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特表2024-504336エナンチオマー的に濃縮された形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－Ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-31
(54)【発明の名称】エナンチオマー的に濃縮された形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－Ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 513/04 20060101AFI20240124BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240124BHJP
【ＦＩ】
C07D513/04 301
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544038
(86)(22)【出願日】2022-01-21
(85)【翻訳文提出日】2023-07-20
(86)【国際出願番号】 EP2022051368
(87)【国際公開番号】W WO2022157323
(87)【国際公開日】2022-07-28
(31)【優先権主張番号】21153038.1
(32)【優先日】2021-01-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508020155
【氏名又は名称】ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｃａｒｌ－Ｂｏｓｃｈ－Ｓｔｒａｓｓｅ ３８， ６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ａｍ Ｒｈｅｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】コラディン，クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】マクラフリン，マルティン ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ゲッツ，ローランド
(72)【発明者】
【氏名】カドゥスカール，ラフール
(72)【発明者】
【氏名】シンデ，ハリシュ
【テーマコード（参考）】
4C072
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC16
4C072EE13
4C072FF09
4C072GG07
4C072HH01
4C072HH07
4C072JJ02
4C072UU02
4H039CA60
4H039CB20
(57)【要約】
本発明は、エナンチオマー的に濃縮された形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法であって、【化1】
方法は、式１
【化2】
（式中、アスタリスク＊は立体中心を示す）又はその互変異性体を、
炭素原子でラセミ化を促進することなく、前記式１の化合物中のアスタリスクで示された前記炭素原子の求電子性を高める活性化剤と反応させて、
エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の化合物を得ること、
を含む、方法。
【請求項2】
前記活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌ２からなる群から選択され、４つの前記化合物中の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３、ポリリン酸、Ｐ４Ｏ１０、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド、及び１、２又は３個の塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ３錯体；Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体；及び２種以上の前記活性化剤の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ（３つの前記化合物中の各Ｒ１は独立してＣ１～Ｃ４－アルキルである）；ＰＣｌ３，Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３，ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ２，ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬；特に、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ２，ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ及びＣＤＩ、特に、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３及びＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）及びＰＣｌ３からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記式１の化合物及び前記活性化剤が、１０：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５のモル比で使用される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記式１の化合物及び前記活性化剤が、１：１～１：４、好ましくは１：１～１：３、特に１：１～１：２のモル比で使用される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記反応が、－８０～１２０℃、好ましくは－２０～１００℃、特に－１０～９０℃の温度で行われる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記反応が溶媒の存在下で行われ、前記溶媒が、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒と水との混合物、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、４－ホルミル－モルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））及びその混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記反応が塩基の存在下で行われ、前記塩基が、好ましくはアルカリ金属水酸化物、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３のアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素ではない）；式ＮＲ１Ｒ２－Ａ－ＮＲ３Ｒ４のジアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ａは（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３である）、１個の窒素原子を環員として含み、任意選択的に、Ｎ及びＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を環員として含む５員環又は６員環の飽和複素環（前記環は、１～６個のＣ１～Ｃ４－アルキル基及び／又は１個若しくは２個のＯＨ基を有していてもよい）からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、前記塩基が、支持された形態で使用され得、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
式（Ｉ－Ｒ）【化3】
少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
方法は、式１－Ｓ
【化4】
【請求項16】
式（Ｉ－Ｓ）【化5】
少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
方法は、式１－Ｒ
【化6】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エナンチオマー的に濃縮された形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー的に濃縮された形態は、殺虫特性を有し、例えば、国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット又は国際公開第２０１４／１６７０８４号パンフレットから知られている。
【0003】
このピリミニジウム化合物を調製するためのこれまでに知られている方法は面倒であり、まだ満足のいくものではない。
【0004】
国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットでは、非ラセミ２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物は、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンと２－置換マロン酸誘導体との反応によって調製される。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットでは、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンは、２位に脱離基を有する１－ヘテロアリール置換エタンイミンの触媒不斉水素化によって調製される。次いで、得られたアミンをイソチオシアナートと反応させてチアゾリジン－２－イミンを得る。反応順序は、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットに以下のように記載されている。
ＲＡは、スルファニル基又はスルフィニル基、ホスホロキシ基、アルコキシ基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは置換されていてもよいピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは脱離基であり、Ｒ１は（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ２は５又は６員の炭素又は複素環である。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレットでは、アミンＶＩＩは、対応するスルフィニルイミンから別の反応経路を介して得られる。
【化1】
【0005】
国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットには、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンへの更なるアクセスが記載されている。これは、本明細書では、ヘテロアリールメチルケトンから開始して調製され、ここで、メチル基は脱離基を有し、この脱離基のアルキルカルボニルオキシ基への変換、後者のヒドロキシル基への加水分解、得られたヘテロアリールヒドロキシメチルケトンとスルファモイルハライドとの４－ヘテロアリール－５Ｈ－オキサチアゾール２，２－ジオキシドへの反応、後者を接触不斉水素化に供して非ラセミ４－ヘテロアリールオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドを得ること、及びそのイソチオシアナートとのチアゾリジン－２－イミンへの反応である。反応順序は、国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに以下のように記載されている。
【化2】
【0006】
Ｈｅｔは置換されていてもよいピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは脱離基であり、Ｍ２はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ａｌ、Ｂａ、Ｃｓ、Ｃａ又はＭｇであり、ＲＡＣはアルキルカルボニルであり、Ｘ１はハロゲンであり、Ｒ１は（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ２は５又は６員の炭素又は複素環である。
【0007】
しかしながら、これらの方法はあまり経済的ではない。一部の試薬は高価であり、消費されないか、又は完全に消費されない一部の試薬のリサイクルは困難であり、全体的な収率は満足のいくものではなく、多すぎる反応工程が関与する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製のための経済的プロセス、特に高い選択性でＳ又はＲエナンチオマーを生じるそのエナンチオマー的に濃縮された形態の調製のためのプロセスを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0009】
