特表 2023-542296 ＦＧＦＲ阻害剤の併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-06

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ阻害剤の併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230929BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230929BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230929BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20230929BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230929BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230929BHJP

   C12Q 1/6827 20180101ALI20230929BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20230929BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06 ZNA

A61P35/00

A61P35/04

A61P43/00 121

A61K31/498

A61K39/395 T

C07K16/28

C12Q1/6827 Z

G01N33/50 P

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023516479

(86)(22)【出願日】2021-09-13

(85)【翻訳文提出日】2023-04-19

(86)【国際出願番号】 EP2021075145

(87)【国際公開番号】W WO2022053697

(87)【国際公開日】2022-03-17

(31)【優先権主張番号】63/078,193

(32)【優先日】2020-09-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(72)【発明者】

【氏名】サンティアゴ－ウォーカー，アデミ，エレナ

(72)【発明者】

【氏名】モイ，クリストファー，エイチ．

【テーマコード（参考）】

2G045

4B063

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

2G045AA26

2G045CA25

2G045CA26

2G045CB02

2G045CB30

2G045DA13

2G045DA14

4B063QA13

4B063QA19

4B063QQ03

4B063QQ53

4B063QS28

4B063QX01

4C084AA20

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZC202

4C084ZC412

4C084ZC511

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB01

4C085GG02

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC52

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC51

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本明細書では、がん治療を必要とする患者に、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１又はＢＲＡＦ遺伝子変化をそれぞれ保有する、方法について記載する。本明細書では、がんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者における無増悪生存期間（ＰＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）の長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化の存在が、それぞれ少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、あるいはそれぞれ少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いこと又はＯＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。更に、本明細書では、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して、がん患者におけるＰＦＳ又はＯＳを改善する方法であって、当該方法が、当該患者に、ＦＧＦＲ阻害剤を、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、それぞれ、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１又はＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がん治療を必要とする患者に、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項2】

前記がんが、尿路上皮癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して、全生存期間又は無増悪生存期間によって測定される抗腫瘍活性を改善する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の投与前に尿路上皮癌を治療するための少なくとも１つの全身療法を受けた、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、白金含有化学療法である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記白金含有化学療法の間又はその後に進行した、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子融合が、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子突然変異である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ＥＧＦＲ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＥＧＦＲ遺伝子突然変異が、Ｋ８０Ｎ置換である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記ＥＧＦＲ遺伝子挿入が、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ挿入である、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記患者が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＣＣＮＤ１遺伝子変化が、遺伝子増幅である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記患者にＣＣＮＤ１阻害剤を投与することを更に含む、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

前記患者が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記ＢＲＡＦ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ＢＲＡＦ遺伝子突然変異が、Ｄ５９４Ｇ置換、Ｋ６０１Ｅ置換、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記患者にＢＲＡＦ阻害剤を投与することを更に含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の投与の前に、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について、前記患者からの生体試料を評価することを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

エルダフィチニブが、毎日投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

エルダフィチニブが、経口投与される、請求項２７又は２８に記載の方法。

【請求項30】

エルダフィチニブが、連続した毎日投薬スケジュールで経口投与される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

エルダフィチニブが、１日１回約８ｍｇの用量で経口投与される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

（ａ）前記患者が、治療開始から１４～２１日後に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸（ＰＯ_４）レベルを呈し、かつ
（ｂ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与により眼障害が生じなかったか、又は
（ｃ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与によりグレード２以上の有害反応が生じなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量が、１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量され、
前記１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇへの増量が、治療開始から１４～２１日後に始まる、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

エルダフィチニブが、固体剤形として存在する、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記固体剤形が、錠剤である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ＥＧＦＲ阻害剤が、単離された二重特異性上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞増殖因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、第１の重鎖（ＨＣ１）、第１の軽鎖（ＬＣ１）、第２の重鎖（ＨＣ２）及び第２の軽鎖（ＬＣ２）を含み、前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号４１、４２、４３及び４４のアミノ酸配列を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤が、同時に、並行して、又は順次、投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

患者のがんを治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について、前記患者からの生体試料を評価することと、
（ｂ）前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、前記患者をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む、方法。

【請求項39】

がんを有するヒト患者の無増悪生存期間の長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について前記患者からの生体試料を評価することを含み、前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有するヒト患者と比較して、より短い無増悪生存期間の長さを示す、方法。

【請求項40】

前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、ＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを更に含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項３９又は４０に記載の方法。

【請求項42】

前記患者が、ＢＲＡＦ遺伝子変化、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせも保有する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

がんを有するヒト患者の全生存期間の長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について前記患者からの生体試料を評価することを含み、前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有するヒト患者と比較して、より短い全生存期間の長さを示す、方法。

【請求項44】

前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、ＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを更に含む、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項４３又は４４に記載の方法。

【請求項46】

がん患者の全生存期間を、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせた線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して改善する方法であって、前記方法が、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項47】

がん患者の無増悪生存期間を、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせた線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤による治療を受けていなかった尿路上皮癌を有する患者と比較して改善する方法であって、前記方法が、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項48】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤。

【請求項49】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つの上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤の使用であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項50】

少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するための上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤の使用であって、前記ＥＧＦＲ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項51】

がん治療を必要とする患者に、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤をサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項52】

前記がんが、尿路上皮癌である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

ＣＣＮＤ１阻害剤との組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して、無増悪生存期間によって測定される抗腫瘍活性を改善する、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＣＣＮＤ１阻害剤の投与前に尿路上皮癌を治療するための少なくとも１つの全身療法を受けている、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、白金含有化学療法である、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記白金含有化学療法の間又はその後に進行した、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項５１～５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子融合が、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項５１～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子突然変異である、請求項５１～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記ＣＣＮＤ１遺伝子変化が、遺伝子増幅である、請求項５１～６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記患者が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する、請求項５１～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記ＥＧＦＲ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記ＥＧＦＲ遺伝子突然変異が、Ｋ８０Ｎ置換である、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記ＥＧＦＲ遺伝子挿入が、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ挿入である、請求項６７に記載の方法。

【請求項70】

前記患者にＥＧＦＲ阻害剤を投与することを更に含む、請求項６６～６９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記患者が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する、請求項５１～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記ＢＲＡＦ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記ＢＲＡＦ遺伝子突然変異が、Ｄ５９４Ｇ置換、Ｋ６０１Ｅ置換、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記患者にＢＲＡＦ阻害剤を投与することを更に含む、請求項７１～７３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＣＣＮＤ１阻害剤の投与の前に、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について、前記患者からの生体試料を評価することを更に含む、請求項５１～７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項５１～７６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

エルダフィチニブが、毎日投与される、請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

エルダフィチニブが、経口投与される、請求項７７又は７８に記載の方法。

【請求項80】

エルダフィチニブが、連続した毎日投薬スケジュールで経口投与される、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

エルダフィチニブが、１日１回約８ｍｇの用量で経口投与される、請求項７７～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

（ａ）前記患者が、治療開始から１４～２１日後に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸（ＰＯ_４）レベルを呈し、かつ
（ｂ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与により眼障害が生じなかったか、又は
（ｃ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与によりグレード２以上の有害反応が生じなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量を１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量し、
前記１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇへの増量が、治療開始から１４～２１日後に始まる、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

エルダフィチニブが、固体剤形として存在する、請求項７７～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記固体剤形が、錠剤である、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＣＣＮＤ１阻害剤が、同時に、並行して、又は順次、投与される、請求項５１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

患者のがんを治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）遺伝子変化の存在について、前記患者からの生体試料を評価することと、
（ｂ）前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、前記患者をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む、方法。

【請求項87】

がんを有するヒト患者の無増悪生存期間の長さを予測する方法であって、少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）遺伝子変化の存在について前記患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の前記存在が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しないがんを有するヒト患者と比較して、より短い無増悪生存期間の長さを示す、方法。

【請求項88】

前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、ＦＧＦＲ阻害剤をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを更に含む、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項８７又は８８に記載の方法。

【請求項90】

前記患者が、ＢＲＡＦ遺伝子変化、ＥＧＦＲ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせも保有する、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

がん患者の無増悪生存期間を、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤と組み合わせた線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して改善する方法であって、前記方法が、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて与えることを含み、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項92】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤及びサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤。

【請求項93】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤の使用であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤がＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項94】

少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するためのサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤の使用であって、前記ＣＣＮＤ１阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項95】

がん治療を必要とする患者に、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項96】

前記がんが、尿路上皮癌である、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせた前記ＦＧＦＲ阻害剤の投与が、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して、無増悪生存期間によって測定される抗腫瘍活性を改善する、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項９５～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記患者が、前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＢＲＡＦ阻害剤の投与前に尿路上皮癌を治療するための少なくとも１つの全身療法を受けている、請求項９５～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記尿路上皮癌を治療するための前記少なくとも１つの全身療法が、白金含有化学療法である、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記尿路上皮癌が、少なくとも１つのラインの前記白金含有化学療法の間又はその後に進行した、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項９５～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子融合が、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項９５～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子突然変異である、請求項９５～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記ＢＲＡＦ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項９５～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記ＢＲＡＦ遺伝子突然変異が、Ｄ５９４Ｇ置換、Ｋ６０１Ｅ置換、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記患者が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する、請求項９５～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記ＣＣＮＤ１遺伝子変化が、遺伝子増幅である、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記患者にＣＣＮＤ１阻害剤を投与することを更に含む、請求項１１又は１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記患者が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する、請求項９５～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記ＥＧＦＲ遺伝子変化が、遺伝子増幅、遺伝子突然変異、遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記ＥＧＦＲ遺伝子突然変異が、Ｋ８０Ｎ置換である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記ＥＧＦＲ遺伝子挿入が、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ挿入である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項118】

前記患者にＥＧＦＲ阻害剤を投与することを更に含む、請求項１１４～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＢＲＡＦ阻害剤の投与の前に、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の前記存在について、前記患者からの生体試料を評価することを更に含む、請求項９５～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

前記生体試料が、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項９５～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

エルダフィチニブが、毎日投与される、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

エルダフィチニブが、経口投与される、請求項１２１又は１２２に記載の方法。

【請求項124】

エルダフィチニブが、連続した毎日投薬スケジュールで経口投与される、請求項１２１～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

エルダフィチニブが、１日１回約８ｍｇの用量で経口投与される、請求項１２１～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

（ａ）前記患者が、治療開始から１４～２１日後に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸（ＰＯ_４）レベルを呈し、かつ
（ｂ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与により眼障害が生じなかったか、又は
（ｃ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与によりグレード２以上の有害反応が生じなかった場合に、エルダフィチニブの前記用量を１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量し、
前記１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇへの増量が、治療開始から１４～２１日後に始まる、請求項１２５に記載の方法。

【請求項127】

エルダフィチニブが、固体剤形として存在する、請求項１２１～１２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

前記固体剤形が、錠剤である、請求項１２７に記載の方法。

【請求項129】

前記ＦＧＦＲ阻害剤及び前記ＢＲＡＦ阻害剤が、同時に、並行して、又は順次、投与される、請求項１２１～１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

患者のがんを治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について、前記患者からの生体試料を評価することと、
（ｂ）前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、前記患者をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤で治療することと、を含む、方法。

【請求項131】

がんを有するヒト患者の無増悪生存期間の長さを予測する方法であって、少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について前記患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の前記存在が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有するヒト患者と比較して、より短い無増悪生存期間の長さを示す、方法。

【請求項132】

前記少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び前記少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化が前記試料中に存在する場合、ＦＧＦＲ阻害剤をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて前記患者に投与することを更に含む、請求項１３１に記載の方法。

【請求項133】

前記患者が、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している、請求項１３１又は１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記患者が、ＣＣＮＤ１遺伝子変化、ＥＧＦＲ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせも保有する、請求項１３１～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項135】

がん患者の無増悪生存期間を、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせた線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤による治療を受けていなかったがん患者と比較して改善する方法であって、前記方法が、前記患者にＦＧＦＲ阻害剤をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、前記患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法。

【請求項136】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤。

【請求項137】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤の使用であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項138】

少なくとも１つの線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）遺伝子変化又は線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するためのＢＲＡＦ阻害剤の使用であって、前記ＢＲＡＦ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用。

【請求項139】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤が上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて用いられる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤。

【請求項140】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するための上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＥＧＦＲ阻害剤が線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて用いられる、ＥＧＦＲ阻害剤。

【請求項141】

前記ＥＧＦＲ遺伝子変化が、Ｋ８０Ｎ置換又はＮ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ挿入である、請求項１３９又は１４０に記載の使用のための阻害剤。

【請求項142】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤がサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤と組み合わせて用いられる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤。

【請求項143】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するためのサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤であって、前記ＣＣＮＤ１阻害剤が線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて用いられる、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）阻害剤。

【請求項144】

前記ＣＣＮＤ１遺伝子変化が、遺伝子増幅である、請求項１４２又は１４３に記載の使用のための阻害剤。

【請求項145】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するための線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であって、前記ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤。

【請求項146】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者のがんの治療に使用するためのＢＲＡＦ阻害剤であって、前記ＢＲＡＦ阻害剤が線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤と組み合わせて用いられる、ＢＲＡＦ阻害剤。

【請求項147】

前記ＢＲＡＦ遺伝子変化が、Ｄ５９４Ｇ置換又はＫ６０１Ｅ置換である、請求項１４５又は１４６に記載の使用のための阻害剤。

【請求項148】

前記がんが、尿路上皮癌である、請求項４８、９２、１３６若しくは１３９～１４７のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、又は請求項４９、５０、９３、９４、１３７若しくは１３８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項149】

前記尿路上皮癌が、局所進行性又は転移性である、請求項１４８に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項150】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項４８、９２、１３６若しくは１３９～１４９のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、又は請求項４９、５０、９３、９４、１３７、１３８、１４８若しくは１４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項151】

前記ＦＧＦＲ２遺伝子融合が、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１５０に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項152】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子融合である、請求項４８、９２、１３６若しくは１３９～１４９のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、又は請求項４９、５０、９３、９４、１３７、１３８、１４８若しくは１４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項153】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１５２に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項154】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子変化が、遺伝子突然変異である、請求項４８、９２、１３６若しくは１３９～１４９のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、又は請求項４９、５０、９３、９４、１３７、１３８、１４８若しくは１４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項155】

前記ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異が、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１５４に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項156】

前記ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブである、請求項４８、９２、１３６、若しくは１３９～１５５のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤、又は請求項４９、５０、９３、９４、１３７、１３８、１４８～１５５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項157】

エルダフィチニブが、毎日投与される、請求項１５６に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項158】

エルダフィチニブが、経口投与される、請求項１５６又は１５７に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項159】

エルダフィチニブが、連続した毎日投薬スケジュールで経口投与される、請求項１５６～１５８のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【請求項160】

エルダフィチニブが、１日１回約８ｍｇの用量で経口投与される、請求項１５６～１５９のいずれか一項に記載の使用のための阻害剤又は使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書では、がん治療を必要とする患者に、線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptor、ＦＧＦＲ）阻害剤を、上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor、ＥＧＦＲ）阻害剤、サイクリンＤ１（Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１、ＣＣＮＤ１）阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１又はＢＲＡＦ遺伝子変化をそれぞれ保有する、方法を開示する。本明細書では、がんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者における無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）又は全生存期間（overall survival、ＯＳ）の長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化の存在が、それぞれ少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、又はそれぞれ少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いこと又はＯＳの長さが短いことを示す、方法も開示される。更に、本明細書では、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていないがん患者と比較して、がん患者におけるＰＦＳ又はＯＳを改善する方法であって、当該方法が、ＦＧＦＲ阻害剤を、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤又はＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて当該患者に与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子変化をそれぞれ保有する、方法も開示される。

