特表 2023-531200 抗ＴＩＧＩＴ抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-21

(54)【発明の名称】抗ＴＩＧＩＴ抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230713BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230713BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20230713BHJP

   A61K 33/243 20190101ALI20230713BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20230713BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230713BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230713BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230713BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20230713BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20230713BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U ZNA

A61K45/00

A61K39/395 T

A61K31/337

A61K33/243

A61K31/282

A61P43/00 121

A61P35/00

C07K16/28

C12N15/13

C12P21/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022577590

(86)(22)【出願日】2021-01-26

(85)【翻訳文提出日】2023-01-31

(86)【国際出願番号】 US2021015084

(87)【国際公開番号】W WO2021257124

(87)【国際公開日】2021-12-23

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/096746

(32)【優先日】2020-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＵＮＩＸ

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】リー， シー

(72)【発明者】

【氏名】ハリス， マガナ ダス タークル

(72)【発明者】

【氏名】ワン， イーファン

(72)【発明者】

【氏名】チャー， エドワード ナムセルク

(72)【発明者】

【氏名】ゲ， フェイチアオ

【テーマコード（参考）】

4B064

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA05

4C084AA19

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB17

4C085BB36

4C085BB41

4C085BB43

4C085EE03

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC02

4C086HA12

4C086HA28

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZB26

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、食道がん、例えば食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、切除不能、局所進行性、再発性及び／又は転移性のＥＳＣＣ））の治療に関する。より具体的には、本発明は、抗Ｔ細胞免疫受容体とＩｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体との組み合わせ並びにプログラム死－１（ＰＤ－１）軸結合アンタゴニストを投与することによる、食道がんを有する患者の治療に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象又は対象集団がＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けた、方法。

【請求項2】

最終的化学放射線治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与の８９日よりも前に完了した、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

最終的化学放射線治療が、放射線学的疾患進行の証拠なしに、少なくとも２サイクルの白金系化学療法及び放射線療法を含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

１回又は複数回の投与サイクル中に化学療法が対象又は対象集団に投与されない、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４及び１３～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１～４及び２０～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、方法。

【請求項28】

請求項２７に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
を更に含む、方法。

【請求項29】

請求項２７又は２８に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
を更に含む、方法。

【請求項30】

Ｘ_１がＥである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

Ｘ_１がＱである、請求項２９に記載の方法。

【請求項32】

請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項33】

請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項34】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１～３０及び３２～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項４１に記載の方法。

【請求項46】

抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、方法。

【請求項48】

請求項４７に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項49】

請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項50】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項５０又は５１に記載の方法。

【請求項53】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に同時に投与することを含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に静脈内投与することを含む、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項６４又は６５に記載の方法。

【請求項67】

対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有すると決定されている、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

ＴＩＣスコアが、１０％以上である、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項７２又は７３に記載の方法。

【請求項76】

ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、請求項７０に記載の方法。

【請求項78】

ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有すると決定されている、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、請求項７０に記載の方法。

【請求項81】

ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、請求項７０に記載の方法。

【請求項83】

ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、請求項６７に記載の方法。

【請求項85】

検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

ＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

ＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

ＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

ＥＳＣＣが頸部食道腫瘍を含む、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

ＥＳＣＣが、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣであり、任意に、ステージＩＶ ＥＳＣＣが、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

対象又は対象集団が、以前にがん免疫療法で治療されたことがない、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

対象又は対象集団が、ＥＳＣＣのための以前のがん免疫療法を完了している、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす、請求項１～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約４ヶ月又は約８ヶ月延長する、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

治療が、約１５ヶ月～約２３ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、請求項９５に記載の方法。

【請求項98】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間（ＯＳ）の増加をもたらす、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療なしと比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約７ヶ月又は約１２ヶ月延長する、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

治療が、約２４ヶ月～約３６ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、請求項１００に記載の方法。

【請求項103】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

対象又は対象集団に少なくとも５回の投与サイクルを投与することを含む、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

対象又は対象集団に１７回の投与サイクルを投与することを含む、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けた、方法。

【請求項110】

チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けた、方法。

【請求項112】

チラゴルマブが、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けた、方法。

【請求項114】

チラゴルマブが、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

１回又は複数回の投与サイクル中に化学療法が対象に投与されない、請求項１０９～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項１０９～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

ＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ、又は頸部食道腫瘍を含むＥＳＣＣである、請求項１０９～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

ＥＳＣＣが、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣである、請求項１０９～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

ステージＩＶ ＥＳＣＣが、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

対象に１７回の投与サイクルを投与することを含む、請求項１０９～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

対象がヒトである、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む、キット。

【請求項124】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む、請求項１２３に記載のキット。

【請求項125】

請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、キット。

【請求項126】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む、請求項１２５に記載のキット。

【請求項127】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、請求項１２３～１２６のいずれか一項に記載のキット。

【請求項128】

ＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、方法が請求項１～１０８のいずれか一項に記載される、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【請求項129】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法による、使用。

【請求項130】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法による、使用。

【請求項131】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが別々に製剤化される、請求項１２９又は１３０に記載の使用。

【請求項132】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが一緒に製剤化される、請求項１２９又は１３０に記載の使用。

【請求項133】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを用いて対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【請求項134】

手術が不適切である進行性のＥＳＣＣを有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含む、方法。

【請求項135】

対象又は対象集団が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、請求項１３４に記載の方法。

【請求項136】

対象又は対象集団が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、請求項１３３～１３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項137】

対象又は対象集団が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した、請求項１３３～１３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、化学放射線療法又は化学療法を含む、請求項１３７に記載の方法。

【請求項139】

化学放射線療法又は化学療法が、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与された、請求項１３８に記載の方法。

【請求項140】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１４０に記載の方法。

【請求項142】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１４１に記載の方法。

【請求項143】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項144】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１４３に記載の方法。

【請求項145】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。

【請求項146】

タキサンが、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１３３～１４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

タキサンが、３週間ごとに１５０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

タキサンが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１４７に記載の方法。

【請求項149】

白金薬剤が、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１３３～１４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項150】

白金薬剤が、３週間ごとに約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１４９に記載の方法。

【請求項151】

白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１５０に記載の方法。

【請求項152】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１５１に記載の方法。

【請求項153】

１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項１３３～１５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項154】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、４～８回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、請求項１３３～１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、６回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、請求項１５４に記載の方法。

【請求項156】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、導入期の投与サイクルに続いて１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与される、請求項１５４又は１５５に記載の方法。

【請求項157】

タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、請求項１５６に記載の方法。

【請求項158】

導入期の投与サイクル及び／又は１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々の長さが２１日間である、請求項１５４～１５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項159】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項160】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１５９に記載の方法。

【請求項161】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６０に記載の方法。

【請求項162】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１３９及び１５９～１６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項163】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６２に記載の方法。

【請求項164】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６３に記載の方法。

【請求項165】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６４に記載の方法。

【請求項166】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、請求項１５９～１６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項167】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項168】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６７に記載の方法。

【請求項169】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１６８に記載の方法。

【請求項170】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１３３～１３９及び１６７～１６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項171】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１７１に記載の方法。

【請求項173】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項１７２に記載の方法。

【請求項174】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、請求項１６７～１７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項175】

タキサンが、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、請求項１５９～１７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項176】

白金薬剤が、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、請求項１５９～１７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項177】

請求項１３３～１７６のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、方法。

【請求項178】

請求項１７７に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
を更に含む、方法。

【請求項179】

請求項１７７又は１７８に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
を更に含む、方法。

【請求項180】

Ｘ_１がＥである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項181】

Ｘ_１がＱである、請求項１７９に記載の方法。

【請求項182】

請求項１７７～１８１のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項183】

請求項１３３～１８２のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項184】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１３３～１８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項185】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項１８４に記載の方法。

【請求項186】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項１３３～１８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項187】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１３３～１８０及び１８２～１８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項188】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、請求項１３３～１８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項189】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１３３～１８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項190】

ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項１８９に記載の方法。

【請求項191】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項１３３～１９０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項192】

ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項１９１に記載の方法。

【請求項193】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、請求項１３３～１９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項194】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項１９３に記載の方法。

【請求項195】

ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項１９１に記載の方法。

【請求項196】

抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、請求項１９５に記載の方法。

【請求項197】

請求項１３３～１９２のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、方法。

【請求項198】

請求項１９７に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項199】

請求項１３３～１９８のいずれか一項に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、方法。

【請求項200】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１９７～１９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項201】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、請求項２００に記載の方法。

【請求項202】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項２００又は２０１に記載の方法。

【請求項203】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、請求項１９７～２０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項204】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、請求項１９７～２０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項205】

ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項２０４に記載の方法。

【請求項206】

タキサンが、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルである、請求項１３３～２０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項207】

タキサンが、パクリタキセルである、請求項２０６に記載の方法。

【請求項208】

白金薬剤が、シスプラチン又はカルボプラチンである、請求項１３３～２０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項209】

白金薬剤が、シスプラチンである、請求項２０８に記載の方法。

【請求項210】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項１３３～２０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項211】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項２１０に記載の方法。

【請求項212】

第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項213】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、請求項１３３～２０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項214】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、請求項２１３に記載の方法。

【請求項215】

第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項２１４に記載の方法。

【請求項216】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に同時に投与することを含む、請求項１３３～２０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項217】

タキサン及び／又は白金薬剤の前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与される、請求項１３３～２１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項218】

白金薬剤の前に、タキサンを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項２１７に記載の方法。

【請求項219】

タキサンの投与後の第３の観察期間及び白金薬剤の投与後の第４の観察期間を含む、請求項２１８に記載の方法。

【請求項220】

第３の観察期間及び第４の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項２１９に記載の方法。

【請求項221】

対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤を静脈内投与することを含む、請求項１３３～２２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項222】

６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、請求項２２１に記載の方法。

【請求項223】

６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項２２１又は２２２に記載の方法。

【請求項224】

３時間±３０分間にわたる静脈内注入によってタキサンを対象又は対象集団に投与することを含む、請求項２２１～２２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項225】

１～４時間にわたる静脈内注入によって白金薬剤を対象又は対象集団に投与することを含む、請求項２２１～２２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項226】

対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有すると決定されている、請求項１３３～２２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項227】

検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、請求項２２６に記載の方法。

【請求項228】

検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、請求項２２７に記載の方法。

【請求項229】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される、請求項２２８に記載の方法。

【請求項230】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、請求項２２９に記載の方法。

【請求項231】

ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＣＤｘ）アッセイである、請求項２３０に記載の方法。

【請求項232】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、請求項２３１に記載の方法。

【請求項233】

ＴＩＣスコアが、１０％以上である、請求項２３２に記載の方法。

【請求項234】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項２３１又は２３２に記載の方法。

【請求項235】

ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、請求項２３３に記載の方法。

【請求項236】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、請求項２２９に記載の方法。

【請求項237】

ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、請求項２３６に記載の方法。

【請求項238】

ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有すると決定されている、請求項２３７に記載の方法。

【請求項239】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、請求項２２９に記載の方法。

【請求項240】

ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、請求項２３９に記載の方法。

【請求項241】

ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、請求項２２９に記載の方法。

【請求項242】

ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、請求項２４１に記載の方法。

【請求項243】

検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、請求項２２６に記載の方法。

【請求項244】

検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルが、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、請求項２４３に記載の方法。

【請求項245】

進行性のＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、請求項１３３～２４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項246】

進行性のＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、請求項１３３～２４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項247】

進行性のＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、請求項１３３～２４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項248】

治療が、約８ヶ月以上の無増悪生存率（ＰＦＳ）をもたらす、請求項１３３～２４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項249】

治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、請求項１３３～２４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項250】

治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月又は約４ヶ月延長する、請求項２４９に記載の方法。

【請求項251】

治療が、約６ヶ月～約１０ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、請求項２４９に記載の方法。

【請求項252】

治療が、約１８ヶ月以上の全生存期間（ＯＳ）をもたらす、請求項１３３～２５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項253】

治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、請求項１３３～２５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項254】

治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約４ヶ月又は約６ヶ月延長する、請求項２４９に記載の方法。

【請求項255】

治療が、約１４ヶ月～約２０ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、請求項２４９に記載の方法。

【請求項256】

治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、請求項１３３～２５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項257】

治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、請求項１３３～２５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項258】

進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【請求項259】

チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンが、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項２５８に記載の方法。

【請求項260】

進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、チラゴルマブを２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、アテゾリズマブを２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【請求項261】

チラゴルマブが、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２６０に記載の方法。

【請求項262】

進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、チラゴルマブを４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、アテゾリズマブを４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【請求項263】

チラゴルマブが、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、請求項２６２に記載の方法。

【請求項264】

進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、
（ｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの６回の導入期の投与サイクル；及び
（ｉｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の維持期の投与サイクルであって、パクリタキセル及びシスプラチンが１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、１回又は複数回の維持期の投与サイクルを投与することを含み、
対象が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【請求項265】

請求項２６４に記載の方法であって、
（ｉ）６回の導入期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンが、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され；かつ
（ｉｉ）１回又は複数回の維持期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、
方法。

【請求項266】

対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがない、請求項２５８～２６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項267】

対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した、請求項２５８～２６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項268】

非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、化学放射線療法又は化学療法を含む、請求項２６７に記載の方法。

【請求項269】

化学放射線療法又は化学療法が、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与された、請求項２６８に記載の方法。

【請求項270】

対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項２５８～２６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項271】

対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、請求項２５８～２６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項272】

進行性のＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能な再発性ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣである、請求項２５８～２７１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項273】

対象がヒトである、請求項１３３～２７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項274】

請求項１３３～２５７のいずれか一項に記載の方法に従って、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む、キット。

【請求項275】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む、請求項２７４に記載のキット。

【請求項276】

請求項１３３～２５７のいずれか一項に記載の方法に従って、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、キット。

【請求項277】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む、請求項２７６に記載のキット。

【請求項278】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、請求項２７４～２７７のいずれか一項に記載のキット。

【請求項279】

進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、方法が請求項１３３～２５７のいずれか一項に記載される、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【請求項280】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が請求項１３３～２５７のいずれか一項に記載の方法による、使用。

【請求項281】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が請求項１３３～２５７のいずれか一項に記載の方法による、使用。

【請求項282】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが別々に製剤化される、請求項２８０又は２８１に記載の使用。

【請求項283】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが一緒に製剤化される、請求項２８０又は２８１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９６７４６号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は出典明示により本明細書に援用される。２０２１年１月２５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２３６ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１．２５．２１＿ＳＴ２５であり、サイズは３０，０７８バイトである。

【0003】

発明の分野
本発明は、食道がん、例えば食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、切除不能、局所進行性、再発性及び／又は転移性のＥＳＣＣ））の治療に関する。より具体的には、本発明は、抗Ｔ細胞免疫受容体とＩｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体との組み合わせ並びにプログラム死－１（ＰＤ－１）軸結合アンタゴニストを投与することによる、食道がんを有する患者の治療に関する。

【背景技術】

【0004】

背景
がんは、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。がんは、先進国における主な死因であり、発展途上国における２番目に多い死因であり、１４００万を超える新たながん症例が診断され、毎年８００万を超えるがん死が発生している。したがって、がんのケアは、重大で増え続ける社会的負担を表す。

【0005】

食道がんは、世界中で７番目に一般的に診断されるがんであり、がん関連死の６番目に一般的な原因であり、２０１８年の発生率は約５７２，０００の新規症例であり、死亡率は５０９，０００である。

【0006】

食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）は、世界中の全食道症例の約７８％を占める。ほとんどの食道がん患者は進行性の疾患と診断され、この疾患は頻繁に再発する。治療は生存を延ばすことができるが、大部分は緩和的であり、生存期間の中央値は１年未満である。食道扁平上皮癌腫の予後は依然として不良であり、５年生存率は米国、欧州及びアジアで１０％～２０％である。

【0007】

したがって、食道がん、例えば、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ）の治療のための有効な免疫療法の開発に対する当分野でのニーズは満たされていない。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との組み合わせを投与することによって、食道がん（例えば、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）、例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象を治療する方法を含む。いくつかの態様では、本発明は、食道がん、例えばＥＳＣＣに対して以前に最終的化学放射線治療を受けたことがある対象又は対象集団を治療する方法を含む。いくつかの態様では、本発明は、進行性の食道がん、例えば進行性のＥＳＣＣを有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団が、進行性の食道がん、例えば進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、対象又は対象集団を治療する方法を含む。

【0009】

一態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇ））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇ））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇ））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇ））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの実施形態では、最終的化学放射線治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８９日以内に完了した。いくつかの実施形態では、最終的化学放射線治療は、放射線学的疾患進行の証拠なしに、少なくとも２サイクルの白金系化学療法及び放射線療法を含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクル中、化学療法は対象又は対象集団に投与されない。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される。

【0010】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。

【0011】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＥ又はＱである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＥである。他の実施形態において、Ｘ_１はＱである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。

【0013】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。

【0014】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体（例えば、ＩｇＧ１サブクラス抗体）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えばニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は完全長抗体である。

【0015】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体（例えば、ＩｇＧ１サブクラス抗体）である。

【0016】

いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの実施形態では、該方法は、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。いくつかの実施形態では、注入関連反応（ＩＲＲ）は、第１の観察期間及び／又は第２の観察期間に観察されない。

【0018】

いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。いくつかの実施形態では、ＩＲＲは、第１の観察期間及び／又は第２の観察期間に観察されない。

【0019】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを同時に対象又は対象集団に投与することを含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、皮下投与される。

【0021】

前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有すると決定されている（例えば、ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベル又はＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている）。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＴＩＣスコアは１０％以上である。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０％以上及び５０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ（コンパニオンＣＤｘアッセイ）の一部として抗ＰＤＬ１抗体ＳＰ２６３を用いて決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。

【0022】

いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイでの使用のため）。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有すると決定されている。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、ｐｈａｒｍＤｘ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイの一部として抗ＰＤＬ１抗体２２Ｃ３を用いて決定して１０以上のＣＰＳを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、ｐｈａｒｍＤｘ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイの一部として抗ＰＤＬ１抗体２２Ｃ３を用いて決定して１０以上のＣＰＳを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、５０％以上のＴＰＳを有すると決定されている。

【0023】

いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイでの使用のため）。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイでの使用のため）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルである（ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される）。

【0024】

いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは局所進行性ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは切除不能ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは再発性又は転移性ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、頸部食道腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ステージＩＶ ＥＳＣＣは、鎖骨上リンパ節（ＳＣＬＮ）転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである。

【0025】

前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約４ヶ月又は約８ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約８ヶ月以上（例えば、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、又は約７ヶ月である。いくつかの実施形態では、治療は、約１５ヶ月～約２３ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約１５ヶ月（例えば、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、又は約１８．５ヶ月）のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約１９ヶ月（例えば、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、約２０．５ヶ月、約２１ヶ月、約２１．５ヶ月、約２２ヶ月、約２２．５ヶ月、若しくは約２３ヶ月、又はそれ以上）のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0026】

前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間（ＯＳ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療なしと比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約７ヶ月又は約１２ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は約７ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は約１２ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、又はそれを超える。いくつかの実施形態では、治療は、約２４ヶ月～約３６ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約２４ヶ月又はそれ以上（例えば、約２４．５ヶ月、２５ヶ月、２５．５ヶ月、２６ヶ月、２６．５ヶ月、２７ヶ月、２７．５ヶ月、２８ヶ月、２８．５ヶ月、２９ヶ月、２９．５ヶ月、３０ヶ月、３０．５ヶ月、３１ヶ月、３１．５ヶ月、約３２ヶ月、約３２．５ヶ月、約３３ヶ月、約３３．５ヶ月、約３４ヶ月、約３４．５ヶ月、約３５ヶ月、約３５．５ヶ月、約３６ヶ月、又はそれ以上）のＯＳ中央値をもたらす。

【0027】

いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲの増加は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、又はそれを超える。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療の開始後少なくとも約４ヶ月以上（例えば、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月以上）の中央ＤＯＲをもたらす。

【0028】

いくつかの実施形態では、治療は、完全奏効又は部分奏効をもたらす。

【0029】

いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前にがん免疫療法で治療されたことがない。

【0030】

いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための以前のがん免疫療法を完了している。

【0031】

いくつかの実施形態では、該方法は、対象又は対象集団に、少なくとも５回の投与サイクル（例えば、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回の投与サイクル、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、少なくとも１３回の投与サイクル、少なくとも１４回の投与サイクル、少なくとも１５回の投与サイクル、少なくとも１６回の投与サイクル、少なくとも１７回の投与サイクル、少なくとも１８回の投与サイクル、少なくとも１９回の投与サイクル、又は少なくとも２０回の投与サイクル）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象又は対象集団に１７回の投与サイクルを投与することを含む。

【0032】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクル中、化学療法は対象に投与されない。いくつかの実施形態では、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも５回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ、又は頸部食道腫瘍を含むＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）である。

【0033】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも５回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ、又は頸部食道腫瘍を含むＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）である。

【0034】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、該方法は、少なくとも５回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ、又は頸部食道腫瘍を含むＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣは、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）である。

【0035】

いくつかの実施形態では、該方法は、対象に、少なくとも５回の投与サイクル（例えば、少なくとも６回の投与サイクル、少なくとも７回の投与サイクル、少なくとも８回の投与サイクル、少なくとも９回の投与サイクル、少なくとも１０回の投与サイクル、少なくとも１１回の投与サイクル、少なくとも１２回の投与サイクル、少なくとも１３回の投与サイクル、少なくとも１４回の投与サイクル、少なくとも１５回の投与サイクル、少なくとも１６回の投与サイクル、少なくとも１７回の投与サイクル、少なくとも１８回の投与サイクル、少なくとも１９回の投与サイクル、又は少なくとも２０回の投与サイクル）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象に１７回の投与サイクルを投与することを含む。

【0036】

先行する態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。

【0037】

別の態様では、本発明は、先行する態様のいずれか１つに記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。

【0038】

別の態様では、本発明は、先行する態様のいずれか１つに記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。

【0039】

別の態様では、ＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、該方法が先行する態様のいずれか１つに記載される、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが本明細書において提供される。

【0040】

別の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が先行する態様のいずれか１つに記載の方法による使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、一緒に製剤化される。

【0041】

別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が先行する態様のいずれか１つに記載の方法による使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、一緒に製剤化される。

【0042】

別の態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量））、タキサン（例えば、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量（例えば、３週間ごとに１５０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量））、及び白金薬剤（例えば、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量（例えば、３週間ごとに約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で、例えば、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣ（例えば進行性のＥＳＣＣ）のための以前の全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。他の実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0043】

別の態様では、手術が不適切である進行性のＥＳＣＣを有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。他の実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0044】

別の態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１回又は複数回の維持期の投与サイクルでさらに投与され、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルのそれぞれから省略される。

【0045】

別の態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１回又は複数回の維持期の投与サイクルでさらに投与され、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルのそれぞれから省略される。

【0046】

いくつかの実施形態では、タキサンは、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。いくつかの実施形態では、白金薬剤は、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は両方とも、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。

【0047】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（式中、Ｘ_１はＥ又はＱである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＥである。いくつかの実施形態において、Ｘ_１はＱである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。

【0048】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体（例えば、ＩｇＧ１サブクラス抗体）である。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下を含む：（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は完全長抗体である。

【0050】

いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体（例えば、ＩｇＧ１サブクラス抗体）である。

【0051】

いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセル若しくはｎａｂ－パクリタキセル、又はその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、又はその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、白金薬剤は、シスプラチン若しくはカルボプラチン、又はその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態では、白金薬剤は、シスプラチン、又はその薬学的に許容され得る塩である。

【0052】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0053】

いくつかの実施形態では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0054】

いくつかの実施形態では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを同時に対象又は対象集団に投与することを含む。

【0055】

いくつかの実施形態では、タキサン及び／又は白金薬剤の前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与される。いくつかの実施形態では、該方法は、白金薬剤の前に、タキサンを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、タキサンの投与後の第３の観察期間及び白金薬剤の投与後の第４の観察期間を含む。いくつかの実施形態では、第３の観察期間及び第４の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。

【0056】

いくつかの実施形態では、該方法は、対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤を静脈内投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、３時間±３０分間にわたる静脈内注入によってタキサンを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、１～４時間にわたる静脈内注入によって白金薬剤を対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、皮下投与される。

【0057】

前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤は、４～８回の初期（導入期）の投与サイクル（例えば、４～６回の導入期の投与サイクル、６～８回の導入期の投与サイクル、又は５～７回の導入期の投与サイクル、例えば、４回の導入期の投与サイクル、５回の導入期の投与サイクル、６回の導入期の投与サイクル、７回の導入期の投与サイクル、又は８回の導入期の投与サイクル）の各々で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤は、６回の導入期の投与サイクルの各々で投与される。

【0058】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、導入期の投与サイクルに続いて１回又は複数回の追加の（維持期の）投与サイクルで更に投与される。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される。いくつかの実施形態では、導入期の投与サイクル及び／又は１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々の長さは、２１日間である。

【0059】

前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルの（例えば、ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベル又はＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベル）を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルは、ＩＨＣアッセイによって決定された。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイは、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＣＤｘ）アッセイである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＴＩＣスコアは１０％以上である。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＴＩＣスコアは１０％以上５０％未満である。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ（コンパニオンＣＤｘアッセイ）の一部として抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いて決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤（例えば、チラゴルマブ、パクリタキセル、及びシスプラチン）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。

【0060】

いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイの一部として）。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０以上のＣＰＳを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上のＴＰＳを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、５０％以上のＴＰＳを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイの一部として）。いくつかの実施形態では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイの一部として）。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、ｐｈａｒｍＤｘ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイの一部として抗ＰＤＬ１抗体２２Ｃ３を用いて決定して１０以上のＣＰＳを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤（例えば、チラゴルマブ、パクリタキセル、及びシスプラチン）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、ｐｈａｒｍＤｘ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイの一部として抗ＰＤＬ１抗体２２Ｃ３を用いて決定して１０以上のＣＰＳを有すると決定されており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤（例えば、チラゴルマブ、パクリタキセル、及びシスプラチン）と組み合わせて投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。

【0061】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルは、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルである（ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定される）。いくつかの実施形態では、進行性のＥＳＣＣは局所進行性ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、進行性のＥＳＣＣは再発性又は転移性ＥＳＣＣである。いくつかの実施形態では、進行性のＥＳＣＣは切除不能ＥＳＣＣである。

【0062】

いくつかの実施形態では、治療は、約８ヶ月以上の無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月又は約４ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約２ヶ月以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）である。いくつかの実施形態では、治療は、約６ヶ月～約１０ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約６ヶ月又はそれ以上（例えば、約６～７ヶ月、約７～８ヶ月、約８～１０ヶ月、又はそれ以上、例えば、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0063】

いくつかの実施形態では、治療は、約１８ヶ月以上の全生存期間（ＯＳ）をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約４ヶ月又は約６ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は約４ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は約６ヶ月以上である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約２ヶ月以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）である。いくつかの実施形態では、治療は、約１４ヶ月～約２０ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約１４ヶ月又はそれ以上（例えば、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）のＯＳ中央値をもたらす。

【0064】

いくつかの実施形態では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲの増加は、約２ヶ月以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）である。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約２ヶ月又はそれ以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）のＤＯＲ中央値をもたらす。

【0065】

いくつかの実施形態では、治療は、完全奏効又は部分奏効をもたらす。

【0066】

一態様では、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、方法が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0067】

一態様では、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、該方法が、チラゴルマブを２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、アテゾリズマブを２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセル及び／又はシスプラチンは、２週間ごとに投与される。

【0068】

一態様では、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、該方法が、チラゴルマブを４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、アテゾリズマブを４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、チラゴルマブは、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、パクリタキセル及び／又はシスプラチンは、４週間ごとに投与される。

【0069】

一態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、（ｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの６回の導入期の投与サイクル；及び（ｉｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の維持期の投与サイクルであって、パクリタキセル及びシスプラチンが１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、１回又は複数回の維持期の投与サイクルを投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法を提供する。いくつかの実施形態では、（ｉ）６回の導入期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンが、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され；かつ（ｉｉ）１回又は複数回の維持期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、対象は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。

【0070】

いくつかの実施形態では、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、進行性のＥＳＣＣは、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能な再発ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣである。

【0071】

いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。

【0072】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための前述の方法のいずれかに従って進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。

【0073】

別の態様では、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための前述の方法のいずれかに従って進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキットが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはアテゾリズマブである。

【0074】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、該方法が、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための前述の方法のいずれかに記載される、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤を提供する。

【0075】

別の態様では、本発明は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための前述の方法のいずれかに記載の方法による、使用を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、一緒に製剤化される。

【0076】

別の態様では、本発明は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための前述の方法のいずれかに記載の方法による、使用を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、別々に製剤化される。他の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、一緒に製剤化される。

【図面の簡単な説明】

【0077】

【図1】図１は、第二選択（２Ｌ）ＥＳＣＣ療法の第ＩＩＩ相試験スキームのフローチャートである。ＳＣＬＮ－鎖骨上リンパ節；ＣＤｘ＝コンパニオン診断；ＥＣＯＧ ＰＳ＝Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ；Ｑ３Ｗ ３週間ごと；ＴＩＣ＝腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞。ＰＤ－Ｌ１発現を、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘ アッセイを使用して中央研究室によって評価する。

【図2】図２は、第一選択（１Ｌ）の進行性のＥＳＣＣ療法の第ＩＩＩ相試験スキームのフローチャートである。アテゾリズマブ、チラゴルマブ、パクリタキセル及びシスプラチンを用いたＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ＝治療；アテゾリズマブプラセボ、チラゴルマブプラセボ、パクリタキセル、及びシスプラチンを用いたプラセボ＋ＰＣ＝治療；Ｒ＝無作為化。

【図3】図３は、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ アッセイ（高いＴＰＳ≧５０％；低ＴＰＳ１～４９％）によって評定されるような低い若しくは高いＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳ、又はＣＥ－ＩＶＤ ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ（高ＴＣ≧５０％；低ＴＣ １～４９％）によって評定されるような低い若しくは高いＰＤ－Ｌ１腫瘍含有量（ＴＣ）を有するＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者における客観的奏効率（ＯＲＲ）（完全奏効／部分奏効（ＣＲ／ＰＲ）；安定疾患／進行性疾患（ＳＤ／ＰＤ）；評価不能（ＮＥ））を示す図である。

【図4A】図４Ａは、２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧１％を有するＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者についての奏効率（９５％信頼区間（ＣＩ））を示す棒グラフである。

【図4B】図４Ｂは、ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＣ≧１％（及び２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧１％）を有するＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者についての奏効率（９５％ＣＩ）を示す棒グラフである。

【図5A】図５Ａは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブ（ｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏ）又はプラセボ＋ａｔｅｚｏで治療され、２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧１％を有したＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者の無増悪生存期間（パーセント）を示すグラフである。挿入図の表は、ＰＦＳの中央値を月数（ｍｏ）及びハザード比（ＨＲ）で示す。

【図5B】図５Ｂは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブ（ｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏ）又はプラセボ＋ａｔｅｚｏで治療され、ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＣ≧１％（及び２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧１％）を有したＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者の無増悪生存期間（パーセント）を示すグラフである。挿入図は、ＰＦＳの中央値を月数及びＨＲで示す。

【図6A】図６Ａは、２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧５０％を有するＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者についての奏効率（９５％信頼区間（ＣＩ））を示す棒グラフである。

【図6B】図６Ｂは、ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＣ≧５０％を有するＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者についての奏効率（９５％ＣＩ）を示す棒グラフである。

【図7A】図７Ａは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブ（ｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏ）又はプラセボ＋ａｔｅｚｏで治療され、２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＰＳ≧５０％を有したＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者の無増悪生存期間（パーセント）を示すグラフである。挿入図は、ＰＦＳの中央値を月数及びＨＲで示す。

【図7B】図７Ｂは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブ（ｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏ）又はプラセボ＋ａｔｅｚｏで治療され、ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイを使用して測定した場合にＴＣ≧５０％を有したＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験からの患者の無増悪生存期間（パーセント）を示すグラフである。挿入図は、ＰＦＳの中央値を月数及びＨＲで示す。

【発明を実施するための形態】

【0078】

詳細な説明
本発明は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との組み合わせを投与することによって、食道がん、例えば、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法を含む。いくつかの態様では、本発明は、食道がん、例えばＥＳＣＣ（例えば、第二選択（２Ｌ）ＥＳＣＣ治療として）に対して以前に最終的化学放射線治療を受けたことがある対象又は対象集団を治療する方法を含む。いくつかの態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣを有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣのための以前の全身治療（例えば、第一選択（１Ｌ）治療として）を受けたことがない、対象又は対象集団を治療する方法を含む。

【0079】

本発明は、一部には、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）抗体又は抗プログラム死－１（ＰＤ－１）抗体）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む免疫療法が、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））の治療において、例えば、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある対象又は対象集団において有用であり得るという発見に基づく。

【0080】

本発明の別の基礎は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＩＢ又はステージＩＩＣ）、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団のための併用治療の開発である。いくつかの事例では、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けなかった。いくつかの事例では、手術は対象又は対象集団に適していない。そのような治療には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）が含まれる。

【0081】

Ｉ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者による従来の方法論、例えば、以下に記載されている広く利用されている方法論を使用して一般に採用されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）。

【0082】

ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含む。

【0083】

本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。

【0084】

本明細書で互換的に使用される、バイオマーカーの「量」、「レベル」、又は「発現レベル」は、生体試料中の検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチド、翻訳されたポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）のフラグメントも、それらが選択的スプライシングによって生成された転写物若しくは分解された転写物に由来するか、又は例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来するかどうかにかかわらず、発現されたものとみなされるべきである。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。

【0085】

試料における本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で知られ、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、大規模並列ＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなどの、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイなどの多重化免疫アッセイも使用され得る。

【0086】

本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３１のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有さないプロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント、又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。

【0087】

「ＰＤ－Ｌ１」又は「プログラム細胞死リガンド１」という用語は、本明細書では、特に示されていない限り、哺乳動物、例えば、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含め、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＰＤ－Ｌ１を指す。ＰＤ－Ｌ１は、ＣＤ２７４分子、ＣＤ２７４抗原、Ｂ７ホモログ１、ＰＤＣＤ１リガンド１、ＰＤＣＤ１ＬＧ１、ＰＤＣＤ１Ｌ１、Ｂ７Ｈ１、ＰＤＬ１、プログラム死リガンド１、Ｂ７－Ｈ１及びＢ７－Ｈとしても当技術分野で公知である。この用語は、天然に存在するＰＤ－Ｌ１のバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＰＤ－Ｌ１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７（配列番号３２）の下で見出され得る。

【0088】

「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体又は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）、天然ポリペプチドのフラグメント又はアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子などが挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストを同定する方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。

【0089】

「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅）復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。

【0090】

「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２等の１つ以上の結合パートナーとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストには、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合フラグメント、免疫アドヘキシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少、遮断、阻害、侵害、又は妨害する他の分子が含まれる。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書中に記載のペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５））である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＡＭＰ－２２４である。

【0091】

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－１、Ｂ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のアテゾリズマブ（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）である。別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０５である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＥＤＩ４７３６である。

【0092】

本明細書中で使用される場合、用語「アテゾリズマブ」とは、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１２（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８．Ｎｏ．４，２０１４，ｐ．４８８）又はＣＡＳ登録番号１３８０７２３－４４－３を有する抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体のことを指す。

【0093】

「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１等の１つ以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって、又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。

【0094】

「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体又はその抗原結合フラグメント若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能不全状態（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）から抗原刺激への機能的応答を回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断し得る。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲを介したシグナル伝達を遮断し得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書中に記載される特定の方法又は使用における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすことなく、又は最小限に影響を及ぼす、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用又はＰＶＲＬ２相互作用の１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一実施形態では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に結合するＴＩＧＩＴは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０－^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴの間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。一実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「チラゴルマブ」とは、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３４３）、又はＣＡＳ登録番号１９１８１８５－８４－８を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を指す。チラゴルマブは、「ＲＯ７０９２２８４」とも互換的に呼ばれる。