課題は、本発明は、エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法によって解決され、
式中、アスタリスク＊は立体中心を示し、
方法は、式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンのエナンチオマー的に濃縮された形態
（式中、アスタリスク＊は立体中心を示す）
又はその互変異性体若しくは異なる互変異性体の混合物を、
当該炭素原子でラセミ化を促進することなく、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子の求電子性を増強する（又は、代替的に表現すると、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間ＳＮ２攻撃を促進する）活性化剤と反応させて、
エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【化3】
方法は、式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンのエナンチオマー的に濃縮された形態
【化4】
又はその互変異性体若しくは異なる互変異性体の混合物を、
当該炭素原子でラセミ化を促進することなく、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子の求電子性を増強する（又は、代替的に表現すると、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間ＳＮ２攻撃を促進する）活性化剤と反応させて、
エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【発明を実施するための形態】
【0010】
定義
式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート又はエナンチオマー的に濃縮された形態の化合物（Ｉ）の「エナンチオマー的に濃縮された形態」及び類似の用語は、Ｓエナンチオマー又はＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、或いは単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物（Ｉ）を示す。化合物（Ｉ）は、チアゾール環を有する環炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。
式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート又はエナンチオマー的に濃縮された形態の化合物（Ｉ）の「エナンチオマー的に濃縮された形態」及び類似の用語は、Ｓエナンチオマー又はＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、或いは単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物（Ｉ）を示す。化合物（Ｉ）は、チアゾール環を有する環炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。
【0011】
式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はエナンチオマー的に濃縮された形態の化合物１の「エナンチオマー的に濃縮された形態」及び同様の用語は、Ｓエナンチオマー又はＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、或いは単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物１を示す。化合物１は、ＯＨ基を有する脂肪族炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。
【0012】
以下で言及される有機部分は、ハロゲンという用語と同様に、個々の群メンバーの個々の列挙に対する総称である。接頭辞Ｃｎ～Ｃｍは、各場合において、その基に可能な炭素原子数を表している。
【0013】
本明細書及びアルコキシのアルキル部分で使用される「アルキル」という用語は、１～３個（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、１～４個（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は１～６個（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）の炭素原子を有する飽和直鎖（直鎖）又は分岐炭化水素ラジカルを指す。Ｃ１～Ｃ３－アルキルは、１～３個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族ラジカルを表す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。Ｃ１～Ｃ４アルキルは、１～４個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族ラジカルを示す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～４個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族ラジカルを表す。例は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル、又は１－エチル－２－メチルプロピルについて述べたものに加えてである。
【0014】
本明細書で使用される「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、（唯一の）環員として３～６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素ラジカルを指す。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【0015】
「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合した、上で定義したＣ１～Ｃ４アルキル基を指す。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、１－メチルプロポキシ（ｓｅｃ－ブトキシ）、２－メチルプロポキシ（イソブトキシ）又は１，１－ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）である。
【0016】
「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、１個の水素原子が上に定義されるＣ１～Ｃ４－アルコキシ基で置き換えられている、上に定義される１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｓｅｃ－ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－プロポキシエチル、１－イソプロポキシエチル、１－ｎ－ブトキシエチル、１－ｓｅｃ－ブトキシエチル、１－イソブトキシエチル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、２－プロポキシエチル、２－イソプロポキシエチル、２－ｎ－ブトキシエチル、２－ｓｅｃ－ブトキシエチル、２－イソブトキシエチル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、１－メトキシプロピル、１－エトキシプロピル、１－プロポキシプロピル、１－イソプロポキシプロピル、１－ｎ－ブトキシプロピル、１－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、１－イソブトキシプロピル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、２－メトキシプロピル、２－エトキシプロピル、２－プロポキシプロピル、２－イソプロポキシプロピル、２－ｎ－ブトキシプロピル、２－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、２－イソブトキシプロピル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、３－メトキシプロピル、３－エトキシプロピル、３－プロポキシプロピル、３－イソプロポキシプロピル、３－ｎ－ブトキシプロピル、３－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、３－イソブトキシプロピル、３－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル等である。
【0017】
環員として１個の窒素原子を含み、環員としてＮ及びＯから選択される任意選択的に１個の更なるヘテロ原子を含む５又は６員飽和複素環は、例えばピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンである。
【0018】
化合物１は、その互変異性体として、又は異なる互変異性形態の混合物として使用され得る。上記の式１の化合物の互変異性体の例は、以下の式である：
【化5】
【0019】
異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式１として上に示した互変異性体の混合物である。
【0020】
簡単にするために、以下では化合物１のみが言及される。それにもかかわらず、全ての実施形態は、それらの互変異性体及びそれらの異なる互変異性形態の混合物にも関する。
【0021】
式（Ｉ）の化合物の縮合双性イオン環は、メソメリー的に安定化される。縮合環のメソメリー形態は、例えば、以下に示すように、正及び負の電荷が異なる原子に分布した異なる等電子式で表すことができる：
【化6】
【0022】
発明の実施形態（Ｅ．ｘ）
一般的及び好ましい実施形態Ｅ．ｘを以下の非網羅的なリストに要約する。更なる好ましい実施形態は、このリストに続く段落から明らかになる。
Ｅ．１．エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法であって、
式中、アスタリスク＊は立体中心を示し、
方法は、式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンのエナンチオマー的に濃縮された形態
（式中、アスタリスク＊は立体中心を示す）
当該炭素原子でラセミ化を促進することなく、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子の求電子性を増強する（代替的に表現すると、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間ＳＮ２攻撃を促進する）活性化剤と反応させて、エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む、方法。
Ｅ．２．活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌ２からなる群から選択され、４つの化合物中の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３、ポリリン酸、Ｐ４Ｏ１０、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド、及び１、２又は３個の塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ３錯体；Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体；及び２種以上の上記活性化剤の混合物を含む、実施形態Ｅ．１に記載の方法。
Ｅ．３．活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌからなる群から選択され、３つの化合物の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．４．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯＣｌ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３に記載の方法。
Ｅ．５．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、特にジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）及びＰＣｌ３からなる群から選択される、実施形態Ｅ．４に記載の方法。
