特表 2024-506648 がんの治療のためのＭＣＬ－１阻害剤としての大環状１，３－架橋６－クロロ－７－ピラゾール－４－イル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート及び６－クロロ－７－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-14

(54)【発明の名称】がんの治療のためのＭＣＬ－１阻害剤としての大環状１，３－架橋６－クロロ－７－ピラゾール－４－イル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート及び６－クロロ－７－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 515/18 20060101AFI20240206BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20240206BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240206BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240206BHJP

【ＦＩ】

C07D515/18 CSP

A61K31/4162

A61K31/506

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548588

(86)(22)【出願日】2022-02-11

(85)【翻訳文提出日】2023-08-10

(86)【国際出願番号】 EP2022053340

(87)【国際公開番号】W WO2022171782

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】21156777.1

(32)【優先日】2021-02-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】デ ボエック，ベノイト，クリスチャン，アルベルト，ギスラン

(72)【発明者】

【氏名】ロンバウツ，フレデリック，ジャン，リタ

(72)【発明者】

【氏名】ジェルハウイ，ソフィアン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB31

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、がん、例えば、前立腺がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、及び子宮頸がん、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療のための、ＸＩが骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。例示的な化合物は、例えば化合物１である。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

の化合物、又はその互変異性体若しくは立体異性体［式中、
Ｘ^１は、

【化2】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、又は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－ＯＨ、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｘ^２は、

【化3】

を表し、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｙ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し、
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されており、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２－、－Ｓ－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０、１、又は２を表し、
ｍは、０又は１を表す］
、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、又は１個の－ＯＲ^３で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２又は－Ｓ－を表し、
ｎは、０又は１を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（Ｉ）は、式（Ｉ－ｙ）

【化4】

に限定される、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ^１は

【化5】

を表す、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ^１は

【化6】

を表す、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

ｎは１を表し、Ｒ^ｙは、フルオロを表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

ｍは０を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

ｍは１を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項11】

薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。

【請求項12】

薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項13】

がんの予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項14】

がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。

【請求項15】

がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を、治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血系を含む多くの器官の発達及び恒常性に重要である。アポトーシスは、死亡受容体によって媒介される、外因性経路を介してか、又はタンパク質のＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーを使用する内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（Myeloid cell leukemia-1、ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の重要な仲介物質である。ＭＣＬ－１は、細胞の生存を維持することを担う５つの主要な抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ、及びＢＦＬ１／Ａ１）のうちの１つである。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性ＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を連続的かつ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａなどのＢＨ３のみのアポトーシス増感剤タンパク質を封鎖することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々な種類の細胞ストレスを受けて、Ｂａｋ／Ｂａｘの活性化は、ミトコンドリア外膜上の凝集をもたらし、この凝集は、細孔形成、ミトコンドリア外膜電位の喪失、及びその後のシトクロムＣのサイトゾルへの放出を促進させる。サイトゾル系シトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスパーゼ９の動員を開始して、アポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームのアセンブリは、実行役であるシステインプロテアーゼ３／７を活性化し、その後、これらのエフェクターカスパーゼは、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を切断して、細胞死を誘発する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。

【0003】

アポトーシスを回避することは、がん発達の確立された特徴であり、発がんストレス、成長因子欠乏、又はＤＮＡ損傷によって排除されるであろう腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ及びＷｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。したがって、驚くことなく、ＭＣＬ－１は、正常な非形質転換組織対応物と比較して、多くの固形がん及び血液がんで高度に上方調節される。ＭＣＬ－１の過剰発現は、いくつかのがんの病因に関与しており、それは、不良転帰、再発、及び攻撃的な疾患と相関した。更に、ＭＣＬ－１の過剰発現は、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）などのがんの病因に関与している。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、頻繁に腫瘍において増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１はまた、従来のがん治療薬に対する耐性を媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的に上方制御される（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。

【0004】

ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病を有する患者において臨床的有効性を示し、ＣＬＬ又はＡＭＬを有する患者に対してＦＤＡ承認されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおける有効性を示すいくつかのＭＣＬ－１ＢＨ３模倣体の発達をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。

【0005】

ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリアの完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介する際のその規範的な役割に加えて、いくつかの細胞プロセスを調節する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的損失は、発達のタイミング及び組織欠失に応じた表現型の範囲を示す。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルにより、ＭＣＬ－１の複数の役割が存在し、機能の喪失が広範囲の表現型に影響を与えることが明らかになる。グローバルＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失を使用する研究は、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化の障害、Ｂ及びＴリンパ球の低減、Ｂ及びＴ細胞アポトーシスの増加、並びに心不全／心筋症の発症を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。

【0006】

国際公開第２０１８１７８２２６号は、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用の方法を開示している。

【0007】

国際公開第２０１７１８２６２５号は、がんを治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤を開示している。

【0008】

国際公開第２０１８１７８２２７号は、ＭＣＬ－１阻害剤の合成を開示している。

【0009】

国際公開第２０２００６３７９２号は、インドール大環状誘導体を開示している。

【0010】

中国特許出願公開第１１０８４５５２０号は、ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドールを開示している。

【0011】

国際公開第２０２０１０３８６４号は、ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドールを開示している。

【発明の概要】

【0012】

前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのがんの治療又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤の必要性が残っている。

【0013】

本発明は、式（Ｉ）

【0014】

【化1】

の新規の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体［式中、
Ｘ^１は、

【0015】

【化2】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、又は、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－ＯＨ、又は
－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｘ^２は、

【0016】

【化3】

を表し、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｙ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し、
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されており、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２－、－Ｓ－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０、１、又は２を表し、
ｍは、０又は１を表す］、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0017】

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。

【0018】

更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、かつがんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

【0019】

特定の実施形態では、本発明は、がんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

【0020】

本発明はまた、がんの治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する。

【0021】

更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする。

【0022】

本発明はまた、がんの治療又は予防における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わされた調製物としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。

【0023】

更に、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法に関し、方法は、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は本明細書で定義されるような、医薬組成物若しくは組み合わせを当該対象に投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。

【0025】

本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃ_ｘ～ｙ」（ｘ及びｙが整数である場合）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する、などである。

【0026】

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

【0027】

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

【0028】

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～４アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

【0029】

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～６アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

【0030】

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど、３～６個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素ラジカルを定義する。

【0031】

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

【0032】

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

【0033】

一般に、「置換された」という用語が本発明において使用される場合は常に、文脈から特に指示がないか、又はそれから明らかでない限り、「置換」を使用して発現中に示される原子又はラジカル上の１つ又は２つ以上の水素、特に１～４個の水素、より具体的に１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、正常な原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられること、及びその置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物をもたらすことを示すことを意味する。

【0034】

置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。

【0035】

当業者は、「任意に置換された」という用語が、「任意に置換された」を使用して表現中に示される原子又はラジカルが置換されていてもよいか、又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。

【0036】

２つ又は３つ以上の置換基が部分上に存在する場合、それらは、別段の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置き換えることができるか、又はそれらは、その部分における異なる原子上の水素原子を置き換えることができる。

【0037】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘ）及び（Ｉ－ｙ）の化合物（Ｘ^２の両方の方向が

【0038】

【化4】

である）を含むことは明らかであろう。

【0039】

【化5】

【0040】

任意の変数が任意の構成要素又は任意の式（例えば、式（Ｉ））において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

【0041】

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象であったことがある、動物、好ましくは哺乳類（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。

【0042】

本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系又は対象（例えば、ヒト）における生体学的反応又は薬効を生じさせる活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

【0043】

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

【0044】

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。

【0045】

本明細書で使用するとき、「（本）発明の化合物」又は「本発明による化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。

【0046】

本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ若しくは２つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物を企図する。

【0047】

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性体を含むことを意味する。

【0048】

上記及び下記の「立体異性体（stereoisomer）」、「立体異性体（stereoisomeric form）」又は「立体化学的異性体」という用語は、互換的に使用される。

【0049】

本発明は、純粋な立体異性体としてか、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

【0050】

エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

【0051】

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害に起因して、単結合の周りの束縛回転から生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

【0052】

特に、本明細書に開示される化合物は、ビアリール結合の周りの即束縛回転によって軸性キラリティーを有し、そのため、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心における立体化学は、Ｒ_ａ又はＳ_ａのいずれかによって特定され得る。そのような指定はまた、１つのアトロプ異性体で濃縮された混合物に使用され得る。アトロプ異性及び軸性キラリティー並びに配置の割り当てについての規則の更なる説明は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４で見ることができる。

【0053】

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置にあり得る。

【0054】

二価の環状飽和又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス構成又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス又はトランス配置にあり得る。

【0055】

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。

【0056】

全ての用語の意味、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。

【0057】

絶対配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定することができる。例えば、絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。光学活性（Ｒ_ａ）－及び（Ｓ_ａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬、若しくはキラル触媒を使用して調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣなどの当該技術分野で周知の従来技術を使用して分解され得る。

【0058】

特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒ_ａとして指定される場合、これは、化合物がＳ_ａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。

【0059】

薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される付加塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な塩基又は酸の１つ又は２つ以上の等価物と、任意に溶媒中でか、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

【0060】

上記及び下記で言及される薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成可能である治療的に活性な非毒性酸及び塩基の塩形態を含むことを意味する。

【0061】

適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩形態に変換されることができる。

【0062】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属又はアミン塩形態に変換されてもよい。

【0063】

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンを有する塩；ベンズアチン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

【0064】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

【0065】

以下に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。

【0066】

本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、製品が、少なくとも８０重量％の１つのエナンチオマー及び２０重量％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。好ましくは、製品は、少なくとも９０重量％の１つのエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーを含有する。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が、少なくとも９９重量％の１つのエナンチオマー及び１％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。

【0067】

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。

【0068】

本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然存在度で、又は同位体濃縮形態でのいずれかで天然に存在しても、合成的に生成されても、本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、及び^８２Ｂｒなどがある。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【0069】

本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり（例えば、インビボにおける半減期が増大し、又は必要な投与量が減少する）、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。がんにおけるＰＥＴイメージングは、腫瘍の位置特定及び識別、疾患の段階、並びに好適な治療を決定するのに役立つ有用性を見出す。ヒトがん細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上にあるそのような受容体又はタンパク質に、高い親和性及び特異性で結合する放射性標識されたトレーサは、診断イメージング及び標的放射性核種療法（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）の大きな可能性を有する。更に、標的特異的ＰＥＴ放射線トレーサは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することによって、病理を調査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