【0096】

本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、化合物（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、タキサン及び／又は白金薬剤）又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、タキサン、及び／又は白金薬剤を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（たとえば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、又は脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び治療される症状、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。

【0097】

本明細書で使用される場合、「治癒目的で投与される」とは、対象において完全奏効を達成することを意図した用量及び頻度（単回投与を含む）での治療の投与を指す。

【0098】

本明細書で使用される場合、「全身治療」とは、血流を通って移動し、１回の投与で複数の臓器系に接触することができる治療を指す。「全身治療」という用語は、当業者によって十分に理解されており、全身治療と同等である。

【0099】

本明細書における治療剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）の「固定」又は「フラット」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ^２用量としてではなく、治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。

【0100】

本明細書で使用されるとき、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、臨床的病変の経過中に治療される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の遅延又は低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症候の減少、疾患を患うものの生活の質の向上、疾患を治療するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する１つ以上の症候が軽減又は排除された場合に、「治療」が成功したことになる。

【0101】

本明細書において使用される「と併せて」は、別の治療様式に追加された、１つの治療様式の投与を表す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの治療法の施行前、施行中、又は施行後の別の治療法の施行を指す。

【0102】

「障害」又は「疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害、例えばがん、例えば食道がん、例えば食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を含むがこれらに限定されない治療から利益を得る任意の症状である。

【0103】

免疫機能障害の文脈における「機能障害」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。

【0104】

本明細書に使用される「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性又は無応答性、特に、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／又は標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。

【0105】

「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的症状を指すか、又は説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例には、食道がん、例えば食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を含むがこれらに限定されない治療から利益を得る任意の症状である。がんのさらなる例は、胃腸がん、胃腸間質がん、又は胃食道接合部がんを含む胃部のがん又は胃がん、結腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；腹膜のがん；肝細胞がん；膵臓がん；神経膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝臓がん；膀胱がん（例えば、尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）及びＢＣＧ抵抗性非筋層浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；尿路のがん；肝がん；乳がん（例えば、エストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）陰性であるＨＥＲ２＋乳がん及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））；子宮内膜の癌腫又は子宮の癌腫；唾液腺癌腫；腎臓がん又は腎臓がん（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））；前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫（表在拡大型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫、及び結節型黒色腫を含む）、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非分割細胞性ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症を含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びにファコマトーシスと関連する異常血管増殖、浮腫（脳の腫瘍に関連するもの等）、メイグス症候群、脳がん、頭頸部がん、及び関連する転移である。

【0106】

「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。

【0107】

「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及び排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識されて、攻撃されるときに、腫瘍免疫は「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。

【0108】

本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。

【0109】

「抗がん療法」という用語は、がん（例えば、ＥＳＣＣ、（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）））を治療するのに有用な療法を指す。抗がん治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、免疫調節剤（例えば、免疫調節剤（例えば、１つ以上の免疫共阻害受容体（例えば、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、及び／又はＶＩＳＴＡから選択される１つ以上の免疫共阻害受容体）を減少又は阻害する薬剤）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト等、例えば、抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、若しくはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、又は１つ以上の免疫共賦活受容体（例えば、ＣＤ２２６、ＯＸ－４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及び／又はＧＩＴＲから選択される１つ以上の免疫共刺激受容体）を増加又は活性化する薬剤、ＯＸ－４０アゴニスト等、例えば、ＯＸ－４０アゴニスト抗体）、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びその他のがんを治療するための薬剤が挙げられる。これらの組み合わせも本発明に含まれる。

【0110】

本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びそのフラグメント、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（そのフラグメント及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミンを含むエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル、ドセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0112】

また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られている）等の未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0113】

化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。

【0114】

化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又はそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られており米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害性薬剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。

【0115】

化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；インスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ＡＳＰ３０２６、Ｘ３９６、ＬＤＫ３７８、ＡＰ２６１１３、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））及びセリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））等；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。

【0116】

化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。

【0117】

化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等の種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ；及び５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組み合わせが挙げられる。

【0118】

化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、並びにＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。

【0119】

化合物、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体若しくはＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、又はその組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、所望の治療結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、がん、例えば、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ）））の全生存期間又は無増悪生存期間の測定可能な増加を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療的な使用のために、有益な又は所望の結果には、疾患に起因する１つ又は複数の症状の減少（例えば、がん関連疼痛、症候性骨格関連事象（ＳＳＥ）の減少又は遅延、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｉｆｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０、例えば、疲労、悪心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、不眠症、食欲不振、便秘、下痢、又は身体的感情、認知、若しくは社会的機能の一般的レベル）による症状の減少、例えば、１０ポイントの疼痛重症度（最悪の場合に測定）の数値評価尺度（ＮＲＳ）によって測定される疼痛の減少、及び／又は肺がんにおける症状（ＳＩＬＣ）尺度（例えば、咳呼吸困難及び胸痛における悪化までの時間（ＴＴＤ））によって評価される健康関連生活の質（ＨＲＱｏＬ）アンケートによる肺がんに関連する症状の減少などの臨床結果、疾患に罹患している人の生活の質の増加、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の減少、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存期間又は放射線無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）；明確な臨床的進行（例えば、がん関連疼痛の進行、症候性の骨格関連事象、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）の低下（例えば、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するか）、及び／又は次の全身性抗がん療法の開始）の遅延、及び／又は肺特異的抗原進行までの時間の遅延）、及び／又は生存期間の延長が含まれる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを低減させ、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、又は望ましくは停止し）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症候のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的又は治療的治療を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見ることができる。

【0120】

本明細書中で使用される場合、用語「進行性の食道扁平上皮癌腫」又は「進行性のＥＳＣＣ」は、Ａｍｅｒｉｃａ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ／Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ．８^ｔｈ ＥｄｉｔｉｏｎによるステージＩＩ以上のＥＳＣＣをいう。例えば、Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２０１７，６（２）：１１９－１３０を参照のこと。いくつかの事例では、進行性のＥＳＣＣは、ステージＩＩ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＩＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＩＢ ＥＳＣＣ）である。いくつかの事例では、進行性のＥＳＣＣは、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＩＩＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＩＩＢ ＥＳＣＣ）である。いくつかの事例では、進行性のＥＳＣＣは、ステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ＩＶＡ ＥＳＣＣ又はＩＶＢ ＥＳＣＣ（例えば、ＳＣＬＮ転移を伴うＩＶＢ ＥＳＣＣ））である。

【0121】

本明細書で使用される場合、「手術が不適切である進行性のＥＳＣＣを有する対象」は、手術（例えば、ＥＳＣＣの外科的切除）が選択肢ではない進行性のＥＳＣＣを有する対象を指す。例えば、進行性のＥＳＣＣは切除不能であり得る。

【0122】

本明細書中で使用される場合、用語「非進行性の食道扁平上皮癌腫」又は「非進行性のＥＳＣＣ」は、Ａｍｅｒｉｃａ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ／Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ．８^ｔｈ ＥｄｉｔｉｏｎによるステージＩＩ未満のＥＳＣＣ（例えば、ステージ０又はステージＩ（例えば、ステージＩＡ又はステージＩＢ）を指す。例えば、Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．２０１７，６（２）：１１９－１３０を参照のこと。

【0123】

「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。腫瘍免疫原性を増強する例としては、限定されるものではないが、ＴＩＧＩＴ及び／又はＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体）による治療が挙げられる。

【0124】

「個々の応答」又は「応答」は、限定されないが、（１）疾患進行（例えば、がんの進行、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））のある程度の阻害（減速及び完全停止が含まれる）；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢臓器及び／又は組織へのがん細胞浸潤の抑制（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（４）転移の阻害（すなわち、減少、減速又は完全停止）；（５）疾患又は障害に関連する１つ又は複数の症候（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））のある程度の軽減；（６）全生存及び無増悪生存期間を含む生存期間の増大又は延長；及び／又は（９）治療後の所与の時点での死亡率の低下を含む、対象に対する利益を示す任意の評価項目を使用して評価することができる。

【0125】

本明細書で使用される場合、「完全奏功」又は「ＣＲ」は、全標的病巣の消滅を指す。

【0126】

本明細書で使用される場合、「部分奏功」又は「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを参照として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）における少なくとも３０％の低下を指す。

【0127】

本明細書で使用する場合、「客観的奏効」（ＯＲＲ）とは、完全奏功（ＣＲ）率と、部分奏功（ＰＲ）率との和を意味する。

【0128】

本明細書で使用される場合、「客観的奏効期間」（ＤＯＲ）は、実証された客観的奏効の最初の発生から、治療の最後の用量の３０日間以内の疾患進行又は任意の原因による死のいずれか最初に発生した方までの時間として定義される。

【0129】

「持続的応答」とは、治療の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、治療期間と少なくとも同じ期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍又は３．０倍の期間を有する。

【0130】

医薬を用いた治療に対する対象の「有効な応答」又は対象の「応答性」及び類似の単語は、がんなどの疾患若しくは障害の危険性があるか又はそれを患う対象に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施形態において、そのような利益には、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又はがんの徴候若しくは症候を改善することのいずれか１つ又は複数が含まれる。

【0131】

治療に「有効な応答を示さない」対象とは、生存期間（全体的な生存及び無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）がもたらされること、又はがんの兆候又は症候が改善されることのうちのいずれも有さない対象を指す。

【0132】

本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存期間を含む。

【0133】

本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の期間、例えば診断又は治療の時点から１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。

【0134】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後に、治療されている疾患（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））が悪化しない期間の長さを指す。無増悪生存期間は、患者が完全寛解又は部分寛解を経験した時間の量、並びに患者が安定した疾患を経験した時間の量を含み得る。

【0135】

本明細書で使用される場合、「安定疾患」又は「ＳＤ」は、治療開始以降の最小ＳＬＤを基準として、ＰＲと言えるほどの十分な標的病変の収縮も、ＰＤと言えるほどの十分な増加もないことを指す。

【0136】

本明細書で使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」とは、治療開始以降、又は１つ以上の新たな病変の存在以降、記録された最小ＳＬＤを基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。

【0137】

本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））の発症を延滞、妨害、遅延、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は治療されている対称に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、後期がんでは、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延し得る。

【0138】

本明細書で使用される場合、「がん再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくはがんの再発、又は腫瘍若しくはがんの進行を低減又は阻害することを意味する。

【0139】

「低減する又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。「低減する又は阻害する」は、治療されている障害の症候（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズを指し得る。

【0140】

「生存延長」による意味は、治療されていない患者に対して（例えば、医薬で治療されていない患者に対して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者に対して、かつ／又は承認済み抗腫瘍剤で治療された患者に対して、治療された患者における全生存期間又は無増悪生存期間が増加することである。客観的奏効は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。

【0141】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ」（本明細書では Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＣＤｘアッセイとも呼ばれる）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0142】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ」は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0143】

本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。

【0144】

「腫瘍浸潤免疫細胞」とは、本明細書で使用される場合、腫瘍又はその試料中に存在する任意の免疫細胞を指す。腫瘍浸潤免疫細胞としては、腫瘍内免疫細胞、腫瘍周辺免疫細胞、他の腫瘍間質細胞（例えば、線維芽細胞）、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。かかる腫瘍浸潤免疫細胞は、例えばＴリンパ球（ＣＤ８＋Ｔリンパ球及び／又はＣＤ４＋Ｔリンパ球など）、Ｂリンパ球、又は顆粒球（例えば、好中球、好酸球、及び好塩基球）、単球、マクロファージ、樹状細胞（例えば、互いに組み合う樹状細胞）、組織球、及びナチュラルキラー細胞を含む他の骨髄系細胞であり得る。

【0145】

本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的な特性を特徴とする疾患又は障害（例えば、がん、例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行製の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤ－Ｌ１である。

【0146】

「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ等の抗原結合フラグメントを含む抗体フラグメントを含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。

【0147】

基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含むが、一方でＩｇＡ抗体は、２～５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（Ｃ_Ｈ）、並びにμ及びεアイソタイプについては４つのＣ_Ｈドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、続いてその反対側の末端に定常ドメインを有する。Ｖ_Ｌは、Ｖ_Ｈと整列しており、Ｃ_Ｌは、重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）と整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。Ｖ_ＨとＶ_Ｌとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第 ６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる重鎖を有する。γ及びαクラスは、更に、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて更にサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。

【0148】

「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬに３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、６つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）；Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる、天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。

【0149】

いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの間の折衷物を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。

【表0】

【0150】

ＨＶＲは、以下のように「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。

【0151】

「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置ナンバリング」という表現、及びそれらの変形形態は、上記のＫａｂａｔらにおける抗体の編成において重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されているナンバリング方式を指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。

【0152】

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。

【0153】

抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。

【0154】

「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。

【0155】

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）

【0156】

を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一な抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」フラグメントとが得られた。Ｆａｂフラグメントは、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）、並びに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン治療により、単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントが得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂフラグメントがジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの対として産生されたものであった。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも公知である。

【0157】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。

【0158】

本発明の抗体の「機能性フラグメント」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体フラグメントの例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられる。

【0159】

「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体フラグメントである。このフラグメントは１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖とＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。

【0160】

「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖの概説については、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。

【0161】

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義して使用され、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、又はＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｋ４４７残基が除かれていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。

【0162】

「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（例えば、Ｍ．Ｄａeｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。

【0163】

「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントが得られるように、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖフラグメント（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。

【0164】

本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体のフラグメントが含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書に使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0165】

抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４、ＩｇＡ_１、及びＩｇＡ_２に更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。

【0166】

「親和性」は、分子（例えば、抗体、例えばＴＩＧＩＴ又はＰＤ－Ｌ１）の単一の結合部位とその結合相手（例えば、抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（Ｋ_Ｄ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明的かつ例示的な実施形態が以下に記載される。

【0167】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。

【0168】

「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、結合親和性など、抗体の性能を更に改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものとし、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、通常、Ｈ鎖で６個以下、Ｌ鎖で３個以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。

【0169】

「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施形態では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組み換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。

【0170】

本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２^ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば，Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、同第１９９６／３４０９６号、同第１９９６／３３７３５号、同第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）によって作製され得る。

【0171】

本明細書に使用されるとき「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合など、測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づける。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、必須ではない。本明細書で使用される用語は、例えば、１０^－４Ｍ以下、若しくは１０^－５Ｍ以下、若しくは１０^－６Ｍ以下、若しくは１０^－７Ｍ以下、若しくは１０^－８Ｍ以下、若しくは１０^－９Ｍ以下、若しくは１０^－１０Ｍ以下、若しくは１０^－１１Ｍ以下、若しくは１０^－１２Ｍ以下の標的に対するＫ_Ｄ、又は１０^－４Ｍ～ １０^－６Ｍ若しくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍ若しくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍの範囲のＫ_Ｄを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性及びＫ_Ｄ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫ_Ｄ値により測定される。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。

【0172】

基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のための整列は、当技術分野における技術の範囲内にある種々の方法において、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂの％アミノ酸配列同一性は、Ｂ対Ａの％アミノ酸配列同一性に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。

【0173】

本明細書に使用されるとき、「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。

【0174】

本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「腫瘍試料」、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴づけられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍組織試料（例えば、ＥＳＣＣ腫瘍試料、例えば、進行性のＥＳＣＣ腫瘍試料（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ腫瘍試料）、切除不能ＥＳＣＣ腫瘍試料（例えば、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ腫瘍組織試料）、再発性又は転移性ＥＳＣＣ腫瘍組織試料、ステージＩＩ ＥＳＣＣ腫瘍組織試料、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ腫瘍組織試料又はステージＩＶ ＥＳＣＣ腫瘍組織試料（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ腫瘍組織試料又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ腫瘍組織試料））である。他の試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、大便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0175】

「組織試料」又は「細胞試料」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織試料、生検、及び／又は吸引液から等の固形組織；血漿等の血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液等の体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織試料は、初代又は培養細胞又は細胞株であってもよい。任意に、組織又は細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、又は抗生物質等の天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。

【0176】

本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、又は「対照組織」は、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、又はレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、同じ対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。例えば、罹患細胞又は組織に隣接する健康な及び／又は罹患していない細胞又は組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞又は組織）。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象の身体の治療されていない組織及び／又は細胞から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、対象の身体の健康な及び／又は罹患していない部分（例えば、組織又は細胞）から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、又は対照組織は、対象ではない、個体の身体の未治療な組織及び／又は細胞から得られる。

【0177】

特に断らない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス、ラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質及び細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。

【0178】

本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／若しくはそれらの類似体であっても、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、例えば、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖を含むか、又は一本鎖及び二本鎖領域を含み得るＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、又は異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、具体的にはｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを含む。

【0179】

ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲートなどによって、合成後にさらに修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）などを含むもの、インターカレート剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）によるもの、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態などが挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置き換えられるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか、又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルも、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野で公知なリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含み得、これらには、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖の類似体、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び非塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが含まれる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置き換えられてもよい。これらの代替的な連結基としては、ホスフェートがＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、’’（Ｏ）ＮＲ_２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ、又はＣＨ_２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる実施形態が挙げられるが、これらに限定されず、各Ｒ又はＲ’は独立して、Ｈであるか、又は置換若しくは非置換アルキル（１－２０Ｃ）（任意に、エーテル（－Ｏ－）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、若しくはアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要があるわけではない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。

【0180】

本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容され得る担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容され得る担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。

【0181】

「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。

【0182】

「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。

【0183】

ＩＩＩ．第二選択ＥＳＣＣ療法
本発明は、一部には、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）抗体又は抗プログラム死－１（ＰＤ－１）抗体）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む免疫療法が、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））の治療において、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある対象又は対象集団において有用であり得るという発見に基づく。いくつかの事例では、最終的化学放射線治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８９日以内（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８８日以内、８７日以内、８６日以内、８５日以内、又は８４日以内、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の１２週間以内及び５日以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の１２週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の１１週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の１０週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の９週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の７週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前６週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前５週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前４週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前３週間以内、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前２週間以内、又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前１週間以内）に完了した。いくつかの事例では、最終的化学放射線治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８４日以内に完了した。いくつかの事例では、最終的化学放射線治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の４７日以内（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の４６日以内、４５日以内、４４日以内、４３日以内、又は４２日以内）に完了した。いくつかの事例では、最終的化学放射線治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の４２日以内完了した。いくつかの事例では、対象又は対象集団が受ける最終的化学放射線治療は、放射線学的疾患進行の証拠なしに、少なくとも２サイクルの化学療法（例えば白金系化学療法）及び放射線療法を含む。本明細書中に記載される方法のいずれかのいくつかの事例では、１回又は複数回の投与サイクル中に、化学療法は、対象又は対象集団に投与されない。いくつかの事例では、対象又は対象集団は、以前にがん免疫療法で治療されたことがない。いくつかの事例では、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための以前のがん免疫療法を完了している。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、２週間ごと（例えば、各２８日間投与サイクルの１日目及び１５日目）、３週間ごと（例えば、各２１日間投与サイクルの１日目）、又は４週間ごと（例えば、各２８日間投与サイクルの１日目）に投与される。

【0184】

一態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇ））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇ））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇ））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、３週間ごとに約１２００ｍｇ））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。

【0185】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。

【0186】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、対象又は対象集団が、ＥＳＣＣに対して最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法を提供する。いくつかの事例では、本方法は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約８４０ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、本方法は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１６８０ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、本方法は、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、本方法は、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１６８０ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、本方法は、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８４０ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約８４０ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、本方法は、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８４０ｍｇ）の固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む。

【0187】

いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前の治療（例えば、以前の最終的化学放射線療法）の結果として疾患進行又は許容できない毒性を経験したことがある。

【0188】

第二選択療法のための治療方法
本明細書中に記載される本発明の治療方法及び使用は、１つの態様において、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団に１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣについての最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある。１回又は複数回の投与サイクルは、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む。

【0189】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0190】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約４０５ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４１０ｍｇ～約４３０ｍｇ、例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに約４２０ｍｇ（例えば、４２０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、４２０±６ｍｇ、例えば、４２０±５ｍｇ、例えば、４２０±３ｍｇ、例えば、４２０±１ｍｇ、例えば、４２０±０．５ｍｇ、例えば、２週間ごとに４２０ｍｇ）の固定用量である。

【0191】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに約８４０ｍｇ（例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、４週間ごとに８４０ｍｇ）の固定用量である。

【0192】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約２００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブであるか、あるいは、６週間ごとに約４００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブである。

【0193】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して減少し得る。

【0194】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約４５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇと約４０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１ｍｇ／ｋｇと約３５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇと約３０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約５ｍｇ／ｋｇと約２５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間（例えば約０．１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約７．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１０ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１４ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して減少し得る。

【0195】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、約８４０ｍｇ／２週間（例えば、２週間ごとに、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0196】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ～約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ～約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇ～約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇ～約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇ（例えば、４週間ごとに、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週間ごとに約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0197】

本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、１回又は複数回の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投与サイクル）で投与され得る。いくつかの事例では、１７回の投与サイクルが投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約１５～２４日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約８０～８８日間（例えば、８０日間、８１日間、８２日間、８３日間、８４日間、８５日間、８６日間、８７日間又は８８日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約８４日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約３８～４６日間（例えば、３８日間、３９日間、４０日間、４１日間、４２日間、４３日間、４４日間、４５日間又は４６日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約４２日間である。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約２４～３２日間（例えば、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間又は３２日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約８４０ｍｇの固定用量で、各２８日間サイクルの１日目（すなわち、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各４２日間サイクルの１日目及び２２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び約１５日目（例えば、１５±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、１５日目（例えば、１５±３日目）、及び２９日目（例えば、２９±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各４２日間サイクルの１日目、１５日目、及び２９日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２９日目（例えば、２９±３日目）、及び５７日目（例えば、５７±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約８４０ｍｇの固定用量で、各８４日間サイクルの１日目、２９日目、及び５６日目（すなわち、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１６８０ｍｇの固定用量で各２８日間サイクルの１日目に（すなわち、約１６８０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各４２日間サイクルの１日目及び２２日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び約１５日目（例えば、１５±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各２８日間サイクルの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、１５日目（例えば、１５±３日目）、及び２９日目（例えば、２９±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各４２日間サイクルの１日目、１５日目、及び２９日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２９日目（例えば、２９±３日目）、及び５７日目（例えば、５７±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１６８０ｍｇの固定用量で各８４日間サイクルの１日目、２９日目、及び５６日目に（すなわち、約１６８０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。

【0198】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１０分（例えば、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0199】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0200】

他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0201】

他の例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、対象に同時に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後に、該方法は観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分の長さである場合、方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分の長さである場合、方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0202】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載されるように、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有する。

【0203】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供する。

【0204】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載されるように、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有する。

【0205】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供する。

【0206】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載されるように、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有する。

【0207】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供する。

【0208】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載されるように、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有する。

【0209】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供する。

【0210】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載されるように、配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを有する。

【0211】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供する。

【0212】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、その対象又は対象集団に、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の１回又は複数回の投与サイクルを（例えば、アテゾリズマブ）））（例えば、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って）投与することを含む。

【0213】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の使用を提供する。

【0214】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を本明細書に記載される方法のいずれかに従って投与するために製剤化される。

【0215】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための医薬の製造又は調製におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の使用を提供する。

【0216】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を本明細書に記載される方法のいずれかに従って投与するために製剤化される。

【0217】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0218】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0219】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0220】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0221】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0222】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0223】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0224】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0225】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0226】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0227】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0228】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0229】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0230】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0231】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0232】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0233】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0234】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0235】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0236】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0237】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0238】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0239】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0240】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0241】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に、医薬と抗ＴＩＧＩＴ抗体の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになっており、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0242】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化される。

【0243】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブを投与するために製剤化され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0244】

別の態様では、本発明は、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある者であり、該方法は、対象又は対象集団に医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを投与するために製剤化され、チラゴルマブは、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与されることになる。

【0245】

Ａ．ＰＤ－Ｌ１選択
本明細書中に記載される方法、使用又は使用のための組成物のいずれかのいくつかの事例では、対象は、ＰＤ－Ｌ１によって選択されるＥＳＣＣ腫瘍（例えば、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベル（例えば、タンパク質発現レベル又は核酸発現レベル）を有するＥＳＣＣ腫瘍）を有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１によって選択される腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより少なくとも１％（例えば、少なくとも１０％）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されたＥＳＣＣ腫瘍である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは１％～９９％（例えば、２％～９８％、３％～９７％、４％～９６％、５％～９５％、１０％～９０％、１５％～８５％、２０％～８０％、又は２５％～７５％、例えば、１％～１０％（例えば、１％～５％（例えば、１％～２％、２％～３％、３％～４％、又は４％～５％）又は５％～１０％（例えば、５％～６％、６％～７％、７％～８％、８％～９％、又は９％～１０％））、１０％～２０％（例えば、１０％～１５％（例えば、１０％～１１％、１１％～１２％、１２％～１３％、１３％～１４％、又は１４％～１５％）又は１５％～２０％（例えば、１５％～１６％、１６％～１７％、１７％～１８％、１８％～１９％、又は１９％～２０％））、又は２０％超）である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは１０％未満（例えば、１％～１０％、２％～１０％、３％～１０％、４％～１０％、５％～１０％、６％～１０％、７％～１０％、８％～１０％、又は９％～１０％）である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは２０％未満（例えば、１％～２０％、２％～２０％、３％～２０％、４％～２０％、５％～２０％、６％～２０％、７％～２０％、８％～２０％、９％～２０％、１０％～２０％、１１％～２０％、１２％～２０％、１３％～２０％、１４％～２０％、１５％～２０％、１６％～２０％、１７％～２０％、１８％～２０％又は１９％～２０％）である。

【0246】

いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは、ｐｈａｒｍＤＸ ２２Ｃ３アッセイであり、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０以上（例えば、１５以上；２０以上；２５以上；３０以上；４０以上；４５以上；又は５０以上）の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、５０％以上のＴＰＳを有すると決定されている。

【0247】

いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２又は２８－８が使用される。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ）。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイ）。

【0248】

いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上５％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５％以上５０％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５０％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上１０％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。

【0249】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、個体から得られる腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている。いくつかの事例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせを含む。

【0250】

Ｂ．第二選択療法に対する応答
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療に対する対象又は対象集団の応答は、１つ以上の尺度によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、治療は、完全奏効又は部分奏効をもたらす。

【0251】

いくつかの事例では、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の無増悪生存期間の増加をもたらす。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の無増悪生存期間の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約４ヶ月又は約８ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約４ヶ月以上（例えば、約４．５ヶ月以上、約５．０ヶ月以上、約５．５．ヶ月以上、約６．０ヶ月以上、約６．５ヶ月以上、約７．０ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８．０ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９．０ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約８ヶ月以上（例えば、約８．５ヶ月以上、約９ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１０．５ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、４～８ヶ月（例えば、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、又は約８ヶ月）である。いくつかの実施形態では、治療は、約１５ヶ月～約２３ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約１５ヶ月（例えば、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、又は約１８．５ヶ月）のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約１９ヶ月（例えば、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、約２０．５ヶ月、約２１ヶ月、約２１．５ヶ月、約２２ヶ月、約２２．５ヶ月、約２３ヶ月、約２３．５ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、約３６ヶ月、又はそれ以上）のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後、１９ヶ月～６０ヶ月（例えば、２０～６０ヶ月、２５～６０ヶ月、３０～６０ヶ月、３５～６０ヶ月、４０～６０ヶ月、４５～６０ヶ月、５０～６０ヶ月、又は５５～６０ヶ月）のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0252】

いくつかの事例では、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間の増加をもたらす。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約７ヶ月又は約１２ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約７ヶ月以上（例えば、約７．０ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８．０ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９．０ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約１２ヶ月以上（例えば、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、４～６ヶ月（例えば、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、又は約６ヶ月）である。いくつかの実施形態では、治療は、約２４ヶ月～約３６ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約２４ヶ月（例えば、約２４．５ヶ月、約２５ヶ月、約２５．５ヶ月、約２６ヶ月、約２６．５ヶ月、約２７ヶ月、約２７．５ヶ月、約２８ヶ月、約２８．５ヶ月、約２９ヶ月、約２９．５ヶ月、約３０ヶ月、又は約３０．５ヶ月）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療開始後少なくとも約３１ヶ月（例えば、約３１．５ヶ月、約３２ヶ月、約３２．５ヶ月、約３３ヶ月、約３３．５ヶ月、約３４ヶ月、約３４．５ヶ月、約３５ヶ月、約３５．５ヶ月、約３６ヶ月、約３６．５ヶ月、約３７ヶ月、約３７．５ヶ月、約３８ヶ月、約３８．５ヶ月、約３９ヶ月、約３９．５ヶ月、約４０ヶ月、又はそれ以上）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療の開始後３１ヶ月～６０ヶ月（例えば、３２～６０ヶ月、３３～６０ヶ月、３４～６０ヶ月、３５～６０ヶ月、３６～６０ヶ月、３７～６０ヶ月、３８～６０ヶ月、３９～６０ヶ月、４０～６０ヶ月、４１～６０ヶ月、４２～６０ヶ月、４３～６０ヶ月、４４～６０ヶ月、４５～６０ヶ月、４６～６０ヶ月、４７～６０ヶ月、４８～６０ヶ月、４９～６０ヶ月、５０～６０ヶ月、５１～６０ヶ月、５２～６０ヶ月、５３～６０ヶ月、５４～６０ヶ月、５５～６０ヶ月、５６～６０ヶ月、５７～６０ヶ月、５８～６０ヶ月、又は５９～６０ヶ月）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの事例では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの事例では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲの増加は、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、又はそれを超える。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療の開始後少なくとも約４ヶ月以上（例えば、約５ヶ月、約６ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月以上）の中央ＤＯＲをもたらす。

【0253】

Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９．４５：２２８－４７に記載されているように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１基準に従って対象又は対象集団の無増悪生存期間を測定することができる。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準によって決定される疾患進行の初回発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から死亡時までの期間として測定される。

【0254】

第二選択療法のための例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
本発明の方法、使用、及び使用のための組成物に従ってＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象又は対象集団（例えば、ヒト）を治療するのに有用な例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）が、本明細書に記載される。特に、以下の例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）は、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療を以前に受けたことがある対象を治療するために使用することができる。

【0255】

Ａ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、対象（例えば、ヒト）におけるＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を治療するために有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。

【0256】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。

【0257】

特定の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。

【0258】

いくつかの事例では、上記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかとしては、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を挙げることができる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。

【0259】

いくつかの事例では、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖及び軽鎖配列を含む：（ａ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含み：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）；（ｂ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）。

【0260】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（配列番号７）；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号７～１０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの事例では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。

【0261】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含む：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（Ｘ_１はＥ又はＱである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１１～１４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含み得る：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含み得る：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１４及び１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。

【0262】

別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの事例のようなＶＨ及び上記いずれかの事例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。

【0263】

いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。

【0264】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。

【0265】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴがＣＤ２２６ホモ二量体化を破壊する能力を阻害及び／又は遮断する。

【0266】

いくつかの事例では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。

【0267】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）又は増強されたエフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する抗体である。

【0268】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く抗体（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）である。

【0269】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧ１クラスの抗体、例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８である。

【0270】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体、例えばＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である。

【0271】

このような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペムブロリズマブ）及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体））と組み合わせて使用され得る。

【0272】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達を阻害するように機能する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、その結合パートナーへのＴＩＧＩＴの結合を阻害する。例示的なＴＩＧＩＴ結合パートナーには、ＣＤ１５５（ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２又はネクチン－２）及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３又はネクチン－３）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１５５との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１２との間の結合を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１３との間の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、免疫細胞のＴＩＧＩＴ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞（例えば、ＦｃγＲ）を枯渇させることによってＴＩＧＩＴを阻害する。

【0273】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群より選択される抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＦｃ融合タンパク質である。

【0274】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、ＩＢＩ９３９、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、Ｍ６２２３、ＡＢ３０８、ＡＢ１５４、ＴＪ－Ｔ６、ＭＧ１１３１、ＮＢ６２５３、ＨＬＸ３０１、ＨＬＸ５３、ＳＬ－９２５８（ＴＩＧＩＴ－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ）、ＳＴＷ２６４、及びＹＢＬ－０１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ－４４８、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）であり得る。

【0275】

本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の非限定的な例及びその作製方法は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８１８３８８９号Ａ１、国際公開第２０１９１２９２６１号Ａ１、国際公開第２０１６１０６３０２号Ａ９、国際公開第２０１８０３３７９８号Ａ１、国際公開第２０２００２０２８１号Ａ１、国際公開第２０１９０２３５０４号Ａ１、国際公開第２０１７１５２０８８号Ａ１、国際公開第２０１６０２８６５６号Ａ１、国際公開第２０１７０３０８２３号Ａ２、国際公開第２０１８２０４４０５号Ａ１、国際公開第２０１９１５２５７４号Ａ１及び国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２；米国特許第１０，１８９，９０２号、米国特許第１０，２１３，５０５号、米国特許第１０，１２４，０６１号、米国特許第１０，５３７，６３３号及び米国特許第１０，６１８，９５８号；並びに米国特許出願公開第 ２０２０／００９５３２４号、第２０１９／０１１２３７５号、第２０１８／０３７１０８３号及び２０２０／００６２８５９号に記載され、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の更なる非限定的な例及びその作製方法は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８２０４３６３号Ａ１、国際公開第２０１８０４７１３９号Ａ１、国際公開第２０１９１７５７９９号Ａ２、国際公開第２０１８０２２９４６号Ａ１、国際公開第２０１５１４３３４３号Ａ２、国際公開第２０１８２１８０５６号Ａ１、国際公開第２０１９２３２４８４号Ａ１、国際公開第２０１９０７９７７７号Ａ１、国際公開第２０１８１２８９３９号Ａ１、国際公開第２０１７１９６８６７号Ａ１、国際公開第２０１９１５４４１５号Ａ１号、国際公開第２０１９０６２８３２号Ａ１、国際公開第２０１８２３４７９３号Ａ３、国際公開第２０１８１０２５３６号Ａ１号、国際公開第２０１９１３７５４８号Ａ１、国際公開第２０１９１２９２２１号Ａ１、国際公開第２０１８１０２７４６号Ａ１号、国際公開第２０１８１６０７０４号Ａ９、国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２、国際公開第２０１９０９４６３７号Ａ９号、国際公開第２０１７０３７７０７号Ａ１、国際公開第２０１９１６８３８２号Ａ１、国際公開第２００６１２４６６７号Ａ３号、国際公開第２０１７０２１５２６号Ａ１、国際公開第２０１７１８４６１９号Ａ２、国際公開第２０１７０４８８２４号Ａ１号、国際公開第２０１９０３２６１９号Ａ９、国際公開第２０１８１５７１６２号Ａ１、国際公開第２０２０１７６７１８号Ａ１号、国際公開第２０２００４７３２９号Ａ１、国際公開第２０２００４７３２９号Ａ１、国際公開第２０１８２２０４４６号Ａ９；米国特許第９，６１７，３３８号、米国特許第９，５６７，３９９号、米国特許第１０，６０４，５７６号及びＵＳ９，９９４，６３７号；並びに米国特許出願公開第２０１８／０３５５０４０号、米国特許出願公開第２０１９／０１７５６５４号、米国特許出願公開第２０１９／００４０１５４号、米国特許出願公開第２０１９／０３８２４７７号、米国特許出願公開第２０１９／００１０２４６号、米国特許出願公開第２０２０／０１６４０７１号、米国特許出願公開第２０２０／０１３１２６７号、米国特許出願公開第２０１９／０３３８０３２号、米国特許出願公開第２０１９／０３３０３５１号、米国特許出願公開第２０１９／０２０２９１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２８４２６９号、米国特許出願公開第２０１８／０１５５４２２号、米国特許出願公開第２０２０／００４００８２号、米国特許出願公開第２０１９／０２６３９０９号、米国特許出願公開第２０１８／０１８５４８０号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５８４３号、米国特許出願公開第２０１７／００３７１３３号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８６９号、米国特許出願公開第２０１９／０３６７５７９号、米国特許出願公開第２０２０／０２２２５０３号、米国特許出願公開第２０２０／０２８３４９６号、中国特許出願公開第１０９７３４８０６号Ａ及び中国特許出願公開第１１０８１８７９５号Ａに記載され、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。

