特表 2023-541485 統合失調症のための処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-02

(54)【発明の名称】統合失調症のための処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/53 20060101AFI20230925BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20230925BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230925BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230925BHJP

【ＦＩ】

A61K31/53

A61P25/18

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023517897

(86)(22)【出願日】2021-09-17

(85)【翻訳文提出日】2023-05-15

(86)【国際出願番号】 IB2021000628

(87)【国際公開番号】W WO2022058791

(87)【国際公開日】2022-03-24

(31)【優先権主張番号】63/081,264

(32)【優先日】2020-09-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】アーキロ， ディミトリオス

(72)【発明者】

【氏名】アティエンザ， ジョイ

(72)【発明者】

【氏名】ローレンザ， アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】シファー， ハンス

(72)【発明者】

【氏名】タウシャー， ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】イン， ウェイ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA23

4C084MA35

4C084MA52

4C084NA05

4C084ZA181

4C084ZA182

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC63

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA18

4C086ZC75

(57)【要約】

化合物（Ｉ）：

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、統合失調症を処置する方法が開示されている。化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物も開示されている。８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法が本明細書に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化6】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法。

【請求項2】

１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、経口的に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つの錠剤で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、経口懸濁物で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、食物なしで投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、食物と共に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分が、抗精神病薬から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

統合失調症の前記少なくとも１つの陰性症状が、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

統合失調症の前記少なくとも１つの認知症状が、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記患者において、脳血流量を調節することを含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化7】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む負荷用量；ならびに
化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの毎週の維持用量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法。

【請求項25】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の５～９日後に投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の７日後に投与される、請求項２４または２５に記載の方法。

【請求項27】

前記負荷用量が、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記負荷用量が、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記負荷用量が、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記負荷用量が、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記負荷用量が、前記患者における、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記負荷用量が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記負荷用量が、前記患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記負荷用量が、前記患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の半分である、請求項２４～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項３０または３４に記載の方法。

【請求項37】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における３０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における４００ｎｇ／ｍＬ～３０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項２４～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における１８８５ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、請求項３６に記載の方法。

【請求項41】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、請求項２４～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、請求項２４～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、２００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、請求項２４～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、請求項３６または４０に記載の方法。

【請求項45】

前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である、請求項２４～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、３００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である、請求項２４～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、３０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬである、請求項２４～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの５０％～１５０％である、請求項３６、４０、または４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記負荷用量が、経口的に投与される、請求項２４～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記負荷用量が、少なくとも１つの錠剤で投与される、請求項２４～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記負荷用量が、経口懸濁物で投与される、請求項２４～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記負荷用量が、食物なしで投与される、請求項２４～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記負荷用量が、食物と共に投与される、請求項２４～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、経口的に投与される、請求項２４～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、少なくとも１つの錠剤で投与される、請求項２４～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、経口懸濁物で投与される、請求項２４～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、食物なしで投与される、請求項２４～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、食物と共に投与される、請求項２４～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む、請求項２４～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分が、抗精神病薬から選択される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む、請求項２４～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

統合失調症の前記少なくとも１つの陰性症状が、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む、請求項２４～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

統合失調症の前記少なくとも１つの認知症状が、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む、請求項２４～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記患者において、脳血流量を調節することを含む、請求項２４～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む、請求項２４～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む、請求項２４～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化8】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤
を含む、医薬組成物。

【請求項70】

１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項６９に記載の医薬組成物。

【請求項71】

１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。

【請求項72】

１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。

【請求項73】

前記医薬組成物が、少なくとも１つの錠剤の形態である、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項74】

前記医薬組成物が、経口懸濁物の形態である、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２０年９月２１日に出願された、米国仮出願第６３／０８１，２６４号（参照によりその全体が本明細書に援用される）の利益を主張する。

【0002】

本明細書において、統合失調症を処置する方法が開示されている。Ｇタンパク質共役受容体１３９（ＧＰＲ１３９）の調節因子、および前記調節因子を含む医薬組成物も開示されている。

【背景技術】

【0003】

統合失調症は、人口のおよそ１％が冒されており、生涯有病率が、１０００人あたり５．６～１１．９人の範囲と推定されている、重篤な精神障害である（Ｓａｈｕら、２０１６；Ｃｏｙｌｅ，２０１７；ＭｃＧｒａｔｈら、２００８）。統合失調症は、精神病、認知障害、および社会的動機付け欠陥によって特徴付けられる。例えば、統合失調症は、陽性症状（例えば、幻覚または妄想）、陰性症状（例えば、アンヘドニア、意欲消失、感情鈍麻、自発的発話の減少、および引きこもり）、および統合失調症に関連する認知障害によって特徴付けられ得る（Ｏｗｅｎら、２０１６）。統合失調症の認知症状は、それらに限定されないが、注意、ワーキングメモリ、および実行機能を含む、幅広い領域に影響を及ぼす。統合失調症の陽性症状は、再発および緩解する傾向があるが、一方で、統合失調症の陰性および認知症状は、しばしば慢性であり、また、患者の社会的機能に影響を及ぼす。

【0004】

ドーパミンＤ２受容体は、統合失調症のための現代の薬物治療における主要な直接的治療標的である。これらの治療法は、統合失調症の陽性症状を処置するために一般に有効であるが、一方で、多くの患者が十分に応答しない（Ｌａｌｌｙら、２０１６）。さらに、ドーパミンＤ２受容体を標的とする処置は、統合失調症の陰性症状（例えば、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下など）に対して、有意な処置的効果がほとんどなく、また、統合失調症患者にしばしば存在する認知欠損の処置における有効性は不確かであると思われる（Ｆｕｓａｒ－Ｐｏｌｉら、２０１５；Ｓａｋｕｒａｉら、２０１３）。

【0005】

陰性および認知症状は、クオリティ・オブ・ライフおよび機能的回復の予測に非常に役立つ（ＨｕｎｔｅｒおよびＢａｒｒｙ、２０１２）にもかかわらず、統合失調症に関連する認知障害のための承認された処置は存在しない。したがって、統合失調症の新たな処置の必要性が存在する。

【0006】

ＧＰＲ１３９は、高度に保存された、ガンマロドプシンファミリーに属するクラスＡオーファンＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１３９は、Ｇｓ、ＧｑおよびＧｉシグナル伝達と関連し得、哺乳動物細胞において組み換えで発現させた場合、構成的に活性であると思われる。ＧＰＲ１３９は、中枢神経系（ＣＮＳ）において大量に発現されており、膵臓および下垂体においてはより少なく、他の末梢組織においては低レベルである。ＧＰＲ１３９発現は、線条体、視床下部、および中脳領域と共に、手綱において特に高い（Ｖｅｄｅｌら、２０１９）。

【0007】

手綱は、報酬および認知ネットワークにおいて重要な役割を果たす、高度に保存された皮質下構造である（ＢｉａｎｃｏおよびＷｉｌｓｏｎ、２００９）。手綱は、基底核および辺縁系から入力を受け取り、ドーパミン作動性ニューロンおよびセロトニン作動性ニューロンを含む中脳および前脳構造に出力を送る。手綱は、下流のモノアミン神経伝達物質活性の調節に関連し（Ｌｉｕら、２０１５）、手綱遠心路は、中脳におけるドーパミン（ＤＡ）とセロトニン（５ＨＴ）細胞群の両方を調節することが示されている（ＷａｎｇおよびＡｇｈａｊａｎｉａｎ、１９７７；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈら、１９８６；Ｊｈｏｕら、２００９；Ｓｅｇｏら、２０１４）。手綱核は、疼痛処理、生殖行動、栄養、睡眠覚醒サイクル、ストレス応答、および学習に関係する。

【0008】

いくつかの研究により、統合失調症における手綱の関与が示唆されており、ヒトおよび動物における多くの報告が、しばしば陰性または認知症状領域の範囲内で、手綱における異常な活性を統合失調症と結び付けている。コカインまたはアンフェタミンによる慢性処置は、ラットにおいて、手綱の出力経路を損傷させ、結果として統合失調症様状態をもたらす。松果体および手綱における大規模な石灰化は、正常対照と比較して、統合失調症患者においてより一般的である。加えて、統合失調症患者の手綱の活性化の変化が、ｆＭＲＩ研究において示されている。さらに、難しい見本合わせ（ｍａｔｃｈｉｎｇ－ｔｏ－ｓａｍｐｌｅ ｔａｓｋ）におけるエラーの後、手綱は、対照対象においては活性化されていたが、統合失調症患者においては活性化されていなかった。

【0009】

ヒトおよび動物の遺伝的データによって、ＧＰＲ１３９は統合失調症と関連づけられている。例えば、６組のヒト一卵性双生児は、統合失調症について不調和であり、そのうちの１組の双生児患者において、ＧＰＲ１３９のコピー数変異が報告された（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉら、２０１４）。加えて、ＧＰＲ１３９－／－ノックアウトマウスは、標準的なタスクの範囲では野生型と同等であるが、陰性の総体的症状に関連するタスク（例えば、累進比率（意欲）および営巣（セルフ・ネグレクト）など）およびワーキングメモリの新規物体認識モデルにおいて著しく障害があることが見出された（Ａｔｉｅｎｚａら、２０１８）。よって、ＧＰＲ１３９の調節因子（例えば、ＧＰＲ１３９アゴニストなど）は、統合失調症の処置（統合失調症の陰性および認知症状の処置を含む）のために有用であり得る。
化合物（Ｉ）は、以下の構造のＧＰＲ１３９アゴニストである：

【化1】

国際特許出願公開ＷＯ２０１６／０８１７３６号（これは、参照により、本明細書に援用される（例えば実施例２））を参照のこと。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】国際出願第２０１６／０８１７３６号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0011】

８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法が本明細書に開示される。

【0012】

いくつかの実施形態において、１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が、４つの錠剤の形態で投与され、各錠剤は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0013】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0014】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、。

【0015】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0016】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は経口的に投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの錠剤で投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１つより多い錠剤（例えば、２、３，または４つの錠剤）で投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、経口懸濁物で投与される。

【0017】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、水と共に投与される。

【0018】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。

【0019】

いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）、抗精神病薬、抗不安剤（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ ａｇｅｎｔ）、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、およびＧｌｙＴ１阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、抗精神病薬から選択される。

【0020】

２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む負荷用量；ならびに 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの毎週の維持用量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法も本明細書に提供される。

【0021】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の５～９日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の７日後に投与される。

【0022】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、４つの錠剤の形態で投与され、各錠剤は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0023】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、前記患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0024】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の半分である。

【0025】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、それぞれ化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む２つの錠剤の形態で投与される。

【0026】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、３０００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、４００ｎｇ／ｍＬ～３０００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0027】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。

【0028】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、３００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、３０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの５０％～１５０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの７５％～１２５％である。

【0029】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇの化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む４つの錠剤の形態で投与され、少なくとも１つの毎週の維持用量は、４０ｍｇの化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む２つの錠剤の形態で投与される。

【0030】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、経口的に投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、少なくとも１つの錠剤で投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１つより多い錠剤（例えば、２、３，または４つの錠剤）で投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、経口懸濁物で投与される。

【0031】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、水と共に投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。

【0032】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、経口的に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、少なくとも１つの錠剤で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、１つより多い錠剤（例えば、２、３，または４つの錠剤）で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、経口懸濁物で投与される。

【0033】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、水と共に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。

【0034】

いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、およびＧｌｙＴ１阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、抗精神病薬から選択される。

【0035】

また、本明細書において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の陰性症状を処置する方法も開示されている。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置する。

【0036】

また、本明細書において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の認知症状を処置する方法も開示されている。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、言語性記憶障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｖｅｒｂａｌ ｍｅｍｏｒｙ）、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｖｅｒｂａｌ ｆｌｕｅｎｃｙ）、ならびに実行機能障害から選択される統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、前記患者において、脳血流量を調節する。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させる。

【0037】

また、本明細書において、統合失調症の患者においてドーパミン放出を調節する方法であって、前記患者に、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法も開示されている。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、前記患者において、刺激薬への暴露後、ドーパミン放出を減少させる。

【0038】

また、本明細書において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物も開示されている。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0039】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つより多い錠剤（例えば、２、３，または４つの錠剤）の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの即時放出錠剤の形態である。

【0040】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口懸濁物の形態である。

【図面の簡単な説明】

【0041】

【図1】図１は、健常参加者および安定統合失調症の患者における、化合物（Ｉ）の複数回の経口投与後（第２２日）の化合物（Ｉ）の血漿中濃度時間曲線を示し、（Ａ）投与後０～２２時間、および（Ｂ）全プロファイルである。健常参加者および安定統合失調症の患者は、第１日に１６０ｍｇの化合物（Ｉ）を投与され、その後１週間に１回、８０ｍｇの化合物（Ｉ）を経口投与された。定量限界値未満（＜１．００ｎｇ／ｍＬ）についてゼロを使用した。

【0042】

【図2】図２は、健常ヒトボランティアの脳における、化合物（Ｉ）（２０ｍｇまたは４０ｍｇ）の投与後の、内因性のドーパミン放出の［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴ試験についての試験設計を示す。

【0043】

【図3】図３は、安定統合失調症の患者における、金銭的インセンティブ遅延（Ｍｏｎｅｔａｒｙ Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ Ｄｅｌａｙ）（ＭＩＤ）報酬タスクの間の腹側線条体の活性化の平均における、化合物（Ｉ）とプラセボの間の対象内差を示す（平均±標準偏差（ＳＤ）、来院による）。チェックマークは、統計的な成功基準（プラセボを上回る増加が０．０９を超える事後確率が少なくとも７０％であった）を満たしたことを示す。

【0044】

【図4】図４は、化合物（Ｉ）（４０ｍｇまたは１６０ｍｇ）で処置された安定統合失調症の患者における、全脳血流量（ＣＢＦ）（平均±標準誤差（ＳＥ））を示す。

【0045】

【図5】図５は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む錠剤のための製造フローダイアグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0046】

定義：
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」の要素は、１つまたは複数のその要素を指し、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」は、別段の記載がない限り、１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）化合物または少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）化合物を指す。そうであるから、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」、および「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、本明細書において、互換的に使用される。

【0047】

本明細書で使用される場合、用語「活性な薬学的成分」または「治療剤」（「ＡＰＩ」）は、生物学的に活性な化合物を指す。

【0048】

本明細書で使用される場合、患者へのＡＰＩの「投与」は、その患者にＡＰＩを導入または送達する任意の経路（例えば、経口送達）を指す。投与は、自己投与および他者による投与を含む。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「アゴニスト」は、受容体（例えば、ＧＰＲ１３９）に結合し、その受容体を活性化する分子（例えば、ＡＰＩ）を指す。本明細書で使用される場合、「アゴニスト」は、完全アゴニストと部分アゴニストの両方を指す。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「アンヘドニア」は、快感機能における１つまたは複数の欠損、例えば、意欲または快感を感じる能力の減退などを指す。