【0070】

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体に関し、式中、
Ｘ^１は、

【0071】

【化6】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルキル－ＯＨ、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｘ^２は、

【0072】

【化7】

を表し、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｙ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し、
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、Ｃ_２～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されており、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２－、－Ｓ－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０、１、又は２を表し、
ｍは、０又は１を表す。

【0073】

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体［式中、
Ｘ^１は、

【0074】

【化8】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、又は１つの－ＯＲ^３で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｘ^２は、

【0075】

【化9】

を表し、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２又は－Ｓ－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎが、０又は１を表し、
ｍは、０又は１を表す］、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0076】

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体［式中、
Ｘ^１は、

【0077】

【化10】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２はそれぞれ独立して、水素、メチル、又は１つの－ＯＲ^３で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｘ^２は、

【0078】

【化11】

を表し、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２又は－Ｓ－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎが、０又は１を表し、
ｍは、０又は１を表す］、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0079】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^ｙが、フルオロを表す。

【0080】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
ｎが、１を表し、
Ｒ^ｙが、フルオロを表す。

【0081】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１は、水素を表す。

【0082】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１は、Ｃ_２～６アルキルを表す。

【0083】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１が、メチルを表す。

【0084】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２は、メチルを表す。

【0085】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、０を表す。

【0086】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、１を表す。

【0087】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｍは、０を表す。

【0088】

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｍは、１を表す。

【0089】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表す。

【0090】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す。

【0091】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^１は、－Ｓ－を表す。

【0092】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^１は、－Ｓ（＝Ｏ）－を表す。

【0093】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^１は、－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表す。

【0094】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^２は、－ＣＨ_２－又は－Ｓ－を表す。

【0095】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^２は、－ＣＨ_２－を表す。

【0096】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｙ^２は、－Ｓ－を表す。

【0097】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、及びＲ^２は、それぞれ独立して水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0098】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、以下を表す。

【0099】

【化12】

【0100】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、

【0101】

【化13】

を表し、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0102】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、

【0103】

【化14】

を表し、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で任意に置換されているＣ_２～６アルキルを表し、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、及びＲ^１ｂの少なくとも１つは水素以外である。

【0104】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、以下を表す。

【0105】

【化15】

【0106】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、

【0107】

【化16】

を表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0108】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ^１は、

【0109】

【化17】

を表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ若しくは２個の置換基で任意に置換されているＣ_２～６アルキルを表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃの少なくとも１つは水素以外である。

【0110】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、１であり、Ｒ^ｙが、以下に示されるように３位にある。

【0111】

【化18】

【0112】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、１であり、Ｒ^ｙが、以下に示されるように３位にあり、Ｒ^ｙが、フルオロを表す。

【0113】

【化19】

【0114】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）の化合物に制限される。

【0115】

【化20】

【0116】

式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

【0117】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、式（Ｉ）は、本明細書で定義されるような式（Ｉ－ｘ）に限定され、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0118】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）の化合物に制限される。

【0119】

【化21】

【0120】

式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

【0121】

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ－ｙ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体［式中、
Ｘ^１は、

【0122】

【化22】

を表し、
Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素を表し、又は１つの－ＯＲ^３で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｙ^１は、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－を表し、
Ｙ^２は、－ＣＨ_２又は－Ｓ－を表し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎが、０又は１を表し、
ｍは、０又は１を表す］、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

【0123】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）は本明細書で定義されるような式（Ｉ－ｙ）に限定され、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

【0124】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、化合物は、Ｒ_ａアトロプ異性体である。

【0125】

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、化合物は、Ｓ_ａアトロプ異性体である。

【0126】

一実施形態では、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。

【0127】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物、
その互変異性体及び立体異性体、
その任意の薬学的に許容される塩、及び溶媒和物のうちの任意のものからなる群から選択される。

【0128】

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

【0129】

化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈がそうでないことを示さない限り、他の全てのセクションにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他の全てのサブグループ及びその実施例も含む。

【0130】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な実施例の一般的な調製を以下に記載し、特定の実施例では、それらは通常、市販されているか、又は有機化学の分野における当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスによって調製され得るかのいずれかである出発物質から調製される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。

【0131】

代替として、本発明の化合物はまた、当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載されるような類似の反応プロトコルによって調製されてもよい。

【0132】

当業者は、スキームに記載される反応において、これは常に明示的に示されていないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物中に望ましい場合、保護して、反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基は、標準的な実施に従って使用することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

【0133】

当業者は、スキームに記載される反応において、例えば、Ｎ_２－ガス雰囲気下など、不活性雰囲気下で反応を実施することが推奨又は必要であり得ることを理解するであろう。

【0134】

反応混合物を反応作業前に冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出など、化学反応の生成物を単離及び精製するために必要な一連の操作を指す）。

【0135】

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。

【0136】

当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応もまた、式（Ｉ）の所望の化合物をもたらし得ることを理解するであろう。

【0137】

当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態でか、又はその塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書に記載される中間体及び化合物は、互変異性体と立体異性体との混合物の形態で合成することができ、それは、その分野で既知の分解手順に従って互いに分離することができる。

【0138】

【化23】

【0139】

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^ｙ、ｍ、及びｎが一般的範囲と同様に定義される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、

【0140】

【化24】

－式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、例えば、水又は水と、例えば、ジオキサン若しくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの好適な有機溶媒との混合物、又はＭｅＯＨとＴＨＦとの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は６０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）などの好適な試薬と、例えば、ＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下で、例えば、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は７０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－あるいは、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］）などの好適な試薬と、例えば、ＡＣＮ、又はＡＣＮ及びＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、８０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＶ）の中間体において、Ｙ^３がＣＨ_２であり、Ｒ’が、例えば、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳなどのシリル保護基である場合、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体を、例えば、ＨＣｌ又はｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの適切な脱保護剤と、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば、室温などの適温で反応させることによって調製することができる。
－あるいは、式（ＩＶ）の中間体において、Ｙ^３が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ’が、Ｍｅである場合、例えば、ＢＨ_３．ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド）などの好適な還元剤を用い、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、室温又は５０℃などの適温における追加の還元ステップが必要である場合がある。

【0141】

あるいは、Ｙ^１がＳ（Ｏ）又はＳＯ_２として定義され、Ｙ^２がＣＨ_２として定義される場合の式（ＩＩ）の中間体は、Ｙ^１がＳ（硫黄）として定義され、Ｙ^２がＣＨ_２として定義される式（ＩＩ）の中間体を、例えばｍＣＰＢＡ（３－クロロペルオキシ安息香酸）などの好適な酸化剤と、例えばＤＣＭ（ジクロロメタン）などの好適な溶媒中で、例えば室温などの適温で反応させることによって調製することもできる。

【0142】

式（ＩＩ）の中間体は、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）など、Ｒ^１又はＲ^２の位置に保護基を有し得る。そのような場合、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ｐＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）又はＨＣｌなどの好適な脱保護試薬と、例えば、ｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させる。次のステップでは、得られた、保護されていない中間体を、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤Ｒ^１Ｌ（式中、Ｌが、例えば、好適な脱離基である）と、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は６０℃などの適温にて反応させることができる。

【0143】

この場合、保護基の直交性を考慮しなければならないことは当業者には明らかであり、例えばＲ^１がテトラヒドロピラニルである場合、Ｒ’は好ましくはＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ基であり、Ｙ^３はＣＨ_２とすべきである。

【0144】

式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^２、Ｒ^ｙ、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）のように定義され、Ｙ^３／Ｒ’はＣ＝Ｏ／Ｍｅであり、又はＹ^３／Ｒ’はＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム２に従って、

【0145】

【化25】

－式（Ｖ）の中間体（式中、Ｘ^１及びｍは式（Ｉ）のように定義され、Ｙ^３／Ｒ’はＣ＝Ｏ／Ｍｅであり、又はＹ^３／Ｒ’はＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）を、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｘ^２、Ｙ^２及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義され、Ｐ^４は、ＴＢＤＰＳ又はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり、Ｌ^１は、例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＯＭｓ（メタンスルホネート）などの好適な脱離基である）と、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（Ｖ）の中間体は、２ステップ手順で、式（ＶＩＩ）の中間体を、最初に、例えば、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）などの好適な活性化剤の存在下で、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの適温にて反応させることによって、次に、チオ酢酸カリウム（ＡｃＳＫ）と、例えば、ＡＣＮ又はＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温又は６０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。

【0146】

式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１及びｍは、式（Ｉ）のように定義され、Ｙ^３／Ｒ’はＣ＝Ｏ／Ｍｅであり、又はＹ^３／Ｒ’はＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム３に従って、

【0147】

【化26】

－式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｐ^５は、例えば、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）などの好適な保護基である）を、例えば、ＤＤＱ（２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン）などの好適な脱保護剤と、例えば、ＤＣＭ及び水の混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、Ｌ^２が例えばＭｓＯ（メシレート）又はＩ（ヨウ化物）のような好適な脱離基である式（Ｘ）の中間体と、例えばＣｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えば６０℃などの適温で反応させることにより調製することができる。
－式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｙ^３は、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ’は、Ｍｅである）は、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４３０１０－８５－７］）などの式（ＸＩ）の中間体を、式（ＸＩＩ）の中間体と、例えば［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２）などの好適な触媒の存在下で、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ジオキサン及び水の混合物などの好適な溶媒中で、例えば、１００℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－あるいは、この全合成経路は、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン）などの好適な保護基試薬により保護した後、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－１８－９］）などの式（ＸＩ）の中間体から、例えば、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）又はＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの適温にて開始することができ、中間体（式中、Ｙ^３が、ＣＨ_２であり、Ｒ’が、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）をもたらす。
－式（Ｘ）の中間体は、市販されているか、又は文献に記載される手順に従って調製することができる。

【0148】

式（ＩＩ－ａ）の中間体（式中、Ｘ^１は

【0149】

【化27】

のように定義され、式中、Ｒ^３、Ｒ^１及びＲ^１ａは式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘ^２、Ｙ^２、Ｒ^ｙ、ｍ、及びｎは式（Ｉ）で定義したとおりである）は、スキーム４に従って、

