知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-28
(54)【発明の名称】心血管疾患
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/6869 20180101AFI20240220BHJP
C12Q 1/6837 20180101ALI20240220BHJP
C12Q 1/6851 20180101ALI20240220BHJP
C12Q 1/6883 20180101ALI20240220BHJP
G01N 33/68 20060101ALI20240220BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20240220BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240220BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/6869 Z ZNA
C12Q1/6837 Z
C12Q1/6851 Z
C12Q1/6883 Z
G01N33/68
G01N33/50 P
C12N15/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023554826
(86)(22)【出願日】2022-03-08
(85)【翻訳文提出日】2023-10-18
(86)【国際出願番号】 EP2022055925
(87)【国際公開番号】W WO2022189445
(87)【国際公開日】2022-09-15
(31)【優先権主張番号】21315031.1
(32)【優先日】2021-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504456798
【氏名又は名称】サノフイ
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】カルラ・アレブラント
(72)【発明者】
【氏名】フランチェスカ・フラウ
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
【Ｆターム（参考）】
2G045AA25
2G045CA25
2G045CB01
2G045CB03
2G045DA13
2G045DA36
4B063QA01
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ08
4B063QQ42
4B063QQ53
4B063QQ79
4B063QR08
4B063QR56
4B063QR62
4B063QS25
4B063QS33
4B063QS34
4B063QX02
(57)【要約】
本発明は心血管疾患に関し、そして詳細には、排他的ではないが、心血管疾患バイオマーカー並びに診断及び予測の方法におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、心血管疾患を診断するか又は予測するための、本発明のバイオマーカーを利用する診断及び予測キットにも及ぶ。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測する方法であって、該方法は；ａ． 個体から得られたサンプルにおいて：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－□□ グルタチオンＳ－トランスフェラーゼアルファ１（ＧＳＴＡ１）；Ｎ末端－プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）；レチノイン酸受容体関連オーファン受容体アルファ（ＲＯＲＡ）；テネイシンＣ（ＴＮＣ）；成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）；アルファ－２－マクログロブリン（Ａ２Ｍ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質２（ＩＧＦＢＰ２）；アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）；セレノプロテインＰ（ＳＥＰＰ１）；トレフォイル因子（ＴＦＦ３）；インターロイキン６（ＩＬ６）；キチナーゼ３様１（ＣＨＩ３Ｌ１）；肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）；増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）；ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２２（ＣＣＬ２２）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１１（ＴＮＦＲＳＦ１１）；アンジオポエチン２（ＡＮＧＰＴ２）；及びｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログＡ核内因子－カッパＢ（ＲｅＬＡ ＮＦ－ＫＢ）からなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出すること；
ｂ． バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を、健常対照集団からの参照と比較すること；並びに
ｃ． バイオマーカーの発現レベル、量、及び／又は活性が健常対照集団からの参照から逸脱していた場合、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測すること
を含む、上記方法。
【請求項2】
参照と比較した場合の、ＴＮＦ－□、ＧＳＴＡ１、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＲＯＲＡ及び／又はＴＮＣの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するか又は予後不良であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
参照と比較した場合の、ＧＨＲ、Ａ２Ｍ、ＩＧＦＢＰ２、ＡＰＯＢ、ＳＥＰＰ１、ＴＦＦ３、ＩＬ６及び／又はＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するか又は予後不良であることを示す、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項4】
参照と比較した場合の、ＭＥＴ、ＧＤＦ１５、ＣＣＬ２２、ＴＮＦＲＳＦ１１、ＡＮＧＰＴ２及び／又はＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するか又は予後良好であることを示す、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
工程ａ）は、個体から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２；及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７又は少なくとも１８のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
心血管疾患は：心血管系死亡；心筋梗塞；発作；及び心不全からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
サンプルは、血液、尿又は組織を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測するためのキットであって、該キットは：ａ． 試験対象から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段；並びに
ｂ． ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性についての健常対照集団からの参照値、
を含み、
ここで該キットは：
ｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ及び／もしくはＴＮＣの発現、量及び／もしくは活性の減少；及び／もしくは参照と比較した場合の、ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６及び／もしくはＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／もしくは活性の増加；並びに／又は
ｉｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及び／もしくはＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量、及び／もしくは活性の減少
を同定するために使用される、上記キット。
【請求項9】
個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測する方法であって、該方法は、個体から得られたサンプルにおいてＲＯＲＡ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出することを含み、ここで該ＳＮＰの存在は、個体が心血管疾患に罹患する増加した危険性を有することを示す、上記方法。
【請求項10】
ＳＮＰはＲｅｆｅｒｅｎｃｅ ＳＮＰクラスターＩＤ： ｒｓ７３４２００７９である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測する方法であって、該方法は、個体から得られたサンプルにおいて、ＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出することを含み、ここで該ＳＮＰの存在は、個体が心血管疾患に罹患する増加した危険性を有することを示す、上記方法。
【請求項12】
ＳＮＰはＲｅｆｅｒｅｎｃｅ ＳＮＰクラスターＩＤ：ｒｓ４３１４４０５である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
診断又は予測における使用のための、ＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡ。
【請求項14】
心血管疾患を診断するか又は予測する際の使用のための、ＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡ。
【請求項15】
ＲＯＲＡは請求項１０において定義されるＳＮＰを含み、かつ／又はＧＨＲは請求項１２において定義されるＳＮＰを含む、請求項１３又は請求項１４に記載の使用のためのＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、心血管疾患、及び、限定されないが特に、心血管疾患バイオマーカー並びに診断及び予測の方法におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、心血管疾患を診断又は予測するための本発明のバイオマーカーを利用する診断及び予測キットにも及ぶ。
【背景技術】
【0002】
心血管疾患（ＣＶＤ）の複雑性に起因して、心血管予後（ＣＶＯ）危険性を予測する単一バイオマーカーの能力は限定されるが（Ｄｅ Ｌｅｍｏｓら ２０１７）、多くの遺伝子座及びタンパク質バイオマーカー（ＢＭＫ）が発見されている。遺伝情報を他の種類のオミクスデータと組み合わせることは、集団のサブグループ及び臨床アウトカムに関連する対応する分子署名を検出するためのより高い予測能力を有するはずである（Ｖｉｌｎｅら、２０１８年）。これはＣＶ危険性についての分子署名を指し示し、そして疾患進行に関して集団を層別化するそれらの可能性を示すはずである。Ｔ２Ｄ関連心血管疾患のドライバーのより良い理解は、疾患進行に関して異なり得る部分集団を定義することに役立つだろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
本発明者らは、タンパク質及び遺伝子バイオマーカーの分子署名により試験集団の部分構造を同定するワークフローを開発し、そして試験した。ＣＶＤに対して異なって進行した部分集団を定義する署名を発見し、これらの署名が疾患進行の異なる段階を反映することを示唆した。ＣＶＤ進行の差異を反映するバイオマーカーの組み合わせが同定され、臨床試験計画、薬物有効性を最適化し、そのようにして処置を最適化するための方策がもたらされるだろう。
【課題を解決するための手段】
【0004】
したがって、本発明の第１の態様において、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測する方法が提供され、該方法は；
ａ． 個体から得られたサンプルにおいて：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α，β グルタチオンＳ－トランスフェラーゼアルファ１（ＧＳＴＡ１）；Ｎ末端－プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）；レチノイン酸受容体関連オーファン受容体アルファ（ＲＯＲＡ）；テネイシンＣ（ＴＮＣ）；成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）；アルファ－２－マクログロブリン（Ａ２Ｍ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質２（ＩＧＦＢＰ２）；アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）；セレノプロテインＰ（ＳＥＰＰ１）；トレフォイル因子（ＴＦＦ３）；インターロイキン６（ＩＬ６）；キチナーゼ３様１（ＣＨＩ３Ｌ１）；肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）；増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）；ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２２（ＣＣＬ２２）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１１（ＴＮＦＲＳＦ１１）；アンジオポエチン２（ＡＮＧＰＴ２）；及びｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログＡ核内因子－カッパＢ（ＲｅＬＡ ＮＦ－ＫＢ）からなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出すること；
ｂ． バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を、健常対照集団からの参照と比較すること；並びに
ｃ．バイオマーカーの発現レベル、量、及び／又は活性が健常対照集団からの参照から逸脱していた場合、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測すること
を含む。
ａ． 個体から得られたサンプルにおいて：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α，β グルタチオンＳ－トランスフェラーゼアルファ１（ＧＳＴＡ１）；Ｎ末端－プロホルモンＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）；レチノイン酸受容体関連オーファン受容体アルファ（ＲＯＲＡ）；テネイシンＣ（ＴＮＣ）；成長ホルモン受容体（ＧＨＲ）；アルファ－２－マクログロブリン（Ａ２Ｍ）；インスリン様増殖因子結合タンパク質２（ＩＧＦＢＰ２）；アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）；セレノプロテインＰ（ＳＥＰＰ１）；トレフォイル因子（ＴＦＦ３）；インターロイキン６（ＩＬ６）；キチナーゼ３様１（ＣＨＩ３Ｌ１）；肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）；増殖分化因子１５（ＧＤＦ１５）；ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２２（ＣＣＬ２２）；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１１（ＴＮＦＲＳＦ１１）；アンジオポエチン２（ＡＮＧＰＴ２）；及びｖ－Ｒｅｌトリ細網内皮症ウイルスがん遺伝子ホモログＡ核内因子－カッパＢ（ＲｅＬＡ ＮＦ－ＫＢ）からなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出すること；
ｂ． バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を、健常対照集団からの参照と比較すること；並びに
ｃ．バイオマーカーの発現レベル、量、及び／又は活性が健常対照集団からの参照から逸脱していた場合、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測すること
を含む。
【0005】
有利には、本発明の方法は、ＣＶＤ事象に罹患する危険性がある個体の同定を可能にし、したがって個体がＣＶＤ事象に罹患することを予防するか、又はその危険性を減少させるための早期の介入を可能にする。特に、各バイオマーカーの別個の検出は、ＣＶＤ事象に罹患する危険性のある個体の同定を可能にし、そして複数のバイオマーカー、すなわちバイオマーカー署名の検出は、個体がＣＶＤ事象に罹患することを予防するか、又はその危険性を減少させるための早期の介入を可能にする特に有効な手段を提供する。
【0006】
当業者には当然のことながら、用語予測は、心血管疾患に罹患している個体で、心血管疾患の進行もしくは改善の速度並びに／又は期間を予測することに関連し得る。
【0007】
上記方法は、インビボ、インビトロ又はエクスビボで行われ得る。好ましくは上記方法は、インビトロ又はエクスビボで行われる。最も好ましくは、上記方法はインビトロで行われる。
【0008】
発現レベルは、バイオマーカーポリヌクレオチド配列のレベル又は濃度に関連し得る。ポリヌクレオチド配列はＤＮＡでもＲＮＡでもよい。ＤＮＡはゲノムＤＮＡであってもよい。ＲＮＡはｍＲＮＡであってもよい。
【0009】
バイオマーカーの量は、バイオマーカーポリペプチド配列の濃度に関連し得る。
【0010】
バイオマーカー活性は、バイオマーカータンパク質の活性、好ましくはバイオマーカーとの相互作用に関連する活性に関連し得る。
【0011】
分類別バイオマーカー：
ＬＬＱＱ＝２ → 不活化（－１）
ＬＬＱＱ＝３～４ → 活性化無し（０）
ＬＬＱＱ＝５からより高いレベル →活性化（＋１）
ＬＬＱＱ＝２ → 不活化（－１）
ＬＬＱＱ＝３～４ → 活性化無し（０）
ＬＬＱＱ＝５からより高いレベル →活性化（＋１）
【0012】
数量的バイオマーカーについては、我々は分布の三分位を使用した。
したがって、バイオマーカーの発現レベル、量、及び／又は活性は：配列決定方法（例えば、Ｓａｎｇｅｒ、次世代シーケンシング、ＲＮＡ－ＳＥＱ）、バイオチップアレイにおいて使用されるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、質量分析法（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析法）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラズモン共鳴、偏光解析及び原子間力顕微鏡により検出され得る。マーカー（例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は他の分析物）の発現レベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー、免疫組織染色、磁気及び／もしくは抗体被覆ビーズ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、フローチャンバー接着アッセイ、ＥＬＩＳＡ、マイクロアレイ分析、又は比色分析アッセイのような、当該分野で周知の手順により比較され得る。方法は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）、ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ－ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、シリコン上脱離／イオン化法（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析法（ＳＦＭＳ）、四重極飛行時間型（Ｑ－ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ－ＭＳ）、ＡＰＣＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ－（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析法（ＡＰＰＩ－ＭＳ）、ＡＰＰＩ－ＭＳ／ＭＳ、及びＡＰＰＩ－（ＭＳ）ｎ、四重極型質量分析法、フーリエ変換質量分析法（ＦＴＭＳ）、並びにイオントラップ型質量分析法の１つ又はそれ以上をさらに含み得、ここでｎは０より大きい整数である。
したがって、バイオマーカーの発現レベル、量、及び／又は活性は：配列決定方法（例えば、Ｓａｎｇｅｒ、次世代シーケンシング、ＲＮＡ－ＳＥＱ）、バイオチップアレイにおいて使用されるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、質量分析法（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析法）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラズモン共鳴、偏光解析及び原子間力顕微鏡により検出され得る。マーカー（例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は他の分析物）の発現レベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー、免疫組織染色、磁気及び／もしくは抗体被覆ビーズ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、フローチャンバー接着アッセイ、ＥＬＩＳＡ、マイクロアレイ分析、又は比色分析アッセイのような、当該分野で周知の手順により比較され得る。方法は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）、ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ－ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、シリコン上脱離／イオン化法（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析法（ＳＦＭＳ）、四重極飛行時間型（Ｑ－ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ－ＭＳ）、ＡＰＣＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ－（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析法（ＡＰＰＩ－ＭＳ）、ＡＰＰＩ－ＭＳ／ＭＳ、及びＡＰＰＩ－（ＭＳ）ｎ、四重極型質量分析法、フーリエ変換質量分析法（ＦＴＭＳ）、並びにイオントラップ型質量分析法の１つ又はそれ以上をさらに含み得、ここでｎは０より大きい整数である。
【0013】
したがって、検出の方法は、バイオマーカーＤＮＡ又はＲＮＡ配列にハイブリダイズすることができるプローブに関連し得る。用語「プローブ」はオリゴヌクレオチドであると規定され得る。プローブは、標的へのハイブリダイゼーションの時点で一本鎖であり得る。プローブとしては、限定されないが、プライマー、すなわち、例えば少なくともＰＣＲ反応において反応を刺激するために使用され得るオリゴヌクレオチドが挙げられる。
【0014】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－α、ＧＳＴＡ１、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＲＯＲＡ及び／又はＴＮＣの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するか又は予後不良であるより高い危険性を有することを示す。
【0015】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＧＨＲ、Ａ２Ｍ、ＩＧＦＢＰ２、ＡＰＯＢ、ＳＥＰＰ１、ＴＦＦ３、ＩＬ６及び／又はＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するか又は予後不良であるより高い危険性を有することを示す。
【0016】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＭＥＴ、ＧＤＦ１５、ＣＣＬ２２、ＴＮＦＲＳＦ１１、ＡＮＧＰＴ２及び／又はＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するか又は予後良好であるより低い危険性を有することを示す。
【0017】
好ましくは、工程ａ）は、個体から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２；及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される少なくとも３つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含む。しかしながら、工程ａ）は、少なくとも４つ又は少なくとも５つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含み得る。
【0018】
工程ａ）は、少なくとも６つのバイオマーカー又は少なくとも７つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含み得る。あるいは、工程ａ）は、少なくとも８つのバイオマーカー又は少なくとも９つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含み得る。別の実施形態において、工程ａ）は、少なくとも１０のバイオマーカー、少なくとも１１のバイオマーカー、少なくとも１２のバイオマーカー、少なくとも１３のバイオマーカー、少なくとも１４のバイオマーカー又は少なくとも１５のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含み得る。別の実施形態において、工程ａ）は、少なくとも１６のバイオマーカー、少なくとも１７のバイオマーカー又は少なくとも１８のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含み得る。
【0019】
好ましくは、工程ａ）は、個体から得られたサンプルにおいて、バイオマーカー：ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性を検出することを含む。
【0020】
心血管疾患は、心血管系死亡；心筋梗塞；発作；及び心不全からなる群から選択され得る。
【発明を実施するための形態】
【0021】
一実施形態において、ＲＯＲＡは、ジーンバンク（ｇｅｎｅ ｂａｎｋ）ｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１０２５８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６０９５；及び／又はＥｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００６９６６７により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ３５３９８－２により表され得、これは本明細書において配列番号１として提供され、以下のとおりである：
MESAPAAPDPAASEPGSSGADAAAGSRETPLNQESARKSEPPAPVRRQSYSSTSRGISVTKKTHTSQIEIIPCKICGDKSSGIHYGVITCEGCKGFFRRSQQSNATYSCPRQKNCLIDRTSRNRCQHCRLQKCLAVGMSRDAVKFGRMSKKQRDSLYAEVQKHRMQQQQRDHQQQPGEAEPLTPTYNISANGLTELHDDLSNYIDGHTPEGSKADSAVSSFYLDIQPSPDQSGLDINGIKPEPICDYTPASGFFPYCSFTNGETSPTVSMAELEHLAQNISKSHLETCQYLREELQQITWQTFLQEEIENYQNKQREVMWQLCAIKITEAIQYVVEFAKRIDGFMELCQNDQIVLLKAGSLEVVFIRMCRAFDSQNNTVYFDGKYASPDVFKSLGCEDFISFVFEFGKSLCSMHLTEDEIALFSAFVLMSADRSWLQEKVKIEKLQQKIQLALQHVLQKNHREDGILTKLICKVSTLRALCGRHTEKLMAFKAIYPDIVRLHFPPLYKELFTSEFEPAMQIDG
［配列番号１］
MESAPAAPDPAASEPGSSGADAAAGSRETPLNQESARKSEPPAPVRRQSYSSTSRGISVTKKTHTSQIEIIPCKICGDKSSGIHYGVITCEGCKGFFRRSQQSNATYSCPRQKNCLIDRTSRNRCQHCRLQKCLAVGMSRDAVKFGRMSKKQRDSLYAEVQKHRMQQQQRDHQQQPGEAEPLTPTYNISANGLTELHDDLSNYIDGHTPEGSKADSAVSSFYLDIQPSPDQSGLDINGIKPEPICDYTPASGFFPYCSFTNGETSPTVSMAELEHLAQNISKSHLETCQYLREELQQITWQTFLQEEIENYQNKQREVMWQLCAIKITEAIQYVVEFAKRIDGFMELCQNDQIVLLKAGSLEVVFIRMCRAFDSQNNTVYFDGKYASPDVFKSLGCEDFISFVFEFGKSLCSMHLTEDEIALFSAFVLMSADRSWLQEKVKIEKLQQKIQLALQHVLQKNHREDGILTKLICKVSTLRALCGRHTEKLMAFKAIYPDIVRLHFPPLYKELFTSEFEPAMQIDG
［配列番号１］
【0022】
したがって、好ましくはＲＯＲＡは、実質的に配列番号１に示されるとおりのアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0023】
一実施形態において、ＲＯＲＡは、以下のとおりの配列番号２として本明細書において提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GTACCATAGAGTTGCTCTGAAAACAGAAGATAGAGGGAGTCTCGGAGCTCGCCATCTCCAGCGATCTCTACATTGGGAAAAAACATGGAGTCAGCTCCGGCAGCCCCCGACCCCGCCGCCAGCGAGCCAGGCAGCAGCGGCGCGGACGCGGCCGCCGGCTCCAGGGAGACCCCGCTGAACCAGGAATCCGCCCGCAAGAGCGAGCCGCCTGCCCCGGTGCGCAGACAGAGCTATTCCAGCACCAGCAGAGGTATCTCAGTAACGAAGAAGACACATACATCTCAAATTGAAATTATTCCATGCAAGATCTGTGGAGACAAATCATCAGGAATCCATTATGGTGTCATTACATGTGAAGGCTGCAAGGGCTTTTTCAGGAGAAGTCAGCAAAGCAATGCCACCTACTCCTGTCCTCGTCAGAAGAACTGTTTGATTGATCGAACCAGTAGAAACCGCTGCCAACACTGTCGATTACAGAAATGCCTTGCCGTAGGGATGTCTCGAGATGCTGTAAAATTTGGCCGAATGTCAAAAAAGCAGAGAGACAGCTTGTATGCAGAAGTACAGAAACACCGGATGCAGCAGCAGCAGCGCGACCACCAGCAGCAGCCTGGAGAGGCTGAGCCGCTGACGCCCACCTACAACATCTCGGCCAACGGGCTGACGGAACTTCACGACGACCTCAGTAACTACATTGACGGGCACACCCCTGAGGGGAGTAAGGCAGACTCCGCCGTCAGCAGCTTCTACCTGGACATACAGCCTTCCCCAGACCAGTCAGGTCTTGATATCAATGGAATCAAACCAGAACCAATATGTGACTACACACCAGCATCAGGCTTCTTTCCCTACTGTTCGTTCACCAACGGCGAGACTTCCCCAACTGTGTCCATGGCAGAATTAGAACACCTTGCACAGAATATATCTAAATCGCATCTGGAAACCTGCCAATACTTGAGAGAAGAGCTCCAGCAGATAACGTGGCAGACCTTTTTACAGGAAGAAATTGAGAACTATCAAAACAAGCAGCGGGAGGTGATGTGGCAATTGTGTGCCATCAAAATTACAGAAGCTATACAGTATGTGGTGGAGTTTGCCAAACGCATTGATGGATTTATGGAACTGTGTCAAAATGATCAAATTGTGCTTCTAAAAGCAGGTTCTCTAGAGGTGGTGTTTATCAGAATGTGCCGTGCCTTTGACTCTCAGAACAACACCGTGTACTTTGATGGGAAGTATGCCAGCCCCGACGTCTTCAAATCCTTAGGTTGTGAAGACTTTATTAGCTTTGTGTTTGAATTTGGAAAGAGTTTATGTTCTATGCACCTGACTGAAGATGAAATTGCATTATTTTCTGCATTTGTACTGATGTCAGCAGATCGCTCATGGCTGCAAGAAAAGGTAAAAATTGAAAAACTGCAACAGAAAATTCAGCTAGCTCTTCAACACGTCCTACAGAAGAATCACCGAGAAGATGGAATACTAACAAAGTTAATATGCAAGGTGTCTACCTTAAGAGCCTTATGTGGACGACATACAGAAAAGCTAATGGCATTTAAAGCAATATACCCAGACATTGTGCGACTTCATTTTCCTCCATTATACAAGGAGTTGTTCACTTCAGAATTTGAGCCAGCAATGCAAATTGATGGGTAAATGTTATCACCTAAGCACTTCTAGAATGTCTGAAGTACAAACATGAAAAACAAACAAAAAAATTAACCGAGACACTTTATATGGCCCTGCACAGACCTGGAGCGCCACACACTGCACATCTTTTGGTGATCGGGGTCAGGCAAAGGAGGGGAAACAATGAAAACAAATAAAAGTTGAACTTGTTTTTCTCATGCATATGATTTCCATTATGCCTACAGATATGGACCCTTTTTCTGTCTTGACTTCTTGATCATTGACCTCTGTTTACAACAGGAGGAGGGTACTAAAGTCGGAGGATTTCCTTTTCTTGTAGCTCACTGCCCACAGACTTTCTACAGAGTCACCAATCTGTCAGTAACAACAGAGAGTCCAGCAATAATCGGTGACTGGTGTGCATAGCGGAGGTTGCGGCATTACTTTGCACAACTAGCTCTTTGTTTCATGAAGGAAGTTTTTATTTTTTCACCGATTATTGCCAGTCCGCAGGATGGCATGAAAAGGGTCCATAGCAGTAGCAACAATAGCATTATAATATATTACAGGGTAAATGGGCATGAAGACTATATATAGCTAAAAGAGATATTGTTTATATATTGTTTTAAGTAATATAAAATGTAGTTACTGGTGTAGCTTTTCCTGTTGAATTGATAAGGCACTTTCATTTTGCACCTTTTTCTTTAAATTAAATGCTAGCGTGTTCACTGTCGTGTCGCATGTGCACCAGAAACACAAGTTTAACTGAGAAGGCTTGGAAGGTACGTTGGGAGGTATTTATGCTGCTGTTTACAAAATTATTTTTAAGAGACTGGCTGGTCATATCTAGAAATCACCACGTTGGATTTTTTTTTTAACATGTGAATTTGGAATTAGAAACGGAACTCTCCCTAAATTATACTTTGCTTTTTGGTAAGTTTAATGATAGATGTGTTTATGCTTCATACAAAGTTGAATGATTGATTGGCGTGGTGGACATATACCATCATGCTCATTTTTTTTTTTTAAAGCTTTTTAAAATGCCACCTCATGGAGGCGAGGGGGAGGAGAAGCTCATTTTACACAATTCAGTAGTTAAATATGGACTCGGTCTCAACTTGGAATTCTTATGCTTTGAGAACAAATCAACAACCAGAATATTTATTGGAATCTAGCTTTTATTATAAGAAGGACCCAAAGATTATATCCTGAGCAAATGCACACTCCCCATGTGAGGACATGAAGTATTTACTTTGTGAATGTTTATGTTCTTGGTATAATCTAGGAACCCTATGAGTTTATCTCAGAGTGAACTAATTCTAGATTTGTTGTCAATAGATGCTATAATTCAAGAATGTTGCTCTCCATATTTGAAAAACGATGGATAGGAGGGTGAGGGAAGCATACAATGTTGAACCAGTTTCTCTTATTTAAATATTAAATACTTTAAGCCTTTAAAGTGAAGTTGATGCTAGCTGCAAACATTTACTCTTGTATTTATCTTCACTAGGAAACTGTGGACTGTAATTTATTTTATTAAATATTTAGAAGATTATTTGGCTTGTGTGTTCAGGTGAGAAATACTGAGTTGTTTTTGTTTAATTTCATGGTTTTTTTTTTTTTAATGATCCCTAGTGGGGGAAGGGGAAAGGAATAGTCTGATAAACAGATGTGCATATTTTAAAAACAAGTGACCTTTTGGGAATGTAGGCATTTAGACGATGATTTTAGTCGCACTAGGGGTGGGATTCAAACTACTGGTCAAAGACCATTTTGTACAGAAAAGGGAACATCTCCGATGGGTGTTAAGGTAGGAGTTTCCATGCAGCCCTTTATGTCTGAGAAATAGTCTCCTCTGCCATTGGGGTCCCTGCGGAATCTTCTACAGGAATTGCAGCTCTTCACGTCATGCTAGGTTACCAGCATGGGCTTCCCAGAGCACTTCACTCTGTTTCTAACTCCACTGACTTTTCTGACTTGTTTCTTGAGGGACTTGGAAAAGGGGAAGGTATTATTCACACAGATGTGTGTATGAAGCCTAAATAACATCCAACTTTTTTTCCAAAAACATAGTAAGAGTTTAACCATAAATAGAAGAGTAATATTCCTTTAAATTTCTTACAGGCATGTAAAATTTTATGTGTTTATAGAGAGATGCTAACTGTCAGCATATAGTATTTATATTGGGGCAAGAAGGGTTAAATCAAATCTTTAATTTAAGTAAGCATAGTTCCTTTAAAGATCAGTAGTATTTATACTCTGAAAAGAGTACCAAGCTTAGTTCAGTTATTTATTCATCCATTTTTTTTCTATTGTTTCTCCTCTGGGGGGAAATGGTGTTTTGTTTTTGTTTGAGTTTTGTGTTTTAGTTTTTTGGTTTTGGTTTTGTTTTGTTTTTTTGTCATTCAGATTCACTAAATTTGGGGATGGTTTTATTAAAGTATATTAACTTCTTTTTAACCAAAGCTTTCTGAATATGACCAGCCTCAGGTGCTAGCGCATTAAAGAGCAACTAAACCTAATTCCAGTGTCGATTTGTGAAATAATAAAAGCTAATTGAATTTCTCTAAGGGTGAGAGAGAACATAATGATGAACTTAAAAAGAAATTCCTTTTCCCAGAAGGGATTCTGCATGTACCTACAAACAATCATGCTCTAACCACAGTAATAGTCATGCCATGGTGACATTGCTTTTACGGTAAACCAAGATAGGTAATATGATGCTTCTTCCCAGGTGTTTCTGAAAGAAAAGCAGCGGTGGAGCTTAAGAGCCAAGTCCACTGATTGACATAATAGGATGGAATTGTAGACAGAGACATGCTCCATGAAACAAGGAAACAACTGACTACTATTTGGATCTAAGTTGGGATCTGATGTTAAACAATAAATTCAGTTTAAAAAAAATATGGAGCTCAGAAAAGGATGTGAAAAACTTTGCATTTTCCTTTCTTCATTATTACAAAAACACCTATGTGATGACATAAAATACTTGGGTGATATCAGAACAATTATCCTTAATAGTTTTTATAATTAAAGTTTCCTAAACTTCAGTCTCCAATAGTCTTTTAAGGATTGGAACCACATCACTGTCAGCCCCGCTGCTACAATGCCTTTGTACAATTTTTTTACATAAGGCAAATAAGGCTTTTGTACAAAGCCTGAATACCTTCTGTTCCAATGGTGTCCAAATGGTTATTATATTGTGAAAAACCTGGCCTTGGTCACAATGCAAACAAAAGTACAGATGAAAGTGCTTTTTGGACAGTTTGCAAATTGTGTTAAAGCTACGGATTTTTTTTAAAGTGTTCAGCATCTTAACGTGTATTAAAGCTATGGATTTTTTTTTAAAGTCTTCAGCATCCTAATTCACCCTTTCTAACTTAAGAAAAACATGACTTAAGACACTGCTTCTAAGTTTGGTTGTTCTTTATAGTGTGGATACCCAGTTATCTGTGAGCGTATGGGGGTGGGCTGAGGGTCAGGTGAGGAAGGAGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGATTTGCATGTGTATGATGTGTGTGCGTCGGACCGCTTCTAGGCTACTAAGTGTCAATGGAAAAGAAAATGTATTCAAAATACTTAAATCAAAACTAGAAGATGGGGAAAAAAAGATTTATTCTATACAAAGCCTTGTCTGGACCACTTTAGAGAGACTTCTATTTTTTTAACCCTTCTATAAATATTTGATGGCACTTGAAATATTCCTGCAATAAAATGTGATTTGTGTAAAGAAAAAAAGATTTTGTAATGTGAAACAAAGAAAGAAAGTAATGTAATTTTCTAAAAAAAAAAATACAAACAAACAAACTTTGTATTATTTTCTTGATGGAATTTGTCTATCTGTCTTTGGAAAACTTTTTATTTCATTGAATGTGCCATAGTAGAAATGTGTGTTTTTAGTTTTAGACTAAGGAATAGCTAGTTGTTGTGTTCCGACATTCCAAAATGCAAAACAACCTAGTAGTATCTTTCATGAAAAGGTTTAAGTAGTATGTAAGCTTCTCTCATTGTTGCTTTTTTGCACATGTTCTTCATTCCTCTCTAGTGCAATATGTACATAGAGCACTTGCGGGTGTACCTTGATCCCTCAGGGAAAAATACATATTTGTACAGTTTTTTGGGGTTTTTTTGTTTTTTGGTTTTTTTTGTTTTGCCTTTTGTTTTTGGCTAAGGAATGTCGATCGAATCACTTGTTATTGTTGAGGGGCAGCCAGATAATAATCCTAAAGCCACTGTTTCCAACATTGATTGTTTAAATCATATGTCCTTCCAATGCTATTATTTTAAGATAATAATAAAAAGTTATTTTCTGACAGTTCTTTGTGCTGACTGGTGAAAAACAAGGGTAAATAAGCACCTTATAATTGACTTACTGTGAATGACAATCCATCTTGGTATCAACGATAGAAGCCCTATCATTTTGGAGTTGGGGTTAAGAGTCAGAAACAATGTGCTCAGGGATCTCCTAAAACTCTTAAAACAGGGTGGCCAGTACTACTGGGACAAATTGTGTTTTTTATTATTAATAATAATGATAATAATACTATCCCTCCAAGGCACAAGTGAACTATATAGAACTGCGTGTGTGTAAACTCTTTACTCTCGTCTCATTTTGTTGAGTTTAGAACTTGATGTGCTCGTCAGTCTTGTGTTTCAAAACACTGAATAACTTCCAAAGCAAAGTTATGCCAGTGTGTTCAAAAGATAAATTAATAATGTACCAGCAAAGAGCATCATTCAAAGTATAGTCCTTGCATATTCCAGTTACCATTTCTCTAATAATTAAAATATTCATGATAAATATATATATAGCATCATATGTTAAAAACTATTTCAAATTCTACATATTAAGGATGAAAATTTTAAAATCCAGTAATAAGAGGAGAGACCTGCCTATCAGTACAGTGATATAGGTAAAAGATGAAATATGTTTTTAAAATACCAGCAATTAACTATTGTTTTCATGGGTTCTCCTCTAGAAGCAAACCAAAAATTCCTTCATGGAAAACAATTCTTACTTCTACATGTGTAGTTTATATCTGATGCATTACAAGAGCTAATGTTTAAAGACAAAACAAAACCTGCCTGTATGACAGCAGCAACTCGAGCCAACATTTAGTGTTACATGTTATATTTTTGAAATACCGTTTTGTTATCATATTCCACATATTACTTTCCATAAAGTCAGAGAAGTTCAATGTAATTGTTGGCTCTGATTCTTCCACCTTGGGATACACATTCACAAGAAGATTTATATATTTTCTTACTATGATAGAGGAACATAATCTGGGAAAACTTCCCATGTCTGTAAGATGAAAAGGATACCTTTACCATGTTGTTTTTGATAATAAAGAATATGGAAAATGGTAGAAATCTCTCCTCTCTATGTGTATTTGTATATGTGTGTATACACACACACGTTGACATTTTTACATAACATGTGATTGCCACTTCTTATAAAGTTATGATATAGAACCCCATGAAAACAACTTTATATTATAGATCAAATAATGTGCCCAGAAACGCAATTGCAACAGTAAATCTTGATCTATTGGTAAGAGTCTATGATACAGGTCTTCATTCTATCCCTAAACATAATGTTAGTAAAGAGGTTCCATCAGATTGTATTATAGAGACCTTCCTATTGCTATTTATTTTTAAGAGATGAGAAGACTGACTAGCAATGTCTCCACAGT
GCAATTGGTTTCACTTCTGGGTCTGTCTGTCTGTTTGTGTAGGTGAGATCAGTGTTGTCAGGCTCTCAGAATAATTTTTAAAAGAATCCAGAAGCCTGACTTCACACCAAGTAGCCATCCTAGATGGGCGGGGGGGATCTCCATGTTCAACCAAACCCTCAGAACTTAGAGCAATAAATACATTCAGTCATTTATTTATAAATGAATGACAGAATATTCAATCCAAATAGAAACAACCTTTTGTCAGTGATGCAACATAACATGGAGTCTTATATTGAGAAAGTGAATATGAATATTTTAAATAGATGCCTAGGAAATCTGTGTTTGCTGTTTACATTTAATGTACTTTGCCACATTAGCAGTACCACACTTCTTTTACTTTCATCCTTCTAAGAACTAATGAAAGATAGCTTGCTATTAGCTTTGACATGTTGCACATGCCATTATGTTGTTCTCTAAGAACAACTAAATTCTCTCCAGTGTTCATGTGTGATTCCTTTTTCATCATTATTACTTTAATGTGGATGAATACTATTTCTAGGAACTTGATTATCACTGAACAGATTGCATATGTAAATGCAGATAATTCTTGAGCAATATAGTGAAAATGATTTCACAAAAAAAATCCATATGTACTGTATACATCTTCCTGAATCCAAAATTCTCCTGTTATCCACACAGTTTGAAATCTCATATTAAACAGTGGTAAATTTTTAAACATTAGGACATTAGCTGGCTGCTTCTATAAATGTACCTGTATTGTCTGCCTGCTCCTTTTGTGGAGATGTGTTTTTGTATTGGATGTTTGGGCCAATGGGAGGCTTCAAGCTACAACATATTTTCCCACTTTAAATAATATTTAACATATGACAAACCCCAGACAAGGCTTTTAATATGTATAAAGAACTGCAGTGTTAGGTGGTTTATTTGCAAACTGTTTTCAGTGTTGTCCATTTTTATGGCACCTTTAACAATATTCTTGTTTCCAAAGTACAAAAAAAATAGGTTAAATAATCTAGCCATAACTGAATGTCAAGCAATAAAACAAATGACTTTTGTGCATAGACTTAAAAAATACAAATTTTAGACATCTGCATGTAAATGCAATCTCTTGTTTACTGCTTTCTTCAACTTGAGCAATCGATTCCTTATTTACTATTAACTTAAGAACTTGTAACGGCCTGTAAACATTTTCTCTCTTACTCTTCTTTCAAATTTACCTGTCCCTGCTTTTGAGTCATAATATTTAATGTTGTTCTGCACATCTCTATACAGTTAACTTTTTGGCTTTCATTCTGTATAGATAAGAAAATGTTATATTATAAACAGCCTACTCAGTGCAAATATTTATCTGTTTATCAAATCCACAATATGCTGTATAATACCGGTTTTACTATATAATCTATTTTAGACATAGCTGTTTAGAACTAGAGTGTGCTATTTTTGTGTTTTTCTGATGTGTGGTGCTAGACAAGTTACTTTTGTGAACAACAAAAATTATCCCTTTTATTCCTAGACAATACCACCTTTGGGTCTTGTTAATTTCACTGAGTATAACTATATATTTGTATATATATACATATATATATATATCTACCTATGCCCAACTGGCAGCTGTATCAGAGTGCTGGATTTGGGACATGCTTTTCTCTTTAAATACATAATATCATTATATAAATTATTCTAGAGTGTATTTAATTAGGATAAAATTACTTCCTTAGTATGGATATTTGACATCTATAGGGTGAATTTGTTTATAAATATGGCTATATGGAAACTTATTAGCATTTACTTTATGTTTGCTACTTGGCTTTACAGCATATCTCCTAAGCTGAAAAATAATTTGCCAGGCCTTCAAGATCCTAAAGAAACTTGTTTAATGGAGTAATATACTTTTTTTTCTTATTAAGGAATTGTATTACTGGCACCTAACACAGTTGTATTCTTAGCTCCTATTATAGATAATGGGCATTTACATAAAATATCCTAGATGGCTTGATGGCAGAATAAACCTTTCCCCTCCTACCTGAGTCATGAGAAGGATGGAGACGTCCTCTGCCATAACATGGGCCATAAAGCAAATTCGACATGGGATGTTCTGTTTCAGTATGACCTCAACCAGTTCCATGAACTGAGTGAAGGACCTTCATTTTCAAAGTTATTTAATAAGTAGCTTAATTAAGCCTTTCTACCCATTCTCCCAAGATCTACTGGCATTATTGAAAAGCAAAGTTTATCAAATATCTAACTAAGGATGTAGTTAACCTTATTAAATATTGATTAGAATTGTTCTGTAATATTACTGAATTTGTAAGATCTTTAGCAAAGATTTTTGAGCAATTTATAAATGTAGAGCAAATGTTTCTGTTTACTGCACTTTTTGTAACTGAAGGTGATAAATTCTCAAGCCATGATTATTGGCTTCCATGCACTGCAATATTTATCCACAATTCTAGACATTTTCCATTTTTGTGGAAGAGTTGCTGTTACCTTAATTATAAATGCAATTGTGTGGTTAATGAGAGCTAATGCTAGTAGTTAACCTTTTAAAGTGGATTGGCTACAGTTGAGGGAGAAATCTCTTTTAATATAAATCACATCATTCCTTAACTGCCTCTCTTGGAAAGAGATTGAAACCTTTTTTTTAAAGCACGATTTAGCATCCTAAGCTTCCTGAGGGTAGAGATTGTATCTTTTTGCGTCTGCACAATGGCTAGCACATGTCAGCATTTGACAATTGTTAAATGATAACAAGTGTGCCCCAATTAAAACGTTTTTCCTGGGTTGTTTTGTTAAATTTACAAAGTAAGCCAAGCCTTACGGTTAACATTCTCCTCTACAACCAAGTATTAAAGCCACATTTAAAAAGACCACATGAAATGCTGATTCTAATTGTGTGTAGGTCTTGAGGATTAAGCACACAAATTTCACAAACTTCTGTTTGAGTAAACAAACTCAGCCTTCTGTAAATATACATGCAAGTTTGGAAACAGTAATACTGTACCTATAAATATATGCTGTCTGTTTTGTGTACAGTATGTAAAAACTCCTTTTCTGCCACACTAAAAATGCAAGCCATTTATGGGAATCCTAAAACTAGTATTGAACTAAAACTTTGCTAATGATCTTTATTAGAGGATCGTCCAACTTTTCACTTACCTTGGGTTTTCTTTTCAATTCACTCTTACACTAGTCTGCTTATTTCCAGCTGTTTATTTTATTGAGTCCTGAATTTAAAAAAAAAATATTTTGATTCATTTTGTAAATACAAGCTGTACAAAAAAGAGAGATTTAATGTTGTCTTTTAAATACTCCAATTTTCATTCTAATATGAATGTTGTTATATTGTACTTAGAAACTGTACCTTTAATATTACATTACCTTTATTAAAAGTGCATTGAACACATCAATTTTAGATGTGCTTTATGTACTGTTATCCTATAATAAAACTTCAGCTTCTAATGGAA
［配列番号２］