【0051】

本明細書で使用される場合、用語「意欲消失」は、目的に向かう行動の開始および実行のための意欲の低下を指す。

【0052】

本明細書で使用される場合、「化合物（Ｉ）」は、（Ｓ）－２－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドを指し、これは、以下の構造を有する：

【化2】

【0053】

本明細書において、化合物（Ｉ）は、「薬物」、「活性薬剤」、「治療剤」、または「ＡＰＩ」と呼ばれ得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」、「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」、または「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」は、任意の不健康または異常な状態を指す。

【0055】

本明細書で使用される場合、「有効量」または「有効用量」は、単回または複数回用量の投与の際に、ある状態に罹患している患者を処置する分子の量を指す。有効量は、担当診断医によって、既知の技術を使用することによって、および類似の状況下で得た結果を観察することによって決定され得る。有効量の決定において、それらに限定されないが、患者の種；そのサイズ、年齢、および全身健康；関連する特定の状態、障害、または疾患；その状態、障害、もしくは疾患の程度または合併症または重症度、個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与のモード；投与される調整物のバイオアベイラビリティー特性；選択される用量レジメン；併用薬物療法の使用；および他の関連する状況を含む、多数の要因が担当診断医によって考慮される。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物」という用語で表される量は、ミリグラムでの化合物（Ｉ）（すなわち、遊離塩基）に、その遊離塩基の重量に基づく１つまたは複数の薬学的に許容され得る化合物（Ｉ）の塩の等価な量を加えた総量をいう。

【0057】

本明細書で使用される場合、用語「増大させる（ｉｎｃｒｅａｓｅ）」は、少なくとも５％プラスに変化させることを指し、それらに限定されないが、５％プラスに変化させること、１０％プラスに変化させること、２５％プラスに変化させること、３０％プラスに変化させること、５０％プラスに変化させること、７５％プラスに変化させること、または１００％プラスに変化させることを含む。

【0058】

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」は、飼い慣らされた動物（例えば、イヌ、ネコ、およびウマ）およびヒトを指す。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

【0059】

本明細書で使用される場合、語句「前記患者における平均［Ｘ］」は、前記患者における［Ｘ］の１つまたは複数の観察から決定された、［Ｘ］の平均値を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、正または負に変化させることを指す。調節の非限定的な例としては、１％の変化、２％の変化、５％の変化、１０％の変化、２５％の変化、５０％の変化、７５％の変化、または１００％の変化があげられる。

【0061】

本明細書で使用される場合、用語「患者」および「対象」は、互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る賦形剤」は、医薬組成物の調製において有用なキャリアまたは賦形剤を指す。例えば、薬学的に許容され得る賦形剤は、一般に安全であり、また、哺乳動物の薬学的使用のために許容できると一般に考えられているキャリアおよび賦形剤を含む。非限定的な例として、薬学的に許容され得る賦形剤は、固体、半固体、または液体材料であり得、全体として、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として機能し得る。薬学的に許容され得る賦形剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、希釈剤、ビヒクル、キャリア、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｓ）、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、矯味矯臭剤、ゲルベース、持続放出マトリックス、安定化剤、保存剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝液、乳化剤、色素、噴霧体、コーティング剤、およびその他があげられる。

【0063】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本開示の化合物の非毒性の塩形態を指す。本開示の化合物（Ｉ）の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩があげられる。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野においてよく知られている。適切な薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）に開示されているものである。この文献に開示されている薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、酢酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；安息香酸塩；炭酸水素塩；酒石酸水素塩；臭化物；エデト酸カルシウム；カンシル酸塩；炭酸塩；塩化物；クエン酸塩；二塩酸塩；エデト酸塩；エジシル酸塩；エストレート；エシレート；フマル酸塩；グルセプト酸塩；グルコン酸塩；グルタミン酸塩；グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）；ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）；ヒドラバミン；臭化水素酸塩；塩酸塩；ヒドロキシナフトエ酸塩；ヨウ化物；イセチオン酸塩；乳酸塩；ラクトビオン酸塩；リンゴ酸塩；マレイン酸塩；マンデル酸塩；メシル酸塩；臭化メチル；硝酸メチル；硫酸メチル；ムチン酸塩；ナプシル酸塩；硝酸塩；パモ酸塩（エンボン酸塩）；パントテン酸塩；リン酸塩／二リン酸塩；ポリガラクツロン酸塩；サリチル酸塩；ステアリン酸塩；塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）；コハク酸塩；硫酸塩；タンニン酸塩；酒石酸塩；テオシエート（ｔｅｏｃｉａｔｅ）；トリエチオジド；ベンザチン；クロロプロカイン；コリン；ジエタノールアミン；エチレンジアミン；メグルミン；プロカイン；アルミニウム；カルシウム；リチウム；マグネシウム；カリウム；ナトリウム；および亜鉛があげられる。

【0064】

適切な酸に由来する薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸）で形成される塩；有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で形成される塩；および当該技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換で形成される塩があげられる。薬学的に許容され得る塩の追加の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨージド、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩があげられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４塩があげられる。また、本開示は、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムがあげられる。薬学的に許容され得る塩のさらなる非限定的な例としては、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンがあげられる。薬学的に許容され得る塩の他の非限定的な例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩があげられる。

【0065】

本明細書で使用される場合、用語「減少させる」は、少なくとも５％マイナスに変化させることを指し、それらに限定されないが、５％マイナスに変化させること、１０％マイナスに変化させること、２５％マイナスに変化させること、３０％マイナスに変化させること、５０％マイナスに変化させること、７５％マイナスに変化させること、または１００％マイナスに変化させることを含む。

【0066】

本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、障害または状態に関して使用される場合、その障害または状態の改善をもたらす任意の効果（例えば、軽減すること、減少させること、調節すること、回復させること、または除去すること）を含む。障害または状態の任意の症状の重症度における改善または軽減は、当該技術分野において知られている標準的な方法および技術に従って容易に評価され得る。

【0067】

本明細書で使用される場合、用語「毎週」は、１週間あたりを意味する。いくつかの実施形態において、「毎週」は、７日±２日ごとを意味する。

【0068】

例示的な実施形態：
限定するものではないが、本開示の実施形態は、以下のものを含む：
１． ８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化3】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法。
２． １００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、実施形態１に記載の方法。
３． １２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、実施形態１または２に記載の方法。
４． １６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する、実施形態１または２に記載の方法。
５． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
６． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。
７． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
８． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、前記患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態４に記載の方法。
９． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、経口的に投与される、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つの錠剤で投与される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、経口懸濁物で投与される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。
１２． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、食物なしで投与される、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３． 化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される前記少なくとも１つの化合物が、食物と共に投与される、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１４． 少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５． 前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分が、抗精神病薬から選択される、実施形態１４に記載の方法。
１６． 統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７． 統合失調症の前記少なくとも１つの陰性症状が、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される、実施形態１６に記載の方法。
１８． 統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９． 統合失調症の前記少なくとも１つの認知症状が、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される、実施形態１８に記載の方法。
２０． 前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む、実施形態１～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１． 前記患者において、脳血流量を調節することを含む、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２． 前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２３． 前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４． ２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化4】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む負荷用量；ならびに
化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの毎週の維持用量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法。
２５． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の５～９日後に投与される、実施形態２４に記載の方法。
２６． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の７日後に投与される、実施形態２４または２５に記載の方法。
２７． 前記負荷用量が、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
２８． 前記負荷用量が、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
２９． 前記負荷用量が、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
３０． 前記負荷用量が、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
３１． 前記負荷用量が、前記患者における、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２． 前記負荷用量が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３． 前記負荷用量が、前記患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４． 前記負荷用量が、前記患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態３０に記載の方法。
３５． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記負荷用量の半分である、実施形態２４～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態３０または３４に記載の方法。
３７． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における３０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３７のいずれか一項に記載の方法。
３９． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における４００ｎｇ／ｍＬ～３０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態２４～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、定常状態における１８８５ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である、実施形態３６に記載の方法。
４１． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、実施形態２４～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、実施形態２４～４１のいずれか一項に記載の方法。
４３． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、２００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、実施形態２４～４２のいずれか一項に記載の方法。
４４． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、前記患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である、実施形態３６または４０に記載の方法。
４５． 前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である、実施形態２４～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６． 前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、３００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である、実施形態２４～４５のいずれか一項に記載の方法。
４７． 前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、３０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬである、実施形態２４～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８． 前記患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τが、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの５０％～１５０％である、実施形態３６、４０、または４４のいずれか一項に記載の方法。
４９． 前記負荷用量が、経口的に投与される、実施形態２４～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０． 前記負荷用量が、少なくとも１つの錠剤で投与される、実施形態２４～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１． 前記負荷用量が、経口懸濁物で投与される、実施形態２４～４９のいずれか一項に記載の方法。
５２． 前記負荷用量が、食物なしで投与される、実施形態２４～５１のいずれか一項に記載の方法。
５３． 前記負荷用量が、食物と共に投与される、実施形態２４～５１のいずれか一項に記載の方法。
５４． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、経口的に投与される、実施形態２４～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、少なくとも１つの錠剤で投与される、実施形態２４～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、経口懸濁物で投与される、実施形態２４～５４のいずれか一項に記載の方法。
５７． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、食物なしで投与される、実施形態２４～５６のいずれか一項に記載の方法。
５８． 前記少なくとも１つの毎週の維持用量が、食物と共に投与される、実施形態２４～５６のいずれか一項に記載の方法。
５９． 少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む、実施形態２４～５８のいずれか一項に記載の方法。
６０． 前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分が、抗精神病薬から選択される、実施形態５９に記載の方法。
６１． 統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む、実施形態２４～６０のいずれか一項に記載の方法。
６２． 統合失調症の前記少なくとも１つの陰性症状が、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される、実施形態６１に記載の方法。
６３． 統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む、実施形態２４～６２のいずれか一項に記載の方法。
６４． 統合失調症の前記少なくとも１つの認知症状が、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される、実施形態６３に記載の方法。
６５． 前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む、実施形態２４～６４のいずれか一項に記載の方法。
６６． 前記患者において、脳血流量を調節することを含む、実施形態２４～６５のいずれか一項に記載の方法。
６７． 前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む、実施形態２４～６６のいずれか一項に記載の方法。
６８． 前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む、実施形態２４～６７のいずれか一項に記載の方法。
６９． ８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）：

【化5】

および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
７０． １００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態６９に記載の医薬組成物。
７１． １２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態６９または７０に記載の医薬組成物。
７２． １６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む、実施形態６９または７０に記載の医薬組成物。
７３． 前記医薬組成物が、少なくとも１つの錠剤（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの錠剤）の形態である、実施形態６９～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７４． 前記医薬組成物が、経口懸濁物の形態である、実施形態６９～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0069】

本開示のいくつかの実施形態は、８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を処置する方法に関する。

【0070】

いくつかの実施形態において、８５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１０５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５５ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６０ｍｇ以下の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。

【0071】

いくつかの実施形態において、８５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１０５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６５ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１７０ｍｇ未満の、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。

【0072】

いくつかの実施形態において、８５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、９５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１０５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１１５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１２５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１３５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１４５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１５５ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。いくつかの実施形態において、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物が投与される。

【0073】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも６５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも７００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも７５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも９００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも９５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１０５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１３００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１３５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１４５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１５５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１６００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１６５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１７００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１７５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１９００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも１９５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２０５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２３００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２３５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、少なくとも２４５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0074】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、５５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、６００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、６５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、７００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、７５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、８００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、８５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、９００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、９５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１０５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１１００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１１５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１３００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１４００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１４５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１５５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１６００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１６５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１７００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１７５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１８００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１８５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１９００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１９５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２０５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２１００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２１５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２２００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２２５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２３００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２４００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２４５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0075】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0076】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５５％～１４５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの６０％～１４０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの６５％～１３５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの７０％～１３０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの８０％～１２０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの８５％～１１５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの９０％～１１０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの９５％～１０５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0077】

いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～１０００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、１００ｈ～１０００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～９００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～８００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～７００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～６００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～５００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～４００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、１００ｈ～５００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、１００ｈ～４００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、１００ｈ～３００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、２００ｈ～３００ｈである。

【0078】

いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１２５ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１５０ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１７５ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも２００ｈである。

【0079】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、経口的に投与される。

【0080】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの即時放出錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、マンニトールおよび微結晶性セルロースをさらに含む少なくとも１つの即時放出錠剤において投与される。

【0081】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１つより多くの錠剤（例えば、２、３、または４つの錠剤）において投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、１つより多くの即時放出錠剤（例えば、２、３、または４つの即時放出錠剤）において投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、マンニトールおよび微結晶性セルロースをさらに含む１つより多くの即時放出錠剤（例えば、２、３、または４つの即時放出錠剤）において投与される。

【0082】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、経口懸濁物において投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびメチルセルロースをさらに含む経口懸濁物において投与される。

【0083】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、水とともに投与される。

【0084】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、患者は、絶食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与前、少なくとも１０時間絶食させた。

【0085】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。いくつかの実施形態において、患者は、摂食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与の少なくとも３０分前に飲食した。

【0086】

いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、およびＧｌｙＴ１阻害剤から選択される。

【0087】

いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、抗精神病薬から選択される。

【0088】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、第１世代の抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、およびペルフェナジンから選択される。

【0089】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、第２世代の抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンから選択される。

【0090】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、長時間作用型の注射用抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、アリピプラゾール、フルフェナジンデカノエート、ハロペリドールデカノエート、パリペリドン、およびリスペリドンから選択される。

【0091】

いくつかの実施形態において、前記方法は、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、アンヘドニアである。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、意欲喪失である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、社会的相互作用における関心低下である。

【0092】

いくつかの実施形態において、前記方法は、統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語性記憶障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、ワーキングメモリ障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、運動機能障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、注意および処理速度の障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語流暢性障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、実行機能障害である。

【0093】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む。

【0094】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、脳血流量を調節することを含む。

【0095】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む。

【0096】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、ドーパミン放出を減少させることを含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、刺激薬への暴露後、ドーパミン放出を減少させることを含む。

【0097】

本開示のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者に、２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む負荷用量；ならびに化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む少なくとも１つの毎週の維持用量を投与することを含む、統合失調症を処置する方法に関する。

【0098】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の５～９日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の６～８日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の５日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の６日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の７日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の８日後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の９日後に投与される。

