特表 2024-504338 エナンチオマー濃縮形態の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-31

(54)【発明の名称】エナンチオマー濃縮形態の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/12 20060101AFI20240124BHJP

【ＦＩ】

C07D417/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544046

(86)(22)【出願日】2022-01-21

(85)【翻訳文提出日】2023-07-20

(86)【国際出願番号】 EP2022051354

(87)【国際公開番号】W WO2022157316

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】21153034.0

(32)【優先日】2021-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508020155

【氏名又は名称】ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ

【住所又は居所原語表記】Ｃａｒｌ－Ｂｏｓｃｈ－Ｓｔｒａｓｓｅ ３８， ６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ａｍ Ｒｈｅｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マクラフリン，マルティン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】コラディン，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】カドゥスカール，ラフール

(72)【発明者】

【氏名】シンデ，ハリシュ

(72)【発明者】

【氏名】ゲッツ，ローランド

(72)【発明者】

【氏名】ガリベット，ギュイラーム マイケル ジャックス

【テーマコード（参考）】

4C063

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC62

4C063DD29

4C063EE05

(57)【要約】

本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはそのエナンチオマー濃縮形態を調製する方法、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはそのエナンチオマー濃縮形態並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としてのその使用に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を調製する方法であって、式１

【化2】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと前記式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、前記反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の前記式（Ｉ）のピリミジノン又はその互変異性体を得ることを含む方法。

【請求項2】

Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択され、
Ｍ^＋は、好ましくは、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群、特にＮａ^＋、Ｋ^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記塩基は、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択され、前記塩基は、支持された形態で使用され得、
前記塩基は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群、特にＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

ギ酸は、還元剤として使用され、ギ酸及び前記塩基は、１００：１～１：１０、好ましくは１０：１～１：５、特に１０：１～１：２、具体的には５：１～１：１のモル比で使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記キラル遷移金属触媒は、第ＶＩＩＩ族金属触媒、好ましくは第８族又は第９族金属触媒から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ及びＩｒ触媒、特にＲｈ及びＩｒ触媒から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、前記化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％、好ましくは０．０５～５モル％の量で使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記キラル遷移金属触媒は、前記遷移金属含有量に基づいて計算されて、前記化合物１の１モルに対して０．１～５モル％、特に０．１～２モル％の量で使用される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記キラル遷移金属触媒は、予め形成され、且つ遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含むか、又は遷移金属前駆体化合物と１つ以上のキラル配位子との反応によってインサイチューで形成されるかのいずれかである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含み、前記キラル配位子は、二座アミン系キラル配位子からなる群から選択され、前記キラル配位子は、特にキラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含み、前記キラル配位子は、キラル形態の、式（ＩＩ）

【化3】

（式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、前記フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ並びにＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（式中、前記２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、前記フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である）
の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含み、前記キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ又は前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択され、
前記キラル遷移金属触媒は、特に、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ又は前記式（ＩＩ）、（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つのキラル配位子とを含む触媒から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０であり）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択され、
前記キラル遷移金属触媒は、好ましくは、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９ではなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、前記触媒は、芳香環、好ましくはＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼン、特にＣｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼン、具体的にはＣｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される配位子を追加的に含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

式（Ｉ－Ｓ）

【化4】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製することであって、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むキラル遷移金属触媒が使用され、
好ましくは、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、調製すること、又は
式（Ｉ－Ｒ）

【化5】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製することであって、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むキラル遷移金属触媒が使用され、
好ましくは、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、調製すること
のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記式（Ｉ－Ｓ）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を少なくとも７０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、特に少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製することであって、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒であり、
好ましくは、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、調製すること、又は
前記式（Ｉ－Ｒ）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を少なくとも７０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、特に少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製することであって、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒であり、
好ましくは、前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、調製すること
のための、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記反応中、ＣＯ_２と異なり、且つ好ましくはアルゴン、窒素及び酸素と窒素との混合物であって、前記酸素／窒素混合物の総量に対して１～８体積％の酸素を含む混合物からなる群から選択されるガスは、反応混合物を通してスパージングされるか、又は代替的若しくは追加的に、前記反応は、減圧下で行われる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記反応は、ジエチルホスファイト、ホウ酸エステル及び亜鉛塩からなる群から選択される添加剤の存在下、特にジエチルホスファイト又は亜鉛塩の存在下で行われ、好ましくは、前記添加剤は、添加剤と前記化合物１とのモル比が１：１００００～１０：１、特に１：１００００～１：５０の範囲であるような量で使用される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

式（Ｉ）

【化6】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はそのエナンチオマー濃縮形態若しくはその互変異性体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、以下に示される式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはそのエナンチオマー濃縮形態を調製する方法、以下に示される式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはそのエナンチオマー濃縮形態並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）（又はその互変異性体）は、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、より具体的には３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製において、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンがエナンチオマー濃縮形態で使用される場合、価値のある中間体であることが見出された。前記ピリミニジウム化合物は、殺虫特性を有し、例えば国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット又は国際公開第２０１４／１６７０８４号パンフレットから公知である。

【0003】

これらのピリミニジウム化合物を調製するためのこれまでに知られている方法は、面倒であり、依然として満足のいくものではない。

【0004】

国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットでは、非ラセミ２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物は、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンと２－置換マロン酸誘導体との反応によって調製される。

【0005】

国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットでは、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンは、２位に脱離基を有する１－ヘテロアリール置換エタンイミンの触媒不斉水素化によって調製される。次いで、得られたアミンをイソチオシアナートと反応させてチアゾリジン－２－イミンを得る。反応順序は、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットに以下のように記載されている。

【化1】

Ｒ^Ａは、スルファニル基又はスルフィニル基、ホスホロキシ基、アルコキシ基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｒ^１は、（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ^２は、５又は６員炭素又は複素環である。

【0006】

国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレットでは、アミンＶＩＩは、対応するスルフィニルイミンから別の反応経路を介して得られる。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットは、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンへの更なるアクセスを記載している。これは、本明細書では、ヘテロアリールメチルケトンから開始して調製され、ここで、メチル基は、脱離基を有し、この脱離基のアルキルカルボニルオキシ基への変換、後者のヒドロキシル基への加水分解、得られたヘテロアリールヒドロキシメチルケトンとスルファモイルハライドとの４－ヘテロアリール－５Ｈ－オキサチアゾール２，２－ジオキシドへの反応、後者を接触不斉水素化に供して非ラセミ４－ヘテロアリールオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドを得ること及びそのイソチオシアナートとのチアゾリジン－２－イミンへの反応である。反応順序は、国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに以下のように記載されている。

【化2】

【0007】

Ｈｅｔは、任意選択で置換されているピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｍ^２は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ａｌ、Ｂａ、Ｃｓ、Ｃａ又はＭｇであり、Ｒ^ＡＣは、アルキルカルボニルであり、Ｘ^１は、ハロゲンであり、Ｒ^１は、（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ^２は、５又は６員炭素又は複素環である。

【0008】

しかしながら、これらの方法は、あまり経済的ではない。一部の試薬は、高価であり、消費されないか又は完全に消費されない一部の試薬のリサイクルは、困難であり、全体的な収率は、満足のいくものではなく、多すぎる反応工程が関与する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製するための経済的なプロセス、特に高い選択性でＳ又はＲエナンチオマーを生じるそのエナンチオマー濃縮形態を調製するためのプロセスを提供することであった。

【課題を解決するための手段】

【0010】

この問題は、エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化3】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を調製する方法によって解決され、方法は、式１

【化4】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体を、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）のピリミジノン又はその互変異性体を得ることを含む。

【0011】

本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）

【化5】

又はその互変異性体及びそのエナンチオマー濃縮形態に更に関する。この式（Ｉ）及び本発明の方法との関連において上に示した式（Ｉ）は、均等であり、本発明の方法との関連において示される式（Ｉ）は、しかしながら、分子の立体中心をより明確に示す。

【0012】

本発明は、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としての、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）又はその互変異性体若しくはそのエナンチオマー濃縮形態の使用にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

