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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-09-27
(54)【発明の名称】パーキンソン病の処置
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230920BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230920BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230920BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230920BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P25/16
A61P43/00 121
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023515751
(86)(22)【出願日】2021-09-10
(85)【翻訳文提出日】2023-05-08
(86)【国際出願番号】 US2021049785
(87)【国際公開番号】W WO2022056209
(87)【国際公開日】2022-03-17
(31)【優先権主張番号】63/158,191
(32)【優先日】2021-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/076,915
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/076,916
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/076,913
(32)【優先日】2020-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】318003021
【氏名又は名称】プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】パガーノ， ジェンナーロ
(72)【発明者】
【氏名】ザーゴ， ワーグナー
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZC201
4C084ZC202
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
(57)【要約】
本発明は、プラシネズマブを用いてパーキンソン病を処置、予防または改善する方法を提供する。パーキンソン病（ＰＤ）は、世界中で７００万～１０００万人が罹患していると推定される緩徐な慢性進行性神経変性疾患である。米国では、推定７２万５千人が罹患しており、毎年５万を超える新規症例が報告されている。患者の５人～１０％が５０歳より前に診断されるが、ＰＤは一般に、高齢者を対象とし、６０歳を超える１００人に１人が罹患する疾患と考えられており、男性の方が女性よりも一般的である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を維持または遅らせるための方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記維持することは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることを含み、
前記低下を遅らせることは、以下のこと：
（ａ）前記患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
（ｂ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くの低下を遅らせること；
（ｃ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法。
【請求項2】
前記患者の運動検査スコアの低下を前記遅らせることが、１年間の処置後にプラセボと比較して、少なくとも４％、１７％、１８％、２４％、２５％、３３％、３５％、３９％、４５％、５２％、６３％、６４％、６８％、７１％、７４％、７６％または１０９％の改善を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記患者の運動検査スコアの低下を前記遅らせることが、１年間の処置後にプラセボと比較して、少なくとも１８％、２４％、２５％、３３％、３５％または４５％の改善を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記対象が、軽度の運動優勢サブタイプ、びまん性悪性サブタイプ、またはパーキンソン病の中間サブタイプと診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記対象がパーキンソン病のびまん性悪性サブタイプと診断されている、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＭＡＯ阻害剤がＭＡＯ－Ｂ阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記プラシネズマブが静脈内に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において脳の血流を維持または増加させるための方法であって、３～５週間の間隔で、１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含むプラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項10】
脳の血流が被殻内において維持または増加される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
脳の血流が淡蒼球において維持または増加される、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
脳の血流が運動前野において維持または増加される、請求項９に記載の方法。
【請求項13】
血流が、磁気共鳴－動脈スピンラベル標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）の変化によって評価される、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記プラシネズマブが静脈内に投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において認知機能を改善するための方法であって、３～５週間の間隔で、１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含むプラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項16】
前記対象が認知機能の障害を有さない、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
認知機能の前記改善がモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）によって測定され、前記改善はＭｏＣａスコアリングスケールで少なくとも０．２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記プラシネズマブが静脈内に投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
ＭＡＯ－Ｂ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が処置未経験であるか、過去２年間にＰＤを有すると診断されたか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で以前に処置された、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記対象が６５ｋｇを超える体重を有し、４週間に１回、４５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記対象が６５ｋｇ未満の体重を有し、４週間に１回、３５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象が、４週間ごとに１５００ｍｇの用量の抗体を投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象が、少なくとも５２週間、４週間に１回、プラシネズマブを与えられる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象が男性／雄である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象を処置する方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記処置することは、（ａ）ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることと、または
（ｂ）以下のこと：
ｉ．患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
ｉｉ．発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性またはホーン・ヤールステージの１またはそれより多くの低下を遅らせること；
ｉｉｉ．動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含む運動機能の低下を遅らせることと；
を含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法。
【請求項27】
前記対象が、軽度の運動優勢サブタイプ、びまん性悪性サブタイプ、またはパーキンソン病の中間サブタイプと診断されている、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記対象がパーキンソン病のびまん性悪性サブタイプと診断されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記患者の運動検査スコアの低下を前記遅らせることが、１年間の処置後にプラセボと比較して、少なくとも４％、１７％、１８％、２４％、２５％、３３％、３５％、３９％、４５％、５２％、６３％、６４％、６８％、７１％、７４％、７６％または１０９％の改善を含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記プラシネズマブが静脈内に投与される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
モノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記ＭＡＯ阻害剤がＭＡＯ－Ｂ阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記対象が処置未経験であるか、過去２年間にＰＤを有すると診断されたか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で以前に処置された、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記対象が６５ｋｇを超える体重を有し、４週間に１回、４５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が６５ｋｇ未満の体重を有し、４週間に１回、３５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記対象が、４週間ごとに１５００ｍｇの用量の抗体を投与される、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記対象が、少なくとも５２週間、４週間に１回、プラシネズマブを与えられる、請求項２６～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記対象が男性／雄である、請求項２６～３７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１３号、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１５号、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１６号、および２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５８，１９１号の優先権を主張し、これらの各々の開示は、その全体が参照により組み入れられる。
本出願は、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１３号、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１５号、２０２０年９月１０日に出願された米国仮出願第６３／０７６，９１６号、および２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５８，１９１号の優先権を主張し、これらの各々の開示は、その全体が参照により組み入れられる。
【0002】
配列表
配列表のコンピュータ可読形式が、電子提出によって本出願と共に提出され、その全体が参照により本出願に組み入れられる。配列表は、ファイル名「２０－１２９３－ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」を有し、２０２１年９月９日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれており、サイズが１５ｋｂである。
配列表のコンピュータ可読形式が、電子提出によって本出願と共に提出され、その全体が参照により本出願に組み入れられる。配列表は、ファイル名「２０－１２９３－ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」を有し、２０２１年９月９日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれており、サイズが１５ｋｂである。
【背景技術】
【0003】
背景
パーキンソン病（ＰＤ）は、世界中で７００万～１０００万人が罹患していると推定される緩徐な慢性進行性神経変性疾患である。米国では、推定７２万５千人が罹患しており、毎年５万を超える新規症例が報告されている。患者の５人～１０％が５０歳より前に診断されるが、ＰＤは一般に、高齢者を対象とし、６０歳を超える１００人に１人が罹患する疾患と考えられており、男性の方が女性よりも一般的である。
パーキンソン病（ＰＤ）は、世界中で７００万～１０００万人が罹患していると推定される緩徐な慢性進行性神経変性疾患である。米国では、推定７２万５千人が罹患しており、毎年５万を超える新規症例が報告されている。患者の５人～１０％が５０歳より前に診断されるが、ＰＤは一般に、高齢者を対象とし、６０歳を超える１００人に１人が罹患する疾患と考えられており、男性の方が女性よりも一般的である。
【0004】
α－シヌクレインは、通常シナプスに付随し、神経の可塑性、学習および記憶において役割を果たすと考えられているタンパク質である。α－シヌクレインは、病的状態において凝集して不溶性原線維を形成することができ、パーキンソン病を含むいくつかの神経変性障害を特徴付ける病変の主要な構成要素である。α－シヌクレインの可溶性オリゴマーは神経毒性であり得る。ヒト、マウスおよびハエなどの多様な種および動物モデルにおいて類似の形態学的および神経学的変化を有するα－シヌクレインが蓄積することは、この分子がパーキンソン病の発症に寄与することを示唆している。α－シヌクレインに対して向けられた抗体は、パーキンソン病におけるα－シヌクレインの沈着物および症状を軽減することが可能であり得る。
【0005】
ＰＤに対する現在の処置は、主にドーパミン補充療法およびドーパミン受容体アゴニストの使用を通じて、疾患の初期の運動症状を管理する。レボドパおよび他のドーパミン作動剤による処置は、運動症状に一時的に対処する。しかしながら、これは疾患に関連する病理学的過程を逆転させたり、遅らせたり、または停止させたりするものではない。疾患が進行するにつれて、これらの薬物は症状の制御にあまり効果的でなくなる。
【0006】
これらの薬物を摂取する患者は、運動合併症（例えば、応答振動、ウェアリングオフ現象および薬物誘発性ジスキネジア）の他、悪心、日中の傾眠、睡眠発作、起立性低血圧または衝動制御障害などの副作用を発症することが多い。ＰＤの非運動症状（例えば、睡眠障害、不安およびうつ病）の対症処置も利用可能である。しかしながら、今日まで、ニューロンの保護または疾患経過の修正を実証した承認された処置は存在しない。パーキンソン病の根本原因を標的とし、対症療法とは異なり、その絶え間ない進行を遅らせる新しい治療が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
一局面において、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を維持または遅らせるための方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記維持することは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることを含み、
前記低下を遅らせることは、以下のこと：
（ａ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
（ｂ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性（constancy of rest tremor）もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くの低下を遅らせること；または
（ｃ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
一局面において、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を維持または遅らせるための方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記維持することは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることを含み、
前記低下を遅らせることは、以下のこと：