【0099】

いくつかの実施形態において、第１の毎週の維持用量は、負荷用量の７日後に投与され、第２の毎週の維持用量は、負荷用量の１４日後に投与される。

【0100】

いくつかの実施形態において、第１の毎週の維持用量は、負荷用量の５日～９日後に投与され、第２の毎週の維持用量は、負荷用量の１２日～１６日後に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態において、第１の毎週の維持用量は、負荷用量の７日後に投与され、第２の毎週の維持用量は、負荷用量の１４日後に投与され、第３の毎週の維持用量は、負荷用量の２１日後に投与される。

【0102】

いくつかの実施形態において、第１の毎週の維持用量は、負荷用量の５日～９日後に投与され、第２の毎週の維持用量は、負荷用量の１２日～１６日後に投与され、第３の毎週の維持用量は、負荷用量の１９日～２３日後に投与される。

【0103】

いくつかの実施形態において、それぞれの毎週の維持用量は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む先行する用量の５日～９日後に投与される。

【0104】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、３０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、５０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、６０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、７０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、９０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１１０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１２０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１３０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１４０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１５０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0105】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、３０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、５０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、７０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、９０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１００ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１１０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１３０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１５０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0106】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも３００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも３５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも４５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも６５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも７００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも７５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも９００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも９５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１０５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１３００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１３５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１４５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１５５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１６００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１６５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１７００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１７５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１８００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１８５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１９００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも１９５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２０５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２１００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２１５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２２５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２３００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２３５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、少なくとも２４５０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0107】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、３００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、４００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、４５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、５５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、６００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、６５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、７００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、７５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、８００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、８５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、９００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、９５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１０５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１１００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１１５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１３００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１４００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１４５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１５５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１６００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１６５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１７００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１７５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１８００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１８５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１９００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１９５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２０００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２０５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２１００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２１５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２２００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２２５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２３００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２４００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２４５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0108】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0109】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの５５％～１４５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの６０％～１４０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの６５％～１３５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの７０％～１３０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの８０％～１２０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの８５％～１１５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの９０％～１１０％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、負荷用量は、患者における、１２６７ｎｇ／ｍＬの９５％～１０５％の平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0110】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の半分である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の３０％～７０％である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の３５％～６５％である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の４０％～６０％である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、負荷用量の４５％～６５％である。

【0111】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0112】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも４００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも７００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも９００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１１００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１２００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１３００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１４００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１６００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１７００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１８００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも１９００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２０００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２１００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２２００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２３００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２４００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２５００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２６００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２７００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２８００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２９００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0113】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、５００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、６００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、７００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、８００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、９００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１０００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１１００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１２００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１４００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１５００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１６００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１７００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１９００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２０００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２１００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２２００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２３００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２４００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２６００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２７００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２８００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２９００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、３０００ｎｇ／ｍＬ以下の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0114】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、４００ｎｇ／ｍＬ～３０００ｎｇ／ｍＬの定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0115】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの５５％～１４５％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの６０％～１４０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの６５％～１３５％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの７０％～１３０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの８０％～１２０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの８５％～１１５％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの９０％～１１０％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１８８５ｎｇ／ｍＬの９５％～１０５％の定常状態における平均Ｃ_ｍａｘを達成するために有効である。

【0116】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２５００ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、２００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。

【0117】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの５０％～１５０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの５５％～１４５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの６０％～１４０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの６５％～１３５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの７０％～１３０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの７５％～１２５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの８０％～１２０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの８５％～１１５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの９０％～１１０％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、患者における、１３５３ｎｇ／ｍＬの９５％～１０５％の平均Ｃ_{ａｖ，ｓｓ}を達成するために有効である。

【0118】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、３００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ以下である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、３０，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～４００，０００ｎｇ・ｈ／ｍＬである。

【0119】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの５０％～１５０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの５５％～１４５％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの６０％～１４０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの６５％～１３５％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの７０％～１３０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの７５％～１２５％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの８０％～１２０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの８５％～１１５％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの９０％～１１０％である。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ＡＵＣ_τは、２２７，２３０ｎｇ・ｈ／ｍＬの９５％～１０５％である。

【0120】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～５００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～４５０ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～４００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における平均ｔ_１／２ｚは、５０ｈ～３５０ｈである。

【0121】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、１００ｈ～５００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、１５０ｈ～５００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、２００ｈ～５００ｈである。

【0122】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、１５０ｈ～３５０ｈである。

【0123】

いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１２５ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１５０ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも１７５ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも２００ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも２２５ｈである。いくつかの実施形態において、患者における、定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、少なくとも２５０ｈである。

【0124】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、負荷用量は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含み、少なくとも１つの毎週の維持用量は、８０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0125】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、経口的に投与される。

【0126】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）即時放出錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、マンニトールおよび微結晶性セルロースをさらに含む少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）即時放出錠剤において投与される。

【0127】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、経口懸濁物において投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびメチルセルロースをさらに含む経口懸濁物において投与される。

【0128】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、水とともに投与される。

【0129】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、患者は、絶食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、負荷用量の投与前、少なくとも１０時間絶食させた。

【0130】

いくつかの実施形態において、負荷用量は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、負荷用量は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。いくつかの実施形態において、患者は、摂食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、化負荷用量の投与の少なくとも３０分前に飲食した。

【0131】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、経口的に投与される。

【0132】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）即時放出錠剤において投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、マンニトールおよび微結晶性セルロースをさらに含む少なくとも１つの（例えば、１、２、３、または４つの）即時放出錠剤において投与される。

【0133】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、経口懸濁物において投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびメチルセルロースをさらに含む経口懸濁物において投与される。

【0134】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、食物なしで投与される。いくつかの実施形態において、患者は、絶食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１つの毎週の維持用量の投与前、少なくとも１０時間絶食させた。

【0135】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、水と共に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、食物と共に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの毎週の維持用量は、高脂肪高カロリー食と共に投与される。いくつかの実施形態において、患者は、摂食状態である。いくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１つの毎週の維持用量の投与の少なくとも３０分前に飲食した。

【0136】

いくつかの実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ｍＧｌｕ２／３アゴニスト、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ＰＤＥ１０アンタゴニスト、およびＧｌｙＴ１阻害剤から選択される。

【0137】

いくつかの実施形態において、前記少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、抗精神病薬から選択される。

【0138】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、第１世代の抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、およびペルフェナジンから選択される。

【0139】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、第２世代の抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンから選択される。

【0140】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、長時間作用型の注射用抗精神病薬から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加の活性な薬学的成分は、アリピプラゾール、フルフェナジンデカノエート、ハロペリドールデカノエート、パリペリドン、およびリスペリドンから選択される。

【0141】

いくつかの実施形態において、前記方法は、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を処置することを含む。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、アンヘドニア、意欲喪失、および社会的相互作用における関心低下から選択される。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、アンヘドニアである。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、意欲喪失である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状は、社会的相互作用における関心低下である。

【0142】

いくつかの実施形態において、前記方法は、統合失調症の少なくとも１つの認知症状を処置することを含む。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語性記憶障害、ワーキングメモリ障害、運動機能障害、注意および処理速度の障害、言語流暢性障害、ならびに実行機能障害から選択される。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語性記憶障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、ワーキングメモリ障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、運動機能障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、注意および処理速度の障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、言語流暢性障害である。いくつかの実施形態において、統合失調症の少なくとも１つの認知症状は、実行機能障害である。

【0143】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、報酬予期関連脳活動を調節することを含む。

【0144】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、脳血流量を調節することを含む。

【0145】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、報酬予期の間に、腹側線条体活動を増大させることを含む。

【0146】

いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、ドーパミン放出を調節することを含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、ドーパミン放出を減少させることを含む。いくつかの実施形態において、前記方法は、前記患者において、刺激薬への暴露後、ドーパミン放出を減少させることを含む。

【0147】

医薬組成物
本開示のいくつかの実施形態は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、８０ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇを超える、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１２０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１６０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物。

【0148】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）の錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）の即時放出錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含む少なくとも１つ（例えば、１、２、３、または４つ）の即時放出錠剤の形態である。

【0149】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含むコア組成物；ならびに前記コア組成物を被覆するコーティング層を含む、少なくとも１つの錠剤の形態である。

【0150】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトールをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、微結晶性セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む。

【0151】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトールおよび微結晶性セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトールおよびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。

【0152】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。

【0153】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。

【0154】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、５％～２５％の化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、７．５％～２２．５％の化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、１０％～２０％の化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0155】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、５５％～７５％のマンニトールをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、６０％～７５％のマンニトールをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、６５％～７５％のマンニトールをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、６０％～７０％のマンニトールをさらに含む。

【0156】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、５％～１５％の微結晶性セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、７．５％～１２．５％の微結晶性セルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、１０％の微結晶性セルロースをさらに含む。

【0157】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、２．５％～７．５％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、５％のクロスカルメロースナトリウムをさらに含む。

【0158】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、１％～５％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、３％のヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む。

【0159】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、０．５％～１．５％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、１％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む。

【0160】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、
５％～２５％の化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；
５５％～７５％のマンニトール；および
５％～１５％の微結晶性セルロース
を含む。

【0161】

いくつかの実施形態において、コア組成物は、前記コア組成物の重量に対して、
１０％～２０％の化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物；
６０％～７５％のマンニトール；および
７．５％～１２．５％の微結晶性セルロース
を含む。

【0162】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、３つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、４つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、５つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６つの錠剤の形態である。

【0163】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つの錠剤の形態であり、各錠剤は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0164】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、４つの錠剤の形態であり、各錠剤は、４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0165】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口懸濁物の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）およびメチルセルロースを含む経口懸濁物の形態である。

【0166】

任意の薬学的に許容され得る賦形剤の割合および性質は、選択される投与経路および標準的な薬学的実施によって決定され得る。任意の従来の薬学的に許容され得る賦形剤が、例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生じることによって、または、他の点で医薬組成物の何らかの他の成分（単数または複数）と別の有害な様式で反応することによって、化合物（Ｉ）と不適合な場合を除き、任意の従来の薬学的に許容され得る賦形剤の使用は、本開示の範囲内であることが意図されている。

【0167】

薬学的に許容され得る賦形剤として機能し得る材料のいくつかの非限定的な例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性の物質があげられる。

【0168】

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋもまた、薬学的に許容され得る賦形剤の追加の非限定的な例、ならびにそれを調製および使用するための既知の技術を開示している。

【0169】

それを必要とする患者の処置の実施においいて、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、このＡＰＩを生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与され得る。例として、いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、種々の経路、例えば、経口投与（例えば、錠剤またはカプセルなどによって）などによって投与してもよい。いくつかの実施形態において、水性懸濁物が経口投与のために使用される場合、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、乳化剤および懸濁化剤と配合されてもよい。

【0170】

いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物は、非経口経路、例えば、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮的、鼻腔内、直腸、膣、眼、局所的、舌下、口腔、腹腔内、脂肪組織内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、髄腔内、または局所送達によって（例えば、カテーテルまたはステントなどによって）などによって投与してもよい。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物の無菌の注射可能形態は、水性または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、無菌の注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁物、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液などであり得る。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶媒の非限定的な例は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。追加の非限定的な例として、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として使用され得る。

【0171】

当業者は、処置すべき疾患または状態、その疾患または状態のステージ、および他の関連する状況に応じて、適切な投与の形態および経路を容易に選択することができる。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、錠剤、カプセル、カシェ、紙、ロゼンジ、オブラート、エリキシル、軟膏、経皮パッチ、エアロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、または懸濁物の形態で患者に投与することができる。

【0172】

あるグループの少なくとも１つのメンバーの間に「または」または「および／または」を含む請求項または説明は、別段の記載があるか、またはその他の様式で文脈から明らかでない限り、そのグループのメンバーの１つ、２つ以上、または全てが、所定の産物またはプロセスの中に存在するか、その中で使用されるか、または別の様式でそれと関連する場合に、適合するとみなされる。本開示は、グループの厳密に１つのメンバーが、所定の産物またはプロセスの中に存在するか、その中で使用されるか、または別の様式でそれと関連する実施形態を含む。本開示は、グループの２つ以上、または全てのメンバーが、所定の産物またはプロセスの中に存在するか、その中で使用されるか、または別の様式でそれと関連する実施形態を含む。

【0173】

さらに、本開示は、列挙された請求項の少なくとも１つから、少なくとも１つの限定、要素、節、および説明的な用語が別の請求項に組み込まれる、全ての変形、組合せ、および交換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ従属元の請求項に従属している任意の他の請求項の中にある少なくとも１つの限定を含むように変更され得る。要素がリストとして（例えば、マーカッシュグループなどの形式で）示されている場合、その要素のそれぞれのサブグループもまた開示されており、また、任意の要素（単数または複数）が、そのグループから取り除かれ得る。一般的に、本開示または本開示の態様が特定の要素および／または特徴を含むことを示している場合、本開示の実施形態または本開示の態様は、それらの要素および／または特徴からなる（または、から実質的になる）ことを理解するべきである。単純化する目的で、これらの実施形態は、本明細書において、このとおりの言葉で具体的に記載されていない。範囲が示されている場合、両端も含む。さらに、別段の記載がないか、またはその他の様式で文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として示されている値は、本開示の異なる実施形態において、明らかに文脈に反しない限りその範囲の下限の値の単位の１０分の１まで、示された範囲内の任意の特定の値またはサブレンジを指すものとみなされ得る。

【0174】

当業者は、日常的な範囲を超える実験を行うことなく、本明細書に記載されている本開示の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。

