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特表2023-547201難溶性の医薬品有効成分の溶解性を高めるための医薬組成物および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-11-09
(54)【発明の名称】難溶性の医薬品有効成分の溶解性を高めるための医薬組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/16 20060101AFI20231101BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20231101BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20231101BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20231101BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20231101BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20231101BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20231101BHJP
【ＦＩ】
A61K9/16
A61K47/32
A61P31/10
A61P9/00
A61P7/02
A61K31/496
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023525979
(86)(22)【出願日】2021-10-27
(85)【翻訳文提出日】2023-06-27
(86)【国際出願番号】 EP2021079787
(87)【国際公開番号】W WO2022090296
(87)【国際公開日】2022-05-05
(31)【優先権主張番号】20204466.5
(32)【優先日】2020-10-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591032596
【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ－６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100123788
【弁理士】
【氏名又は名称】宮崎 昭夫
(74)【代理人】
【識別番号】100127454
【弁理士】
【氏名又は名称】緒方 雅昭
(72)【発明者】
【氏名】キッピング、 トマス
(72)【発明者】
【氏名】バウアー、 フィン
(72)【発明者】
【氏名】ディ ガロ、 ニコル
(72)【発明者】
【氏名】クヌエッテル、 アニア－ナディーネ
(72)【発明者】
【氏名】エリア、 アレッサンドロ ジュゼッペ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA17
4C076AA22
4C076AA29
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC11
4C076CC32
4C076EE06A
4C076EE06E
4C076FF15
4C076FF33
4C076GG50
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC60
4C086CB10
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA52
4C086NA02
4C086ZA36
4C086ZA54
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、賦形剤としてポリマーを用いた医薬組成物に関する。特に、本発明は、難溶性の医薬品有効成分の水性媒体中における溶解性を高めるために好適なポリビニルアルコールを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、難溶性の医薬品有効成分の溶解性を向上させるための方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む医薬組成物を用いて、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性を高める方法であって、ポリマーが、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールである方法。
【請求項2】
前記水性媒体が、６～８のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
酸性ｐＨを有する媒体から中性ｐＨを有する媒体へのｐＨシフト後に、溶解性が向上する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記酸性ｐＨを有する媒体が１～２の間のｐＨを有し、前記中性ｐＨを有する媒体が６～８の間のｐＨを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ポリビニルアルコールが、８０％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記ポリビニルアルコールが、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記ポリビニルアルコールが、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ３－８２またはＰＶＡ３－８３である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記医薬品有効成分が難溶性である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記非晶質固体分散体が、少なくとも１つの医薬品有効成分と、ポリビニルアルコールと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合し、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することによって得られる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
温度が、少なくとも医薬品有効成分の溶融温度である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
請求項９または１０に記載の方法により得られる医薬組成物。
【請求項12】
請求項１１に記載の医薬組成物を、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、エマルション、ゲル、フィルムの形態で含有する経口投与剤形。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、難溶性の医薬品有効成分と、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合する工程と、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成する工程と、を有する方法。
