特表 2024-504688 エナンチオマー濃縮形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－Ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-01

(54)【発明の名称】エナンチオマー濃縮形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－Ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20240125BHJP

   B01J 31/22 20060101ALI20240125BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20240125BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240125BHJP

【ＦＩ】

C07D513/04 301

B01J31/22 Z

C07B53/00 B

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544051

(86)(22)【出願日】2022-01-21

(85)【翻訳文提出日】2023-07-20

(86)【国際出願番号】 EP2022051362

(87)【国際公開番号】W WO2022157321

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】21153036.5

(32)【優先日】2021-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508020155

【氏名又は名称】ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ

【住所又は居所原語表記】Ｃａｒｌ－Ｂｏｓｃｈ－Ｓｔｒａｓｓｅ ３８， ６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ａｍ Ｒｈｅｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コラディン，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】マクラフリン，マルティン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】シンデ，ハリシュ

(72)【発明者】

【氏名】カドゥスカール，ラフール

(72)【発明者】

【氏名】ゲッツ，ローランド

(72)【発明者】

【氏名】ガリベット，ギュイラーム マイケル ジャックス

【テーマコード（参考）】

4C072

4G169

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC16

4C072EE13

4C072FF08

4C072GG07

4C072HH02

4C072HH07

4C072JJ02

4C072UU02

4G169AA06

4G169BA27A

4G169BA27B

4G169BC29A

4G169BC69A

4G169BC70A

4G169BC70B

4G169BC71A

4G169BC71B

4G169BC74A

4G169BC74B

4G169BE01A

4G169BE01B

4G169BE04A

4G169BE04B

4G169BE06A

4G169BE07A

4G169BE07B

4G169BE13A

4G169BE13B

4G169BE22A

4G169BE22B

4G169BE33A

4G169BE36A

4G169BE37A

4G169BE37B

4G169BE46A

4G169BE46B

4G169CB02

4H006AA02

4H006AC81

4H039CA60

4H039CB20

(57)【要約】

本発明は、エナンチオマー濃縮形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化1】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法であって、
（ａ）式１

【化2】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと前記式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、前記反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の、式２

【化3】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を含む反応混合物を得ることと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた前記反応混合物を、前記式１の前記化合物中の前記アスタリスクが付された炭素原子の求電子性を、前記炭素原子においてラセミ化を促進することなく向上させる活性化剤と反応させて、エナンチオマー濃縮形態の前記式（Ｉ）の前記化合物を得ることと
を含む方法。

【請求項2】

Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択され、
Ｍ^＋は、好ましくは、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群、特に［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程（ａ）において任意選択で使用される前記塩基は、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択され、前記塩基は、支持された形態で使用され得、
前記塩基は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群、特にトリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

工程（ａ）において、ギ酸は、還元剤として使用され、ギ酸及び前記塩基は、１００：１～１：１０、好ましくは１０：１～１：５、特に１０：１～１：２、具体的には５：１～１：１のモル比で使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

工程（ａ）で使用される前記キラル遷移金属触媒は、第ＶＩＩＩ族金属触媒、好ましくは第８族又は第９族金属触媒から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

工程（ａ）で使用される前記キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ及びＩｒ触媒から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

工程（ａ）で使用される前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、前記化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％、好ましくは０．０５～５モル％、特に０．１～５モル％、具体的には０．１～２モル％の量で使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含み、前記キラル配位子は、二座アミン系キラル配位子からなる群から選択され、前記キラル配位子は、特にキラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記キラル遷移金属触媒は、遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含み、前記キラル配位子は、キラル形態の、式（ＩＩ）

【化4】

（式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニル（ここで、前記フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、前記２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、前記フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である）
の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ又は前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択され、
前記キラル遷移金属触媒は、好ましくは、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ又は前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つのキラル配位子とを含む触媒から選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つのキラル配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、前記２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択され、
前記キラル遷移金属触媒は、好ましくは、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つのキラル配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の前記式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の前記化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子とを含む触媒から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９ではなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、前記触媒は、芳香環、好ましくはＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼン、特にＣｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼン、具体的にはＣｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される配位子を追加的に含む、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記キラル遷移金属触媒は、ハロゲン及びスルホナート配位子から選択される配位子を追加的に含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子と、ハロゲン配位子から選択される配位子と、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される更なる配位子とを含む触媒から選択される、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

工程（ａ）において、式２－Ｓ

【化5】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物は、少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製され、
この目的のために、工程（ａ）において、請求項９～１２のいずれか一項に記載の（１Ｓ，２Ｓ）形態のキラル配位子を含むキラル遷移金属触媒が使用され、好ましくは、請求項９～１２のいずれか一項に記載の（１Ｓ，２Ｓ）形態のキラル配位子を含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載のキラル遷移金属触媒が使用される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

工程（ａ）において、式２－Ｒ

【化6】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物は、少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製され、
この目的のために、工程（ａ）において、請求項９～１２のいずれか一項に記載の（１Ｒ，２Ｒ）形態のキラル配位子を含むキラル遷移金属触媒が使用され、好ましくは、請求項９～１２のいずれか一項に記載の（１Ｒ，２Ｒ）形態のキラル配位子を含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載のキラル遷移金属触媒が使用される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

工程（ｂ）で使用される前記活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌ_２（ここで、前記４つの前述された化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである）、ＰＣｌ_３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ_３、ポリリン酸、Ｐ_４Ｏ_１０、光延型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド及び１、２又は３つの塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ_３錯体、Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体並びに前記活性化剤の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

工程（ｂ）で使用される前記活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ（ここで、前記３つの前述された化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯ_３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び光延型試薬からなる群、
好ましくはジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯ_３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び光延型試薬、
より好ましくはジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３及びＰ（Ｏ）Ｃｌ_３から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

工程（ｂ）で使用される前記活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記活性化剤は、前記式１の前記化合物と前記活性化剤とのモル比が１０：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、特に１：１～１：３、具体的には１：１～１：２の範囲であるような量で使用される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

式（Ｉ－Ｒ）

【化7】

の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、前記式２－Ｓ

【化8】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を含む反応混合物又はその互変異性体が形成されるように、前記式１の化合物又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた前記反応混合物を、請求項１又は１８～２１のいずれか一項に記載の活性化剤と反応させることと
を含むか、又は
式（Ｉ－Ｓ）

【化9】

の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．２）少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、前記式２－Ｒ

【化10】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を含む反応混合物又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物が形成されるように、前記式１の化合物又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた前記反応混合物を、請求項１又は１８～２１のいずれか一項に記載の活性化剤と反応させることと
を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エナンチオマー濃縮形態の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法に関する。本発明は、以下に示される式２の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はそのエナンチオマー濃縮形態並びに２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としてのその使用に更に関する。

【背景技術】

【0002】

３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート及びそのエナンチオマー濃縮形態は、殺虫特性を有し、例えば国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット又は国際公開第２０１４／１６７０８４号パンフレットから知られている。

【0003】

このピリミニジウム化合物を調製するためのこれまでに知られている方法は、面倒であり、依然として満足のいくものではない。

【0004】

国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットでは、非ラセミ２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物は、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンと２－置換マロン酸誘導体との反応によって調製される。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットでは、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンは、２位に脱離基を有する１－ヘテロアリール置換エタンイミンの触媒不斉水素化によって調製される。次いで、得られたアミンをイソチオシアナートと反応させてチアゾリジン－２－イミンを得る。反応順序は、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレットに以下のように記載されている。

【化1】

Ｒ^Ａは、スルファニル基又はスルフィニル基、ホスホロキシ基、アルコキシ基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは、任意選択で置換されたピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｒ^１は、（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ^２は、５又は６員の炭素又は複素環である。国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレットでは、アミンＶＩＩは、対応するスルフィニルイミンから別の反応経路を介して得られる。

【0005】

国際公開第２０１８／１７７９７０号パンフレット及び国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットは、非ラセミ４－ヘテロアリール置換チアゾリジン－２－イミンへの更なるアクセスを記載している。これは、本明細書では、ヘテロアリールメチルケトンから開始して調製され、メチル基は、脱離基を有し、この脱離基のアルキルカルボニルオキシ基への変換、後者のヒドロキシル基への加水分解、得られたヘテロアリールヒドロキシメチルケトンとスルファモイルハライドとの４－ヘテロアリール－５Ｈ－オキサチアゾール２，２－ジオキシドへの反応、後者を接触不斉水素化に供して非ラセミ４－ヘテロアリールオキサチアゾリジン２，２－ジオキシドを得ること及びそのイソチオシアナートとのチアゾリジン－２－イミンへの反応である。反応順序は、国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに以下のように記載されている。

【化2】

【0006】

Ｈｅｔは、任意選択で置換されたピリジン－３－イル、チアゾール－５－イル又はピリミジン－５－イルであり、Ｗ及びＬＧは、脱離基であり、Ｍ^２は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ａｌ、Ｂａ、Ｃｓ、Ｃａ又はＭｇであり、Ｒ^ＡＣは、アルキルカルボニルであり、Ｘ^１は、ハロゲンであり、Ｒ^１は、（シクロ）脂肪族基であり、Ｒ^２は、５又は６員の炭素又は複素環である。

【0007】

しかしながら、これらの方法は、あまり経済的ではない。一部の試薬は、高価であり、消費されないか又は完全に消費されない一部の試薬のリサイクルは、困難であり、全体的な収率は、満足のいくものではなく、多すぎる反応工程が関与する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製のための経済的なプロセス、特に高い選択性でＳ又はＲエナンチオマーを生じるそのエナンチオマー濃縮形態の調製のためのプロセスを提供することであった。

【課題を解決するための手段】

【0009】

この問題は、エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化3】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法によって解決され、方法は、
（ａ）式１

【化4】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の、式２

【化5】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物を含む反応混合物を得ることと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物を、式１の化合物中のアスタリスクが付された炭素原子の求電子性を、前記炭素原子においてラセミ化を促進することなく向上させる活性化剤と反応させて、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）の化合物を得ることと
を含む。

【0010】

本発明は、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン２又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物及びそのエナンチオマー濃縮形態に更に関する。

【0011】

本発明は、２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジニウム化合物、特に３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（Ｉ）及びそのエナンチオマー濃縮形態の調製における中間体としての、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン２又はその互変異性体若しくはその異なる互変異性体の混合物或いはそのエナンチオマー濃縮形態の使用にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0012】

定義
式（Ｉ）の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート又はエナンチオマー濃縮形態の化合物（Ｉ）の「エナンチオマー濃縮形態」及び類似の用語は、Ｓエナンチオマー又はＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、又は単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物（Ｉ）を示す。化合物（Ｉ）は、チアゾール環を有する環炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。

【0013】

式２の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン又はエナンチオマー濃縮形態の化合物２の「エナンチオマー濃縮形態」及び同様の用語は、Ｓエナンチオマー又はＲエナンチオマーのいずれかが優勢であるか、又は単なる立体異性体として存在する非ラセミ化合物２を示す。化合物２は、ＯＨ基を有する脂肪族炭素原子にあり、アスタリスクでマークされた単一の立体中心を有する。

【0014】

Ｍ^＋は、カチオン当量である。これは、金属カチオン又はアンモニウムカチオンを表す（この場合、アンモニウムは、適切な意味でアンモニウムカチオンＮＨ_４ ^＋を表すが、置換アンモニウムカチオンも表す）。二重又は三重電荷を有するカチオンの場合、カチオン当量は（Ｍ^ｎ＋）_１／ｎとして表すことができ、ここでｎは電荷数である。

【0015】

本発明に関連して、ホルマートは、ギ酸の塩（ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である））である。この用語は、ギ酸のアニオン（ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－）を表すこともできる。しかしながら、本発明に関連して、この用語は、特に明記しない限り、エステルを意味しない。

【0016】

以下で言及される有機部分は、ハロゲンという用語と同様に、個々の群メンバーの個々の列挙に対する総称である。接頭辞Ｃ_ｎ～Ｃ_ｍは、各場合において、その基に可能な炭素原子数を表している。

【0017】

ハロゲンという用語は、それぞれの場合にフッ素、臭素、塩素又はヨウ素を指し、特にフッ素、塩素又は臭素を指す。

【0018】

本明細書及びアルコキシのアルキル部分で使用される「アルキル」という用語は、１～３つ（「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」）、１～４つ（「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」）又は１～６つ（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）の炭素原子を有する飽和直鎖（直鎖）又は分岐炭化水素基を指す。Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルは、１～３つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を表す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルである。Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を示す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６つの炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐鎖脂肪族基を表す。例は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル又は１－エチル－２－メチルプロピルについて述べたものに加えてである。