【0002】

背景
汎ＦＧＦＲ阻害剤エルダフィチニブによる治療は、局所進行性又は転移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma、ｍＵＣ）を有する患者にとって有益である。Ｌｏｒｉｏｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；３８１：３３８－３４８。循環腫瘍ＤＮＡ（Circulating tumor DNA、ｃｔＤＮＡ）分析は、腫瘍に存在する体細胞遺伝子変化を特定するための非侵襲的方法である。Ｍｏｒａｌｅｓ－Ｂａｒｒｅｒａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌ Ａｎｄｒｏｌ Ｕｒｏｌ．２０１８；７：Ｓ１０１－Ｓ１０３；Ｌｏｄｅｗｉｊｋ Ｉ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．２０１８；１９：２５１４。局所進行性又は転移性のＵＣ及びＦＧＦＲ２／３変化を有する患者におけるエルダフィチニブの第２相多施設非盲検試験（ＮＣＴ０２３６５５９７）からの結果より、ｍＵＣに対して承認された最初の標的化療法として、エルダフィチニブが米国食品医薬品局により承認された。Ｌｏｒｉｏｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１９；３８１：３３８－３４８；Ｍａｒａｎｄｉｎｏ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１９；１９：８３５－８４６。エルダフィチニブに対する内因性耐性のマーカーを特定するため、次世代シークエンシング（next-generation sequencing、ＮＧＳ）を用いてＢＬＣ２００１において患者から得た血漿試料からのｃｔＤＮＡを分析した。

【0003】

ＦＧＦＲ２／３変化及びエルダフィチニブに対する内因性耐性のマーカーを有する患者において有効である併用療法が求められている。

【0004】

概要
本明細書では、がん治療を必要とする患者に、ＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0005】

本明細書では、患者のがんを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化が存在する場合、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む方法についても記載する。

【0006】

本明細書では、がんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0007】

本明細書では、広くはがんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0008】

本明細書では、がんを有する患者におけるＯＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがんを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0009】

本明細書では、がんを有する患者におけるＰＦＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがんを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法についても更に記載する。

【0010】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＥＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＥＧＦＲ阻害剤についても記載する。

【0011】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0012】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者におけるがん、特に尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するためのＥＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＥＧＦＲ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0013】

本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0014】

本明細書では、患者のがんを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化が存在する場合、ＦＧＦＲ阻害剤とＣＣＮＤ１阻害剤との組み合わせにより患者を治療することと、を含む方法についてもなお更に記載する。

【0015】

本明細書では、がんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法について記載する。

【0016】

本明細書では、がんを有する患者におけるＰＦＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがんを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0017】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＣＣＮＤ１阻害剤についても更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＣＣＮＤ１阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＣＣＮＤ１阻害剤についても記載する。

【0018】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についてもなお更に記載する。

【0019】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者におけるがん、特に尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するためのＣＣＮＤ１阻害剤の使用であって、ＣＣＮＤ１阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0020】

本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0021】

本明細書では、患者のがんを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化が存在する場合、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む方法についてもなお更に記載する。

【0022】

本明細書では、がんを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しないがんを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0023】

本明細書では、がんを有する患者におけるＰＦＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかったがんを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0024】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤についても更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療に使用するためのＢＲＡＦ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＢＲＡＦ阻害剤についても記載する。

【0025】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがんの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についてもなお更に記載する。

【0026】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者におけるがん、特に尿路上皮癌の治療用の薬剤を製造するためのＢＲＡＦ阻害剤の使用であって、ＢＲＡＦ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本開示の方法及び使用を例示する目的で、本方法及び使用の例示的な実施形態を図面に示す。しかしながら、方法及び使用は、開示される特定の実施形態に限定されるものではない。図面のうち：

【図1】実施例１に記載される第２相多施設非盲検試験（ＮＣＴ０２３６５５９７）の概略図である。Ａ＝１４日目までに≧５．５ｍｇ／ｄＬの目標血清リン酸濃度に達せず、かつ治療関連有害事象がない場合、用量増量。

【図2A】ｙ軸上に生存確率又は層（ＥＧＦＲ変化が存在するか又は存在しない）を示し、ｘ軸上に月単位のＰＦＳを示す、ＥＧＦＲ変化状態による無増悪生存期間を示すカプラン・マイヤー曲線である。

【図2B】ｙ軸上に生存確率又は層（ＣＣＮＤ１変化が存在するか又は存在しない）を示し、ｘ軸上に月単位のＰＦＳを示す、ＣＣＮＤ１変化状態による無増悪生存期間を示すカプラン・マイヤー曲線である。

【図2C】ｙ軸上に生存確率又は層（ＢＲＡＦ変化が存在するか存在しない）を示し、ｘ軸上に月単位のＰＦＳを示す、ＢＲＡＦ変化状態による無増悪生存を示すカプラン・マイヤー曲線である。

【図3】ｙ軸上に生存確率又は層（ＥＧＦＲ変化が存在するか又は存在しない）を示し、ｘ軸上に月単位のＯＳを示す、ＥＧＦＲ変化状態によるＯＳを示すカプラン・マイヤー曲線である。

【図4】ベースラインにおけるｃｔＤＮＡの遺伝子変化プロファイルを示す。

【図5】より短いＰＦＳに関連する遺伝子の同時発現データを示す。交点サイズ（ｙ軸）が、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１及び野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ、ＷＴ）対象について示されている。

【0028】

実施形態の詳細な記述
別個の実施形態に照らして明確にするために本明細書に記載される、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、単一の実施形態に照らして簡潔にするために記載される本発明の異なる特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせとして提供されてもよい。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として又はより全般的な構造の一部として記載されてもよいが、その各工程は、他と組み合わせ可能である、それ自体が独立する実施形態であるとみなされてもよい。

【0029】

特定の用語
移行句「備える／含む（comprising）」、「から本質的になる（consisting essentially of）」、及び「からなる（consisting）」は、特許用語において広く受け入れられている意味を含意することを意図しており、すなわち、（ｉ）「備える／含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は非制限的なものであり、その他の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではなく、（ｉｉ）「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において特定されていない、あらゆる要素、工程、又は成分を除外し、並びに（ｉｉｉ）「から本質的になる」は、特定される材料又は工程、並びに、特許請求される発明の「基本的かつ新しい特徴に実質的に影響しないもの」に、特許請求の範囲を制限する。より具体的には、基本的及び新規の特徴は、本方法が、本明細書の他の箇所で記載する、ヒト比較集団の生存性と比較して、ヒト集団の生存性を改善できることを含むが、それに限定されない、本明細書に記載される利益のうちの少なくとも１つを提供可能であることに関する。「備える／含む（comprising）」という用語（又はその均等語）で記載される実施形態はまた、実施形態として、「からなる」及び「から本質的になる」という用語で独立して記載されるものを提供する。

【0030】

ある値が、記述語「約」の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。概して、「約」という用語の使用は、開示する発明主題によって得ようとしている所望の特性に依存して変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者は、これを日常的な問題として解釈することができる。場合によっては、特定の値に対して用いられる有効数字の数は、用語「約」の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において用いられている漸次的変化を用いて、各値について用語「約」に利用可能な意図する範囲を決定することができる。存在する場合、全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。すなわち、範囲で記述される値への言及は、その範囲内の全ての値を含む。

【0031】

特に指定されない場合、用語「約」は、関連する値の±１０％の変動を意味するが、更なる実施形態では、±５％、±１５％、±２０％、±２５％、又は±５０％の変動である場合も含む。

【0032】

リストが提示される場合、特に指定されない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈すべきである。

【0033】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。

【0034】

本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という用語は、「１つ又は２つ以上」を意味する。

【0035】

本明細書中で使用される場合、「患者」は、任意の動物、特に哺乳動物を意味するものとする。したがって、本方法は、ヒト及び非ヒト動物に適用可能であるが、ヒトに適用可能であるのが最も好ましい。「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用することができる。

【0036】

「治療する」及び「治療」という用語は、病態に冒された患者の処置を指し、がん細胞を死滅させることにより病態を緩和する作用ばかりでなく、病態の進行の阻害をもたらす作用も指し、進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の寛解、及び病態の治癒を含む。予防措置としての治療（すなわち、予防薬）も含まれる。

【0037】

「用量」という用語は、各回に摂取される治療薬の量又は分量を指す。

【0038】

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、制御なく増殖する傾向があり、いくつかの場合では浸潤（拡散）する傾向がある、細胞の異常な増殖を指す。

【0039】

本明細書で使用される場合、「同時投与」、「組み合わせを投与」などの用語は、選択された各治療剤の単一の患者への投与を包含し、各薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間に投与されるような治療レジメンを含むものとする。選択された各治療剤は、同時に、並行して、又は順次、投与することができる。本明細書で使用される場合、「順次」とは、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤を、ＦＧＦＲ阻害剤による治療中又は治療後の患者に投与することを指す。一実施形態では、選択された各治療剤は、同時に又は並行して投与される。一実施形態では、選択された各治療剤は、治療、特に局所進行性又は転移性尿路上皮癌の治療の早期に投与される。

【0040】

「連続した毎日投薬スケジュール」という用語は、特定の療法薬について休薬日を含まない、当該特定の療法薬の投与を指す。いくつかの実施形態では、特定の療法薬の継続的な連日投薬スケジュールは、毎日およそ同時刻に特定の療法薬を投与すること、を含む。

【0041】

「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、最初の投薬から、疾患進行又は死亡のいずれか早い方の記録されたエビデンスの日付までの時間として定義される。

【0042】

「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、無作為化から任意の原因による被験者の死亡日までの時間として定義される。

【0043】

本明細書で使用される場合、「プラセボ」という用語は、ＦＧＦＲ阻害剤を含まない医薬組成物の投与を意味する。

【0044】

「無作為化」という用語は、臨床治験について言う場合、患者が臨床治験に適格であることが確認され、治療群に割り当てられる時点を指す。

【0045】

「キット」及び「製造物品」という用語は、同義語として使用される。

【0046】

「生体試料」とは、がん性細胞を得ることができる、特定の遺伝子変化の検出が可能であるような、患者から得られるあらゆる試料を指す。適当な生物学的試料としては、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織（formalin-fixed paraffin-embedded tissue、ＦＦＰＥＴ）、特にホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織とすることができる。

【0047】

「有害事象」という用語は、治験薬を投与された被験者において生じる任意の望ましくない医学的事象であり、関連する治験薬と明確な因果関係を有する事象のみを必ずしも示すわけではない。

【0048】

本明細書で使用される場合、「無細胞ＤＮＡ」（cell-free DNA、ｃｆＤＮＡ）という用語は、細胞ターンオーバー時に血流中に流されるＤＮＡの短いセグメントを指す。

【0049】

本明細書で使用される場合、「循環腫瘍ＤＮＡ」（ｃｔＤＮＡ）という用語は、原発性腫瘍、転移性病変、又は循環腫瘍細胞（circulating tumor cells、ＣＴＣ）に由来し得る、細胞ターンオーバー時に血流中に流されるＤＮＡの短いセグメントを指す。

【0050】

遺伝子変化
ＦＧＦＲ遺伝子変化
タンパク質チロシンキナーゼ（protein tyrosine kinase、ＰＴＫ）受容体の線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理学的機能を調節している。正常細胞及び悪性細胞の成長並びに増殖は、自己分泌因子及びパラ分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるＦＧＦの局所濃度の変化に影響される。自己分泌型ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性がんのホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。

【0051】

以下の略語を、本開示全体を通じて使用する。ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）；ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ ｖ１（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と形質転換酸性コイルドコイル含有タンパク質３変異体１をコードする遺伝子との融合体であり、本明細書ではＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１とも称される）；ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ ｖ３（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と形質転換酸性コイルドコイル含有タンパク質３変異体３をコードする遺伝子との融合体であり、本明細書ではＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３＿Ｖ３」とも称される）；ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１（ＦＧＦＲ３をコードする遺伝子と脳特異的血管新生阻害因子１関連タンパク質２様タンパク質１をコードする遺伝子との融合体）；ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子とバイテイルＣホモログ１をコードする遺伝子との融合体）；ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７（ＦＧＦＲ２をコードする遺伝子とカスパーゼ７をコードする遺伝子との融合体）。

【0052】

ＦＧＦ及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株において高いレベルで発現され、その過剰発現は悪性表現型に寄与するものと考えられる。更に、多くのがん遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌におけるＦＧＦ依存性シグナル伝達を異常に活性化させる可能性がある（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１０ １２５：１（１０５－１１７）；Ｋｏｒｃ Ｍ．ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００９ ９：５（６３９－６５１））。

【0053】

酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ又はＦＧＦ１）及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ又はＦＧＦ２）が２つのプロトタイプメンバーであり、これまでに少なくとも２０種の異なるＦＧＦファミリーメンバーが特定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１～４の番号付けがされた４種類の高親和性膜貫通タンパク質チロシンキナーゼＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ１～ＦＧＦＲ４）を介して伝達される。

【0054】

本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ遺伝子変化」は、野生型ＦＧＦＲ遺伝子の変化を指し、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ突然変異、ＦＧＦＲ増幅、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ増幅は、コピー数増幅である。「変異体」及び「変化」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0055】

特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ遺伝子融合である。「ＦＧＦＲ融合」又は「ＦＧＦＲ遺伝子融合」とは、ＦＧＦＲの一部（例えば、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３）と、本明細書に開示される融合パートナーのうちの１つ又はその一部とをコードする遺伝子であって、２つの遺伝子間の転座によって作り出される遺伝子を指す。「融合」及び「転座」という用語は、本明細書では互換的に使用される。患者からの生体試料中の以下のＦＧＦＲ融合遺伝子、すなわち、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ又は２つ以上のものの存在を、開示される方法又は使用を使用して判定することができる。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３変異体１（ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１）又はＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３変異体３（ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ３）である。表１は、ＦＧＦＲ融合遺伝子並びに互いに融合されたＦＧＦＲと融合パートナーエクソンを示す。個々のＦＧＦＲ融合遺伝子の配列を表４に開示する。

【0056】

【表1】

【0057】

ＦＧＦＲ遺伝子変化には、ＦＧＦＲの一ヌクレオチド多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）が含まれる。「ＦＧＦＲ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）とは、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異である。特に、「ＦＧＦＲ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）とは、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＦＧＦＲ３遺伝子を指す。患者からの生体試料中の以下のＦＧＦＲ ＳＮＰ、すなわち、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ又は２つ以上のものの存在を、当業者には周知の方法又は国際公開第２０１６／０４８８３３号に開示される方法によって判定することができる。ＦＧＦＲ ＳＮＰの配列を表２に示す。

【0058】

【表2】

配列は、ＦＧＦＲ３（Ｇｅｎｅｂａｎｋ識別番号ＮＭ＿０００１４２．４）のヌクレオチド９２０～１５１０に相当する。
太字下線のヌクレオチドは、ＳＮＰを表す。
^＊文献では誤ってＹ３７５Ｃと称されている場合もある。

【0059】

本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ遺伝子変化遺伝子パネル」は、上記に列挙されたＦＧＦＲ遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ遺伝子変化遺伝子パネルは、患者のがんのタイプに依存する。