【0150】

【化28】

－式（ＩＩ－ｂ）の中間体を、例えば、２－ブロモエチルメチルエーテルなどの好適なアルキル化剤と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば０℃又は室温などの適温で反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＩ－ｂ）の中間体は、Ｐ^３が例えばＴＨＰなどの好適な保護基である式（ＩＩ－ｃ）の中間体を、例えば、ＰＴＳＡなどの好適な脱保護試薬と、例えば、ＭｅＯＨのような好適な溶媒中、例えば室温のような適温で反応させることによって調製することができる。

【0151】

式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｒ^ｙ、Ｒ^２及びｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｐ^４が、例えば、ＴＢＤＰＳなどの好適な保護基であり、Ｌ^１が、例えば、ヨウ化物などの好適な脱離基である）は、スキーム５に従って、

【0152】

【化29】

－式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えばＴＨＦのような適切な溶媒中、例えば室温のような適温で、例えばＭｓＣｌのような適切な活性化剤、次いで例えばＮａＩのような適切な脱離基前駆体と反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、例えば水素ガスなどの好適な水素化試薬と、例えばＰｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、例えばＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、例えば室温のような適温で反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの適温にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩ）の中間体は、（（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（ＣＡＳ［２２４５７１６－３１－６］）と同様にして調製することができる。

【0153】

当業者であれば、スキーム５において、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの保護基がＲ^２位置に存在し得ることを理解するであろう。この保護基は、上記したように除去することができる。

【0154】

あるいは、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｒ^ｙ Ｒ^２及びｎが、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｐ^４が、例えばＴＢＤＰＳのような好適な保護基であり、Ｌ^１が、例えばヨウ化物のような好適な脱離基である）は、スキーム６に従って

【0155】

【化30】

－式（ＸＶＩＩ）の中間体を、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば室温のような適温で、例えばＭｓＣｌなどの好適な活性化剤、次いで、例えばＮａＩのような好適な脱離基前駆体と反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＤＩＢＡＬＨなどの好適な還元剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば０℃又は室温などの適温で、反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド）又はＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド）などの好適な三置換シリルクロリドと、例えばイミダゾールなどの好適な塩基の存在下に、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば室温などの適温で反応させることにより調製することができる。
－式（ＸＩＸ）の中間体は、Ｌ^３が例えば塩化物又はメシレートなどの好適な脱離基である式（ＸＸ）の中間体を、好適に置換された３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル酢酸エステルと、例えばＫ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下、例えばメタノールのような好適な溶媒中、例えば室温のような適温で反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩ）の中間体を、例えば、塩化メシル又は塩化チオニルなどの好適な試薬と、必要に応じて、例えば、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒中、例えば、０℃又は室温などの適温で反応させることにより調製することができる。
－式（ＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＡＦなどの脱保護剤と、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中、例えば室温などの適温で、反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＩ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えば塩化パラメトキシベンジル、塩化ジメトキシベンジルなどの好適な保護基前駆体、あるいはヨウ化メチルなどの好適なハロゲン化アルキル（保護されたピラゾールの代わりにメチル化ピラゾールが得られる）と、例えばビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムなどの適切な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中、例えば０℃又は室温などの適温で反応させることにより調製することができる。
－あるいは、式（ＸＸＩＩ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えば３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランなどの好適な保護基前駆体と、例えばｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）などの好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＣＨ_２Ｃｌ_２などの好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温などの適温で反応させることにより調製することができる。

【0156】

当業者であれば、スキーム６において、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの保護基がＲ^２位置に存在し得ることを理解するであろう。この保護基は、上記したように除去することができる。

【0157】

式（ＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^ｙ及びｎが、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｐ^４が、例えば、ＴＢＤＰＳなどの好適な保護基である）は、スキーム７に従って、

【0158】

【化31】

－式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えばＭｎＯ_２のような好適な酸化剤と、例えばＣＨ_３ＣＮのような好適な溶媒中、例えば６０℃などの適温で、反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＶ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体を、例えばＴＢＤＰＳＣｌなどの好適な保護基と、例えばイミダゾールなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えば室温などの適温で、反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶ）の中間体は、市販されているか、又はメチル７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］）と同様に調製することができる。

【0159】

式（ＸＩＩ）の中間体は、市販されているか、又は文献の手順に従って調製することができる。

【0160】

あるいは、Ｒ^１、Ｒ^１ａが式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｐ^３が例えばＴＢＤＭＳ又はＴＨＰなどの好適な保護基であり、Ｂ（ＯＲ）_２がボロン酸又は例えばピナコールエステルなどの適切なボロン酸エステルとして定義される式（ＸＩＩ）の中間体は、スキーム８に従い、

【0161】

【化32】

－式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えば、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルなどの好適なボロン酸と、例えば、ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えば、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＭＡＰ、又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＢＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、有機化学の技術分野の当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスによって調製することができる。

【0162】

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を用いる１つ又は２つ以上の標準合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。

【0163】

式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。

【0164】

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件によって変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

【0165】

化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性など、より多くのＭＣＬ－１活性のうちの１つを阻害することが見出されている。

【0166】

ＭＣＬ－１阻害剤は、アポトーシス促進エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢＨ３のみの増感剤、例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、又はＰｕｍａなどに結合し、抑制する能力など、１つ又は２つ以上のＭＣＬ－１機能を遮断する化合物である。

【0167】

本発明の化合物は、ＭＣＬ－１生存促進機能を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、がんなど、免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防する、特に治療するのに有用であり得る。

【0168】

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を通じて抗腫瘍特性を示す。

【0169】

一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、がんは、本明細書に記載されるものから選択され、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。

【0170】

一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、濾胞性リンパ腫、胃がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣がん、卵巣明細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸腺がん、腎細胞がん、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

【0171】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血がん、ホジキンリンパ腫、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）リンパ腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

【0172】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、腺がん、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道がん（胆管がんを含むがこれに限定されない）、膀胱がん、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むがこれに限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、乏突起膠腫：髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、気管支がん、子宮頸がん（子宮頸部腺がんを含むがこれに限定されない）、脊索腫、絨毛がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がんを含むがこれらに限定されない）、上皮がん、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むがこれらに限定されない）、子宮内膜がん（子宮がん、子宮肉腫を含むがこれらに限定されない）、食道がん（食道の腺がん、バレットを含むがこれらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃がん（胃腺がんを含むがこれに限定されない）、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia、ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病、並びにホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma、ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large cell lymphoma、ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（CLL/small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma、ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma、ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肝臓がん（肝細胞がん（hepatocellular cancer、ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（squamous lung cancer、ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes、ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）、真性多血症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板増加症（essential thrombocytosis、ＥＴ）、原発性骨髄線維症（agnogenic myeloid metaplasia、ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（chronic neutrophilic leukemia、ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome、ＨＥＳ）、卵巣がん（嚢胞腺がん、卵巣胚性がん、卵巣腺がんを含むがこれらに限定されない）、膵臓がん（膵臓腺がん、膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm、ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）、皮膚がん（扁平上皮がん（squamous cell carcinoma、ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma、ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（basal cell carcinoma、ＢＣＣ）を含むがこれらに限定されない）、並びに軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma、ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor、ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される。

【0173】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、並びにホジキンリンパ腫（ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない），免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、肝臓がん（肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）からなる群から選択される。

【0174】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。

【0175】

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、多発性骨髄腫である。

【0176】

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４、若しくは腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（chimeric antigen receptor T cells、ＣＡＲＴ）に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤と組み合わせて治療用途を有し得る。

【0177】

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、放射線療法若しくは化学療法剤（抗がん剤を含むがこれに限定されない）、又はがんを有する対象に、当該対象のがんの治療のため、若しくは当該対象のがんの治療に関連する副作用の治療若しくは予防のために投与される任意の他の医薬品と組み合わされてもよい。

【0178】

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する他の薬剤と組み合わされてもよい。

【0179】

一実施形態では、本発明は、がん（がんは、本明細書に記載のものから選択される）を治療及び／又は予防するための方法に関し、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に治療有効量の共療法又は併用療法を投与することを含み、共療法又は併用療法が、本発明の式（Ｉ）の化合物と、（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）など）、（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、（ｃ）放射線療法、（ｄ）化学療法、並びに（ｅ）ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する薬剤、からなる群から選択される１つ又は２つ以上の抗がん剤と、を含む。

【0180】

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0181】

本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0182】

本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「抗がん剤」という用語は、「抗腫瘍細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含するものとする。

【0183】

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）の治療及び／又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0184】

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0185】

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0186】

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する、特に治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0187】

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0188】

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する際に使用するため、特に治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0189】

本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0190】

本発明は、ＭＣＬ－１の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0191】

本発明は、がん、好ましくは本明細書に記載されるがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。より具体的には、がんは、ＭＣＬ－１の阻害に応答するがん（例えば、多発性骨髄腫）である。

【0192】

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0193】

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

【0194】

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上記の疾患のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。

【0195】

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上記疾患のうちのいずれかに罹患している対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物を治療する方法、又は対象、ヒトにおける上記の疾患のうちのいずれかの進行を遅らせる方法、又は対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物が上記の疾患のうちのいずれか１つを罹患しないように予防する方法が提供される。

【0196】

当該方法は、ヒトなどの対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、すなわち、全身又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。

【0197】

当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。一実施形態では、１日の治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

【0198】

治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。本発明の方法はまた、１日あたり１～４回の摂取量のレジメンで活性成分を投与することを含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。

【0199】

本発明はまた、本明細書で言及される障害（好ましくは、本明細書に記載されるがん）を治療及び／又は予防するための組成物を提供する。当該組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

【0200】

活性成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

【0201】

本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。

【0202】

本発明の化合物は、単独でか、又は１つ若しくは２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ又は２つ以上の追加の治療剤を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。

【0203】

したがって、一実施形態では、本発明は、第１の活性成分として本発明による化合物を、更に、追加の活性成分として１つ又は２つ以上の抗がん剤を、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を対象とする。

【0204】

１つ又は２つ以上の他の抗がん剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単一の組成物で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。一実施形態では、２つ又は３つ以上の化合物は、有利な又は相乗効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内及び／又は量及び／又は様式で投与される。組み合わせの各成分のための、好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投与量及びレジームは、投与される特定の他の抗がん剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の状態、特に腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。

【0205】

以下の実施例は、本発明を更に説明する。

【実施例】

【0206】

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。特に明記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用したか、又は代替として、周知の方法を使用することによって当業者によって合成することができる。

【0207】

【表1】

【0208】

当業者によって理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。

【0209】

当業者は、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを理解するであろう。

【0210】

立体化学が示されていない場合、これは、特に示されていないか、又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。