【請求項14】
前記ポリビニルアルコールが、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
温度が、少なくとも医薬品有効成分の溶融温度である、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、賦形剤としてポリマーを用いた医薬組成物に関する。特に、本発明は、難溶性の医薬品有効成分の水性媒体中における溶解性を高めるために好適なポリビニルアルコールを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、難溶性の医薬品有効成分の溶解性を高めるための方法に関する。
【0002】
技術の現状
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような親水性ポリマーを医薬組成物の賦形剤として使用することは、広く記載されている。国際公開第２０１８／０８３２８５号は、有効成分を含む医薬組成物、特に、難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とともに非晶質固体分散体を形成する圧縮錠剤における、ポリマーマトリックスとしての改善された特性を有する粉末状ＰＶＡを開示している。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような親水性ポリマーを医薬組成物の賦形剤として使用することは、広く記載されている。国際公開第２０１８／０８３２８５号は、有効成分を含む医薬組成物、特に、難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とともに非晶質固体分散体を形成する圧縮錠剤における、ポリマーマトリックスとしての改善された特性を有する粉末状ＰＶＡを開示している。
【0003】
非晶質固体分散体の製剤化は、難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを改善するための、よく知られた戦略である。非晶質形態は、高い溶解性を示すものの、かなり不安定であり、溶解直後または酸性の胃環境からより中性の腸に変化する際のｐＨ変化により再結晶し、沈殿する傾向がある。ＡＰＩの再結晶化した画分は吸収することはできない。薬物の吸収は主に腸内で行われるため、腸内溶液中でＡＰＩを高濃度に維持できない医薬製剤では、バイオアベイラビリティの向上はわずかなものに留まるのが通常である。望ましくない再結晶は、むしろＡＰＩのバイオアベイラビリティを低下させる。低いバイオアベイラビリティは、医薬組成物、特に、水溶性の高くないＡＰＩを含む医薬組成物の開発において遭遇する大きな問題である。
【0004】
低溶性化合物の過飽和度への影響については、Ｇｉｆｔらの「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｏｎ ｃｒｙｓｔａｌ ｈｙｄｒａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｌｕｒｒｉｅｓ」に記載されている（Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、２００８年、９７（１２）：５１９８－２１１）。ポリビニルアルコールは、カフェイン等のモデル化合物の結晶形成を抑制する評価に成功した。これらのデータで使用されたＰＶＡのグレードは、平均分子量４７，０００のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）と記載されている。加水分解度に関するそれ以上の特定や評価はない。
【0005】
モデル化合物であるタクロリムスの過飽和状態を高めるためにＰＶＡを用いた別の研究が、Ｏｖｅｒｈｏｆｆらの「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ｏｎ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｄｅｇｒｅｅ ａｎｄ Ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ Ｍａｄｅ Ｂｙ Ｕｌｔｒａ－Ｒａｐｉｄ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ」に記載されている（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００８年、２５（１）：１６７－７５）。固体分散体は、超急速凍結乾燥によって調製される。使用されたＰＶＡグレードは、ポリ（ビニル）アルコール（ＰＶＡ、Ｍｗ１３，０００～２３，０００、８７～８９％が加水分解されたもの）と記載されている。ＰＶＡは、安定剤として首尾よく使用することができた。
【0006】
ホットメルト押出のためのポリビニルアルコールの使用は、以前にｄｅ Ｊａｅｇｈｅｒｅらの「Ｈｏｔ－ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」によって記載されている（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、２０１５；４９２（１－２）：１－９）。部分加水分解されたＰＶＡグレードを用いて、経口即放性製剤の担体としての使用が評価された。放出速度への影響が確認されたが、加水分解度と過飽和ポテンシャルとの間の直接的な関連は確認されなかった。
【0007】
Ｂｒｏｕｇｈらは、「Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ ａｓ ａ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｐａｒｔ １）、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、第１７巻、第１号、ｐ．１７６（２０１６．０２．０１）において、ＰＶＡ４－７５、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ４－９８、ＰＶＡ４－３８を含む特定のＰＶＡグレードを、非沈下胃内移行溶解法（non-sink gastric transfer dissolution method）によって調査した。１．２から６．８にｐＨシフトした後、弱塩基性モデルＡＰＩであるイトラコナゾールの溶解性が急速に低下することが明らかになった。４－８８グレードのＰＶＡは、モデルＡＰＩであるイトラコナゾールの溶解性およびバイオアベイラビリティを向上させる効果があると判断された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１８／０８３２８５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
特に、酸性媒体から、より中性の媒体へのｐＨ変化後に、改善した可溶化特性を有する賦形剤に対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
［発明の概要］