【0060】

開示された方法の評価ステップにおいて使用されるＦＧＦＲ遺伝子変化遺伝子パネルは、患者のがんのタイプに一部基づく。尿路上皮癌、特に局所進行性又は転移性ＵＣを有する患者の場合、適当なＦＧＦＲ遺伝子変化遺伝子パネルは、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、若しくはＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。

【0061】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化若しくはＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する。

【0062】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化若しくはＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する。

【0063】

ＥＧＦＲ変化
本明細書では、がん治療を必要とする患者に、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0064】

本明細書で使用される「上皮成長因子受容体」又は「ＥＧＦＲ」とは、配列番号３８及びＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５２１９に示される配列を有するヒトＥＧＦＲ（ＨＥＲ１又はＥｒｂＢ１としても知られる）（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３０９：４１８－４２５，１９８４）、並びにその天然に存在する変異体を指す。そのような変異体としては、よく知られたＥＧＦＲｖＩＩＩ及び他の選択的スプライス変異体（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ００５３３－１（野生型；配列番号３８及びＮＰ＿００５２１９と同一）、Ｐ００５３３－２（Ｆ４０４Ｌ／Ｌ４０５５）、Ｐ００５３３－３（６２８～７０５：ＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰ（配列番号４５）．．．ＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（配列番号４６）→ＰＧＮＥＳＬＫＡＭＬ（配列番号４７）．．．ＳＶＩＩＴＡＳＳＣＨ（配列番号４８）及び７０６～１２１０が欠失）、Ｐ００５３３－４（Ｃ６２８Ｓ及び６２９～１２１０が欠失）、変異体ＧｌｎＱ９８、Ｒ２６６、Ｋ５２１、Ｉ６７４、Ｇ９６２、及びＰ９８８（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＮＩＥＨＳ－ＳＮＰｓ，ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｇｅｎｏｍｅ ｐｒｏｊｅｃｔ，ＮＩＥＨＳ ＥＳ１５４７８）、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びｄｅｌ（Ｅ７４６，Ａ７５０）が挙げられる。

【0065】

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲリガンド」には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ヘパリン結合ＥＧＦ（heparin binding EGF、ＨＢ－ＥＧＦ）、アンフィレグリン（amphiregulin、ＡＲ）、及びエピレグリン（epiregulin、ＥＰＩ）を含むＥＧＦＲの全ての（例えば、生理的）リガンドが包含される。

【0066】

本明細書で使用される場合、「上皮成長因子」とは、配列番号３９に示されるアミノ酸配列を有する周知のアミノ酸５３個のヒトＥＧＦを指す。

【0067】

本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ遺伝子変化」とは、ＥＧＦＲ突然変異、ＥＧＦＲ増幅、ＥＧＦＲ遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＥＧＦＲ遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ増幅は、コピー数増幅である。

【0068】

特定の実施形態では、ＥＧＦＲ遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＥＧＦＲ遺伝子突然変異には、ＥＧＦＲの一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＥＧＦＲ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＥＧＦＲ遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ遺伝子変化は、Ｋ８０Ｎ置換である。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ遺伝子変化は、遺伝子挿入である。いくつかの実施形態では、遺伝子挿入は、Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐ挿入である。

【0069】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。

【0070】

ＢＲＡＦ遺伝子変化
本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0071】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＡＦ」、「Ｂ－Ｒａｆ」、「Ｂｒａｆ」及び「ＢＲａｆ」という用語は、互換的に使用され得る。ＢＲＡＦは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（mitogen-activated protein kinase、ＭＡＰＫ又はＥＲＫ）シグナル伝達経路の調節に関与するシグナル伝達プロテインキナーゼである。いくつかの実施形態では、遺伝子ＢＲＡＦは、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００４３３３．５、ＮＲ＿１４８９２８．１又はＮＭ＿００１３５４６０９．１として特定され得る。

【0072】

本明細書で使用される場合、「ＢＲＡＦ遺伝子変化」とは、ＢＲＡＦ突然変異、ＢＲＡＦ増幅、ＢＲＡＦ遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＢＲＡＦ遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ増幅は、コピー数増幅である。

【0073】

特定の実施形態では、ＢＲＡＦ遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＢＲＡＦ遺伝子突然変異には、ＢＲＡＦの一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＢＲＡＦ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＢＲＡＦ遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ遺伝子突然変異は、Ｄ５９４Ｇ置換、Ｋ６０１Ｅ置換、又はそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ遺伝子突然変異は、Ｄ５９４Ｇ置換である。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ遺伝子突然変異は、Ｋ６０１Ｅ置換である。

【0074】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。

【0075】

ＣＣＮＤ１遺伝子変化
本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0076】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。ヒトにおいて、ＣＣＮＤ１遺伝子は、Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１タンパク質をコードする。Ｇ１／Ｓ特異的サイクリンＤ１は、高度に保存されたサイクリンファミリーに属し、そのメンバーは、細胞周期全体を通じたタンパク質存在量の周期性によって特徴付けられる。サイクリンは、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）の調節因子として機能する。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ＣＣＮＤ１遺伝子変化」とは、ＣＣＮＤ１突然変異、ＣＣＮＤ１増幅、ＣＣＮＤ１遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＣＣＮＤ１遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１増幅は、コピー数増幅である。

【0078】

特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＣＣＮＤ１遺伝子突然変異には、ＣＣＮＤ１の一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＣＣＮＤ１の一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＣＣＮＤ１遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１遺伝子突然変異は、ＣＣＮＤ１遺伝子増幅である。

【0079】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。

【0080】

ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化
本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＡＴリッチ相互作用ドメイン含有タンパク質１Ａ（AT-rich interactive domain-containing protein 1A、ＡＲＩＤ１Ａ）阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0081】

ＡＲＩＤ１Ａは、ＢＲＧ１関連因子（BRG1-associated factor、ＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成成分である。

【0082】

「ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化」とは、ＡＲＩＤ１Ａ突然変異、ＡＲＩＤ１Ａ増幅、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ増幅は、コピー数増幅である。

【0083】

特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異には、ＡＲＩＤ１Ａの一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＡＲＩＤ１Ａの一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＡＲＩＤ１Ａ遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｑ２８８^＊機能喪失突然変異、Ｑ５２４^＊機能喪失突然変異、Ｈ１８８１ｆｓ機能喪失突然変異、Ｆ１７５０ｆｓ機能喪失突然変異、Ｑ５８５Ｅ置換、Ｑ１４０１Ｋ置換、Ｐ３９２Ｐ置換、又はそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｑ２８８^＊機能喪失突然変異である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｑ５２４^＊機能喪失突然変異である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｈ１８８１ｆｓ機能喪失突然変異である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｆ１７５０ｆｓ機能喪失突然変異である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｑ５８５Ｅ置換である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｑ１４０１Ｋ置換である。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ遺伝子突然変異は、Ｐ３９２Ｐ置換である。

【0084】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。

【0085】

ＥｒｂＢ２遺伝子変化
本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0086】

ＥｒｂＢ受容体は、受容体チロシンキナーゼのファミリーに属し、細胞外リガンド結合ドメイン、１回膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインから構成される。ＥｒｂＢファミリーは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲとしても知られる）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２又はｎｅｕとしても知られる）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３としても知られる）、及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４としても知られる）を含む。

【0087】

本明細書で使用される場合、「ＥｒｂＢ２遺伝子変化」とは、ＥｒｂＢ２突然変異、ＥｒｂＢ２増幅、ＥｒｂＢ２遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＥｒｂＢ２遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２増幅は、コピー数増幅である。

【0088】

特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＥｒｂＢ２遺伝子突然変異には、ＥｒｂＢ２の一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＥｒｂＢ２の一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＥｒｂＢ２遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２遺伝子変化は、Ｓ３１０Ｆ置換、Ｓ２５０Ｃ置換、Ｓ４２３Ｔ置換、又はそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２遺伝子変化は、Ｓ３１０Ｆ置換である。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２遺伝子変化は、Ｓ２５０Ｃ置換である。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２遺伝子変化は、Ｓ４２３Ｔ置換である。

【0089】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。

【0090】

ＴＥＲＴ遺伝子変化
本明細書では更に、がん治療を必要とする患者に、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、がんを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。

【0091】

本明細書で使用される場合、「ＴＥＲＴ」という用語は、ＴＰ２、ＴＲＴ、ＥＳＴ２、ＴＣＳ１及びｈＥＳＴ２としても知られるテロメラーゼ逆転写酵素を指す。ＴＥＲＴは、酵素テロメラーゼの触媒サブユニットであり、テロメラーゼＲＮＡ成分（telomerase RNA component、ＴＥＲＣ）と共に、テロメラーゼ複合体の最も重要な単位を構成する。ヒトＴＥＲＴ遺伝子は第５番染色体に位置し、ＧｅｎＢａｎｋデータベースでアクセッション番号ＮＭ＿００１１９３３７６．１を有する。

【0092】

本明細書で使用される場合、「ＴＥＲＴ遺伝子変化」とは、ＴＥＲＴ突然変異、ＴＥＲＴ増幅、ＴＥＲＴ遺伝子挿入、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、野生型ＴＥＲＴ遺伝子の変化を指す。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ増幅は、コピー数増幅である。

【0093】

特定の実施形態では、ＴＥＲＴ遺伝子変化は、遺伝子突然変異である。ＴＥＲＴ遺伝子突然変異には、ＴＥＲＴの一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）が含まれる。「ＴＥＲＴ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）は、単一のヌクレオチドが個体間で異なるＴＥＲＴ遺伝子を指す。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ遺伝子変化は、Ｙ６６７Ｎ置換、イントロンプロモーター突然変異、又はそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ遺伝子変化は、Ｙ６６７Ｎ置換である。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ遺伝子変化は、イントロンプロモーター突然変異である。

【0094】

特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する。

【0095】

開示される方法又は使用で使用される阻害剤
ＦＧＦＲ阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＦＧＦＲ阻害剤を提供する。ＦＧＦＲ阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、試料中に１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化が存在する場合、尿路上皮癌は、米国特許出願公開第２０１３／００７２４５７（Ａ１）号（本明細書に参照により援用する）に開示されるＦＧＦＲ阻害剤（その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）によって治療することができる。

【0097】

いくつかの態様では、例えば、がん、特に尿路上皮癌は、その任意の互変異性型、そのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン（本明細書では「ＪＮＪ－４２７５６４９３」又は「ＪＮＪ４９３」又はエルダフィチニブと称する）で治療することができる。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブとも称される式（Ｉ）の化合物：

【0098】

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であってもよい。いくつかの態様では、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩である。好ましい態様では、エルダフィチニブ塩基が使用される。

【0099】

１日１回の経口汎ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤であるエルダフィチニブ（Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＲＤＡとも称される）は、感受性ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２遺伝子変化を有する局所進行性ＵＣ又はｍＵＣを有し、少なくとも１ラインの以前の白金含有化学療法の間、又はその後に進行した（ネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法の１２カ月以内を含む）成人患者の治療用に米国食品医薬品局（Food and Drug Administration、ＦＤＡ）によって承認されている。Ｌｏｒｉｏｔ Ｙ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ．２０１９；３８１：３３８－４８。エルダフィチニブは、ｍＵＣ及びＦＧＦＲ発現の変化を有する患者において臨床上の効果及び忍容性を示している。Ｔａｂｅｒｎｅｒｏ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３：３４０１－３４０８；Ｓｏｒｉａ Ｊ－Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；２７（Ｓｕｐｐｌ ６）：ｖｉ２６６－ｖｉ２９５．Ａｂｓｔｒａｃｔ ７８１ＰＤ；Ｓｉｅｆｋｅｒ－Ｒａｄｔｋｅ ＡＯ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＣＯ ２０１８．Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５０３；Ｓｉｅｆｋｅｒ－Ｒａｄｔｋｅ Ａ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＣＯ－ＧＵ ２０１８．Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５０。

【0100】

いくつかの実施形態では、がん、特に尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここで、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｎ－［５－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－４－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（ＡＺＤ４５４７）（Ｇａｖｉｎｅ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＺＤ４５４７：Ａｎ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＦＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ａｐｒｉｌ １５，２０１２ ７２；２０４５に記載される）

【0101】

【化2】

である（化学的に可能な場合には、その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）。

【0102】

いくつかの実施形態では、がん、特に尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここで、ＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／０００４２０号に記載されるような３－（２，６－ジクロロ－３，５－ジメトキシ－フェニル）－ｌ－｛６－［４－（４ エチル－ピペラジン－ｌ－イル）－フェニルアミノ］－ピリミジ－４－イル｝－メチル－尿素（ＮＶＰ－ＢＧＪ３９８）

【0103】

【化3】

である（化学的に可能な場合には、その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）。

【0104】

いくつかの実施形態では、がん、特に尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここで、ＦＧＦＲ阻害剤は、国際公開第２００６／１２７９２６号に記載されるような４－アミノ－５－フルオロ－３－［６－（４－メチルピペラジン－ｌ－イル）－ｌＨ－ベンズイミダゾール－２－イル］－ｌＨ－キノリン－２－オン（ドビチニブ）

【0105】

【化4】

である（化学的に可能な場合には、その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）。

【0106】

いくつかの実施形態では、がん、特に尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ阻害剤で治療することができ、ここで、ＦＧＦＲ阻害剤は、６－（７－（（１－アミノシクロプロピル）－メトキシ）－６－メトキシキノリン－４－イルオキシ）－Ｎ－メチル－１－ナフタミド（ＡＬ３８１０）（ルシタニブ；Ｅ－３８１０）（Ｂｅｌｌｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｅ－３８１０ Ｉｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｄｕａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦＲ ａｎｄ ＦＧＦＲ ｔｈａｔ Ｅｘｅｒｔｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２０１１ ７１（Ａ）１３９６－１４０５及び国際公開第２００８／１１２４０８号に記載される）

【0107】

【化5】

である（化学的に可能な場合には、その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む）。

【0108】

更なる適当なＦＧＦＲ阻害剤としては、ＢＡＹ１１６３８７７（Ｂａｙｅｒ）、ＢＡＹ１１７９４７０（Ｂａｙｅｒ）、ＴＡＳ－１２０（Ｔａｉｈｏ）、ＡＲＱ０８７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＳＰ５８７８（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＦＦ２８４（Ｃｈｕｇａｉ）、ＦＰ－１０３９（ＧＳＫ／ＦｉｖｅＰｒｉｍｅ）、Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ、ＬＹ－２８７４４５５（Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ－７４４４（Ｒｏｃｈｅ）、ペミガチニブ、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる（化学的に可能な場合には、その任意の互変異性体又は立体化学的異性体、及びそのＮ－オキシド、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物が含まれる）。

【0109】

一実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、薬学的に許容される塩として投与される。好ましい実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、塩基形態として投与される。一実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、８ｍｇの塩基当量に相当する量、又は９ｍｇの塩基当量に相当する量で薬学的に許容される塩として投与される。好ましい実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、８ｍｇ又は９ｍｇの量で塩基形態として投与される。

【0110】

これらの塩は、例えば、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブを、適当な溶媒中で適当な酸と反応させることによって調製することができる。

【0111】

酸付加塩を、無機酸及び有機酸と形成させてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシラート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸及びラクトビオン酸からなる群から選択される酸と形成される塩が挙げられる。酸付加塩の別の群には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ－乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ－リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸及び酒石酸から形成される塩が含まれる。