【0211】

中間体の調製
粗中間体としてか、又は部分的に精製された中間体として次の反応ステップで使用された中間体については、場合によっては、次の反応ステップにおけるそのような中間体についてはモル量が言及されていないか、あるいは次の反応ステップにおけるそのような中間体については推定モル量又は理論的モル量が以下に記載される反応プロトコルに示される。

【0212】

中間体１

【0213】

【化33】

ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．６６ｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル－７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］、８ｇ、３５．５５５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．２６ｇ、３当量）の溶液に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することによって、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ－１：０～１：１）によって精製して、中間体１（１４ｇ、収率：８６％）を黄色の油として得た。

【0214】

中間体２

【0215】

【化34】

ＬｉＡｌＨ_４（１．３９ｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１（１４ｇ、３０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で水（２ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。不均一混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ－１：０～１：１）によって精製して、中間体２（１２ｇ、収率：９０％）を黄色の固体として得た。

【0216】

中間体３

【0217】

【化35】

ＭｎＯ_２（２９．０７４ｇ、１２当量）を室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２（１２ｇ、２７．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）によって精製して、中間体３（１２ｇ、９９％）を黄色の油として得た。

【0218】

中間体４

【0219】

【化36】

ＮａＨ（鉱油中６０％、１．４４８ｇ、１．３当量）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（ＣＡＳ［２２４５７１６－３１－６］、１３．８１２ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した後、－３０℃に冷却した。中間体３（１２ｇ、２７．８４７ｍｍｏｌ）を－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応物を－３０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、－１：０～１：１の勾配）で精製し、中間体４（１３ｇ、収率：８２％）を白色固体として得た。

【0220】

中間体５

【0221】

【化37】

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体４（１３ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の存在下の２５℃（１５ｐｓｉ Ｈ_２）で水素化した。反応混合物を１６時間撹拌した。Ｈ_２（１当量）を取り込ませた後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、中間体５（１３ｇ、収率：１００％）を無色の油として得た。

【0222】

中間体６

【0223】

【化38】

ＬｉＡｌＨ_４（１．０４５ｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で０℃にてＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体５（１３ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、０℃で水（１ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）によって精製して、中間体６（１０．４ｇ、収率：８４％）を白色の固体として得た。

【0224】

中間体７

【0225】

【化39】

ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、２当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．６５ｇ、２当量）を０℃に冷却したＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体６（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（１．３９ｇ、５当量）を混合物に添加し、それを室温で１時間更に撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ３：１（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、暗黄色の油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、２４ｇのカラム、ＤＣＭ中０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体７（１．１ｇ、収率：９１％）を得た。

【0226】

中間体８

【0227】

【化40】

Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．０６ｇ、１．４当量）を、０℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－１８－９］）（３．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１ｇ、１．５当量）の混合物に少しずつ添加した。次いで、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体８（４．４６ｇ、収率８７％）を得、更に精製することなく使用した。

【0228】

中間体９

【0229】

【化41】

水（１５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）中の中間体８（２．３７８ｇ、５．１５９ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［８４４８９１－０４－９］、１．３４ｇ、５．６７５ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．５２１ｇ、７．７３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を調製し、窒素で１０分間脱気した。１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］、３４０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を次いで溶液に添加し、それを更に５分間脱気した。次いで、赤色溶液を３つのマイクロ波バイアルに分配した。各バイアルを密封し、マイクロ波オーブン中、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、バイアルをプールし、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体９（２．４７６ｇ、収率：９８％）を濃厚な褐色の油として得、静置して結晶化させ、減圧下５０℃で乾燥させた。

【0230】

中間体１０

【0231】

【化42】

炭酸セシウム（１９５３ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体９（１９９７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び１－［（３－ヨードプロポキシ）メチル］－４－メトキシベンゼン（ＣＡＳ［１９８４１１－１７－５］、１８３４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体１０（１９４０ｍｇ、収率：７３％）を濃厚な黒色の油として得、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0232】

中間体１１

【0233】

【化43】

２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１３１８ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体１０（１９４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体１１を褐色固体（１００７ｍｇ、収率：６３％）として得て、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0234】

中間体１２

【0235】

【化44】

塩化メタンスルホニル（１７０μＬ、２．１８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１１（１０００ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７７μＬ、２．１８９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を完了させるために、追加の塩化メタンスルホニル（４２μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ、０．３当量）を反応混合物に滴下し、それを室温で更に２．５時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体１２（９７４ｍｇ、収率：８５％）を濃厚な褐色の油として得、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0236】

中間体１３

【0237】

【化45】

チオ酢酸カリウム（５３３ｍｇ、４．６６６ｍｍｏｌ、３当量）を、乾燥ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体１２（９７４ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体１３（８００ｍｇ、収率：８５％）を濃厚な黄色の油として得、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0238】

中間体１４

【0239】

【化46】

中間体１３（８１０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素で５分間脱気した（溶液Ａ）。中間体７（１０２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３６９ｍｇ、２．６７２ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を窒素で５分間脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを、窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体１４（１１３１ｍｇ、定量的と想定）を濃厚な褐色の油として得、更に精製することなく使用した。

【0240】

中間体１５

【0241】

【化47】

ＰＴＳＡ一水和物（１２８９ｍｇ、６．６７４ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で、乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１４（１１３０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体１５（６３０ｍｇ、純度８０％、収率５２％）を淡褐色の油状物として得た。

【0242】

中間体１６、中間体１７、及び中間体１８

【0243】

【化48】

シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、５９０μＬ、２．６３２ｍｍｏｌ、４当量）を、窒素雰囲気下、室温で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）及び乾燥ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の中間体１５（５９５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体１６（１２５ｍｇ、収率：２７％）を淡褐色固体として得た。中間体１６を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ－ｉＰｒＯＨ（５０－５０）＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によってアトロプ異性体に分離して、中間体１７（４９ｍｇ、収率１０％）及び中間体１８（４４ｍｇ、収率９％）を、どちらも白色固体として得た。

【0244】

中間体１９

【0245】

【化49】

ｍＣＰＢＡ（１４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２．２当量）を、室温で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１７（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。激しく攪拌した後、層を分離し、水相をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体１９（２４ｍｇ、収率：８５％）を白色固体として得た。

【0246】

中間体２０

【0247】

【化50】

【0248】

中間体２１

【0249】

【化51】

Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．２８５ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体９（２．６５ｇ、５．４０７ｍｍｏｌ）及びエタノール，２－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－，１－メタンスルホネート（ＣＡＳ［４４７４５４－２４－２］、２．８１５ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０の勾配）によって精製して、中間体２１（２．８１ｇ、収率：７９％）を、黄色のペーストとして得た。

【0250】

中間体２２

【0251】

【化52】

２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１．９５ｇ、８．５８９ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の中間体２１（２．８１ｇ、４．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２２（２．２９４ｇ、定量的と想定）を褐色のペーストとして得、更に精製することなく次のステップで使用した。

【0252】

中間体２３

【0253】

【化53】

中間体２２（先のステップからの粗生成物、２．２９４ｇ、４．２９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３．５８ｍＬ、２５．７６ｍｍｏｌ、６当量）及びＭｓＣｌ（１．６７ｍＬ、２１．４７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００の勾配）によって精製して、中間体２３（１．８８５ｇ、２ステップにわたる収率：７２％）を、黄色がかったペーストとして得た。

【0254】

中間体２４

【0255】

【化54】

チオ酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２３（１２５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０の勾配）によって精製して、中間体２４（９５ｍｇ、収率７９％）を無色の油として得た。

【0256】

中間体２５

【0257】

【化55】

中間体２４（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７（１２３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることによって脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを溶液Ｂに滴下し、反応物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９１ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９６／４の勾配）によって精製し、中間体２５（７０ｍｇ、収率：６１％）を固体として得た。

【0258】

中間体２６

【0259】

【化56】

トルエン（２．５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体２５（７４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、シリンジポンプにより、トリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（２．５ｍＬ）中の溶液に添加し（０．１ｍＬ／分）、７０℃で攪拌した。添加完了後、反応混合物を室温に冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９７／３の勾配）によって精製し、中間体２６（５０ｍｇ、収率６９％）を、白色固体として得た。

【0260】

中間体２７

【0261】

【化57】

水（２５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体８（２１８０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［７６１４４６－４４－０］、１０８３ｍｇ、５．２０３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２３１２ｍｇ、７．０９５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を調製し、窒素で５分間脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］、２８３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．１当量）を溶液に添加し、更に５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体２７（１６８９ｍｇ、収率：７７％）を褐色固体として得た。

【0262】

中間体２８

【0263】

【化58】

炭酸セシウム（１７８４ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体２７（１６８５ｍｇ、３．６４７ｍｍｏｌ）及び１－プロパノール，３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－，１－メタンスルホネート（ＣＡＳ［３５２５５７－００－７］、１７２５ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。反応を完了させるために、次いで、反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体２８（２．４７８ｇ、純度８３％、収率：８８％）を黒色の油として得た。

【0264】

中間体２９

【0265】

【化59】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５，６－シアノ－１，４－ベンゾキノン（１４５８ｍｇ、６．４２４ｍｍｏｌ、２当量）を、中間体２８（２４７８ｍｇ、３．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン ０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体２９（７８０ｍｇ、純度８８％、収率：４１％）を濃厚な褐色の油として得た。

【0266】

中間体３０

【0267】

【化60】

ＭｓＣｌ（１２５μＬ、１．５８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素雰囲気下、室温で、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体２９（７８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７３μＬ、１．５８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体３０（７８１ｍｇ、純度９０％、収率：８９％）を褐色の油として得た。

【0268】

中間体３１

【0269】

【化61】

チオ酢酸カリウム（４０２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、３当量）を、乾燥ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体３０（７８０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体３１（６３６ｍｇ、収率：９４％）を濃厚な黄色の油として得、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0270】

中間体３２

【0271】

【化62】

中間体３１（６３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体７（８４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることによって脱気した（溶液Ｂ）。次いで、室温で窒素雰囲気下、溶液Ｂを溶液Ａに５分間かけて添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応を完了させるために、追加の中間体７（１５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応混合物に添加し、それを室温で更に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（１０６２ｍｇ、５．４９８ｍｍｏｌ、５当量）を室温でこの溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）、続いて分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体３２（１８８ｍｇ、収率：２４％）を得た。