驚くべきことに、ポリマーマトリックス中にＡＰＩの非晶質固体分散体を含む医薬組成物において、難水溶性ＡＰＩの溶解後の過飽和特性を改善するためのポリマーとして、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールが特に適していることを見出した。
驚くべきことに、ポリマーマトリックス中にＡＰＩの非晶質固体分散体を含む医薬組成物において、難水溶性ＡＰＩの溶解後の過飽和特性を改善するためのポリマーとして、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールが特に適していることを見出した。
【発明の効果】
【0011】
予期せぬことに、既存の一般的に用いられるＰＶＡグレードと比較して、水性媒体中において、難溶性のＡＰＩを過飽和にする可能性がより高い、加水分解度および粘度の最適範囲が存在することが示された。この最適範囲にあるＰＶＡグレードは、特に弱塩基性ＡＰＩに対して、酸性水溶液媒体中で非常に優れた過飽和特性を示す。驚くべきことに、７２％～８５％の範囲外の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの範囲外の粘度を有するＰＶＡのような標準的なＰＶＡグレードと比較して、ほぼ中性の水性媒体へのシフト後においても過飽和特性は依然として顕著に向上する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の好ましい実施形態において、ＰＶＡは、８０％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。
【0014】
本発明に係る最も好ましいＰＶＡは、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有し、特にＰＶＡ３－８０およびＰＶＡ３－８３である。
【0015】
本発明の別の好ましい実施形態において、ＡＰＩの非晶質固体分散体は、ＰＶＡと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、を組み合わせることによってポリマーマトリックスを得て、そして該ポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える（above）温度にて、該ポリマーマトリックスとＡＰＩとを混合し、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することによって得られる。好ましくは、温度は少なくともＡＰＩの溶融温度である。
【0016】
別の態様において、本発明は、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、エマルション、ゲル、フィルムの形態で、本発明に係る医薬組成物を含む経口投与剤形を提供する。
【0017】
本発明のさらなる態様は、水性媒体中におけるＡＰＩの溶解性を高めるための方法に関し、該方法は、少なくとも１つの難溶性の医薬品有効成分と、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールと、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合し、それにより前記医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することを含む。好ましくは、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性は、７２％～８５％の範囲外の加水分解度、および／または２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの範囲外の粘度を有するポリビニルアルコールを含む非晶質固体分散体中の医薬品有効成分の溶解性と比較して向上する。本方法は、１～２、特に１～１．２のｐＨを有する酸性条件または胃の条件において適用することができる。本方法は、ｐＨ６～８、特にｐＨ６．５～７．５を有する中性媒体におけるＡＰＩの溶解性を高めるために特に適している。
【0018】
［発明の詳細な説明］
本発明は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む医薬組成物であって、前記医薬品有効成分が、好ましくは難溶性であり、ポリマーが、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールである医薬組成物を開示する。
本発明は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む医薬組成物であって、前記医薬品有効成分が、好ましくは難溶性であり、ポリマーが、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールである医薬組成物を開示する。
【0019】
本発明に係る医薬組成物の医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、ポリマーマトリックス中に分散している。ＡＰＩとは、弱塩基、弱酸、または中性分子の形態の生理活性物質である。ＡＰＩは、その１つ以上の薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形態であってもよい。医薬組成物は、複数のＡＰＩを含んでいてもよい。
【0020】
本明細書において、「難溶性ＡＰＩ」、「難水溶性ＡＰＩ」および「親油性ＡＰＩ」という用語は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラス２および４による低溶解性の定義に従って、個人に投与される特定のＡＰＩの最高治療用量が、ｐＨ１～８の範囲の水性媒体２５０ｍｌに溶解できないほどの溶解性を有するＡＰＩを指す。弱塩基性または弱酸性の特性を有する難溶性ＡＰＩは、ｐＨに依存した溶解プロファイルを有し、消化管の水性環境において広範囲の溶解度を有することができる。ＢＣＳクラス２または４に該当するＡＰＩは、それぞれ当業者によく知られている。
【0021】
本明細書において、「弱塩基性ＡＰＩ」という用語は、水中で完全にイオン化しない塩基性医薬品有効成分（ＡＰＩ）を意味する。
【0022】
本発明の一実施形態によれば、本発明の医薬組成物に含まれるＡＰＩは、治療上有効であるのに十分な量を有する。あるＡＰＩについて、治療上有効な量は、一般に知られているか、当業者であれば容易にアクセス可能である。典型的には、ＡＰＩは、医薬組成物中に、ポリマーマトリックスに対するＡＰＩの重量比が１：９９～（９０：１０）の範囲、好ましくは５：９５～６０：４０、最も好ましくは１０：９０～３０：７０で存在し得る。