【0112】

一実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、溶媒和物の形態で投与される。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブと１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、イオン結合及び共有結合の度合いの変化を伴う。特定の場合では、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物を単離することができるようになる。「溶媒和物」という用語は、溶液相溶媒和物と、単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。溶媒和物を形成し得る溶媒の非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンなどが挙げられる。

【0113】

溶媒和物は、製薬化学では周知のものである。溶媒和物は、物質を調製するためのプロセスにおいて（例えば、それらの精製に関連して）、物質の保管（例えば、その安定性）、また物質の取り扱いの容易さに関して重要であり得、しばしば、化学合成の単離又は精製段階の一環として形成される。当業者によれば、所与の化合物を調製するために用いられる単離条件又は精製条件によって水和物又は他の溶媒和物が形成されたかどうかを、標準的かつ長く使用されてきた技術によって判定することができる。そのような技術の例としては、熱重量分析（thermogravimetric analysis、ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）、Ｘ線結晶学（例えば、単結晶Ｘ線結晶学又はＸ線粉末回折）及び固体ＮＭＲ（Solid-State NMR、ＳＳ－ＮＭＲ、マジック角回転ＮＭＲ又はＭａｇｉｃ Ａｎｇｌｅ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ ＮＭＲ、ＭＡＳ－ＮＭＲとしても知られる）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣ及びＭＳと同様、熟練した化学者の標準的な分析ツールキットの一部である。あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要な量の溶媒を含む結晶化条件を用いて溶媒和物を意図的に形成することができる。その後、上記の標準的な方法を使用して、溶媒和物が形成されたかどうかを確認することができる。また、任意の複合体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接複合体若しくは包接体、又は金属との錯体）も包含される。

【0114】

更に、化合物は、１つ又は２つ以上の多形（結晶性）又は非晶質形態を有し得る。

【0115】

化合物は、１つ又は２つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素への言及には、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ、並びに^１６Ｏ及び^１８Ｏがそれぞれ含まれる。このような同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。一実施形態では、化合物は放射性同位体を含有しない。このような化合物は治療用途で好ましい。しかしながら、別の実施形態では、化合物は、１つ又は２つ以上の放射性同位体を含み得る。このような放射性同位体を含む化合物は、診断の場面において有用であり得る。

【0116】

ＥＧＦＲ阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＥＧＦＲ阻害剤を提供する。ＥＧＦＲ阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0117】

ＥＧＦＲ阻害剤という用語は、野生型ＥＧＦＲ又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＥＧＦＲの活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。特定の実施形態では、１つ以上のＥＧＦＲ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブ（アービタックス）、パンチヌマブ（ベクティビックス）、マツズマブ、ニモツズマブ、低分子量ＥＧＦＲ阻害剤タルセバ（エルロチニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（ゲフィチニブ）、ＥＫＢ－５６９（ペリチニブ、不可逆性ＥＧＦＲ ＴＫＩ）、汎ＥｒｂＢ及び他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤ラパチニブ（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤）、ペリチニブ（ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤）、バンデタニブ（ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２及びＲＥＴ ＴＫＩ）、ＰＦ００２９９８０４（ダコミチニブ、不可逆性汎ＥｒｂＢ ＴＫＩ）、ＣＩ－１０３３（不可逆性汎ＥｒｂＢ ＴＫＩ）、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２、不可逆性ＥｒｂＢ ＴＫＩ）、ＡＶ－４１２（二重ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤）、ＥＸＥＬ－７６４７（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＧＥＶＧＲ及びＥｐｈＢ４阻害剤）、ＣＯ－１６８６（不可逆性突然変異体選択的ＥＧＦＲ ＴＫＩ）、ＡＺＤ９２９１（不可逆性突然変異体選択的ＥＧＦＲ ＴＫＩ）、ＨＫＩ－２７２（ネラチニブ、不可逆性ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２阻害剤）、ＥＧＦＲ標的化ショートヘアピンＲＮＡ（short hairpin RNAs、ｓｈＲＮＡ）、ＥＧＦＲ標的化低分子干渉ＲＮＡ（small interfering RNAs、ｓｉＲＮＡ）、及びそれらの組み合わせを含む適当なＥＧＦＲ阻害剤で治療することができる。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0118】

いくつかの態様において、１つ以上のＥＧＦＲ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、本明細書に参照によりその全容を援用するところの国際公開第２０１４０８１９５４号に記載されるような二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ分子で治療することができる。特定の実施形態では、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ分子は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体である。特定の実施形態では、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔは、アミバンタマブ（ＪＮＪ－６１１８６３７２としても知られる）である。

【0119】

いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＥＧＦＲ変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（tyrosine kinase inhibitor、ＴＫＩ）で治療することができる。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブである。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ラゼルチニブである。ラゼルチニブの構造及び合成は、本明細書に参照によりその全容を援用するところの米国特許第９，５９３，０９８号に記載されている。ラゼルチニブは、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドとも称される場合がある。

【0120】

特定の実施形態によれば、ラゼルチニブは、Ｔ７９０Ｍの単一突然変異及び二重突然変異に対して強い阻害活性を有する高度に選択的かつ不可逆性のＥＧＦＲ ＴＫＩであり、例えば、活性化ＥＧＦＲ突然変異ｄｅｌ１９及びＬ８５８Ｒ、並びにＴ７９０Ｍ突然変異を標的とする。本発明の一態様では、突然変異は、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ、又はＴ７９０Ｍであってもよく、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される二重突然変異であってもよい。

【0121】

がんに関連し得る例示的なＥＧＦＲ活性化突然変異などのＥＧＦＲ突然変異の例としては、チロシンキナーゼ活性の上昇、受容体ホモ二量体及びヘテロ二量体の形成、リガンド結合の強化などのＥＧＦＲの少なくとも１つの生物活性を増加させる点突然変異、欠失突然変異、挿入突然変異、逆位、又は遺伝子増幅が挙げられる。突然変異は、ＥＧＦＲ遺伝子又はＥＧＦＲ遺伝子に関連する調節領域の任意の部分に位置する可能性があり、エクソン１８、１９、２０、若しくは２１における突然変異を含む。ＥＧＦＲ活性化突然変異の他の例は、当該技術分野では周知のものである（例えば、本明細書に参照により援用するところの米国特許出願公開第２００５／０２７２０８３号を参照されたい）。

【0122】

いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異は、Ｅ７０９Ｋ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ、Ｇ７２４Ｘ、Ｇ７２４Ｓ、Ｉ７４４Ｔ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７７５Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７９２Ｈ、Ｌ７９２Ｖ、Ｇ７９６Ｓ、Ｇ７９６Ｒ、Ｇ７９６Ｃ、Ｃ７９７Ｓ、Ｔ８５４Ｉ、Ｌ８５８Ｐ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｘ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＫＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ＩｎｓＨＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＦＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＬ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＩＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＭＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＶＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｋ７５４ＩｎｓＧＧ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＮ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＮＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｋ７５４、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＡ７５０＿Ｉ７５９ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＴ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＮ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｄ７６１ＩｎｓＮＬＹ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＲ７４８－Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７－Ｐ７５３ｉｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７－Ｔ７５１、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＡ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ＩｎｓＳＶＡ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ＩｎｓＮＳ、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ＩｎｓＸ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ＩｎｓＸ、Ｙ７６４＿Ｙ７６５ ＩｎｓＸ、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＸ、Ａ７６７＿Ｖ７６８ ＩｎｓＸ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ ＩｎｓＸ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ ＩｎｓＸ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ＩｎｓＸ、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ ＩｎｓＸ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ ＩｎｓＸ、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ ＩｎｓＸ、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ ＩｎｓＸ、ＥＧＦＲのエクソン２０内の１つ又は２つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン２０内の１つ又は２つ以上の挿入、ＥＧＲＦのエクソン１９内の１つ又は２つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン１９内の１つ又は２つ以上の挿入であり、Ｘは、天然に存在するアミノ酸のうち任意のものを指し、アミノ酸１～７個の長さであってもよい。

【0123】

いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ突然変異は、エクソン１９内の１つ又は２つ以上の欠失若しくはＬ８５８Ｒ、又はこれらの任意の組み合わせである。例示的なエクソン１９欠失は、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＫＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ＩｎｓＨＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＦＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＬ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＩＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＭＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＶＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｋ７５４ＩｎｓＧＧ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＮ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＮＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｋ７５４、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＡ７５０＿Ｉ７５９ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＴ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＮ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｄ７６１ＩｎｓＮＬＹ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＲ７４８－Ｐ７５３及びｄｅｌＬ７４７－Ｐ７５３ｉｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７－Ｔ７５１である。

【0124】

例示的なｃ－Ｍｅｔ突然変異としては、チロシンキナーゼ活性の上昇、受容体ホモ二量体及びヘテロ二量体の形成、リガンド結合の強化などのｃ－Ｍｅｔタンパク質の少なくとも１つの生物活性を増加させる点突然変異、欠失突然変異、挿入突然変異、逆位、又は遺伝子増幅が挙げられる。突然変異は、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子の任意の部分又はｃ－Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける突然変異などの遺伝子に関連する制御領域に位置し得る。例示的なｃ－Ｍｅｔ突然変異は、残基位置Ｎ３７５、Ｖ１３、Ｖ９２３、Ｒ１７５、Ｖ１３６、Ｌ２２９、Ｓ３２３、Ｒ９８８、Ｓ１０５８／Ｔ１０１０、及びＥ１６８における突然変異、又はエクソン１４スキッピング突然変異である。

【0125】

いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ突然変異は、ｃ－Ｍｅｔのエクソン１４スキッピング突然変異である。

【0126】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２、及びＬＣ２を含む単離された二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を提供し、ＨＣ１は配列番号４１の配列を含み、ＬＣ１は配列番号４２の配列を含み、ＨＣ２は配列番号４３の配列を含み、ＬＣ２は配列番号４４の配列を含む。特定の実施形態では、ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及び／又はＬＣ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の保存的アミノ酸置換を更に含む。

【0127】

ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２、及びＬＣ２アミノ酸配列が本明細書に開示される抗体とわずかに異なる二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、本発明の範囲内に包含される。典型的には、これは、抗体の特性に悪影響を及ぼすことなく、抗原結合部位若しくはフレームワークにおいて類似する電荷、疎水性、又は立体化学的特徴を有するアミノ酸との１つ以上の保存的アミノ酸置換を伴う。保存的置換は、例えば安定性又は親和性といった抗体の特性を向上させるためにも行われ得る。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸置換が、例えば、ＶＨ１、ＶＬ１、ＶＨ２及び／又はＶＬ２に対して行われ得る。例えば、「保存的アミノ酸置換」では、その位置のアミノ酸残基の極性又は電荷にほとんどあるいはまったく影響しないように天然アミノ酸残基を非天然残基と置換することができる。更に、ポリペプチド中の任意の天然残基はまた、アラニンスキャニング突然変異誘発（ＭａｃＬｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ ６４３：５５－６７，１９９８；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ ３５：１－２４，１９９８）に関して以前に記載されているように、アラニンで置換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が決定することができる。例えば、アミノ酸置換を用いることによってその分子の配列の重要な残基を特定したり、又は本明細書で述べる分子の親和性を増大若しくは減少させることができる。例示的な保存的アミノ酸置換は、上記に記載されている。

【0128】

本明細書で使用される場合、「二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体」又は「二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体」という用語は、ＥＧＦＲに特異的に結合する第１のドメインとｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインとを有する二重特異性抗体を指す。ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに特異的に結合するドメインは、典型的には、ＶＨ／ＶＬ対であり、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに対する結合に関して一価である。

【0129】

本明細書で使用される場合、「置換する」、又は「置換した」、又は「突然変異する」、又は「突然変異した」という用語は、その配列の変異体を生成するために、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの配列に１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドを変化させること、欠失させること、又は挿入することを指す。

【0130】

本明細書で使用される場合、「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失のような１つ以上の改変において参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドと異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。

【0131】

本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」又は「特異的結合」という用語は、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１×１０^－６Ｍ以下、例えば、約１×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、約１×１０^－１２Ｍ以下、又は約１×１０^－１３Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で所定の抗原に結合する能力を指す。典型的には、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、例えば、Ｐｒｏｔｅｏｎ機器（ＢｉｏＲａｄ）を使用した表面プラズモン共鳴によって測定した場合に、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ又はカゼイン）に対するＫ_Ｄよりも少なくとも１０倍低いＫ_Ｄで所定の抗原（すなわち、ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ）に結合する。したがって、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、少なくとも約１×１０^－６Ｍ以下、例えば、約１×１０^－７Ｍ以下、約１×１０^－８Ｍ以下、約１×１０^－９Ｍ以下、約１×１０^－１０Ｍ以下、約１×１０^－１１Ｍ以下、約１×１０^－１２Ｍ以下、又は約１×１０^－１３Ｍ以下の結合親和性（Ｋ_Ｄ）で各ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する。しかしながら、所定の抗原に特異的に結合する二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、他の関連する抗原、例えば他の種に由来する同じ所定の抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有し得る。

【0132】

本明細書で使用される場合、「肝細胞増殖因子受容体」又は「ｃ－Ｍｅｔ」という用語は、配列番号４０又はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１２０９７２に示されるアミノ酸配列を有するヒトｃ－Ｍｅｔ及びその天然の変異体を指す。

【0133】

本明細書で互換的に使用される「結合を遮断する」、又は「結合を阻害する」とは、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＥＧＦＲに対するＥＧＦ及び／又はｃ－Ｍｅｔに対するＨＧＦなどのＥＧＦＲリガンドの結合を遮断又は阻害できることを指し、部分的及び完全な遮断／阻害の両方を包含する。二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体の遮断／阻害は、遮断又は阻害を伴わないＥＧＦＲへのＥＧＦＲリガンドの結合及び／又はｃ－ＭｅｔへのＨＧＦの結合と比較して、ＥＧＦＲシグナル伝達及び／又はｃ－Ｍｅｔシグナル伝達の正常レベルを部分的又は完全に低下させる。二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、阻害が少なくとも３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である場合、ＥＧＦＲに対するＥＧＦ及び／又はｃ－Ｍｅｔに対するＨＧＦなどのＥＧＦＲリガンドの「結合を遮断する」。結合の阻害は、周知の方法、例えば、二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体に暴露されたＥＧＦＲ発現Ａ４３１細胞に対するビオチン化ＥＧＦの結合の阻害をＦＡＣＳを用いて測定することによって、又はｃ－Ｍｅｔ細胞外ドメインに対するビオチン化ＨＧＦの結合の阻害を周知の方法及び本明細書に記載の方法を用いて測定することによって測定することができる。

【0134】

「ＥＧＦＲシグナル伝達」という用語は、ＥＧＦＲに対するＥＧＦＲリガンドの結合により誘発されるシグナル伝達を指し、それによってＥＧＦＲの少なくとも１個のチロシン残基の自己リン酸化が起こる。例示的なＥＧＦＲリガンドはＥＧＦである。

【0135】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、広義の意味を有するものとし、ポリクローナル抗体、マウス、ヒト、ヒト適合化、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体を含む、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子を含む。

【0136】

免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプのＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４として更に細分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。