【0019】

「部分的又は完全にハロゲン化されたアルキル」としても表すことができる、本明細書で使用される「Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル」という用語は、１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基（上記の通り）を指し、これらの基の水素原子の一部又は全部は、上記の通りハロゲン原子で置き換えられている。例は、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１－クロロエチル、１－ブロモエチル、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－クロロ－２－フルオロエチル、２－クロロ－２，２－ジフルオロエチル、２，２－ジクロロ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル又はペンタフルオロエチルである。Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルは、更に、例えば１－フルオロプロピル、２－フルオロプロピル、３－フルオロプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１，２－ジフルオロプロピル、３，３－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１，１，１－トリフルオロプロパ－２－イル、３－クロロプロピル、４－クロロブチルなどである。

【0020】

本明細書で使用される「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」という用語は、（唯一の）環員として３～６つの炭素原子を有する単環式飽和炭化水素基を指す。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。

【0021】

Ｃ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキルという用語は、（唯一の）環員として６～１０個の炭素原子を含む二環式架橋飽和炭化水素基を指す。例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルなどである。アルキル及び／又はオキソで置換されたＣ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキルの例は、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イル及び７，７－ジメチル－２－オキソ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－１－イルである。

【0022】

Ｃ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルという用語は、１つの水素原子が上に定義されるＣ_６～Ｃ_１０ビシクロアルキル基で置き換えられている、上に定義される１～３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。

【0023】

「Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合した、上で定義したＣ_１～Ｃ_４アルキル基を指す。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、１－メチルプロポキシ（ｓｅｃ－ブトキシ）、２－メチルプロポキシ（イソブトキシ）又は１，１－ジメチルエトキシ（ｔｅｒｔ－ブトキシ）である。

【0024】

「Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル」という用語は、１つの水素原子が上に定義されるＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ基で置き換えられている、上に定義される１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｓｅｃ－ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－プロポキシエチル、１－イソプロポキシエチル、１－ｎ－ブトキシエチル、１－ｓｅｃ－ブトキシエチル、１－イソブトキシエチル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、２－プロポキシエチル、２－イソプロポキシエチル、２－ｎ－ブトキシエチル、２－ｓｅｃ－ブトキシエチル、２－イソブトキシエチル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシエチル、１－メトキシプロピル、１－エトキシプロピル、１－プロポキシプロピル、１－イソプロポキシプロピル、１－ｎ－ブトキシプロピル、１－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、１－イソブトキシプロピル、１－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、２－メトキシプロピル、２－エトキシプロピル、２－プロポキシプロピル、２－イソプロポキシプロピル、２－ｎ－ブトキシプロピル、２－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、２－イソブトキシプロピル、２－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル、３－メトキシプロピル、３－エトキシプロピル、３－プロポキシプロピル、３－イソプロポキシプロピル、３－ｎ－ブトキシプロピル、３－ｓｅｃ－ブトキシプロピル、３－イソブトキシプロピル、３－ｔｅｒｔ－ブトキシプロピル等である。

【0025】

「フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル」は、１つの水素原子がフェニル環（換言すればＣ_１～Ｃ_３－アルキレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合したフェニル基）で置き換えられている、（上記のように）１～３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基を指す。

【0026】

アルキレンは、直鎖又は分岐鎖の二価アルカンジイル基である。Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレンは、１、２又は３つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価アルキル基である。例としては、以下のものが挙げられる：－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－及び－Ｃ（ＣＨ_３）_２－。Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレンは、２、３、４、５又は６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐二価アルキル基である。例は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－（ＣＨ_２）_５－、－（ＣＨ_２）_６－及びそれらの位置異性体である。

【0027】

直鎖Ｃ_３～Ｃ_６－アルキレンは、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_４－、－（ＣＨ_２）_５－又は－（ＣＨ_２）_６－である。

【0028】

環員として１つの窒素原子を含み、且つ任意選択で環員としてＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を含む５又は６員飽和複素環は、例えば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンである。

【0029】

オキソは、＝Ｏであり、すなわち、置換基「オキソ」は、ＣＨ_２基をＣ（＝Ｏ）基で置き換える。

【0030】

第ＶＩＩＩ族金属触媒は、中心金属として元素周期系の第ＶＩＩＩ族からの金属を有する触媒を指す。第ＶＩＩＩ族は、１９８５より前に有効なＩＵＰＡＣグループ定義に関し、現在のＩＵＰＡＣグループ指定の第８、９及び１０に対応する。

【0031】

化合物１は、その互変異性体又は異なる互変異性形態の混合物として存在することができる。上記の式１の化合物の互変異性体の例は、以下の式である。

【化6】

【0032】

異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式１として上に示した互変異性体の混合物である。

【0033】

化合物２は、その互変異性体又は異なる互変異性形態の混合物としても存在し得る。上記の式２の化合物の互変異性体の例は、以下の式である。

【化7】

【0034】

異なる互変異性形態の混合物は、例えば、この互変異性体、式２として上に示した互変異性体の混合物である。

【0035】

簡単にするために、以下では化合物１及び２のみが言及される。それにもかかわらず、全ての実施形態は、それらの互変異性体及びそれらの異なる互変異性形態の混合物にも関する。

【0036】

式（Ｉ）の化合物の縮合双性イオン環は、メソメリー的に安定化される。縮合環のメソメリー形態は、例えば、以下に示すように、正及び負の電荷が異なる原子に分布した異なる等電子式で表すことができる。

【化8】

【0037】

発明の実施形態（Ｅ．ｘ）
一般的及び好ましい実施形態Ｅ．ｘを以下の非網羅的なリストに要約する。更なる好ましい実施形態は、このリストに続く段落から明らかになる。
Ｅ．１．エナンチオマー濃縮形態の、式（Ｉ）：

【化9】

（式中、アスタリスク＊は、立体中心を示す）
の３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを調製する方法であって、
（ａ）式１

【化10】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、キラル遷移金属触媒及び任意選択で塩基の存在下において、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される還元剤で還元することであって、還元剤としてギ酸が使用される場合、反応は、塩基の存在下で行われる、還元することを行って、エナンチオマー濃縮形態の、式２

【化11】

の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物を得ることと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物を、（化合物２から単離せずに）式１の化合物中のアスタリスクが付された炭素原子の求電子性を、前記炭素原子においてラセミ化を促進することなく向上させる活性化剤と反応させて、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）の化合物を得ることと
を含む方法。
Ｅ．２．Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１に記載の方法。
Ｅ．３．Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．４．Ｍ^＋は、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである）のアルカリ金属カチオン及びアンモニウムカチオンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２に記載の方法。
Ｅ．５．Ｍ^＋は、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３又はＥ．４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６．工程（ａ）において任意選択で又は必須で使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７．塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、塩基は、支持された形態（すなわち支持材料上）で使用され得る、実施形態Ｅ．６に記載の方法。
Ｅ．８．塩基は、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである）のアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．６に記載の方法。
Ｅ．９．塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．７又はＥ．８のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１０．ギ酸は、還元剤工程（ａ）として使用され、ギ酸及び塩基は、１００：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１１．ギ酸及び塩基は、１０：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１０に記載の方法。
Ｅ．１２．ギ酸及び塩基は、１０：１～１：２のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１１に記載の方法。
Ｅ．１３．ギ酸及び塩基は、５：１～１：１のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１２に記載の方法。
Ｅ．１４．化合物１及び還元剤は、１：１～１：１０のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１５．化合物１及び還元剤は、１：１～１：５のモル比で使用される、実施形態Ｅ．１４に記載の方法。
Ｅ．１６．キラル遷移金属触媒において、１つ以上のキラル配位子は、中心遷移金属に配位結合されている、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１７．工程（ａ）で使用されるキラル遷移金属触媒は、第ＶＩＩＩ族金属触媒から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．１６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１８．キラル遷移金属触媒は、第８族及び第９族金属触媒から選択される、実施形態Ｅ．１７に記載の方法。
Ｅ．１９．キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ触媒、Ｒｈ触媒及びＩｒ触媒から選択される、実施形態Ｅ．１８に記載の方法。
Ｅ．２０．キラル遷移金属触媒は、Ｒｈ触媒及びＩｒ触媒から選択される実施形態Ｅ．１９に記載の方法。
Ｅ．２１．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．２２．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．０５～５モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．２１に記載の方法。
Ｅ．２３．キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．１～５モル％、例えば０．１～２モル％の量で使用される、実施形態Ｅ．２２に記載の方法。
Ｅ．２４．キラル遷移金属触媒は、予め形成され、且つ遷移金属に配位された１つ以上のキラル配位子を含むか、又は遷移金属前駆体化合物と１つ以上のキラル配位子との反応によってインサイチューで形成される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．２３に記載の方法。
Ｅ．２５．キラル配位子は、二座アミン系キラル配位子からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２４に記載の方法。
Ｅ．２６．キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２５に記載の方法。
Ｅ．２７．キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２６に記載の方法。
Ｅ．２８．キラル配位子は、キラル形態の、式（ＩＩ）

【化12】

（式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニル（ここで、フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル、Ｃ_６～Ｃ_１０－ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基で置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である）
の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．２７に記載の方法。
Ｅ．２９．化合物（ＩＩ）において、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシであり、
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及び－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、フェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、Ｒ^７及びＲ^８の他方は、水素及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、直鎖Ｃ_３～Ｃ_６－アルキレン、（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐ及びｏは、独立して、１又は２である）及び（ＣＨ_２）_ｑ－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２であり、ｑ及びｒの少なくとも一方は、０ではない）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得るフェニル、Ｃ_７－ビシクロアルキル－メチル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２又は３つの置換基によって置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－（ＣＨ_２）_ｓ－アルキルであり、ｓは、２又は３であり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、及び
ｍ及びｎは、両方とも０又は両方とも１であり、好ましくは両方とも０である、実施形態Ｅ．２８に記載の方法。
Ｅ．３０．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．２８又はＥ．２９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．３１．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３２．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される、実施形態Ｅ．３１に記載の方法。
Ｅ．３３．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３０に記載の方法。
Ｅ．３４．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３１及びＥ．３３に記載の方法。
Ｅ．３５．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３３に記載の方法。
Ｅ．３６．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３５に記載の方法。
Ｅ．３７．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つのキラル配位子とを含む触媒であるか、又は以下の式

【化13】

の触媒である、実施形態Ｅ．３６に記載の方法。
Ｅ．３８．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３７に記載の方法。
Ｅ．３９．Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９ではなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、触媒は、芳香環から選択される配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．２８～Ｅ．３１及びＥ．３３～Ｅ．３７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４０．芳香環は、Ｃｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．３９に記載の方法。
Ｅ．４１．芳香環は、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．４０に記載の方法。
Ｅ．４２．芳香環は、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンからなる群から選択される、実施形態Ｅ．４１に記載の方法。
Ｅ．４３．中心金属は、Ｒｈ若しくはＩｒであり、芳香環は、Ｃｐ＊であるか、又はは中心金属は、Ｒｕであり、芳香環は、ｐ－シメン若しくはメシチレンである、実施形態Ｅ．４２に記載の方法。
Ｅ．４４．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つのハロゲン又はスルホナート配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．４３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４５．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つのハロゲン配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．４４に記載の方法。
Ｅ．４６．キラル遷移金属触媒は、１つ又は２つ、好ましくは１つのＣｌ配位子を追加的に含む、実施形態Ｅ．４５に記載の方法。
Ｅ．４７．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子と、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンからなる群から選択される配位子と、ハロゲン又はスルホナート配位子、好ましくはＣｌ配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．３８～Ｅ．４６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４８．工程（ａ）において、式２－Ｓ

【化14】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．１～Ｅ．４７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．４９．式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．４８に記載の方法。
Ｅ．５０．式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．４９に記載の方法。
Ｅ．５１．式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５０に記載の方法。
Ｅ．５２．式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５１に記載の方法。
Ｅ．５３．キラル遷移金属触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含み、キラル配位子は、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．４８～Ｅ．５２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５４．キラル配位子は、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される、実施形態Ｅ．５３に記載の方法。
Ｅ．５５．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニル（ここで、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得る）であり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物を含むか、好ましくは、触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．４８～Ｅ．５４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５６．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む触媒であるか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒であり、キラル配位子は、好ましくは、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む触媒であるか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．４８～Ｅ．５５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．５７．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は以下の式

【化15】

の触媒である、実施形態Ｅ．５６に記載の方法。
Ｅ．５８．触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５７に記載の方法。
Ｅ．５９．工程（ａ）において、式２－Ｒ