【0272】

中間体３３

【0273】

【化63】

シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、２６６μＬ、１．０１４ｍｍｏｌ、４当量）を、窒素雰囲気下、室温で、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）及び乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体３２（１８８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応を完了させるために、追加のシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、１３３μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加し、それを８０℃で更に４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン０：１００～２０：８０）、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、中間体３３（２８ｍｇ、収率：１６％）を灰白色固体として得た。

【0274】

中間体３４

【0275】

【化64】

ＴＢＤＰＳＣｌ（６．４１２ｍＬ、１．２５当量）を、０℃に冷却したＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［３４２０５－７１－５］、４ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．３５ｇ、１．７５当量）の溶液に滴下した。添加完了後、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて水で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び食塩水（各３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０～９：１の勾配）によって精製して、中間体３４（８．８１ｇ、収率：９１％）を黄色の油として得た。

【0276】

中間体３５

【0277】

【化65】

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、９．４４ｍＬ、１．０５当量）を、０℃に冷却した中間体３４（８．８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてロッシェル塩の飽和溶液によって反応をクエンチした。不均一混合物を室温で２時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～３：１の勾配）によって精製して、中間体３５（５．８１ｇ、収率：７４％）を白色の固体として得た。

【0278】

中間体３６

【0279】

【化66】

ＭｎＯ_２（５．８１ｇ、５当量）を、ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体３５（５．８１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮して、中間体３６（５．４７ｇ、収率：９４％）を白色の固体として得、更に精製することなく使用した。

【0280】

中間体３７

【0281】

【化67】

ＮａＨ（６５３ｍｇ、１．１当量）を、０℃で、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（ＣＡＳ［２２４５７１６－３１－６］、８．０９４ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。得られた溶液（溶液Ａ）を０℃で４５分間撹拌した後、－２５℃に冷却した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の中間体３６（６．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、溶液Ａにゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。－１０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１：０～７：３の勾配）によって精製して、中間体３７（６．７５ｇ、収率：７５％）を白色の泡状物として得た。

【0282】

中間体３８

【0283】

【化68】

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、６．１ｍＬ、１．０５当量）を、０℃に冷却した中間体３７（６．７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてロッシェル塩の飽和溶液によって反応をクエンチした。不均一混合物を室温で２時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体３８（６．０１ｇ、収率：９４％）を白色の泡状物として得、更に精製することなく使用した。

【0284】

中間体３９

【0285】

【化69】

中間体３８（５．９５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１５９ｍｇ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を水素ガス及び真空でフラッシュし（３回）、次いで水素（大気圧、２４４ｍＬ、１当量）を室温で撹拌しながら取り込んだ。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮して、中間体３９（５．９ｇ、収率：９８％）をガラス状の黄色固体として得、更に精製することなく使用した。

【0286】

中間体４０

【0287】

【化70】

無水メタンスルホン酸（５１７ｍｇ、２．９６６ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＩＰＥＡ（５１１μＬ、２．９６６ｍｍｏｌ、２当量）を、乾燥ＡＣＮ（４０ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３９（８１３ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（１１１２ｍｇ、７．４１６ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加し、それを室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体４０（９６４ｍｇ、収率：９０％）を得、減圧下５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0288】

中間体４１

【0289】

【化71】

中間体２４（６００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４０（８２０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることによって脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体４１（１３３５ｍｇ、収率：定量的）を濃厚な褐色の油として得、減圧下で、５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0290】

中間体４２

【0291】

【化72】

ＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（１２０３ｍｇ、６．２２８ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で、乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４１（１３３５ｍｇ、純度７６％、１．３３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体４２（４８５ｍｇ、５６％）を白色固体として得て、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0292】

中間体４３

【0293】

【化73】

乾燥ＡＣＮ（４５ｍＬ）中のシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、１７８μＬ、０．６７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下８０℃で撹拌した（溶液Ａ）。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＡＣＮ（８ｍＬ）中の中間体４２（４７５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、７１１μＬ、２．７１３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で撹拌しながら、シリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を介して溶液Ａに滴下した。添加が完了した後、反応混合物を窒素雰囲気下８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体４３（２６８ｍｇ、収率：５８％）を淡褐色固体として得た。

【0294】

中間体４４

【0295】

【化74】

ＤＭＦ（１７．８ｍＬ）中のイミダゾール（２５８ｍｇ、１．４当量）を、メチル５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－３４－９］、８９０ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（５１１ｍｇ、１．２５当量）の溶液に添加した。反応を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分離し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。未精製の混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０／４０の勾配）によって精製して、中間体４４（１．２４ｇ、定量的）を得た。

【0296】

中間体４５

【0297】

【化75】

ＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中１Ｍ、３．４９ｍＬ、３．４９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、窒素雰囲気下０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体４４（１０３０ｍｇ、２．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中１Ｍ、２．３３ｍＬ、２．３２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を更に１０分間撹拌した。反応物を含水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で処理し、数分間攪拌した後、水（１０ｍＬ、初期滴下添加）で処理した。混合物を室温まで温めた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体４５（８９２ｍｇ、９２％）を無色のペーストとして得、これは静置すると固化し、更に精製することなく使用した。

【0298】

中間体４６

【0299】

【化76】

中間体４６は、中間体３９の代わりに中間体４５を使用し、中間体４０と同様の手順に従って調製した。

【0300】

中間体４７

【0301】

【化77】

中間体４７は、中間体４０の代わりに中間体４６から開始して、中間体４２と同様の手順に従って２ステップで調製した。

【0302】

中間体４８

【0303】

【化78】

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１－（２－メトキシエチル）－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［１２００５３７－４０－１］、１００３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、中間体８（１．１ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）、及びＮａ_２ＣＯ_３（７５９ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、２分間窒素で脱気した。次いで、ＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ［１４４７９６３－７３－６］、３８５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波オーブン中、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅで濾過し、減圧濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ、ｎ－ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））、１００／０～８０／２０の勾配）によって精製して、中間体４８（１．８ｇ、収率：定量的）を油として得た。

【0304】

中間体４９

【0305】

【化79】

乾燥ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の中間体４８（１．８ｇ、２．９９９ｍｍｏｌ）、１－（（３－ヨードプロポキシ）メチル）－４－メトキシベンゼン（ＣＡＳ［１９８４１１－１７－５］、１３７７ｍｇ、４．４９９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１５６３ｍｇ、４．７９８ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体４９（２．２６７ｇ、純度７５％、収率：７９％）を濃い油（ｄａｒｋ ｏｉｌ）として得た。

【0306】

中間体５０

【0307】

【化80】

ＤＤＱ（８１３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＣＭ（４６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の中間体４９（２．２６７ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２００ｇ；溶離液：ｎ－ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））、１００：０～６０：４０の勾配）によって精製して、中間体５０（１．０３８ｍｇ、収率：７２％）を淡褐色の油として得た。

【0308】

中間体５１

【0309】

【化81】

ＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ、２．０６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温で、乾燥ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の中間体５０（１．０３８ｇ、１．７１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４４ｍＬ、２．５７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１）／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製し、中間体５１（１．０３ｇ、収率：８５％）を濃厚な無色の油として得た。

【0310】

中間体５２

【0311】

【化82】

チオ酢酸カリウム（５２６ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、３当量）を、乾燥ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の中間体５１（１．０３ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製し、中間体５２（８００ｍｇ、収率：８０％）を濃厚な褐色の油として得た。

【0312】

中間体５３

【0313】

【化83】

中間体５２（８００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素で５分間脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の中間体７（８７８ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を窒素で５分間脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを、窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製し、中間体５３（１．０７ｇ、収率：９８％）を褐色の固体として得た。

【0314】

中間体５４

【0315】

【化84】

中間体５３（１ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解し、ＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（８５４ｍｇ、４．４９１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体５４（９００ｍｇ、純度９５％、収率：９８％）を得、更に精製することなく使用した。

【0316】

中間体５５及び中間体５６

【0317】

【化85】

（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］、０．９７５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、４当量）を、窒素雰囲気下、室温で乾燥ＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体５４（７６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ、ｎ－ヘプタン／（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））、１００／０～２０／８０の勾配）、続いて分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体５５（６５ｍｇ、収率：９％）及び中間体５６（５５ｍｇ、収率：８％）を得た。

【0318】

中間体５７

【0319】

【化86】

中間体２４（６００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４６（７２７ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、１．１５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体５７（８２９ｍｇ、純度７４％、収率：７３％）を褐色固体として得、減圧下５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0320】

中間体５８

【0321】

【化87】

ＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（７１１ｍｇ、３．６８４ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で、乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体５７（８２９ｍｇ、純度７４％、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）により精製し、中間体５８（３３０ｍｇ、収率：６２％）を白色固体として得、減圧下、５０℃で乾燥させた。

【0322】

中間体５９

【0323】

【化88】

中間体５９は、中間体４２の代わりに中間体５８を使用し、中間体４３と同様の手順に従って調製した。

【0324】

中間体６０

【0325】

【化89】

水（３０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の中間体８（２８７３ｍｇ、６．２３４ｍｍｏｌ）、ピリミジン－５－ボロン酸（７７３ｍｇ、６．２３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３０４７ｍｇ、９．３５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を調製し、窒素で５分間脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］、３７３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を溶液に添加し、それを更に５分間脱気した。反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製し、中間体６０（２１０２ｍｇ、収率：７３％）を黒色固体として得た。

【0326】

中間体６１

【0327】

【化90】

炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体６０（４５９ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）及び１－［（３－ヨードプロポキシ）メチル］－４－メトキシベンゼン（ＣＡＳ［１９８４１１－１７－５］、４５８ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、窒素下、６０℃で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １００ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体６１（８８７ｍｇ、純度４０％、収率：５６％）を褐色の油として得、減圧下５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0328】

中間体６２

【0329】

【化91】

ＤＤＱ（２５２ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の中間体６１（８８７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。更なるＤＤＱ（１２６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。再度、更なるＤＤＱ（２５２ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体６２（２００ｍｇ、純度６０％、収率：４２％）を明褐色の固体として得て、更に精製することなく使用した。

【0330】

中間体６３

【0331】

【化92】

メタンスルホン酸無水物（６０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６３ｍｍｏｌ、２当量）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６２（２００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。更なるメタンスルホン酸無水物（３０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．７当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上での濾過により乾燥させ、蒸発させて、中間体６３（２５４ｍｇ、純度６８％、定量的）を褐色の油として得、減圧下５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0332】