【0023】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、理想式（idealized formula）［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］ｎで表される合成水溶性ポリマーである。それは、良好なフィルム形成性、接着性、および乳化性を有する。ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルから調製され、官能性酢酸基が部分的または完全に加水分解されて、アルコール官能基となる。完全に加水分解されない場合、ＰＶＡは、ビニルアルコール繰り返し単位－［ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）］－と、酢酸ビニル繰り返し単位－［ＣＨ２ＣＨ（ＯＯＣＣＨ３）］－と、からなるランダムコポリマーである。ＰＶＡの極性は、その分子構造と密接に関連している。ＰＶＡの分子特性は、加水分解度および分子量によって決まる。酢酸基の加水分解度が高くなると、水性媒体中におけるポリマーの溶解性、およびポリマーの結晶化度や溶融温度もまた高くなる。しかしながら、８８％を超える高い加水分解度においては、ＰＶＡの溶解性は再び低下する。ＰＶＡは、一般に水に溶解するが、一部のエタノールを除くほとんどの有機溶媒には、ほとんど溶解しない。
【0024】
典型的なＰＶＡの命名は、２０℃における４％溶液の粘度およびポリマーの加水分解度を示している。例えば、ＰＶＡ３－８３は、粘度３ｍＰａｓのＰＶＡグレードで、８３％が加水分解されており、すなわち、８３％のビニルアルコール繰り返し単位と１７％の酢酸ビニル繰り返し単位とを有する。当業者は、８３％の加水分解度および３ｍＰａｓの粘度は、一般的な丸め方による８２．５０％から８３．４９％の加水分解度と、２．５０ｍＰａｓから３．４９ｍＰａｓ％の粘度と、の計算値を含むことを認識している。本発明に係る粘度は、ＵＳＰ３９のモノグラフ「ポリビニルアルコール」に記載されているように、Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ法（９１２）によって測定される。
【0025】
本発明に係る加水分解度は、例えばＵＳＰ３９のモノグラフ「ポリビニルアルコール」の「加水分解度」に記載されているように、ポリビニルアルコールのけん化価を決定することにより測定される：
【0026】
サンプル：ポリビニルアルコール１ｇ、予め１１０℃で乾燥させて定重量にしたもの
分析：
サンプルを、適当なガラス製ジョイントを用いて還流冷却器を取り付けた広口の２５０ｍｌコニカルフラスコに移す。３５ｍｌの希釈メタノール（３／５、3 in 5）を加え、穏やかに混合し、固体が完全に濡れるようにする。フェノールフタレインＴＳを３滴加え、必要に応じて、０．２Ｎ塩酸または０．２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて中和する。２５．０ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを加え、ホットプレート上で１時間穏やかに還流する。冷却器を水１０ｍｌで洗浄し、洗浄液をフラスコに集めて冷却した後、０．２Ｎ塩酸ＶＳを用いて滴定する。同時に、同量の０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを用いて、同じ方法によりブランク測定を行う。
分析：
サンプルを、適当なガラス製ジョイントを用いて還流冷却器を取り付けた広口の２５０ｍｌコニカルフラスコに移す。３５ｍｌの希釈メタノール（３／５、3 in 5）を加え、穏やかに混合し、固体が完全に濡れるようにする。フェノールフタレインＴＳを３滴加え、必要に応じて、０．２Ｎ塩酸または０．２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて中和する。２５．０ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを加え、ホットプレート上で１時間穏やかに還流する。冷却器を水１０ｍｌで洗浄し、洗浄液をフラスコに集めて冷却した後、０．２Ｎ塩酸ＶＳを用いて滴定する。同時に、同量の０．２Ｎ水酸化ナトリウムＶＳを用いて、同じ方法によりブランク測定を行う。
【0027】
けん化価の算出：
けん化価を算出する：
けん化価を算出する：
【0028】
結果＝［（ＶＢ－ＶＳ）×Ｎ×Ｍｒ］／Ｗ
【0029】
ＶＢ＝ブランクの滴定において消費された０．２Ｎ塩酸ＶＳの体積（ｍｌ）
ＶＳ＝サンプル溶液の滴定において消費された０．２Ｎ塩酸ＶＳの体積（ｍｌ）
Ｎ＝塩酸ＶＳの実際の規定度（actual normality）
Ｍｒ＝水酸化カリウムの分子量、５６．１１
Ｗ＝採取したポリビニルアルコール部分（portion）の重量（ｇ）
ＶＳ＝サンプル溶液の滴定において消費された０．２Ｎ塩酸ＶＳの体積（ｍｌ）
Ｎ＝塩酸ＶＳの実際の規定度（actual normality）
Ｍｒ＝水酸化カリウムの分子量、５６．１１
Ｗ＝採取したポリビニルアルコール部分（portion）の重量（ｇ）
【0030】
加水分解度の算出：
ポリ酢酸ビニルの加水分解の割合として表される加水分解度を算出する：
ポリ酢酸ビニルの加水分解の割合として表される加水分解度を算出する：
【0031】
結果＝１００－［７．８４×Ｓ／（１００－０．０７５×Ｓ））
【0032】
Ｓ＝ポリビニルアルコールのけん化価
【0033】
本発明によれば、驚くべきことに、７２％～８５％の範囲の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するＰＶＡが、難溶性ＡＰＩの過飽和状態の延長をもたらす際に優れた性能を示すことを見出した。実験によると、予期せぬことに、８５％超または７８％未満の加水分解度、および４ｍＰａｓ超の２０℃における４％溶液の粘度を有するＰＶＡは、特にｐＨ６．８のほぼ中性のｐＨ条件下では、モデルＡＰＩの過飽和において匹敵する性能を発揮しないことが示された。
【0034】
ＰＶＡの加水分解グレードを変えることにより、水素結合供与性水酸基の比率を調整可能なＰＶＡが提供され、それが、環境ｐＨ条件とは無関係に、難溶性ＡＰＩ、特に弱塩基性の難溶性ＡＰＩの溶解促進剤として機能し得ることが予想される。
【0035】
好ましいＰＶＡは、８０％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。特に好ましいＰＶＡは、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。最も好ましいＰＶＡは、ＰＶＡ３－８０およびＰＶＡ３－８３である。
【0036】
上記の粘度および加水分解グレードを有するＰＶＡが、難溶性ＡＰＩの水性媒体中での放出および過飽和を保証かつ安定化し、それにより結晶化および相分離を防止することを見出した。ＡＰＩの低い水溶性は、一般に、医薬製剤として投与した後の低いバイオアベイラビリティを伴うため、本発明に係る組成物は、難水溶性ＡＰＩ、特に弱塩基性ＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善することにも寄与する。驚くべきことに、ＡＰＩの過飽和度の向上は、腸内のより中性の環境を反映して、ほぼ中性の水性媒体においても顕著であった。
【0037】
本明細書において、「バイオアベイラビリティ」とは、患者の体内に投与された後、ＡＰＩが標的組織に対して利用可能となる程度を意味する用語である。
【0038】
医薬組成物のためのポリマーマトリックス中における本発明に係るＰＶＡグレードの使用は、瞬時、即時または長期のＡＰＩ放出を有する固体経口医薬投与剤形の製剤化のために興味深いものである。
【0039】