Ｅ．６．活性化剤がＰ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌからなる群から選択され、３つの前述の化合物の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキルＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ及びＣＤＩである、実施形態Ｅ．３に記載の方法。
Ｅ．７．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体及びＣＤＩ、特に、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３及びＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体からなる群から選択される、実施形態Ｅ．６に記載の方法。
Ｅ．８．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．５又はＥ．７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９．式１の化合物及び活性化剤が、１０：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１０．式１の化合物及び活性化剤が２：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．９に記載の方法。
Ｅ．１１．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：４のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１０に記載の方法。
Ｅ．１２．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：３のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１１に記載の方法。
Ｅ．１３．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：２のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１２に記載の方法。
Ｅ．１４．反応が－８０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１５．反応が－２０～１００℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１４に記載の方法。
Ｅ．１６．反応が－１０～９０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１５に記載の方法。
Ｅ．１７．反応が溶媒の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１８．溶媒が、極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒と水との混合物、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１７に記載の方法。
Ｅ．１９．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－メチルピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、４－ホルミル－モルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））及びその混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１８に記載の方法。
Ｅ．２０．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１９に記載の方法。
Ｅ．２１．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２０に記載の方法。
Ｅ．２２．溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２１に記載の方法。
Ｅ．２３．反応が塩基の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２４．塩基が、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３のアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素ではない）、式ＮＲ１Ｒ２－Ａ－ＮＲ３Ｒ４のジアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ａは（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３である）；１個の窒素原子を環員として含み、任意選択的に、Ｎ及びＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を環員として含む５員環又は６員環の飽和複素環（環は、１～６個のＣ１～Ｃ４－アルキル基及び／又は１個又は２個のＯＨ基を有していてもよい）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２３に記載の方法。
Ｅ．２５．塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基が、支持された形態（すなわち、支持材料上）で使用され得る、実施形態Ｅ．２４に記載の方法。
Ｅ．２６．塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２５に記載の方法。
Ｅ．２７．反応が塩基の非存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２８．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、
少なくとも５５％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
方法は、式１－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、
実施形態Ｅ．１～Ｅ．１３のいずれかで定義される活性化剤と反応させることを含む、実施形態Ｅ．１～実施形態Ｅ．２７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２９．少なくとも６０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．２８に記載の方法。
Ｅ．３０．少なくとも７０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．２９に記載の方法。
Ｅ．３１少なくとも８０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３２．少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３１に記載の方法。
Ｅ．３３．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、
少なくとも５５％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
方法は、式１－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、
実施形態Ｅ．１～Ｅ．１３のいずれかで定義される活性化剤と反応させることを含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３４．少なくとも６０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３３に記載の方法。
Ｅ．３５．少なくとも７０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３４に記載の方法。
Ｅ．３６．少なくとも８０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３５に記載の方法。
Ｅ．３７．少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３６に記載の方法。
一般的及び好ましい実施形態Ｅ．ｘを以下の非網羅的なリストに要約する。更なる好ましい実施形態は、このリストに続く段落から明らかになる。
Ｅ．１．エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法であって、
【化7】
方法は、式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンのエナンチオマー的に濃縮された形態
【化8】
当該炭素原子でラセミ化を促進することなく、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子の求電子性を増強する（代替的に表現すると、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間ＳＮ２攻撃を促進する）活性化剤と反応させて、エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む、方法。
Ｅ．２．活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌ２からなる群から選択され、４つの化合物中の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３、ポリリン酸、Ｐ４Ｏ１０、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド、及び１、２又は３個の塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ３錯体；Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体；及び２種以上の上記活性化剤の混合物を含む、実施形態Ｅ．１に記載の方法。
Ｅ．３．活性化剤が、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌからなる群から選択され、３つの化合物の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．４．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯＣｌ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３に記載の方法。
Ｅ．５．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、特にジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）及びＰＣｌ３からなる群から選択される、実施形態Ｅ．４に記載の方法。
Ｅ．６．活性化剤がＰ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌからなる群から選択され、３つの前述の化合物の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキルＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ及びＣＤＩである、実施形態Ｅ．３に記載の方法。
Ｅ．７．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体及びＣＤＩ、特に、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３及びＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体からなる群から選択される、実施形態Ｅ．６に記載の方法。
Ｅ．８．活性化剤が、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．５又はＥ．７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９．式１の化合物及び活性化剤が、１０：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１０．式１の化合物及び活性化剤が２：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．９に記載の方法。
Ｅ．１１．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：４のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１０に記載の方法。
