特表 2024-506314 がん治療のための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-13

(54)【発明の名称】がん治療のための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240205BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240205BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61K45/00

A61P43/00 121

C07D519/00 301

C07D519/00 CSP

A61K31/454

A61K31/496

A61P15/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547714

(86)(22)【出願日】2022-02-04

(85)【翻訳文提出日】2023-08-22

(86)【国際出願番号】 IB2022050999

(87)【国際公開番号】W WO2022167999

(87)【国際公開日】2022-08-11

(31)【優先権主張番号】63/146,919

(32)【優先日】2021-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100152308

【弁理士】

【氏名又は名称】中 正道

(74)【代理人】

【識別番号】100201558

【弁理士】

【氏名又は名称】亀井 恵二郎

(72)【発明者】

【氏名】大橋 紹宏

(72)【発明者】

【氏名】岩井 謙一

(72)【発明者】

【氏名】南部 忠洋

(72)【発明者】

【氏名】ユ、ジェ

(72)【発明者】

【氏名】エング、カート

(72)【発明者】

【氏名】クランダ、マイケル ジョセフ

【テーマコード（参考）】

4C072

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072MM02

4C072UU01

4C084AA19

4C084NA14

4C084ZA81

4C084ZB26

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC37

4C086BC50

4C086CB26

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含む併用療法を使用するがんの治療に関する。
【化１】

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の化合物１

【化1】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物；ならびに１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記がんは、卵巣癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記がんは、乳癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

化合物１

【化2】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物；ならびに１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含む、医薬組成物。

【請求項7】

薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

がんの治療のために１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用するための、化合物１

【化3】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物。

【請求項9】

がんの治療のために１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、化合物１

【化4】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、（ｉ）化合物１

【0002】

【化1】

【0003】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに（ｉｉ）１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含む併用療法を使用するがんの治療に関する。

【背景技術】

【0004】

ＣＤＣ７は、ＭＣＭ２をリン酸化することによってＤＮＡ複製の開始に寄与するセリン／スレオニンキナーゼである。ＣＤＣ７のキナーゼ活性は、細胞周期依存的な様式でその結合タンパク質Ｄｂｆ４によって制御される。最近の研究は、ＣＤＣ７がＤＮＡ複製はもとよりＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）にも関与することを明らかにし、これは、ＣＤＣ７がＳ期中の細胞増殖及びＤＤＲにおけるゲノム安定性の両方において重要な役割を果たすことを示唆する。さらに、ＣＤＣ７発現の上昇が様々ながんで報告されており、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、口腔扁平上皮癌、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍及び肺腫瘍においてなど不良な予後と相関関係がある。

【0005】

ＣＤＣ７がＤＮＡ複製及びＤＤＲの２つの重要な機能に関与するなら、ＣＤＣ７は、がん細胞の増殖及び生存に重要な遺伝子であると考えられ、ＣＤＣ７の阻害により、特定の臓器タイプのがんに限定されない広範囲のがんにおいて抗増殖及びアポトーシスを誘導することが予想される。ＣＤＣ７阻害剤を含む併用療法などの、新規のがん療法が必要とされている。

【発明の概要】

【0006】

一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための方法であって、患者に治療有効量の化合物１

【0007】

【化2】

【0008】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物；ならびに１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。

【0009】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。

【0011】

いくつかの実施形態では、がんは、卵巣癌である。

【0012】

いくつかの実施形態では、がんは、乳癌である。

【0013】

本開示の別の態様は、化合物１

【0014】

【化3】

【0015】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物；ならびに１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。

【0016】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。

【0017】

本開示の別の態様は、がんの治療のために１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用するための、化合物１

【0018】

【化4】

【0019】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物を提供する。

【0020】

本開示の別の態様は、がんの治療のために１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせた、化合物１

【0021】

【化5】

【0022】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】ニラパリブと組み合わされた化合物１が、ＰＨＴＸＳ－１３Ｏヒト原発性卵巣癌異種移植片に対していずれか１つの治療単独と比較して強い抗腫瘍活性を示すことを示す。

【図2】オラパリブと組み合わされた化合物１が、ＰＨＴＸＳ－１３Ｏヒト原発性卵巣癌異種移植片に対していずれか１つの治療単独と比較して強い抗腫瘍活性を示すことを示す。