（ａ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
（ｂ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性（constancy of rest tremor）もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くの低下を遅らせること；または
（ｃ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
【0008】
１年間の処置後にプラセボと比較して少なくとも１８％、２４％、２５％、３３％、３５％または４５％の改善。
【0009】
別の局面において、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において脳の血流を維持または増加させるための方法であって、３～５週間の間隔で、１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含むプラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0010】
いくつかの方法では、脳の血流は、被殻において維持または増加される。
【0011】
いくつかの方法では、脳の血流は、淡蒼球において維持または増加される。
【0012】
いくつかの方法では、脳の血流は、運動前野において維持または増加される。
【0013】
いくつかの方法では、血流は、磁気共鳴－動脈スピンラベル標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）の変化によって評価される。
【0014】
さらに別の局面では、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において認知機能を改善するための方法であって、３～５週間の間隔で、１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含むプラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む方法を提供する。
【0015】
いくつかの方法では、対象は認知機能の障害を有さない。
【0016】
いくつかの方法では、認知機能の改善はモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）によって測定され、改善はＭｏＣａスコアリングスケールで少なくとも０．２である。
【0017】
別の局面において、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を維持または遅らせるための方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記維持することは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることを含み、前記低下を遅らせることは、以下のこと：
（ａ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
（ｂ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くの低下を遅らせること；または
（ｃ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
（ａ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること、
（ｂ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くの低下を遅らせること；または
（ｃ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
【0018】
いくつかの方法では、対象は、軽度の運動優勢サブタイプ、びまん性悪性サブタイプ、またはパーキンソン病の中間サブタイプとして診断されており、いくつかの方法では、対象は、パーキンソン病のびまん性悪性サブタイプとして診断されている。
【0019】
いくつかの方法では、患者の運動検査スコアの低下を遅らせることは、１年間の処置後にプラセボと比較して、少なくとも４％、１７％、１８％、２４％、２５％、３３％、３５％、３９％、４５％、５２％、６３％、６４％、６８％、７１％、７４％、７６％または１０９％の改善を含む。
【0020】
いくつかの方法では、プラシネズマブは静脈内に投与される。
【0021】
いくつかの方法では、前記方法は、対象にＭＡＯ－Ｂ阻害剤を投与することをさらに含む。
【0022】
いくつかの方法では、対象は処置未経験であるか、過去２年間にＰＤを有すると診断されたか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で以前に処置された。
【0023】
いくつかの方法では、対象は６５ｋｇを超える体重を有し、４週間に１回、４５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される。
【0024】
いくつかの方法では、対象は６５ｋｇ未満の体重を有し、４週間に１回、３５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される。
【0025】
いくつかの方法では、対象には、１５００ｍｇの用量の抗体が４週間ごとに投与される。
【0026】
いくつかの方法では、対象には、少なくとも５２週間、４週間に１回、プラシネズマブが与えられる。
【0027】
いくつかの方法では、対象は男性／雄（male）である。
【0028】
別の局面において、本発明は、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象を処置する方法であって、プラシネズマブのレジメンを前記対象に投与することを含み、前記処置することは、
（ａ）ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることと、または
（ｂ）以下のこと：
（ｉ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること；
（ｉｉ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性またはホーン・ヤールステージの１またはそれより多くの低下を遅らせること；
（ｉｉｉ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含む運動機能の低下を遅らせることと；
を含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
（ａ）ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの少なくとも５ポイントの進行の進行までの時間を遅らせることによって実証されるように、パーキンソン病の進行を低減させることと、または
（ｂ）以下のこと：
（ｉ）患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの低下を遅らせること；
（ｉｉ）発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性またはホーン・ヤールステージの１またはそれより多くの低下を遅らせること；
（ｉｉｉ）動作緩慢を改善すること；
の少なくとも１つを含む運動機能の低下を遅らせることと；
を含み、
プラシネズマブの前記レジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、方法を提供する。
【0029】
いくつかの方法では、対象は、軽度の運動優勢サブタイプ、びまん性悪性サブタイプ、またはパーキンソン病の中間サブタイプとして診断されており、いくつかの方法では、対象は、パーキンソン病のびまん性悪性サブタイプとして診断されている。
【0030】
いくつかの方法では、患者の運動検査スコアの低下を遅らせることは、１年間の処置後にプラセボと比較して、少なくとも４％、１７％、１８％、２４％、２５％、３３％、３５％、３９％、４５％、５２％、６３％、６４％、６８％、７１％、７４％、７６％または１０９％の改善を含む。
【0031】
いくつかの方法では、プラシネズマブは静脈内に投与される。
【0032】
いくつかの方法では、前記方法は、対象にＭＡＯ－Ｂ阻害剤を投与することをさらに含む。
【0033】
いくつかの方法では、対象は処置未経験であるか、過去２年間にＰＤを有すると診断されたか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で以前に処置された。
【0034】
いくつかの方法では、対象は６５ｋｇを超える体重を有し、４週間に１回、４５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される。
【0035】
いくつかの方法では、対象は６５ｋｇ未満の体重を有し、４週間に１回、３５００ｍｇの用量のプラシネズマブが投与される。
【0036】
いくつかの方法では、対象には、１５００ｍｇの用量の抗体が４週間ごとに投与される。
【0037】
いくつかの方法では、対象には、少なくとも５２週間、４週間に１回、プラシネズマブが与えられる。
【0038】
いくつかの方法では、対象は男性／雄である。
【図面の簡単な説明】
【0039】
【図1】図１は、ベースラインから５２週目までの合計ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコア（パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）の変化を示す。対症的ＰＤ処置（symptomatic PD treatment）を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。結果は、プラセボ群と比較した各処置群における５２週でのＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコア（パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩ）のベースラインからの変化が満たされなかったことを示している（プールされた用量レベル：－１４．０％、－１．３０、８０％ＣＩ＝（－３．１８、０．５８）；低用量レベル：－２１．５％、－２．０２，８０％ＣＩ＝（－４．２１、０．１８）；および高用量レベル：－６．６％、－０．６２、８０％ＣＩ＝（－２．８２、１．５８））。バーは８０％ＣＩを表す。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール。
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【図7】図７Ａは、現場での評価について、ベースラインから５２週目までの合計ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの変化を示しており、運動機能の低下の低減（プールされた用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３，－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８，８０％ＣＩ＝（－３．４９，－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））を確認する。＊対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。図７Ｂは、中央での評価について、ベースラインから５２週目までの合計ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの変化を示しており、運動機能の低下の低減（プールされた用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１，－０．４５）；低用量レベル：－４５．４％、－２．４４、８０％ＣＩ＝（－４．０９，－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））を確認する。プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央で評価された評価について、１年間の処置後にプラセボと比較して運動機能の低下を３５％低減させた。＊対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。
【0046】
【図8】図８は、臨床的に意味のある低下への進行の遅延を伴い、運動機能の悪化までの時間の短縮が存在することを示す。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩにおける少なくとも５ポイントの進行までの時間の現場での評価によって実証されたように、プラシネズマブは、プラセボと比較して、５２週間にわたってプラシネズマブ処置患者における運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせた（プールされた用量レベル：ＨＲ＝０．８２、８０％ＣＩ＝０．６４～０．９９；低用量レベル：ＨＲ＝０．７７、８０％ＣＩ＝０．６３～０．９６；および高用量レベル：ＨＲ＝０．８７、ＣＩ＝０．７０～１．０７）。＊Ｗａｌｄ ＣＩ／検定。プールされた用量の解析は事後解析である。ＣＩ、信頼区間；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール
【0047】
【図9】図９は、ベースラインから５２週目までの動作緩慢の進行の低減を示し、動作緩慢の進行の臨床的低下が存在することを確認する。現場での評価による、プラセボと比較した、５２週でのプラシネズマブ処置患者における動作緩慢のベースラインからの変化に対して有効性のシグナルが観察された（プールされた用量レベル：－２７．０％、－０．７５、８０％ＣＩ＝（－１．６２、０．１１）；低用量レベル：－３８．３％、－１．０７，８０％ＣＩ＝（－２．０７，－０．０７）；および高用量レベル：－１５．７％、－０．４４、８０％ＣＩ＝（－１．４５、０．５６））。プールされた用量の解析は事後解析である。ＣＩ、信頼区間；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール
【0048】
【図10】図１０は、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤処置およびびまん性悪性亜表現型が、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩにおいてより速い疾患進行を示したことを示す。対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。ＣＩ、信頼区間；ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ、単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるドーパミントランスポーターイメージング；ＭＡＯ－Ｂ、モノアミンオキシダーゼＢ；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一ＰＤ評価スケール；ＭＭＲＭ、反復測定による混合効果モデル；ＰＤ、パーキンソン病。
【0049】
【図11A】図１１Ａ、図１１Ｂおよび図１１Ｃは、プラシネズマブによる臨床的低下の減速が、より速い疾患進行を有する個体においてより明白であったことを示す。対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。ＣＩ、信頼区間；ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ、単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるドーパミントランスポーターイメージング；ＭＡＯ－Ｂ、モノアミンオキシダーゼＢ；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一ＰＤ評価スケール；ＭＭＲＭ、反復測定による混合効果モデル；ＰＤ、パーキンソン病。
【図11B】同上。
【図11C】同上。
【0050】
【0051】
【図13A】図１３Ａ、図１３Ｂおよび図１３Ｃは、プラシネズマブによる臨床的低下の減速が、デジタル運動指標でより速い疾患進行を有する個体においてより明白であったことを示す。対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。ＣＩ、信頼区間；ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ、単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるドーパミントランスポーターイメージング；ＭＡＯ－Ｂ、モノアミンオキシダーゼＢ；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一ＰＤ評価スケール；ＭＭＲＭ、反復測定による混合効果モデル；ＰＤ、パーキンソン病。
【図13B】同上。
【図13C】同上。
【発明を実施するための形態】
【0052】
説明
【0053】
本開示は、初期パーキンソン病を含むパーキンソン病の処置、予防および／または改善（例えば、疾患進行の低減）における、プラシネズマブおよび他の類似の抗α－シヌクレインヒト化抗体の使用に関する。
【0054】
本開示の一局面において、プラシネズマブは、パーキンソン病を有する個体における運動機能の低下を改善し、維持し、または低減させるために使用される。本開示の一局面において、運動機能の１つの尺度は、運動機能の臨床検査である運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩである。本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、現場で評価された評価である。本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは中央で評価された評価である。パーキンソン病に関連する運動症状には、動きの遅さ（動作緩慢）、振戦、発話の変化、顔の表情、固縮および歩行が含まれる。本開示の一局面において、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせるために使用される。
【0055】