Ｅ．１２．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：３のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１１に記載の方法。
Ｅ．１３．式１の化合物及び活性化剤が１：１～１：２のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１２に記載の方法。
Ｅ．１４．反応が－８０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１５．反応が－２０～１００℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１４に記載の方法。
Ｅ．１６．反応が－１０～９０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１５に記載の方法。
Ｅ．１７．反応が溶媒の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１８．溶媒が、極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒と水との混合物、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１７に記載の方法。
Ｅ．１９．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－メチルピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、４－ホルミル－モルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））及びその混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１８に記載の方法。
Ｅ．２０．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１９に記載の方法。
Ｅ．２１．溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２０に記載の方法。
Ｅ．２２．溶媒が、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２１に記載の方法。
Ｅ．２３．反応が塩基の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２４．塩基が、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３のアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素ではない）、式ＮＲ１Ｒ２－Ａ－ＮＲ３Ｒ４のジアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ａは（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３である）；１個の窒素原子を環員として含み、任意選択的に、Ｎ及びＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を環員として含む５員環又は６員環の飽和複素環（環は、１～６個のＣ１～Ｃ４－アルキル基及び／又は１個又は２個のＯＨ基を有していてもよい）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２３に記載の方法。
Ｅ．２５．塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基が、支持された形態（すなわち、支持材料上）で使用され得る、実施形態Ｅ．２４に記載の方法。
Ｅ．２６．塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２５に記載の方法。
Ｅ．２７．反応が塩基の非存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２８．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、
【化9】
方法は、式１－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、
【化10】
Ｅ．２９．少なくとも６０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．２８に記載の方法。
Ｅ．３０．少なくとも７０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．２９に記載の方法。
Ｅ．３１少なくとも８０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３２．少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３１に記載の方法。
Ｅ．３３．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、
【化11】
方法は、式１－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、
【化12】
Ｅ．３４．少なくとも６０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３３に記載の方法。
Ｅ．３５．少なくとも７０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３４に記載の方法。
Ｅ．３６．少なくとも８０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３５に記載の方法。
Ｅ．３７．少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製するための、実施形態Ｅ．３６に記載の方法。
【0023】
反応順序は以下のように表すことができる：
【化13】
【0024】
活性化剤は、式１の化合物中のアスタリスクが付された炭素原子においてラセミ化を促進することなく、当該炭素原子の求電子性を高める化合物である。化合物（Ｉ）に対する１の反応は、ピリミジノン環の非置換窒素原子がアスタリスクを付した脂肪族炭素原子を攻撃し、ＯＨ基を置換し、縮合環系を形成する分子内求核置換である。化合物（Ｉ）中の１のキラル情報を最大限に保存するために、この反応の条件は、アスタリスクを付した炭素原子におけるラセミ化が抑制されるか、又は少なくとも最小化されるように好都合である。これは、ＳＮ２条件下で求核攻撃を確実にすることによって好都合に行われる。したがって、活性化剤は、式１の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間ＳＮ２攻撃を促進する化合物として代替的に定義される。
【0025】
適切な活性化剤は、種々のリン化合物などの好酸素性化合物であるが、ルイス酸特性を有する特定の化合物又は化合物の組成物でもある。
【0026】
好ましくは、活性化剤は、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌ２からなる群から選択され、４つの化合物中の各Ｒ１が独立してＣ１～Ｃ４－アルキル、ＰＣｌ３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ３、ポリリン酸、Ｐ４Ｏ１０、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド、及び１、２又は３個の塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ３錯体；Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２（塩化チオニル）、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（塩化メシル；メタンスルホニルクロリド）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体；及び２種以上の上記活性化剤の混合物である。
【0027】
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボキシレートとの組み合わせ、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）若しくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、又はトリフェニルホスフィンとアゾジカルボキサミドとの組み合わせ、例えばテトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）である。これらの組み合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にｉｎ ｓｉｔｕで混合される。好都合には、それらは市販の混合物として使用することができる。
【0028】
トリフェニルホスフィンと組み合わせて使用されるハロゲン化剤の例は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、元素塩素、元素臭素又は元素ヨウ素である。これらの組み合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にｉｎ ｓｉｔｕで混合される。
【0029】
１、２又は３個の塩基性窒素環原子を含むアミン、カルボキサミド及びヘテロ芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ３錯体の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン又はポリビニルピリジンとのＳＯ３錯体である。これらの組み合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にｉｎ ｓｉｔｕで混合される。好都合には、それらは市販の混合物として使用することができる。
【0030】
ビルスマイヤー試薬は、塩化ホスホリル（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３）、塩化オキサリル（ＣｌＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）又は塩化チオニル（Ｓ（Ｏ）Ｃｌ２）とホルムアミド（ＨＣ（Ｏ）ＮＲ２（式中、各Ｒは独立してＣ１～Ｃ４－アルキルである））の反応の生成物であり、クロロイミニウムイオン（ＣｌＨＣ＝ＮＲ２
＋）をもたらす。一般に、ジメチルホルムアミドが使用され、すなわち、両方のＲはメチルである。
【0031】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体におけるルイス酸の一例はＢＦ３である。
【0032】
活性化剤は、より好ましくはＰ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌ（３つの前述の化合物中の各Ｒ１は独立してＣ１～Ｃ４－アルキルである）；ＰＣｌ３，Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３，ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ２，ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ、ＣＤＩ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬；特に、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３，ＳＯＣｌ２、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ及びＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型試薬からなる群から選択される。より詳細には、活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３及びＰ（Ｏ）Ｃｌ３からなる群から選択される。別のより特定の実施形態では、活性化剤は、Ｐ（ＯＲ１）２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ１）Ｃｌ２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１）２Ｃｌからなる群から選択され、３つの前述の化合物中の各Ｒ１は、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル；ＰＣｌ３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｃｌ及びＣＤＩである。別のより特定の実施形態では、活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）Ｃｌ２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）Ｃｌ２）、ＰＣｌ３及びＳＯ３／ジメチルホルムアミド錯体からなる群から選択される。具体的には、活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）又はＰＣｌ３であり、非常に具体的には、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ３）２Ｃｌ）又はジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ）である。