本発明の好ましい実施形態において、ポリマーマトリックスは、他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。特に、本発明に係る医薬組成物は、追加の薬学的に許容される親水性ポリマーまたは親油性ポリマーを含んでいてもよい。前記医薬組成物は、二酸化ケイ素などの流動制御剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、および当業者によく知られている他の適切な成分を含んでいてもよい。疑念を避けるために、他の適切な成分、例えば二酸化ケイ素のような流動制御剤は、本発明に係る有益な特性、例えば難水溶性のＡＰＩ、特に弱塩基性ＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善するために必要ではない。しかし、それらの成分は、他の目的、例えば、本発明に係る医薬組成物または経口投与剤形の製造プロセスを最適化するために使用することができる。
【0040】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」という表現は、一般的にヒトに投与した場合にアレルギー反応または同様の不快な反応を生じない、溶媒、分散媒体、流動制御剤、賦形剤、担体、コーティング、活性剤、等張剤および吸収遅延剤などのすべての化合物を指す。医薬組成物におけるこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。
【0041】
本明細書で使用する場合、「非晶質固体分散体」という用語は、ポリマーマトリックス中の非晶質ＡＰＩの分散体である。好ましくは、該非晶質ＡＰＩは、ポリマーマトリックス内に分子的に分散した状態で分布している。この場合、固体分散体は固溶体である。非晶質固体分散体を含む製剤は、溶解時に結晶性ＡＰＩよりも水性媒体への溶解性が高くなり得る。
【0042】
本発明の一実施形態によれば、医薬組成物を調製するための好ましい方法には、ホットメルト押出、射出成形、圧縮成形および付加製造が含まれ、ホットメルト押出が最も好ましい方法であるが、これらに限定されない。
【0043】
本発明の好ましい実施形態によれば、非晶質固体分散体は、少なくとも１つの医薬品有効成分と、ポリビニルアルコールと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合し、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することによって得ることができる。好ましくは、温度は、ポリマーマトリックス全体への非晶質ＡＰＩの均一な分布を促進するために、少なくともＡＰＩの溶融温度である。
【0044】
本発明によれば、ＡＰＩの非晶質固体分散体を得るための最低作業（working）温度は、ＰＶＡが溶融状態にある温度超、すなわち一般に、ＰＶＡのガラス転移温度または溶融温度を超える温度である。ポリマーマトリックス中に、好ましくは非晶質形態のＡＰＩの均一な分布を形成することを容易にするために、作業温度は、好ましくは少なくともＡＰＩの融解温度である。ＡＰＩが溶融ポリマーマトリックスに可溶化する場合、作業温度はＡＰＩの溶融温度未満とすることも可能である。
【0045】
本発明に係る医薬組成物は、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、エマルション、ゲル、またはフィルムの形態で経口投与剤形に含めることができる。
【0046】
胃腸管に入った経口投与剤形のポリマーマトリックスは、胃腸液の水性環境において膨潤、崩壊し、それによりＡＰＩが放出される。弱塩基性ＡＰＩの塩形態は、酸性の胃液中での初期の水性濃度を改善することができるが、弱塩基性ＡＰＩは、より中性の腸液中で遊離塩基形態に急速に変換され、ＡＰＩの遊離塩基形態は、著しく低い平衡濃度となる。本発明に係る投与剤形に含まれるＰＶＡは、一般的に使用されるＰＶＡと比較して、酸性および中性の胃腸液を模したモデル溶液中において、ＡＰＩの濃度を高く維持することが示された。したがって、本発明に係る医薬組成物は、経口投与剤形として投与された場合、難溶性ＡＰＩのバイオアベイラビリティの向上を提供する可能性を有することが示された。本発明に係るＰＶＡグレードの存在下におけるＡＰＩの溶解性改善形態は、一般的に使用されるＰＶＡグレードの存在下で提供されるＡＰＩの濃度よりも高い、胃液または模擬胃液中におけるＡＰＩの濃度を提供する。
【0047】
本発明のさらなる実施形態は、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性を高めるための方法であって、該方法は、少なくとも１つの難溶性医薬品有効成分と、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールと、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合し、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することを含む。
【0048】
本発明の好ましい実施形態によれば、７２％～８５％の範囲外の加水分解度、および／または２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの範囲外の粘度を有するポリビニルアルコールを含む非晶質固体分散体中の医薬品有効成分の溶解性と比較して、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性が向上する。
【0049】
水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性の向上は、好ましくは酸性ｐＨおよび中性ｐＨにおいて見られる。本発明に係る酸性ｐＨは、ｐＨ７未満のｐＨ範囲であり、特に１～２のｐＨ、より特に１～１．２のｐＨである。より好ましくは、中性ｐＨにおいて溶解性が向上する。本発明に係る中性ｐＨは、６～８のｐＨ範囲であり、より好ましくは、６．５～７．５のｐＨである。
【0050】
非晶質固体分散体を含む経口投与用医薬組成物は、胃腸管に入った後、まず胃酸にさらされ、次に腸管内でより中性の液体にさらされる。非晶質固体分散体の溶解性は、水性媒体中での１～２の間のｐＨから６～８の間のｐＨ、好ましくは１～１．２の間のｐＨから６．５～７．５の間のｐＨのようなｐＨシフト後に追加的に向上する。
【0051】
本発明の文脈において、溶解性の向上は、好ましくは酸性媒体から中性媒体へのｐＨシフト後の、医薬品有効成分の溶解性の延長、過飽和度の向上および／または延長、並びに沈殿の低減の効果もカバーする。これらの効果は、例えば図２および図４のような溶解実験においても確認することができる。本発明によれば、これらの効果は、互換的に使用することができる。
【0052】
したがって、本発明の一実施形態は、ポリマーマトリックス中の少なくとも１つの医薬品有効成分の非晶質固体分散体を含む医薬組成物を用いて、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性を高める方法であって、ポリマーが、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールである方法である。
【0053】
好ましくは、水性媒体は、６～８のｐＨを有する。
【0054】