定義
式（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はエナンチオマー濃縮形態の化合物（Ｉ）の「エナンチオマー濃縮形態」及び同様の用語は、Ｓエナンチオマー若しくはＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、又は単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物（Ｉ）を示す。化合物（Ｉ）は、ＯＨ基を有する脂肪族炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。

【0014】

Ｍ^＋は、カチオン当量である。これは、金属カチオン又はアンモニウムカチオンを表す（この場合、アンモニウムは、適切な意味でアンモニウムカチオンＮＨ_４ ^＋を表すが、置換アンモニウムカチオンも表す）。二重又は三重電荷を有するカチオンの場合、カチオン当量は（Ｍ^ｎ＋）_１／ｎとして表すことができ、ここでｎは電荷数である。

【0015】

本発明に関連して、ホルマートは、ギ酸の塩（ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である））である。この用語は、ギ酸のアニオン（ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－）を表すこともできる。しかしながら、本発明に関連して、この用語は、特に明記しない限り、エステルを意味しない。

【0016】

以下で言及される有機部分は、ハロゲンという用語と同様に、個々の群メンバーの個々の列挙に対する総称である。接頭辞Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍは、各場合において、その基に可能な炭素原子数を表している。

【0017】

ハロゲンという用語は、それぞれの場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を指し、特にフッ素、塩素又は臭素を指す。

【0018】

本明細書及びアルコキシのアルキル部分で使用される「アルキル」という用語は、１～３つ（「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」、１～４つ（「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」又は１～６つ（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）の炭素原子を有する飽和直鎖（直鎖）又は分岐炭化水素基を指す。Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルは、１～３つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を表す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を示す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を表す。例は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル又は１－エチル－２－メチルプロピルについて述べたものに加えてである。

【0019】

「部分的又は完全にハロゲン化されたアルキル」としても表すことができる、本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル」という用語は、１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基（上記の通り）を指し、これらの基の水素原子の一部又は全部は、上記の通りハロゲン原子で置き換えられている。例は、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルである。Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルは、更に、例えば１－フルオロプロピル、２－フルオロプロピル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１，２－ジフルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル、３－クロロプロピル、４－クロロブチルなどである。

【0020】

本明細書で使用される「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、（唯一の）環員として３～６つの炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を指す。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。

【0021】

Ｃ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキルという用語は、（唯一の）環員として６～１０個の炭素原子を含む二環式架橋飽和炭化水素基を指す。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルなどである。

【0022】

アルキル及び／又はオキソで置換されたＣ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキルの例は、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル及び７，７－ジメチル－２－オキソ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イルである。

【0023】

Ｃ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルという用語は、１つの水素原子が上に定義されるＣ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキル基で置き換えられている、上に定義される１～３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。

【0024】

「Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合した、上で定義したＣ_１～Ｃ_４アルキル基を指す。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、１－メチルプロポキシ（ｓｅｃ－ブトキシ）、２－メチルプロポキシ（イソブトキシ）又は１，１－ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）である。

【0025】

「Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル」という用語は、１つの水素原子が上に定義されるＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ基で置き換えられている、上に定義される１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｓｅｃ－ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－プロポキシエチル、１－イソプロポキシエチル、１－ｎ－ブトキシエチル、１－ｓｅｃ－ブトキシエチル、１－イソブトキシエチル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、２－プロポキシエチル、２－イソプロポキシエチル、２－ｎ－ブトキシエチル、２－ｓｅｃ－ブトキシエチル、２－イソブトキシエチル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、１－メトキシプロピル、１－エトキシプロピル、１－プロポキシプロピル、１－イソプロポキシプロピル、１－ｎ－ブトキシプロピル、１－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、１－イソブトキシプロピル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、２－メトキシプロピル、２－エトキシプロピル、２－プロポキシプロピル、２－イソプロポキシプロピル、２－ｎ－ブトキシプロピル、２－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、２－イソブトキシプロピル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、３－メトキシプロピル、３－エトキシプロピル、３－プロポキシプロピル、３－イソプロポキシプロピル、３－ｎ－ブトキシプロピル、３－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、３－イソブトキシプロピル、３－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル等である。

【0026】

「フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル」は、１つの水素原子がフェニル環（換言すればＣ_１～Ｃ_３－アルキレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合したフェニル基）で置き換えられている、（上記のように）１～３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。

【0027】

アルキレンは、直鎖又は分岐鎖の二価アルカンジイル基である。Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレンは、１、２又は３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価アルキル基である。例としては、以下のものが挙げられる：－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－及び－Ｃ（ＣＨ_３）_２－。Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレンは、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐二価アルキル基である。例は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－（ＣＨ_２）_５－、－（ＣＨ_２）_６－及びそれらの位置異性体である。

【0028】

直鎖Ｃ_３－Ｃ_６－アルキレンは、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_４－、－（ＣＨ_２）_５－又は－（ＣＨ_２）_６－である。

【0029】

環員として１つの窒素原子を含み、任意選択で、環員としてＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を含む５又は６員飽和複素環は、例えばピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンである。

【0030】

オキソは、＝Ｏであり、すなわち、置換基「オキソ」は、ＣＨ_２基をＣ（＝Ｏ）基で置き換える。

【0031】

第ＶＩＩＩ族金属触媒は、中心金属として元素周期系の第ＶＩＩＩ族からの金属を有する触媒を指す。第ＶＩＩＩ族は、１９８５より前に有効なＩＵＰＡＣグループ定義に関し、現在のＩＵＰＡＣグループ指定の第８、９及び１０に対応する。

【0032】

化合物（Ｉ）は、その互変異性体又は異なる互変異性形態の混合物として存在し得る。上記の式（Ｉ）の化合物の互変異性体の例は、以下の式である。

【化6】

【0033】

異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式（Ｉ）として上に示した互変異性体の混合物である。

【0034】

化合物１は、その互変異性体又は異なる互変異性形態の混合物としても存在し得る。上記の式１の化合物の互変異性体の例は、以下の式である。

【化7】

【0035】

異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式１として上に示した互変異性体の混合物である。

【0036】

簡単にするために、以下では化合物（Ｉ）及び１のみが言及される。それにもかかわらず、全ての実施形態は、それらの互変異性体及びそれらの異なる互変異性形態の混合物にも関する。

【0037】

発明の実施形態（Ｅ．ｘ）
一般的及び好ましい実施形態Ｅ．ｘを以下の非網羅的なリストに要約する。更なる好ましい実施形態は、このリストに続く段落から明らかになる。
Ｅ．１．エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化8】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを調製する方法であって、式１

【化9】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）のピリミジノンを得ることを含む方法。
Ｅ．２．Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１に記載の方法。
Ｅ．３．Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．４．Ｍ^＋は、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである）のアルカリ金属カチオン及びアンモニウムカチオンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．５．Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３又はＥ．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６．Ｍ^＋は、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３～Ｅ．５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７．Ｍ^＋は、Ｎａ^＋又はＫ^＋である、実施形態Ｅ．３～Ｅ．５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８．塩基は、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン、１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９．塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、塩基は、支持された形態（すなわち支持材料上）で使用され得る、実施形態Ｅ．８に記載の方法。
Ｅ．１０．塩基は、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである）のアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．８に記載の方法。
Ｅ．１１．塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．９又はＥ．１０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１２．塩基は、ＮａＯＨ及びＫＯＨからなる群から選択される、実施形態Ｅ．９に記載の方法。
Ｅ．１３．ギ酸は、還元剤として使用され、ギ酸及び塩基は、１００：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ１．～Ｅ．１２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１４．ギ酸及び塩基は、１０：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１３に記載の方法。
Ｅ．１５．ギ酸及び塩基は、１０：１～１：２のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１４に記載の方法。
Ｅ．１６．ギ酸及び塩基は、５：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１５に記載の方法。
Ｅ．１７．ギ酸及び塩基は、５：１～１：１のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１６に記載の方法。
Ｅ．１８．化合物１及び還元剤は、１：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１９．化合物１及び還元剤は、１：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１８に記載の方法。
Ｅ．２０．キラル遷移金属触媒において、１つ以上のキラル配位子は、中心遷移金属に配位結合されている、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２１．キラル遷移金属触媒は、第ＶＩＩＩ族金属触媒から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２２．キラル遷移金属触媒は、第８族及び第９族金属触媒から選択される、実施形態Ｅ．２１に記載の方法。
Ｅ．２３．キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ触媒、Ｒｈ触媒及びＩｒ触媒から選択される、実施形態Ｅ．２２に記載の方法。
Ｅ．２４．キラル遷移金属触媒は、Ｒｈ触媒及びＩｒ触媒から選択される実施形態Ｅ．２３に記載の方法。
Ｅ．２５．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２６．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．０５～５モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．２５に記載の方法。
Ｅ．２７．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．１～５モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．２６に記載の方法。
Ｅ．２８．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．１～２モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．２７に記載の方法。
Ｅ．２９．キラル遷移金属触媒は、予め形成され、且つ遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含むか、又は遷移金属前駆体化合物と１つ以上のキラル配位子との反応によってインサイチューで形成されるかのいずれかである、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２８に記載の方法。
Ｅ．３０．キラル配位子は、二座アミン系キラル配位子からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２９に記載の方法。
Ｅ．３１キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３２．キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．３１に記載の方法。
Ｅ．３３．キラル配位子は、キラル形態の、式（ＩＩ）