GTACCATAGAGTTGCTCTGAAAACAGAAGATAGAGGGAGTCTCGGAGCTCGCCATCTCCAGCGATCTCTACATTGGGAAAAAACATGGAGTCAGCTCCGGCAGCCCCCGACCCCGCCGCCAGCGAGCCAGGCAGCAGCGGCGCGGACGCGGCCGCCGGCTCCAGGGAGACCCCGCTGAACCAGGAATCCGCCCGCAAGAGCGAGCCGCCTGCCCCGGTGCGCAGACAGAGCTATTCCAGCACCAGCAGAGGTATCTCAGTAACGAAGAAGACACATACATCTCAAATTGAAATTATTCCATGCAAGATCTGTGGAGACAAATCATCAGGAATCCATTATGGTGTCATTACATGTGAAGGCTGCAAGGGCTTTTTCAGGAGAAGTCAGCAAAGCAATGCCACCTACTCCTGTCCTCGTCAGAAGAACTGTTTGATTGATCGAACCAGTAGAAACCGCTGCCAACACTGTCGATTACAGAAATGCCTTGCCGTAGGGATGTCTCGAGATGCTGTAAAATTTGGCCGAATGTCAAAAAAGCAGAGAGACAGCTTGTATGCAGAAGTACAGAAACACCGGATGCAGCAGCAGCAGCGCGACCACCAGCAGCAGCCTGGAGAGGCTGAGCCGCTGACGCCCACCTACAACATCTCGGCCAACGGGCTGACGGAACTTCACGACGACCTCAGTAACTACATTGACGGGCACACCCCTGAGGGGAGTAAGGCAGACTCCGCCGTCAGCAGCTTCTACCTGGACATACAGCCTTCCCCAGACCAGTCAGGTCTTGATATCAATGGAATCAAACCAGAACCAATATGTGACTACACACCAGCATCAGGCTTCTTTCCCTACTGTTCGTTCACCAACGGCGAGACTTCCCCAACTGTGTCCATGGCAGAATTAGAACACCTTGCACAGAATATATCTAAATCGCATCTGGAAACCTGCCAATACTTGAGAGAAGAGCTCCAGCAGATAACGTGGCAGACCTTTTTACAGGAAGAAATTGAGAACTATCAAAACAAGCAGCGGGAGGTGATGTGGCAATTGTGTGCCATCAAAATTACAGAAGCTATACAGTATGTGGTGGAGTTTGCCAAACGCATTGATGGATTTATGGAACTGTGTCAAAATGATCAAATTGTGCTTCTAAAAGCAGGTTCTCTAGAGGTGGTGTTTATCAGAATGTGCCGTGCCTTTGACTCTCAGAACAACACCGTGTACTTTGATGGGAAGTATGCCAGCCCCGACGTCTTCAAATCCTTAGGTTGTGAAGACTTTATTAGCTTTGTGTTTGAATTTGGAAAGAGTTTATGTTCTATGCACCTGACTGAAGATGAAATTGCATTATTTTCTGCATTTGTACTGATGTCAGCAGATCGCTCATGGCTGCAAGAAAAGGTAAAAATTGAAAAACTGCAACAGAAAATTCAGCTAGCTCTTCAACACGTCCTACAGAAGAATCACCGAGAAGATGGAATACTAACAAAGTTAATATGCAAGGTGTCTACCTTAAGAGCCTTATGTGGACGACATACAGAAAAGCTAATGGCATTTAAAGCAATATACCCAGACATTGTGCGACTTCATTTTCCTCCATTATACAAGGAGTTGTTCACTTCAGAATTTGAGCCAGCAATGCAAATTGATGGGTAAATGTTATCACCTAAGCACTTCTAGAATGTCTGAAGTACAAACATGAAAAACAAACAAAAAAATTAACCGAGACACTTTATATGGCCCTGCACAGACCTGGAGCGCCACACACTGCACATCTTTTGGTGATCGGGGTCAGGCAAAGGAGGGGAAACAATGAAAACAAATAAAAGTTGAACTTGTTTTTCTCATGCATATGATTTCCATTATGCCTACAGATATGGACCCTTTTTCTGTCTTGACTTCTTGATCATTGACCTCTGTTTACAACAGGAGGAGGGTACTAAAGTCGGAGGATTTCCTTTTCTTGTAGCTCACTGCCCACAGACTTTCTACAGAGTCACCAATCTGTCAGTAACAACAGAGAGTCCAGCAATAATCGGTGACTGGTGTGCATAGCGGAGGTTGCGGCATTACTTTGCACAACTAGCTCTTTGTTTCATGAAGGAAGTTTTTATTTTTTCACCGATTATTGCCAGTCCGCAGGATGGCATGAAAAGGGTCCATAGCAGTAGCAACAATAGCATTATAATATATTACAGGGTAAATGGGCATGAAGACTATATATAGCTAAAAGAGATATTGTTTATATATTGTTTTAAGTAATATAAAATGTAGTTACTGGTGTAGCTTTTCCTGTTGAATTGATAAGGCACTTTCATTTTGCACCTTTTTCTTTAAATTAAATGCTAGCGTGTTCACTGTCGTGTCGCATGTGCACCAGAAACACAAGTTTAACTGAGAAGGCTTGGAAGGTACGTTGGGAGGTATTTATGCTGCTGTTTACAAAATTATTTTTAAGAGACTGGCTGGTCATATCTAGAAATCACCACGTTGGATTTTTTTTTTAACATGTGAATTTGGAATTAGAAACGGAACTCTCCCTAAATTATACTTTGCTTTTTGGTAAGTTTAATGATAGATGTGTTTATGCTTCATACAAAGTTGAATGATTGATTGGCGTGGTGGACATATACCATCATGCTCATTTTTTTTTTTTAAAGCTTTTTAAAATGCCACCTCATGGAGGCGAGGGGGAGGAGAAGCTCATTTTACACAATTCAGTAGTTAAATATGGACTCGGTCTCAACTTGGAATTCTTATGCTTTGAGAACAAATCAACAACCAGAATATTTATTGGAATCTAGCTTTTATTATAAGAAGGACCCAAAGATTATATCCTGAGCAAATGCACACTCCCCATGTGAGGACATGAAGTATTTACTTTGTGAATGTTTATGTTCTTGGTATAATCTAGGAACCCTATGAGTTTATCTCAGAGTGAACTAATTCTAGATTTGTTGTCAATAGATGCTATAATTCAAGAATGTTGCTCTCCATATTTGAAAAACGATGGATAGGAGGGTGAGGGAAGCATACAATGTTGAACCAGTTTCTCTTATTTAAATATTAAATACTTTAAGCCTTTAAAGTGAAGTTGATGCTAGCTGCAAACATTTACTCTTGTATTTATCTTCACTAGGAAACTGTGGACTGTAATTTATTTTATTAAATATTTAGAAGATTATTTGGCTTGTGTGTTCAGGTGAGAAATACTGAGTTGTTTTTGTTTAATTTCATGGTTTTTTTTTTTTTAATGATCCCTAGTGGGGGAAGGGGAAAGGAATAGTCTGATAAACAGATGTGCATATTTTAAAAACAAGTGACCTTTTGGGAATGTAGGCATTTAGACGATGATTTTAGTCGCACTAGGGGTGGGATTCAAACTACTGGTCAAAGACCATTTTGTACAGAAAAGGGAACATCTCCGATGGGTGTTAAGGTAGGAGTTTCCATGCAGCCCTTTATGTCTGAGAAATAGTCTCCTCTGCCATTGGGGTCCCTGCGGAATCTTCTACAGGAATTGCAGCTCTTCACGTCATGCTAGGTTACCAGCATGGGCTTCCCAGAGCACTTCACTCTGTTTCTAACTCCACTGACTTTTCTGACTTGTTTCTTGAGGGACTTGGAAAAGGGGAAGGTATTATTCACACAGATGTGTGTATGAAGCCTAAATAACATCCAACTTTTTTTCCAAAAACATAGTAAGAGTTTAACCATAAATAGAAGAGTAATATTCCTTTAAATTTCTTACAGGCATGTAAAATTTTATGTGTTTATAGAGAGATGCTAACTGTCAGCATATAGTATTTATATTGGGGCAAGAAGGGTTAAATCAAATCTTTAATTTAAGTAAGCATAGTTCCTTTAAAGATCAGTAGTATTTATACTCTGAAAAGAGTACCAAGCTTAGTTCAGTTATTTATTCATCCATTTTTTTTCTATTGTTTCTCCTCTGGGGGGAAATGGTGTTTTGTTTTTGTTTGAGTTTTGTGTTTTAGTTTTTTGGTTTTGGTTTTGTTTTGTTTTTTTGTCATTCAGATTCACTAAATTTGGGGATGGTTTTATTAAAGTATATTAACTTCTTTTTAACCAAAGCTTTCTGAATATGACCAGCCTCAGGTGCTAGCGCATTAAAGAGCAACTAAACCTAATTCCAGTGTCGATTTGTGAAATAATAAAAGCTAATTGAATTTCTCTAAGGGTGAGAGAGAACATAATGATGAACTTAAAAAGAAATTCCTTTTCCCAGAAGGGATTCTGCATGTACCTACAAACAATCATGCTCTAACCACAGTAATAGTCATGCCATGGTGACATTGCTTTTACGGTAAACCAAGATAGGTAATATGATGCTTCTTCCCAGGTGTTTCTGAAAGAAAAGCAGCGGTGGAGCTTAAGAGCCAAGTCCACTGATTGACATAATAGGATGGAATTGTAGACAGAGACATGCTCCATGAAACAAGGAAACAACTGACTACTATTTGGATCTAAGTTGGGATCTGATGTTAAACAATAAATTCAGTTTAAAAAAAATATGGAGCTCAGAAAAGGATGTGAAAAACTTTGCATTTTCCTTTCTTCATTATTACAAAAACACCTATGTGATGACATAAAATACTTGGGTGATATCAGAACAATTATCCTTAATAGTTTTTATAATTAAAGTTTCCTAAACTTCAGTCTCCAATAGTCTTTTAAGGATTGGAACCACATCACTGTCAGCCCCGCTGCTACAATGCCTTTGTACAATTTTTTTACATAAGGCAAATAAGGCTTTTGTACAAAGCCTGAATACCTTCTGTTCCAATGGTGTCCAAATGGTTATTATATTGTGAAAAACCTGGCCTTGGTCACAATGCAAACAAAAGTACAGATGAAAGTGCTTTTTGGACAGTTTGCAAATTGTGTTAAAGCTACGGATTTTTTTTAAAGTGTTCAGCATCTTAACGTGTATTAAAGCTATGGATTTTTTTTTAAAGTCTTCAGCATCCTAATTCACCCTTTCTAACTTAAGAAAAACATGACTTAAGACACTGCTTCTAAGTTTGGTTGTTCTTTATAGTGTGGATACCCAGTTATCTGTGAGCGTATGGGGGTGGGCTGAGGGTCAGGTGAGGAAGGAGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGATTTGCATGTGTATGATGTGTGTGCGTCGGACCGCTTCTAGGCTACTAAGTGTCAATGGAAAAGAAAATGTATTCAAAATACTTAAATCAAAACTAGAAGATGGGGAAAAAAAGATTTATTCTATACAAAGCCTTGTCTGGACCACTTTAGAGAGACTTCTATTTTTTTAACCCTTCTATAAATATTTGATGGCACTTGAAATATTCCTGCAATAAAATGTGATTTGTGTAAAGAAAAAAAGATTTTGTAATGTGAAACAAAGAAAGAAAGTAATGTAATTTTCTAAAAAAAAAAATACAAACAAACAAACTTTGTATTATTTTCTTGATGGAATTTGTCTATCTGTCTTTGGAAAACTTTTTATTTCATTGAATGTGCCATAGTAGAAATGTGTGTTTTTAGTTTTAGACTAAGGAATAGCTAGTTGTTGTGTTCCGACATTCCAAAATGCAAAACAACCTAGTAGTATCTTTCATGAAAAGGTTTAAGTAGTATGTAAGCTTCTCTCATTGTTGCTTTTTTGCACATGTTCTTCATTCCTCTCTAGTGCAATATGTACATAGAGCACTTGCGGGTGTACCTTGATCCCTCAGGGAAAAATACATATTTGTACAGTTTTTTGGGGTTTTTTTGTTTTTTGGTTTTTTTTGTTTTGCCTTTTGTTTTTGGCTAAGGAATGTCGATCGAATCACTTGTTATTGTTGAGGGGCAGCCAGATAATAATCCTAAAGCCACTGTTTCCAACATTGATTGTTTAAATCATATGTCCTTCCAATGCTATTATTTTAAGATAATAATAAAAAGTTATTTTCTGACAGTTCTTTGTGCTGACTGGTGAAAAACAAGGGTAAATAAGCACCTTATAATTGACTTACTGTGAATGACAATCCATCTTGGTATCAACGATAGAAGCCCTATCATTTTGGAGTTGGGGTTAAGAGTCAGAAACAATGTGCTCAGGGATCTCCTAAAACTCTTAAAACAGGGTGGCCAGTACTACTGGGACAAATTGTGTTTTTTATTATTAATAATAATGATAATAATACTATCCCTCCAAGGCACAAGTGAACTATATAGAACTGCGTGTGTGTAAACTCTTTACTCTCGTCTCATTTTGTTGAGTTTAGAACTTGATGTGCTCGTCAGTCTTGTGTTTCAAAACACTGAATAACTTCCAAAGCAAAGTTATGCCAGTGTGTTCAAAAGATAAATTAATAATGTACCAGCAAAGAGCATCATTCAAAGTATAGTCCTTGCATATTCCAGTTACCATTTCTCTAATAATTAAAATATTCATGATAAATATATATATAGCATCATATGTTAAAAACTATTTCAAATTCTACATATTAAGGATGAAAATTTTAAAATCCAGTAATAAGAGGAGAGACCTGCCTATCAGTACAGTGATATAGGTAAAAGATGAAATATGTTTTTAAAATACCAGCAATTAACTATTGTTTTCATGGGTTCTCCTCTAGAAGCAAACCAAAAATTCCTTCATGGAAAACAATTCTTACTTCTACATGTGTAGTTTATATCTGATGCATTACAAGAGCTAATGTTTAAAGACAAAACAAAACCTGCCTGTATGACAGCAGCAACTCGAGCCAACATTTAGTGTTACATGTTATATTTTTGAAATACCGTTTTGTTATCATATTCCACATATTACTTTCCATAAAGTCAGAGAAGTTCAATGTAATTGTTGGCTCTGATTCTTCCACCTTGGGATACACATTCACAAGAAGATTTATATATTTTCTTACTATGATAGAGGAACATAATCTGGGAAAACTTCCCATGTCTGTAAGATGAAAAGGATACCTTTACCATGTTGTTTTTGATAATAAAGAATATGGAAAATGGTAGAAATCTCTCCTCTCTATGTGTATTTGTATATGTGTGTATACACACACACGTTGACATTTTTACATAACATGTGATTGCCACTTCTTATAAAGTTATGATATAGAACCCCATGAAAACAACTTTATATTATAGATCAAATAATGTGCCCAGAAACGCAATTGCAACAGTAAATCTTGATCTATTGGTAAGAGTCTATGATACAGGTCTTCATTCTATCCCTAAACATAATGTTAGTAAAGAGGTTCCATCAGATTGTATTATAGAGACCTTCCTATTGCTATTTATTTTTAAGAGATGAGAAGACTGACTAGCAATGTCTCCACAGT
GCAATTGGTTTCACTTCTGGGTCTGTCTGTCTGTTTGTGTAGGTGAGATCAGTGTTGTCAGGCTCTCAGAATAATTTTTAAAAGAATCCAGAAGCCTGACTTCACACCAAGTAGCCATCCTAGATGGGCGGGGGGGATCTCCATGTTCAACCAAACCCTCAGAACTTAGAGCAATAAATACATTCAGTCATTTATTTATAAATGAATGACAGAATATTCAATCCAAATAGAAACAACCTTTTGTCAGTGATGCAACATAACATGGAGTCTTATATTGAGAAAGTGAATATGAATATTTTAAATAGATGCCTAGGAAATCTGTGTTTGCTGTTTACATTTAATGTACTTTGCCACATTAGCAGTACCACACTTCTTTTACTTTCATCCTTCTAAGAACTAATGAAAGATAGCTTGCTATTAGCTTTGACATGTTGCACATGCCATTATGTTGTTCTCTAAGAACAACTAAATTCTCTCCAGTGTTCATGTGTGATTCCTTTTTCATCATTATTACTTTAATGTGGATGAATACTATTTCTAGGAACTTGATTATCACTGAACAGATTGCATATGTAAATGCAGATAATTCTTGAGCAATATAGTGAAAATGATTTCACAAAAAAAATCCATATGTACTGTATACATCTTCCTGAATCCAAAATTCTCCTGTTATCCACACAGTTTGAAATCTCATATTAAACAGTGGTAAATTTTTAAACATTAGGACATTAGCTGGCTGCTTCTATAAATGTACCTGTATTGTCTGCCTGCTCCTTTTGTGGAGATGTGTTTTTGTATTGGATGTTTGGGCCAATGGGAGGCTTCAAGCTACAACATATTTTCCCACTTTAAATAATATTTAACATATGACAAACCCCAGACAAGGCTTTTAATATGTATAAAGAACTGCAGTGTTAGGTGGTTTATTTGCAAACTGTTTTCAGTGTTGTCCATTTTTATGGCACCTTTAACAATATTCTTGTTTCCAAAGTACAAAAAAAATAGGTTAAATAATCTAGCCATAACTGAATGTCAAGCAATAAAACAAATGACTTTTGTGCATAGACTTAAAAAATACAAATTTTAGACATCTGCATGTAAATGCAATCTCTTGTTTACTGCTTTCTTCAACTTGAGCAATCGATTCCTTATTTACTATTAACTTAAGAACTTGTAACGGCCTGTAAACATTTTCTCTCTTACTCTTCTTTCAAATTTACCTGTCCCTGCTTTTGAGTCATAATATTTAATGTTGTTCTGCACATCTCTATACAGTTAACTTTTTGGCTTTCATTCTGTATAGATAAGAAAATGTTATATTATAAACAGCCTACTCAGTGCAAATATTTATCTGTTTATCAAATCCACAATATGCTGTATAATACCGGTTTTACTATATAATCTATTTTAGACATAGCTGTTTAGAACTAGAGTGTGCTATTTTTGTGTTTTTCTGATGTGTGGTGCTAGACAAGTTACTTTTGTGAACAACAAAAATTATCCCTTTTATTCCTAGACAATACCACCTTTGGGTCTTGTTAATTTCACTGAGTATAACTATATATTTGTATATATATACATATATATATATATCTACCTATGCCCAACTGGCAGCTGTATCAGAGTGCTGGATTTGGGACATGCTTTTCTCTTTAAATACATAATATCATTATATAAATTATTCTAGAGTGTATTTAATTAGGATAAAATTACTTCCTTAGTATGGATATTTGACATCTATAGGGTGAATTTGTTTATAAATATGGCTATATGGAAACTTATTAGCATTTACTTTATGTTTGCTACTTGGCTTTACAGCATATCTCCTAAGCTGAAAAATAATTTGCCAGGCCTTCAAGATCCTAAAGAAACTTGTTTAATGGAGTAATATACTTTTTTTTCTTATTAAGGAATTGTATTACTGGCACCTAACACAGTTGTATTCTTAGCTCCTATTATAGATAATGGGCATTTACATAAAATATCCTAGATGGCTTGATGGCAGAATAAACCTTTCCCCTCCTACCTGAGTCATGAGAAGGATGGAGACGTCCTCTGCCATAACATGGGCCATAAAGCAAATTCGACATGGGATGTTCTGTTTCAGTATGACCTCAACCAGTTCCATGAACTGAGTGAAGGACCTTCATTTTCAAAGTTATTTAATAAGTAGCTTAATTAAGCCTTTCTACCCATTCTCCCAAGATCTACTGGCATTATTGAAAAGCAAAGTTTATCAAATATCTAACTAAGGATGTAGTTAACCTTATTAAATATTGATTAGAATTGTTCTGTAATATTACTGAATTTGTAAGATCTTTAGCAAAGATTTTTGAGCAATTTATAAATGTAGAGCAAATGTTTCTGTTTACTGCACTTTTTGTAACTGAAGGTGATAAATTCTCAAGCCATGATTATTGGCTTCCATGCACTGCAATATTTATCCACAATTCTAGACATTTTCCATTTTTGTGGAAGAGTTGCTGTTACCTTAATTATAAATGCAATTGTGTGGTTAATGAGAGCTAATGCTAGTAGTTAACCTTTTAAAGTGGATTGGCTACAGTTGAGGGAGAAATCTCTTTTAATATAAATCACATCATTCCTTAACTGCCTCTCTTGGAAAGAGATTGAAACCTTTTTTTTAAAGCACGATTTAGCATCCTAAGCTTCCTGAGGGTAGAGATTGTATCTTTTTGCGTCTGCACAATGGCTAGCACATGTCAGCATTTGACAATTGTTAAATGATAACAAGTGTGCCCCAATTAAAACGTTTTTCCTGGGTTGTTTTGTTAAATTTACAAAGTAAGCCAAGCCTTACGGTTAACATTCTCCTCTACAACCAAGTATTAAAGCCACATTTAAAAAGACCACATGAAATGCTGATTCTAATTGTGTGTAGGTCTTGAGGATTAAGCACACAAATTTCACAAACTTCTGTTTGAGTAAACAAACTCAGCCTTCTGTAAATATACATGCAAGTTTGGAAACAGTAATACTGTACCTATAAATATATGCTGTCTGTTTTGTGTACAGTATGTAAAAACTCCTTTTCTGCCACACTAAAAATGCAAGCCATTTATGGGAATCCTAAAACTAGTATTGAACTAAAACTTTGCTAATGATCTTTATTAGAGGATCGTCCAACTTTTCACTTACCTTGGGTTTTCTTTTCAATTCACTCTTACACTAGTCTGCTTATTTCCAGCTGTTTATTTTATTGAGTCCTGAATTTAAAAAAAAAATATTTTGATTCATTTTGTAAATACAAGCTGTACAAAAAAGAGAGATTTAATGTTGTCTTTTAAATACTCCAATTTTCATTCTAATATGAATGTTGTTATATTGTACTTAGAAACTGTACCTTTAATATTACATTACCTTTATTAAAAGTGCATTGAACACATCAATTTTAGATGTGCTTTATGTACTGTTATCCTATAATAAAACTTCAGCTTCTAATGGAA
［配列番号２］
【0024】
したがって、好ましくはＲＯＲＡは、実質的に配列番号２に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
→一実施形態において、ＧＨＲは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：４２６３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２６９０；及び／又はＥｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１２９６４により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ１０９１２により表され、これは本明細書では以下のとおり配列番号４として提供される：
MDLWQLLLTLALAGSSDAFSGSEATAAILSRAPWSLQSVNPGLKTNSSKEPKFTKCRSPERETFSCHWTDEVHHGTKNLGPIQLFYTRRNTQEWTQEWKECPDYVSAGENSCYFNSSFTSIWIPYCIKLTSNGGTVDEKCFSVDEIVQPDPPIALNWTLLNVSLTGIHADIQVRWEAPRNADIQKGWMVLEYELQYKEVNETKWKMMDPILTTSVPVYSLKVDKEYEVRVRSKQRNSGNYGEFSEVLYVTLPQMSQFTCEEDFYFPWLLIIIFGIFGLTVMLFVFLFSKQQRIKMLILPPVPVPKIKGIDPDLLKEGKLEEVNTILAIHDSYKPEFHSDDSWVEFIELDIDEPDEKTEESDTDRLLSSDHEKSHSNLGVKDGDSGRTSCCEPDILETDFNANDIHEGTSEVAQPQRLKGEADLLCLDQKNQNNSPYHDACPATQQPSVIQAEKNKPQPLPTEGAESTHQAAHIQLSNPSSLSNIDFYAQVSDITPAGSVVLSPGQKNKAGMSQCDMHPEMVSLCQENFLMDNAYFCEADAKKCIPVAPHIKVESHIQPSLNQEDIYITTESLTTAAGRPGTGEHVPGSEMPVPDYTSIHIVQSPQGLILNATALPLPDKEFLSSCGYVSTDQLNKIMP
［配列番号４］。
→一実施形態において、ＧＨＲは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：４２６３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２６９０；及び／又はＥｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１２９６４により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ１０９１２により表され、これは本明細書では以下のとおり配列番号４として提供される：
MDLWQLLLTLALAGSSDAFSGSEATAAILSRAPWSLQSVNPGLKTNSSKEPKFTKCRSPERETFSCHWTDEVHHGTKNLGPIQLFYTRRNTQEWTQEWKECPDYVSAGENSCYFNSSFTSIWIPYCIKLTSNGGTVDEKCFSVDEIVQPDPPIALNWTLLNVSLTGIHADIQVRWEAPRNADIQKGWMVLEYELQYKEVNETKWKMMDPILTTSVPVYSLKVDKEYEVRVRSKQRNSGNYGEFSEVLYVTLPQMSQFTCEEDFYFPWLLIIIFGIFGLTVMLFVFLFSKQQRIKMLILPPVPVPKIKGIDPDLLKEGKLEEVNTILAIHDSYKPEFHSDDSWVEFIELDIDEPDEKTEESDTDRLLSSDHEKSHSNLGVKDGDSGRTSCCEPDILETDFNANDIHEGTSEVAQPQRLKGEADLLCLDQKNQNNSPYHDACPATQQPSVIQAEKNKPQPLPTEGAESTHQAAHIQLSNPSSLSNIDFYAQVSDITPAGSVVLSPGQKNKAGMSQCDMHPEMVSLCQENFLMDNAYFCEADAKKCIPVAPHIKVESHIQPSLNQEDIYITTESLTTAAGRPGTGEHVPGSEMPVPDYTSIHIVQSPQGLILNATALPLPDKEFLSSCGYVSTDQLNKIMP
［配列番号４］。
【0025】
したがって、好ましくはＧＨＲは、実質的に配列番号４に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0026】
一実施形態において、ＧＨＲは、以下のとおり、配列番号５として本明細書において提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AACTAGCAATGGTGGTACAGTGGATGAAAAGTGTTTCTCTGTTGATGAAATAGGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCAGCAGCAGCTGCTACAGTGGCGGTGGCGGCGGCGGCTGCTGCTGAGCCCGGGCGGCGGCGGGGACCCCGGGCTGGGGCCACGCGGGCCGGAGGCCCCGGCACCATTGGCCCCAGCGCAGACGCGAACCCGCGCTCTCTGATCAGAGGCGAAGCTCGGAGGTCCTACAGGTATGGATCTCTGGCAGCTGCTGTTGACCTTGGCACTGGCAGGATCAAGTGATGCTTTTTCTGGAAGTGAGGCCACAGCAGCTATCCTTAGCAGAGCACCCTGGAGTCTGCAAAGTGTTAATCCAGGCCTAAAGACAAATTCTTCTAAGGAGCCTAAATTCACCAAGTGCCGTTCACCTGAGCGAGAGACTTTTTCATGCCACTGGACAGATGAGGTTCATCATGGTACAAAGAACCTAGGACCCATACAGCTGTTCTATACCAGAAGGAACACTCAAGAATGGACTCAAGAATGGAAAGAATGCCCTGATTATGTTTCTGCTGGGGAAAACAGCTGTTACTTTAATTCATCGTTTACCTCCATCTGGATACCTTATTGTATCAAGCTTGCAACCAGATCCACCCATTGCCCTCAACTGGACTTTACTGAACGTCAGTTTAACTGGGATTCATGCAGATATCCAAGTGAGATGGGAAGCACCACGCAATGCAGATATTCAGAAAGGATGGATGGTTCTGGAGTATGAACTTCAATACAAAGAAGTAAATGAAACTAAATGGAAAATGATGGACCCTATATTGACAACATCAGTTCCAGTGTACTCATTGAAAGTGGATAAGGAATATGAAGTGCGTGTGAGATCCAAACAACGAAACTCTGGAAATTATGGCGAGTTCAGTGAGGTGCTCTATGTAACACTTCCTCAGATGAGCCAATTTACATGTGAAGAAGATTTCTACTTTCCATGGCTCTTAATTATTATCTTTGGAATATTTGGGCTAACAGTGATGCTATTTGTATTCTTATTTTCTAAACAGCAAAGGATTAAAATGCTGATTCTGCCCCCAGTTCCAGTTCCAAAGATTAAAGGAATCGATCCAGATCTCCTCAAGGAAGGAAAATTAGAGGAGGTGAACACAATCTTAGCCATTCATGATAGCTATAAACCCGAATTCCACAGTGATGACTCTTGGGTTGAATTTATTGAGCTAGATATTGATGAGCCAGATGAAAAGACTGAGGAATCAGACACAGACAGACTTCTAAGCAGTGACCATGAGAAATCACATAGTAACCTAGGGGTGAAGGATGGCGACTCTGGACGTACCAGCTGTTGTGAACCTGACATTCTGGAGACTGATTTCAATGCCAATGACATACATGAGGGTACCTCAGAGGTTGCTCAGCCACAGAGGTTAAAAGGGGAAGCAGATCTCTTATGCCTTGACCAGAAGAATCAAAATAACTCACCTTATCATGATGCTTGCCCTGCTACTCAGCAGCCCAGTGTTATCCAAGCAGAGAAAAACAAACCACAACCACTTCCTACTGAAGGAGCTGAGTCAACTCACCAAGCTGCCCATATTCAGCTAAGCAATCCAAGTTCACTGTCAAACATCGACTTTTATGCCCAGGTGAGCGACATTACACCAGCAGGTAGTGTGGTCCTTTCCCCGGGCCAAAAGAATAAGGCAGGGATGTCCCAATGTGACATGCACCCGGAAATGGTCTCACTCTGCCAAGAAAACTTCCTTATGGACAATGCCTACTTCTGTGAGGCAGATGCCAAAAAGTGCATCCCTGTGGCTCCTCACATCAAGGTTGAATCACACATACAGCCAAGCTTAAACCAAGAGGACATTTACATCACCACAGAAAGCCTTACCACTGCTGCTGGGAGGCCTGGGACAGGAGAACATGTTCCAGGTTCTGAGATGCCTGTCCCAGACTATACCTCCATTCATATAGTACAGTCCCCACAGGGCCTCATACTCAATGCGACTGCCTTGCCCTTGCCTGACAAAGAGTTTCTCTCATCATGTGGCTATGTGAGCACAGACCAACTGAACAAAATCATGCCTTAGCCTTTCTTTGGTTTCCCAAGAGCTACGTATTTAATAGCAAAGAATTGACTGGGGCAATAACGTTTAAGCCAAAACAATGTTTAAACCTTTTTTGGGGGAGTGACAGGATGGGGTATGGATTCTAAAATGCCTTTTCCCAAAATGTTGAAATATGATGTTAAAAAAATAAGAAGAATGCTTAATCAGATAGATATTCCTATTGTGCAATGTAAATATTTTAAAGAATTGTGTCAGACTGTTTAGTAGCAGTGATTGTCTTAATATTGTGGGTGTTAATTTTTGATACTAAGCATTGAATGGCTATGTTTTTAATGTATAGTAAATCACGCTTTTTGAAAAAGCGAAAAAATCAGGTGGCTTTTGCGGTTCAGGAAAATTGAATGCAAACCATAGCACAGGCTAATTTTTTGTTGTTTCTTAAATAAGAAACTTTTTTATTTAAAAAACTAAAAACTAGAGGTGAGAAATTTAAACTATAAGCAAGAAGGCAAAAATAGTTTGGATATGTAAAACATTTATTTTGACATAAAGTTGATAAAGATTTTTTAATAATTTAGACTTCAAGCATGGCTATTTTATATTACACTACACACTGTGTACTGCAGTTGGTATGACCCCTCTAAGGAGTGTAGCAACTACAGTCTAAAGCTGGTTTAATGTTTTGGCCAATGCACCTAAAGAAAAACAAACTCGTTTTTTACAAAGCCCTTTTATACCTCCCCAGACTCCTTCAACAATTCTAAAATGATTGTAGTAATCTGCATTATTGGAATATAATTGTTTTATCTGAATTTTTAAACAAGTATTTGTTAATTTAGAAAACTTTAAAGCGTTTGCACAGATCAACTTACCAGGCACCAAAAGAAGTAAAAGCAAAAAAGAAAACCTTTCTTCACCAAATCTTGGTTGATGCCAAAAAAAAATACATGCTAAGAGAAGTAGAAATCATAGCTGGTTCACACTGACCAAGATACTTAAGTGCTGCAATTGCACGCGGAGTGAGTTTTTTAGTGCGTGCAGATGGTGAGAGATAAGATCTATAGCCTCTGCAGCGGAATCTGTTCACACCCAACTTGGTTTTGCTACATAATTATCCAGGAAGGGAATAAGGTACAAGAAGCATTTTGTAAGTTGAAGCAAATCGAATGAAATTAACTGGGTAATGAAACAAAGAGTTCAAGAAATAAGTTTTTGTTTCACAGCCTATAACCAGACACATACTCATTTTTCATGATAATGAACAGAACATAGACAGAAGAAACAAGGTTTTCAGTCCCCACAGATAACTGAAAATTATTTAAACCGCTAAAAGAAACTTTCTTTCTCACTAAATCTTTTATAGGATTTATTTAAAATAGCAAAAGAAGAAGTTTCATCATTTTTTACTTCCTCTCTGAGTGGACTGGCCTCAAAGCAAGCATTCAGAAGAAAAAGAAGCAACCTCAGTAATTTAGAAATCATTTTGCAATCCCTTAATATCCTAAACATCATTCATTTTTGTTGTTGTTGTTGTTGTTGAGACAGAGTCTCGCTCTGTCGCCAGGCTAGAGTGCGGTGGCGCGATCTTGACTCACTGCAATCTCCACCTCCCACAGGTTCAGGCGATTCCCGTGCCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGCACGCACCACCATGCCAGGCTAATTTTTTTGTATTTTAGCAGAGACGGGGTTTCACCATGTTGGCCAGGATGGTCTCGATCTCCTGACCTCGTGATCCACCCGACTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGTGTAAGCCACCGTGCCCAGCCCTAAACATCATTCTTGAGAGCATTGGGATATCTCCTGAAAAGGTTTATGAAAAAGAAGAATCTCATCTCAGTGAAGAATACTTCTCATTTTTTAAAAAAGCTTAAAACTTTGAAGTTAGCTTTAACTTAAATAGTATTTCCCATTTATCGCAGACCTTTTTTAGGAAGCAAGCTTAATGGCTGATAATTTTAAATTCTCTCTCTTGCAGGAAGGACTATGAAAAGCTAGAATTGAGTGTTTAAAGTTCAACATGTTATTTGTAATAGATGTTTGATAGATTTTCTGCTACTTTGCTGCTATGGTTTTCTCCAAGAGCTACATAATTTAGTTTCATATAAAGTATCATCAGTGTAGAACCTAATTCAATTCAAAGCTGTGTGTTTGGAAGACTATCTTACTATTTCACAACAGCCTGACAACATTTCTATAGCCAAAAATAGCTAAATACCTCAATCAGTCTCAGAATGTCATTTTGGTACTTTGGTGGCCACATAAGCCATTATTCACTAGTATGACTAGTTGTGTCTGGCAGTTTATATTTAACTCTCTTTATGTCTGTGGATTTTTTCCTTCAAAGTTTAATAAATTTATTTTCTTGGATTCCTGATAGTGTGCTTCTGTTATCAAACACCAACATAAAAATGATCTAAACC
［配列番号５］
AACTAGCAATGGTGGTACAGTGGATGAAAAGTGTTTCTCTGTTGATGAAATAGGCGGCGGCGGCGGCAGCGGCAGCAGCAGCTGCTACAGTGGCGGTGGCGGCGGCGGCTGCTGCTGAGCCCGGGCGGCGGCGGGGACCCCGGGCTGGGGCCACGCGGGCCGGAGGCCCCGGCACCATTGGCCCCAGCGCAGACGCGAACCCGCGCTCTCTGATCAGAGGCGAAGCTCGGAGGTCCTACAGGTATGGATCTCTGGCAGCTGCTGTTGACCTTGGCACTGGCAGGATCAAGTGATGCTTTTTCTGGAAGTGAGGCCACAGCAGCTATCCTTAGCAGAGCACCCTGGAGTCTGCAAAGTGTTAATCCAGGCCTAAAGACAAATTCTTCTAAGGAGCCTAAATTCACCAAGTGCCGTTCACCTGAGCGAGAGACTTTTTCATGCCACTGGACAGATGAGGTTCATCATGGTACAAAGAACCTAGGACCCATACAGCTGTTCTATACCAGAAGGAACACTCAAGAATGGACTCAAGAATGGAAAGAATGCCCTGATTATGTTTCTGCTGGGGAAAACAGCTGTTACTTTAATTCATCGTTTACCTCCATCTGGATACCTTATTGTATCAAGCTTGCAACCAGATCCACCCATTGCCCTCAACTGGACTTTACTGAACGTCAGTTTAACTGGGATTCATGCAGATATCCAAGTGAGATGGGAAGCACCACGCAATGCAGATATTCAGAAAGGATGGATGGTTCTGGAGTATGAACTTCAATACAAAGAAGTAAATGAAACTAAATGGAAAATGATGGACCCTATATTGACAACATCAGTTCCAGTGTACTCATTGAAAGTGGATAAGGAATATGAAGTGCGTGTGAGATCCAAACAACGAAACTCTGGAAATTATGGCGAGTTCAGTGAGGTGCTCTATGTAACACTTCCTCAGATGAGCCAATTTACATGTGAAGAAGATTTCTACTTTCCATGGCTCTTAATTATTATCTTTGGAATATTTGGGCTAACAGTGATGCTATTTGTATTCTTATTTTCTAAACAGCAAAGGATTAAAATGCTGATTCTGCCCCCAGTTCCAGTTCCAAAGATTAAAGGAATCGATCCAGATCTCCTCAAGGAAGGAAAATTAGAGGAGGTGAACACAATCTTAGCCATTCATGATAGCTATAAACCCGAATTCCACAGTGATGACTCTTGGGTTGAATTTATTGAGCTAGATATTGATGAGCCAGATGAAAAGACTGAGGAATCAGACACAGACAGACTTCTAAGCAGTGACCATGAGAAATCACATAGTAACCTAGGGGTGAAGGATGGCGACTCTGGACGTACCAGCTGTTGTGAACCTGACATTCTGGAGACTGATTTCAATGCCAATGACATACATGAGGGTACCTCAGAGGTTGCTCAGCCACAGAGGTTAAAAGGGGAAGCAGATCTCTTATGCCTTGACCAGAAGAATCAAAATAACTCACCTTATCATGATGCTTGCCCTGCTACTCAGCAGCCCAGTGTTATCCAAGCAGAGAAAAACAAACCACAACCACTTCCTACTGAAGGAGCTGAGTCAACTCACCAAGCTGCCCATATTCAGCTAAGCAATCCAAGTTCACTGTCAAACATCGACTTTTATGCCCAGGTGAGCGACATTACACCAGCAGGTAGTGTGGTCCTTTCCCCGGGCCAAAAGAATAAGGCAGGGATGTCCCAATGTGACATGCACCCGGAAATGGTCTCACTCTGCCAAGAAAACTTCCTTATGGACAATGCCTACTTCTGTGAGGCAGATGCCAAAAAGTGCATCCCTGTGGCTCCTCACATCAAGGTTGAATCACACATACAGCCAAGCTTAAACCAAGAGGACATTTACATCACCACAGAAAGCCTTACCACTGCTGCTGGGAGGCCTGGGACAGGAGAACATGTTCCAGGTTCTGAGATGCCTGTCCCAGACTATACCTCCATTCATATAGTACAGTCCCCACAGGGCCTCATACTCAATGCGACTGCCTTGCCCTTGCCTGACAAAGAGTTTCTCTCATCATGTGGCTATGTGAGCACAGACCAACTGAACAAAATCATGCCTTAGCCTTTCTTTGGTTTCCCAAGAGCTACGTATTTAATAGCAAAGAATTGACTGGGGCAATAACGTTTAAGCCAAAACAATGTTTAAACCTTTTTTGGGGGAGTGACAGGATGGGGTATGGATTCTAAAATGCCTTTTCCCAAAATGTTGAAATATGATGTTAAAAAAATAAGAAGAATGCTTAATCAGATAGATATTCCTATTGTGCAATGTAAATATTTTAAAGAATTGTGTCAGACTGTTTAGTAGCAGTGATTGTCTTAATATTGTGGGTGTTAATTTTTGATACTAAGCATTGAATGGCTATGTTTTTAATGTATAGTAAATCACGCTTTTTGAAAAAGCGAAAAAATCAGGTGGCTTTTGCGGTTCAGGAAAATTGAATGCAAACCATAGCACAGGCTAATTTTTTGTTGTTTCTTAAATAAGAAACTTTTTTATTTAAAAAACTAAAAACTAGAGGTGAGAAATTTAAACTATAAGCAAGAAGGCAAAAATAGTTTGGATATGTAAAACATTTATTTTGACATAAAGTTGATAAAGATTTTTTAATAATTTAGACTTCAAGCATGGCTATTTTATATTACACTACACACTGTGTACTGCAGTTGGTATGACCCCTCTAAGGAGTGTAGCAACTACAGTCTAAAGCTGGTTTAATGTTTTGGCCAATGCACCTAAAGAAAAACAAACTCGTTTTTTACAAAGCCCTTTTATACCTCCCCAGACTCCTTCAACAATTCTAAAATGATTGTAGTAATCTGCATTATTGGAATATAATTGTTTTATCTGAATTTTTAAACAAGTATTTGTTAATTTAGAAAACTTTAAAGCGTTTGCACAGATCAACTTACCAGGCACCAAAAGAAGTAAAAGCAAAAAAGAAAACCTTTCTTCACCAAATCTTGGTTGATGCCAAAAAAAAATACATGCTAAGAGAAGTAGAAATCATAGCTGGTTCACACTGACCAAGATACTTAAGTGCTGCAATTGCACGCGGAGTGAGTTTTTTAGTGCGTGCAGATGGTGAGAGATAAGATCTATAGCCTCTGCAGCGGAATCTGTTCACACCCAACTTGGTTTTGCTACATAATTATCCAGGAAGGGAATAAGGTACAAGAAGCATTTTGTAAGTTGAAGCAAATCGAATGAAATTAACTGGGTAATGAAACAAAGAGTTCAAGAAATAAGTTTTTGTTTCACAGCCTATAACCAGACACATACTCATTTTTCATGATAATGAACAGAACATAGACAGAAGAAACAAGGTTTTCAGTCCCCACAGATAACTGAAAATTATTTAAACCGCTAAAAGAAACTTTCTTTCTCACTAAATCTTTTATAGGATTTATTTAAAATAGCAAAAGAAGAAGTTTCATCATTTTTTACTTCCTCTCTGAGTGGACTGGCCTCAAAGCAAGCATTCAGAAGAAAAAGAAGCAACCTCAGTAATTTAGAAATCATTTTGCAATCCCTTAATATCCTAAACATCATTCATTTTTGTTGTTGTTGTTGTTGTTGAGACAGAGTCTCGCTCTGTCGCCAGGCTAGAGTGCGGTGGCGCGATCTTGACTCACTGCAATCTCCACCTCCCACAGGTTCAGGCGATTCCCGTGCCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGCACGCACCACCATGCCAGGCTAATTTTTTTGTATTTTAGCAGAGACGGGGTTTCACCATGTTGGCCAGGATGGTCTCGATCTCCTGACCTCGTGATCCACCCGACTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGTGTAAGCCACCGTGCCCAGCCCTAAACATCATTCTTGAGAGCATTGGGATATCTCCTGAAAAGGTTTATGAAAAAGAAGAATCTCATCTCAGTGAAGAATACTTCTCATTTTTTAAAAAAGCTTAAAACTTTGAAGTTAGCTTTAACTTAAATAGTATTTCCCATTTATCGCAGACCTTTTTTAGGAAGCAAGCTTAATGGCTGATAATTTTAAATTCTCTCTCTTGCAGGAAGGACTATGAAAAGCTAGAATTGAGTGTTTAAAGTTCAACATGTTATTTGTAATAGATGTTTGATAGATTTTCTGCTACTTTGCTGCTATGGTTTTCTCCAAGAGCTACATAATTTAGTTTCATATAAAGTATCATCAGTGTAGAACCTAATTCAATTCAAAGCTGTGTGTTTGGAAGACTATCTTACTATTTCACAACAGCCTGACAACATTTCTATAGCCAAAAATAGCTAAATACCTCAATCAGTCTCAGAATGTCATTTTGGTACTTTGGTGGCCACATAAGCCATTATTCACTAGTATGACTAGTTGTGTCTGGCAGTTTATATTTAACTCTCTTTATGTCTGTGGATTTTTTCCTTCAAAGTTTAATAAATTTATTTTCTTGGATTCCTGATAGTGTGCTTCTGTTATCAAACACCAACATAAAAATGATCTAAACC
［配列番号５］
【0027】
したがって、好ましくはＧＨＲは、実質的に配列番号５に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0028】
一実施形態において、ＴＮＦ－□は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１１８９２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７１２４；及び／又はＥｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２３２８１０により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ０１３７５により表され得、これは以下のとおり、配列番号６として本明細書において提供される：
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL
［配列番号６］
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGATTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL
［配列番号６］
【0029】
したがって、好ましくはＴＮＦ－□は、実質的に配列番号６に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0030】
一実施形態において、ＴＮＦ－□は、以下のとおり、配列番号７として本明細書において提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AGCAGACGCTCCCTCAGCAAGGACAGCAGAGGACCAGCTAAGAGGGAGAGAAGCAACTACAGACCCCCCCTGAAAACAACCCTCAGACGCCACATCCCCTGACAAGCTGCCAGGCAGGTTCTCTTCCTCTCACATACTGACCCACGGCTCCACCCTCTCTCCCCTGGAAAGGACACCATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGAGGAGGACGAACATCCAACCTTCCCAAACGCCTCCCCTGCCCCAATCCCTTTATTACCCCCTCCTTCAGACACCCTCAACCTCTTCTGGCTCAAAAAGAGAATTGGGGGCTTAGGGTCGGAACCCAAGCTTAGAACTTTAAGCAACAAGACCACCACTTCGAAACCTGGGATTCAGGAATGTGTGGCCTGCACAGTGAAGTGCTGGCAACCACTAAGAATTCAAACTGGGGCCTCCAGAACTCACTGGGGCCTACAGCTTTGATCCCTGACATCTGGAATCTGGAGACCAGGGAGCCTTTGGTTCTGGCCAGAATGCTGCAGGACTTGAGAAGACCTCACCTAGAAATTGACACAAGTGGACCTTAGGCCTTCCTCTCTCCAGATGTTTCCAGACTTCCTTGAGACACGGAGCCCAGCCCTCCCCATGGAGCCAGCTCCCTCTATTTATGTTTGCACTTGTGATTATTTATTATTTATTTATTATTTATTTATTTACAGATGAATGTATTTATTTGGGAGACCGGGGTATCCTGGGGGACCCAATGTAGGAGCTGCCTTGGCTCAGACATGTTTTCCGTGAAAACGGAGCTGAACAATAGGCTGTTCCCATGTAGCCCCCTGGCCTCTGTGCCTTCTTTTGATTATGTTTTTTAAAATATTTATCTGATTAAGTTGTCTAAACAATGCTGATTTGGTGACCAACTGTCACTCATTGCTGAGCCTCTGCTCCCCAGGGGAGTTGTGTCTGTAATCGCCCTACTATTCAGTGGCGAGAAATAAAGTTTGCTTAGAAAAGAAA
［配列番号７］
AGCAGACGCTCCCTCAGCAAGGACAGCAGAGGACCAGCTAAGAGGGAGAGAAGCAACTACAGACCCCCCCTGAAAACAACCCTCAGACGCCACATCCCCTGACAAGCTGCCAGGCAGGTTCTCTTCCTCTCACATACTGACCCACGGCTCCACCCTCTCTCCCCTGGAAAGGACACCATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAAGAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTTCCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGGCCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGCAGTCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAACCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGGCCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTACCTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTCCTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTCTCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCCCTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACTCAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTACTTTGGGATCATTGCCCTGTGAGGAGGACGAACATCCAACCTTCCCAAACGCCTCCCCTGCCCCAATCCCTTTATTACCCCCTCCTTCAGACACCCTCAACCTCTTCTGGCTCAAAAAGAGAATTGGGGGCTTAGGGTCGGAACCCAAGCTTAGAACTTTAAGCAACAAGACCACCACTTCGAAACCTGGGATTCAGGAATGTGTGGCCTGCACAGTGAAGTGCTGGCAACCACTAAGAATTCAAACTGGGGCCTCCAGAACTCACTGGGGCCTACAGCTTTGATCCCTGACATCTGGAATCTGGAGACCAGGGAGCCTTTGGTTCTGGCCAGAATGCTGCAGGACTTGAGAAGACCTCACCTAGAAATTGACACAAGTGGACCTTAGGCCTTCCTCTCTCCAGATGTTTCCAGACTTCCTTGAGACACGGAGCCCAGCCCTCCCCATGGAGCCAGCTCCCTCTATTTATGTTTGCACTTGTGATTATTTATTATTTATTTATTATTTATTTATTTACAGATGAATGTATTTATTTGGGAGACCGGGGTATCCTGGGGGACCCAATGTAGGAGCTGCCTTGGCTCAGACATGTTTTCCGTGAAAACGGAGCTGAACAATAGGCTGTTCCCATGTAGCCCCCTGGCCTCTGTGCCTTCTTTTGATTATGTTTTTTAAAATATTTATCTGATTAAGTTGTCTAAACAATGCTGATTTGGTGACCAACTGTCACTCATTGCTGAGCCTCTGCTCCCCAGGGGAGTTGTGTCTGTAATCGCCCTACTATTCAGTGGCGAGAAATAAAGTTTGCTTAGAAAAGAAA
