特表2023-536225マルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-08-24
(54)【発明の名称】マルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61M 37/00 20060101AFI20230817BHJP
【ＦＩ】
A61M37/00 530
A61M37/00 505
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022581643
(86)(22)【出願日】2021-07-05
(85)【翻訳文提出日】2023-01-20
(86)【国際出願番号】 IB2021056002
(87)【国際公開番号】W WO2022003653
(87)【国際公開日】2022-01-06
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514274672
【氏名又は名称】延世大学校 産学協力団
【氏名又は名称原語表記】ＹＯＮＳＥＩ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ，ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ－ＩＮＤＵＳＴＲＹ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ（ＵＩＦ）
【住所又は居所原語表記】５０，ＹＯＮＳＥＩ－ＲＯ， ＳＥＯＤＡＥＭＵＮ－ＧＵ， ＳＥＯＵＬ ０３７２２， ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110002468
【氏名又は名称】弁理士法人後藤特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジョン ヒョンイル
(72)【発明者】
【氏名】ユ ジョンユン
【テーマコード（参考）】
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C267AA71
4C267BB13
4C267BB23
4C267CC01
4C267FF10
4C267GG16
4C267GG47
(57)【要約】
マルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法が提供される。本発明の実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体は支持体に形成されるベース層、ベース層上に形成されて薬物を含むコア層、ベース層上でコア層を覆うように形成されるシェル層を含む。ここで、コア層の外部のシェル層の厚さＴとコア層の高さＨ２間の関係はコア層をなす物質により決定される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
支持体に形成されるベース層；前記ベース層上に形成されて薬物を含むコア層；
前記ベース層上で前記コア層を覆うように形成されるシェル層；を含み、
前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）と前記コア層の高さＨ２間の関係は前記コア層をなす物質により決定される、マルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項2】
前記コア層は親水性物質からなり、前記コア層の高さ（Ｈ２）は前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）に反比例する、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項3】
前記コア層は疏水性物質からなり、前記コア層の高さ（Ｈ２）は前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）にかかわらず一定である、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項4】
前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）は前記コア層および前記シェル層を形成するための流動化工程時間に反比例する、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項5】
前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）は前記コア層と前記ベース層の接合面で最も小さい、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項6】
前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）は前記コア層全体に亘って均一である、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項7】
前記ベース層、前記コア層および前記シェル層の全体高さ（Ｈ）および前記ベース層の高さ（Ｈ１）が一定の場合、前記コア層の高さ（Ｈ２）と前記コア層の先端から前記シェル層の先端までの高さ（Ｈ３）は反比例する、請求項２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項8】
前記ベース層は上側にマイクロキャビティが備えられ、前記コア層はパウダーまたは液状からなり前記マイクロキャビティに備えられる、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項9】
前記コア層の高さ（Ｈ２）は前記マイクロキャビティの高さによって決定される、請求項８に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項10】
前記ベース層は前記支持体上に形成される微細突起上に形成される、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項11】
前記支持体は開口が形成されるペグボードであり、前記ベース層は前記開口に充填されて形成される、請求項１に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体。
【請求項12】
支持体に第１組成物をディスペンシングする第１ディスペンシング段階；前記第１組成物を乾燥してベース層を形成する乾燥段階；
前記ベース層上に薬物を含む第２組成物をディスペンシングする第２ディスペンシング段階；