【0276】

本明細書に開示される方法において有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体には、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ－４４８、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）が含まれる。本明細書に開示される方法において有用な更なる抗ＴＩＧＩＴ抗体としては、ＡＧＥＮ１３０７；ＡＧＥＮ１７７７；抗体クローンｐａｂ２１９７及びｐａｂ２１９６（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローンＴＢＢ８、ＴＤＣ８、３ＴＢ３、５ＴＢ１０、及びＤ１Ｙ１Ａ（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、抗体クローンＭＡＢ１、ＭＡＢ２、ＭＡＢ３、ＭＡＢ４、ＭＡＢ５、ＭＡＢ６、ＭＡＢ ７、ＭＡＢ８、ＭＡＢ９、ＭＡＢ １０、ＭＡＢ １１、ＭＡＢ １２、ＭＡＢ１３、ＭＡＢ １４、ＭＡＢ １５、ＭＡＢ １６、ＭＡＢ １７、ＭＡＢ １８、ＭＡＢ１９、ＭＡＢ２０、ＭＡＢ２１（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ／Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗体クローンｈｕ１２１７－１－１及びｈｕ１２１７－２－２（ＢｅｉＧｅｎｅ）、抗体クローン４Ｄ４及び１９Ｇ（Ｂｒｉｇｈａｍ＆Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、抗体クローン１１Ｇ１１、１０Ｄ７、１５Ａ６、２２Ｇ２、ＴＩＧＩＴ Ｇ２ａ、及びＴＩＧＩＴ Ｇ１ Ｄ２６５Ａ、（改変重鎖定常領域を有するそのような抗体（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含む）；抗体クローン１０Ａ７、ＣＰＡ．９．０８６、ＣＰＡ．９．０８３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＰＡ．９．０８６．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＨＡ．９．５４７．７．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）及びＣＨＡ．９．５４７．１３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）；抗ＰＶＲＩＧ／抗ＴＩＧＩＴ 二重特異性抗体（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）、抗体クローン３１５２９３、３２８１８９、３５０４２６、３２６５０４、及び３３１６７２（Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）；抗体クローンＴ－０１、Ｔ－０２、Ｔ－０３、Ｔ－０４、Ｔ－０５、Ｔ－０６、Ｔ－０７、Ｔ－０８、Ｔ－０９、及びＴ－１０（Ｇｅｎｓｕｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）；抗体クローン１Ｈ６、２Ｂ１１、３Ａ１０、４Ａ５、４Ａ９、４Ｈ５、６Ａ２、６Ｂ７、７Ｆ４、８Ｅ１、８Ｇ３、９Ｆ４、９Ｇ６、１０Ｃ１、１０Ｆ１０、１１Ｇ４、１２Ｂ７、１２Ｃ８、１５Ｅ９、１６Ｃ１１、１６Ｄ６、及び１６Ｅ１０（Ｈｅｆｅｉ Ｒｕｉｄａ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｒｕｇｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンｈ３Ｃ５Ｈ１、ｈ３Ｃ５Ｈ２、ｈ３Ｃ５Ｈ３、ｈ３Ｃ５Ｈ４、ｈ３Ｃ５Ｈ３－１、ｈ３Ｃ５Ｈ３－２、ｈ３Ｃ５Ｈ３－３、ｈ３Ｃ５Ｌ１、及びｈ３Ｃ５Ｌ２（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローン９０Ｄ９、１０１Ｅ１、１１６Ｈ８、１１８Ａ１２、１３１Ａ１２、１４３Ｂ６、１６７Ｆ７、２２１Ｆ１１、２２２Ｈ４、３２７Ｃ９、３４２Ａ９、３４４Ｆ２、３４９Ｈ６、及び３５０Ｄ１０（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗体クローンＡＤＩ－２７２３８、ＡＤＩ－３０２６３、ＡＤＩ－３０２６７、ＡＤＩ－３０２６８、ＡＤＩ－２７２４３、ＡＤＩ－３０３０２、ＡＤＩ－３０３３６、ＡＤＩ－２７２７８、ＡＤＩ－３０１９３、ＡＤＩ－３０２９６、ＡＤＩ－２７２９１、ＡＤＩ－３０２８３、ＡＤＩ－３０２８６、ＡＤＩ－３０２８８、ＡＤＩ２７２９７、ＡＤＩ－３０２７２、ＡＤＩ－３０２７８、ＡＤＩ－２７３０１、ＡＤＩ－３０３０６、及びＡＤＩ－３０３１１（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．）；抗体クローン２６５１８、２９４７８、２６４５２、２９４８７、２９４８９、３１２８２、２６４８６、２９４９４、２９４９９、２６５２１、２９５１３、２６４９３、２９５２０、２９５２３、２９５２７、３１２８８、３２９１９、３２９３１、２６４３２、及び３２９５９（ｉＴｅｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；抗体クローンｍ１７０７、ｍ１７０８、ｍ１７０９、ｍ１７１０、ｍ１７１１、ｈ１７０７、ｈ１７０８、ｈ１７０９、ｈ１７１０、及びｈ１７１１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＴＩＧ１、ＴＩＧ２、及びＴＩＧ３（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）；抗体クローン（例えば、ＫＹ０１、ＫＹ０２、ＫＹ０３、ＫＹ０４、ＫＹ０５、ＫＹ０６、ＫＹ０７、ＫＹ０８、ＫＹ０９、ＫＹ１０、Ｋ１１、Ｋ１２、Ｋ１３、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６、Ｋ１７、Ｋ１８、Ｋ１９、Ｋ２０、Ｋ２１、Ｋ２２、Ｋ２３ Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ（抗体２）、及びＴｏｏｌ ＴＩＧＩＴ（抗体４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；二重特異性抗体１Ｄ０５／１Ｄ０５を有するｉｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ（抗ＰＤ－Ｌ１）ネイティブ可変ドメイン及びＫｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ抗原結合部位（ＡＢＳ）ドメイン（二重特異性１）、Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及び１Ｄ０５ ＡＢＳドメインを有するＩｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ／１Ｄ０５（二重特異性２）、Ｔｏｏｎ抗ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ／Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１（二重特異性３）、Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１／Ｔｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ（二重特異性４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；抗体クローン及びクローンバリアント１４Ｄ７、２６Ｂ１０、Ｈｕ１４Ｄ７、Ｈｕ２６Ｂ１０、１４Ａ６、Ｈｕ１４Ａ６、２８Ｈ５、３１Ｃ６、Ｈｕ３１Ｃ６、２５Ｇ１０、ＭＢＳ４３、３７Ｄ１０、１８Ｇ１０、１１Ａ１１、ｃ１８Ｇ１０、及びＬＢ１５５．１４Ａ６．Ｇ２．Ａ８（Ｍｅｒｃｋ）；エチジリマブ（ＯＭＰ－３１３Ｍ３２）（Ｍｅｒｅｏ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；抗体クローン６４Ｇ１Ｅ９Ｂ４、１００Ｃ４Ｅ７Ｄ１１、８３Ｇ５Ｈ１１Ｃ１２、９２Ｅ９Ｄ４Ｂ４、１０４Ｇ１２Ｅ１２Ｇ２、１２１Ｃ２Ｆ１０Ｂ５、１２８Ｅ３Ｆ１０Ｆ３Ｆ２、７０Ａ１１Ａ８Ｅ６、１１Ｄ８Ｅ１２４Ａ、１６Ｆ１０Ｈ１２Ｃ１１、８Ｆ２Ｄ８Ｅ７、４８Ｂ５Ｇ４Ｅ１２、１３９Ｅ２Ｃ２Ｄ２、１２８Ｅ３Ｇ７Ｆ５、ＡＳ１９５８４、ＡＳ１９８５２、ＡＳ１９８５８、ＡＳ１９８８６、ＡＳ１９８８７、ＡＳ１９８８８、ＡＳ２０１６０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２６、ＡＳ１９５８４ＶＨ２９、ＡＳ１９５８４ＶＨ３０、ＡＳ１９５８４ＶＨ３１、ＡＳ１９８８６ＶＨ５、ＡＳ１９８８６ＶＨ８、ＡＳ１９８８６ＶＨ９、ＡＳ１９８８６ＶＨ１０、ＡＳ１９８８６ＶＨ１９、ＡＳ１９８８６ＶＨ２０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２８－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ５－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ８－Ｆｃ、ＡＳ１９５８４－Ｆｃ、及びＡＳ１９８８６－Ｆｃ（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅｇｅｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＡＲＥクローン：Ａｂ５８、Ａｂ６９、Ａｂ７５、Ａｂ１３３、Ａｂ１７７、Ａｂ１２２、Ａｂ８６、Ａｂ１８０、Ａｂ８３、Ａｂ２６、Ａｂ２０、Ａｂ１４７、Ａｂ１２、Ａｂ６６、Ａｂ１７６、Ａｂ９６、Ａｂ１２３、Ａｂ１０９、Ａｂ１４９、Ａｂ３４、Ａｂ６１、Ａｂ６４、Ａｂ１０５、Ａｂ１０８、Ａｂ１７８、Ａｂ１６６、Ａｂ２９、Ａｂ１３５、Ａｂ１７１、Ａｂ１９４、Ａｂ１８４、Ａｂ１６４、Ａｂ１８３、Ａｂ１５８、Ａｂ５５、Ａｂ１３６、Ａｂ３９、Ａｂ１５９、Ａｂ１５１、Ａｂ１３９、Ａｂ１０７、Ａｂ３６、Ａｂ１９３、Ａｂ１１５、Ａｂ１０６、Ａｂ１３ｆ８、Ａｂ１２７、Ａｂ１６５、Ａｂ１５５、Ａｂ１９、Ａｂ６、Ａｂ１８７、Ａｂ１７９、Ａｂ６５、Ａｂ１１４、Ａｂ１０２、Ａｂ９４、Ａｂ１６３、Ａｂ１１０、Ａｂ８０、Ａｂ９２、Ａｂ１１７、Ａｂ１６２、Ａｂ１２１、Ａｂ１９５、Ａｂ８４、Ａｂ１６１、Ａｂ１９８、Ａｂ２４、Ａｂ９８、Ａｂ１１６、Ａｂ１７４、Ａｂ１９６、Ａｂ５１、Ａｂ９１、Ａｂ１８５、Ａｂ２３、Ａｂ７、Ａｂ９５、Ａｂ１００、Ａｂ１４０、Ａｂ１４５、Ａｂ１５０、Ａｂ１６８、Ａｂ５４、Ａｂ７７、Ａｂ４３、Ａｂ１６０、Ａｂ８２、Ａｂ１８９、Ａｂ１７、Ａｂ１０３、Ａｂ１８、Ａｂ１３０、Ａｂ１３２、Ａｂ１３４、Ａｂ１４４；ＡＲＧクローン：Ａｂ２、Ａｂ４７、Ａｂ４９、Ａｂ３１、Ａｂ５３、Ａｂ４０、Ａｂ５、Ａｂ９、Ａｂ４８、Ａｂ４、Ａｂ１０、Ａｂ３７、Ａｂ３３、Ａｂ４２、Ａｂ４５；ＡＲＶクローン：Ａｂ４４、Ａｂ９７、Ａｂ８１、Ａｂ１８８、Ａｂ１８６、Ａｂ６２、Ａｂ５７、Ａｂ１９２、Ａｂ７３、Ａｂ６０、Ａｂ２８、Ａｂ３２、Ａｂ７８、Ａｂ１４、Ａｂ１５２、Ａｂ７２、Ａｂ１３７、Ａｂ１２８、Ａｂ１６９、Ａｂ８７、Ａｂ７４、Ａｂ１７２、Ａｂ１５３、Ａｂ１２０、Ａｂ１３、Ａｂ１１３、Ａｂ１６、Ａｂ５６、Ａｂ１２９、Ａｂ５０、Ａｂ９０、Ａｂ９９、Ａｂ３、Ａｂ１４８、Ａｂ１２４、Ａｂ２２、Ａｂ４１、Ａｂ１１９、Ａｂ１５７、Ａｂ２７、Ａｂ１５、Ａｂ１９１、Ａｂ１９０、Ａｂ７９、Ａｂ１８１、Ａｂ１４６、Ａｂ１６７、Ａｂ８８、Ａｂ１９９、Ａｂ７１、Ａｂ８５、Ａｂ５９、Ａｂ１４１、Ａｂ６８、Ａｂ１４３、Ａｂ４６、Ａｂ１９７、Ａｂ１７５、Ａｂ１５６、Ａｂ６３、Ａｂ１１、Ａｂ１８２、Ａｂ８９、Ａｂ８、Ａｂ１０１、Ａｂ２５、Ａｂ１５４、Ａｂ２１、Ａｂ１１１、Ａｂ１１８、Ａｂ１７３、Ａｂ３８、Ａｂ７６、Ａｂ１３１、Ａｂ１、Ａｂ６７、Ａｂ７０、Ａｂ１７０、Ａｂ３０、Ａｂ９３、Ａｂ１４２、Ａｂ１０４、Ａｂ１１２、Ａｂ３５、Ａｂ１２６、及びＡｂ１２５（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）；ＣＡＳＣ－６７４（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；抗体クローン２、２Ｃ、３、５、１３、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１４、１６、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ、１８、２１、２２、２５、２５Ａ、２５Ｂ、２５Ｃ、２５Ｄ、２５Ｅ、２７、５４、１３ ＩｇＧ２ａ脱フコシル化、１３ ｈＩｇＧ１野生型、及び１３ ＬＡＬＡ－ＰＧ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＪＳ００６（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ．）；抗ＴＩＧＩＴ Ｆｃ抗体及び二重特異性抗体 ＰＤ１×ＴＩＧＩＴ（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗体クローンＶＳＩＧ９＃１（Ｖｓｉｇ９．０１）及び２５８－ＣＳ１＃４（＃４）（Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｈｅｂｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ Ｌｔｄ．）；ＹＨ２９１４３（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ、Ｌｔｄ．）；抗体クローンＳ０２、Ｓ０３、Ｓ０４、Ｓ０５、Ｓ０６、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｓ１９、Ｓ３２、Ｓ３９、Ｓ４３、Ｓ６２、Ｓ６４、Ｆ０１、Ｆ０２、Ｆ０３、Ｆ０４、３２Ｄ７、１０１Ｈ３、１０Ａ７、及び１Ｆ４（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ、Ｌｔｄ．）；抗ｚＢ７Ｒ１クローン３１８．４．１．１（Ｅ９３１０）、３１８．２８．２．１（Ｅ９２９６）、３１８．３９．１．１（Ｅ９３１１）、３１８．５９．３．１（Ｅ９４００）、及び３１８．７７．１．１０（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ、Ｉｎｃ）．が挙げられる。

【0277】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。ＡＳＰ８７４（ＰＴＺ－２０１）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８１８３８８９号Ａ１及び米国特許出願公開第２０２０／００９５３２４号に記載されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ＢＧＢ－Ａ １２１７は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１９１２９２６１号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１６１０６３０２号Ａ９、米国特許第１０，１８９，９０２号、及び米国特許出願公開第２０１９／０１１２３７５号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。。ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８０３３７９８号Ａ１、並びに米国特許第１０，２１３，５０５号及び第１０，１２４，０６１号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＩＢＩ９３９は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０２００２０２８１号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１９０２３５０４号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ドムバナリマブ（ＡＢ １５４）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１７１５２０８８号Ａ１及び米国特許第１０，５３７，６３３号に記載されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１６０２８６５６号Ａ１、国際公開第２０１７０３０８２３号Ａ２、国際公開第２０１８２０４４０５号Ａ１、及び／又は国際公開第２０１９１５２５７４号Ａ１、米国特許第１０，６１８，９５８号及び米国特許第２０１８／０３７１０８３号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２及び米国特許出願公開第２０２０／００６２８５９号に記載されているような抗ＴＩＧＩＴ抗体である。

【0278】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４としても知られている。チラゴルマブは、国際公開第２００３０７２３０５号Ａ８、国際公開第２００４０２４０６８号Ａ３、国際公開第２００４０２４０７２号Ａ３、国際公開第２００９１２６６８８号Ａ２、国際公開第２０１５００９８５６号Ａ２、国際公開第２０１６０１１２６４号Ａ１、国際公開第２０１６１０９５４６号Ａ２、国際公開第２０１７０５３７４８号Ａ２及び国際公開第２０１９１６５４３４号Ａ１、並びに米国特許出願公開第２０１７／００４４２５６号、第２０１７／００３７１２７号、第２０１７／０１４５０９３号、第２０１７／２６０５９４号、第２０１７／００８８６１３号、第２０１８／０１８６８７５号、第２０１９／０１１９３７６号、及び米国特許第９８７３７４０号Ｂ２、米国特許第１０６２６１７４号Ｂ２、米国特許第１０６１１８３６号Ｂ２、米国特許第９４９９５９６号Ｂ２、米国特許第８４３１３５０号Ｂ２、米国特許第１００４７１５８号Ｂ２及び米国特許第１００１７５７２号Ｂ２に記載されるアンタゴニスト性モノクローナル抗体である。

【0279】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの少なくとも１、２、３、４、５、又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗体のいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。

【0280】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含み、軽鎖は、同じ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体のＶＨ及びＶＬを含む。

【0281】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖及び軽鎖を含む。

【0282】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（本明細書に記載される実施形態のいずれかによる）は、以下のセクションＣに記載されるように、単独で又は組み合わせて特徴のいずれかを組み込むことができる。

【0283】

Ｂ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
対象又は対象集団（例えば、ヒト）におけるＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を治療するための方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書中に提供される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）及びＰＤ－２結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体）が含まれる。

【0284】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害するＰＤ－１軸結合アンタゴニストである。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。

【0285】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0286】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても既知である。

【0287】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）であり；（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）であり；（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）であり、（ｄ）ＨＶＲ－Ｌ１配列はＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）であり；（ｅ）ＨＶＲ－Ｌ２配列はＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）であり；（ｆ）ＨＶＲ－Ｌ３配列はＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）である。

【0288】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２６）；を含み、（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２７）を含む。

【0289】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８）を含み；（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２９）を含む。

【0290】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号２６又は配列番号２６の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号２７又は配列番号２７の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む。他の事例において、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、並びにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を治療するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用され得る。

【0291】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。

【0292】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナー（例えば、ＰＤ－Ｌ１）への結合を阻害する抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合を阻害することができる。

【0293】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５））、又はＡＭＰ－２２４である。

【0294】

更なる態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、上記の例のいずれかによるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体であり、以下のセクションＣに記載されるように、単独で又は組み合わせて任意の特徴を組み込むことができる。

【0295】

Ｃ．抗体のフォーマット及び特性
１．抗体親和性
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0296】

１つの事例では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。１つの事例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。

【0297】

別の一事例によると、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって２５℃で実行する。１つの事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって会合速度（ｋ_ｏｎ）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を計算する。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０^６Ｍ－^１ｓ－^１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、決定することができる。

【0298】

２．抗体フラグメント
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、及び以下に記載する他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体フラグメントの総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントの議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。

【0299】

ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。

【0300】

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム、例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。

【0301】

抗体フラグメントは、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。

【0302】

３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の事例では、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、キメラ抗体である。ある種のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に開示されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。

【0303】

特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。

【0304】

ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、更に以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。

【0305】

ヒト化に用い得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択したフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；重鎖又は軽鎖可変領域の特定の亜型のヒト抗体コンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞突然変異）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。

【0306】

４．ヒト抗体
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0307】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって産生されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に修飾されてもよい。

【0308】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。

【0309】

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0310】

５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。

【0311】

ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体フラグメントを一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント又はＦａｂフラグメントのいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0312】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）又はヒト抗体ライブラリから単離された抗体フラグメントは、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0313】

６．抗体バリアント
ある特定の事例において、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のアミノ酸配列バリアントが意図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。

【0314】

Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の事例では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。

【表1】

【0315】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0316】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。

【0317】

一種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を伴う。一般に、更なる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。

【0318】

変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）を無作為化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。

【0319】

特定の事例では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、又は３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。

【0320】

突然変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを決定するためにスクリーニングされてもよい。

【0321】

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個以上のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。

【0322】

ＩＩ．グリコシル化バリアント
特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。

【0323】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な糖質、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれうる。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われる。

【0324】

１つの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のバリアントは、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有するものが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。

【0325】

上記を考慮して、いくつかの事例では、本発明の方法は、非グリコシル化部位突然変異を含む抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ）バリアントを、分割された用量漸増投薬レジメンの状況で対象又は対象集団に投与する工程を含む。いくつかの事例では、アグリコシル化部位突然変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの事例では、アグリコシル化部位の突然変異は、置換突然変異である。いくつかの事例では、抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ａである。

【0326】

二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントが更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0327】

ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
ある特定の事例では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号明細書を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0328】

ある特定の事例では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体バリアントを企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９～１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照のこと）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及び、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。

【0329】

低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然バリアントとしては、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然バリアントを含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然バリアントが挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。

【0330】

特定の事例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の事例では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換を更に含む。１つの事例では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、更に別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）であり、また更に別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）

【0331】

特定の事例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。

【0332】

いくつかの事例において、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（即ち向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。

【0333】

母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、又は４３４のうちの１つ又は複数に置換、例えばＦｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号明細書）。

【0334】

Ｆｃ領域のバリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0335】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、Ｎ２９７Ｇ変異を含むＦｃ領域を含む（ＥＵナンバリング）。

【0336】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される。いくつかの事例では、１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ３_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ３_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において会合する。いくつかの事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ２_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ２_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。他の事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、ＩｇＧ１抗体である。

【0337】

ＩＶ．システイン操作抗体バリアント
特定の事例では、システイン操作された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい。特定の事例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用されうる。特定の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。

【0338】

Ｖ．抗体誘導体
特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はそのバリアント）及び／又は本発明のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ又はそのバリアント））は、当技術分野で公知であり容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むように更に修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例：グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる（但しこれらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。

【0339】

別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。１つの事例において、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。

【0340】

組換え生産方法
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0341】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の組換え産生のため、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞における更なるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。

【0342】

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。バクテリアにおける抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体フラグメントの発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、更に精製されてもよい。

【0343】

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0344】

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。

【0345】

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。

【0346】

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓系統（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌腫細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３ Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ^－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）、

【0347】

免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそのフラグメント）、又は放射性同位体などの１つ又は複数の細胞傷害剤にコンジュゲートされた本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む免疫コンジュゲートを提供する。

【0348】

いくつかの事例では、免疫コンジュゲートは抗体薬剤抱合体（ＡＤＣ）であり、抗体が、これらに限定されるわけではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照のこと）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；並びにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照のこと）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。

【0349】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はそのフラグメントにコンジュゲートされた、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む。

【0350】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートして放射性コンジュゲートを形成する本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又は本明細書に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、アテゾリズマブ）を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、或いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄等）を含みうる。

【0351】

抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。

【0352】

本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例：米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。

【0353】

第二選択療法のための医薬組成物、製剤及びキット
本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストのいずれも、医薬組成物及び製剤に使用することができる。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する１つ、２つ、３つ、又は４つ全ての薬剤を１つ又は複数の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。

【0354】

例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。

【0355】

本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１つを超える活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0356】

活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0357】

徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。

【0358】

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキットが提供される。いくつかの事例では、キットは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む。

【0359】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってＥＳＣＣを有する対象を治療するためにアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットはアテゾリズマブを更に含む。

【0360】

本明細書で提供されるキットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従って、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣ））を有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブを含む。

【0361】

ＩＶ．第一選択ＥＳＣＣ療法
いくつかの態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団に対する治療を伴う。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けなかった。いくつかの実施形態では、手術は対象又は対象集団に適していない。本治療には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の組み合わせが含まれる。いくつかの事例では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。あるいは、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。例えば、いくつかの事例では、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した非進行性のＥＳＣＣのための治療として、以前の化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を受けたことがある。いくつかの事例では、以前の治療（例えば、化学放射線療法又は化学療法、例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも８ヶ月前、少なくとも１０ヶ月前、少なくとも１年前、少なくとも２年前、少なくとも３年前、少なくとも４年前、又は少なくとも５年前に完了した。いくつかの事例では、進行性のＥＳＣＣは、最終的治療（例えば、放射線療法、化学放射線療法、及び／又は手術）に適していない。

【0362】

一態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ ｍｇの固定用量（例えば、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、例えば、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量（例えば、約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量、例えば、約１２００ｍｇの固定用量））、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、手術は対象又は対象集団に適していない。いくつかの実施形態において、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための事前の全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。他の実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤は、導入期中に投与される。いくつかの実施形態では、導入期は、２１日間サイクル又は１回未満の完全な２１日間投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、１～６回（例えば、１、２、３、４、５、又は６回）の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、少なくとも６回の２１日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、誘導後、例えば、第６の２１日間サイクル後の維持期中にさらに投与される。いくつかの実施形態では、維持期は導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、導入期と維持期とは時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、維持期は、導入期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される。

【0363】

別の態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量（例えば、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、例えば、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、手術は対象又は対象集団に適していない。いくつかの実施形態において、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための事前の全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。他の実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤は、導入期中に投与される。いくつかの実施形態では、導入期は、２８日間サイクル又は１回未満の完全な２８日間投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、１～６回（例えば、１、２、３、４、５、又は６回）の２８日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、少なくとも６回の２８日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、誘導後、例えば、第６の２８日間サイクル後の維持期中にさらに投与される。いくつかの実施形態では、維持期は導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、導入期と維持期とは時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、維持期は、導入期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１回又は複数回の維持期の投与サイクルでさらに投与され、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルのそれぞれから省略される。

【0364】

別の態様では、食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）（例えば、進行性のＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量））、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量（例えば、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量、例えば、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量））、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含む方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、手術は対象又は対象集団に適していない。いくつかの実施形態において、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための事前の全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない。他の実施形態では、対象又は対象集団は、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した。いくつかの実施形態では、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療は、化学放射線療法又は化学療法（例えば、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与される化学放射線療法又は化学療法）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤は、導入期中に投与される。いくつかの実施形態では、導入期は、２８日間サイクル又は１回未満の完全な２８日間投与サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、１～６回（例えば、１、２、３、４、５、又は６回）の２８日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、少なくとも６回の２８日間サイクルを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、誘導後、例えば、第６の２８日間サイクル後の維持期中にさらに投与される。いくつかの実施形態では、維持期は導入期の終了直後に開始する。いくつかの実施形態では、導入期と維持期とは時間間隔で分離される。いくつかの実施形態では、維持期は、導入期の終了後少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０週間後に開始する。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１回又は複数回の維持期の投与サイクルでさらに投与され、タキサン及び白金薬剤は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルのそれぞれから省略される。

【0365】

いくつかの実施形態では、タキサンは、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。いくつかの実施形態では、白金薬剤は、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。いくつかの実施形態では、タキサン及び白金薬剤は両方とも、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される。

【0366】

第一選択治療のための治療方法
本明細書中に記載される本発明の治療方法及び使用は、１つの態様において、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団に１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣについての以前の全身治療を受けたことがない。１回又は複数回の投与サイクルは、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、有効量のタキサン（例えば、パクリタキセル）及び有効量の白金薬剤（例えば、シスプラチン）を含む。

【0367】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0368】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約４０５ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４１０ｍｇ～約４３０ｍｇ、例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに約４２０ｍｇ（例えば、４２０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、４２０±６ｍｇ、例えば、４２０±５ｍｇ、例えば、４２０±３ｍｇ、例えば、４２０±１ｍｇ、例えば、４２０±０．５ｍｇ、例えば、２週間ごとに４２０ｍｇ）の固定用量である。

【0369】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに約８４０ｍｇ（例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、４週間ごとに８４０ｍｇ）の固定用量である。

【0370】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約２００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブであるか、あるいは、６週間ごとに約４００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブである。

【0371】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び／又は白金薬剤（例えば、シスプラチン））との併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して減少し得る。

【0372】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約４５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇと約４０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１ｍｇ／ｋｇと約３５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇと約３０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約５ｍｇ／ｋｇと約２５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間（例えば約０．１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約７．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１０ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１４ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び／又は白金薬剤（例えば、シスプラチン）との併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ）の標準用量と比較して減少し得る。

【0373】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、約８４０ｍｇ／２週間（例えば、２週間ごとに、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0374】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ～約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ～約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇ～約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇ～約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇ（例えば、４週間ごとに、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週間ごとに約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0375】

いくつかの事例では、タキサン（例えば、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）））の有効量は、３週間ごとに、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、３週間ごとに約２５～約３００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２又は約１５０～２００ｍｇ／ｍ^２、例えば、約２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約２２５ｍｇ／ｍ^２、約２５０ｍｇ／ｍ^２、約２７５ｍｇ／ｍ^２，又は約３００ｍｇ／ｍ^２）である。いくつかの事例では、タキサンは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。例えば、いくつかの事例では、パクリタキセルは、３週間ごとに、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、３週間ごとに約２５～約３００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約１００～２５０／ｍ^２又は約１５０～２００ｍｇ／ｍ^２、例えば、約２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約２２５ｍｇ／ｍ^２、約２５０ｍｇ／ｍ^２、約２７５ｍｇ／ｍ^２、又は約３００ｍｇ／ｍ^２）の用量で投与される。いくつかの事例では、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0376】

いくつかの事例では、白金薬剤（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン）の有効量は、３週間ごとに、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２、約５０～１００ｍｇ／ｍ^２、又は約６０～８０ｍｇ／ｍ^２、例えば、約２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、又は約２００ｍｇ／ｍ^２）である。いくつかの事例では、白金薬剤は、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。例えば、いくつかの事例では、シスプラチンは、３週間ごとに、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２、約５０～１００ｍｇ／ｍ^２、又は約６０～８０ｍｇ／ｍ^２、例えば、約２５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、又は約２００ｍｇ／ｍ^２）の用量で投与される。いくつかの事例では、白金薬剤は、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0377】

いくつかの例では、白金薬剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）の有効量は、ＡＵＣ＝６ｍｇ／ｍｌ／分を達成するのに十分な用量である。いくつかの例では、白金薬剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）の有効量は、ＡＵＣ＝５ｍｇ／ｍｌ／分を達成するのに十分な用量である。

【0378】

ＡＵＣは、カルバート式（Ｃａｌｖｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８９，７：１７４８－５６）を使用して計算することができる：
総投与量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）ｘ（糸球体濾過率［ＧＦＲ］＋２５）

【0379】

いくつかの事例では、白金薬剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）の有効量は、２００ｍｇ～１５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ～１２００ｍｇ、４００ｍｇ～１１００ｍｇ又は５００ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～７５０ｍｇ、７５０ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～１１００ｍｇ又は１１００ｍｇ～１２００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、１４００ｍｇ又は約１５００ｍｇ）である。いくつかの事例では、白金薬剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）の有効量は、５００ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、又は約１０００ｍｇ）である。

【0380】

本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）は、１回又は複数回の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投与サイクル）で投与され得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約１５～２４日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、各投与サイクルの長さは、約８０～８８日間（例えば、８０日間、８１日間、８２日間、８３日間、８４日間、８５日間、８６日間、８７日間又は８８日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約８４日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約３８～４６日間（例えば、３８日間、３９日間、４０日間、４１日間、４２日間、４３日間、４４日間、４５日間又は４６日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約４２日間である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各４２日間サイクルの１日目及び２２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、１５日目（例えば、１５±３日目）、及び２９日目（例えば、２９±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各４２日間サイクルの１日目、１５日目、及び２９日目に約４２０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２９日目（例えば、２９±３日目）、及び５７日目（例えば、５７±３日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約８４０ｍｇの固定用量で、各８４日間サイクルの１日目、２９日目、及び５６日目（すなわち、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各４２日間サイクルの１日目及び２２日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、１５日目（例えば、１５±３日目）、及び２９日目（例えば、２９±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各４２日間サイクルの１日目、１５日目、及び２９日目に約８４０ｍｇの固定用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で）静脈内投与する。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２９日目（例えば、２９±３日目）、及び５７日目（例えば、５７±３日目）に投与する。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１６８０ｍｇの固定用量で各８４日間サイクルの１日目、２９日目、及び５６日目に（すなわち、約１６８０ｍｇの固定用量で４週間ごとに）静脈内投与される。いくつかの事例では、タキサン（例えばパクリタキセル）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、いくつかの事例では、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で、各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、タキサン（例えばパクリタキセル）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で、各４２日間サイクルの１日目及び２２日目に（すなわち、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、タキサン（例えばパクリタキセル）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で、各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目に（すなわち、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与される。例えば、いくつかの事例では、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、約６０～８０ ｍｇ／ｍ^２の用量で、各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）及び２２日目（例えば、２２±３日目）に投与される。例えば、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、各４２日間サイクルの１日目及び２２日目に（すなわち、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）、２２日目（例えば、２２±３日目）、４３日目（例えば、４３±３日目）、及び６４日目（例えば、６４±３日目）に投与される。例えば、白金薬剤（例えばシスプラチン）は、約６０～８０／ｍ^２の用量で、各８４日間サイクルの１日目、２２日目、４３日目、及び６４日目に（すなわち、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１±３日目）に投与する。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で２１日間の各サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週間ごとに）静脈内投与され、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、約１７５ｍｇ／^２の用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で３週間ごとに）静脈内投与され、白金薬剤（例えば、シスプラチン）は、約６０

～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で各２１日間サイクルの１日目に（すなわち、約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で３週間ごとに）静脈内投与される。

【0381】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１０分（例えば、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例では、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、約３時間±３０分（例えば、約１５０分、約１５５分、約１６０分、約１６５分、約１７０分、約１７５分、約１８０分、約１８５分、約１９０分、約１９５分、約２００分、約２０５分、又は約２１０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。いくつかの事例では、白金薬剤（例えば、シスプラチン）は、約１～４時間（例えば、約２～３時間、例えば、約１時間、約２時間、約３時間、又は約４時間、例えば、約７０分、約８０分、約９０分、約１００分、約１１０分、約１２０分、約１３０分、約１４０分、約１５０分、約１６０分、約１７０分、約１８０分、約１９０分、約２００分、約２１０分、約２２０分、約２３０分、又は約２４０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0382】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0383】

他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、該方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第１及び第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0384】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、対象に同時に投与される。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後に、該方法は観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分の長さである場合、方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分の長さである場合、方法は、観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分に、対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0385】

いくつかの事例では、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの後に投与される。いくつかの事例では、タキサン（例えば、パクリタキセル）は、白金薬剤（例えば、シスプラチン）の前に対象に投与される。いくつかの事例では、例えば、タキサンの投与後及び白金薬剤の投与前に、本方法は、介在する第３の観察期間を含む。いくつかの事例では、本方法は、白金薬剤の投与後の第４の観察期間を更に含む。いくつかの事例では、本方法は、タキサンの投与後の第３の観察期間及び白金薬剤の投与後の第４の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第３及び第４の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第３及び第４の観察期間がそれぞれ約６０分である事例では、方法は、第３及び第４の観察期間中のタキサン及び白金薬剤の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第３及び第４の観察期間がそれぞれ約３０分である事例では、方法は、第３及び第４の観察期間中のタキサン及び白金薬剤の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。

【0386】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインとを有する。

【0387】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することによる方法を提供する。

【0388】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインとを有する。

【0389】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することによる方法を提供する。

【0390】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、対象又は対象集団に、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインとを有する。

【0391】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することによる方法を提供する。

【0392】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインとを有する。

【0393】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することによる方法を提供する。

【0394】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、対象又は対象集団に、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを投与することによる方法を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、下記においてさらに詳しく記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を有するＶＨドメインと配列番号１９のアミノ酸配列を有するＶＬドメインとを有する。

【0395】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法であって、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに１７５ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することによる方法を提供する。

【0396】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、対象又は対象集団に、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）））、有効量のタキサン（例えば、パクリタキセル）及び有効量の白金薬剤（例えば、シスプラチン）の１回又は複数回の投与サイクルを（例えば、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って）投与することを含む。