【0033】
式１の化合物及び活性化剤は、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは２：１～１：５、更により好ましくは１：～１：４、特に１：１～１：３、具体的には１：１～１：２のモル比で使用される。
【0034】
反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒と水との混合物、Ｃ１～Ｃ４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物である。水性溶媒は一般にイオン性脱離基を可溶化するため、置換反応においてＳＮ１経路を促進すると一般に考えられているが、この場合、極性非プロトン性溶媒と水との混合物が適切であることが判明している。場合によっては、例えばＰＣｌ３が活性化剤として使用される場合、当該有機溶媒と少量の水との混合物が有利であり得る。
【0035】
極性非プロトン性溶媒は、プロトンが解離し得る官能基を有さない極性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、及びジメチルアセトアミドなどのアミド；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサンなどの環状エーテル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；アセトニトリル等のニトリル；Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン又はＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドンなどのラクタム；スルホランなどのスルホン；ジメチルカルボナート、エチレンカルボナート又はプロピレンカルボナート等の炭酸エステル；γ－ブチロラクトン又はγ－バレロラクトン等のラクトン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＥＵ；ＤＭＩ）などの尿素；ニトロメタンなどのニトロ化合物が挙げられる。
【0036】
極性非プロトン性溶媒と水との混合物において、混合物は、混合物の総重量に基づいて、好ましくは０．５～１５％重量、好ましくは１～１０％重量、特に１～６％重量、特に１～４％重量の量の水を含有する。
【0037】
適切なＣ１～Ｃ４－アルキルアセタートの例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソプロピルである。
【0038】
適切な塩素化アルカンの例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンである。
【0039】
適切な芳香族溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン（すなわち、１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン又はアニソール（メトキシベンゼン）である。
【0040】
適切な複素環式溶媒の例は、４－ホルミルモルホリン又はジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））である。
【0041】
より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物（例えば、ＴＨＦ／水混合物の総重量に基づいて、０．５～１５重量％、好ましくは１～１０重量％、特に１～６重量％、特に１～４重量％の量の水を含有する）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン（すなわち、１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサン）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、４－ホルミル－モルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））及びこれらの混合物からなる群から選択される。特に、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物（例えば、ＴＨＦ／水混合物の総重量に基づいて、０．５～１５重量％、好ましくは１～１０重量％、特に１～６重量％、特に１～４重量％の量の水を含有する）、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物から、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物から、非常に具体的には、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びそれらの混合物から得られる。
【0042】
特定の実施形態では、反応は塩基の存在下で行われる。塩基は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３のアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは水素ではない）、式ＮＲ１Ｒ２－Ａ－ＮＲ３Ｒ４のジアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、Ａは（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３である）；１個の窒素原子を環員として含み、任意選択的に、Ｎ及びＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環（環は、１～６個のＣ１～Ｃ４－アルキル基及び／又は１個又は２個のＯＨ基を有していてもよい））からなる群から選択される。特に、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基は、支持された形態（すなわち、支持材料上）で使用され得、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。
【0043】
塩基／担持塩基に適した支持体材料は、例えばシリカ（ＳｉＯ２）及び有機ポリマー、例えばポリスチレン又はアクリル酸エステル系支持体、例えばイオン交換樹脂に典型的に使用されるポリマー、例えばスルホン酸基を含有するスチレン（コ）ポリマー、特にスルホン酸基を含有するスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーである。このようなイオン交換体支持体の市販例は、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）（Ｌａｎｘｅｓｓ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ），Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）のブランドで市販されている材料である。
【0044】
別の特定の実施形態において、反応は塩基なしで行われる。この文脈における「塩基を含まない」又は「塩基が存在しない」は、追加の塩基、すなわち必須反応物とは異なる塩基を含まないことを意味する。例えば、いくつかの活性化剤は、ルイス塩基とのＳＯ３錯体中のアミン又はヘテロ芳香族化合物等の塩基性成分を含有する。
【0045】
反応は、好ましくは－８０～１２０℃、より好ましくは－２０～１００℃、特に－１０～９０℃の温度で行われる。
【0046】
反応時間は、反応温度、反応混合物中の反応物の濃度などの様々な要因に依存する。典型的には、約１５分～４８時間、好ましくは１～１０時間の範囲である。
【0047】
反応は、一般に、化合物１及び活性化剤を典型的には溶媒中で混合することによって行われる。好ましくは、活性化剤は、溶媒中の化合物１の溶液に添加される。使用される活性化剤に応じて、－８０～１０℃、例えば－２０～０℃に冷却した化合物１の溶液に薬剤を添加し、添加時の温度よりも高い反応温度が望まれる場合、添加完了後にのみ反応混合物を加温することが好都合であり得る。活性化剤の反応性に応じて、熱の発生を避けるために、活性化剤を徐々に（連続的又は分けて）添加することが好都合であり得る。反応性は、活性化剤の種類だけでなく、貯蔵後のその状態にも依存するので、予備試験が好都合である。
【0048】
しかしながら、逆付加（すなわち、活性化剤の溶液への化合物１の添加）も可能である。
【0049】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｒ）
の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。
【化14】
【0050】
この目的のために、少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で、式１－Ｓ
の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン、又はその互変異性体又はその異なる互変異性体の混合物を上記の活性化剤と反応させる。分子内求核攻撃は、主にＯＨ脱離基の反対側から進行し、したがって不斉炭素原子での立体配置の反転を伴う（求核剤及び求核剤がＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って同じ優先順位を有することを考えると、絶対配置もＳからＲに変化する）。
【化15】
【0051】
適切な反応条件に対する上記の全ての言及は、ここでも同様に当てはまる。
【0052】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｓ）
の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。
【化16】
【0053】
この目的のために、少なくとも５５％ ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率で、式１－Ｒ
の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン、又はその互変異性体又はその異なる互変異性体の混合物を上記の活性化剤と反応させる。分子内求核攻撃は、主にＯＨ脱離基の反対側から進行し、したがって不斉炭素原子での立体配置の反転を伴う（求核剤及び求核剤がＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って同じ優先順位を有することを考えると、絶対配置もＲからＳに変化する）。
【化17】
【0054】
適切な反応条件に対する上記の全ての言及は、ここでも同様に当てはまる。
【0055】
反応の完了後、エナンチオマー的に濃縮された形態の式（Ｉ）のピリミジノンを一般に反応混合物から単離する。単離は、典型的には、化合物（Ｉ）を沈殿させるのに適した工程を含む。例えば、溶媒を、任意選択的に減圧下で部分的に除去することができ、その後、所望の化合物（Ｉ）が沈殿する。溶媒を部分的に除去するために適用される温度、除去される溶媒の量、及び勿論のこと溶媒の性質に応じて、冷却が連続的又は段階的に起こり得る残留混合物を冷却することが好都合であり得る。これに代えて、又はこれに加えて、化合物（Ｉ）が低い溶解度を有する更なる溶媒を、好都合には反応溶媒を部分的に除去した後に加えることができ、その上に化合物（Ｉ）が沈殿し、場合によっては冷却後（再び連続的又は段階的に）であってもよい。化合物（Ｉ）が低い溶解度を有する適切な溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン（すなわち、１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソプロピル等のＣ１～Ｃ４－アルキルアセタート；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のＣ１～Ｃ４－アルカノール；エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール等のグリコール；グリセロール、水又は前述の溶媒の混合物である。
【0056】
沈殿物は、濾過、遠心分離、沈降及び上清の除去などの通常の方法によって単離することができ、濾過が好ましい。濾過ケークは、化合物（Ｉ）の溶解度が低い上記の溶媒などの適切な溶媒で洗浄することによって更に精製することができる。