好ましい実施形態において、酸性ｐＨを有する媒体から中性ｐＨを有する媒体へのｐＨシフト後に、溶解性が向上する。より好ましくは、酸性ｐＨを有する媒体は１～２の間のｐＨを有し、中性ｐＨを有する媒体は６～８の間のｐＨを有する。
【0055】
本発明のさらなる実施形態は、上記の方法であって、前記ポリビニルアルコールが、８０％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する方法である。好ましくは、ポリビニルアルコールは、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。より好ましくは、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ３－８２またはＰＶＡ３－８３である。
【0056】
本発明のさらなる実施形態において、医薬品有効成分は難溶性である。
【0057】
本発明のさらなる実施形態は、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法であって、前記非晶質固体分散体が、少なくとも１つの医薬品有効成分と、ポリビニルアルコールと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合し、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成することによって得られる方法である。好ましくは、温度は、少なくとも医薬品有効成分の溶融温度である。
【0058】
本発明のさらなる実施形態は、上記の方法によって得られる医薬組成物である。
【0059】
本発明のさらなる実施形態は、錠剤、ビーズ、顆粒、ペレット、カプセル、懸濁液、エマルション、ゲル、フィルムの形態で、上記の医薬組成物を含む経口投与剤形である。
【0060】
本発明のさらなる実施形態は、上記の医薬組成物を調製する方法であって、難溶性の医薬品有効成分と、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールと、任意にさらになる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合する工程と、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散を形成する工程と、を有する方法である。好ましくは、ポリビニルアルコールは、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。より好ましくは、温度は、少なくとも医薬品有効成分の溶融温度である。
【0061】
本発明の好ましい実施態様において、水性媒体中における医薬品有効成分の溶解性を高めるための方法は、８０％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールを含有する。より好ましくは、ポリビニルアルコールは、８０％～８３％の加水分解度、および３ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有する。最も好ましくは、ＰＶＡは、ＰＶＡ３－８０またはＰＶＡ３－８３である。
【0062】
本発明のさらなる実施形態は、上記の医薬組成物を調製する方法であって、難溶性の医薬品有効成分と、７２％～８５％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４ｍＰａｓの２０℃における４％溶液の粘度を有するポリビニルアルコールと、任意にさらなる薬学的に許容される成分と、をポリマーマトリックスのガラス転移温度または溶融温度を超える温度にて混合する工程と、それにより医薬品有効成分の非晶質固体分散体を形成する工程と、を有する方法である。好ましくは、温度は、少なくとも医薬品有効成分の溶融温度である。
【実施例】
【0063】
［実施例１：ＩＴＺを担持したＰＶＡマトリックスの調製］
異なるＰＶＡグレードを有するＰＶＡを８８重量％、二酸化ケイ素を２重量％、およびイトラコナゾール（ＩＴＺ）（ＢＣＳクラス２）を１０重量％含むＰＶＡマトリックスの９つのサンプルを、以下のようにホットメルト押出により調製した：
異なるＰＶＡグレードを有するＰＶＡを８８重量％、二酸化ケイ素を２重量％、およびイトラコナゾール（ＩＴＺ）（ＢＣＳクラス２）を１０重量％含むＰＶＡマトリックスの９つのサンプルを、以下のようにホットメルト押出により調製した：
【0064】
ＩＴＺを担持したＰＶＡマトリックスの調製には、それぞれ、ＰＶＡ５－７４、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ５－８２、ＰＶＡ３－８３、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ４－８８（Ｐａｒｔｅｃｋ ＭＸＰ）、ＰＶＡ４－９８、およびＰＶＡ１８－８８のＰＶＡグレードの１つが使用された。
【0065】
磁器皿に入れた各ＰＶＡを、真空乾燥炉中、８５℃、真空度１００ｍｂａｒにて１時間乾燥した。その後、ＰＶＡを短時間で冷却させた。ＰＶＡ、ＩＴＺ、および二酸化ケイ素を、図１に示す重量比に従って１Ｌの混合容器に秤量し、チューブラーミキサーを用いて５分間混合した。モデルＡＰＩであるイトラコナゾールは流動性が低いため、粉末混合物には、流動調整剤として二酸化ケイ素を添加した。次いで、該粉末混合物をＢｒａｂｅｎｄｅｒ ＫＥＴＳＥ １２／３６押出機の重量式二軸スクリューフィーダーに充填し、最大供給速度の決定を行った。
【0066】
図１に示すそれぞれの目標温度に達するまで、加熱ゾーンを加熱した。
【0067】
加熱ゾーンがそれぞれの温度に達した後、速度および同様に粉末混合物の投与速度を、それぞれ２００ｒｐｍおよび２００．０ｇ／ｈの目標速度および目標投与速度に到達するまで、５０の単位ずつ段階的に増加させた。ノズル圧とトルクが安定するまで約５分間、押出物を廃棄した。その後、押出物をコンベアベルト上で室温にて冷却することによりペレタイザーに搬送し、ブラベンダーペレタイザーを用いて押出物を粉砕して１．５ｍｍのペレットとした。このプロセスは、フィーダー内の粉末混合物が使い切られるまで続けられた。これは、投与速度の初期変動（incipient fluctuations）に反映された。
【0068】
このようにして得られた押出サンプルを溶解実験に使用した。
【0069】
［実施例２：１０％ＩＴＺを担持したＰＶＡマトリックスの溶解プロファイル］
押出物の溶解挙動は、経口製剤の胃液耐性を試験するために、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ Ｅｕｒｏｐａｅａ ９．０に元々記載されているｐＨシフト法に準じて評価された。
押出物の溶解挙動は、経口製剤の胃液耐性を試験するために、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ Ｅｕｒｏｐａｅａ ９．０に元々記載されているｐＨシフト法に準じて評価された。
【0070】
サンプル調製：
押出物を、ＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００内で、４０ｍｌの使い捨て粉砕カップを用いて、２５０００ｒｐｍにて２０秒間粉砕した。各押出物のサンプルを３つ調製した。各サンプルについて、１サンプルあたり３７．５ｍｇのＩＴＺに相当する３７５ｍｇの押出物を秤量した。