【0397】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の使用を提供する。

【0398】

別の態様において、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、対象又は対象集団に、医薬並びにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、有効量のタキサン（例えば、パクリタキセル）及び有効量の白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与のために、本明細書に記載される方法のいずれかに従って製剤化される。

【0399】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための医薬の製造又は調製におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の使用を提供する。

【0400】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、対象又は対象集団に、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、医薬は、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、有効量のタキサン（例えば、パクリタキセル）及び有効量の白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与のために製剤化される。

【0401】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0402】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0403】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0404】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬、チラゴルマブ、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0405】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0406】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0407】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0408】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0409】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0410】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0411】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0412】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0413】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0414】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0415】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0416】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0417】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0418】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0419】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0420】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに１６８０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0421】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0422】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0423】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0424】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0425】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬並びに抗ＴＩＧＩＴ抗体、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量でアテゾリズマブを投与するために製剤化され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、タキサンは、３週間ごとに約１７５ ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤は、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下にさらに詳細に記載される配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び以配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0426】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬の１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量パクリタキセル、及び３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの投与のために製剤化される。

【0427】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるチラゴルマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のチラゴルマブの投与のために製剤化され、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0428】

別の態様では、本発明は、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療する方法において使用するための医薬の製造におけるアテゾリズマブの使用を提供し、対象又は対象集団は、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがなく、該方法は、医薬及びチラゴルマブの１回又は複数回の投与サイクルを対象又は対象集団に投与することを含み、医薬は、２週間ごとに８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの投与のために製剤化され、チラゴルマブは、４週間ごとに８４０ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルは、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンは、３週間ごとに６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されることになる。

【0429】

Ａ．ＰＤ－Ｌ１選択
本明細書中に記載される方法、使用又は使用のための組成物のいずれかのいくつかの事例では、対象又は対象集団は、ＰＤ－Ｌ１によって選択されるＥＳＣＣ腫瘍（例えば、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベル（例えば、タンパク質発現レベル又は核酸発現レベル）を有するＥＳＣＣ腫瘍）を有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１によって選択される腫瘍は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイにより少なくとも１％（例えば、少なくとも１０％）のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されたＥＳＣＣ腫瘍である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは１％～９９％（例えば、２％～９８％、３％～９７％、４％～９６％、５％～９５％、１０％～９０％、１５％～８５％、２０％～８０％、又は２５％～７５％、例えば、１％～１０％（例えば、１％～５％（例えば、１％～２％、２％～３％、３％～４％、又は４％～５％）又は５％～１０％（例えば、５％～６％、６％～７％、７％～８％、８％～９％、又は９％～１０％））、１０％～２０％（例えば、１０％～１５％（例えば、１０％～１１％、１１％～１２％、１２％～１３％、１３％～１４％、又は１４％～１５％）又は１５％～２０％（例えば、１５％～１６％、１６％～１７％、１７％～１８％、１８％～１９％、又は１９％～２０％））、又は２０％超）である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは１０％未満（例えば、１％～１０％、２％～１０％、３％～１０％、４％～１０％、５％～１０％、６％～１０％、７％～１０％、８％～１０％、又は９％～１０％）である。いくつかの事例では、ＴＩＣスコアは２０％未満（例えば、１％～２０％、２％～２０％、３％～２０％、４％～２０％、５％～２０％、６％～２０％、７％～２０％、８％～２０％、９％～２０％、１０％～２０％、１１％～２０％、１２％～２０％、１３％～２０％、１４％～２０％、１５％～２０％、１６％～２０％、１７％～２０％、１８％～２０％又は１９％～２０％）である。

【0430】

いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイは、ｐｈａｒｍＤＸ ２２Ｃ３アッセイであり、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１０以上（例えば、１５以上；２０以上；２５以上；３０以上；４０以上；４５以上；又は５０以上）の複合陽性スコア（ＣＰＳ）を有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、１％以上のＴＰＳを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、ＥＳＣＣ腫瘍試料は、５０％以上のＴＰＳを有すると決定されている。

【0431】

いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２又は２８－８が使用される。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される（例えば、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ）。いくつかの事例では、ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される（例えば、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイ）。

【0432】

いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の１％以上５％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５％以上５０％未満においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料中の腫瘍細胞の５０％以上においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１％以上５％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の５％以上１０％未満を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤免疫細胞においてＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている。

【0433】

いくつかの事例では、本明細書に記載される方法、使用、又は、使用のための組成物のいずれかにおいて、個体から得られる腫瘍試料は、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルを有する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている。いくつかの事例では、試料は、組織試料、全血試料、血清試料及び血漿試料からなる群から選択される。いくつかの事例では、組織試料は、腫瘍試料である。いくつかの事例では、腫瘍試料は、腫瘍浸潤免疫細胞、腫瘍細胞、間質細胞、及びこれらの任意の組み合わせを含む。

【0434】

Ｂ．第一選択療法に対する応答
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療に対する対象又は対象集団の応答は、１つ以上の尺度によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、治療は、完全奏効又は部分奏効をもたらす。

【0435】

いくつかの事例では、治療は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象の無増悪生存期間の増加をもたらす。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象の無増悪生存期間の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月又は約４ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約３．７ヶ月以上（例えば、約４．０ヶ月以上、約４．５ヶ月以上、約５．０ヶ月以上、約５．５．ヶ月以上、約６．０ヶ月以上、約６．５ヶ月以上、約７．０ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８．０ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９．０ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は、約６ヶ月以上（例えば、約６．５ヶ月以上、約７ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１０．５ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＰＦＳの増加は２～４ヶ月（例えば、約２ヶ月、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、又は約４ヶ月）である。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約８ヶ月（例えば、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、又はそれ以上）のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、約６ヶ月～約１０ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後８ヶ月～６０ヶ月（例えば、９～６０ヶ月、１０～６０ヶ月、１１～６０ヶ月、１２～６０ヶ月、１３～６０ヶ月、１４～６０ヶ月、１５～６０ヶ月、１６～６０ヶ月、１７～６０ヶ月、１８～６０ヶ月、１９～６０ヶ月、２０～６０ヶ月、２５～６０ヶ月、３０～６０ヶ月、３５～６０ヶ月、４０～６０ヶ月、４５～６０ヶ月、５０～６０ヶ月、又は５５～６０ヶ月）のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0436】

いくつかの事例では、治療は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間の増加をもたらす。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療は、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、治療は、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約４ヶ月又は約６ヶ月延長する。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約４．１ヶ月以上（例えば、約４．５ヶ月以上、約５．０ヶ月以上、約５．５．ヶ月以上、約６．０ヶ月以上、約６．５ヶ月以上、約７．０ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８．０ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９．０ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、約６ヶ月以上（例えば、約６．５ヶ月以上、約７ヶ月以上、約７．５ヶ月以上、約８ヶ月以上、約８．５ヶ月以上、約９ヶ月以上、約９．５ヶ月以上、約１０ヶ月以上、約１０．５ヶ月以上、約１１ヶ月以上、約１１．５ヶ月以上、約１２ヶ月以上、約１２．５ヶ月以上、約１３ヶ月以上、約１３．５ヶ月以上、約１４ヶ月以上、約１４．５ヶ月以上、約１５ヶ月以上、約１５．５ヶ月以上、約１６ヶ月以上、約１６．５ヶ月以上、約１７ヶ月以上、約１７．５ヶ月以上、約１８ヶ月以上、約１８．５ヶ月以上、約１９ヶ月以上、約１９．５ヶ月以上、又は約２０ヶ月以上）である。いくつかの実施形態では、ＯＳの増加は、４～６ヶ月（例えば、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、又は約６ヶ月）である。いくつかの実施形態では、治療は、約１４ヶ月～約２０ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約１４ヶ月（例えば、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、又は約１７．５ヶ月）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約１４ヶ月（例えば、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、約２０．５ヶ月、約２１ヶ月、約２１．５ヶ月、約２２ヶ月、約２２．５ヶ月、約２３ヶ月、約２３．５ヶ月、約２４ヶ月、約２４．５ヶ月、約２５ヶ月、又はそれ以上）のＯＳ中央値をもたらす。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療開始後、１８ヶ月～６０ヶ月（例えば、１９～６０ヶ月、２０～６０ヶ月、２５～６０ヶ月、３０～６０ヶ月、３５～６０ヶ月、４０～６０ヶ月、４５～６０ヶ月、５０～６０ヶ月、又は５５～６０ヶ月）のＯＳ中央値をもたらす。

【0437】

いくつかの事例では、治療は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす。いくつかの事例では、治療は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を用いずにタキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）を用いる治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＤＯＲの増加は、約２ヶ月以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）である。いくつかの実施形態では、複数の対象への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）の投与は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）及び白金薬剤（例えば、シスプラチン）による治療の開始後少なくとも約２ヶ月又はそれ以上（例えば、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月、約６．５ヶ月、約７ヶ月、約７．５ヶ月、約８ヶ月、約８．５ヶ月、約９ヶ月、約９．５ヶ月、約１０ヶ月、約１０．５ヶ月、約１１ヶ月、約１１．５ヶ月、約１２ヶ月、約１２．５ヶ月、約１３ヶ月、約１３．５ヶ月、約１４ヶ月、約１４．５ヶ月、約１５ヶ月、約１５．５ヶ月、約１６ヶ月、約１６．５ヶ月、約１７ヶ月、約１７．５ヶ月、約１８ヶ月、約１８．５ヶ月、約１９ヶ月、約１９．５ヶ月、約２０ヶ月、又はそれ以上）のＤＯＲ中央値をもたらす。

【0438】

Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９．４５：２２８－４７に記載されているように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１基準に従って対象又は対象集団の無増悪生存期間を測定することができる。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準によって決定される疾患進行の初回発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から死亡時までの期間として測定される。

【0439】

第一選択治療のための例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤
本発明の方法、使用、及び使用のための組成物に従って進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象（例えば、ヒト）を治療するのに有用な例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）、タキサン、及び白金薬剤が、本明細書に記載される。特に、以下の例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ １抗体）、タキサン及び白金薬剤を使用して、進行性のＥＳＣＣの以前の全身治療を受けたことがない対象を治療することができる。

【0440】

Ａ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、対象（例えば、ヒト）における進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を治療するために有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。

【0441】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。

【0442】

特定の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。

【0443】

いくつかの事例では、上記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかとしては、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を挙げることができる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。

【0444】

いくつかの事例では、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖及び軽鎖配列を含む：（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）；（ｂ）重鎖は、以下のアミノ酸配列を含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）。

【0445】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（配列番号７）；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組み合わせ、並びに配列番号７～１０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの事例では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。

【0446】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含む：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）（Ｘ_１はＥ又はＱである）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１１～１４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含み得る：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ、又は４つ重鎖可変領域ＦＲを更に含み得る：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１：ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１４及び１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。

【0447】

別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの事例のようなＶＨ及び上記いずれかの事例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。

【0448】

いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。

【0449】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫ_ＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫ_ＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。

【0450】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴがＣＤ２２６ホモ二量体化を破壊する能力を阻害及び／又は遮断する。

【0451】

いくつかの事例では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。

【0452】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）又は増強されたエフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する抗体である。

【0453】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く抗体（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）である。

【0454】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧ１クラスの抗体、例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８である。

【0455】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体、例えばＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である。

【0456】

このような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペムブロリズマブ）及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体））と組み合わせて使用され得る。

【0457】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達を阻害するように機能する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、その結合パートナーへのＴＩＧＩＴの結合を阻害する。例示的なＴＩＧＩＴ結合パートナーには、ＣＤ１５５（ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２又はネクチン－２）及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３又はネクチン－３）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１５５との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１２との間の結合を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１３との間の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、免疫細胞のＴＩＧＩＴ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞（例えば、ＦｃγＲ）を枯渇させることによってＴＩＧＩＴを阻害する。

【0458】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群より選択される抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＦｃ融合タンパク質である。

【0459】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、ＩＢＩ９３９、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、Ｍ６２２３、ＡＢ３０８、ＡＢ１５４、ＴＪ－Ｔ６、ＭＧ１１３１、ＮＢ６２５３、ＨＬＸ３０１、ＨＬＸ５３、ＳＬ－９２５８（ＴＩＧＩＴ－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ）、ＳＴＷ２６４、及びＹＢＬ－０１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ－４４８、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）であり得る。

【0460】

本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の非限定的な例及びその作製方法は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８１８３８８９号Ａ１、国際公開第２０１９１２９２６１号Ａ１、国際公開第２０１６１０６３０２号Ａ９、国際公開第２０１８０３３７９８号Ａ１、国際公開第２０２００２０２８１号Ａ１、国際公開第２０１９０２３５０４号Ａ１、国際公開第２０１７１５２０８８号Ａ１、国際公開第２０１６０２８６５６号Ａ１、国際公開第２０１７０３０８２３号Ａ２、国際公開第２０１８２０４４０５号Ａ１、国際公開第２０１９１５２５７４号Ａ１及び国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２；米国特許第１０，１８９，９０２号、米国特許第１０，２１３，５０５号、米国特許第１０，１２４，０６１号、米国特許第１０，５３７，６３３号及び米国特許第１０，６１８，９５８号；並びに米国特許出願公開第 ２０２０／００９５３２４号、第２０１９／０１１２３７５号、第２０１８／０３７１０８３号及び２０２０／００６２８５９号に記載され、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の更なる非限定的な例及びその作製方法は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８２０４３６３号Ａ１、国際公開第２０１８０４７１３９号Ａ１、国際公開第２０１９１７５７９９号Ａ２、国際公開第２０１８０２２９４６号Ａ１、国際公開第２０１５１４３３４３号Ａ２、国際公開第２０１８２１８０５６号Ａ１、国際公開第２０１９２３２４８４号Ａ１、国際公開第２０１９０７９７７７号Ａ１、国際公開第２０１８１２８９３９号Ａ１、国際公開第２０１７１９６８６７号Ａ１、国際公開第２０１９１５４４１５号Ａ１号、国際公開第２０１９０６２８３２号Ａ１、国際公開第２０１８２３４７９３号Ａ３、国際公開第２０１８１０２５３６号Ａ１号、国際公開第２０１９１３７５４８号Ａ１、国際公開第２０１９１２９２２１号Ａ１、国際公開第２０１８１０２７４６号Ａ１号、国際公開第２０１８１６０７０４号Ａ９、国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２、国際公開第２０１９０９４６３７号Ａ９号、国際公開第２０１７０３７７０７号Ａ１、国際公開第２０１９１６８３８２号Ａ１、国際公開第２００６１２４６６７号Ａ３号、国際公開第２０１７０２１５２６号Ａ１、国際公開第２０１７１８４６１９号Ａ２、国際公開第２０１７０４８８２４号Ａ１号、国際公開第２０１９０３２６１９号Ａ９、国際公開第２０１８１５７１６２号Ａ１、国際公開第２０２０１７６７１８号Ａ１号、国際公開第２０２００４７３２９号Ａ１、国際公開第２０２００４７３２９号Ａ１、国際公開第２０１８２２０４４６号Ａ９；米国特許第９，６１７，３３８号、米国特許第９，５６７，３９９号、米国特許第１０，６０４，５７６号及びＵＳ９，９９４，６３７号；並びに米国特許出願公開第２０１８／０３５５０４０号、米国特許出願公開第２０１９／０１７５６５４号、米国特許出願公開第２０１９／００４０１５４号、米国特許出願公開第２０１９／０３８２４７７号、米国特許出願公開第２０１９／００１０２４６号、米国特許出願公開第２０２０／０１６４０７１号、米国特許出願公開第２０２０／０１３１２６７号、米国特許出願公開第２０１９／０３３８０３２号、米国特許出願公開第２０１９／０３３０３５１号、米国特許出願公開第２０１９／０２０２９１７号、米国特許出願公開第２０１９／０２８４２６９号、米国特許出願公開第２０１８／０１５５４２２号、米国特許出願公開第２０２０／００４００８２号、米国特許出願公開第２０１９／０２６３９０９号、米国特許出願公開第２０１８／０１８５４８０号、米国特許出願公開第２０１９／０３７５８４３号、米国特許出願公開第２０１７／００３７１３３号、米国特許出願公開第２０１９／００７７８６９号、米国特許出願公開第２０１９／０３６７５７９号、米国特許出願公開第２０２０／０２２２５０３号、米国特許出願公開第２０２０／０２８３４９６号、中国特許出願公開第１０９７３４８０６号Ａ及び中国特許出願公開第１１０８１８７９５号Ａに記載され、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。

【0461】

本明細書に開示される方法において有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体には、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ－４４８、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）が含まれる。本明細書に開示される方法において有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体を含む更なるＴＩＧＩＴ結合分子としては、ＡＧＥＮ１３０７；ＡＧＥＮ１７７７；抗体クローンｐａｂ２１９７及びｐａｂ２１９６（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローンＴＢＢ８、ＴＤＣ８、３ＴＢ３、５ＴＢ１０、及びＤ１Ｙ１Ａ（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、抗体クローンＭＡＢ１、ＭＡＢ２、ＭＡＢ３、ＭＡＢ４、ＭＡＢ５、ＭＡＢ６、ＭＡＢ ７、ＭＡＢ８、ＭＡＢ９、ＭＡＢ １０、ＭＡＢ １１、ＭＡＢ １２、ＭＡＢ１３、ＭＡＢ １４、ＭＡＢ １５、ＭＡＢ １６、ＭＡＢ １７、ＭＡＢ １８、ＭＡＢ１９、ＭＡＢ２０、ＭＡＢ２１（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ／Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗体クローンｈｕ１２１７－１－１及びｈｕ１２１７－２－２（ＢｅｉＧｅｎｅ）、抗体クローン４Ｄ４及び１９Ｇ（Ｂｒｉｇｈａｍ＆Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、抗体クローン１１Ｇ１１、１０Ｄ７、１５Ａ６、２２Ｇ２、ＴＩＧＩＴ Ｇ２ａ、及びＴＩＧＩＴ Ｇ１ Ｄ２６５Ａ、（改変重鎖定常領域を有するそのような抗体（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含む）；抗体クローン１０Ａ７、ＣＰＡ．９．０８６、ＣＰＡ．９．０８３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＰＡ．９．０８６．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＨＡ．９．５４７．７．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）及びＣＨＡ．９．５４７．１３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）；抗ＰＶＲＩＧ／抗ＴＩＧＩＴ 二重特異性抗体（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）、抗体クローン３１５２９３、３２８１８９、３５０４２６、３２６５０４、及び３３１６７２（Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）；抗体クローンＴ－０１、Ｔ－０２、Ｔ－０３、Ｔ－０４、Ｔ－０５、Ｔ－０６、Ｔ－０７、Ｔ－０８、Ｔ－０９、及びＴ－１０（Ｇｅｎｓｕｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）；抗体クローン１Ｈ６、２Ｂ１１、３Ａ１０、４Ａ５、４Ａ９、４Ｈ５、６Ａ２、６Ｂ７、７Ｆ４、８Ｅ１、８Ｇ３、９Ｆ４、９Ｇ６、１０Ｃ１、１０Ｆ１０、１１Ｇ４、１２Ｂ７、１２Ｃ８、１５Ｅ９、１６Ｃ１１、１６Ｄ６、及び１６Ｅ１０（Ｈｅｆｅｉ Ｒｕｉｄａ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｒｕｇｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンｈ３Ｃ５Ｈ１、ｈ３Ｃ５Ｈ２、ｈ３Ｃ５Ｈ３、ｈ３Ｃ５Ｈ４、ｈ３Ｃ５Ｈ３－１、ｈ３Ｃ５Ｈ３－２、ｈ３Ｃ５Ｈ３－３、ｈ３Ｃ５Ｌ１、及びｈ３Ｃ５Ｌ２（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローン９０Ｄ９、１０１Ｅ１、１１６Ｈ８、１１８Ａ１２、１３１Ａ１２、１４３Ｂ６、１６７Ｆ７、２２１Ｆ１１、２２２Ｈ４、３２７Ｃ９、３４２Ａ９、３４４Ｆ２、３４９Ｈ６、及び３５０Ｄ１０（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗体クローンＡＤＩ－２７２３８、ＡＤＩ－３０２６３、ＡＤＩ－３０２６７、ＡＤＩ－３０２６８、ＡＤＩ－２７２４３、ＡＤＩ－３０３０２、ＡＤＩ－３０３３６、ＡＤＩ－２７２７８、ＡＤＩ－３０１９３、ＡＤＩ－３０２９６、ＡＤＩ－２７２９１、ＡＤＩ－３０２８３、ＡＤＩ－３０２８６、ＡＤＩ－３０２８８、ＡＤＩ２７２９７、ＡＤＩ－３０２７２、ＡＤＩ－３０２７８、ＡＤＩ－２７３０１、ＡＤＩ－３０３０６、及びＡＤＩ－３０３１１（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ．）；抗体クローン２６５１８、２９４７８、２６４５２、２９４８７、２９４８９、３１２８２、２６４８６、２９４９４、２９４９９、２６５２１、２９５１３、２６４９３、２９５２０、２９５２３、２９５２７、３１２８８、３２９１９、３２９３１、２６４３２、及び３２９５９（ｉＴｅｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；抗体クローンｍ１７０７、ｍ１７０８、ｍ１７０９、ｍ１７１０、ｍ１７１１、ｈ１７０７、ｈ１７０８、ｈ１７０９、ｈ１７１０、及びｈ１７１１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＴＩＧ１、ＴＩＧ２、及びＴＩＧ３（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）；抗体クローン（例えば、ＫＹ０１、ＫＹ０２、ＫＹ０３、ＫＹ０４、ＫＹ０５、ＫＹ０６、ＫＹ０７、ＫＹ０８、ＫＹ０９、ＫＹ１０、Ｋ１１、Ｋ１２、Ｋ１３、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６、Ｋ１７、Ｋ１８、Ｋ１９、Ｋ２０、Ｋ２１、Ｋ２２、Ｋ２３ Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ（抗体２）、及びＴｏｏｌ ＴＩＧＩＴ（抗体４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；二重特異性抗体１Ｄ０５／１Ｄ０５を有するｉｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ（抗ＰＤ－Ｌ１）ネイティブ可変ドメイン及びＫｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ抗原結合部位（ＡＢＳ）ドメイン（二重特異性１）、Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及び１Ｄ０５ ＡＢＳドメインを有するＩｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ／１Ｄ０５（二重特異性２）、Ｔｏｏｎ抗ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ／Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１（二重特異性３）、Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１／Ｔｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ（二重特異性４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；抗体クローン及びクローンバリアント１４Ｄ７、２６Ｂ１０、Ｈｕ１４Ｄ７、Ｈｕ２６Ｂ１０、１４Ａ６、Ｈｕ１４Ａ６、２８Ｈ５、３１Ｃ６、Ｈｕ３１Ｃ６、２５Ｇ１０、ＭＢＳ４３、３７Ｄ１０、１８Ｇ１０、１１Ａ１１、ｃ１８Ｇ１０、及びＬＢ１５５．１４Ａ６．Ｇ２．Ａ８（Ｍｅｒｃｋ）；エチジリマブ（ＯＭＰ－３１３Ｍ３２）（Ｍｅｒｅｏ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；抗体クローン６４Ｇ１Ｅ９Ｂ４、１００Ｃ４Ｅ７Ｄ１１、８３Ｇ５Ｈ１１Ｃ１２、９２Ｅ９Ｄ４Ｂ４、１０４Ｇ１２Ｅ１２Ｇ２、１２１Ｃ２Ｆ１０Ｂ５、１２８Ｅ３Ｆ１０Ｆ３Ｆ２、７０Ａ１１Ａ８Ｅ６、１１Ｄ８Ｅ１２４Ａ、１６Ｆ１０Ｈ１２Ｃ１１、８Ｆ２Ｄ８Ｅ７、４８Ｂ５Ｇ４Ｅ１２、１３９Ｅ２Ｃ２Ｄ２、１２８Ｅ３Ｇ７Ｆ５、ＡＳ１９５８４、ＡＳ１９８５２、ＡＳ１９８５８、ＡＳ１９８８６、ＡＳ１９８８７、ＡＳ１９８８８、ＡＳ２０１６０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２６、ＡＳ１９５８４ＶＨ２９、ＡＳ１９５８４ＶＨ３０、ＡＳ１９５８４ＶＨ３１、ＡＳ１９８８６ＶＨ５、ＡＳ１９８８６ＶＨ８、ＡＳ１９８８６ＶＨ９、ＡＳ１９８８６ＶＨ１０、ＡＳ１９８８６ＶＨ１９、ＡＳ１９８８６ＶＨ２０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２８－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ５－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ８－Ｆｃ、ＡＳ１９５８４－Ｆｃ、及びＡＳ１９８８６－Ｆｃ（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅｇｅｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＡＲＥクローン：Ａｂ５８、Ａｂ６９、Ａｂ７５、Ａｂ１３３、Ａｂ１７７、Ａｂ１２２、Ａｂ８６、Ａｂ１８０、Ａｂ８３、Ａｂ２６、Ａｂ２０、Ａｂ１４７、Ａｂ１２、Ａｂ６６、Ａｂ１７６、Ａｂ９６、Ａｂ１２３、Ａｂ１０９、Ａｂ１４９、Ａｂ３４、Ａｂ６１、Ａｂ６４、Ａｂ１０５、Ａｂ１０８、Ａｂ１７８、Ａｂ１６６、Ａｂ２９、Ａｂ１３５、Ａｂ１７１、Ａｂ１９４、Ａｂ１８４、Ａｂ１６４、Ａｂ１８３、Ａｂ１５８、Ａｂ５５、Ａｂ１３６、Ａｂ３９、Ａｂ１５９、Ａｂ１５１、Ａｂ１３９、Ａｂ１０７、Ａｂ３６、Ａｂ１９３、Ａｂ１１５、Ａｂ１０６、Ａｂ１３ｆ８、Ａｂ１２７、Ａｂ１６５、Ａｂ１５５、Ａｂ１９、Ａｂ６、Ａｂ１８７、Ａｂ１７９、Ａｂ６５、Ａｂ１１４、Ａｂ１０２、Ａｂ９４、Ａｂ１６３、Ａｂ１１０、Ａｂ８０、Ａｂ９２、Ａｂ１１７、Ａｂ１６２、Ａｂ１２１、Ａｂ１９５、Ａｂ８４、Ａｂ１６１、Ａｂ１９８、Ａｂ２４、Ａｂ９８、Ａｂ１１６、Ａｂ１７４、Ａｂ１９６、Ａｂ５１、Ａｂ９１、Ａｂ１８５、Ａｂ２３、Ａｂ７、Ａｂ９５、Ａｂ１００、Ａｂ１４０、Ａｂ１４５、Ａｂ１５０、Ａｂ１６８、Ａｂ５４、Ａｂ７７、Ａｂ４３、Ａｂ１６０、Ａｂ８２、Ａｂ１８９、Ａｂ１７、Ａｂ１０３、Ａｂ１８、Ａｂ１３０、Ａｂ１３２、Ａｂ１３４、Ａｂ１４４；ＡＲＧクローン：Ａｂ２、Ａｂ４７、Ａｂ４９、Ａｂ３１、Ａｂ５３、Ａｂ４０、Ａｂ５、Ａｂ９、Ａｂ４８、Ａｂ４、Ａｂ１０、Ａｂ３７、Ａｂ３３、Ａｂ４２、Ａｂ４５；ＡＲＶクローン：Ａｂ４４、Ａｂ９７、Ａｂ８１、Ａｂ１８８、Ａｂ１８６、Ａｂ６２、Ａｂ５７、Ａｂ１９２、Ａｂ７３、Ａｂ６０、Ａｂ２８、Ａｂ３２、Ａｂ７８、Ａｂ１４、Ａｂ１５２、Ａｂ７２、Ａｂ１３７、Ａｂ１２８、Ａｂ１６９、Ａｂ８７、Ａｂ７４、Ａｂ１７２、Ａｂ１５３、Ａｂ１２０、Ａｂ１３、Ａｂ１１３、Ａｂ１６、Ａｂ５６、Ａｂ１２９、Ａｂ５０、Ａｂ９０、Ａｂ９９、Ａｂ３、Ａｂ１４８、Ａｂ１２４、Ａｂ２２、Ａｂ４１、Ａｂ１１９、Ａｂ１５７、Ａｂ２７、Ａｂ１５、Ａｂ１９１、Ａｂ１９０、Ａｂ７９、Ａｂ１８１、Ａｂ１４６、Ａｂ１６７、Ａｂ８８、Ａｂ１９９、Ａｂ７１、Ａｂ８５、Ａｂ５９、Ａｂ１４１、Ａｂ６８、Ａｂ１４３、Ａｂ４６、Ａｂ１９７、Ａｂ１７５、Ａｂ１５６、Ａｂ６３、Ａｂ１１、Ａｂ１８２、Ａｂ８９、Ａｂ８、Ａｂ１０１、Ａｂ２５、Ａｂ１５４、Ａｂ２１、Ａｂ１１１、Ａｂ１１８、Ａｂ１７３、Ａｂ３８、Ａｂ７６、Ａｂ１３１、Ａｂ１、Ａｂ６７、Ａｂ７０、Ａｂ１７０、Ａｂ３０、Ａｂ９３、Ａｂ１４２、Ａｂ１０４、Ａｂ１１２、Ａｂ３５、Ａｂ１２６、及びＡｂ１２５（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）；ＣＡＳＣ－６７４（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；抗体クローン２、２Ｃ、３、５、１３、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１４、１６、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ、１８、２１、２２、２５、２５Ａ、２５Ｂ、２５Ｃ、２５Ｄ、２５Ｅ、２７、５４、１３ ＩｇＧ２ａ脱フコシル化、１３ ｈＩｇＧ１野生型、及び１３ ＬＡＬＡ－ＰＧ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＪＳ００６（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ．）；抗ＴＩＧＩＴ Ｆｃ抗体及び二重特異性抗体 ＰＤ１×ＴＩＧＩＴ（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗体クローンＶＳＩＧ９＃１（Ｖｓｉｇ９．０１）及び２５８－ＣＳ１＃４（＃４）（Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｈｅｂｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ Ｌｔｄ．）；ＹＨ２９１４３（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ、Ｌｔｄ．）；抗体クローンＳ０２、Ｓ０３、Ｓ０４、Ｓ０５、Ｓ０６、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｓ１９、Ｓ３２、Ｓ３９、Ｓ４３、Ｓ６２、Ｓ６４、Ｆ０１、Ｆ０２、Ｆ０３、Ｆ０４、３２Ｄ７、１０１Ｈ３、１０Ａ７、及び１Ｆ４（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ、Ｌｔｄ．）；抗ｚＢ７Ｒ１クローン３１８．４．１．１（Ｅ９３１０）、３１８．２８．２．１（Ｅ９２９６）、３１８．３９．１．１（Ｅ９３１１）、３１８．５９．３．１（Ｅ９４００）、及び３１８．７７．１．１０（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ、Ｉｎｃ）．が挙げられる。

【0462】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。ＡＳＰ８７４（ＰＴＺ－２０１）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８１８３８８９号Ａ１及び米国特許出願公開第２０２０／００９５３２４号に記載されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ＢＧＢ－Ａ １２１７は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１９１２９２６１号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１６１０６３０２号Ａ９、米国特許第１０，１８９，９０２号、及び米国特許出願公開第２０１９／０１１２３７５号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。。ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１８０３３７９８号Ａ１、並びに米国特許第１０，２１３，５０５号及び第１０，１２４，０６１号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＩＢＩ９３９は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０２００２０２８１号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１９０２３５０４号Ａ１に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ドムバナリマブ（ＡＢ １５４）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１７１５２０８８号Ａ１及び米国特許第１０，５３７，６３３号に記載されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０１６０２８６５６号Ａ１、国際公開第２０１７０３０８２３号Ａ２、国際公開第２０１８２０４４０５号Ａ１、及び／又は国際公開第２０１９１５２５７４号Ａ１、米国特許第１０，６１８，９５８号及び米国特許第２０１８／０３７１０８３号に記載されている抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）は、ＰＣＴ公開公報の国際公開第２０２００４１５４１号Ａ２及び米国特許出願公開第２０２０／００６２８５９号に記載されているような抗ＴＩＧＩＴ抗体である。

【0463】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４としても知られている。チラゴルマブは、国際公開第２００３０７２３０５号Ａ８、国際公開第２００４０２４０６８号Ａ３、国際公開第２００４０２４０７２号Ａ３、国際公開第２００９１２６６８８号Ａ２、国際公開第２０１５００９８５６号Ａ２、国際公開第２０１６０１１２６４号Ａ１、国際公開第２０１６１０９５４６号Ａ２、国際公開第２０１７０５３７４８号Ａ２及び国際公開第２０１９１６５４３４号Ａ１、並びに米国特許出願公開第２０１７／００４４２５６号、第２０１７／００３７１２７号、第２０１７／０１４５０９３号、第２０１７／２６０５９４号、第２０１７／００８８６１３号、第２０１８／０１８６８７５号、第２０１９／０１１９３７６号、及び米国特許第９８７３７４０号Ｂ２、米国特許第１０６２６１７４号Ｂ２、米国特許第１０６１１８３６号Ｂ２、米国特許第９４９９５９６号Ｂ２、米国特許第８４３１３５０号Ｂ２、米国特許第１００４７１５８号Ｂ２及び米国特許第１００１７５７２号Ｂ２に記載されるアンタゴニスト性モノクローナル抗体である。

【0464】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの少なくとも１、２、３、４、５、又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗体のいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。

【0465】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含み、軽鎖は、同じ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体のＶＨ及びＶＬを含む。

【0466】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖及び軽鎖を含む。

【0467】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（本明細書に記載される実施形態のいずれかによる）は、以下のセクションＣに記載されるように、単独で又は組み合わせて特徴のいずれかを組み込むことができる。

【0468】

Ｂ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
対象（例えば、ヒト）における進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を治療するための方法であって、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む方法が本明細書中に提供される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）及びＰＤ－２結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体）が含まれる。

【0469】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害するＰＤ－１軸結合アンタゴニストである。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。

【0470】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0471】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても既知である。

【0472】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列はＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）であり；（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列はＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）であり；（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列はＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）であり、（ｄ）ＨＶＲ－Ｌ１配列はＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）であり；（ｅ）ＨＶＲ－Ｌ２配列はＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）であり；（ｆ）ＨＶＲ－Ｌ３配列はＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）である。

【0473】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖可変（ＶＨ）領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２６）；を含み、（ｂ）軽鎖可変（ＶＬ）領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２７）を含む。

【0474】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、重鎖及び軽鎖配列を含み：（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２８）を含み；（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２９）を含む。

【0475】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号２６又は配列番号２６の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、（ｂ）配列番号２７又は配列番号２７の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む。他の事例において、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、並びにＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）から選択される。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及びそれを作製するための方法の例は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１０／０７７６３４号、同第２００７／００５８７４号、同第２０１１／０６６３８９号、米国特許第８，２１７，１４９号、及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、ＥＳＣＣ（例えば、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を治療するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用され得る。

【0476】

いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントである。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。いくつかの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する。

【0477】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナー（例えば、ＰＤ－Ｌ１）への結合を阻害する抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合を阻害することができる。

【0478】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（以前はラムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５））、又はＡＭＰ－２２４である。

【0479】

更なる態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、上記の例のいずれかによるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体であり、以下のセクションＣに記載されるように、単独で又は組み合わせて任意の特徴を組み込むことができる。

【0480】

Ｃ．抗体のフォーマット及び特性
１．抗体親和性
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0481】

１つの事例では、Ｋ_Ｄは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。１つの事例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（^１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［^１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。

【0482】

別の一事例によると、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって２５℃で実行する。１つの事例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。単純１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ^{（登録商標）}評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムを同時に当てはめることによって会合速度（ｋ_ｏｎ）及び解離速度（ｋ_ｏｆｆ）を計算する。平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）は、ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０^６Ｍ－^１ｓ－^１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、決定することができる。

【0483】

２．抗体フラグメント
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、及び以下に記載する他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体フラグメントの総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントの議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。