本開示の別の局面において、プラシネズマブは、磁気共鳴－動脈スピンラベル標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）の変化によって評価される脳の血流を維持または改善するために使用される。本開示の一局面において、プラシネズマブは、パーキンソン病におけるドーパミン作動性末端の喪失およびα－シヌクレイン病変の存在と関連する脳の領域である運動前野、淡蒼球および被殻を含む脳の領域における脳の血流の改善を示すために使用され、疾患進行に関与する根底に存在する生物学への影響を示唆している。
【0056】
本開示のさらに別の局面において、プラシネズマブは、患者の認知機能を維持または改善するために使用される。本開示の一局面において、患者は正常な認知機能を有する。モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）は、軽度の認知的愁訴を呈し、通常はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）において正常範囲内の成績を収める患者をスクリーニングするためのツールとして使用することができる。
【0057】
本開示の別の局面において、プラシネズマブは、パーキンソン病を有する個体における運動機能の低下を改善し、維持し、または低減させるために使用される。本開示の一局面において、運動機能の１つの尺度は、運動機能の臨床検査である運動障害学会統一パーキンソン病評価スケール（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩである。本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、現場で評価された評価である。本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは中央で評価された評価である。パーキンソン病に関連する運動症状には、動きの遅さ（動作緩慢）、振戦、発話の変化、顔の表情、固縮および歩行が含まれる。本開示の一局面において、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩでの、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせるために使用される。
【0058】
本開示のさらなる態様を扱う前に、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物」という用語は、化合物の混合物を含む複数の化合物を含むことができる。
【0059】
α－シヌクレインは、ニューロン、特にシナプス前終末に豊富に存在する高度に保存されたタンパク質であり、誤って折り畳まれ、凝集してパーキンソン病の病変に大きく関与するタンパク質構造を形成すると考えられている。脳病変を形成する凝集したα－シヌクレインタンパク質は、神経変性性シヌクレイン症の特徴である。さらに、誤った折り畳みおよび凝集は、しばしば、いくつかの神経変性疾患においてβ－アミロイド沈着を伴うことがあり得、パーキンソン病を含むいくつかの神経変性障害ではα－シヌクレインおよびタウ凝集物が共存する。
【0060】
天然のヒト野生型α－シヌクレインは、以下のアミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：Ｐ３７８４０）を有する１４０アミノ酸のペプチドである。
。
【化1】
【0061】
このタンパク質は、アミノ酸１～６１をカバーするＮ末端反復ドメイン；概ねアミノ酸６０～９５の範囲に及ぶＮＡＣ（非アミロイド成分）ドメイン；概ねアミノ酸９８から１４０の範囲に及ぶＣ末端酸性ドメインという３つの認識されたドメインを有する。文脈から明らかでない限り、α－シヌクレインまたはその断片への言及は、上記の天然ヒト野生型アミノ酸配列、およびそのヒト対立遺伝子バリアント、特にパーキンソン病に関連するものを含む。
【0062】
文脈から明らかでない限り、「約」という用語は、記載された値の標準測定誤差範囲（例えば、ＳＥＭ）内の値などの非実質的変化量（insubstantial variations）を包含する。値の範囲の指定は、範囲内のまたは範囲を定義するすべての整数、および範囲内の整数によって定義されるすべての部分範囲を含む。本明細書で使用される場合、統計的有意性はｐ≦０．０５を意味する。文脈から明らかでない限り、「約」という用語は、記載された値の平均の標準偏差または記載された値の＋／－５％のうちいずれか大きい方の範囲内の値を包含する。
【0063】
１またはそれを超える列挙された要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」組成物または方法は、具体的に列挙されていないその他の要素を含み得る。例えば、ポリペプチド配列を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」組成物は、単独でまたは他の配列もしくは成分と組み合わせて配列を含有し得る。
【0064】
対象が少なくとも１つの既知のリスク因子（例えば、年齢、遺伝的、生化学的、家族歴および状況への曝露）を有する場合、個体は疾患のリスクが高まっており、そのリスク因子を有する個体は、リスク因子のない個体より、疾患を発症する統計学的に有意に高いリスクに置かれる。
【0065】
「対象」または「患者」という用語は、処置未経験の対象を含む、予防的処置または治療的処置のいずれかを受けるヒトおよび他の哺乳動物対象を含む。本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、ヒト、ウシ、イヌ、モルモット、ウサギなどの他の哺乳動物対象を含む、それに対する処置が望まれる任意の単一の対象を指す。疾患の臨床徴候を示さない臨床研究試験に関与する任意の対象、または疫学的研究に関与する対象、または対照として使用される対象も対象として含まれることが意図される。本開示のいくつかの局面では、患者は男性／雄患者（male patient）であり、本開示のいくつかの局面では、患者は女性／雌患者（female patient）である。
【0066】
「疾患」という用語は、生理学的機能を損なう任意の異常な状態を指す。この用語は、病因の性質にかかわらず、生理学的機能が損なわれている任意の障害、疾病、異常、病変、病気、状態または症候群を包含するために広く使用される。
【0067】
「症状」という用語は、対象によって知覚されるような、歩行の変化などの疾患の主観的な証拠を指す。「徴候」または「シグナル」は、臨床医または医師によって観察される疾患の客観的な証拠を指す。
【0068】
本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置」という用語は、疾患に関連する１もしくはそれを超える症状、徴候、シグナルもしくは影響の緩和もしくは改善、疾患の１もしくはそれを超える症状もしくは影響の開始の予防、阻害もしくは遅延、疾患の１もしくはそれを超える症状もしくは影響の重症度もしくは頻度の低下、および／または本明細書に記載される所望の転帰への増加もしくは傾向を表す。処置レジメンは、用量、投与頻度、投与経路および総投与期間のいずれかまたはすべてを含む、本開示の抗体の投与を特徴付けるパラメータの組み合わせを指す。
【0069】
本明細書で使用される「予防」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、既に存在するα－シヌクレイン病変ありまたはなしで、疾患の開始前に本開示の組成物を対象と接触させる（例えば、投与する）ことにより（一次および二次予防）、対象がペプチドまたは免疫療法組成物と接触していない場合と比較して、疾患の開始後に臨床症状の開始を遅らせるおよび／または疾患の症状を緩和することを指し、疾患の開始を完全に抑制することを指すものではない。いくつかの事例において、予防は、本開示のペプチドまたは免疫療法組成物の投与後に限られた時間行われ得る。他の事例において、本開示のペプチドまたは免疫療法組成物を投与することを含む処置レジメンの期間にわたって予防が行われ得る。
【0070】
本明細書で使用される「低減」、「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」という用語は、パーキンソン病に関連する症状、徴候、シグナルまたは影響の測定または評価における増加を減少させることまたは抑制することを指す。他の実施形態では、本明細書で使用される「低減」、「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」という用語は、対象中または対象の組織中に存在するα－シヌクレインの量の増加を減少させることまたは抑制することを指し、これは、対象中または対象の組織中に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量の増加を減少させることまたは抑制すること（例えば、増加の速度を減少させること）を包含する。ある実施形態において、対象中に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量の増加の減少または抑制（例えば、増加の速度を減少させること）は、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量を指す。ある実施形態において、対象中に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量の増加の減少または抑制（例えば、増加の速度を減少させること）は、対象の末梢（例えば、末梢循環系）に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量を指す。ある実施形態において、対象中に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量の増加の減少または抑制（例えば、増加の速度を減少させること）は、対象の脳に存在する、蓄積する、凝集する、または沈着するα－シヌクレインの量を指す。いくつかの実施形態において、低下したα－シヌクレインは、病的形態（複数可）のα－シヌクレイン（例えば、腓骨（ｆｉｂｕｌａｒ）α－シヌクレイン封入体、オリゴマーまたは原線維α－シヌクレイン集塊およびα－シヌクレインオリゴマーの前原線維中間体）である。さらに他の実施形態において、神経変性疾患および／またはシヌクレイン症の病理学的指標が減少される。
【0071】
本明細書で使用される場合、「現場での評価（[on-]site rating）」、「現場で評価された（[on-]site rated）」、「現場でのモニタリング（[on-]site monitoring）」などの用語は、臨床試験が実施されている現場で治験依頼者の職員または代理人によって実施される現場での自らによる評価を指す。
【0072】
本明細書で使用される場合、「中央［での］評価」、「中央［で］評価された」、「中央［で］モニタリングされた」などの用語は、臨床試験が行われている場所以外の場所で治験依頼者の職員または代理人（例えば、臨床モニター、データ管理担当者、または統計家）によって行われる遠隔評価を指す。
【0073】
本明細書で使用される場合、「サブグループ分析」などの用語は、研究集団を１つまたは複数のサブグループ化変数によって分割した後に（例えば、混合初期パーキンソン病集団は、ベースライン時の起立性低血圧、軽度認知障害、急速眼球運動睡眠行動障害（ＲＢＤ）、うつ病、不安、ならびに統一パーキンソン病評価スケールパートＩＩおよびパートＩＩＩスコアの標準化された評価に応じて、（１）軽度運動優勢サブタイプ、（２）びまん性悪性サブタイプ、または（３）中間サブタイプを含むサブグループに分類され得る）研究分析を繰り返すことを指す。サブグループ分析の目的は、通常、パーキンソン病サブタイプのように、２つの変数の関連が第３の変数に応じて異なるかどうかを評価することである。
【0074】
プラシネズマブ（ＰＲＸ００２／ＲＧ７９３５／ＲＯ７０４６０１５／ＮＥＯＤ００２）は、マウス親抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ－８２２１を与えられたハイブリドーマによって産生される）に由来する免疫グロブリンクラスＧ１（ＩｇＧ１）ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ヒトαシヌクレインのＣ末端中のエピトープ（アミノ酸１１８～１２６）に対して向けられている。プラシネズマブは、生化学的実験および生物物理学的実験において、ヒトα－シヌクレインの可溶性形態および不溶性形態の両方に結合し、α－シヌクレインの単量体形態よりも凝集した形態に対してより大きな相対的親和性／アビディティを有する。細胞培養において、プラシネズマブはαシヌクレインの細胞間伝達を効果的に遮断する。プラシネズマブは、配列番号１の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含む。プラジネズマブ（Ｐｒａｚｉｎｅｚｕｍａｂ）は、重鎖（配列番号１０、Ｃ末端リジンありまたはなし）および軽鎖（配列番号９）を含む。３つの例示的なヒト化軽鎖成熟可変領域（配列番号２、３）および３つの例示的なヒト化重鎖成熟可変領域（配列番号５、６、７）を含むマウス９Ｅ４抗体の他の例示的なヒト化形態。例示的な軽鎖および重鎖成熟可変領域は、任意の組み合わせで対にすることができる。参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開第２０１９／０６４０５３号を参照されたい。本明細書で実証されるように、プラシネズマブは、初期パーキンソン病を有する患者における複数の臨床評価項目に対する有効性のシグナルを実証するための最初の潜在的に疾患を改変する抗α－シヌクレイン抗体である。
【0075】
ここで本開示の様々な局面に目を向けると、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）は、軽度の認知的愁訴を呈し、通常はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）において正常範囲内の成績を収める患者をスクリーニングするためのツールである。ＭｏＣＡは３０ポイントスケールであり、より高いスコアはより良好な認知能力を示す。典型的には、少なくとも２６のＭｏＣＡスコアは、認知機能障害がないことを示す。
【0076】
脳の血流の改善を示すために、磁気共鳴－動脈スピンラベル標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）の変化によって評価される脳の血流を使用することができる。本開示の一局面によれば、プラシネズマブを用いた処置レジメンは、患者の脳の血流の低下を低減させ、患者の脳の血流を維持し、または改善することができる。本開示の一局面において、血流は、パーキンソン病におけるドーパミン作動性末端の喪失およびα－シヌクレイン病変の存在と関連する脳の領域である運動前野、淡蒼球および／または被殻において改善され、疾患進行に関与する根底に存在する生物学への影響を示唆している。
【0077】
本開示の一局面によれば、プラシネズマブを用いた処置レジメンは、認知的に正常な範囲である患者を含む患者の認知機能の低下を低減させ、認知機能を維持し、または改善することができる。本開示の一局面において、認知機能はＭｏＣＡ評価によって評価される。例えば、プラシネズマブは、ＭｏＣＡによって測定される場合、認知機能を０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１６、１６．１、１６．２、１６．３、１６．４、１６．５、１６．６、１６．７、１６．８、１６．９、１７、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０、２０．１、２０．２、２０．３、２０．４、２０．５、２０．６、２０．７、２０．８、２０．９、２１、２１．１、２１．２、２１．３、２１．４、２１．５、２１．６、２１．７、２１．８、２１．９、２２、２２．１、２２．２、２２．３、２２．４、２２．５、２２．６、２２．７、２２．８、２２．９、２３、２３．１、２３．２、２３．３、２３．４、２３．５、２３．６、２３．７、２３．８、２３．９、２４、２４．１、２４．２、２４．３、２４．４、２４．５、２４．６、２４．７、２４．８、２４．９、２５、２５．１、２５．２、２５．３、２５．４、２５．５、２５．６、２５．７、２５．８、２５．９、２６、２６．１、２６．２、２６．３、２６．４、２６．５、２６．６、２６．７、２６．８、２６．９、２７、２７．１、２７．２、２７．３、２７．４、２７．５、２７．６、２７．７、２７．８、２７．９、２８、２８．１、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．７、２８．８、２８．９、２９、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８、２９．９もしくは３０；