押出物を、ＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００内で、４０ｍｌの使い捨て粉砕カップを用いて、２５０００ｒｐｍにて２０秒間粉砕した。各押出物のサンプルを３つ調製した。各サンプルについて、１サンプルあたり３７．５ｍｇのＩＴＺに相当する３７５ｍｇの押出物を秤量した。
【0071】
溶解方法：
フラクションコレクターとバッファーステーションを備えたＳｏｔａｘ ＡＴ７スマート測定システムを用いて、押出物からのＩＴＺの溶解速度を測定した。７５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを入れた溶解容器に、パドルを５０ｒｐｍで回転させながらサンプルを入れた。１２０分後、２５０ｍｌの予熱された（３７℃±０．５）０．２Ｍ Ｎａ３ＰＯ４ｘ１２Ｈ２Ｏをバッファステーションを介して加え、総量を１０００ｍＬとした。３０分、６０分、１２０分、そしてｐＨ６．８へのｐＨシフト後の、１３５分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分に２．５ｍＬのサンプルを採取した。
フラクションコレクターとバッファーステーションを備えたＳｏｔａｘ ＡＴ７スマート測定システムを用いて、押出物からのＩＴＺの溶解速度を測定した。７５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを入れた溶解容器に、パドルを５０ｒｐｍで回転させながらサンプルを入れた。１２０分後、２５０ｍｌの予熱された（３７℃±０．５）０．２Ｍ Ｎａ３ＰＯ４ｘ１２Ｈ２Ｏをバッファステーションを介して加え、総量を１０００ｍＬとした。３０分、６０分、１２０分、そしてｐＨ６．８へのｐＨシフト後の、１３５分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分に２．５ｍＬのサンプルを採取した。
【0072】
ＨＰＬＣ条件：
このようにして得られた溶解サンプルを、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ １００－４．６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ）とＵＶ検出器とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ または１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムにより分析した。ＨＰＬＣシステムは、移動相イトラコナゾール（４５０／４５０／２００、Ｍｏｌｅｃｕｌａ １．７ｇ／１０００ｍＬのテトラブチルアンモニウム硫酸水素（ＴＢＡＨＳ）、ＨＰＬＣ用のアセトニトリル Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ． Ｐｈ Ｅｕｒ、およびＨＰＬＣ用のメタノール ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ．Ｐｈ Ｅｕｒ）を用いたアイソクラティック条件下で操作した。
溶解サンプルをろ過し、移動相イトラコナゾールを用いて直接１：１に希釈して混合し、以下のパラメータでＨＰＬＣにより分析した：
ランタイム：７分
流量：２．１ｍｌ
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：１５μｌ
カラムオーブン温度：３０℃
リテンションタイムピーク：４分
このようにして得られた溶解サンプルを、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ １００－４．６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ）とＵＶ検出器とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ または１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムにより分析した。ＨＰＬＣシステムは、移動相イトラコナゾール（４５０／４５０／２００、Ｍｏｌｅｃｕｌａ １．７ｇ／１０００ｍＬのテトラブチルアンモニウム硫酸水素（ＴＢＡＨＳ）、ＨＰＬＣ用のアセトニトリル Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ． Ｐｈ Ｅｕｒ、およびＨＰＬＣ用のメタノール ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ．Ｐｈ Ｅｕｒ）を用いたアイソクラティック条件下で操作した。
溶解サンプルをろ過し、移動相イトラコナゾールを用いて直接１：１に希釈して混合し、以下のパラメータでＨＰＬＣにより分析した：
ランタイム：７分
流量：２．１ｍｌ
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：１５μｌ
カラムオーブン温度：３０℃
リテンションタイムピーク：４分
【0073】
結果を図２に示す。弱塩基性ＡＰＩであるＩＴＺは、酸性溶液中で、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ３－８３、ＰＶＡ３－８８、ＰＶＡ５－８２、そしてＰＶＡ４－８８の存在下で非常に優れた溶解性を示すことがわかった。しかし、１２０分で中性条件にｐＨシフトした後、ＰＶＡ３－８０およびＰＶＡ３－８３は、ＰＶＡ４－８８、ＰＶＡ５－８８、ＰＶＡ１８－８８、ＰＶＡ５－７４、およびＰＶＡ４－９８と比較して、遊離塩基形態ＩＴＺの放出を十分なレベルに維持できる優れた性能を示した。ＰＶＡ３－８８およびＰＶＡ５－８２は、中程度の性能しか示さなかった。
【0074】
［実施例３：ジピリダモールを担持したＰＶＡマトリックスの調製］
異なるＰＶＡグレードを有するＰＶＡを９０重量％と、ジピリダモール（ＢＣＳクラス２）を１０重量％と、を含むＰＶＡマトリックスの４つのサンプルを、以下のようにホットメルト押出により調製した：
異なるＰＶＡグレードを有するＰＶＡを９０重量％と、ジピリダモール（ＢＣＳクラス２）を１０重量％と、を含むＰＶＡマトリックスの４つのサンプルを、以下のようにホットメルト押出により調製した：
【0075】
ＰＶＡ３－８０（Ｐｏｖａｌ ３－８０、Ｋｕｒａｒａｙ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）、ＰＶＡ３－８３（Ｐｏｖａｌ ３－８３、Ｋｕｒａｒａｙ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ）、およびＰＶＡ４－８８（Ｐａｒｔｅｃｋ ＭＸＰ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）のＰＶＡグレードの１つを、それぞれジピリダモールを担持したＰＶＡマトリックスの調製に使用した。
【0076】
磁器皿に入れた各ＰＶＡサンプルを、真空乾燥炉中、８５℃、真空度１００ｍｂａｒにて１時間乾燥した。その後、ＰＶＡを短時間で冷却させた。ＰＶＡおよびジピリダモールを、図３に示す重量比に従って１Ｌの混合容器に秤量し、チューブラーミキサーを用いて５分間混合した。次いで、粉末混合物をサーモフィッシャー製のＰｈａｒｍａ１１押出機の重量式二軸スクリューフィーダーに充填し、最大供給速度の決定を行った。