【0057】
エナンチオマー的に濃縮された形態の化合物１は、例えば、キラル遷移金属錯体の存在下、還元剤としてのギ酸又はホルマートを用いた２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの不斉移動水素化によって得ることができる。この反応は、欧州特許出願第２１１５３０３４．０号明細書に詳細に記載されている。
【0058】
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンは、例えば、Ｎ－メチルチオ尿素とアルキル２－フェニルマロネートとの６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジン－４－オン又は対応するチオレートへの反応及びその２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンとの反応によって得ることができる。この反応は、欧州特許出願第２１１５３０４０．７号明細書に詳細に記載されている。
【0059】
Ｎ－メチルチオ尿素及びアルキル２－フェニルマロナートは市販されている。２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンは、例えば、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット又は国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに記載されているように、２－クロロチアゾールをグリニャール試薬との、対応するクロロ－（２－クロロチアゾール－５－イル）マグネシウム種への反応及びその２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミドとの反応によって調製することができる。或いは、化合物３は、Ｔ．Ｃｈａｌｏｐｉｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，１４，３９１３－３９２５によって記載の方法に従ってチオ尿素から調製され得る。
【0060】
本方法は、化合物（Ｉ）を高収率及び高立体選択性でもたらす。
【0061】
本発明は更に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン１
その互変異性体又はその異なる互変異性体の混合物、及びそのエナンチオマー的に濃縮された形態に関する。この式１及び本発明の方法との関連において示した式１は等価であり、本発明の方法との関連において示される式１は、しかしながら、分子の立体中心をより明確に示す。
【化18】
【0062】
特に、本発明は、式１－Ｓ
（エナンチオマー過剰で、好ましくは少なくとも５５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、更により好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン及びその互変異性体又は異なる互変異性体の混合物に関する。
【化19】
【0063】
別の特定の実施形態では、本発明は、式１－Ｒ
（エナンチオマー過剰で、好ましくは少なくとも５５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも６０％ ｅｅ、更により好ましくは少なくとも７０％ ｅｅ、特に少なくとも８０％ ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ ｅｅのエナンチオマー過剰率）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン及びその互変異性体又は異なる互変異性体の混合物に関する。
【化20】
【0064】
本発明はまた、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ）及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としての２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン１又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物又はそのエナンチオマー濃縮形態の使用に関する。
【0065】
本発明を以下の実施例によって更に例示する。
【実施例】
【0066】
方法
化合物を、組み合わせた高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）によって、ＮＭＲによって、又は融点によって特性決定した。
化合物を、組み合わせた高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）によって、ＮＭＲによって、又は融点によって特性決定した。
【0067】
ＨＰＬＣ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×ＩＤｘ５μｍ
勾配Ａ＝水中０．５％Ｈ２ＳＯ４、Ｂ＝アセトニトリル。
流量＝１．１ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝３０℃
勾配プログラム＝２０％Ｂ－１００％Ｂ－１５分
実行時間＝１５分
勾配Ａ＝水中０．５％Ｈ２ＳＯ４、Ｂ＝アセトニトリル。
流量＝１．１ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝３０℃
勾配プログラム＝２０％Ｂ－１００％Ｂ－１５分
実行時間＝１５分
【0068】
キラルＨＰＬＣ法：Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１２６０、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＲＨ ５μｍ １５０＊４．６ｍｍ
勾配Ａ＝水中０．１％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル／２－プロパノール（１：１）。
流量＝１．２ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝５０℃
勾配プログラム
勾配Ａ＝水中０．１％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル／２－プロパノール（１：１）。
流量＝１．２ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝５０℃
勾配プログラム
【0069】
【表1】
【0070】
実行時間＝２５分
ＬＣＭＳ方法１：Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
勾配Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル
流量＝０．８ｍＬ／分～１．０ｍＬ／分（１．５分）、カラムオーブン温度＝６０℃
勾配プログラム＝１５分で１０％Ｂから１００％Ｂ、１分保持１００％Ｂ、１分－１０％Ｂ
実行時間：１．７５分
ＬＣＭＳ方法１：Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
勾配Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル
流量＝０．８ｍＬ／分～１．０ｍＬ／分（１．５分）、カラムオーブン温度＝６０℃
勾配プログラム＝１５分で１０％Ｂから１００％Ｂ、１分保持１００％Ｂ、１分－１０％Ｂ
実行時間：１．７５分
【0071】
１Ｈ－ＮＭＲ：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト（ｐｐｍ）、それらの多重度及びそれらの積分（与えられた水素原子の相対数）によって特性決定される。以下の略語は、シグナルの多重度を特性決定するために使用される。ｍ＝多重項、ｑ＝四重項、ｔ＝三重項、ｄ＝二重項、ｓ＝一重項、ｄｄ＝二重項の二重項。
【0072】
使用される略語は以下の通りである。ｔ＝時間、ｈ＝時間、ｍｉｎ＝分、ｒｔ＝保持時間、ｒ．ｔ＝室温（２０～２５℃）、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【0073】
ＴｓＤＰＥＮは、以下の式の二座配位子である：
【化21】
【0074】
（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮはＴｓＤＰＥＮの１Ｓ，２Ｓ形態であり、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮはＴｓＤＰＥＮの１Ｒ，２Ｒ形態である。位置１及び２は、フェニル環及び（置換）アミノ基を有する２個の炭素原子に関する。
【0075】
実施例１：（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
１．１ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器内で、Ｎ２下のＮ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８ｍｏｌ）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９ｍｏｌ、メタノール中３０重量％溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２ｍｏｌ）の溶液を６５℃の内部温度に加温した。次いで、２－フェニルマロン酸ジエチル（２１２１ｇ、８．７９ｍｏｌ）を３０分かけて投入し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２ｍｏｌ）で洗浄した。次いで、反応物を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この時間にわたって、懸濁液が形成された。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５ｍｏｌ）中の２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって投入した。反応物を５０℃で７５分間撹拌し、固体の大きな沈殿が生じた。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０ｍｏｌ）を添加し、撹拌速度を増加させた。反応物を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで、反応物を１６時間にわたって２０℃に冷却した。次いで、形成された固体を３つの４Ｌフリット漏斗中で濾過によって単離した。各濾過ケークを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケークを２０Ｌ反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃で１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗で濾過し、各濾過ケークを５００ｍＬの室温水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥オーブン内で８０℃及び５ｍｂａｒで乾燥させた。乾燥後、褐色固体の形態の標記化合物３０４０ｇ（９１％）を純度９９重量％で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
１．１ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器内で、Ｎ２下のＮ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８ｍｏｌ）及びＮａＯＣＨ３（１５８４ｇ、８．７９ｍｏｌ、メタノール中３０重量％溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２ｍｏｌ）の溶液を６５℃の内部温度に加温した。次いで、２－フェニルマロン酸ジエチル（２１２１ｇ、８．７９ｍｏｌ）を３０分かけて投入し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２ｍｏｌ）で洗浄した。次いで、反応物を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この時間にわたって、懸濁液が形成された。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５ｍｏｌ）中の２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって投入した。反応物を５０℃で７５分間撹拌し、固体の大きな沈殿が生じた。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０ｍｏｌ）を添加し、撹拌速度を増加させた。反応物を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで、反応物を１６時間にわたって２０℃に冷却した。次いで、形成された固体を３つの４Ｌフリット漏斗中で濾過によって単離した。各濾過ケークを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケークを２０Ｌ反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃で１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗で濾過し、各濾過ケークを５００ｍＬの室温水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥オーブン内で８０℃及び５ｍｂａｒで乾燥させた。乾燥後、褐色固体の形態の標記化合物３０４０ｇ（９１％）を純度９９重量％で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．