【化16】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．１～Ｅ．４７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６０．式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．５９に記載の方法。
Ｅ．６１．式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６０に記載の方法。
Ｅ．６２．式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６１に記載の方法。
Ｅ．６３．式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための、実施形態Ｅ．６２に記載の方法。
Ｅ．６４．キラル遷移金属触媒は、（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含み、キラル配位子は、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．５９～Ｅ．６３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６５．キラル配位子は、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される、実施形態Ｅ．６４に記載の方法。
Ｅ．６６．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ。（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に言及された基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物を含み、好ましくは、触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．５９～Ｅ．６４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６７．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む触媒であるか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒であり、キラル配位子は、好ましくは、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む触媒であるか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である、実施形態Ｅ．５９～Ｅ．６６のいずれかに記載の方法。
Ｅ．６８．キラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は以下の式

【化17】

の触媒である、実施形態Ｅ．６７に記載の方法。
Ｅ．６９．触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含む、実施形態Ｅ．６８に記載の方法。
Ｅ．７０．工程（ａ）の反応は、－２０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ６９のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７１．工程（ａ）の反応は、－１５～２５℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７０に記載の方法。
Ｅ．７２．工程（ａ）の反応は、３０～１００℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７０に記載の方法。
Ｅ．７３．工程（ａ）の反応は、５０～９０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．７２に記載の方法。
Ｅ．７４．工程（ａ）及び（ｂ）の反応は、溶媒の存在下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ７３のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７５．溶媒は、極性非プロトン性溶媒、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と水との混合物からなる群から選択され、
反応温度で液体であるギ酸及び／又は塩基が使用される場合、少なくとも工程（ａ）の反応は、代わりに無希釈で行うことができる、実施形態Ｅ．７４に記載の方法。
Ｅ．７６．溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール（メトキシベンゼン）、４－ホルミルモルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と、溶媒の全重量に対して最大１５重量％、好ましくは最大１０重量％、特に最大５重量％、具体的に最大３重量％の水との混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．７５に記載の方法。
Ｅ．７７．溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール（メトキシベンゼン）及びそれらの混合物からなる群、特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物から選択される、実施形態Ｅ．７６に記載の方法。
Ｅ．７８．工程（ａ）における反応中、ＣＯ_２と異なる不活性ガスは、反応混合物を通してスパージングされるか、又は代替的若しくは追加的に、反応は、減圧下で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．７７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．７９．ＣＯ_２と異なるガスは、アルゴン、窒素及び酸素と窒素との混合物であって、酸素／窒素混合物の総量に対して１～８体積％の酸素を含む混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．７８に記載の方法。
Ｅ．８０．ＣＯ_２と異なるガスは、窒素である、実施形態Ｅ．７９に記載の方法。
Ｅ．８１．工程（ａ）及び（ｂ）の反応は、ジエチルホスファイト、ホウ酸エステル及び亜鉛塩からなる群から選択される添加剤の存在下で行われ、亜鉛塩は、好ましくはハロゲン化亜鉛、酢酸亜鉛及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８２．添加剤は、ジエチルホスファイト又は亜鉛塩である、実施形態Ｅ．８１に記載の方法。
Ｅ．８３．添加剤は、添加剤と化合物１とのモル比が１：１００００～１０：１の範囲であるような量で使用される、実施形態Ｅ．８１又はＥ．８２のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８４．添加剤と化合物１とのモル比は、１：１００００～５：１の範囲である、実施形態Ｅ．８３に記載の方法。
Ｅ．８５．添加剤と化合物１とのモル比は、１：１００００～２：１の範囲である、実施形態Ｅ．８４に記載の方法。
Ｅ．８６．工程（ｂ）で使用される活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌ_２（ここで、４つの化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである）、ＰＣｌ_３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ_３、ポリリン酸、Ｐ_４Ｏ_１０、光延型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド及び１、２又は３つの塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ_３錯体、（Ｏ）Ｃｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体並びに上記活性化剤の２種以上の混合物からなる群から選択される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．８５のいずれかに記載の方法。
Ｅ．８７．工程（ｂ）で使用される活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ（ここで、３つの化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯ_３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び光延型試薬からなる群から選択される）、特にＰ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ（式中、各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＰＣｌ_３である）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８６に記載の方法。
Ｅ．８８．工程（ｂ）で使用される活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び光延型試薬、好ましくはジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ及びＣＤＩからなる群から選択される、実施形態Ｅ．８７に記載の方法。
Ｅ．８９．工程（ｂ）で使用される活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、特にジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）及びＰＣｌ_３からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８８に記載の方法。
Ｅ．９０．工程（ｂ）で使用される活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）からなる群から選択される、実施形態Ｅ．８９に記載の方法。
Ｅ．９１．活性化剤は、式１の化合物と活性化剤とのモル比が１０：１～１：１０の範囲であるような量で使用される、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９０のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９２．活性化剤は、式１の化合物と活性化剤とのモル比が２：１～１：５、好ましくは１：１～１：４の範囲であるような量で使用される、実施形態Ｅ．９１に記載の方法。
Ｅ．９３．活性化剤は、式１の化合物と活性化剤とのモル比が１：１～１：３の範囲であるような量で使用される、実施形態Ｅ．９２に記載の方法。
Ｅ．９４．活性化剤は、式１の化合物と活性化剤とのモル比が１：１～１：２の範囲であるような量で使用される、実施形態Ｅ．９３に記載の方法。
Ｅ．９５．工程（ｂ）の反応は、－８０～１２０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９４のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９６．工程（ｂ）の反応は、－２０～１００℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．９５に記載の方法。
Ｅ．９７．工程（ｂ）の反応は、－１０～９０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ．９６に記載の方法。
Ｅ．９８．式（Ｉ－Ｒ）

【化18】

の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｓ

【化19】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように、式１の化合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．１又はＥ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．９９．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．９８に記載の方法。
Ｅ．１００．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．９９に記載の方法。
Ｅ．１０１．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１００に記載の方法。
Ｅ．１０２．式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．１）少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．１）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１０１に記載の方法。
Ｅ．１０３．式（Ｉ－Ｓ）

【化20】

の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．２）少なくとも５５％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｒ

【化21】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．１又はＥ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１～Ｅ．９７のいずれかに記載の方法。
Ｅ．１０４．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．２）少なくとも６０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１０３に記載の方法。
Ｅ．１０５．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するためのものであり、
（ａ．２）少なくとも７０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１０４に記載の方法。
Ｅ．１０６．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
（ａ．２）少なくとも８０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１０５に記載の方法。
Ｅ．１０７．式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するための方法であって、
（ａ．２）少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率における、式２－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が形成されるように式１の化合物を還元することと、
（ｂ．２）工程（ａ．１）で得られた反応混合物を、実施形態Ｅ．８６～Ｅ．９４のいずれかで定義される活性化剤と反応させることと
を含む、実施形態Ｅ．１０６に記載の方法。

【0038】

反応順序は、以下のように表すことができる。

【化22】

【0039】

ここで、還元剤としてホルマートのみを示すが、ギ酸（塩基の存在下）又はギ酸とホルマートとの混合物（任意選択で塩基の存在下において）を代替的に使用することができる。

【0040】

工程（ａ）における反応は、不斉移動水素化として分類することができる。工程（ｂ）における反応は、分子内Ｓ_Ｎ反応に分類することができる。

【0041】

Ｍ^＋は、好ましくは、アルカリ金属カチオン、式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される）のアンモニウムカチオン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のプロトン化ジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含むプロトン化５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得るプロトン化５又は６員飽和複素環からなる群から選択される。

【0042】

モノアミンから誘導される式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋のアンモニウムカチオンでは、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の最大１つは、水素であり、他の２つ又は３つ全ては、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択される。このようなアンモニウムカチオンは、対応するアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３のプロトン化形態である。ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の少なくとも１つは、水素ではないことが好ましい。より好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４のいずれも水素ではない。好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである。

【0043】

プロトン化ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４は、モノプロトン化（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４］^＋）又はビスプロトン化（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＨＲ^３Ｒ^４］^２＋）することができる。後者の場合、Ｍ^＋は、（Ｍ^２＋）_１／２又は（［ＮＨＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＨＲ^３Ｒ^４］^２＋）_１／２としてより正確に示される。

【0044】

プロトン化された５員又は６員飽和複素環は、好ましくはピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリンに由来する。ピラゾリジン、イミダゾリジン又はピペラジンのような２つの窒素環原子の場合、環はまた、ビスプロトン化され得る。プロトン化５又は６員飽和複素環は、窒素及び／又は炭素環原子上に１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル及び／又は１若しくは２つのヒドロキシル基を有することができる。特に、プロトン化飽和複素環式環は、６員であり、したがって好ましくは窒素及び／又は炭素環原子上に１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル及び／又は１若しくは２つのヒドロキシル基を有し得るピペリジン、ピペラジン又はモルホリンに由来する。

【0045】

特に、Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_４ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）_２（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ（シクロヘキシル）（ＣＨ_３）_２］^＋、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、プロトン化Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、プロトン化ピペリジン、プロトン化Ｎ－メチルピペリジン、プロトン化２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、プロトン化モルホリン及びプロトン化Ｎ－メチルモルホリンからなる群から選択される。より詳細には、Ｍ^＋は、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋又はＣｓ^＋）及び式［ＮＨＲ^１Ｒ^２Ｒ^３］^＋（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（例えば、ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）_２］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ（ＣＨ_３）］^＋、［ＮＨ_２（Ｃ_２Ｈ_５）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋又は［ＮＨ_２（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（Ｃ（ＣＨ_３）_３］^＋）である）のアンモニウムカチオンからなる群から選択される。具体的には、Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋からなる群から選択され、より具体的には、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択され、非常に具体的には、［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）_３］^＋、［ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_３］^＋及び［ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２］^＋から選択される。

【0046】

還元剤は、ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ又は複数のホルマートとの混合物（式中、Ｍ^＋は、カチオン当量である）からなる群から選択される。還元剤としてギ酸が使用される場合、反応は、塩基の存在下で強制的に行われる。塩基の量に応じて、ギ酸をインサイチューで対応するホルマートに部分的又は完全に変換することができる。

【0047】

式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋のホルマート及びギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートの混合物は、予備成形された形態で反応に使用することができるか、又はギ酸を適切なモル比で対応する塩基と混合することによってインサイチューで形成することができる。Ｍ^＋が金属カチオン、例えばアルカリ金属カチオンであるホルマート又はホルマートとの混合物を得るために、ギ酸は、例えば、金属水酸化物、例えばアルカリ金属水酸化物又は金属カルボナート、例えばアルカリ金属カルボナートと混合される。上記のように、Ｍ^＋がアンモニウムカチオン又はプロトン化ジアミン又はプロトン化複素環であるホルマート又はホルマートとホルマートの混合物を得るために、ギ酸は、上で定義した対応するモノアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３、ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４又は５若しくは６員飽和複素環と適切に混合される。

【0048】

本発明に関連して、任意選択で又は強制的に使用される塩基は、ホルマートＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋と異なるものである。

【0049】

還元剤に応じて、任意選択で又は強制的に使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択される。

【0050】

ホルマート又はギ酸とホルマートの混合物が還元剤として使用される場合、特にＭ^＋がモノアミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３、ジアミンＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４又は前記５若しくは６員飽和複素環式環に由来する場合、塩基は好ましくはホルマート中のカチオンＭ^＋に対応する。

【0051】

より好ましくは、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基は、支持された形態（すなわち支持材料上）で使用され得る。これらの中でも、アミンＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン又はイソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミンである）が好ましい。具体的には、塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される。

【0052】

塩基／担持塩基に適した支持体材料は、例えばシリカ（ＳｉＯ_２）及び有機ポリマー、例えばポリスチレン又はアクリル酸エステル系支持体、例えばイオン交換樹脂に典型的に使用されるポリマー、例えばスルホン酸基を含むスチレン（コ）ポリマー、特にスルホン酸基を含むスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーである。このようなイオン交換体支持体の市販例は、Ｌｅｗａｔｉｔ（登録商標）（Ｌａｎｘｅｓｓ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｔｈｅ Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）のブランドで市販されている材料である。

【0053】

ホルマートＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋が還元剤としてのみ使用される場合、これを水と混合して使用することが好都合である。