中間体６４

【0333】

【化93】

チオ酢酸カリウム（９８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、３当量）を、乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体６３（純度６８％、２５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体６４（１７９ｍｇ、純度８７％、収率：９５％）を濃厚な褐色の油として得た。

【0334】

中間体６５

【0335】

【化94】

中間体６４（１７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体７（１９３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることによって脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上での濾過により乾燥させ、蒸発させて、中間体６５（２８４ｍｇ、純度７４％、収率：９５％）を濃厚な褐色の油として得、減圧下５０℃で乾燥させ、更に精製することなく使用した。

【0336】

中間体６６

【0337】

【化95】

ＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（２４９ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ、５当量）を、室温で、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体６５（２８４ｍｇ、純度７４％、０／２５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に取り込んだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～１００：０の勾配）によって精製して、中間体６６（１２０ｍｇ、純度８０％、収率：５３％）を褐色固体として得た。

【0338】

中間体６７

【0339】

【化96】

中間体６７は、中間体４２の代わりに中間体６６を使用し、中間体４３と同様の手順に従って調製した。

【0340】

中間体６８

【0341】

【化97】

ｍ－ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６７（３９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を反応混合物に添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０～０：１００の勾配）によって精製して、中間体６８（３１ｍｇ、収率：７８％）を白色固体として得た。

【0342】

中間体６９

【0343】

【化98】

１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］、２６５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の中間体８（２０４３ｍｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）、３－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（ＣＡＳ［２１４３０１０－９０－４］、１８１５ｍｇ、４．８７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２１６６ｍｇ、６．６４９ｍｍｏｌ、１．５当量）の赤褐色溶液に添加した。溶液を窒素で５分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波オーブン中、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ：溶離液：ｎ－ヘプタン／（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））、１００：０～５０：５０の勾配）により精製して、中間体６９（３１５８ｍｇ、定量的）を黒色の油として得た。

【0344】

中間体７０

【0345】

【化99】

ＤＤＱ（２２８９ｍｇ、１０．０８５ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の中間体６９（３１５８ｍｇ、５．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体７０（１２４３ｍｇ、収率：４９％）を灰白色固体として得た。

【0346】

中間体７１

【0347】

【化100】

３，４－ジヒドロ－２ Ｈ－ピラン（３３６μＬ、３．６８４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（４７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体７０（１２４３ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ：溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製し、中間体７１（１６２７ｍｇ、定量的）を濃厚な明褐色の油として得た。

【0348】

中間体７２

【0349】

【化101】

炭酸セシウム（１２０８ｍｇ、３．７０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体７１（純度９０％、１６２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び１－［（３－ヨードプロポキシ）メチル］－４－メトキシベンゼン（ＣＡＳ［１９８４１１－１７－５］、１１３４ｍｇ、３．７０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体７２（１８０２ｍｇ、収率：８９％）を褐色の油として得た。

【0350】

中間体７３

【0351】

【化102】

ＤＤＱ（１００１ｍｇ、４．４０８ｍｍｏｌ、２当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の中間体７２（１８０２ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ ５０ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製し、中間体７３（１２００ｍｇ、収率：８４％）を褐色の油として得た。

【0352】

中間体７４

【0353】

【化103】

ＤＩＰＥＡ（５３２μＬ、３．０８５ｍｍｏｌ、２当量）及びメタンスルホン酸無水物（５９１ｍｇ、３．３９３ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７３（１ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７４（１．２ｇ、純度９０％、収率：９６％）を得、更に精製することなく使用した。

【0354】

中間体７５

【0355】

【化104】

中間体７４（１．２ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＡＣＮ（１３ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（５６６ｍｇ、４．９５６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）によって精製して、中間体７５（１．２ｇ、純度８７％、収率：８９％）を淡黄色の油として得た。

【0356】

中間体７６

【0357】

【化105】

中間体７５（１．２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素で５分間脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（７ｍＬ）中の中間体７（１０５４ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（６１３ｍｇ、４．４３４ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液を窒素で５分間脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを、窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；溶離液：（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ（３：１））／ｎ－ヘプタン、０：１００～４０：６０の勾配）により精製して、中間体７６（１０１０ｍｇ、収率：７２％）を得た。

【0358】

中間体７７

【0359】

【化106】

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１７４ｍＬ、１．１７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体７６（１．０１ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７７（８００ｍｇ、純度９０％、収率：８１％）を得、更に精製することなく使用した。

【0360】

中間体７８

【0361】

【化107】

中間体７８は、中間体４２の代わりに中間体７７を使用して、中間体４３と同様の手順 に従って調製した。

【0362】

中間体７９、中間体８０、及び中間体８１

【0363】

【化108】

ｐＴｓＯＨ（２３０ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ、２当量）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体７８（６８１ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７９（４８０ｍｇ、純度８０％、収率：７８％）を得た。中間体７９（３５０ｍｇ）の画分を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）により精製し、中間体８０（４３ｍｇ、収率：９％）及び中間体８１（４３ｍｇ、収率：９％）を得た。

【0364】

中間体８２

【0365】

【化109】

中間体１３（７１２ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素を５分間バブリングすることにより脱気した（溶液Ａ）。乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４６（７０２ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を、窒素を５分間バブリングすることによって脱気した（溶液Ｂ）。次いで、溶液Ａを窒素雰囲気下、室温で溶液Ｂに添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体８２（９２３ｍｇ、中間体１３に対応するラクトンとの約１：１混合物）を褐色固体として得、更に精製することなく使用した。

【0366】

中間体８３

【0367】

【化110】

中間体８３は、中間体４１の代わりに中間体８２を使用し、中間体４２と同様の手順に従って調製した。

【0368】

中間体８４

【0369】

【化111】

中間体８４は、中間体４２の代わりに中間体８３を使用し、中間体４３と同様の手順に従って調製した。

【0370】

中間体８５

【0371】

【化112】

中間体８５は、中間体４６の代わりに中間体４０を使用し、中間体８２と同様の手順に従って調製した。

【0372】

中間体８６

【0373】

【化113】

中間体８６は、中間体４１の代わりに中間体８５を使用し、中間体４２と同様の手順に従って調製した。

【0374】

中間体８７
化合物１

【0375】

【化114】

ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１６（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。この水溶液を水で希釈し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。いくらかの出発物質がまだ存在していたので、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。この水溶液を水で希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔＮＴ３での濾過により乾燥させ、蒸発させて、化合物１（１１ｍｇ、収率：９４％）を明褐色固体として得、減圧下５０℃で乾燥させた。

【0376】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．７１－１．９０（ｍ，３ Ｈ）１．９３（ｓ，３ Ｈ）１．９５（ｓ，３ Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ）２．８５－３．０１（ｍ，４ Ｈ）３．３２（ｓ，６ Ｈ）３．３４－３．４９（ｍ，２ Ｈ）３．７９（ｓ，４ Ｈ）３．８３－３．９９（ｍ，３ Ｈ）５．６５（ｓ，１ Ｈ）６．０２（ｓ，１ Ｈ）７．０１－７．０７（ｍ，２ Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．２２－７．２６（ｍ，１ Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ）７．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．２Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0377】

化合物２

【0378】

【化115】

ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１７（４６ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ １００／０～０／１００）によって精製して、化合物２（３８ｍｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。

【0379】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１４－１．３１（ｍ，３ Ｈ），１．７８－１．９３（ｍ，２ Ｈ），１．９８（ｓ，３ Ｈ），２．０１（ｓ，３ Ｈ），２．３４－２．４２（ｍ，４ Ｈ），２．８４－３．０１（ｍ，５ Ｈ），３．２０（ｓ，３ Ｈ），３．２９－３．４３（ｍ，４ Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ），３．８９（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．４，１５．４，９．６，５．６Ｈｚ，２ Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ，２ Ｈ），５．６６（ｓ，１ Ｈ），６．００（ｓ，１ Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，２ Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0380】

化合物３

【0381】

【化116】

化合物３は、中間体１７の代わりに中間体１８から開始して、化合物２と同様の手順に従って調製した。

【0382】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１２－１．３１（ｍ，３ Ｈ），１．７８－１．９１（ｍ，２ Ｈ），１．９８（ｓ，３ Ｈ），２．００（ｓ，３ Ｈ），２．３３－２．４１（ｍ，４ Ｈ），２．８４－３．０３（ｍ，４ Ｈ），３．２１（ｓ，３ Ｈ），３．２８－３．４２（ｍ，４ Ｈ），３．８０－３．８２（ｍ，３ Ｈ），３．８２－３．９８（ｍ，２ Ｈ），４．００－４．３０（ｍ，２ Ｈ），５．６６（ｓ，１ Ｈ），６．００（ｓ，１ Ｈ），７．０５－７．１３（ｍ，３ Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0383】

化合物４

【0384】

【化117】

ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１９（２４ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。ゲル状混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３（Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標））上での濾過により乾燥させ、蒸発させて、化合物４（２１ｍｇ、収率：８９％）を灰白色固体として得た。

【0385】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．５７－１．７１（ｍ，３ Ｈ）１．９２－２．１５（ｍ，９ Ｈ）２．２２－２．４５（ｍ，５ Ｈ）２．７４（ｓ，４ Ｈ）２．９３（ｂｒ ｓ，６ Ｈ）３．４３（ｂｒ ｓ，４ Ｈ）３．５３－３．７２（ｍ，３ Ｈ）３．８４（ｓ，４ Ｈ）３．９２（ｓ，２ Ｈ）５．８３（ｓ，１ Ｈ）６．００（ｓ，１ Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１７（ｓ，１ Ｈ）７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．３１－７．３８（ｍ，２ Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．２２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。

【0386】

化合物５

【0387】

【化118】

化合物５は、中間体１９の代わりに中間体２０から開始して、化合物４と同様の手順に従って調製した。

【0388】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４７－１．７２（ｍ，４ Ｈ）１．８８－２．１５（ｍ，８ Ｈ）２．２０－２．４５（ｍ，５ Ｈ）２．７６（ｓ，３ Ｈ）２．９４（ｂｒ ｓ，４ Ｈ）３．３８－３．７８（ｍ，６ Ｈ）３．８０－３．９６（ｍ，７ Ｈ）５．８４（ｓ，１ Ｈ）５．９９（ｓ，１ Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１６（ｓ，１ Ｈ）７．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，２ Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．１４－８．２５（ｍ，２ Ｈ）。