【0137】

「抗体フラグメント」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖抗原結合部位、例えば、重鎖相補性決定領域（heavy chain complementarity determining region、ＨＣＤＲ）１、２、及び３、軽鎖相補性決定領域（light chain complementarity determining region、ＬＣＤＲ）１、２、及び３、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。抗体フラグメントは、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメントと、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメントと、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメントと、抗体の１本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメントと、ＶＨドメインからなる、ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ｗａｒｄら（１９８９年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４～５４６）と、を含む。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、操作され、合成リンカーを介して一緒に連結して様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができ、ここでＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（single chain Fv、ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。これらは、例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に周知の技術を使用して得られ、これらのフラグメントは完全長抗体の場合と同一の方法で、有用性に関してスクリーニングされる。

【0138】

「単離された抗体」という語句は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗体フラグメントを指す（例えば、ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する単離された二重特異性抗体は、ヒトＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する単離された抗体は、カニクイザル（Macaca fascicularis）ＥＧＦＲ及び／又はｃ－ＭｅｔなどのヒトＥＧＦＲ及び／又はｃ－Ｍｅｔのオルソログなどの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。

【0139】

抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」によって中断された「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される：（ｉ）相補性決定領域（ＣＤＲ）、これは、配列特異性に基づいてＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、（ｉｉ）ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の「超可変性領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７）によって定義されるとおり、構造において超可変性である、抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「ＩＭＧＴ－ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）及び「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｕｓａｇｅ」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １７：１３２－４３，２００４）が含まれる。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的番号及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴ概要説明の対応が、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３に記載されている。

【0140】

本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ残基」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－４８，１９９７）に従って番号付けされた抗体ＶＬ残基及びＶＨ残基である。

【0141】

「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位として定義されたものを除く、可変領域の残りの配列である。抗原結合部位は上述のような様々な用語によって定義され得るため、フレームワークの正確なアミノ酸配列は抗原結合部位がどのように定義されたかによる。

【0142】

「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位が非ヒト種に由来し、可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体はフレームワーク領域内に置換を含む可能性があることから、かかるフレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。

【0143】

「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。

【0144】

ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域又は軽鎖可変領域を含む。そのような系は、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウスなど、トランスジェニックの非ヒト動物を含む。「ヒト抗体」は、例えばフレームワーク又は抗原結合部位内に天然に存在する体細胞突然変異、又は意図的な置換の導入によりヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較した場合に、アミノ酸の相違を含有し得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。一部の場合では、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６，２０００）に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６，２０１０及び国際特許出願公開第２００９／０８５４６２号）に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。抗原結合部位が非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。

【0145】

単離されたヒト化抗体は合成であり得る。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来するものであるが、合成ＣＤＲ及び／若しくは合成フレームワークを組み込んだファージディスプレイなどの系を用いて生成され得るか、又はインビトロ突然変異誘発を行って抗体の特性を改善することができ、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない抗体を得ることができる。

【0146】

本明細書で使用される場合、「組換え抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック若しくは染色体導入動物（例えばマウス）又はそれから調製されたハイブリドーマ（下記に更に述べる）から単離された抗体、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを伴う任意の他の手段により調製、発現、創出、又は単離された抗体、あるいはＦａｂアーム交換を用いてインビトロで生成される抗体などの組換え手段により調製、発現、創出、又は単離される全ての抗体を含む。

【0147】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。

【0148】

本明細書で使用される場合、「実質的に同一の」という表現は、比較される２つの抗体可変領域のアミノ酸配列が同一であるか又は「わずかな相違」があるということを意味する。わずかな相違は、抗体特性に悪影響を及ぼさない抗体可変領域配列中の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５アミノ酸の置換である。本明細書に開示される可変領域配列と実質的に同一のアミノ酸配列は、本発明の範囲内である。一部の実施形態では、配列の同一性は、約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれよりも高い可能性がある。同一性パーセントは、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）のＡｌｉｇｎＸモジュールの初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決定することができる。タンパク質配列、特に本明細書に記載されるタンパク質配列をクエリー配列として使用して、例えば、関連配列を確認するための公開データベース又は特許データベースに対して検索を行うことができる。そのような検索を実行するために使用される例示的なプログラムは、初期設定を使用する、ＸＢＬＡＳＴ若しくはＢＬＡＳＴＰプログラム（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ／ｎｉｈ＿ｇｏｖ）、又はＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（商標）（ＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓ．）スイートである。

【0149】

本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体が特異的に結合する抗原の部分を意味する。エピトープは通常、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座的な空間単位を形成する連続的な、かつ／又は不連続的なアミノ酸で構成されうる。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。

【0150】

ＢＲＡＦ阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＢＲＡＦ阻害剤を提供する。ＢＲＡＦ阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＢＲＡＦ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0151】

ＢＲＡＦ阻害剤という用語は、野生型ＢＲＡＦ又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＢＲＡＦの活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。阻害剤は選択的であっても非選択的であってもよい。一実施形態では、化合物又は薬剤は、ＢＲＡＦをアンタゴナイズし、構成的ＢＲＡＦ活性に関連する下流の生物学的作用を阻害する（例えば、ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化を阻害する）。いくつかの実施形態では、阻害剤は、阻害剤がＭＡＰＫ活性の増加を誘導する逆説的なＭＡＰＫ効果を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＢＲａｆ阻害剤は、化合物、その誘導体、その許容される塩及び／又はその溶媒和物を含み得る。一実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（mitogen-activated protein kinase kinase、ＭＥＫ）阻害剤などのＢＲＡＦシグナル伝達経路の阻害剤である。

【0152】

特定の実施態様では、１つ又は２つ以上のＢＲＡＦ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、Ｕ０１２６、２’－アミノ－３’－メトキシフラボン、ＳＢ２０３３５８０（４－（４’－フルオロフェニル）－２－（４’－メチルスルフィニルフェニル）－５－（４’－ピリジル）－イミダゾール）、ＣＩ－１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＰＤ３２５９０１、ＧＤＣ ０９７３（ＸＬ ５１８）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ、ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＧＳＫ１１２０２１２（トラメチニブ）、ＲＤＥＡ１１９（レファメチニブ）、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ－７３３、ＣＨ４９８７６５５（ＲＯ４９８７６５５）、ＭＥＫ－１６２（ビニメチニブ）、ＰＤ９８０５９、及びこれらの組み合わせを含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤などのＢＲＡＦシグナル伝達経路の適当な阻害剤で治療することができる。特定の実施形態では、１つ又は２つ以上のＢＲＡＦ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、ＢＲＡＦを標的とするショートヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＢＲＡＦを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせを含むＢＲＡＦの適当な阻害剤で治療することができる。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0153】

加えて、発がん性ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦ又は突然変異ＢＲＡＦ）の発現又は活性を阻害する化合物は、当業者に周知のスクリーニング方法を使用して容易に特定することができる（例えば、米国特許出願第２００８／００７２３３７号を参照されたい）。一実施形態では、スクリーニング方法によって特定される化合物は、ＢＲＡＦ核酸又はＢＲＡＦポリペプチドに特異的に結合する。インビボ又は細胞培養アッセイを使用して、試験化合物が、細胞内のＢＲＡＦを阻害するアンタゴニストとして機能するかどうかを決定することができる。

【0154】

ＣＣＮＤ１阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＣＣＮＤ１阻害剤を提供する。ＣＣＮＤ１阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＣＣＮＤ１阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0155】

ＣＣＮＤ１阻害剤という用語は、野生型ＣＣＮＤ１又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＣＣＮＤ１の活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。いくつかの実施形態では、１つ以上のＣＣＮＤ１遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、インジルビン、アルシリアフラビンＡ、ＮＳＣ６２５９８７、ファスカプリシン、インジルビン－５－スルホン酸ナトリウム塩、インドロ［６，７－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール、ＣＣＮＤ１標的化ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＣＣＮＤ１標的化低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合せを含む適当なＣＣＮＤ１阻害剤で治療することができる。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0156】

ＥｒｂＢ２阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＥｒｂＢ２阻害剤を提供する。ＥｒｂＢ２阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＥｒｂＢ２阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＣＣＮＤ１阻害剤、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0157】

ＥｒｂＢ２阻害剤という用語は、野生型ＥｒｂＢ２又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＥｒｂＢ２の活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２阻害剤は、ＥｒｂＢ２リン酸化を阻害するか（すなわち、ＥｒｂＢ２活性化を阻害し、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性及び下流のシグナル伝達を遮断する）、又はＥｒｂＢ２タンパク質レベルの低下を引き起こすかのいずれかによってＥｒｂＢ２活性を阻害するのに有効な化合物又は薬剤である。

【0158】

特定の実施形態では、１つ又は２つ以上のＥｒｂＢ２遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、ペルツズマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ダコミチニブ、国際公開第２０１２１６２５６１号に記載されるＥｒｂＢ２抗体、ネラチニブ、アリチニブトシラート、ポジオチニブ、ＣＵＤＣ－１０１（Ｃｕｒｉｓ）、ＢＴ－２１１１（ｂｉＯｓａｓｉｓ）、マルゲツキシマブ、エクセリクシス、ＮＴ－００４又はＮＴ－１１３（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ）、Ｓ－２２２６１１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ Ｌｔｄ）、ＡＧ８７９、ムブリチニブ、ＡＣ－４８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、サピチニブ、ＭＭ－１１１（Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）、ＰＲ－６１０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｕｃｋｌａｎｄ）、シパチニブ、トラスツズマブ－デュオカルマイシン、プロランタ、バルリチニブ、カハラリドＦ、ＴｒａｓＧＥＸ、マソプロコール、ＡＲＲＹ－３８０（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、エルビシヌマブ、ＨｕＭａｘ－Ｈｅｒ２、ＣＰ－７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＯＶＡ－２０８（Ｃｏｖａｇｅｎ）、ラパチニブ及びパゾパニブ、ＡＥＥ－７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カネルチニブ、ペリチニブ、ＢＭＳ－６９０５１４（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、アファチニブ、ダコミチニブ、ＡＶ－４１２、ＥＸＥＬ－７６４７、ＨＫＩ－２７２（ネラチニブ）、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、ＥｒｂＢ２標的化ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＥｒｂＢ２標的化低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせを含む適当なＥｒｂＢ２阻害剤又はＥｒｂＢ２受容体阻害剤で治療することができる。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0159】

ＴＥＲＴ阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＴＥＲＴ阻害剤を提供する。ＴＥＲＴ阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＴＥＲＴ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0160】

ＴＥＲＴ阻害剤という用語は、野生型ＴＥＲＴ又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＴＥＲＴの活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。特定の実施形態では、１つ又は２つ以上のＴＥＲＴ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、ＴＥＲＴを標的とするショートヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＴＥＲＴを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせを含む適当なＴＥＲＴ阻害剤で治療することができる。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0161】

ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤
本明細書では、開示される方法及び使用における使用に適したＡＲＩＤ１Ａ阻害剤を提供する。ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤は、本明細書に記載される治療方法及び使用において、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なるＡＲＩＤ１Ａ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＴＥＲＴ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、若しくはＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて使用することができる。

【0162】

ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤という用語は、野生型ＡＲＩＤ１Ａ又は本明細書に開示される遺伝子変化のうちの１つ又は２つ以上を有するＡＲＩＤ１Ａの活性及び／又は発現に影響を及ぼすことができる任意の１つ又は２つ以上の薬剤（薬物）、化合物又は分子を指す。特定の実施形態では、１つ又は２つ以上のＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、ＡＲＩＤ１Ａを標的とするショートヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ＡＲＩＤ１Ａを標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びこれらの組み合わせを含む適当なＡＲＩＤ１Ａ阻害剤で治療することができる。特定の実施形態では、１つ又は２つ以上のＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化が試料中に存在する場合、がん、特に尿路上皮癌は、タンパク質のブロモドメイン及びエキストラ末端ドメイン（bromodomain and extra terminal domain、ＢＥＴ）ファミリーの適当な阻害剤、特にＢＲＤ２阻害剤で、又は免疫チェックポイント阻害剤、特にＰＤ－Ｌ１阻害剤で治療することができる。特定の実施形態では、ＢＥＴ阻害剤は、ＪＱ１又はｉＢＥＴ－７６２である。それぞれの可能性は、別々の実施形態である。

【0163】

治療方法／使用される化合物
開示される方法及び使用の特定の実施形態では、がんは尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、尿路上皮癌は、局所進行性又は転移性である。特定の実施形態では、がんは、ｍＵＣである。特定の実施態様において、患者は、高リスク患者、特に転移性又は外科的に切除不能な尿路上皮癌、特に選択されたＦＧＦＲ遺伝子変化（ＦＧＦＲ転座又は突然変異）、特に本明細書で定義される少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化に加えて本明細書で定義されるＦＧＦＲ遺伝子変化を保有する転移性又は外科的に切除不能な尿路上皮癌を有する高リスク患者である。高リスク患者とは、以下の基準のうちの１つ又は２つ以上を満たす患者である。すなわち、年齢７５歳以上、ＥＣＯＧ ＰＳ２、ヘモグロビン値１０ｇ／ｄＬ未満、特に肝臓、肺及び／又は骨への内臓転移、並びに２又は３つのベルムントリスク因子。一実施形態では、ヘモグロビン値は全血で測定される。

【0164】

開示される方法及び使用の特定の実施形態では、患者は、エルダフィチニブによる治療に対して耐性であるか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している。

【0165】

ＦＧＦＲの併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0166】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化が存在する場合、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0167】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するための２つ以上のＦＧＦＲ阻害剤についてもなお更に記載する。

【0168】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤が第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0169】

特定の実施形態では、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0170】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、１つのみのＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0171】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0172】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0173】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者に第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0174】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者に第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0175】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはがんを診断された患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用は、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含する。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0176】

ＦＧＦＲとＥＧＦＲの併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0177】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化が存在する場合、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0178】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＥＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＥＧＦＲ阻害剤についても記載する。

【0179】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＥＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＥＧＦＲ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0180】

特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0181】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0182】

全体的な応答又は将来の進行を評価するため、ベースラインでの全体的な腫瘍量を推定し、その後の測定における比較基準として用いることができる。測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在によって定義される。

【0183】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0184】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0185】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0186】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＥＧＦＲ阻害剤であって、ＥＧＦＲ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。

【0187】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、方法についても更に記載する。

【0188】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＥＧＦＲ阻害剤であって、ＥＧＦＲ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。

【0189】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＥＧＦＲ阻害剤を、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲと組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0190】

特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＧＦＲ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与、及び患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。

【0191】

ＦＧＦＲとＣＣＮＤ１の併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＦＧＦＲ阻害剤をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0192】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化が存在する場合、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0193】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＣＣＮＤ１阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＣＣＮＤ１阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＣＣＮＤ１阻害剤についても記載する。

【0194】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＣＣＮＤ１阻害剤の使用であって、ＣＣＮＤ１阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0195】

特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0196】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0197】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0198】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0199】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0200】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＣＣＤＮ１阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＣＣＮＤ１阻害剤であって、ＣＣＮＤ１阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、ＣＣＮＤ１阻害剤についても記載する。

【0201】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、方法についても更に記載する。

【0202】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＣＣＤＮ１阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＣＣＮＤ１阻害剤であって、ＣＣＮＤ１阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化を保有する、ＣＣＮＤ１阻害剤についても記載する。

【0203】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲを、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤と組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0204】

特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＣＣＮＤ１阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与、及び患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。

【0205】

ＦＧＦＲとＢＲＡＦの併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0206】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化が存在する場合、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法についても記載する。

【0207】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＢＲＡＦ阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＢＲＡＦ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＢＲＡＦ阻害剤についても記載する。