【0076】
１．２ ２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（１－Ｒ）の調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（２０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、純度９９％、１．００当量）及び１５８．３ｇのジメチルアセトアミドの溶液を－５℃に冷却し、窒素のスパージをオンにした（浸漬管、１３Ｎｌ／ｈ）。６．０ｇのギ酸（１．５４当量）／ジイソプロピルエチルアミン（０．３７５当量）混合物（モル比４．１：１）を添加し、続いて、１０ｇのジメチルアセトアミド中の予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ２Ｃｐ＊］２を１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）（０．３４０ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、純度９４％）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、内部温度を＜０℃に維持しながらＨ２ＳＯ４（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度９８％）を２時間かけて投入した。反応器の圧力を５ｍｂａｒに下げ、マントルの温度を５７℃に上げて、１１７ｇのジメチルアセトアミドを蒸留により除去した。次いで、１７８ｇの２－メチルテトラヒドロフラン及び１００ｇの水を反応器に添加した。形成された二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。１００ｇの水及び２ｇのＨ２ＳＯ４を反応器に添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相及び有機相を反応器から別々に除去した。合わせた水相を反応器に戻し、１７０ｇの２－メチルテトラヒドロフランを添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン相を反応器に戻し、圧力を３５０ｍｂａｒに下げ、マントルを５９℃に設定して、２－メチルテトラヒドロフラン相中に＜２００ｐｐｍの水が残存するまで、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に水を除去した。２－メチルテトラヒドロフラン相を除去すると、標記生成物が収率８５％及び９５％ ｅｅで得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．４７（ｍ，５Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）．
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（２０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、純度９９％、１．００当量）及び１５８．３ｇのジメチルアセトアミドの溶液を－５℃に冷却し、窒素のスパージをオンにした（浸漬管、１３Ｎｌ／ｈ）。６．０ｇのギ酸（１．５４当量）／ジイソプロピルエチルアミン（０．３７５当量）混合物（モル比４．１：１）を添加し、続いて、１０ｇのジメチルアセトアミド中の予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ２Ｃｐ＊］２を１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）（０．３４０ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、純度９４％）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、内部温度を＜０℃に維持しながらＨ２ＳＯ４（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度９８％）を２時間かけて投入した。反応器の圧力を５ｍｂａｒに下げ、マントルの温度を５７℃に上げて、１１７ｇのジメチルアセトアミドを蒸留により除去した。次いで、１７８ｇの２－メチルテトラヒドロフラン及び１００ｇの水を反応器に添加した。形成された二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。１００ｇの水及び２ｇのＨ２ＳＯ４を反応器に添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相及び有機相を反応器から別々に除去した。合わせた水相を反応器に戻し、１７０ｇの２－メチルテトラヒドロフランを添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン相を反応器に戻し、圧力を３５０ｍｂａｒに下げ、マントルを５９℃に設定して、２－メチルテトラヒドロフラン相中に＜２００ｐｐｍの水が残存するまで、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に水を除去した。２－メチルテトラヒドロフラン相を除去すると、標記生成物が収率８５％及び９５％ ｅｅで得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．４７（ｍ，５Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）．
【0077】
１．３（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ－Ｓ）の調製
２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９０％、９５％ ｅｅ、１．００当量）４．６７ｇをアセトニトリル１８．７ｇに溶解し、０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．６４ｇ（９５％、１．５当量）を２時間で投入し、混合物を２．５時間撹拌した。室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物をトルエン１８．７ｇで処理した。更なるトルエンを添加しながら、懸濁液を５０℃で３回濃縮した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、トルエン２回で洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．４６ｇ（９９％ ｅｅ、９９％、収率８４％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，（ｓ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８
２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９０％、９５％ ｅｅ、１．００当量）４．６７ｇをアセトニトリル１８．７ｇに溶解し、０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．６４ｇ（９５％、１．５当量）を２時間で投入し、混合物を２．５時間撹拌した。室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物をトルエン１８．７ｇで処理した。更なるトルエンを添加しながら、懸濁液を５０℃で３回濃縮した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、トルエン２回で洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．４６ｇ（９９％ ｅｅ、９９％、収率８４％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，（ｓ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８
【0078】
実施例２：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２．１ ２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（１－Ｓ）の調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（２２．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、純度８５％、１．００当量）及び１６０ｇジメチルホルムアミドの溶液を３℃に冷却し、窒素のスパージをオンにした。予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ２Ｃｐ＊］２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）（０．９９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、純度９５％）の２１ｇジメチルホルムアミド中溶液を添加し、続いて５．３ｇのギ酸（１．５３当量）／トリエチルアミン（０．３７当量）混合物（モル比４．１：１）を添加した。６０分後、反応混合物をメタノール中ＨＣＩ３８ｍＬ（１Ｍ）でクエンチした。この混合物を冷水にゆっくり添加し、得られた沈殿を濾別した。固体を１０００ｇの酢酸エチルに再溶解し、１１ｇの木炭及び硫酸マグネシウムで処理した。２０分後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×２００ｇ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、標記化合物１９．３ｇ（９０％、９６％ ｅｅ）が得られた。
２．１ ２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（１－Ｓ）の調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（２２．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、純度８５％、１．００当量）及び１６０ｇジメチルホルムアミドの溶液を３℃に冷却し、窒素のスパージをオンにした。予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ２Ｃｐ＊］２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）（０．９９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、純度９５％）の２１ｇジメチルホルムアミド中溶液を添加し、続いて５．３ｇのギ酸（１．５３当量）／トリエチルアミン（０．３７当量）混合物（モル比４．１：１）を添加した。６０分後、反応混合物をメタノール中ＨＣＩ３８ｍＬ（１Ｍ）でクエンチした。この混合物を冷水にゆっくり添加し、得られた沈殿を濾別した。固体を１０００ｇの酢酸エチルに再溶解し、１１ｇの木炭及び硫酸マグネシウムで処理した。２０分後、懸濁液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×２００ｇ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、標記化合物１９．３ｇ（９０％、９６％ ｅｅ）が得られた。
【0079】
２．２（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ－Ｒ）の調製