【実施例】

【0175】

以下の実施例は、例証であることが意図されており、いかなる意味においても、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
略語
％ パーセント
％ ＣＶ 変動係数％
ＡＥ 有害事象
ＡＮＯＶＡ 分散分析
ＡＳＬ 動脈スピン標識（Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｓｐｉｎ Ｌａｂｅｌｉｎｇ）
ＡＵＣ 血漿中濃度時間曲線下面積
ＡＵＣ_２４ ０～２４時間のＡＵＣ
ＡＵＣ_９６ ０～９６時間のＡＵＣ
ＡＵＣ_τ 投与インターバルの間のＡＵＣ
ＢＡＣＳ 統合失調症における認知の簡潔な評価
ＢＯＬＤ 血中酸素濃度依存性
ＢＭＩ ボディ・マス・インデックス
ＢＮＳＳ 簡易陰性症状尺度（Ｂｒｉｅｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ）
Ｃ_{ａｖ，ｓｓ} 定常状態における平均血漿中濃度
Ｃ_ｍａｘ 最高血漿中濃度
Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ} 投与インターバルの最後において観察された血漿中濃度
Ｃａ 尾状核
ＣＢＦ 脳血流量
ＣＬ／Ｆ 血管外投与後の見かけのクリアランス
ＣＳＳＲＳ コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）
ＣＹＰ３Ａ４ チトクロームＰ４５０ ３Ａ４
ｄ－ＡＰＭＨ デキストロアンフェタミン
ＤＳＭ 精神障害の診断・統計マニュアル
ＦＩＨ ファースト・イン・ヒューマン
ｆＭＲＩ 機能的磁気共鳴画像法
ｇ グラム
ＧＡＤ 全般性不安障害
ＧＣＰ 優良臨床試験基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）
ＧＰ 淡蒼球
ｈ 時間
ＩＡ 中間解析
ＩＣＨ 医薬品規制調和国際会議
ＩＲＢ 治験審査委員会
ｋｇ キログラム
ｍ^２ 平方メートル
ＭＣ メチルセルロース
ｍｇ ミリグラム
ＭＩＤ 金銭的インセンティブ遅延
ｍｉｎ 分
ＭＩＮＩ 精神疾患簡易構造化面接法（Ｍｉｎｉ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ）
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ＭＮＩ モントリオール神経学研究所（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＭＰ－ＲＡＧＥ 磁化調製迅速勾配エコー（Ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ－ｐｒｅｐａｒｅｄ ｒａｐｉｄ ｇｒａｄｉｅｎｔ－ｅｃｈｏ）
ＭＲＤ 多回上昇用量
ＭＲ 磁気共鳴
ＭＲＩ 磁気共鳴画像法
ＮＡｃｃ 側坐核
ＮＳＦＳ 陰性症状因子スコア
ＰＡＮＳＳ 陽性・陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ）
ｐＣＡＳＬ 疑似連続ＡＳＬ（ｐｓｅｕｄｏ－ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ＡＳＬ）
ＰＥＴ 陽電子放射断層撮影
ＰＫ 薬物動態
ＰＤ 薬力学
Ｐｕ 被殻
Ｒ_{ａｃ（ＡＵＣ）}蓄積比（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ）（ＡＵＣ_τに基づく）
Ｒ_{ａｃ（Ｃｍａｘ）}蓄積比（Ｃ_ｍａｘに基づく）
ＲＢＡ 相対的バイオアベイラビリティー
ＲＦ ラジオ波
ＲＯＩ 関心領域
ｓ 秒
ＳＡＰ 統計解析計画
ＳＤ 標準偏差
ＳＥ 標準誤差
ＳＮ 黒質
ＳＰＥＣＴ 単一光子放射断層撮影
ＳＰＭ 統計的パラメトリックマッピング
ＳＲＤ 単回上昇用量
ＳＲＴＭ 単純化参照組織モデル
ｔ_１／２ｚ 終末消失相の半減期
ｔ_ｍａｘ 最初にＣ_ｍａｘに到達するまでの時間
ＴＡＣ 時間放射能曲線
ＴＥＡＥ 処置下で発現した有害事象
Ｖ_ｚ／Ｆ 血管外投与後の見かけの終末相分布容積
ＶＳｔ 腹側線条体（ＶＳｔ）
ＶＴＡ 腹側被蓋野

【0176】

実施例１：化合物（Ｉ）についてのフェーズ１のファースト・イン・ヒューマン安全性、耐容性、および薬物動態試験
フェーズ１のファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）試験を、化合物（Ｉ）の安全性、耐容性、および薬物動態（ＰＫ）を評価するために、米国において単一施設で行った。具体的には、化合物（Ｉ）を、健常参加者において、および安定統合失調症の参加者において抗精神病薬に対するアドオン試験として、単回用量および複数回用量の安全性、耐容性、およびＰＫを評価するために試験した。また、フェーズＩ試験によって、絶食状態において、経口懸濁物製剤と比較して、錠剤製剤を投与した健常参加者における化合物（Ｉ）の経口バイオアベイラビリティーと、化合物（Ｉ）の錠剤製剤の単回用量のＰＫに対する高脂肪高カロリー食の影響も評価された。将来の試験に情報を提供するために、追加の探索的薬力学的分析を、安定統合失調症の患者において実施した。

【0177】

フェーズ１試験において、化合物（Ｉ）は、単回および反復経口投与後、健常ボランティアと安定統合失調症の患者の両方において、速やかに吸収された。化合物（Ｉ）の単回および反復経口投与後、尿中６β－ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール比はプラセボと有意に異ならず、ＣＹＰ３Ａ４は誘導されなかったことが示唆された。化合物（Ｉ）は、一般に良好に耐容性を示し、重度または重篤な有害安全性シグナルは報告されなかった。

【0178】

試験設計

【0179】

試験は、ＧＣＰの規則およびガイドラインで述べられているＩＲＢの規則、および全ての適用可能な現地の規則に従った。試験は、個々の参加者を最大限に尊重し、ヘルシンキ宣言を起源とする倫理的原則、ＧＣＰについてのＩＣＨ調和３極間ガイドラインの要件および定義、ならびに全ての適用可能な現地の規則に従って実施した。全ての参加者は、あらゆるプロトコルに特異的なスクリーニング手順に先立って、インフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入した。

【0180】

表１に示すように、試験は４つのパートから構成されるものであった：（１）パート１（単回上昇用量［ＳＲＤ］、交互パネル設計および逐次パネル設計）；（２）パート２（多回上昇用量［ＭＲＤ］、逐次パネル設計）；（３）パート３（オープンラベル並行設計）；および（４）パート４（単回用量コホート）。パート１および２におけるコホートは、化合物（Ｉ）またはプラセボのいずれかを、６：２の比で受容するようにランダム化された。パート３におけるコホートは、１：１の比でランダム化され、一方で、パート４におけるコホートは、２：１の比でランダム化された。

【0181】

【表1-1】

【表1-2】

【0182】

パート１は、交互パネル設計（コホート１、２）および逐次パネル設計（コホート３～５）を用いた、健常成人における二重盲検、ＳＲＤ試験であった。コホート１および２は、経口懸濁物（５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または４０ｍｇ）として投与される化合物（Ｉ）または適合したプラセボの２期、交互パネル、二重盲検試験の部分であり、処置期間と処置期間の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を設けた。コホート３～５は、化合物（Ｉ）（それぞれ、８０、１２０、または１６０ｍｇ）または適合したプラセボのＳＲＤを評価するための逐次パネル、二重盲検試験の部分であった。計画されていたが、８０ｍｇの用量の後の全ての用量は、先行するコホートから明らかになった安全性、耐容性、およびＰＫのデータに基づいて決定された。

【0183】

コホート１、期間１についてセンチネル群を用い、最初の２人の参加者を化合物（Ｉ）またはプラセボのいずれかを受けるように１：１に割り当てて、このコホートの残りの参加者に投与する前に、十分な安全性および耐容性を確実にした。残りの６人の参加者は、投与の２４時間後の安全性および耐容性のデータを精査した後に投与を受けた。後続のコホートは、先行するコホートから明らかになった、最低でも２１日間の安全性、耐容性、および利用可能なＰＫのデータに基づいて投与を受けた。

【0184】

パート２は、化合物（Ｉ）の血漿曝露および蓄積を評価するための、健常成人におけるＭＲＤ研究であり、４つのコホート（１～４）で行われた。パート２は、パート１におけるコホート３から、２１日間の安全性、耐容性、および利用可能なＰＫのデータが集められるまで開始しなかった。

【0185】

パート２において、参加者は、経口懸濁物として、全ての投与日にプラセボの投与、または第１日に負荷用量ならびに第８、１５および２２日に初期用量の半分の維持用量の化合物（Ｉ）の投与、のいずれかを受けた。ベースライン測定値は第－２日に取得し、試験特異的な測定値は、第１、８、１５、および２２日における経口用量投与後に取得した。

【0186】

参加者は、各サイクルの化合物（Ｉ）の投与のために、試験施設に５日間滞在することが求められた。負荷用量の投与のために、参加者は、試験施設に第－２日から第３日まで留まることが求められ、維持用量のために、第７～１０日、第１４～１７日、第２１～２４日に留まることが求められた。試験特異的な測定は、投与後４８時間の期間内に、参加者が退院する前に行った。第２４日に退院した後、参加者は、第２６、２９、３６、４３、５０、５７、および６４日に、フォローアップのために再来院した。試験が終了する最終の来院は、最後の安全性およびＰＫフォローアップの１２～１６日後に行われた。

【0187】

パート３は、健常参加者における、化合物（Ｉ）の経口懸濁物製剤と比較した化合物（Ｉ）の錠剤製剤のバイオアベイラビリティー、およびＰＫに対する食物の影響を評価するための、ランダム化、オープンラベル、単回用量の、並行設計試験であった。即時放出錠剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、および一般に使用されるその他の賦形剤を含んでいた。参加者は、１０時間の終夜絶食後、または高脂肪高カロリーの朝食の摂取開始の３０分後のいずれかに、錠剤として化合物（Ｉ）の単回４０ｍｇ用量を受けるように、１：１にランダム化された。

【0188】

参加者は、安全性およびＰＫ評価のために、試験施設に、投与後さらに４８時間留まること、および第４～５日と第１７～２１日にフォローアップの来院が求められた。化合物（Ｉ）の血漿中濃度を測定するために、投与後９６時間にわたって血液サンプルを採取した。

【0189】

パート４は、安定統合失調症の患者における、二重盲検、毎週１回投与の、並行群設計であった。パート４は、パート２において、２１日間の安全性、耐容性、およびＰＫのデータが集められるまで開始しなかった。

【0190】

参加者は、化合物（Ｉ）またはプラセボのいずれかを受けるように、２：１にランダムに割り当てられた。化合物（Ｉ）を受ける参加者については、第１日に負荷用量が投与され、第８、１５、および２２日に初期用量の半分で維持用量が投与された。プラセボ群の参加者は、全ての試験投与日に、プラセボを受けた。

【0191】

参加者は、各サイクルの化合物（Ｉ）の投与のために、試験施設に５日間滞在することが求められた。負荷用量の投与のために、参加者は、試験施設に第－２日から第３日まで留まることが求められ、維持用量のために、第７～１０日、第１４～１７日、および第２１～２４日に留まることが求められた。試験特異的な測定は、投与後４８時間の期間内に、参加者が退院する前に行った。第２４日に退院した後、参加者は、第２６、２９、３６、４３、５０、５７、および６４日に、フォローアップのために再来院した。試験が終了する最終の来院は、最後の安全性およびＰＫフォローアップの１２～１６日後に行われた。

【0192】

主要な組み入れ基準

【0193】

試験には、インフォームドコンセントの時点で、年齢が１８～５５歳の男性および女性が登録され、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）は、健常参加者については、１８～３２ｋｇ／ｍ^２、統合失調症の参加者については１８～４０．５ｋｇ／ｍ^２であった。

【0194】

パート４において、参加者は、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）によって、精神障害の診断・統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ－５）の定義による統合失調症の基準に合致しており、スクリーニングおよびベースラインにおいて、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）の合計スコア≦９０、およびＰＡＮＳＳ Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４、Ｎ６、Ｇ７およびＧ１６の合計≧１５であった。さらに、参加者は、少なくとも２か月間、抗精神病薬の安定用量を受けている必要があった。

【0195】

安全性評価

【0196】

フェーズ１試験における安全性測定値には、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、身体検査、体重、身長、ＢＭＩ、バイタルサイン、臨床検査値の評価（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、妊娠のモニタリング、およびＥＣＧ手順が含まれていた。

【0197】

ＴＥＡＥは、化合物（Ｉ）の初回用量後、および化合物（Ｉ）の最終用量後６週間以内に発生または悪化した、あらゆる有害事象と定義した。２つ以上の異なるＴＥＡＥを経験した参加者は、１回だけカウントした。頻発するＴＥＡＥは、任意の処置において、少なくとも２人の参加者に生じる有害事象と定義した。参加者は、気分および覚醒度（ＢＬ－ＶＡＳ）および自殺傾向（Ｃ－ＳＳＲＳ）について評価された。

【0198】

薬物動態評価

【0199】

化合物（Ｉ）の血漿中濃度および尿中濃度、ならびにコルチゾールおよび６β－ヒドロキシコルチゾールの尿中濃度は、高速液体クロマトグラフ法とタンデム質量分析法によって測定した。予定された評価ごとに、４ｍＬの血液サンプルを１つ採取した。プラセボを受ける参加者については、投与前、および、さらなる参加者が積極的処置を受けている可能性がないことを確実にするために、（最初の用量群の測定から明らかになった）Ｃ_ｍａｘが起こる時間付近にだけ、血液サンプルを分析した。パート１のコホート１～５およびパート２のコホート１～４について、連続的な尿サンプルを採取した。プラセボを受けた参加者についての尿サンプルは、分析しなかった。パート２のコホート１～４、およびパート４の全ての患者について、コルチゾールおよび６β－ヒドロキシコルチゾールを決定するために、尿サンプルを採取した。プラセボにランダム化された参加者についてのサンプルは、これらのパラメーターについて分析した。

【0200】

薬物動態パラメーターは、評価可能な全ての参加者について、濃度時間プロファイルから決定した。実際のサンプリング時間を、全ての計算において使用した。薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ｖ８．０またはＳＡＳ ｖ９．４を使用して、ノンコンパートメント解析によって算出した。

【0201】

薬力学評価

【0202】

パート４における探索的薬力学評価は、陽性・陰性症状尺度（ＰＡＮＳＳ）の合計スコア、下位尺度スコアおよび因子スコア；統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）の合計スコア；臨床全般印象度－重症度尺度（ＣＧＩ－Ｓ）および臨床全般印象度－全般改善度（ＣＧＩ）；簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）の合計スコア；および一時的快感経験尺度（ＴＥＰＳ）の合計スコアを含んでいた。

【0203】

統計

【0204】

フェーズ１試験において、３つの解析セットが使用された：（１）安全性セット（少なくとも１用量の試験薬を受けた全ての参加者）；（２）ＰＫセット（試験薬の投与を受け、かつ少なくとも１つのＰＫパラメーターについて十分なデータを提供した全ての参加者）；および（３）ＰＤセット（パート４のみ）（試験薬を受け、かつ１つのベースラインおよびベースライン後の予定された１つのＰＤパラメーターについて十分なデータを提供した参加者）。

【0205】

パート１コホート１～５およびパート２コホート１～４の目標サンプルサイズは、統計的検出力の正式な評価に基づくものではなく、他のＦＩＨ試験の先例に基づくものであった。１つのコホートあたり８参加者のサンプルサイズは、試験の目的を調査するために、および安全性パラメーターに対する潜在的なあらゆる影響を特徴付けするために十分であると考えられた。