【0389】

化合物６及び化合物７

【0390】

【化119】

ＬＩＯＨ（２６ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ、１５当量）の水溶液（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の中間体２６（５０ｍｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で６時間、次いで室温で１６時間、最後に７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酸性のｐＨになるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で処理した。水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）混合物（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＩＨ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、２つの画分を得た。両方の画分を水（３ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、数滴）で処理した。その後、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３ｘ１０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物６（１２ｍｇ、収率：２５％）及び化合物７（１５ｍｇ、収率：３１％）を両方とも白色固体として得た。

【0391】

化合物６：^１Ｈ ＮＭＲ（８０℃，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６４－１．８１（ｍ，５ Ｈ），１．８８（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，２ Ｈ），２．９１－３．１０（ｍ，６ Ｈ），３．１９－３．３９（ｍ，２ Ｈ），３．５２（ｓ，３ Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２ Ｈ），５．３６（ｓ，１ Ｈ），６．３２（ｓ，１ Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．０７（ｓ，１ Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0392】

化合物７：^１Ｈ ＮＭＲ（１００℃，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７０－１．８３（ｍ，５ Ｈ），１．８９（ｓ，３ Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２ Ｈ），２．８６－３．０２（ｍ，４ Ｈ），３．０９（ｓ，２ Ｈ），３．２０－３．３８（ｍ，２ Ｈ），３．５０（ｓ，３ Ｈ），３．７０（ｓ，３ Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２ Ｈ），５．３９（ｓ，１ Ｈ），６．３１（ｓ，１ Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．０８（ｓ，１ Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，２ Ｈ）。

【0393】

化合物８

【0394】

【化120】

ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３３（２８ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮し、溶液が濁るまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を滴下した。ゲル状混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ、１００／０～０／１００）によって精製して、化合物８（２４ｍｇ、収率：８７％）を白色の固体として得た。

【0395】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．７５－０．９０（ｍ，３ Ｈ）１．２０－１．３４（ｍ，４ Ｈ）１．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２ Ｈ）２．３３－２．４３（ｍ，２ Ｈ）２．８８－３．０１（ｍ，４ Ｈ）３．３１－３．４２（ｍ，７ Ｈ）３．８８－４．０６（ｍ，７ Ｈ）５．６７（ｓ，１ Ｈ）６．０７（ｓ，１ Ｈ）６．９６－７．０４（ｍ，２ Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．３０（ｓ，１ Ｈ）７．３８（ｓ，１ Ｈ）７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0396】

化合物９

【0397】

【化121】

化合物９は、中間体３３の代わりに中間体５５から開始して、化合物８と同様の手順に従って調製した。

【0398】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．１９－１．３１（ｍ，３ Ｈ）１．８１－１．９５（ｍ，２ Ｈ）１．９９（ｓ，３ Ｈ）２．０５（ｓ，３ Ｈ）２．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ）２．８３－３．０１（ｍ，４ Ｈ）３．１８（ｓ，３ Ｈ）３．３０（ｓ，３ Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２ Ｈ）３．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２ Ｈ）３．６７－３．７４（ｍ，１ Ｈ）３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ，１ Ｈ）３．８２－３．８８（ｍ，１ Ｈ）３．８９－３．９６（ｍ，１ Ｈ）４．０４－４．１６（ｍ，１ Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２ Ｈ）５．６３（ｓ，１ Ｈ）６．００（ｓ，１ Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．０９（ｓ，１ Ｈ）７．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１ Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0399】

化合物１０

【0400】

【化122】

化合物１０は、中間体３３の代わりに中間体５６から開始して、化合物８と同様の手順に従って調製した。

【0401】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．１２－１．３１（ｍ，３ Ｈ）１．８９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２ Ｈ）１．９８（ｓ，３ Ｈ）２．０３（ｓ，３ Ｈ）２．３３－２．４５（ｍ，２ Ｈ）２．９５（ｂｒ ｓ，４ Ｈ）３．２１（ｓ，３ Ｈ）３．２９（ｓ，３ Ｈ）３．３０－３．３２（ｍ，２ Ｈ）３．３６（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）３．６６－３．７３（ｍ，１ Ｈ）３．７４－３．８１（ｍ，１ Ｈ）３．８２－３．８９（ｍ，１ Ｈ）３．８９－３．９７（ｍ，１ Ｈ）４．０８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１ Ｈ）５．６４（ｓ，１ Ｈ）６．００（ｓ，１ Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．０８（ｓ，１ Ｈ）７．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，２ Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0402】

化合物１１及び化合物１２

【0403】

【化123】

ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体４３（２００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、化合物１１（４ｍｇ、収率：２％）を無色のフィルムとして、化合物１２（５７ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。

【0404】

化合物１１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．７６－２．０３（ｍ，７ Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．７８－３．０５（ｍ，６ Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，６ Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，５ Ｈ），３．８１（ｓ，４ Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），４．６４－４．８９（ｍ，１ Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．０３（ｓ，１ Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，２ Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．８５－７．９９（ｍ，１ Ｈ）。

【0405】

化合物１２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．７１－２．０９（ｍ，８ Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．８５－３．０７（ｍ，５ Ｈ），３．０７－３．３４（ｍ，４ Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，４ Ｈ），３．７５－３．８６（ｍ，４ Ｈ），３．８６－４．０９（ｍ，３ Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，３ Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．０２（ｓ，１ Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６（ｓ，１ Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。

【0406】

化合物１３及び化合物１４

【0407】

【化124】

ＴＨＦ（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体５９（１６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５６ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＨ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製して、化合物１３（４４ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として、及び純粋でない化合物１４（ｉＰｒＮＨ_２が混入）を得た。この純粋でないバッチを水に懸濁し、数滴の１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３での濾過により乾燥させ、蒸発させて、化合物１４（２４ｍｇ、収率：１５％）を灰白色固体として得た。

【0408】

化合物１３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．４９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，６ Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．９０－３．５６（ｍ，９ Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，２ Ｈ），５．３８（ｓ，１ Ｈ），６．２６－６．３０（ｍ，１ Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，１ Ｈ），７．４５（ｓ，１ Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２ Ｈ）。

【0409】

化合物１４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．２９－１．５６（ｍ，２ Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，５ Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．９１－３．６４（ｍ，８ Ｈ），３．７９（ｓ，６ Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，２ Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，２ Ｈ），５．３９（ｓ，１ Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｓ，１ Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｓ，１ Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２ Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ）。

【0410】

化合物１５

【0411】

【化125】

化合物１５は、中間体１９の代わりに中間体６８から開始して、化合物４と同様の手順に従って調製した。

【0412】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７４－１．８８（ｍ，２ Ｈ）２．０７－２．２６（ｍ，２ Ｈ）２．２６－２．３８（ｍ，３ Ｈ）２．８９－３．０６（ｍ，９ Ｈ）３．１９（ｓ，１１ Ｈ）３．２２－３．３４（ｍ，６ Ｈ）３．５７－３．６８（ｍ，３ Ｈ）３．８２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）３．８６－３．９６（ｍ，２ Ｈ）３．９６－３．９６（ｍ，１ Ｈ）４．１０－４．２６（ｍ，１ Ｈ）５．７４（ｓ，１ Ｈ）６．１７（ｓ，１ Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．２０－７．２９（ｍ，２ Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１ Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１ Ｈ）８．８２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）８．９６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）９．３１（ｓ，１ Ｈ）。

【0413】

化合物１６

【0414】

【化126】

ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び（１ｍＬ）中の中間体８０（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって精製し、化合物１６（１４ｍｇ、収率：３３％）を得た。

【0415】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．１６－１．３８（ｍ，２ Ｈ）１．５９－１．７１（ｍ，１ Ｈ）１．７５－１．８５（ｍ，１ Ｈ）２．０２（ｓ，３ Ｈ）２．２６－２．４６（ｍ，２ Ｈ）２．８５－３．０２（ｍ，７ Ｈ）３．２１－３．３１（ｍ，２ Ｈ）３．３４－３．４７（ｍ，２ Ｈ）３．７０－３．８０（ｍ，１ Ｈ）３．８２－３．９０（ｍ，１ Ｈ）３．８５（ｓ，３ Ｈ）４．０５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．１９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．４１（ｓ，２ Ｈ）５．７３（ｓ，１ Ｈ）６．００（ｓ，１ Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．０９－７．１６（ｍ，２ Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0416】

化合物１７

【0417】

【化127】

化合物１７は、中間体８０の代わりに中間体８１から開始して、化合物１６と同様の手順に従って調製した。

【0418】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．１４－１．３６（ｍ，２ Ｈ）１．５９－１．６９（ｍ，１ Ｈ）１．７６－１．８４（ｍ，１ Ｈ）２．０１（ｓ，３ Ｈ）２．２７－２．４６（ｍ，２ Ｈ）２．８２－３．０９（ｍ，４ Ｈ）３．０４（ｓ，３ Ｈ）３．２０－３．３１（ｍ，２ Ｈ）３．３７－３．４５（ｍ，２ Ｈ）３．７２－３．８０（ｍ，１ Ｈ）３．８１－３．９１（ｍ，１ Ｈ）３．８４（ｓ，３ Ｈ）４．０３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．２０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）４．３９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）５．７２（ｓ，１ Ｈ）６．００（ｓ，１ Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．０８－７．１７（ｍ，２ Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0419】

化合物１８及び化合物１９

【0420】

【化128】

化合物１８及び化合物１９は、互いのジアステレオ異性体であり、両方とも２つの立体異性体の混合物である。

【0421】

ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体８４（１０５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水層に濃縮した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を、溶液が濁るまで水層に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上で濾過することによって乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～０：１００）により精製して、化合物１８（２９ｍｇ、収率：３０％）を淡褐色固体として、化合物１９（２５ｍｇ、収率：２６％）を灰白色固体として得た。

【0422】

化合物１８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．００－１．１９（ｍ，２ Ｈ）１．７２－１．８１（ｍ，２ Ｈ）１．９８（ｓ，７ Ｈ）２．３７－２．５１（ｍ，２ Ｈ）３．２７－３．４３（ｍ，４ Ｈ）３．７５（ｓ，３ Ｈ）３．８１（ｓ，４ Ｈ）３．９１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）３．９６－４．０５（ｍ，１ Ｈ）４．１５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ）４．２７－４．３８（ｍ，２ Ｈ）５．６０（ｓ，１ Ｈ）６．９２（ｓ，１ Ｈ）７．２７－７．３２（ｍ，３ Ｈ）７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１ Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0423】

化合物１９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．１９－１．３３（ｍ，３ Ｈ）１．７６－１．８９（ｍ，２ Ｈ）１．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６ Ｈ）２．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２ Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，２ Ｈ）３．３１－３．４６（ｍ，２ Ｈ）３．５９（ｓ，３ Ｈ）３．８１（ｓ，４ Ｈ）３．８６－３．９８（ｍ，３ Ｈ）３．９８－４．１６（ｍ，５ Ｈ）４．１７－４．３６（ｍ，２ Ｈ）５．４８（ｓ，１ Ｈ）６．３９－６．４３（ｍ，１ Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．３５－７．４２（ｍ，２ Ｈ）７．４２－７．４８（ｍ，２ Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ）７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0424】