前記ベース層上に前記第２組成物を覆うように第３組成物をディスペンシングする第３ディスペンシング段階；および
流動化または遠心リソグラフィ技法で前記第２組成物によるコア層および前記第３組成物によるシェル層を形成する成形段階を含む、マルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項13】
前記成形段階は流動化、前記遠心リソグラフィ技法またはドロップレットボーンエアブローイング（ＤＡＢ；ｄｒｏｐｌｅｔ ｂｏｒｎ ａｉｒ ｂｌｏｗｉｎｇ）で遂行される、請求項１２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項14】
前記第２組成物は親水性物質からなり、前記コア層の高さ（Ｈ２）は流動化工程時間に比例する、請求項１３に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項15】
前記第２組成物は疏水性物質からなり、前記コア層の高さ（Ｈ２）は流動化工程時間にかかわらず一定である、請求項１３に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項16】
前記コア層の外部の前記シェル層の厚さ（Ｔ）および前記コア層の先端から前記シェル層の先端までの高さ（Ｈ３）は流動化工程時間に反比例する、請求項１３に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項17】
前記乾燥する段階は前記ベース層上にマイクロキャビティを形成する段階をさらに含み、前記第２組成物はパウダーまたは液状からなり
前記第２ディスペンシング段階は前記第２組成物を前記マイクロキャビティにディスペンシングする、請求項１２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項18】
前記支持体は微細突起を含み、前記第１ディスペンシング段階は前記微細突起上に形成される前記第１組成物をディスペンシングする、請求項１２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項19】
前記支持体は開口が形成されるペグボードであり、前記第１ディスペンシング段階は前記開口に前記第１組成物を充填する、請求項１２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【請求項20】
前記第２ディスペンシング段階は前記第２組成物を乾燥する段階をさらに含む、請求項１２に記載のマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はマルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
マイクロニードル（ＤＭＮ；Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）は医療分野で薬物伝達システムとして最も広く使われる皮下注射および経口投与の有望な代案的接近法である。マイクロニードルは、薬物を表皮または真皮領域に直接誘導するメカニズムを通じて治療剤の伝達速度を向上させるとともに皮下注射より痛みが少ないため、患者の便宜性を向上させる。
【0003】
しかし、マイクロニードル構造体の製造および貯蔵過程の間に薬物の損失、特にバイオ薬剤または酸素敏感性薬物の損失は、マイクロニードル構造体が従来の薬物伝達システムを代替するのに相当な障害をもたらす。
【0004】
また、薬物の定量的伝達および維持を達成するために多くの試みが進行されたが、薬物の保全技術と薬物の定量伝達技術はそれぞれに対する一つの問題のみを解決している。したがって、これらを同時に満足できる新しい戦略が要求される。
【0005】
【特許文献1】ＫＲ２０１９－０１２３６４２Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
前記のような従来技術の問題点を解決するために、本発明の一実施例は定量の薬物を伝達しながらも、製造過程で薬物の損失を防止できるマルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法を提供しようとする。
【0007】
ただし、本発明が解決しようとする課題は以上で言及した課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解され得るであろう。
【課題を解決するための手段】
【0008】
前記のような課題を解決するための本発明の一側面によると、支持体に形成されるベース層；前記ベース層上に形成されて薬物を含むコア層；前記ベース層上で前記コア層を覆うように形成されるシェル層；を含み、前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴと前記コア層の高さＨ２間の関係は前記コア層をなす物質により決定されるマルチレイヤマイクロニードル構造体が提供される。
【0009】
一実施例において、前記コア層は親水性物質からなり、前記コア層の高さＨ２は前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴに反比例し得る。
【0010】
一実施例において、前記コア層は疏水性物質からなり、前記コア層の高さＨ２は前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴにかかわらず一定であり得る。
【0011】
一実施例において、前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴは前記コア層および前記シェル層を形成するための流動化工程時間に反比例し得る。
【0012】
一実施例において、前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴは前記コア層と前記ベース層の接合面で最も小さくてもよい。
【0013】
一実施例において、前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴは前記コア層全体に亘って均一であり得る。
【0014】
一実施例において、前記ベース層、前記コア層および前記シェル層の全体高さＨおよび前記ベース層の高さＨ１が一定の場合、前記コア層の高さＨ２と前記コア層の先端から前記シェル層の先端までの高さＨ３は反比例し得る。
【0015】
一実施例において、前記ベース層は上側にマイクロキャビティが備えられ、前記コア層はパウダーまたは液状からなり前記マイクロキャビティに備えられ得る。
【0016】