【0206】

ＰＫ転帰は、記述統計学を使用して要約した。

【0207】

人口統計学的特性およびその他のベースライン特性、ならびに試験の組み入れ

【0208】

人口統計学的特性および一般的な特性は、プラセボアームと積極的処置アームの間で、概して同様であった（表２）。

【0209】

パート４（安定統合失調症の患者によるＭＲＤ研究）における１６０／８０ｍｇの化合物（Ｉ）コホートの中の１人の参加者は、第１５日の用量を受けなかった。この対象者についての第２２日の薬物動態学的濃度は、平均血漿中濃度時間プロファイルから除外し、また、関連する薬物動態パラメーターは、統計解析から除外した。

【0210】

パート４（安定統合失調症の患者によるＭＲＤ研究）における１６０／８０ｍｇの化合物（Ｉ）コホートの中の１人の参加者は、第１日の投与後に試験を中止した。この参加者のＰＫパラメーターは、統計解析から除外した。

【0211】

パート４（安定統合失調症の患者によるＭＲＤ研究）における１６０／８０ｍｇの化合物（Ｉ）コホートの中の別の参加者は、第２２日の投与後に試験を中止した。したがって、ｔ_ｍａｘ、Ｃ_ｍａｘ、投与インターバルの最後において観察された血漿中濃度、ＡＵＣ_２４、ＡＵＣ_４８、およびＡＵＣ_９６を除き、この参加者についての全てのＰＫパラメーターは、要約および統計解析から除外した。

【0212】

【表2】

【0213】

安全性評価

【0214】

ベースライン特性における臨床的に有意な変化は、試験の間観察されなかった。１１４人のランダム化された参加者のうち、全ての参加者は、少なくとも１用量の化合物（Ｉ）を受け、安全性セットに入れられた。中等度のＴＥＡＥを経験した２人の参加者（１人はパート２、１人はパート３の参加者）を除き、参加者が経験したＴＥＡＥは軽度であった。死亡、重篤な有害事象、または他の重大なＴＥＡＥは報告されなかった。頭痛は、プラセボと比較して、化合物（Ｉ）でより頻繁に起こる傾向があり、その頻度は、用量が高くなるにつれて上昇するように思われた。ＴＥＡＥに起因する中止はなかった。

【0215】

パート１（ＳＲＤ試験）において、プラセボを受けた４人の参加者（４０．０％）および化合物（Ｉ）を受けた６人の参加者（２０．０％）が、試験の間にＴＥＡＥを経験した。治験責任医師によって、いずれのＴＥＡＥも試験薬に関連するものではないとみなされた。

【0216】

パート２（ＭＲＤ研究）において、プラセボを受けた３人の参加者（３７．５％）が、そして合計で１９人の参加者（５９．４％）が、試験の間にＴＥＡＥを経験した（表３）。１つのＴＥＡＥは中等度であったが、一方で、他の全てのＴＥＡＥは軽度であった。

【0217】

パート３（相対的バイオアベイラビリティー／食物効果試験）（少なくとも１０時間の終夜絶食後に単回用量の化合物（Ｉ）を投与された９人の参加者）において、１人（１１．１％）が、ＴＥＡＥを経験した。高脂肪高カロリーの朝食後に単回の化合物（Ｉ）用量を受けた２人の参加者（２２．２％）が、ＴＥＡＥを経験した。１人の参加者は中等度のＴＥＡＥを経験したが、一方で、他の全てのＴＥＡＥは軽度であった。死亡、重篤なＡＥ、または他のＴＥＡＥは報告されなかった。

【0218】

パート４（安定統合失調症の患者によるＭＲＤ研究）において、プラセボを受けた６人の参加者（７５．０％）が、そして合計で１５人の参加者（６２．５％）が、試験の間にＴＥＡＥを経験した（表４）。同様の頻度の試験薬に関連するＴＥＡＥが、プラセボを受けた統合失調症の患者（５０．０％）および化合物（Ｉ）を受けた統合失調症の患者（５６．３％）によって報告された。全てのＴＥＡＥは軽度であった。

【0219】

【表3】

【0220】

【表4】

【0221】

化合物（Ｉ）の薬物動態

【0222】

化合物（Ｉ）は、健常および統合失調症患者において、単回および反復経口投与の後、速やかに吸収され、そのｔ_ｍａｘは０．９９～３．００時間であった。より高い用量（≧１２０ｍｇ）では、時として、第２のピークが観察された。健常患者における化合物（Ｉ）の単回経口用量後の、用量を増加（５～１６０ｍｇ）させた場合のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣの上昇は、用量に比例する上昇に及ばなかった。パート１における参加者についての平均Ｃ_ｍａｘ値（コホート１および２について、投与後９６時間まで観察し、コホート３～５について、投与後１６８時間まで観察した）を表５に示す。パート２および４のいくつかのコホートにおける参加者についての平均Ｃ_ｍａｘ値（投与後１６８時間まで観察した）を表６に示す。

【0223】

【表5】

【0224】

【表6】

【0225】

血漿中ＰＫの飽和が、１６０ｍｇ（試験した最高用量レベル）で観察された。化合物（Ｉ）についての定常状態曝露は、それぞれＡＵＣ_τ値とＣ_ｍａｘ値で示されているように、初回負荷用量後には達成されなかった。絶食条件下と摂食条件下で化合物（Ｉ）錠剤製剤を単回経口投与した後の、化合物（Ｉ）のＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_９６についての比は、それぞれ０．８４１および０．９４２であり、全身曝露に対して、有意な食物効果がなかったことが示された。同様に、ｔ_ｍａｘ中央値も摂食条件下と絶食条件下で同等であった。

【0226】

パート１（ＳＲＤ試験）において、化合物（Ｉ）は、用量範囲５～８０ｍｇについて急速に吸収され、ｔ_ｍａｘ中央値は０．９９～３．００時間であった。何人かの参加者について、用量レベル１２０ｍｇおよび１６０ｍｇにおいて、第２のピークが観察され、ｔ_ｍａｘ中央値は、それぞれ１３．０時間および１３．５時間に増大した。化合物（Ｉ）についての平均ｔ_１／２ｚは、２０～１６０ｍｇの用量範囲について、２１０～２９６時間の範囲であった。化合物（Ｉ）についてのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_２４の上昇は、比例する上昇には及ばなかった。化合物（Ｉ）１６０ｍｇについての平均Ｃ_ｍａｘ値およびＡＵＣ値は、化合物（Ｉ）１２０ｍｇについての値と同等であるか、または下回っており、血漿中ＰＫの飽和が示唆された。

【0227】

化合物（Ｉ）についての平均ｔ_１／２ｚは、ヒトにおける化合物（Ｉ）の延長された半減期を反映する。化合物（Ｉ）についての代謝経路の速度および程度における種変動性が、５～１５ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）の単回用量経口投与後に、ラット、イヌ、サル、およびヒトの別々の試験において観察された。この試験において、化合物（Ｉ）の平均ヒト半減期（およそ１１日）は、ラットおよび犬において観察された２～４時間という平均半減期よりも大幅に長かった。

【0228】

ＭＲＤ（パート２）後の健常参加者におけるＰＫパラメーターを表７に示す。表７において、ｔ_ｍａｘについては、中央値および最小－最大（表中、それぞれ（ａ）および（ｂ）で示す）を示す。化合物（Ｉ）は、また、パート２において急速に吸収され、ｔ_ｍａｘ中央値は１．７５～３．００時間であった（図１）。少数の参加者において、ｔ_ｍａｘは、化合物（Ｉ）の８０ｍｇの負荷用量および４０ｍｇの維持用量、または化合物（Ｉ）の１６０ｍｇの負荷用量および８０ｍｇの維持用量において、およそ４８時間であった。化合物（Ｉ）の定常状態（第２２日）における全身曝露は、ほぼ用量に比例して増大し、化合物（Ｉ）についての定常状態における平均ｔ_１／２ｚは、１７０～３０２時間の範囲であった。

【0229】

パート３（相対的バイオアベイラビリティー／食物効果試験）において、錠剤製剤についての平均化合物（Ｉ）全身曝露は、絶食条件と摂食条件の間で同等であり、食物効果が最小限であったことが示された。化合物（Ｉ）錠剤製剤についてのｔ_ｍａｘ中央値（絶食状況下および摂食状況下；２．００時間）は、化合物（Ｉ）経口懸濁物についての値（１．８２時間）と同等であった。２人の参加者の化合物（Ｉ）錠剤によるｔ_ｍａｘ推定値（３６時間および約２４時間）は、それぞれの処置群内の他の参加者と比較して遅延していた。

【0230】

安定統合失調症の患者（パート４）についてのＰＫパラメーターを表８に示す。表８において、ｔ_ｍａｘについては、中央値および最小値－最大値（表中、それぞれ（ａ）および（ｂ）で示す）を示し、（ｃ）が付された値は、早期に終了した脱落対象に起因して、１３というサンプルサイズに基づくものである。パート４（安定統合失調症の患者によるＭＲＤ研究）において、化合物（Ｉ）についてのｔ_ｍａｘ中央値は、統合失調症患者について１．８０時間であり、健常参加者についての３．００時間というｔ_ｍａｘ中央値と同等であった（図１）。化合物（Ｉ）についての定常状態の平均ｔ_１／２ｚは、統合失調症および健常参加者について、それぞれ３３４時間および２７１時間であった。加えて、統合失調症の患者において、平均ｔ_１／２ｚは３３４時間であり、これに対し、パート１（ＳＲＤ試験）における健常参加者においては２１０～２９６時間、およびパート２（ＭＲＤ研究）における健常参加者においては１７０～３０２時間であった。化合物（Ｉ）のピーク全身曝露は、健常参加者と比較して、統合失調症の参加者において２３～３０％低く、化合物（Ｉ）の総全身曝露は、健常参加者と比較して、統合失調症参加者について２２～２７％低かった。

【表7】

【表8】

[00223]
実施例２：薬力学的バイオマーカーとしてのヒトの脳における内因性のドーパミン放出：［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴによる化合物（Ｉ）の評価
ドーパミンＤ２受容体（Ｄ２Ｒ）放射性リガンドを使用した分子イメージング技術は、健常な非ヒト霊長類（Ｄｅｗｅｙら、１９９３；Ｉｎｎｉｓら、１９９２）およびヒトの脳（Ｌａｒｕｅｌｌｅ、２０００；Ｌａｒｕｅｌｌｅら、１９９５）において、薬理学的に誘発されたドーパミン放出を検出するために適切であることが示されている。α－メチル－ｐ－チロシンによるシナプスドーパミンの枯渇は、アンフェタミンまたはレボドパなどのドーパミン増強性薬物によって生じるものとは逆方向に、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴシグナルの変化を生じさせ（Ｌａｒｕｅｌｌｅら、１９９７；Ｖｅｒｈｏｅｆｆら、２００２；Ｖｅｒｈｏｅｆｆら、２００１）；そのシグナルの変化の大きさは、微小透析によって測定したときのドーパミンの変化の大きさと関連する（Ｂｒｅｉｅｒら、１９９７；Ｌａｒｕｅｌｌｅら、１９９７）。この方法論を使用して、精神神経障害の患者と、健常な個体との差が示された（Ａｂｉ－Ｄａｒｇｈａｍら、１９９８；Ｂｒｅｉｅｒら、１９９７；Ｔｅｄｒｏｆｆら、１９９６）。Ｄ２Ｒアゴニスト放射性リガンド、例えば［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ（Ｂｒｏｗｎら、１９９７；Ｗｉｌｓｏｎら、２００５）および［^１１Ｃ］ＮＰＡは、ドーパミン自体と同様に、主に、Ｇタンパク質共役（Ｇ共役）状態のＤ２Ｒに結合し、シナプスドーパミン濃度の変化を検出するための、アゴニストリガンドの高い感度を実現する（Ｎａｒｅｎｄｒａｎら、２００４；Ｗｉｌｌｅｉｔら、２００６）。
[00224]
化合物（Ｉ）による処置後のヒトの脳における内因性のドーパミン放出を評価するために、シナプスドーパミンレベルをモニタリングする非侵襲的方法として［^１１Ｃ］ＰＨＮＯを使用したヒトＰＥＴ試験を使用した。この試験において、化合物（Ｉ）は、健常ヒトボランティアにおいて、血液脳関門を容易に通過し、ドーパミン放出の用量依存的調節を示した。デキストロアンフェタミン（ｄ－ＡＰＭＨ）の投与は、シナプスドーパミン濃度の上昇から予測されるように、［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＢＰ_ＮＤの堅固な減少を引き起こした。化合物（Ｉ）による前処置は、ｄ－ＡＰＭＨ後の［^１１Ｃ］－ＰＨＮＯ ΔＢＰ_ＮＤの大きさを低下させ、これは、ｄ－ＡＭＰＨ投与後の細胞外ドーパミンの放出の減少と合致していた。ｄ－ＡＭＰＨの血漿中濃度は、ｄ－ＡＭＰＨ単独のＰＥＴスキャンおよびｄ－ＡＭＰＨ＋化合物（Ｉ）ＰＥＴスキャンにおいて類似しており、ｄ－ＡＭＰＨ＋化合物（Ｉ）ＰＥＴスキャンにおいて見られる