［配列番号７］
【0031】
したがって、好ましくはＴＮＦ－□は、実質的に配列番号７に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0032】
一実施形態において、ＧＳＴＡ１は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：４６２６；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２９３８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２４３９５５；ＯＭＩＭ：１３８３５９；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８２６３により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ：ＥＮＳＴ０００００３３４５７５．６により表され得、これは以下の通り、配列番号８として本明細書において提供される：
MAEKPKLHYFNARGRMESTRWLLAAAGVEFEEKFIKSAEDLDKLRNDGYLMFQQVPMVEIDGMKLVQTRAILNYIASKYNLYGKDIKERALIDMYIEGIADLGEMILLLPVCPPEEKDAKLALIKEKIKNRYFPAFEKVLKSHGQDYLVGNKLSRADIHLVELLYYVEELDSSLISSFPLLKALKTRISNLPTVKKFLQPGSPRKPPMDEKSLEEARKIFRF
［配列番号８］
MAEKPKLHYFNARGRMESTRWLLAAAGVEFEEKFIKSAEDLDKLRNDGYLMFQQVPMVEIDGMKLVQTRAILNYIASKYNLYGKDIKERALIDMYIEGIADLGEMILLLPVCPPEEKDAKLALIKEKIKNRYFPAFEKVLKSHGQDYLVGNKLSRADIHLVELLYYVEELDSSLISSFPLLKALKTRISNLPTVKKFLQPGSPRKPPMDEKSLEEARKIFRF
［配列番号８］
【0033】
したがって、好ましくはＧＳＴＡ１は、実質的に配列番号８に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0034】
一実施形態において、ＧＳＴＡ１は、以下のとおり、配列番号９として本明細書において提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GTCGAGCCAGGACGGTGACAGCGTTTAACAAAGCTTAGAGAAACCTCCAGGAGACTGCTATCATGGCAGAGAAGCCCAAGCTCCACTACTTCAATGCACGGGGCAGAATGGAGTCCACCCGGTGGCTCCTGGCTGCAGCTGGAGTAGAGTTTGAAGAGAAATTTATAAAATCTGCAGAAGATTTGGACAAGTTAAGAAATGATGGATATTTGATGTTCCAGCAAGTGCCAATGGTTGAGATTGATGGGATGAAGCTGGTGCAGACCAGAGCCATTCTCAACTACATTGCCAGCAAATACAACCTCTATGGGAAAGACATAAAGGAGAGAGCCCTGATTGATATGTATATAGAAGGTATAGCAGATTTGGGTGAAATGATCCTCCTTCTGCCCGTATGTCCACCTGAGGAAAAAGATGCCAAGCTTGCCTTGATCAAAGAGAAAATAAAAAATCGCTACTTCCCTGCCTTTGAAAAAGTCTTAAAGAGCCATGGACAAGACTACCTTGTTGGCAACAAGCTGAGCCGGGCTGACATTCATCTGGTGGAACTTCTCTACTACGTCGAGGAGCTTGACTCCAGTCTTATCTCCAGCTTCCCTCTGCTGAAGGCCCTGAAAACCAGAATCAGCAACCTGCCCACAGTGAAGAAGTTTCTACAGCCTGGCAGCCCAAGGAAGCCTCCCATGGATGAGAAATCTTTAGAAGAAGCAAGGAAGATTTTCAGGTTTTAATAACGCAGTCATGGAGGCCAAGAACTTGCAATACCAATGTTCTAAAGTTTTGCAACAATAAAGTACTTTACCTAAGTGTTGATTGTGCCTGTTGTGAAGCTAATGAACTCTTTCAAATTATATGCTAATTAAATAATACAACTCCTATTCGCTGACTTAGTTAAAATTGATTTGTTTTCATTAGGATCTGATGTGAATTCAGATTTCCAATCTTCTCCTAGCCAACCATTTTCCTGGAATTAAAAATTCAGTAAAAAAGGAAACTATAGATTATGTGGTTTGTTTGACTTTTCCAAGAATTGTCCCGTAACATACAATTTGTCATACAATCTATTAAAATGTCAATGTAGAAATGCACTTCTGACATTTTCAGGTATGCACAGGAGAAGAGTTACCATCCTGGATAATGGCATAAAGACATTTTCTTCTTTTCCTGGACAGTCATTTTATTTCTGATAAAAGCGTTCTTTCTTATGCATTTGCAAAA
［配列番号９］
GTCGAGCCAGGACGGTGACAGCGTTTAACAAAGCTTAGAGAAACCTCCAGGAGACTGCTATCATGGCAGAGAAGCCCAAGCTCCACTACTTCAATGCACGGGGCAGAATGGAGTCCACCCGGTGGCTCCTGGCTGCAGCTGGAGTAGAGTTTGAAGAGAAATTTATAAAATCTGCAGAAGATTTGGACAAGTTAAGAAATGATGGATATTTGATGTTCCAGCAAGTGCCAATGGTTGAGATTGATGGGATGAAGCTGGTGCAGACCAGAGCCATTCTCAACTACATTGCCAGCAAATACAACCTCTATGGGAAAGACATAAAGGAGAGAGCCCTGATTGATATGTATATAGAAGGTATAGCAGATTTGGGTGAAATGATCCTCCTTCTGCCCGTATGTCCACCTGAGGAAAAAGATGCCAAGCTTGCCTTGATCAAAGAGAAAATAAAAAATCGCTACTTCCCTGCCTTTGAAAAAGTCTTAAAGAGCCATGGACAAGACTACCTTGTTGGCAACAAGCTGAGCCGGGCTGACATTCATCTGGTGGAACTTCTCTACTACGTCGAGGAGCTTGACTCCAGTCTTATCTCCAGCTTCCCTCTGCTGAAGGCCCTGAAAACCAGAATCAGCAACCTGCCCACAGTGAAGAAGTTTCTACAGCCTGGCAGCCCAAGGAAGCCTCCCATGGATGAGAAATCTTTAGAAGAAGCAAGGAAGATTTTCAGGTTTTAATAACGCAGTCATGGAGGCCAAGAACTTGCAATACCAATGTTCTAAAGTTTTGCAACAATAAAGTACTTTACCTAAGTGTTGATTGTGCCTGTTGTGAAGCTAATGAACTCTTTCAAATTATATGCTAATTAAATAATACAACTCCTATTCGCTGACTTAGTTAAAATTGATTTGTTTTCATTAGGATCTGATGTGAATTCAGATTTCCAATCTTCTCCTAGCCAACCATTTTCCTGGAATTAAAAATTCAGTAAAAAAGGAAACTATAGATTATGTGGTTTGTTTGACTTTTCCAAGAATTGTCCCGTAACATACAATTTGTCATACAATCTATTAAAATGTCAATGTAGAAATGCACTTCTGACATTTTCAGGTATGCACAGGAGAAGAGTTACCATCCTGGATAATGGCATAAAGACATTTTCTTCTTTTCCTGGACAGTCATTTTATTTCTGATAAAAGCGTTCTTTCTTATGCATTTGCAAAA
［配列番号９］
【0035】
したがって、好ましくはＧＳＴＡ１は、実質的に配列番号９に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0036】
一実施形態において、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：７９４０；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４８７９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２０９３７；ＯＭＩＭ：６００２９５；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１６８６０により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ１６８６０により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号１０として提供される：
MDPQTAPSRALLLLLFLHLAFLGGRSHPLGSPGSASDLETSGLQEQRNHLQGKLSELQVEQTSLEPLQESPRPTGVWKSREVATEGIRGHRKMVLYTLRAPRSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH
［配列番号１０］
MDPQTAPSRALLLLLFLHLAFLGGRSHPLGSPGSASDLETSGLQEQRNHLQGKLSELQVEQTSLEPLQESPRPTGVWKSREVATEGIRGHRKMVLYTLRAPRSPKMVQGSGCFGRKMDRISSSSGLGCKVLRRH
［配列番号１０］
【0037】
したがって、好ましくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、実質的に配列番号１０に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0038】
一実施形態において、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、以下の通り、本明細書において配列番号１１として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AGGAGGAGCACCCCGCAGGCTGAGGGCAGGTGGGAAGCAAACCCGGACGCATCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGAAGCAGCAGCAGCAGCCTCCGCAGTCCCTCCAGAGACATGGATCCCCAGACAGCACCTTCCCGGGCGCTCCTGCTCCTGCTCTTCTTGCATCTGGCTTTCCTGGGAGGTCGTTCCCACCCGCTGGGCAGCCCCGGTTCAGCCTCGGACTTGGAAACGTCCGGGTTACAGGAGCAGCGCAACCATTTGCAGGGCAAACTGTCGGAGCTGCAGGTGGAGCAGACATCCCTGGAGCCCCTCCAGGAGAGCCCCCGTCCCACAGGTGTCTGGAAGTCCCGGGAGGTAGCCACCGAGGGCATCCGTGGGCACCGCAAAATGGTCCTCTACACCCTGCGGGCACCACGAAGCCCCAAGATGGTGCAAGGGTCTGGCTGCTTTGGGAGGAAGATGGACCGGATCAGCTCCTCCAGTGGCCTGGGCTGCAAAGTGCTGAGGCGGCATTAAGAGGAAGTCCTGGCTGCAGACACCTGCTTCTGATTCCACAAGGGGCTTTTTCCTCAACCCTGTGGCCGCCTTTGAAGTGACTCATTTTTTTAATGTATTTATGTATTTATTTGATTGTTTTATATAAGATGGTTTCTTACCTTTGAGCACAAAATTTCCACGGTGAAATAAAGTCAACATTATAAGCTTTA
［配列番号１１］
AGGAGGAGCACCCCGCAGGCTGAGGGCAGGTGGGAAGCAAACCCGGACGCATCGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGAAGCAGCAGCAGCAGCCTCCGCAGTCCCTCCAGAGACATGGATCCCCAGACAGCACCTTCCCGGGCGCTCCTGCTCCTGCTCTTCTTGCATCTGGCTTTCCTGGGAGGTCGTTCCCACCCGCTGGGCAGCCCCGGTTCAGCCTCGGACTTGGAAACGTCCGGGTTACAGGAGCAGCGCAACCATTTGCAGGGCAAACTGTCGGAGCTGCAGGTGGAGCAGACATCCCTGGAGCCCCTCCAGGAGAGCCCCCGTCCCACAGGTGTCTGGAAGTCCCGGGAGGTAGCCACCGAGGGCATCCGTGGGCACCGCAAAATGGTCCTCTACACCCTGCGGGCACCACGAAGCCCCAAGATGGTGCAAGGGTCTGGCTGCTTTGGGAGGAAGATGGACCGGATCAGCTCCTCCAGTGGCCTGGGCTGCAAAGTGCTGAGGCGGCATTAAGAGGAAGTCCTGGCTGCAGACACCTGCTTCTGATTCCACAAGGGGCTTTTTCCTCAACCCTGTGGCCGCCTTTGAAGTGACTCATTTTTTTAATGTATTTATGTATTTATTTGATTGTTTTATATAAGATGGTTTCTTACCTTTGAGCACAAAATTTCCACGGTGAAATAAAGTCAACATTATAAGCTTTA
［配列番号１１］
【0039】
したがって、好ましくはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、実質的に配列番号１１に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0040】
一実施形態において、ＴＮＣは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：５３１８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３３７１；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００４１９８２；ＯＭＩＭ：１８７３８０；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ２４８２１により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ２４８２１により表され得、これは以下の通り、本明細書において配列番号１２として提供される：
MGAMTQLLAGVFLAFLALATEGGVLKKVIRHKRQSGVNATLPEENQPVVFNHVYNIKLPVGSQCSVDLESASGEKDLAPPSEPSESFQEHTVDGENQIVFTHRINIPRRACGCAAAPDVKELLSRLEELENLVSSLREQCTAGAGCCLQPATGRLDTRPFCSGRGNFSTEGCGCVCEPGWKGPNCSEPECPGNCHLRGRCIDGQCICDDGFTGEDCSQLACPSDCNDQGKCVNGVCICFEGYAGADCSREICPVPCSEEHGTCVDGLCVCHDGFAGDDCNKPLCLNNCYNRGRCVENECVCDEGFTGEDCSELICPNDCFDRGRCINGTCYCEEGFTGEDCGKPTCPHACHTQGRCEEGQCVCDEGFAGVDCSEKRCPADCHNRGRCVDGRCECDDGFTGADCGELKCPNGCSGHGRCVNGQCVCDEGYTGEDCSQLRCPNDCHSRGRCVEGKCVCEQGFKGYDCSDMSCPNDCHQHGRCVNGMCVCDDGYTGEDCRDRQCPRDCSNRGLCVDGQCVCEDGFTGPDCAELSCPNDCHGQGRCVNGQCVCHEGFMGKDCKEQRCPSDCHGQGRCVDGQCICHEGFTGLDCGQHSCPSDCNNLGQCVSGRCICNEGYSGEDCSEVSPPKDLVVTEVTEETVNLAWDNEMRVTEYLVVYTPTHEGGLEMQFRVPGDQTSTIIQELEPGVEYFIRVFAILENKKSIPVSARVATYLPAPEGLKFKSIKETSVEVEWDPLDIAFETWEIIFRNMNKEDEGEITKSLRRPETSYRQTGLAPGQEYEISLHIVKNNTRGPGLKRVTTTRLDAPSQIEVKDVTDTTALITWFKPLAEIDGIELTYGIKDVPGDRTTIDLTEDENQYSIGNLKPDTEYEVSLISRRGDMSSNPAKETFTTGLDAPRNLRRVSQTDNSITLEWRNGKAAIDSYRIKYAPISGGDHAEVDVPKSQQATTKTTLTGLRPGTEYGIGVSAVKEDKESNPATINAATELDTPKDLQVSETAETSLTLLWKTPLAKFDRYRLNYSLPTGQWVGVQLPRNTTSYVLRGLEPGQEYNVLLTAEKGRHKSKPARVKASTEQAPELENLTVTEVGWDGLRLNWTAADQAYEHFIIQVQEANKVEAARNLTVPGSLRAVDIPGLKAATPYTVSIYGVIQGYRTPVLSAEASTGETPNLGEVVVAEVGWDALKLNWTAPEGAYEYFFIQVQEADTVEAAQNLTVPGGLRSTDLPGLKAATHYTITIRGVTQDFSTTPLSVEVLTEEVPDMGNLTVTEVSWDALRLNWTTPDGTYDQFTIQVQEADQVEEAHNLTVPGSLRSMEIPGLRAGTPYTVTLHGEVRGHSTRPLAVEVVTEDLPQLGDLAVSEVGWDGLRLNWTAADNAYEHFVIQVQEVNKVEAAQNLTLPGSLRAVDIPGLEAATPYRVSIYGVIRGYRTPVLSAEASTAKEPEIGNLNVSDITPESFNLSWMATDGIFETFTIEIIDSNRLLETVEYNISGAERTAHISGLPPSTDFIVYLSGLAPSIRTKTISATATTEALPLLENLTISDINPYGFTVSWMASENAFDSFLVTVVDSGKLLDPQEFTLSGTQRKLELRGLITGIGYEVMVSGFTQGHQTKPLRAEIVTEAEPEVDNLLVSDATPDGFRLSWTADEGVFDNFVLKIRDTKKQSEPLEITLLAPERTRDITGLREATEYEIELYGISKGRRSQTVSAIATTAMGSPKEVIFSDITENSATVSWRAPTAQVESFRITYVPITGGTPSMVTVDGTKTQTRLVKLIPGVEYLVSIIAMKGFEESEPVSGSFTTALDGPSGLVTANITDSEALARWQPAIATVDSYVISYTGEKVPEITRTVSGNTVEYALTDLEPATEYTLRIFAEKGPQKSSTITAKFTTDLDSPRDLTATEVQSETALLTWRPPRASVTGYLLVYESVDGTVKEVIVGPDTTSYSLADLSPSTHYTAKIQALNGPLRSNMIQTIFTTIGLLYPFPKDCSQAMLNGDTTSGLYTIYLNGDKAEALEVFCDMTSDGGGWIVFLRRKNGRENFYQNWKAYAAGFGDRREEFWLGLDNLNKITAQGQYELRVDLRDHGETAFAVYDKFSVGDAKTRYKLKVEGYSGTAGDSMAYHNGRSFSTFDKDTDSAITNCALSYKGAFWYRNCHRVNLMGRYGDNNHSQGVNWFHWKGHEHSIQFAEMKLRPSNFRNLEGRRKRA
［配列番号１２］
MGAMTQLLAGVFLAFLALATEGGVLKKVIRHKRQSGVNATLPEENQPVVFNHVYNIKLPVGSQCSVDLESASGEKDLAPPSEPSESFQEHTVDGENQIVFTHRINIPRRACGCAAAPDVKELLSRLEELENLVSSLREQCTAGAGCCLQPATGRLDTRPFCSGRGNFSTEGCGCVCEPGWKGPNCSEPECPGNCHLRGRCIDGQCICDDGFTGEDCSQLACPSDCNDQGKCVNGVCICFEGYAGADCSREICPVPCSEEHGTCVDGLCVCHDGFAGDDCNKPLCLNNCYNRGRCVENECVCDEGFTGEDCSELICPNDCFDRGRCINGTCYCEEGFTGEDCGKPTCPHACHTQGRCEEGQCVCDEGFAGVDCSEKRCPADCHNRGRCVDGRCECDDGFTGADCGELKCPNGCSGHGRCVNGQCVCDEGYTGEDCSQLRCPNDCHSRGRCVEGKCVCEQGFKGYDCSDMSCPNDCHQHGRCVNGMCVCDDGYTGEDCRDRQCPRDCSNRGLCVDGQCVCEDGFTGPDCAELSCPNDCHGQGRCVNGQCVCHEGFMGKDCKEQRCPSDCHGQGRCVDGQCICHEGFTGLDCGQHSCPSDCNNLGQCVSGRCICNEGYSGEDCSEVSPPKDLVVTEVTEETVNLAWDNEMRVTEYLVVYTPTHEGGLEMQFRVPGDQTSTIIQELEPGVEYFIRVFAILENKKSIPVSARVATYLPAPEGLKFKSIKETSVEVEWDPLDIAFETWEIIFRNMNKEDEGEITKSLRRPETSYRQTGLAPGQEYEISLHIVKNNTRGPGLKRVTTTRLDAPSQIEVKDVTDTTALITWFKPLAEIDGIELTYGIKDVPGDRTTIDLTEDENQYSIGNLKPDTEYEVSLISRRGDMSSNPAKETFTTGLDAPRNLRRVSQTDNSITLEWRNGKAAIDSYRIKYAPISGGDHAEVDVPKSQQATTKTTLTGLRPGTEYGIGVSAVKEDKESNPATINAATELDTPKDLQVSETAETSLTLLWKTPLAKFDRYRLNYSLPTGQWVGVQLPRNTTSYVLRGLEPGQEYNVLLTAEKGRHKSKPARVKASTEQAPELENLTVTEVGWDGLRLNWTAADQAYEHFIIQVQEANKVEAARNLTVPGSLRAVDIPGLKAATPYTVSIYGVIQGYRTPVLSAEASTGETPNLGEVVVAEVGWDALKLNWTAPEGAYEYFFIQVQEADTVEAAQNLTVPGGLRSTDLPGLKAATHYTITIRGVTQDFSTTPLSVEVLTEEVPDMGNLTVTEVSWDALRLNWTTPDGTYDQFTIQVQEADQVEEAHNLTVPGSLRSMEIPGLRAGTPYTVTLHGEVRGHSTRPLAVEVVTEDLPQLGDLAVSEVGWDGLRLNWTAADNAYEHFVIQVQEVNKVEAAQNLTLPGSLRAVDIPGLEAATPYRVSIYGVIRGYRTPVLSAEASTAKEPEIGNLNVSDITPESFNLSWMATDGIFETFTIEIIDSNRLLETVEYNISGAERTAHISGLPPSTDFIVYLSGLAPSIRTKTISATATTEALPLLENLTISDINPYGFTVSWMASENAFDSFLVTVVDSGKLLDPQEFTLSGTQRKLELRGLITGIGYEVMVSGFTQGHQTKPLRAEIVTEAEPEVDNLLVSDATPDGFRLSWTADEGVFDNFVLKIRDTKKQSEPLEITLLAPERTRDITGLREATEYEIELYGISKGRRSQTVSAIATTAMGSPKEVIFSDITENSATVSWRAPTAQVESFRITYVPITGGTPSMVTVDGTKTQTRLVKLIPGVEYLVSIIAMKGFEESEPVSGSFTTALDGPSGLVTANITDSEALARWQPAIATVDSYVISYTGEKVPEITRTVSGNTVEYALTDLEPATEYTLRIFAEKGPQKSSTITAKFTTDLDSPRDLTATEVQSETALLTWRPPRASVTGYLLVYESVDGTVKEVIVGPDTTSYSLADLSPSTHYTAKIQALNGPLRSNMIQTIFTTIGLLYPFPKDCSQAMLNGDTTSGLYTIYLNGDKAEALEVFCDMTSDGGGWIVFLRRKNGRENFYQNWKAYAAGFGDRREEFWLGLDNLNKITAQGQYELRVDLRDHGETAFAVYDKFSVGDAKTRYKLKVEGYSGTAGDSMAYHNGRSFSTFDKDTDSAITNCALSYKGAFWYRNCHRVNLMGRYGDNNHSQGVNWFHWKGHEHSIQFAEMKLRPSNFRNLEGRRKRA
［配列番号１２］
【0041】
したがって、好ましくはＴＮＣは、実質的に配列番号１２に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0042】
一実施形態において、ＴＮＣは、以下の通り、本明細書において配列番号１３として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GGCCACAGCCTGCCTACTGTCACCCGCCTCTCCCGCGCGCAGATACACGCCCCCGCCTCCGTGGGCACAAAGGCAGCGCTGCTGGGGAACTCGGGGGAACGCGCACGTGGGAACCGCCGCAGCTCCACACTCCAGGTACTTCTTCCAAGGACCTAGGTCTCTCGCCCATCGGAAAGAAAATAATTCTTTCAAGAAGATCAGGGACAACTGATTTGAAGTCTACTCTGTGCTTCTAAATCCCCAATTCTGCTGAAAGTGAGATACCCTAGAGCCCTAGAGCCCCAGCAGCACCCAGCCAAACCCACCTCCACCATGGGGGCCATGACTCAGCTGTTGGCAGGTGTCTTTCTTGCTTTCCTTGCCCTCGCTACCGAAGGTGGGGTCCTCAAGAAAGTCATCCGGCACAAGCGACAGAGTGGGGTGAACGCCACCCTGCCAGAAGAGAACCAGCCAGTGGTGTTTAACCACGTTTACAACATCAAGCTGCCAGTGGGATCCCAGTGTTCGGTGGATCTGGAGTCAGCCAGTGGGGAGAAAGACCTGGCACCGCCTTCAGAGCCCAGCGAAAGCTTTCAGGAGCACACAGTGGATGGGGAAAACCAGATTGTCTTCACACATCGCATCAACATCCCCCGCCGGGCCTGTGGCTGTGCCGCAGCCCCTGATGTTAAGGAGCTGCTGAGCAGACTGGAGGAGCTGGAGAACCTGGTGTCTTCCCTGAGGGAGCAATGTACTGCAGGAGCAGGCTGCTGTCTCCAGCCTGCCACAGGCCGCTTGGACACCAGGCCCTTCTGTAGCGGTCGGGGCAACTTCAGCACTGAAGGATGTGGCTGTGTCTGCGAACCTGGCTGGAAAGGCCCCAACTGCTCTGAGCCCGAATGTCCAGGCAACTGTCACCTTCGAGGCCGGTGCATTGATGGGCAGTGCATCTGTGACGACGGCTTCACGGGCGAGGACTGCAGCCAGCTGGCTTGCCCCAGCGACTGCAATGACCAGGGCAAGTGCGTAAATGGAGTCTGCATCTGTTTCGAAGGCTACGCCGGGGCTGACTGCAGCCGTGAAATCTGCCCAGTGCCCTGCAGTGAGGAGCACGGCACATGTGTAGATGGCTTGTGTGTGTGCCACGATGGCTTTGCAGGCGATGACTGCAACAAGCCTCTGTGTCTCAACAATTGCTACAACCGTGGACGATGCGTGGAGAATGAGTGCGTGTGTGATGAGGGTTTCACGGGCGAAGACTGCAGTGAGCTCATCTGCCCCAATGACTGCTTCGACCGGGGCCGCTGCATCAATGGCACCTGCTACTGCGAAGAAGGCTTCACAGGTGAAGACTGCGGGAAACCCACCTGCCCACATGCCTGCCACACCCAGGGCCGGTGTGAGGAGGGGCAGTGTGTATGTGATGAGGGCTTTGCCGGTGTGGACTGCAGCGAGAAGAGGTGTCCTGCTGACTGTCACAATCGTGGCCGCTGTGTAGACGGGCGGTGTGAGTGTGATGATGGTTTCACTGGAGCTGACTGTGGGGAGCTCAAGTGTCCCAATGGCTGCAGTGGCCATGGCCGCTGTGTCAATGGGCAGTGTGTGTGTGATGAGGGCTATACTGGGGAGGACTGCAGCCAGCTACGGTGCCCCAATGACTGTCACAGTCGGGGCCGCTGTGTCGAGGGCAAATGTGTATGTGAGCAAGGCTTCAAGGGCTATGACTGCAGTGACATGAGCTGCCCTAATGACTGTCACCAGCACGGCCGCTGTGTGAATGGCATGTGTGTTTGTGATGACGGCTACACAGGGGAAGACTGCCGGGATCGCCAATGCCCCAGGGACTGCAGCAACAGGGGCCTCTGTGTGGACGGACAGTGCGTCTGTGAGGACGGCTTCACCGGCCCTGACTGTGCAGAACTCTCCTGTCCAAATGACTGCCATGGCCAGGGTCGCTGTGTGAATGGGCAGTGCGTGTGCCATGAAGGATTTATGGGCAAAGACTGCAAGGAGCAAAGATGTCCCAGTGACTGTCATGGCCAGGGCCGCTGCGTGGACGGCCAGTGCATCTGCCACGAGGGCTTCACAGGCCTGGACTGTGGCCAGCACTCCTGCCCCAGTGACTGCAACAACTTAGGACAATGCGTCTCGGGCCGCTGCATCTGCAACGAGGGCTACAGCGGAGAAGACTGCTCAGAGGTGTCTCCTCCCAAAGACCTCGTTGTGACAGAAGTGACGGAAGAGACGGTCAACCTGGCCTGGGACAATGAGATGCGGGTCACAGAGTACCTTGTCGTGTACACGCCCACCCACGAGGGTGGTCTGGAAATGCAGTTCCGTGTGCCTGGGGACCAGACGTCCACCATCATCCAGGAGCTGGAGCCTGGTGTGGAGTACTTTATCCGTGTATTTGCCATCCTGGAGAACAAGAAGAGCATTCCTGTCAGCGCCAGGGTGGCCACGTACTTACCTGCACCTGAAGGCCTGAAATTCAAGTCCATCAAGGAGACATCTGTGGAAGTGGAGTGGGATCCTCTAGACATTGCTTTTGAAACCTGGGAGATCATCTTCCGGAATATGAATAAAGAAGATGAGGGAGAGATCACCAAAAGCCTGAGGAGGCCAGAGACCTCTTACCGGCAAACTGGTCTAGCTCCTGGGCAAGAGTATGAGATATCTCTGCACATAGTGAAAAACAATACCCGGGGCCCTGGCCTGAAGAGGGTGACCACCACACGCTTGGATGCCCCCAGCCAGATCGAGGTGAAAGATGTCACAGACACCACTGCCTTGATCACCTGGTTCAAGCCCCTGGCTGAGATCGATGGCATTGAGCTGACCTACGGCATCAAAGACGTGCCAGGAGACCGTACCACCATCGATCTCACAGAGGACGAGAACCAGTACTCCATCGGGAACCTGAAGCCTGACACTGAGTACGAGGTGTCCCTCATCTCCCGCAGAGGTGACATGTCAAGCAACCCAGCCAAAGAGACCTTCACAACAGGCCTCGATGCTCCCAGGAATCTTCGACGTGTTTCCCAGACAGATAACAGCATCACCCTGGAATGGAGGAATGGCAAGGCAGCTATTGACAGTTACAGAATTAAGTATGCCCCCATCTCTGGAGGGGACCACGCTGAGGTTGATGTTCCAAAGAGCCAACAAGCCACAACCAAAACCACACTCACAGGTCTGAGGCCGGGAACTGAATATGGGATTGGAGTTTCTGCTGTGAAGGAAGACAAGGAGAGCAATCCAGCGACCATCAACGCAGCCACAGAGTTGGACACGCCCAAGGACCTTCAGGTTTCTGAAACTGCAGAGACCAGCCTGACCCTGCTCTGGAAGACACCGTTGGCCAAATTTGACCGCTACCGCCTCAATTACAGTCTCCCCACAGGCCAGTGGGTGGGAGTGCAGCTTCCAAGAAACACCACTTCCTATGTCCTGAGAGGCCTGGAACCAGGACAGGAGTACAATGTCCTCCTGACAGCCGAGAAAGGCAGACACAAGAGCAAGCCCGCACGTGTGAAGGCATCCACTGAACAAGCCCCTGAGCTGGAAAACCTCACCGTGACTGAGGTTGGCTGGGATGGCCTCAGACTCAACTGGACCGCAGCTGACCAGGCCTATGAGCACTTTATCATTCAGGTGCAGGAGGCCAACAAGGTGGAGGCAGCTCGGAACCTCACCGTGCCTGGCAGCCTTCGGGCTGTGGACATACCGGGCCTCAAGGCTGCTACGCCTTATACAGTCTCCATCTATGGGGTGATCCAGGGCTATAGAACACCAGTGCTCTCTGCTGAGGCCTCCACAGGGGAAACTCCCAATTTGGGAGAGGTCGTGGTGGCCGAGGTGGGCTGGGATGCCCTCAAACTCAACTGGACTGCTCCAGAAGGGGCCTATGAGTACTTTTTCATTCAGGTGCAGGAGGCTGACACAGTAGAGGCAGCCCAGAACCTCACCGTCCCAGGAGGACTGAGGTCCACAGACCTGCCTGGGCTCAAAGCAGCCACTCATTATACCATCACCATCCGCGGGGTCACTCAGGACTTCAGCACAACCCCTCTCTCTGTTGAAGTCTTGACAGAGGAGGTTCCAGATATGGGAAACCTCACAGTGACCGAGGTTAGCTGGGATGCTCTCAGACTGAACTGGACCACGCCAGATGGAACCTATGACCAGTTTACTATTCAGGTCCAGGAGGCTGACCAGGTGGAAGAGGCTCACAATCTCACGGTTCCTGGCAGCCTGCGTTCCATGGAAATCCCAGGCCTCAGGGCTGGCACTCCTTACACAGTCACCCTGCACGGCGAGGTCAGGGGCCACAGCACTCGACCCCTTGCTGTAGAGGTCGTCACAGAGGATCTCCCACAGCTGGGAGATTTAGCCGTGTCTGAGGTTGGCTGGGATGGCCTCAGACTCAACTGGACCGCAGCTGACAATGCCTATGAGCACTTTGTCATTCAGGTGCAGGAGGTCAACAAAGTGGAGGCAGCCCAGAACCTCACGTTGCCTGGCAGCCTCAGGGCTGTGGACATCCCGGGCCTCGAGGCTGCCACGCCTTATAGAGTCTCCATCTATGGGGTGATCCGGGGCTATAGAACACCAGTACTCTCTGCTGAGGCCTCCACAGCCAAAGAACCTGAAATTGGAAACTTAAATGTTTCTGACATAACTCCCGAGAGCTTCAATCTCTCCTGGATGGCTACCGATGGGATCTTCGAGACCTTTACCATTGAAATTATTGATTCCAATAGGTTGCTGGAGACTGTGGAATATAATATCTCTGGTGCTGAACGAACTGCCCATATCTCAGGGCTACCCCCTAGTACTGATTTTATTGTCTACCTCTCTGGACTTGCTCCCAGCATCCGGACCAAAACCATCAGTGCCACAGCCACGACAGAGGCCCTGCCCCTTCTGGAAAACCTAACCATTTCCGACATTAATCCCTACGGGTTCACAGTTTCCTGGATGGCATCGGAGAATGCCTTTGACAGCTTTCTAGTAACGGTGGTGGATTCTGGGAAGCTGCTGGACCCCCAGGAATTCACACTTTCAGGAACCCAGAGGAAGCTGGAGCTTAGAGGCCTCATAACTGGCATTGGCTATGAGGTTATGGTCTCTGGCTTCACCCAAGGGCATCAAACCAAGCCCTTGAGGGCTGAGATTGTTACAGAAGCCGAACCGGAAGTTGACAACCTTCTGGTTTCAGATGCCACCCCAGACGGTTTCCGTCTGTCCTGGACAGCTGATGAAGGGGTCTTCGACAATTTTGTTCTCAAAATCAGAGATACCAAAAAGCAGTCTGAGCCACTGGAAATAACCCTACTTGCCCCCGAACGTACCAGGGACATAACAGGTCTCAGAGAGGCTACTGAATACGAAATTGAACTCTATGGAATAAGCAAAGGAAGGCGATCCCAGACAGTCAGTGCTATAGCAACAACAGCCATGGGCTCCCCAAAGGAAGTCATTTTCTCAGACATCACTGAAAATTCGGCTACTGTCAGCTGGAGGGCACCCACAGCCCAAGTGGAGAGCTTCCGGATTACCTATGTGCCCATTACAGGAGGTACACCCTCCATGGTAACTGTGGACGGAACCAAGACTCAGACCAGGCTGGTGAAACTCATACCTGGCGTGGAGTACCTTGTCAGCATCATCGCCATGAAGGGCTTTGAGGAAAGTGAACCTGTCTCAGGGTCATTCACCACAGCTCTGGATGGCCCATCTGGCCTGGTGACAGCCAACATCACTGACTCAGAAGCCTTGGCCAGGTGGCAGCCAGCCATTGCCACTGTGGACAGTTATGTCATCTCCTACACAGGCGAGAAAGTGCCAGAAATTACACGCACGGTGTCCGGGAACACAGTGGAGTATGCTCTGACCGACCTCGAGCCTGCCACGGAATACACACTGAGAATCTTTGCAGAGAAAGGGCCCCAGAAGAGCTCAACCATCACTGCCAAGTTCACAACAGACCTCGATTCTCCAAGAGACTTGACTGCTACTGAGGTTCAGTCGGAAACTGCCCTCCTTACCTGGCGACCCCCCCGGGCATCAGTCACCGGTTACCTGCTGGTCTATGAATCAGTGGATGGCACAGTCAAGGAAGTCATTGTGGGTCCAGATACCACCTCCTACAGCCTGGCAGACCTGAGCCCATCCACCCACTACACAGCCAAGATCCAGGCACTCAATGGGCCCCTGAGGAGCAATATGATCCAGACCATCTTCACCACAATTGGACTCCTGTACCCCTTCCCCAAGGACTGCTCCCAAGCAATGCTGAATGGAGACACGACCTCTGGCCTCTACACCATTTATCTGAATGGTGATAAGGCTGAGGCGCTGGAAGTCTTCTGTGACATGACCTCTGATGGGGGTGGATGGATTGTGTTCCTGAGACGCAAAAACGGACGCGAGAACTTCTACCAAAACTGGAAGGCATATGCTGCTGGATTTGGGGACCGCAGAGAAGAATTCTGGCTTGGGCTGGACAACCTGAACAAAATCACAGCCCAGGGGCAGTACGAGCTCCGGGTGGACCTGCGGGACCATGGGGAGACAGCCTTTGCTGTCTATGACAAGTTCAGCGTGGGAGATGCCAAGACTCGCTACAAGCTGAAGGTGGAGGGGTACAGTGGGACAGCAGGTGACTCCATGGCCTACCACAATGGCAGATCCTTCTCCACCTTTGACAAGGACACAGATTCAGCCATCACCAACTGTGCTCTGTCCTACAAAGGGGCTTTCTGGTACAGGAACTGTCACCGTGTCAACCTGATGGGGAGATATGGGGACAATAACCACAGTCAGGGCGTTAACTGGTTCCACTGGAAGGGCCACGAACACTCAATCCAGTTTGCTGAGATGAAGCTGAGACCAAGCAACTTCAGAAATCTTGAAGGCAGGCGCAAACGGGCATAAATTCCAGGGACCACTGGGTGAGAGAGGAATAAGGCCCAGAGCGAGGAAAGGATTTTACCAAAGCATCAATACAACCAGCCCAACCATCGGTCCACACCTGGGCATTTGGTGAGAGTCAAAGCTGACCATGGATCCCTGGGGCCAACGGCAACAGCATGGGCCTCACCTCCTCTGTGATTTCTTTCTTTGCACCAAAGACATCAGTCTCCAACATGTTTCTGTTTTGTTGTTTGATTCAGCAAAAATCTCCCAGTGACAACATCGCAATAGTTTTTTACTTCTCTTAGGTGGCTCTGGGAATGGGAGAGGGGTAGGATGTACAGGGGTAGTTTGTTTTAGAACCAGCCGTATTTTACATGAAGCTGTATAATTAATTGTCATTATTTTTGTTAGCAAAGATTAAATGTGTCATTGGAAGCCATCCCTTTTTTTACATTTCATACAACAGAAACCAGAAAAGCAATACTGTTTCCATTTTAAGGATATGATTAATATTATTAATATAATAATGATGATGATGATGATGAAAACTAAGGATTTTTCAAGAGATCTTTCTTTCCAAAACATTTCTGGACAGTACCTGATTGTATTTTTTTTTTAAATAAAAGCACAAGTACTTTTGAGTTTGTTATTTTGCTTTGAATTGTTGAGTCTGAATTTCACCAAAGCCAATCATTTGAACAAAGCGGGGAATGTTGGGATAGGAAAGGTAAGTAGGGATAGTGGTCAAGTGGGAGGGGTGGAAAGGAGACTAAAGACTGGGAGAGAGGGAAGCACTTTTTTTAAATAAAGTTGAACACACTTGGGAAAAGCTTACAGGCCAGGCCTGTAATCCCAACACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGAGGATAGCTTAACCCCAGGAGTTTGAGACCAGCCTGAGCAACATAGTGAGAACTTGTCTCTACAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAATTAGGCAAGCGTGGTAGTGCGCACCTGTCGTCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAGGTAGGAAAATCACTGGAGCCCAGGAGTTAGAGGTTACAGTGAGCTATGATCACACTACTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGAGGGAGACCCTGTCTCTAAATAAAAAAAGAAAAGAAAAAAAAAGCTTACAACTTGAGATTCAGCATCTTGCTCAGTATTTCCAAGACTAATAGATTATGGTTTAAAAGATGCTTTTATACTCATTTTCTAATGCAACTCCTAGAAACTCTATGATATAGTTGAGGTAAGTATTGTTACCACACATGGGCTAAGATCCCCAGAGGCAGACTGCCTGAGTTCAATTCTTGGCTCCACCATTCCCAAGTTCCCTAACCTCTCTATGCCTCAGTTTCCTCTTCTGTAAAGTAGGGACACTCATACTTCTCATTTCAGAACATTTTTGTGAAGAATAAATTATGTTATCCATTTGAGGCCCTTAGAATGGTACCCGGTGTATATTAAGTGCTAGTACATGTTAGCTATCATCATTATCACTTTATATGAGATGGACTGGGGTTCATAGAAACCCAATGACTTGATTGTGGCTACTACTCAATAAATAATAGAATTTGGATTTAAA
［配列番号１３］
GGCCACAGCCTGCCTACTGTCACCCGCCTCTCCCGCGCGCAGATACACGCCCCCGCCTCCGTGGGCACAAAGGCAGCGCTGCTGGGGAACTCGGGGGAACGCGCACGTGGGAACCGCCGCAGCTCCACACTCCAGGTACTTCTTCCAAGGACCTAGGTCTCTCGCCCATCGGAAAGAAAATAATTCTTTCAAGAAGATCAGGGACAACTGATTTGAAGTCTACTCTGTGCTTCTAAATCCCCAATTCTGCTGAAAGTGAGATACCCTAGAGCCCTAGAGCCCCAGCAGCACCCAGCCAAACCCACCTCCACCATGGGGGCCATGACTCAGCTGTTGGCAGGTGTCTTTCTTGCTTTCCTTGCCCTCGCTACCGAAGGTGGGGTCCTCAAGAAAGTCATCCGGCACAAGCGACAGAGTGGGGTGAACGCCACCCTGCCAGAAGAGAACCAGCCAGTGGTGTTTAACCACGTTTACAACATCAAGCTGCCAGTGGGATCCCAGTGTTCGGTGGATCTGGAGTCAGCCAGTGGGGAGAAAGACCTGGCACCGCCTTCAGAGCCCAGCGAAAGCTTTCAGGAGCACACAGTGGATGGGGAAAACCAGATTGTCTTCACACATCGCATCAACATCCCCCGCCGGGCCTGTGGCTGTGCCGCAGCCCCTGATGTTAAGGAGCTGCTGAGCAGACTGGAGGAGCTGGAGAACCTGGTGTCTTCCCTGAGGGAGCAATGTACTGCAGGAGCAGGCTGCTGTCTCCAGCCTGCCACAGGCCGCTTGGACACCAGGCCCTTCTGTAGCGGTCGGGGCAACTTCAGCACTGAAGGATGTGGCTGTGTCTGCGAACCTGGCTGGAAAGGCCCCAACTGCTCTGAGCCCGAATGTCCAGGCAACTGTCACCTTCGAGGCCGGTGCATTGATGGGCAGTGCATCTGTGACGACGGCTTCACGGGCGAGGACTGCAGCCAGCTGGCTTGCCCCAGCGACTGCAATGACCAGGGCAAGTGCGTAAATGGAGTCTGCATCTGTTTCGAAGGCTACGCCGGGGCTGACTGCAGCCGTGAAATCTGCCCAGTGCCCTGCAGTGAGGAGCACGGCACATGTGTAGATGGCTTGTGTGTGTGCCACGATGGCTTTGCAGGCGATGACTGCAACAAGCCTCTGTGTCTCAACAATTGCTACAACCGTGGACGATGCGTGGAGAATGAGTGCGTGTGTGATGAGGGTTTCACGGGCGAAGACTGCAGTGAGCTCATCTGCCCCAATGACTGCTTCGACCGGGGCCGCTGCATCAATGGCACCTGCTACTGCGAAGAAGGCTTCACAGGTGAAGACTGCGGGAAACCCACCTGCCCACATGCCTGCCACACCCAGGGCCGGTGTGAGGAGGGGCAGTGTGTATGTGATGAGGGCTTTGCCGGTGTGGACTGCAGCGAGAAGAGGTGTCCTGCTGACTGTCACAATCGTGGCCGCTGTGTAGACGGGCGGTGTGAGTGTGATGATGGTTTCACTGGAGCTGACTGTGGGGAGCTCAAGTGTCCCAATGGCTGCAGTGGCCATGGCCGCTGTGTCAATGGGCAGTGTGTGTGTGATGAGGGCTATACTGGGGAGGACTGCAGCCAGCTACGGTGCCCCAATGACTGTCACAGTCGGGGCCGCTGTGTCGAGGGCAAATGTGTATGTGAGCAAGGCTTCAAGGGCTATGACTGCAGTGACATGAGCTGCCCTAATGACTGTCACCAGCACGGCCGCTGTGTGAATGGCATGTGTGTTTGTGATGACGGCTACACAGGGGAAGACTGCCGGGATCGCCAATGCCCCAGGGACTGCAGCAACAGGGGCCTCTGTGTGGACGGACAGTGCGTCTGTGAGGACGGCTTCACCGGCCCTGACTGTGCAGAACTCTCCTGTCCAAATGACTGCCATGGCCAGGGTCGCTGTGTGAATGGGCAGTGCGTGTGCCATGAAGGATTTATGGGCAAAGACTGCAAGGAGCAAAGATGTCCCAGTGACTGTCATGGCCAGGGCCGCTGCGTGGACGGCCAGTGCATCTGCCACGAGGGCTTCACAGGCCTGGACTGTGGCCAGCACTCCTGCCCCAGTGACTGCAACAACTTAGGACAATGCGTCTCGGGCCGCTGCATCTGCAACGAGGGCTACAGCGGAGAAGACTGCTCAGAGGTGTCTCCTCCCAAAGACCTCGTTGTGACAGAAGTGACGGAAGAGACGGTCAACCTGGCCTGGGACAATGAGATGCGGGTCACAGAGTACCTTGTCGTGTACACGCCCACCCACGAGGGTGGTCTGGAAATGCAGTTCCGTGTGCCTGGGGACCAGACGTCCACCATCATCCAGGAGCTGGAGCCTGGTGTGGAGTACTTTATCCGTGTATTTGCCATCCTGGAGAACAAGAAGAGCATTCCTGTCAGCGCCAGGGTGGCCACGTACTTACCTGCACCTGAAGGCCTGAAATTCAAGTCCATCAAGGAGACATCTGTGGAAGTGGAGTGGGATCCTCTAGACATTGCTTTTGAAACCTGGGAGATCATCTTCCGGAATATGAATAAAGAAGATGAGGGAGAGATCACCAAAAGCCTGAGGAGGCCAGAGACCTCTTACCGGCAAACTGGTCTAGCTCCTGGGCAAGAGTATGAGATATCTCTGCACATAGTGAAAAACAATACCCGGGGCCCTGGCCTGAAGAGGGTGACCACCACACGCTTGGATGCCCCCAGCCAGATCGAGGTGAAAGATGTCACAGACACCACTGCCTTGATCACCTGGTTCAAGCCCCTGGCTGAGATCGATGGCATTGAGCTGACCTACGGCATCAAAGACGTGCCAGGAGACCGTACCACCATCGATCTCACAGAGGACGAGAACCAGTACTCCATCGGGAACCTGAAGCCTGACACTGAGTACGAGGTGTCCCTCATCTCCCGCAGAGGTGACATGTCAAGCAACCCAGCCAAAGAGACCTTCACAACAGGCCTCGATGCTCCCAGGAATCTTCGACGTGTTTCCCAGACAGATAACAGCATCACCCTGGAATGGAGGAATGGCAAGGCAGCTATTGACAGTTACAGAATTAAGTATGCCCCCATCTCTGGAGGGGACCACGCTGAGGTTGATGTTCCAAAGAGCCAACAAGCCACAACCAAAACCACACTCACAGGTCTGAGGCCGGGAACTGAATATGGGATTGGAGTTTCTGCTGTGAAGGAAGACAAGGAGAGCAATCCAGCGACCATCAACGCAGCCACAGAGTTGGACACGCCCAAGGACCTTCAGGTTTCTGAAACTGCAGAGACCAGCCTGACCCTGCTCTGGAAGACACCGTTGGCCAAATTTGACCGCTACCGCCTCAATTACAGTCTCCCCACAGGCCAGTGGGTGGGAGTGCAGCTTCCAAGAAACACCACTTCCTATGTCCTGAGAGGCCTGGAACCAGGACAGGAGTACAATGTCCTCCTGACAGCCGAGAAAGGCAGACACAAGAGCAAGCCCGCACGTGTGAAGGCATCCACTGAACAAGCCCCTGAGCTGGAAAACCTCACCGTGACTGAGGTTGGCTGGGATGGCCTCAGACTCAACTGGACCGCAGCTGACCAGGCCTATGAGCACTTTATCATTCAGGTGCAGGAGGCCAACAAGGTGGAGGCAGCTCGGAACCTCACCGTGCCTGGCAGCCTTCGGGCTGTGGACATACCGGGCCTCAAGGCTGCTACGCCTTATACAGTCTCCATCTATGGGGTGATCCAGGGCTATAGAACACCAGTGCTCTCTGCTGAGGCCTCCACAGGGGAAACTCCCAATTTGGGAGAGGTCGTGGTGGCCGAGGTGGGCTGGGATGCCCTCAAACTCAACTGGACTGCTCCAGAAGGGGCCTATGAGTACTTTTTCATTCAGGTGCAGGAGGCTGACACAGTAGAGGCAGCCCAGAACCTCACCGTCCCAGGAGGACTGAGGTCCACAGACCTGCCTGGGCTCAAAGCAGCCACTCATTATACCATCACCATCCGCGGGGTCACTCAGGACTTCAGCACAACCCCTCTCTCTGTTGAAGTCTTGACAGAGGAGGTTCCAGATATGGGAAACCTCACAGTGACCGAGGTTAGCTGGGATGCTCTCAGACTGAACTGGACCACGCCAGATGGAACCTATGACCAGTTTACTATTCAGGTCCAGGAGGCTGACCAGGTGGAAGAGGCTCACAATCTCACGGTTCCTGGCAGCCTGCGTTCCATGGAAATCCCAGGCCTCAGGGCTGGCACTCCTTACACAGTCACCCTGCACGGCGAGGTCAGGGGCCACAGCACTCGACCCCTTGCTGTAGAGGTCGTCACAGAGGATCTCCCACAGCTGGGAGATTTAGCCGTGTCTGAGGTTGGCTGGGATGGCCTCAGACTCAACTGGACCGCAGCTGACAATGCCTATGAGCACTTTGTCATTCAGGTGCAGGAGGTCAACAAAGTGGAGGCAGCCCAGAACCTCACGTTGCCTGGCAGCCTCAGGGCTGTGGACATCCCGGGCCTCGAGGCTGCCACGCCTTATAGAGTCTCCATCTATGGGGTGATCCGGGGCTATAGAACACCAGTACTCTCTGCTGAGGCCTCCACAGCCAAAGAACCTGAAATTGGAAACTTAAATGTTTCTGACATAACTCCCGAGAGCTTCAATCTCTCCTGGATGGCTACCGATGGGATCTTCGAGACCTTTACCATTGAAATTATTGATTCCAATAGGTTGCTGGAGACTGTGGAATATAATATCTCTGGTGCTGAACGAACTGCCCATATCTCAGGGCTACCCCCTAGTACTGATTTTATTGTCTACCTCTCTGGACTTGCTCCCAGCATCCGGACCAAAACCATCAGTGCCACAGCCACGACAGAGGCCCTGCCCCTTCTGGAAAACCTAACCATTTCCGACATTAATCCCTACGGGTTCACAGTTTCCTGGATGGCATCGGAGAATGCCTTTGACAGCTTTCTAGTAACGGTGGTGGATTCTGGGAAGCTGCTGGACCCCCAGGAATTCACACTTTCAGGAACCCAGAGGAAGCTGGAGCTTAGAGGCCTCATAACTGGCATTGGCTATGAGGTTATGGTCTCTGGCTTCACCCAAGGGCATCAAACCAAGCCCTTGAGGGCTGAGATTGTTACAGAAGCCGAACCGGAAGTTGACAACCTTCTGGTTTCAGATGCCACCCCAGACGGTTTCCGTCTGTCCTGGACAGCTGATGAAGGGGTCTTCGACAATTTTGTTCTCAAAATCAGAGATACCAAAAAGCAGTCTGAGCCACTGGAAATAACCCTACTTGCCCCCGAACGTACCAGGGACATAACAGGTCTCAGAGAGGCTACTGAATACGAAATTGAACTCTATGGAATAAGCAAAGGAAGGCGATCCCAGACAGTCAGTGCTATAGCAACAACAGCCATGGGCTCCCCAAAGGAAGTCATTTTCTCAGACATCACTGAAAATTCGGCTACTGTCAGCTGGAGGGCACCCACAGCCCAAGTGGAGAGCTTCCGGATTACCTATGTGCCCATTACAGGAGGTACACCCTCCATGGTAACTGTGGACGGAACCAAGACTCAGACCAGGCTGGTGAAACTCATACCTGGCGTGGAGTACCTTGTCAGCATCATCGCCATGAAGGGCTTTGAGGAAAGTGAACCTGTCTCAGGGTCATTCACCACAGCTCTGGATGGCCCATCTGGCCTGGTGACAGCCAACATCACTGACTCAGAAGCCTTGGCCAGGTGGCAGCCAGCCATTGCCACTGTGGACAGTTATGTCATCTCCTACACAGGCGAGAAAGTGCCAGAAATTACACGCACGGTGTCCGGGAACACAGTGGAGTATGCTCTGACCGACCTCGAGCCTGCCACGGAATACACACTGAGAATCTTTGCAGAGAAAGGGCCCCAGAAGAGCTCAACCATCACTGCCAAGTTCACAACAGACCTCGATTCTCCAAGAGACTTGACTGCTACTGAGGTTCAGTCGGAAACTGCCCTCCTTACCTGGCGACCCCCCCGGGCATCAGTCACCGGTTACCTGCTGGTCTATGAATCAGTGGATGGCACAGTCAAGGAAGTCATTGTGGGTCCAGATACCACCTCCTACAGCCTGGCAGACCTGAGCCCATCCACCCACTACACAGCCAAGATCCAGGCACTCAATGGGCCCCTGAGGAGCAATATGATCCAGACCATCTTCACCACAATTGGACTCCTGTACCCCTTCCCCAAGGACTGCTCCCAAGCAATGCTGAATGGAGACACGACCTCTGGCCTCTACACCATTTATCTGAATGGTGATAAGGCTGAGGCGCTGGAAGTCTTCTGTGACATGACCTCTGATGGGGGTGGATGGATTGTGTTCCTGAGACGCAAAAACGGACGCGAGAACTTCTACCAAAACTGGAAGGCATATGCTGCTGGATTTGGGGACCGCAGAGAAGAATTCTGGCTTGGGCTGGACAACCTGAACAAAATCACAGCCCAGGGGCAGTACGAGCTCCGGGTGGACCTGCGGGACCATGGGGAGACAGCCTTTGCTGTCTATGACAAGTTCAGCGTGGGAGATGCCAAGACTCGCTACAAGCTGAAGGTGGAGGGGTACAGTGGGACAGCAGGTGACTCCATGGCCTACCACAATGGCAGATCCTTCTCCACCTTTGACAAGGACACAGATTCAGCCATCACCAACTGTGCTCTGTCCTACAAAGGGGCTTTCTGGTACAGGAACTGTCACCGTGTCAACCTGATGGGGAGATATGGGGACAATAACCACAGTCAGGGCGTTAACTGGTTCCACTGGAAGGGCCACGAACACTCAATCCAGTTTGCTGAGATGAAGCTGAGACCAAGCAACTTCAGAAATCTTGAAGGCAGGCGCAAACGGGCATAAATTCCAGGGACCACTGGGTGAGAGAGGAATAAGGCCCAGAGCGAGGAAAGGATTTTACCAAAGCATCAATACAACCAGCCCAACCATCGGTCCACACCTGGGCATTTGGTGAGAGTCAAAGCTGACCATGGATCCCTGGGGCCAACGGCAACAGCATGGGCCTCACCTCCTCTGTGATTTCTTTCTTTGCACCAAAGACATCAGTCTCCAACATGTTTCTGTTTTGTTGTTTGATTCAGCAAAAATCTCCCAGTGACAACATCGCAATAGTTTTTTACTTCTCTTAGGTGGCTCTGGGAATGGGAGAGGGGTAGGATGTACAGGGGTAGTTTGTTTTAGAACCAGCCGTATTTTACATGAAGCTGTATAATTAATTGTCATTATTTTTGTTAGCAAAGATTAAATGTGTCATTGGAAGCCATCCCTTTTTTTACATTTCATACAACAGAAACCAGAAAAGCAATACTGTTTCCATTTTAAGGATATGATTAATATTATTAATATAATAATGATGATGATGATGATGAAAACTAAGGATTTTTCAAGAGATCTTTCTTTCCAAAACATTTCTGGACAGTACCTGATTGTATTTTTTTTTTAAATAAAAGCACAAGTACTTTTGAGTTTGTTATTTTGCTTTGAATTGTTGAGTCTGAATTTCACCAAAGCCAATCATTTGAACAAAGCGGGGAATGTTGGGATAGGAAAGGTAAGTAGGGATAGTGGTCAAGTGGGAGGGGTGGAAAGGAGACTAAAGACTGGGAGAGAGGGAAGCACTTTTTTTAAATAAAGTTGAACACACTTGGGAAAAGCTTACAGGCCAGGCCTGTAATCCCAACACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGAGGATAGCTTAACCCCAGGAGTTTGAGACCAGCCTGAGCAACATAGTGAGAACTTGTCTCTACAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAATTAGGCAAGCGTGGTAGTGCGCACCTGTCGTCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAGGTAGGAAAATCACTGGAGCCCAGGAGTTAGAGGTTACAGTGAGCTATGATCACACTACTGCACTCCAGCCTGGGCAACAGAGGGAGACCCTGTCTCTAAATAAAAAAAGAAAAGAAAAAAAAAGCTTACAACTTGAGATTCAGCATCTTGCTCAGTATTTCCAAGACTAATAGATTATGGTTTAAAAGATGCTTTTATACTCATTTTCTAATGCAACTCCTAGAAACTCTATGATATAGTTGAGGTAAGTATTGTTACCACACATGGGCTAAGATCCCCAGAGGCAGACTGCCTGAGTTCAATTCTTGGCTCCACCATTCCCAAGTTCCCTAACCTCTCTATGCCTCAGTTTCCTCTTCTGTAAAGTAGGGACACTCATACTTCTCATTTCAGAACATTTTTGTGAAGAATAAATTATGTTATCCATTTGAGGCCCTTAGAATGGTACCCGGTGTATATTAAGTGCTAGTACATGTTAGCTATCATCATTATCACTTTATATGAGATGGACTGGGGTTCATAGAAACCCAATGACTTGATTGTGGCTACTACTCAATAAATAATAGAATTTGGATTTAAA
［配列番号１３］
【0043】
したがって、好ましくはＴＮＣは、実質的に配列番号１３に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0044】
一実施形態において、Ａ２Ｍは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７５８９９；ＯＭＩＭ：１０３９５０；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１０２３により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ０１０２３により表され得、これは以下の通り、本明細書において配列番号１４として提供される：
MGKNKLLHPSLVLLLLVLLPTDASVSGKPQYMVLVPSLLHTETTEKGCVLLSYLNETVTVSASLESVRGNRSLFTDLEAENDVLHCVAFAVPKSSSNEEVMFLTVQVKGPTQEFKKRTTVMVKNEDSLVFVQTDKSIYKPGQTVKFRVVSMDENFHPLNELIPLVYIQDPKGNRIAQWQSFQLEGGLKQFSFPLSSEPFQGSYKVVVQKKSGGRTEHPFTVEEFVLPKFEVQVTVPKIITILEEEMNVSVCGLYTYGKPVPGHVTVSICRKYSDASDCHGEDSQAFCEKFSGQLNSHGCFYQQVKTKVFQLKRKEYEMKLHTEAQIQEEGTVVELTGRQSSEITRTITKLSFVKVDSHFRQGIPFFGQVRLVDGKGVPIPNKVIFIRGNEANYYSNATTDEHGLVQFSINTTNVMGTSLTVRVNYKDRSPCYGYQWVSEEHEEAHHTAYLVFSPSKSFVHLEPMSHELPCGHTQTVQAHYILNGGTLLGLKKLSFYYLIMAKGGIVRTGTHGLLVKQEDMKGHFSISIPVKSDIAPVARLLIYAVLPTGDVIGDSAKYDVENCLANKVDLSFSPSQSLPASHAHLRVTAAPQSVCALRAVDQSVLLMKPDAELSASSVYNLLPEKDLTGFPGPLNDQDNEDCINRHNVYINGITYTPVSSTNEKDMYSFLEDMGLKAFTNSKIRKPKMCPQLQQYEMHGPEGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHTETVRKYFPETWIWDLVVVNSAGVAEVGVTVPDTITEWKAGAFCLSEDAGLGISSTASLRAFQPFFVELTMPYSVIRGEAFTLKATVLNYLPKCIRVSVQLEASPAFLAVPVEKEQAPHCICANGRQTVSWAVTPKSLGNVNFTVSAEALESQELCGTEVPSVPEHGRKDTVIKPLLVEPEGLEKETTFNSLLCPSGGEVSEELSLKLPPNVVEESARASVSVLGDILGSAMQNTQNLLQMPYGCGEQNMVLFAPNIYVLDYLNETQQLTPEIKSKAIGYLNTGYQRQLNYKHYDGSYSTFGERYGRNQGNTWLTAFVLKTFAQARAYIFIDEAHITQALIWLSQRQKDNGCFRSSGSLLNNAIKGGVEDEVTLSAYITIALLEIPLTVTHPVVRNALFCLESAWKTAQEGDHGSHVYTKALLAYAFALAGNQDKRKEVLKSLNEEAVKKDNSVHWERPQKPKAPVGHFYEPQAPSAEVEMTSYVLLAYLTAQPAPTSEDLTSATNIVKWITKQQNAQGGFSSTQDTVVALHALSKYGAATFTRTGKAAQVTIQSSGTFSSKFQVDNNNRLLLQQVSLPELPGEYSMKVTGEGCVYLQTSLKYNILPEKEEFPFALGVQTLPQTCDEPKAHTSFQISLSVSYTGSRSASNMAIVDVKMVSGFIPLKPTVKMLERSNHVSRTEVSSNHVLIYLDKVSNQTLSLFFTVLQDVPVRDLKPAIVKVYDYYETDEFAIAEYNAPCSKDLGNA
［配列番号１４］
MGKNKLLHPSLVLLLLVLLPTDASVSGKPQYMVLVPSLLHTETTEKGCVLLSYLNETVTVSASLESVRGNRSLFTDLEAENDVLHCVAFAVPKSSSNEEVMFLTVQVKGPTQEFKKRTTVMVKNEDSLVFVQTDKSIYKPGQTVKFRVVSMDENFHPLNELIPLVYIQDPKGNRIAQWQSFQLEGGLKQFSFPLSSEPFQGSYKVVVQKKSGGRTEHPFTVEEFVLPKFEVQVTVPKIITILEEEMNVSVCGLYTYGKPVPGHVTVSICRKYSDASDCHGEDSQAFCEKFSGQLNSHGCFYQQVKTKVFQLKRKEYEMKLHTEAQIQEEGTVVELTGRQSSEITRTITKLSFVKVDSHFRQGIPFFGQVRLVDGKGVPIPNKVIFIRGNEANYYSNATTDEHGLVQFSINTTNVMGTSLTVRVNYKDRSPCYGYQWVSEEHEEAHHTAYLVFSPSKSFVHLEPMSHELPCGHTQTVQAHYILNGGTLLGLKKLSFYYLIMAKGGIVRTGTHGLLVKQEDMKGHFSISIPVKSDIAPVARLLIYAVLPTGDVIGDSAKYDVENCLANKVDLSFSPSQSLPASHAHLRVTAAPQSVCALRAVDQSVLLMKPDAELSASSVYNLLPEKDLTGFPGPLNDQDNEDCINRHNVYINGITYTPVSSTNEKDMYSFLEDMGLKAFTNSKIRKPKMCPQLQQYEMHGPEGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHTETVRKYFPETWIWDLVVVNSAGVAEVGVTVPDTITEWKAGAFCLSEDAGLGISSTASLRAFQPFFVELTMPYSVIRGEAFTLKATVLNYLPKCIRVSVQLEASPAFLAVPVEKEQAPHCICANGRQTVSWAVTPKSLGNVNFTVSAEALESQELCGTEVPSVPEHGRKDTVIKPLLVEPEGLEKETTFNSLLCPSGGEVSEELSLKLPPNVVEESARASVSVLGDILGSAMQNTQNLLQMPYGCGEQNMVLFAPNIYVLDYLNETQQLTPEIKSKAIGYLNTGYQRQLNYKHYDGSYSTFGERYGRNQGNTWLTAFVLKTFAQARAYIFIDEAHITQALIWLSQRQKDNGCFRSSGSLLNNAIKGGVEDEVTLSAYITIALLEIPLTVTHPVVRNALFCLESAWKTAQEGDHGSHVYTKALLAYAFALAGNQDKRKEVLKSLNEEAVKKDNSVHWERPQKPKAPVGHFYEPQAPSAEVEMTSYVLLAYLTAQPAPTSEDLTSATNIVKWITKQQNAQGGFSSTQDTVVALHALSKYGAATFTRTGKAAQVTIQSSGTFSSKFQVDNNNRLLLQQVSLPELPGEYSMKVTGEGCVYLQTSLKYNILPEKEEFPFALGVQTLPQTCDEPKAHTSFQISLSVSYTGSRSASNMAIVDVKMVSGFIPLKPTVKMLERSNHVSRTEVSSNHVLIYLDKVSNQTLSLFFTVLQDVPVRDLKPAIVKVYDYYETDEFAIAEYNAPCSKDLGNA
［配列番号１４］
【0045】
したがって、好ましくはＡ２Ｍは、実質的に配列番号１４で示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0046】
一実施形態において、Ａ２Ｍは、以下の通り、本明細書において配列番号１５として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GAAAAGCTTATTAGCTGCTGTACGGTAAAAGTGAGCTCTTACGGGAATGGGAATGTAGTTTTAGCCCTCCAGGGATTCTATTTAGCCCGCCAGGAATTAACCTTGACTATAAATAGGCCATCAATGACCTTTCCAGAGAATGTTCAGAGACCTCAACTTTGTTTAGAGATCTTGTGTGGGTGGAACTTCCTGTTTGCACACAGAGCAGCATAAAGCCCAGTTGCTTTGGGAAGTGTTTGGGACCAGATGGATTGTAGGGAGTAGGGTACAATACAGTCTGTTCTCCTCCAGCTCCTTCTTTCTGCAACATGGGGAAGAACAAACTCCTTCATCCAAGTCTGGTTCTTCTCCTCTTGGTCCTCCTGCCCACAGACGCCTCAGTCTCTGGAAAACCGCAGTATATGGTTCTGGTCCCCTCCCTGCTCCACACTGAGACCACTGAGAAGGGCTGTGTCCTTCTGAGCTACCTGAATGAGACAGTGACTGTAAGTGCTTCCTTGGAGTCTGTCAGGGGAAACAGGAGCCTCTTCACTGACCTGGAGGCGGAGAATGACGTACTCCACTGTGTCGCCTTCGCTGTCCCAAAGTCTTCATCCAATGAGGAGGTAATGTTCCTCACTGTCCAAGTGAAAGGACCAACCCAAGAATTTAAGAAGCGGACCACAGTGATGGTTAAGAACGAGGACAGTCTGGTCTTTGTCCAGACAGACAAATCAATCTACAAACCAGGGCAGACAGTGAAATTTCGTGTTGTCTCCATGGATGAAAACTTTCACCCCCTGAATGAGTTGATTCCACTAGTATACATTCAGGATCCCAAAGGAAATCGCATCGCACAATGGCAGAGTTTCCAGTTAGAGGGTGGCCTCAAGCAATTTTCTTTTCCCCTCTCATCAGAGCCCTTCCAGGGCTCCTACAAGGTGGTGGTACAGAAGAAATCAGGTGGAAGGACAGAGCACCCTTTCACCGTGGAGGAATTTGTTCTTCCCAAGTTTGAAGTACAAGTAACAGTGCCAAAGATAATCACCATCTTGGAAGAAGAGATGAATGTATCAGTGTGTGGCCTATACACATATGGGAAGCCTGTCCCTGGACATGTGACTGTGAGCATTTGCAGAAAGTATAGTGACGCTTCCGACTGCCACGGTGAAGATTCACAGGCTTTCTGTGAGAAATTCAGTGGACAGCTAAACAGCCATGGCTGCTTCTATCAGCAAGTAAAAACCAAGGTCTTCCAGCTGAAGAGGAAGGAGTATGAAATGAAACTTCACACTGAGGCCCAGATCCAAGAAGAAGGAACAGTGGTGGAATTGACTGGAAGGCAGTCCAGTGAAATCACAAGAACCATAACCAAACTCTCATTTGTGAAAGTGGACTCACACTTTCGACAGGGAATTCCCTTCTTTGGGCAGGTGCGCCTAGTAGATGGGAAAGGCGTCCCTATACCAAATAAAGTCATATTCATCAGAGGAAATGAAGCAAACTATTACTCCAATGCTACCACGGATGAGCATGGCCTTGTACAGTTCTCTATCAACACCACCAATGTTATGGGTACCTCTCTTACTGTTAGGGTCAATTACAAGGATCGTAGTCCCTGTTACGGCTACCAGTGGGTGTCAGAAGAACACGAAGAGGCACATCACACTGCTTATCTTGTGTTCTCCCCAAGCAAGAGCTTTGTCCACCTTGAGCCCATGTCTCATGAACTACCCTGTGGCCATACTCAGACAGTCCAGGCACATTATATTCTGAATGGAGGCACCCTGCTGGGGCTGAAGAAGCTCTCCTTCTATTATCTGATAATGGCAAAGGGAGGCATTGTCCGAACTGGGACTCATGGACTGCTTGTGAAGCAGGAAGACATGAAGGGCCATTTTTCCATCTCAATCCCTGTGAAGTCAGACATTGCTCCTGTCGCTCGGTTGCTCATCTATGCTGTTTTACCTACCGGGGACGTGATTGGGGATTCTGCAAAATATGATGTTGAAAATTGTCTGGCCAACAAGGTGGATTTGAGCTTCAGCCCATCACAAAGTCTCCCAGCCTCACACGCCCACCTGCGAGTCACAGCGGCTCCTCAGTCCGTCTGCGCCCTCCGTGCTGTGGACCAAAGCGTGCTGCTCATGAAGCCTGATGCTGAGCTCTCGGCGTCCTCGGTTTACAACCTGCTACCAGAAAAGGACCTCACTGGCTTCCCTGGGCCTTTGAATGACCAGGACAATGAAGACTGCATCAATCGTCATAATGTCTATATTAATGGAATCACATATACTCCAGTATCAAGTACAAATGAAAAGGATATGTACAGCTTCCTAGAGGACATGGGCTTAAAGGCATTCACCAACTCAAAGATTCGTAAACCCAAAATGTGTCCACAGCTTCAACAGTATGAAATGCATGGACCTGAAGGTCTACGTGTAGGTTTTTATGAGTCAGATGTAATGGGAAGAGGCCATGCACGCCTGGTGCATGTTGAAGAGCCTCACACGGAGACCGTACGAAAGTACTTCCCTGAGACATGGATCTGGGATTTGGTGGTGGTAAACTCAGCAGGTGTGGCTGAGGTAGGAGTAACAGTCCCTGACACCATCACCGAGTGGAAGGCAGGGGCCTTCTGCCTGTCTGAAGATGCTGGACTTGGTATCTCTTCCACTGCCTCTCTCCGAGCCTTCCAGCCCTTCTTTGTGGAGCTCACAATGCCTTACTCTGTGATTCGTGGAGAGGCCTTCACACTCAAGGCCACGGTCCTAAACTACCTTCCCAAATGCATCCGGGTCAGTGTGCAGCTGGAAGCCTCTCCCGCCTTCCTAGCTGTCCCAGTGGAGAAGGAACAAGCGCCTCACTGCATCTGTGCAAACGGGCGGCAAACTGTGTCCTGGGCAGTAACCCCAAAGTCATTAGGAAATGTGAATTTCACTGTGAGCGCAGAGGCACTAGAGTCTCAAGAGCTGTGTGGGACTGAGGTGCCTTCAGTTCCTGAACACGGAAGGAAAGACACAGTCATCAAGCCTCTGTTGGTTGAACCTGAAGGACTAGAGAAGGAAACAACATTCAACTCCCTACTTTGTCCATCAGGTGGTGAGGTTTCTGAAGAATTATCCCTGAAACTGCCACCAAATGTGGTAGAAGAATCTGCCCGAGCTTCTGTCTCAGTTTTGGGAGACATATTAGGCTCTGCCATGCAAAACACACAAAATCTTCTCCAGATGCCCTATGGCTGTGGAGAGCAGAATATGGTCCTCTTTGCTCCTAACATCTATGTACTGGATTATCTAAATGAAACACAGCAGCTTACTCCAGAGATCAAGTCCAAGGCCATTGGCTATCTCAACACTGGTTACCAGAGACAGTTGAACTACAAACACTATGATGGCTCCTACAGCACCTTTGGGGAGCGATATGGCAGGAACCAGGGCAACACCTGGCTCACAGCCTTTGTTCTGAAGACTTTTGCCCAAGCTCGAGCCTACATCTTCATCGATGAAGCACACATTACCCAAGCCCTCATATGGCTCTCCCAGAGGCAGAAGGACAATGGCTGTTTCAGGAGCTCTGGGTCACTGCTCAACAATGCCATAAAGGGAGGAGTAGAAGATGAAGTGACCCTCTCCGCCTATATCACCATCGCCCTTCTGGAGATTCCTCTCACAGTCACTCACCCTGTTGTCCGCAATGCCCTGTTTTGCCTGGAGTCAGCCTGGAAGACAGCACAAGAAGGGGACCATGGCAGCCATGTATATACCAAAGCACTGCTGGCCTATGCTTTTGCCCTGGCAGGTAACCAGGACAAGAGGAAGGAAGTACTCAAGTCACTTAATGAGGAAGCTGTGAAGAAAGACAACTCTGTCCATTGGGAGCGCCCTCAGAAACCCAAGGCACCAGTGGGGCATTTTTACGAACCCCAGGCTCCCTCTGCTGAGGTGGAGATGACATCCTATGTGCTCCTCGCTTATCTCACGGCCCAGCCAGCCCCAACCTCGGAGGACCTGACCTCTGCAACCAACATCGTGAAGTGGATCACGAAGCAGCAGAATGCCCAGGGCGGTTTCTCCTCCACCCAGGACACAGTGGTGGCTCTCCATGCTCTGTCCAAATATGGAGCAGCCACATTTACCAGGACTGGGAAGGCTGCACAGGTGACTATCCAGTCTTCAGGGACATTTTCCAGCAAATTCCAAGTGGACAACAACAACCGCCTGTTACTGCAGCAGGTCTCATTGCCAGAGCTGCCTGGGGAATACAGCATGAAAGTGACAGGAGAAGGATGTGTCTACCTCCAGACATCCTTGAAATACAATATTCTCCCAGAAAAGGAAGAGTTCCCCTTTGCTTTAGGAGTGCAGACTCTGCCTCAAACTTGTGATGAACCCAAAGCCCACACCAGCTTCCAAATCTCCCTAAGTGTCAGTTACACAGGGAGCCGCTCTGCCTCCAACATGGCGATCGTTGATGTGAAGATGGTCTCTGGCTTCATTCCCCTGAAGCCAACAGTGAAAATGCTTGAAAGATCTAACCATGTGAGCCGGACAGAAGTCAGCAGCAACCATGTCTTGATTTACCTTGATAAGGTGTCAAATCAGACACTGAGCTTGTTCTTCACGGTTCTGCAAGATGTCCCAGTAAGAGATCTGAAACCAGCCATAGTGAAAGTCTATGATTACTACGAGACGGATGAGTTTGCAATTGCTGAGTACAATGCTCCTTGCAGCAAAGATCTTGGAAATGCTTGAAGACCACAAGGCTGAAAAGTGCTTTGCTGGAGTCCTGTTCTCAGAGCTCCACAGAAGACACGTGTTTTTGTATCTTTAAAGACTTGATGAATAAACACTTTTTCTGGTCAAAGACCACAAGGCTGAAAAGTGCTTTGCTGGAGTCCTGTTCTCAGAGCTCCACAGAAGACACGTGTTTTTGTATCTTTAAAGACTTGATGAATAAACACTTTTTCTGGTCAA
［配列番号１５］
GAAAAGCTTATTAGCTGCTGTACGGTAAAAGTGAGCTCTTACGGGAATGGGAATGTAGTTTTAGCCCTCCAGGGATTCTATTTAGCCCGCCAGGAATTAACCTTGACTATAAATAGGCCATCAATGACCTTTCCAGAGAATGTTCAGAGACCTCAACTTTGTTTAGAGATCTTGTGTGGGTGGAACTTCCTGTTTGCACACAGAGCAGCATAAAGCCCAGTTGCTTTGGGAAGTGTTTGGGACCAGATGGATTGTAGGGAGTAGGGTACAATACAGTCTGTTCTCCTCCAGCTCCTTCTTTCTGCAACATGGGGAAGAACAAACTCCTTCATCCAAGTCTGGTTCTTCTCCTCTTGGTCCTCCTGCCCACAGACGCCTCAGTCTCTGGAAAACCGCAGTATATGGTTCTGGTCCCCTCCCTGCTCCACACTGAGACCACTGAGAAGGGCTGTGTCCTTCTGAGCTACCTGAATGAGACAGTGACTGTAAGTGCTTCCTTGGAGTCTGTCAGGGGAAACAGGAGCCTCTTCACTGACCTGGAGGCGGAGAATGACGTACTCCACTGTGTCGCCTTCGCTGTCCCAAAGTCTTCATCCAATGAGGAGGTAATGTTCCTCACTGTCCAAGTGAAAGGACCAACCCAAGAATTTAAGAAGCGGACCACAGTGATGGTTAAGAACGAGGACAGTCTGGTCTTTGTCCAGACAGACAAATCAATCTACAAACCAGGGCAGACAGTGAAATTTCGTGTTGTCTCCATGGATGAAAACTTTCACCCCCTGAATGAGTTGATTCCACTAGTATACATTCAGGATCCCAAAGGAAATCGCATCGCACAATGGCAGAGTTTCCAGTTAGAGGGTGGCCTCAAGCAATTTTCTTTTCCCCTCTCATCAGAGCCCTTCCAGGGCTCCTACAAGGTGGTGGTACAGAAGAAATCAGGTGGAAGGACAGAGCACCCTTTCACCGTGGAGGAATTTGTTCTTCCCAAGTTTGAAGTACAAGTAACAGTGCCAAAGATAATCACCATCTTGGAAGAAGAGATGAATGTATCAGTGTGTGGCCTATACACATATGGGAAGCCTGTCCCTGGACATGTGACTGTGAGCATTTGCAGAAAGTATAGTGACGCTTCCGACTGCCACGGTGAAGATTCACAGGCTTTCTGTGAGAAATTCAGTGGACAGCTAAACAGCCATGGCTGCTTCTATCAGCAAGTAAAAACCAAGGTCTTCCAGCTGAAGAGGAAGGAGTATGAAATGAAACTTCACACTGAGGCCCAGATCCAAGAAGAAGGAACAGTGGTGGAATTGACTGGAAGGCAGTCCAGTGAAATCACAAGAACCATAACCAAACTCTCATTTGTGAAAGTGGACTCACACTTTCGACAGGGAATTCCCTTCTTTGGGCAGGTGCGCCTAGTAGATGGGAAAGGCGTCCCTATACCAAATAAAGTCATATTCATCAGAGGAAATGAAGCAAACTATTACTCCAATGCTACCACGGATGAGCATGGCCTTGTACAGTTCTCTATCAACACCACCAATGTTATGGGTACCTCTCTTACTGTTAGGGTCAATTACAAGGATCGTAGTCCCTGTTACGGCTACCAGTGGGTGTCAGAAGAACACGAAGAGGCACATCACACTGCTTATCTTGTGTTCTCCCCAAGCAAGAGCTTTGTCCACCTTGAGCCCATGTCTCATGAACTACCCTGTGGCCATACTCAGACAGTCCAGGCACATTATATTCTGAATGGAGGCACCCTGCTGGGGCTGAAGAAGCTCTCCTTCTATTATCTGATAATGGCAAAGGGAGGCATTGTCCGAACTGGGACTCATGGACTGCTTGTGAAGCAGGAAGACATGAAGGGCCATTTTTCCATCTCAATCCCTGTGAAGTCAGACATTGCTCCTGTCGCTCGGTTGCTCATCTATGCTGTTTTACCTACCGGGGACGTGATTGGGGATTCTGCAAAATATGATGTTGAAAATTGTCTGGCCAACAAGGTGGATTTGAGCTTCAGCCCATCACAAAGTCTCCCAGCCTCACACGCCCACCTGCGAGTCACAGCGGCTCCTCAGTCCGTCTGCGCCCTCCGTGCTGTGGACCAAAGCGTGCTGCTCATGAAGCCTGATGCTGAGCTCTCGGCGTCCTCGGTTTACAACCTGCTACCAGAAAAGGACCTCACTGGCTTCCCTGGGCCTTTGAATGACCAGGACAATGAAGACTGCATCAATCGTCATAATGTCTATATTAATGGAATCACATATACTCCAGTATCAAGTACAAATGAAAAGGATATGTACAGCTTCCTAGAGGACATGGGCTTAAAGGCATTCACCAACTCAAAGATTCGTAAACCCAAAATGTGTCCACAGCTTCAACAGTATGAAATGCATGGACCTGAAGGTCTACGTGTAGGTTTTTATGAGTCAGATGTAATGGGAAGAGGCCATGCACGCCTGGTGCATGTTGAAGAGCCTCACACGGAGACCGTACGAAAGTACTTCCCTGAGACATGGATCTGGGATTTGGTGGTGGTAAACTCAGCAGGTGTGGCTGAGGTAGGAGTAACAGTCCCTGACACCATCACCGAGTGGAAGGCAGGGGCCTTCTGCCTGTCTGAAGATGCTGGACTTGGTATCTCTTCCACTGCCTCTCTCCGAGCCTTCCAGCCCTTCTTTGTGGAGCTCACAATGCCTTACTCTGTGATTCGTGGAGAGGCCTTCACACTCAAGGCCACGGTCCTAAACTACCTTCCCAAATGCATCCGGGTCAGTGTGCAGCTGGAAGCCTCTCCCGCCTTCCTAGCTGTCCCAGTGGAGAAGGAACAAGCGCCTCACTGCATCTGTGCAAACGGGCGGCAAACTGTGTCCTGGGCAGTAACCCCAAAGTCATTAGGAAATGTGAATTTCACTGTGAGCGCAGAGGCACTAGAGTCTCAAGAGCTGTGTGGGACTGAGGTGCCTTCAGTTCCTGAACACGGAAGGAAAGACACAGTCATCAAGCCTCTGTTGGTTGAACCTGAAGGACTAGAGAAGGAAACAACATTCAACTCCCTACTTTGTCCATCAGGTGGTGAGGTTTCTGAAGAATTATCCCTGAAACTGCCACCAAATGTGGTAGAAGAATCTGCCCGAGCTTCTGTCTCAGTTTTGGGAGACATATTAGGCTCTGCCATGCAAAACACACAAAATCTTCTCCAGATGCCCTATGGCTGTGGAGAGCAGAATATGGTCCTCTTTGCTCCTAACATCTATGTACTGGATTATCTAAATGAAACACAGCAGCTTACTCCAGAGATCAAGTCCAAGGCCATTGGCTATCTCAACACTGGTTACCAGAGACAGTTGAACTACAAACACTATGATGGCTCCTACAGCACCTTTGGGGAGCGATATGGCAGGAACCAGGGCAACACCTGGCTCACAGCCTTTGTTCTGAAGACTTTTGCCCAAGCTCGAGCCTACATCTTCATCGATGAAGCACACATTACCCAAGCCCTCATATGGCTCTCCCAGAGGCAGAAGGACAATGGCTGTTTCAGGAGCTCTGGGTCACTGCTCAACAATGCCATAAAGGGAGGAGTAGAAGATGAAGTGACCCTCTCCGCCTATATCACCATCGCCCTTCTGGAGATTCCTCTCACAGTCACTCACCCTGTTGTCCGCAATGCCCTGTTTTGCCTGGAGTCAGCCTGGAAGACAGCACAAGAAGGGGACCATGGCAGCCATGTATATACCAAAGCACTGCTGGCCTATGCTTTTGCCCTGGCAGGTAACCAGGACAAGAGGAAGGAAGTACTCAAGTCACTTAATGAGGAAGCTGTGAAGAAAGACAACTCTGTCCATTGGGAGCGCCCTCAGAAACCCAAGGCACCAGTGGGGCATTTTTACGAACCCCAGGCTCCCTCTGCTGAGGTGGAGATGACATCCTATGTGCTCCTCGCTTATCTCACGGCCCAGCCAGCCCCAACCTCGGAGGACCTGACCTCTGCAACCAACATCGTGAAGTGGATCACGAAGCAGCAGAATGCCCAGGGCGGTTTCTCCTCCACCCAGGACACAGTGGTGGCTCTCCATGCTCTGTCCAAATATGGAGCAGCCACATTTACCAGGACTGGGAAGGCTGCACAGGTGACTATCCAGTCTTCAGGGACATTTTCCAGCAAATTCCAAGTGGACAACAACAACCGCCTGTTACTGCAGCAGGTCTCATTGCCAGAGCTGCCTGGGGAATACAGCATGAAAGTGACAGGAGAAGGATGTGTCTACCTCCAGACATCCTTGAAATACAATATTCTCCCAGAAAAGGAAGAGTTCCCCTTTGCTTTAGGAGTGCAGACTCTGCCTCAAACTTGTGATGAACCCAAAGCCCACACCAGCTTCCAAATCTCCCTAAGTGTCAGTTACACAGGGAGCCGCTCTGCCTCCAACATGGCGATCGTTGATGTGAAGATGGTCTCTGGCTTCATTCCCCTGAAGCCAACAGTGAAAATGCTTGAAAGATCTAACCATGTGAGCCGGACAGAAGTCAGCAGCAACCATGTCTTGATTTACCTTGATAAGGTGTCAAATCAGACACTGAGCTTGTTCTTCACGGTTCTGCAAGATGTCCCAGTAAGAGATCTGAAACCAGCCATAGTGAAAGTCTATGATTACTACGAGACGGATGAGTTTGCAATTGCTGAGTACAATGCTCCTTGCAGCAAAGATCTTGGAAATGCTTGAAGACCACAAGGCTGAAAAGTGCTTTGCTGGAGTCCTGTTCTCAGAGCTCCACAGAAGACACGTGTTTTTGTATCTTTAAAGACTTGATGAATAAACACTTTTTCTGGTCAAAGACCACAAGGCTGAAAAGTGCTTTGCTGGAGTCCTGTTCTCAGAGCTCCACAGAAGACACGTGTTTTTGTATCTTTAAAGACTTGATGAATAAACACTTTTTCTGGTCAA
［配列番号１５］
【0047】
したがって、好ましくはＡ２Ｍは、実質的に配列番号１５に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0048】
一実施形態において、ＩＧＦＢＰ２は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ ＨＧＮＣ：５４７１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３４８５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５４５７；ＯＭＩＭ：１４６７３１及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ１８０６５により提供される。
【0049】
タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ１８０６５により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号１６として提供される：
MLPRVGCPALPLPPPPLLPLLLLLLGASGGGGGARAEVLFRCPPCTPERLAACGPPPVAPPAAVAAVAGGARMPCAELVREPGCGCCSVCARLEGEACGVYTPRCGQGLRCYPHPGSELPLQALVMGEGTCEKRRDAEYGASPEQVADNGDDHSEGGLVENHVDSTMNMLGGGGSAGRKPLKSGMKELAVFREKVTEQHRQMGKGGKHHLGLEEPKKLRPPPARTPCQQELDQVLERISTMRLPDERGPLEHLYSLHIPNCDKHGLYNLKQCKMSLNGQRGECWCVNPNTGKLIQGAPTIRGDPECHLFYNEQQEARGVHTQRMQ
［配列番号１６］
MLPRVGCPALPLPPPPLLPLLLLLLGASGGGGGARAEVLFRCPPCTPERLAACGPPPVAPPAAVAAVAGGARMPCAELVREPGCGCCSVCARLEGEACGVYTPRCGQGLRCYPHPGSELPLQALVMGEGTCEKRRDAEYGASPEQVADNGDDHSEGGLVENHVDSTMNMLGGGGSAGRKPLKSGMKELAVFREKVTEQHRQMGKGGKHHLGLEEPKKLRPPPARTPCQQELDQVLERISTMRLPDERGPLEHLYSLHIPNCDKHGLYNLKQCKMSLNGQRGECWCVNPNTGKLIQGAPTIRGDPECHLFYNEQQEARGVHTQRMQ
［配列番号１６］
【0050】
したがって、好ましくはＩＧＦＢＰ２は、実質的に配列番号１６に示されるアミノ酸配列又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0051】
一実施形態において、ＩＧＦＢＰ２は、以下の通り、本明細書において配列番号１７として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GAGGAAGAAGCGGAGGAGGCGGCTCCCGCGCTCGCAGGGCCGTGCCACCTGCCCGCCCGCCCGCTCGCTCGCTCGCCCGCCGCGCCGCGCTGCCGACCGCCAGCATGCTGCCGAGAGTGGGCTGCCCCGCGCTGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCTGCTGCCGCTGCTGCTGCTGCTACTGGGCGCGAGTGGCGGCGGCGGCGGGGCGCGCGCGGAGGTGCTGTTCCGCTGCCCGCCCTGCACACCCGAGCGCCTGGCCGCCTGCGGGCCCCCGCCGGTTGCGCCGCCCGCCGCGGTGGCCGCAGTGGCCGGAGGCGCCCGCATGCCATGCGCGGAGCTCGTCCGGGAGCCGGGCTGCGGCTGCTGCTCGGTGTGCGCCCGGCTGGAGGGCGAGGCGTGCGGCGTCTACACCCCGCGCTGCGGCCAGGGGCTGCGCTGCTATCCCCACCCGGGCTCCGAGCTGCCCCTGCAGGCGCTGGTCATGGGCGAGGGCACTTGTGAGAAGCGCCGGGACGCCGAGTATGGCGCCAGCCCGGAGCAGGTTGCAGACAATGGCGATGACCACTCAGAAGGAGGCCTGGTGGAGAACCACGTGGACAGCACCATGAACATGTTGGGCGGGGGAGGCAGTGCTGGCCGGAAGCCCCTCAAGTCGGGTATGAAGGAGCTGGCCGTGTTCCGGGAGAAGGTCACTGAGCAGCACCGGCAGATGGGCAAGGGTGGCAAGCATCACCTTGGCCTGGAGGAGCCCAAGAAGCTGCGACCACCCCCTGCCAGGACTCCCTGCCAACAGGAACTGGACCAGGTCCTGGAGCGGATCTCCACCATGCGCCTTCCGGATGAGCGGGGCCCTCTGGAGCACCTCTACTCCCTGCACATCCCCAACTGTGACAAGCATGGCCTGTACAACCTCAAACAGTGCAAGATGTCTCTGAACGGGCAGCGTGGGGAGTGCTGGTGTGTGAACCCCAACACCGGGAAGCTGATCCAGGGAGCCCCCACCATCCGGGGGGACCCCGAGTGTCATCTCTTCTACAATGAGCAGCAGGAGGCTCGCGGGGTGCACACCCAGCGGATGCAGTAGACCGCAGCCAGCCGGTGCCTGGCGCCCCTGCCCCCCGCCCCTCTCCAAACACCGGCAGAAAACGGAGAGTGCTTGGGTGGTGGGTGCTGGAGGATTTTCCAGTTCTGACACACGTATTTATATTTGGAAAGAGACCAGCACCGAGCTCGGCACCTCCCCGGCCTCTCTCTTCCCAGCTGCAGATGCCACACCTGCTCCTTCTTGCTTTCCCCGGGGGAGGAAGGGGGTTGTGGTCGGGGAGCTGGGGTACAGGTTTGGGGAGGGGGAAGAGAAATTTTTATTTTTGAACCCCTGTGTCCCTTTTGCATAAGATTAAAGGAAGGAAAAGTAAA
［配列番号１７］
GAGGAAGAAGCGGAGGAGGCGGCTCCCGCGCTCGCAGGGCCGTGCCACCTGCCCGCCCGCCCGCTCGCTCGCTCGCCCGCCGCGCCGCGCTGCCGACCGCCAGCATGCTGCCGAGAGTGGGCTGCCCCGCGCTGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCTGCTGCCGCTGCTGCTGCTGCTACTGGGCGCGAGTGGCGGCGGCGGCGGGGCGCGCGCGGAGGTGCTGTTCCGCTGCCCGCCCTGCACACCCGAGCGCCTGGCCGCCTGCGGGCCCCCGCCGGTTGCGCCGCCCGCCGCGGTGGCCGCAGTGGCCGGAGGCGCCCGCATGCCATGCGCGGAGCTCGTCCGGGAGCCGGGCTGCGGCTGCTGCTCGGTGTGCGCCCGGCTGGAGGGCGAGGCGTGCGGCGTCTACACCCCGCGCTGCGGCCAGGGGCTGCGCTGCTATCCCCACCCGGGCTCCGAGCTGCCCCTGCAGGCGCTGGTCATGGGCGAGGGCACTTGTGAGAAGCGCCGGGACGCCGAGTATGGCGCCAGCCCGGAGCAGGTTGCAGACAATGGCGATGACCACTCAGAAGGAGGCCTGGTGGAGAACCACGTGGACAGCACCATGAACATGTTGGGCGGGGGAGGCAGTGCTGGCCGGAAGCCCCTCAAGTCGGGTATGAAGGAGCTGGCCGTGTTCCGGGAGAAGGTCACTGAGCAGCACCGGCAGATGGGCAAGGGTGGCAAGCATCACCTTGGCCTGGAGGAGCCCAAGAAGCTGCGACCACCCCCTGCCAGGACTCCCTGCCAACAGGAACTGGACCAGGTCCTGGAGCGGATCTCCACCATGCGCCTTCCGGATGAGCGGGGCCCTCTGGAGCACCTCTACTCCCTGCACATCCCCAACTGTGACAAGCATGGCCTGTACAACCTCAAACAGTGCAAGATGTCTCTGAACGGGCAGCGTGGGGAGTGCTGGTGTGTGAACCCCAACACCGGGAAGCTGATCCAGGGAGCCCCCACCATCCGGGGGGACCCCGAGTGTCATCTCTTCTACAATGAGCAGCAGGAGGCTCGCGGGGTGCACACCCAGCGGATGCAGTAGACCGCAGCCAGCCGGTGCCTGGCGCCCCTGCCCCCCGCCCCTCTCCAAACACCGGCAGAAAACGGAGAGTGCTTGGGTGGTGGGTGCTGGAGGATTTTCCAGTTCTGACACACGTATTTATATTTGGAAAGAGACCAGCACCGAGCTCGGCACCTCCCCGGCCTCTCTCTTCCCAGCTGCAGATGCCACACCTGCTCCTTCTTGCTTTCCCCGGGGGAGGAAGGGGGTTGTGGTCGGGGAGCTGGGGTACAGGTTTGGGGAGGGGGAAGAGAAATTTTTATTTTTGAACCCCTGTGTCCCTTTTGCATAAGATTAAAGGAAGGAAAAGTAAA
［配列番号１７］
【0052】
したがって、好ましくは、ＩＧＦＢＰ２は、実質的に配列番号１７に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0053】
一実施形態において、ＡＰＯＢは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：６０３；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３３８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８４６７４；ＯＭＩＭ：１０７７３０；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０４１１４により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ０４１１４により表され得、これは以下の通り、本明細書において配列番号１８として提供される：
MDPPRPALLALLALPALLLLLLAGARAEEEMLENVSLVCPKDATRFKHLRKYTYNYEAESSSGVPGTADSRSATRINCKVELEVPQLCSFILKTSQCTLKEVYGFNPEGKALLKKTKNSEEFAAAMSRYELKLAIPEGKQVFLYPEKDEPTYILNIKRGIISALLVPPETEEAKQVLFLDTVYGNCSTHFTVKTRKGNVATEISTERDLGQCDRFKPIRTGISPLALIKGMTRPLSTLISSSQSCQYTLDAKRKHVAEAICKEQHLFLPFSYKNKYGMVAQVTQTLKLEDTPKINSRFFGEGTKKMGLAFESTKSTSPPKQAEAVLKTLQELKKLTISEQNIQRANLFNKLVTELRGLSDEAVTSLLPQLIEVSSPITLQALVQCGQPQCSTHILQWLKRVHANPLLIDVVTYLVALIPEPSAQQLREIFNMARDQRSRATLYALSHAVNNYHKTNPTGTQELLDIANYLMEQIQDDCTGDEDYTYLILRVIGNMGQTMEQLTPELKSSILKCVQSTKPSLMIQKAAIQALRKMEPKDKDQEVLLQTFLDDASPGDKRLAAYLMLMRSPSQADINKIVQILPWEQNEQVKNFVASHIANILNSEELDIQDLKKLVKEALKESQLPTVMDFRKFSRNYQLYKSVSLPSLDPASAKIEGNLIFDPNNYLPKESMLKTTLTAFGFASADLIEIGLEGKGFEPTLEALFGKQGFFPDSVNKALYWVNGQVPDGVSKVLVDHFGYTKDDKHEQDMVNGIMLSVEKLIKDLKSKEVPEARAYLRILGEELGFASLHDLQLLGKLLLMGARTLQGIPQMIGEVIRKGSKNDFFLHYIFMENAFELPTGAGLQLQISSSGVIAPGAKAGVKLEVANMQAELVAKPSVSVEFVTNMGIIIPDFARSGVQMNTNFFHESGLEAHVALKAGKLKFIIPSPKRPVKLLSGGNTLHLVSTTKTEVIPPLIENRQSWSVCKQVFPGLNYCTSGAYSNASSTDSASYYPLTGDTRLELELRPTGEIEQYSVSATYELQREDRALVDTLKFVTQAEGAKQTEATMTFKYNRQSMTLSSEVQIPDFDVDLGTILRVNDESTEGKTSYRLTLDIQNKKITEVALMGHLSCDTKEERKIKGVISIPRLQAEARSEILAHWSPAKLLLQMDSSATAYGSTVSKRVAWHYDEEKIEFEWNTGTNVDTKKMTSNFPVDLSDYPKSLHMYANRLLDHRVPQTDMTFRHVGSKLIVAMSSWLQKASGSLPYTQTLQDHLNSLKEFNLQNMGLPDFHIPENLFLKSDGRVKYTLNKNSLKIEIPLPFGGKSSRDLKMLETVRTPALHFKSVGFHLPSREFQVPTFTIPKLYQLQVPLLGVLDLSTNVYSNLYNWSASYSGGNTSTDHFSLRARYHMKADSVVDLLSYNVQGSGETTYDHKNTFTLSCDGSLRHKFLDSNIKFSHVEKLGNNPVSKGLLIFDASSSWGPQMSASVHLDSKKKQHLFVKEVKIDGQFRVSSFYAKGTYGLSCQRDPNTGRLNGESNLRFNSSYLQGTNQITGRYEDGTLSLTSTSDLQSGIIKNTASLKYENYELTLKSDTNGKYKNFATSNKMDMTFSKQNALLRSEYQADYESLRFFSLLSGSLNSHGLELNADILGTDKINSGAHKATLRIGQDGISTSATTNLKCSLLVLENELNAELGLSGASMKLTTNGRFREHNAKFSLDGKAALTELSLGSAYQAMILGVDSKNIFNFKVSQEGLKLSNDMMGSYAEMKFDHTNSLNIAGLSLDFSSKLDNIYSSDKFYKQTVNLQLQPYSLVTTLNSDLKYNALDLTNNGKLRLEPLKLHVAGNLKGAYQNNEIKHIYAISSAALSASYKADTVAKVQGVEFSHRLNTDIAGLASAIDMSTNYNSDSLHFSNVFRSVMAPFTMTIDAHTNGNGKLALWGEHTGQLYSKFLLKAEPLAFTFSHDYKGSTSHHLVSRKSISAALEHKVSALLTPAEQTGTWKLKTQFNNNEYSQDLDAYNTKDKIGVELTGRTLADLTLLDSPIKVPLLLSEPINIIDALEMRDAVEKPQEFTIVAFVKYDKNQDVHSINLPFFETLQEYFERNRQTIIVVLENVQRNLKHINIDQFVRKYRAALGKLPQQANDYLNSFNWERQVSHAKEKLTALTKKYRITENDIQIALDDAKINFNEKLSQLQTYMIQFDQYIKDSYDLHDLKIAIANIIDEIIEKLKSLDEHYHIRVNLVKTIHDLHLFIENIDFNKSGSSTASWIQNVDTKYQIRIQIQEKLQQLKRHIQNIDIQHLAGKLKQHIEAIDVRVLLDQLGTTISFERINDILEHVKHFVINLIGDFEVAEKINAFRAKVHELIERYEVDQQIQVLMDKLVELAHQYKLKETIQKLSNVLQQVKIKDYFEKLVGFIDDAVKKLNELSFKTFIEDVNKFLDMLIKKLKSFDYHQFVDETNDKIREVTQRLNGEIQALELPQKAEALKLFLEETKATVAVYLESLQDTKITLIINWLQEALSSASLAHMKAKFRETLEDTRDRMYQMDIQQELQRYLSLVGQVYSTLVTYISDWWTLAAKNLTDFAEQYSIQDWAKRMKALVEQGFTVPEIKTILGTMPAFEVSLQALQKATFQTPDFIVPLTDLRIPSVQINFKDLKNIKIPSRFSTPEFTILNTFHIPSFTIDFVEMKVKIIRTIDQMLNSELQWPVPDIYLRDLKVEDIPLARITLPDFRLPEIAIPEFIIPTLNLNDFQVPDLHIPEFQLPHISHTIEVPTFGKLYSILKIQSPLFTLDANADIGNGTTSANEAGIAASITAKGESKLEVLNFDFQANAQLSNPKINPLALKESVKFSSKYLRTEHGSEMLFFGNAIEGKSNTVASLHTEKNTLELSNGVIVKINNQLTLDSNTKYFHKLNIPKLDFSSQADLRNEIKTLLKAGHIAWTSSGKGSWKWACPRFSDEGTHESQISFTIEGPLTSFGLSNKINSKHLRVNQNLVYESGSLNFSKLEIQSQVDSQHVGHSVLTAKGMALFGEGKAEFTGRHDAHLNGKVIGTLKNSLFFSAQPFEITASTNNEGNLKVRFPLRLTGKIDFLNNYALFLSPSAQQASWQVSARFNQYKYNQNFSAGNNENIMEAHVGINGEANLDFLNIPLTIPEMRLPYTIITTPPLKDFSLWEKTGLKEFLKTTKQSFDLSVKAQYKKNKHRHSITNPLAVLCEFISQSIKSFDRHFEKNRNNALDFVTKSYNETKIKFDKYKAEKSHDELPRTFQIPGYTVPVVNVEVSPFTIEMSAFGYVFPKAVSMPSFSILGSDVRVPSYTLILPSLELPVLHVPRNLKLSLPDFKELCTISHIFIPAMGNITYDFSFKSSVITLNTNAELFNQSDIVAHLLSSSSSVIDALQYKLEGTTRLTRKRGLKLATALSLSNKFVEGSHNSTVSLTTKNMEVSVATTTKAQIPILRMNFKQELNGNTKSKPTVSSSMEFKYDFNSSMLYSTAKGAVDHKLSLESLTSYFSIESSTKGDVKGSVLSREYSGTIASEANTYLNSKSTRSSVKLQGTSKIDDIWNLEVKENFAGEATLQRIYSLWEHSTKNHLQLEGLFFTNGEHTSKATLELSPWQMSALVQVHASQPSSFHDFPDLGQEVALNANTKNQKIRWKNEVRIHSGSFQSQVELSNDQEKAHLDIAGSLEGHLRFLKNIILPVYDKSLWDFLKLDVTTSIGRRQHLRVSTAFVYTKNPNGYSFSIPVKVLADKFIIPGLKLNDLNSVLVMPTFHVPFTDLQVPSCKLDFREIQIYKKLRTSSFALNLPTLPEVKFPEVDVLTKYSQPEDSLIPFFEITVPESQLTVSQFTLPKSVSDGIAALDLNAVANKIADFELPTIIVPEQTIEIPSIKFSVPAGIVIPSFQALTARFEVDSPVYNATWSASLKNKADYVETVLDSTCSSTVQFLEYELNVLGTHKIEDGTLASKTKGTFAHRDFSAEYEEDGKYEGLQEWEGKAHLNIKSPAFTDLHLRYQKDKKGISTSAASPAVGTVGMDMDEDDDFSKWNFYYSPQSSPDKKLTIFKTELRVRESDEETQIKVNWEEEAASGLLTSLKDNVPKATGVLYDYVNKYHWEHTGLTLREVSSKLRRNLQNNAEWVYQGAIRQIDDIDVRFQKAASGTTGTYQEWKDKAQNLYQELLTQEGQASFQGLKDNVFDGLVRVTQEFHMKVKHLIDSLIDFLNFPRFQFPGKPGIYTREELCTMFIREVGTVLSQVYSKVHNGSEILFSYFQDLVITLPFELRKHKLIDVISMYRELLKDLSKEAQEVFKAIQSLKTTEVLRNLQDLLQFIFQLIEDNIKQLKEMKFTYLINYIQDEINTIFSDYIPYVFKLLKENLCLNLHKFNEFIQNELQEASQELQQIHQYIMALREEYFDPSIVGWTVKYYELEEKIVSLIKNLLVALKDFHSEYIVSASNFTSQLSSQVEQFLHRNIQEYLSILTDPDGKGKEKIAELSATAQEIIKSQAIATKKIISDYHQQFRYKLQDFSDQLSDYYEKFIAESKRLIDLSIQNYHTFLIYITELLKKLQSTTVMNPYMKLAPGELTIIL