【0208】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＢＲＡＦ阻害剤の使用であって、ＢＲＡＦ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0209】

特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0210】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0211】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0212】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0213】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0214】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＢＲＡＦ阻害剤であって、ＢＲＡＦ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、ＢＲＡＦ阻害剤についても記載する。

【0215】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0216】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＢＲＡＦ阻害剤であって、ＢＲＡＦ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化を保有する、ＢＲＡＦ阻害剤についても記載する。

【0217】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲを、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0218】

特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＢＲＡＦ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与、及び患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。

【0219】

ＦＧＦＲとＡＲＩＤ１Ａの併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0220】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化が存在する場合、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0221】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤についても記載する。

【0222】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の使用であって、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0223】

特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0224】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0225】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0226】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0227】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0228】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＡＲＩＤ１Ａ阻害剤であって、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤についても記載する。

【0229】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、方法についても更に記載する。

【0230】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＡＲＩＤ１Ａ阻害剤であって、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化を保有する、ＡＲＩＤ１Ａ阻害剤についても記載する。

【0231】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲを、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤と組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0232】

ＦＧＦＲとＥｒｂＢ２の併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤を投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0233】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＲＢＢ２遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化が存在する場合、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0234】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＥｒｂＢ２阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＥｒｂＢ２阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＥｒｂＢ２阻害剤についても記載する。

【0235】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＥｒｂＢ２阻害剤の使用であって、ＥｒｂＢ２阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0236】

特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがん、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがん、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがん、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0237】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0238】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0239】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0240】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0241】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＥｒｂＢ２阻害剤であって、ＥｒｂＢ２阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、ＥｒｂＢ２阻害剤についても記載する。

【0242】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、方法についても更に記載する。

【0243】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＥｒｂＢ２阻害剤であって、ＥｒｂＢ２阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化を保有する、ＥｒｂＢ２阻害剤についても記載する。

【0244】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲを、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、若しくはＴＥＲＴ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥＲＢＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＥｒｂＢ２阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＴＥＲＴ阻害剤の投与も包含される。

【0245】

ＦＧＦＲとＴＥＲＴの併用療法
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＦＧＦＲ阻害剤をＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、方法について記載する。

【0246】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化が存在する場合、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それからなる、又はそれから本質的になる、方法についても記載する。

【0247】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤及びＴＥＲＴ阻害剤についてもなお更に記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＦＧＦＲ阻害剤であって、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療に使用するためのＴＥＲＴ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、ＴＥＲＴ阻害剤についても記載する。

【0248】

本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＦＧＦＲ阻害剤の使用であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。本明細書では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する患者における、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療用の薬剤を製造するためのＴＥＲＴ阻害剤の使用であって、ＴＥＲＴ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられる、使用についても記載する。

【0249】

特定の実施形態では、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがん、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳ又はＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがん、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＯＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。特定の実施形態では、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤の投与は、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者又は患者集団と比較して、ＰＦＳによって測定される抗腫瘍活性を改善する。

【0250】

特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、ＦＧＦＲ阻害剤による治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、プラセボによる治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、無治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、標準治療と比較したものである。特定の実施形態では、抗腫瘍活性の改善は、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有しない患者集団と比較したものである。

【0251】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＰＦＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＰＦＳの長さが短いことを示す、方法についても記載する。

【0252】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者における、特にＦＧＦＲ阻害剤による治療中の患者におけるＯＳの長さを予測する方法であって、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することを含み、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化の存在が、少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、又は少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有しない、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者、特にヒト患者と比較して、ＯＳの長さが短いことを示す、方法についてもなお更に記載する。

【0253】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0254】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＯＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＴＥＲＴ阻害剤であって、ＴＥＲＴ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、ＴＥＲＴ阻害剤についても記載する。

【0255】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善する方法であって、当該方法が、当該患者にＦＧＦＲ阻害剤をＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて与えることを含み、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、方法についても記載する。

【0256】

本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＦＧＦＲ阻害剤であって、ＦＧＦＲ阻害剤がＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、ＦＧＦＲ阻害剤についても記載する。本明細書では、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者におけるＰＦＳを、ＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤による治療を受けていなかった、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを有する患者と比較して改善するために使用されるＴＥＲＴ阻害剤であって、ＴＥＲＴ阻害剤がＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて用いられ、当該患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＴＥＲＴ遺伝子変化を保有する、ＴＥＲＴ阻害剤についても記載する。

【0257】

当該方法及び使用には、広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを診断された患者に、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＦＧＦＲを、少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて投与することも包含される。本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、それぞれ、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＣＣＮＤ１遺伝子変化、又はそれらの任意の組み合わせを保有する患者への、少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＣＣＮＤ１阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥＧＦＲ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥＧＦＲ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＣＣＮＤ１遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＣＣＮＤ１阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＢＲＡＦ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＢＲＡＦ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＡＲＩＤ１Ａ遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＡＲＩＤ１Ａ阻害剤の投与も包含される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＦＧＦＲ及びＴＥＲＴ阻害剤の投与に加えて、当該方法及び使用には、患者が少なくとも１つのＥｒｂＢ２遺伝子変化も保有する場合、少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つのＥｒｂＢ２阻害剤の投与も包含される。

【0258】

遺伝子変化の存在についての試料の評価
本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化がそれぞれ存在する場合、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0259】

本明細書では、患者の広くはがんを、より具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１遺伝子変化がそれぞれ存在する場合、第２のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、それらからなる、又はそれらから本質的になる、方法についても記載する。

【0260】

少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について、特に、少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について生体試料を評価するための以下の方法は、上記で開示された治療方法及び使用のいずれにも等しく適用される。

【0261】

開示される方法は、少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴが患者からの生体試料中に存在する場合、特に、少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴが患者からの生体試料中に存在する場合、患者の広くはがんを、具体的にはｍＵＣを治療するのに適している。いくつかの実施形態では、遺伝子変化は、１つ又は２つ以上の融合遺伝子であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子変化は、１つ又は２つ以上の突然変異であり得る。いくつかの実施形態では、遺伝子変化は、１つ又は２つ以上の増幅であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の遺伝子変化の組み合わせが、患者からの生体試料中に存在し得る。

【0262】

例えば、いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３融合遺伝子及び１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３突然変異であり得る。例示的なＦＧＦＲ融合遺伝子が表１に示されており、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ３、又はそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。

【0263】

本明細書で特定される遺伝子変化のいずれについても、限定することを意図するものではないが、少なくとも１つの遺伝子変化の存在について生体試料を評価することは、以下の工程、すなわち、生体試料からＲＮＡを単離する工程、ＲＮＡからｃＤＮＡを合成する工程、及びｃＤＮＡを増幅する工程（予め増幅された、又は予め増幅されない）の任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遺伝子変化の存在について生体試料を評価することは、少なくとも１つの遺伝子変化に結合してこれを増幅するプライマーペアを用いて患者からのｃＤＮＡを増幅することと、少なくとも１つの遺伝子変化が試料中に存在するかどうかを判定することと、を含むことができる。いくつかの態様では、ｃＤＮＡは予め増幅することができる。いくつかの態様では、評価する工程は、試料からＲＮＡを単離することと、単離されたＲＮＡからｃＤＮＡを合成することと、ｃＤＮＡを予め増幅することと、を含むことができる。

【0264】

具体的には、ＦＧＦＲに関して、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在について生体試料を評価するための適当な方法は、本明細書の方法のセクション並びに本明細書にそれらの全容を援用するところの国際公開第２０１６／０４８８３３号及び米国特許出願第１６／７２３，９７５号に記載されている。増幅工程を実施するための適当なプライマーペアとしては、下記表３に例示されるような国際公開第２０１６／０４８８３３号に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0265】

【表3】

【0266】

本明細書で特定される遺伝子変化のいずれかの存在は、診断時、腫瘍摘出後、第一選択治療後、臨床治療中、又はそれらの任意の組み合わせを含む任意の適当な時点で評価することができる。

【0267】

例えば、患者から採取した生体試料を分析して、患者が罹患しているか又は罹患している可能性があるがんなどの状態又は疾患が、ＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３及びＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２若しくはＴＥＲＴのレベル若しくは活性の上方制御、又は正常なＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３及びＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２若しくはＴＥＲＴ活性への経路の感作をもたらす遺伝子異常又は異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるかどうかを判定することができる。例えば、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ１の遺伝子異常又は異常タンパク質発現は、増殖因子リガンドレベル若しくは増殖因子リガンド活性などのこれらの増殖因子シグナル伝達経路のアップレギュレーション、又はＦＧＦＲ活性化の下流の生化学的経路のアップレギュレーションをもたらし得る。

【0268】

ＦＧＦＲシグナルの活性化又は感作をもたらすそのような異常の例としては、アポトーシス経路の喪失若しくは阻害、受容体若しくはリガンドのアップレギュレーション、又は受容体若しくはリガンドの遺伝子変化、例えば、ＰＴＫ変異体の存在が挙げられる。ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３若しくはＦＧＦＲ４の遺伝子変化、又はＦＧＦＲ１のアップレギュレーション、特に過剰発現、又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３の機能獲得型遺伝子変化を有する腫瘍は、特にＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性を有し得る。

【0269】

本方法、薬剤製品、及び使用は、投与する工程の前に、生体試料中の少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在を評価する工程を更に含むことができる。

【0270】

一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価される。

【0271】

一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がそれぞれ、ＦＧＦＲ阻害剤及びＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ阻害剤による治療を受ける前に評価される。

【0272】

一実施形態では、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時又は治療後に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療後に評価される。

【0273】

一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時又は治療後に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療後に評価される。

【0274】

一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時又は治療後に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時に評価される。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療後に評価される。

【0275】

一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時又は治療後に評価され、試料中に少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化が存在する場合、患者は、それぞれ、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ阻害剤による治療を受ける。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療時に評価され、試料中に少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化が存在する場合、患者は、それぞれ、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ阻害剤による治療を受ける。一実施形態では、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でがん患者がＦＧＦＲ阻害剤による治療を受ける前に評価され、がん患者からの試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化が存在する場合、がん患者はＦＧＦＲ阻害剤による治療を受け、少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在は、がん患者、特に尿路上皮癌患者からの試料でＦＧＦＲ阻害剤によるがん患者の治療後に評価され、試料中に少なくとも１つのＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化が存在する場合、患者は、それぞれ、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ阻害剤による治療を受ける。

【0276】

診断検査及びスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検試料、血液試料（脱落した腫瘍細胞の単離及び濃縮）、糞便生検、痰、染色体分析、胸水、腹水、頬スピアーズ、生検、循環ＤＮＡ、又は尿から選択される生体試料に対して行われる。特定の実施形態では、生体試料は、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍試料、又はそれらの任意の組み合わせである。特定の実施形態では、生体試料は、固形腫瘍試料である。特定の実施形態では、生体試料は、血液試料である。特定の実施形態では、生体試料は、尿試料である。

【0277】

遺伝子変化及びタンパク質のアップレギュレーションの特定及び分析の方法は、当該技術分野では周知のものである。スクリーニング方法は、これらに限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（reverse-transcriptase polymerase chain reaction、ＲＴ ＰＣＲ）、又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（in-situ hybridization such as fluorescence in situ hybridization、ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションのような標準的な方法を含み得る。

【0278】

本明細書に記載の少なくとも１つのＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化を有する個人の特定は、患者が、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤のそれぞれと組み合わせたエルダフィチニブによる治療に特に適していることを意味し得る。腫瘍は、遺伝的変異体の存在について治療前に選択的にスクリーニングすることができる。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接シークエンシング、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は突然変異体特異的抗体を含む。更に、このような遺伝子変化を有する腫瘍の診断は、当業者には周知の、かつ本明細書中に記載されるようなＲＴ－ＰＣＲ及びＦＩＳＨなどの方法を用いて行うことができる。

【0279】

更に、例えば、ＦＧＦＲの遺伝子変化は、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍生検の直接シークエンシング、及び上記のようなＰＣＲ産物を直接シークエンシングするための方法によって特定することができる。当業者には、上記のタンパク質の過剰発現、活性化又は突然変異の検出のためのそのような周知の技術はいずれも、本発明の場合に適用できることが認識されよう。

【0280】

ＲＴ－ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製した後、ＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅条件は、当業者には周知のものである。核酸の操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載の標準的方法によって行われる。核酸技術を伴う反応及び操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（２００１），３ｒｄ Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓにも記載されている。あるいは、ＲＴ－ＰＣＲ用の市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いることもでき、又は本明細書に参照により援用する米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、及び同第６，２１８，５２９号に記載の方法を用いてもよい。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技術の例としては、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照）。

【0281】

概して、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程、すなわち、（１）分析する組織の固定、（２）標的核酸のアクセシビリティを高め、非特異的結合を減少させるための試料のプレハイブリダイゼーション処理、（３）核酸の混合物と生物学的構造又は組織中の核酸とのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄、及び（５）ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出、を含む。このような用途で使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体又は蛍光レポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下での標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチド～約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ 及びＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．；ＩＳＢＮ：１－５９２５９－７６０－２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７－０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。

【0282】

遺伝子発現プロファイリングのための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ ｅｔ ａｌ．（２００３），ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，３：３）に記載されている。要約すると、プロトコルは以下のとおりである。第１鎖のｃＤＮＡ合成をプライミングするための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、続いてランダムヘキサマープライマーを用いて第２鎖のｃＤＮＡを合成することにより、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのインビトロ転写の鋳型として使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）により記載されるプロトコルに従って化学的に断片化した後、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｒｒａｙ上で一晩ハイブリダイズさせる。

【0283】

あるいは、ｍＲＮＡから発現させたタンパク質産物を、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質の検出用に当該技術分野では周知の他の方法によってアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者には、タンパク質レベルのアップレギュレーションの検出又は遺伝的変異体若しくは突然変異体の検出のためのそのような周知の技術はいずれも、本発明の場合に適用可能できることが認識されよう。

【0284】

ＦＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、例えば本明細書に記載されるアッセイなどの標準的な酵素アッセイを使用して測定することができる。活性化又は過剰発現はまた、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌより販売されるアッセイなどのアッセイを用いてチロシンキナーゼ活性を測定することによって、組織試料（例えば、腫瘍組織）中で検出することもできる。目的のチロシンキナーゼを試料ライセートから免疫沈降させ、その活性を測定する。

【0285】

特にＦＧＦ２、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ１遺伝子変化に関して、そのアイソフォームを含むＦＧＦＲの過剰発現又は活性化の測定のための別の方法として、微小血管密度の測定がある。これは、例えば、Ｏｒｒｅ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９９），８４（２）１０１－８）によって記載される方法を使用して測定することができる。アッセイ方法はまた、マーカーの使用を含む。

【0286】

したがって、これらの技術のいずれも、本発明の化合物による治療に特に適した腫瘍を特定するためにやはり使用することができる。

【0287】

エルダフィチニブは、遺伝子変化したＦＧＦＲ、特に突然変異ＦＧＦＲ又はＦＧＦＲ融合を有する患者の治療に特に有用である。特定の実施形態では、尿路上皮癌は、ＦＧＦＲ２遺伝子変化及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化を生じやすい。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異又はＦＧＦＲ２若しくはＦＧＦＲ３遺伝子融合である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子突然変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである。更なる実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、特にＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１若しくはＶ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである。