【数1】

の減衰が、化合物（Ｉ）の薬理学的効果を反映していることが示唆された。試験した全てのヒトの脳領域において、４０ｍｇの化合物（Ｉ）によって誘発される調節は、２０ｍｇの化合物（Ｉ）によって誘発されるものよりも大きく、また、用量効果は、被殻および淡蒼球において有意であった。他の脳領域において有意な用量効果がなかったのは、これらの試験において使用したサンプルサイズが小さかったためである可能性がある。
[00225]
試験設計および対象
[00226]
１２人の男性ボランティア（年齢は３９．８±１１．４歳）をスクリーニングし、Ｈａｍｍｅｒｓｍｉｔｈ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ロンドン）による試験にリクルートした。全てのイメージング評価は、Ｉｍａｎｏｖａ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現在はＩｎｖｉｃｒｏ）（ロンドン、英国）において実施した。この試験は、Ｌｏｎｄｏｎ－Ｂｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認され（参照１６／ＬＯ／１４９３）、放射性同位体の投与に対する許可は、英国のＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅから取得した（参照：６３０／３７６４／３５３１３）。
[00227]
スクリーニングにおいて行われた脳のＴ１重みづけ磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンは、ＰＥＴデータ解析のために必要とされる解剖学的情報を得るために使用された。各対象は、３回の［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴスキャンを受け、１回目はベースライン、２回目は単回経口用量のデキストロアンフェタミン（ｄ－ＡＭＰＨ、０．５ｍｇ／ｋｇ）の３時間後、および３回目は、単回経口用量の化合物（Ｉ）（２０または４０ｍｇ）のおよそ５時間後、かつ経口用量のデキストロアンフェタミン（ｄ－ＡＰＭＨ）（０．５ｍｇ／ｋｇ）の３時間後であった（図２）。
[00228]
２人の対象は、ベースラインＰＥＴスキャンだけは受けたが、放射性リガンド産生の失敗に起因して、それ以上のＰＥＴスキャンは受けなかった。これらの対象からのデータは、解析に含めなかった。
[00229]
ＭＲＩの取得
[00230]
全ての対象は、スクリーニングで取得されたＭＲＩスキャン（Ｔ１重みづけスキャンを含む）を有していた。スキャンは、シーメンス３Ｔ ＭＲＩマグネット（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、ドイツ）を使用して取得した。構造イメージングデータは、３Ｄ磁化調製迅速勾配エコー（ＭＰ－ＲＡＧＥ）スキャンを、下記のパラメーターで使用して、矢状面で取得した：繰り返し時間＝２３００ｍｓ、エコー遅延時間＝２．９８ｍｓ、フリップ角（ｆｌｉｐ ａｎｇｌｅ）＝９°、等方性ボクセル＝１．０ｍｍ×１．０ｍｍ×１．０ｍｍ、１６０スライス、合計スキャン時間＝５分、３秒。ＭＲスキャンは、臨床的に関連性のあるあらゆる脳の異常を除外するために、神経放射線科医によって精査された。Ｔ１ ＭＲＩデータは、下記のように、ＰＥＴデータ解析の一部として使用された。

【0231】

［^１１Ｃ］－ＰＨＮＯの調製

【0232】

［^１１Ｃ］ＰＨＮＯは、以前に説明されているようにして（Ｓｅａｒｌｅら、２０１０；Ｗｉｌｓｏｎら、２００５）、［^１１Ｃ］－塩化プロピオニルとｄｅｓｐｒｏｐｙｌ－ＰＨＮＯの反応によって作製した。最終産物を固相抽出によって精製し、生理食塩水中１０％エタノールの溶液中で再構成した。

【0233】

ＰＥＴデータの取得

【0234】

対象を、肘前または前腕静脈に静脈カニューレを挿入した後、ＰＥＴスキャナー内に配置した。データ取得の間の頭部の動きを最小限にするために、柔らかい当て物と頭部拘束具を使用した。全てのダイナミック［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴスキャンは、シーメンスＢｉｏｇｒａｐｈ ６ ＰＥＴ／ＣＴスキャナー（Ｈｉ－Ｒｅｚ（ＰＥＴ／ＣＴ１）またはＴｒｕｅＶを備えたＴｒｕｅＰｏｉｎｔ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、ドイツ））で取得した。特定の対象についての全てのスキャンは、同じスキャナーで取得した。低線量のコンピューター断層（ＣＴ）スキャンを、シグナルの減衰を推定するために、各ＰＥＴ試験の直前に行った。［^１１Ｃ］ＰＨＮＯの静脈内ボーラス注射後、ダイナミック放射データを９０分間にわたり、２６フレームの漸増持続時間で取得した。ダイナミックイメージは、フーリエリビニング（Ｆｏｕｒｉｅｒ ｒｅｂｉｎｎｉｎｇ）および２Ｄフィルタ処理離散フーリエ逆変換アルゴリズムを使用して、１２８×１２８マトリックス上の５ｍｍ等方性ガウシアンフィルターによって再構成し、２．６倍ズームによって２ｍｍの等方性ボクセルを得た。減弱、ランダムおよび散乱について、適切な補正を適用した。

【0235】

分析方法

【0236】

全ての画像データは、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）（バージョンＲ２０１６ａ；Ｔｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、米国）を使用して実装されるＭＩＡＫＡＴ（商標）（Ｇｕｎｎら、２０１６）ソフトウェアパッケージ（バージョン４．２．６．１）を使用し、また、脳抽出のためにＦＳＬ（バージョン５．０．４；ＦＭＲＩＢ、Ｏｘｆｏｒｄ、英国；Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎら、２００５；Ｓｍｉｔｈら、２００４）機能、ならびに画像のセグメント化およびレジストレーションのためにＳＰＭ１２（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）を使用して解析した。

【0237】

画像処理

【0238】

各対象の構造ＭＲＩ画像は、脳抽出、灰白質セグメント化を受け、標準参照空間（ＭＮＩ１５２；Ｇｒａｂｎｅｒら、２００６）にコレジストレーションされる。ＭＮＩ１５２テンプレート脳画像および関連するアトラス（ＣＩＣアトラス；Ｔｚｉｏｒｔｚｉら、２０１１）は、対照のＭＲ画像に非線形的にワープされ、それによって関心領域（ＲＯＩ）の自動的な画定が可能になる。

【0239】

画定されたＲＯＩの最初のセットは、腹側線条体（ＶＳｔ）、被殻（Ｐｕ）および小脳であった。ＶＳｔおよびＰｕは、ｄ－ＡＭＰＨチャレンジ後の［^１１Ｃ］－（＋）－ＰＨＮＯ ＢＰ_ＮＤにおける最も再現性が高く堅固な減少を見出した以前の研究に基づき、これらのＲＯＩの中から事前に選択された（Ｓｈｏｔｂｏｌｔら、２０１２）。小脳は、参照領域として使用した。また、尾状核（Ｃａ）、淡蒼球（ＧＰ）および黒質（ＳＮ）を含むＲＯＩの追加のセットも評価した。

【0240】

ダイナミックＰＥＴイメージングは、各対象のＭＲＩスキャンにレジストレーションされ、正規化された相互情報コスト関数によって、フレームごとのレジストレーションプロセスを使用して、動きについて補正した。ＭＲＩ画像上に画定されたＲＯＩをダイナミックＰＥＴデータに適用し、領域の時間放射能曲線（ＴＡＣ）を得た。

【0241】

動態モデリング

【0242】

単純化参照組織モデル（ＳＲＴＭ）（ＬａｍｍｅｒｔｓｍａおよびＨｕｍｅ、１９９６）は、［^１１Ｃ］－ＰＨＮＯ ＰＥＴデータをモデリングするために適切であることが実証されている（Ｇｉｎｏｖａｒｔら、２００６；Ｇｒａｆｆ－Ｇｕｅｒｒｅｒｏら、２０１０；Ｓｅａｒｌｅら、２０１０；Ｔｚｉｏｒｔｚｉら、２０１１；Ｗｉｌｌｅｉｔら、２００６）。ＰＥＴ画像から抽出された領域のＴＡＣデータは、ＳＲＴＭの基底関数実行を使用してフィッティングされ（Ｇｕｎｎら、１９９７）、それによって、各ＰＥＴスキャンについて、特異的な結合の尺度として、非置換構成要素に対する結合能（ＢＰ_ＮＤ）が推定された（Ｉｎｎｉｓら、２００７）。

【0243】

ｄ－ＡＭＰＨチャレンジ後の［^１１Ｃ］－ＰＨＮＯ特異的結合の減少

【数1-1】

を、ベースラインＢＰ_ＮＤ

【数2】

からの、投与後ＢＰ_ＮＤ

【数3】

の変化％として定量した：

【数4】

【0244】

化合物（Ｉ）とｄ－ＡＭＰＨの組合せの後の［^１１Ｃ］－ＰＨＮＯ特異的結合の減少

【数5】

を、ベースラインＢＰ_ＮＤ

【数6】

からの、投与後ＢＰ_ＮＤ

【数7】

の変化％として定量した：

【数8】

【0245】

化合物（Ｉ）の効果（ΔΔＢＰ_ＮＤ）を、

【数9】

と比較した

【数10】

における変化％ＢＰ_ＮＤとして定量した：

【数11】

【0246】

全ての統計的比較は、各ＲＯＩについてはスチューデントｔ検定を使用し、対象比較の範囲内については対応あり検定、群間比較については対応なし検定を使用して行った。

【0247】

結果

【0248】

１２人の試験対象における３２回のＰＥＴスキャンについて、画像データを取得することに成功した。２人の対象は、放射性リガンド合成の失敗に起因して、ベースライン［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴスキャンだけが取得された。残りの１０人の対象は、それぞれ３回の［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＰＥＴスキャンが取得された。全てのスキャンについて、放射化学的純度は＞９５％であり、平均注入放射能は１２０±２６ＭＢｑであり、平均注入ＰＨＮＯ質量は１８．４±３．０ｎｇ／ｋｇであった。各対象における３回のスキャンについての注入質量の最大差は＜５％であった。

【0249】

取得されたＰＥＴ画像は、予想された解剖学的に不均一なシグナルを示し、これは、既知のＤ２／Ｄ３受容体の分布と、以前の［^１１Ｃ］ＰＨＮＯデータの両方と一致していた。全てのスキャンについて、組織ＴＡＣデータに適合する、許容できるＳＲＴＭモデルが得られ、また、主要なＲＯＩについて、ＢＰ_ＮＤ値が良好に決定された（＜１０％ＣＯＶ）。

【0250】

ｄ－ＡＭＰＨチャレンジによって、分析された全てのＲＯＩにおいて、ＢＰ_ＮＤの減少が生じた。

【数12】

値（［^１１Ｃ］ＰＨＮＯ ＢＰ_ＮＤに対するｄ－ＡＭＰＨの効果）は、ＰＥＴ２（ｄ－ＡＭＰＨのみのスキャン）について、各ＲＯＩについて算出し、

【数13】

（ｄ－ＡＭＰＨと化合物（Ｉ）の効果）は、ＰＥＴ３（ｄ－ＡＭＰＨ＋化合物（Ｉ）のスキャン）について、各ＲＯＩについて算出した。ＡＭＰＨチャレンジに対する化合物（Ｉ）での事前投与の効果、すなわちΔΔＢＰ_ＮＤ（化合物（Ｉ）によるΔＢＰ_ＮＤの減衰）を、各領域について決定した。ｄ－ＡＭＰＨの投与は、試験した全てのＲＯＩにおいて、ＢＰ_ＮＤの有意な減少

【数14】

をもたらした（表９、＊＝ｐ＜０．０５）。２０ｍｇ化合物（Ｉ）群と４０ｍｇ化合物（Ｉ）群の間に

【数15】

の差はなかった。測定されたｄ－ＡＭＰＨとΔＢＰ_ＮＤの血漿中濃度の間に関連はなかった。

【0251】

【表9】

【0252】

化合物（Ｉ）による前処置は、試験した全てのＲＯＩにおいて、ｄ－ＡＭＰＨチャレンジの効果を減弱させた。この効果は、ＰｕおよびＶＳｔ、ならびにＳＮにおいて有意であった（表１０、＊＝ｐ＜０．０５）。化合物（Ｉ）の用量効果は、ＰｕおよびＧＰにおいて観察され、ここで、４０ｍｇ群におけるΔΔＢＰ_ＮＤは、２０ｍｇ群におけるものよりも有意に大きかった（片側ｔ検定、ｐ＜０．０１）。化合物（Ｉ）とΔΔＢＰ_ＮＤの血漿中濃度の間に関連はなかった。

【0253】

【表10】

【0254】

化合物（Ｉ）によるドーパミン放出の調節の基礎となるメカニズムは明らかではなく、また、試験した全ての領域において観察されるように見える。ＧＰＲ１３９発現は、脳領域のある範囲においてＤ２Ｒ発現と相関することが示されており、また、これら２つの受容体は、安定発現細胞株において相互作用することが示されている（Ｗａｎｇら、２０１９）。同様の相互作用は、ＭＣ_３受容体とＭＣ_５受容体（Ｎｏｅｈｒら、２０１７）、およびμオピオイド受容体（Ｗａｎｇら、２０１９）で示されており、これは、ＧＰＲ１３９は、他のＧＰＣＲとヘテロ二量体化することができ、それらのシグナル伝達を調節することができることを示す。よって、化合物（Ｉ）によるＤ２Ｒ自己受容体の調節は、シナプスのドーパミン放出を減少させ得る。

【0255】

実施例３：安定統合失調症の対象における抗精神病薬に対するアドオンとしての、意欲のアンヘドニア（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ）に対する化合物（Ｉ）の効果を評価するための、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、２期クロスオーバーの活性証明試験（ｐｒｏｏｆ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）
このフェーズ２試験は、中等度から重篤な陰性症状を経験している統合失調症の患者における化合物（Ｉ）の作用および効力のメカニズムを評価するものであった。具体的には、この試験は、認知タスクパフォーマンスとニューロイメージングマーカーの両方を用いて、意欲のアンヘドニアおよび認知機能に対する化合物（Ｉ）の効果を評価するように設計された。統合失調症の患者における報酬および認知を評価するために、パフォーマンス試験とタスク誘発ｆＭＲＩ ＢＯＬＤ評価の両方を含む一連の特異的な試験を使用した。ＭＩＤタスクにおける異常な活性化が、統合失調症の患者において、特に腹側被蓋野（ＶＴＡ）（Ｎｉｅｌｓｅｎら、２０１２）および側坐核（ＮＡｃｃ）（Ｒａｄｕａら、２０１５）などの手綱によって調節される領域で一貫して報告されているため、ＭＩＤを、脳における報酬機能を評価するために使用した。重要なことに、ＭＩＤタスクの間のＮＡｃｃと腹側線条体脳活性の違いもまた、陰性症状の重症度と直接的に関連していた（Ｊｕｃｋｅｌら、２００６、Ｒａｄｕａら、２０１５）。スキャナーの外側で、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）ツールを使用して、認知機能を評価した（Ｋｅｅｆｅら、２００４）。

【0256】

化合物（Ｉ）は、フェーズ２試験において、安定統合失調症の対象において安全であり、良好な耐容性を示した。報酬タスクの活性化は、化合物（Ｉ）によって、急性的にではなく、曝露から１４日後に調節された。線条体の反応の変化は、陽性症状（Ｎｉｅｌｓｅｎら、２０１２）と陰性症状（Ｊｕｃｋｅｌら、２００６、Ｒａｄｕａら、２０１５）の両方の変化と関連していた。脳血流量に対する化合物（Ｉ）の多様な効果もまた観察され、プラセボと比較して、第１日において幅広く堅固に減少し、その後第１４日において上昇したが、これは、報酬系の応答に対する、ＡＰＩの効果の反対方向を反映している。ＢＡＣＳパフォーマンスは、化合物（Ｉ）処置による影響は見られず、このタスクにおけるパフォーマンスは、抽出されたＢＯＬＤ値に見られる変化のいずれとも関連がなかった。