［配列番号１８］
MDPPRPALLALLALPALLLLLLAGARAEEEMLENVSLVCPKDATRFKHLRKYTYNYEAESSSGVPGTADSRSATRINCKVELEVPQLCSFILKTSQCTLKEVYGFNPEGKALLKKTKNSEEFAAAMSRYELKLAIPEGKQVFLYPEKDEPTYILNIKRGIISALLVPPETEEAKQVLFLDTVYGNCSTHFTVKTRKGNVATEISTERDLGQCDRFKPIRTGISPLALIKGMTRPLSTLISSSQSCQYTLDAKRKHVAEAICKEQHLFLPFSYKNKYGMVAQVTQTLKLEDTPKINSRFFGEGTKKMGLAFESTKSTSPPKQAEAVLKTLQELKKLTISEQNIQRANLFNKLVTELRGLSDEAVTSLLPQLIEVSSPITLQALVQCGQPQCSTHILQWLKRVHANPLLIDVVTYLVALIPEPSAQQLREIFNMARDQRSRATLYALSHAVNNYHKTNPTGTQELLDIANYLMEQIQDDCTGDEDYTYLILRVIGNMGQTMEQLTPELKSSILKCVQSTKPSLMIQKAAIQALRKMEPKDKDQEVLLQTFLDDASPGDKRLAAYLMLMRSPSQADINKIVQILPWEQNEQVKNFVASHIANILNSEELDIQDLKKLVKEALKESQLPTVMDFRKFSRNYQLYKSVSLPSLDPASAKIEGNLIFDPNNYLPKESMLKTTLTAFGFASADLIEIGLEGKGFEPTLEALFGKQGFFPDSVNKALYWVNGQVPDGVSKVLVDHFGYTKDDKHEQDMVNGIMLSVEKLIKDLKSKEVPEARAYLRILGEELGFASLHDLQLLGKLLLMGARTLQGIPQMIGEVIRKGSKNDFFLHYIFMENAFELPTGAGLQLQISSSGVIAPGAKAGVKLEVANMQAELVAKPSVSVEFVTNMGIIIPDFARSGVQMNTNFFHESGLEAHVALKAGKLKFIIPSPKRPVKLLSGGNTLHLVSTTKTEVIPPLIENRQSWSVCKQVFPGLNYCTSGAYSNASSTDSASYYPLTGDTRLELELRPTGEIEQYSVSATYELQREDRALVDTLKFVTQAEGAKQTEATMTFKYNRQSMTLSSEVQIPDFDVDLGTILRVNDESTEGKTSYRLTLDIQNKKITEVALMGHLSCDTKEERKIKGVISIPRLQAEARSEILAHWSPAKLLLQMDSSATAYGSTVSKRVAWHYDEEKIEFEWNTGTNVDTKKMTSNFPVDLSDYPKSLHMYANRLLDHRVPQTDMTFRHVGSKLIVAMSSWLQKASGSLPYTQTLQDHLNSLKEFNLQNMGLPDFHIPENLFLKSDGRVKYTLNKNSLKIEIPLPFGGKSSRDLKMLETVRTPALHFKSVGFHLPSREFQVPTFTIPKLYQLQVPLLGVLDLSTNVYSNLYNWSASYSGGNTSTDHFSLRARYHMKADSVVDLLSYNVQGSGETTYDHKNTFTLSCDGSLRHKFLDSNIKFSHVEKLGNNPVSKGLLIFDASSSWGPQMSASVHLDSKKKQHLFVKEVKIDGQFRVSSFYAKGTYGLSCQRDPNTGRLNGESNLRFNSSYLQGTNQITGRYEDGTLSLTSTSDLQSGIIKNTASLKYENYELTLKSDTNGKYKNFATSNKMDMTFSKQNALLRSEYQADYESLRFFSLLSGSLNSHGLELNADILGTDKINSGAHKATLRIGQDGISTSATTNLKCSLLVLENELNAELGLSGASMKLTTNGRFREHNAKFSLDGKAALTELSLGSAYQAMILGVDSKNIFNFKVSQEGLKLSNDMMGSYAEMKFDHTNSLNIAGLSLDFSSKLDNIYSSDKFYKQTVNLQLQPYSLVTTLNSDLKYNALDLTNNGKLRLEPLKLHVAGNLKGAYQNNEIKHIYAISSAALSASYKADTVAKVQGVEFSHRLNTDIAGLASAIDMSTNYNSDSLHFSNVFRSVMAPFTMTIDAHTNGNGKLALWGEHTGQLYSKFLLKAEPLAFTFSHDYKGSTSHHLVSRKSISAALEHKVSALLTPAEQTGTWKLKTQFNNNEYSQDLDAYNTKDKIGVELTGRTLADLTLLDSPIKVPLLLSEPINIIDALEMRDAVEKPQEFTIVAFVKYDKNQDVHSINLPFFETLQEYFERNRQTIIVVLENVQRNLKHINIDQFVRKYRAALGKLPQQANDYLNSFNWERQVSHAKEKLTALTKKYRITENDIQIALDDAKINFNEKLSQLQTYMIQFDQYIKDSYDLHDLKIAIANIIDEIIEKLKSLDEHYHIRVNLVKTIHDLHLFIENIDFNKSGSSTASWIQNVDTKYQIRIQIQEKLQQLKRHIQNIDIQHLAGKLKQHIEAIDVRVLLDQLGTTISFERINDILEHVKHFVINLIGDFEVAEKINAFRAKVHELIERYEVDQQIQVLMDKLVELAHQYKLKETIQKLSNVLQQVKIKDYFEKLVGFIDDAVKKLNELSFKTFIEDVNKFLDMLIKKLKSFDYHQFVDETNDKIREVTQRLNGEIQALELPQKAEALKLFLEETKATVAVYLESLQDTKITLIINWLQEALSSASLAHMKAKFRETLEDTRDRMYQMDIQQELQRYLSLVGQVYSTLVTYISDWWTLAAKNLTDFAEQYSIQDWAKRMKALVEQGFTVPEIKTILGTMPAFEVSLQALQKATFQTPDFIVPLTDLRIPSVQINFKDLKNIKIPSRFSTPEFTILNTFHIPSFTIDFVEMKVKIIRTIDQMLNSELQWPVPDIYLRDLKVEDIPLARITLPDFRLPEIAIPEFIIPTLNLNDFQVPDLHIPEFQLPHISHTIEVPTFGKLYSILKIQSPLFTLDANADIGNGTTSANEAGIAASITAKGESKLEVLNFDFQANAQLSNPKINPLALKESVKFSSKYLRTEHGSEMLFFGNAIEGKSNTVASLHTEKNTLELSNGVIVKINNQLTLDSNTKYFHKLNIPKLDFSSQADLRNEIKTLLKAGHIAWTSSGKGSWKWACPRFSDEGTHESQISFTIEGPLTSFGLSNKINSKHLRVNQNLVYESGSLNFSKLEIQSQVDSQHVGHSVLTAKGMALFGEGKAEFTGRHDAHLNGKVIGTLKNSLFFSAQPFEITASTNNEGNLKVRFPLRLTGKIDFLNNYALFLSPSAQQASWQVSARFNQYKYNQNFSAGNNENIMEAHVGINGEANLDFLNIPLTIPEMRLPYTIITTPPLKDFSLWEKTGLKEFLKTTKQSFDLSVKAQYKKNKHRHSITNPLAVLCEFISQSIKSFDRHFEKNRNNALDFVTKSYNETKIKFDKYKAEKSHDELPRTFQIPGYTVPVVNVEVSPFTIEMSAFGYVFPKAVSMPSFSILGSDVRVPSYTLILPSLELPVLHVPRNLKLSLPDFKELCTISHIFIPAMGNITYDFSFKSSVITLNTNAELFNQSDIVAHLLSSSSSVIDALQYKLEGTTRLTRKRGLKLATALSLSNKFVEGSHNSTVSLTTKNMEVSVATTTKAQIPILRMNFKQELNGNTKSKPTVSSSMEFKYDFNSSMLYSTAKGAVDHKLSLESLTSYFSIESSTKGDVKGSVLSREYSGTIASEANTYLNSKSTRSSVKLQGTSKIDDIWNLEVKENFAGEATLQRIYSLWEHSTKNHLQLEGLFFTNGEHTSKATLELSPWQMSALVQVHASQPSSFHDFPDLGQEVALNANTKNQKIRWKNEVRIHSGSFQSQVELSNDQEKAHLDIAGSLEGHLRFLKNIILPVYDKSLWDFLKLDVTTSIGRRQHLRVSTAFVYTKNPNGYSFSIPVKVLADKFIIPGLKLNDLNSVLVMPTFHVPFTDLQVPSCKLDFREIQIYKKLRTSSFALNLPTLPEVKFPEVDVLTKYSQPEDSLIPFFEITVPESQLTVSQFTLPKSVSDGIAALDLNAVANKIADFELPTIIVPEQTIEIPSIKFSVPAGIVIPSFQALTARFEVDSPVYNATWSASLKNKADYVETVLDSTCSSTVQFLEYELNVLGTHKIEDGTLASKTKGTFAHRDFSAEYEEDGKYEGLQEWEGKAHLNIKSPAFTDLHLRYQKDKKGISTSAASPAVGTVGMDMDEDDDFSKWNFYYSPQSSPDKKLTIFKTELRVRESDEETQIKVNWEEEAASGLLTSLKDNVPKATGVLYDYVNKYHWEHTGLTLREVSSKLRRNLQNNAEWVYQGAIRQIDDIDVRFQKAASGTTGTYQEWKDKAQNLYQELLTQEGQASFQGLKDNVFDGLVRVTQEFHMKVKHLIDSLIDFLNFPRFQFPGKPGIYTREELCTMFIREVGTVLSQVYSKVHNGSEILFSYFQDLVITLPFELRKHKLIDVISMYRELLKDLSKEAQEVFKAIQSLKTTEVLRNLQDLLQFIFQLIEDNIKQLKEMKFTYLINYIQDEINTIFSDYIPYVFKLLKENLCLNLHKFNEFIQNELQEASQELQQIHQYIMALREEYFDPSIVGWTVKYYELEEKIVSLIKNLLVALKDFHSEYIVSASNFTSQLSSQVEQFLHRNIQEYLSILTDPDGKGKEKIAELSATAQEIIKSQAIATKKIISDYHQQFRYKLQDFSDQLSDYYEKFIAESKRLIDLSIQNYHTFLIYITELLKKLQSTTVMNPYMKLAPGELTIIL
［配列番号１８］
【0054】
したがって、好ましくはＡＰＯＢは、実質的に配列番号１８に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0055】
一実施形態において、ＡＰＯＢは、以下のとおり、本明細書において配列番号１９として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
ATTCCCACCGGGACCTGCGGGGCTGAGTGCCCTTCTCGGTTGCTGCCGCTGAGGAGCCCGCCCAGCCAGCCAGGGCCGCGAGGCCGAGGCCAGGCCGCAGCCCAGGAGCCGCCCCACCGCAGCTGGCGATGGACCCGCCGAGGCCCGCGCTGCTGGCGCTGCTGGCGCTGCCTGCGCTGCTGCTGCTGCTGCTGGCGGGCGCCAGGGCCGAAGAGGAAATGCTGGAAAATGTCAGCCTGGTCTGTCCAAAAGATGCGACCCGATTCAAGCACCTCCGGAAGTACACATACAACTATGAGGCTGAGAGTTCCAGTGGAGTCCCTGGGACTGCTGATTCAAGAAGTGCCACCAGGATCAACTGCAAGGTTGAGCTGGAGGTTCCCCAGCTCTGCAGCTTCATCCTGAAGACCAGCCAGTGCACCCTGAAAGAGGTGTATGGCTTCAACCCTGAGGGCAAAGCCTTGCTGAAGAAAACCAAGAACTCTGAGGAGTTTGCTGCAGCCATGTCCAGGTATGAGCTCAAGCTGGCCATTCCAGAAGGGAAGCAGGTTTTCCTTTACCCGGAGAAAGATGAACCTACTTACATCCTGAACATCAAGAGGGGCATCATTTCTGCCCTCCTGGTTCCCCCAGAGACAGAAGAAGCCAAGCAAGTGTTGTTTCTGGATACCGTGTATGGAAACTGCTCCACTCACTTTACCGTCAAGACGAGGAAGGGCAATGTGGCAACAGAAATATCCACTGAAAGAGACCTGGGGCAGTGTGATCGCTTCAAGCCCATCCGCACAGGCATCAGCCCACTTGCTCTCATCAAAGGCATGACCCGCCCCTTGTCAACTCTGATCAGCAGCAGCCAGTCCTGTCAGTACACACTGGACGCTAAGAGGAAGCATGTGGCAGAAGCCATCTGCAAGGAGCAACACCTCTTCCTGCCTTTCTCCTACAAGAATAAGTATGGGATGGTAGCACAAGTGACACAGACTTTGAAACTTGAAGACACACCAAAGATCAACAGCCGCTTCTTTGGTGAAGGTACTAAGAAGATGGGCCTCGCATTTGAGAGCACCAAATCCACATCACCTCCAAAGCAGGCCGAAGCTGTTTTGAAGACTCTCCAGGAACTGAAAAAACTAACCATCTCTGAGCAAAATATCCAGAGAGCTAATCTCTTCAATAAGCTGGTTACTGAGCTGAGAGGCCTCAGTGATGAAGCAGTCACATCTCTCTTGCCACAGCTGATTGAGGTGTCCAGCCCCATCACTTTACAAGCCTTGGTTCAGTGTGGACAGCCTCAGTGCTCCACTCACATCCTCCAGTGGCTGAAACGTGTGCATGCCAACCCCCTTCTGATAGATGTGGTCACCTACCTGGTGGCCCTGATCCCCGAGCCCTCAGCACAGCAGCTGCGAGAGATCTTCAACATGGCGAGGGATCAGCGCAGCCGAGCCACCTTGTATGCGCTGAGCCACGCGGTCAACAACTATCATAAGACAAACCCTACAGGGACCCAGGAGCTGCTGGACATTGCTAATTACCTGATGGAACAGATTCAAGATGACTGCACTGGGGATGAAGATTACACCTATTTGATTCTGCGGGTCATTGGAAATATGGGCCAAACCATGGAGCAGTTAACTCCAGAACTCAAGTCTTCAATCCTGAAATGTGTCCAAAGTACAAAGCCATCACTGATGATCCAGAAAGCTGCCATCCAGGCTCTGCGGAAAATGGAGCCTAAAGACAAGGACCAGGAGGTTCTTCTTCAGACTTTCCTTGATGATGCTTCTCCGGGAGATAAGCGACTGGCTGCCTATCTTATGTTGATGAGGAGTCCTTCACAGGCAGATATTAACAAAATTGTCCAAATTCTACCATGGGAACAGAATGAGCAAGTGAAGAACTTTGTGGCTTCCCATATTGCCAATATCTTGAACTCAGAAGAATTGGATATCCAAGA
［配列番号１９］
ATTCCCACCGGGACCTGCGGGGCTGAGTGCCCTTCTCGGTTGCTGCCGCTGAGGAGCCCGCCCAGCCAGCCAGGGCCGCGAGGCCGAGGCCAGGCCGCAGCCCAGGAGCCGCCCCACCGCAGCTGGCGATGGACCCGCCGAGGCCCGCGCTGCTGGCGCTGCTGGCGCTGCCTGCGCTGCTGCTGCTGCTGCTGGCGGGCGCCAGGGCCGAAGAGGAAATGCTGGAAAATGTCAGCCTGGTCTGTCCAAAAGATGCGACCCGATTCAAGCACCTCCGGAAGTACACATACAACTATGAGGCTGAGAGTTCCAGTGGAGTCCCTGGGACTGCTGATTCAAGAAGTGCCACCAGGATCAACTGCAAGGTTGAGCTGGAGGTTCCCCAGCTCTGCAGCTTCATCCTGAAGACCAGCCAGTGCACCCTGAAAGAGGTGTATGGCTTCAACCCTGAGGGCAAAGCCTTGCTGAAGAAAACCAAGAACTCTGAGGAGTTTGCTGCAGCCATGTCCAGGTATGAGCTCAAGCTGGCCATTCCAGAAGGGAAGCAGGTTTTCCTTTACCCGGAGAAAGATGAACCTACTTACATCCTGAACATCAAGAGGGGCATCATTTCTGCCCTCCTGGTTCCCCCAGAGACAGAAGAAGCCAAGCAAGTGTTGTTTCTGGATACCGTGTATGGAAACTGCTCCACTCACTTTACCGTCAAGACGAGGAAGGGCAATGTGGCAACAGAAATATCCACTGAAAGAGACCTGGGGCAGTGTGATCGCTTCAAGCCCATCCGCACAGGCATCAGCCCACTTGCTCTCATCAAAGGCATGACCCGCCCCTTGTCAACTCTGATCAGCAGCAGCCAGTCCTGTCAGTACACACTGGACGCTAAGAGGAAGCATGTGGCAGAAGCCATCTGCAAGGAGCAACACCTCTTCCTGCCTTTCTCCTACAAGAATAAGTATGGGATGGTAGCACAAGTGACACAGACTTTGAAACTTGAAGACACACCAAAGATCAACAGCCGCTTCTTTGGTGAAGGTACTAAGAAGATGGGCCTCGCATTTGAGAGCACCAAATCCACATCACCTCCAAAGCAGGCCGAAGCTGTTTTGAAGACTCTCCAGGAACTGAAAAAACTAACCATCTCTGAGCAAAATATCCAGAGAGCTAATCTCTTCAATAAGCTGGTTACTGAGCTGAGAGGCCTCAGTGATGAAGCAGTCACATCTCTCTTGCCACAGCTGATTGAGGTGTCCAGCCCCATCACTTTACAAGCCTTGGTTCAGTGTGGACAGCCTCAGTGCTCCACTCACATCCTCCAGTGGCTGAAACGTGTGCATGCCAACCCCCTTCTGATAGATGTGGTCACCTACCTGGTGGCCCTGATCCCCGAGCCCTCAGCACAGCAGCTGCGAGAGATCTTCAACATGGCGAGGGATCAGCGCAGCCGAGCCACCTTGTATGCGCTGAGCCACGCGGTCAACAACTATCATAAGACAAACCCTACAGGGACCCAGGAGCTGCTGGACATTGCTAATTACCTGATGGAACAGATTCAAGATGACTGCACTGGGGATGAAGATTACACCTATTTGATTCTGCGGGTCATTGGAAATATGGGCCAAACCATGGAGCAGTTAACTCCAGAACTCAAGTCTTCAATCCTGAAATGTGTCCAAAGTACAAAGCCATCACTGATGATCCAGAAAGCTGCCATCCAGGCTCTGCGGAAAATGGAGCCTAAAGACAAGGACCAGGAGGTTCTTCTTCAGACTTTCCTTGATGATGCTTCTCCGGGAGATAAGCGACTGGCTGCCTATCTTATGTTGATGAGGAGTCCTTCACAGGCAGATATTAACAAAATTGTCCAAATTCTACCATGGGAACAGAATGAGCAAGTGAAGAACTTTGTGGCTTCCCATATTGCCAATATCTTGAACTCAGAAGAATTGGATATCCAAGA
［配列番号１９］
【0056】
したがって、好ましくはＡＰＯＢは、実質的に配列番号１９に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0057】
一実施形態において、ＳＥＰＰ１は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１０７５１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６４１４；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２５０７２２；ＯＭＩＭ：６０１４８４；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ４９９０８により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ４９９０８により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号２０として提供される：
MWRSLGLALALCLLPSGGTESQDQSSLCKQPPAWSIRDQDPMLNSNGSVTVVALLQASUY
LCILQASKLEDLRVKLKKEGYSNISYIVVNHQGISSRLKYTHLKNKVSEHIPVYQQEENQ
TDVWTLLNGSKDDFLIYDRCGRLVYHLGLPFSFLTFPYVEEAIKIAYCEKKCGNCSLTTL
KDEDFCKRVSLATVDKTVETPSPHYHHEHHHNHGHQHLGSSELSENQQPGAPNAPTHPAP
PGLHHHHKHKGQHRQGHPENRDMPASEDLQDLQKKLCRKRCINQLLCKLPTDSELAPRSU
CCHCRHLIFEKTGSAITUQCKENLPSLCSUQGLRAEENITESCQURLPPAAUQISQQLIP
TEASASURUKNQAKKUEUPSN
［配列番号２０］
MWRSLGLALALCLLPSGGTESQDQSSLCKQPPAWSIRDQDPMLNSNGSVTVVALLQASUY
LCILQASKLEDLRVKLKKEGYSNISYIVVNHQGISSRLKYTHLKNKVSEHIPVYQQEENQ
TDVWTLLNGSKDDFLIYDRCGRLVYHLGLPFSFLTFPYVEEAIKIAYCEKKCGNCSLTTL
KDEDFCKRVSLATVDKTVETPSPHYHHEHHHNHGHQHLGSSELSENQQPGAPNAPTHPAP
PGLHHHHKHKGQHRQGHPENRDMPASEDLQDLQKKLCRKRCINQLLCKLPTDSELAPRSU
CCHCRHLIFEKTGSAITUQCKENLPSLCSUQGLRAEENITESCQURLPPAAUQISQQLIP
TEASASURUKNQAKKUEUPSN
［配列番号２０］
【0058】
したがって、好ましくはＳＥＰＰ１は、実質的に配列番号２０に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0059】
一実施形態において、ＳＥＰＰ１は、以下のとおり、本明細書において配列番号２１として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
ACAGACAGGCAGGTGCAGGAGACGGGGTGAGCGCTTTTGGGCTCTAGCCCCATGGCAGCATCTAGGGGTGTGTTACAATTAATGCTCTTTTAGCAGTTGCTGTTCGCGGATGGCTAAGTGTTAAACCAGCTCAGTGGAGAGTCAGGGTGGCAGCCTTTTACGCCCTGTCCTCTTGGTACCCGGGTCTTTGTCTAGCATCCAGGAAGAATCAGGTCCTACAGACTTGAAGGATGGTGAATACAGAGATTTTATTGAATGATGGAGGAGGCTTTCAGCAGGATGGATGGGGAGCTGGAAAGCGGATGGAGTGAGAAGATAATCTTCCCCTGGGGTTTGGCCATCCCATGGCTGATCTCTCTGACAGTCCCCAGCCGAACTCCTCTCGATGTTCAGACACTCTTTCTCCTCTCTCCTCTGCCACACTGCTCTGCTGCTCTTCTGCTCATGGAGCCTGAGGACAACCCCAGCAATGTGGAGAAGCCTGGGGCTTGCCCTGGCTCTCTGTCTCCTCCCATCGGGAGGAACAGAGAGCCAGGACCAAAGCTCCTTATGTAAGCAACCCCCAGCCTGGAGCATAAGAGATCAAGATCCAATGCTAAACTCCAATGGTTCAGTGACTGTGGTTGCTCTTCTTCAAGCCAGCTGATACCTGTGCATACTGCAGGCATCTAAATTAGAAGACCTGCGAGTAAAACTGAAGAAAGAAGGATATTCTAATATTTCTTATATTGTTGTTAATCATCAAGGAATCTCTTCTCGATTAAAATACACACATCTTAAGAATAAGGTTTCAGAGCATATTCCTGTTTATCAACAAGAAGAAAACCAAACAGATGTCTGGACTCTTTTAAATGGAAGCAAAGATGACTTCCTCATATATGATAGATGTGGCCGTCTTGTATATCATCTTGGTTTGCCTTTTTCCTTCCTAACTTTCCCATATGTAGAAGAAGCCATTAAGATTGCTTACTGTGAAAAGAAATGTGGAAACTGCTCTCTCACGACTCTCAAAGATGAAGACTTTTGTAAACGTGTATCTTTGGCTACTGTGGATAAAACAGTTGAAACTCCATCGCCTCATTACCATCATGAGCATCATCACAATCATGGACATCAGCACCTTGGCAGCAGTGAGCTTTCAGAGAATCAGCAACCAGGAGCACCAAATGCTCCTACTCATCCTGCTCCTCCAGGCCTTCATCACCACCATAAGCACAAGGGTCAGCATAGGCAGGGTCACCCAGAGAACCGAGATATGCCAGCAAGTGAAGATTTACAAGATTTACAAAAGAAGCTCTGTCGAAAGAGATGTATAAATCAATTACTCTGTAAATTGCCCACAGATTCAGAGTTGGCTCCTAGGAGCTGATGCTGCCATTGTCGACATCTGATATTTGAAAAAACAGGGTCTGCAATCACCTGACAGTGTAAAGAAAACCTCCCATCTTTATGTAGCTGACAGGGACTTCGGGCAGAGGAGAACATAACTGAATCTTGTCAGTGACGTTTGCCTCCAGCTGCCTGACAAATAAGTCAGCAGCTTATACCCACAGAAGCCAGTGCCAGTTGACGCTGAAAGAATCAGGCAAAAAAGTGAGAATGACCTTCAAACTAAATATTTAAAATAGGACATACTCCCCAATTTAGTCTAGACACAATTTCATTTCCAGCATTTTTATAAACTACCAAATTAGTGAACCAAAAATAGAAATTAGATTTGTGCAAACATGGAGAAATCTACTGAATTGGCTTCCAGATTTTAAATTTTATGTCATAGAAATATTGACTCAAACCATATTTTTTATGATGGAGCAACTGAAAGGTGATTGCAGCTTTTGGTTAATATGTCTTTTTTTTTCTTTTTCCAGTGTTCTATTTGCTTTAATGAGAATAGAAACGTAAACTATGACCTAGGGGTTTCTGTTGGATAATTAGCAGTTTAGAATGGAGGAAGAACAACAAAGACATGCTTTCCATTTTTTTCTTTACTTATCTCTCAAAACAATATTACTTTGTCTTTTCAATCTTCTACTTTTAACTAATAAAATAAGTGGATTTTGTATTTTAAGATCCAGAAATACTTAACACGTGAATATTTTGCTAAAAAAGCATATATAACTATTTTAAATATCCATTTATCTTTTGTATATCTAAGACTCATCCTGATTTTTACTATCACACATGAATAAAGCCTTTGTATCTT
T
［配列番号２１］
ACAGACAGGCAGGTGCAGGAGACGGGGTGAGCGCTTTTGGGCTCTAGCCCCATGGCAGCATCTAGGGGTGTGTTACAATTAATGCTCTTTTAGCAGTTGCTGTTCGCGGATGGCTAAGTGTTAAACCAGCTCAGTGGAGAGTCAGGGTGGCAGCCTTTTACGCCCTGTCCTCTTGGTACCCGGGTCTTTGTCTAGCATCCAGGAAGAATCAGGTCCTACAGACTTGAAGGATGGTGAATACAGAGATTTTATTGAATGATGGAGGAGGCTTTCAGCAGGATGGATGGGGAGCTGGAAAGCGGATGGAGTGAGAAGATAATCTTCCCCTGGGGTTTGGCCATCCCATGGCTGATCTCTCTGACAGTCCCCAGCCGAACTCCTCTCGATGTTCAGACACTCTTTCTCCTCTCTCCTCTGCCACACTGCTCTGCTGCTCTTCTGCTCATGGAGCCTGAGGACAACCCCAGCAATGTGGAGAAGCCTGGGGCTTGCCCTGGCTCTCTGTCTCCTCCCATCGGGAGGAACAGAGAGCCAGGACCAAAGCTCCTTATGTAAGCAACCCCCAGCCTGGAGCATAAGAGATCAAGATCCAATGCTAAACTCCAATGGTTCAGTGACTGTGGTTGCTCTTCTTCAAGCCAGCTGATACCTGTGCATACTGCAGGCATCTAAATTAGAAGACCTGCGAGTAAAACTGAAGAAAGAAGGATATTCTAATATTTCTTATATTGTTGTTAATCATCAAGGAATCTCTTCTCGATTAAAATACACACATCTTAAGAATAAGGTTTCAGAGCATATTCCTGTTTATCAACAAGAAGAAAACCAAACAGATGTCTGGACTCTTTTAAATGGAAGCAAAGATGACTTCCTCATATATGATAGATGTGGCCGTCTTGTATATCATCTTGGTTTGCCTTTTTCCTTCCTAACTTTCCCATATGTAGAAGAAGCCATTAAGATTGCTTACTGTGAAAAGAAATGTGGAAACTGCTCTCTCACGACTCTCAAAGATGAAGACTTTTGTAAACGTGTATCTTTGGCTACTGTGGATAAAACAGTTGAAACTCCATCGCCTCATTACCATCATGAGCATCATCACAATCATGGACATCAGCACCTTGGCAGCAGTGAGCTTTCAGAGAATCAGCAACCAGGAGCACCAAATGCTCCTACTCATCCTGCTCCTCCAGGCCTTCATCACCACCATAAGCACAAGGGTCAGCATAGGCAGGGTCACCCAGAGAACCGAGATATGCCAGCAAGTGAAGATTTACAAGATTTACAAAAGAAGCTCTGTCGAAAGAGATGTATAAATCAATTACTCTGTAAATTGCCCACAGATTCAGAGTTGGCTCCTAGGAGCTGATGCTGCCATTGTCGACATCTGATATTTGAAAAAACAGGGTCTGCAATCACCTGACAGTGTAAAGAAAACCTCCCATCTTTATGTAGCTGACAGGGACTTCGGGCAGAGGAGAACATAACTGAATCTTGTCAGTGACGTTTGCCTCCAGCTGCCTGACAAATAAGTCAGCAGCTTATACCCACAGAAGCCAGTGCCAGTTGACGCTGAAAGAATCAGGCAAAAAAGTGAGAATGACCTTCAAACTAAATATTTAAAATAGGACATACTCCCCAATTTAGTCTAGACACAATTTCATTTCCAGCATTTTTATAAACTACCAAATTAGTGAACCAAAAATAGAAATTAGATTTGTGCAAACATGGAGAAATCTACTGAATTGGCTTCCAGATTTTAAATTTTATGTCATAGAAATATTGACTCAAACCATATTTTTTATGATGGAGCAACTGAAAGGTGATTGCAGCTTTTGGTTAATATGTCTTTTTTTTTCTTTTTCCAGTGTTCTATTTGCTTTAATGAGAATAGAAACGTAAACTATGACCTAGGGGTTTCTGTTGGATAATTAGCAGTTTAGAATGGAGGAAGAACAACAAAGACATGCTTTCCATTTTTTTCTTTACTTATCTCTCAAAACAATATTACTTTGTCTTTTCAATCTTCTACTTTTAACTAATAAAATAAGTGGATTTTGTATTTTAAGATCCAGAAATACTTAACACGTGAATATTTTGCTAAAAAAGCATATATAACTATTTTAAATATCCATTTATCTTTTGTATATCTAAGACTCATCCTGATTTTTACTATCACACATGAATAAAGCCTTTGTATCTT
T
［配列番号２１］
【0060】
したがって、好ましくはＳＥＰＰ１は、実質的に配列番号２１に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0061】
一実施形態において、ＴＦＦ３は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１１７５７；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：７０３３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６０１８０；ＯＭＩＭ：６００６３３；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０７６５４により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｑ０７６５４により表され得、これは以下の通り、本明細書において配列番号２２として提供される：
MKRVLSCVPEPTVVMAARALCMLGLVLALLSSSSAEEYVGLSANQCAVPAKDRVDCGYPH
VTPKECNNRGCCFDSRIPGVPWCFKPLQEAECTF
［配列番号２２］
MKRVLSCVPEPTVVMAARALCMLGLVLALLSSSSAEEYVGLSANQCAVPAKDRVDCGYPH
VTPKECNNRGCCFDSRIPGVPWCFKPLQEAECTF
［配列番号２２］
【0062】
したがって、好ましくはＴＦＦ３は、実質的に配列番号２２に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0063】
一実施形態において、ＴＦＦ３は、以下のとおり、本明細書において配列番号２３として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
CGCTCCCCAGTAGAGGACCCGGAACCAGAACTGGAATCCGCCCTTACCGCTTGCTGCCAAAACAGTGGGGGCTGAACTGACCTCTCCCCTTTGGGAGAGAAAAACTGTCTGGGAGCTTGACAAAGGCATGCAGGAGAGAACAGGAGCAGCCACAGCCAGGAGGGAGAGCCTTCCCCAAGCAAACAATCCAGAGCAGCTGTGCAAACAACGGTGCATAAATGAGGCCTCCTGGACCATGAAGCGAGTCCTGAGCTGCGTCCCGGAGCCCACGGTGGTCATGGCTGCCAGAGCGCTCTGCATGCTGGGGCTGGTCCTGGCCTTGCTGTCCTCCAGCTCTGCTGAGGAGTACGTGGGCCTGTCTGCAAACCAGTGTGCCGTGCCAGCCAAGGACAGGGTGGACTGCGGCTACCCCCATGTCACCCCCAAGGAGTGCAACAACCGGGGCTGCTGCTTTGACTCCAGGATCCCTGGAGTGCCTTGGTGTTTCAAGCCCCTGCAGGAAGCAGAATGCACCTTCTGAGGCACCTCCAGCTGCCCCCGGCCGGGGGATGCGAGGCTCGGAGCACCCTTGCCCGGCTGTGATTGCTGCCAGGCACTGTTCATCTCAGCTTTTCTGTCCCTTTGCTCCCGGCAAGCGCTTCTGCTGAAAGTTCATATCTGGAGCCTGATGTCTTAACGAATAAAGGTCCCATGCTCCACCCGAGGACAGTTCTTCGTGCCTGAGACTTTCTGAGGTTGTGCTTTATTTCTGCTGCGTCGTGGGAGAGGGCGGGAGGGTGTCAGGGGAGAGTCTGCCCAGGCCTCAAGGGCAGGAAAAGACTCCCTAAGGAGCTGCAGTGCATGCAAGGATATTTTGAATCCAGACTGGCACCCACGTCACAGGAAAGCCTAGGAACACTGTAAGTGCCGCTTCCTCGGGAAAGCAGAAAAAATACATTTCAGGTAGAAGTTTTCAAAAATCACAAGTCTTTCTTGGTGAAGACAGCAAGCCAATAAAACTGTCTTCCAAAGTGGTCCTTTATTTCACAACCACTCTCGCTACTGTTCAATACTTGTACTATTCCTGGGTTTTGTTTCTTTGTACAGTAAACATTATGAACAAACAGGCA
［配列番号２３］
CGCTCCCCAGTAGAGGACCCGGAACCAGAACTGGAATCCGCCCTTACCGCTTGCTGCCAAAACAGTGGGGGCTGAACTGACCTCTCCCCTTTGGGAGAGAAAAACTGTCTGGGAGCTTGACAAAGGCATGCAGGAGAGAACAGGAGCAGCCACAGCCAGGAGGGAGAGCCTTCCCCAAGCAAACAATCCAGAGCAGCTGTGCAAACAACGGTGCATAAATGAGGCCTCCTGGACCATGAAGCGAGTCCTGAGCTGCGTCCCGGAGCCCACGGTGGTCATGGCTGCCAGAGCGCTCTGCATGCTGGGGCTGGTCCTGGCCTTGCTGTCCTCCAGCTCTGCTGAGGAGTACGTGGGCCTGTCTGCAAACCAGTGTGCCGTGCCAGCCAAGGACAGGGTGGACTGCGGCTACCCCCATGTCACCCCCAAGGAGTGCAACAACCGGGGCTGCTGCTTTGACTCCAGGATCCCTGGAGTGCCTTGGTGTTTCAAGCCCCTGCAGGAAGCAGAATGCACCTTCTGAGGCACCTCCAGCTGCCCCCGGCCGGGGGATGCGAGGCTCGGAGCACCCTTGCCCGGCTGTGATTGCTGCCAGGCACTGTTCATCTCAGCTTTTCTGTCCCTTTGCTCCCGGCAAGCGCTTCTGCTGAAAGTTCATATCTGGAGCCTGATGTCTTAACGAATAAAGGTCCCATGCTCCACCCGAGGACAGTTCTTCGTGCCTGAGACTTTCTGAGGTTGTGCTTTATTTCTGCTGCGTCGTGGGAGAGGGCGGGAGGGTGTCAGGGGAGAGTCTGCCCAGGCCTCAAGGGCAGGAAAAGACTCCCTAAGGAGCTGCAGTGCATGCAAGGATATTTTGAATCCAGACTGGCACCCACGTCACAGGAAAGCCTAGGAACACTGTAAGTGCCGCTTCCTCGGGAAAGCAGAAAAAATACATTTCAGGTAGAAGTTTTCAAAAATCACAAGTCTTTCTTGGTGAAGACAGCAAGCCAATAAAACTGTCTTCCAAAGTGGTCCTTTATTTCACAACCACTCTCGCTACTGTTCAATACTTGTACTATTCCTGGGTTTTGTTTCTTTGTACAGTAAACATTATGAACAAACAGGCA
［配列番号２３］
【0064】
したがって、好ましくはＴＦＦ３は、実質的に配列番号２３に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0065】
一実施形態において、ＩＬ６は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ；ＨＧＮＣ：６０１８；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：３５６９；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３６２４４；ＯＭＩＭ：１４７６２０；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０５２３１により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ０５２３１により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号２４として提供される：
MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM
［配列番号２４］
MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAPVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM
［配列番号２４］
【0066】
したがって、好ましくはＩＬ６は、実質的に配列番号２４に示されるアミノ酸配列又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0067】
一実施形態において、ＩＬ６は、以下のとおり、本明細書において配列番号２５として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AGGTAACACCATGTTTGGTAAATAAGTGTTTTGGTGTTGTGCAAGGGTCTGGTTTCAGCCTGAAGCCATCTCAGAGCTGTCTGGGTCTCTGGAGACTGGAGGGACAACCTAGTCTAGAGCCCATTTGCATGAGACCAAGGATCCTCCTGCAAGAGACACCATCCTGAGGGAAGAGGGCTTCTGAACCAGCTTGACCCAATAAGAAATTCTTGGGTGCCGACGCGGAAGCAGATTCAGAGCCTAGAGCCGTGCCTGCGTCCGTAGTTTCCTTCTAGCTTCTTTTGATTTCAAATCAAGACTTACAGGGAGAGGGAGCGATAAACACAAACTCTGCAAGATGCCACAAGGTCCTCCTTTGACATCCCCAACAAAGAGGACTGGAGATGTCTGAGGCTCATTCTGCCCTCGAGCCCACCGGGAACGAAAGAGAAGCTCTATCTCCCCTCCAGGAGCCCAGCTATGAACTCCTTCTCCACAAGCGCCTTCGGTCCAGTTGCCTTCTCCCTGGGGCTGCTCCTGGTGTTGCCTGCTGCCTTCCCTGCCCCAGTACCCCCAGGAGAAGATTCCAAAGATGTAGCCGCCCCACACAGACAGCCACTCACCTCTTCAGAACGAATTGACAAACAAATTCGGTACATCCTCGACGGCATCTCAGCCCTGAGAAAGGAGACATGTAACAAGAGTAACATGTGTGAAAGCAGCAAAGAGGCACTGGCAGAAAACAACCTGAACCTTCCAAAGATGGCTGAAAAAGATGGATGCTTCCAATCTGGATTCAATGAGGAGACTTGCCTGGTGAAAATCATCACTGGTCTTTTGGAGTTTGAGGTATACCTAGAGTACCTCCAGAACAGATTTGAGAGTAGTGAGGAACAAGCCAGAGCTGTGCAGATGAGTACAAAAGTCCTGATCCAGTTCCTGCAGAAAAAGGCAAAGAATCTAGATGCAATAACCACCCCTGACCCAACCACAAATGCCAGCCTGCTGACGAAGCTGCAGGCACAGAACCAGTGGCTGCAGGACATGACAACTCATCTCATTCTGCGCAGCTTTAAGGAGTTCCTGCAGTCCAGCCTGAGGGCTCTTCGGCAAATGTAGCATGGGCACCTCAGATTGTTGTTGTTAATGGGCATTCCTTCTTCTGGTCAGAAACCTGTCCACTGGGCACAGAACTTATGTTGTTCTCTATGGAGAACTAAAAGTATGAGCGTTAGGACACTATTTTAATTATTTTTAATTTATTAATATTTAAATATGTGAAGCTGAGTTAATTTATGTAAGTCATATTTATATTTTTAAGAAGTACCACTTGAAACATTTTATGTATTAGTTTTGAAATAATAATGGAAAGTGGCTATGCAGTTTGAATATCCTTTGTTTCAGAGCCAGATCATTTCTTGGAAAGTGTAGGCTTACCTCAAATAAATGGCTAACTTATACATATTTTTAAAGAAATATTTATATTGTATTTATATAATGTATAAATGGTTTTTATACCAATAAATGGCATTTTAAAAAATTCAGCA
［配列番号２５］
AGGTAACACCATGTTTGGTAAATAAGTGTTTTGGTGTTGTGCAAGGGTCTGGTTTCAGCCTGAAGCCATCTCAGAGCTGTCTGGGTCTCTGGAGACTGGAGGGACAACCTAGTCTAGAGCCCATTTGCATGAGACCAAGGATCCTCCTGCAAGAGACACCATCCTGAGGGAAGAGGGCTTCTGAACCAGCTTGACCCAATAAGAAATTCTTGGGTGCCGACGCGGAAGCAGATTCAGAGCCTAGAGCCGTGCCTGCGTCCGTAGTTTCCTTCTAGCTTCTTTTGATTTCAAATCAAGACTTACAGGGAGAGGGAGCGATAAACACAAACTCTGCAAGATGCCACAAGGTCCTCCTTTGACATCCCCAACAAAGAGGACTGGAGATGTCTGAGGCTCATTCTGCCCTCGAGCCCACCGGGAACGAAAGAGAAGCTCTATCTCCCCTCCAGGAGCCCAGCTATGAACTCCTTCTCCACAAGCGCCTTCGGTCCAGTTGCCTTCTCCCTGGGGCTGCTCCTGGTGTTGCCTGCTGCCTTCCCTGCCCCAGTACCCCCAGGAGAAGATTCCAAAGATGTAGCCGCCCCACACAGACAGCCACTCACCTCTTCAGAACGAATTGACAAACAAATTCGGTACATCCTCGACGGCATCTCAGCCCTGAGAAAGGAGACATGTAACAAGAGTAACATGTGTGAAAGCAGCAAAGAGGCACTGGCAGAAAACAACCTGAACCTTCCAAAGATGGCTGAAAAAGATGGATGCTTCCAATCTGGATTCAATGAGGAGACTTGCCTGGTGAAAATCATCACTGGTCTTTTGGAGTTTGAGGTATACCTAGAGTACCTCCAGAACAGATTTGAGAGTAGTGAGGAACAAGCCAGAGCTGTGCAGATGAGTACAAAAGTCCTGATCCAGTTCCTGCAGAAAAAGGCAAAGAATCTAGATGCAATAACCACCCCTGACCCAACCACAAATGCCAGCCTGCTGACGAAGCTGCAGGCACAGAACCAGTGGCTGCAGGACATGACAACTCATCTCATTCTGCGCAGCTTTAAGGAGTTCCTGCAGTCCAGCCTGAGGGCTCTTCGGCAAATGTAGCATGGGCACCTCAGATTGTTGTTGTTAATGGGCATTCCTTCTTCTGGTCAGAAACCTGTCCACTGGGCACAGAACTTATGTTGTTCTCTATGGAGAACTAAAAGTATGAGCGTTAGGACACTATTTTAATTATTTTTAATTTATTAATATTTAAATATGTGAAGCTGAGTTAATTTATGTAAGTCATATTTATATTTTTAAGAAGTACCACTTGAAACATTTTATGTATTAGTTTTGAAATAATAATGGAAAGTGGCTATGCAGTTTGAATATCCTTTGTTTCAGAGCCAGATCATTTCTTGGAAAGTGTAGGCTTACCTCAAATAAATGGCTAACTTATACATATTTTTAAAGAAATATTTATATTGTATTTATATAATGTATAAATGGTTTTTATACCAATAAATGGCATTTTAAAAAATTCAGCA
［配列番号２５］
【0068】
したがって、好ましくはＩＬ６は、実質的に配列番号２５に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0069】
一実施形態において、ＣＨＩ３Ｌ１は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ；ＨＧＮＣ：１９３２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：１１１６；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３３０４８；ＯＭＩＭ：６０１５２５；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ３６２２２により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ３６２２２により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号２６として提供される：
MGVKASQTGFVVLVLLQCCSAYKLVCYYTSWSQYREGDGSCFPDALDRFLCTHIIYSFANISNDHIDTWEWNDVTLYGMLNTLKNRNPNLKTLLSVGGWNFGSQRFSKIASNTQSRRTFIKSVPPFLRTHGFDGLDLAWLYPGRRDKQHFTTLIKEMKAEFIKEAQPGKKQLLLSAALSAGKVTIDSSYDIAKISQHLDFISIMTYDFHGAWRGTTGHHSPLFRGQEDASPDRFSNTDYAVGYMLRLGAPASKLVMGIPTFGRSFTLASSETGVGAPISGPGIPGRFTKEAGTLAYYEICDFLRGATVHRILGQQVPYATKGNQWVGYDDQESVKSKVQYLKDRQLAGAMVWALDLDDFQGSFCGQDLRFPLTNAIKDALAAT
［配列番号２６］