または少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、少なくとも３、少なくとも３．１、少なくとも３．２、少なくとも３．３、少なくとも３．４、少なくとも３．５、少なくとも３．６、少なくとも３．７、少なくとも３．８、少なくとも３．９、少なくとも４、少なくとも４．１、少なくとも４．２、少なくとも４．３、少なくとも４．４、少なくとも４．５、少なくとも４．６、少なくとも４．７、少なくとも４．８、少なくとも４．９、少なくとも５、少なくとも５．１、少なくとも５．２、少なくとも５．３、少なくとも５．４、少なくとも５．５、少なくとも５．６、少なくとも５．７、少なくとも５．８、少なくとも５．９、少なくとも６、少なくとも６．１、少なくとも６．２、少なくとも６．３、少なくとも６．４、少なくとも６．５、少なくとも６．６、少なくとも６．７、少なくとも６．８、少なくとも６．９、少なくとも７、少なくとも７．１、少なくとも７．２、少なくとも７．３、少なくとも７．４、少なくとも７．５、少なくとも７．６、少なくとも７．７、少なくとも７．８、少なくとも７．９、少なくとも８、少なくとも８．１、少なくとも８．２、少なくとも８．３、少なくとも８．４、少なくとも８．５、少なくとも８．６、少なくとも８．７、少なくとも８．８、少なくとも８．９、少なくとも９、少なくとも９．１、少なくとも９．２、少なくとも９．３、少なくとも９．４、少なくとも９．５、少なくとも９．６、少なくとも９．７、少なくとも９．８、少なくとも９．９、少なくとも１０、少なくとも１０．１、少なくとも１０．２、少なくとも１０．３、少なくとも１０．４、少なくとも１０．５、少なくとも１０．６、少なくとも１０．７、少なくとも１０．８、少なくとも１０．９、少なくとも１１、少なくとも１１．１、少なくとも１１．２、少なくとも１１．３、少なくとも１１．４、少なくとも１１．５、少なくとも１１．６、少なくとも１１．７、少なくとも１１．８、少なくとも１１．９、少なくとも１２、少なくとも１２．１、少なくとも１２．２、少なくとも１２．３、少なくとも１２．４、少なくとも１２．５、少なくとも１２．６、少なくとも１２．７、少なくとも１２．８、少なくとも１２．９、少なくとも１３、少なくとも１３．１、少なくとも１３．２、少なくとも１３．３、少なくとも１３．４、少なくとも１３．５、少なくとも１３．６、少なくとも１３．７、少なくとも１３．８、少なくとも１３．９、少なくとも１４、少なくとも１４．１、少なくとも１４．２、少なくとも１４．３、少なくとも１４．４、少なくとも１４．５、少なくとも１４．６、少なくとも１４．７、少なくとも１４．８、少なくとも１４．９、少なくとも１５、少なくとも１５．１、少なくとも１５．２、少なくとも１５．３、少なくとも１５．４、少なくとも１５．５、少なくとも１５．６、少なくとも１５．７、少なくとも１５．８、少なくとも１５．９、少なくとも１６、少なくとも１６．１、少なくとも１６．２、少なくとも１６．３、少なくとも１６．４、少なくとも１６．５、少なくとも１６．６、少なくとも１６．７、少なくとも１６．８、少なくとも１６．９、少なくとも１７、少なくとも１７．１、少なくとも１７．２、少なくとも１７．３、少なくとも１７．４、少なくとも１７．５、少なくとも１７．６、少なくとも１７．７、少なくとも１７．８、少なくとも１７．９、少なくとも１８、少なくとも１８．１、少なくとも１８．２、少なくとも１８．３、少なくとも１８．４、少なくとも１８．５、少なくとも１８．６、少なくとも１８．７、少なくとも１８．８、少なくとも１８．９、少なくとも１９、少なくとも１９．１、少なくとも１９．２、少なくとも１９．３、少なくとも１９．４、少なくとも１９．５、少なくとも１９．６、少なくとも１９．７、少なくとも１９．８、少なくとも１９．９、少なくとも２０、少なくとも２０．１、少なくとも２０．２、少なくとも２０．３、少なくとも２０．４、少なくとも２０．５、少なくとも２０．６、少なくとも２０．７、少なくとも２０．８、少なくとも２０．９、少なくとも２１、少なくとも２１．１、少なくとも２１．２、少なくとも２１．３、少なくとも２１．４、少なくとも２１．５、少なくとも２１．６、少なくとも２１．７、少なくとも２１．８、少なくとも２１．９、少なくとも２２、少なくとも２２．１、少なくとも２２．２、少なくとも２２．３、少なくとも２２．４、少なくとも２２．５、少なくとも２２．６、少なくとも２２．７、少なくとも２２．８、少なくとも２２．９、少なくとも２３、少なくとも２３．１、少なくとも２３．２、少なくとも２３．３、少なくとも２３．４、少なくとも２３．５、少なくとも２３．６、少なくとも２３．７、少なくとも２３．８、少なくとも２３．９、少なくとも２４、少なくとも２４．１、少なくとも２４．２、少なくとも２４．３、少なくとも２４．４、少なくとも２４．５、少なくとも２４．６、少なくとも２４．７、少なくとも２４．８、少なくとも２４．９、少なくとも２５、少なくとも２５．１、少なくとも２５．２、少なくとも２５．３、少なくとも２５．４、少なくとも２５．５、少なくとも２５．６、少なくとも２５．７、少なくとも２５．８、少なくとも２５．９、少なくとも２６、少なくとも２６．１、少なくとも２６．２、少なくとも２６．３、少なくとも２６．４、少なくとも２６．５、少なくとも２６．６、少なくとも２６．７、少なくとも２６．８、少なくとも２６．９、少なくとも２７、少なくとも２７．１、少なくとも２７．２、少なくとも２７．３、少なくとも２７．４、少なくとも２７．５、少なくとも２７．６、少なくとも２７．７、少なくとも２７．８、少なくとも２７．９、少なくとも２８、少なくとも２８．１、少なくとも２８．２、少なくとも２８．３、少なくとも２８．４、少なくとも２８．５、少なくとも２８．６、少なくとも２８．７、少なくとも２８．８、少なくとも２８．９、少なくとも２９、少なくとも２９．１、少なくとも２９．２、少なくとも２９．３、少なくとも２９．４、少なくとも２９．５、少なくとも２９．６、少なくとも２９．７、少なくとも２９．８もしくは少なくとも２９．９改善し得る。
または少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、少なくとも２、少なくとも２．１、少なくとも２．２、少なくとも２．３、少なくとも２．４、少なくとも２．５、少なくとも２．６、少なくとも２．７、少なくとも２．８、少なくとも２．９、少なくとも３、少なくとも３．１、少なくとも３．２、少なくとも３．３、少なくとも３．４、少なくとも３．５、少なくとも３．６、少なくとも３．７、少なくとも３．８、少なくとも３．９、少なくとも４、少なくとも４．１、少なくとも４．２、少なくとも４．３、少なくとも４．４、少なくとも４．５、少なくとも４．６、少なくとも４．７、少なくとも４．８、少なくとも４．９、少なくとも５、少なくとも５．１、少なくとも５．２、少なくとも５．３、少なくとも５．４、少なくとも５．５、少なくとも５．６、少なくとも５．７、少なくとも５．８、少なくとも５．９、少なくとも６、少なくとも６．１、少なくとも６．２、少なくとも６．３、少なくとも６．４、少なくとも６．５、少なくとも６．６、少なくとも６．７、少なくとも６．８、少なくとも６．９、少なくとも７、少なくとも７．１、少なくとも７．２、少なくとも７．３、少なくとも７．４、少なくとも７．５、少なくとも７．６、少なくとも７．７、少なくとも７．８、少なくとも７．９、少なくとも８、少なくとも８．１、少なくとも８．２、少なくとも８．３、少なくとも８．４、少なくとも８．５、少なくとも８．６、少なくとも８．７、少なくとも８．８、少なくとも８．９、少なくとも９、少なくとも９．１、少なくとも９．２、少なくとも９．３、少なくとも９．４、少なくとも９．５、少なくとも９．６、少なくとも９．７、少なくとも９．８、少なくとも９．９、少なくとも１０、少なくとも１０．１、少なくとも１０．２、少なくとも１０．３、少なくとも１０．４、少なくとも１０．５、少なくとも１０．６、少なくとも１０．７、少なくとも１０．８、少なくとも１０．９、少なくとも１１、少なくとも１１．１、少なくとも１１．２、少なくとも１１．３、少なくとも１１．４、少なくとも１１．５、少なくとも１１．６、少なくとも１１．７、少なくとも１１．８、少なくとも１１．９、少なくとも１２、少なくとも１２．１、少なくとも１２．２、少なくとも１２．３、少なくとも１２．４、少なくとも１２．５、少なくとも１２．６、少なくとも１２．７、少なくとも１２．８、少なくとも１２．９、少なくとも１３、少なくとも１３．１、少なくとも１３．２、少なくとも１３．３、少なくとも１３．４、少なくとも１３．５、少なくとも１３．６、少なくとも１３．７、少なくとも１３．８、少なくとも１３．９、少なくとも１４、少なくとも１４．１、少なくとも１４．２、少なくとも１４．３、少なくとも１４．４、少なくとも１４．５、少なくとも１４．６、少なくとも１４．７、少なくとも１４．８、少なくとも１４．９、少なくとも１５、少なくとも１５．１、少なくとも１５．２、少なくとも１５．３、少なくとも１５．４、少なくとも１５．５、少なくとも１５．６、少なくとも１５．７、少なくとも１５．８、少なくとも１５．９、少なくとも１６、少なくとも１６．１、少なくとも１６．２、少なくとも１６．３、少なくとも１６．４、少なくとも１６．５、少なくとも１６．６、少なくとも１６．７、少なくとも１６．８、少なくとも１６．９、少なくとも１７、少なくとも１７．１、少なくとも１７．２、少なくとも１７．３、少なくとも１７．４、少なくとも１７．５、少なくとも１７．６、少なくとも１７．７、少なくとも１７．８、少なくとも１７．９、少なくとも１８、少なくとも１８．１、少なくとも１８．２、少なくとも１８．３、少なくとも１８．４、少なくとも１８．５、少なくとも１８．６、少なくとも１８．７、少なくとも１８．８、少なくとも１８．９、少なくとも１９、少なくとも１９．１、少なくとも１９．２、少なくとも１９．３、少なくとも１９．４、少なくとも１９．５、少なくとも１９．６、少なくとも１９．７、少なくとも１９．８、少なくとも１９．９、少なくとも２０、少なくとも２０．１、少なくとも２０．２、少なくとも２０．３、少なくとも２０．４、少なくとも２０．５、少なくとも２０．６、少なくとも２０．７、少なくとも２０．８、少なくとも２０．９、少なくとも２１、少なくとも２１．１、少なくとも２１．２、少なくとも２１．３、少なくとも２１．４、少なくとも２１．５、少なくとも２１．６、少なくとも２１．７、少なくとも２１．８、少なくとも２１．９、少なくとも２２、少なくとも２２．１、少なくとも２２．２、少なくとも２２．３、少なくとも２２．４、少なくとも２２．５、少なくとも２２．６、少なくとも２２．７、少なくとも２２．８、少なくとも２２．９、少なくとも２３、少なくとも２３．１、少なくとも２３．２、少なくとも２３．３、少なくとも２３．４、少なくとも２３．５、少なくとも２３．６、少なくとも２３．７、少なくとも２３．８、少なくとも２３．９、少なくとも２４、少なくとも２４．１、少なくとも２４．２、少なくとも２４．３、少なくとも２４．４、少なくとも２４．５、少なくとも２４．６、少なくとも２４．７、少なくとも２４．８、少なくとも２４．９、少なくとも２５、少なくとも２５．１、少なくとも２５．２、少なくとも２５．３、少なくとも２５．４、少なくとも２５．５、少なくとも２５．６、少なくとも２５．７、少なくとも２５．８、少なくとも２５．９、少なくとも２６、少なくとも２６．１、少なくとも２６．２、少なくとも２６．３、少なくとも２６．４、少なくとも２６．５、少なくとも２６．６、少なくとも２６．７、少なくとも２６．８、少なくとも２６．９、少なくとも２７、少なくとも２７．１、少なくとも２７．２、少なくとも２７．３、少なくとも２７．４、少なくとも２７．５、少なくとも２７．６、少なくとも２７．７、少なくとも２７．８、少なくとも２７．９、少なくとも２８、少なくとも２８．１、少なくとも２８．２、少なくとも２８．３、少なくとも２８．４、少なくとも２８．５、少なくとも２８．６、少なくとも２８．７、少なくとも２８．８、少なくとも２８．９、少なくとも２９、少なくとも２９．１、少なくとも２９．２、少なくとも２９．３、少なくとも２９．４、少なくとも２９．５、少なくとも２９．６、少なくとも２９．７、少なくとも２９．８もしくは少なくとも２９．９改善し得る。
【0078】
別の例では、プラシネズマブは、ＭｏＣＡによって測定される場合、認知機能を０．１０％、０．２０％、０．３０％、０．４０％、０．５０％、０．６０％、０．７０％、０．８０％、０．９０％、１．００％、１．１０％、１．２０％、１．３０％、１．４０％、１．５０％、１．６０％、１．７０％、１．８０％、１．９０％、２．００％、２．１０％、２．２０％、２．３０％、２．４０％、２．５０％、２．６０％、２．７０％、２．８０％、２．９０％、３．００％、３．１０％、３．２０％、３．３０％、３．４０％、３．５０％、３．６０％、３．７０％、３．８０％、３．９０％、４．００％、４．１０％、４．２０％、４．３０％、４．４０％、４．５０％、４．６０％、４．７０％、４．８０％、４．９０％、５．００％、５．１０％、５．２０％、５．３０％、５．４０％、５．５０％、５．６０％、５．７０％、５．８０％、５．９０％、６．００％、６．１０％、６．２０％、６．３０％、６．４０％、６．５０％、６．６０％、６．７０％、６．８０％、６．９０％、７．００％、７．１０％、７．２０％、７．３０％、７．４０％、７．５０％、７．６０％、７．７０％、７．８０％、７．９０％、８．００％、８．１０％、８．２０％、８．３０％、８．４０％、８．５０％、８．６０％、８．７０％、８．８０％、８．９０％、９．００％、９．１０％、９．２０％、９．３０％、９．４０％、９．５０％、９．６０％、９．７０％、９．８０％、９．９０％、１０．００％、１０．１０％、１０．２０％、１０．３０％、１０．４０％、１０．５０％、１０．６０％、１０．７０％、１０．８０％、１０．９０％、１１．００％、１１．１０％、１１．２０％、１１．３０％、１１．４０％、１１．５０％、１１．６０％、１１．７０％、１１．８０％、１１．９０％、１２．００％、１２．１０％、１２．２０％、１２．３０％、１２．４０％、１２．５０％、１２．６０％、１２．７０％、１２．８０％、１２．９０％、１３．００％、１３．１０％、１３．２０％、１３．３０％、１３．４０％、１３．５０％、１３．６０％、１３．７０％、１３．８０％、１３．９０％、１４．００％、１４．１０％、１４．２０％、１４．３０％、１４．４０％、１４．５０％、１４．６０％、１４．７０％、１４．８０％、１４．９０％、１５．００％、１５．１０％、１５．２０％、１５．３０％、１５．４０％、１５．５０％、１５．６０％、１５．７０％、１５．８０％、１５．９０％、１６．００％、１６．１０％、１６．２０％、１６．３０％、１６．４０％、１６．５０％、１６．６０％、１６．７０％、１６．８０％、１６．９０％、１７．００％、１７．１０％、１７．２０％、１７．３０％、１７．４０％、１７．５０％、１７．６０％、１７．７０％、１７．８０％、１７．９０％、１８．００％、１８．１０％、１８．２０％、１８．３０％、１８．４０％、１８．５０％、１８．６０％、１８．７０％、１８．８０％、１８．９０％、１９．００％、１９．１０％、１９．２０％、１９．３０％、１９．４０％、１９．５０％、１９．６０％、１９．７０％、１９．８０％、１９．９０％、２０．００％、２０．１０％、２０．２０％、２０．３０％、２０．４０％、２０．５０％、２０．６０％、２０．７０％、２０．８０％、２０．９０％、２１．００％、２１．１０％、２１．２０％、２１．３０％、２１．４０％、２１．５０％、２１．６０％、２１．７０％、２１．８０％、２１．９０％、２２．００％、２２．１０％、２２．２０％、２２．３０％、２２．４０％、２２．５０％、２２．６０％、２２．７０％、２２．８０％、２２．９０％、２３．００％、２３．１０％、２３．２０％、２３．３０％、２３．４０％、２３．５０％、２３．６０％、２３．７０％、２３．８０％、２３．９０％、２４．００％、２４．１０％、２４．２０％、２４．３０％、２４．４０％、２４．５０％、２４．６０％、２４．７０％、２４．８０％、２４．９０％、２５．００％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％；
または少なくとも０．１０％、少なくとも０．２０％、少なくとも０．３０％、少なくとも０．４０％、少なくとも０．５０％、少なくとも０．６０％、少なくとも０．７０％、少なくとも０．８０％、少なくとも０．９０％、少なくとも１．００％、少なくとも１．１０％、少なくとも１．２０％、少なくとも１．３０％、少なくとも１．４０％、少なくとも１．５０％、少なくとも１．６０％、少なくとも１．７０％、少なくとも１．８０％、少なくとも１．９０％、少なくとも２．００％、少なくとも２．１０％、少なくとも２．２０％、少なくとも２．３０％、少なくとも２．４０％、少なくとも２．５０％、少なくとも２．６０％、少なくとも２．７０％、少なくとも２．８０％、少なくとも２．９０％、少なくとも３．００％、少なくとも３．１０％、少なくとも３．２０％、少なくとも３．３０％、少なくとも３．４０％、少なくとも３．５０％、少なくとも３．６０％、少なくとも３．７０％、少なくとも３．８０％、少なくとも３．９０％、少なくとも４．００％、少なくとも４．１０％、少なくとも４．２０％、少なくとも４．３０％、少なくとも４．４０％、少なくとも４．５０％、少なくとも４．６０％、少なくとも４．７０％、少なくとも４．８０％、少なくとも４．９０％、少なくとも５．００％、少なくとも５．１０％、少なくとも５．２０％、少なくとも５．３０％、少なくとも５．４０％、少なくとも５．５０％、少なくとも５．６０％、少なくとも５．７０％、少なくとも５．８０％、少なくとも５．９０％、少なくとも６．００％、少なくとも６．１０％、少なくとも６．２０％、少なくとも６．３０％、少なくとも６．４０％、少なくとも６．５０％、少なくとも６．６０％、少なくとも６．７０％、少なくとも６．８０％、少なくとも６．９０％、少なくとも７．００％、少なくとも７．１０％、少なくとも７．２０％、少なくとも７．３０％、少なくとも７．４０％、少なくとも７．５０％、少なくとも７．６０％、少なくとも７．７０％、少なくとも７．８０％、少なくとも７．９０％、少なくとも８．００％、少なくとも８．１０％、少なくとも８．２０％、少なくとも８．３０％、少なくとも８．４０％、少なくとも８．５０％、少なくとも８．６０％、少なくとも８．７０％、少なくとも８．８０％、少なくとも８．９０％、少なくとも９．００％、少なくとも９．１０％、少なくとも９．２０％、少なくとも９．３０％、少なくとも９．４０％、少なくとも９．５０％、少なくとも９．６０％、少なくとも９．７０％、少なくとも９．８０％、少なくとも９．９０％、少なくとも１０．００％、少なくとも１０．１０％、少なくとも１０．２０％、少なくとも１０．３０％、少なくとも１０．４０％、少なくとも１０．５０％、少なくとも１０．６０％、少なくとも１０．７０％、少なくとも１０．８０％、少なくとも１０．９０％、少なくとも１１．００％、少なくとも１１．１０％、少なくとも１１．２０％、少なくとも１１．３０％、少なくとも１１．４０％、少なくとも１１．５０％、少なくとも１１．６０％、少なくとも１１．７０％、少なくとも１１．８０％、少なくとも１１．９０％、少なくとも１２．００％、少なくとも１２．１０％、少なくとも１２．２０％、少なくとも１２．３０％、少なくとも１２．４０％、少なくとも１２．５０％、少なくとも１２．６０％、少なくとも１２．７０％、少なくとも１２．８０％、少なくとも１２．９０％、少なくとも１３．００％、少なくとも１３．１０％、少なくとも１３．２０％、少なくとも１３．３０％、少なくとも１３．４０％、少なくとも１３．５０％、少なくとも１３．６０％、少なくとも１３．７０％、少なくとも１３．８０％、少なくとも１３．９０％、少なくとも１４．００％、少なくとも１４．１０％、少なくとも１４．２０％、少なくとも１４．３０％、少なくとも１４．４０％、少なくとも１４．５０％、少なくとも１４．６０％、少なくとも１４．７０％、少なくとも１４．８０％、少なくとも１４．９０％、少なくとも１５．００％、少なくとも１５．１０％、少なくとも１５．２０％、少なくとも１５．３０％、少なくとも１５．４０％、少なくとも１５．５０％、少なくとも１５．６０％、少なくとも１５．７０％、少なくとも１５．８０％、少なくとも１５．９０％、少なくとも１６．００％、少なくとも１６．１０％、少なくとも１６．２０％、少なくとも１６．３０％、少なくとも１６．４０％、少なくとも１６．５０％、少なくとも１６．６０％、少なくとも１６．７０％、少なくとも１６．８０％、少なくとも１６．９０％、少なくとも１７．００％、少なくとも１７．１０％、少なくとも１７．２０％、少なくとも１７．３０％、少なくとも１７．４０％、少なくとも１７．５０％、少なくとも１７．６０％、少なくとも１７．７０％、少なくとも１７．８０％、少なくとも１７．９０％、少なくとも１８．００％、少なくとも１８．１０％、少なくとも１８．２０％、少なくとも１８．３０％、少なくとも１８．４０％、少なくとも１８．５０％、少なくとも１８．６０％、少なくとも１８．７０％、少なくとも１８．８０％、少なくとも１８．９０％、少なくとも１９．００％、少なくとも１９．１０％、少なくとも１９．２０％、少なくとも１９．３０％、少なくとも１９．４０％、少なくとも１９．５０％、少なくとも１９．６０％、少なくとも１９．７０％、少なくとも１９．８０％、少なくとも１９．９０％、少なくとも２０．００％、少なくとも２０．１０％、少なくとも２０．２０％、少なくとも２０．３０％、少なくとも２０．４０％、少なくとも２０．５０％、少なくとも２０．６０％、少なくとも２０．７０％、少なくとも２０．８０％、少なくとも２０．９０％、少なくとも２１．００％、少なくとも２１．１０％、少なくとも２１．２０％、少なくとも２１．３０％、少なくとも２１．４０％、少なくとも２１．５０％、少なくとも２１．６０％、少なくとも２１．７０％、少なくとも２１．８０％、少なくとも２１．９０％、少なくとも２２．００％、少なくとも２２．１０％、少なくとも２２．２０％、少なくとも２２．３０％、少なくとも２２．４０％、少なくとも２２．５０％、少なくとも２２．６０％、少なくとも２２．７０％、少なくとも２２．８０％、少なくとも２２．９０％、少なくとも２３．００％、少なくとも２３．１０％、少なくとも２３．２０％、少なくとも２３．３０％、少なくとも２３．４０％、少なくとも２３．５０％、少なくとも２３．６０％、少なくとも２３．７０％、少なくとも２３．８０％、少なくとも２３．９０％、少なくとも２４．００％、少なくとも２４．１０％、少なくとも２４．２０％、少なくとも２４．３０％、少なくとも２４．４０％、少なくとも２４．５０％、少なくとも２４．６０％、少なくとも２４．７０％、少なくとも２４．８０％、少なくとも２４．９０％、少なくとも２５．００％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％改善し得る。