一実施例において、前記コア層の高さＨ２は前記マイクロキャビティの高さによって決定され得る。
【0017】
一実施例において、前記ベース層は前記支持体上に形成される微細突起上に形成され得る。
【0018】
一実施例において、前記支持体は開口が形成されるペグボードであり、前記ベース層は前記開口に充填されて形成され得る。
【0019】
本発明の他の側面によると、支持体に第１組成物をディスペンシングする第１ディスペンシング段階；前記第１組成物を乾燥してベース層を形成する乾燥段階；前記ベース層上に薬物を含む第２組成物をディスペンシングする第２ディスペンシング段階；前記ベース層上に前記第２組成物を覆うように第３組成物をディスペンシングする第３ディスペンシング段階；および前記第２組成物によるコア層および前記第３組成物によるシェル層を形成する成形段階を含むマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法が提供される。
【0020】
一実施例において、前記成形段階は流動化、前記遠心リソグラフィ技法またはドロップレットボーンエアブローイング（ＤＡＢ；ｄｒｏｐｌｅｔ ｂｏｒｎ ａｉｒ ｂｌｏｗｉｎｇ）で遂行され得る。
【0021】
一実施例において、前記第２組成物は親水性物質からなり、前記コア層の高さＨ２は流動化工程時間に比例し得る。
【0022】
一実施例において、前記第２組成物は疏水性物質からなり、前記コア層の高さＨ２は流動化工程時間にかかわらず一定であり得る。
【0023】
一実施例において、前記コア層の外部の前記シェル層の厚さＴおよび前記コア層の先端から前記シェル層の先端までの高さＨ３は流動化工程時間に反比例し得る。
【0024】
一実施例において、前記乾燥する段階は前記ベース層上にマイクロキャビティを形成する段階をさらに含み、前記第２組成物はパウダーまたは液状からなり、前記第２ディスペンシング段階は前記第２組成物を前記マイクロキャビティにディスペンシングすることができる。
【0025】
一実施例において、前記支持体は微細突起を含み、前記第１ディスペンシング段階は前記微細突起上に形成される前記第１組成物をディスペンシングすることができる。
【0026】
一実施例において、前記支持体は開口が形成されるペグボードであり、前記第１ディスペンシング段階は前記開口に前記第１組成物を充填することができる。
【0027】
一実施例において、前記第２ディスペンシング段階は前記第２組成物を乾燥する段階をさらに含むことができる。
【発明の効果】
【0028】
本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体およびその製造方法は、マルチレイヤ構造でシェル層によって薬物を含むコア層を覆うように具備することによって、シェル層によって薬物の露出と放出を遮断できるため、製造工程で薬物の損失を防止することができる。
【0029】
また、本発明は薬物を含まないベース層上にコア層を形成することによって、薬物を含むコア層が皮膚内に十分に挿入され得るため、薬物の定量伝達を保障することができる。
【0030】
また、本発明は最外郭に配置されるシェル層によってマルチレイヤマイクロニードル構造体を製造できるため、コア層に含まれる薬物の種類にかかわらず、同一の製造条件で同一の工程によって多様な薬物に対するマイクロニードル構造体を製造することができる。
【0031】
また、本発明はコア層が外部に露出しないように製造することによって、薬物の種類による製造工程の最適化が不要であるため製造工程を単純化できるので、製造効率を向上させることができる。
【0032】
また、本発明はシェル層に対する製造条件を変更することによって、マルチレイヤマイクロニードル構造体全体に対する物理的特性を向上させることができ、薬物を外部環境から安全に保護することができる。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体を示す斜視図である。
【図2】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の適用例を示した図面である。
【図3】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の体外実験およびその結果を示した図面である。
【図4】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体でコア層の例示を示した図面である。
【図5】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のシェル層の役割を検証する実験結果を示すグラフである。
【図6】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造工程を概略的に示した図面である。
【図7】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の変形例を示した図面である。
【図8】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の他の変形例を示した図面である。
【図9】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のさらに他の変形例を示した図面である。
【図10】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の共焦点レーザー走査顕微鏡分析を示した図面である。
【図11】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の各ファクターとシェル構造を示した図面である。
【図12】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のコア層物質による形成高さを示したグラフである。
【図13】本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の流動化工程時間によるコア層の高さとコア層の外部のシェル層の厚さを示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0034】
以下、添付した図面を参照して、本発明の実施例について本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳細に説明する。本発明は多様な異なる形態で具現され得、ここで説明する実施例に限定されない。図面で本発明を明確に説明するために説明にかかわらない部分は省略し、明細書全体を通じて同一または類似する構成要素に対しては同一の参照符号を付した。
【0035】