【図3】ＰＨＴＸＳ－１３Ｏヒト原発性卵巣癌異種移植片を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物１及びニラパリブの併用抗腫瘍活性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することを意図する：

【0025】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。

【0026】

本明細書で使用される場合、開示される化合物の「投与」は、例えば、本明細書に記載の任意の好適な配合物または投与経路を使用して、本明細書に記載の化合物、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体を対象に送達することを包含する。

【0027】

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、以下に示されるように、疾患の治療を含むが、これに限定されない目的の用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物または医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、検出可能な癌細胞の死滅または成長もしくは拡散の阻害、腫瘍のサイズまたは数、あるいは癌のレベル、ステージ、進行または重症度の他の尺度に効果的な量である。治療有効量は、目的の用途（インビトロもしくはインビボ）、または処置されている対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与手法などに応じて変動し得、当業者はその量を容易に決定することができる。本用語は、標的細胞中で特定の応答、例えば、細胞遊走の低下を誘導することになる用量にも適用される。特定の用量は、例えば、選択された特定の化合物、対象の種及びそれらの年齢／既存の健康状態または健康状態のリスク、従うべき投薬レジメン、疾患の重症度、他の剤と組み合わせて投与されるか否か、投与のタイミング、投与される組織、ならびに運ばれる物理的送達システムに応じて変動する。

【0028】

本明細書で使用するとき、「治療」及び「治療すること」は、治療上の利益を含むが、これに限定されない有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の利益は、治療される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎障害に罹患している可能性があっても、改善がその患者で観察されるような、基礎障害と関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または改善で達成される。

【0029】

本明細書で使用される場合、投与が想定される「対象」または「患者」は、ヒト（すなわち、あらゆる年齢層の男性もしくは女性）または他の霊長類を含むが、これらに限定されない。

【0030】

「含むまたは含むこと」という用語は、「を含むが、これに限定されない」を指す。

【0031】

本開示は、治療を必要とする患者においてがんを治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に治療有効量の（ｉ）化合物１

【0032】

【化6】

【0033】

及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物、ならびに（ｉｉ）１つ以上のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を投与することを含む。

【0034】

本開示は、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物ならびにＰＡＲＰ阻害剤を含む医薬組成物をさらに提供する。

【0035】

本開示は、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物を含む組成物ならびにＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物を含む薬学的組み合わせをさらに提供する。

【0036】

本開示は、がんを治療するために使用するための説明書と共にそれぞれ別々に包装された化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物ならびにＰＡＲＰ阻害剤を含む組み合わせを含有する販売用物品を含むキットをさらに提供する。

【0037】

本開示の併用療法は、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物を含む。化合物１は、以下の構造を有する。

【0038】

【化7】

【0039】

化合物１の化学名は、２－［（２Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－２－イル］－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである。化合物１は、Ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤である。

【0040】

化合物１以外のＣＤＣ７阻害剤も、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて良好な抗腫瘍効果を示すことが予想される。したがって、別の実施形態では、本開示は、（ｉ）化合物１以外のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤及び（ｉｉ）ＰＡＲＰ阻害剤を含む併用療法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤＣ７キナーゼ阻害剤は、ＬＹ３１４３９２１、ＫＣ－４５９、ＭＳＫ－７７７またはＲＸＤＸ－１０３から選択されてもよい。したがって、本開示は、がんの治療を必要とする患者においてがんを治療するための方法であって、患者に治療有効量のＣＤＣ７キナーゼ阻害剤及び１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を投与することを含む、方法も提供する。

【0041】

化合物１の互変異性体または化合物１の薬学的に許容される塩もしくは水和物も、本開示に包含される。化合物１が互変異性体を有する場合、各異性体も本開示に含まれる。

【0042】

本明細書で使用される場合、「化合物１及び／またはその互変異性体」などの語句はすべて、化合物１及びすべてのその互変異性体型を意味すると理解される。非限定例として、互変異性化は、化合物１のピラゾール及びピリミジン基で生じる可能性がある。化合物１で生じる可能性のある互変異性化の具体例としては、以下のものが挙げられる。