【0484】

ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。

【0485】

単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の事例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州ウォルサム、例えば米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。

【0486】

抗体フラグメントは、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。

【0487】

３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の事例では、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、キメラ抗体である。ある種のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４）に開示されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。

【0488】

特定の事例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの事例では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を復元又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。

【0489】

ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、更に以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。

【0490】

ヒト化に用い得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択したフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；重鎖又は軽鎖可変領域の特定の亜型のヒト抗体コンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞突然変異）フレームワーク領域又はヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。

【0491】

４．ヒト抗体
ある特定の場合において、本明細書中に提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0492】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって産生されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に修飾されてもよい。

【0493】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。

【0494】

ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。

【0495】

５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。

【0496】

ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体フラグメントを一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント又はＦａｂフラグメントのいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。

【0497】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）又はヒト抗体ライブラリから単離された抗体フラグメントは、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0498】

６．抗体バリアント
ある特定の事例において、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のアミノ酸配列バリアントが意図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。

【0499】

Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の事例では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表２において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表２において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。

【表2】

【0500】

アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0501】

非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。

【0502】

一種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を伴う。一般に、更なる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。

【0503】

変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの事例では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）を無作為化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。

【0504】

特定の事例では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の事例では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、又は３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。

【0505】

突然変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを決定するためにスクリーニングされてもよい。

【0506】

アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個以上のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。

【0507】

ＩＩ．グリコシル化バリアント
特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。

【0508】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な糖質、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれうる。いくつかの事例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体中におけるオリゴ糖の修飾が行われる。

【0509】

１つの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）のバリアントは、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有するものが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。

【0510】

上記を考慮して、いくつかの事例では、本発明の方法は、非グリコシル化部位突然変異を含む抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ）バリアントを、分割された用量漸増投薬レジメンの状況で対象に投与する工程を含む。いくつかの事例では、アグリコシル化部位突然変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの事例では、アグリコシル化部位の突然変異は、置換突然変異である。いくつかの事例では、抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの事例では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい事例では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ａである。

【0511】

二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）バリアントが更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。

【0512】

ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
ある特定の事例では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号明細書を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0513】

ある特定の事例では、本発明は、全てではないが、いくつかのエフェクター機能を有することにより、インビボでの抗体の半減期が重要ではあるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）が不要又は有害である用途に望ましい候補となる、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体バリアントを企図する。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：１４９９～１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照のこと）。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及び、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。

【0514】

低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然バリアントとしては、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然バリアントを含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上において置換を有するＦｃ突然バリアントが挙げられる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。

【0515】

特定の事例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の事例では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換を更に含む。１つの事例では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、更に別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）であり、また更に別の事例では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。

【0516】

ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）

【0517】

特定の事例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。

【0518】

いくつかの事例において、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（即ち向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。

【0519】

母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、又は４３４のうちの１つ又は複数に置換、例えばＦｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号明細書）。

【0520】

Ｆｃ領域のバリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0521】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、Ｎ２９７Ｇ変異を含むＦｃ領域を含む（ＥＵナンバリング）。

【0522】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１_１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２_１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３_１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１_２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２_２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３_２）ドメインから選択される。いくつかの事例では、１箇所以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１箇所は、別の重鎖定常ドメインと対合される。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ３_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ３_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。いくつかの事例では、ＣＨ３_１及びＣＨ３_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において会合する。いくつかの事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、突起又は空洞を各含み、ＣＨ２_１ドメイン内の突起又は空洞は、それぞれ、ＣＨ２_２ドメイン内の空洞又は突起中に配置可能である。他の事例では、ＣＨ２_１及びＣＨ２_２ドメインは、該突起と空隙との間の境界面において接触する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、ＩｇＧ１抗体である。

【0523】

ＩＶ．システイン操作抗体バリアント
特定の事例では、システイン操作された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい。特定の事例では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用されうる。特定の事例では、以下の残基のうちの任意の１つ以上を、システインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。

【0524】

Ｖ．抗体誘導体
特定の事例では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はそのバリアント）及び／又は本発明のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ又はそのバリアント））は、当技術分野で公知であり容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むように更に修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例：グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる（但しこれらに限定されない）。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。

【0525】

別の事例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体及び非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。１つの事例において、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。

【0526】

組換え生産方法
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0527】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）の組換え産生のため、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞における更なるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。

【0528】

抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。バクテリアにおける抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体フラグメントの発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、更に精製されてもよい。

【0529】

原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。

【0530】

また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。

【0531】

植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。

【0532】

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓系統（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載の２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌腫細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３ Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ^－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、並びにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に好適なある特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）、

【0533】

免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はそのフラグメント）、又は放射性同位体などの１つ又は複数の細胞傷害剤にコンジュゲートされた本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む免疫コンジュゲートを提供する。

【0534】

いくつかの事例では、免疫コンジュゲートは抗体薬剤抱合体（ＡＤＣ）であり、抗体が、これらに限定されるわけではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５Ｂ１号を参照のこと）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）などのオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照のこと）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；並びにＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８）を参照のこと）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照のこと）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。

【0535】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性フラグメント、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むがこれらに限定されない酵素活性毒素又はそのフラグメントにコンジュゲートされた、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を含む。

【0536】

別の事例では、免疫コンジュゲートは、放射性原子にコンジュゲートして放射性コンジュゲートを形成する本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又は本明細書に記載のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）（例えば、アテゾリズマブ）を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、或いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄等）を含みうる。

【0537】

抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲートのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。

【0538】

本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例：米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。

【0539】

Ｄ．タキサン
タキサンは、チューブリンに結合し、微小管集合及び安定化を促進し、及び／又は微小管解重合を防止し得る化学療法剤である。例示的なタキサンとしては、パクリタキセル（すなわち、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＣＡＳ＃３３０６９－６２－４）、ドセタキセル（すなわち、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ＣＡＳ＃１１４９７７－２８－５）、ラロタキセル、カバジタキセル、ミラタキセル、テセタキセル、及び／又はオルタタキセル（ｏｒａｔａｘｅｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に含まれる他のタキサンは、タキソイド１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ及び／又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、タキサンは、アルブミンコーティングされたナノ粒子（例えば、ナノ－アルブミン結合（ｎａｂ）－パクリタキセル、すなわち、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）及び／又はｎａｂ－ドセタキセル、ＡＢＩ－００８）である。いくつかの実施形態では、タキサンは、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、タキサンは、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ（登録商標）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標））及び／又はＴｗｅｅｎ、例えば、ポリソルベート８０（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））に製剤化される。いくつかの実施形態では、タキサンは、リポソームに封入されたタキサンである。いくつかの実施形態では、タキサンは、プロドラッグの形態及び／又はタキサンのコンジュゲート形態（例えば、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、及び／又は炭酸リノレイル－パクリタキセルに共有結合的にコンジュゲートしたＤＨＡ）である。いくつかの実施形態では、パクリタキセルは、実質的に界面活性剤なしで（例えば、ＣＲＥＭＡＰＨＯＲ及び／又はＴｗｅｅｎの不在下で－ＴＯＣＯＳＯＬ（登録商標）パクリタキセルなど）製剤化される。

【0540】

いくつかの例では、パクリタキセルは、本発明の方法の一部として投与される。パクリタキセルは、以下の構造：
（化１）
を有し得る。

【0541】

いくつかの例では、方法は、ナノアルブミン結合（ｎａｂ）－パクリタキセルの投与を含む。

【0542】

当業者は、上述のタキサンのいずれも、本発明の一部として企図される塩形態等の様々な形態で投与することができることを理解するであろう。

【0543】

Ｅ．白金薬剤
白金薬剤には、分子の不可欠な部分として白金を含有する有機化合物が含まれる。典型的には、白金系化学療法剤は、白金の配位錯体である。薬剤としては、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0544】

白金薬剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、スターラプラチンなど）は、モノアダクト、鎖間クロスリンク、鎖内クロスリンク、又はＤＮＡタンパク質クロスリンクとしてＤＮＡの架橋を引き起こす、広く使用されている抗腫瘍剤である。白金薬剤は典型的に、グアニンの隣接するＮ－７位に作用し、１，２鎖内架橋を形成する（Ｐｏｋｌａｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１５）：７６０６－１１；Ｒｕｄｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５（４）：３２３－６）。結果として生じる架橋は、がん細胞におけるＤＮＡ修復及び／又はＤＮＡ合成を阻害する。

【0545】

本明細書に記載の方法で使用される例示的な白金薬剤はシスプラチンであり、これは以下の構造：
（化２）
を有する。

【0546】

当業者は、上述の白金薬剤のいずれも、本発明の一部として企図される塩形態等の様々な形態で投与することができることを理解するであろう。

【0547】

第一選択療法のための医薬組成物、製剤及びキット
本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤のいずれも、医薬組成物及び製剤に使用することができる。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）、タキサン、及び白金薬剤の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する１つ、２つ、３つ、又は４つ全ての薬剤を１つ又は複数の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。

【0548】

例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。

【0549】

本明細書における製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１つを超える活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0550】

活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0551】

徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスが含まれ、これらのマトリクスは、成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。

【0552】

本発明の別の実施形態では、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキットが提供される。いくつかの事例では、キットは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び／又は白金薬剤をさらに含む。

【0553】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従って進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及びシスプラチンと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、アテゾリズマブ、パクリタキセル、及び／又はシスプラチンをさらに含む。

【0554】

本明細書で提供されるキットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従って、進行性のＥＳＣＣ（例えば、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、局所進行性の切除不能ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ）、例えば、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣ（例えば、ステージＩＶＡ ＥＳＣＣ）を有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル）、及び／又は白金薬剤（例えば、シスプラチン）と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブ、パクリタキセル、及び／又はシスプラチンをさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、パクリタキセル及びシスプラチンを含む。

【0555】

Ｖ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。先に与えた一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施されてもよいことは理解される。

【0556】

実施例１．切除不能な局所進行性の食道扁平上皮癌腫を有する患者における、チラゴルマブを用いる、又は用いない、アテゾリズマブの第ＩＩＩ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。
本実施例では、切除不能な食道扁平上皮癌腫を有し（又は手術を受けることができないか、又は手術を受けることを望まない）、最終的な同時の化学放射線療法後にがんが進行していない患者における、プラセボと比較したチラゴルマブ＋アテゾリズマブの有効性及び安全性を評価する第ＩＩＩ相試験（ＹＯ４２１３７）を記載する。この研究の目的は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブが、ＩＴＴ集団において、プラセボと比較して、治験責任医師によって決定されるＰＦＳ及び／又はＯＳの期間を延長するという仮説を試験することである。

【0557】

試験設計
切除不能な局所進行性の食道扁平上皮癌腫を有し（又は手術を受けることができないか、又は手術を受けることを望まない）、最終的な同時の化学放射線療法を完了した患者において、プラセボと比較した、アテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブの安全性及び有効性を評価するように設計された無作為化第ＩＩＩ相グローバル多施設二重盲検プラセボ対照試験の詳細を以下に記載する。図１ は、試験計画の概要を示す。

【0558】

この研究には、およそ７５０人の患者が登録され、以下の１：１：１比で無作為化されている：
３つの治療群：
● Ａ群：チラゴルマブ＋アテゾリズマブ
● Ｂ群：チラゴルマブプラセボ＋アテゾリズマブ
● Ｃ群：チラゴルマブプラセボ＋アテゾリズマブプラセボ
無作為化は、以下の層別因子に従って層別化される。
● 地理的領域（アジア対その他の世界）
● ＰＤ－Ｌ１発現（腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコア＜１０％
対≧１０％））、治験薬Ｖｅｎｔａｎａを使用して中央研究所によって評価される
ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＣＤｘ）アッセイ
● 最終的化学放射線療法前の疾患のステージ（ステージＩＩ対ステージＩＩＩ対
ステージＩＶＡ）

【0559】

患者は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ（Ａ群）、プラセボ＋アテゾリズマブ（Ｂ群）、又は二重プラセボ（Ｃ群）のいずれかを投与される。

【0560】

群Ａでは、患者は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）のＩＶ注入によって投与される１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを各２１日間サイクルの１日目に受け、続いて、Ｑ３ＷのＩＶの注入によって投与される６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを、１７サイクルまでの間、各２１日間サイクルの１日目に受ける。

【0561】

腫瘍評価は、治療が遅延したかどうかにかかわらず、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患の進行、同意の撤回、死亡又は試験終了のいずれか最初に発生した方まで継続する。腫瘍評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行以外の理由で治療を中断した患者において、たとえ彼らが新たな抗がん療法を開始したとしても、同意が取り消されるか、死亡するか、又は試験が終了する（いずれか最初に発生した方）まで、スケジュールに従って継続されるべきである。

【0562】

Ｘ線写真進行の明確な所見（例えば、非常に小さく不確定な新しい病変；既存の病変における嚢胞性変化又は壊死）については、４～６週間以内に確認スキャンを再度行わなければならない。次の予定された評定で進行が確認された場合、記録される進行の日付は、進行が疑われたより早い日付であるべきである。

【0563】

治療中止後、生存及びその後の抗がん療法に関する情報を、死亡、追跡不能、同意の撤回、又は試験終了のいずれか最初に発生した方まで収集する。

【0564】

患者は、治療中及び治療中止後１年間まで、指定された時点で患者報告転帰（ＰＲＯ）評価を受ける。

【0565】

安全性評価は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級付けされた有害事象及び検査異常の発生率、性質及び重症度を含む。ＣＲＳの重症度もまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙのコンセンサス等級スケールに従って等級付けされる。検査室の安全性評価には、血液学及び血液化学の定期的なモニタリングが含まれる。

【0566】

血清試料を収集して、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの薬物動態を監視し、チラゴルマブ及びアテゾリズマブに対する抗体の存在を検出する。

【0567】

保管及び新鮮な腫瘍組織、血清、血漿、及び血液試料を含む患者試料もまた、探索的バイオマーカー評定のために収集される。

【0568】

試験治療投薬量及び投与
患者は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ（Ａ群）、プラセボ＋アテゾリズマブ（Ｂ群）、又は二重プラセボ（Ｃ群）のいずれかを投与される。

【0569】

群Ａでは、患者は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）のＩＶ注入によって投与される１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを各２１日間サイクルの１日目に受け、続いて、Ｑ３ＷのＩＶの注入によって投与される６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを、１７サイクルまでの間、各２１日間サイクルの１日目に受ける。

【0570】

群Ｂでは、患者は、Ｑ３ＷのＩＶ注入によって投与される１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブを各２１日間サイクルの１日目に受け、続いて、Ｑ３ＷのＩＶ注入によって投与されるプラセボを、１７サイクルまでの間、各２１日間サイクルの１日目に受ける。

【0571】

Ｃ群では、患者は、最大１７サイクルにわたる２回の連続投与で各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入Ｑ３Ｗによって投与されたプラセボを投与される。

【0572】

治療は、治験責任医師によって決定されるＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）による許容できない毒性若しくは放射線学的進行、又は最大１７サイクルの治療のうちの最初に発生した方まで継続すべきである。患者は、試験中に予定された間隔で腫瘍評価を受ける。臨床上適応があるように追加のスキャンが行われる。

【0573】

アテゾリズマブ／プラセボ
アテゾリズマブ／プラセボは、各２１日間サイクルの１日目に１２００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。アテゾリズマブ／プラセボの用量は固定され、体重に依存しない。

【0574】

アテゾリズマブの用量変更は許可されない。

【0575】

アテゾリズマブ／プラセボの注入は、表３に概説される指示に従って投与される。

【表3】

【0576】

チラゴルマブ／プラセボ
アテゾリズマブ／プラセボの投与及び観察期間（表３参照）の後、患者は、各２１日間サイクルの第１日にＩＶ注入によって投与される６００ｍｇのチラゴルマブ／プラセボを受ける。チラゴルマブ／プラセボの用量は固定されており、体重に依存しない。

【0577】

チラゴルマブ／プラセボの用量変更は許容されない。

【0578】

チラゴルマブ／プラセボ注入は、表３に概説される指示に従って投与される。

【0579】

アテゾリズマブ／プラセボ及びチラゴルマブ／プラセボ
アテゾリズマブ／プラセボもチラゴルマブ／プラセボも永続的に中止されていない限り、以下の規則が適用される：
● 治療サイクルは通常、各２１日間サイクルの１日目にアテゾリズマブ／プラセボ及びチラゴルマブ／プラセボを投与することから始まる。いずれかの試験薬物が関連する毒性のために遅延される場合、アテゾリズマブ及びチラゴルマブの安全性プロファイルは類似しているので、他方の試験薬物も遅延されることが推奨される。しかし、サイクルは、治験責任医師の裁量で適切と考えられる場合、他の試験薬の投与から開始してもよい。
● 薬物関連毒性のための１つの試験薬の投与が遅延し、他方の試験薬が計画通り投与される場合、遅延されている試験薬を次の予定された注入（すなわち、次の予定された２１日サイクル）で投与することが推奨される。

【0580】

治療の中断
試験治療は、毒性の管理のために必要に応じて一時的に保留されてもよい。作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが無関係の有害事象を引き起こす可能性があり、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させる可能性があり、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有する可能性がある。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別されない可能性があるため、免疫介在性有害事象は一般に両方の試験薬に起因すると考えられ得、免疫介在性有害事象に応じた用量中断又は治療中止はチラゴルマブ／プラセボ及びアテゾリズマブ／プラセボの両方に適用されるべきである。

【0581】

チラゴルマブ／プラセボ及びアテゾリズマブ／プラセボは、最大約１２週間（約４サイクル）保持され得る。何らかの理由でチラゴルマブ／プラセボが約１２週間を超えて中断された場合、患者は、チラゴルマブ／プラセボ治療を恒久的に中止しなければならないが、禁忌がない場合は、毒性がチラゴルマブ／プラセボ及び／又はアテゾリズマブ／プラセボとの組み合わせに関連すると考えられるかどうかを決定するための医療モニタとの議論の後に、アテゾリズマブ／プラセボを継続してよい。患者にＱ３Ｗで投与される単一薬剤アテゾリズマブ／プラセボによる継続的な投与は、全ての他の試験適格基準を満たし続けることを必要とする。

【0582】

治験責任医師の判断において、患者が＞１２週間の保留後にチラゴルマブ／プラセボを再開することによって臨床的利益を得る可能性が高い場合、例外を設けることができる。この場合、医療モニタの承認を得て、チラゴルマブ／プラセボを再開してもよい。

【0583】

アテゾリズマブ／プラセボが約＞１２週間（又は約４サイクル）中断された場合、患者はアテゾリズマブ／プラセボを永久に中止しなければならない。しかしながら、治験責任医師の判断において、患者が約＞１２週間の保留後にアテゾリズマブ／プラセボから臨床的利益を得る可能性が高い場合、アテゾリズマブ／プラセボは、医療モニタの承認を得て再開され得る。

【0584】

患者が、有害事象を治療するために使用されるステロイドから漸減しなければならない場合、アテゾリズマブ／プラセボは、最後の投与からおよそ１２週間を超えてさらに延長された期間にわたって保留され得、ステロイドが中止されるまで、又はステロイドがプレドニゾン用量（又は同等用量）≦１０ ｍｇ／日に減少されるまで、チラゴルマブ／プラセボは、最後の投与からおよそ１２週間を超えてさらに延長された期間にわたって保留され得る。中断の許容され得る長さは、治験責任医師と医療モニタとの間の合意に依存する。外科的治療などの毒性以外の理由（複数可）による用量中断は、医療モニタの承認を得て許可され得る。

【0585】

チラゴルマブ／プラセボ及びアテゾリズマブ／プラセボの両方が永続的に中止された後、患者は安全性及び有効性について監視される。

【0586】

併用療法
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中止の来院までの治験実施計画書に定められた治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。

【0587】

許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
● 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
● ホルモン補充療法
● 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワーファリン又は低分子量ヘパリン等）
● 不活化インフルエンザワクチン接種
● 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール
● ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）
● 慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与されるコルチコステロイド
● 起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド

【0588】

一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現地の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症候を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸窮迫によって明らかとなる、重篤な輸液関連事象は、臨床上適応がある支持療法（例えば、酸素補給及びβ２－アドレナリンアゴニスト）により管理されなくてはならない。

【0589】

コルチコステロイド、免疫抑制薬、及びＴＮＦα阻害剤
全身性コルチコステロイド、免疫抑制薬、及びＴＮＦ－α阻害剤は、アテゾリズマブによる治療の潜在的に有益な免疫学的効果を減弱させ得る。したがって、全身性コルチコステロイド、免疫抑制薬、又はＴＮＦ－α阻害剤が日常的に投与される状況では、抗ヒスタミン剤を含む代替物を検討しなければならない。代替法が実施可能でない場合、コルチコステロイド、免疫抑制薬、及びＴＮＦ－α阻害剤の全身投与を治験責任医師の裁量で行うことができる。

【0590】

アテゾリズマブ治療に関連する場合、特定の有害事象の治療のために、治験責任医師の裁量で、全身コルチコステロイドが推奨される。

【0591】

ハーブ療法
ハーブ療法の併用は、それらの薬物動態、安全性プロファイル、及び潜在的薬物－薬物相互作用が一般的に不明であるため、推奨されない。しかしながら、がんの治療を意図しないハーブ療法は、治験責任医師の裁量で試験中に使用され得る。

【0592】

禁止される治療
以下の併用療法の使用は、以下に記載されるように禁止される：
● がんの治療を目的とした併用療法は、保健当局が承認したものであろうと実験的なものであろうと、薬剤に応じて、試験治療を開始する前の様々な期間、及び試験治療中、疾患の進行が文書化され、患者が試験治療を中止するまで、特定の状況下での緩和的放射線療法を除いて禁止される。
● 治験治療は、試験治療の開始前２８日以内及び試験治療中に禁止される。
● 生弱毒化ワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ（登録商標））は、試験治療の開始前４週間以内、試験治療中、アテゾリズマブ／プラセボの最終投与後５ヶ月間、及び又は、チラゴルマブ／プラセボの最後の投与後９０日間のいずれか遅い方で禁止する。
● アテゾリズマブと組み合わせて投与した場合、自己免疫症状のリスクを潜在的に増加させる可能性があるため、試験治療の開始前及び試験治療中の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫賦活剤（限定されないが、インターフェロン及びＩＬ－２を含む）は禁止される。

【0593】

目的及び有効性の評価項目
本研究は、局所進行性の食道扁平上皮癌腫を有し（又は手術を受けることができないか、又は手術を受けることを望まない）、最終的な同時の化学放射線療法を完了した患者における、プラセボと比較したチラゴルマブ＋アテゾリズマブの有効性及び安全性を評価する。本試験の具体的な目的及び対応評価項目を表４に概説する。

【表4】

【0594】

有効性分析
この研究では、共主要有効性評価項目は、治験責任医師によって評価されるＰＦＳ（独立レビュー施設（ＩＲＦ）によって評価されるＰＦＳの二次解析によって裏付けられている）及びＯＳである。この研究は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブによる治療がプラセボ単独と比較してＰＦＳ及びＯＳを延長するという仮説を検証する。

【0595】

評価項目としてのＰＦＳは、腫瘍成長を反映することができ、生存利益の決定の前に評価することができる。さらに、その決定は、一般に、局所進行性の疾患状況に特に関連する後続の治療によって混同されない。さらに、いくつかの腫瘍タイプからのデータは、ＰＦＳとＯＳとの間の強い相関を示唆しており、したがってＰＦＳをＯＳ及び臨床的利益の堅牢な代用予測因子として裏付けている（Ａｄｕｎｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，１５４：５９１－６０８（２０１５）；Ｄａｂｂｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２８ Ｓｕｐｐｌ．３：ｉｉｉ７７（２０１７））。このように、共主要評価項目としてのＰＦＳは、利益の早期の指標を可能にし、この新しい治療の組み合わせをより迅速に患者に利用可能にすることができる。

【0596】

ＯＳの改善は、一般に、進行がんを有する患者の臨床的利益の最良の尺度として受け入れられており、客観的で容易に測定される評価項目である。最近のデータはまた、ＯＳがＣＩＴのより感受性の高い評価項目であり得ることを示唆している（Ｆｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８７：１８３７－４６（２０１６））。これらの理由のために、ＯＳもまた、この研究における共主要評価項目である。

【0597】

治験責任医師によって評価される無増悪生存期間
治験責任医師が評価したＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された、無作為化から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間（いずれか最初に発生した方）として定義される。分析時に疾患の進行又は死亡を経験していない患者は、最後の腫瘍評価時に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、無作為化の日付で打ち切りされる。

【0598】

地理的地域（アジア対その他の世界）、ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）発現（ＴＩＣ＜１０％対≧１０％）及び最終的な同時の化学放射線療法前の疾患のステージ（ステージＩＩ対ステージＩＩＩ対ステージＩＶ）によって層別化した両側ログランク検定を、治療群間でＰＦＳを比較するための一次分析として使用する。非層別化ログランク検定の結果は、層別化ログランク検定の結果のロバスト性をチェックするための感度分析としても提供される。

【0599】

層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、ＨＲ及びその９５％ＣＩを推定する。層別因子は、一次層別ログランク検定で用いたものと同じである。非層別化ＨＲも提供される。

【0600】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて各治療群のＰＦＳ中央値を推定し、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を構築して治療群間の差を視覚的に説明する。Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ－Ｃｒｏｗｌｅｙ方法論を使用して、各治療アームのＰＦＳ中央値に対して９５％Ｃｌを構築する。

【0601】

人口統計学（例えば、年齢、性別及び人種／民族性）及びベースライン特性（例えば、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ＰＤ－Ｌ１発現）によって定義されたサブグループにわたるＰＦＳの共主要有効性評価項目に対する治療効果の均一性を評価するために、フォレストプロット（推定ＨＲを含む）が提供される。

【0602】

全生存期間
ＯＳは、無作為化から死に至るまでの時間として定義される。分析時に死亡したと報告されていない患者は、生存していることが分かった最終日に打ち切られる。ベースライン後の生存情報がない患者は、無作為化の日に打ち切られる。

【0603】

ＯＳ分析のための方法は、治験責任医師によって評価されるＰＦＳについて記載された方法と同様である。暫定分析を説明するために、ＯＳの試験にはグループシーケンシャル設計が使用される。

【0604】

ＯＳについて計画されている２つの暫定分析がある。ＯＳの最初の暫定分析は、最初の患者が無作為化された約３４ヶ月後に行われると予想される一次ＰＦＳ分析の時点で行われる。この時点で、Ａ群及びＣ群で約２１２のＯＳ事象が発生していることが予想される。第１の患者を無作為化した後、約４０ヶ月で起こると予想される約２４０のＯＳ事象がＡ群及びＣ群で観察された場合、ＯＳの２回目の暫定分析を行う。暫定分析は、主催者によって行われる。ＯＳの最終分析は、約２８０のＯＳ事象がＡ群及びＣ群で観察されたときに行われる。Ｂ群とＣ群の間及びＡ群とＢ群の間のＯＳの分析タイミングは、Ａ群とＣ群の間のＯＳの分析タイミングと同じである。試験階層を考慮すると、Ａ群とＣ群との間のＯＳが暫定又は最終分析で統計的に有意でない場合、Ｂ群とＣ群との間のＯＳ及びＡ群とＢ群との間のＯＳはその時点で正式に試験されないが、比較は、アテゾリズマブ及びチラゴルマブの個々の寄与を特徴付けるために記述的に実施される。この場合、ＯＳ階層テストの次の予定分析タイミングまで試行を継続する。

【0605】

一次ＰＦＳ分析の時点で１７５未満のＯＳ事象がＡ群及びＣ群で発生した場合（５００人の患者の３５％未満）、最初の暫定ＯＳ分析は、２１２のＯＳ事象が発生するまで遅延される。α０．０００００１の管理（全体的なタイプＩエラー率に対する無視できる影響）が、一次ＰＦＳ分析の時点でＯＳ仮説に費やされる。

【0606】

グループシーケンシャル設計は、暫定分析の実施を説明し、試験階層内のＯＳ評価項目の両側タイプＩエラーを制御するために使用される。ＯＳの暫定及び最終分析の各々の停止境界は、それぞれＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ境界を近似するＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓα消費関数を使用して計算される。暫定及び最終分析のタイミング並びに共主要評価項目の予測事象率を表５に示す。対応するα停止境界及びＭＤＤ ＨＲもまた、各ＰＦＳ／ＯＳ分析におけるＰＦＳ／ＯＳイベントの計画された数に基づいて示されている。最終分析時の各ＰＦＳ／ＯＳ評価項目のＭＤＤ ＨＲは、臨床的に意味があり、達成可能であると考えられる。実際の境界は、観察された情報画分、すなわち、ＩＴＴ集団における事象の計画された目標総数に対する分析時に観察された事象の実際の数に基づいてＰＦＳ／ＯＳ分析時に計算される。

【表5】

【0607】

ＩＲＦによって評価される無増悪生存期間
ＩＲＦによって評価されるＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって決定された、無作為化から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間（いずれか最初に発生した方）として定義される。分析時に疾患の進行又は死亡を経験していない患者は、最後の腫瘍評価時に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、無作為化の日付で打ち切りされる。

【0608】

ＩＲＦによって評価されるＰＦＳ分析のための方法は、治験責任医師によって評価されるＰＦＳについて記載された方法と同様である。

【0609】

治験責任医師によって評価される客観的奏効率
治験責任医師による客観的奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される完全奏効（ＣＲ）又はＰＲと定義される。ベースライン後の腫瘍評定を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非応答者とみなされる。確認されたＯＲＲは、客観的奏効を≧４週間の間隔で２回連続して達成した患者の割合として定義される。ＯＲＲについての分析集団は、ベースラインで測定可能な疾患を有するＩＴＴ集団内の全ての患者である。

【0610】

地理的地域（アジア）対その他の世界）、ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）発現（ＴＩＣ＜１０％対≧１０％）及び最終的な同時の化学放射線療法前の疾患のステージ（ステージＩＩ対ステージＩＩＩ対ステージＩＶ）によって層別化した両側Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を、治療群間でＯＲＲを比較するために使用する。ＯＲＲが各治療群について計算され、治療群間のＯＲＲの差が計算される。各群のＯＲＲの９５％ ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ，２６：４０４－１３（１９３４））を使用して導出される。ＯＲＲの差の９５％ ＣＩは、正規近似によって計算される。

【0611】

ＩＲＦによって評価される客観的奏効率
ＯＲＲ分析を、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＩＲＦによって評価される腫瘍応答に基づいて別々に行う。分析方法は、治験責任医師によって評価されるＯＲＲについて記載された方法と同様である。

【0612】

奏効期間
奏効期間（ＤＯＲ）を、客観的奏効を達成した患者において評価する。ＤＯＲは、確認された客観的奏効（ＣＲ又はＰＲのいずれかの最初に記録された状態）の最初の発生から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間のいずれか最初に発生した方として定義される。がんが進行しておらず、分析時に死亡していない患者は、最後の腫瘍評価の日で打ち切られる。客観的奏効の最初の発生日以降に腫瘍評価が行われない場合、ＤＯＲは奏効の最初の発生日に打ち切られる。ＤＯＲの分析は、患者の非無作為化サブセット（具体的には、客観的奏効を達成した患者）に基づいているので、治療アーム間の比較は記述目的のためのみに行われる。

【0613】

ＤＯＲ分析を、治験責任医師及びＩＲＦによって評価される腫瘍応答に基づいて別々に行う。分析方法は、ＰＦＳについて記載された方法と同様である。

【0614】

臨床的に意味のある機能、生活の質及び嚥下障害の変化を有する患者の割合
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８のそれぞれの尺度によって測定される、身体機能、役割機能、ＧＨＳ／ＱｏＬ及び嚥下障害における臨床的に意味のある変化（改善、悪化、安定維持）を有する患者の割合を治療群ごとに要約する。臨床的に意味のある変化を特定するために、以前に公開された最小限に重要な違いを用いる（例えば、Ｏｓｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１６：１３９－４４（１９９８）；Ｃｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２９：８９－９６（２０１１））。

【0615】

ランドマーク時点での無増悪生存率
１２ヶ月及び１８ヶ月でのＰＦＳ率は、各治療群についてＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して別々に治験責任医師及びＩＲＦによって評価される腫瘍応答に基づいて推定され、９５％ ＣＩは、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式から導出された標準誤差を使用して計算される。治療群間のＰＦＳ率の差の９５％ ＣＩは、通常の近似法を使用して推定される。

【0616】

ランドマーク時点での全生存率
１２ヶ月及び２４ヶ月でのＯＳ率は、ＰＦＳ率について記載されたものと同じ方法を使用して推定される。

【0617】

患者報告転帰
治療群ごとに各サイクルでのＥＯＲＴＣ ＱＬＱＣ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８アンケートの完了率及び欠落データの理由を要約する。

【0618】

来院平均の要約及びベースラインからの変化の分析を、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８のすべてのスケールについて行う。（ＥＯＲＴＣスコアリングマニュアルによる）線形変換されたスコアの要約統計（患者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、９５％ ＣＩ）を、各試験群のすべての評価時点で計算する。

【0619】

バイオマーカー
この研究では、最終的な化学放射線療法の前に得られた保管組織試料をすべての患者から収集し、スクリーニング期間中に中央検査室によってＰＤ－Ｌ１発現について試験する。この研究には、ＰＤ－Ｌ１状態に関する全参加者集団が登録されている。しかしながら、患者は、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイを使用して中央検査室によって評価されるＰＤ－Ｌ１発現（ＴＩＣスコア＜１０％対≧１０％）によって層別化される。米国ＦＤＡは、ＣＰＳ≧１０のＤＡＫＯ ２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイを使用して決定して腫瘍がＰＤ－Ｌ１陽性である、全身療法の１つ又は複数の先行ラインの後に疾患が進行した食道の再発性の局所進行性又は転移性扁平上皮癌腫を有する治療患者に対するペムブロリズマブの承認を付与した。食道がんクロスアッセイ評価では、ＳＰ２６３ ＰＤ－Ｌ１ ＴＩＣ≧１０％を使用して同定されたＰＤ－Ｌ１陽性症例は、２２Ｃ３ ＣＰＳ≧１０で同定されたものと非常に類似している。

【0620】

患者から得られた保管の、治療前、治療中、及び／又は治療後の生検腫瘍標本は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１免疫生物学、ＴＩＧＩＴ免疫生物学、腫瘍免疫生物学、耐性機構、又は腫瘍のタイプ若しくはサブタイプ、及び腫瘍突然変異負荷を含み得るがこれらに限定されない、他の腫瘍ベースのバイオマーカーの調査分析に使用される。バイオマーカーの評価は、どの患者がチラゴルマブ＋アテゾリズマブから最も利益を得る可能性があるかを特定するのに役立ち得、新規の治療及び診断オプションの将来の開発を導くのに役立ち得る。

【0621】

ＤＮＡ及び／又はＲＮＡの抽出及び分析は、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を可能にし、遺伝子の発現を評価してそれらの有効性との関連を評価し、及び／又は選択された体細胞変異及び疾患経路を同定して疾患病理生物学の理解を高めるために行われ得る。

【0622】

代用バイオマーカーの変化を評価するために、ベースライン時及び試験中に血液試料を収集する。これらのバイオマーカーと安全性及び有効性の評価項目との間の相関を調査して、どの患者がアテゾリズマブから利益を得る可能性が高いかを予測し得る血液ベースのバイオマーカーを同定する。

【0623】

全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を可能にするＤＮＡ抽出のために組織試料を収集して、試験薬に対する応答を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、有害事象の監視又は調査の改善につながり得る、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバリアントを同定する。ゲノミクスは、疾患病理生物学の試験者の理解をますます促している。ＷＥＳは、エクソームの包括的な特性評価を提供し、この試験で収集された臨床データと共に、有効性及び安全性を監視するため、又はどの患者が薬物に応答するか若しくは有害事象を発症する可能性がより高いかを予測するための新しい治療アプローチ又は新しい方法を開発する機会を増やす可能性がある。データは、この試験に関連して分析されるが、他の試験からのデータとまとめて調査することもできる。より大きなデータセットの利用可能性は、将来の薬物開発を支援するための重要なバイオマーカー及び経路の同定及び特性評価に役立つであろう。