【0288】

特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＦＧＦＲ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキットを含むがこれに限定されない市販のキットを使用して特定することができる。特定の実施形態によれば、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥＲＢＢ２及びＴＥＲＴ遺伝子変化は、ＧＵＡＲＤＡＮＴ３６０（登録商標）アッセイを含むがこれに限定されない市販のキットを使用して特定することができる。

【0289】

ＦＧＦＲ阻害剤の医薬組成物及び投与経路
その有用な薬理学的特性を鑑み、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブは、投与目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。

【0290】

一実施形態では、医薬組成物（例えば、製剤）は、少なくとも１つの本発明による活性化合物、特にＦＧＦＲ阻害剤を、１つ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者には周知の他の材料、及び必要に応じて他の治療剤又は予防剤ととともに含む。

【0291】

医薬組成物を調製するには、活性成分としての有効量の広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブを、薬学的に許容される担体と加え合わせてよく混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態とすることができる。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼内、耳内、直腸内、膣内、又は経皮投与に適した任意の形態とすることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、又は非経口注射による投与に適した単位剤形とすることが望ましい。例えば、経口剤形として阻害剤を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール；又は散剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体など、通常の薬学的媒体のいずれも用いることができる。

【0292】

本発明の医薬組成物、特にカプセル剤及び／又は錠剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体）、例えば、崩壊剤、希釈剤、充填剤、結合剤、緩衝剤、滑沢剤、滑剤、増粘剤、甘味剤、着香料、着色料、保存料などを含むことができる。いくつかの賦形剤は複数の目的に役立つことができる。

【0293】

好適な崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。その例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明による錠剤中の崩壊剤の量は、便宜上、約２．５～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは約２．５～７％（ｗ／ｗ）の範囲であってもよく、特に約２．５～５％（ｗ／ｗ）の範囲とすることができる。崩壊剤は本来、大量に用いられると徐放製剤をもたらすので、崩壊剤を希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。

【0294】

多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例としては、ラクトース一水和物、無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（例えば微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標））、ケイ化微結晶セルロース）、二水和若しくは無水二塩基性リン酸カルシウム、及び当該技術分野では周知の他のもの、及びそれらの混合物（例えば、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として市販されるラクトース一水和物（７５％）と微結晶セルロース（２５％）との噴霧乾燥混合物）がある。微結晶セルロース及びマンニトールが好ましい。本発明の医薬組成物中の希釈剤又は充填剤の総量は、便宜上、約２０％～約９５％（ｗ／ｗ）の範囲とすればよく、好ましくは約５５％～約９５％（ｗ／ｗ）、又は約７０％～約９５％（ｗ／ｗ）、又は約８０％～約９５％（ｗ／ｗ）、又は約８５％～約９５％（ｗ／ｗ）の範囲である。

【0295】

滑沢剤及び滑剤は、ある種の剤形の製造において用いることができ、通常は錠剤を製造する場合に用いられる。滑沢剤及び滑剤の例は、水素化植物油、例えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、コロイド無水シリカ、タルク、それらの混合物、及び当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物であり、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。好ましい滑剤、はコロイド無水シリカである。

【0296】

存在する場合、滑剤は、概して、全阻害剤重量の０．２～７．０％（ｗ／ｗ）、具体的には０．５～１．５％（ｗ／ｗ）、より具体的には１～１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0297】

存在する場合、滑沢剤は、概して、全組成物重量の０．２～７．０％（ｗ／ｗ）、特に０．２～２％（ｗ／ｗ）、又は０．５～２％（ｗ／ｗ）、又は０．５～１．７５％（ｗ／ｗ）、又は０．５～１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0298】

結合剤は、本発明の医薬組成物において必要に応じて使用することができる。適当な結合剤は、アルキルセルロース、例えばメチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど；カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど；カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど；カルボキシアルキルセルロースエステル；デンプン；ペクチン、例えばカルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなど；キチン誘導体、例えばキトサンなど；－二糖類、オリゴ糖類、及び／又は多糖類、例えばトレハロース、シクロデキストリン及びそれらの誘導体、アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアガム、グアーガム、及びキサンタンガム；ポリアクリル酸、及びそれらの塩；ポリメタクリル酸、それらの塩及びエステル、メタクリレートコポリマー；ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone、ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（polyvinylalcohol、ＰＶＡ）、及びそれらのコポリマー（例えば、ＰＶＰ－ＶＡ）などの水溶性ポリマーである。好ましくは、水溶性ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｃｐｓ）である。

【0299】

着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の組成物に加えることができる。着色剤及び顔料は、二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤又は顔料は本発明の製剤における任意成分であるが、使用される場合、着色剤は全組成物重量に基づいて３．５％（ｗ／ｗ）以下の量で存在することができる。

【0300】

着香料は、組成物において任意であり、合成香味油及び風味付け用芳香性物質又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、並びにそれらの組み合わせから選択することができる。これらは、桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。着香料としてやはり有用なのは、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツなど、フルーツエッセンス、例えばリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどである。着香料の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子に依存し得る。概して、着香料は、約０％～約３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

【0301】

ホルムアルデヒドスカベンジャーは、ホルムアルデヒドを吸収することができる化合物である。ホルムアルデヒドスカベンジャーは、ホルムアルデヒドスカベンジャーとホルムアルデヒドとの間に１つ又は２つ以上の可逆的又は不可逆的結合を形成するような、ホルムアルデヒドとの反応性をシュウする窒素中心を含む化合物を含む。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、ホルムアルデヒドと反応してホルムアルデヒドと後で結合することができるシッフ塩基イミンを形成する１つ又は２つ以上の窒素原子／中心を含む。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、ホルムアルデヒドと反応して１つ又は２つ以上の５～８員環を形成する１つ又は２つ以上の窒素中心を含む。ホルムアルデヒドスカベンジャーは、好ましくは１つ又は２つ以上のアミン又はアミド基を含む。例えば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、アミノ酸、アミノ糖、アルファアミン化合物、又はそれらのコンジュゲート若しくは誘導体、又はそれらの混合物であり得る。ホルムアルデヒドスカベンジャーは、２種以上のアミン及び／又はアミドを含んでもよい。

【0302】

ホルムアルデヒドスカベンジャーとしては、例えば、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、タウリン、ピロリシン、メグルミン、ヒスチジン、アスパルテーム、プロリン、トリプトファン、シトルリン、ピロリシン、アスパラギン、グルタミン、又はそれらのコンジュゲート若しくは混合物；又は可能な場合、それらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0303】

本発明の一態様において、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、メグルミン又はその薬学的に許容される塩、特にメグルミン塩基である。

【0304】

一実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用において、エルダフィチニブは、エルダフィチニブ又は薬学的に許容されるその塩、特にエルダフィチニブ塩基と、ホルムアルデヒドスカベンジャー、特にメグルミン又はその薬学的に許容される塩、特にメグルミン塩基と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物、特に錠剤又はカプセル剤として投与されるか、又は投与されるべきである。

【0305】

本発明の別の目的は、特に錠剤又はカプセルの形態の、本明細書に記載される医薬組成物を調製するプロセスであって、ホルムアルデヒドスカベンジャー、特にメグルミンと、エルダフィチニブ、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物、特にエルダフィチニブ塩基とを薬学的に許容される担体とブレンドすることと、当該ブレンドを錠剤に圧縮するか又は当該ブレンドをカプセルに充填することと、を特徴とする、プロセスを提供することにある。

【0306】

投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であるが、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物において、担体は、場合により浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を、場合により少量の皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさないなんらかの適当な添加剤と組み合わせて含む。当該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物を調製するうえで役立ち得る。これらの組成物は、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として、様々な方法で投与することができる。上記の医薬組成物は投与を容易とし、用量を均一とするために単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形とは、単一の投与量として適当な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な薬理学的担体と併せて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハー、注射用溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びそれらの複数分割量である。好ましい形態は錠剤及びカプセルである。

【0307】

特定の実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、固体単位剤形、及び経口投与に適した固体単位剤形で存在する。単位剤形は、単位剤形当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０ｍｇのＦＧＦＲ阻害剤、又はこれらの値のうちの２つによって限定される範囲内の量、特に単位用量当たり３、４、若しくは５ｍｇの量を含有し得る。

【0308】

投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、更により好ましくは０．１～５０重量％の本発明による化合物、特にＦＧＦＲ阻害剤と、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、更により好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体とを含む（全てのパーセンテージは組成物の全重量に基づく）。

【0309】

本発明の錠剤又はカプセル剤は、味を改良するため、嚥下の容易さ及び優美な外観を与えるために、更にフィルムコーティングされてもよい。ポリマー系フィルムコーティング材料は当該技術分野では周知のものである。好ましいフィルムコーティングは、溶媒ベースのフィルムコーティングよりも水ベースのフィルムコーティングであり、これは後者がより多くの微量アルデヒドを含有し得るためである。好ましいフィルムコーティング材料としては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ水性フィルムコーティングシステム、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ９２２０９などのＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆがある。更に好ましいフィルムコーティングは、環境中の水分から保護する水ベースのフィルムコーティングであり、例えば、水性防湿フィルムコーティングシステムである、Ｒｅａｄｉｌｙｃｏａｔ（登録商標）（例えばＲｅａｄｉｌｙｃｏａｔ（登録商標）Ｄ）、ＡｑｕａＰｏｌｉｓｈ（登録商標）ＭＳ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ ＩＩなどがある。好ましいフィルムコーティングとしては、ポリエチレングリコールを含まないＰＶＡベースの即時放出システムである高性能防湿フィルムコーティングであるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ ＩＩがある。

【0310】

本発明による錠剤では、フィルムコートは、重量にして全錠剤重量の約４％（ｗ／ｗ）以下を構成することが好ましい。

【0311】

本発明によるカプセルでは、ヒプロメロース（hypromellose、ＨＰＭＣ）カプセルがゼラチンカプセルよりも好ましい。

【0312】

本発明の一態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、特にカプセル剤又は錠剤の形態で、０．５ｍｇ～２０ｍｇ塩基当量、又は２ｍｇ～２０ｍｇ塩基当量、又は０．５ｍｇ～１２ｍｇ塩基当量、又は２ｍｇ～１２ｍｇ塩基当量、又は２ｍｇ～１０ｍｇ塩基当量、又は２ｍｇ～６ｍｇ塩基当量、又は２ｍｇ塩基当量、３ｍｇ塩基当量、４ｍｇ塩基当量、５ｍｇ塩基当量、６ｍｇ塩基当量、７ｍｇ塩基当量、８ｍｇ塩基当量、９ｍｇ塩基当量、１０ｍｇ塩基当量、１１ｍｇ塩基当量又は１２ｍｇ塩基当量のエルダフィチニブ、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物を含む。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ塩基当量、４ｍｇ塩基当量又は５ｍｇ塩基当量のエルダフィチニブ、薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物、特に３ｍｇ又は４ｍｇ又は５ｍｇのエルダフィチニブ塩基を含む。

【0313】

本発明の一態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、特にカプセル剤又は錠剤の形態で、０．５ｍｇ～２０ｍｇ、又は２ｍｇ～２０ｍｇ、又は０．５ｍｇ～１２ｍｇ、又は２ｍｇ～１２ｍｇ、又は２ｍｇ～１０ｍｇ、又は２ｍｇ～６ｍｇ、又は２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇのエルダフィチニブ塩基を含む。特に、本明細書に記載される医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇ又は５ｍｇのエルダフィチニブ塩基を含む。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇ又は５ｍｇのエルダフィチニブ塩基、及び約０．５～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５～約１．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のホルムアルデヒドスカベンジャー、特にメグルミンを含む。特に、本明細書に記載の医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇ又は５ｍｇのエルダフィチニブ塩基、及び約０．５～約１．５％（ｗ／ｗ）又は約０．５～約１％（ｗ／ｗ）のホルムアルデヒドスカベンジャー、特にメグルミン、より具体的にはメグルミン塩基を含む。

【0314】

本発明の一態様では、所望の用量、例えば１日用量を得るために、本明細書に記載の複数の（例えば２つの）医薬組成物を投与することができる。例えば、８ｍｇ塩基当量の１日用量のエルダフィチニブでは、それぞれ４ｍｇエルダフィチニブ塩基当量の２個の錠剤又はカプセルを投与することができる。あるいは、３ｍｇエルダフィチニブ塩基当量の錠剤又はカプセルと５ｍｇ塩基当量の錠剤又はカプセルを投与してもよい。例えば、９ｍｇ塩基当量の１日用量のエルダフィチニブでは、それぞれ３ｍｇエルダフィチニブ塩基当量の３個の錠剤又はカプセルを投与することができる。あるいは、４ｍｇエルダフィチニブ塩基当量の錠剤又はカプセルと５ｍｇ塩基当量の錠剤又はカプセルを投与してもよい。

【0315】

本発明による医薬組成物中のホルムアルデヒドスカベンジャー、特にメグルミンの量は、約０．１～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１～約１％（ｗ／ｗ）、約０．５～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５～約１％（ｗ／ｗ）の範囲とすることができる。

【0316】

特定の実施形態によれば、エルダフィチニブは、経口投与用の３ｍｇ、４ｍｇ又は５ｍｇのフィルムコーティング錠剤として供給され、以下の不活性成分又はその等価物、すなわち、錠剤コア：クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メグルミン、及び微結晶性セルロース；並びにフィルムコーティング：Ｏｐａｄｒｙ ａｍｂ ＩＩ：グリセロールモノカプリロカプレートＩ型、部分加水分解ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄（オレンジ及び褐色錠剤用）、四酸化三鉄／黒色酸化鉄（褐色錠剤用）を含有する。

【0317】

安全性を調べる試験は、薬剤への曝露により生じ得るあらゆる潜在的な有害作用を特定しようとするものである。有効性は、多くの場合、適切な状況、例えば、厳しく制御された臨床治験において試験された場合、活性医薬成分が偽薬又は他の介入よりも健康効果を示すかどうかを判定することによって、測定される。

【0318】

製剤、組成物、又は成分に関して、本明細書で使用される場合、「許容可能な」という用語とは、治療中のヒトの全身的な健康に対する、その製剤、組成物又は成分の、その有害な影響を実質的に上回る有益な効果を意味する。

【0319】

経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に好適な剤形である。

【0320】

二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体医薬組成物及び投与経路
本発明は、本明細書に記載される二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体（例えば、アミバンタマブ）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体、特にアミバンタマブは、５０ｍｇ／ｍＬ～４５０ｍｇ／ｍＬで二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物中に配合することができる。薬学的に許容される担体は、１つ又は２つ以上の希釈剤、補助剤、賦形剤、ビヒクルなどであってもよい。このようなビヒクルは、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの液体であってもよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを使用して、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を製剤化してもよい。製剤はまた、組換えヒトヒアルロニダーゼなどの皮下注射を容易とする薬剤を含有してもよい。これらの溶液は滅菌され、概して粒子状物質を含まない。これらは、従来周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、静脈内注射によって投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、皮下注射によって投与される。

【0321】

投薬方法及び治療レジメン
本明細書では、広くはがん治療を、より具体的にはｍＵＣの治療を必要とする患者に、ＦＧＦＲ阻害剤を、別のＦＧＦＲ阻害剤又はＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、それからなる、又はそれから本質的になる、広くはがんを、具体的にはｍＵＣを治療する方法であって、患者が、それぞれ少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化、及び少なくとも１つのＦＧＦＲ１、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、若しくはＴＥＲＴ遺伝子変化を保有し、ＦＧＦＲ阻害剤が好ましくは経口投与される、方法について記載する。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、毎日、特に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１日置きに投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、週１回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、週２回投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１週置きに投与される。いくつかの実施形態では、広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、連続した毎日投薬スケジュールで経口投与される。