【0043】

【化8】

【0044】

化合物１及び／またはその互変異性体は、薬学的に許容される塩の形態で使用されてもよい。薬学的に許容される塩の例としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、及び塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

【0045】

化合物１及び／またはその互変異性体は、水和物（例えば、半水和物）、非水和物、溶媒和物または非溶媒和物であってもよく、そのすべてが本開示に包含される。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体は、半水和物である。

【0046】

化合物１及び／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩またはその水和物またはその結晶形は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／１０２３９９、米国特許第８，７２２，６６０号、米国特許第８，９２１，３５４号、米国特許第８，９３３，０６９号、及び米国特許公開第ＵＳ２０１５／１５８８８２号に記載の製造方法に従って得ることができる。これらは、参照によりその全体及びすべての目的のために本明細書に組み込まれるか、またはそれに類似する方法である。

【0047】

化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、結晶の形態（例えば、結晶状形態Ａ、結晶状形態Ｉなど）であってもよく、結晶の結晶形態は、単一または複数であり得、これらは両方とも化合物１に含まれる。結晶は、２０１７年１０月５日に公開のＰＣＴ公開第ＷＯ２０１７／１７２５６５号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている形態であり得るか、その方法によって生成され得る。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、ＷＯ ２０１７／１７２５６５に記載されている結晶状形態Ｉの形態であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、化合物１半水和物（すなわち、２－［（２Ｓ）－ｌ－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－２－イル］－６－（３－メチル－ｌＨ－ピラゾル－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン半水和物）の結晶状形態である。例えば、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、化合物１の半水和物の結晶状形態Ｉであり得る。

【0048】

いくつかの実施形態では、併用療法は、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブ、オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、パミパリブ、イニパリブ及びテラゾパリブからなる群から選択される。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、ニラパリブである。

【0051】

いくつかの実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。

【0052】

下記実施例のセクションでは、ＰＡＲＰ阻害剤を使用した併用療法のインビボ試験について記載する。多数のＰＡＲＰ阻害剤を、がん細胞株において試験した。結果は、本開示の併用療法の有効性を示している。

【0053】

いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物ならびにＰＡＲＰ阻害剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５で開示されているものなどの従来の技術に従って薬学的に許容される担体または希釈剤ならびに任意の他の既知の補助薬及び賦形剤と共に医薬組成物として製剤化されてもよい。

【0054】

本開示の実施形態で使用される医薬組成物としては、希釈剤、増量剤、塩、バッファー、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ－８０などの非イオン性界面活性剤）、安定剤（例えば、糖もしくはタンパク質を含まないアミノ酸）、保存料、組織固定剤、可溶化剤、及び／または医薬組成物に含めるのに適した他の材料も挙げることができる。

【0055】

本開示の実施形態で使用される化合物は、経口、経鼻、吸入、局所（頬、経皮、及び舌下を含む）、直腸、膣、及び／または非経口経路などの任意の適した経路を介して投与され得る。

【0056】

特定の実施形態において、本開示で使用される１つ以上の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用担体と共に経口投与される。活性成分は、硬質または軟質殻ゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口投与に適した医薬組成物には、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有する、消化性錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラートなどが含まれる。

【0057】

特定の実施形態では、本開示で使用される１つ以上の化合物は、非経口投与される。本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、通常、注射によるものであり、上皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入を含む。

【0058】

本開示の方法は、がんを有する患者に効果的な治療を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法で治療されるがんは、Ｃｄｃ７が関係するがん（例えば、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌（局所進行性扁平上皮非小細胞肺癌及び転移性扁平上皮非小細胞肺癌など））、中皮腫、膵癌（例えば、転移性膵癌）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌（例えば、扁平上皮食道癌）、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、乳癌、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、肝癌、甲状腺癌、腎癌、子宮癌、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、皮膚癌、骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）である。

【0059】

いくつかの実施形態では、本開示の併用療法で治療されるがんは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、局所進行扁平上皮非小細胞肺癌及び転移性扁平上皮非小細胞肺癌を含む扁平上皮非小細胞肺癌））、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、卵巣癌、乳癌及び膵癌（例えば、転移性膵癌）からなる群から選択される。

【0060】

いくつかの実施形態では、本開示の併用療法で治療されるがんは、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、本開示の併用療法で治療されるがんは、乳癌である。