【化10】

（式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ並びにＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（式中、２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル、Ｃ_６～Ｃ_１０－ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基で置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である）
の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．３２に記載の方法。
Ｅ．３４．化合物（ＩＩ）において、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシであり、
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及び－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、フェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、Ｒ^７及びＲ^８の他方は、水素及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、直鎖Ｃ_３－Ｃ_６－アルキレン、（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐ及びｏは、独立して、１又は２である）及び（ＣＨ_２）_ｑ－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２であり、ｑ及びｒの少なくとも一方は、０ではない）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得るフェニル、Ｃ_７－ビシクロアルキル－メチル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２又は３つの置換基によって置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－（ＣＨ_２）_ｓ－アルキルであり、ｓは、２又は３であり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
ｍ及びｎは、両方とも０又は両方とも１であり、好ましくは両方とも０である、実施形態Ｅ．３３に記載の方法。
Ｅ．３５．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３３又はＥ．３４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３６．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態３５に記載の方法。
Ｅ．３７．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態３６に記載の方法。
Ｅ．３８．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３５に記載の方法。
Ｅ．３９．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３８に記載の方法。
Ｅ．４０．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３９に記載の方法。
Ｅ．４１．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３８に記載の方法。
Ｅ．４２．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒であるか、又は以下の式

【化11】

の触媒である、実施形態Ｅ．４１に記載の方法。
Ｅ．４３．Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９ではなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、触媒は、芳香環から選択される配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．３３～Ｅ．４２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４４．芳香環は、Ｃｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．４３に記載の方法。
Ｅ．４５．芳香環は、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．４４に記載の方法。
Ｅ．４６．芳香環は、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．４５に記載の方法。
Ｅ．４７．中心金属は、Ｒｈ若しくはＩｒであり、芳香環は、Ｃｐ＊であるか、又は中心金属は、Ｒｕであり、芳香環は、ｐ－シメン又はメシチレンである、実施形態Ｅ．４６に記載の方法。
Ｅ．４８．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つのハロゲン又はスルホナート配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．４７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４９．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つのハロゲン配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．４８に記載の方法。
Ｅ．５０．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つ、好ましくは１つのＣｌ配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．４９に記載の方法。
Ｅ．５１．式（Ｉ－Ｓ）

【化12】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．１～Ｅ．５０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５２．式（Ｉ－Ｓ）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５１に記載の方法。
Ｅ．５３．式（Ｉ－Ｓ）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５２に記載の方法。
Ｅ．５４．式（Ｉ－Ｓ）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５３に記載の方法。
Ｅ．５５．式（Ｉ－Ｓ）の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５４に記載の方法。
Ｅ．５６．キラル遷移金属触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５１～Ｅ．５５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５７．キラル遷移金属触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５６に記載の方法。
Ｅ．５８．キラル遷移金属触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５７に記載の方法。
Ｅ．５９．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物を含む、実施形態Ｅ．５１～Ｅ．５６に記載の方法。
Ｅ．６０．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５９に記載の方法。
Ｅ．６１．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．６０に記載の方法。
Ｅ．６２．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．５１～５９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６３．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は以下の式

【化13】

の触媒である、実施形態Ｅ．６２に記載の方法。
Ｅ．６４．式（Ｉ－Ｒ）

【化14】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．１～Ｅ．５０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６５．式（Ｉ－Ｒ）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６４に記載の方法。
Ｅ．６６．式（Ｉ－Ｒ）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６５に記載の方法。
Ｅ．６７．式（Ｉ－Ｒ）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６６に記載の方法。
Ｅ．６８．式（Ｉ－Ｒ）の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６７に記載の方法。
Ｅ．６９．キラル遷移金属触媒は、（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．６４～Ｅ．６８のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７０．キラル遷移金属触媒は、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．６９に記載の方法。
Ｅ．７１．キラル遷移金属触媒は、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．７０に記載の方法。
Ｅ．７２．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．６４～Ｅ．６９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７３．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．７２に記載の方法。
Ｅ．７４．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．７３に記載の方法。
Ｅ．７５．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．６４～Ｅ．７２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７６．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は以下の式

【化15】

の触媒である、実施形態７５に記載の方法。
Ｅ．７７．反応は、－２０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．７６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７８．反応は、－１５～２５℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７７に記載の方法。
Ｅ．７９．反応は、３０～１００℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７７に記載の方法。
Ｅ．８０．反応は、５０～９０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７９に記載の方法。
Ｅ．８１．反応は、溶媒の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８２．溶媒は、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルアセテート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と水との混合物からなる群から選択され、反応温度で液体であるギ酸及び／又は塩基が使用される場合、代わりに無希釈で反応が行われ得る、実施形態Ｅ．８１に記載の方法。
Ｅ．８３．溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノール、グリコール、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール（メトキシベンゼン）、４－ホルミルモルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と、溶媒の全重量に対して最大１５重量％、好ましくは最大１０重量％、特に最大５重量％、具体的に最大３重量％の水との混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８２に記載の方法。
Ｅ．８４．溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、酢酸エチル、エタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール（メトキシベンゼン）及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８３に記載の方法。
Ｅ．８５．溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８４に記載の方法。
Ｅ．８６．反応中、ＣＯ_２と異なる不活性ガスは、反応混合物を通してスパージングされるか、又は代替的若しくは追加的に、反応は、減圧下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８７．ＣＯ_２と異なるガスは、アルゴン、窒素及び酸素と窒素との混合物であって、酸素／窒素混合物の総量に対して１～８体積％の酸素を含む混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８６に記載の方法。
Ｅ．８８．ＣＯ_２と異なるガスは、窒素である、実施形態Ｅ．８７に記載の方法。
Ｅ．８９．反応は、ジエチルホスファイト、ホウ酸エステル及び亜鉛塩からなる群から選択される添加剤の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８８のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９０．添加剤は、ジエチルホスファイト及び亜鉛塩からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８９に記載の方法。
Ｅ．９１．添加剤は、ジエチルホスファイトである、実施形態Ｅ．９０に記載の方法。
Ｅ．９２．亜鉛塩は、ハロゲン化亜鉛、酢酸亜鉛及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８８９～Ｅ．９１のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９３．添加剤は、酢酸亜鉛である、実施形態Ｅ．９２に記載の方法。
Ｅ．９４．添加剤は、添加剤と化合物１とのモル比が１：１００００～１０：１の範囲内であるような量で使用される、実施形態Ｅ．８９～Ｅ．９３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９５．添加剤と化合物１とのモル比は、１：１００００～５：１の範囲である、実施形態Ｅ．９４に記載の方法。
Ｅ．９６．添加剤と化合物１とのモル比は、１：１００００～２：１、例えば１：１００００～１：２又は１：１００００～１：１０の範囲である、実施形態Ｅ．９５に記載の方法。
Ｅ．９７．反応の完了後、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）のピリミジノンが反応混合物から単離され、単離は、水を反応混合物に添加し、水の添加時に沈殿した式（Ｉ）のピリミジノンを単離し、任意選択で精製することを含むか、又は単離は、反応混合物のｐＨを酸性に設定し、濃縮物を得るために、存在する場合、溶媒の少なくとも一部を除去し、水及び水との混和性が低いか若しくは混和性がない溶媒を濃縮物に添加し、式（Ｉ）のピリミジノンを、水との混和性が低いか若しくは水との混和性がない溶媒中に抽出し、抽出物から式（Ｉ）のピリミジノンを単離することを含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９８．水との混和性が低いか又は混和性がない溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、メチルイソプロピルケトン及びクロロベンゼンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．９７に記載の方法。
Ｅ．９９．式（Ｉ）：