【0257】

この試験において、ＰＡＮＳＳおよびＢＮＳＳによって測定した場合の総体的症状における変化の探索的解析によって、多重比較補正に耐えなかった第１４日におけるアンヘドニアと腹側線条体の反応の間の負の関連を除いて、報酬予期応答と症状の重症度の間のいかなる関係も明らかにされなかった。しかしながら、症状の変化と腹側線条体の反応の間の関連を報告している研究は、典型的には、より長いタイムスケール（例えば、６週間など）にわたって患者を評価している。よって、より長い投与期間が、症状および行動に対するこれらの画像変化の影響を理解するために必要であり得る。

【0258】

方法論

【0259】

この試験は、統合失調症の、特に意欲減退を特徴とする陰性症状の成人対象における経口化合物（Ｉ）の単回用量のＰＤ効果、安全性、耐容性、および薬物動態（ＰＫ）を評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照、２期、クロスオーバーフェーズ２試験であった。主目的は、（１）統合失調症において観察される意欲／報酬の欠損は、安定統合失調症の対象における抗精神病薬に対する化合物（Ｉ）のアドオン投与によって弱められるか否かを決定すること；および（２）統合失調症に関連する認知障害は、安定統合失調症の対象における抗精神病薬に対する化合物（Ｉ）のアドオン投与によって改善するか否かを決定すること、であった。二次的な目的は、安定統合失調症の対象における抗精神病薬に対するアドオン治療としての化合物（Ｉ）の安全性および耐容性を決定することであった。

【0260】

この試験は２つの処置期間から構成されており、各期間に単回用量の試験薬を投与した。残留化合物（Ｉ）がＰＤエンドポイントに影響する可能性を低減させるために、２用量の間に３５日（＋７日）のウォッシュアウト間隔が存在した。処置期間２は、処置期間１のウォッシュアウトの終わりに開始した。この試験において対象は拘束されていなかったので、以下の来院のために対象はクリニックを訪れた：完全な医学的および精神医学的検査を網羅するスクリーニング来院（第－３５～－２日の間）；機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）以外の、意欲／報酬および認知試験のベースラインを網羅するベースライン評価来院（各処置期間における第－１日）；投与および第１の試験の来院（各処置期間における第１日）；第２の試験の来院（各処置期間における第１４日）；フォローアップ来院（処置期間２のみ、投与後第４９日［±４日］）；期間１の終わりの来院（期間１における投与後第３５日［＋７日］）；試験離脱は、期間２の投与後７７±７日の最終来院の時であった。

【0261】

試験集団は、年齢が１８～６０歳の安定統合失調症の対象を含んでおり、試験の組み入れ基準および除外基準に合致した対象が含まれていた。期間１の第１日に、適格の対象を、２つの処置シークエンスのうちの一方に１：１の比率でランダム化し、ランダム化したシークエンス群に応じて各試験薬を受けた。ランダム化は、試験施設によって層別化された。化合物（Ｉ）の初期用量は、４０ｍｇであり、明らかになったファースト・イン・ヒューマンコホートからの利用可能なＰＫおよび安全性データに基づいて、最大で１６０ｍｇまで調節された。判断基準は、盲検解除前に、統計解析計画（ＳＡＰ）において予め規定されていた。

【0262】

スクリーニング来院（第－３５～－２日）の間、統合失調症についての精神障害の診断・統計マニュアル、第５版（ＤＳＭ－５）の基準に合致し、安定した抗精神病薬療法を少なくとも２か月受けている対象は、医学的および精神医学的検査、心電図（ＥＣＧ）、ならびに検査安全性試験（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｓａｆｅｔｙ ｔｅｓｔ）を完了した。期間１のベースライン評価来院（第－１日）において、対象は、その後の処置来院における潜在的な練習効果を最小化し、かつ磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）タスクに慣れるために、一連の意欲／報酬および認知の練習セッションを完了した。両方の試験期間において、対象は、また、第－１日ベースライン評価（ｆＭＲＩを除く）についても試験された。練習セッションは、期間１においてのみ、ベースライン評価の前に行った。全ての組み入れ基準に合致し、いずれの除外基準にも合致しない対象は、処置期間１および２の第１日に、ランダム化スケジュールに基づいて、クリニックにおいて試験薬またはプラセボを投与された。

【0263】

各処置期間の第１日に、試験薬投与の後、かつ投与のおよそ２時間後に開始し、対象は、合計でおよそ４時間にわたりＰＤ試験を受けた。化合物（Ｉ）のＰＫを評価するために、投与後の定められた時間に、血液サンプルを採取した。投与の６時間後に最後のＰＫ採取を行った後、対象は試験施設を離れた。各処置期間の第１４日に、単一の時点のＰＫ採取と共に、対象は、ＰＤ試験の第２のセットを受けた。ＰＫのためのサンプルは、また、第４９日および第２の処置期間の最終来院時にも採取した。ＰＤ試験は、２つの中断で分けられた３つのブロックで行われた。第１のブロックは、Ｇｒｉｐ Ｅｆｆｏｒｔタスク、累進比率試験、および統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）を含んでいた。ＢＡＣＳは、統合失調症の患者における重要な認知欠損を効率的に評価するために特別に設計された信頼できる感度のよい一連の試験であり、したがって、ＢＡＣＳは、臨床試験の設定において繰り返される試験に適している（Ｋｅｅｆｅら、２００４）。神経心理学的な状態の代替的な試験と比較して、内的一貫性および試験・再試験信頼性に優れることが示されている（Ｃｈｉａｎｅｔｔａら、２００８）。統合失調症において一貫して障害されていることが見出されている以下の認知機能の領域が、この試験で評価された：言語性記憶；ワーキングメモリ；運動機能；注意および処理速度；言語流暢性；および実行機能。サブセットスコアのそれぞれから複合スコアを算出し、それを評価の１つのエンドポイントとして使用した。

【0264】

中断の後、対象は、一連の画像化試験；すなわち、血中酸素レベル依存性（ＢＯＬＤ）シグナルの変化をモニターする、非造影動脈スピン標識ＭＲＩおよびｆＭＲＩスキャンを使用する脳灌流を含む、第２のブロックを受けた。ｆＭＲＩは、タスクを行わない安静状態（安静状態ｆＭＲＩ）で、および金銭的インセンティブ遅延（ＭＩＤ）報酬タスクおよびセットシフティングタスク（ｓｅｔ－ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｔａｓｋ）を使用して２タスク（２タスクｆＭＲＩ）で行った。中断の後、対象は、報酬タスクのための労働支出（Ｅｆｆｏｒｔ Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｒｅｗａｒｄｓ Ｔａｓｋ）（ＥＥｆＲＴ）および共感の正確性タスク（ｅｍｐａｔｈｉｃ ａｃｃｕｒａｃｙ ｔａｓｋ）を含む第３のブロックを受けた。対象は、また、ＰＤ評価の一部として、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）、簡易陰性症状尺度（ＢＮＳＳ）、および臨床全般印象（ＣＧＩ）尺度（ＣＧＩ重症度およびＣＧＩ改善度）も受けた。

【0265】

必要に応じた薬理ゲノミクス評価を、ＤＮＡについては、期間１においてのみ、第１日（化合物（Ｉ）またはプラセボ投与の前）に採取された血液サンプル、ＲＮＡについては、両方の処置期間において、第１日（化合物（Ｉ）またはプラセボ投与の前）および第１４日に採取された血液サンプルで実施した。

【0266】

参加者

【0267】

２３人の対象が、二重盲検処置期間において登録され、安全性解析セットにおいては２３人の対象、ＰＫ解析セットにおいては２２人の対象、およびＰＤ解析セットにおいては２３人の対象であった。１人の対象は、ＭＲＩ手順を完了できなかったため、化合物（Ｉ）を受けた後に自発的に中止し、１人の対象は、陽性尿中薬物スクリーニングの組み入れ基準に合致しなかったため、プラセボを受けた後に中止した。

【0268】

大ロンドン地域のメンタルヘルス地域サービスからリクルートされた、年齢が１８～６０歳である統合失調症の６６人の成人男性または（妊娠可能ではなく、授乳中でも育児中でもない）女性が、試験のためにスクリーニングされた。スクリーニング手順は、最初の投与およびスキャンセッションの２～３５日前に行われた。組み入れ基準は、精神疾患簡易構造化面接法（ＭＩＮＩ）によって、ＤＳＭ－５に定義された統合失調症と診断され、統合失調症以外には、ＤＳＭ－５（物質使用障害の基準に合致すること、またはスクリーニング前１か月以内のアルコール乱用の履歴を含む）によって、重大な精神医学的疾病（例えば、双極性障害、うつ病、ＧＡＤなど）の現在、有効な（ａｃｔｉｖｅ）診断を受けていないことを要求していた。参加者は、スクリーニング前に少なくとも２か月間、クロザピン以外の抗精神病薬の安定用量によって処置されており、かつＰＡＮＳＳでスコアが≦９０でなければならない。陰性の総体的症状の存在を確実にするために、スクリーニングにおいて、ＰＡＮＳＳ（Ｎ１ 感情鈍麻、Ｎ２ 情動的引きこもり（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、Ｎ３ 疎通性の障害（ｐｏｏｒ ｒａｐｐｏｒｔ）、Ｎ４ 受動性の引きこもり（ｐａｓｓｉｖｅ ｓｏｃｉａｌ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、Ｎ６ 会話の自発性と流暢さの欠如（ｌａｃｋ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｉｔｙ ａｎｄ ｆｌｏｗ ｏｆ ｃｏｎｖｅｒｓａｔｉｏｎ）、Ｇ７ 運動減退（ｍｏｔｏｒ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、Ｇ１６ 自主的な社会回避（ａｃｔｉｖｅ ｓｏｃｉａｌ ａｖｏｉｄａｎｃｅ））に基づき、陰性症状因子スコア（ＮＳＦＳ）が≧１５であることが求められた。症状の安定性を確実にするために、ランダム化の前日にＰＡＮＳＳが再適用され、スクリーニングと第－１日の間でＮＳＦＳスコアまたは総ＰＡＮＳＳスコアが２０％超変化していた参加者は除外された。

【0269】

コロンビア自殺重症度評価尺度（ＣＳＳＲＳ）に従って、スクリーニングウィンドウの間に自殺のリスクがあるとみなされた（質問４または５の観念化に肯定的な回答、最近６か月の間の何らかの自殺挙動、またはスクリーニング前の６か月以内の自殺企図）参加者もまた除外された。対象は、化合物（Ｉ）の服用が禁忌となり得る疾患の履歴または合理的な疑い、または試験の遂行を妨げ得る履歴があるか、または、現在、統合失調症以外に重大な精神医学的疾病の診断を受けており、かつ急性期／エピソードにある場合にも除外された。

【0270】

試験のための全般的な身体的適合性の評価には、病歴、完全な身体検査、バイタルサイン、心電図、血液および尿の化学的プロファイル、血清学（ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、Ｂ型肝炎および／またはＣ型肝炎ならびに妊娠）、アルコールおよび薬物の乱用についての試験、ならびに併用薬が含まれていた。試験の医師によって身体的健康状態が良好であると判断された参加者だけが含まれた。除外基準には、がんの履歴、肝機能試験における値＞ＵＬＮ、スクリーニング日または試験日における薬物乱用またはアルコール呼気検査の陽性が含まれていた。参加者は、また、試験中の妊娠を回避するために、参加している間、避妊ガイドラインの順守に合意していなければならなかった。

【0271】

スクリーニングウィンドウの間のＭＲＩスキャン来院は、参加者をスキャンセッションに慣れさせるために実施した。Ｔ１およびＴ２重みづけ画像を取得し、あらゆる構造上の脳の異常、または機能的な脳のイメージング結果の解釈を妨げるであろう他の異常を除外するために、神経放射線科医が精査した。

【0272】

２３人（１７人は男性）のスクリーニングされた参加者は、適格性基準に合致しており、二重盲検処置試験にランダム化された（年齢範囲：２１～６０歳、平均年齢：４３．８±１２．１歳）。ほとんどの対象は、アメリカ黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、アフリカ系イギリス人、イギリス黒人またはカリブ系のイギリス黒人であった（６９．６％）。平均ボディ・マス・インデックスは、３０．３ｋｇ／ｍ^２であった。病歴は、対象全体にわたって特筆すべきものではなく、最も高頻度な併発医学的状態は、高血圧、背部痛、筋けいれん、季節性アレルギー、および喘息であった。

【0273】

処置の継続期間

【0274】

試験は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー設計の２つの処置期間から構成されており、各期間の間に、参加者は、単回用量の化合物（Ｉ）またはプラセボを受けた。化合物（Ｉ）の長い半減期を鑑みて、２つの用量の間に、３５～４２日のウォッシュアウト間隔を設けた。

【0275】

スクリーニング手順に合格し、参加に適した参加者は、以下の来院のために、ロンドンのキングズカレッジ病院にあるＮＩＨＲ臨床研究施設に通院した。

【0276】

ベースライン評価来院（各処置期間における第－１日）：最終のスクリーニング評価（血液検査、尿検査、薬物およびアルコールのスクリーニング）が完了すると共に、認知のベースラインの練習および試験、ベースライン精神医学的尺度を行い、スキャナータスクに慣れさせた。

【0277】

投与および１回目の試験来院（各処置期間における第１日）：試験の医師による身体的健康チェック（薬物およびアルコールのスクリーニング、ＥＣＧ、バイタル、身体検査）の後、午前１０：３０～午後１２：００の間に、単回用量の化合物（Ｉ）またはプラセボのいずれかを投与した。ＢＡＣＳは、投与のおよそ２．５時間後に行われ、ｆＭＲＩセッションは、投与の３．５時間後に開始した。

【0278】

２回目の試験来院（各処置期間の第１４日）：投与日の２週間後、参加者は、ＢＡＣＳおよび別のｆＭＲＩセッション（最初のセッションと同一）を完了するために再来院した。これらは、第１日の試験セッションと同じ時間に実施した。

【0279】

期間１の終わりの来院（第３５～４２日）および期間２の開始：期間１の終わり／期間２の開始の１回の来院は、期間２のためのベースライン評価来院（第－１日）の役割を果たし、その後、第１日および第１４日の来院を上記のように繰り返し、参加者は、期間１に受けた処置とは逆の処置を受けた。