【0077】
図１に示すそれぞれの目標温度に達するまで、加熱ゾーンを加熱した。
【0078】
加熱ゾーンがそれぞれの温度に達した後、速度および同様に粉末混合物の投与速度を、それぞれ２００ｒｐｍおよび２００．０ｇ／ｈの目標速度および目標投与速度に到達するまで、５０の単位ずつ段階的に増加させた。ノズル圧とトルクが安定するまで約５分間、押出物を廃棄した。その後、押出物をコンベアベルト上で室温にて冷却することによりペレタイザーに搬送し、ブラベンダーペレタイザーを用いて押出物を粉砕して１．５ｍｍのペレットとした。このプロセスは、フィーダー内の粉末混合物が使い切られるまで続けられた。これは、投与速度の初期変動に反映された。
【0079】
このようにして得られた押出サンプルを溶解実験に使用した。
【0080】
［実施例４：１０％ジピリダモールを担持したＰＶＡマトリックスの溶解プロファイル］
押出物の溶解挙動は、経口製剤の胃液耐性を試験するために、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ Ｅｕｒｏｐａｅａ ９．０に元々記載されているｐＨシフト法に準じて評価された。
押出物の溶解挙動は、経口製剤の胃液耐性を試験するために、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅａ Ｅｕｒｏｐａｅａ ９．０に元々記載されているｐＨシフト法に準じて評価された。
【0081】
サンプル調製：
押出物を、ＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００内で、４０ｍｌの使い捨て粉砕カップを用いて、２５０００ｒｐｍで２０秒間粉砕した。各押出物のサンプルを３つ調製した。各サンプルについて、１サンプルあたり５０ｍｇのジピリダモールに相当する５００ｍｇの押出物を秤量した。
押出物を、ＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００内で、４０ｍｌの使い捨て粉砕カップを用いて、２５０００ｒｐｍで２０秒間粉砕した。各押出物のサンプルを３つ調製した。各サンプルについて、１サンプルあたり５０ｍｇのジピリダモールに相当する５００ｍｇの押出物を秤量した。
【0082】
溶解方法：
フラクションコレクターとバッファーステーションを備えたＳｏｔａｘ ＡＴ７スマート測定システムを用いて、押出物からのＩＴＺの溶解速度を測定した。７５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを入れた溶解容器に、パドルを５０ｒｐｍで回転させながらサンプルを入れた。１２０分後、２５０ｍｌの予熱された（３７℃±０．５）０．２Ｍ Ｎａ３ＰＯ４ｘ１２Ｈ２Ｏをバッファステーションを介して加え、総量を１０００ｍＬとした。３０分、６０分、１２０分、そしてｐＨ６．８へのｐＨシフト後の、１３５分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分に、２．５ｍＬのサンプルを採取した。
フラクションコレクターとバッファーステーションを備えたＳｏｔａｘ ＡＴ７スマート測定システムを用いて、押出物からのＩＴＺの溶解速度を測定した。７５０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌを入れた溶解容器に、パドルを５０ｒｐｍで回転させながらサンプルを入れた。１２０分後、２５０ｍｌの予熱された（３７℃±０．５）０．２Ｍ Ｎａ３ＰＯ４ｘ１２Ｈ２Ｏをバッファステーションを介して加え、総量を１０００ｍＬとした。３０分、６０分、１２０分、そしてｐＨ６．８へのｐＨシフト後の、１３５分、１５０分、１８０分、２４０分、３００分に、２．５ｍＬのサンプルを採取した。
【0083】
ＨＰＬＣ条件：
このようにして得られた溶解サンプルを、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ １００－４．６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ）とＵＶ検出器とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙまたは１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムにより分析した。ＨＰＬＣシステムは、移動相ジピリダモール（４５０／４５０／２００、Ｍｏｌｅｃｕｌａ １．７ｇ／１０００ｍＬのテトラブチルアンモニウム硫酸水素（ＴＢＡＨＳ）、ＨＰＬＣ用のアセトニトリル Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ． Ｐｈ Ｅｕｒ、およびＨＰＬＣ用のメタノール ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ．Ｐｈ Ｅｕｒ）を用いたアイソクラティック条件下で操作した。
このようにして得られた溶解サンプルを、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ １００－４．６ｍｍカラム（Ｍｅｒｃｋ）とＵＶ検出器とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙまたは１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムにより分析した。ＨＰＬＣシステムは、移動相ジピリダモール（４５０／４５０／２００、Ｍｏｌｅｃｕｌａ １．７ｇ／１０００ｍＬのテトラブチルアンモニウム硫酸水素（ＴＢＡＨＳ）、ＨＰＬＣ用のアセトニトリル Ｍｅｒｃｋ ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ． Ｐｈ Ｅｕｒ、およびＨＰＬＣ用のメタノール ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｒｅａｇ．Ｐｈ Ｅｕｒ）を用いたアイソクラティック条件下で操作した。
【0084】
溶解サンプルをろ過し、移動相ジピリダモールを用いて直接１：１に希釈して混合し、以下のパラメータでＨＰＬＣにより分析した：
ランタイム：７分
流量：２．１ｍｌ
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：１５μｌ
カラムオーブン温度３０℃
リテンションタイムピーク：３．０分
ランタイム：７分
流量：２．１ｍｌ
検出波長：２５４ｎｍ
注入量：１５μｌ
カラムオーブン温度３０℃
リテンションタイムピーク：３．０分
【0085】
結果を図４に示す。弱塩基性ＡＰＩであるジピリダモールは、酸性溶液中で、ＰＶＡ３－８０、ＰＶＡ３－８３、そしてＰＶＡ４－８８の存在下で非常に優れた溶解性を示し、ＰＶＡ４－８８は、ジピリダモールを最も速やかに、そしてほぼ完全に放出することがわかった。１２０分で中性条件にｐＨシフトした後、ＰＶＡ３－８０およびＰＶＡ３－８３は、ＰＶＡ４－８８と比較して、ジピリダモールの遊離塩基形態の放出を高いレベルで維持する非常に優れた性能を示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】