MGVKASQTGFVVLVLLQCCSAYKLVCYYTSWSQYREGDGSCFPDALDRFLCTHIIYSFANISNDHIDTWEWNDVTLYGMLNTLKNRNPNLKTLLSVGGWNFGSQRFSKIASNTQSRRTFIKSVPPFLRTHGFDGLDLAWLYPGRRDKQHFTTLIKEMKAEFIKEAQPGKKQLLLSAALSAGKVTIDSSYDIAKISQHLDFISIMTYDFHGAWRGTTGHHSPLFRGQEDASPDRFSNTDYAVGYMLRLGAPASKLVMGIPTFGRSFTLASSETGVGAPISGPGIPGRFTKEAGTLAYYEICDFLRGATVHRILGQQVPYATKGNQWVGYDDQESVKSKVQYLKDRQLAGAMVWALDLDDFQGSFCGQDLRFPLTNAIKDALAAT
［配列番号２６］
【0070】
したがって、好ましくはＣＨＩ３Ｌ１は、実質的に配列番号２６に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0071】
一実施形態において、ＣＨＩ３Ｌ１は、以下の通り、本明細書において配列番号２７として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAATGGGTGTGAAGGCGTCTCAAACAGGCTTTGTGGTCCTGGTGCTGCTCCAGTGCTGCTCTGCATACAAACTGGTCTGCTACTACACCAGCTGGTCCCAGTACCGGGAAGGCGATGGGAGCTGCTTCCCAGATGCCCTTGACCGCTTCCTCTGTACCCACATCATCTACAGCTTTGCCAATATAAGCAACGATCACATCGACACCTGGGAGTGGAATGATGTGACGCTCTACGGCATGCTCAACACACTCAAGAACAGGAACCCCAACCTGAAGACTCTCTTGTCTGTCGGAGGATGGAACTTTGGGTCTCAAAGATTTTCCAAGATAGCCTCCAACACCCAGAGTCGCCGGACTTTCATCAAGTCAGTACCGCCATTTCTGCGCACCCATGGCTTTGATGGGCTGGACCTTGCCTGGCTCTACCCTGGACGGAGAGACAAACAGCATTTTACCACCCTAATCAAGGAAATGAAGGCCGAATTTATAAAGGAAGCCCAGCCAGGGAAAAAGCAGCTCCTGCTCAGCGCAGCACTGTCTGCGGGGAAGGTCACCATTGACAGCAGCTATGACATTGCCAAGATATCCCAACACCTGGATTTCATTAGCATCATGACCTACGATTTTCATGGAGCCTGGCGTGGGACCACAGGCCATCACAGTCCCCTGTTCCGAGGTCAGGAGGATGCAAGTCCTGACAGATTCAGCAACACTGACTATGCTGTGGGGTACATGTTGAGGCTGGGGGCTCCTGCCAGTAAGCTGGTGATGGGCATCCCCACCTTCGGGAGGAGCTTCACTCTGGCTTCTTCTGAGACTGGTGTTGGAGCCCCAATCTCAGGACCGGGAATTCCAGGCCGGTTCACCAAGGAGGCAGGGACCCTTGCCTACTATGAGATCTGTGACTTCCTCCGCGGAGCCACAGTCCATAGAATCCTCGGCCAGCAGGTCCCCTATGCCACCAAGGGCAACCAGTGGGTAGGATACGACGACCAGGAAAGCGTCAAAAGCAAGGTGCAGTACCTGAAGGACAGGCAGCTGGCGGGCGCCATGGTATGGGCCCTGGACCTGGATGACTTCCAGGGCTCCTTCTGTGGCCAGGATCTGCGCTTCCCTCTCACCAATGCCATCAAGGATGCACTCGCTGCAACGTAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACACACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTGGTATCTGGGCTAGCCAAGGTTAATCCATCAGAGTTGTGGGTTTTCAGGCCCAGACAGCCCGCAGAGCCATCTGCCTGCTGGGTGAGGGACTAAGGGAGTGGGCAGAGGGGGAGGAGAAGCAGAGCCAGGGGAGGGACTGAGGCTGCAACCAGGAGGTGGGGGTGGGGGAGGTGGGTCTCAGTTGCTTGGGGGAGGGAGCAGGGCGGAAGGGCAGGATGCACTTGCAGGGGTCTCATCCTGGATTTCTCTTCAGGTGAGTAATCCCTCCACCTCCACTTTTAAGTCCAGAGGCGTGGCGAGGGCACAGGGCAGGTGTGGAGGAGGTCTTAGCTCCAAGGGAACACTTTGCCAGGTTCTTCTGTGCTTCCAATGACTTCGAAATAGTCACGTTTGCTAAACTGGAGTGAGGAGTATATGGATGTTTATTTTGCTATACTCTTTGGTATATGTGAAAATTCTCAAAATAAGAAACTTTAAAAGGTCCTGGTTCAGTGAAGGCTTTGACTAACAGCCCCTGGGAGCCGCTAGTACAGTTGCCCAGTAGCTGCTTGGATGAGTGATGCCCACATTGTTTGCAGCAGGAGAAACAGAATTAGAGGCGAGGAAGGATTTCCTGGTCCATTGTGATATTGTGCCCCAGCCTGGGGGACATGCCGAGGGAGCACAGGACTGCCATTCCGGGTGGGTTACAAGTTAGAGGCACTCTCACCAGGAGGCAGAGAAAGGTGGGCCAGAGTCCCTCATGGATGAAGGACCTCACTGCAGGTCACTAAAGGTGCCAGCCTGAAAGCCAGGGCCATCTGTGACACAGGCTATCTTGGGCCTTCCCCTCCCACAAAGCCACTGCTTCCAGGAAGCCTGCTGTGCTGGCACCAAGTCCCATTTCATCCTTATTCCCCAGCTCCTACCCTTCCCCCACACAGTGCCTGTAGCGTATTCATCCCCTGCATTGGATCTTTTCTAAGCATTTTCAGAATAGGCCTTATTTTCACCAGTCAGGGAACTCCCCAGAGGCAGGGGGACCTGAACCAGCTCCTTTCATTTAAGAATTCTGACTTTGCTCACAATCTGCACCCCACTCCTCCCTACCCAACCCCACACCCCATTGGTGCTCAGCTCTGGGCTCAGCCTGAGGTCTCTTGCCGAATCCTGGCCCGGGCCCCATCCCAGACTTCTCCTTCAGGTTGGGCCAGGGCTGGCCAGGAGAGGAGGGACCAGCTGGGCTGGTCCCAGGGCAGGGCAACCCCACCCAGGAGGAAGGGCGAGGCCCCACCCTGCTCACCTATGTTTGGAGAGTTAGAGGGGCTTGGCTTAAATGGGTGGAGGGGATGACTGTAGGTGCTGGGCAATATTTGGGGTGATGAGAGACTGTAGACGGAAGCGCAGCTGAGCCCCTCTGGGAGAGGGGAACCCTCTCCTGCCCCTAACGTGCTCTCCAGGGAGCATGGAAAATGAGCAAGACTCTACTTTGCCATACTCTGTCTTCTCCACTGGGGAAAACAAAAATGGGCAGCAGACCTCAGAGTAACTCCCATGAAGCCTGTGACCCCTCAGAGATCCACCACTATGAATCTCTATGGGATTCCCATGATGTCCTATGGGAGGACATCAGCGGCCTAACCCAGCCTCTCACCCAAAGCAGGAAACCTTCTATGGCCTCTCAGACATGGGGCCACCCAGTGTCATGACAATGTCATTCCACTCCTGCCCTCCCCACCTCCCTGTGCTCCACAGGTAGGAGCCTCTCCCCAGGGGCAGGACGGCAGAGGATGATGGCATAGGAGTGAGGAGCTTGGGTCTCCCGCATCCACTGTATGGATGTTCCAGGGGCTCCAGACTAGATAGGTACAAGGCCTACCTGTTTGTCAAGGGCCTGCCTGATGTGTAGCAAAGAAAGCAGAGCCCAGAGAGAGAGCAGGACTTGCCAAGAGTCACACAGCAAGTTAACAGTGGATCTCCCAATTCCCTGCCAATGCTCTATTTACTACCTCACAGGCCCGAAAATATGGGACTTCTGGGGCTACCACCATTAGGGCTGGAAAGAGAGAGATGGAAACCAATGGGGACATTGAGAAGTGGGGAGACCCTGGGAGGAGTCTTTGGATTAGGTGGGGTTGGAGCAGGGCTTGAAATGGGGGTGGTTATGGCCATCGTTGGCACCCATGTGCTGGGTACTCTTTCTGTGTCCAGCACCCTGTCTCCCCATGATCCCATGTTGTCCTCACAACAGCAAGGTGAGCTGTTATATTTGTCCCCATTTTACAGATGATGAAACTGAGACTCAGGTTATAACCTTTCACAGTGGCTGGCTAGTAAGTGATAGAGCCAGACTTGGAAACCTGGAATGCCTGGCTCTAAGGCACATGCATGCCTGGAGGCGACCCCTGTCCCAATCATGCCCTCCCAGAGCTGTGTGGCCTCAGGATCCCAGCTCTGCAGGTCCTGGAAACCCCACCAGAGGCCCAAGGCACCTAGCATATCAGTGCTGAGCATGCTACAGGGCTGATTTTGGTCCTAGGTGCTGGTCAGGTCAGGGACAGGGAGGGAGGTGGGCAGGCATGAGGGAATGGGGTGGGCTAGAAGCCGGCGTCAGCTGCTGTCCTCCTGAGGACAGGTAAAGAGGGACTTCAGCCTCAGGGCAGTGTCCTGGGACCCTGTGCCCTGAAGATCTCACATAGCAAGGAAGGCTTCTTGTGACCATGGTGGGAGGTGGGAATGGGGTTCTAAGAGGTGGAAGGTTGTGACTGAGCAGAGCACCCACTTATAACTACCCACTTAGTGCATTGCCCATTGCCCACCCTTCAATCCCATACTGATGCCACCCATACCCAGCATGCACTGTGTCCAGCAGCTCTCAGCTCTGCCTGGGGGCAGCCTAAGTATCTCCAGTTACCAGGGGCAGAAGGAGAGTCTAAACAAATTGTTCACAATACCAGCAGCAATCACTTTAACTTTGGGATTTCATGCACCAGCTAGAACAAAGCACAGACCGAAAGGCAAATGTCTCCCAAAGTCATCTGTGGGCCAATAGGGGTCACCCACTGTCCGATGCTCCCTCCAGGACAGGGAGTAATTGAGTGCTGATGGGTGTGCATGGGTTTGGGGAGAAGATTAGTCAGTTTTTTAGGAAAAGGATGGGTGACTTGAGGATGGGACCACTGATGAGCCACTTTATCACTTCCACTAGGCCCCAGGCAGGTTGGGGAGTACAGCAAATGGGTTGCGCAGAGACCTAGTCCGCCCTCGATGAGTCTACCTCTCATGCCACTTGGGACCCTTTCTCTCACCTGCCTGTCTCCCATCTAGGTGAGTCTCCTGCCCCAGGCAGCCTCCCCAGAACCTCTGCCAACACTCCTGTTTCCCCGCCACCCCCAGCCCTAGCACTCCATGTAGACTGAGGACACTGGGCTTCCAGTCCCAGTTCTTCCAAAGCCTTGATGTGTGACCTTGAGCAAGTCACTTCCCTGCCCTGTGCCTCAGTTTCCCCATCTGTCAAATGAGGCATAACAATCCTTGCCTTTCCTTTTTCACCTGGGCTGTTGGCTGAGCAGTTGAGAGAGCTGCTATGAAAGTATTTTGGAAAGGGAAGTGGAAAAAGCTATTCAAACCCTCCAGCTATTGCAGAGTATTTTCTCCACACCAGGCAGAGCAGAGTGCTGGGCCCTGGAGAGGCCACACAGCAGCCTCTTTCTAGAGTGCTGGGGAGTCCTCAAGGCTCTCTCATACACACAGGCCTCCCCCTTTCCTGTTGGCCCCACGCCTCATCCTCACCCCACCCCTCATGCCTGTGAGGAACAAGGAACAGCCAAGCAGCCTCATCTCTCCTGAGAGCAGAGCCATGGGTCTCGGGAAACCCAGGAGTAAGGAACAAAGACTCTTCAAAATGACTTCAGAGCTTTCTTTAGGATCCCAGGGAGGTGTAAACTCAGTGCTTAATTAAATGGATTCTTTAGAGGGTGGGAAACAGGTGGATGTCAACCATTTGCCCCACATACCCGTATTCATGCAATCCACCCCCAGTGGGCTCACCGGTGCGGGTGTGCAAAACCTCCTCCCACCCCAGTCATCTTAGGTTCAGGTCATCCTTTGGTCCTGCTCTTTCCCCGCCAGGCTGTCTGTTGATGCTACTTTTAATCTGCTTTCACTAAGATAAGCCTGGCAGAAGTGGTGGGGGTAAGGTGGGCTGTAGGCCAGCTCCCAAATGTGTGCTGGGCATAACAGAAGACCCATTCTTGACTGAAGTGCCCTTGTGGGACCCTGAGCCCGTGCCCTGGAGTGGCACAGGGAGGTGTGCCAGCAATGGGGACCGAGGTCACTGGGGACTGCTGGGGTTCGGGCTAGTGGCCTGTCTGGCTGCTGTCTGCTTCCCTCGTTCACATCCTGCTGGAGCCTTAAATAGGAGCCCAAAAGCTTTTCTTTCTTACTTTTTTTTGAGACAAAATCTCACTCTGTTGCCCAGGCCGGAGTGCAGTGGCACAACCTCTGCCGCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAGGTGCCTGCCACCATGCCTGGCTAATTTTCGTAGTTAGAGTAGAGACGGGGTTTCACCATCTTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTCACCTCATGATCCACCTGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTCCAGGTATGAGCCACCACGCCCGGCCTAAAGCTTTTCTATTAATAATTTCCTGCCTCACCCTCCATCCCCTTCCTCCTCAGGTGAGTTCCCAGAAGGAGGGAGGGCCAGGAGGGGGCCGCAAGACCTGCCATCTGCCAGTGCTCACACACCAATCTCTCTAGCCCTCAGTACAGTCCTGCAAGAGGGGGGTCATGAGGCCCATTCCACAGATAAGGAAACTGAGGCCCAAAGTCTGGGCATGCTGCGTTGCTCTGGGAAGGTGATCTGCAGGGTAAATGGAGTGAGGGCAGGGGGCCGAATGGGGAGAGGCTGGGAGCCGAGGAGGTAGGAGTCATTGTGCCCTCAGAGCCAACCACCTGATTTCTGCATCTGTCAAATAGTAATAGCCCCTTCCTATGCCTCAAAGGATTTTTTTCAAGAATGAAACTGTAAAATTCACTTTAAAGTGACATGATCCGTTCCCGGAGGGACAGGGGAATCCCCAGTGCACCATACACCAATAACCCCTGCTAAGGCAGCAGTATTAATTGCTCAACCTTCCGCACCTGTGCACTAACTGCTCACGTTGTTCCCACCCTACCCCACCCAGGTAATGGAGTTGGGGAGAAGGTAGGATTCCCCCACACCACCAGCAGCCCTGGGGAAGGTGATTCCCCACCACGTTCTTGCTTTTTCTCCTTTGGGAATAAAGAAAATGTCCGGTTGCCCCAGCATGCCTGAGGAAGTGGAAGGGAGAGGTTAGGACATTTGTTGCTGAAAATCTCCAGCAGGTACAGGCACATGGGCCTGCACCACTAGGCACCTGGGATAGCCCTCTGGCTATGGGGCTGAGGTCTTCCTTCCAGCCCAGGAAAGAGCAGAGGTCAAGAGGCAGATTTTTTGTTTCACTCTAGCCTCTGCTACTCTGTGTGGCCTTGGGCCTGTCCTCAGTGTCAACCAGCAGGCCTCACATCTCTGTTTAAATGGAAGAAGCTAAGCAGGGCCAAGGCAGCCACCATCTCTGGGTCATTTGCCTCTGGTTTGTATAAACTTGTGTGATGCATGCAGCCTGCAGACCCTGCAGAGAGTGAGGCTGCAGGATGGAGCAGGAGCTAAAAGAGATTTGGAGAGTGGCGTCTCCTGGTGACCTGCAAGGTCTCGGCACGACTCCCCACACTGCCTTTTCCCTGTTATCTGCTCAGGTAGGTTTCCCCAAGGCCACACCTCAGGACAAAGAGAAAGAAGGAGGCCCCGCTCCCAGCAGCCAGATTCCTGTCCCTTGCACTGAGGTCTGGGCTGGGCTCACAGAGCACATGTGCCCTGTACACACTCTGGGTCAGGGAACCCAGCCCTGCTCCTCTGGGCCTCCCCTGCCAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACA
CACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTGGAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAGAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAATGGGTGTGAAGGCGTCTCAAACAGGTATCTGGGCTAGCCAAGGTTAATCCATCAGAGTTGTGGGTTTTCAGGCCCAGACAGCCCGCAGAGCCATCTGCCTGCTGGGTGAGGGACTAAGGGAGTGGGCAGAGGGGGAGGAGAAGCAGAGCCAGGGGAGGGACTGAGGCTGCAACCAGGAGGTGGGGGTGGGGGAGGTGGGTCTCAGTTGCTTGGGGGAGGGAGCAGGGCGGAAGGGCAGGATGCACTTGCAGGGGTCTCATCCTGGATTTCTCTTCAGGCTTTGTGGTCCTGGTGCTGCTCCAGTGCTGTGAGTAATCCCTCCACCTCCACTTTTAAGTCCAGAGGCGTGGCGAGGGCACAGGGCAGGTGTGGAGGAGGTCTTAGCTCCAAGGGAACACTTTGCCAGGTTCTTCTGTGCTTCCAATGACTTCGAAATAGTCACGTTTGCTAAACTGGAGTGAGGAGTATATGGATGTTTATTTTGCTATACTCTTTGGTATATGTGAAAATTCTCAAAATAAGAAACTTTAAAAGGTCCTGGTTCAGTGAAGGCTTTGACTAACAGCCCCTGGGAGCCGCTAGTACAGTTGCCCAGTAGCTGCTTGGATGAGTGATGCCCACATTGTTTGCAGCAGGAGAAACAGAATTAGAGGCGAGGAAGGATTTCCTGGTCCATTGTGATATTGTGCCCCAGCCTGGGGGACATGCCGAGGGAGCACAGGACTGCCATTCCGGGTGGGTTACAAGTTAGAGGCACTCTCACCAGGAGGCAGAGAAAGGTGGGCCAGAGTCCCTCATGGATGAAGGACCTCACTGCAGGTCACTAAAGGTGCCAGCCTGAAAGCCAGGGCCATCTGTGACACAGGCTATCTTGGGCCTTCCCCTCCCACAAAGCCACTGCTTCCAGGAAGCCTGCTGTGCTGGCACCAAGTCCCATTTCATCCTTATTCCCCAGCTCCTACCCTTCCCCCACACAGTGCCTGTAGCGTATTCATCCCCTGCATTGGATCTTTTCTAAGCATTTTCAGAATAGGCCTTATTTTCACCAGTCAGGGAACTCCCCAGAGGCAGGGGGACCTGAACCAGCTCCTTTCATTTAAGAATTCTGACTTTGCTCACAATCTGCACCCCACTCCTCCCTACCCAACCCCACACCCCATTGGTGCTCAGCTCTGGGCTCAGCCTGAGGTCTCTTGCCGAATCCTGGCCCGGGCCCCATCCCAGACTTCTCCTTCAGGCTCTGCATACAAACTGGTCTGCTACTACACCAGCTGGTCCCAGTACCGGGAAGGCGATGGGAGCTGCTTCCCAGATGCCCTTGACCGCTTCCTCTGTACCCACATCATCTACAGCTTTGCCAATATAAGCAACGATCACATCGACACCTGGGAGTGGAATGATGTGACGCTCTACGGCATGCTCAACACACTCAAGAACAGGTTGGGCCAGGGCTGGCCAGGAGAGGAGGGACCAGCTGGGCTGGTCCCAGGGCAGGGCAACCCCACCCAGGAGGAAGGGCGAGGCCCCACCCTGCTCACCTATGTTTGGAGAGTTAGAGGGGCTTGGCTTAAATGGGTGGAGGGGATGACTGTAGGTGCTGGGCAATATTTGGGGTGATGAGAGACTGTAGACGGAAGCGCAGCTGAGCCCCTCTGGGAGAGGGGAACCCTCTCCTGCCCCTAACGTGCTCTCCAGGGAGCATGGAAAATGAGCAAGACTCTACTTTGCCATACTCTGTCTTCTCCACTGGGGAAAACAAAAATGGGCAGCAGACCTCAGAGTAACTCCCATGAAGCCTGTGACCCCTCAGAGATCCACCACTATGAATCTCTATGGGATTCCCATGATGTCCTATGGGAGGACATCAGCGGCCTAACCCAGCCTCTCACCCAAAGCAGGAAACCTTCTATGGCCTCTCAGACATGGGGCCACCCAGTGTCATGACAATGTCATTCCACTCCTGCCCTCCCCACCTCCCTGTGCTCCACAGGAACCCCAACCTGAAGACTCTCTTGTCTGTCGGAGGATGGAACTTTGGGTCTCAAAGGTAGGAGCCTCTCCCCAGGGGCAGGACGGCAGAGGATGATGGCATAGGAGTGAGGAGCTTGGGTCTCCCGCATCCACTGTATGGATGTTCCAGGGGCTCCAGACTAGATAGGTACAAGGCCTACCTGTTTGTCAAGGGCCTGCCTGATGTGTAGCAAAGAAAGCAGAGCCCAGAGAGAGAGCAGGACTTGCCAAGAGTCACACAGCAAGTTAACAGTGGATCTCCCAATTCCCTGCCAATGCTCTATTTACTACCTCACAGGCCCGAAAATATGGGACTTCTGGGGCTACCACCATTAGGGCTGGAAAGAGAGAGATGGAAACCAATGGGGACATTGAGAAGTGGGGAGACCCTGGGAGGAGTCTTTGGATTAGGTGGGGTTGGAGCAGGGCTTGAAATGGGGGTGGTTATGGCCATCGTTGGCACCCATGTGCTGGGTACTCTTTCTGTGTCCAGCACCCTGTCTCCCCATGATCCCATGTTGTCCTCACAACAGCAAGGTGAGCTGTTATATTTGTCCCCATTTTACAGATGATGAAACTGAGACTCAGGTTATAACCTTTCACAGTGGCTGGCTAGTAAGTGATAGAGCCAGACTTGGAAACCTGGAATGCCTGGCTCTAAGGCACATGCATGCCTGGAGGCGACCCCTGTCCCAATCATGCCCTCCCAGAGCTGTGTGGCCTCAGGATCCCAGCTCTGCAGGTCCTGGAAACCCCACCAGAGGCCCAAGGCACCTAGCATATCAGTGCTGAGCATGCTACAGGGCTGATTTTGGTCCTAGATTTTCCAAGATAGCCTCCAACACCCAGAGTCGCCGGACTTTCATCAAGTCAGTACCGCCATTTCTGCGCACCCATGGCTTTGATGGGCTGGACCTTGCCTGGCTCTACCCTGGACGGAGAGACAAACAGCATTTTACCACCCTAATCAAGGTGCTGGTCAGGTCAGGGACAGGGAGGGAGGTGGGCAGGCATGAGGGAATGGGGTGGGCTAGAAGCCGGCGTCAGCTGCTGTCCTCCTGAGGACAGGTAAAGAGGGACTTCAGCCTCAGGGCAGTGTCCTGGGACCCTGTGCCCTGAAGATCTCACATAGCAAGGAAGGCTTCTTGTGACCATGGTGGGAGGTGGGAATGGGGTTCTAAGAGGTGGAAGGTTGTGACTGAGCAGAGCACCCACTTATAACTACCCACTTAGTGCATTGCCCATTGCCCACCCTTCAATCCCATACTGATGCCACCCATACCCAGCATGCACTGTGTCCAGCAGCTCTCAGCTCTGCCTGGGGGCAGCCTAAGTATCTCCAGTTACCAGGGGCAGAAGGAGAGTCTAAACAAATTGTTCACAATACCAGCAGCAATCACTTTAACTTTGGGATTTCATGCACCAGCTAGAACAAAGCACAGACCGAAAGGCAAATGTCTCCCAAAGTCATCTGTGGGCCAATAGGGGTCACCCACTGTCCGATGCTCCCTCCAGGACAGGGAGTAATTGAGTGCTGATGGGTGTGCATGGGTTTGGGGAGAAGATTAGTCAGTTTTTTAGGAAAAGGATGGGTGACTTGAGGATGGGACCACTGATGAGCCACTTTATCACTTCCACTAGGCCCCAGGCAGGTTGGGGAGTACAGCAAATGGGTTGCGCAGAGACCTAGTCCGCCCTCGATGAGTCTACCTCTCATGCCACTTGGGACCCTTTCTCTCACCTGCCTGTCTCCCATCTAGGAAATGAAGGCCGAATTTATAAAGGAAGCCCAGCCAGGGAAAAAGCAGCTCCTGCTCAGCGCAGCACTGTCTGCGGGGAAGGTCACCATTGACAGCAGCTATGACATTGCCAAGATATCCCAGTGAGTCTCCTGCCCCAGGCAGCCTCCCCAGAACCTCTGCCAACACTCCTGTTTCCCCGCCACCCCCAGCCCTAGCACTCCATGTAGACTGAGGACACTGGGCTTCCAGTCCCAGTTCTTCCAAAGCCTTGATGTGTGACCTTGAGCAAGTCACTTCCCTGCCCTGTGCCTCAGTTTCCCCATCTGTCAAATGAGGCATAACAATCCTTGCCTTTCCTTTTTCACCTGGGCTGTTGGCTGAGCAGTTGAGAGAGCTGCTATGAAAGTATTTTGGAAAGGGAAGTGGAAAAAGCTATTCAAACCCTCCAGCTATTGCAGAGTATTTTCTCCACACCAGGCAGAGCAGAGTGCTGGGCCCTGGAGAGGCCACACAGCAGCCTCTTTCTAGAGTGCTGGGGAGTCCTCAAGGCTCTCTCATACACACAGGCCTCCCCCTTTCCTGTTGGCCCCACGCCTCATCCTCACCCCACCCCTCATGCCTGTGAGGAACAAGGAACAGCCAAGCAGCCTCATCTCTCCTGAGAGCAGAGCCATGGGTCTCGGGAAACCCAGGAGTAAGGAACAAAGACTCTTCAAAATGACTTCAGAGCTTTCTTTAGGATCCCAGGGAGGTGTAAACTCAGTGCTTAATTAAATGGATTCTTTAGAGGGTGGGAAACAGGTGGATGTCAACCATTTGCCCCACATACCCGTATTCATGCAATCCACCCCCAGTGGGCTCACCGGTGCGGGTGTGCAAAACCTCCTCCCACCCCAGTCATCTTAGGTTCAGGTCATCCTTTGGTCCTGCTCTTTCCCCGCCAGGCTGTCTGTTGATGCTACTTTTAATCTGCTTTCACTAAGATAAGCCTGGCAGAAGTGGTGGGGGTAAGGTGGGCTGTAGGCCAGCTCCCAAATGTGTGCTGGGCATAACAGAAGACCCATTCTTGACTGAAGTGCCCTTGTGGGACCCTGAGCCCGTGCCCTGGAGTGGCACAGGGAGGTGTGCCAGCAATGGGGACCGAGGTCACTGGGGACTGCTGGGGTTCGGGCTAGTGGCCTGTCTGGCTGCTGTCTGCTTCCCTCGTTCACATCCTGCTGGAGCCTTAAATAGGAGCCCAAAAGCTTTTCTTTCTTACTTTTTTTTGAGACAAAATCTCACTCTGTTGCCCAGGCCGGAGTGCAGTGGCACAACCTCTGCCGCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAGGTGCCTGCCACCATGCCTGGCTAATTTTCGTAGTTAGAGTAGAGACGGGGTTTCACCATCTTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTCACCTCATGATCCACCTGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTCCAGGTATGAGCCACCACGCCCGGCCTAAAGCTTTTCTATTAATAATTTCCTGCCTCACCCTCCATCCCCTTCCTCCTCAGACACCTGGATTTCATTAGCATCATGACCTACGATTTTCATGGAGCCTGGCGTGGGACCACAGGCCATCACAGTCCCCTGTTCCGAGGTCAGGAGGATGCAAGTCCTGACAGATTCAGCAACACTGTGAGTTCCCAGAAGGAGGGAGGGCCAGGAGGGGGCCGCAAGACCTGCCATCTGCCAGTGCTCACACACCAATCTCTCTAGCCCTCAGTACAGTCCTGCAAGAGGGGGGTCATGAGGCCCATTCCACAGATAAGGAAACTGAGGCCCAAAGTCTGGGCATGCTGCGTTGCTCTGGGAAGGTGATCTGCAGGGTAAATGGAGTGAGGGCAGGGGGCCGAATGGGGAGAGGCTGGGAGCCGAGGAGGTAGGAGTCATTGTGCCCTCAGAGCCAACCACCTGATTTCTGCATCTGTCAAATAGTAATAGCCCCTTCCTATGCCTCAAAGGATTTTTTTCAAGAATGAAACTGTAAAATTCACTTTAAAGTGACATGATCCGTTCCCGGAGGGACAGGGGAATCCCCAGTGCACCATACACCAATAACCCCTGCTAAGGCAGCAGTATTAATTGCTCAACCTTCCGCACCTGTGCACTAACTGCTCACGTTGTTCCCACCCTACCCCACCCAGGACTATGCTGTGGGGTACATGTTGAGGCTGGGGGCTCCTGCCAGTAAGCTGGTGATGGGCATCCCCACCTTCGGGAGGAGCTTCACTCTGGCTTCTTCTGAGACTGGTGTTGGAGCCCCAATCTCAGGACCGGGAATTCCAGGCCGGTTCACCAAGGAGGCAGGGACCCTTGCCTACTATGAGGTAATGGAGTTGGGGAGAAGGTAGGATTCCCCCACACCACCAGCAGCCCTGGGGAAGGTGATTCCCCACCACGTTCTTGCTTTTTCTCCTTTGGGAATAAAGAAAATGTCCGGTTGCCCCAGCATGCCTGAGGAAGTGGAAGGGAGAGGTTAGGACATTTGTTGCTGAAAATCTCCAGCAGGTACAGGCACATGGGCCTGCACCACTAGGCACCTGGGATAGCCCTCTGGCTATGGGGCTGAGGTCTTCCTTCCAGCCCAGGAAAGAGCAGAGGTCAAGAGGCAGATTTTTTGTTTCACTCTAGCCTCTGCTACTCTGTGTGGCCTTGGGCCTGTCCTCAGTGTCAACCAGCAGGCCTCACATCTCTGTTTAAATGGAAGAAGCTAAGCAGGGCCAAGGCAGCCACCATCTCTGGGTCATTTGCCTCTGGTTTGTATAAACTTGTGTGATGCATGCAGCCTGCAGACCCTGCAGAGAGTGAGGCTGCAGGATGGAGCAGGAGCTAAAAGAGATTTGGAGAGTGGCGTCTCCTGGTGACCTGCAAGGTCTCGGCACGACTCCCCACACTGCCTTTTCCCTGTTATCTGCTCAGATCTGTGACTTCCTCCGCGGAGCCACAGTCCATAGAATCCTCGGCCAGCAGGTCCCCTATGCCACCAAGGGCAACCAGTGGGTAGGATACGACGACCAGGAAAGCGTCAAAAGCAAGGTAGGTTTCCCCAAGGCCACACCTCAGGACAAAGAGAAAGAAGGAGGCCCCGCTCCCAGCAGCCAGATTCCTGTCCCTTGCACTGAGGTCTGGGCTGGGCTCACAGAGCACATGTGCCCTGTACACACTCTGGGTCAGGGAACCCAGCCCTGCTCCTCTGGGCCTCCCCTGCCAGGTGCAGTACCTGAAGGACAGGCAGCTGGCGGGCGCCATGGTATGGGCCCTGGACCTGGATGACTTCCAGGGCTCCTTCTGTGGCCAGGATCTGCGCTTCCCTCTCACCAATGCCATCAAGGATGCACTCGCTGCAACGTAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACACACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTG
［配列番号２７］
GAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAATGGGTGTGAAGGCGTCTCAAACAGGCTTTGTGGTCCTGGTGCTGCTCCAGTGCTGCTCTGCATACAAACTGGTCTGCTACTACACCAGCTGGTCCCAGTACCGGGAAGGCGATGGGAGCTGCTTCCCAGATGCCCTTGACCGCTTCCTCTGTACCCACATCATCTACAGCTTTGCCAATATAAGCAACGATCACATCGACACCTGGGAGTGGAATGATGTGACGCTCTACGGCATGCTCAACACACTCAAGAACAGGAACCCCAACCTGAAGACTCTCTTGTCTGTCGGAGGATGGAACTTTGGGTCTCAAAGATTTTCCAAGATAGCCTCCAACACCCAGAGTCGCCGGACTTTCATCAAGTCAGTACCGCCATTTCTGCGCACCCATGGCTTTGATGGGCTGGACCTTGCCTGGCTCTACCCTGGACGGAGAGACAAACAGCATTTTACCACCCTAATCAAGGAAATGAAGGCCGAATTTATAAAGGAAGCCCAGCCAGGGAAAAAGCAGCTCCTGCTCAGCGCAGCACTGTCTGCGGGGAAGGTCACCATTGACAGCAGCTATGACATTGCCAAGATATCCCAACACCTGGATTTCATTAGCATCATGACCTACGATTTTCATGGAGCCTGGCGTGGGACCACAGGCCATCACAGTCCCCTGTTCCGAGGTCAGGAGGATGCAAGTCCTGACAGATTCAGCAACACTGACTATGCTGTGGGGTACATGTTGAGGCTGGGGGCTCCTGCCAGTAAGCTGGTGATGGGCATCCCCACCTTCGGGAGGAGCTTCACTCTGGCTTCTTCTGAGACTGGTGTTGGAGCCCCAATCTCAGGACCGGGAATTCCAGGCCGGTTCACCAAGGAGGCAGGGACCCTTGCCTACTATGAGATCTGTGACTTCCTCCGCGGAGCCACAGTCCATAGAATCCTCGGCCAGCAGGTCCCCTATGCCACCAAGGGCAACCAGTGGGTAGGATACGACGACCAGGAAAGCGTCAAAAGCAAGGTGCAGTACCTGAAGGACAGGCAGCTGGCGGGCGCCATGGTATGGGCCCTGGACCTGGATGACTTCCAGGGCTCCTTCTGTGGCCAGGATCTGCGCTTCCCTCTCACCAATGCCATCAAGGATGCACTCGCTGCAACGTAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACACACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTGGTATCTGGGCTAGCCAAGGTTAATCCATCAGAGTTGTGGGTTTTCAGGCCCAGACAGCCCGCAGAGCCATCTGCCTGCTGGGTGAGGGACTAAGGGAGTGGGCAGAGGGGGAGGAGAAGCAGAGCCAGGGGAGGGACTGAGGCTGCAACCAGGAGGTGGGGGTGGGGGAGGTGGGTCTCAGTTGCTTGGGGGAGGGAGCAGGGCGGAAGGGCAGGATGCACTTGCAGGGGTCTCATCCTGGATTTCTCTTCAGGTGAGTAATCCCTCCACCTCCACTTTTAAGTCCAGAGGCGTGGCGAGGGCACAGGGCAGGTGTGGAGGAGGTCTTAGCTCCAAGGGAACACTTTGCCAGGTTCTTCTGTGCTTCCAATGACTTCGAAATAGTCACGTTTGCTAAACTGGAGTGAGGAGTATATGGATGTTTATTTTGCTATACTCTTTGGTATATGTGAAAATTCTCAAAATAAGAAACTTTAAAAGGTCCTGGTTCAGTGAAGGCTTTGACTAACAGCCCCTGGGAGCCGCTAGTACAGTTGCCCAGTAGCTGCTTGGATGAGTGATGCCCACATTGTTTGCAGCAGGAGAAACAGAATTAGAGGCGAGGAAGGATTTCCTGGTCCATTGTGATATTGTGCCCCAGCCTGGGGGACATGCCGAGGGAGCACAGGACTGCCATTCCGGGTGGGTTACAAGTTAGAGGCACTCTCACCAGGAGGCAGAGAAAGGTGGGCCAGAGTCCCTCATGGATGAAGGACCTCACTGCAGGTCACTAAAGGTGCCAGCCTGAAAGCCAGGGCCATCTGTGACACAGGCTATCTTGGGCCTTCCCCTCCCACAAAGCCACTGCTTCCAGGAAGCCTGCTGTGCTGGCACCAAGTCCCATTTCATCCTTATTCCCCAGCTCCTACCCTTCCCCCACACAGTGCCTGTAGCGTATTCATCCCCTGCATTGGATCTTTTCTAAGCATTTTCAGAATAGGCCTTATTTTCACCAGTCAGGGAACTCCCCAGAGGCAGGGGGACCTGAACCAGCTCCTTTCATTTAAGAATTCTGACTTTGCTCACAATCTGCACCCCACTCCTCCCTACCCAACCCCACACCCCATTGGTGCTCAGCTCTGGGCTCAGCCTGAGGTCTCTTGCCGAATCCTGGCCCGGGCCCCATCCCAGACTTCTCCTTCAGGTTGGGCCAGGGCTGGCCAGGAGAGGAGGGACCAGCTGGGCTGGTCCCAGGGCAGGGCAACCCCACCCAGGAGGAAGGGCGAGGCCCCACCCTGCTCACCTATGTTTGGAGAGTTAGAGGGGCTTGGCTTAAATGGGTGGAGGGGATGACTGTAGGTGCTGGGCAATATTTGGGGTGATGAGAGACTGTAGACGGAAGCGCAGCTGAGCCCCTCTGGGAGAGGGGAACCCTCTCCTGCCCCTAACGTGCTCTCCAGGGAGCATGGAAAATGAGCAAGACTCTACTTTGCCATACTCTGTCTTCTCCACTGGGGAAAACAAAAATGGGCAGCAGACCTCAGAGTAACTCCCATGAAGCCTGTGACCCCTCAGAGATCCACCACTATGAATCTCTATGGGATTCCCATGATGTCCTATGGGAGGACATCAGCGGCCTAACCCAGCCTCTCACCCAAAGCAGGAAACCTTCTATGGCCTCTCAGACATGGGGCCACCCAGTGTCATGACAATGTCATTCCACTCCTGCCCTCCCCACCTCCCTGTGCTCCACAGGTAGGAGCCTCTCCCCAGGGGCAGGACGGCAGAGGATGATGGCATAGGAGTGAGGAGCTTGGGTCTCCCGCATCCACTGTATGGATGTTCCAGGGGCTCCAGACTAGATAGGTACAAGGCCTACCTGTTTGTCAAGGGCCTGCCTGATGTGTAGCAAAGAAAGCAGAGCCCAGAGAGAGAGCAGGACTTGCCAAGAGTCACACAGCAAGTTAACAGTGGATCTCCCAATTCCCTGCCAATGCTCTATTTACTACCTCACAGGCCCGAAAATATGGGACTTCTGGGGCTACCACCATTAGGGCTGGAAAGAGAGAGATGGAAACCAATGGGGACATTGAGAAGTGGGGAGACCCTGGGAGGAGTCTTTGGATTAGGTGGGGTTGGAGCAGGGCTTGAAATGGGGGTGGTTATGGCCATCGTTGGCACCCATGTGCTGGGTACTCTTTCTGTGTCCAGCACCCTGTCTCCCCATGATCCCATGTTGTCCTCACAACAGCAAGGTGAGCTGTTATATTTGTCCCCATTTTACAGATGATGAAACTGAGACTCAGGTTATAACCTTTCACAGTGGCTGGCTAGTAAGTGATAGAGCCAGACTTGGAAACCTGGAATGCCTGGCTCTAAGGCACATGCATGCCTGGAGGCGACCCCTGTCCCAATCATGCCCTCCCAGAGCTGTGTGGCCTCAGGATCCCAGCTCTGCAGGTCCTGGAAACCCCACCAGAGGCCCAAGGCACCTAGCATATCAGTGCTGAGCATGCTACAGGGCTGATTTTGGTCCTAGGTGCTGGTCAGGTCAGGGACAGGGAGGGAGGTGGGCAGGCATGAGGGAATGGGGTGGGCTAGAAGCCGGCGTCAGCTGCTGTCCTCCTGAGGACAGGTAAAGAGGGACTTCAGCCTCAGGGCAGTGTCCTGGGACCCTGTGCCCTGAAGATCTCACATAGCAAGGAAGGCTTCTTGTGACCATGGTGGGAGGTGGGAATGGGGTTCTAAGAGGTGGAAGGTTGTGACTGAGCAGAGCACCCACTTATAACTACCCACTTAGTGCATTGCCCATTGCCCACCCTTCAATCCCATACTGATGCCACCCATACCCAGCATGCACTGTGTCCAGCAGCTCTCAGCTCTGCCTGGGGGCAGCCTAAGTATCTCCAGTTACCAGGGGCAGAAGGAGAGTCTAAACAAATTGTTCACAATACCAGCAGCAATCACTTTAACTTTGGGATTTCATGCACCAGCTAGAACAAAGCACAGACCGAAAGGCAAATGTCTCCCAAAGTCATCTGTGGGCCAATAGGGGTCACCCACTGTCCGATGCTCCCTCCAGGACAGGGAGTAATTGAGTGCTGATGGGTGTGCATGGGTTTGGGGAGAAGATTAGTCAGTTTTTTAGGAAAAGGATGGGTGACTTGAGGATGGGACCACTGATGAGCCACTTTATCACTTCCACTAGGCCCCAGGCAGGTTGGGGAGTACAGCAAATGGGTTGCGCAGAGACCTAGTCCGCCCTCGATGAGTCTACCTCTCATGCCACTTGGGACCCTTTCTCTCACCTGCCTGTCTCCCATCTAGGTGAGTCTCCTGCCCCAGGCAGCCTCCCCAGAACCTCTGCCAACACTCCTGTTTCCCCGCCACCCCCAGCCCTAGCACTCCATGTAGACTGAGGACACTGGGCTTCCAGTCCCAGTTCTTCCAAAGCCTTGATGTGTGACCTTGAGCAAGTCACTTCCCTGCCCTGTGCCTCAGTTTCCCCATCTGTCAAATGAGGCATAACAATCCTTGCCTTTCCTTTTTCACCTGGGCTGTTGGCTGAGCAGTTGAGAGAGCTGCTATGAAAGTATTTTGGAAAGGGAAGTGGAAAAAGCTATTCAAACCCTCCAGCTATTGCAGAGTATTTTCTCCACACCAGGCAGAGCAGAGTGCTGGGCCCTGGAGAGGCCACACAGCAGCCTCTTTCTAGAGTGCTGGGGAGTCCTCAAGGCTCTCTCATACACACAGGCCTCCCCCTTTCCTGTTGGCCCCACGCCTCATCCTCACCCCACCCCTCATGCCTGTGAGGAACAAGGAACAGCCAAGCAGCCTCATCTCTCCTGAGAGCAGAGCCATGGGTCTCGGGAAACCCAGGAGTAAGGAACAAAGACTCTTCAAAATGACTTCAGAGCTTTCTTTAGGATCCCAGGGAGGTGTAAACTCAGTGCTTAATTAAATGGATTCTTTAGAGGGTGGGAAACAGGTGGATGTCAACCATTTGCCCCACATACCCGTATTCATGCAATCCACCCCCAGTGGGCTCACCGGTGCGGGTGTGCAAAACCTCCTCCCACCCCAGTCATCTTAGGTTCAGGTCATCCTTTGGTCCTGCTCTTTCCCCGCCAGGCTGTCTGTTGATGCTACTTTTAATCTGCTTTCACTAAGATAAGCCTGGCAGAAGTGGTGGGGGTAAGGTGGGCTGTAGGCCAGCTCCCAAATGTGTGCTGGGCATAACAGAAGACCCATTCTTGACTGAAGTGCCCTTGTGGGACCCTGAGCCCGTGCCCTGGAGTGGCACAGGGAGGTGTGCCAGCAATGGGGACCGAGGTCACTGGGGACTGCTGGGGTTCGGGCTAGTGGCCTGTCTGGCTGCTGTCTGCTTCCCTCGTTCACATCCTGCTGGAGCCTTAAATAGGAGCCCAAAAGCTTTTCTTTCTTACTTTTTTTTGAGACAAAATCTCACTCTGTTGCCCAGGCCGGAGTGCAGTGGCACAACCTCTGCCGCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAGGTGCCTGCCACCATGCCTGGCTAATTTTCGTAGTTAGAGTAGAGACGGGGTTTCACCATCTTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTCACCTCATGATCCACCTGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTCCAGGTATGAGCCACCACGCCCGGCCTAAAGCTTTTCTATTAATAATTTCCTGCCTCACCCTCCATCCCCTTCCTCCTCAGGTGAGTTCCCAGAAGGAGGGAGGGCCAGGAGGGGGCCGCAAGACCTGCCATCTGCCAGTGCTCACACACCAATCTCTCTAGCCCTCAGTACAGTCCTGCAAGAGGGGGGTCATGAGGCCCATTCCACAGATAAGGAAACTGAGGCCCAAAGTCTGGGCATGCTGCGTTGCTCTGGGAAGGTGATCTGCAGGGTAAATGGAGTGAGGGCAGGGGGCCGAATGGGGAGAGGCTGGGAGCCGAGGAGGTAGGAGTCATTGTGCCCTCAGAGCCAACCACCTGATTTCTGCATCTGTCAAATAGTAATAGCCCCTTCCTATGCCTCAAAGGATTTTTTTCAAGAATGAAACTGTAAAATTCACTTTAAAGTGACATGATCCGTTCCCGGAGGGACAGGGGAATCCCCAGTGCACCATACACCAATAACCCCTGCTAAGGCAGCAGTATTAATTGCTCAACCTTCCGCACCTGTGCACTAACTGCTCACGTTGTTCCCACCCTACCCCACCCAGGTAATGGAGTTGGGGAGAAGGTAGGATTCCCCCACACCACCAGCAGCCCTGGGGAAGGTGATTCCCCACCACGTTCTTGCTTTTTCTCCTTTGGGAATAAAGAAAATGTCCGGTTGCCCCAGCATGCCTGAGGAAGTGGAAGGGAGAGGTTAGGACATTTGTTGCTGAAAATCTCCAGCAGGTACAGGCACATGGGCCTGCACCACTAGGCACCTGGGATAGCCCTCTGGCTATGGGGCTGAGGTCTTCCTTCCAGCCCAGGAAAGAGCAGAGGTCAAGAGGCAGATTTTTTGTTTCACTCTAGCCTCTGCTACTCTGTGTGGCCTTGGGCCTGTCCTCAGTGTCAACCAGCAGGCCTCACATCTCTGTTTAAATGGAAGAAGCTAAGCAGGGCCAAGGCAGCCACCATCTCTGGGTCATTTGCCTCTGGTTTGTATAAACTTGTGTGATGCATGCAGCCTGCAGACCCTGCAGAGAGTGAGGCTGCAGGATGGAGCAGGAGCTAAAAGAGATTTGGAGAGTGGCGTCTCCTGGTGACCTGCAAGGTCTCGGCACGACTCCCCACACTGCCTTTTCCCTGTTATCTGCTCAGGTAGGTTTCCCCAAGGCCACACCTCAGGACAAAGAGAAAGAAGGAGGCCCCGCTCCCAGCAGCCAGATTCCTGTCCCTTGCACTGAGGTCTGGGCTGGGCTCACAGAGCACATGTGCCCTGTACACACTCTGGGTCAGGGAACCCAGCCCTGCTCCTCTGGGCCTCCCCTGCCAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACA
CACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTGGAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAGAGGCCCTGTCTAGGTAGCTGGCACCAGGAGCCGTGGGCAAGGGAAGAGGCCACACCCTGCCCTGCTCTGCTGCAGCCAGAATGGGTGTGAAGGCGTCTCAAACAGGTATCTGGGCTAGCCAAGGTTAATCCATCAGAGTTGTGGGTTTTCAGGCCCAGACAGCCCGCAGAGCCATCTGCCTGCTGGGTGAGGGACTAAGGGAGTGGGCAGAGGGGGAGGAGAAGCAGAGCCAGGGGAGGGACTGAGGCTGCAACCAGGAGGTGGGGGTGGGGGAGGTGGGTCTCAGTTGCTTGGGGGAGGGAGCAGGGCGGAAGGGCAGGATGCACTTGCAGGGGTCTCATCCTGGATTTCTCTTCAGGCTTTGTGGTCCTGGTGCTGCTCCAGTGCTGTGAGTAATCCCTCCACCTCCACTTTTAAGTCCAGAGGCGTGGCGAGGGCACAGGGCAGGTGTGGAGGAGGTCTTAGCTCCAAGGGAACACTTTGCCAGGTTCTTCTGTGCTTCCAATGACTTCGAAATAGTCACGTTTGCTAAACTGGAGTGAGGAGTATATGGATGTTTATTTTGCTATACTCTTTGGTATATGTGAAAATTCTCAAAATAAGAAACTTTAAAAGGTCCTGGTTCAGTGAAGGCTTTGACTAACAGCCCCTGGGAGCCGCTAGTACAGTTGCCCAGTAGCTGCTTGGATGAGTGATGCCCACATTGTTTGCAGCAGGAGAAACAGAATTAGAGGCGAGGAAGGATTTCCTGGTCCATTGTGATATTGTGCCCCAGCCTGGGGGACATGCCGAGGGAGCACAGGACTGCCATTCCGGGTGGGTTACAAGTTAGAGGCACTCTCACCAGGAGGCAGAGAAAGGTGGGCCAGAGTCCCTCATGGATGAAGGACCTCACTGCAGGTCACTAAAGGTGCCAGCCTGAAAGCCAGGGCCATCTGTGACACAGGCTATCTTGGGCCTTCCCCTCCCACAAAGCCACTGCTTCCAGGAAGCCTGCTGTGCTGGCACCAAGTCCCATTTCATCCTTATTCCCCAGCTCCTACCCTTCCCCCACACAGTGCCTGTAGCGTATTCATCCCCTGCATTGGATCTTTTCTAAGCATTTTCAGAATAGGCCTTATTTTCACCAGTCAGGGAACTCCCCAGAGGCAGGGGGACCTGAACCAGCTCCTTTCATTTAAGAATTCTGACTTTGCTCACAATCTGCACCCCACTCCTCCCTACCCAACCCCACACCCCATTGGTGCTCAGCTCTGGGCTCAGCCTGAGGTCTCTTGCCGAATCCTGGCCCGGGCCCCATCCCAGACTTCTCCTTCAGGCTCTGCATACAAACTGGTCTGCTACTACACCAGCTGGTCCCAGTACCGGGAAGGCGATGGGAGCTGCTTCCCAGATGCCCTTGACCGCTTCCTCTGTACCCACATCATCTACAGCTTTGCCAATATAAGCAACGATCACATCGACACCTGGGAGTGGAATGATGTGACGCTCTACGGCATGCTCAACACACTCAAGAACAGGTTGGGCCAGGGCTGGCCAGGAGAGGAGGGACCAGCTGGGCTGGTCCCAGGGCAGGGCAACCCCACCCAGGAGGAAGGGCGAGGCCCCACCCTGCTCACCTATGTTTGGAGAGTTAGAGGGGCTTGGCTTAAATGGGTGGAGGGGATGACTGTAGGTGCTGGGCAATATTTGGGGTGATGAGAGACTGTAGACGGAAGCGCAGCTGAGCCCCTCTGGGAGAGGGGAACCCTCTCCTGCCCCTAACGTGCTCTCCAGGGAGCATGGAAAATGAGCAAGACTCTACTTTGCCATACTCTGTCTTCTCCACTGGGGAAAACAAAAATGGGCAGCAGACCTCAGAGTAACTCCCATGAAGCCTGTGACCCCTCAGAGATCCACCACTATGAATCTCTATGGGATTCCCATGATGTCCTATGGGAGGACATCAGCGGCCTAACCCAGCCTCTCACCCAAAGCAGGAAACCTTCTATGGCCTCTCAGACATGGGGCCACCCAGTGTCATGACAATGTCATTCCACTCCTGCCCTCCCCACCTCCCTGTGCTCCACAGGAACCCCAACCTGAAGACTCTCTTGTCTGTCGGAGGATGGAACTTTGGGTCTCAAAGGTAGGAGCCTCTCCCCAGGGGCAGGACGGCAGAGGATGATGGCATAGGAGTGAGGAGCTTGGGTCTCCCGCATCCACTGTATGGATGTTCCAGGGGCTCCAGACTAGATAGGTACAAGGCCTACCTGTTTGTCAAGGGCCTGCCTGATGTGTAGCAAAGAAAGCAGAGCCCAGAGAGAGAGCAGGACTTGCCAAGAGTCACACAGCAAGTTAACAGTGGATCTCCCAATTCCCTGCCAATGCTCTATTTACTACCTCACAGGCCCGAAAATATGGGACTTCTGGGGCTACCACCATTAGGGCTGGAAAGAGAGAGATGGAAACCAATGGGGACATTGAGAAGTGGGGAGACCCTGGGAGGAGTCTTTGGATTAGGTGGGGTTGGAGCAGGGCTTGAAATGGGGGTGGTTATGGCCATCGTTGGCACCCATGTGCTGGGTACTCTTTCTGTGTCCAGCACCCTGTCTCCCCATGATCCCATGTTGTCCTCACAACAGCAAGGTGAGCTGTTATATTTGTCCCCATTTTACAGATGATGAAACTGAGACTCAGGTTATAACCTTTCACAGTGGCTGGCTAGTAAGTGATAGAGCCAGACTTGGAAACCTGGAATGCCTGGCTCTAAGGCACATGCATGCCTGGAGGCGACCCCTGTCCCAATCATGCCCTCCCAGAGCTGTGTGGCCTCAGGATCCCAGCTCTGCAGGTCCTGGAAACCCCACCAGAGGCCCAAGGCACCTAGCATATCAGTGCTGAGCATGCTACAGGGCTGATTTTGGTCCTAGATTTTCCAAGATAGCCTCCAACACCCAGAGTCGCCGGACTTTCATCAAGTCAGTACCGCCATTTCTGCGCACCCATGGCTTTGATGGGCTGGACCTTGCCTGGCTCTACCCTGGACGGAGAGACAAACAGCATTTTACCACCCTAATCAAGGTGCTGGTCAGGTCAGGGACAGGGAGGGAGGTGGGCAGGCATGAGGGAATGGGGTGGGCTAGAAGCCGGCGTCAGCTGCTGTCCTCCTGAGGACAGGTAAAGAGGGACTTCAGCCTCAGGGCAGTGTCCTGGGACCCTGTGCCCTGAAGATCTCACATAGCAAGGAAGGCTTCTTGTGACCATGGTGGGAGGTGGGAATGGGGTTCTAAGAGGTGGAAGGTTGTGACTGAGCAGAGCACCCACTTATAACTACCCACTTAGTGCATTGCCCATTGCCCACCCTTCAATCCCATACTGATGCCACCCATACCCAGCATGCACTGTGTCCAGCAGCTCTCAGCTCTGCCTGGGGGCAGCCTAAGTATCTCCAGTTACCAGGGGCAGAAGGAGAGTCTAAACAAATTGTTCACAATACCAGCAGCAATCACTTTAACTTTGGGATTTCATGCACCAGCTAGAACAAAGCACAGACCGAAAGGCAAATGTCTCCCAAAGTCATCTGTGGGCCAATAGGGGTCACCCACTGTCCGATGCTCCCTCCAGGACAGGGAGTAATTGAGTGCTGATGGGTGTGCATGGGTTTGGGGAGAAGATTAGTCAGTTTTTTAGGAAAAGGATGGGTGACTTGAGGATGGGACCACTGATGAGCCACTTTATCACTTCCACTAGGCCCCAGGCAGGTTGGGGAGTACAGCAAATGGGTTGCGCAGAGACCTAGTCCGCCCTCGATGAGTCTACCTCTCATGCCACTTGGGACCCTTTCTCTCACCTGCCTGTCTCCCATCTAGGAAATGAAGGCCGAATTTATAAAGGAAGCCCAGCCAGGGAAAAAGCAGCTCCTGCTCAGCGCAGCACTGTCTGCGGGGAAGGTCACCATTGACAGCAGCTATGACATTGCCAAGATATCCCAGTGAGTCTCCTGCCCCAGGCAGCCTCCCCAGAACCTCTGCCAACACTCCTGTTTCCCCGCCACCCCCAGCCCTAGCACTCCATGTAGACTGAGGACACTGGGCTTCCAGTCCCAGTTCTTCCAAAGCCTTGATGTGTGACCTTGAGCAAGTCACTTCCCTGCCCTGTGCCTCAGTTTCCCCATCTGTCAAATGAGGCATAACAATCCTTGCCTTTCCTTTTTCACCTGGGCTGTTGGCTGAGCAGTTGAGAGAGCTGCTATGAAAGTATTTTGGAAAGGGAAGTGGAAAAAGCTATTCAAACCCTCCAGCTATTGCAGAGTATTTTCTCCACACCAGGCAGAGCAGAGTGCTGGGCCCTGGAGAGGCCACACAGCAGCCTCTTTCTAGAGTGCTGGGGAGTCCTCAAGGCTCTCTCATACACACAGGCCTCCCCCTTTCCTGTTGGCCCCACGCCTCATCCTCACCCCACCCCTCATGCCTGTGAGGAACAAGGAACAGCCAAGCAGCCTCATCTCTCCTGAGAGCAGAGCCATGGGTCTCGGGAAACCCAGGAGTAAGGAACAAAGACTCTTCAAAATGACTTCAGAGCTTTCTTTAGGATCCCAGGGAGGTGTAAACTCAGTGCTTAATTAAATGGATTCTTTAGAGGGTGGGAAACAGGTGGATGTCAACCATTTGCCCCACATACCCGTATTCATGCAATCCACCCCCAGTGGGCTCACCGGTGCGGGTGTGCAAAACCTCCTCCCACCCCAGTCATCTTAGGTTCAGGTCATCCTTTGGTCCTGCTCTTTCCCCGCCAGGCTGTCTGTTGATGCTACTTTTAATCTGCTTTCACTAAGATAAGCCTGGCAGAAGTGGTGGGGGTAAGGTGGGCTGTAGGCCAGCTCCCAAATGTGTGCTGGGCATAACAGAAGACCCATTCTTGACTGAAGTGCCCTTGTGGGACCCTGAGCCCGTGCCCTGGAGTGGCACAGGGAGGTGTGCCAGCAATGGGGACCGAGGTCACTGGGGACTGCTGGGGTTCGGGCTAGTGGCCTGTCTGGCTGCTGTCTGCTTCCCTCGTTCACATCCTGCTGGAGCCTTAAATAGGAGCCCAAAAGCTTTTCTTTCTTACTTTTTTTTGAGACAAAATCTCACTCTGTTGCCCAGGCCGGAGTGCAGTGGCACAACCTCTGCCGCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCGAGTAGCTGGGATTACAGGTGCCTGCCACCATGCCTGGCTAATTTTCGTAGTTAGAGTAGAGACGGGGTTTCACCATCTTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTCACCTCATGATCCACCTGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTCCAGGTATGAGCCACCACGCCCGGCCTAAAGCTTTTCTATTAATAATTTCCTGCCTCACCCTCCATCCCCTTCCTCCTCAGACACCTGGATTTCATTAGCATCATGACCTACGATTTTCATGGAGCCTGGCGTGGGACCACAGGCCATCACAGTCCCCTGTTCCGAGGTCAGGAGGATGCAAGTCCTGACAGATTCAGCAACACTGTGAGTTCCCAGAAGGAGGGAGGGCCAGGAGGGGGCCGCAAGACCTGCCATCTGCCAGTGCTCACACACCAATCTCTCTAGCCCTCAGTACAGTCCTGCAAGAGGGGGGTCATGAGGCCCATTCCACAGATAAGGAAACTGAGGCCCAAAGTCTGGGCATGCTGCGTTGCTCTGGGAAGGTGATCTGCAGGGTAAATGGAGTGAGGGCAGGGGGCCGAATGGGGAGAGGCTGGGAGCCGAGGAGGTAGGAGTCATTGTGCCCTCAGAGCCAACCACCTGATTTCTGCATCTGTCAAATAGTAATAGCCCCTTCCTATGCCTCAAAGGATTTTTTTCAAGAATGAAACTGTAAAATTCACTTTAAAGTGACATGATCCGTTCCCGGAGGGACAGGGGAATCCCCAGTGCACCATACACCAATAACCCCTGCTAAGGCAGCAGTATTAATTGCTCAACCTTCCGCACCTGTGCACTAACTGCTCACGTTGTTCCCACCCTACCCCACCCAGGACTATGCTGTGGGGTACATGTTGAGGCTGGGGGCTCCTGCCAGTAAGCTGGTGATGGGCATCCCCACCTTCGGGAGGAGCTTCACTCTGGCTTCTTCTGAGACTGGTGTTGGAGCCCCAATCTCAGGACCGGGAATTCCAGGCCGGTTCACCAAGGAGGCAGGGACCCTTGCCTACTATGAGGTAATGGAGTTGGGGAGAAGGTAGGATTCCCCCACACCACCAGCAGCCCTGGGGAAGGTGATTCCCCACCACGTTCTTGCTTTTTCTCCTTTGGGAATAAAGAAAATGTCCGGTTGCCCCAGCATGCCTGAGGAAGTGGAAGGGAGAGGTTAGGACATTTGTTGCTGAAAATCTCCAGCAGGTACAGGCACATGGGCCTGCACCACTAGGCACCTGGGATAGCCCTCTGGCTATGGGGCTGAGGTCTTCCTTCCAGCCCAGGAAAGAGCAGAGGTCAAGAGGCAGATTTTTTGTTTCACTCTAGCCTCTGCTACTCTGTGTGGCCTTGGGCCTGTCCTCAGTGTCAACCAGCAGGCCTCACATCTCTGTTTAAATGGAAGAAGCTAAGCAGGGCCAAGGCAGCCACCATCTCTGGGTCATTTGCCTCTGGTTTGTATAAACTTGTGTGATGCATGCAGCCTGCAGACCCTGCAGAGAGTGAGGCTGCAGGATGGAGCAGGAGCTAAAAGAGATTTGGAGAGTGGCGTCTCCTGGTGACCTGCAAGGTCTCGGCACGACTCCCCACACTGCCTTTTCCCTGTTATCTGCTCAGATCTGTGACTTCCTCCGCGGAGCCACAGTCCATAGAATCCTCGGCCAGCAGGTCCCCTATGCCACCAAGGGCAACCAGTGGGTAGGATACGACGACCAGGAAAGCGTCAAAAGCAAGGTAGGTTTCCCCAAGGCCACACCTCAGGACAAAGAGAAAGAAGGAGGCCCCGCTCCCAGCAGCCAGATTCCTGTCCCTTGCACTGAGGTCTGGGCTGGGCTCACAGAGCACATGTGCCCTGTACACACTCTGGGTCAGGGAACCCAGCCCTGCTCCTCTGGGCCTCCCCTGCCAGGTGCAGTACCTGAAGGACAGGCAGCTGGCGGGCGCCATGGTATGGGCCCTGGACCTGGATGACTTCCAGGGCTCCTTCTGTGGCCAGGATCTGCGCTTCCCTCTCACCAATGCCATCAAGGATGCACTCGCTGCAACGTAGCCCTCTGTTCTGCACACAGCACGGGGGCCAAGGATGCCCCGTCCCCCTCTGGCTCCAGCTGGCCGGGAGCCTGATCACCTGCCCTGCTGAGTCCCAGGCTGAGCCTCAGTCTCCCTCCCTTGGGGCCTATGCAGAGGTCCACAACACACAGATTTGAGCTCAGCCCTGGTGGGCAGAGAGGTAGGGATGGGGCTGTGGGGATAGTGAGGCATCGCAATGTAAGACTCGGGATTAGTACACACTTGTTGATTAATGGAAATGTTTACAGATCCCCAAGCCTGGCAAGGGAATTTCTTCAACTCCCTGCCCCCCAGCCCTCCTTATCAAAGGACACCATTTTGGCAAGCTCTATCACCAAGGAGCCAAACATCCTACAAGACACAGTGACCATACTAATTATACCCCCTGCAAAGCCCAGCTTGAAACCTTCACTTAGGAACGTAATCGTGTCCCCTATCCTACTTCCCCTTCCTAATTCCACAGCTGCTCAATAAAGTACAAGAGCTTAACAGTG
［配列番号２７］
【0072】
したがって、好ましくはＣＨＩ３Ｌ１は、実質的に配列番号２７に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0073】
一実施形態において、ＭＥＴは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：７０２９；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４２３３；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０５９７６；ＯＭＩＭ：１６４８６０；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０８５８１により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｐ０８５８１により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号２８として提供される：
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGWCHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKKTRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVITSISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEFAVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISTWWKEPLNIVSFLFCFASGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVHEAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPVFKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDLLKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFTGLIAGVVSISTALLLLLGFFLWLKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
［配列番号２８］
MKAPAVLAPGILVLLFTLVQRSNGECKEALAKSEMNVNMKYQLPNFTAETPIQNVILHEHHIFLGATNYIYVLNEEDLQKVAEYKTGPVLEHPDCFPCQDCSSKANLSGGVWKDNINMALVVDTYYDDQLISCGSVNRGTCQRHVFPHNHTADIQSEVHCIFSPQIEEPSQCPDCVVSALGAKVLSSVKDRFINFFVGNTINSSYFPDHPLHSISVRRLKETKDGFMFLTDQSYIDVLPEFRDSYPIKYVHAFESNNFIYFLTVQRETLDAQTFHTRIIRFCSINSGLHSYMEMPLECILTEKRKKRSTKKEVFNILQAAYVSKPGAQLARQIGASLNDDILFGVFAQSKPDSAEPMDRSAMCAFPIKYVNDFFNKIVNKNNVRCLQHFYGPNHEHCFNRTLLRNSSGCEARRDEYRTEFTTALQRVDLFMGQFSEVLLTSISTFIKGDLTIANLGTSEGRFMQVVVSRSGPSTPHVNFLLDSHPVSPEVIVEHTLNQNGYTLVITGKKITKIPLNGLGCRHFQSCSQCLSAPPFVQCGWCHDKCVRSEECLSGTWTQQICLPAIYKVFPNSAPLEGGTRLTICGWDFGFRRNNKFDLKKTRVLLGNESCTLTLSESTMNTLKCTVGPAMNKHFNMSIIISNGHGTTQYSTFSYVDPVITSISPKYGPMAGGTLLTLTGNYLNSGNSRHISIGGKTCTLKSVSNSILECYTPAQTISTEFAVKLKIDLANRETSIFSYREDPIVYEIHPTKSFISTWWKEPLNIVSFLFCFASGGSTITGVGKNLNSVSVPRMVINVHEAGRNFTVACQHRSNSEIICCTTPSLQQLNLQLPLKTKAFFMLDGILSKYFDLIYVHNPVFKPFEKPVMISMGNENVLEIKGNDIDPEAVKGEVLKVGNKSCENIHLHSEAVLCTVPNDLLKLNSELNIEWKQAISSTVLGKVIVQPDQNFTGLIAGVVSISTALLLLLGFFLWLKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
［配列番号２８］
【0074】
したがって、好ましくはＭＥＴは、実質的に配列番号２８に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0075】
一実施形態において、ＭＥＴは、以下のとおり、本明細書において配列番号２９として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AGACACGTGCTGGGGCGGGCAGGCGAGCGCCTCAGTCTGGTCGCCTGGCGGTGCCTCCGGCCCCAACGCGCCCGGGCCGCCGCGGGCCGCGCGCGCCGATGCCCGGCTGAGTCACTGGCAGGGCAGCGCGCGTGTGGGAAGGGGCGGAGGGAGTGCGGCCGGCGGGCGGGCGGGGCGCTGGGCTCAGCCCGGCCGCAGGTGACCCGGAGGCCCTCGCCGCCCGCGGCGCCCCGAGCGCTTTGTGAGCAGATGCGGAGCCGAGTGGAGGGCGCGAGCCAGATGCGGGGCGACAGCTGACTTGCTGAGAGGAGGCGGGGAGGCGCGGAGCGCGCGTGTGGTCCTTGCGCCGCTGACTTCTCCACTGGTTCCTGGGCACCGAAAGATAAACCTCTCATAATGAAGGCCCCCGCTGTGCTTGCACCTGGCATCCTCGTGCTCCTGTTTACCTTGGTGCAGAGGAGCAATGGGGAGTGTAAAGAGGCACTAGCAAAGTCCGAGATGAATGTGAATATGAAGTATCAGCTTCCCAACTTCACCGCGGAAACACCCATCCAGAATGTCATTCTACATGAGCATCACATTTTCCTTGGTGCCACTAACTACATTTATGTTTTAAATGAGGAAGACCTTCAGAAGGTTGCTGAGTACAAGACTGGGCCTGTGCTGGAACACCCAGATTGTTTCCCATGTCAGGACTGCAGCAGCAAAGCCAATTTATCAGGAGGTGTTTGGAAAGATAACATCAACATGGCTCTAGTTGTCGACACCTACTATGATGATCAACTCATTAGCTGTGGCAGCGTCAACAGAGGGACCTGCCAGCGACATGTCTTTCCCCACAATCATACTGCTGACATACAGTCGGAGGTTCACTGCATATTCTCCCCACAGATAGAAGAGCCCAGCCAGTGTCCTGACTGTGTGGTGAGCGCCCTGGGAGCCAAAGTCCTTTCATCTGTAAAGGACCGGTTCATCAACTTCTTTGTAGGCAATACCATAAATTCTTCTTATTTCCCAGATCATCCATTGCATTCGATATCAGTGAGAAGGCTAAAGGAAACGAAAGATGGTTTTATGTTTTTGACGGACCAGTCCTACATTGATGTTTTACCTGAGTTCAGAGATTCTTACCCCATTAAGTATGTCCATGCCTTTGAAAGCAACAATTTTATTTACTTCTTGACGGTCCAAAGGGAAACTCTAGATGCTCAGACTTTTCACACAAGAATAATCAGGTTCTGTTCCATAAACTCTGGATTGCATTCCTACATGGAAATGCCTCTGGAGTGTATTCTCACAGAAAAGAGAAAAAAGAGATCCACAAAGAAGGAAGTGTTTAATATACTTCAGGCTGCGTATGTCAGCAAGCCTGGGGCCCAGCTTGCTAGACAAATAGGAGCCAGCCTGAATGATGACATTCTTTTCGGGGTGTTCGCACAAAGCAAGCCAGATTCTGCCGAACCAATGGATCGATCTGCCATGTGTGCATTCCCTATCAAATATGTCAACGACTTCTTCAACAAGATCGTCAACAAAAACAATGTGAGATGTCTCCAGCATTTTTACGGACCCAATCATGAGCACTGCTTTAATAGGACACTTCTGAGAAATTCATCAGGCTGTGAAGCGCGCCGTGATGAATATCGAACAGAGTTTACCACAGCTTTGCAGCGCGTTGACTTATTCATGGGTCAATTCAGCGAAGTCCTCTTAACATCTATATCCACCTTCATTAAAGGAGACCTCACCATAGCTAATCTTGGGACATCAGAGGGTCGCTTCATGCAGGTTGTGGTTTCTCGATCAGGACCATCAACCCCTCATGTGAATTTTCTCCTGGACTCCCATCCAGTGTCTCCAGAAGTGATTGTGGAGCATACATTAAACCAAAATGGCTACACACTGGTTATCACTGGGAAGAAGATCACGAAGATCCCATTGAATGGCTTGGGCTGCAGACATTTCCAGTCCTGCAGTCAATGCCTCTCTGCCCCACCCTTTGTTCAGTGTGGCTGGTGCCACGACAAATGTGTGCGATCGGAGGAATGCCTGAGCGGGACATGGACTCAACAGATCTGTCTGCCTGCAATCTACAAGGTTTTCCCAAATAGTGCACCCCTTGAAGGAGGGACAAGGCTGACCATATGTGGCTGGGACTTTGGATTTCGGAGGAATAATAAATTTGATTTAAAGAAAACTAGAGTTCTCCTTGGAAATGAGAGCTGCACCTTGACTTTAAGTGAGAGCACGATGAATACATTGAAATGCACAGTTGGTCCTGCCATGAATAAGCATTTCAATATGTCCATAATTATTTCAAATGGCCACGGGACAACACAATACAGTACATTCTCCTATGTGGATCCTGTAATAACAAGTATTTCGCCGAAATACGGTCCTATGGCTGGTGGCACTTTACTTACTTTAACTGGAAATTACCTAAACAGTGGGAATTCTAGACACATTTCAATTGGTGGAAAAACATGTACTTTAAAAAGTGTGTCAAACAGTATTCTTGAATGTTATACCCCAGCCCAAACCATTTCAACTGAGTTTGCTGTTAAATTGAAAATTGACTTAGCCAACCGAGAGACAAGCATCTTCAGTTACCGTGAAGATCCCATTGTCTATGAAATTCATCCAACCAAATCTTTTATTAGTACTTGGTGGAAAGAACCTCTCAACATTGTCAGTTTTCTATTTTGCTTTGCCAGTGGTGGGAGCACAATAACAGGTGTTGGGAAAAACCTGAATTCAGTTAGTGTCCCGAGAATGGTCATAAATGTGCATGAAGCAGGAAGGAACTTTACAGTGGCATGTCAACATCGCTCTAATTCAGAGATAATCTGTTGTACCACTCCTTCCCTGCAACAGCTGAATCTGCAACTCCCCCTGAAAACCAAAGCCTTTTTCATGTTAGATGGGATCCTTTCCAAATACTTTGATCTCATTTATGTACATAATCCTGTGTTTAAGCCTTTTGAAAAGCCAGTGATGATCTCAATGGGCAATGAAAATGTACTGGAAATTAAGGGAAATGATATTGACCCTGAAGCAGTTAAAGGTGAAGTGTTAAAAGTTGGAAATAAGAGCTGTGAGAATATACACTTACATTCTGAAGCCGTTTTATGCACGGTCCCCAATGACCTGCTGAAATTGAACAGCGAGCTAAATATAGAGTGGAAGCAAGCAATTTCTTCAACCGTCCTTGGAAAAGTAATAGTTCAACCAGATCAGAATTTCACAGGATTGATTGCTGGTGTTGTCTCAATATCAACAGCACTGTTATTACTACTTGGGTTTTTCCTGTGGCTGAAAAAGAGAAAGCAAATTAAAGATCTGGGCAGTGAATTAGTTCGCTACGATGCAAGAGTACACACTCCTCATTTGGATAGGCTTGTAAGTGCCCGAAGTGTAAGCCCAACTACAGAAATGGTTTCAAATGAATCTGTAGACTACCGAGCTACTTTTCCAGAAGATCAGTTTCCTAATTCATCTCAGAACGGTTCATGCCGACAAGTGCAGTATCCTCTGACAGACATGTCCCCCATCCTAACTAGTGGGGACTCTGATATATCCAGTCCATTACTGCAAAATACTGTCCACATTGACCTCAGTGCTCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCAGTGCAGCATGTAGTGATTGGGCCCAGTAGCCTGATTGTGCATTTCAATGAAGTCATAGGAAGAGGGCATTTTGGTTGTGTATATCATGGGACTTTGTTGGACAATGATGGCAAGAAAATTCACTGTGCTGTGAAATCCTTGAACAGAATCACTGACATAGGAGAAGTTTCCCAATTTCTGACCGAGGGAATCATCATGAAAGATTTTAGTCATCCCAATGTCCTCTCGCTCCTGGGAATCTGCCTGCGAAGTGAAGGGTCTCCGCTGGTGGTCCTACCATACATGAAACATGGAGATCTTCGAAATTTCATTCGAAATGAGACTCATAATCCAACTGTAAAAGATCTTATTGGCTTTGGTCTTCAAGTAGCCAAAGGCATGAAATATCTTGCAAGCAAAAAGTTTGTCCACAGAGACTTGGCTGCAAGAAACTGTATGCTGGATGAAAAATTCACAGTCAAGGTTGCTGATTTTGGTCTTGCCAGAGACATGTATGATAAAGAATACTATAGTGTACACAACAAAACAGGTGCAAAGCTGCCAGTGAAGTGGATGGCTTTGGAAAGTCTGCAAACTCAAAAGTTTACCACCAAGTCAGATGTGTGGTCCTTTGGCGTGCTCCTCTGGGAGCTGATGACAAGAGGAGCCCCACCTTATCCTGACGTAAACACCTTTGATATAACTGTTTACTTGTTGCAAGGGAGAAGACTCCTACAACCCGAATACTGCCCAGACCCCTTATATGAAGTAATGCTAAAATGCTGGCACCCTAAAGCCGAAATGCGCCCATCCTTTTCTGAACTGGTGTCCCGGATATCAGCGATCTTCTCTACTTTCATTGGGGAGCACTATGTCCATGTGAACGCTACTTATGTGAACGTAAAATGTGTCGCTCCGTATCCTTCTCTGTTGTCATCAGAAGATAACGCTGATGATGAGGTGGACACACGACCAGCCTCCTTCTGGGAGACATCATAGTGCTAGTACTATGTCAAAGCAACAGTCCACACTTTGTCCAATGGTTTTTTCACTGCCTGACCTTTAAAAGGCCATCGATATTCTTTGCTCTTGCCAAAATTGCACTATTATAGGACTTGTATTGTTATTTAAATTACTGGATTCTAAGGAATTTCTTATCTGACAGAGCATCAGAACCAGAGGCTTGGTCCCACAGGCCACGGACCAATGGCCTGCAGCCGTGACAACACTCCTGTCATATTGGAGTCCAAAACTTGAATTCTGGGTTGAATTTTTTAAAAATCAGGTACCACTTGATTTCATATGGGAAATTGAAGCAGGAAATATTGAGGGCTTCTTGATCACAGAAAACTCAGAAGAGATAGTAATGCTCAGGACAGGAGCGGCAGCCCCAGAACAGGCCACTCATTTAGAATTCTAGTGTTTCAAAACACTTTTGTGTGTTGTATGGTCAATAACATTTTTCATTACTGATGGTGTCATTCACCCATTAGGTAAACATTCCCTTTTAAATGTTTGTTTGTTTTTTGAGACAGGATCTCACTCTGTTGCCAGGGCTGTAGTGCAGTGGTGTGATCATAGCTCACTGCAACCTCCACCTCCCAGGCTCAAGCCTCCCGAATAGCTGGGACTACAGGCGCACACCACCATCCCCGGCTAATTTTTGTATTTTTTGTAGAGACGGGGTTTTGCCATGTTGCCAAGGCTGGTTTCAAACTCCTGGACTCAAGAAATCCACCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGGATTACAGGCATGAGCCACTGCGCCCAGCCCTTATAAATTTTTGTATAGACATTCCTTTGGTTGGAAGAATATTTATAGGCAATACAGTCAAAGTTTCAAAATAGCATCACACAAAACATGTTTATAAATGAACAGGATGTAATGTACATAGATGACATTAAGAAAATTTGTATGAAATAATTTAGTCATCATGAAATATTTAGTTGTCATATAAAAACCCACTGTTTGAGAATGATGCTACTCTGATCTAATGAATGTGAACATGTAGATGTTTTGTGTGTATTTTTTTAAATGAAAACTCAAAATAAGACAAGTAATTTGTTGATAAATATTTTTAAAGATAACTCAGCATGTTTGTAAAGCAGGATACATTTTACTAAAAGGTTCATTGGTTCCAATCACAGCTCATAGGTAGAGCAAAGAAAGGGTGGATGGATTGAAAAGATTAGCCTCTGTCTCGGTGGCAGGTTCCCACCTCGCAAGCAATTGGAAACAAAACTTTTGGGGAGTTTTATTTTGCATTAGGGTGTGTTTTATGTTAAGCAAAACATACTTTAGAAACAAATGAAAAAGGCAATTGAAAATCCCAGCTATTTCACCTAGATGGAATAGCCACCCTGAGCAGAACTTTGTGATGCTTCATTCTGTGGAATTTTGTGCTTGCTACTGTATAGTGCATGTGGTGTAGGTTACTCTAACTGGTTTTGTCGACGTAAACATTTAAAGTGTTATATTTTTTATAAAAATGTTTATTTTTAATGATATGAGAAAAATTTTGTTAGGCCACAAAAACACTGCACTGTGAACATTTTAGAAAAGGTATGTCAGACTGGGATTAATGACAGCATGATTTTCAATGACTGTAAATTGCGATAAGGAAATGTACTGATTGCCAATACACCCCACCCTCATTACATCATCAGGACTTGAAGCCAAGGGTTAACCCAGCAAGCTACAAAGAGGGTGTGTCACACTGAAACTCAATAGTTGAGTTTGGCTGTTGTTGCAGGAAAATGATTATAACTAAAAGCTCTCTGATAGTGCAGAGACTTACCAGAAGACACAAGGAATTGTACTGAAGAGCTATTACAATCCAAATATTGCCGTTTCATAAATGTAATAAGTAATACTAATTCACAGAGTATTGTAAATGGTGGATGACAAAAGAAAATCTGCTCTGTGGAAAGAAAGAACTGTCTCTACCAGGGTCAAGAGCATGAACGCATCAATAGAAAGAACTCGGGGAAACATCCCATCAACAGGACTACACACTTGTATATACATTCTTGAGAACACTGCAATGTGAAAATCACGTTTGCTATTTATAAACTTGTCCTTAGATTAATGTGTCTGGACAGATTGTGGGAGTAAGTGATTCTTCTAAGAATTAGATACTTGTCACTGCCTATACCTGCAGCTGAACTGAATGGTACTTCGTATGTTAATAGTTGTTCTGATAAATCATGCAATTAAAGTAAAGTGATGCAA
［配列番号２９］
AGACACGTGCTGGGGCGGGCAGGCGAGCGCCTCAGTCTGGTCGCCTGGCGGTGCCTCCGGCCCCAACGCGCCCGGGCCGCCGCGGGCCGCGCGCGCCGATGCCCGGCTGAGTCACTGGCAGGGCAGCGCGCGTGTGGGAAGGGGCGGAGGGAGTGCGGCCGGCGGGCGGGCGGGGCGCTGGGCTCAGCCCGGCCGCAGGTGACCCGGAGGCCCTCGCCGCCCGCGGCGCCCCGAGCGCTTTGTGAGCAGATGCGGAGCCGAGTGGAGGGCGCGAGCCAGATGCGGGGCGACAGCTGACTTGCTGAGAGGAGGCGGGGAGGCGCGGAGCGCGCGTGTGGTCCTTGCGCCGCTGACTTCTCCACTGGTTCCTGGGCACCGAAAGATAAACCTCTCATAATGAAGGCCCCCGCTGTGCTTGCACCTGGCATCCTCGTGCTCCTGTTTACCTTGGTGCAGAGGAGCAATGGGGAGTGTAAAGAGGCACTAGCAAAGTCCGAGATGAATGTGAATATGAAGTATCAGCTTCCCAACTTCACCGCGGAAACACCCATCCAGAATGTCATTCTACATGAGCATCACATTTTCCTTGGTGCCACTAACTACATTTATGTTTTAAATGAGGAAGACCTTCAGAAGGTTGCTGAGTACAAGACTGGGCCTGTGCTGGAACACCCAGATTGTTTCCCATGTCAGGACTGCAGCAGCAAAGCCAATTTATCAGGAGGTGTTTGGAAAGATAACATCAACATGGCTCTAGTTGTCGACACCTACTATGATGATCAACTCATTAGCTGTGGCAGCGTCAACAGAGGGACCTGCCAGCGACATGTCTTTCCCCACAATCATACTGCTGACATACAGTCGGAGGTTCACTGCATATTCTCCCCACAGATAGAAGAGCCCAGCCAGTGTCCTGACTGTGTGGTGAGCGCCCTGGGAGCCAAAGTCCTTTCATCTGTAAAGGACCGGTTCATCAACTTCTTTGTAGGCAATACCATAAATTCTTCTTATTTCCCAGATCATCCATTGCATTCGATATCAGTGAGAAGGCTAAAGGAAACGAAAGATGGTTTTATGTTTTTGACGGACCAGTCCTACATTGATGTTTTACCTGAGTTCAGAGATTCTTACCCCATTAAGTATGTCCATGCCTTTGAAAGCAACAATTTTATTTACTTCTTGACGGTCCAAAGGGAAACTCTAGATGCTCAGACTTTTCACACAAGAATAATCAGGTTCTGTTCCATAAACTCTGGATTGCATTCCTACATGGAAATGCCTCTGGAGTGTATTCTCACAGAAAAGAGAAAAAAGAGATCCACAAAGAAGGAAGTGTTTAATATACTTCAGGCTGCGTATGTCAGCAAGCCTGGGGCCCAGCTTGCTAGACAAATAGGAGCCAGCCTGAATGATGACATTCTTTTCGGGGTGTTCGCACAAAGCAAGCCAGATTCTGCCGAACCAATGGATCGATCTGCCATGTGTGCATTCCCTATCAAATATGTCAACGACTTCTTCAACAAGATCGTCAACAAAAACAATGTGAGATGTCTCCAGCATTTTTACGGACCCAATCATGAGCACTGCTTTAATAGGACACTTCTGAGAAATTCATCAGGCTGTGAAGCGCGCCGTGATGAATATCGAACAGAGTTTACCACAGCTTTGCAGCGCGTTGACTTATTCATGGGTCAATTCAGCGAAGTCCTCTTAACATCTATATCCACCTTCATTAAAGGAGACCTCACCATAGCTAATCTTGGGACATCAGAGGGTCGCTTCATGCAGGTTGTGGTTTCTCGATCAGGACCATCAACCCCTCATGTGAATTTTCTCCTGGACTCCCATCCAGTGTCTCCAGAAGTGATTGTGGAGCATACATTAAACCAAAATGGCTACACACTGGTTATCACTGGGAAGAAGATCACGAAGATCCCATTGAATGGCTTGGGCTGCAGACATTTCCAGTCCTGCAGTCAATGCCTCTCTGCCCCACCCTTTGTTCAGTGTGGCTGGTGCCACGACAAATGTGTGCGATCGGAGGAATGCCTGAGCGGGACATGGACTCAACAGATCTGTCTGCCTGCAATCTACAAGGTTTTCCCAAATAGTGCACCCCTTGAAGGAGGGACAAGGCTGACCATATGTGGCTGGGACTTTGGATTTCGGAGGAATAATAAATTTGATTTAAAGAAAACTAGAGTTCTCCTTGGAAATGAGAGCTGCACCTTGACTTTAAGTGAGAGCACGATGAATACATTGAAATGCACAGTTGGTCCTGCCATGAATAAGCATTTCAATATGTCCATAATTATTTCAAATGGCCACGGGACAACACAATACAGTACATTCTCCTATGTGGATCCTGTAATAACAAGTATTTCGCCGAAATACGGTCCTATGGCTGGTGGCACTTTACTTACTTTAACTGGAAATTACCTAAACAGTGGGAATTCTAGACACATTTCAATTGGTGGAAAAACATGTACTTTAAAAAGTGTGTCAAACAGTATTCTTGAATGTTATACCCCAGCCCAAACCATTTCAACTGAGTTTGCTGTTAAATTGAAAATTGACTTAGCCAACCGAGAGACAAGCATCTTCAGTTACCGTGAAGATCCCATTGTCTATGAAATTCATCCAACCAAATCTTTTATTAGTACTTGGTGGAAAGAACCTCTCAACATTGTCAGTTTTCTATTTTGCTTTGCCAGTGGTGGGAGCACAATAACAGGTGTTGGGAAAAACCTGAATTCAGTTAGTGTCCCGAGAATGGTCATAAATGTGCATGAAGCAGGAAGGAACTTTACAGTGGCATGTCAACATCGCTCTAATTCAGAGATAATCTGTTGTACCACTCCTTCCCTGCAACAGCTGAATCTGCAACTCCCCCTGAAAACCAAAGCCTTTTTCATGTTAGATGGGATCCTTTCCAAATACTTTGATCTCATTTATGTACATAATCCTGTGTTTAAGCCTTTTGAAAAGCCAGTGATGATCTCAATGGGCAATGAAAATGTACTGGAAATTAAGGGAAATGATATTGACCCTGAAGCAGTTAAAGGTGAAGTGTTAAAAGTTGGAAATAAGAGCTGTGAGAATATACACTTACATTCTGAAGCCGTTTTATGCACGGTCCCCAATGACCTGCTGAAATTGAACAGCGAGCTAAATATAGAGTGGAAGCAAGCAATTTCTTCAACCGTCCTTGGAAAAGTAATAGTTCAACCAGATCAGAATTTCACAGGATTGATTGCTGGTGTTGTCTCAATATCAACAGCACTGTTATTACTACTTGGGTTTTTCCTGTGGCTGAAAAAGAGAAAGCAAATTAAAGATCTGGGCAGTGAATTAGTTCGCTACGATGCAAGAGTACACACTCCTCATTTGGATAGGCTTGTAAGTGCCCGAAGTGTAAGCCCAACTACAGAAATGGTTTCAAATGAATCTGTAGACTACCGAGCTACTTTTCCAGAAGATCAGTTTCCTAATTCATCTCAGAACGGTTCATGCCGACAAGTGCAGTATCCTCTGACAGACATGTCCCCCATCCTAACTAGTGGGGACTCTGATATATCCAGTCCATTACTGCAAAATACTGTCCACATTGACCTCAGTGCTCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCAGTGCAGCATGTAGTGATTGGGCCCAGTAGCCTGATTGTGCATTTCAATGAAGTCATAGGAAGAGGGCATTTTGGTTGTGTATATCATGGGACTTTGTTGGACAATGATGGCAAGAAAATTCACTGTGCTGTGAAATCCTTGAACAGAATCACTGACATAGGAGAAGTTTCCCAATTTCTGACCGAGGGAATCATCATGAAAGATTTTAGTCATCCCAATGTCCTCTCGCTCCTGGGAATCTGCCTGCGAAGTGAAGGGTCTCCGCTGGTGGTCCTACCATACATGAAACATGGAGATCTTCGAAATTTCATTCGAAATGAGACTCATAATCCAACTGTAAAAGATCTTATTGGCTTTGGTCTTCAAGTAGCCAAAGGCATGAAATATCTTGCAAGCAAAAAGTTTGTCCACAGAGACTTGGCTGCAAGAAACTGTATGCTGGATGAAAAATTCACAGTCAAGGTTGCTGATTTTGGTCTTGCCAGAGACATGTATGATAAAGAATACTATAGTGTACACAACAAAACAGGTGCAAAGCTGCCAGTGAAGTGGATGGCTTTGGAAAGTCTGCAAACTCAAAAGTTTACCACCAAGTCAGATGTGTGGTCCTTTGGCGTGCTCCTCTGGGAGCTGATGACAAGAGGAGCCCCACCTTATCCTGACGTAAACACCTTTGATATAACTGTTTACTTGTTGCAAGGGAGAAGACTCCTACAACCCGAATACTGCCCAGACCCCTTATATGAAGTAATGCTAAAATGCTGGCACCCTAAAGCCGAAATGCGCCCATCCTTTTCTGAACTGGTGTCCCGGATATCAGCGATCTTCTCTACTTTCATTGGGGAGCACTATGTCCATGTGAACGCTACTTATGTGAACGTAAAATGTGTCGCTCCGTATCCTTCTCTGTTGTCATCAGAAGATAACGCTGATGATGAGGTGGACACACGACCAGCCTCCTTCTGGGAGACATCATAGTGCTAGTACTATGTCAAAGCAACAGTCCACACTTTGTCCAATGGTTTTTTCACTGCCTGACCTTTAAAAGGCCATCGATATTCTTTGCTCTTGCCAAAATTGCACTATTATAGGACTTGTATTGTTATTTAAATTACTGGATTCTAAGGAATTTCTTATCTGACAGAGCATCAGAACCAGAGGCTTGGTCCCACAGGCCACGGACCAATGGCCTGCAGCCGTGACAACACTCCTGTCATATTGGAGTCCAAAACTTGAATTCTGGGTTGAATTTTTTAAAAATCAGGTACCACTTGATTTCATATGGGAAATTGAAGCAGGAAATATTGAGGGCTTCTTGATCACAGAAAACTCAGAAGAGATAGTAATGCTCAGGACAGGAGCGGCAGCCCCAGAACAGGCCACTCATTTAGAATTCTAGTGTTTCAAAACACTTTTGTGTGTTGTATGGTCAATAACATTTTTCATTACTGATGGTGTCATTCACCCATTAGGTAAACATTCCCTTTTAAATGTTTGTTTGTTTTTTGAGACAGGATCTCACTCTGTTGCCAGGGCTGTAGTGCAGTGGTGTGATCATAGCTCACTGCAACCTCCACCTCCCAGGCTCAAGCCTCCCGAATAGCTGGGACTACAGGCGCACACCACCATCCCCGGCTAATTTTTGTATTTTTTGTAGAGACGGGGTTTTGCCATGTTGCCAAGGCTGGTTTCAAACTCCTGGACTCAAGAAATCCACCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTAGGATTACAGGCATGAGCCACTGCGCCCAGCCCTTATAAATTTTTGTATAGACATTCCTTTGGTTGGAAGAATATTTATAGGCAATACAGTCAAAGTTTCAAAATAGCATCACACAAAACATGTTTATAAATGAACAGGATGTAATGTACATAGATGACATTAAGAAAATTTGTATGAAATAATTTAGTCATCATGAAATATTTAGTTGTCATATAAAAACCCACTGTTTGAGAATGATGCTACTCTGATCTAATGAATGTGAACATGTAGATGTTTTGTGTGTATTTTTTTAAATGAAAACTCAAAATAAGACAAGTAATTTGTTGATAAATATTTTTAAAGATAACTCAGCATGTTTGTAAAGCAGGATACATTTTACTAAAAGGTTCATTGGTTCCAATCACAGCTCATAGGTAGAGCAAAGAAAGGGTGGATGGATTGAAAAGATTAGCCTCTGTCTCGGTGGCAGGTTCCCACCTCGCAAGCAATTGGAAACAAAACTTTTGGGGAGTTTTATTTTGCATTAGGGTGTGTTTTATGTTAAGCAAAACATACTTTAGAAACAAATGAAAAAGGCAATTGAAAATCCCAGCTATTTCACCTAGATGGAATAGCCACCCTGAGCAGAACTTTGTGATGCTTCATTCTGTGGAATTTTGTGCTTGCTACTGTATAGTGCATGTGGTGTAGGTTACTCTAACTGGTTTTGTCGACGTAAACATTTAAAGTGTTATATTTTTTATAAAAATGTTTATTTTTAATGATATGAGAAAAATTTTGTTAGGCCACAAAAACACTGCACTGTGAACATTTTAGAAAAGGTATGTCAGACTGGGATTAATGACAGCATGATTTTCAATGACTGTAAATTGCGATAAGGAAATGTACTGATTGCCAATACACCCCACCCTCATTACATCATCAGGACTTGAAGCCAAGGGTTAACCCAGCAAGCTACAAAGAGGGTGTGTCACACTGAAACTCAATAGTTGAGTTTGGCTGTTGTTGCAGGAAAATGATTATAACTAAAAGCTCTCTGATAGTGCAGAGACTTACCAGAAGACACAAGGAATTGTACTGAAGAGCTATTACAATCCAAATATTGCCGTTTCATAAATGTAATAAGTAATACTAATTCACAGAGTATTGTAAATGGTGGATGACAAAAGAAAATCTGCTCTGTGGAAAGAAAGAACTGTCTCTACCAGGGTCAAGAGCATGAACGCATCAATAGAAAGAACTCGGGGAAACATCCCATCAACAGGACTACACACTTGTATATACATTCTTGAGAACACTGCAATGTGAAAATCACGTTTGCTATTTATAAACTTGTCCTTAGATTAATGTGTCTGGACAGATTGTGGGAGTAAGTGATTCTTCTAAGAATTAGATACTTGTCACTGCCTATACCTGCAGCTGAACTGAATGGTACTTCGTATGTTAATAGTTGTTCTGATAAATCATGCAATTAAAGTAAAGTGATGCAA
［配列番号２９］
【0076】
したがって、好ましくはＭＥＴは、実質的に配列番号２９に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0077】
一実施形態において、ＧＤＦ１５は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：３０１４２；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：９５１８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３０５１３；ＯＭＩＭ：６０５３１２；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ９９９８８により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｑ９９９８８により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３０として提供される：
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
［配列番号３０］
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
［配列番号３０］
【0078】
したがって、好ましくはＧＤＦ１５は、実質的に配列番号３０に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0079】
一実施形態において、ＧＤＦ１５は、以下のとおり、本明細書において配列番号３１として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
AGTCCCAGCTCAGAGCCGCAACCTGCACAGCCATGCCCGGGCAAGAACTCAGGACGGTGAATGGCTCTCAGATGCTCCTGGTGTTGCTGGTGCTCTCGTGGCTGCCGCATGGGGGCGCCCTGTCTCTGGCCGAGGCGAGCCGCGCAAGTTTCCCGGGACCCTCAGAGTTGCACTCCGAAGACTCCAGATTCCGAGAGTTGCGGAAACGCTACGAGGACCTGCTAACCAGGCTGCGGGCCAACCAGAGCTGGGAAGATTCGAACACCGACCTCGTCCCGGCCCCTGCAGTCCGGATACTCACGCCAGAAGTGCGGCTGGGATCCGGCGGCCACCTGCACCTGCGTATCTCTCGGGCCGCCCTTCCCGAGGGGCTCCCCGAGGCCTCCCGCCTTCACCGGGCTCTGTTCCGGCTGTCCCCGACGGCGTCAAGGTCGTGGGACGTGACACGACCGCTGCGGCGTCAGCTCAGCCTTGCAAGACCCCAGGCGCCCGCGCTGCACCTGCGACTGTCGCCGCCGCCGTCGCAGTCGGACCAACTGCTGGCAGAATCTTCGTCCGCACGGCCCCAGCTGGAGTTGCACTTGCGGCCGCAAGCCGCCAGGGGGCGCCGCAGAGCGCGTGCGCGCAACGGGGACCACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCATATGAGCAGTCCTGGTCCTTCCACTGTGCACCTGCGCGGAGGACGCGACCTCAGTTGTCCTGCCCTGTGGAATGGGCTCAAGGTTCCTGAGACACCCGATTCCTGCCCAAACAGCTGTATTTATATAAGTCTGTTATTTATTATTAATTTATTGGGGTGACCTTCTTGGGGACTCGGGGGCTGGTCTGATGGAACTGTGTATTTATTTAAAACTCTGGTGATAAAAATAAAGCTGTCTGAACTGTT
［配列番号３１］
AGTCCCAGCTCAGAGCCGCAACCTGCACAGCCATGCCCGGGCAAGAACTCAGGACGGTGAATGGCTCTCAGATGCTCCTGGTGTTGCTGGTGCTCTCGTGGCTGCCGCATGGGGGCGCCCTGTCTCTGGCCGAGGCGAGCCGCGCAAGTTTCCCGGGACCCTCAGAGTTGCACTCCGAAGACTCCAGATTCCGAGAGTTGCGGAAACGCTACGAGGACCTGCTAACCAGGCTGCGGGCCAACCAGAGCTGGGAAGATTCGAACACCGACCTCGTCCCGGCCCCTGCAGTCCGGATACTCACGCCAGAAGTGCGGCTGGGATCCGGCGGCCACCTGCACCTGCGTATCTCTCGGGCCGCCCTTCCCGAGGGGCTCCCCGAGGCCTCCCGCCTTCACCGGGCTCTGTTCCGGCTGTCCCCGACGGCGTCAAGGTCGTGGGACGTGACACGACCGCTGCGGCGTCAGCTCAGCCTTGCAAGACCCCAGGCGCCCGCGCTGCACCTGCGACTGTCGCCGCCGCCGTCGCAGTCGGACCAACTGCTGGCAGAATCTTCGTCCGCACGGCCCCAGCTGGAGTTGCACTTGCGGCCGCAAGCCGCCAGGGGGCGCCGCAGAGCGCGTGCGCGCAACGGGGACCACTGTCCGCTCGGGCCCGGGCGTTGCTGCCGTCTGCACACGGTCCGCGCGTCGCTGGAAGACCTGGGCTGGGCCGATTGGGTGCTGTCGCCACGGGAGGTGCAAGTGACCATGTGCATCGGCGCGTGCCCGAGCCAGTTCCGGGCGGCAAACATGCACGCGCAGATCAAGACGAGCCTGCACCGCCTGAAGCCCGACACGGTGCCAGCGCCCTGCTGCGTGCCCGCCAGCTACAATCCCATGGTGCTCATTCAAAAGACCGACACCGGGGTGTCGCTCCAGACCTATGATGACTTGTTAGCCAAAGACTGCCACTGCATATGAGCAGTCCTGGTCCTTCCACTGTGCACCTGCGCGGAGGACGCGACCTCAGTTGTCCTGCCCTGTGGAATGGGCTCAAGGTTCCTGAGACACCCGATTCCTGCCCAAACAGCTGTATTTATATAAGTCTGTTATTTATTATTAATTTATTGGGGTGACCTTCTTGGGGACTCGGGGGCTGGTCTGATGGAACTGTGTATTTATTTAAAACTCTGGTGATAAAAATAAAGCTGTCTGAACTGTT