または少なくとも０．１０％、少なくとも０．２０％、少なくとも０．３０％、少なくとも０．４０％、少なくとも０．５０％、少なくとも０．６０％、少なくとも０．７０％、少なくとも０．８０％、少なくとも０．９０％、少なくとも１．００％、少なくとも１．１０％、少なくとも１．２０％、少なくとも１．３０％、少なくとも１．４０％、少なくとも１．５０％、少なくとも１．６０％、少なくとも１．７０％、少なくとも１．８０％、少なくとも１．９０％、少なくとも２．００％、少なくとも２．１０％、少なくとも２．２０％、少なくとも２．３０％、少なくとも２．４０％、少なくとも２．５０％、少なくとも２．６０％、少なくとも２．７０％、少なくとも２．８０％、少なくとも２．９０％、少なくとも３．００％、少なくとも３．１０％、少なくとも３．２０％、少なくとも３．３０％、少なくとも３．４０％、少なくとも３．５０％、少なくとも３．６０％、少なくとも３．７０％、少なくとも３．８０％、少なくとも３．９０％、少なくとも４．００％、少なくとも４．１０％、少なくとも４．２０％、少なくとも４．３０％、少なくとも４．４０％、少なくとも４．５０％、少なくとも４．６０％、少なくとも４．７０％、少なくとも４．８０％、少なくとも４．９０％、少なくとも５．００％、少なくとも５．１０％、少なくとも５．２０％、少なくとも５．３０％、少なくとも５．４０％、少なくとも５．５０％、少なくとも５．６０％、少なくとも５．７０％、少なくとも５．８０％、少なくとも５．９０％、少なくとも６．００％、少なくとも６．１０％、少なくとも６．２０％、少なくとも６．３０％、少なくとも６．４０％、少なくとも６．５０％、少なくとも６．６０％、少なくとも６．７０％、少なくとも６．８０％、少なくとも６．９０％、少なくとも７．００％、少なくとも７．１０％、少なくとも７．２０％、少なくとも７．３０％、少なくとも７．４０％、少なくとも７．５０％、少なくとも７．６０％、少なくとも７．７０％、少なくとも７．８０％、少なくとも７．９０％、少なくとも８．００％、少なくとも８．１０％、少なくとも８．２０％、少なくとも８．３０％、少なくとも８．４０％、少なくとも８．５０％、少なくとも８．６０％、少なくとも８．７０％、少なくとも８．８０％、少なくとも８．９０％、少なくとも９．００％、少なくとも９．１０％、少なくとも９．２０％、少なくとも９．３０％、少なくとも９．４０％、少なくとも９．５０％、少なくとも９．６０％、少なくとも９．７０％、少なくとも９．８０％、少なくとも９．９０％、少なくとも１０．００％、少なくとも１０．１０％、少なくとも１０．２０％、少なくとも１０．３０％、少なくとも１０．４０％、少なくとも１０．５０％、少なくとも１０．６０％、少なくとも１０．７０％、少なくとも１０．８０％、少なくとも１０．９０％、少なくとも１１．００％、少なくとも１１．１０％、少なくとも１１．２０％、少なくとも１１．３０％、少なくとも１１．４０％、少なくとも１１．５０％、少なくとも１１．６０％、少なくとも１１．７０％、少なくとも１１．８０％、少なくとも１１．９０％、少なくとも１２．００％、少なくとも１２．１０％、少なくとも１２．２０％、少なくとも１２．３０％、少なくとも１２．４０％、少なくとも１２．５０％、少なくとも１２．６０％、少なくとも１２．７０％、少なくとも１２．８０％、少なくとも１２．９０％、少なくとも１３．００％、少なくとも１３．１０％、少なくとも１３．２０％、少なくとも１３．３０％、少なくとも１３．４０％、少なくとも１３．５０％、少なくとも１３．６０％、少なくとも１３．７０％、少なくとも１３．８０％、少なくとも１３．９０％、少なくとも１４．００％、少なくとも１４．１０％、少なくとも１４．２０％、少なくとも１４．３０％、少なくとも１４．４０％、少なくとも１４．５０％、少なくとも１４．６０％、少なくとも１４．７０％、少なくとも１４．８０％、少なくとも１４．９０％、少なくとも１５．００％、少なくとも１５．１０％、少なくとも１５．２０％、少なくとも１５．３０％、少なくとも１５．４０％、少なくとも１５．５０％、少なくとも１５．６０％、少なくとも１５．７０％、少なくとも１５．８０％、少なくとも１５．９０％、少なくとも１６．００％、少なくとも１６．１０％、少なくとも１６．２０％、少なくとも１６．３０％、少なくとも１６．４０％、少なくとも１６．５０％、少なくとも１６．６０％、少なくとも１６．７０％、少なくとも１６．８０％、少なくとも１６．９０％、少なくとも１７．００％、少なくとも１７．１０％、少なくとも１７．２０％、少なくとも１７．３０％、少なくとも１７．４０％、少なくとも１７．５０％、少なくとも１７．６０％、少なくとも１７．７０％、少なくとも１７．８０％、少なくとも１７．９０％、少なくとも１８．００％、少なくとも１８．１０％、少なくとも１８．２０％、少なくとも１８．３０％、少なくとも１８．４０％、少なくとも１８．５０％、少なくとも１８．６０％、少なくとも１８．７０％、少なくとも１８．８０％、少なくとも１８．９０％、少なくとも１９．００％、少なくとも１９．１０％、少なくとも１９．２０％、少なくとも１９．３０％、少なくとも１９．４０％、少なくとも１９．５０％、少なくとも１９．６０％、少なくとも１９．７０％、少なくとも１９．８０％、少なくとも１９．９０％、少なくとも２０．００％、少なくとも２０．１０％、少なくとも２０．２０％、少なくとも２０．３０％、少なくとも２０．４０％、少なくとも２０．５０％、少なくとも２０．６０％、少なくとも２０．７０％、少なくとも２０．８０％、少なくとも２０．９０％、少なくとも２１．００％、少なくとも２１．１０％、少なくとも２１．２０％、少なくとも２１．３０％、少なくとも２１．４０％、少なくとも２１．５０％、少なくとも２１．６０％、少なくとも２１．７０％、少なくとも２１．８０％、少なくとも２１．９０％、少なくとも２２．００％、少なくとも２２．１０％、少なくとも２２．２０％、少なくとも２２．３０％、少なくとも２２．４０％、少なくとも２２．５０％、少なくとも２２．６０％、少なくとも２２．７０％、少なくとも２２．８０％、少なくとも２２．９０％、少なくとも２３．００％、少なくとも２３．１０％、少なくとも２３．２０％、少なくとも２３．３０％、少なくとも２３．４０％、少なくとも２３．５０％、少なくとも２３．６０％、少なくとも２３．７０％、少なくとも２３．８０％、少なくとも２３．９０％、少なくとも２４．００％、少なくとも２４．１０％、少なくとも２４．２０％、少なくとも２４．３０％、少なくとも２４．４０％、少なくとも２４．５０％、少なくとも２４．６０％、少なくとも２４．７０％、少なくとも２４．８０％、少なくとも２４．９０％、少なくとも２５．００％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％改善し得る。
【0079】
特定の理論に束縛されるものではないが、プラシネズマブによる毒性シヌクレインの中和およびグリオーシスの低減は、シナプスの保護および認知機能を改善するニューロン活動の改善をもたらし得る。さらに、プラシネズマブでの処置によって青斑核（ＬＣ）－ノルエピネフリンネットワークの神経変性を遅らせる；ＬＣは神経血管系を神経支配し、毒性シヌクレインに対する保護は認知機能を改善し得る。さらに、プラシネズマブの投与による運動機能の保護は、代償のために患者が皮質領域を従事させる必要性を減少させ得、これは認知機能を支えるために皮質能力を解放する。
【0080】
本開示の様々な局面において、プラシネズマブのレジメンは、３～５週間の間隔で約１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。特定の局面において、プラシネズマブのレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、３、４もしくは５週間の面談（ｉｎｔｅｒｖｉｅｗｓ）のときに、または本明細書にさらに記載されるように投与される、約１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。
【0081】
臨床全般印象改善度スケール（ＣＧＩ－Ｓ）は、疾患重症度の尺度であり、１（正常、全く病気ではない）から７（最も重篤な患者の内で）までの範囲の回答を使用して、疾病スケールの重症度（ＣＧＩ－Ｓ）を７段階のスケールで評価する。臨床全般印象改善度（ＣＧＩ－Ｉ）は、臨床医が疾患の重症度および進行を評価するものであるのに対して、患者全般印象変化（ＰＧＩ－Ｃ）は、患者の視点からの健康状態の変化の尺度として意図されている。臨床全般印象改善度スコア（ＣＧＩ－Ｉ／ＰＧＩ－Ｃ）は両方とも、１（非常に改善）から７（非常に悪化）までの範囲である。ＣＧＩ－ＩおよびＰＧＩ－Ｃでの進行者（progressor）は、５～７のスコア（すなわち、「最小限に悪化」、「大幅に悪化」または「極めて大幅に悪化」と評価される。）を有する患者として分類される。
【0082】
特定の理論に束縛されるものではないが、プラシネズマブによる毒性シヌクレインの中和およびグリオーシスの低減は、シナプスの保護および脳の血流を増加させるニューロン活動の改善をもたらし得る。さらに、プラシネズマブでの処置によって青斑核（ＬＣ）－ノルエピネフリンネットワークの神経変性を遅らせる；ＬＣは神経血管系を神経支配し、毒性シヌクレインに対する保護は脳血管の調節を改善し得る。
【0083】
本開示の一局面において、血流を改善する方法は、本開示によるプラシネズマブのレジメンを投与することを含む。本開示の様々な局面において、プラシネズマブのレジメンは、３～５週間の間隔で約１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。特定の局面において、プラシネズマブのレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、３、４もしくは５週間の面談のときに、または本明細書にさらに記載されるように投与される、約１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。
【0084】
本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、パーキンソン病に関連する運動症状を評価する運動機能の臨床検査である。一局面において、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を低減させるためにプラシネズマブを使用することができ、そこでは、プラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む。例えば、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩによって測定される場合、運動機能の低下を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％；
または少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは少なくとも１００％低減させ得る。
または少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは少なくとも１００％低減させ得る。
【0085】
別の例では、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央で評価された評価で、１年間の処置後にプラセボに対して３５％、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの現場で評価された評価で、１年間の処置後にプラセボに対して２５％、運動機能の低下を低減させ得る。さらに、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ臨床運動検査の構成要素として評価されるパーキンソン病の基本的な症状の１つである動作緩慢を改善するために使用することができる。
【0086】
一局面において、パーキンソン病を有するか、またはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能を維持するために、または運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせるためにプラシネズマブを使用することができ、そこでは、プラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む。本方法は、パーキンソン病の進行を低減することができ、例えば、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせることができる。疾患進行の低減は、例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの少なくとも５ポイントの進行までの時間を延ばすことによって実証することができる。
【0087】
本開示の様々な局面において、プラシネズマブのレジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。特定の局面において、プラシネズマブのレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、３、４もしくは５週間の面談のときに、または本明細書にさらに記載されるように投与される、約１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。
【0088】
本開示の別の局面において、本方法は、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアを改善することができ、および／または発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、身体の動作緩慢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くを改善することができる。さらにその上、本開示の方法は、１年間の処置後に、プラセボと比較して、動作緩慢を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％または少なくとも４０％改善することができる。運動機能の測定はまた、例えば、８０％の動作緩慢特徴および２０％の安静時振戦特徴から構築された複合スコアを含むデジタル運動スコアによって決定される運動機能に対する正のシグナルによって決定することもできる。
【0089】
本開示の別の局面において、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、パーキンソン病に関連する運動症状を評価する運動機能の臨床検査である。一局面において、パーキンソン病を有するかまたはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能の低下を低減させるためにプラシネズマブを使用することができ、そこでは、プラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む。例えば、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩによって測定される場合、運動機能の低下を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％もしくは１４０％；
または少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、少なくとも１１９％、少なくとも１２０％、少なくとも１２１％、少なくとも１２２％、少なくとも１２３％、少なくとも１２４％、少なくとも１２５％、少なくとも１２６％、少なくとも１２７％、少なくとも１２８％、少なくとも１２９％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、少なくとも１３４％、少なくとも１３５％、少なくとも１３６％、少なくとも１３７％、少なくとも１３８％、少なくとも１３９％もしくは少なくとも１４０％低減させ得る。
または少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、少なくとも１１９％、少なくとも１２０％、少なくとも１２１％、少なくとも１２２％、少なくとも１２３％、少なくとも１２４％、少なくとも１２５％、少なくとも１２６％、少なくとも１２７％、少なくとも１２８％、少なくとも１２９％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、少なくとも１３４％、少なくとも１３５％、少なくとも１３６％、少なくとも１３７％、少なくとも１３８％、少なくとも１３９％もしくは少なくとも１４０％低減させ得る。
【0090】
別の例では、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央で評価された評価で、１年間の処置後にプラセボに対して３５％、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの現場で評価された評価で、１年間の処置後にプラセボに対して２５％、運動機能の低下を低減させ得る。さらに、プラシネズマブは、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ臨床運動検査の構成成分として評価されるパーキンソン病の基本的な症状の１つである動作緩慢を改善するために使用することができる。
【0091】