【0624】

以下の臨床検査のための試料を、分析のために試験施設の現地の検査室に送る：
● 血液学：ＷＢＣ数、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数及び分化数（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）。
● 化学パネル（血清又は血漿）：重炭酸塩又は総二酸化炭素（その領域について標準的なケアと考えられる場合）、ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、総ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＬＤＨ
● 凝固：ＩＮＲ、及びａＰＴＴ
● 甲状腺機能検査：甲状腺刺激ホルモン、遊離トリヨードチロニン（Ｔ３）（又は遊離Ｔ３が実施されない部位については総Ｔ３）、及び遊離チロキシン（Ｔ４としても知られる）
● 下記に概説されるようなＥＢＶ血清学：
－ ＥＢＶ ＶＣＡ ＩｇＭ
－ ＥＢＶ ＶＣＡ ＩｇＧ又はＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ核抗原ＩｇＧ
－ 臨床上適応がある場合：ＥＢＶ ＰＣＲ

【0625】

● ＨＩＶ血清学
● ＨＢＶ血清学：すべての患者について、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）、及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）；ＨＢｓＡｇが陽性の患者及びＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂ試験が陰性で総ＨＢｃＡｂ試験が陽性の患者のＨＢＶ ＤＮＡ
● 血清学：ＨＣＶ抗体及び（ＨＣＶ抗体検査が陽性である場合）ＨＣＶ ＲＮＡ。

【0626】

● 妊娠検査
出産可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。試験中、尿妊娠検査は、各サイクルの１日目に実施され、試験治療を中止した後、試験中止来院時、並びにチラゴルマブ／プラセボの最終投与後９０日又はアテゾリズマブ／プラセボの最終投与後５ヶ月のいずれか遅い方でも妊娠検査が実施される。尿妊娠検査が陽性である場合、それは血清妊娠検査によって確認されなければならない。

【0627】

女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。

【0628】

● 尿検査（ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン類、血液）；ディップスティックは許可されている

【0629】

以下の検査室検査のための試料（血液及び腫瘍）は、分析のために１つ以上の中央検査室、又は試験依頼者若しくは指名された人に送られる。
● Ｃ反応性タンパク質
● ＰＫアッセイ
検証済みのイムノアッセイを使用して、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブ濃度の測定のために血清試料を得る。
● ＡＤＡアッセイ
検証済みのアッセイを使用して、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブに対するＡＤＡの測定のために血清試料を得る。
● 探索的バイオマーカーアッセイ。
血液試料を、来院時に全ての適格患者からバイオマーカー評価（食道又は腫瘍免疫生物学に関連するバイオマーカーを含むが、これらに限定されない）のために得る。試料を処理して、血漿、血清及び／又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びそれらの誘導体（例えば、ＲＮＡ及びＤＮＡ）を得ることができる。
● 自己抗体アッセイ
試験治療の初回投与前の１サイクル目の１日目のベースラインでのＰＫ、ＡＤＡ、又はバイオマーカーの評価のために採取された血清試料は、免疫介在性有害事象が患者に発生し、その評価を必要とする場合には、自己抗体検査に使用することができる。

【0630】

最終的な同時の化学放射線療法の前に収集された保管組織試料は、ＰＤ－Ｌ１発現について、層別化のための調査中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイ（ＴＩＣ＜１０％対≧１０％）の使用によって分析され、（任意の）新鮮組織試料は、他のバイオマーカー及びバイオマーカー開発に関する調査研究のために収集される。

【0631】

－ 腫瘍組織は、総腫瘍含有量及び生存腫瘍含有量に基づいて良質でなければならない。試料は、針ゲージ又は回収方法にかかわらず、細胞状況及び組織構造を保存する最低５０個の生存腫瘍細胞を含まなければならない。細針吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は許容され得ない。コア針生検検体の場合、少なくとも３つのコアを評価に供するべきである。

【0632】

－ ＰＤ－Ｌ１結果の中央評価及び他のバイオマーカー分析のためにこの試験の外部で得た保管腫瘍組織試料を全ての患者から収集する（パラフィンブロックが好ましい；又は少なくとも１５枚の染色されていない連続スライドが許容され得る）。保管腫瘍組織の利用可能性は、試験に入る前に確認しなければならない。＜１５枚の染色されていない連続スライドを提供することができれば、患者は、医療モニタとの議論の際に依然として適格であり得る。細針吸引物、浸出液又は腹水からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は、保管組織の要件を満たさない。

【0633】

－ 異なる時点からの適切な組織であれば、最近に収集された組織を優先すべきである。

【0634】

－ この試験中、異なる時間に行われた手順からの追加の組織試料を有する患者は、これらの試料を中央試験にも提出することが要請される（但し、要求されない）。個々の患者について組織試料を複数回得ることは、治療及び疾患生物学の作用機序の理解の向上に大きく寄与する。これは、現地の規制当局及び／又は必要とされる決定機関による承認が得られない場合には適用されない。任意の生検に同意する患者の場合、生検のための組織試料は、治験責任医師の裁量により、治療中又は進行時のいずれかで収集され得る。任意の生検は、深部腫瘍組織若しくは器官のためのコア針生検（好ましくは、少なくとも３つのコア）、又は皮膚、皮下、若しくは粘膜病変のための摘出、切開、パンチ、若しくは鉗子生検からなるべきである。これは、現地の規制当局及び／又は必要とされる決定機関による承認が得られない場合には適用されない。

【0635】

探索的バイオマーカー分析は、これらのマーカー（例えば、ＴＩＧＩＴ状態）と試験治療の有効性との関連を理解しようとして行われ得る。有効性転帰は、ＩＨＣ及び／又はＲＮＡ分析によって決定される、腫瘍が高いＴＩＧＩＴ発現を有する患者の集団において調査され得る。ＷＧＳデータの探索的分析は、この研究の文脈で行うことができる。

【0636】

探索的バイオマーカー研究には、腫瘍免疫生物学、ＰＤ－Ｌ１、リンパ球亜集団、Ｔ細胞受容体レパートリー、又はＴ細胞活性化に関連するサイトカインに関連する遺伝子又は遺伝子シグネチャの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究は、ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出；変異、一塩基多型、及び他のゲノムバリアントの分析；並びに包括的な遺伝子パネルのＮＧＳの使用によるゲノムプロファイリングを含み得る。生殖系列バリアントを体細胞バリアントから区別することによって体細胞バリアントを同定するために血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較することができるＮＧＳ法は、組織及び血液試料のＷＥＳを含み得るが、血液試料のＷＥＳは、関与部位でのみ実施される。

【0637】

治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイの使用
治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイは、ＯｐｔｉＶｉｅｗ ＤＡＢ ＩＨＣ検出キットを備えたＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＵＬＴＲＡ染色プラットフォームを使用して、ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ウサギモノクローナル抗体を用いたＦＦＰＥ食道扁平上皮癌腫組織におけるプログラム死リガンド（ＰＤ－Ｌ１）タンパク質の定性的な免疫組織化学的評価を目的としている。ＰＤ－Ｌ１発現の＜１０％対≧１０％のＴＩＣスコアをＩＨＣ分析結果の解釈に使用する。

【0638】

ＰＤ－Ｌ１発現を、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘ アッセイを使用して決定する。ＰＤ－Ｌ１発現の＜１０％対≧１０％のＴＩＣスコアを、最終的な同時の化学放射線療法の開始前に収集した保管標本治療前組織試料からの患者層別化のための因子の１つとして使用する。

【0639】

ＰＤ－Ｌ１発現にかかわらず、最終的な同時の化学放射線療法後に進行していない切除不能な局所進行性の食道扁平上皮癌腫の組織学的又は細胞学的に確認された診断を有する患者は、試験への登録に適格である。ＳＰ２６３ベースのＴＩＣスコアリングを使用したＰＤ－Ｌ１発現の有病率を、６６９個の食道扁平上皮癌腫組織の内部調達セットで調査し、そのうち９４％（６６９個のうち６２７個）がＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＩＣ≧１％）であり、４１％（６６９個のうち２７４個）がＴＩＣ≧１０％を有しており、この試験のための提案された層別化カットオフであった。

【0640】

最終的な同時の化学放射線療法の前に収集された保管腫瘍組織（６ヶ月未満であることが推奨される）を使用して、ベースラインＰＤ－Ｌ１状態を決定する。ＰＤ－Ｌ１試験のみのための最終的な同時の化学放射線療法の前に収集された新鮮な治療前腫瘍生検の可能性は非常に低く、治験責任医師の裁量による。

【0641】

保管腫瘍標本は主にＰＤ－Ｌ１試験に使用され、ＰＤ－Ｌ１試験の結果は全参加者治験における患者層別化に使用されるので、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイの使用に関して患者の健康、安全、又は福祉に対するリスクはない。

【0642】

患者は、ＰＤ－Ｌ１発現レベルを決定するための治験中のＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイによるＰＤ－Ｌ１評価を含む、探索的バイオマーカー研究のための追加の任意の生検を受けることができる。任意の生検に同意する患者の場合、生検のための組織試料は、治験責任医師の裁量により、治療前、治療中、又は疾患進行時のいずれかで収集され得、サンプリングは標準的なケアに従って行なわれる。

【0643】

患者適格性
対象基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
● 署名済みインフォームドコンセントフォーム
● インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が≧１８歳
● 治験実施計画書を遵守する能力
● ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０又は１
● 組織学的又は細胞学的に確認された食道扁平上皮癌腫の診断
● Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ／Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ、第８版によるステージＩＩ－ＩＶＡ、切除不能な局所進行性の疾患（医学的又は外科的に縮小）
－ 患者は、試験の経過中に腫瘍切除を受けることは予想されない。
－ 治癒的手術の不適格性は、資格のある医療、外科又は放射線腫瘍医の文書化された意見に基づいていなければならない。
－ 鎖骨上リンパ節転移のみを有する頸部又は上部胸部の食道扁平上皮癌腫と診断され、治療医師、集学チーム又は腫瘍委員会の意見で、最終的な同時の化学放射線療法に適していると考えられるステージＩＶＢの患者が適格である。

【0644】

● 以下の基準による、食道がんのための地域腫瘍学ガイドラインに従った最終的な同時の化学放射線治療：
－ 手術不能ながんを有する患者は、無作為化前に、スキャン（最終的な同時の化学放射線療法の前後）の比較によって実証されるように、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行の証拠なしに、最終的治療（５０－６４Ｇｙ）と一致する少なくとも２サイクルの白金系化学療法及び放射線療法を受けていなければならない。頸部食道扁平上皮癌腫を有する患者は、現地の腫瘍学ガイドラインに従って、より高い放射線量（５０～６６Ｇｙ）を受けることができる。
－ 試験への無作為化は、最終的な同時の化学放射線療法の最後の投与後１－８４日以内に行われなければならない。

【0645】

● 最終的化学放射線療法の開始前に収集した、＜６ヶ月齢の代表的な保管ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本（保管標本又は最終的な同時の化学放射線療法の開始前の新鮮な治療前組織のいずれか）（パラフィンブロック（好ましい）又は新たに切断した連続切片を含む≧１５枚の未染色スライド）
－ ベースライン時に利用可能な１５枚未満の未染色スライドを有する患者は、医療モニタとの議論の際に適格であり得る。最近の生検が臨床的に実行可能でない場合、ベースライン時に入手可能な６ヶ月以上経った保管腫瘍標本を有する患者は、医療モニタとの議論の際に適格であり得る。
－ 腫瘍組織は、総腫瘍含有量及び生存腫瘍含有量に基づいて良質でなければならず、無作為化の前にＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）発現について評価されなければならない。
－ 腫瘍組織がＰＤ－Ｌ１発現について評価可能でない患者は、適格ではない。
－ 層別化の目的で、患者の腫瘍のＰＤ－Ｌ１スコアは、複数の試料が提出される場合、層別化前に単一の患者から試験されたすべての試料の中で最も高いＰＤ－Ｌ１ ＴＩＣスコアとなる。
－ 許容され得る試料には、深部腫瘍組織のためのコア針生検、又は皮膚、皮下、若しくは粘膜病変のための切除、切開、パンチ、若しくは鉗子生検が含まれる。
－ パラフィンブロック中のＦＦＰＥ腫瘍標本が好ましい。微細針吸引、ブラッシング、滲出液からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は許容され得ない。

【0646】

● 試験治療の開始の前、１４日以内の化学療法の最後の投与後に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－ 顆粒球コロニー刺激因子支持なしでＡＮＣ≧１．２Ｘ１０^９／Ｌ（１２００／μＬ）
－ リンパ球数≧０．５Ｘ１０^９／Ｌ（５００／μＬ）
－ 輸血なしで血小板数≧１００Ｘ１０^９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
－ ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）。
この基準を満たすために患者を輸血することができる。
－ ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ≦２．５Ｘ正常値上限（ＵＬＮ）
－ 総ビリルビン≦１．５ＸＵＬＮ、但し以下の例外がある：
既知のギルバート病患者：総ビリルビン≦３ＸＵＬＮ
－ クレアチニン≦１．５ＸＵＬＮ
－ アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）
－ 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５ＸＵＬＮ

【0647】

● 治療的抗凝固薬を投与されている患者：安定な抗凝固薬レジメン
● スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査
● Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染のない患者、又はスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性及び／若しくはＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）検査陽性の非存在下での全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査陽性の患者：ＨＢＶ ＤＮＡ＜５００ ＩＵ／ｍＬ．
－ 検出可能なＨＢＶ ＤＮＡを有する患者は、施設のガイドラインに従って管理されるべきである。抗ＨＢＶ治療の開始は、試験治療の開始の１４日以上前でなければならず、患者は、試験治療の期間中、及び施設のガイドラインに従ってより長い期間、抗ＨＢＶ治療を継続する意思がある必要がある。

【0648】

● スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性後、ＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性
ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。

【0649】

● 妊娠可能な女性の場合：以下に定義されるように、禁欲したままである（異性間の性交を控える）か、又は避妊を使用することの同意：

【0650】

女性は、治療期間中、並びにアテゾリズマブ／プラセボの最終投与後５ヶ月間及びチラゴルマブ／プラセボの最終投与後９０日間のいずれか遅い方、禁欲を維持するか、又は年間＜１％の失敗率の避妊方法を使用しなければならない。

【0651】

女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。出産可能性の定義は、現地のガイドライン又は規制との整合に適合させることができる。

【0652】

年間失敗率＜１％の避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊具、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅付加子宮内避妊具が挙げられる。

【0653】

性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、適切な避妊方法ではない。現地のガイドライン又は規制に従って要求される場合、現地で認められている適切な避妊方法及び禁欲の信頼性に関する情報は、現地のインフォームドコンセント用紙に記載される。

【0654】

● 男性の場合：以下に定義されるように、禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意

【0655】

妊娠可能な女性パートナー又は妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、胚を露出させないようにするために、治療期間中及びチラゴルマブ／プラセボの最終投与後９０日間、禁欲したままであるか、又はコンドームを使用しなければならない。男性は、同期間中は精子提供をやめなければならない。

【0656】

性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、又は排卵後法）及び中絶性交は、薬物曝露を防止する適切な方法ではない。現地のガイドライン又は規制に従って要求される場合、禁欲の信頼性に関する情報は、現地のインフォームドコンセント用紙に記載される。

【0657】

除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
● 抗－ＣＴＬＡ－４、抗－ＰＤ－１、抗－ＰＤ－Ｌ１及び抗－ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント遮断療法による事前治療。
● 以前の化学放射線療法からのＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード≧２の任意の未解決の毒性
不可逆的かつ管理可能な難聴を有する患者が適格である。
● 治療に適さない完全な食道閉塞の証拠
● 小細胞食道癌腫、食道腺癌、又は混合癌腫と一致する組織学
● ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０基準で定義したグレード≧２の末梢神経障害
● 臨床的評価又は画像化による食道瘻を発症する高いリスク、例えば、食道瘻の以前の病歴又は関連症候、又は大血管若しくは気管の原発性腫瘍浸潤
● 以前の食道切除術
● スクリーニング時の陽性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）ウイルスカプシド抗原ＩｇＭ検査
活動性感染又は慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、ＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を臨床上適応があるように実施しなければならない。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性の患者は除外する。
● 制御されない腫瘍関連疼痛
鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければならない。
● 制御されない胸水、心膜滲出液、又は反復性の排液治療を必要とする腹水（毎月１回又はより頻繁に）
留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
● 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
● 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者が試験に適格である。
インスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば、試験に適格である。
－ 発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない
－ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
－ 過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない
● 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠
放射線領域における放射線肺臓炎（線維症）の病歴は許容される。
● 活動性結核
● 試験治療の開始前３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈又は不安定狭心症。
● 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、又は５０％未満の左室駆出率を有する患者は、適切な場合には心臓専門医と相談して、治療医師の意見で最適化された安定した医療レジメンでなければならない。
● 診断以外の、最終的な同時の化学放射線療法の開始前４週間以内の主要な外科的治療
● 適切に治療された子宮頸部上皮内癌腫、非黒色腫皮膚癌腫、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌腫、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前２年以内の食道がん以外の悪性腫瘍の病歴。
スクリーニング前２年以内にＥＳＣＣ以外の表在性粘膜がんについて内視鏡的粘膜切除術又は切開術を受けた患者が試験に適格である。
● 試験手順を理解、追跡及び／又は遵守する能力を妨げる病気又は症状を有する患者
● 無作為化前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
● 無作為化前２週間以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療
予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）を受ける患者は試験に適格である。
● 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植
● 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があり、又は患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性がある
● 試験治療の開始前４週間以内の生弱毒化ワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ（登録商標））による治療、又は、試験治療中、アテゾリズマブ／プラセボの最後の投与後５ヶ月以内又はチラゴルマブ／プラセボの最後の投与後９０日以内（いずれか遅い方）の、そのようなワクチンの必要性の予想。
患者は、無作為化前の４週間以内、治療中、及び試験治療の最後の投与後５ヶ月間、生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ）を受けてはならない。
● 無作為化前の食道がんの治療を意図したＥＧＦＲ阻害剤を含む任意の他の治験薬による治療
● 無作為化前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン２（ＩＬ－２）を含む）による治療。
● 以下を除いて、無作為化前２週間以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗ＴＮＦ－α剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測：
－ 急性低用量の全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、医療モニタの確認が得られた後、試験に適格である。
－ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は試験に適格である。
● キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の病歴
● チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又はチラゴルマブ若しくはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
● 妊娠若しくは授乳、又は試験治療中、アテゾリズマブの最終投与後５ヶ月以内、又はチラゴルマブ／の最終投薬後９０日以内（いずれか遅い方）に妊娠する意図。
妊娠可能な女性は、無作為化前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。

【0658】

実施例２．切除不能な局所進行性、切除不能な再発性、又は転移性の食道扁平上皮癌腫を有する患者における第一選択治療として、パクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブプラセボ＋チラゴルマブプラセボと比較した、パクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブ＋チラゴルマブの有効性及び安全性を評価するように設計された第ＩＩＩ相無作為化多施設二重盲検試験

【0659】

本実施例は、切除不能な局所進行性、切除不能な再発性又は転移性食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）を有する患者における第一選択治療としてのパクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ）が、パクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブプラセボ＋チラゴルマブプラセボ（Ｐｌａｃｅｂｏ＋ＰＣ）と比較して安全かつ有効であるかどうかを評価するように設計された無作為化第ＩＩＩ相多施設二重盲検試験（ＹＯ４２１３８）を記載する。

【0660】

試験設計
切除不能な局所進行性、切除不能な再発性又は転移性ＥＳＣＣの患者におけるプラセボ＋ＰＣと比較したＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣの安全性及び有効性を評価するための無作為化第ＩＩＩ相多施設二重盲検試験の詳細を以下に記載する。図２は、研究設計を示す。

【0661】

適格患者を、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ又はＰｌａｃｅｂｏ＋ＰＣに対して１：１の比で無作為化し、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイ（腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコア＜１０％対ＴＩＣスコア≧１０％）、食道切除術又は化学放射線療法のいずれかからなる以前の治癒的治療（はい対いいえ）、及びＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（０対１）の使用を通して中央検査室によって評価されるＰＤ－Ｌ１発現によって層別化する。患者は、表６に概説される治療を受ける。

【表6】

【0662】

患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評定の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで試験治療を受ける。がん免疫療法によるＴ－細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況では、免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）による放射線学的進行は、真の疾患進行を示さない可能性がある。許容できない毒性がない場合、試験治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、以下の基準の全てを満たす場合、治療を継続することが許可される：
● すべての利用可能なデータの再検討後に治験責任医師によって決定される臨床的利益の証拠
● 疾患の明確な進行を示す症候及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと
● 疾患進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと
● プロトコルで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜疾患）での腫瘍進行がないこと。

【0663】

患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視され、有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、バージョン５．０に従って等級付けされる。検査室の安全性評価には、血液学及び血液化学の定期的なモニタリングが含まれる。患者は６～９週間ごとに腫瘍評価を受ける。患者は、治療中及び治療中止後１年間まで、指定された時点で患者報告転帰（ＰＲＯ）評価を受ける。

【0664】

薬物動態（ＰＫ）及び免疫原性分析のために血清試料を収集する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及び保管又は新たに収集した腫瘍組織試料を、ＰＤ－Ｌ１発現の決定及び／又は探索的バイオマーカー研究のために収集する。

【0665】

治療中止後、生存追跡及び新しい抗がん療法に関する情報は、死亡するまで収集される（患者が同意を取り下げるか、又は試験依頼者が試験を終了しない限り）。
試験治療投薬量及び投与

【0666】

患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評定の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで試験治療を受ける。治療レジメンを表７に要約する。

【0667】

アテゾリズマブ／プラセボ
アテゾリズマブ１２００ｍｇ又は対応するプラセボ（以下、「アテゾリズマブ」と呼ぶ）を、各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与する。アテゾリズマブ注入は、表７に概説される指示に従って投与される。

【表7】

【0668】

チラゴルマブ／プラセボ
チラゴルマブ６００ｍｇ又は対応するプラセボ（以下、「チラゴルマブ」と呼ぶ）を、各２１日間サイクルの１日目にＩＶ注入によって投与する。第１サイクルの１日目に、アテゾリズマブ注入の完了の６０分後にチラゴルマブを投与する。その後の注入間の間隔は、以前のアテゾリズマブ注入が注入関連反応（ＩＲＲ）を伴わずに忍容された場合は３０分、又は患者が以前のアテゾリズマブ注入でＩＲＲを経験した場合は６０分である。チラゴルマブ注入は、表８に概説される指示に従って投与される。

【表8】

【0669】

パクリタキセル及びシスプラチン
サイクル１－６（２１日間サイクル）の１日目に、患者は、パクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ^２を、３時間（±３０）分かけてＩＶ注入によって投与され、続いてシスプラチン６０－８０ｍｇ／ｍ^２（用量は製造業者及び施設の基準と一致すべきである）を、２－３時間（±６０分）かけてＩＶ注入によって投与される。第１サイクルの１日目に、チラゴルマブ注入終了６０分後にパクリタキセルを投与して、チラゴルマブ投与後の観察を可能にする。その後の注入間の間隔は、以前のチラゴルマブ注入がＩＲＲを伴わずに忍容された場合は３０分、又は患者が以前のチラゴルマブ注入でＩＲＲを経験した場合は６０分である。

【0670】

患者は、パクリタキセル及びシスプラチンについての施設基準及び製造業者の説明書に従って制吐薬及びＩＶ水和を受けるべきである。コルチコステロイドの免疫調節効果のために、コルチコステロイドによる前投薬は、臨床上実施可能な程度に最小限にしなければならない。

【0671】

用量の変更
この試験では、アテゾリズマブ又はチラゴルマブの用量変更はない。

【0672】

薬物関連毒性の管理のために、パクリタキセルの用量及びシスプラチンの用量は、表９に概説されるように、最大２倍減少され得る。１つの化学療法薬の用量が、その薬物のみに関連すると考えられる毒性のために減少する場合、他の化学療法薬の用量を減少させる必要はない。

【表9】

【0673】

２回の用量減少後にシスプラチン及び／又はパクリタキセルについてさらなる用量減少が示される場合、その薬物（又は該当する場合は両方の薬物）は中断すべきであるが、患者は治験責任医師の裁量で他の試験治療を継続することができる。用量減少後、治験責任医師の裁量で、その後の投与中に用量を漸増してもよい。

【0674】

腎機能障害に対するシスプラチン用量の減少について示唆される推奨を表１０に提供する。

【表10】

【0675】

治療の中断
試験治療は、毒性の管理のために必要に応じて一時的に保留されてもよい。作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが無関係の有害事象を引き起こす可能性があり、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させる可能性があり、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有する可能性がある。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別されない可能性があるため、免疫介在性有害事象は一般に両方の試験薬に起因すると考えられ得、免疫介在性有害事象に応じた用量中断又は治療中止はアテゾリズマブ及びチラゴルマブの両方に適用されるべきである。

【0676】

アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブは、最大１２週間（約４サイクル）一時停止することができる。毒性の治療のためにコルチコステロイドを開始する場合、コルチコステロイドは、薬物を再開することができる前に、≧１ヶ月にわたって≦１０ｍｇ／日の経口プレドニゾン又は等価物まで漸減しなければならない。アテゾリズマブ又はチラゴルマブが＞１２週間にわたって保留される場合、患者はその薬物を中止される。しかしながら、患者が治療を再開する前にコルチコステロイドを漸減させることを可能にするために、薬物を＞１２週間にわたって保留してもよい。患者が臨床的利益を得る可能性が高いと医療モニタが認める場合、アテゾリズマブ又はチラゴルマブを＞１２週間にわたって保留した後に再開することができる。

【0677】

作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、免疫介在性有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、免疫介在性有害事象に応答した投薬中断又は治療中止は、チラゴルマブとアテゾリズマブの両方に適用しなければならない。

【0678】

試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者では、パクリタキセル及び／又はシスプラチン治療を一時的に中断することができる。パクリタキセル又はシスプラチンが毒性のために＞６週間にわたって保留された場合、患者は両方の化学療法剤を中止しなければならない。しかしながら、患者が臨床的利益を得る可能性が高いと医療モニタが認める場合、パクリタキセル又はシスプラチンを＞６週間にわたって保留した後に再開することができる。

【0679】

１つ又は複数の試験治療が中断された場合、試験治療の注入が同期したままであるように、後続のサイクルを再開すべきである。

【0680】

アテゾリズマブが中止される場合、チラゴルマブも中止されなければならないが、治験責任医師によって決定されるように、患者が臨床的利益を得る可能性がある場合、パクリタキセル及びシスプラチンは継続され得る。パクリタキセル、シスプラチン又はチラゴルマブを中止する場合、治験責任医師によって決定されるように、患者が臨床的利益を得る可能性がある場合、他の薬物を継続することができる。

【0681】

併用療法
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中止の来院までの治験実施計画書に定められた治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。

【0682】

許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
● 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
● ホルモン補充療法
● 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワーファリン又は低分子量ヘパリン等）
● 不活化インフルエンザワクチン接種
● 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール
● ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）
● 慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与されるコルチコステロイド
● 起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド
● 以下に概説する緩和的放射線療法（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症候性軽減）。

【0683】

疾患の進行の記録がない患者については、治験責任医師は、対症療法のための支持療法を最大化し、標的病変の評価を妨げる放射線療法を回避することを強く奨励される。

【0684】

チラゴルマブ及びアテゾリズマブによる治療は、緩和放射線療法中に継続され得る。

【0685】

抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目以降のアテゾリズマブ及びチラゴルマブ注入のためにのみ投与され得る。

【0686】

一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現地の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症候を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸窮迫によって明らかとなる、重篤な輸液関連事象は、臨床上適応がある支持療法（例えば、酸素補給及びβ２－アドレナリンアゴニスト）により管理されなくてはならない。

【0687】

コルチコステロイド及びＴＮＦα阻害剤
全身性コルチコステロイド及びＴＮＦ－α阻害剤は、アテゾリズマブによる治療の潜在的に有益な免疫学的効果を減弱させ得る。したがって、全身性コルチコステロイド又はＴＮＦ－α阻害剤が日常的に投与される状況では、抗ヒスタミン剤を含む代替物を検討しなければならない。代替法が実施可能でない場合、コルチコステロイド及びＴＮＦ－α阻害剤の全身投与を治験責任医師の裁量で行うことができる。

【0688】

アテゾリズマブ治療に関連する場合、特定の有害事象の治療のために、治験責任医師の裁量で、全身コルチコステロイドが推奨される。

【0689】

ハーブ療法
ハーブ療法の併用は、それらの薬物動態、安全性プロファイル、及び潜在的薬物－薬物相互作用が一般的に不明であるため、推奨されない。しかしながら、がんの治療を意図しないハーブ療法は、治験責任医師の裁量で試験中に使用され得る。

【0690】

禁止される治療
以下の併用療法の使用は、以下に記載されるように禁止される：
● がんの治療を目的とした併用療法は、保健当局が承認したものであろうと実験的なものであろうと、薬剤に応じて、試験治療を開始する前の様々な期間、及び試験治療中、疾患の進行が文書化され、患者が試験治療を中止するまで、特定の状況下での緩和的放射線療法を除いて禁止される。
● 治験治療は、試験治療の開始前２８日以内及び試験治療中に禁止される。
● 生弱毒化ワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ（登録商標））は、試験治療の開始前４週間以内、アテゾリズマブ治療中及びアテゾリズマブの最終用量後５ヶ月間禁止する。
● アテゾリズマブと組み合わせて投与した場合、自己免疫症状のリスクを潜在的に増加させる可能性があるため、試験治療の開始前及び試験治療中の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫賦活剤（限定されないが、インターフェロン及びＩＬ－２を含む）は禁止される。

【0691】

全身免疫抑制薬（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート及びサリドマイドを含む）は、これらの薬剤がアテゾリズマブの有効性及び安全性を潜在的に変化させる可能性があるため、試験治療中は禁止される。

【0692】

目的及び有効性の評価項目
本研究は、切除不能な局所進行性、切除不能な再発性、又は転移性のＥＳＣＣを有する患者における第一選択治療として、パクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブプラセボ＋チラゴルマブプラセボ（プラセボ＋ＰＣ）と比較した、パクリタキセル及びシスプラチンと組み合わせたアテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ）の有効性及び安全性を評価する。本試験の具体的な目的及び対応評価項目を表１１に概説する。

【表11】

【0693】

有効性分析
この研究では、共主要有効性評価項目は、治験責任医師によって評価されるＰＦＳ及びＯＳである。この研究は、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣを用いた治療がプラセボ＋ＰＣを用いた治療と比較してＰＦＳ及びＯＳを延長するという仮説を検証する。

【0694】

評価項目としてのＰＦＳは腫瘍成長を反映することができ、生存利益の決定の前に評定することができ、更に、その決定は、一般に、その後の治療によって混同されない。ＰＦＳの改善が直接的な臨床的利益を表すか、又は臨床的利益の代用物を表すかは、利用可能な治療法と比較した新しい治療の効果及びベネフィット－リスクプロファイルの大きさに依存する（ＦＤＡ ２００７；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ ２０１２）。

【0695】

ＯＳの改善は、一般に、進行性／切除不能又は転移性食道がんを有する患者の臨床的利益の最良の尺度として受け入れられている。最近のデータはまた、ＯＳがＰＦＳよりもがん免疫療法の感受性の高い評価項目であり得ることを示唆している。

【0696】

別段の指定がない限り、有効性分析は、全ての無作為化された患者として定義されるＩＴＴ集団において、それらが試験治療を受けているかどうかにかかわらず、無作為化時に割り当てられた治療に従ってグループ化された患者で行われる。

【0697】

全生存期間
ＯＳは、無作為化から死に至るまでの時間として定義される。分析時に死亡したと報告されていない患者は、生存していることが分かった最終日に打ち切られる。ベースライン後の生存情報がない患者は、無作為化の日に打ち切られる。

【0698】

試験の試料サイズを、ＯＳに関して有効性を実証するためにＩＴＴ集団において必要とされる死亡数（ＯＳ事象）に基づいて決定した。０．０４の両側－有意水準でログ－ランクテストを使用することによってＯＳの改善を検出するためには、０．７０の目標ＨＲを仮定して、最終的なＯＳ分析で約２６７のＯＳ事象（４５０人の患者の５９％）が、全体的な８０％の力を達成するために必要とされる。最小検出可能差（ＭＤＤ）は、０．７７５（プラセボ＋ＰＣ群の１４ヶ月からＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ群の１８．１ヶ月までの４．１ヶ月のＯＳ改善の中央値）のＯＳ ＨＲである。ＯＳの最終分析は、最初の患者が無作為化されてから約３４ヶ月後に行われると予想される。試料サイズの計算及びＯＳ分析タイムラインの推定は、以下の仮定に基づいている。
● Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ又はプラセボ＋ＰＣに対する１：１の比での患者の無作為化
● 各群のＯＳのワンピース指数分布
● ＯＳ中央値がプラセボ＋ＰＣ群では１４ヶ月及びＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ群では２０ヶ月（６ヶ月の増加、目標ＨＲ ０．７０に相当）
● 各群のＯＳの年間脱落率５％
● Ｌａｎ－ＤｅＭｅｔｓα消費関数によって近似されたＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ停止境界を使用した、一次ＰＦＳ分析時の１つの計画されたＯＳ暫定分析（死亡数１７６と推定される）
● ４５０名の患者の募集は約１６ヶ月にわたって行われる。

【0699】

最初の患者が無作為化された約２３ヶ月後に起こると推定される一次ＰＦＳ分析時にＯＳの１つの暫定分析を行う。この時点で、約１７６のＯＳ事象（４５０人の患者の３９％）が発生していると予想される。

【0700】

一次ＰＦＳ分析の時点で１３５未満のＯＳ事象（４５０人の患者の＜３０％）が発生した場合、１７６のＯＳ事象が発生するまで暫定ＯＳ分析を遅延させる。α０．０００００１の管理（全体的なタイプＩエラー率に対する無視できる影響）が、一次ＰＦＳ分析の時点でＯＳ仮説に費やされる。

【0701】

グループシーケンシャル設計は、暫定分析の実施を説明し、ＯＳのタイプＩエラーを制御するために使用される。Ｌａｎ－ＤｅＭｅｔｓα消費関数は、ＯＳの暫定及び最終分析のためのＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ停止境界を近似するために使用される。表１２は、各ＯＳ分析で必要とされるＯＳ事象の数に基づく予測されるタイミング及び停止境界を示す。各ＯＳ分析時に、観測された情報画分（すなわち、ＩＴＴ集団における事象の計画された目標総数に対する分析時に観察された事象の実際の数）に基づく実際の境界を算出する。

【表12】

【0702】

無増悪生存期間
治験責任医師が評価したＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された、無作為化から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間（いずれか最初に発生した方）として定義される。分析時に疾患の進行又は死亡を経験していない患者は、最後の腫瘍評価時に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、無作為化の日付で打ち切りされる。

【0703】

治験責任医師によって評価されるＰＦＳの一次分析は、およそ２９３（４５０人の患者の６５％）のＰＦＳ事象がＩＴＴ集団で観察されたときに行われる。これにより、０．０１の両側有意レベルでログランク検定を使用してＰＦＳについて０．６２の目標ＨＲを検出するための全体の９３．５％の力が提供される。ＭＤＤは、０．７４０（プラセボ＋ＰＣ群の６ヶ月からＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ群の８．１ヶ月までの２．１ヶ月のＰＦＳ改善の中央値）のＰＦＳ ＨＲである。ＰＦＳの一次分析は、最初の患者が無作為化されてから約２３ヶ月後に行われると予想される。推定値は、以下の仮定に基づいている。
● Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ又はＰｌａｃｅｂｏ＋ＰＣに対する１：１の比での患者の無作為化
● 各群のＰＦＳのワンピース指数分布
● ＰＦＳ中央値がプラセボ＋ＰＣ群では６ヶ月及びＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋ＰＣ群では９．７ヶ月（３．７ヶ月の増加、目標ＨＲ ０．６２に相当）
● 各群のＰＦＳの年間脱落率５％
● ４５０名の患者の募集は約１６ヶ月にわたって行われる。