【化16】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はそのエナンチオマー濃縮形態。

【0038】

本発明の方法の反応順序は、以下のように示すことができる。

【化17】

【0039】

ここで、還元剤としてホルマートのみを示すが、ギ酸（塩基の存在下）又はギ酸とホルマートとの混合物（任意選択で塩基の存在下において）を代替的に使用することができる。

【0040】

この反応は、不斉移動水素化として分類することができる。

【0041】

Ｍ^＋は、好ましくは、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３からなる群から選択される）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１又は２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択される。

【0042】

モノアミンから誘導される式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋のアンモニウムカチオンでは、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最大１つは水素であり、他の２つ又は３つ全ては、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される。このようなアンモニウムカチオンは、対応するアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３のプロトン化形態である。ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも１つは水素ではないことが好ましい。より好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のいずれも水素ではない。好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は互いに独立してＣ_１～Ｃ_４－アルキルである。

【0043】

プロトン化ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４は、モノプロトン化（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４］^＋）又はビスプロトン化（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＨＲ^３Ｒ^４］^２＋）することができる。後者の場合、Ｍ^＋は、（Ｍ^２＋）_１／２又は（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＨＲ^３Ｒ^４］^２＋）_１／２としてより正確に示される。

【0044】

プロトン化された５員又は６員飽和複素環は、好ましくはピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンに由来する。ピラゾリジン、イミダゾリジン又はピペラジンのような２つの窒素環原子の場合、環はまた、ビスプロトン化され得る。プロトン化５又は６員飽和複素環は、窒素及び／又は炭素環原子上に１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル及び／又は１又は２つのヒドロキシル基を有することができる。特に、プロトン化飽和複素環式環は６員であり、したがって好ましくは、窒素及び／又は炭素環原子上に１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル及び／又は１又は２つのヒドロキシル基を有し得るピペリジン、ピペラジン又はモルホリンに由来する。

【0045】

特に、Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群から選択される。より詳細には、Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＣｓ^＋）及び式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋のアンモニウムカチオンからなる群から選択され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（例えば、ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋又は［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋）である。具体的には、Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋からなる群から選択され、より具体的には、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択され、非常に具体的には、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択される。

【0046】

還元剤は、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ又は複数のホルマートとの混合物からなる群から選択され、式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である。還元剤としてギ酸を使用する場合、反応は塩基の存在下で強制的に行われる。塩基の量に応じて、ギ酸をインサイチューで対応するホルマートに部分的又は完全に変換することができる。

【0047】

式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートの混合物は、予備成形された形態で反応に使用することができるか、又はギ酸を適切なモル比で対応する塩基と混合することによってインサイチューで形成することができる。Ｍ^＋が金属カチオン、例えばアルカリ金属カチオンであるホルマート又はホルマートとの混合物を得るために、ギ酸は、例えば、金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物又は金属カルボナート、例えばアルカリ金属カルボナートと混合される。上記のように、Ｍ^＋がアンモニウムカチオン又はプロトン化ジアミン又はプロトン化複素環であるホルマート又はホルマートとホルマートの混合物を得るために、ギ酸は、上で定義した対応するモノアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３、ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４又は５若しくは６員飽和複素環と適切に混合される。

【0048】

本発明に関連して、任意選択で又は強制的に使用される塩基は、ホルマートＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋と異なるものである。

【0049】

還元剤に応じて、任意選択で又は強制的に使用される塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３のアミン（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは水素ではない）、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ａは（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン、１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１又は２つのＯＨ基を有し得る又は６員飽和複素環からなる群から選択される。

【0050】

ホルマート又はギ酸とホルマートの混合物が還元剤として使用される場合、特に、Ｍ^＋がモノアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３、ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４又は前記５若しくは６員飽和複素環式環に由来する場合、塩基は、好ましくは、ホルマート中のカチオンＭ^＋に対応する。

【0051】

より好ましくは、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基は、支持された形態（すなわち支持材料上）で使用され得る。これらの中でも、アミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン又はイソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミンである）が好ましい。具体的には、塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される。ＮａＯＨ及びＫＯＨも好ましい。

【0052】

塩基／担持塩基に適した支持体材料は、例えば、シリカ（ＳｉＯ_２）及び有機ポリマー、例えばポリスチレン又はアクリル酸エステル系支持体、例えばイオン交換樹脂に典型的に使用されるポリマー、例えばスルホン酸基を含むスチレン（コ）ポリマー、特にスルホン酸基を含むスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーである。このようなイオン交換体支持体の市販例は、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）（Ｌａｎｘｅｓｓ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）のブランドで市販されている材料である。

【0053】

ホルマートＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋が還元剤としてのみ使用される場合、これを水と混合して使用することが好都合である。

【0054】

ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物を還元剤として使用する場合、ギ酸及びホルマートを任意の混合比で使用することができる。しかし、ギ酸が混合物中で実質的に優勢である（すなわち少なくとも９０モル％の量で存在する）場合、塩基の存在下で反応を行うことが好都合である。逆に、ホルマートは実質的に混合物中で優勢であり（すなわち少なくとも９０モル％の量で存在する）、水の存在下で反応を行うことが好都合である。

【0055】

好ましくは、還元剤としてギ酸が使用される。したがって、塩基の存在下で反応を行うことが必須である。

【0056】

ギ酸及び塩基は、好ましくは、１００：１～１：１０、好ましくは１０：１～１：５、特に５：１～１：５、特に５：１～１：１のモル比で使用される。

【0057】

化合物１及び還元剤は、好ましくは、１：１～１：１０、より好ましくは１：１～１：５のモル比で使用される。

【0058】

キラル遷移金属触媒は、好ましくは、第ＶＩＩＩ族金属触媒から選択される。第ＶＩＩＩ族金属触媒は、中心金属として元素周期系の第ＶＩＩＩ族からの金属を有する触媒を指す。第ＶＩＩＩ族は、１９８５より前に有効なＩＵＰＡＣグループ定義に関し、現在のＩＵＰＡＣグループ指定の第８、９及び１０に対応する。第８族はＦｅ、Ｒｕ及びＯｓ、第９族はＣｏ、Ｒｈ及びＩｒ、第１０族はＮｉ、Ｐｄ及びＰｔを含む。第８族及び第９族金属触媒が好ましい。これらの中でも、Ｒｕ、Ｒｈ及びＩｒ触媒が好ましい。具体的には、キラル遷移金属触媒は、Ｒｈ又はＩｒを中心原子とするものである。

【0059】

好ましくは、キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算して、化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％、より好ましくは０．０５～５モル％、更により好ましくは０．１～５モル％、特に０．１～２モル％の量で使用される。

【0060】

キラル遷移金属触媒のキラリティは、好ましくは、中心遷移金属に配位結合した１つ以上のキラル配位子の存在に基づく。

【0061】

キラル遷移金属触媒は、予備成形された形態で使用することができる。予め形成された触媒では、中心金属は１つ以上のキラル配位子に配位結合している。代わりに、キラル遷移金属触媒は、遷移金属前駆体化合物と１つ以上のキラル配位子との反応によってインサイチューで形成される。