【0061】

いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物の用量強度は、５から２００ｍｇの範囲である。例えば、いくつかの実施形態では、医薬品は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの用量強度の化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物を含む。いくつかの実施形態では、成人（体重約６０ｋｇ）に投与される化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物の１日当たりの用量は、１０から２００ｍｇの範囲である。他の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物の成人に対する１日当たりの用量は、約１から１０００ｍｇ、約３から３００ｍｇ、または約１０から２００ｍｇであり、１回の投与で与えられるか、または１日２回もしくは３回に分けて投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、経口投与される。

【0062】

いくつかの実施形態では、併用療法はニラパリブを含み、ニラパリブは、約１００ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、経口投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、毎日投与される。

【0063】

いくつかの実施形態では、併用療法はオラパリブを含み、オラパリブは、約４００ｍｇ／日から約６００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの実施形態では、オラパリブは、経口投与される。いくつかの実施形態では、オラパリブは、毎日投与される。

【0064】

特定の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、毎日、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、２週間に１回、または４週間に１回投与される。

【0065】

特定の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物ならびにＰＡＲＰ阻害剤は、同時にまたは任意の順序で連続的に投与されてもよい。特定の実施形態では、それらは、別々に、または１つ以上の医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、がんを有する患者へのＰＡＲＰ阻害剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）に投与されてもよい。

【0067】

いくつかの実施形態では、併用療法は２８日サイクルを含み、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、１～２８日目に１日１回投与され、ニラパリブは、１～２８日目に１日１回投与される。

【0068】

いくつかの実施形態では、併用療法は２８日サイクルを含み、化合物１及び／またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩または水和物は、１～２８日目に１日１回投与され、オラパリブは、１～２８日目に１日２回投与される。

【実施例】

【0069】

実施例１ 患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルにおけるＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせた化合物１のインビボ抗腫瘍活性
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせた化合物１のインビボ抗腫瘍活性を調査するために、患者由来の異種移植（ＰＤＸ）モデルを使用した試験を行った。患者由来の腫瘍を以下の方法によって接種した。
方法：腫瘍小片（およそ２×２×２ｍｍ）をヌードマウスに皮下接種することによって、患者由来の腫瘍をヌードマウスに維持した。異種移植試験のために腫瘍サイズがおよそ１３０ｍｍ^３（例えば、１２５～１３０ｍｍ^３）のマウスを投薬の開始日の前日（０日目）に各用量群にランダムに割り当てた。化合物１（結晶状形態Ｉ）を、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロースを含む溶液に懸濁させ、マウスに経口投与した。併用薬物を表２に示す通りに投与した。腫瘍サイズをノギスによって測定し、腫瘍体積を方程式Ｖ＝（ＬＷ^２）／２を使用して推定した。式中、Ｌ及びＷはそれぞれ、腫瘍の長さ及び幅であり、立方ミリメートル単位で報告する。この試験の結果を表２に示した。腫瘍増殖に対する併用効果の統計分析を以下の通りに行った。すべての腫瘍値（腫瘍体積または光子束）は、ｌｏｇ_１０形質転換前に１の値がそれらに追加される。これらの値を治療群全体にわたり比較して、経時的な傾向の差が統計学的に有意であるかどうかを評価した。治療群の組を比較するために、最尤法を使用して以下の混合効果線形回帰モデルをデータに適合させた。

【0070】

【数1】

【0071】

式中、Ｙｉｊｋは、ｉ回目の治療におけるｋ番目の動物のｊ番目の時点におけるｌｏｇ_１０腫瘍値であり、Ｙ_ｉ０ｋは、ｉ回目の治療におけるｋ番目の動物の０日目（ベースライン）ｌｏｇ_１０腫瘍値であり、ｄａｙ_ｊは中心時点中央値であり、（ｄａｙ^２ _ｊと共に）連続変数として扱われ、ｅ_ｉｊｋは残余誤差である。空間べき乗則共分散行列を使用して、同じ動物に対して経時的に繰り返した測定を説明した。交互作用項ならびにｄａｙ^２ _ｊ項は、統計学的に有意でない場合は除去した。尤度比検定を使用して、所与の組の治療群が統計学的に有意な差を示したかどうかを評価した。フルモデルの－２対数尤度をいかなる治療（ｔｒｅａｔ）項も伴わないもの（制約モデル）と比較し、値の差を、カイ二乗検定を使用して検定した。検定の自由度は、フルモデルの自由度と制約モデルの自由度の間の差として計算した。対数腫瘍値の予測される差（Ｙ_ｉｊｋ－Ｙ_ｉ０ｋ、ｌｏｇ_１０（０日目からの倍率変化）と解釈することができる）を上記のモデルから取得して、各治療群の平均ＡＵＣ値を計算した。次に、ｄＡＵＣ値を以下の通り計算した。