化合物２０及び化合物２１

【0425】

【化129】

中間体７９（１３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－ブロモエチルメチルエーテル（３３μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水の添加によりクエンチし、溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、化合物２０（１６ｍｇ、収率：１２％）及び化合物２１（１６ｍｇ、収率：１２％）を得た。

【0426】

化合物２０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．０９－１．２１（ｍ，１ Ｈ）１．２３－１．３５（ｍ，１ Ｈ）１．６９－１．８２（ｍ，１ Ｈ）１．８７－１．９４（ｍ，１ Ｈ）２．０８（ｓ，３ Ｈ）２．３３－２．４６（ｍ，２ Ｈ）２．７９－２．８９（ｍ，１ Ｈ）２．９０－３．０４（ｍ，３ Ｈ）３．１８（ｂｒ ｓ，３ Ｈ）３．２１（ｓ，３ Ｈ）３．２３－３．２８（ｍ，１ Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，５ Ｈ）３．４０－３．５０（ｍ，２ Ｈ）３．７８－３．９１（ｍ，３ Ｈ）３．８５（ｓ，３ Ｈ）３．９２－３．９９（ｍ，１ Ｈ）４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２ Ｈ）４．４５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．６６（ｓ，１ Ｈ）６．０３（ｓ，１ Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）８．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0427】

化合物２１
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ，２７℃）δ ｐｐｍ １．０７－１．１８（ｍ，１ Ｈ）１．２２－１．３６（ｍ，１ Ｈ）１．７１－１．８１（ｍ，１ Ｈ）１．８７－１．９６（ｍ，１ Ｈ）２．０７（ｓ，３ Ｈ）２．３５－２．４４（ｍ，２ Ｈ）２．８２－２．９２（ｍ，１ Ｈ）２．９３－３．０４（ｍ，３ Ｈ）３．２１（ｓ，６ Ｈ）３．２４－３．２９（ｍ，１ Ｈ）３．３０－３．３９（ｍ，５ Ｈ）３．４０－３．５０（ｍ，２ Ｈ）３．８０－３．９１（ｍ，３ Ｈ）３．８６（ｓ，３ Ｈ）３．９３－４．０２（ｍ，１ Ｈ）４．２７（ｓ，２ Ｈ）４．４３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）５．６７（ｓ，１ Ｈ）６．０５（ｓ，１ Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１ Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）７．２９（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１ Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１ Ｈ）７．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0428】

化合物２２

【0429】

【化130】

化合物２２は、中間体１９の代わりに中間体８７から開始して、化合物４と同様の手順に従って調製した。

【0430】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．８３－１．０３（ｍ，２ Ｈ）１．７１－１．８９（ｍ，２ Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６ Ｈ）２．３４－２．４６（ｍ，２ Ｈ）２．８４－３．０５（ｍ，４ Ｈ）３．２６－３．４４（ｍ，７ Ｈ）３．７７（ｓ，３ Ｈ）３．８５－４．０１（ｍ，３ Ｈ）４．４１－４．９４（ｍ，２ Ｈ）５．６６（ｓ，１ Ｈ）６．０７（ｓ，１ Ｈ）７．０８－７．１５（ｍ，２ Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ）７．３４－７．４１（ｍ，１ Ｈ）７．５８－７．６６（ｍ，２ Ｈ）７．６９－７．７７（ｍ，１ Ｈ）。

【0431】

解析的分析
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。

【0432】

カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

【0433】

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

【0434】

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

【0435】

ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）

【0436】

ＬＣ／ＭＳ法：

【0437】

【表2】

【0438】

【表3】

【0439】

ＳＦＣ－ＭＳ法
二酸化炭素（ＣＯ_２）を送達するためのバイナリポンプ及び改質剤によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システム、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器を使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアで行った。分析ＳＦＣ－ＭＳ法（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｃｏｌ Ｔ）；分で表されるランタイム、バールで表される背圧（Backpressure、ＢＰＲ）。

【0440】

「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「分（min）」は、分を意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味する。

【0441】

【表4】

【0442】

【表5】

【0443】

ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ分光計及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。特に言及されない限り、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表される。

【0444】

薬理学的分析
生物学的実施例１
Ｍｃｌ－１の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ_２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用した、テルビウム標識された骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。

【0445】

アポトーシス又はプログラム細胞死は、正常な組織恒常性を確実にし、その調節不全は、がんを含むいくつかのヒト病態につながる可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化を通じて開始されるが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、アポトーシス促進性と、Ｍｃｌ－１を含む抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって支配される。多くのがんでは、Ｍｃｌ－１などの抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質が上方制御され、このようにしてがん細胞は、アポトーシスを回避することができる。したがって、Ｍｃｌ－１などのＢｃｌ－２タンパク質の阻害は、がん細胞におけるアポトーシスをもたらし、当該がんの治療のための方法を提供し得る。

【0446】

このアッセイは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識されたＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ_２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の変位を測定することによって、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。

【0447】

アッセイの手順
以下のアッセイ及びストック緩衝液を、アッセイで使用するために、（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌、及び４℃で保存された１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び（ｂ）１Ｘアッセイ緩衝液を調製し、以下の成分、すなわち、２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、新鮮なストック緩衝液に添加した。１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液は、１Ｘ アッセイ緩衝液（ｂ）を使用してタンパク質ストック溶液を、２５ｐＭのＴｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭのＣｙ５Ｂｉｍペプチドに希釈することによって調製した。

【0448】

音響ＥＣＨＯを使用して、１００ｎＬの１００ｘ 試験化合物を、１ｘの最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに分配した。阻害剤対照及び中性対照（ＮＣ、１００ｎＬの１００％ＤＭＳＯ）をそれぞれアッセイプレートのカラム２３及び２４にスタンプした。次いで、プレートの各ウェルに、１０μＬの１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を分配した。プレートを、カバープレートを使用して１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを覆った状態で室温にて６０分間インキュベートした。

【0449】

ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分スタート：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーで読み取った。

【0450】

データ解析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、２つの発光波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで蛍光強度を測定し、両方の発光の相対蛍光単位（relative fluorescence units、ＲＦＵ）、並びに発光の比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）^＊１０，０００を報告した。ＲＦＵ値は、以下のように阻害パーセントに対して正規化した。
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））^＊１００
式中、ＩＣ（阻害剤対照、低シグナル）＝１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤対照の平均シグナル、又はＭｃｌ－１の１００％阻害、ＮＣ（中性対照、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを有する平均シグナル１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド、又は０％阻害

【0451】

１１点の用量反応曲線を生成して、以下の式に基づいてＩＣ_５０値（ＧｅｎＤａｔａを使用して）を決定した。
Ｙ＝底値＋（頂点－底値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０－Ｘ）^＊斜面））
式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％、頂点＝ＩＣに由来する１００％阻害（Ｍｃｌ－１＋阻害剤対照の平均シグナル）、底値＝ＮＣに由来する０％阻害（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）、斜面＝ヒル係数、及びＩＣ_５０＝頂点／中性対照（ＮＣ）に対する５０％阻害を有する化合物の濃度。
Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋ_ｄ）
このアッセイでは、［Ｌ］＝８ｎＭ及びＫ_ｄ＝１０ｎＭ

【0452】

上述の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表に列挙した（ｎ．ｄとは決定されていないという意味である）。

【0453】

【表6】

【0454】

生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞において高度に過剰発現される。アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を邪魔するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。

【0455】

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製された酵素調製物又は付着細胞若しくは浮遊細胞の培養におけるカスパーゼ－３及び－７活性を測定する発光アッセイである。アッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含有するプロ発光カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質を切断して、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノシフェリンを放出する。単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を「添加－混合－測定」形式で添加すると、細胞溶解、続いて基質のカスパーゼ切断、及び「グロータイプ」発光シグナルの生成がもたらされる。

【0456】

このアッセイは、ＭＣＬ－１阻害に敏感である、ＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞株を使用する。

【0457】

材料：
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・多滴３８４及び小さな体積分注カセット
・遠心分離機
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ血球計算盤スライド
・アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４浅底ウェルマイクロプレート
・ガムテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・Ｔ１７５培養フラスコ

【0458】

【表7】

【0459】

細胞培養培地：

【0460】

【表8】

【0461】

細胞培養：
細胞培養物は、０．２～２．０×１０^６細胞／ｍＬに維持した。細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに収集することによって採取した。次いで、細胞を５００ｇで５分間ペレット化した後、上清を除去し、新鮮な予熱した培養培地で再懸濁した。細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。

【0462】

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ反応剤試薬：
アッセイ試薬は、緩衝液を基質バイアルに移し、混合することによって調製した。溶液は、４℃で最大１週間保管され得るが、ごくわずかなシグナルの損失があった。

【0463】

アッセイの手順：
化合物をアッセイ対応プレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で送達し、－２０℃で保管した。

【0464】

アッセイは常に、参照化合物を含有する１つの参照化合物プレートを含む。プレートを４０ｎＬの化合物でスポットした（細胞中の最終０．５％ＤＭＳＯ、連続希釈、３０μＭ最高濃度１／３希釈、１０回の用量、重複）。化合物を室温で使用し、４μＬの予熱した培地をカラム２及び２３を除いて全てのウェルに添加した。陰性対照は、１％ＤＭＳＯを培地に添加することによって調製した。陽性対照は、適切な陽性対照化合物を培地に６０μＭの最終濃度で添加することによって調製した。プレートは、４μＬの陰性対照をカラム２３に、４μＬの陽性対照をカラム２に、４μＬの細胞懸濁液をプレート内の全てのウェルに添加することによって調製した。次いで、細胞を有するプレートを３７℃で２分間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、８μＬを全てのウェルに添加した。次いで、プレートを密封し、３０分後に測定した。

【0465】

試験化合物の活性は、以下のようにアポトーシス誘導の変化率として計算した。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝選別機の中央参照
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝選別機のスケール参照
＝３０μＭの陽性対照
＝１００％アポトーシス誘導
効果％（ＡＣ_５０）＝１００－（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００
対照％ ＝（サンプル／ＨＣ）^＊１００
対照最小％ ＝（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００

【0466】

【表9】

【国際調査報告】