【0062】

キラル配位子は、好ましくは、二座アミン系キラル配位子から選択される。適切な二座アミン系キラル配位子は、アミノ基を有する炭素原子の少なくとも１つが非対称であるように置換された１，２－エチレンジアミンに基づき、すなわち立体中心である。好ましくは、１，２－エチレンジアミン配位子の炭素原子の一方又は両方は、フェニル、ナフチル又はシクロヘキシル環を有するか、又は２つの炭素原子は、キラリティを付与する環系の一部である。より好ましくは、キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される。

【0063】

更により好ましくは、キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択され、特に式（ＩＩ）

【化18】

の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンのキラル形態から選択され、式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（式中、２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル、Ｃ_６～Ｃ_１０－ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基で置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である。

【0064】

好ましくは、化合物（ＩＩ）において、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシであり、
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及び－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、Ｒ^７及びＲ^８の他方は、水素及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、直鎖Ｃ_３－Ｃ_６－アルキレン、（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐ及びｏは独立して１又は２である）及び（ＣＨ_２）_ｑ－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｑ及びｒは独立して０、１又は２であり、ｑ及びｒの少なくとも一方は０ではない）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得るフェニル、Ｃ_７－ビシクロアルキル－メチル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２又は３つの置換基によって置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１はフェニル－（ＣＨ_２）_ｓ－アルキルであり、ｓは、２又は３であり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
ｍ及びｎは、両方とも０又は両方とも１であり、好ましくは両方とも０である。

【0065】

キラルであるためには、両方の立体中心（すなわち式ＩＩにおいてアスタリスクで示される炭素原子）がＲ配置でなければならないか、又は両方がＳ配置でなければならない。一方がＳであり、他方がＲである場合、アキラルメソ系が生じる。

【0066】

このような配位子は、ノヨリ型不斉移動水素化から知られており、一般に市販されている。式（ＩＩ）の好ましい配位子は、ＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）の化合物のキラル形態（すなわち（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）形態；１位及び２位は、フェニル環及びアミノ基を有するアスタリスクを有する式ＩＩ（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）で示される２つの炭素原子に関する）である。頭字語は、以下の式に対応する。

【化19】

【0067】

フェニル環及びアミノ基を有するアスタリスクを有する式ＩＩでマークされた２つの炭素原子に加えて、ＣｓＤＰＥＮは、カンファー部分に（より正確にはノルボルナノン環に）、すなわち架橋点を形成する炭素原子に、２つの更なる立体中心を有する（位置１及び４；１位：－ＣＨ_２－ＳＯ_２－ＮＨ－．．．に結合した炭素環原子）。しかしながら、カンファー部分の立体化学は、水素化反応の立体選択性に有意な影響を及ぼさないため、ラセミのカンファー又は任意のカンファーエナンチオマー（１Ｓ，４Ｒ又は１Ｒ，４Ｓ）又はエナンチオマーの非ラセミ混合物に由来するＣｓＤＰＥＮを使用することができる。しかしながら、特定の実施形態では、ＣｓＤＰＥＮは、１Ｓ，４Ｒエナンチオマー、すなわち具体的には、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮとしてのＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮとしてのＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドに由来する。

【0068】

キラル遷移金属触媒は、特に、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0069】

より特に、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。キラル遷移金属触媒は、更により具体的には、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0070】

特に、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。より特に、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0071】

非常に具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択され、以下の式の触媒である。

【化20】

【0072】

キラル遷移金属触媒は、一般に、上述の二座アミン配位子の１つのみを含む。

【0073】

Ｒ^７又はＲ^８の意味としての－Ｌ－フェニル中の任意選択で置換されたフェニル環、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル中の任意選択で置換されたフェニル環は、Ｒ^９の意味としてのものであり、Ｒ^１１の意味としてのフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル中の任意選択で置換されたフェニル環は、一般に、中心金属に対する追加の（テザリングされた）配位子として作用する。エチレンジアミン配位子につながれた芳香族配位子を含むこのような錯体は、一般にウィル触媒として知られている。

【0074】

Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９でなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、触媒は、好ましくは芳香環から選択される配位子を追加的に含む。そのような配位子は、一般に、より高い触覚性を有し、すなわち、それらは、２つ以上の原子を介して、具体的には、途切れのない連続した一連の原子を介して金属中心に配位する。一般に、それらはη^５又はη^６個の配位子として作用する。典型的な芳香族η^５及びη^６配位子は、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエンである。芳香環は、好ましくは、Ｃｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンから、特にＣｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンから、具体的にはＣｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから、より具体的にはＣｐ＊から選択される。傾向として、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンなどの６員芳香族配位子は、中心金属としてのＲｕにより適している。したがって、非常に具体的には、中心金属がＲｈ又はＩｒである場合、芳香環はＣｐ＊であり、中心金属がＲｕである場合、芳香環はｐ－シメン又はメシチレンである。

【0075】

一般に、触媒は、塩基性条件下で還元剤からのヒドリド配位子によって反応中に少なくとも１つが置換される１つ又は２つの更なる配位子を含む。一般に、更なる配位子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；これらの中でも、Ｃｌが好ましい）又はスルホナート（例えば、トリフラート、メシラート、トシラート又はノナフラート；これらの中でもトリフレートが好ましい）配位子、特にハロゲン配位子、特にＣｌである。

【0076】

触媒前駆体は、一般に、中心金属の塩又は中心金属とキラル配位子と異なる配位子との錯体である。中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを有する好ましく使用される触媒の場合、触媒前駆体は、具体的には、芳香環配位子及び２つのハロゲン配位子を含む二核錯体である。非網羅的な例は、［Ｒｕ（パラ－シメン）Ｃｌ_２］_２、［Ｒｕ（メシチレン）Ｃｌ_２］_２、［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２又は［Ｉｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２である。そのような錯体は、一般に市販されているか、又は標準的な方法によって調製することができる。

【0077】

予備形成された触媒は、一般に、触媒前駆体をキラル配位子と混合することによって調製される。反応は、通常、溶媒中で行われる。触媒前駆体に応じて、塩基の存在下で反応を行うことが有用であり得る。例えば、芳香環配位子及び２つのハロゲン配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒの上述の二核錯体が前駆体化合物として使用される場合、塩基の存在は、反応、すなわち所望のキラル配位子を含む単核錯体への二核錯体の変換を容易にするか又は可能にするのに有用である。触媒前駆体及びキラル配位子は、一般に、２：１～１：５、好ましくは１．５：１～１：４、特に１．２：１～１：３のモル比で混合され、ここで、モル比は、触媒前駆体中の遷移金属（モル）の量に基づく。形成された触媒は、反応に使用する前に単離するか、又は得られた反応混合物を錯体の単離なしに使用することができる。

【0078】

触媒がインサイチューで形成される場合、触媒前駆体及びキラル配位子は、反応物、例えば出発化合物１、還元剤及び／又は塩基（使用される場合）の少なくとも１つの存在下で互いに接触する。触媒前駆体の性質に応じて、触媒の形成は、塩基が存在するときにのみ開始し得る。塩基は、ＨＣＯＯＨが還元剤として使用される場合に強制的に使用される上記の塩基であり得るか、又は還元剤がこの形態で使用される場合にはホルマートであり得る。好ましくは、触媒前駆体及びキラル配位子は、出発化合物１と接触させる前に、触媒前駆体及びキラル配位子が触媒錯体（中心金属がキラル配位子に結合している）を形成することができる条件下で互いに接触させる。したがって、好ましくは、触媒前駆体及びキラル配位子は、塩基（使用される場合）及び任意選択で還元剤の存在下又は追加の塩基が使用されない場合にはホルマートの存在下で接触され、任意選択でまた溶媒の存在下において、反応を無希釈で行わない場合、その後に初めて、得られた混合物を出発化合物１と接触させる。触媒前駆体及びキラル配位子は、一般に、２：１～１：５、好ましくは１．５：１～１：４、特に１．２：１～１：３のモル比で使用され、ここで、モル比は、触媒前駆体中の遷移金属（モル）の量に基づく。