【0072】

【数2】

【0073】

この仮定されるＡＵＣ_ｃｔｌは正であった。ＡＵＣ_ｃｔｌが負の場合、上記の式に－１を乗じた。相乗効果分析では、観察された対数腫瘍値の差を使用して、各動物のＡＵＣ値を計算した。治療群の動物が試験から除去された場合、最後に観察された腫瘍値を、後に続くすべての時点に繰り越した。対照またはビヒクル群のＡＵＣを、上記のペアワイズモデルからの予測値を使用して計算した。本発明者らは、相乗効果の尺度を次の通り定義した。

【0074】

【数3】

【0075】

式中、Ａ_ｋ及びＢ_ｋは、個々の治療群のｋ番目の動物であり、ＡＢ_ｋは、併用治療群のｋ番目の動物である。ＡＵＣ_ｃｔｌは、モデルが予測した対照群のＡＵＣであり、変動のない定数として扱った。相乗効果スコアの標準誤差を、群Ａ、Ｂ、及びＡＢの標準誤差の二乗和平方根として計算した。自由度は、ウェルチ－サタスウェイトの式を用いて推定した。仮説検定を実施して、相乗効果スコアが０と異なるか否かを判断した。Ｐ値を、相乗効果スコアを標準誤差で割ることによって計算し、ｔ分布（両側）に対して上で計算した自由度を用いて検定した。この効果を４つの異なるカテゴリーに分類した。相乗効果スコアが０未満の場合は相乗的と見なし、相乗効果スコアが統計学的に０と異ならない場合は相加的と見なした。相乗効果スコアが０より大きいが、併用の平均ＡＵＣが２つの単剤治療間の最低平均ＡＵＣよりも低い場合、併用は、相加的未満であった。相乗効果スコアが０より大きく、併用の平均ＡＵＣが少なくとも１つの単剤治療の平均ＡＵＣよりも高い場合、併用は拮抗的であった。間隔分析は、必要に応じて、別の治療群及び時間間隔と比較される指定された治療群及び時間間隔を対象とした。所与の群、時間間隔、及び動物に関して、１日当たりの腫瘍増殖率を以下によって推定した。

【0076】

【数4】

【0077】

式中、ΔＹは、対象の間隔にわたるｌｏｇ_１０腫瘍体積の差であり、Δｔは、時間間隔の長さである。これらの時点の一方または両方がない場合は、その動物を無視した。次に、動物全体にわたる平均率を、不等分散での両側独立ｔ検定を使用して比較した。この試験の試験的性質から、調査した複数の比較及びエンドポイントに対して予め指定された調整はなかった。この分析では、０．０５未満のすべてのＰ値は、統計学的に有意であると見なした。

【0078】

【表1】

【0079】

投与開始後の平均腫瘍体積の変化を図１及び２に示す。ニラパリブまたはオラパリブと組み合わせた化合物１は、良好な抗腫瘍効果を示した。

【0080】

【表2】

【0081】

図３は、ＰＨＴＸＳ－１３Ｏヒト原発性卵巣癌異種移植片を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物１及びＰＡＲＰ阻害剤、ニラパリブの別の併用抗腫瘍活性を示す。異種移植したマウスに化合物１を６０ｍｇ／ｋｇ及びニラパリブを５０ｍｇ／ｋｇ、１日１回（ｑｄ）２１日間投与した。有効性データは、ビヒクル対照における平均腫瘍体積（ｎ＝８）としてプロットした。薬物治療の終了後、指定した期間、腫瘍サイズを継続的に測定した。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】