本発明の実施例は当該技術分野で通常の知識を有する者に本発明をさらに完全に説明するために提供されるものであり、以下で説明される実施例は多様な異なる形態に変形され得、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。かえって、これら実施例は本発明をさらに忠実かつ完全とし、当業者に本発明の思想を完全に伝達するために提供されるものである。
【0036】
以下、本発明の実施例は本発明の実施例を概略的に図示する図面を参照して説明する。図面において、例えば、製造技術および／または公差により、図示された形状の変形が予想され得る。したがって、本発明の実施例は本明細書に図示された領域の特定の形状に制限されたものと解釈されてはならず、例えば製造上もたらされる形状の変化を含まなければならない。
【0037】
図１は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体を示す斜視図であり、図２は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の適用例を示した図面であり、図３は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の体外実験およびその結果を示した図面である。
【0038】
図１を参照すると、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体１０はベース層１２、コア層１３およびシェル層１４を含む。
【0039】
ベース層１２は支持体１１に一定の高さで形成される。ベース層１２は薬物の定量伝達は助けるためのもので、図２に図示された通り、薬物を含むコア層１３が皮膚に十分に挿入され得るように一定の高さで形成され得る。したがって、ベース層１２は薬物を含まない。
【0040】
これを通じて、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体１０は、薬物を含むコア層１３が皮膚１内に十分に挿入され得るため薬物の定量伝達を高信頼性で保障することができる。
【0041】
コア層１３は有効な薬物を搭載する部位であって、ベース層１２上に形成される。ここで、コア層１３は親水性物質または疏水性物質からなり得る。一例として、コア層１３はヒアルロン酸（ＨＡ；Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）またはＰＣＬ（Ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）を含むことができるがこれに限定されない。また、コア層１３はパウダー（ｐｏｗｄｅｒ）または液状からなり得る。
【0042】
この時、コア層１３は製造される物質により多様な形状を有することができる。一例として、コア層１３は親水性物質からなる場合、シェル層１４の形状と類似する形状を有することができる（図６参照）。すなわち、コア層１３は流動化工程による影響を受けるのでシェル層１４のチップ部１４ｂの形状と類似するように形成され得る。
【0043】
これとは異なり、コア層１３は疏水性物質からなる場合、図１に図示された通り、シェル層１４内で円形で備えられ得る。ここで、コア層１３の形状は特に限定されない。ただし、コア層１３はシェル層１４の形状とは無関係な形状を有する。すなわち、コア層１３は親水性物質の場合とは異なって、流動化工程による影響が殆どないのでシェル層１４のチップ部１４ｂの形状と類似するように形成されない。
【0044】
シェル層１４はマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の全体的な形を形成するためのものであり、ベース層１２上でコア層１３を覆うように形成される。ここで、シェル層１４は薬物が搭載されていないポリマーからなり得る。図１に図示された通り、シェル層１４はカバー層１４ａおよびチップ部４ｂを含むことができる。
【0045】
カバー層１４ａはコア層１３の薬物を保護するためのものであり、コア層１３が外部に露出しないように完全に覆うことができる。
【0046】
チップ部４ｂは皮膚１に挿入が容易であるように先端が尖っているように形成され得る。この時、シェル層１４は物理的に高い強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する物質からなるか、これのための製造工程で製造され得る。
【0047】
このように、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０はコア層１３が外部に露出しないため、外観上ベース層１２およびシェル層１４のみを含むことができる。
【0048】
これを通じて、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体１０は、シェル層１４によりコア層１３に含まれる薬物の露出と放出を遮断できるため、製造工程および貯蔵過程で薬物の損失を防止することができる。
【0049】
ここで、シェル層１４は流動化工程による遠心リソグラフィ方法によって形成され得る。したがって、シェル層１４は流動化工程時間によって形が変更され得る。
【0050】
この時、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴとコア層１３の高さＨ２間の関係はコア層１３をなす物質により決定され得る。ここで、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴは流動化工程時間に影響を受け得る。すなわち、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴは流動化工程時間に反比例し得る（図１１参照）。
【0051】
一例として、コア層１３が親水性物質からなる場合、コア層１３の高さＨ２は流動化工程時間に影響を受け得る。より具体的には、コア層１３の高さＨ２はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴに反比例し得る。すなわち、コア層１３の高さＨ２はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴが減少するほど増加し得る。
【0052】
この時、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴが小さいほど減少し得る。したがって、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴに比例し得る。
【0053】