【0079】

好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｓ）

【化21】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをエナンチオマー過剰で、より正確には少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【0080】

これは、適切なキラル触媒を使用することによって得られる。これは、好ましくは遷移金属触媒、好ましくは第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒、より好ましくは第８又は９族金属触媒、特に（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒ触媒であり、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０であり、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含み、より好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む。

【0081】

特に、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。より特に、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。

【0082】

より具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択されるか、又は以下の式の触媒である。

【化22】

【0083】

より具体的には、エナンチオマー過剰率で（Ｉ－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、更に、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼンなどの芳香環から選択される配位子を含む。既に上で説明したように、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員η^５芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、したがって、中心金属としてＲｈ及びＩｒの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはＣｐ及びＣｐ＊から選択され、特にＣｐ＊である。中心金属としてＲｕの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはシメン及びメシチレンから選択される。更により詳細には、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼン；中心金属としてのＲｈ及びＩｒの場合、具体的にはη^５配位子Ｃｐ＊；中心金属としてのＲｕの場合、具体的にはシメン又はメシチレンである。

【0084】

更に、触媒は、更なる配位子、一般にハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは還元剤からの水素化物で置き換えられる。

【0085】

代わりに、触媒は、中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む。一般に、このタイプの触媒も更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは、還元剤からの水素化物によって置き換えられる。このタイプの触媒は、具体的には以下の式の化合物である。

【化23】

【0086】

別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｒ）

【化24】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、エナンチオマー過剰で、より正確には少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【0087】

これは、適切なキラル触媒を使用することによって得られる。これは、好ましくは遷移金属触媒、好ましくは第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒、より好ましくは第８又は９族金属触媒、特に（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒ触媒であり、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０であり、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含み、より好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む。

【0088】

特に、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｒ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。より特に、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｒ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１－Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。

【0089】

より具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択されるか、又は以下の式の触媒である。

【化25】

【0090】

より具体的には、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｒ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、更に、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼンなどの芳香環から選択される配位子を含む。既に上で説明したように、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員η^５芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、したがって、中心金属としてＲｈ又はＩｒの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはＣｐ及びＣｐ＊から選択され、特にＣｐ＊である。中心金属としてＲｕの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはシメン及びメシチレンから選択される。更により詳細には、エナンチオマー過剰で（Ｉ－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼン；中心金属としてのＲｈ又はＩｒの場合、具体的にはη^５配位子Ｃｐ＊；中心金属としてのＲｕの場合、具体的にはシメン又はメシチレンである。

【0091】

更に、触媒は、更なる配位子、一般にハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは還元剤からの水素化物で置き換えられる。

【0092】

代わりに、触媒は、中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む。一般に、このタイプの触媒も更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは、還元剤からの水素化物によって置き換えられる。このタイプの触媒は、具体的には以下の式の化合物である。

【化26】

【0093】

反応は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、好ましくは、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と水との混合物からなる群から選択される。

【0094】

極性プロトン性溶媒は、プロトンが解離し得る官能基を有しない溶媒である。適切な極性プロトン性溶媒の例は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノール、フッ素化Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノール、グリコール、それらの混合物及びそれらの水との混合物である。Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノールは、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノールである。フッ素化Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノールは、例えば、２－フルオロエタノール、３－フルオロプロパノール、１－フルオロプロパン－２－オール、４－フルオロブタノール、１，１－ジフルオロエタノール、２，２－ジフルオロエタノール、２，２－ジフルオロプロパノール、３，３－ジフルオロプロパノール、１，１－ジフルオロプロパン－２－オール、２，２，２－トリフルオロエタノール、３，３，３－トリフルオロプロパノール、４，４，４－トリフルオロブタノールなどである。グリコールの例は、エチレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールである。

【0095】

極性非プロトン性溶媒は、プロトンが解離し得る官能基を有さない極性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド；テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサンなどの環状エーテル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；アセトニトリル等のニトリル；Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン又はＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドンなどのラクタム；スルホランなどのスルホン；ジメチルカルボナート、エチレンカルボナート又はプロピレンカルボナート等の炭酸エステル；γ－ブチロラクトン又はγ－バレロラクトン等のラクトン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＥＵ；ＤＭＩ）などの尿素；ニトロメタンなどのニトロ化合物が挙げられる。

【0096】

適切なＣ_１～Ｃ_４－アルキルアセタートの例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ－ブチルである。

【0097】

適切な塩素化アルカンの例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンである。

【0098】

適切な芳香族溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン（すなわち１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン又はアニソール（メトキシベンゼン）である。

【0099】

適切な複素環式溶媒の例は、４－ホルミルモルホリン又はジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））である。

【0100】

列挙された有機溶媒と水との混合物が使用される場合、これらは一般に、溶媒（より正確には、有機溶媒と水との混合物）の全重量に対して、最大１５重量％の水（例えば、０．５～１５重量％）、好ましくは最大１０重量％の水（例えば、１～１０重量％）、特に最大５重量％の水（例えば、１～５重量％）、特に最大３重量％の水（例えば、１～３重量％）を含む。

【0101】

より好ましくは、溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルカノール、グリコール、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン（すなわち１，３－及び１，４－ジオキサン）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン、キシレン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、４－ホルミルモルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と水との混合物；特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、酢酸エチル、エタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール（メトキシベンゼン）及びそれらの混合物；具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0102】

しかしながら、ギ酸が還元剤として使用されるか又は還元剤に含まれ、且つ／又は反応温度で液体である塩基が使用される場合、反応は、代わりに無希釈で行うことができる。

【0103】

ホルマートが唯一の還元剤として使用される場合、これを水と混合して使用することが好都合である。この場合、溶媒は好ましくは水も含む。

【0104】

反応中、ギ酸又はホルマートはＣＯ_２に酸化される。ＣＯ_２が多数の触媒の活性を阻害することを考えると、反応中にＣＯ_２を除去することが好都合である。これは、例えば、反応混合物を通して反応に不活性な不活性ガスを吹き込むか、又は真空を適用することによって行うことができる。したがって、好ましい実施形態では、反応中、ＣＯ_２と異なり、好ましくはアルゴン、窒素及び酸素と窒素との混合物であって、酸素／窒素混合物の総量に対して１～８体積％の酸素を含む混合物からなる群から選択されるガスが反応混合物を通して散布されるか、又は代替的に若しくは追加的に、反応が減圧下で行われる。具体的には、窒素を用いてＣＯ_２を除去する。不活性ガスは、典型的には、１～２００ｌ／ｈ、好ましくは１～８０ｌ／ｈ、より好ましくは１～５０ｌ／ｈ、特に１～２０ｌ／ｈの流量で使用される。工業規模では、流量は、当然のことながら、例えば最大５０００ｌ／ｈと明確に高くすることができる。

【0105】

反応は、反応速度を加速する添加剤の存在下で行うことができる。典型的な添加剤は、ジエチルホスファイト、ホウ酸エステル及び亜鉛塩である。適切な亜鉛塩は、例えば、ハロゲン化亜鉛、酢酸亜鉛又はトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛である。具体的には、ジエチルホスファイト又は亜鉛塩、特に酢酸亜鉛が使用される。添加剤は、好ましくは、添加剤と化合物１とのモル比が１：１００００～１０：１、特に１：１００００～５：１、特に１：１００００～２：１、例えば１：１００００～１：２又は１：１００００～１：１０の範囲内であるような量で使用される。

【0106】

反応は、好ましくは－２０～１２０℃の温度で行われる。最適温度は、とりわけ、使用される触媒に依存する。例えば、いくつかのＲｕ触媒では、この場合の反応温度が３０～１００℃、例えば５０～９０℃の範囲内でもあり得るように、より高い反応温度が有利であり得るが、Ｒｈ及びＩｒの場合、この場合の反応温度は好ましくは－２０～３０℃、特に－１５～２５℃の範囲内であるように、より低い反応温度で十分である。しかし、Ｒｕ触媒は、この範囲の温度、特に１０～３０℃でも機能する。