【0704】

客観的奏効率
客観的奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）と定義される。ベースライン後の腫瘍評定を受けていない患者を含む、これらの基準を満たさない患者は、非応答者とみなされる。確認されたＯＲＲは、客観的奏効を≧４週間の間隔で２回連続して達成した患者の割合として定義される。ＯＲＲについての分析集団は、ベースラインで測定可能な疾患を有するＩＴＴ集団内の全ての患者である。

【0705】

ＰＤ－Ｌ１発現（ＴＩＣスコア＜１０％対ＴＩＣスコア≧１０％）、以前の治癒的治療（はい対いいえ）及びＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（０対１）によって層別化された両側Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して、２つの治療群間のＯＲＲを比較する。ＯＲＲが各治療群について計算され、治療群間のＯＲＲの差が計算される。各群のＯＲＲの９５％ ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法（Ｃｌｏｐｐｅｒ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ，２６：４０４－１３（１９３４））を使用して導出される。ＯＲＲの差の９５％ ＣＩは、正規近似によって計算される。

【0706】

奏効期間
奏効期間（ＤＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される客観的奏効を達成した患者において評価される。ＤＯＲは、確認された客観的奏効（ＣＲ又はＰＲのいずれかの最初に記録された状態）の最初の発生から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間のいずれか最初に発生した方として定義される。進行しておらず、分析時に死亡していない患者は、最後の腫瘍評価の日で打ち切られる。文書化されたＣＲ又はＰＲの最初の発生日以降に腫瘍評価が行われない場合、ＤＯＲは文書化されたＣＲ又はＰＲの最初の発生日に打ち切りされる。ＤＯＲの分析は、患者の非無作為化サブセット（具体的には、客観的奏効を達成した患者）に基づいているので、治療アーム間の比較は記述目的のためのみに行われる。

【0707】

分析方法は、ＯＳについて記載された方法と同様である。

【0708】

悪化確認までの時間
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０のそれぞれの尺度によって測定される、患者報告の身体機能、役割機能、及びＧＨＳ／ＱｏＬの悪化確認までの時間（ＴＴＣＤ）は、無作為化から、２回の連続評価の間維持されるか、又は３週間以内の任意の原因による死亡する最初の悪化（ベースラインからの≧１０ポイントの減少）までの時間と定義される。

【0709】

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８の嚥下障害スケールによって測定される患者報告の嚥下障害におけるＴＴＣＤは、無作為化から、２回の連続評価の間維持されるか、又はその後３週間以内に任意の原因により死亡する最初の悪化（ベースラインからの≧１０ポイントの増加）までの時間として定義される。

【0710】

分析方法は、ＯＳについて記載された方法と同様である。

【0711】

進行までの時間
進行までの時間は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された、無作為化から疾患進行の最初の発生までの時間として定義される。分析時に疾患の進行を経験していない患者は、最後の腫瘍評価の日に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、無作為化の日付で打ち切りされる。

【0712】

分析方法は、ＯＳについて記載された方法と同様である。

【0713】

患者報告転帰
治療群ごとに各サイクルでのＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８アンケートの完了率及び欠落データの理由を要約する。

【0714】

来院平均の要約及びベースラインからの変化の分析を、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８のすべてのスケールについて行う。（ＥＯＲＴＣスコアリングマニュアルによる）線形変換されたスコアの要約統計（例えば、患者数、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、９５％ ＣＩ）を、各試験群のすべての評価時点で計算する。

【0715】

ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＯＥＳ１８のそれぞれの尺度によって測定される、身体機能、役割機能、ＧＨＳ／ＱｏＬ及び嚥下障害における臨床的に意味のある変化（改善、悪化、安定維持）を有する患者の割合を治療群ごとに要約する。臨床的に意味のある変化を特定するために、以前に公開された最小限に重要な違いを用いる（例えば、Ｏｓｏｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１６：１３９－４４（１９９８）；Ｃｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２９：８９－９６（２０１１））。

【0716】

バイオマーカー
本研究では、保管又はベースライン腫瘍標本を患者から収集し、スクリーニング期間中に中央検査室によってＰＤ－Ｌ１発現について試験する。ＰＤ－Ｌ１状態の評価に加えて、他の探索的バイオマーカー、例えば、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの臨床的利益に関連する潜在的な予測及び予後バイオマーカー、腫瘍免疫生物学、耐性機序、又は腫瘍型を分析することができる。

【0717】

代用バイオマーカーの変化を評価するために、ベースライン時及び試験中に血液試料を収集する。Ｔ細胞活性化及びリンパ球亜集団に関連するバイオマーカーの変化は、ヒトにおけるチラゴルマブ及びアテゾリズマブの生物学的活性の証拠を提供し得る。これらのバイオマーカーと安全性及び有効性の評価項目との間の相関を調査して、どの患者がチラゴルマブ及びアテゾリズマブから利益を得る可能性が高いかを予測し得る血液ベースのバイオマーカーを同定する。

【0718】

探索的バイオマーカー研究には、腫瘍免疫生物学、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ、リンパ球亜集団、Ｔ細胞受容体レパートリー、又はＴ細胞活性化に関連する遺伝子に関連する遺伝子又は遺伝子シグネチャの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究は、Ｔ細胞－受容体シーケンシングを可能にするためのＤＮＡの抽出（ＰＢＭＣのみ）又はＲＮＡの抽出を含み得る。

【0719】

以下の臨床検査のための試料が、分析のために試験施設の現地の検査室に送られる：
● 血液学：ＷＢＣ数、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数及び分化数（好中球、好酸球、好塩基球、単球、リンパ球）。
● 化学パネル（血清又は血漿）：重炭酸塩又は総二酸化炭素（その領域について標準的なケアと考えられる場合）、ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、総ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＬＤＨ
● 凝固：ＩＮＲ、及びａＰＴＴ
● 甲状腺機能検査：甲状腺刺激ホルモン、遊離トリヨードチロニン（Ｔ３）（又は遊離Ｔ３が実施されない部位については総Ｔ３）、及び遊離チロキシン（Ｔ４としても知られる）

【0720】

● 妊娠検査
出産可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。尿妊娠検査は、指定されたその後の診察時に実施される。尿妊娠検査が陽性である場合、それは血清妊娠検査によって確認されなければならない。

【0721】

女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。

【0722】

● 尿検査（ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン類、血液）；ディップスティックは許可されている

【0723】

以下の検査室試験のための試料は、分析のために、検査現場の現地検査室又は中央検査室に送られる。
● ＨＩＶ血清学
● 下記に概説されるようなＥＢＶ血清学：
－ ＥＢＶ ＶＣＡ ＩｇＭ
－ ＥＢＶ ＶＣＡ ＩｇＧ又はＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ核抗原ＩｇＧ
－ ＥＢＶ ＰＣＲ（臨床上適応がある場合のみ）
● ＨＢＶ血清学：すべての患者について、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）、及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）；ＨＢｓＡｇが陽性の患者及びＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂ試験が陰性で総ＨＢｃＡｂ試験が陽性の患者のＨＢＶ ＤＮＡ
● ＨＣＶ血清学：ＨＣＶ抗体及び（ＨＣＶ抗体検査が陽性である場合）ＨＣＶ ＲＮＡ。

【0724】

患者がスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査が陽性であれば、ＨＣＶ ＲＮＡ検査も行い、ＨＣＶ感染の有無を決定しなければならない。

【0725】

・Ｃ反応性タンパク質
以下の試料は、分析のために１つ以上の中央検査室、又は試験依頼者若しくは指名された人に送られる。
● 検証されたアッセイの使用によるチラゴルマブ及びアテゾリズマブのＰＫ分析のための血清試料
すべての患者は、まばらなＰＫ試料収集が行われる。
● 検証されたアッセイの使用によるチラゴルマブ及びアテゾリズマブに対するＡＤＡの評価のための血清試料
● バイオマーカー及びバイオマーカーアッセイ開発に関する調査研究のためのＰＢＭＣ試料
● 患者の層別化の目的のための、並びにバイオマーカー及びバイオマーカーアッセイの開発に関する調査研究のための、治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイの使用によるＰＤ－Ｌ１発現の決定のためにベースライン時に得られた保管又は新たに収集された腫瘍組織試料

【0726】

パラフィンブロック（好ましい）中の代表的なＦＦＰＥ腫瘍標本又は染色されていない新たに切断された連続切片を含む少なくとも１２枚のスライド（ＰＤ－Ｌ１発現の決定のための５枚のスライド及び探索的バイオマーカー研究及びバイオマーカーアッセイ開発のための７枚のスライド）を、無作為化前に関連する病理報告と共に提出すべきである。８－１１枚のスライドしか利用できない場合、医療モニタの確認が得られた後、患者は依然として試験に適格であり得る。

【0727】

腫瘍組織は、総腫瘍含有量及び生存腫瘍含有量に基づいて良質でなければならない。試料は、針ゲージ又は回収方法にかかわらず、細胞状況及び組織構造を保存する最低５０個の生存腫瘍細胞を含まなければならない。摘出、コア針生検（単一のパラフィンブロックに埋め込まれた少なくとも３つのコア）、又は切除生検、切開生検、パンチ生検、若しくは鉗子生検によって採取された試料が許容され得る。細針吸引（組織構造を保存せず、細胞懸濁液及び／又は塗抹を生じない試料として定義される）、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、及び洗浄液試料は許容され得ない。脱灰された骨転移からの腫瘍組織は許容され得ない。

【0728】

保管腫瘍組織が利用できないか、又は必要な検査に適さないと決定された場合、前治療腫瘍生検が必要である。患者の保管組織検査の結果が適格基準を満たさない場合、前治療腫瘍生検も実施され得る。

【0729】

患者適格性
対象基準
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
● 署名済みインフォームドコンセントフォーム
● インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が≧１８歳
● 治験実施計画書を遵守する能力
● 組織学的に確認されたＥＳＣＣ
混合組織学（すなわち、扁平上皮及び非扁平上皮）の腫瘍を有する患者は、小細胞要素が存在する場合を除いて、主要な組織学的成分が扁平上皮であるように見える場合に適格である。

【0730】

● 以下の基準を満たす、切除不能な局所進行性、切除不能な再発性又は転移性疾患（すなわち、放射線療法、化学放射線療法、及び／又は手術などの最終的治療に適していない進行性の疾患）：
－ 進行性の疾患のための以前の全身治療なし
－ 非進行性のＥＳＣＣのための以前の化学放射線療法又は化学療法を受けている患者について：最終治療と進行性疾患の診断との間に少なくとも６ヶ月の間隔を置いて、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバントの状況において、治療が行われていなければならない

【0731】

● ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定疾患
以前に放射線照射された病変は、放射線照射後にその部位で進行性疾患が明確に実証されている場合にのみ、測定可能な疾患とみなすことができる。

【0732】

● 治験中のＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）ＣＤｘアッセイの使用を通して中央検査室によって評価されるＰＤ－Ｌ１発現の決定、並びに探索的バイオマーカー研究及びバイオマーカーアッセイ開発に適した代表的な腫瘍標本の利用可能性
パラフィンブロック（好ましい）中のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本又は染色されていない新たに切断された連続切片を含む少なくとも１２枚のスライド（ＰＤ－Ｌ１発現の決定のための５枚のスライド及び探索的バイオマーカー研究及びバイオマーカーアッセイ開発のための７枚のスライド）を、無作為化前に関連する病理報告と共に提出すべきである。８－１０枚のスライドしか利用できない場合、医療モニタの確認が得られた後、患者は依然として試験に適格であり得る。保管腫瘍組織が利用できないか、又は必要な検査に適さないと決定された場合、腫瘍組織は、スクリーニングで行われた生検から得なければならない。

【0733】

● ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０又は１
● 肥満度指数≧１３ｋｇ／ｍ^２
● 平均余命≧３ヶ月
● 試験治療の開始の前、１４日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－ 顆粒球コロニー刺激因子支持なしでＡＮＣ≧１．５Ｘ１０^９／Ｌ（１５００／μＬ）
－ リンパ球数≧０．５Ｘ１０^９／Ｌ（５００／μＬ）
－ 輸血なしで血小板数≧１００Ｘ１０^９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
－ ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ ｇ／ｄＬ）
この基準を満たすために患者を輸血することができる。
－以下を除く、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びＡＬＰ≦ ２．５Ｘ正常値の上限（ＵＬＮ）：
記録された肝臓転移を有する患者：ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５ＸＵＬＮ
記録された肝臓転移又は骨転移を有する患者：ＡＬＰ≦ ５ＸＵＬＮ
－総ビリルビン≦１．５ＸＵＬＮ、但し以下の例外がある：
既知のギルバート病患者：総ビリルビン≦ ３ＸＵＬＮ
－クレアチニン≦１．５ＸＵＬＮ及びクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）
－輸血なしでアルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）
－治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦ １．５ＸＵＬＮ

【0734】

● 治療的抗凝固薬を投与されている患者：安定な抗凝固薬レジメン
● スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査
● スクリーニング時にＥｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）陰性
患者は、試験に適格であるためにはスクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇＭ試験が陰性でなければならない。臨床的に適応がある場合、患者はスクリーニング時にＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験を受けることになり、試験に適格となるにはＰＣＲ試験が陰性でなければならない。
● Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を有する患者：スクリーニング時のＨＢＶ ＤＮＡ＜５００ＩＵ／ｍＬ（又は２５００コピー／ｍＬ）
検出可能なＢ型肝炎表面抗原又は検出可能なＨＢＶ ＤＮＡを有する患者は、施設のガイドラインに従って管理されるべきである。抗ウイルス薬を受けている患者は、無作為化の少なくとも２週間前に治療を開始していなければならず、試験治療の最終用量後少なくとも６ヶ月間治療を継続すべきである。
● スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性後、ＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性
ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。

【0735】

● 妊娠の可能性のある女性の場合：以下に定義するように、禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの同意、及び卵の提供を控えることの同意：

【0736】

女性は、治療期間中、並びにチラゴルマブの最終投与後９０日間、アテゾリズマブの最終投与後５ヶ月間、及び、パクリタキセル又はシスプラチンの最終投与後６ヶ月間、年間＜１％の失敗率で禁酒したままであるか、又は避妊方法を使用しなければならない。女性は、この同じ期間中に卵子を提供することを控えなければならない。

【0737】

女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。出産可能性の定義は、現地のガイドライン又は規制との整合に適合させることができる。

【0738】

年間失敗率＜１％の避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊具、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅付加子宮内避妊具が挙げられる。

【0739】

性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、適切な避妊方法ではない。現地のガイドライン又は規制に従って要求される場合、現地で認められている適切な避妊方法及び禁欲の信頼性に関する情報は、現地のインフォームドコンセント用紙に記載される。

【0740】

● 男性の場合：以下に定義するように、禁欲を維持する（異性間の性交を控える）こと、又は避妊方法を使用すること、及び精子の提供を控えることに同意すること：

【0741】

妊娠していない妊娠可能な女性パートナーの場合、治療期間中及びパクリタキセル若しくはシスプラチンの最終投与後６ヶ月間、男性は禁欲したままであるか、又はコンドームと併せて年間＜１％の失敗率をもたらす追加の避妊方法を使用しなければならない。化学療法の中止の場合、最終化学療法用量後６ヶ月を超えてチラゴルマブの投与を継続する男性は、チラゴルマブの最終用量後９０日まで、禁欲したままであるか、又はコンドームを使用しなければならない。男性は、同期間中は精子提供をやめなければならない。

【0742】

妊娠中の女性パートナーの場合、男性は、治療期間中及びチラゴルマブの最終投与後９０日間、及びパクリタキセル又はシスプラチンの最終投与後６ヶ月間、禁欲したままであるか、又はコンドームを使用して、胚を露出させないようにしなければならない。

【0743】

性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、適切な避妊方法ではない。現地のガイドライン又は規制に従って要求される場合、現地で認められている適切な避妊方法及び禁欲の信頼性に関する情報は、現地のインフォームドコンセント用紙に記載される。

【0744】

除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
● 試験治療開始前４週間以内のＥＳＣＣの緩和的放射線治療
● 瘻孔の証拠（食道／気管支又は食道／大動脈のいずれか）
● 治療に適さない完全な食道閉塞の証拠
● 症候性、未治療又は活発に進行するＣＮＳ転移
治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：
－ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患はＣＮＳ外に存在しなければならない。
－ 患者は頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない。
－ 患者は、試験治療の開始前７日間以内の定位放射線療法、試験治療の開始前１４日間以内の全脳放射線療法、又は試験治療の開始前２８日間以内の神経外科的摘出を受けたことがない。
－ 患者は、ＣＮＳ疾患の治療としてのコルチコステロイドに対する継続的な要求がない。安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
－ 転移は小脳又はテント上領域（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）に限定される。
－ ＣＮＳに向けられた治療の完了と試験治療の開始との間の暫定進行の証拠はない。
スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線療法又は手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。

【0745】

● 制御されない腫瘍関連疼痛

【0746】

鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければならない。

【0747】

緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、無作為化の前に治療しなければならない。患者は、放射線の影響から回復されなければならない。必要とされる最低限の回復期間はない。

【0748】

更なる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、無作為化の前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。

【0749】

● 制御されない胸水、心膜滲出液、又は反復性の排液治療を必要とする腹水（毎月１回又はより頻繁に）
留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
● 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
● 軟膜疾患の病歴
● 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く。

【0750】

甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者が試験に適格である。

【0751】

インスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。

【0752】

湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば、試験に適格である。
－ 発疹が覆っている体表面積は＜１０％でなければならない
－ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
－ 過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高－効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない

【0753】

● 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠
放射線領域における放射線肺臓炎（線維症）の病歴は許容される。
● 試験治療の開始前４週間以内の重度の慢性又は活動性の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）
● 試験治療開始前２週間以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療
予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）を受ける患者は試験に適格である；
● 活動性結核
● 試験治療の開始前４週間以内の大きな外科的治療（診断以外）、又は試験中の大きな外科的治療の必要性の予想
● 以下の心血管リスク因子のいずれか：
－ 心胸痛、試験治療開始前２８日以内の、手段的日常生活活動を制限する中程度の疼痛として定義される
－ 試験治療開始前２８日以内の症候性肺塞栓症
－ 試験治療開始前６ヶ月以内の急性心筋梗塞
－ 試験治療開始前６ヶ月以内にニューヨーク心臓病学会分類ＩＩＩ又はＩＶを満たす心不全
－ 試験治療開始前６ヶ月以内のグレード≧２の心室性不整脈
－ 試験治療開始前６ヶ月以内の脳血管障害
－ 制御されない高血圧、試験治療開始前２８日以内の、降圧薬にもかかわらず収縮期圧≧１６０ｍｍＨｇ又は拡張期圧≧１００ｍｍＨｇと定義される
－ 試験治療開始前２８日以内の失神又は発作のエピソード
● キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の病歴
● 本試験で調査中のがん及び転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年全生存期間（ＯＳ）率＞９０％）悪性腫瘍、例えば適切に治療された子宮頸部上皮内癌腫、非黒色腫皮膚癌腫、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌腫、又はステージＩ子宮がんを除いて、スクリーニング前２年以内の悪性腫瘍の病歴
● スクリーニング時のグレード≧２末梢神経障害
● 試験治療開始前１４日以内の標準的な医学的管理にもかかわらず、制御されていない糖尿病又はカリウム、ナトリウム若しくは補正カルシウムのグレード≧２の異常
● 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、医学的症状、代謝機能不全、アルコール若しくは薬物の乱用若しくは依存、身体検査所見、臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があり、又は患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性がある
● 末梢静脈アクセス不良
● 抗－ＣＴＬＡ－４、抗－ＰＤ－１、抗－ＰＤ－Ｌ１及び抗－ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むＣＤ１３７アゴニスト、Ｔ細胞共刺激、又は免疫チェックポイント遮断療法による事前治療。
● 試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン２を含む）による治療
● 化学療法、免疫療法（例えば、インターロイキン、インターフェロン、チモシン）、又は試験治療開始前の１４日以内若しくは５薬物除去半－減期（いずれか長い方）以内の任意の試験治療による治療
● 以下を除いて、試験治療の開始前２週間以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗－ＴＮＦ－α剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測：
－ 急性低用量の全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、医療モニタとの議論後、試験に適格であり得る。
－ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は試験に適格である
● 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植
● 試験治療の開始前４週間以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又は、試験治療中若しくは試験治療の最終投与後５ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性の予期
● 別の治療臨床試験への同時参加
● チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又はアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
● チラゴルマブ製剤の任意の成分に対する既知のアレルギー又は過敏症
● 妊娠中又は授乳中
妊娠可能な女性は、試験治療の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。

【0754】

実施例３．転移性食道がん患者におけるアテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体チラゴルマブの第Ｉｂ相試験の結果
第Ｉｂ相用量漸増及び用量拡大試験（ＧＯ３０１０３、ＮＣＴ０２７９４５７１）は、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏ）と組み合わせたチラゴルマブ（ｔｉｒａ）が安全で忍容性があり、ＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺がん患者の拡大コホートにおいて活性が見られたことを示した（Ｂｅｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｓｅ Ｉａ／Ｉｂ ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ＴＩＧＩＴ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｉｒａｇｏｌｕｍａｂ ａｓ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｇｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｎ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １１１ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２０２０ Ｊｕｎｅ ２２－２４．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２０２０．Ａｂｓｔｒａｃｔ ＣＴ３０２）。

【0755】

以前にがん免疫療法で治療されていない転移性ＰＤ－Ｌ１陽性食道がんを有する患者におけるｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏの予備的安全性及び抗腫瘍活性を評価した。

【0756】

方法
この第Ｉｂ相拡大コホートに登録された患者は、利用可能な治療で進行した扁平上皮又は腺癌組織学の転移性食道がんを有していた。患者はＥＣＯＧ ＰＳ ０～１を有し、以前にがん免疫療法で治療されたことがなく、米国、ＥＵ、及びアジアから登録された。食道腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現を中央免疫組織化学レビューによって決定した。患者は、疾患の進行、忍容できない毒性、又は患者／治験責任医師の決定があるまで、ｔｉｒａ ４００ｍｇ又は６００ｍｇ ＩＶを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）＋ａｔｅｚｏ １２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗを受けた。ｔｉｒａ＋ａｔｅｚｏの安全性、耐容性及び予備抗腫瘍活性を、２０１９年１２月２日のデータカットオフ日に評価した。

【0757】

結果
扁平上皮又は腺癌組織学の転移性食道がんを有する１９人の患者を治療した：年齢の中央値は６２歳であり、５人の患者（２６％）でＥＣＯＧ ０及び１４人の患者（７４％）でＥＣＯＧ １であり、１４人の患者（７４％）は以前の治療を２回以上受けており、６人の患者（３２％）はアジアからであり、１３人（６８％）は米国／ＥＵからであった。治験責任医師によって評価された治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）は６３％（１２人の患者）で発生し、グレード≧３は５％（１人の患者）で発生した。グレード４又は５のＴＲＡＥはなかった。患者の≧１５％において報告された最も一般的なＡＥは、貧血（３人の患者、１６％）、咳（１６％）、嚥下障害（１６％）及び発熱（１６％）であった。少なくとも１つの腫瘍評価を有する１６人の評価可能な患者のうち、４人の確認された部分奏効（２５％の客観的奏効率）及び５０％の疾患制御率があり、２人の患者は１＋年において依然として研究中であった。

【0758】

結論
ａｔｅｚｏと組み合わせたＴｉｒａは忍容性が高く、転移性食道がん患者において許容され得る安全性プロファイルを有していた。免疫療法で以前に治療されていない転移性食道がんを有する患者のコホートにおいて予備的抗腫瘍活性が観察された。

【0759】

実施例４．チラゴルマブ＋アテゾリズマブ治療の予測バイオマーカーとしてのＰＤ－Ｌ１
第Ｉｂ相試験（ＧＯ３０１０３；ＮＣＴ０２７９４５７１号）では、複数の固形腫瘍タイプにおいて、単独療法として、及びアテゾリズマブと組み合わせて、チラゴルマブは忍容性が高かった。１Ｌ ＮＳＣＬＣにおける無作為化第ＩＩ相ＣＩＴＹＳＣＡＰＥ試験（ＮＣＴ０３５６３７１６）では、治療意図（ＩＴＴ）集団において、プラセボ＋アテゾリズマブに対するチラゴルマブ＋アテゾリズマブを用いたＯＲＲ及びＰＦＳにおいて臨床上意味のある改善が見られた。ＰＤ－Ｌ１腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）≧５０％のサブグループでより大きな改善が見られた（ＰｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイを用いて評定した場合；データ遮断２０１９年１２月；フォローアップ中央値１０．９ヶ月）。

【0760】

チラゴルマブ＋アテゾリズマブ治療の予測バイオマーカーとしてのＰＤ－Ｌ１の値は、異なるＰＤ－Ｌ１アッセイにわたって一貫していることが分かった。ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３アッセイ（ＩＴＴ集団）及びＣｏｎｆｏｒｍｉｔe Ｅｕｒｏｐeｅｎｎｅ（欧州適合性）ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断（ＣＥ－ＩＶＤ ０ ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ（バイオマーカー評価可能集団）を使用して、全ての利用可能な患者試料についてＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を評価するためにＩＨＣを実施し、ＰＤ－Ｌ１発現のレベルを、各アッセイについて確立されたアルゴリズムを使用してスコア化した。ＢＥＰ集団及びＩＴＴ集団のベースライン特性は類似していた（表８９）。

【表13】

【0761】

ＰＤ－Ｌ１サブグループの有病率は、２つのＩＨＣアッセイ間で同程度であった（図３）。ＰＤ－Ｌ１ ２２Ｃ３アッセイの場合、高ＴＰをＴＰＳ≧５０％として分類し、低ＴＰＳをＴＰＳ １～４９％として分類した。ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイの場合、高ＴＣをＴＣ≧５０％に分類し、低ＴＣをＴＣ１～４９％として分類した。ＳＰ２６３によって定義されたＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＣ≧１％）サブグループ（ＰＦＳ ＨＲ ０．５６、９５％ ＣＩ：０．３４－０．９２）と２２Ｃ３によって定義されたＰＤ－Ｌ１陽性（ＴＰＳ≧１％）サブグループ（図４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ）との間で、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ対アテゾリズマブ単独療法による同等のＯＲＲ及びＰＦＳの改善が見られた。ＳＰ２６３によって定義されたＰＤ－Ｌ１高（ＴＣ≧５０％）サブグループ（ＰＦＳ ＨＲ ０．２３、９５％ ＣＩ：０．１０－０．５３）と２２Ｃ３によって定義されたＰＤ－Ｌ１高（ＴＰＳ≧５０％）サブグループ（図６Ａ、６Ｂ、７Ａ、７Ｂ）との間でも、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ対アテゾリズマブ単独療法による同等のＯＲＲ及びＰＦＳの改善が見られた。

【0762】

２２Ｃ３又はＳＰ２６３ ＩＨＣのいずれかによって評定される高いＰＤ－Ｌ１発現は、チラゴルマブ＋アテゾリズマブ併用療法の重要な予測バイオマーカーであり得る。

【0763】

ＶＩ．他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。

【0764】

１．食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象又は対象集団がＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法。

【0765】

２．最終的化学放射線治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８９日以内に完了した、実施形態１に記載の方法。

【0766】

３．最終的化学放射線治療が、放射線学的疾患進行の証拠なしに、少なくとも２サイクルの白金系化学療法及び放射線療法を含む、実施形態１又は２に記載の方法。

【0767】

４．１回又は複数回の投与サイクル中に化学療法が対象又は対象集団に投与されない、実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法。

【0768】

５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。

【0769】

６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法。

【0770】

７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態６に記載の方法。

【0771】

８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとの約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法。

【0772】

９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとの約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。

【0773】

１０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態９に記載の方法。

【0774】

１１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１０に記載の方法。

【0775】

１２．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の方法。

【0776】

１３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。

【0777】

１４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３に記載の方法。

【0778】

１５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１４に記載の方法。

【0779】

１６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとの約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～４及び１３～１５のいずれか一つに記載の方法。

【0780】

１７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１６に記載の方法。

【0781】

１８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１７に記載の方法。

【0782】

１９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１８に記載の方法。

【0783】

２０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～４のいずれか一つに記載の方法。

【0784】

２１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２０に記載の方法。

【0785】

２２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２１に記載の方法。

【0786】

２３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとの約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～４及び２０～２２のいずれか一つに記載の方法。

【0787】

２４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２３に記載の方法。

【0788】

２５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２４に記載の方法。

【0789】

２６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２５に記載の方法。

【0790】

２７．実施形態１～２６のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、方法。

【0791】

２８．実施形態２７に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、方法。

【0792】

２９．実施形態２７又は２８に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、方法。

【0793】

３０．Ｘ_１がＥである、実施形態２９に記載の方法。

【0794】

３１．Ｘ_１がＱである、実施形態２９に記載の方法。

【0795】

３２．実施形態２７～３１のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、方法。

【0796】

３３．実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、方法。

【0797】

３４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【0798】

３５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、実施形態３４に記載の方法。

【0799】

３６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【0800】

３７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がインタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態１～２６及び３４～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0801】

３８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、又はＴＪ－Ｔ６である、実施形態３７に記載の方法。

【0802】

３９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態１～３０及び３２～３８のいずれか一つに記載の方法。

【0803】

４０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、増強されたＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態１～２６及び３４～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0804】

４１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＳＧＮ－ＴＧＴである、実施形態１～２６、３４～３８、及び４０のいずれか一つに記載の方法。

【0805】

４２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を有さない、実施形態１～２６及び３４～３６のいずれか一つに記載の方法。

【0806】

４３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態１～２６、３４～３６及び４２のいずれか一つに記載の方法。

【0807】

４４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の方法。

【0808】

４５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１～２６及び３４～４３のいずれか一つに記載の方法。

【0809】

４６．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態４５に記載の方法。

【0810】

４７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ又はＢＭＳ－９８６２０７である、実施形態４６に記載の方法。

【0811】

４８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態４７に記載の方法。

【0812】

４９．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ４サブクラス抗体である、実施形態４５に記載の方法。

【0813】

５０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態４９に記載の方法。

【0814】

５１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【0815】

５２．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態５１に記載の方法。

【0816】

５３．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態１～５２のいずれか一つに記載の方法。

【0817】

５４．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態５３に記載の方法。

【0818】

５５．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態５１に記載の方法。

【0819】

５６．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態５５に記載の方法。

【0820】

５７．実施形態１～５２のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、方法。

【0821】

５８．実施形態５７に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、方法。

【0822】

５９．実施形態１～５８のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、方法。

【0823】

６０．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態５７～５９のいずれか一つに記載の方法。

【0824】

６１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、実施形態６０に記載の方法。

【0825】

６２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態６０又は６１に記載の方法。

【0826】

６３．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態５７～６１のいずれか一つに記載の方法。

【0827】

６４．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、実施形態５７～６３のいずれか一つに記載の方法。

【0828】

６５．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態６４に記載の方法。

【0829】

６６．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態１～６５のいずれか一つに記載の方法。

【0830】

６７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態１～６６のいずれか一つに記載の方法。

【0831】

６８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態６７に記載の方法。

【0832】

６９．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態６８に記載の方法。

【0833】

７０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態１～６６のいずれか一つに記載の方法。

【0834】

７１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、実施形態７０に記載の方法。

【0835】

７２．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態７１に記載の方法。

【0836】

７３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に同時に投与することを含む、実施形態１～６６のいずれか一つに記載の方法。

【0837】

７４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に静脈内投与することを含む、実施形態１～７３のいずれか一つに記載の方法。

【0838】

７５．６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態７４に記載の方法。

【0839】

７６．６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態７４又は７５に記載の方法。

【0840】

７７．対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有すると決定されている、実施形態１～７６のいずれか一つに記載の方法。

【0841】

７８．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、実施形態７７に記載の方法。

【0842】

７９．検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、実施形態７８に記載の方法。

【0843】

８０．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される、実施形態７９に記載の方法。

【0844】

８１．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、実施形態８０に記載の方法。

【0845】

８２．ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイである、実施形態８１に記載の方法。

【0846】

８３．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、実施形態８２に記載の方法。

【0847】

８４．ＴＩＣスコアが、１０％以上である、実施形態８３に記載の方法。

【0848】

８５．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態８２又は８３に記載の方法。

【0849】

８６．ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、実施形態８４に記載の方法。

【0850】

８７．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、実施形態８０に記載の方法。

【0851】

８８．ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、実施形態８７に記載の方法。

【0852】

８９．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）又は１％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有すると決定されている、実施形態８８に記載の方法。

【0853】

９０．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、実施形態８０に記載の方法。

【0854】

９１．ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、実施形態９０に記載の方法。

【0855】

９２．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、実施形態８０に記載の方法。

【0856】

９３．ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、実施形態９２に記載の方法。

【0857】

９４．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、実施形態７７に記載の方法。

【0858】

９５．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、実施形態９４に記載の方法。

【0859】

９６．ＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、実施形態１～９５のいずれか一つに記載の方法。

【0860】

９７．ＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、実施形態１～９６のいずれか一つに記載の方法。

【0861】

９８．ＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、実施形態１～９７のいずれか一つに記載の方法。

【0862】

９９．ＥＳＣＣが頸部食道腫瘍を含む、実施形態１～９８のいずれか一つに記載の方法。

【0863】

１００．ＥＳＣＣが、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣであり、任意に、ステージＩＶ ＥＳＣＣが、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである、実施形態１～９９のいずれか一つに記載の方法。

【0864】

１０１．対象又は対象集団が、以前にがん免疫療法で治療されたことがない、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の方法。

【0865】

１０２．対象又は対象集団が、ＥＳＣＣのための以前のがん免疫療法を完了している、実施形態１～１００のいずれか一つに記載の方法。

【0866】

１０３．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす、実施形態１～１０２のいずれか一つに記載の方法。

【0867】

１０４．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１～１０３のいずれか一つに記載の方法。

【0868】

１０５．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１～１０４のいずれか一つに記載の方法。

【0869】

１０６．治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約４ヶ月又は約８ヶ月延長する、実施形態１０５に記載の方法。

【0870】

１０７．治療が、約１５ヶ月～約２３ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、実施形態１０５に記載の方法。

【0871】

１０８．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団の全生存期間（ＯＳ）の増加をもたらす、実施形態１～１０７のいずれか一つに記載の方法。

【0872】

１０９．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療なしと比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、実施形態１～１０７のいずれか一つに記載の方法。

【0873】

１１０．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、実施形態１～１０７のいずれか一つに記載の方法。

【0874】

１１１．治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約７ヶ月又は約１２ヶ月延長する、実施形態１１０に記載の方法。

【0875】

１１２．治療が、約２４ヶ月～約３６ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、実施形態１１１に記載の方法。

【0876】

１１３．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、実施形態１～１１２のいずれか一つに記載の方法。

【0877】

１１４．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす、実施形態１～１１２のいずれか一つに記載の方法。

【0878】

１１５．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いず、かつ、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いない治療と比較して、対象又は対象集団におけるＤＯＲの増加をもたらす、実施形態１～１１２のいずれか一つに記載の方法。

【0879】

１１６．治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、実施形態１～１１５のいずれか一つに記載の方法。