ここで、ベース層１２、コア層１３およびシェル層１４の全体高さＨおよびベース層１２の高さＨ１が一定の場合、コア層１３の高さＨ２とコア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３は流動化工程時間に影響を受け得る。この時、コア層１３の高さＨ２に流動化工程時間に比例して増加するので、コア層１３の高さＨ２とコア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３は互いに反比例し得る。
【0054】
他の例として、コア層１３が疏水性物質からなる場合、コア層１３の高さＨ２は流動化工程時間に影響を受けない。すなわち、コア層１３の高さＨ２はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴにかかわらず一定であり得る。
【0055】
この時、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴは１～５０μｍであり得る。ここで、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴが１μｍ未満である場合、シェル層１４は十分な強度を提供できないため、コア層１３の外部に露出するかカバー層１４ａから漏洩し得る。したがって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は薬物の安全な保護を保障できない。
【0056】
反面、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴが５０μｍを超過する場合、必要以上にシェル層１４が形成されてシェル層１４による効果が向上せず、材料が浪費され得る。
【0057】
また、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴはコア層１３の物性または形状によって位置別に異なり得る。一例として、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴはコア層１３とベース層１２の接合面で最も小さくてもよい（図１１参照）。これによって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は流動化工程条件を最適化することなく容易に製造され得る。
【0058】
他の例として、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴはコア層１３全体に亘って均一であり得（図６参照）。これによって、シェル層１４はコア層１３に含まれた薬物の保護をさらに安全に保障することができる。
【0059】
図２を参照すると、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０が皮膚１に挿入される場合、コア層１３が皮膚１内に位置する（（ａ）参照）。以後、ベース層１２が皮膚１により溶解したり物理的にまたは化学的に支持体１１から分離されると（（ｂ）参照）、シェル層１４のカバー層１４ａとチップ部４ｂが皮膚１で溶解して薬物１３ａが皮膚１に伝達される（（ｃ）参照）。これによって、コア層１３に含まれた薬物１３ａが損失なしに定量的に皮膚１に伝達され得る。
【0060】
図３を参照すると、すべてのコア層１３が皮膚１内に伝達されることを示す。マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の各層に異なる蛍光物質を搭載した後、体外挿入実験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）を遂行した（（ａ）参照）。ここで、コア層１３は赤色蛍光物質を搭載し、シェル層１４は緑色蛍光物質を搭載した（（ｂ）参照）。皮膚伝達面の写真に図示された通り、すべてのコア層１３が皮膚１内に伝達されたことが分かる。
【0061】
一方、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体１０は多様な形態で構成され得る。
【0062】
一例として、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は微細突起が備えられた支持体１１上に形成され得る。この時、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は微細突起上に形成され得る。
【0063】
他の例として、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０はアプリケータに装着されるペグボードに備えられ得る。この時、ペグボードは開口が形成され、このペグボードを支持体として利用することができる。すなわち、ベース層１２はペグボードの開口に充填されて形成され得る。その結果、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０はペグボードの開口上に備えられ得る。
【0064】
図４は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体でコア層の例示を示した図面である。
【0065】
図４を参照すると、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は薬物を含むコア層１３がパウダーまたは液状からなり得る。
【0066】
この時、ベース層１２は上側にマイクロキャビティ１２１が備えられ得る。ここで、パウダーコア層１３１または液状のコア層１３２はマイクロキャビティ１２１に備えられ得る。マイクロキャビティ１２１はベース層１２の上側で中央に備えられ得る。また、マイクロキャビティ１２１はパウダーコア層１３１または液状のコア層１３２を収容するための形状であれば特に限定されない。
【0067】
ここで、コア層１３の高さＨ２はマイクロキャビティ１２１の高さによって決定され得る。すなわち、パウダーコア層１３１または液状のコア層１３２はマイクロキャビティ１２１に充填され、特性上マイクロキャビティ１２１の上側に高く形成できないため、コア層１３の高さＨ２はマイクロキャビティ１２１の高さと実質的に同一であるかり数μｍだけ高くてもよい。
【0068】
これによって、薬物を含むコア層１３は、シェル層１４だけでなくベース層１２によっても完全に囲まれるので、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０は薬物を安全に保護することができる。
【0069】
図５は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のシェル層の役割を検証する実験結果を示すグラフである。