【0054】

ギ酸ＨＣ（＝Ｏ）ＯＨと式ＨＣ（＝Ｏ）Ｏ^－Ｍ^＋の１つ以上のホルマートとの混合物を還元剤として使用する場合、ギ酸及びホルマートを任意の混合比で使用することができる。しかし、ギ酸が混合物中で実質的に優勢である（すなわち少なくとも９０モル％の量で存在する）場合、塩基の存在下で反応を行うことが好都合である。逆に、ホルマートは実質的に混合物中で優勢であり（すなわち少なくとも９０モル％の量で存在する）、水の存在下で反応を行うことが好都合である。

【0055】

好ましくは、還元剤としてギ酸が使用される。したがって、塩基の存在下で反応を行うことが必須である。

【0056】

ギ酸及び塩基は、好ましくは１００：１～１：１０、好ましくは１０：１～１：５、特に１０：１～１：２、特に５：１～１：１のモル比で使用される。

【0057】

化合物１及び還元剤は、好ましくは１：１～１：１０、より好ましくは１：１～１：５のモル比で使用される。

【0058】

キラル遷移金属触媒は、好ましくは第ＶＩＩＩ族金属触媒から選択される。第ＶＩＩＩ族金属触媒は、中心金属として元素周期系の第ＶＩＩＩ族からの金属を有する触媒を指す。第ＶＩＩＩ族は、１９８５より前に有効なＩＵＰＡＣグループ定義に関し、現在のＩＵＰＡＣグループ指定の第８、９及び１０に対応する。第８族はＦｅ、Ｒｕ及びＯｓ、第９族はＣｏ、Ｒｈ及びＩｒ、第１０族はＮｉ、Ｐｄ及びＰｔを含む。第８族及び第９族金属触媒が好ましい。これらの中でも、Ｒｕ、Ｒｈ及びＩｒ触媒が好ましい。具体的には、キラル遷移金属触媒は、Ｒｈ又はＩｒを中心原子とするものである。

【0059】

好ましくは、キラル遷移金属触媒は、遷移金属含有量に基づいて計算されて、化合物１の１モルに対して０．０１～１０モル％、より好ましくは０．０５～５モル％、特に０．１～５モル％、例えば０．１～２モル％の量で使用される。

【0060】

キラル遷移金属触媒のキラリティは、好ましくは、中心遷移金属に配位結合した１つ以上のキラル配位子の存在に基づく。

【0061】

キラル遷移金属触媒は、予備成形された形態で使用することができる。予め形成された触媒では、中心金属は１つ以上のキラル配位子に配位結合している。代わりに、キラル遷移金属触媒は、遷移金属前駆体化合物と１つ以上のキラル配位子との反応によってインサイチューで形成される。

【0062】

キラル配位子は、好ましくは、二座アミン系キラル配位子から選択される。適切な二座アミン系キラル配位子は、アミノ基を有する炭素原子の少なくとも１つが非対称であるように置換された１，２－エチレンジアミンに基づき、すなわち立体中心である。好ましくは、１，２－エチレンジアミン配位子の炭素原子の一方又は両方は、フェニル、ナフチル又はシクロヘキシル環を有するか、又は２つの炭素原子は、キラリティを付与する環系の一部である。より好ましくは、キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン及び１，２－ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンからなる群から選択される。

【0063】

更により好ましくは、キラル配位子は、キラル１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンからなる群から選択され、特に式（ＩＩ）

【化23】

（式中、
アスタリスクは、立体中心を示し、
Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立して、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ^７及びＲ^８は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、－Ｌ－フェニル（ここで、フェニル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３－アルキレン－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐは、０、１又は２である）及びＣ_１～Ｃ_３－アルキレン－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｒは、０、１又は２である）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、フェニル、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、２つの前述された基中のフェニルは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得る）、ナフチル、Ｃ_６～Ｃ_１０－ビシクロアルキル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基で置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
ｍ及びｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４又は５である）
の１，２－ジフェニル－エチレン－１，２－ジアミンのキラル形態から選択される。

【0064】

好ましくは、化合物（ＩＩ）において、
Ｒ^５及びＲ^６は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシであり、
Ｒ^７及びＲ^８の一方は、水素、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及び－Ｌ－フェニルからなる群から選択され、ここで、フェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、Ｒ^７及びＲ^８の他方は、水素及びＳＯ_２Ｒ^９からなる群から選択され、
Ｌは、直鎖Ｃ_３～Ｃ_６－アルキレン、（ＣＨ_２）_ｏ－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｐ（式中、ｐ及びｏは、独立して、１又は２である）及び（ＣＨ_２）_ｑ－（１，２－フェニレン）－（ＣＨ_２）_ｒ（式中、ｑ及びｒは、独立して、０、１又は２であり、ｑ及びｒの少なくとも一方は、０ではない）からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得るフェニル、Ｃ_７－ビシクロアルキル－メチル（ここで、ビシクロアルキル環は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル及びオキソからなる群から選択される１、２又は３つの置換基によって置換され得る）及びＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
Ｒ^１０は、水素又はＣ_１～Ｃ_４－アルキルであり、
Ｒ^１１は、フェニル－（ＣＨ_２）_ｓ－アルキルであり、ｓは、２又は３であり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２、３、４又は５つの置換基を有し得、
ｍ及びｎは、両方とも０又は両方とも１であり、好ましくは両方とも０である。

【0065】

キラルであるためには、両方の立体中心（すなわち式ＩＩにおいてアスタリスクで示される炭素原子）がＲ配置でなければならないか、又は両方がＳ配置でなければならない。一方がＳであり、他方がＲである場合、アキラルメソ系が生じる。

【0066】

このような配位子は、ノヨリ型不斉移動水素化から知られており、一般に市販されている。式（ＩＩ）の好ましい配位子は、ＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）の化合物のキラル形態（すなわち（１Ｓ，２Ｓ）又は（１Ｒ，２Ｒ）形態；１位及び２位は、フェニル環及びアミノ基を有するアスタリスクを有する式ＩＩ（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）で示される２つの炭素原子に関する）である。頭字語は、以下の式に対応する。

【化24】

【化25】

【0067】

フェニル環及びアミノ基を有するアスタリスクを有する式ＩＩでマークされた２つの炭素原子に加えて、ＣｓＤＰＥＮは、カンファー部分に（より正確にはノルボルナノン環に）、すなわち架橋点を形成する炭素原子に、２つの更なる立体中心を有する（位置１及び４；１位：－ＣＨ_２－ＳＯ_２－ＮＨ－．．．に結合した炭素環原子）。しかしながら、カンファー部分の立体化学は、水素化反応の立体選択性に有意な影響を及ぼさないため、ラセミのカンファー又は任意のカンファーエナンチオマー（１Ｓ，４Ｒ又は１Ｒ，４Ｓ）又はエナンチオマーの非ラセミ混合物に由来するＣｓＤＰＥＮを使用することができる。しかしながら、特定の実施形態では、ＣｓＤＰＥＮは、１Ｓ，４Ｒエナンチオマー、すなわち具体的には、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮとしてのＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮとしてのＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドに由来する。

【0068】

キラル遷移金属触媒は、特に中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。より特に、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ、ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0069】

具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＤＰＥＮ、ＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＦｓＤＰＥＮ、ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒及び中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びにより具体的には、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0070】

より具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＭｓＤＰＥＮ、ＭｅＴｓＤＰＥＮ、ＣｓＤＰＥＮ、ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、ＲｓＤＰＥＮ及びＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒並びに以下の式

【化26】

の触媒から選択される。

【0071】

非常に具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0072】

キラル遷移金属触媒は、一般に、上述の二座アミン配位子の１つのみを含む。

【0073】

Ｒ^７又はＲ^８の意味としての－Ｌ－フェニル中の任意選択で置換されたフェニル環、フェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル中の任意選択で置換されたフェニル環は、Ｒ^９の意味としてのものであり、Ｒ^１１の意味としてのフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル中の任意選択で置換されたフェニル環は、一般に、中心金属に対する追加の（テザリングされた）配位子として作用する。エチレンジアミン配位子につながれた芳香族配位子を含むこのような錯体は、一般にウィル触媒として知られている。

【0074】

Ｒ^７及びＲ^８のいずれも－Ｌ－フェニル又はＳＯ_２Ｒ^９ではなく、Ｒ^９がフェニル－Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル又はＮＲ^１０Ｒ^１１である場合、触媒は、好ましくは、芳香環から選択される配位子を更に含む。そのような配位子は、一般に、より高い触覚性を有し、すなわち、それらは、２つ以上の原子を介して、具体的には、途切れのない連続した一連の原子を介して金属中心に配位する。一般に、それらはη^５又はη^６配位子として作用する。典型的な芳香族η^５及びη^６配位子は、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエンである。芳香環は、好ましくは、Ｃｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンから、特にＣｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンから、具体的にはＣｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから、より具体的にはＣｐ＊から選択される。傾向として、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン及びヘキサメチルベンゼンなどの６員芳香族配位子は、中心金属としてのＲｕにより適している。したがって、非常に具体的には、中心金属がＲｈ又はＩｒである場合、芳香環はＣｐ＊であり、中心金属がＲｕである場合、芳香環はｐ－シメン又はメシチレンである。

【0075】

一般に、触媒は、塩基性条件下で還元剤からのヒドリド配位子によって反応中に少なくとも１つが置換される１つ又は２つの更なる配位子を含む。一般に、更なる配位子は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、これらの中でもＣｌが好ましい）又はスルホナート（例えば、トリフラート、メシラート、トシラート又はノナフラート、これらの中でもトリフレートが好ましい）配位子、特にハロゲン配位子、特にＣｌである。

【0076】

具体的には、キラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）形態のＴｓＤＰＥＮ、ＭｓＤＰＥＮ及びＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子と、ハロゲン又はスルホナート配位子から選択される、好ましくはＣｌから選択される配位子と、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される更なる配位子とを含む触媒から選択される。

【0077】

上記の配位子及び触媒の多くは、市販されているか、又は適切な触媒前駆体及び配位子から出発する標準的な反応によって調製することができる。

【0078】

触媒前駆体は、一般に、中心金属の塩又は中心金属とキラル配位子と異なる配位子との錯体である。中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを有する好ましく使用される触媒の場合、触媒前駆体は、具体的には、芳香環配位子及び２つのハロゲン配位子を含む二核錯体である。非網羅的な例は、［Ｒｕ（パラ－シメン）Ｃｌ_２］_２、［Ｒｕ（メシチレン）Ｃｌ_２］_２、［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２又は［Ｉｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２である。そのような錯体は、一般に市販されているか、又は標準的な方法によって調製することができる。

【0079】

予備形成された触媒は、一般に、触媒前駆体をキラル配位子と混合することによって調製される。反応は、通常、溶媒中で行われる。触媒前駆体に応じて、塩基の存在下で反応を行うことが有用であり得る。例えば、芳香環配位子及び２つのハロゲン配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒの上述の二核錯体が前駆体化合物として使用される場合、塩基の存在は、反応、すなわち所望のキラル配位子を含む単核錯体への二核錯体の変換を容易にするか又は可能にするのに有用である。触媒前駆体及びキラル配位子は、一般に、２：１～１：５、好ましくは１．５：１～１：４、特に１．２：１～１：３のモル比で混合され、ここで、モル比は、触媒前駆体中の遷移金属（モル）の量に基づく。形成された触媒は、反応に使用する前に単離するか、又は得られた反応混合物を錯体の単離なしに使用することができる。

【0080】

触媒がインサイチューで形成される場合、触媒前駆体及びキラル配位子は、反応物、例えば出発化合物１、還元剤及び／又は塩基（使用される場合）の少なくとも１つの存在下で互いに接触する。触媒前駆体の性質に応じて、触媒の形成は、塩基が存在するときにのみ開始し得る。塩基は、ＨＣＯＯＨが還元剤として使用される場合に強制的に使用される上記の塩基であり得るか、又は還元剤がこの形態で使用される場合にはホルマートであり得る。好ましくは、触媒前駆体及びキラル配位子は、出発化合物１と接触させる前に、触媒前駆体及びキラル配位子が触媒錯体（中心金属がキラル配位子に結合している）を形成することができる条件下で互いに接触させる。したがって、好ましくは、触媒前駆体及びキラル配位子は、塩基（使用される場合）及び任意選択で還元剤の存在下又は追加の塩基が使用されない場合にはホルマートの存在下で接触され、任意選択でまた溶媒の存在下において、反応を無希釈で行わない場合、その後に初めて、得られた混合物を出発化合物１と接触させる。触媒前駆体及びキラル配位子は、一般に、２：１～１：５、好ましくは１．５：１～１：４、特に１．２：１～１：３のモル比で使用され、ここで、モル比は、触媒前駆体中の遷移金属（モル）の量に基づく。