一局面において、パーキンソン病を有するか、またはパーキンソン病のリスクがある対象において運動機能を維持するために、または運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせるためにプラシネズマブを使用することができ、そこでは、プラシネズマブのレジメンを対象に投与することを含む。本方法は、パーキンソン病の進行を低減することができ、例えば、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅らせることができる。疾患進行の低減は、例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの少なくとも５ポイントの進行までの時間を延ばすことによって実証することができる。
【0092】
本開示の様々な局面において、プラシネズマブのレジメンは、３～５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。特定の局面において、プラシネズマブのレジメン（ｒｅｇｉｍｅ）は、３、４または５週間の面談のときに投与される、約１０００、２０００、３０００、４０００または５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。
【0093】
本開示の別の局面において、本方法は、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアを改善することができ、および／または発話、顔の表情、固縮、指のタッピング運動、手の運動、手の回内－回外運動、つま先のタッピング、脚の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、すくみ足、姿勢の安定性、姿勢、身体の動作緩慢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の定常性もしくはホーン・ヤールステージの１もしくはそれより多くを改善することができる。さらにその上、本開示の方法は、１年間の処置後に、プラセボと比較して、動作緩慢を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％または少なくとも４０％改善することができる。運動機能の測定はまた、例えば、８０％の動作緩慢特徴および２０％の安静時振戦特徴から構築された複合スコアを含むデジタル運動スコアによって決定される運動機能に対する正のシグナルによって決定することもできる。
【0094】
製剤
【0095】
本開示の製剤（医薬組成物としても知られる）は、抗体、例えばプラシネズマブ、類似のヒト化９Ｅ４抗体、またはこれらの抗原結合断片、バッファー、および１またはそれを超える賦形剤を含む。製剤は、液体形態または凍結乾燥形態での保存用に調製することができる。凍結乾燥形態で保存される場合、製剤は、本明細書に記載されている濃度および特性になるように液体（例えば、無菌水）で再構成することができる。凍結乾燥組成物が、指定された成分濃度およびｐＨの製剤を生成するために水を添加することによって再構成可能であると言われる場合、凍結乾燥製剤が、単に水の添加によって（すなわち、追加量の成分を供給することなく、またはｐＨを変化させるために酸もしくは塩基を添加することなく）そのように再構成され得ることを意味する。凍結乾燥された製剤が製剤の凍結乾燥前と同じ体積に再構成される場合、凍結乾燥前の液体製剤の濃度および特性もまた、以下に記載されるものに従うことができる。体積が異なる場合、製剤の濃度は比例的に調整されるべきである。例えば、再構成された体積が凍結乾燥前の体積の半分である場合、凍結乾燥前の製剤中の成分の濃度は、再構成された製剤中の濃度の半分であるべきである。
【0096】
非経口投与用の医薬組成物は、好ましくは、無菌であり、実質的に等張であり、ＧＭＰ条件下で製造される。医薬組成物は、単位剤形で（すなわち、単回投与用の投与量）で提供することができる。医薬組成物は、１またはそれを超える、生理的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて製剤化することができる。製剤は、選択された投与の経路に依存する。注射のために、プラシネズマブは、水溶液中に、好ましくは、（注射の部位における不快感を軽減するために）ハンクス液、リンゲル液などの生理的に適合する緩衝液、または生理的食塩水または酢酸緩衝液中に製剤化され得る。溶液は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、プラシネズマブは、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水で構成するための凍結乾燥された形態であり得る。
【0097】
薬学的に許容され得る担体組成物はまた、水、薬学的に許容され得る有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ペトロラタム、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、および医薬添加剤として許容され得る界面活性剤を含むがこれらに限定されない添加剤を含むことができる。
【0098】
本発明の製剤（医薬組成物としても知られる）は、抗体（例えば、プラジネズマブまたはマウス９Ｅ４の別のキメラバージョン、ベニア化バージョンもしくはヒト化バージョン）、バッファー、１もしくはそれを超える糖および／またはポリオールおよび界面活性剤を含み、約５～約７．５の範囲内のｐＨを有する。製剤は、液体形態または凍結乾燥形態での保存用に調製することができる。凍結乾燥形態で保存される場合、製剤は、本明細書に記載されている濃度および特性になるように液体（例えば、無菌水）で再構成することができる。凍結乾燥組成物が、指定された成分濃度およびｐＨの製剤を生成するために水を添加することによって再構成可能であると言われる場合、凍結乾燥製剤が、単に水の添加によって（すなわち、追加量の成分を供給することなく、またはｐＨを変化させるために酸もしくは塩基を添加することなく）そのように再構成され得ることを意味する。凍結乾燥された製剤が製剤の凍結乾燥前と同じ体積に再構成される場合、凍結乾燥前の液体製剤の濃度および特性もまた、以下に記載されるものに従うことができる。体積が異なる場合、製剤の濃度は比例的に調整されるべきである。例えば、再構成された体積が凍結乾燥前の体積の半分である場合、凍結乾燥前の製剤中の成分の濃度は、再構成された製剤中の濃度の半分であるべきである。
【0099】
いくつかの製剤は増量剤を含み、増量剤は糖／ポリオール成分と同じであってもよく、または同じでなくてもよい。典型的には、製剤は、例えば、０．２μｍまたは０．２２μｍのフィルターを用いた滅菌濾過によって達成されるように、無菌である。いくつかの製剤は、約３ＣＦＵ／３０ ｍＬ以下の生物汚染度を有する。いくつかの製剤は、約０．１ ＥＵ／ｍｇ以下の細菌エンドトキシンを含有する。本発明の製剤はまた、凍結および融解時に、以下でさらに定義されるように、断片化および／または凝集が低レベルから検出不能なレベルであるので一般に安定である。さらに他の製剤は、凍結乾燥ケーキを４０°Ｃで少なくとも３ヶ月間再構成した後に安定である。いくつかの製剤において、抗体の約１０％未満が製剤中に凝集体として存在する。いくつかの製剤において、約５％未満の抗体または約５％に等しい抗体が製剤中に凝集体として存在する。
【0100】
いくつかの製剤において、抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤において、抗体は、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤において、抗体は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。例えば、抗体は、約３５～４５ｍｇ／ｍｌまたは約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。抗体は、約５０ｍｇ／バイアル～約５００ｍｇ／バイアルまたはそれを超える無菌液体剤形で存在し得る。抗体は、約４０ｍｇ／バイアル～約５００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥剤形で存在し得る。例えば、抗体は、約２５０～３５０ｍｇ／バイアルまたは約２００ｍｇ／バイアルの無菌液体または凍結乾燥剤形で存在し得る。
【0101】
製剤化された抗体は、上記の抗体９Ｅ４のキメラバージョン、ベニア化バージョンまたはヒト化バージョンのいずれかを含む上記の抗体のいずれかであり得る。
【0102】
抗体に対して適切なｐＨを達成するために、例えば、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液およびクエン酸緩衝液などの緩衝液が本開示された製剤において使用される。いくつかの製剤は、約５．５～約７の範囲内のｐＨ、例えば、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０のｐＨを有する。いくつかの製剤は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。いくつかの製剤は約６．０のｐＨを有し、他の製剤は約６．５のｐＨを有する。いくつかの製剤において、クエン酸緩衝液またはコハク酸緩衝液は、約１０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲内の濃度で、例えば、約１５～２５ｍＭまたは約２０ｍＭの濃度で存在する。いくつかのクエン酸緩衝液は、それぞれ約１５ｍＭ～約２０ｍＭの範囲および約２ｍＭ～約６ｍＭの範囲内の濃度で無水クエン酸ナトリウム（sodium citrate dehydrate）およびクエン酸一水和物を含む。
【0103】
製剤のための適切な糖および／またはポリオールには、トレハロース、スクロース、マンニトールまたはこれらの組み合わせが含まれる。糖／ポリオールは、増量剤、凍結乾燥保護剤および／または張度調整剤として働く。例えば、いくつかの製剤は、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するトレハロース、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロース、または約２０ｍＭ～約４０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲内の濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。いくつかの製剤は、約２３０ｍＭまたは２４０ｍＭの濃度で存在するトレハロースを含む。他の製剤は、約２３０ｍＭまたは２４０ｍＭの濃度で存在するスクロースを含む。他の製剤は、約５０ｍＭの濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭの濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。別の製剤は、約２８ｍＭの濃度で存在するスクロースと約２１２ｍＭの濃度で存在するマンニトールとの混合物を含む。いくつかのこのような製剤は、約２５０～４００、３００～４００、または３００～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば３３５ｍＯｓｍ／ｋｇなどの範囲の重量オスモル濃度を特徴とする。
【0104】
製剤は、抗体の凝集および表面への吸収（absorption）を低減させるために界面活性剤を含有することができる。適切な界面活性剤としては、約０．００５重量％～約０．０５重量％の範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０（ＰＳ２０）が挙げられる。ＰＳ２０は、ＰＳ２０がなければ９Ｅ４抗体の製剤において起こるであろう凝集または濁度の著しい増加から保護する。ポリソルベート２０は、約０．０１％～約０．０５％の範囲内の濃度で存在し得る。例えば、濃度は、０．００５％、０．０１％、０．０１５％、０．０２％、０．０２５％、０．０３％、０．０３５％、０．０４％、０．０４５％または０．０５％であり得る。あるいは、いくつかの製剤において、ポリソルベート２０は、約（about from about）０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．１５ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．２５ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．３５ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．４５ｇ／Ｌまたは０．５ｇ／Ｌの範囲内の濃度で存在する。いくつかの製剤は、０．２ｇ／Ｌ（すなわち、０．１６３ｍｍｏｌ／Ｌ）の濃度のポリソルベート２０を含む。
【0105】
例示的な製剤（液体、凍結乾燥前または凍結乾燥後に再構成された）は、約５．５～約７の範囲内のｐＨを特徴とし、（ａ）プラジネズマブ、または抗体９Ｅ４のキメラバージョン、ベニア化バージョンもしくはヒト化バージョン、もしくは約１０ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で９Ｅ４と抗原への結合について特異的に競合するこれらの断片；（ｂ）約１０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲内の濃度で存在するクエン酸緩衝液またはコハク酸緩衝液；（ｃ）約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するトレハロース、約２２０ｍＭ～約２６０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロース、および約２０ｍＭ～約４０ｍＭの範囲内の濃度で存在するスクロースと約２００ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲内の濃度で存在するマンニトールとの混合物から選択される１またはそれを超える糖およびポリオール（「糖／ポリオール」）；ならびに（ｄ）約０．００５重量％～約０．０５重量％の範囲内の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。例えば、製剤は、（ａ）配列番号１、２、３または９として示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と、Ｃ末端リジンを有するまたは有さない配列番号４、５、６または１０として示されるアミノ酸配列を含む重鎖とを含み、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗体；（ｂ）約２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；（ｃ）約２３０ｍＭの濃度のトレハロース；（ｄ）約０．０２％の濃度のポリソルベート２０；および約６．０のｐＨを含むことができる。
【0106】
いくつかの凍結乾燥製剤は、（ａ）抗体９Ｅ４のヒト化バージョン（例えば、プラシネズマブ）またはその抗原結合断片；（ｂ）シトラート；（ｃ）トレハロース；およびポリソルベート２０を含む。凍結乾燥製剤は、約２００ｍｇの抗体を含むことができる。いくつかの凍結乾燥製剤は、無菌水で再構成することができる。いくつかの凍結乾燥製剤は、１００～３００または１５０～２５０ｍｇ、または１５～３５または２０～２５ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、１．６５～２．７５または２～２．３ｍｇのクエン酸一水和物、３６０～５００または４００～４７０ｍｇの無水トレハロース、および０．５～１．５ｍｇまたは０．７５～１．２５ｍｇのポリソルベート２０を含む。例示的な凍結乾燥製剤は、２００ｍｇの９Ｅ４抗体（例えば、ヒト化９Ｅ４抗体）、２５ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、２．１５ｍｇのクエン酸一水和物、４３５ｍｇの無水トレハロース、および１ｍｇのポリソルベート２０を含む。別の例示的な凍結乾燥製剤は、２００ｍｇの９Ｅ４抗体（例えば、ヒト化９Ｅ４抗体）、２５ｍｇの無水クエン酸ナトリウム、３．１５ｍｇのクエン酸一水和物、４３５ｍｇの無水トレハロース、および１ｍｇのポリソルベート２０を含む。このような製剤は、約５ｍｌの体積に再構成することができる。他の凍結乾燥製剤は、この段落に開示されているいずれかと同じ割合であるが、異なる量（例えば、４００ｍｇの抗体、５０ｍｇのクエン酸ナトリウム、４．３ｍｇのクエン酸一水和物、８７０ｍｇの無水トレハロース、および２ｍｇのポリソルベート２０）の同じ成分を含む。
【0107】
凍結乾燥製剤は、約３０～５０または３５～４５ｍｇ／ｍＬ、例えば約４０ｍｇ／ｍＬの抗体濃度に再構成することができる；（ｂ）約１０～３０または１５～２５ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭの濃度で存在するクエン酸緩衝液；（ｃ）約１６０～３３０または２００～２６０ｍＭ、例えば約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース；（ｄ）約０．１～０．３または０．１５～０．２５ｇ／Ｌ、例えば約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０；および（ｅ）約５．５～６．５、例えば約６．０のｐＨ。
【0108】
液体または再構成された凍結乾燥製剤は、実質的に等張性であり得、約２５０～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水の重量オスモル濃度を意味する。いくつかの製剤は、約３３５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの製剤は、２７０～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。液体または再構成された凍結乾燥製剤はまた、高張性＞３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水または低張性（＜２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ水）であり得る。
【0109】
記載された製剤のいずれもが、本明細書中の成分として記載されたもの以外の医薬賦形剤、担体などなしで作製することができる。このような製剤は、列挙された成分からなる、または製剤の特性に影響を及ぼさないわずかな量の他の成分が存在する場合、列挙された成分から本質的になると記載することができる。製剤は、ヒトへの投与のための薬物の調製についてＦＤＡによって承認されたまたは承認可能な優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）の下で製造することができる。