【0070】
本発明者はシェル層１４の役割を確認するために下記のような実験を遂行した。まず、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を準備した。比較例として、シェル層が備えられず、ベース層上に薬物を含むコア層１３のみを具備したマイクロニードル構造体を準備した。この時、マイクロニードル構造体に含む薬物としてアスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）を使った。
【0071】
図５に図示された通り、マイクロ構造体を形成する前のドロップレットの場合、シェル層を有する場合やシェル層を有さない場合のいずれもアスコルビン酸の活性率が１００％であるが、製造が完了したマイクロニードル構造体ではシェル層を有する場合のアスコルビン酸の活性率が９１％で、シェル層を有さない場合のアスコルビン酸の活性率が６５％に示された。その結果、シェル層によって薬物の損失を効果的に防止することが分かる。
【0072】
図６は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造工程を概略的に示した図面である。
【0073】
図６を参照すると、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造工程は、まず、支持体１１に第１組成物１２’をディスペンシングする（（ａ）第１ディスペンシング段階）。ここで、支持体１１は生体適合性物質からなり得る。また、第１組成物１２’は薬物を搭載しない。
【0074】
次に、第１組成物１２’を乾燥してベース層１２を形成する（（ｂ）乾燥段階）。この時、ベース層１２は薬物の定量伝達は助けるためのもので、薬物を含むコア層１３が皮膚に十分に挿入され得るように一定の高さで形成され得る。
【0075】
選択的に、第２組成物１３’がパウダーまたは液状からなる場合、ベース層１２上にマイクロキャビティを形成することができる（図４参照）。この時、マイクロキャビティ１２１はベース層１２の上側で中央に備えられ得る。
【0076】
次に、ベース層１２上に第２組成物１３’をディスペンシングする（（ｃ）第２ディスペンシング段階）。この時、第２組成物１３’は活性を有する薬物が搭載され得る。
【0077】
選択的に、第２組成物１３’がパウダーまたは液状からなる場合、第２組成物１３’をマイクロキャビティにディスペンシングすることができる（図４参照）。この時、第２組成物１３’は親水性物質または疏水性物質からなり得る。
【0078】
この時、第２組成物１３’を乾燥することができる。これによって、第２組成物１３’により形成されるコア層１３の拡散を防止することができる。
【0079】
次に、ベース層１２上に第２組成物１３’を覆うように第３組成物１４’をディスペンシングする（（ｄ）第３ディスペンシング段階）。この時、第３組成物１４’は薬物が搭載されていないポリマーからなり得る。
【0080】
次に、流動化、遠心リソグラフィ技法またはドロップレットボーンエアブローイング（ＤＡＢ；ｄｒｏｐｌｅｔ ｂｏｒｎ ａｉｒ ｂｌｏｗｉｎｇ）で第２組成物１３’によるコア層１３および第３組成物１４’によるシェル層１４を形成する（（ｅ）成形段階）。一例として、溶媒を通じて第３組成物１４’を流動化し、支持体１１に対向する側に上板を配置して遠心リソグラフィ技法でシェル層１４を形成することができる。
【0081】
他の例として、支持体１１に対向する側に上板を配置して低温で風によって乾燥させるドロップレットボーンエアブローイング（ＤＡＢ）によりシェル層１４を形成することができる。
【0082】
ここで、第２組成物１３’が親水性である場合、流動化工程に影響を受けるため、コア層１３はシェル層１４と類似する形態で製造され得る。
【0083】
これを通じて、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法はシェル層１４の製造条件に応じてマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を製造することができ、したがってコア層１３に含まれる薬物の種類にかかわらず、同一の製造条件でマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を製造できるため、同一の工程によって多様な薬物に対するマイクロニードル構造体を製造することができる。
【0084】
また、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法は、コア層１３がシェル層１４によって外部に露出しないため、薬物の種類による製造工程の最適化が不要であり、したがって製造工程を単純化できるため製造効率を向上させることができる。
【0085】
さらに、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の製造方法はシェル層１４に対する製造条件を変更することによって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０全体に対する物理的特性を向上させることができ、薬物を外部環境から安全に保護することができる。
【0086】
図７は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の変形例を示した図面である。
【0087】
図７を参照すると、本発明の製造方法はマルチレイヤマイクロニードル構造体１０－１～１０－４を多様な形状で製造することができる。
【0088】
図７の（ａ）に図示された通り、前記第１ディスペンシング段階および乾燥段階は半円状ベース層１２－１、台形状ベース層１２－２、中間が凹んでいるベース層１２－３および円筒状ベース層１２－４を製造することができる。
【0089】
図７の（ｂ）に図示された通り、それぞれのベース層１２－１～１２－４上に薬物を含む第２組成物１３’をディスペンシングする。
【0090】
図７の（ｃ）に図示された通り、第３組成物１４’をベース層１２－１～１２－４上で第２組成物１３’を覆うようにディスペンシングする。この時、第３組成物１４’はベース層１２－１～１２－４の形態により多様なディスペンシングされる範囲が変わり得る。
【0091】
一例として、半円状ベース層１２－１の場合、第３組成物１４’は半円状ベース層１２－１の一定の高さまで形成され得る。すなわち、第３組成物１４’は半円状ベース層１２－１の中央を中心に両側に一定の角度まで形成され得る。台形状ベース層１２－２の場合、第３組成物１４’は台形状ベース層１２－２の上面全体に形成され得る。中間が凹んでいるベース層１２－３の場合、第３組成物１４’は中間が凹んでいるベース層１２－３の両側を除いた一部にのみ形成され得る。円筒状ベース層１２－４の場合、第３組成物１４’は円筒状ベース層１２－４の上面全体に形成され得る。