【0081】

好ましい実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物２において、Ｓ鏡像体が濃縮される（当然のことながら、Ｒ－エナンチオマーを犠牲にして）。したがって、好ましい実施形態では、工程（ａ）は、式２－Ｓ

【化27】

の２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをエナンチオマー過剰で、より正確には少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【0082】

これは、適切なキラル触媒を使用することによって得られる。これは、好ましくは遷移金属触媒、好ましくは第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒、より好ましくは第８又は９族金属触媒、特に（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒ触媒であり、好ましくは、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む。

【0083】

特に、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。より特に、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。

【0084】

より具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択されるか、又は以下の式の触媒である。

【化28】

【0085】

非常に具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0086】

より具体的には、エナンチオマー過剰率で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、更に、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼンなどの芳香環から選択される配位子を含む。既に上で説明したように、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員η^５芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、したがって、中心金属としてＲｈ及びＩｒの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはＣｐ及びＣｐ＊から選択され、特にＣｐ＊である。中心金属としてＲｕの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはシメン及びメシチレンから選択される。更により詳細には、エナンチオマー過剰で（２－Ｓ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼン、中心金属としてのＲｈ及びＩｒの場合、具体的にはη^５配位子Ｃｐ＊、中心金属としてのＲｕの場合、具体的にはシメン又はメシチレンである。

【0087】

更に、触媒は、更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは、還元剤からの水素化物で置き換えられる。

【0088】

代わりに、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用される触媒は、中心金属としてのＲｕと、（１Ｓ，２Ｓ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む。一般に、このタイプの触媒も、更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは、還元剤からの水素化物によって置き換えられる。このタイプの触媒は、具体的には、以下の式の化合物である。

【化29】

【0089】

具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｓを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｓ，２Ｓ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｓ，２Ｓ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｓ，２Ｓ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子と、ハロゲン配位子から選択される配位子、好ましくはＣｌ配位子と、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される更なる配位子とを含む触媒から選択される。

【0090】

別の好ましい実施形態では、工程（ａ）で得られた化合物２において、Ｒエナンチオマーが濃縮される（当然のことながら、Ｓ－エナンチオマーを犠牲にして）。したがって、好ましい実施形態では、工程（ａ）は、式２－Ｒ

【化30】

の２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンをエナンチオマー過剰で、より正確には少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【0091】

これは、適切なキラル触媒を使用することによって得られる。これは、好ましくは、遷移金属触媒、好ましくは第ＶＩＩＩ族遷移金属触媒、より好ましくは第８又は９族金属触媒、特に（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含むＲｕ、Ｒｈ又はＩｒ触媒であり、好ましくは、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物からなる群から選択されるキラル配位子を含む。

【0092】

特に、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。より特に、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含むか、又は中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒である。

【0093】

より具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択されるか、又は以下の式の触媒である。

【化31】

【0094】

非常に具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択される少なくとも１つの配位子とを含む触媒から選択される。

【0095】

より具体的には、エナンチオマー過剰率で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＦｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｒｉｐｓＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、更に、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼンなどの芳香環から選択される配位子を含む。既に上で説明したように、Ｃｐ及びＣｐ＊などの５員η^５芳香族配位子は、中心金属としてのＲｈ又はＩｒにより適しており、したがって、中心金属としてＲｈ及びＩｒの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはＣｐ及びＣｐ＊から選択され、特にＣｐ＊である。中心金属としてＲｕの場合、追加の芳香族配位子は、好ましくはシメン及びメシチレンから選択される。更により詳細には、エナンチオマー過剰で（２－Ｒ）を得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてＲｕ、Ｒｈ又はＩｒを含み、且つ（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣＦ_３ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＭｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＲｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子を含み、置換又は非置換ベンゼン及び置換又は非置換シクロペンタジエン、例えばＣｐ、Ｃｐ＊、ベンゼン、ｐ－シメン、メシチレン又はヘキサメチルベンゼン、中心金属としてのＲｈ及びＩｒの場合、具体的にはη^５配位子Ｃｐ＊、中心金属としてのＲｕの場合、具体的にはシメン又はメシチレンである。

【0096】

更に、触媒は、更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは還元剤からの水素化物で置き換えられる。

【0097】

代わりに、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用される触媒は、中心金属としてのＲｕと、（１Ｒ，２Ｒ）形態の式（ＩＩ）（式中、Ｒ^７は、ＳＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル又はＣ_１～Ｃ_４－アルキル及びＣ_１～Ｃ_４－ハロアルキルからなる群から選択される１、２若しくは３つの置換基を有し得るフェニルであり、Ｒ^８は、－（ＣＨ_２）_３－フェニル又は－（ＣＨ_２）_４－フェニルであり、２つの最後に述べられた基中のフェニルは、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－ハロアルキル及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシからなる群から選択される１、２又は３つの置換基を有し得、且つｍ及びｎは、０である）の化合物から選択される少なくとも１つの配位子とを含む。一般に、このタイプの触媒も、更なる配位子、一般にハロゲン化物又はスルホナート、好ましくはハロゲン化物、具体的にはＣｌを含み、これは、還元剤からの水素化物によって置き換えられる。このタイプの触媒は、具体的には以下の式の化合物である。

【化32】

【0098】

具体的には、エナンチオマー過剰で２－Ｒを得るために使用されるキラル遷移金属触媒は、中心金属としてのＲｕ、Ｒｈ又はＩｒと、（１Ｒ，２Ｒ）－ＴｓＤＰＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）－ＭｓＤＰＥＮ及び（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮからなる群から選択されるキラル配位子と、ハロゲン配位子から選択される配位子、好ましくはＣｌ配位子と、Ｃｐ＊、ｐ－シメン及びメシチレンから選択される更なる配位子とを含む触媒から選択される。

【0099】

工程（ａ）及び（ｂ）の両方における反応は、溶媒の存在下で行うことができる。溶媒は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及び前述の溶媒の混合物からなる群から選択される。場合により、例えばＰＣｌ_３が活性化剤として使用される場合、前記有機溶媒と少量の水との混合物が有利であり得る。更に、ホルマートが還元剤としてのみ使用される場合又は還元剤として使用されるギ酸／ホルマート混合物中で優勢である場合、水の存在も必要である。

【0100】

極性非プロトン性溶媒は、プロトンが解離し得る官能基を有さない極性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサンなどの環状エーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン又はＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドンなどのラクタム、スルホランなどのスルホン、ジメチルカルボナート、エチレンカルボナート又はプロピレンカルボナート等の炭酸エステル、γ－ブチロラクトン又はγ－バレロラクトン等のラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＥＵ、ＤＭＩ）などの尿素、ニトロメタンなどのニトロ化合物が挙げられる。

【0101】

適切なＣ_１～Ｃ_４－アルキルアセタートの例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｎ－ブチルである。

【0102】

適切な塩素化アルカンの例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンである。

【0103】

適切な芳香族溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン（すなわち１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン又はアニソール（メトキシベンゼン）である。

【0104】

適切な複素環式溶媒の例は、４－ホルミルモルホリン又はジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））である。

【0105】

列挙された有機溶媒と水との混合物が使用される場合、これらは一般に、溶媒（より正確には、有機溶媒と水との混合物）の全重量に対して、最大１５重量％の水（例えば、０．５～１５重量％）、好ましくは最大１０重量％の水（例えば、１～１０重量％）、特に最大５重量％の水（例えば、１～５重量％）、特に最大３重量％の水（例えば、１～３重量％）を含む。

【0106】

より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン（すなわち１，３－及び１，４－ジオキサン）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン、キシレン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、４－ホルミルモルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））、前述の溶媒の混合物及び前述の溶媒と水との混合物、特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン及びそれらの混合物、具体的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0107】

しかしながら、ギ酸が還元剤として使用されるか又は還元剤に含まれ、且つ／又は反応温度で液体である塩基が使用される場合、工程（ａ）の反応は、代わりに無希釈で行うことができる。

【0108】

ホルマートが唯一の還元剤として使用される場合、これを水と混合して使用することが好都合である。この場合、溶媒は好ましくは水も含む。

【0109】

工程（ａ）の反応中、ギ酸又はホルマートはＣＯ_２に酸化される。ＣＯ_２が多数の触媒の活性を阻害することを考えると、工程（ａ）における反応中にＣＯ_２を除去することが好都合である。これは、例えば、反応混合物を通して反応に不活性なガスを吹き込むか、又は真空を適用することによって行うことができる。したがって、好ましい実施形態では、工程（ａ）の反応中、ＣＯ_２と異なり、且つ好ましくはアルゴン、窒素及び酸素と窒素との混合物であって、酸素／窒素混合物の総量に対して１～８体積％の酸素を含む混合物からなる群から選択される不活性ガスが反応混合物を通して散布されるか、又は代替的に若しくは付加的に、反応が減圧下で行われる。具体的には、窒素を用いてＣＯ_２を除去する。不活性ガスは、典型的には、１～２００ｌ／ｈ、好ましくは１～８０ｌ／ｈ、より好ましくは１～５０ｌ／ｈ、特に１～２０ｌ／ｈの流量で使用される。工業規模では、流量は、当然のことながら、例えば最大５０００ｌ／ｈと明確に高くすることができる。

【0110】

工程（ａ）及び（ｂ）における反応は、反応速度を加速する添加剤の存在下で行うことができる。典型的な添加剤は、ジエチルホスファイト、ホウ酸エステル及び亜鉛塩である。適切な亜鉛塩は、例えば、ハロゲン化亜鉛、酢酸亜鉛又はトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛である。具体的には、ジエチルホスファイト又は亜鉛塩、特に酢酸亜鉛が使用される。添加剤は、好ましくは、添加剤と化合物１とのモル比が１：１００００～１０：１、特に１：１００００～５：１、特に１：１００００～２：１の範囲であるような量で使用される。

【0111】

工程（ａ）の反応は、好ましくは－２０～１２０℃の温度で行われる。最適温度は、とりわけ、使用される触媒に依存する。例えば、いくつかのＲｕ触媒では、この場合の反応温度が好ましくは３０～１００℃、例えば５０～９０℃の範囲であるように、より高い反応温度が有利であり得るが、Ｒｈ及びＩｒの場合、この場合の反応温度は好ましくは－２０～３０℃、特に－１５～２５℃の範囲であるように、より低い反応温度で十分である。しかし、Ｒｕ触媒は、この範囲の温度、特に１０～３０℃でも機能する。

【0112】

工程（ａ）の反応時間は、反応温度、反応混合物中の反応物の濃度などの様々な要因に依存する。典型的には、約０～４８時間、好ましくは１～１６時間の範囲である。これに関連して、「０ｈ」の反応時間は、全ての成分の添加が完了した後、反応が工程（ｂ）を続けるのに十分に完了し得ることを意味する。これは、例えば、反応物の添加がかなり長く続いた場合又は未反応の出発物質を再利用することが意図されている場合に起こり得る。

【0113】

工程（ａ）の反応は、一般に、所望の反応温度で、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてギ酸を使用する場合、塩基との混合が必須である）、キラル触媒（予備形成された形態又は触媒前駆体及びキラル配位子の形態のいずれか）、任意選択で溶媒及び任意選択で添加剤を混合するか、又は成分を混合し、次いで温度を所望の範囲にすることによって行われる。添加の順序は、特に重要ではない。例えば、
（ｉ）還元剤及び任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）を、混合物として又は別々に添加して（別々の添加を同時に又は連続して行うことができる）、溶媒中で化合物１とキラル触媒との混合物に添加するか、又は
（ｉｉ）溶媒中のキラル触媒を、化合物１、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（ホルマートが唯一の還元剤として使用され、液体塩基が使用されない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加するか、又は
（ｉｉｉ）任意選択で溶媒中において、還元剤を、化合物１、キラル触媒、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（液体塩基を使用しない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加するか、又は
（ｉｖ）溶媒中の化合物１を、キラル触媒、還元剤、任意選択で塩基（唯一の還元剤としてのギ酸の場合：塩基を必須とする）及び任意選択で溶媒（ホルマートが唯一の還元剤として使用され、液体塩基が使用されない場合：溶媒を必須とする）の混合物に添加する。

【0114】

工程（ａ）で得られた反応混合物は、化合物２を単離することなく、次の工程（ｂ）で反応させる。化合物２は、非常に感受性であり、貯蔵時又は通常の単離方法を適用した場合でもある程度分解し得る。化合物２を単離しないと、化合物２を工程（ｂ）に供する前に単離する方法と比較して、化合物（Ｉ）がより高い収率で得られる傾向がある。