【0110】
パーキンソン病についての診断基準
【0111】
本方法は、一般に、有資格の保健医師によってパーキンソン病と診断された対象または本疾患の遺伝的もしくは生化学的マーカー、家族歴もしくは前駆症状によって証明された、一般的集団と比較してそのリスクが上昇した対象に対して実施される。このような個人には、パーキンソン病の処置または予防のための従前の処方箋を受けている任意の者が含まれる。パーキンソン病シヌクレイン症の診断は、ＤＳＭ－ＶまたはＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ、レビー小体型認知症協会、パーキンソン病学会のものなど、疑いのあるまたはほぼ確実なパーキンソン病についての当技術分野で認知されている基準に基づくことができる。しかしながら、診断はまた、治療担当医師が、対象がおそらくパーキンソン病を有すると結論付けることにつながるパーキンソン病の任意の徴候または症状の存在に基づくことができる。疑いのあるまたはほぼ確実なＰＤを診断するための例示的な基準を以下に示す。
・Ａ群：安静時振戦、動作緩慢、固縮および非対称の発症。
・Ｂ群の特徴：代替診断を示唆する。
・症状発症後最初の３年での顕著な姿勢不安定性。
・最初の３年でのすくみ現象。
・最初の３年での投与とは無関係の幻覚。
・運動症状の前または最初の年での認知症。
・核上性注視麻痺（上向き注視の制限以外）または垂直サッカードの減速。
・投与とは無関係の重度の症候性自律神経障害。
・Ａ群：安静時振戦、動作緩慢、固縮および非対称の発症。
・Ｂ群の特徴：代替診断を示唆する。
・症状発症後最初の３年での顕著な姿勢不安定性。
・最初の３年でのすくみ現象。
・最初の３年での投与とは無関係の幻覚。
・運動症状の前または最初の年での認知症。
・核上性注視麻痺（上向き注視の制限以外）または垂直サッカードの減速。
・投与とは無関係の重度の症候性自律神経障害。
【0112】
パーキンソニズムを引き起こすことが知られており、対象の症状（適切に位置する限局性脳病変または過去６ヶ月以内の神経遮断薬使用など）に関連する可能性が高い状態の記録。
【0113】
パーキンソン病の疑いがあるという診断の基準には、以下が含まれる：Ａ群における４つの特徴のうち少なくとも２つが存在する；これらのうちの少なくとも１つは振戦または動作緩慢であり、Ｂ群における特徴のいずれもが存在しないか、または症状が３年未満の間存在し、Ｂ群における特徴のいずれもがこれまでに存在しない；レボドパまたはドーパミンアゴニストに対する実質的かつ持続的な応答が文書で記録されているか、または対象がレボドパまたはドーパミンアゴニストの十分な試験を受けたことがないかのいずれかである。
【0114】
パーキンソン病がほぼ確実という診断の基準は以下を含む：Ａ群における少なくとも３つまたは４つの特徴が存在し、Ｂ群における特徴のいずれもが存在せず、レボドパまたはドーパミンアゴニストに対する実質的かつ持続的な応答が文書で記録されている。
【0115】
本方法は、パーキンソン病のリスクがある対象に対しても実施することができる。パーキンソン病のリスクがある対象は、パーキンソン病を発症する１またはそれを超えるリスク因子を有し得る。パーキンソン病の危険因子には、年齢（パーキンソン病は、典型的には中年期または高齢期に始まり、リスクは年齢と共に増加する）、遺伝学／遺伝（すなわち、パーキンソン病を有する近親血縁者を有することは、ＰＤを発症するリスクを増加させる）、性別（男性は女性よりもＰＤを発症する可能性が高い）、頭部外傷（頭部、頸部、または上部頸椎への外傷は、人がＰＤを発症するリスクを増加させ得る）、および毒素への曝露（例えば、除草剤および殺虫剤への継続的な曝露は、ＰＤのリスクをわずかに増加させ得る）が含まれ得る。
【0116】
より最近では、パーキンソン病は、軽度運動優勢（ＭＭ）、びまん性悪性（ＤＭ）および中間の３つのサブタイプに分類されている。これらの区分は、経験される症状、特に運動症状、認知障害、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠障害および自律神経障害（心拍数および発汗などの不随意の身体プロセスを制御する自律神経系の異常）に基づく。
【0117】
治療レジメン
【0118】
治療有効量は、有効な期間にわたって与えられたときに所望の臨床効果を達成する投与量である。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、いくつかの分割用量を設定された間隔（例えば、毎日、毎週、毎月）で投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示された場合に用量を比例的に低下させてもよい。
【0119】
治療用途では、疾患の少なくとも１つの徴候または症状を改善させるのにまたは少なくともさらなる悪化を阻害するのに有効であることが知られているまたは考えられているレジメン（regime）（投与の用量、頻度および経路）で、ＰＤと診断された対象に抗体が投与される。予防用途では、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の発症を阻害または遅らせるのに有効であることが知られているまたは考えられているレジメンで、シヌクレイン症のリスクが増大しているが、疾患と診断されるのに十分な症状を未だ有していない対象に抗体が投与される。
【0120】
抗体のための例示的な投与量範囲は、３～５週間の間隔で、例えば４週間ごとに静脈内に投与される１０００～５０００ｍｇの、α－シヌクレインに対する抗体である。いくつかの実施形態では、３～５週間の間隔で、例えば４週間ごとに静脈内に投与される３０００～５０００ｍｇの、α－シヌクレインに対する抗体である。一部の対象では、投与量は、３～５週間ごとに、例えば４週間ごとに３５００～４５００ｍｇである。対象には、（例えば、対象の体重に応じて）互いに同じまたは異なる投与量を与えることができる。いくつかの方法において、対象には、２つの固定投与量のうちの１つが与えられる。例えば、６５ｋｇ未満の体重を有する対象には３５００ｍｇを与えることができ、６５ｋｇを超えるまたは６５ｋｇに等しい体重を有する対象には４５００ｍｇを与えることができる。いくつかの方法では、少なくとも一部の対象に対する投与量範囲は、４５～７５ｍｇ／ｋｇ、例えば５０～７０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは６５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。投与量は、通常、３～５週間の間隔で複数回、例えば、２８日もしくは４週ごとに、または暦月ごとに投与される。対象は、このような間隔で、少なくとも６、９、１２または１８回の投与を受けることができ、または状態の症状が持続する間もしくは対象の残りの寿命の間投与されることができる。いくつかのレジメンでは、２０００ｍｇの初期負荷用量を投与した後、２０００ｍｇを超えるかまたは２０００ｍｇに等しいが、意図された目標用量未満の範囲内で、意図された目標用量に達するまで投与する。例えば、対象には、２０００ｍｇの初期負荷用量を与えた後、３５００ｍｇ用量または４５００ｍｇ用量へ漸増することができる。漸増は、目標用量または目標範囲内の用量に達するまで、単一の後続用量で、または数回の用量にわたって徐々に増加して行われ得る。例えば、対象には、２０００ｍｇの初期用量の後に３５００ｍｇの後続用量を与えることができる。あるいは、対象には、２０００ｍｇの初期用量の後、２０００ｍｇを超えるかまたは２０００ｍｇに等しいが、３５００ｍｇ未満の１またはそれを超える後続用量、および３５００ｍｇの後続用量を与えることができる。同様に、対象には、２０００ｍｇの初期用量の後、４５００ｍｇの後続用量を与えることができる。あるいは、対象には、２０００ｍｇの初期用量の後、２０００ｍｇを超えるかまたは２０００ｍｇに等しいが、４５００ｍｇ未満の後続用量、および４５００ｍｇの後続用量を与えることができる。いくつかのレジメンでは、対象には、少なくとも５２週間、４週間ごとに静脈内に３０００～５０００ｍｇの用量の抗体が与えられる。３５００～５０００ｍｇなどの指定された範囲内の用量で複数用量レジメンを受けている対象では、対象には、各投与において、指定された範囲内で同じまたは異なる用量を与えることができる。いくつかのレジメンでは、対象には、各投与において、指定された範囲内で同じ用量が与えられる。
【0121】
別の例示的なレジメンでは、１３００～１７００ｍｇの用量の抗体が、３～５週間の間隔で対象に静脈内に投与される。例示的な用量は１５００ｍｇである。対象には、例えば対象の体重に基づいて、この範囲内の単一の固定用量または２もしくはそれを超える異なる用量を与えることができる。この範囲内で投与された一部の対象には、１８～２５ｍｇ／ｋｇの抗体、例えば２０ｍｇ／ｋｇが与えられる。他の方法と同様に、間隔は、３～５週間、例えば４週間ごとまたは暦月ごととすることができる。対象は、少なくとも６回、少なくとも９回、少なくとも１２回または少なくとも１８回の投与を受けることができ、または症状が残存している間または対象の残りの寿命の間、このような間隔で投与することができる。
【0122】
処置レジメンのいずれもが、運動障害および／または認知障害の変化について、処置を受けている対象をモニタリングすることを伴うことができる。好ましくは、このようなモニタリングは、処置開始前および処置開始後の少なくとも１つの評価を含む。好ましくは、モニタリングは、処置を開始する前と比較して、処置に応答した低減された運動障害および／もしくは認知障害を示すか、または少なくとも対象における以前の低下の速度もしくは免疫治療を一切受けていない対照患者における低下の速度と比較して低下の速度の低減を示す。対象はまた、徴候または症状の中でも特に、自律神経機能障害、胃腸機能障害、幻覚または１もしくはそれを超える心理学的症状の変化についてモニタリングすることができる。
【0123】
本レジメンは、処置されている疾患の処置または予防に有効な別の薬剤と同時に投与することができる。他の薬剤は、本明細書に記載されている別の免疫療法剤であってよく、または、レボドパ、ベンザセリド（ｂｅｎｚａｓｅｒｉｄｅ）、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、非麦角ドーパミンアゴニスト、例えばエンタコポン（ｅｎｔａｃｏｐｏｎｅ）もしくはトルコポン（ｔｏｌｃｏｐｏｎｅ）などのカテコール－Ｏ－メチル（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、例えばラサガリン（ｒａｓａｇａｌｉｎｅ）もしくはセレギリンなどのＭＡＯ－ｂ阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤、アマンタジン、を含むパーキンソン病を処置するための他の薬剤または抗コリン作動剤を本レジメンと組み合わせて使用することができる。いくつかのこのような他の薬剤は、原因因子に影響を及ぼすことなく疾患の１またはそれを超える症状を低減する。
【実施例】
【0124】
実施例１．プラシネズマブについての第ＩＩ相臨床試験
【0125】
パーキンソン病の対象に対して、α－シヌクレイン抗体プラシネズマブについて第ＩＩ相試験を実施した（ＰＡＳＡＤＥＮＡ、臨床試験番号ＮＣＴ０３１００１４９）。本試験は、２つの処置群および１つの対照群を有する。Ｎ＝３１６で、対象を１：１：１でこれらの群に無作為に割り当てる。本試験の初期相は、５２週間の二重盲検処置であった。本試験の初期相の間、対象は、（対症処置を含めて）パーキンソン病の他の処置を受けなかった。一方の処置群の対象には、固定用量の１５００ｍｇ抗体（低用量）を４週間ごとに静脈内に与えた。他方の処置群の対象には、体重に応じて３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの抗体（高用量）を４週ごとに静脈内に与え、６５ｋｇ未満の対象には低用量を与え、６５ｋｇまたはそれを超える対象には高用量を与えた。第２の群の対象には、２０００ｍｇの初期負荷投与量、および必要に応じて、３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの目標用量に達するまで２０００ｍｇまたはそれを超える追加の漸増投与量を与えた。投与は１年間（５２週間）継続された。次いで、試験は延長期間を有し、当初プラセボ群に属した対象は初期相からの２つの処置レジメンのうちの１つを受け、初期相で処置群からの対象は以前と同じ処置を受け続けた。試験の延長相の間、対象は、本試験の研究対象の抗体の他に、レボドパによる全身処置を受けた可能性があるが、パーキンソン病に対する他の処置は受けなかった。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0126】
プラシネズマブは、一般に安全であり、忍容性が高いことが見出され、有害事象の大部分は、軽度または中等度と報告され、プラセボおよび両処置群にわたって類似していた。報告された有害事象（ＡＥ）の大部分（９２％）は軽度（グレード１～２）であった。１つのグレード４のＡＥが報告され、治験薬とは無関係であると考えられた。グレード５のＡＥは存在しなかった（表２参照）。
【表2】
【0127】
目的：
【0128】
主要な目的は、ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ合計スコア（パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの合計）におけるベースラインからの変化によって測定した場合に、ベースライン以降ずっと非処置であるか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で処置されている初期ＰＤ（Ｈ＆ＹステージＩおよびＩＩ）の参加者において、５２週目でのプラシネズマブ対プラセボの有効性を評価することであった。
【0129】
副次的な目的は、ベースライン以降ずっと非処置であるか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤で処置されている初期ＰＤ（Ｈ＆ＹステージＩおよびＩＩ）の参加者において、以下に対する５２週目でのプラシネズマブ対プラセボの効果を評価することである。
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ；
・（臨床的に優勢な側と）同側の被殻での単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ）によるドーパミントランスポーターイメージング；
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）合計スコア；
・臨床全般印象改善度（ＣＧＩ－Ｉ）；
・患者全般印象変化（ＰＧＩ－Ｃ）；
・シュワブ・イングランド日常生活動作（ＳＥ－ＡＤＬ）スコア；
・運動症状または非運動症状の悪化までの時間；および／または
・ドーパミン系ＰＤ処置（レボドパまたはドーパミンアゴニスト）の開始までの時間。
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ；
・（臨床的に優勢な側と）同側の被殻での単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ）によるドーパミントランスポーターイメージング；
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）合計スコア；
・臨床全般印象改善度（ＣＧＩ－Ｉ）；
・患者全般印象変化（ＰＧＩ－Ｃ）；
・シュワブ・イングランド日常生活動作（ＳＥ－ＡＤＬ）スコア；
・運動症状または非運動症状の悪化までの時間；および／または
・ドーパミン系ＰＤ処置（レボドパまたはドーパミンアゴニスト）の開始までの時間。
【0130】
実施例２ プラシネズマブで処置されたパーキンソン病患者は認知機能の改善を示す
【0131】
この研究は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコアの変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８）。しかしながら、ベースライン認知機能からの変化において、驚くべき有効性シグナルが観察された。プラシネズマブを好ましいとする一貫したシグナルが、認知機能のスクリーニング評価であるモントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）において両用量レベルで実証された。平均して、プラシネズマブ処置患者はベースラインで認知的に正常な範囲にあり、プラシネズマブ処置患者はＭｏＣＡスコアの改善を示した（ＭｏＣＡは３０ポイントのスケールであり、より高いスコアはより良好な認知能力を示す）。図２は、例えば、ＭｏＣａスコアリングスケールで改善が少なくとも０．２であることを示す。
【0132】
ＡＮＣＯＶＡ分析により、５２週目でのＭｏＣＡ合計スコアのベースラインからの絶対変化の調整平均の差が、プラセボ群と比較して、低用量群では０．２２（８０％ＣＩ：－０．０９、０．５４）、高用量群では０．４４（８０％ＣＩ：０．１３、０．７５）であることが示された（以下の表３参照）。
【表3】
【0133】
ＣＧＩ－ＩおよびＰＧＩ－Ｃによるさらなる分析により、悪化のリスクの低減が確認される。プラシネズマブを好ましいとする一貫したシグナルも、全般印象変化（global impression of change.）の２つの評価である臨床全般印象改善度（ＣＧＩ－Ｉ）および患者全般印象変化（ＰＧＩ－Ｃ）において、両用量レベルで実証された。それぞれ臨床医および患者によって健康状態の変化を測定する評価であるＣＧＩ－ＩおよびＰＧＩ－Ｃの両方において、プラシネズマブ処置患者は悪化のリスクの低減を実証した。（図３および図４）。
【0134】
実施例３．プラシネズマブで処置されたパーキンソン病患者は脳への血流の改善を示す
【0135】
この研究は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコアの変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８）。しかしながら、脳への血流のベースラインから５２週目までの変化において、驚くべき有効性のシグナルが観察された。患者のサブセットにおける磁気共鳴－動脈スピンラベル標識（ＭＲＩ－ＡＳＬ）の変化によって評価される脳の血流の分析では、プラシネズマブ処置患者は、パーキンソン病におけるドーパミン作動性末端の喪失およびα－シヌクレイン病変の存在に関連する脳の領域である被殻において脳の血流の改善を示し、疾患に関与する根底を成す生物学への影響を示唆した（図５）。
【0136】
脳の特異的領域の評価は、被殻、淡蒼球および運動前野における血流の改善を示した（図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ）。
【0137】