【0092】
図７の（ｄ）に図示された通り、流動化および遠心リソグラフィ技法によってシェル層１４－１～１４－４を形成する。この時、ベース層１２－１～１２－４の形態によりマルチレイヤマイクロニードル構造体１０－１～１０－４全体の形態を異なるように製造することができる。
【0093】
一例として、半円状ベース層１２－１の場合、シェル層１４－１は半円状ベース層１２－１に続いて円錐状に形成され得る。したがって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０－１は断面上外部に膨らんだ下側と中心側に凹んでいる上側の連続的な曲線を有する形態で製造され得る。
【0094】
台形状ベース層１２－２の場合、シェル層１４－２は台形状ベース層１２－２の上面に続いて円錐状に形成され得る。したがって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０－２は断面上一定の高さまで直線をなしてから中心に収束する曲線の形態で形成され得る。
【0095】
中間が凹んでいるベース層１２－３の場合、シェル層１４－３は中間が凹んでいるベース層１２－３の上側で円錐状に形成され得る。したがって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０－３は断面上中間が凹んでいるネック部に続いて中心に収束する曲線の形態で形成され得る。
【0096】
円筒状ベース層１２－４の場合、シェル層１４－４は円筒状ベース層１２－４の上面に続いて円錐状に形成され得る。したがって、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０－４は一定の高さで直線状の下部に続いて曲線で中心に収束する曲線の形態で形成され得る。
【0097】
図８は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の他の変形例を示した図面である。
【0098】
図８の（ａ）に図示された通り、マルチレイヤマイクロニードル構造体２０はアプリケータ１００に装着されるペグボード２１に備えられ得る。ここで、アプリケータ１００は微細突起１１０およびピストン１２０を含むことができる。ピストン１２０が下降するにつれて微細突起１１０がペグボード２１の開口２１ａに挿入されて、マルチレイヤマイクロニードル構造体２０が皮膚１に挿入され得る。
【0099】
図８の（ｂ）に図示された通り、支持体は開口２１ａが備えられたペグボード２１である。前述したような本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造の製造方法において、第１ディスペンシング段階は開口２１ａに第１組成物２２’を充填することができる。
【0100】
図８の（ｃ）に図示された通り、乾燥段階で第１組成物２２’は開口２１ａに形成されるベース層２２を形成することができる。
【0101】
図８の（ｄ）に図示された通り、前述したような本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造の製造方法と類似するように、第２ディスペンシング段階はベース層２２上に第２組成物２３’をディスペンシングする。
【0102】
図８の（ｄ）に図示された通り、前述したような本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造の製造方法と類似するように、第３組成物をディスペンシングした後、流動化および遠心リソグラフィによってベース層２２、コア層２３およびシェル層２４を含むマルチレイヤマイクロニードル構造体２０をペグボード２１に形成することができる。
【0103】
図９は、本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のさらに他の変形例を示した図面である。
【0104】
図９の（ａ）に図示された通り、マルチレイヤマイクロニードル構造体は微細突起３１ａが備えられた支持体３１上に形成され得る。前述したような本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造の製造方法と類似するように、支持体３１の微細突起３１ａ上に第１組成物、第２組成物および第３組成物を順次ディスペンシングすることができる。
【0105】
図９の（ｂ）に図示された通り、微細突起３１ａ上に組成物３４’に対する流動化および遠心リソグラフィを遂行できる。
【0106】
図９の（ｃ）に図示された通り、支持体３１から突出形成された微細突起３１ａ上にシェル層３４を形成することができる。
【0107】
図１０は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の共焦点レーザー走査顕微鏡分析を示した図面であり、図１１は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の各ファクターとシェル構造を示した図面である。
【0108】
図１０を参照すると、前述した方法により製造されたマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を共焦点レーザー走査顕微鏡で分析した。
【0109】
図１０の（ａ）に図示されたマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の各高さに対する断面イメージが図１０の（ｂ）に図示される。この時、図１０の（ｃ）のように、マルチレイヤマイクロニードル構造体を上端から見た場合の距離を基礎とした。図１０および図１１で、緑色はシェル層１４を示し、赤色は薬物を含むコア層１３を示す。シェル層１４と薬物を含むコア層１３の混合部分は黄色で示される。
【0110】
マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の上端部（０μｍおよび２００μｍ）は薬物を含まず、下端部（４００μｍおよび６００μｍ）は薬物を含む。６００μｍの断面イメージを通じてコア層１３がシェル層１４により完全に囲まれた形状を確認することができる。
【0111】