【0880】

１１７．対象又は対象集団に少なくとも５回の投与サイクルを投与することを含む、実施形態１～１１６のいずれか一つに記載の方法。

【0881】

１１８．対象又は対象集団に１７回の投与サイクルを投与することを含む、実施形態１１７に記載の方法。

【0882】

１１９．ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法。

【0883】

１２０．チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１１９に記載の方法。

【0884】

１２１．ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法。

【0885】

１２２．チラゴルマブが、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１２１に記載の方法。

【0886】

１２３．ＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、方法。

【0887】

１２４．チラゴルマブが、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１２３に記載の方法。

【0888】

１２５．１回又は複数回の投与サイクル中に化学療法が対象に投与されない、実施形態１１９～１２４のいずれか一つに記載の方法。

【0889】

１２６．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態１１９～１２５のいずれか一つに記載の方法。

【0890】

１２７．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態１１９～１２６のいずれか一つに記載の方法。

【0891】

１２８．ＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、再発性若しくは転移性ＥＳＣＣ、又は頸部食道腫瘍を含むＥＳＣＣである、実施形態１１９～１２７のいずれか一つに記載の方法。

【0892】

１２９．ＥＳＣＣが、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ、又はステージＩＶ ＥＳＣＣである、実施形態１１９～１２８のいずれか一つに記載の方法。

【0893】

１３０．ステージＩＶ ＥＳＣＣが、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである、実施形態１２９に記載の方法。

【0894】

１３１．対象に１７回の投与サイクルを投与することを含む、実施形態１１９～１３０のいずれか一つに記載の方法。

【0895】

１３２．対象がヒトである、実施形態１～１３１のいずれか一つに記載の方法。

【0896】

１３３．実施形態１～１１８のいずれか一つに記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む、キット。

【0897】

１３４．キットが、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む、実施形態１３３に記載のキット。

【0898】

１３５．実施形態１～１１８のいずれか一つに記載の方法に従って、ＥＳＣＣを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、キット。

【0899】

１３６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む、実施形態１３５に記載のキット。

【0900】

１３７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、実施形態１３３～１３６のいずれか一つに記載のキット。

【0901】

１３８．ＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストである、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0902】

１３９．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が、ＥＳＣＣのための最終的化学放射線治療（例えば、最終的な同時の化学放射線治療）を以前に受けた、実施形態１３８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0903】

１４０．最終的化学放射線治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前の８９日以内に完了した、実施形態１３９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0904】

１４１．最終的化学放射線治療が、放射線学的疾患進行の証拠なしに、少なくとも２サイクルの白金系化学療法及び放射線療法を含む、実施形態１３９又は１４０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0905】

１４２．１回又は複数回の投与サイクルの間に化学療法が対象に投与されない、実施形態１３９～１４１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0906】

１４３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0907】

１４４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0908】

１４５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１４４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0909】

１４６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0910】

１４７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１～１４６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0911】

１４８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１４７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0912】

１４９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１４８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0913】

１５０．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態１３９～１４８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0914】

１５１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0915】

１５２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0916】

１５３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0917】

１５４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４２及び１５１～１５３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0918】

１５５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0919】

１５６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0920】

１５７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0921】

１５８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0922】

１５９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0923】

１６０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0924】

１６１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１３９～１４２及び１５８～１６０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0925】

１６２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１６１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0926】

１６３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１６２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0927】

１６４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１６３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0928】

１６５．実施形態１～１６４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0929】

１６６．実施形態１６５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0930】

１６７．実施形態１６５又は１６６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0931】

１６８．Ｘ_１がＥである、実施形態１６７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0932】

１６９．Ｘ_１がＱである、実施形態１６７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0933】

１７０．実施形態１６５～１６９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0934】

１８１．実施形態１３９～１７０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0935】

１７２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１３９～１７１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0936】

１７３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、実施形態１７２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0937】

１７４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態１３９～１７３のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0938】

１７５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がインタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態１３９～１６４及び１７２～１７４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0939】

１７６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、又はＴＪ－Ｔ６である、実施形態１７５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0940】

１７７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態１３９～１６８及び１７０～１７６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0941】

１７８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が増強されたＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態１３９～１６４及び１７２～１７４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0942】

１７９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＳＧＮ－ＴＧＴである、実施形態１３９～１６４、１７２～１７６、及び１７８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0943】

１８０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を有さない、実施形態１３９～１６４及び１７２～１７４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0944】

１８１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態１３９～１６４、１７２～１７４及び１８０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0945】

１８２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態１２９～１６３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0946】

１８３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１３９～１６４及び１７２～１８１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0947】

１８４．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１８３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0948】

１８５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ又はＢＭＳ－９８６２０７である、実施形態１８４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0949】

１８６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態１８５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0950】

１８７．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ４サブクラス抗体である、実施形態１８３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0951】

１８８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態１８７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0952】

１８９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態１３９～１８８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0953】

１９０．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態１８９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0954】

１９１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態１～１９０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0955】

１９２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態１９１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0956】

１９３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態１８９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0957】

１９４．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態１９３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0958】

１９５．実施形態１３９～１９０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0959】

１９６．実施形態１９５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0960】

１９７．実施形態１３９～１９６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストであって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0961】

１９８．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１９５～１９７のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0962】

１９９．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、実施形態１９８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0963】

２００．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態１９８又は１９９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0964】

２０１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態１９５～１９９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0965】

２０２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１９５～２０１のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0966】

２０３．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態２０２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0967】

２０４．方法が、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態１３９～２０３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0968】

２０５．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態１３９～２０４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0969】

２０６．方法が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態２０５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0970】

２０７．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態２０６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0971】

２０８．方法が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態１３９～２０４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0972】

２０９．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、実施形態２０８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0973】

２１０．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態２０９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0974】

２１１．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に同時に投与することを含む、実施形態１３９～２０４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0975】

２１２．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む、実施形態１３９～２１１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0976】

２１３．方法が、６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態２１２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0977】

２１４．方法が、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態２１２又は２１３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0978】

２１５．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、実施形態１３９～２１４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0979】

２１６．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、実施形態２１５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0980】

２１７．ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、実施形態２１６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0981】

２１８．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８が使用される、実施形態２１７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0982】

２１９．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、実施形態２１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0983】

２２０．ＩＨＣアッセイがＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイである、実施形態２１９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0984】

２２１．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、実施形態２２０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0985】

２２２．ＴＩＣスコアが、１０％以上である、実施形態２２１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0986】

２２３．ＥＳＣＣ腫瘍試料が１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態２２０又は２２１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0987】

２２４．ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、実施形態２２２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0988】

２２５．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、実施形態２１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0989】

２２６．ＩＨＣアッセイがｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、実施形態２２５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0990】

２２７．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）又は１％以上のＴＰＳを有すると決定されている、実施形態２２６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0991】

２２８．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、実施形態２１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0992】

２２９．ＩＨＣアッセイがＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、実施形態２２８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0993】

２３０．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、実施形態２１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0994】

２３１．ＩＨＣアッセイがｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、実施形態２３０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0995】

２３２．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、実施形態２１５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0996】

２３３．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、実施形態２３２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0997】

２３４．ＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、実施形態１３９～２３３のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0998】

２３５．ＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、実施形態１３９～２３４のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【0999】

２３６．ＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、実施形態１３９～２３５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1000】

２３７．ＥＳＣＣが頸部食道腫瘍を含む、実施形態１３９～２３６のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1001】

２３８．ＥＳＣＣが、ステージＩＩ ＥＳＣＣ、ステージＩＩＩ ＥＳＣＣ又はステージＩＶ ＥＳＣＣであり、任意に、ステージＩＶ ＥＳＣＣが、鎖骨上リンパ節転移のみを伴うステージＩＶＡ ＥＳＣＣ又はステージＩＶＢ ＥＳＣＣである、実施形態１３９～２３７のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1002】

２３９．対象又は対象集団ががん免疫療法で以前に治療されたことがない、実施形態１３９～２３８のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1003】

２４０．対象がＥＳＣＣのための以前のがん免疫療法を完了している、実施形態１３９～２３８のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1004】

２４１．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加をもたらす、実施形態１３９～２４０のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1005】

２４２．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１３９～２４１のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1006】

２４３．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いない治療と比較して、対象のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態１３９～２４２のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1007】

２３４．治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約４ヶ月又は約８ヶ月延長させる、実施形態２４３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1008】

２４５．治療が、約１５ヶ月～約２３ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、実施形態２４３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1009】

２４６．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、対象の全生存期間（ＯＳ）の増加をもたらす、実施形態１３９～２４５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1010】

２４７．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いた治療及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療なしと比較して、対象のＯＳの増加をもたらす、実施形態１３９～２４５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1011】

２４８．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いない治療と比較して、対象のＯＳの増加をもたらす、実施形態１３９～２４５のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1012】

２４９．治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約７ヶ月又は約１２ヶ月延長させる、実施形態２４８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1013】

２５０．治療が、約２４ヶ月～約３６ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、実施形態２４８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1014】

２５１．治療が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いる治療と比較して、対象の客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、実施形態１３９～２５０のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1015】

２５２．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを用いずに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いる治療と比較して、対象におけるＤＯＲの増加をもたらす、実施形態１３９～２５１のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1016】

２５３．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いない治療と比較して、対象におけるＤＯＲの増加をもたらす、実施形態１３９～２５０のいずれか一つに記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1017】

２５４．治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、実施形態１３９～２５３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1018】

２５５．方法が、少なくとも５回の投与サイクルを対象に投与することを含む、実施形態１３９～２５４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1019】

２５６．方法が、１７回の投与サイクルを対象に投与することを含む、実施形態２５５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1020】

２５７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が実施形態１～１１８のいずれか一つに記載の方法による、使用。

【1021】

２５８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせてＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が実施形態１～１１８のいずれか一つに記載の方法による、使用。

【1022】

２５９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが別々に製剤化される、実施形態２５７又は２５８に記載の使用。

【1023】

２６０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが一緒に製剤化される、実施形態２５７又は２５８に記載の使用。

【1024】

２６１．進行性の食道扁平上皮癌腫（ＥＳＣＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含み、対象又は対象集団がＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【1025】

２６２．手術が不適切である進行性のＥＳＣＣを有する対象又は対象集団を治療するための方法であって、対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを投与することを含む、方法。

【1026】

２６３．対象又は対象集団が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、実施形態２６２に記載の方法。

【1027】

２６４．対象又は対象集団が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、実施形態２６１～２６３のいずれか一つに記載の方法。

【1028】

２６５．対象又は対象集団が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した、実施形態２６１～２６３のいずれか一つに記載の方法。

【1029】

２６６．非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、化学放射線療法又は化学療法を含む、実施形態２６５に記載の方法。

【1030】

２６７．化学放射線療法又は化学療法が、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与された、実施形態２６６に記載の方法。

【1031】

２６８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２６７のいずれか一つに記載の方法。

【1032】

２６９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとの約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６８に記載の方法。

【1033】

２７０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６９に記載の方法。

【1034】

２７１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとの約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２７０のいずれか一つに記載の方法。

【1035】

２７２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２７１に記載の方法。

【1036】

２７３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２７２に記載の方法。

【1037】

２７４．タキサンが、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２６１～２７３のいずれか一つに記載の方法。

【1038】

２７５．タキサンが、３週間ごとに１５０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２７４に記載の方法。

【1039】

２７６．タキサンが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２７５に記載の方法。

【1040】

２７７．白金薬剤が、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２６１～２７６のいずれか一つに記載の方法。

【1041】

２７８．白金薬剤が、３週間ごとに約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２７７に記載の方法。

【1042】

２７９．白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２７８に記載の方法。

【1043】

２８０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態２７９に記載の方法。

【1044】

２８１．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態２６１～２８０のいずれか一つに記載の方法。

【1045】

２８２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、４～８回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、実施形態２６１～２８１のいずれか一つに記載の方法。

【1046】

２８３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、６回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、実施形態２８２に記載の方法。

【1047】

２８４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、導入期の投与サイクルに続いて１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与される、実施形態２８２又は２８３に記載の方法。

【1048】

２８５．タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態２８４に記載の方法。

【1049】

２８６．導入期の投与サイクル及び／又は１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々の長さが２１日間である、実施形態２８２～２８５のいずれか一項に記載の方法。

【1050】

２８７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２６７のいずれか一つに記載の方法。

【1051】

２８８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２８７に記載の方法。

【1052】

２８９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２８８に記載の方法。

【1053】

２９０．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとの約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２６７及び２８７～２８９のいずれか一つに記載の方法。

【1054】

２９１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９０に記載の方法。

【1055】

２９２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９１に記載の方法。

【1056】

２９３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９２に記載の方法。

【1057】

２９４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態２８７～２９３のいずれか一つに記載の方法。

【1058】

２９５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２６７のいずれか一つに記載の方法。

【1059】

２９６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９５に記載の方法。

【1060】

２９７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９６に記載の方法。

【1061】

２９８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとの約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２６１～２６７及び２９５～２９７のいずれか一つに記載の方法。

【1062】

２９９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９８に記載の方法。

【1063】

３００．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態２９９に記載の方法。

【1064】

３０１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態３００に記載の方法。

【1065】

３０２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態２９５～３０１のいずれか一つに記載の方法。

【1066】

３０３．タキサンが、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、実施形態２８７～３０２のいずれか一つに記載の方法。

【1067】

３０４．白金薬剤が、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、実施形態２８７～３０３のいずれか一つに記載の方法。

【1068】

３０５．実施形態２６１～３０４のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1069】

３０６．実施形態３０５に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1070】

３０７．実施形態３０５又は３０６に記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1071】

３０８．Ｘ_１がＥである、実施形態３０７に記載の方法。

【1072】

３０９．Ｘ_１がＱである、実施形態３０７に記載の方法。

【1073】

３１０．実施形態３０５～３０９のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1074】

３１１．実施形態２６１～３１０のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1075】

３１２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態２６１～３１１のいずれか一項に記載の方法。

【1076】

３１３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、実施形態３１２に記載の方法。

【1077】

３１４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態２６１～３１３のいずれか一項に記載の方法。

【1078】

３１５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がインタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態２６１～３０４及び３１２～３１４のいずれか一つに記載の方法。

【1079】

３１６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、又はＴＪ－Ｔ６である、実施形態３１５に記載の方法。

【1080】

３１７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態２６１～３０８及び３１０～３１６のいずれか一つに記載の方法。

【1081】

３１８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が増強されたＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態２６１～３０４及び３１２～３１４のいずれか一つに記載の方法。

【1082】

３１９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＳＧＮ－ＴＧＴである、実施形態２６１～３０４、３１２～３１４、及び３１８のいずれか一つに記載の方法。

【1083】

３２０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を有さない、実施形態２６１～３０４及び３１２～３１４のいずれか一つに記載の方法。

【1084】

３２１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態２６１～３０４、３１２～３１４、及び３２０のいずれか一つに記載の方法。

【1085】

３２２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態２６１～３１３のいずれか一つに記載の方法。

【1086】

３２３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態２６１～３０４及び３１２～３２１のいずれか一つに記載の方法。

【1087】

３２４．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態３２３に記載の方法。

【1088】

３２５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ又はＢＭＳ－９８６２０７である、実施形態３２４に記載の方法。

【1089】

３２６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態３２５に記載の方法。

【1090】

３２７．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ４サブクラス抗体である、実施形態３２３に記載の方法。

【1091】

３２８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態３２７に記載の方法。

【1092】

３２９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態２６１～３２８のいずれか一項に記載の方法。

【1093】

３３０．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態３２９に記載の方法。

【1094】

３３１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態２６１～３３０のいずれか一つに記載の方法。

【1095】

３３２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態３３１に記載の方法。

【1096】

３３３．ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態３２９に記載の方法。

【1097】

３３４．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態３３３に記載の方法。

【1098】

３３５．実施形態２６１～３３０のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1099】

３３６．実施形態３３５に記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1100】

３３７．実施形態２６１～３３６のいずれか一つに記載の方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト。

【1101】

３３８．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態３３５～３３７のいずれか一つに記載の方法。

【1102】

３３９．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、実施形態３３８に記載の方法。

【1103】

３４０．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態３３８又は３３９に記載の方法。

【1104】

３４１．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態３３５～３３９のいずれか一つに記載の方法。

【1105】

３４２．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラス抗体である、実施形態３３５～３３９のいずれか一つに記載の方法。

【1106】

３４３．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態３４２に記載の方法。

【1107】

３４４．タキサンが、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルである、実施形態２６１～３４３のいずれか一つに記載の方法。

【1108】

３４５．タキサンが、パクリタキセルである、実施形態３４４に記載の方法。

【1109】

３４６．白金薬剤が、シスプラチン又はカルボプラチンである、実施形態２６１～３４５のいずれか一項に記載の方法。

【1110】

３４７．白金薬剤がシスプラチンである、実施形態３４６に記載の方法。

【1111】

３４８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態２６１～３４７のいずれか一つに記載の方法。

【1112】

３４９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態３４８に記載の方法。

【1113】

３５０．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３４９に記載の方法。

【1114】

３５１．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態２６１～３４７のいずれか一つに記載の方法。

【1115】

３５２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、実施形態３５１に記載の方法。

【1116】

３５３．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３５２に記載の方法。

【1117】

３５４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に同時に投与することを含む、実施形態２６１～３４７のいずれか一つに記載の方法。

【1118】

３５５．タキサン及び／又は白金薬剤の前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与される、実施形態２６１～３５４のいずれか一つに記載の方法。

【1119】

３５６．白金薬剤の前に、タキサンを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態３５５に記載の方法。

【1120】

３５７．タキサンの投与後の第３の観察期間及び白金薬剤の投与後の第４の観察期間を含む、実施形態３５６に記載の方法。

【1121】

３５８．第３の観察期間及び第４の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３５７に記載の方法。

【1122】

３５９．対象又は対象集団に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤を静脈内投与することを含む、実施形態２６１～３５８のいずれか一つに記載の方法。

【1123】

３６０．６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態３５９に記載の方法。

【1124】

３６１．６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態３５９又は３６０に記載の方法。

【1125】

３６２．３時間±３０分間にわたる静脈内注入によってタキサンを対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態３５９～３６１のいずれか一つに記載の方法。

【1126】

３６３．１～４時間にわたる静脈内注入によって白金薬剤を対象又は対象集団に投与することを含む、実施形態３５９～３６２のいずれか一つに記載の方法。

【1127】

３６４．対象又は対象集団から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有すると決定されている、実施形態２６１～３６３のいずれか一つに記載の方法。

【1128】

３６５．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、実施形態３６４に記載の方法。

【1129】

３６６．検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、実施形態３６５に記載の方法。

【1130】

３６７．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２又は２８－８が使用される、実施形態３６６に記載の方法。

【1131】

３６８．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、実施形態３６７に記載の方法。

【1132】

３６９．ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＣＤｘ）アッセイである、実施形態３６８に記載の方法。

【1133】

３７０．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、実施形態３６９に記載の方法。

【1134】

３７１．ＴＩＣスコアが、１０％以上である、実施形態３７０に記載の方法。

【1135】

３７２．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態３６９又は３７０に記載の方法。

【1136】

３７３．ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、実施形態３７１に記載の方法。

【1137】

３７４．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、実施形態３６７に記載の方法。

【1138】

３７５．ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、実施形態３７４に記載の方法。

【1139】

３７６．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）又は１％以上のＴＰＳを有すると決定されている、実施形態３７５に記載の方法。

【1140】

３７７．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、実施形態３６７に記載の方法。

【1141】

３７８．ＩＨＣアッセイが、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、実施形態３７７に記載の方法。

【1142】

３７９．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、実施形態３６７に記載の方法。

【1143】

３８０．ＩＨＣアッセイが、ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、実施形態３７９に記載の方法。

【1144】

３８１．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、実施形態３６４に記載の方法。

【1145】

３８２．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、実施形態３８１に記載の方法。

【1146】

３８３．進行性のＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、実施形態２６１～３８２のいずれか一つに記載の方法。

【1147】

３８４．進行性のＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、実施形態２６１～３８３のいずれか一つに記載の方法。

【1148】

３８５．進行性のＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、実施形態２６１～３８４のいずれか一つに記載の方法。

【1149】

３８６．治療が、約８ヶ月以上の無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす、実施形態２６１～３８５のいずれか一つに記載の方法。

【1150】

３８７．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態２６１～３８６のいずれか一つに記載の方法。

【1151】

３８８．治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月又は約４ヶ月延長する、実施形態３８７に記載の方法。

【1152】

３８９．ＰＦＳの増加が約４ヶ月以上である、実施形態３８７に記載の方法。

【1153】

３９０．治療が、約６ヶ月～約１０ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、実施形態２６１～３８９のいずれか一項に記載の方法。

【1154】

３９１．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団のＯＳの増加をもたらす、実施形態２６１～３９０のいずれか一つに記載の方法。

【1155】

３９２．治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約４ヶ月又は約６ヶ月延長する、実施形態３９１に記載の方法。

【1156】

３９３．治療が、約１４ヶ月～約２０ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、実施形態３９１に記載の方法。

【1157】

３９４．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いた治療と比較して、対象又は対象集団における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、実施形態２６１～３９３のいずれか一つに記載の方法。

【1158】

３９５．治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、実施形態２６１～３９４のいずれか一つに記載の方法。

【1159】

３９６．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【1160】

３９７．チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンが、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態３９６に記載の方法。

【1161】

３９８．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、チラゴルマブを２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量、チラゴルマブを２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【1162】

３９９．チラゴルマブが、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態３９８に記載の方法。

【1163】

４００．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、チラゴルマブを４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量、アテゾリズマブを４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量、パクリタキセル、及びシスプラチンの１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【1164】

４０１．チラゴルマブが、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４００に記載の方法。

【1165】

４０２．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための方法であって、対象に、
（ｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量のパクリタキセル、及び３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量のシスプラチンの６回の導入期の投与サイクル；及び
（ｉｉ）３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブの１回又は複数回の維持期の投与サイクルであって、パクリタキセル及びシスプラチンが１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、１回又は複数回の維持期の投与サイクルを投与することを含み、
対象が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けたことがない、方法。

【1166】

４０３．実施形態４０２に記載の方法であって、
（ｉ）６回の導入期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、パクリタキセルが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、シスプラチンが、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され；かつ
（ｉｉ）１回又は複数回の維持期の投与サイクルにおいて、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、方法。

【1167】

４０４．対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがない、実施形態３９６～４０３のいずれか一つに記載の方法。

【1168】

４０５．対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した、実施形態３９６～４０４のいずれか一つに記載の方法。

【1169】

４０６．非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、化学放射線療法又は化学療法を含む、実施形態４０５に記載の方法。

【1170】

４０７．化学放射線療法又は化学療法が、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与された、実施形態４０６に記載の方法。

【1171】

４０８．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％以上のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態３９６～４０７のいずれか一つに記載の方法。

【1172】

４０９．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３を用いてＩＨＣアッセイによって決定して１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態３９６～４０７のいずれか一つに記載の方法。

【1173】

４１０．進行性のＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能ＥＳＣＣ、切除不能な局所進行性ＥＳＣＣ、切除不能な再発ＥＳＣＣ、又は再発性若しくは転移性ＥＳＣＣである、実施形態３９６～４０９のいずれか一つに記載の方法。

【1174】

４１１．対象がヒトである、実施形態２６１～４１０のいずれか一つに記載の方法。

【1175】

４１２．実施形態２６１～３９５のいずれか一つに記載の方法に従って、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む、キット。

【1176】

４１３．キットが、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを更に含む、実施形態４１２に記載のキット。

【1177】

４１３．実施形態２６１～４１３のいずれか一つに記載の方法に従って、進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む、キット。

【1178】

４１４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む、実施形態４１３に記載のキット。

【1179】

４１５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、実施形態４１２～４１４のいずれか一つに記載のキット。

【1180】

４１６．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1181】

４１７．進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含み、対象が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けていない、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1182】

４１８．手術が不適切である進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療する方法において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤の１回又は複数回の投与サイクルを対象に投与することを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1183】

４１９．対象が、進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けていない、実施形態４１８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1184】

４２０．対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の全身治療を受けていない、実施形態４１７～４１９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1185】

４２１．対象が、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療を受けたことがあり、非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が、進行性のＥＳＣＣの診断の少なくとも６ヶ月前に完了した、実施形態４１７～４１９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1186】

４２２．非進行性のＥＳＣＣのための以前の治療が化学放射線療法又は化学療法を含む、実施形態４２１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン及び白金薬剤。

【1187】

４２３．化学放射線療法又は化学療法が、治癒目的で、又はアジュバント若しくはネオアジュバント状況において投与された、実施形態４２２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1188】

４２４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1189】

４２５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約３０ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４２４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1190】

４２６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４２５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1191】

４２７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1192】

４２８．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約８００ｍｇ～約１４００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４２７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1193】

４２９．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４２８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1194】

４３０．タキサンが、３週間ごとに約１００～２５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４１７～４２９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1195】

４３１．タキサンが、３週間ごとに約１５０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４３０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1196】

４３２．白金薬剤が、３週間ごとに約２０～２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び／又は、タキサンが３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４１７～４３１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1197】

４３３．白金薬剤が、３週間ごとに約４０～１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４３２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1198】

４３４．白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４３３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1199】

４３５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量で投与され、タキサンが、３週間ごとに約１７５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、白金薬剤が、３週間ごとに約６０～８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、実施形態４３４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1200】

４３６．１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態４１７～４３５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1201】

４３７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、４～８回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、実施形態４１７～４３６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1202】

４３８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤が、６回の導入期の投与サイクルの各々で投与される、実施形態４３７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1203】

４３９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、導入期の投与サイクルに続いて１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与される、実施形態４３７又は４３８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1204】

４４０．タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態４３９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1205】

４４１．導入期の投与サイクル、及び／又は、１回又は複数回の維持期の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、実施形態４３７～４１０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1206】

４４２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約３００ｍｇ～約８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1207】

４４３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４００ｍｇ～約５００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４４２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1208】

４４４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４４３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1209】

４４５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約２００ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２３及び４４２～４４４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1210】

４４６．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４４５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1211】

４４７．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４４６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1212】

４４８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、２週間ごとに約４２０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４４７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1213】

４４９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態４４２～４４８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1214】

４５０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約７００ｍｇ～約１０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1215】

４５１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８００ｍｇ～約９００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４５０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1216】

４５２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４５１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1217】

４５３．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約４００ｍｇ～約２０００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４１７～４２３及び４５０～４５２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1218】

４５４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４５３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1219】

４５５．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４５４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1220】

４５６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、４週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、４週間ごとに約１６８０ｍｇの固定用量で投与される、実施形態４５５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1221】

４５７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、１回又は複数回の維持期の投与サイクルで更に投与され、タキサン及び白金薬剤が、１回又は複数回の維持期の投与サイクルの各々から省略される、実施形態４５０～４５６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1222】

４５８．タキサンが、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、実施形態４４２～４５７のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1223】

４５９．白金薬剤が、１週間ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、３週間ごとに２回、４週間ごとに１回、４週間ごとに２回、又は４週間ごとに３回投与される、実施形態４４２～４５８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1224】

４６０．実施形態４１７～４５９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1225】

４６１．実施形態４６０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1226】

４６２．実施形態４６０又は４６１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ_１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を更に含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1227】

４６３．Ｘ_１がＥである、実施形態４６２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1228】

４６４．Ｘ_１がＱである、実施形態４６２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1229】

４６５．実施形態４６０～４６４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1230】

４６６．実施形態４１７～４６５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1231】

４６７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態４１７～４６６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1232】

４６８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、実施形態４６７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1233】

４６９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態４１７～４６８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1234】

４７０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がインタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態４１７～４５９及び４６７～４６９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1235】

４７１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、又はＴＪ－Ｔ６である、実施形態４７０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1236】

４７２．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態４１７～４６３及び４６５～４７１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1237】

４７３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が増強されたＦｃ媒介エフェクター機能を有する、実施形態４１７～４５９及び４６７～４６９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1238】

４７４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＳＧＮ－ＴＧＴである、実施形態４１７～４５９、４６７～４７１、及び４７３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1239】

４７５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＦｃ媒介エフェクター機能を有さない、実施形態４１７～４５９及び４６７～４６９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1240】

４７６．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態４１７～４５９、４６７～４６９、及び４７５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1241】

４７７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体フラグメントである、実施形態４１７～４６８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1242】

４７８．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態４１７～４５９及び４６７～４７６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1243】

４７９．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態４７８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1244】

４８０．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ又はＢＭＳ－９８６２０７である、実施形態４７９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1245】

４８１．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブである、実施形態４８０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1246】

４８２．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ４サブクラス抗体である、実施形態４７８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1247】

４８３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である、実施形態４８２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1248】

４８４．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストである、実施形態４１７～４８３のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1249】

４８５．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、実施形態４８４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1250】

４８６．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ－１１０５又はＭＥＤＩ４７３６である、実施形態４１７～４８５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1251】

４８７．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、実施形態４８６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1252】

４８８．ＰＤ－１結合アンタゴニストが抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、実施形態４８７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1253】

４８９．抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ（ＭＤＸ－１１０６）、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態４８８に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1254】

４９０．実施形態４１７～４８５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1255】

４９１．実施形態４９０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1256】

４９２．実施形態４１７～４９１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤であって、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1257】

４９３．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態４９０～４９２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1258】

４９４．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、実施形態４９３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1259】

４９５．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、実施形態４９３又は４９４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1260】

４９６．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２フラグメントからなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体フラグメントである、実施形態４９０～４９４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1261】

４９７．抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態４９０～４９４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1262】

４９８．ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態４９７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1263】

４９９．タキサンが、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルである、実施形態４１７～４９８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1264】

５００．タキサンが、パクリタキセルである、実施形態４９９に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1265】

５０１．白金薬剤が、シスプラチン又はカルボプラチンである、実施形態４１７～５００のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1266】

５０２．白金薬剤が、シスプラチンである、実施形態５０１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1267】

５０３．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態４１７～５０２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1268】

５０４．方法が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態５０３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1269】

５０５．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態５０４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1270】

５０６．方法が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態４１７～５０２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1271】

５０７．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後の第２の観察期間を含む、実施形態５０６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1272】

５０８．第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態５０７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1273】

５０９．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に同時に投与することを含む、実施形態４１７～５０２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1274】

５１０．タキサン又は白金薬剤の前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与される、実施形態４１７～５１０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1275】

５１１．タキサン及び白金薬剤の前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与される、実施形態５１０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1276】

５１２．方法が、白金薬剤の前に、タキサンを対象に投与することを含む、実施形態５１１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1277】

５１３．方法が、タキサンの投与後の第３の観察期間及び白金薬剤の投与後の第４の観察期間を含む、実施形態５１２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1278】

５１４．第３の観察期間及び第４の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態５１３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1279】

５１５．方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤を対象に静脈内投与することを含む、実施形態４１７～５１４のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1280】

５１６．方法が、６０±１０分間にわたる静脈内注入によって抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む、実施形態５１５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1281】

５１７．方法が、６０±１５分間にわたる静脈内注入によってＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、実施形態５１５又は５１６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1282】

５１８．方法が、３時間±３０分間にわたる静脈内注入によってタキサンを対象に投与することを含む、実施形態５１５～５１７のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1283】

５１９．方法が、１～４時間にわたる静脈内注入によって白金薬剤を対象に投与することを含む、実施形態５１５～５１８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1284】

５２０．対象から得られたＥＳＣＣ腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、実施形態４１７～５１９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1285】

５２１．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１タンパク質発現レベルである、実施形態５２０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1286】

５２２．ＰＤ－Ｌ１の検出可能なタンパク質発現レベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって決定されている、実施形態５２１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1287】

５２３．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８が使用される、実施形態５２２に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1288】

５２４．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ２６３が使用される、実施形態５２３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1289】

５２５．ＩＨＣアッセイがＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ（ＣＤｘ）アッセイである、実施形態５２４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1290】

５２６．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１％以上の腫瘍及び腫瘍関連免疫細胞（ＴＩＣ）スコアを有すると決定されている、実施形態５２５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1291】

５２７．ＴＩＣスコアが、１０％以上である、実施形態５２６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1292】

５２８．ＥＳＣＣ腫瘍試料が１０％未満のＴＩＣスコアを有すると決定されている、実施形態５２５又は５２６に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1293】

５２９．ＴＩＣスコアが、１０％以上５０％未満である、実施形態５２７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1294】

５３０．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２２Ｃ３が使用される、実施形態５２３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1295】

５３１．ＩＨＣアッセイがｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイである、実施形態５３０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1296】

５３２．ＥＳＣＣ腫瘍試料が、１０以上の複合陽性スコア（ＣＰＳ）又は１％以上のＴＰＳを有すると決定されている、実施形態５３１に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1297】

５３３．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＳＰ１４２が使用される、実施形態５２３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1298】

５３４．ＩＨＣアッセイがＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイである、実施形態５３３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1299】

５３５．ＩＨＣアッセイに、抗ＰＤ－Ｌ１抗体２８－８が使用される、実施形態５２３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1300】

５３６．ＩＨＣアッセイがｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイである、実施形態５３５に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1301】

５３７．検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルが、検出可能なＰＤ－Ｌ１核酸発現レベルである、実施形態５２０に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1302】

５３８．ＰＤ－Ｌ１の検出可能な核酸発現レベルは、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、ｑＰＣＲ、マルチプレックスｑＰＣＲ若しくはＲＴ－ｑＰＣＲ、マイクロアレイ解析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技術、ＩＳＨ、又はそれらの組み合わせによって決定されている、実施形態５３７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1303】

５３９．進行性のＥＳＣＣが、局所進行性ＥＳＣＣである、実施形態４１７～５３８のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1304】

５４０．進行性のＥＳＣＣが、再発性又は転移性ＥＳＣＣである、実施形態４１７～５３９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1305】

５４１．進行性のＥＳＣＣが、切除不能ＥＳＣＣである、実施形態４１７～５４０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1306】

５４２．治療が、約８ヶ月以上の無増悪生存期間（ＰＦＳ）をもたらす、実施形態４１７～５４１のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1307】

５４３．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いる治療と比較して、対象のＰＦＳの増加をもたらす、実施形態４１７～５４２のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1308】

５４４．治療が、対象又は対象集団のＰＦＳを少なくとも約２ヶ月又は約４ヶ月延長させる、実施形態５４３に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1309】

５４５．治療が、約６ヶ月～約１０ヶ月の対象集団のＰＦＳ中央値をもたらす、実施形態５４４に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1310】

５４６．治療が、約１８ヶ月以上の全生存期間（ＯＳ）をもたらす、実施形態４１７～５４５のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1311】

５４７．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いる治療と比較して、対象のＯＳの増加をもたらす、実施形態４１７～５４６のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1312】

５４８．治療が、対象又は対象集団のＯＳを少なくとも約４ヶ月又は約６ヶ月延長させる、実施形態５４７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1313】

５４９．治療が、約１４ヶ月～約２０ヶ月の対象集団のＯＳ中央値をもたらす、実施形態５４７に記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1314】

５５０．治療が、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を用いずにタキサン及び白金薬剤を用いる治療と比較して、対象における客観的奏効期間（ＤＯＲ）の増加をもたらす、実施形態４１７～５４９のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1315】

５５１．治療が、完全奏効又は部分奏効をもたらす、実施形態４１７～５５０のいずれか一つに記載の使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤。

【1316】

５５２．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の使用であって、治療が実施形態２６１～３９５のいずれか一つに記載の方法による、使用。

【1317】

５５３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、タキサン、及び白金薬剤と組み合わせて進行性のＥＳＣＣを有する対象を治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの使用であって、治療が実施形態２６１～３９５のいずれか一つに記載の方法による、使用。

【1318】

５５４．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが別々に製剤化される、実施形態５５２又は５５３に記載の使用。

【1319】

５５５．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストが一緒に製剤化される、実施形態５５２又は５５３に記載の使用。

【1320】

上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【配列表】

2023531200000001.app

【誤訳訂正書】

【提出日】2023-03-16

【誤訳訂正1】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０５４０

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0540】

いくつかの例では、パクリタキセルは、本発明の方法の一部として投与される。パクリタキセルは、以下の構造：

を有し得る。

【誤訳訂正2】

【訂正対象書類名】明細書

【訂正対象項目名】０５４５

【訂正方法】変更

【訂正の内容】

【0545】

本明細書に記載の方法で使用される例示的な白金薬剤はシスプラチンであり、これは以下の構造：

を有する。

【国際調査報告】