【0107】

反応時間は、反応温度、反応混合物中の反応物の濃度などの様々な要因に依存する。典型的には、約０～４８時間、好ましくは１～１６時間の範囲である。これに関連して、「０ｈ」の反応時間は、全ての成分の添加が完了した後、所望の化合物（Ｉ）の単離を継続するのに十分に反応が完了し得ることを意味する。これは、例えば、反応物の添加がかなり長く続いた場合又は未反応の出発物質を再利用することが意図されている場合に起こり得る。

【0108】

反応は、一般に、所望の反応温度で、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてギ酸を使用する場合、塩基との混合が必須である）、キラル触媒（予備形成された形態又は触媒前駆体及びキラル配位子の形態のいずれか）、任意選択で溶媒及び任意選択で添加剤を混合するか又は成分を混合し、次いで温度を所望の範囲にすることによって行われる。添加の順序は、特に重要ではない。例えば、
（ｉ）還元剤及び任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）を混合物として又は別々に添加して（別々の添加を同時に又は連続して行うことができる）、溶媒中で化合物１とキラル触媒との混合物に添加するか、又は
（ｉｉ）溶媒中のキラル触媒を、化合物１、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（ホルマートが唯一の還元剤として使用され、液体塩基が使用されない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加するか、又は
（ｉｉｉ）任意選択で溶媒中において、還元剤を、化合物１、キラル触媒、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（液体塩基を使用しない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加するか、又は
（ｉｖ）溶媒中の化合物１を、キラル触媒、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（ホルマートが唯一の還元剤として使用され、液体塩基が使用されない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加する。

【0109】

反応の完了後、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）のピリミジノンを一般に反応混合物から単離する。単離は、典型的には、反応混合物に水を添加し、水の添加時に沈殿した式（Ｉ）のピリミジノンを単離し、任意選択で精製することを含む。代わりに、好ましくは、単離は、反応混合物のｐＨを酸性に設定することと、濃縮物を得るために、存在する場合、溶媒の少なくとも一部を除去することと、水及び水との混和性が低いか又は混和性がない溶媒を濃縮物に添加することと、式（Ｉ）のピリミジノンを、水との混和性が低いか、又は水との混和性がない溶媒中に抽出することと、抽出物から式（Ｉ）のピリミジノンを単離することとを含む。水との混和性が低いか又は混和性がない溶媒は、好ましくは、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、メチルイソプロピルケトン及びクロロベンゼンからなる群から選択される。

【0110】

必要に応じて、触媒をリサイクルすることができる。この目的のために、触媒は、例えば、還元後に得られた反応混合物又は式（Ｉ）のピリミジノンの単離後の後処理過程で得られた１つ以上の液相から回収される（反応及び後処理に使用される溶媒に応じて、触媒は水相、有機相又はその両方に見出すことができる）。一実施形態では、完全な触媒ではなく、遷移金属のみが回収される。金属は、例えば、木炭又は樹脂などの適切な吸着剤材料への吸着によって回収することができる。この目的のために、吸着材料は、還元後に得られた反応混合物又は後処理で得られた１つ以上の液相に添加される。より大規模には、還元後に得られた反応混合物又は後処理で得られた１つ以上の液相は、代替的に、吸着剤を充填した１つ以上のカラムに１回又は数回通過させることができる。吸着剤からの金属の分離は、溶出によって行うことができるが（特に樹脂を使用する場合）、一般に、吸着剤材料は単純に燃焼される。次いで、金属を精製し、既知の方法によって所望の触媒又は触媒前駆体に変換し、還元プロセスで再び使用することができる。代わりに、この相の溶媒を除去し、残りを燃焼させることにより、化合物（Ｉ）を含まない後処理で得られた液相から遷移金属を回収することができる。次いで、金属を精製し、既知の方法によって所望の触媒又は触媒前駆体に変換し、還元プロセスで再び使用することができる。液相が水性である場合、触媒は、これから適切な有機相に抽出され、次いで記載された処理に供される。

【0111】

化合物１は、Ｎ－メチルチオ尿素とアルキル２－フェニルマロナートと６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジン－４－オン又は対応するチオレートとの反応及びそれらと２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンと化合物１との反応によって得ることができる。これらの反応は、欧州特許出願第２１１５３０４０．７号に更に詳細に記載されている。

【0112】

Ｎ－メチルチオ尿素及びアルキル２－フェニルマロナートは市販されている。２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンは、例えば、国際公開第２０１８／１９７５４１号又は国際公開第２０１８／２０２６５４号に記載されているように、２－クロロチアゾールをグリニャール試薬との、対応するクロロ－（２－クロロチアゾール－５－イル）マグネシウム種への反応及びその２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミドとの反応によって調製することができる。代わりに、化合物３は、Ｔ．Ｃｈａｌｏｐｉｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，１４，３９１３－３９２５によって記載の方法に従ってチオ尿素から調製され得る。

【0113】

本方法は、化合物（Ｉ）を高収率及び高立体選択性でもたらす。

【0114】

本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）

【化27】

、その互変異性体及びそのエナンチオマー濃縮形態に更に関する。この式（Ｉ）及び本発明の方法との関連において示した式（Ｉ）は、均等であり、本発明の方法との関連において示される式（Ｉ）は、しかしながら、分子の立体中心をより明確に示す。

【0115】

特に、本発明は、エナンチオマー過剰、好ましくは少なくとも５５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、更により好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式（Ｉ－Ｓ）

【化28】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン及びその互変異性体に関する。

【0116】

別の特定の実施形態では、本発明は、エナンチオマー過剰、好ましくは少なくとも５５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、更により好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式（Ｉ－Ｒ）

【化29】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン及びその互変異性体に関する。

【0117】

化合物（Ｉ）は、１つの更なる工程で、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート、特にそのエナンチオマー濃縮形態に変換することができる。この目的のために、化合物（Ｉ）は、脂肪族ＯＨ基を有する炭素原子に対するピリミジン環の非置換窒素原子の求核攻撃によって内部環化を受ける。この反応は、欧州特許出願第２１１５３０３８．１号に記載されている。

【0118】

したがって、本発明は、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としての２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ）又はその互変異性体又はそのエナンチオマー濃縮形態の使用にも関する。

【0119】

化合物（Ｉ）は、わずか１工程で３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態に変換することができるが、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート以外の２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物の形成を可能にするために、最初にピリミジン環上のヒドロキシル基のエーテル化、チアゾール環上のＣｌ原子の置換又はフェニル環上の置換基の導入などのいくつかの修飾を受けることもできる。

【0120】

本発明を以下の実施例によって更に例示する。

【実施例】

【0121】

略語：
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｍｅ－ＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｒ．ｔ． 室温
ｔ 時間
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ｒｔ 保持時間

【0122】

方法
化合物を、組み合わせた高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ）、ＮＭＲ又は融点によって特性決定した。
ＨＰＬＣ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、１５０ｍｍｘ４．６ｍｍｘＩＤｘ５μｍ
勾配Ａ＝水中０．５％Ｈ_２ＳＯ_４、Ｂ＝アセトニトリル。
流量＝１．１ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝３０℃
勾配プログラム＝２０％Ｂ－１００％Ｂ－１５分
実行時間＝１５分

【0123】

キラルＨＰＬＣ法：Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１２６０、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＲＨ ５μｍ １５０＊４．６ｍｍ
勾配Ａ＝水中０．１％Ｈ_３ＰＯ_４、Ｂ＝アセトニトリル／２－プロパノール（１：１）。
流量＝１．２ｍＬ／分、カラムオーブン温度＝５０℃
勾配プログラム

【0124】

【表1】

【0125】

実行時間＝２５分

【0126】

ＬＣＭＳ方法１：Ｃ１８カラム（５０ｍｍｘ２．１ｍｍｘ１．７μｍ）
勾配Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル
流量＝０．８ｍＬ／分～１．０ｍＬ／分（１．５分）、カラムオーブン温度＝６０℃
勾配プログラム＝１５分で１０％Ｂから１００％Ｂ、１分保持１００％Ｂ、１分－１０％Ｂ
実行時間：１．７５分