【0115】

一般に、化合物２を単離せずに工程（ｂ）において工程（ａ）の反応混合物を反応させることは、単に、活性化化合物を工程（ａ）で得られた反応混合物と接触させることにより、すなわち活性化化合物を工程（ａ）で得られた反応混合物に添加することにより行われる。

【0116】

工程（ｂ）で使用される活性化剤は、式２の化合物中のアスタリスクが付された炭素原子においてラセミ化を促進することなく、前記炭素原子の求電子性を高める化合物である。化合物（Ｉ）に対する２の反応は、ピリミジノン環の非置換窒素原子がアスタリスクを付した脂肪族炭素原子を攻撃し、ＯＨ基を置換し、縮合環系を形成する分子内求核置換である。化合物（Ｉ）中の２のキラル情報を最大限に保存するために、この反応の条件は、アスタリスクを付した炭素原子におけるラセミ化が抑制されるか又は少なくとも最小化されるように好都合である。これは、Ｓ_Ｎ２条件下で求核攻撃を確実にすることによって好都合に行われる。したがって、活性化剤は、式２の化合物中のアスタリスクで示された炭素原子における分子間Ｓ_Ｎ２攻撃を促進する化合物として代替的に定義される。

【0117】

適切な活性化剤は、種々のリン化合物などの好酸素性化合物であるが、ルイス酸特性を有する特定の化合物又は化合物の組成物でもある。

【0118】

好ましくは、活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）Ｃｌ_２（ここで、４つの化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである）、ＰＣｌ_３、Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌ_３、ポリリン酸、Ｐ_４Ｏ_１０、光延型試薬、ハロゲン化剤と組み合わせたトリフェニルホスフィン、アミン、カルボキサミド及び１、２又は３つの塩基性窒素環原子を含む複素芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ_３錯体、（Ｏ）Ｃｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビルスマイヤー試薬、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体並びに上記活性化剤の２種以上の混合物からなる群から選択される。

【0119】

光延型試薬は、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボキシレートとの組合わせ、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）若しくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はトリフェニルホスフィンとアゾジカルボキサミドとの組合わせ、例えばテトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）である。これらの組合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にインサイチューで混合される。好都合には、それらは市販の混合物として使用することができる。

【0120】

トリフェニルホスフィンと組み合わせて使用されるハロゲン化剤の例は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、元素塩素、元素臭素又は元素ヨウ素である。これらの組合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にインサイチューで混合される。

【0121】

１、２又は３つの塩基性窒素環原子を含むアミン、カルボキサミド及びヘテロ芳香族化合物から選択されるルイス塩基とのＳＯ_３錯体の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン又はポリビニルピリジンとのＳＯ_３錯体である。これらの組合わせは、混合物として使用されるか、又は反応中にインサイチューで混合される。好都合には、それらは市販の混合物として使用することができる。

【0122】

ビルスマイヤー試薬は、塩化ホスホリル（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３）、塩化オキサリル（ＣｌＣ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）又は塩化チオニル（Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２）とホルムアミド（ＨＣ（Ｏ）ＮＲ_２（式中、各Ｒは、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルである））の反応の生成物であり、クロロイミニウムイオン（ＣｌＨＣ＝ＮＲ_２ ^＋）をもたらす。一般に、ジメチルホルムアミドが使用され、すなわち、両方のＲは、メチルである。

【0123】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び／又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドとルイス酸との錯体におけるルイス酸の一例はＢＦ_３である。

【0124】

活性化剤は、より好ましくはＰ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、Ｐ（ＯＲ^１）Ｃｌ_２、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１）_２Ｃｌ（３つの前述の化合物中の各Ｒ^１は、独立して、Ｃ_１～光延Ｃ_４－アルキルである）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯ_３／ジメチルホルムアミド錯体、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び型試薬、特にジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ_３、ＳＯＣｌ_２、ＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃｌ、ＣＤＩ及び光延型試薬からなる群から選択される。より詳細には、活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）、ジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）、メチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）Ｃｌ_２）、エチルジクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）Ｃｌ_２）、ＰＣｌ_３及びＰ（Ｏ）Ｃｌ_３からなる群から選択される。更により詳細には、活性化剤は、Ｐ（ＯＲ^１）_２Ｃｌ、具体的には、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）及びジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）並びにＰＣｌ_３からなる群から選択される。具体的には、活性化剤は、ジメチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_３）_２Ｃｌ）又はジエチルクロロホスファイト（Ｐ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２Ｃｌ）である。

【0125】

式２の化合物及び活性化剤は、好ましくは、１０：１～１：１０、より好ましくは２：１～１：５、更により好ましくは１：１～１：４、特に１：１～１：３、具体的には１：１～１：２のモル比で使用される。

【0126】

工程（ｂ）における反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。工程（ａ）が、追加の典型的な溶媒なしで溶媒としてギ酸及び／又は液体塩基中で行われた場合、そのような溶媒を添加することが好都合である。適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒と水との混合物、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルアセタート、塩素化アルカン、芳香族溶媒、複素環式溶媒及びそれらの混合物である。水性溶媒は一般にイオン性脱離基を可溶化するため、置換反応においてＳ_Ｎ１経路を促進すると一般に考えられているが、この場合、極性非プロトン性溶媒と水との混合物が、ＰＣｌ_３などの特定の活性化剤と少なくとも組み合わせて、適切であることが見出されており、上記の認識を参照されたい。

【0127】

極性非プロトン性溶媒は、プロトンが解離し得る官能基を有さない極性溶媒である。適切な極性非プロトン性溶媒の例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドなどのアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサンなどの環状エーテル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン又はＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドンなどのラクタム、スルホランなどのスルホン、ジメチルカルボナート、エチレンカルボナート又はプロピレンカルボナート等の炭酸エステル、γ－ブチロラクトン又はγ－バレロラクトン等のラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン（ＤＭＥＵ、ＤＭＩ）などの尿素、ニトロメタンなどのニトロ化合物が挙げられる。

【0128】

極性非プロトン性溶媒と水との混合物において、混合物は、混合物の総重量に基づいて、好ましくは０．５～１５重量％、好ましくは１～１０重量％、特に１～６重量％、特に１～４重量％の量の水を含む。

【0129】

適切なＣ_１～Ｃ_４－アルキルアセタートの例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソプロピルである。

【0130】

適切な塩素化アルカンの例は、ジクロロメタン、トリクロロメタン又はジクロロエタンである。

【0131】

適切な芳香族溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、α，α，α－トリフルオロトルエン（ベンゾトリフルオリド）、キシレン（すなわち１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン又はアニソール（メトキシベンゼン）である。

【0132】

適切な複素環式溶媒の例は、４－ホルミルモルホリン又はジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））である。

【0133】

より好ましくは、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水との混合物（例えば、ＴＨＦ／水混合物の総重量に基づいて、０．５～１５重量％、好ましくは１～１０重量％、特に１～６重量％、特に１～４重量％の量の水を含む）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン（すなわち１，３－ジオキサン及び１，４－ジオキサン）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－（ｎ－ブチル）－ピロリドン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－ピロリドン、スルホラン、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナート、プロピレンカルボナート、γ－バレロラクトン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラブチル尿素、１，３－ジメチル－２－イミダゾリノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、４－ホルミル－モルホリン、ジヒドロレボグルコセノン（ｃｙｒｅｎｅ（登録商標））及びこれらの混合物からなる群から選択される。特に、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジブチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランと水の混合物（例えば、ＴＨＦ／水混合物の総重量に基づいて、０．５～１５重量％、好ましくは１～１０重量％、特に１～６重量％、特に１～４重量％の量の水を含む）、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン及びそれらの混合物、特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びそれらの混合物、具体的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される。

【0134】

工程（ａ）が塩基（塩基は、ホルマートと異なる）の存在下で行われなかった場合、工程（ｂ）において塩基を添加することが可能である。塩基は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、式ＮＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の少なくとも１つは、水素ではない）のアミン、式ＮＲ^１Ｒ^２－Ａ－ＮＲ^３Ｒ^４（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６－シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルコキシ及びＣ_１～Ｃ_４－アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_４－アルキルからなる群から選択され、及びＡは、（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３である）のジアミン並びに１つの窒素原子を環員として含み、且つ任意選択でＮ及びＯから選択される１つの更なるヘテロ原子を環員として含む５又は６員飽和複素環であって、１～６つのＣ_１～Ｃ_４－アルキル基及び／又は１若しくは２つのＯＨ基を有し得る５又は６員飽和複素環からなる群から選択される。特に、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、エチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、イソプロピル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン、（２－メトキシエチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ－シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルプロピレン－１，３－ジアミン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－２，６，６－テトラメチルピペリジン、Ｎ－メチル－４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、モルホリン及びＮ－メチルモルホリンからなる群から選択され、ここで、塩基は、支持された形態（すなわち支持材料上）で使用され得、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される。

【0135】

適切な支持材料を上に列挙する。

【0136】

しかしながら、工程（ｂ）における塩基の添加は必要ではない。これに関連して、塩基は、追加の塩基、すなわち必須反応物と異なる塩基を指す。例えば、工程（ａ）のホルマートは塩基性であり、いくつかの活性化剤は、ルイス塩基とのＳＯ_３錯体中のアミン又はヘテロ芳香族化合物などの塩基性成分を含む。

【0137】

工程（ｂ）の反応は、好ましくは、－８０～１２０℃、より好ましくは－２０～１００℃、特に－１０～９０℃の温度で行われる。工程（ｂ）が工程（ａ）とは別の温度で実施される場合、これは、活性化剤を添加する前に工程（ａ）で得られた反応混合物の温度を所望の温度に調整することによって好都合に実現される。

【0138】

工程（ｂ）の反応時間は、反応温度、反応混合物中の反応物の濃度などの様々な要因に依存する。典型的には、約１５分～４８時間、好ましくは１～１０時間の範囲である。

【0139】

工程（ｂ）における反応は、通常、工程（ａ）で得られた反応混合物に活性化剤を添加することにより行われる。使用される活性化剤に応じて、－８０～１０℃、例えば－２０～０℃に冷却した工程（ａ）で得られた反応混合物に薬剤を添加し、添加時の温度より高い反応温度が望まれる場合、添加完了後にのみ反応混合物を加温することが好都合であり得る。活性化剤の反応性に応じて、熱の発生を避けるために、活性化剤を徐々に（連続的又は分けて）添加することが好都合であり得る。反応性は、活性化剤の種類だけでなく、貯蔵後のその状態にも依存するため、予備試験が好都合である。

【0140】

代わりに、工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた反応混合物を活性化剤に添加することによって実施される。この目的のために、活性化剤は溶媒中に適切に提供される。適切な溶媒は、工程（ｂ）について上に列挙したものである。

【0141】

好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｒ）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【化33】

【0142】

この目的のために、化合物１は、化合物２のＳエナンチオマーが優勢である反応混合物、すなわち式２－Ｓの２－［（２Ｓ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で得られるような水素化条件下にある。

【化34】

次いで、これを上記の活性化剤と反応させる。

【0143】

分子内求核攻撃は、主にＯＨ脱離基の反対側から進行し、したがって不斉炭素原子での立体配置の反転を伴う（求核剤及び求核剤がＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って同じ優先順位を有することを考えると、絶対配置もＳからＲに変化する）。

【0144】

化合物２のＳエナンチオマーが優勢である反応混合物を生じる反応条件は、工程（ａ）との関連で上に記載されている。

【0145】

別の好ましい実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ－Ｓ）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートを、少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で調製するのに役立つ。

【化35】

【0146】

この目的のために、化合物１は、化合物２のＲエナンチオマーが優勢である反応混合物、すなわち式１－Ｒの２－［（２Ｒ）－２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを含む反応混合物が少なくとも５５％ｅｅ、好ましくは少なくとも６０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７０％ｅｅ、特に少なくとも８０％ｅｅ、具体的には少なくとも９０％ｅｅのエナンチオマー過剰率で得られるような水素化条件下にある。

【化36】

次いで、これを上記の活性化剤と反応させる。

【0147】

分子内求核攻撃は、主にＯＨ脱離基の反対側から進行し、したがって不斉炭素原子での立体配置の反転を伴う（求核剤及び求核剤がＣａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って同じ優先順位を有することを考えると、絶対配置もＲからＳに変化する）。