図１１の（ａ）に図示された通り、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の部位別ファクター（ｆａｃｔｏｒ）を定義する。ここで、Ｈはベース層１２、コア層１３およびシェル層１４の全体高さであり、Ｈ１はベース層１２の高さであり、Ｈ２はコア層１３の高さ、Ｈ３はコア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さである。また、Ｄ１はベース層１２の直径であり、Ｄ２はコア層１３の下面の直径である。
【0112】
図１１の（ｂ）に図示された通り、シェル層１４はマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の外形を形成する。この時、シェル層１４はコア層１３を囲むのでコア層１３に対応する内部空間を有する。
【0113】
図１１の（ｃ）に図示された通り、Ｔはコア層１３の外部のシェル層１４の厚さである。すなわち、Ｔは水平断面上コア層１３を囲んでいるシェル層１４の厚さである。
【0114】
図１２は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体のコア層物質による形成高さを示したグラフであり、図１３は本発明の一実施例に係るマルチレイヤマイクロニードル構造体の流動化工程時間によるコア層の高さとコア層の外部のシェル層の厚さを示したグラフである。
【0115】
製造工程の条件がマルチレイヤマイクロニードル構造体１０に及ぼす影響を確認するために次のような実験を遂行した。
【0116】
まず、製造工程によるコア層１３の形態の変化を確認するために、互いに異なるコア層１３を有するマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を準備した。ここで、コア層１３はヒアルロン酸（ＨＡ）、ＰＣＬおよびパウダーを使った。
【0117】
図１２に図示された通り、ヒアルロン酸（ＨＡ）の場合、親水性であるのでマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の製造工程（特に、流動化工程）によりコア層１３の高さの変化があった。これは流動化工程時間によって変わるが流動化工程時間を３０秒に固定した場合、コア層１３の高さは２８０μｍであった。
【0118】
ＰＣＬの場合、疏水性であるのでマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の製造工程（特に、流動化工程）によりコアの高さの変化が殆どなかった。流動化工程時間を３０秒に固定した場合、コア層１３の高さは２５０μｍであった。
【0119】
パウダーの場合、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の製造工程（特に、流動化工程）によりコアの高さの変化が殆どなかった。この場合、ベース層１２のマイクロキャビティの高さによって決定される。コア層１３の高さは２００μｍであった。
【0120】
これを通じて分かるように、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０はコア層１３の組成物により製造工程の影響を受ける。特に、コア層１３が親水性である場合、製造工程はコア層１３の形態に影響を与え得る。
【0121】
次に、流動化工程に大きな影響を受ける親水性コア層１３に対する形態の変化を実験した。この時、コア層１３としてヒアルロン酸（ＨＡ）を使った。マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の全体高さＨ、ベース層１２の高さＨ１およびベース層１２の直径Ｄ１を固定させた状態で、流動化工程時間を１０秒から６０まで増加させてマルチレイヤマイクロニードル構造体１０を製造した。
【0122】
ここで、マルチレイヤマイクロニードル構造体１０の全体高さＨは８００μｍ、ベース層１２の高さＨ１は２００μｍ、ベース層１２の直径Ｄ１は４００μｍにした。
【0123】
図１３に図示された通り、コア層１３の高さＨ２は流動化工程時間に比例するものと示された。反面、コア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴは流動化工程時間に反比例するものと示された。
【0124】
すなわち、流動化工程時間が長くなると、コア層１３がシェル層１４と類似するように変形するためコア層１３の高さＨ２は少しずつ増加する。また、流動化工程時間が長くなると、シェル層１４が高さ方向を変形されるためコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴは少しずつ減少する。したがって、コア層１３の高さＨ２はコア層１３の外部のシェル層１４の厚さＴに反比例する。
【0125】
この時、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の全体高さＨおよびベース層１２の高さＨ1が固定されるため、コア層１３の高さＨ2に影響を受けることが分かる。
【0126】
すなわち、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はマルチレイヤマイクロニードル構造体１０の全体高さＨからベース層１２の高さＨ１とコア層１３の高さＨ２を差し引いた値である。したがって、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はコア層１３の高さＨ２が増加するほど減少する。すなわち、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はコア層１３の高さＨ２に反比例する。その結果、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３は流動化工程時間に反比例する。
【0127】
また、コア層１３の先端からシェル層１４の先端までの高さＨ３はシェル層１４の厚さＴに比例する。
【0128】
以上、本発明の一実施例について説明したが、本発明の思想は本明細書に提示される実施例に制限されず、本発明の思想を理解する当業者は同じ思想の範囲内で、構成要素の付加、変更、削除、追加などによって他の実施例を容易に提案できるであろうが、これもまた本発明の思想範囲内に入ると言える。
【図1】
【図2(a)】
【図2(b)】
【図2(c)】
【図3(a)】
【図3(b)】
【図4(a)】
【図4(b)】
【図5】
【図6】
【図7(a)】
【図7(b)】
【図7(c)】
【図7(d)】
【図8】
【図9(a)】
【図9(b)】
【図9(c)】
【図10(a)】
【図10(b)】
【図10(c)】
【図11(a)】
【図11(b)】
【図11(c)】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】