【0127】

^１Ｈ－ＮＭＲ：シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト（ｐｐｍ）、それらの多重度及びそれらの積分（与えられた水素原子の相対数）によって特性決定される。以下の略語は、シグナルの多重度を特性決定するために使用される。ｍ＝多重項、ｑ＝四重項、ｔ＝三重項、ｄ＝二重項、ｓ＝一重項、ｄｄ＝二重項の二重項。

【0128】

実施例１：２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
１．１ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器内で、Ｎ_２下のＮ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ_３（１５８４ｇ、８．７９モル、メタノール中３０重量％溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液を６５℃の内部温度に加温した。次いで、２－フェニルマロン酸ジエチル（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて投入し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応物を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この時間にわたって、懸濁液が形成された。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５モル）中の２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を３０分間にわたって投入した。反応物を５０℃で７５分間撹拌し、固体の大きい沈殿が生じた。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０モル）を添加し、撹拌速度を増加させた。反応物を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで反応物を１６時間にわたって２０℃に冷却した。次いで、形成された固体を３つの４Ｌフリット漏斗中で濾過によって単離した。各濾過ケークを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケークを２０Ｌ反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃において１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗で濾過し、各濾過ケークを５００ｍＬの室温水で３回洗浄し、次いで真空乾燥オーブン内で８０℃及び５ｍｂａｒで乾燥させた。乾燥後、褐色固体の形態の標記化合物３０４０ｇ（９１％）を純度９９重量％で単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．

【0129】

１．２ ２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｓ）の調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（２０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、純度９９％、１．００当量）及び１５８．３ｇのジメチルアセトアミドの溶液を－５℃に冷却し、窒素のスパージをオンにした（浸漬管、１３Ｎｌ／ｈ）。６．０ｇのギ酸（１．５４当量）／ジイソプロピルエチルアミン（０．３７５当量）混合物（モル比４．１：１）を添加し、続いて、１０ｇのジメチルアセトアミド中の予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）（０．３４０ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、純度９４％）の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで内部温度を＜０℃に維持しながらＨ_２ＳＯ_４（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度９８％）を２時間かけて投入した。反応器の圧力を５ｍｂａｒに下げ、マントルの温度を５７℃に上げて、１１７ｇのジメチルアセトアミドを蒸留により除去した。次いで、１７８ｇの２－メチルテトラヒドロフラン及び１００ｇの水を反応器に添加した。形成された二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。１００ｇの水及び２ｇのＨ_２ＳＯ_４を反応器に添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相及び有機相を反応器から別々に除去した。合わせた水相を反応器に戻し、１７０ｇの２－メチルテトラヒドロフランを添加した。二相を１５分間均質化し、次いで分離させた。底部水相を反応器から除去した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン相を反応器に戻し、圧力を３５０ｍｂａｒに下げ、マントルを５９℃に設定して、２－メチルテトラヒドロフラン相中に＜２００ｐｐｍの水が残存するまで、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に水を除去した。２－メチルテトラヒドロフラン相を除去すると、標記生成物が収率８７％及び９５％ｅｅで得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．４７（ｍ，５Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ）．

【0130】

実施例２：様々な反応条件を使用する２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｒ）の調製
実施例１．２と同様に手順を行ったが、以下の表にまとめた、溶媒として１ｇの出発化合物、ＤＭＦ（２ｍｌ）、触媒及び条件を使用し、室温で反応を行い、反応混合物をエタノールでクエンチした。触媒は、示された触媒前駆体と不斉配位子との反応によって予め形成された形態で使用されるか、又は示された触媒前駆体と不斉配位子とを反応混合物に添加することによってインサイチューで生成された。

【0131】

【表2】

【0132】

【表3】

【0133】

実施例３：様々な反応条件を使用する２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
手順は、実施例１．２と同様に行ったが、以下の表にまとめた触媒及び条件を使用し、０℃で反応を行った。

【0134】

【表4】

【0135】

実施例４：様々な反応条件を使用する２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｓ）の調製
手順は、実施例１．２と同様に行ったが、以下の表にまとめた溶媒を使用した。

【0136】

【表5】

【0137】

実施例５：様々な反応条件を使用する２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｓ）の調製
手順は、実施例１．２と同様に行ったが、以下の表にまとめた通り、出発化合物４００ｍｇ及び溶媒７ｍｌ、溶媒、触媒及び条件を使用した。触媒は、示された触媒前駆体と不斉配位子との反応によって予め形成された形態で使用されるか、又は示された触媒前駆体と不斉配位子とを反応混合物に添加することによってインサイチューで生成された。実施例２１及び２２（－５℃）並びに実施例２３、２５、４０、４２、４５、４８及び５０（０℃）を除いて、反応は、室温で行った。

【0138】

【表6】

【0139】

【表7】

【0140】

触媒番号１：［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ）：

【化30】

【0141】

触媒番号２：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させることによって予備形成され、得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）：

【化31】

【0142】

触媒番号２＊：２と同様であるが、インサイチューで形成される。

【0143】

触媒番号３：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ（１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ）：

【化32】

【0144】

触媒番号４：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ（より正確にはＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドと反応させることによって得られる触媒ＲｕＣｌＭｅｓ（１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ）

【0145】

触媒番号５：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２をＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ビス（４－メトキシフェニル）エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミドと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ）：

【化33】

【0146】

触媒番号６：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ（１Ｓ，２Ｓ－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ）：

【化34】

【0147】

触媒番号７：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＲｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＲｓＤＰＥＮ）：

【化35】

【0148】

実施例６：２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（ＩーＲ）の調製
手順は、実施例１．２と同様に行ったが、４ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）の出発化合物、溶媒としてエタノール（４６ｇ）、塩基としてトリエチルアミン（５．９８ｍｍｏｌ；０．６当量）、２７．０９ｍｍｏｌ（２．７３当量）のギ酸（ギ酸：塩基＝４．５：１）及び触媒として以下の式のＣ－３－ｔｅｔｈｒ－ＲｕＣｌ－１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ（４モル％）を使用した。

【化36】

【0149】

表題生成物を収率８６％及び８７％ｅｅで得た。

【0150】

実施例７：様々な反応条件を使用する２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｓ）の調製
手順は、実施例１．２と同様に行ったが、以下の表にまとめた反応条件を用い、－５℃～２℃で反応を行った。ＤＭＦを使用した実施例５１及び６７並びにＤＭＳＯを使用した実施例７０を除いて、溶媒は、ＤＭＡＣであった。触媒は、示された触媒前駆体と不斉配位子との反応によって予め形成された形態で使用されるか、又は示された触媒前駆体と不斉配位子とを反応混合物に添加することによってインサイチューで生成された。実験を通して、（Ｉ－Ｓ）は９４～９８％ｅｅで得られた。

【0151】

【表8】

【0152】

【表9】

【0153】

実施例８：２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（Ｉ－Ｒ）の調製における配位子としての（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮの様々な立体異性体の使用
ＣｓＤＰＥＮ配位子のカンファー部分の構成が生成物（Ｉ）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン１の反応における立体選択性に本質的に影響を及ぼさないことを示すために、水素化を、２つの異なる（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ立体異性体、すなわちＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドを用いて、且つＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドを用いて行った。反応は、溶媒としてＤＭＡＣ、１．２当量のギ酸、０．８当量の塩基としてのジイソプロピルエチルアミン及び０．２モル％の触媒ＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－１）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンを混合することによってインサイチューで形成される）又は０．２モル％の触媒ＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－２）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンを混合することによってインサイチューで形成される）を使用して、実施例１．２と同様に行った。反応は－５℃で行った。

【0154】

ＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－１）を触媒として使用した反応により、エナンチオマー純度９７％ｅｅの（Ｉ－Ｒ）が得られ（転化率：９５％）、ＲｈＣｌＣｐ＊・（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－２）を触媒として使用した反応により、エナンチオマー純度９８％ｅｅの（Ｉ－Ｒ）が得られた（転化率：９８％）。

【国際調査報告】