【0148】

化合物２のＲエナンチオマーが優勢である反応混合物を生じる反応条件は、工程（ａ）との関連で上に記載されている。

【0149】

反応の完了後、エナンチオマー濃縮形態の式（Ｉ）のピリミジノンを一般に反応混合物から単離する。単離は、典型的には、化合物（Ｉ）を沈殿させるのに適した工程を含む。例えば、溶媒を任意選択で減圧下において部分的に除去することができ、その後、所望の化合物（Ｉ）が沈殿する。溶媒を部分的に除去するために適用される温度、除去される溶媒の量及び当然のことながら溶媒の性質に応じて、冷却が連続的又は段階的に起こり得る残留混合物を冷却することが好都合であり得る。代わりに又は加えて、化合物（Ｉ）が低い溶解度を有する更なる溶媒を、好都合には反応溶媒を部分的に除去した後に加えることができ、その上に化合物（Ｉ）が沈殿し、場合により冷却後（再び連続的又は段階的に）であり得る。化合物（Ｉ）が低い溶解度を有する適切な溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、キシレン（すなわち１，２－キシレン、１，３－キシレン又は１，４－キシレン）、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソプロピルなどのＣ_１～Ｃ_４－アルキルアセタート、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール及びｔｅｒｔ－ブタノール等のＣ_１～Ｃ_４－アルカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールなどのグリコール、グリセロール、水又は前述の溶媒の混合物である。

【0150】

沈殿物は、濾過、遠心分離、沈降及び上清の除去などの通常の方法によって単離することができ、濾過が好ましい。濾過ケークは、化合物（Ｉ）の溶解度が低い上記の溶媒などの適切な溶媒で洗浄することによって更に精製することができる。

【0151】

必要に応じて、触媒をリサイクルすることができる。この目的のために、触媒は、例えば、式（Ｉ）の化合物の沈殿物の母液、例えば、濾液、遠心分離液又は上清から回収され、必要に応じて精製し、次いで工程（ａ）で使用される。触媒をリサイクルする最も簡単な方法は、工程（ａ）における、任意選択で濃縮後の沈殿物（例えば、濾液、遠心分離物又は上清）の母液の使用である。代わりに、完全な触媒ではなく、遷移金属のみが回収される。金属は、例えば、木炭又は樹脂などの適切な吸着剤材料への吸着によって回収することができる。この目的のために、吸着材料は、前記母液に添加される。大規模では、母液は、代替的に、吸着剤が充填された１つ以上のカラムに１回又は数回通過させることができる。吸着剤からの金属の分離は、溶出によって行うことができるが（特に樹脂を使用する場合）、一般に、吸着剤材料は単純に燃焼される。次いで、金属を精製し、既知の方法によって所望の触媒又は触媒前駆体に変換し、工程（ａ）で再び使用することができる。代わりに、この相の溶媒を除去し、残りを燃焼させることにより、遷移金属を母液から（任意選択で中和後に）回収することができる。次いで、金属を精製し、既知の方法によって所望の触媒又は触媒前駆体に変換し、還元プロセスで再び使用することができる。触媒は、最初に母液から適切な有機溶媒（例えば、より低い沸点を有するものにすることができ、その除去はよりエネルギー消費がより少ない）に抽出することもでき、次いで任意選択で中和後に記載の処理に供する。

【0152】

化合物１は、例えば、Ｎ－メチルチオ尿素とアルキル２－フェニルマロナート～６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－２－スルファニル－ピリミジン－４－オン又は対応するチオレートとの反応及びそれらと２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンとの反応によって得ることができる。

【0153】

これらの反応は、ＥＰ出願第２１１５３０４０．７号明細書に記載されている。

【0154】

Ｎ－メチルチオ尿素及びアルキル２－フェニルマロナートは市販されている。２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノンは、例えば、国際公開第２０１８／１９７５４１号パンフレット又は国際公開第２０１８／２０２６５４号パンフレットに記載されているように、２－クロロチアゾールをグリニャール試薬との、対応するクロロ－（２－クロロチアゾール－５－イル）マグネシウム種への反応及びその２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミドとの反応によって調製することができる。代わりに、化合物３は、Ｔ．Ｃｈａｌｏｐｉｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，１４，３９１３－３９２５によって記載の方法に従ってチオ尿素から調製され得る。

【0155】

本方法は、化合物（Ｉ）を高収率及び高立体選択性でもたらす。

【0156】

本発明を以下の実施例によって更に例示する。

【実施例】

【0157】

略語：
ＤＭＡＣ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｍｅ－ＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｒ．ｔ． 室温
ｔ 時間
ｄ 日
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ｒｔ 保持時間

【0158】

実施例１：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
１．１ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの調製
２０Ｌのジャケット付き反応器内において、Ｎ_２下のＮ－メチルチオ尿素（７７８ｇ、８．３８モル）及びＮａＯＣＨ_３（１５８４ｇ、８．７９モル、メタノール中３０重量％溶液）及びメタノール（３８４ｇ、１２モル）の溶液を６５℃の内部温度に加温した。次いで、２－フェニルマロン酸ジエチル（２１２１ｇ、８．７９モル）を３０分かけて投入し、ポンプをメタノール（３８４ｇ、１２モル）で洗浄した。次いで、反応物を内部温度６５℃で４時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。この時間にわたって、懸濁液が形成された。次いで、エタノール（８．０５０ｇ、１７５モル）中の２－クロロ－１－（２－クロロチアゾール－５－イル）エタノン（１８５９ｇ、９．００モル）の溶液を３０分間にわたって投入した。反応物を５０℃で７５分間撹拌し、固体の大きい沈殿が生じた。この時点で、エタノール（２．３００ｇ、５０モル）を添加し、撹拌速度を増加させた。反応物を５０℃で更に３６時間撹拌し、次いで、反応物を１６時間にわたって２０℃に冷却した。次いで、形成された固体を３つの４Ｌフリット漏斗中で濾過によって単離した。各濾過ケークを５００ｍＬのエタノールで洗浄した。次いで、濾過ケークを２０Ｌ反応器に戻し、１５Ｌの水で７５℃において１時間スラリー化した。次いで、スラリーを２つの４Ｌフリット漏斗で濾過し、各濾過ケークを５００ｍＬの室温水で３回洗浄し、次いで、真空乾燥オーブン内で８０℃及び５ｍｂａｒで乾燥させた。乾燥後、褐色固体の形態の標記化合物３０４０ｇ（９１％）を純度９９重量％で単離した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．４５（ｍ，５Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）．

【0159】

１．２（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２５．３ｇ（９９％、１．００当量）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを１６５ｇのジメチルアセトアミドに溶解し、－５℃に冷却し、窒素スパージを適用した。続いて、８．３ｇ（９９％、１．００当量）のジイソプロピルエチルアミン及び３．５ｇ（１００％、１．２０当量）のギ酸を添加し、続いて０．１３ｇ（９４％、０．００３当量）の予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊・（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（１当量の［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２を２当量の１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと４当量のトリエチルアミンの存在下で反応させることによって得られる）の１０ｇのジメチルアセトアミド中の溶液を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ジエチルクロロホスファイト１３．６ｇ（９５％、１．３０当量）を添加した。反応混合物を３時間で３０℃まで、次いで２．５時間で８０℃まで加温した。圧力を４５ｍｂａｒに下げて溶媒（－１５４ｇ）の蒸留を行った後、真空を破り、７２ｇの酢酸エチルを投入した。温度を４時間で２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２×６３ｇ）及び水（２×６３ｇ）で洗浄し、最後に真空中（約１００℃）で乾燥させた。２０．６ｇ（＞９９％ｅｅ、９９％、収率８３％）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートがオフホワイト固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２，（ｓ，３Ｈ）．
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ^＋）＝３７８

【0160】

実施例２：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
３４．１ｇ（９９％、１．００当量）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを２１６ｇのジメチルアセトアミドに溶解し、－５℃に冷却し、窒素スパージを適用した。６．７ｇのギ酸（１．１０当量）／トリエチルアミン（０．２７当量）混合物（モル比４．１：１）を添加し、続いて０．４７ｇ（９４％、０．００３当量）の予め形成された触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊・（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（１当量の［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２を２当量の１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと４当量のトリエチルアミンの存在下で反応させることによって得られる）の２０ｇのジメチルアセトアミド中溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、ジエチルクロロホスファイト１５．５ｇ（９５％、１．１０当量）を添加した。反応混合物を２．５時間で２５℃まで、次いで２．５時間で８０℃まで加温した。圧力を４５ｍｂａｒに下げて溶媒（－２０５ｇ）の蒸留を行った後、真空を破り、８７ｇの酢酸エチルを投入した。温度を４時間で２０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２×８５ｇ）及び水（２×８５ｇ）で洗浄し、最後に真空中（約１００℃）で乾燥させた。２８．８ｇ（＞９９％ｅｅ、９９％、収率８７％）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートがオフホワイトからベージュ色の固体として得られた。

【0161】

実施例３：（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２９．９ｇ（９９％、１．００当量）の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを２３０ｇのジメチルアセトアミドに溶解し、－５℃に冷却し、窒素スパージを適用した。５．２ｇのギ酸（１．５０当量）／３．５ｇのジイソプロピルエチルアミン（０．３６当量）の混合物を添加し、続いて、０．１７ｇ（９２％、０．００３当量）の予め形成された触媒Ｉｒ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊・（１Ｒ，２Ｒ－ＭｓＤＰＥＮ）（１当量の［Ｉｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２と２．１当量の１Ｒ，２Ｒ－ＭｓＤＰＥＮとを４当量のトリエチルアミンの存在下で反応させることによって得られた）の１０ｇのジメチルアセトアミド中溶液を添加した。反応混合物を９時間撹拌し、ジエチルクロロホスファイト２１．０ｇ（９５％、１．７０当量）を添加した。反応混合物を３時間で３０℃まで、次いで２．５時間で８０℃まで加温した。圧力を４５ｍｂａｒに下げて溶媒（－２０７ｇ）の蒸留を行った後、真空を破り、８２ｇの酢酸エチルを投入した。温度を４時間で２０℃に冷却し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２×７５ｇ）及び水（２×７５ｇ）で洗浄し、最後に真空中（約１００℃）で乾燥させた。２３．５ｇ（＞９９％ｅｅ、＞９９％、収率８３％）の（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートがオフホワイト固体として得られた。

【0162】

実施例４：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（３０ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルアセトアミド（１６５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．８３ｇ、９０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に－５℃で添加し、窒素スパージを適用した。次いで、ギ酸（４．２１ｇ、９０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、引き続いて［（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－１－メチルスルホニル－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２Δ４－ロダシクロペンタ－２－イル］の溶液、ジメチルアセトアミド１０ｇ中の１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタジエニル（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ及びヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）を１：３：７のモル比で使用して混合することによって前記溶液中においてインサイチューで形成された）（１００％変換を仮定：０．０８４ｇの触媒、０．１５１ｍｍｏｌ、０．００２当量）を順次添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、ジエチルクロロホスファイト（１５．７ｇ、８３．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を３時間かけて３０℃に、次いで２．５時間かけて８０℃に加温した。次いで、圧力を４５ｍｂａｒに下げ、ジメチルアセトアミド１５４ｇを蒸留により除去し、次いで、真空を破り、酢酸エチル７２ｇを１時間にわたって添加した。次いで、温度を４時間にわたって２０℃に下げ、その間に懸濁液が形成された。固体を濾過によって単離し、酢酸エチル（２×６３ｇ）及び水（２×６３ｇ）で洗浄し、最後に１００℃において真空中で乾燥させると、（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート２４．２ｇ（＞９９％ｅｅ、収率８５％）がオフホワイト固体として得られた。

【0163】

実施例５：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（５．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルホルムアミド（３６．３ｇ）に溶解し、次いで、０℃に冷却し、窒素スパージを適用した。予備成形された触媒の溶液［（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－１－メチルスルホニル－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２Δ４－ロダシクロペンタ－２－イル］、１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタジエニル（０．０５１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．００６当量）の１５ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を添加し、続いて０．９８ｇのギ酸（１．１０当量）／トリエチルアミン（０．２７当量）混合物（モル比４．１：１）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、ジエチルクロロホスファイト（３．５ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温した。次いで、圧力を１５ｍｂａｒ（５０℃）に下げ、反応混合物１６ｇが残るまでジメチルホルムアミドを留去した。１６ｇの酢酸エチルを０．５時間にわたって添加した。次いで、温度を２０℃に下げた。固体を濾過によって単離し、酢酸エチル（２×１２．５ｇ）及び水（２×１２．５ｇ）で洗浄し、最後に１００℃において真空中で乾燥させると、（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート３．５３ｇ（＞９９％ｅｅ、＞９９％、収率７６％）がオフホワイト固体として得られた。