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９０％、９５％ ｅｅ、１．００当量）４．６７ｇをアセトニトリル１８．７ｇに溶解し、０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．６４ｇ（９５％、１．５当量）を２時間で投入し、混合物を２．５時間撹拌した。室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物をトルエン１８．７ｇで処理した。更なるトルエンを添加しながら、懸濁液を５０℃で３回濃縮した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、トルエン２回で洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．４６ｇ（９９％ ｅｅ、９９％、収率８４％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，（ｓ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９０％、９５％ ｅｅ、１．００当量）４．６７ｇをアセトニトリル１８．７ｇに溶解し、０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．６４ｇ（９５％、１．５当量）を２時間で投入し、混合物を２．５時間撹拌した。室温に加温し、１時間撹拌した後、混合物をトルエン１８．７ｇで処理した。更なるトルエンを添加しながら、懸濁液を５０℃で３回濃縮した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、トルエン２回で洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．４６ｇ（９９％ ｅｅ、９９％、収率８４％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，（ｓ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７８
【0080】
実施例３：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ－Ｒ）の調製
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９６％、９６％ ｅｅ、１．００当量）０．３３ｇをテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶解した。三塩化リン０．１８ｍＬ（９７％、２．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。４０℃に２時間加温した後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液８．７ｇ（８％）及び酢酸エチル５ｇで処理した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相は５０℃で３回部分蒸発した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで２回洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物０．２２ｇ（＞９９％ ｅｅ、９８％、収率７０％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（９６％、９６％ ｅｅ、１．００当量）０．３３ｇをテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶解した。三塩化リン０．１８ｍＬ（９７％、２．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。４０℃に２時間加温した後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液８．７ｇ（８％）及び酢酸エチル５ｇで処理した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄した。有機相は５０℃で３回部分蒸発した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで２回洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物０．２２ｇ（＞９９％ ｅｅ、９８％、収率７０％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
【0081】
実施例４：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ－Ｒ）の調製
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（８７％、９５％ ｅｅ、１．００当量）５．１２ｇをメチル－テトラヒドロフラン３４ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．５５ｍＬ（９５％、１．７当量）を添加し、混合物を０℃で６時間及び室温で一晩撹拌した。４０℃に１時間加温した後、懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで２回洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．６５ｇ（９９％ ｅｅ、９７％、収率８７％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（８７％、９５％ ｅｅ、１．００当量）５．１２ｇをメチル－テトラヒドロフラン３４ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ジエチルクロロホスファイト２．５５ｍＬ（９５％、１．７当量）を添加し、混合物を０℃で６時間及び室温で一晩撹拌した。４０℃に１時間加温した後、懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで２回洗浄した。乾燥後（９０℃、２時間、＜１０ｍｂａｒ）、標記化合物３．６５ｇ（９９％ ｅｅ、９７％、収率８７％）がオフホワイト～ベージュ色固体として得られた。
【0082】
実施例５：様々な反応条件を使用したラセミ体又は（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
Ｃａ３０ｍｇのラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（＞９８％、１．００当量）又は２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（＞９８％、９５％ ｅｅ、１．００ｅｑ）のいずれかを２ｍＬの溶媒に溶解し、それぞれの温度に冷却／加熱した。２．５０当量の活性化剤ＡＡを添加し、混合物を指示された時間撹拌した。混合物の一定分量をＨＣｌ／メタノールでクエンチして、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートへの変換（出発化合物のＳ－エナンチオマーを使用する場合：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートへの変換）を定性ＨＰＬＣによって決定した。反応条件及びＨＰＬＣクロマトグラム中の標記生成物の面積％を以下の表にまとめる。出発化合物がそのＳ－エナンチオマーの形態で使用された場合、標記化合物（Ｉ－Ｒ）のＲ－エナンチオマーのエナンチオ選択性は％ ｅｅとして与えられる。
Ｃａ３０ｍｇのラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（＞９８％、１．００当量）又は２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（＞９８％、９５％ ｅｅ、１．００ｅｑ）のいずれかを２ｍＬの溶媒に溶解し、それぞれの温度に冷却／加熱した。２．５０当量の活性化剤ＡＡを添加し、混合物を指示された時間撹拌した。混合物の一定分量をＨＣｌ／メタノールでクエンチして、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートへの変換（出発化合物のＳ－エナンチオマーを使用する場合：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートへの変換）を定性ＨＰＬＣによって決定した。反応条件及びＨＰＬＣクロマトグラム中の標記生成物の面積％を以下の表にまとめる。出発化合物がそのＳ－エナンチオマーの形態で使用された場合、標記化合物（Ｉ－Ｒ）のＲ－エナンチオマーのエナンチオ選択性は％ ｅｅとして与えられる。
【0083】
【表2】
【0084】
実施例６：ラセミ３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
１２９ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）中の１３２ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）の溶液を添加した。合計３日間にわたって、反応混合物を徐々に４５℃まで加温した。反応混合物を水及びアセトニトリルでクエンチして、標記生成物８９ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ、収率７２％）を含む溶液１１．８４ｇを得た。
１２９ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、アセトニトリル（２ｍＬ）中の１３２ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）の溶液を添加した。合計３日間にわたって、反応混合物を徐々に４５℃まで加温した。反応混合物を水及びアセトニトリルでクエンチして、標記生成物８９ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ、収率７２％）を含む溶液１１．８４ｇを得た。
【0085】
実施例７：ラセミ３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
１１７ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。７５ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ、２．５当量）のトリエチルアミン及び９１ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＰＯＣｌ３を連続的に添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈して、標記生成物７２ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ、収率６５％）を含む溶液３．６２ｇを得た。
１１７ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。７５ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ、２．５当量）のトリエチルアミン及び９１ｍｇ（０．５９２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＰＯＣｌ３を連続的に添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈して、標記生成物７２ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ、収率６５％）を含む溶液３．６２ｇを得た。
【0086】
実施例８：ラセミ３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
１００ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。７４ｍｇのトリエチルアミン（０．７３１ｍｍｏｌ、２．９当量）及び７８ｍｇのメタンスルホニルクロリド（０．６８１ｍｍｏｌ、２．７当量）を連続的に添加した。反応混合物を０℃で２日間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈して、標記生成物６１ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ、収率６４％）を含む溶液６．２２ｇを得た。
１００ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のラセミ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。７４ｍｇのトリエチルアミン（０．７３１ｍｍｏｌ、２．９当量）及び７８ｍｇのメタンスルホニルクロリド（０．６８１ｍｍｏｌ、２．７当量）を連続的に添加した。反応混合物を０℃で２日間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈して、標記生成物６１ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ、収率６４％）を含む溶液６．２２ｇを得た。
【国際調査報告】