【0322】

概して、ヒトにおける本明細書に記載の疾患又は症状の治療に使用されるＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブの用量は、典型的には１日当たり約１～２０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日又は約２０ｍｇ／日の用量でヒトに経口投与される。

【0323】

いくつかの実施形態では、エルダフィチニブは、経口投与される。特定の実施形態では、エルダフィチニブは、１日１回約８ｍｇの用量で経口投与される。更なる実施形態では、エルダフィチニブの用量は、１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。いっそう更なる実施形態では、（ａ）患者が、治療開始から１４～２１日後に約５．５ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸（ＰＯ_４）レベルを呈し、かつ（ｂ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与により眼障害が生じなかったか、又は（ｃ）エルダフィチニブの１日１回８ｍｇの投与によりグレード２以上の有害反応が生じなかった場合に、エルダフィチニブの用量は１日１回８ｍｇ～１日１回９ｍｇに増量され、１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇへの増量は、治療開始から１４～２１日後に始まる。

【0324】

特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１４日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１５日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１６日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１７日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１８日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から１９日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から２０日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。特定の実施形態では、エルダフィチニブの用量は、治療開始から２１日後に１日１回８ｍｇから１日１回９ｍｇに増量される。

【0325】

一実施形態では、エルダフィチニブは、８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、エルダフィチニブは、８ｍｇ、特に１日１回８ｍｇの用量で投与され、血清中リン酸レベルに応じて（例えば、血清リン酸レベルが５．５ｍｇ／ｄＬ未満であるか、又は７ｍｇ／ｄＬ未満であるか、又は７ｍｇ／ｄＬを含む～９ｍｇ／ｄＬ以下の範囲であるか、又は９ｍｇ／ｄＬ以下である場合）、及び観察された治療関連の有害事象に応じて９ｍｇに増量されてもよい。一実施形態では、増量するか否かを判定するための血清リン酸レベルは、エルダフィチニブ治療の最初のサイクルの間の治療日に、特にエルダフィチニブ投与の１４±２日目に、より特に１４日目に測定される。

【0326】

一実施形態では、本明細書で使用される治療サイクルは、２８日周期である。特定の実施形態では、治療サイクルは、最大２年まで２８日周期である。特定の実施形態では、治療サイクルは、４週間である。

【0327】

一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、若しくは同時に（若しくは短期間に）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量で、与えられるのが好都合である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、１日１回、同時に（又は短期間に）投与される分割用量で便宜よく投与される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、１日２回、等分されて投与される分割用量で便宜よく投与される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、１日３回、等分されて投与される分割用量で便宜よく投与される。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブは、１日４回、等分されて投与される分割用量で便宜よく投与される。

【0328】

特定の実施形態では、１日を通じて部分単位投与量によって投与される広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブの総量が１日の総投与量となるように、所望の用量は、１日を通じて１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回の部分単位投与量で投与することができる。

【0329】

いくつかの実施形態では、ヒトに与えられる広くはＦＧＦＲ阻害剤、具体的にはエルダフィチニブの量は、疾患又は病状の状態及び重症度、並びにヒトの属性（例えば、体重）、並びに投与される特定の更なる治療剤（適用可能な場合）などであるがこれらに限定されない因子に応じて変わる。

【0330】

本明細書に記載の二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体、特にアミバンタマブは、例えば、静脈内（intravenous、ＩＶ）注入又はボーラス注射により非経口的に、筋肉内又は皮下又は腹腔内など任意の適当な経路によって患者に投与することができる。ＩＶ注入は、短くて１５分かけて与えてもよいが、多くの場合、３０分、６０分、９０分、２時間、３時間、又は更には７～８時間にわたって投与することができる。最初の投与は、２日間にわたる分割注入としてもよい。二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体は、疾患の部位（例えば腫瘍自体）に直接注射することもできる。がんを有する患者に与えられる用量は、治療される疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に抑制するうえで十分な量（「治療有効量」）であり、しばしば、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８，９、又は１０ｍｇ／ｋｇであるが、更に高くてもよく、例えば、１５、１７．５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。例えば、５０、１００、２００、５００、１０００、１０５０、１４００ｍｇ、又は１７００～１８００ｍｇの固定単位用量を与えてもよく、又は用量は、例えば、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ^２の患者の表面積に基づいたものとしてもよい。がんを治療するには、通常、１～８回の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８回）を投与することができるが、１０、１２、２０回以上の用量が与えられる場合もある。本発明の二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体、特にアミバンタマブの投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上の後に繰り返すことができ、例えば、週１回を４週間、その後、毎週とすることができる。また、治療過程を繰り返すことも、長期にわたる投与として可能である。繰り返し投与は、同一用量であっても異なる用量であってもよい。

【0331】

特定の一実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥＲＢＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせて投与され、ＦＧＦＲ阻害剤及びＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤は、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの異なる性質を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも高い全体的な効果をもたらす。

【0332】

患者が受ける全体的な効果は、単純に２つの治療剤の相加的なものである場合もあり、又は患者は相乗的な効果を受ける場合もある。

【0333】

特定の実施形態では、患者は、広くはＦＧＦＲ阻害剤、より具体的にはエルダフィチニブによる治療を受けた後、広くはＦＧＦＲ阻害剤を、より具体的にはエルダフィチニブを、少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２若しくはＴＥＲＴ阻害剤と、又は別のＦＧＦＲ阻害剤と同時投与された。

【0334】

本明細書では、患者のがんを治療する方法であって、（ａ）少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価することと、（ｂ）試料中に少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化又はＦＧＦＲ３遺伝子変化及び少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ遺伝子変化がそれぞれ存在する場合、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２又はＴＥＲＴ阻害剤と組み合わせたＦＧＦＲ阻害剤により患者を治療することと、を含む、方法について記載する。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価する工程（ａ）の前に、ＦＧＦＲ阻害剤によって治療される。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１つのＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥｒｂＢ２、又はＴＥＲＴ遺伝子変化の存在について患者からの生体試料を評価する工程（ａ）の前に、エルダフィチニブによる治療に対して耐性を有するか、又はエルダフィチニブによる治療に対する耐性を獲得している。

【0335】

特定の実施形態では、患者は、本明細書に記載される併用療法のいずれかの投与前に、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療のための少なくとも１つの全身療法を受けている。いくつかの実施形態において、広くはがんの、より具体的にはｍＵＣの治療のための少なくとも１つの全身療法は、白金含有化学療法である。更なる実施形態において、広くはがん、より具体的にはｍＵＣは、少なくとも１つのラインの白金含有化学療法の間又はその後に進行している。

【0336】

特定のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列
ＦＧＦＲ融合ｃＤＮＡのヌクレオチド配列を表４に示す。下線を付した配列はＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２のいずれかに対応し、黒で示した配列は融合パートナーを表す。

【0337】

【表4-1】

【0338】

【表4-2】

【0339】

【表4-3】

【0340】

【表4-4】

【0341】

【表4-5】

【0342】

【表4-6】

【0343】

【表4-7】

【0344】

【表4-8】

【0345】

【表4-9】

【0346】

ＥＧＦＲ、ＥＧＦ及びｃ－Ｍｅｔタンパク質の核酸配列を表５に示す。

【0347】

【表5】

【0348】

本明細書に記載のＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ二重特異性抗体の重鎖及び軽鎖の核酸配列を表６に示す。

【0349】

【表6】

【実施例】

【0350】

これらの実施例は、あくまで例示を目的として示されるものであって、本明細書に示される特許請求の範囲を限定するためのものではない。

【0351】

実施例１：ＦＧＦＲ標的化療法に対する内因性耐性のマーカーを特定するための局所進行性又は転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）におけるエルダフィチニブの第２相ＢＬＣ２００１試験からの循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）の分析
ＦＧＦＲ阻害に対する内因性耐性のマーカーを特定するため、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌（ｍＵＣ）及びＦＧＦＲ２／３変化（突然変異／融合）を有する患者におけるエルダフィチニブの第２相多施設非盲検試験（ＮＣＴ０２３６５５９７）から得た血漿試料を、循環腫瘍遺伝子における遺伝子変化の存在について次世代シークエンシングによって評価した。

【0352】

方法
データキュレーション
ＦＧＦＲ突然変異又は融合（ＮＣＴ０２３６５５９７）を有する進行性ＵＣ患者におけるエルダフィチニブの第２相試験の１５５人の患者から得た治療前血漿試料を、ｃｔＤＮＡにおける体細胞変化について次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を用いて評価した。下流解析集団は、８ｍｇのエルダフィチニブを毎日投与した８２人の患者を中心とし、臨床的に関連する投薬レジメンを反映して、毎日９ｍｇに増量する可能性があり、有効な臨床応答を示した（図１）。

【0353】

７３個の遺伝子にわたってカバーされたエクソンの完全なシークエンシングを与えるＧＵＡＲＤＡＮＴ３６０（登録商標）検査を用いてＮＧＳを行った。突然変異データをフィルタリングして、生殖系列及び同義突然変異を除去した後、ＯｎｃｏＫＢ（ｗｗｗ．ｏｎｃｏｋｂ．ｏｒｇ）及びがんホットスポット（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｈｏｔｓｐｏｔｓ．ｏｒｇ）知識ベースを使用して、可能性の高いドライバー事象（すなわち、病原性変異体）について選択した。融合又は増幅にはフィルタリングを適用しなかった。その遺伝子において影響を受けたアミノ酸位置がいずれかの知識ベースで報告された場合、単一ヌクレオチド変異体（Single nucleotide variant、ＳＮＶ）を含めた。全ての増幅、スプライシング、融合、及びプロモーター突然変異は、知識ベースにおけるアノテーションとは独立して含めた。全てのフレームシフト及びナンセンス突然変異は、その遺伝子ががん遺伝子（ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＲＥＴ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＮＲＡＳ、ＫＩＴ、ＥｒｂＢ２、ＢＲＡＦ、ＡＲ、ＭＥＴ、ＭＹＣ、ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲＡ）として予め指定されていない限り、病原性であるとみなした。

【0354】

統計分析：
下流の関連分析に含めるうえで、各遺伝子は、少なくとも３人の患者で治療前血漿において病原性変化が検出されることを必要条件とした。治療前遺伝子変化とエルダフィチニブに対する臨床応答との関係を、フィッシャーの正確確率検定を用いて評価した。治療前の変化状態と患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）との関連を、コックス比例ハザードモデルを用いて評価した。ベンジャミーニ－ホッホベルク法を用いて偽発見率（ｑ）を制御するためにＰ値を調整した。

【0355】

結果
変化した遺伝子と臨床応答との関連
スクリーニングされた７２個の遺伝子のいずれかにおける変化とエルダフィチニブに対する最良総合効果（best overall response、ＢＯＲ）との間の関連性を評価し、応答（完全応答者（complete responder、ＣＲ）及び部分応答者（partial responder、ＰＲ））群において観察された変化を進行性疾患（progressive disease、ＰＤ）のＢＯＲを有する患者と比較した。エルダフィチニブに応答してＰＤのＢＯＲと有意に関連する遺伝子はなかった。ＡＲＩＤ１Ａの変化は、調整されていない名目ｐ値によって評価されるように、ＰＤのＢＯＲとの有意な関連を示した（表７）。

【0356】

【表7】

^ａ安定疾患のＢＯＲを有する患者を含まない；フィッシャーの正確確率検定。

【0357】

変化遺伝子とＰＦＳ及びＯＳとの関連
エルダフィチニブ治療患者におけるベースラインにおける遺伝子変化の存在並びにＰＦＳ及びＯＳ転帰との関連を評価した。

【0358】

治療前血漿におけるＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１又はＢＲＡＦの変化を有する患者は、これらの遺伝子の変化について陰性の患者と比較して、ＰＦＳが有意に短かった。ベースラインにおけるＥＧＦＲ変化を有する患者は、変化陰性患者における５．７か月と比較して、ＰＦＳの中央値は２．８ヶ月であった（ＨＲ＝４．３；９５％ＣＩ＝２．１～８．９、ｑ＝０．００２６）（表８及び図２Ａ）。同様に、ベースラインにおけるＣＣＮＤ１（５．７ヶ月に対して２．８ヶ月；ＨＲ＝３．６、９５％ＣＩ＝１．８～７．１、ｑ＝０．００４１）（表８及び図２Ｂ）、及びＢＲＡＦ（５．６ヶ月に対して２．８ヶ月；ＨＲ＝３．６、９５％ＣＩ＝１．６～８．２、ｑ＝０．０２４）（表８及び図２Ｃ）変化を有する患者は、変化陰性患者と比較してＰＦＳの中央値がより短かった。

【0359】

【表8】

^ａ名目ｐ値＜０．０５の遺伝子

【0360】

ＥＧＦＲ変化を有する患者では、ＥＧＦＲ変化を有しない患者と比較して、ＯＳの中央値が有意に短かった（１４．２ヶ月に対して４．７ヶ月；ＨＲ＝３．９、９５％ＣＩ＝１．７～９．０、ｑ＝０．０４５）（表９及び図３）。

【0361】

【表9】

^ａ名目ｐ値＜０．０５の遺伝子

【0362】

内因性耐性のマーカーの頻度
増量の可能性のある８ｍｇ／日のエルダフィチニブコホートにおける８２人の患者のうち、ＥＧＦＲ（ｎ＝１０、１２％）、ＣＣＮＤ１（ｎ＝１１、１３％）、又はＢＲＡＦ（ｎ＝７、９％）変化が、患者の２１％（１７／８２）で観察された（表１０、図４）。増幅は主要な変化であり、８／１０（８０％）、１１／１１（１００％）、及び６／７（８６％）の患者が、それぞれＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、又はＢＲＡＦ遺伝子の増幅を呈した（表１０）。

【0363】

【表10】

【0364】

変化した耐性遺伝子の同時発現が観察された（表１１）。

【0365】

【表11】

^＊ＥＧＦＲ，ＣＣＮＤ１，ＢＲＡＦ

【0366】

ベースラインにおいて、ＥＧＦＲ及びＢＲＡＦの同時変化が４人の患者で、ＥＧＦＲ及びＣＣＮＤ１の同時変化が３人の患者で、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦ及びＣＣＮＤ１の同時変化が２人の患者で観察された（図５）。

【0367】

まとめ及び結論
局所進行性又はｍＵＣ及びＦＧＦＲ２／３変化を有する患者において、ベースラインにおけるＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１、及びＢＲＡＦ変化の存在は、より短いＰＦＳと相関しており、ベースラインにおけるＥＧＦＲ変化は、より短いＯＳと相関していた。遺伝子増幅は、このＦＧＦＲ変化陽性集団で観察された主要な変化であった。

【0368】

ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１及びＢＲＡＦにおける変化を有する患者は、エルダフィチニブに応答した。これらの結果は、併用療法が、ＦＧＦＲ及びこれらの遺伝子のうちの１つの両方に変化を有する患者で更に有益である可能性を示すものである。特に、エルダフィチニブと、ＥＧＦＲ、ＣＣＮＤ１若しくはＢＲＡＦ阻害剤、又はこれらの経路の阻害剤との組み合わせ。併用療法は、これらの遺伝子のうちの少なくとも１つに変化があった試験対象患者の２１％で効果を示すことができた。

【0369】

本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示のみを目的とし、様々な修正又は変更が、当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】