【0164】

実施例６：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（３０ｇ、７５．４８ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルアセトアミド（１２０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．７５ｇ、９０．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に－５℃で添加し、窒素スパージを適用した。次いで、ギ酸（０．７０ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、引き続いて［（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－１－メチルスルホニル－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２Δ４－ロダシクロペンタ－２－イル］の溶液、ジメチルアセトアミド１０ｇ中の１，２，３，４，５－ペンタメチルシクロペンタジエニル（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ及びヒューニッヒ塩基を１：３：７のモル比で使用して混合することによって前記溶液中においてインサイチューで形成された）（１００％変換を仮定：０．０８４ｇの触媒、０．１５１ｍｍｏｌ、０．００２当量）を順次添加した。次いで、ギ酸（３．５１ｇ、７５．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を３０分で投入した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、ジエチルクロロホスファイト（１５．７ｇ、８３．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を３時間かけて３０℃に、次いで２．５時間かけて８０℃に加温した。次いで、圧力を４５ｍｂａｒに下げ、ジメチルアセトアミド１１３ｇを蒸留により除去し、次いで、真空を破り、次いで、温度を４時間かけて２０℃に下げた。８０ｇのエタノールを２時間にわたって添加した。固体を濾過によって単離し、エタノール（１×７５ｇ）で洗浄した。固体を９６ｇのエタノール／水（１：１）に８０℃で５０時間再懸濁し、濾過し、水（２×５０ｇ）で洗浄し、最後に１００℃において真空中で乾燥させると、２２．８ｇ（＞９９％ｅｅ、＞９９％、収率８０％）の（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートがオフホワイト固体として得られた。

【0165】

工程ｂ）の更なる反応条件を試験し、同様の結果が得られた。

【0166】

【表1】

【0167】

【表2】

【0168】

^１０ ＡＡ＝活性化剤
^１１ この場合、１当量は出発化合物の重量当量である。

【0169】

実施例７：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
実施例６と同様に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、１０．９３ｍｍｏｌ（１．１当量）のギ酸と、０℃で、７０ｇのクロロホルム中、塩基としての９．９４ｍｍｏｌ（１当量）のジイソプロピルエチルアミン及び０．３ｍｍｏｌ（３モル％）の触媒ＲｕＣｌｍｅｓ（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）（［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させて得られる）の存在下で反応させ、次いで１．８当量のジエチルクロロホスファイトと１０℃で反応させた。標記化合物が収率７７％及び＞９９％ｅｅで得られた。

【0170】

実施例８：（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
実施例６と同様に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、１４．９ｍｍｏｌ（１．５当量）のギ酸と、２０℃で、４６ｇのＤＭＡＣ中、塩基としての１４．９ｍｍｏｌ（１．５当量）のジイソプロピルエチルアミン及び０．４ｍｍｏｌ（４モル％）の触媒ＲｕＣｌｍｅｓ（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ）（［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮと反応させて得られる；より正確にＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドで）の存在下で反応させ、次いで１．８当量のジエチルクロロホスファイト（１．５及び０．３当量の２回に分けて添加される）標記化合物が収率８０％及び８３％ｅｅで得られた。

【0171】

実施例９：（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
実施例６と同様に、２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンを、１０．９３ｍｍｏｌ（１．１当量）のギ酸と、２０℃で、４６ｇのＤＭＡＣ中、塩基としての９．９４ｍｍｏｌ（１当量）のジイソプロピルエチルアミン及び０．２ｍｍｏｌ（２モル％）の触媒ＲｕＣｌｍｅｓ（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ）（［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮと反応させて得られる；より正確にＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドで）の存在下で反応させ、次いで１．８当量のジエチルクロロホスファイト（１．５及び０．３当量の２回に分けて添加される）標記化合物が収率８０％及び８５％ｅｅで得られた。

【0172】

実施例１０：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート（真空、ジエチルクロロホスファイトへの添加）の調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（３０．５ｇ、７６．６４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジメチルアセトアミド（１６５ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（９．９０ｇ、７６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びギ酸（３．８８ｇ、８４．３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に－５℃で添加した。次いで、真空を適用し（５０ｍｂａｒ）、続いてＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ（より正確には、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド）と、１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンとを混合することにより、溶液中においてインサイチューで形成された）（１００％変換を仮定：０．１０７ｇの触媒、０．１５３ｍｍｏｌ、０．００２当量）の１０ｇのジメチルアセトアミド中溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空を破り、次いで、混合物を２０℃でジエチルクロロホスファイト（１５．６０ｇ、９９．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）のジメチルアセトアミド（３６ｇ）中溶液に添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、３時間にわたって８０℃に加温し、３時間維持した。次いで、圧力を２０ｍｂａｒに下げ、ジメチルアセトアミド１６７ｇを蒸留により除去した。次いで、真空を破壊し、混合物を６０℃に冷却し、メタノール８６ｇを１時間にわたって添加した。次いで、温度を４時間にわたって０℃に下げ、その間に懸濁液が形成された。固体を濾過によって単離し、メタノール（１×７４ｇ）及び水（１×６９ｇ）で洗浄し、最後に１００℃において真空中で乾燥させると、（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート２４．０ｇ（＞９９％ｅｅ、収率８３％）がオフホワイト固体として得られた。

【0173】

実施例１１：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製
２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オン（３０．０ｇ、７５．１８ｍｍｏｌ、１当量）をジメチルアセトアミド（１２０ｇ）の溶液に添加し、－５℃に冷却し、窒素スパージを適用した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（９．７２ｇ、７５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びギ酸（３．８５ｇ、８２．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－５℃で連続的に添加し、続いてＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ）（ＤＭＡＣ中で［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ（より正確には、Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド）と１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンを混合することによって溶液中においてインサイチューで形成された）の溶液（１００％変換を仮定：０．１０５ｇの触媒、０．１５ｍｍｏｌ、０．００２当量）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ジエチルクロロホスファイト（１６．７８ｇ、９７．７３ｍｍｏｌ、１．３当量）を－５℃で添加し、反応混合物を２５℃に加温し、５時間撹拌し、次いで、３時間かけて８０℃に加温し、３時間保持した。次いで、圧力を３５～４５ｍｂａｒに下げ、ジメチルアセトアミドを蒸留により除去した。次いで、真空を破壊し、混合物（７１ｇ）を６０℃に冷却し、メタノール８５ｇを１時間にわたって添加した。次いで、温度を３時間かけて２０℃まで下げた。固体を濾過によって単離し、メタノール（１×７１ｇ）及び水（１×７１ｇ）で洗浄し、最後に１００℃において真空中で乾燥させると、（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレート２４．７４ｇ（＞９９％ｅｅ、収率８５％）がオフホワイト固体として得られた。

【0174】

実施例１２：（３Ｓ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製に必要な２－Ｒの調製のための様々な反応条件
工程ａ）の更なる反応条件を試験した。反応は、上記実施例の最初の部分（すなわち活性化剤と反応する前に進行する）と同様に行ったが、溶媒として１ｇの出発化合物、ＤＭＦ（２ｍｌ）を使用し、触媒及び条件を以下の表にまとめた。触媒は、示された触媒前駆体と不斉配位子との反応によって予め形成された形態で使用されるか、又は示された触媒前駆体と不斉配位子とを反応混合物に添加することによってインサイチューで生成された。０℃で実施した実施例１３～１７を除いて、反応は室温で実施した。

【0175】

【表3】

【0176】

^１ ｃａｔ．ｐｒｅｃ．＝触媒前駆体
^２ ａｓｙｍ．ｌｉｇ．＝不斉配位子
^３ ｉ．ｓ．＝触媒がインサイチューで形成される（示された触媒前駆体及び不斉配位子から）；ｐｒｅ．＝触媒が予め形成される（示された触媒前駆体及び不斉配位子から）
^４ ２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの量（ｍｏｌ）に対する触媒の量（金属の量として計算される）（ｍｏｌ％）
^５ ギ酸：アミンのモル比。ギ酸の代わりにホルマートが使用される場合、このことが示され、モル比は与えられない。６を参照。
使用される２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの（モルでの）量に対する、使用されるＨＣＯＯＨの量がモル当量で与えられる。
^６ ギ酸／アミンの代わりに、ギ酸ナトリウム及び水を使用した
^７ Ｃ－３－ｔｅｔｈｒ－ＲｕＣｌ－１Ｒ，２Ｒ－ＴｓＤＰＥＮ＝

【化37】

^８ ｍｅｓ＝メシチレン
^９ ｃｙｍ＝ｐ－シメン

【0177】

実施例１３：（３Ｒ）－３－（２－クロロチアゾール－５－イル）－８－メチル－７－オキソ－６－フェニル－２，３－ジヒドロチアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－４－イウム－５－オレートの調製に必要な２－Ｓの調製のための様々な反応条件
工程ａ）の更なる反応条件を試験した。反応は、上記実施例の最初の部分と同様に行った（すなわち活性化剤と反応する前に進行する）が、出発化合物４００ｍｇ及び溶媒７ｍｌを用い、溶媒、触媒及び条件は以下の表にまとめた通りであった。触媒は、示された触媒前駆体と不斉配位子との反応によって予め形成された形態で使用されるか、又は示された触媒前駆体と不斉配位子とを反応混合物に添加することによってインサイチューで生成された。実施例１８及び１９（－５℃）並びに実施例２０、２２、３７、３９、４２、４５及び４７（０℃）を除いて、反応は室温で行った。

【0178】

【表4】

【0179】

^１２ 触媒：

【0180】

触媒番号１：［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒Ｒｈ（ＩＩＩ）ＣｌＣｐ＊（１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ）：

【化38】

【0181】

触媒番号２：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤＰＥＮ）：

【化39】

【0182】

触媒番号２＊：２と同様であるが、インサイチューで形成される。

【0183】

触媒番号３：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＭｓＤＰＥＮ）：

【化40】

【0184】

触媒番号４：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ（より正確にはＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドと反応させることによって得られる触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＣｓＤＰＥＮ）

【0185】

触媒番号５：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２をＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１，２－ビス（４－メトキシフェニル）エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミドと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＴｓＤｉＯＭｅＤＰＥＮ）：

【化41】

【0186】

触媒番号６：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＭｅｓｉｔｙｌＤＰＥＮ）：

【化42】

【0187】

触媒番号７：［ＲｕＣｌ_２（ｍｅｓ^８）］_２を１Ｓ，２Ｓ－ＲｓＤＰＥＮと反応させることによって得られる以下の式の触媒ＲｕＣｌＭｅｓ・（１Ｓ，２Ｓ－ＲｓＤＰＥＮ）：

【化43】

【0188】

実施例１４：水素化工程（ａ）における配位子としての（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮの様々な立体異性体の使用
ＣｓＤＰＥＮ配位子のカンファー部分の構成が式１の２－［２－（２－クロロチアゾール－５－イル）－２－オキソ－エチル］スルファニル－６－ヒドロキシ－３－メチル－５－フェニル－ピリミジン－４－オンの水素化及びしたがって最終生成物（Ｉ）における立体選択性に本質的に影響を及ぼさないことを示すために、工程（ａ）を２つの異なる（１Ｒ，２Ｒ）－ＣｓＤＰＥＮ立体異性体、すなわちＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドを用いて、且つＮ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミドを用いて行った。反応は、上記実施例の第１部分と同様に（すなわち活性化剤と反応する前に進行する）、溶媒としてＤＭＡＣ、１．２当量のギ酸、０．８当量の塩基としてのジイソプロピルエチルアミン及び０．２モル％の触媒ＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－１）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンを混合することによってインサイチューで形成される）又は０．２モル％の触媒ＲｈＣｌＣｐ＊（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－２）（［Ｒｈ（ＩＩＩ）Ｃｌ_２Ｃｐ＊］_２、Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１，２－ジフェニル－エチル］－１－［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホンアミド及び１：３：７のモル比で使用されるジイソプロピルエチルアミンを混合することによってインサイチューで形成される）を使用して行った。反応は－５℃で行った。

【0189】

ＲｈＣｌＣｐ＊・（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－１）を触媒として使用した反応により、エナンチオマー純度９７％ｅｅの２－Ｒが得られ（転化率：９５％）、ＲｈＣｌＣｐ＊・（１Ｒ，２Ｒ－ＣｓＤＰＥＮ－２）を触媒として使用した反応により、エナンチオマー純度９８％ｅｅの２－Ｒが得られた（転化率：９８％）。

【国際調査報告】