【0280】

フォローアップ来院（期間２の投与後第４９日［±４日］）：身体的および精神医学的健康評価を含む安全性フォローアップ。

【0281】

試験離脱来院（期間２の投与後７７±７日）：第４９日のフォローアップとして。

【0282】

投与

【0283】

投与は、参加者が１本のボトルの経口懸濁物を飲むことを含み、経口懸濁物は、化合物（Ｉ）（４０または１６０ｍｇの化合物（Ｉ）が、７０ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）／ＭＣビヒクルと混合されている）またはプラセボ（７０ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）／ＭＣビヒクル）のいずれかを含んでいた（表１１）。参加者は、ボトルの全ての内容物を飲むように指示され、次いで、ボトルを３５ｍＬの水で２回すすぎ、それも参加者が飲んだ。選択された初期用量レベルは４０ｍｇであり、これは、明らかになったファースト・イン・ヒューマンコホートデータからの利用可能なＰＫおよび安全性データについての計画された中間解析の後に１６０ｍｇに調節された。この結果、最初の７人の参加者は４０ｍｇ用量の化合物（Ｉ）を受け、残りの１７人の参加者は、１６０ｍｇ用量を受けた。

【0284】

【表11】

【0285】

ＰＤ解析

【0286】

ＰＤ解析セットは、少なくとも１用量の試験薬を受け、かつ少なくとも１つの評価可能かつ主要なまたは探索的な測定値を有する全ての対象から構成されていた。

【0287】

第１日における投与の３．５時間後のＭＩＤ報酬タスクにおける左および右腹側線条体の活性化の平均におけるＢＯＬＤシグナル、および第１４日におけるＢＡＣＳ複合スコアが、主要なＰＤ尺度であった。

【0288】

ＢＡＣＳは、６つのサブセットにおよぶ項目、すなわち言語性記憶、数値順列、トークン運動、言語流暢性、符号、およびロンドン塔から構成されていた。

【0289】

観察されたＢＯＬＤシグナルは、処置（化合物（Ｉ）（全体および用量ごと）およびプラセボ）および時間によってまとめられた（Ｎ、平均、中央値、ＳＤ、最小値、および最大値）。ＢＡＣＳ複合スコアは、ベースライン、投与後、ならびに処置、用量、および時間によるベースラインからの変化についてまとめられた。

【0290】

主要なＰＤ尺度のそれぞれは、シークエンス、期間、処置、時間（カテゴリー変数として）、処置×時間相互作用、処置シークエンス内の対象、およびベースライン（ＢＡＣＳについてのみ）についての効果と共に、ベイズの正規線形モデルを使用して解析した。ＢＯＬＤ ｆＭＲＩについて、観察された値は、このモデルにおける応答変数であった。ＢＡＣＳについて、観測値とベースラインからの変化は、別々にモデル化した。欠損値は入力せず、ランダムな欠測の仮定の下、モデルには含めなかった。平均０および分散１０６の広がった正規分布を、回帰係数のための事前分布として用い、０．０１の形状パラメーターおよびスケールパラメーターの広がった逆ガンマ分布を残差分散のために用いた。

【0291】

事後平均、ＳＤ、および９０％信頼区間（最高事後密度信用区間（ｈｉｇｈｅｓｔ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎｔｅｒｖａｌ））は、事後平均処理と共に、各処置および時間について抽出した。

【0292】

反復測定解析（ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｓ ａｎａｌｙｓｉｓ）についてのベイズ分析および線形混合効果モデルは、ＢＯＬＤ ｆＭＲＩ ＭＩＤおよびＢＡＣＳについて行った。反復測定解析についての線形混合効果モデルは、ＢＮＳＳおよびＧｒｉｐ Ｅｆｆｏｒｔタスクについて行った。各ＰＤ尺度についての観察された値およびベースラインからの変化（ＢＯＬＤ ｆＭＲＩ ＭＩＤを除く）の概要表およびデータリストが提供された。

【0293】

ＩＡにおけるポジティブな結果についての基準は、第１日における投与の３．５時間後のＭＩＤ ｆＭＲＩにおける腹側線条体活性化において、化合物（Ｉ）とプラセボの間の差の７０％（または、それより高い）事後確率＞０．０９、または第１４日におけるＢＡＣＳ複合スコアにおいて、化合物（Ｉ）とプラセボの間の差の７０％（または、それより高い）事後確率＞２ポイントであった。

【0294】

ＰＫの結果

【0295】

ＰＫセットは、少なくとも１用量の試験薬を受け、かつ少なくとも１つの測定可能な血漿中濃度を有する全ての対象から構成されていた。

【0296】

化合物（Ｉ）の血漿中濃度は、各処置および用量レベルについて、予定された各時点において、記述統計学によって表にしてまとめた（平均、中央値、ＳＤ、変動係数％、最小値、および最大値）。個別の対象の血漿中濃度のデータをリスト化した。

【0297】

化合物（Ｉ）の血漿中ＰＫパラメーターは、全ての評価可能な対象について、濃度時間プロファイルから決定した。予定されたサンプリング時間ではなくて、実際のサンプリング時間を、サンプリング時間を含む全ての計算において使用した。以下のＰＫパラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（バージョン６．３以上）を使用して、ノンコンパートメント解析を使用して計算した：時間０から時間ｔまでの血漿中濃度時間曲線下面積、時間０から無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_∞）、観察された最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最初にＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（ｔ_ｍａｘ）、および終末消失相の半減期。

【0298】

統合失調症の対象に対する単回用量の化合物（Ｉ）（４０ｍｇまたは１６０ｍｇ）の経口投与後、化合物（Ｉ）は速やかに吸収され、４０ｍｇおよび１６０ｍｇの用量レベルについて、それぞれ、ｔ_ｍａｘ中央値が１．８３時間および１．９２時間であった。化合物（Ｉ）の血漿曝露（Ｃ_ｍａｘおよび血漿中濃度時間曲線下面積）における用量依存的な上昇が観察された。化合物（Ｉ）用量の４倍の増加に対して、平均Ｃ_ｍａｘ値は２．８倍上昇した（４０ｍｇおよび１６０ｍｇについて、それぞれ５４９ｎｇ／ｍＬおよび１５２３ｎｇ／ｍＬ）、および平均ＡＵＣ_∞値は３．５倍上昇（４０ｍｇおよび１６０ｍｇについて、それぞれ２１７ｈ・μｇ／ｍＬおよび７６３ｈ・μｇ／ｍＬ）。

【0299】

安全性

【0300】

安全性解析セットは、登録され、かつ少なくとも１用量の試験薬を受けた全ての対象から構成されていた。安全性測定値には、有害事象、身体検査、バイタルサイン、臨床検査値の評価、ＥＣＧ、およびＣ－ＳＳＲＳが含まれていた。

【0301】

対象は、プラセボ群と化合物（Ｉ）処置群において同様の頻度でＴＥＡＥを経験し、個々のいずれのＴＥＡＥにおいても、化合物（Ｉ）とプラセボの間で違いのパターンは存在しなかった。ＴＥＡＥのために試験薬治療を中断した対象はなく、また、死亡または重篤な有害事象はなかった。重篤に分類されたＴＥＡＥはなかった。プラセボと比較して、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、身体検査またはＣ－ＳＳＲＳにおいて、化合物（Ｉ）処置による懸念される傾向はなかった。

【0302】

全体的に、化合物（Ｉ）は、安定統合失調症の対象において、安全であり、良好な耐容性を示した。

【0303】

主目的の結果

【0304】

第１日において、プラセボと比較して、化合物（Ｉ）によって腹側線条体の活性化が低下した。第１日のプラセボにおけるｆＭＲＩ ＢＯＬＤエンドポイントと、化合物（Ｉ）の用量レベル４０ｍｇ、１６０ｍｇおよび全体におけるｆＭＲＩ ＢＯＬＤエンドポイントの差についての事後平均およびＳＤは、対応して、－０．１（０．２１）、－０．１５（０．１４）および－０．１４（０．１１）であった（図３）。第１日のｆＭＲＩ ＢＯＬＤエンドポイントにおけるプラセボを上回る増加が０．０９よりも大きい事後確率は、０．１７０６、０．０３７３および０．０２０９であった。試験設計により、この結果は、プラセボを上回る化合物（Ｉ）の優位性を実証するものではなかった。

【0305】

第１４日において、プラセボと比較した活性化において、用量依存的な増加があった（図３）。ｆＭＲＩ ＢＯＬＤエンドポイント、すなわち第１４日におけるＭＩＤ報酬タスクの間の左および右腹側線条体関心領域（ＲＯＩ）の平均活性化は、１６０ｍｇの用量および全体について、事前に定義した「ポジティブ」なシグナルの基準に合致していた。これらの用量レベルについてＢＯＬＤ ＭＩＤ ｆＭＲＩについての処置差が０．０９よりも大きい事後確率は０．４６５７、０．８３１４および０．７９１３であり、これは、第１４日における、プラセボを上回る化合物（Ｉ）の優位性を示す。しかしながら、この基準のセットは、第１日の結果について提案されたものであり、よって、全体として、この試験は、「ポジティブ」な基準を満たさなかった。

【0306】

第１４日における、プラセボにおけるＢＡＣＳ複合スコアと、化合物（Ｉ）の用量レベル４０ｍｇ、１６０ｍｇ、および全体におけるＢＡＣＳ複合スコアの間の差についての事後平均（ＳＤ）は、対応して、－０．２３（２．９５）、－０．８４（１．８７）、および－０．６１（１．５０）であった。第１４日のＢＡＣＳ複合スコアにおけるプラセボを上回る集団増加が２ポイントよりも大きい事後確率は、０．２０７９、０．０６３３および０．０４１３であった。試験設計により、この結果は、プラセボを上回る化合物（Ｉ）の優位性を実証するために不十分であった。

【0307】

平均全脳血流量

【0308】

統合失調症集団における血流量変化の文献は相反するものを含んでいるが、一般的なパターンは、健常対照と比較した場合、皮質灰白質血流量の減少であると思われ、同様に皮質下領域における増加と減少が共に報告されている（Ｚｈｕら、２０１７）。

【0309】

局所脳血流量（ＣＢＦ）の全脳マップを、以前に報告されているＡＳＬ方法論を使用して得た（Ｈａｗｋｉｎｓら、２０１８；Ｄａｉら、２００８）。手短に言えば、軸方向スパイラル（ａｘｉａｌ ｓｐｉｒａｌ）（８アーム）リードアウトのマルチショット、セグメント化３Ｄスタックを用いた疑似連続動脈スピン標識シークエンス（ｐＣＡＳＬ）を使用して画像を取得し、得られた空間分解能は、２×２×３ｍｍであった。３つの対照標識ペアを、灌流重みづけ差分画像を導出するために使用した。標識ＲＦパルスの持続時間は１．５秒であり、標識後遅延は１．５秒であった。シークエンスには、静的組織シグナルを最大限に低減するためのバックグラウンド抑制が含まれていた。プロトン密度画像を、ＣＢＦマップを計算するためのものと同じ取得パラメーターを使用し、標準的な生理学的単位（ｍＬ血液／１００ｇ組織／分）で、４８秒で取得した。来院ごとに２回の試行を取得し、前処理後に平均した。

【0310】

Ｔ２重みづけ画像を、ＤＡＲＴＥＬテンプレートを作成する前に、Ｔ１重みづけ画像に対してコレジストレーションし、次いで、各セッションのプロトン密度画像をＴ２重みづけ画像に対してコレジストレーションした。次いで、この変換のためのパラメーターをＣＢＦマップに適用し、ＣＢＦマップをＭＮＩ空間に標準化するためにＤＡＲＴＥＬ流れ場を適用し、次いで、６ｍｍのＦＷＨＭカーネルで平滑化した。

【0311】

平均全脳血流量（ＣＢＦ）は、ＭａｒｓＢａｒにおいてＳＰＭ ＭＮＩ全脳マスクを使用して抽出し、各時点において、混合二元配置ＡＮＯＶＡ（対象因子内の処置（プラセボ／薬物），対象因子間の用量レベル（４０ｍｇ／１６０ｍｇ））で解析した（図４）。第１日において、処置の有意な効果が存在した（Ｆ（１，１８）＝５．９７８、ｐ＝０．０２５）が、処置×用量相互作用は存在しなかった（Ｆ（１，１８）＝２．３０６、ｐ＝０．１４６）。第１４日において、処置の有意な効果は存在せず（Ｆ（１，１５）＝３．５５８、ｐ＝０．０７９）、処置×用量相互作用は存在しなかった（Ｆ（１，１５）＝２．９７３、ｐ＝０．１０５）。

【0312】

実施例４：化合物（Ｉ）錠剤製剤
４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む錠剤を、実施例１で検討した相対的バイオアベイラビリティー／食物効果試験に使用するために開発した。これらの錠剤は、表１２に示す組成を有しており、ここで、（ａ）は、処理の間に除去される構成要素を指し、ｑ．ｓ．は、十分量を表す。（ｂ）の符号を付した構成要素は、事前混合されたコーティング材料であるオパドライ（登録商標）レッド０３Ｆ４５０８１およびオパドライ（登録商標）イエロー０３Ｆ４２２４０の構成要素である。

【0313】

湿式造粒プロセスを、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む錠剤を調製するために使用した。このプロセスは、製薬産業において広く使用されている、通常の製造方法で構成されている。プロセス条件は、同じ装置の稼働を使用する類似の製剤のための製造プロセスの歴史的な知識に基づいて設定した。

【0314】

【表12】

【0315】

化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む錠剤を調製するために、結合剤溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースを、撹拌によって、精製水に溶解することによって調製した。化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物、マンニトール、および微結晶性セルロースを、流動床造粒機の中に投入した。投入した粉末を、流動床造粒機の中で、結合剤溶液を噴霧することによって造粒した。顆粒を、流動床造粒機の中で乾燥させた。次いで、乾燥させた顆粒を、スクリーンミルを通すか、または適切なふるいを通してふるい分けした。次に、粉砕した顆粒を、拡散混合機の中でクロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶性セルロースとブレンドし、次いで、ブレンドした顆粒を、打錠機を使用して圧縮して錠剤にした。錠剤を、パンコーティングによって、オパドライ（登録商標）レッド０３Ｆ４５０８１およびオパドライ（登録商標）イエロー０３Ｆ４２２４０を含む水性フィルムコーティング溶液でコーティングし、目視または自動検査機によって検査した。製造フローダイアグラムを図５に示す。

【0316】

上記の手順に従って調製した化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む錠剤組成のさらなる非限定的な例としては、表１３に列挙したものがあげられる。表１３の例示的な組成は、２０ｍｇまたは４０ｍｇの、化合物（Ｉ）および薬学的に許容され得るその塩から選択される少なくとも１つの化合物を含有する。

【0317】

【表13】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】