実施例４．プラシネズマブで処置されたパーキンソン病患者は運動機能の改善を示す
【0138】
この研究は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコアの変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８）。しかしながら、５２週目での、プラセボと比較したプラシネズマブ処置患者におけるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのベースラインからの変化において、驚くべき有効性のシグナルが観察された。プラシネズマブ処置患者は、早期パーキンソン病患者において、１年目での、プラセボと比較した運動機能の低下の低減、および運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間の遅延を示した。
【0139】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの現場での評価を使用すると、患者は運動機能の低下の低減を示す（図７Ａ；プールされた用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３，－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８，８０％ＣＩ＝（－３．４９，－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））。
【0140】
プラシネズマブはまた、運動機能の臨床検査であるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央で評価された評価において、１年間の処置後に、プラセボと比較して運動機能の低下を３５％低減した（図７Ｂ；プールされた用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１，－０．４５）；低用量レベル：－４５．４％、－２．４４，８０％ＣＩ＝（－４．０９，－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））。
【0141】
さらに、１年間にわたるプラセボと比較したＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの少なくとも５ポイントの進行までの時間の現場で評価された評価において、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間の遅延によって実証されるように、プラシネズマブ処置は、プラシネズマブ処置患者において疾患進行の低減をもたらし、ハザード比は０．８２であった（図８）。
【0142】
現場での評価による、プラセボと比較した、５２週でのプラシネズマブ処置患者における動作緩慢のベースラインからの変化に対して有効性のシグナルが観察された（プールされた用量レベル：－２７．０％、－０．７５、８０％ＣＩ＝（－１．６２、０．１１）；低用量レベル：－３８．３％、－１．０７，８０％ＣＩ＝（－２．０７，－０．０７）；および高用量レベル：－１５．７％、－０．４４、８０％ＣＩ＝（－１．４５、０．５６））（図９）。動作緩慢は、パーキンソン病の基本的な症状の１つであり、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ臨床運動検査の構成成分として評価される。
【0143】
実施例５．プラシネズマブで処置されたパーキンソン病患者は運動機能の改善を示す
【0144】
この研究は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ合計スコアの変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８；および表４）。しかしながら、５２週目での、プラセボと比較したプラシネズマブ処置患者におけるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのベースラインからの変化において、驚くべき有効性のシグナルが観察された。プラシネズマブ処置患者は、早期パーキンソン病患者において、１年目での、プラセボと比較した運動機能の低下の低減、および運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間の遅延を示した。
【表4】
【0145】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの現場での評価を使用すると、患者は運動機能の低下の低減を示す（図７Ａ；プールされた用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３，－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８，８０％ＣＩ＝（－３．４９，－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））。
【0146】
プラシネズマブはまた、運動機能の臨床検査であるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央で評価された評価において、１年間の処置後に、プラセボと比較して運動機能の低下を３５％低減した（図７Ｂ；プールされた用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１，－０．４５）；低用量レベル：－４５．４％、－２．４４，８０％ＣＩ＝（－４．０９，－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））。
【0147】
さらに、１年間にわたるプラセボと比較したＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの少なくとも５ポイントの進行までの時間の現場で評価された評価において、運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間の遅延によって実証されるように、プラシネズマブ処置は、プラシネズマブ処置患者において疾患進行の低減をもたらし、ハザード比は０．８２であった（図８）。
【0148】
現場での評価による、プラセボと比較した、５２週でのプラシネズマブ処置患者における動作緩慢のベースラインからの変化に対して有効性のシグナルが観察された（プールされた用量レベル：－２７．０％、－０．７５、８０％ＣＩ＝（－１．６２、０．１１）；低用量レベル：－３８．３％、－１．０７，８０％ＣＩ＝（－２．０７，－０．０７）；および高用量レベル：－１５．７％、－０．４４、８０％ＣＩ＝（－１．４５、０．５６））（図９）。動作緩慢は、パーキンソン病の基本的な症状の１つであり、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ臨床運動検査の構成要素として評価される。
【0149】
総集団内の異なる亜表現型に対するプラシネズマブ処置の効果を区別するために、総集団に対してサブグループ分析を実施した。例えば、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤などの対症療法を必要とする個体、およびびまん性悪性亜表現型の個体。非処置の初期段階集団におけるパーキンソン病の運動進行は一般に遅かった（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩで１年当たり約５ポイント；図１０、上パネル）が、全集団内のより侵襲性の高いパーキンソン病のサブタイプでの運動進行は有意に速いことが観察された。ＭＡＯ－Ｂ阻害剤使用患者のサブグループは、１年当たり約７ポイントの変化を示し；図１０、中央のパネル）、びまん性悪性亜表現型は、１年当たり約１０ポイントの変化を示した；図１０、下パネル）。
【0150】
図１０では、対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。ＣＩは、信頼区間であり；ＤａＴ－ＳＰＥＣＴは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるドーパミントランスポーターイメージングであり；ＭＡＯ－Ｂは、モノアミンオキシダーゼＢであり；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳは、運動障害学会統一ＰＤ評価スケールであり；ＭＭＲＭは、反復測定による混合効果モデルである。
【0151】
ここでも、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの現場での評価を使用すると、合わせた総集団中の患者は、現場で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して２５％の運動機能の低下の低減を示す。低用量の効果は、低下における３３．８％の低減でより頑強に見えたが、より高用量は低下の１８．２％の低減を示した（図１１Ａを参照；プールされた用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３、－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８，８０％ＣＩ＝（－３．４９、－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））。
【0152】
ＭＡＯ－Ｂ阻害剤で処置されたサブグループでは、現場で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して３９％の運動機能の低下の低減が観察された。低用量の効果は、低下の７１．１％の低減でより頑強に見えたのに対して、より高用量は、１年の時点で低下の４％の低減を示した（図１１Ｂを参照；プールされた用量レベル：－３９．０％、－２．６６、８０％ＣＩ＝（－４．８７，－０．４５）；低用量レベル：－７１．１％、－４．８５、８０％ＣＩ＝（－７．３３，－２．３７）；高用量レベル：－４．０％、－０．２８、８０％ＣＩ＝（－２．８２、２．２５））。
【0153】
びまん性悪性サブグループでは、現場で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して６３．９％の運動機能の低下の低減が観察された。低用量および高用量レジメンは同様の成績であり、１年の時点で、低用量は６８．３％、高用量は６３．２％の低下の低減を示した（図１１Ｃを参照：プールされた用量レベル：－６３．９％、－７．８６、８０％ＣＩ＝（－１２．９，－２．８２）；低用量レベル：－６８．３％、－８．４、８０％ＣＩ＝（－１４．２，－２．５９）；高用量レベル：－６３．２％、－７．７７、８０％ＣＩ＝（－１３．４，－２．１４））。
【0154】
図１１Ａ～１１Ｃでは、対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。
【0155】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央でモニターされたまたは評価された評点（assessed ratings）を使用すると、合わせた総集団中の患者は、中央で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して３５％の運動機能の低下の低減を示す。低用量の効果は、低下の４５．４％の低減でより頑強に見えたが、より高用量は低下の２４．７％の低減を示した（図１２Ａを参照；プールされた用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１，－０．４５）；低用量レベル：－４５．４％、－２．４４，８０％ＣＩ＝（－４．０９，－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））。
【0156】
ＭＡＯ－Ｂ阻害剤で処置されたサブグループでは、中央で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して５２．１％の運動機能の低下の低減が観察された。低用量の効果は、低下の７４．１％の低減でより頑強に見えたのに対して、より高用量は、１年の時点で低下の１７．３％の低減を示した（図１２Ｂを参照；プールされた用量レベル：－５２．１％、－３．１６、８０％ＣＩ＝（－５．５０，－０．８２）；低用量レベル：－７４．１％、－４．４９、８０％ＣＩ＝（－７．０８，－１．９０）；高用量レベル：－１７．３％、－１．０５、８０％ＣＩ＝（－３．９７、１．８７））。
【0157】
びまん性悪性サブグループでは、中央で評価した場合、１年間の処置にわたってプラセボと比較して７６．１％の運動機能の低下の低減が観察された。低用量効果は、低下の１０８．７％の低減でより頑強に見えたのに対して、高用量は、１年の時点で低下の７０．５％の低減を示した（図１２Ｃを参照；プールされた用量レベル：－７６．１％、－９．２４、８０％ＣＩ＝（－１５．４、－３．０７）；低用量レベル：－１０８．７％、－１３．２、８０％ＣＩ＝（－２１．２、－５．１７）；高用量レベル：－７０．５％、－８．５６、８０％ＣＩ＝（－１６．０、－１．１０））。
【0158】
図１２Ａ～１２Ｃでは、対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。
【0159】
患者はまた、動作緩慢、振戦／動作緩慢、振戦単独、固縮および姿勢不安定性、ならびに認知の尺度を評価するために入力表面（例えば、スクリーン）および内部センサを利用する、スマートフォンでの毎日の運動試験を完了した。結果を組み合わせて、「デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコア」を生成した。頻繁な試験は、主として動作緩慢尺度を反映する運動進行の勾配のモデル化を可能にした。この混合モデルは、低用量群および高用量群の両方において、デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコアによって測定される（プラセボと比較して）運動進行の低減を示した。
【0160】
プールされた総集団では、１年間の処置にわたってプラセボと比較して２５．０％のＰＡＳＡＤＥＮＡデジタル運動スコアの低下の低減が観察された。低用量の効果は、低下の３０．３％の低減でより頑強に見えたのに対して、より高用量は、１年の時点で低下の２１．５％の低減を示した（図１３Ａを参照；プールされた用量レベル：－２５．０％、－０．０３０、８０％ＣＩ＝（－０．０５０、－０．０１０）；低用量レベル：－３０．３％、－０．０４０、８０％ＣＩ＝（－０．０６３、－０．０１７）；高用量レベル：－２１．５％、－０．０２９、８０％ＣＩ＝（－０．０５２、－０．００６））。
【0161】
ＭＡＯ－Ｂ阻害剤で処置されたサブグループでは、１年間の処置にわたってプラセボと比較して２６．０％のＰＡＳＡＤＥＮＡデジタル運動スコアの低下の低減が観察された。低用量の効果は、低下の３１．０％の低減でより頑強に見えたのに対して、より高用量は、１年の時点で低下の２０．９％の低減を示した（図１３Ｂを参照；プールされた用量レベル：－２６．０％、－０．０３２、８０％ＣＩ＝（－０．０６２、－０．００３）；低用量レベル：－３１．０％、－０．０３９、８０％ＣＩ＝（－０．０７２、－０．０４９）；高用量レベル：－２０．９％、－０．０２６、８０％ＣＩ＝（－０．０６０、０．００８））。
【0162】
びまん性悪性サブグループでは、１年間の処置にわたってプラセボと比較して３５．７％のＰＡＳＡＤＥＮＡデジタル運動スコアの低下の低減が観察された。低用量効果は、低下の２５．２％の低減でより頑強でないように見えたのに対して、高用量は、１年の時点で低下の４６．２％の低減を示した（図１３Ｃを参照；プールされた用量レベル：－３５．７％、－０．０５５、８０％ＣＩ＝（－０．１０５、－０．００５）；低用量レベル：－２５．２％、－０．０３９、８０％ＣＩ＝（－０．０９４、０．０１７）；高用量レベル：－４６．２％、－０．０７１、８０％ＣＩ＝（－０．１２６、－０．０１７））。
【0163】
図１３Ａ～１３Ｃでは、対症的ＰＤ処置を開始した患者は、対症的ＰＤ処置が開始される前の最後の来院まで関与する。バーは８０％ＣＩを表す。推定値は、以下の共変量を用いるＭＭＲＭに基づく：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（あり／なし）、処置、週、６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（反対側対臨床的に最も影響を受けた側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応評価項目。プールされた用量の解析は、事前に指定された探索的解析である。６５ｋｇ以上では４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満では３５００ｍｇ。
【0164】
配列
配列番号１は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ３の可変領域である。
配列番号１は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ３の可変領域である。
【化2】
【0165】
配列番号２は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ１の可変領域である。
【化3】
【0166】
配列番号３は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ２（復帰変異なし）の可変領域である。
【化4】
【0167】
配列番号４は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ３の可変領域である。
【化5】
【0168】
配列番号５は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ１の可変領域である。
【化6】
【0169】
配列番号６は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ２の可変領域である。
【化7】
【0170】
配列番号７は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ４（復帰変異なし）の可変領域である。
【化8】
【0171】
配列番号８は、天然のヒト野生型α－シヌクレインのアミノ酸配列である。
【化9】
【0172】
配列番号９は、プラシネズマブ軽鎖のアミノ酸配列である
【化10】
【0173】
配列番号１０は、プラシネズマブ重鎖のアミノ酸配列である
【化11-1】
【化11-2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【配列表】
【国際調査報告】