［配列番号３１］
【0080】
したがって、好ましくはＧＤＦ１５は、実質的に配列番号３１に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0081】
一実施形態において、ＣＣＬ２２は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１０６２１；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：６３６７；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０２９６２；ＯＭＩＭ：６０２９５７；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００６２６により提供される。タンパク質配列はＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｏ００６２６により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３２として提供される：
MDRLQTALLVVLVLLAVALQATEAGPYGANMEDSVCCRDYVRYRLPLRVVKHFYWTSDSC
PRPGVVLLTFRDKEICADPRVPWVKMILNKLSQ
［配列番号３２］
MDRLQTALLVVLVLLAVALQATEAGPYGANMEDSVCCRDYVRYRLPLRVVKHFYWTSDSC
PRPGVVLLTFRDKEICADPRVPWVKMILNKLSQ
［配列番号３２］
【0082】
したがって、好ましくはＣＣＬ２２は、実質的に配列番号３２に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0083】
一実施形態において、ＣＣＬ２２は、以下のとおり、本明細書において配列番号３３として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GCAGACACCTGGGCTGAGACATACAGGACAGAGCATGGATCGCCTACAGACTGCACTCCTGGTTGTCCTCGTCCTCCTTGCTGTGGCGCTTCAAGCAACTGAGGCAGGCCCCTACGGCGCCAACATGGAAGACAGCGTCTGCTGCCGTGATTACGTCCGTTACCGTCTGCCCCTGCGCGTGGTGAAACACTTCTACTGGACCTCAGACTCCTGCCCGAGGCCTGGCGTGGTGTTGCTAACCTTCAGGGATAAGGAGATCTGTGCCGATCCCAGAGTGCCCTGGGTGAAGATGATTCTCAATAAGCTGAGCCAATGAAGAGCCTACTCTGATGACCGTGGCCTTGGCTCCTCCAGGAAGGCTCAGGAGCCCTACCTCCCTGCCATTATAGCTGCTCCCCGCCAGAAGCCTGTGCCAACTCTCTGCATTCCCTGATCTCCATCCCTGTGGCTGTCACCCTTGGTCACCTCCGTGCTGTCACTGCCATCTCCCCCCTGACCCCTCTAACCCATCCTCTGCCTCCCTCCCTGCAGTCAGAGGGTCCTGTTCCCATCAGCGATTCCCCTGCTTAAACCCTTCCATGACTCCCCACTGCCCTAAGCTGAGGTCAGTCTCCCAAGCCTGGCATGTGGCCCTCTGGATCTGGGTTCCATCTCTGTCTCCAGCCTGCCCACTTCCCTTCATGAATGTTGGGTTCTAGCTCCCTGTTCTCCAAACCCATACTACACATCCCACTTCTGGGTCTTTGCCTGGGATGTTGCTGACACCCAGAAAGTCCCACCACCTGCACATGTGTAGCCCCACCAGCCCTCCAAGGCATTGCTCGCCCAAGCAGCTGGTAATTCCATTTCATGTATTAGATGTCCCCTGGCCCTCTGTCCCCTCTTAATAACCCTAGTCACAGTCTCCGCAGATTCTTGGGATTTGGGGGTTTTCTCCCCCACCTCTCCACTAGTTGGACCAAGGTTTCTAGCTAAGTTACTCTAGTCTCCAAGCCTCTAGCATAGAGCACTGCAGACAGGCCCTGGCTCAGAATCAGAGCCCAGAAAGTGGCTGCAGACAAAATCAATAAAACTAATGTCCCTCCCCTCTCCCTGCCAAAAGGCAGTTACATATCAATACAGAGACTCAAGGTCACTAGAAATGGGCCAGCTGGGTCAATGTGAAGCCCCAAATTTGCCCAGATTCACCTTTCTTCCCCCACTCCCTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGATGGAGTTTCGCTCTTGTCACCCACGCTGGAGTGCAATGGTGTGGTCTTGGCTTATTGAAGCCTCTGCCTCCTGGGTTCAAGTGATTCTCTTGCCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGTTCCTGCTACCACGCCCAGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGAGGCTTCACCATGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGTCCTCAGGTAATCCGCCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACAGTGCCTGGCCTCTTCCCTCTCCCCACCCCCCCCCCAACTTTTTTTTTTTTTTATGGCAGGGTCTCACTCTGTCGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGTGATCTCGGCTCACTACAACCTCGACCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCCACCCCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGATTACAGGTGTGTGCCACTACGGCTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTGACCTCAAGTGATCCACCTTCCTTGTGCTCCCAAAGTGCTGAGATTACAGGCGTGAGCTATCACACCCAGCCTCCCCCTTTTTTTCCTAATAGGAGACTCCTGTACCTTTCTTCGTTTTACCTATGTGTCGTGTCTGCTTACATTTCCTTCTCCCCTCAGGCTTTTTTTGGGTGGTCCTCCAACCTCCAATACCCAGGCCTGGCCTCTTCAGAGTACCCCCCATTCCACTTTCCCTGCCTCCTTCCTTAAATAGCTGACAATCAAATTCATGCTATGGTGTGAAAGACTACCTTTGACTTGGTATTATAAGCTGGAGTTATATATGTATTTGAAAACAGAGTAAATACTTAAGAGGCCAAATAGATGAATGGAAGAATTTTAGGAACTGTGAGAGGGGGACAAGGTGGAGCTTTCCTGGCCCTGGGAGGAAGCTGGCTGTGGTAGCGTAGCGCTCTCTCTCTCTGTCTGTGGCAGGAGGCAAAGAGTAGGGTGTAATTGAGTGAAGGAATCCTGGGTAGAGACCATTCTCAGGTGGTTGGGCCAGGCTAAAGACTGGGATTTGGGTCTATCTATGCCTTTCTGGCTGATTTTTGTAGAGACGGGGTTTTGCCATGTTACCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGGGCTCAAGCGATCCTCCTGGCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGTCACTGCGCCTGGCTTCCTCTTCCTCTTGAGAAATATTCTTTTCATACAGCAAGTATGGGACAGCAGTGTCCCAGGTAAAGGACATAAATGTTACAAGTGTCTGGTCCTTTCTGAGGGAGGCTGGTGCCGCTCTGCAGGGTATTTGAACCTGTGGAATTGGAGGAGGCCATTTCACTCCCTGAACCCAGCCTGACAAATCACAGTGAGAATGTTCACCTTATAGGCTTGCTGTGGGGCTCAGGTTGAAAGTGTGGGGAGTGACACTGCCTAGGCATCCAGCTCAGTGTCATCCAGGGCCTGTGTCCCTCCCGAACCCAGGGTCAACCTGCCTACCACAGGCACTAGAAGGACGAATCTGCCTACTGCCCATGAACGGGGCCCTCAAGCGTCCTGGGATCTCCTTCTCCCTCCTGTCCTGTCCTTGCCCCTCAGGACTGCTGGAAAATAAATCCTTTAAAATAG
［配列番号３３］
GCAGACACCTGGGCTGAGACATACAGGACAGAGCATGGATCGCCTACAGACTGCACTCCTGGTTGTCCTCGTCCTCCTTGCTGTGGCGCTTCAAGCAACTGAGGCAGGCCCCTACGGCGCCAACATGGAAGACAGCGTCTGCTGCCGTGATTACGTCCGTTACCGTCTGCCCCTGCGCGTGGTGAAACACTTCTACTGGACCTCAGACTCCTGCCCGAGGCCTGGCGTGGTGTTGCTAACCTTCAGGGATAAGGAGATCTGTGCCGATCCCAGAGTGCCCTGGGTGAAGATGATTCTCAATAAGCTGAGCCAATGAAGAGCCTACTCTGATGACCGTGGCCTTGGCTCCTCCAGGAAGGCTCAGGAGCCCTACCTCCCTGCCATTATAGCTGCTCCCCGCCAGAAGCCTGTGCCAACTCTCTGCATTCCCTGATCTCCATCCCTGTGGCTGTCACCCTTGGTCACCTCCGTGCTGTCACTGCCATCTCCCCCCTGACCCCTCTAACCCATCCTCTGCCTCCCTCCCTGCAGTCAGAGGGTCCTGTTCCCATCAGCGATTCCCCTGCTTAAACCCTTCCATGACTCCCCACTGCCCTAAGCTGAGGTCAGTCTCCCAAGCCTGGCATGTGGCCCTCTGGATCTGGGTTCCATCTCTGTCTCCAGCCTGCCCACTTCCCTTCATGAATGTTGGGTTCTAGCTCCCTGTTCTCCAAACCCATACTACACATCCCACTTCTGGGTCTTTGCCTGGGATGTTGCTGACACCCAGAAAGTCCCACCACCTGCACATGTGTAGCCCCACCAGCCCTCCAAGGCATTGCTCGCCCAAGCAGCTGGTAATTCCATTTCATGTATTAGATGTCCCCTGGCCCTCTGTCCCCTCTTAATAACCCTAGTCACAGTCTCCGCAGATTCTTGGGATTTGGGGGTTTTCTCCCCCACCTCTCCACTAGTTGGACCAAGGTTTCTAGCTAAGTTACTCTAGTCTCCAAGCCTCTAGCATAGAGCACTGCAGACAGGCCCTGGCTCAGAATCAGAGCCCAGAAAGTGGCTGCAGACAAAATCAATAAAACTAATGTCCCTCCCCTCTCCCTGCCAAAAGGCAGTTACATATCAATACAGAGACTCAAGGTCACTAGAAATGGGCCAGCTGGGTCAATGTGAAGCCCCAAATTTGCCCAGATTCACCTTTCTTCCCCCACTCCCTTTTTTTTTTTTTTTTTGAGATGGAGTTTCGCTCTTGTCACCCACGCTGGAGTGCAATGGTGTGGTCTTGGCTTATTGAAGCCTCTGCCTCCTGGGTTCAAGTGATTCTCTTGCCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGATTACAGGTTCCTGCTACCACGCCCAGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACGAGGCTTCACCATGTTGGCCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGTCCTCAGGTAATCCGCCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGCCACAGTGCCTGGCCTCTTCCCTCTCCCCACCCCCCCCCCAACTTTTTTTTTTTTTTATGGCAGGGTCTCACTCTGTCGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGTGATCTCGGCTCACTACAACCTCGACCTCCTGGGTTCAAGCGATTCTCCCACCCCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGATTACAGGTGTGTGCCACTACGGCTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAGGTTTCACCATATTGGCCAGGCTGGTCTTGAACTCCTGACCTCAAGTGATCCACCTTCCTTGTGCTCCCAAAGTGCTGAGATTACAGGCGTGAGCTATCACACCCAGCCTCCCCCTTTTTTTCCTAATAGGAGACTCCTGTACCTTTCTTCGTTTTACCTATGTGTCGTGTCTGCTTACATTTCCTTCTCCCCTCAGGCTTTTTTTGGGTGGTCCTCCAACCTCCAATACCCAGGCCTGGCCTCTTCAGAGTACCCCCCATTCCACTTTCCCTGCCTCCTTCCTTAAATAGCTGACAATCAAATTCATGCTATGGTGTGAAAGACTACCTTTGACTTGGTATTATAAGCTGGAGTTATATATGTATTTGAAAACAGAGTAAATACTTAAGAGGCCAAATAGATGAATGGAAGAATTTTAGGAACTGTGAGAGGGGGACAAGGTGGAGCTTTCCTGGCCCTGGGAGGAAGCTGGCTGTGGTAGCGTAGCGCTCTCTCTCTCTGTCTGTGGCAGGAGGCAAAGAGTAGGGTGTAATTGAGTGAAGGAATCCTGGGTAGAGACCATTCTCAGGTGGTTGGGCCAGGCTAAAGACTGGGATTTGGGTCTATCTATGCCTTTCTGGCTGATTTTTGTAGAGACGGGGTTTTGCCATGTTACCCAGGCTGGTCTCAAACTCCTGGGCTCAAGCGATCCTCCTGGCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGAGTCACTGCGCCTGGCTTCCTCTTCCTCTTGAGAAATATTCTTTTCATACAGCAAGTATGGGACAGCAGTGTCCCAGGTAAAGGACATAAATGTTACAAGTGTCTGGTCCTTTCTGAGGGAGGCTGGTGCCGCTCTGCAGGGTATTTGAACCTGTGGAATTGGAGGAGGCCATTTCACTCCCTGAACCCAGCCTGACAAATCACAGTGAGAATGTTCACCTTATAGGCTTGCTGTGGGGCTCAGGTTGAAAGTGTGGGGAGTGACACTGCCTAGGCATCCAGCTCAGTGTCATCCAGGGCCTGTGTCCCTCCCGAACCCAGGGTCAACCTGCCTACCACAGGCACTAGAAGGACGAATCTGCCTACTGCCCATGAACGGGGCCCTCAAGCGTCCTGGGATCTCCTTCTCCCTCCTGTCCTGTCCTTGCCCCTCAGGACTGCTGGAAAATAAATCCTTTAAAATAG
［配列番号３３］
【0084】
したがって、好ましくはＣＣＬ２２は、実質的に配列番号３３に示されるヌクレオチド配列又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0085】
一実施形態において、ＴＮＦＲＳＦ１１は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：１１９０９；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：４９８２；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６４７６１；ＯＭＩＭ：６０２６４３；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ００３００により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｏ００３００により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３４として提供される：
MNNLLCCALVFLDISIKWTTQETFPPKYLHYDEETSHQLLCDKCPPGTYLKQHCTAKWKTVCAPCPDHYYTDSWHTSDECLYCSPVCKELQYVKQECNRTHNRVCECKEGRYLEIEFCLKHRSCPPGFGVVQAGTPERNTVCKRCPDGFFSNETSSKAPCRKHTNCSVFGLLLTQKGNATHDNICSGNSESTQKCGIDVTLCEEAFFRFAVPTKFTPNWLSVLVDNLPGTKVNAESVERIKRQHSSQEQTFQLLKLWKHQNKDQDIVKKIIQDIDLCENSVQRHIGHANLTFEQLRSLMESLPGKKVGAEDIEKTIKACKPSDQILKLLSLWRIKNGDQDTLKGLMHALKHSKTYHFPKTVTQSLKKTIRFLHSFTMYKLYQKLFLEMIGNQVQSVKISCL
［配列番号３４］
MNNLLCCALVFLDISIKWTTQETFPPKYLHYDEETSHQLLCDKCPPGTYLKQHCTAKWKTVCAPCPDHYYTDSWHTSDECLYCSPVCKELQYVKQECNRTHNRVCECKEGRYLEIEFCLKHRSCPPGFGVVQAGTPERNTVCKRCPDGFFSNETSSKAPCRKHTNCSVFGLLLTQKGNATHDNICSGNSESTQKCGIDVTLCEEAFFRFAVPTKFTPNWLSVLVDNLPGTKVNAESVERIKRQHSSQEQTFQLLKLWKHQNKDQDIVKKIIQDIDLCENSVQRHIGHANLTFEQLRSLMESLPGKKVGAEDIEKTIKACKPSDQILKLLSLWRIKNGDQDTLKGLMHALKHSKTYHFPKTVTQSLKKTIRFLHSFTMYKLYQKLFLEMIGNQVQSVKISCL
［配列番号３４］
【0086】
したがって、好ましくはＴＮＦＲＳＦ１１は、実質的に配列番号３４に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0087】
一実施形態において、ＴＮＦＲＳＦ１１は、以下のとおり、本明細書において配列番号３５として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
GGAGACGCACCGGAGCGCTCGCCCAGCCGCCGCCTCCAAGCCCCTGAGGTTTCCGGGGACCACAATGAACAACTTGCTGTGCTGCGCGCTCGTGTTTCTGGACATCTCCATTAAGTGGACCACCCAGGAAACGTTTCCTCCAAAGTACCTTCATTATGACGAAGAAACCTCTCATCAGCTGTTGTGTGACAAATGTCCTCCTGGTACCTACCTAAAACAACACTGTACAGCAAAGTGGAAGACCGTGTGCGCCCCTTGCCCTGACCACTACTACACAGACAGCTGGCACACCAGTGACGAGTGTCTATACTGCAGCCCCGTGTGCAAGGAGCTGCAGTACGTCAAGCAGGAGTGCAATCGCACCCACAACCGCGTGTGCGAATGCAAGGAAGGGCGCTACCTTGAGATAGAGTTCTGCTTGAAACATAGGAGCTGCCCTCCTGGATTTGGAGTGGTGCAAGCTGGAACCCCAGAGCGAAATACAGTTTGCAAAAGATGTCCAGATGGGTTCTTCTCAAATGAGACGTCATCTAAAGCACCCTGTAGAAAACACACAAATTGCAGTGTCTTTGGTCTCCTGCTAACTCAGAAAGGAAATGCAACACACGACAACATATGTTCCGGAAACAGTGAATCAACTCAAAAATGTGGAATAGATGTTACCCTGTGTGAGGAGGCATTCTTCAGGTTTGCTGTTCCTACAAAGTTTACGCCTAACTGGCTTAGTGTCTTGGTAGACAATTTGCCTGGCACCAAAGTAAACGCAGAGAGTGTAGAGAGGATAAAACGGCAACACAGCTCACAAGAACAGACTTTCCAGCTGCTGAAGTTATGGAAACATCAAAACAAAGACCAAGATATAGTCAAGAAGATCATCCAAGATATTGACCTCTGTGAAAACAGCGTGCAGCGGCACATTGGACATGCTAACCTCACCTTCGAGCAGCTTCGTAGCTTGATGGAAAGCTTACCGGGAAAGAAAGTGGGAGCAGAAGACATTGAAAAAACAATAAAGGCATGCAAACCCAGTGACCAGATCCTGAAGCTGCTCAGTTTGTGGCGAATAAAAAATGGCGACCAAGACACCTTGAAGGGCCTAATGCACGCACTAAAGCACTCAAAGACGTACCACTTTCCCAAAACTGTCACTCAGAGTCTAAAGAAGACCATCAGGTTCCTTCACAGCTTCACAATGTACAAATTGTATCAGAAGTTATTTTTAGAAATGATAGGTAACCAGGTCCAATCAGTAAAAATAAGCTGCTTATAACTGGAAATGGCCATTGAGCTGTTTCCTCACAATTGGCGAGATCCCATGGATGAGTAAACTGTTTCTCAGGCACTTGAGGCTTTCAGTGATATCTTTCTCATTACCAGTGACTAATTTTGCCACAGGGTACTAAAAGAAACTATGATGTGGAGAAAGGACTAACATCTCCTCCAATAAACCCCAAATGGTTAATCCAACTGTCAGATCTGGATCGTTATCTACTGACTATATTTTCCCTTATTACTGCTTGCAGTAATTCAACTGGAAATTAAAAAAAAAAAACTAGACTCCATTGTGCCTTACTAAATATGGGAATGTCTAACTTAAATAGCTTTGAGATTTCAGCTATGCTAGAGGCTTTTATTAGAAAGCCATATTTTTTTCTGTAAAAGTTACTAATATATCTGTAACACTATTACAGTATTGCTATTTATATTCATTCAGATATAAGATTTGTACATATTATCATCCTATAAAGAAACGGTATGACTTAATTTTAGAAAGAAAATTATATTCTGTTTATTATGACAAATGAAAGAGAAAATATATATTTTTAATGGAAAGTTTGTAGCATTTTTCTAATAGGTACTGCCATATTTTTCTGTGTGGAGTATTTTTATAATTTTATCTGTATAAGCTGTAATATCATTTTATAGAAAATGCATTATTTAGTCAATTGTTTAATGTTGGAAAACATATGAAATATAAATTATCTGAATATTAGATGCTCTGAGAAATTGAATGTACCTTATTTAAAAGATTTTATGGTTTTATAACTATATAAATGACATTATTAAAGTTTTCAAATTATTTTTTA
［配列番号３５］
GGAGACGCACCGGAGCGCTCGCCCAGCCGCCGCCTCCAAGCCCCTGAGGTTTCCGGGGACCACAATGAACAACTTGCTGTGCTGCGCGCTCGTGTTTCTGGACATCTCCATTAAGTGGACCACCCAGGAAACGTTTCCTCCAAAGTACCTTCATTATGACGAAGAAACCTCTCATCAGCTGTTGTGTGACAAATGTCCTCCTGGTACCTACCTAAAACAACACTGTACAGCAAAGTGGAAGACCGTGTGCGCCCCTTGCCCTGACCACTACTACACAGACAGCTGGCACACCAGTGACGAGTGTCTATACTGCAGCCCCGTGTGCAAGGAGCTGCAGTACGTCAAGCAGGAGTGCAATCGCACCCACAACCGCGTGTGCGAATGCAAGGAAGGGCGCTACCTTGAGATAGAGTTCTGCTTGAAACATAGGAGCTGCCCTCCTGGATTTGGAGTGGTGCAAGCTGGAACCCCAGAGCGAAATACAGTTTGCAAAAGATGTCCAGATGGGTTCTTCTCAAATGAGACGTCATCTAAAGCACCCTGTAGAAAACACACAAATTGCAGTGTCTTTGGTCTCCTGCTAACTCAGAAAGGAAATGCAACACACGACAACATATGTTCCGGAAACAGTGAATCAACTCAAAAATGTGGAATAGATGTTACCCTGTGTGAGGAGGCATTCTTCAGGTTTGCTGTTCCTACAAAGTTTACGCCTAACTGGCTTAGTGTCTTGGTAGACAATTTGCCTGGCACCAAAGTAAACGCAGAGAGTGTAGAGAGGATAAAACGGCAACACAGCTCACAAGAACAGACTTTCCAGCTGCTGAAGTTATGGAAACATCAAAACAAAGACCAAGATATAGTCAAGAAGATCATCCAAGATATTGACCTCTGTGAAAACAGCGTGCAGCGGCACATTGGACATGCTAACCTCACCTTCGAGCAGCTTCGTAGCTTGATGGAAAGCTTACCGGGAAAGAAAGTGGGAGCAGAAGACATTGAAAAAACAATAAAGGCATGCAAACCCAGTGACCAGATCCTGAAGCTGCTCAGTTTGTGGCGAATAAAAAATGGCGACCAAGACACCTTGAAGGGCCTAATGCACGCACTAAAGCACTCAAAGACGTACCACTTTCCCAAAACTGTCACTCAGAGTCTAAAGAAGACCATCAGGTTCCTTCACAGCTTCACAATGTACAAATTGTATCAGAAGTTATTTTTAGAAATGATAGGTAACCAGGTCCAATCAGTAAAAATAAGCTGCTTATAACTGGAAATGGCCATTGAGCTGTTTCCTCACAATTGGCGAGATCCCATGGATGAGTAAACTGTTTCTCAGGCACTTGAGGCTTTCAGTGATATCTTTCTCATTACCAGTGACTAATTTTGCCACAGGGTACTAAAAGAAACTATGATGTGGAGAAAGGACTAACATCTCCTCCAATAAACCCCAAATGGTTAATCCAACTGTCAGATCTGGATCGTTATCTACTGACTATATTTTCCCTTATTACTGCTTGCAGTAATTCAACTGGAAATTAAAAAAAAAAAACTAGACTCCATTGTGCCTTACTAAATATGGGAATGTCTAACTTAAATAGCTTTGAGATTTCAGCTATGCTAGAGGCTTTTATTAGAAAGCCATATTTTTTTCTGTAAAAGTTACTAATATATCTGTAACACTATTACAGTATTGCTATTTATATTCATTCAGATATAAGATTTGTACATATTATCATCCTATAAAGAAACGGTATGACTTAATTTTAGAAAGAAAATTATATTCTGTTTATTATGACAAATGAAAGAGAAAATATATATTTTTAATGGAAAGTTTGTAGCATTTTTCTAATAGGTACTGCCATATTTTTCTGTGTGGAGTATTTTTATAATTTTATCTGTATAAGCTGTAATATCATTTTATAGAAAATGCATTATTTAGTCAATTGTTTAATGTTGGAAAACATATGAAATATAAATTATCTGAATATTAGATGCTCTGAGAAATTGAATGTACCTTATTTAAAAGATTTTATGGTTTTATAACTATATAAATGACATTATTAAAGTTTTCAAATTATTTTTTA
［配列番号３５］
【0088】
したがって、好ましくはＴＮＦＲＳＦ１１は、実質的に配列番号３５に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる
一実施形態において、ＡＮＧＰＴ２は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤがＨＧＮＣ：４８５であり；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９１８７９；ＯＭＩＭ：６０１９２２；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５１２３により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｏ１５１２３により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３６として提供される：
MWQIVFFTLSCDLVLAAAYNNFRKSMDSIGKKQYQVQHGSCSYTFLLPEMDNCRSSSSPYVSNAVQRDAPLEYDDSVQRLQVLENIMENNTQWLMKLENYIQDNMKKEMVEIQQNAVQNQTAVMIEIGTNLLNQTAEQTRKLTDVEAQVLNQTTRLELQLLEHSLSTNKLEKQILDQTSEINKLQDKNSFLEKKVLAMEDKHIIQLQSIKEEKDQLQVLVSKQNSIIEELEKKIVTATVNNSVLQKQQHDLMETVNNLLTMMSTSNSAKDPTVAKEEQISFRDCAEVFKSGHTTNGIYTLTFPNSTEEIKAYCDMEAGGGGWTIIQRREDGSVDFQRTWKEYKVGFGNPSGEYWLGNEFVSQLTNQQRYVLKIHLKDWEGNEAYSLYEHFYLSSEELNYRIHLKGLTGTAGKISSISQPGNDFSTKDGDNDKCICKCSQMLTGGWWFDACGPSNLNGMYYPQRQNTNKFNGIKWYYWKGSGYSLKATTMMIRPADF
［配列番号３６］
一実施形態において、ＡＮＧＰＴ２は、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤがＨＧＮＣ：４８５であり；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：２８５；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９１８７９；ＯＭＩＭ：６０１９２２；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｏ１５１２３により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｏ１５１２３により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３６として提供される：
MWQIVFFTLSCDLVLAAAYNNFRKSMDSIGKKQYQVQHGSCSYTFLLPEMDNCRSSSSPYVSNAVQRDAPLEYDDSVQRLQVLENIMENNTQWLMKLENYIQDNMKKEMVEIQQNAVQNQTAVMIEIGTNLLNQTAEQTRKLTDVEAQVLNQTTRLELQLLEHSLSTNKLEKQILDQTSEINKLQDKNSFLEKKVLAMEDKHIIQLQSIKEEKDQLQVLVSKQNSIIEELEKKIVTATVNNSVLQKQQHDLMETVNNLLTMMSTSNSAKDPTVAKEEQISFRDCAEVFKSGHTTNGIYTLTFPNSTEEIKAYCDMEAGGGGWTIIQRREDGSVDFQRTWKEYKVGFGNPSGEYWLGNEFVSQLTNQQRYVLKIHLKDWEGNEAYSLYEHFYLSSEELNYRIHLKGLTGTAGKISSISQPGNDFSTKDGDNDKCICKCSQMLTGGWWFDACGPSNLNGMYYPQRQNTNKFNGIKWYYWKGSGYSLKATTMMIRPADF
［配列番号３６］
【0089】
したがって、好ましくはＡＮＧＰＴ２は、実質的に配列番号３６に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0090】
一実施形態において、ＡＮＧＰＴ２は、以下のとおり、本明細書において配列番号３７として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
CTGGTTGGAGGGCAGGCATTCTGCTCTGATTTTTCCTGTTGCCTGGCTAGTGACCCCCTACAGGAAGATAACGGCTAAGCCAGGAGGGCGGAGCAGCCCACTACACATGTCTGGCTGCTCTTATCAACTTATCATATAAGGAAAGGAAAGTGATTGATTCGGATACTGACACTGTAGGATCTGGGGAGAGAGGAACAAAGGACCGTGAAAGCTGCTCTGTAAAAGCTGACACAGCCCTCCCAAGTGAGCAGGACTGTTCTTCCCACTGCAATCTGACAGTTTACTGCATGCCTGGAGAGAACACAGCAGTAAAAACCAGGTTTGCTACTGGAAAAAGAGGAAAGAGAAGACTTTCATTGACGGACCCAGCCATGGCAGCGTAGCAGCCCTGCGTTTTAGACGGCAGCAGCTCGGGACTCTGGACGTGTGTTTGCCCTCAAGTTTGCTAAGCTGCTGGTTTATTACTGAAGAAAGAATGTGGCAGATTGTTTTCTTTACTCTGAGCTGTGATCTTGTCTTGGCCGCAGCCTATAACAACTTTCGGAAGAGCATGGACAGCATAGGAAAGAAGCAATATCAGGTCCAGCATGGGTCCTGCAGCTACACTTTCCTCCTGCCAGAGATGGACAACTGCCGCTCTTCCTCCAGCCCCTACGTGTCCAATGCTGTGCAGAGGGACGCGCCGCTCGAATACGATGACTCGGTGCAGAGGCTGCAAGTGCTGGAGAACATCATGGAAAACAACACTCAGTGGCTAATGAAGCTTGAGAATTATATCCAGGACAACATGAAGAAAGAAATGGTAGAGATACAGCAGAATGCAGTACAGAACCAGACGGCTGTGATGATAGAAATAGGGACAAACCTGTTGAACCAAACAGCGGAGCAAACGCGGAAGTTAACTGATGTGGAAGCCCAAGTATTAAATCAGACCACGAGACTTGAACTTCAGCTCTTGGAACACTCCCTCTCGACAAACAAATTGGAAAAACAGATTTTGGACCAGACCAGTGAAATAAACAAATTGCAAGATAAGAACAGTTTCCTAGAAAAGAAGGTGCTAGCTATGGAAGACAAGCACATCATCCAACTACAGTCAATAAAAGAAGAGAAAGATCAGCTACAGGTGTTAGTATCCAAGCAAAATTCCATCATTGAAGAACTAGAAAAAAAAATAGTGACTGCCACGGTGAATAATTCAGTTCTTCAGAAGCAGCAACATGATCTCATGGAGACAGTTAATAACTTACTGACTATGATGTCCACATCAAACTCAGCTAAGGACCCCACTGTTGCTAAAGAAGAACAAATCAGCTTCAGAGACTGTGCTGAAGTATTCAAATCAGGACACACCACGAATGGCATCTACACGTTAACATTCCCTAATTCTACAGAAGAGATCAAGGCCTACTGTGACATGGAAGCTGGAGGAGGCGGGTGGACAATTATTCAGCGACGTGAGGATGGCAGCGTTGATTTTCAGAGGACTTGGAAAGAATATAAAGTGGGATTTGGTAACCCTTCAGGAGAATATTGGCTGGGAAATGAGTTTGTTTCGCAACTGACTAATCAGCAACGCTATGTGCTTAAAATACACCTTAAAGACTGGGAAGGGAATGAGGCTTACTCATTGTATGAACATTTCTATCTCTCAAGTGAAGAACTCAATTATAGGATTCACCTTAAAGGACTTACAGGGACAGCCGGCAAAATAAGCAGCATCAGCCAACCAGGAAATGATTTTAGCACAAAGGATGGAGACAACGACAAATGTATTTGCAAATGTTCACAAATGCTAACAGGAGGCTGGTGGTTTGATGCATGTGGTCCTTCCAACTTGAACGGAATGTACTATCCACAGAGGCAGAACACAAATAAGTTCAACGGCATTAAATGGTACTACTGGAAAGGCTCAGGCTATTCGCTCAAGGCCACAACCATGATGATCCGACCAGCAGATTTCTAAACATCCCAGTCCACCTGAGGAACTGTCTCGAACTATTTTCAAAGACTTAAGCCCAGTGCACTGAAAGTCACGGCTGCGCACTGTGTCCTCTTCCACCACAGAGGGCGTGTGCTCGGTGCTGACGGGACCCACATGCTCCAGATTAGAGCCTGTAAACTTTATCACTTAAACTTGCATCACTTAACGGACCAAAGCAAGACCCTAAACATCCATAATTGTGATTAGACAGAACACCTATGCAAAGATGAACCCGAGGCTGAGAATCAGACTGACAGTTTACAGACGCTGCTGTCACAACCAAGAATGTTATGTGCAAGTTTATCAGTAAATAACTGGAAAACAGAACACTTATGTTATACAATACAGATCATCTTGGAACTGCATTCTTCTGAGCACTGTTTATACACTGTGTAAATACCCATATGTCCTGAATTCACCATCACTATCACAATTAAAAGGAAGAAAAAAACTCTCTAAGCCATAAAAAGACATATTCAGGGATATTCTGAGAAGGGGTTACTAGAAGTTTAATATTTGGAAAAACAGTTAGTGCATTTTTACTCCATCTCTTAGGTGCTTTAAATTTTTATTTCAAAAACAGCGTATTTACATTTATGTTGACAGCTTAGTTATAAGTTAATGCTCAAATACGTATTTCAAATTTATATGGTAGAAACTTCCAGAATCTCTGAAATTATCAACAGAAACGTGCCATTTTAGTTTATATGCAGACCGTACTATTTTTTTCTGCCTGATTGTTAAATATGAAGGTATTTTTAGTAATTAAATATAACTTATTAGGGGATATGCCTATGTTTAACTTTTATGATAATATTTACAATTTTATAATTTGTTTCCAAAAGACCTAATTGTGCCTTGTGATAAGGAAACTTCTTACTTTTAATGATGAGGAAAATTATACATTTCATTCTATGACAAAGAAACTTTACTATCTTCTCACTATTCTAAAACAGAGGTCTGTTTTCTTTCCTAGTAAGATATATTTTTATAGAACTAGACTACAATTTAATTTCTGGTTGAGAAAAGCCTTCTATTTAAGAAATTTACAAAGCTATATGTCTCAAGATTCACCCTTAAATTTACTTAAGGAAAAAAATAATTGACACTAGTAAGTTTTTTTATGTCAATCAGCAAACTGAAAAAAAAAAAAGGGTTTCAAAGTGCAAAAACAAAATCTGATGTTCATAATATATTTAAATATTTACCAAAAATTTGAGAACACAGGGCTGGGCGCAGTGGCTCACACCTATAATCCCAGTACATTGGTAGGCAAGGTGGGCAGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCAAGACCAGCCTGGACAACATGGTGAAACCCTGTCTCTACTAAATAATACAAAAATTAGCCAGGCGTGCTGGCGGGCACCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGGAGAATTGCTTGCACCAGGGAGGTAGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATCGCACCACTGCACTCCAGCCGGGGCAACAGAGCAAGACTCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAAGAAAAGAAAATTTGAGAACACAGCTTTATACTCGGGACTACAAAACCATAAACTCCTGGAGTTTTAACTCCTTTTGAAATTTTCATAGTACAATTAATACTAATGAACATTTGTGTAAAGCTTTATAATTTAAAGGCAATTTCTCATATATTCTTTTCTGAATCATTTGCAAGGAAGTTCAGAGTCCAGTCTGTAACTAGCATCTACTATATGTCTGTCTTCACCTTACAGTGTTCTACCATTATTTTTTCTTTATTCCATTTCAAAATCTAATTTATTTTACCCCAACTTCTCCCCACCACTTGACGTAGTTTTAGAACACACAGGTGTTGCTACATATTTGGAGTCAATGATGGACTCTGGCAAAGTCAAGGCTCTGTTTTATTTCCACCAAGGTGCACTTTTCCAACAACTATTTAACTAGTTAAGAACCTCCCTATCTTAGAACTGTATCTACTTTATATTTAAGAAGGTTTTATGAATTCAACAACGGTATCATGGCCTTGTATCAAGTTGAAAAACAACTGAAAATAAGAAAATTTCACAGCCTCGAAAGACAACAACAAGTTTCTAGGATATCTCAATGACAAGAGTGATGGATACTTAGGTAGGGAAACGCTAATGCAGGAAAAACTGGCAACAACACAATTTATATCAATTCTCTTTGTAGGCAGGTGATAAAAAATTCAAGGACAAATCTCATTATGTCATTGTGCATCATATATAATCTCTTATGAGCGAGAATGGGGGGAATTTGTGTTTTTACTTTACACTTCAATTCCTTACACGGTATTTCAAACAAACAGTTTTGCTGAGAGGAGCTTTTGTCTCTCCTTAAGAAAATGTTTATAAAGCTGAAAGGAAATCAAACAGTAATCTTAAAAATGAAAACAAAACAACCCAACAACCTAGATAACTACAGTGATCAGGGAGCACAGTTCAACTCCTTGTTATGTTTTAGTCATATGGCCTACTCAAACAGCTAAATAACAACACCAGTGGCAGATAAAAATCACCATTTATCTTTCAGCTATTAATCTTTTGAATGAATAAACTGTGACAAACAAATTAACATTTTTGAACATGAAAGGCAACTTCTGCACAATCCTGTATCCAAGCAAACTTTAAATTATCCACTTAATTATTACTTAATCTTAAAAAAAATTAGAACCCAGAACTTTTCAATGAAGCATTTGAAAGTTGAAGTGGAATTTAGGAAAGCCATAAAAATATAAATACTGTTATCACAGCACCAGCAAGCCATAATCTTTATACCTATCAGTTCTATTTCTATTAACAGTAAAAACATTAAGCAAGATATAAGACTACCTGCCCAAGAATTCAGTCTTTTTTCATTTTTGTTTTTCTCAGTTCTGAGGATGTTAATCGTCAAATTTTCTTTGGACTGCATTCCTCACTACTTTTTGCACAATGGTCTCACGTTCTCACATTTGTTCTCGCGAATAAATTGATAAAAGGTGTTAAGTTCTGTGAATGTCTTTTTAATTATGGGCATAATTGTGCTTGACTGGATAAAAACTTAAGTCCACCCTTATGTTTATAATAATTTCTTGAGAACAGCAAACTGCATTTACCATCGTAAAACAACATCTGACTTACGGGAGCTGCAGGGAAGTGGTGAGACAGTTCGAACGGCTCCTCAGAAATCCAGTGACCCAATTCTAAAGACCATAGCACCTGCAAGTGACACAACAAGCAGATTTATTATACATTTATTAGCCTTAGCAGGCAATAAACCAAGAATCACTTTGAAGACACAGCAAAAAGTGATACACTCCGCAGATCTGAAATAGATGTGTTCTCAGACAACAAAGTCCCTTCAGAATCTTCATGTTGCATAAATGTTATGAATATTAATAAAAAGTTGATTGAGAAAAA
［配列番号３７］
CTGGTTGGAGGGCAGGCATTCTGCTCTGATTTTTCCTGTTGCCTGGCTAGTGACCCCCTACAGGAAGATAACGGCTAAGCCAGGAGGGCGGAGCAGCCCACTACACATGTCTGGCTGCTCTTATCAACTTATCATATAAGGAAAGGAAAGTGATTGATTCGGATACTGACACTGTAGGATCTGGGGAGAGAGGAACAAAGGACCGTGAAAGCTGCTCTGTAAAAGCTGACACAGCCCTCCCAAGTGAGCAGGACTGTTCTTCCCACTGCAATCTGACAGTTTACTGCATGCCTGGAGAGAACACAGCAGTAAAAACCAGGTTTGCTACTGGAAAAAGAGGAAAGAGAAGACTTTCATTGACGGACCCAGCCATGGCAGCGTAGCAGCCCTGCGTTTTAGACGGCAGCAGCTCGGGACTCTGGACGTGTGTTTGCCCTCAAGTTTGCTAAGCTGCTGGTTTATTACTGAAGAAAGAATGTGGCAGATTGTTTTCTTTACTCTGAGCTGTGATCTTGTCTTGGCCGCAGCCTATAACAACTTTCGGAAGAGCATGGACAGCATAGGAAAGAAGCAATATCAGGTCCAGCATGGGTCCTGCAGCTACACTTTCCTCCTGCCAGAGATGGACAACTGCCGCTCTTCCTCCAGCCCCTACGTGTCCAATGCTGTGCAGAGGGACGCGCCGCTCGAATACGATGACTCGGTGCAGAGGCTGCAAGTGCTGGAGAACATCATGGAAAACAACACTCAGTGGCTAATGAAGCTTGAGAATTATATCCAGGACAACATGAAGAAAGAAATGGTAGAGATACAGCAGAATGCAGTACAGAACCAGACGGCTGTGATGATAGAAATAGGGACAAACCTGTTGAACCAAACAGCGGAGCAAACGCGGAAGTTAACTGATGTGGAAGCCCAAGTATTAAATCAGACCACGAGACTTGAACTTCAGCTCTTGGAACACTCCCTCTCGACAAACAAATTGGAAAAACAGATTTTGGACCAGACCAGTGAAATAAACAAATTGCAAGATAAGAACAGTTTCCTAGAAAAGAAGGTGCTAGCTATGGAAGACAAGCACATCATCCAACTACAGTCAATAAAAGAAGAGAAAGATCAGCTACAGGTGTTAGTATCCAAGCAAAATTCCATCATTGAAGAACTAGAAAAAAAAATAGTGACTGCCACGGTGAATAATTCAGTTCTTCAGAAGCAGCAACATGATCTCATGGAGACAGTTAATAACTTACTGACTATGATGTCCACATCAAACTCAGCTAAGGACCCCACTGTTGCTAAAGAAGAACAAATCAGCTTCAGAGACTGTGCTGAAGTATTCAAATCAGGACACACCACGAATGGCATCTACACGTTAACATTCCCTAATTCTACAGAAGAGATCAAGGCCTACTGTGACATGGAAGCTGGAGGAGGCGGGTGGACAATTATTCAGCGACGTGAGGATGGCAGCGTTGATTTTCAGAGGACTTGGAAAGAATATAAAGTGGGATTTGGTAACCCTTCAGGAGAATATTGGCTGGGAAATGAGTTTGTTTCGCAACTGACTAATCAGCAACGCTATGTGCTTAAAATACACCTTAAAGACTGGGAAGGGAATGAGGCTTACTCATTGTATGAACATTTCTATCTCTCAAGTGAAGAACTCAATTATAGGATTCACCTTAAAGGACTTACAGGGACAGCCGGCAAAATAAGCAGCATCAGCCAACCAGGAAATGATTTTAGCACAAAGGATGGAGACAACGACAAATGTATTTGCAAATGTTCACAAATGCTAACAGGAGGCTGGTGGTTTGATGCATGTGGTCCTTCCAACTTGAACGGAATGTACTATCCACAGAGGCAGAACACAAATAAGTTCAACGGCATTAAATGGTACTACTGGAAAGGCTCAGGCTATTCGCTCAAGGCCACAACCATGATGATCCGACCAGCAGATTTCTAAACATCCCAGTCCACCTGAGGAACTGTCTCGAACTATTTTCAAAGACTTAAGCCCAGTGCACTGAAAGTCACGGCTGCGCACTGTGTCCTCTTCCACCACAGAGGGCGTGTGCTCGGTGCTGACGGGACCCACATGCTCCAGATTAGAGCCTGTAAACTTTATCACTTAAACTTGCATCACTTAACGGACCAAAGCAAGACCCTAAACATCCATAATTGTGATTAGACAGAACACCTATGCAAAGATGAACCCGAGGCTGAGAATCAGACTGACAGTTTACAGACGCTGCTGTCACAACCAAGAATGTTATGTGCAAGTTTATCAGTAAATAACTGGAAAACAGAACACTTATGTTATACAATACAGATCATCTTGGAACTGCATTCTTCTGAGCACTGTTTATACACTGTGTAAATACCCATATGTCCTGAATTCACCATCACTATCACAATTAAAAGGAAGAAAAAAACTCTCTAAGCCATAAAAAGACATATTCAGGGATATTCTGAGAAGGGGTTACTAGAAGTTTAATATTTGGAAAAACAGTTAGTGCATTTTTACTCCATCTCTTAGGTGCTTTAAATTTTTATTTCAAAAACAGCGTATTTACATTTATGTTGACAGCTTAGTTATAAGTTAATGCTCAAATACGTATTTCAAATTTATATGGTAGAAACTTCCAGAATCTCTGAAATTATCAACAGAAACGTGCCATTTTAGTTTATATGCAGACCGTACTATTTTTTTCTGCCTGATTGTTAAATATGAAGGTATTTTTAGTAATTAAATATAACTTATTAGGGGATATGCCTATGTTTAACTTTTATGATAATATTTACAATTTTATAATTTGTTTCCAAAAGACCTAATTGTGCCTTGTGATAAGGAAACTTCTTACTTTTAATGATGAGGAAAATTATACATTTCATTCTATGACAAAGAAACTTTACTATCTTCTCACTATTCTAAAACAGAGGTCTGTTTTCTTTCCTAGTAAGATATATTTTTATAGAACTAGACTACAATTTAATTTCTGGTTGAGAAAAGCCTTCTATTTAAGAAATTTACAAAGCTATATGTCTCAAGATTCACCCTTAAATTTACTTAAGGAAAAAAATAATTGACACTAGTAAGTTTTTTTATGTCAATCAGCAAACTGAAAAAAAAAAAAGGGTTTCAAAGTGCAAAAACAAAATCTGATGTTCATAATATATTTAAATATTTACCAAAAATTTGAGAACACAGGGCTGGGCGCAGTGGCTCACACCTATAATCCCAGTACATTGGTAGGCAAGGTGGGCAGATCACCTGAGGTCAGGAGTTCAAGACCAGCCTGGACAACATGGTGAAACCCTGTCTCTACTAAATAATACAAAAATTAGCCAGGCGTGCTGGCGGGCACCTGTAATCCCAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGGAGAATTGCTTGCACCAGGGAGGTAGAGGTTGCAGTGAGCCAAGATCGCACCACTGCACTCCAGCCGGGGCAACAGAGCAAGACTCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAAGAAAAGAAAATTTGAGAACACAGCTTTATACTCGGGACTACAAAACCATAAACTCCTGGAGTTTTAACTCCTTTTGAAATTTTCATAGTACAATTAATACTAATGAACATTTGTGTAAAGCTTTATAATTTAAAGGCAATTTCTCATATATTCTTTTCTGAATCATTTGCAAGGAAGTTCAGAGTCCAGTCTGTAACTAGCATCTACTATATGTCTGTCTTCACCTTACAGTGTTCTACCATTATTTTTTCTTTATTCCATTTCAAAATCTAATTTATTTTACCCCAACTTCTCCCCACCACTTGACGTAGTTTTAGAACACACAGGTGTTGCTACATATTTGGAGTCAATGATGGACTCTGGCAAAGTCAAGGCTCTGTTTTATTTCCACCAAGGTGCACTTTTCCAACAACTATTTAACTAGTTAAGAACCTCCCTATCTTAGAACTGTATCTACTTTATATTTAAGAAGGTTTTATGAATTCAACAACGGTATCATGGCCTTGTATCAAGTTGAAAAACAACTGAAAATAAGAAAATTTCACAGCCTCGAAAGACAACAACAAGTTTCTAGGATATCTCAATGACAAGAGTGATGGATACTTAGGTAGGGAAACGCTAATGCAGGAAAAACTGGCAACAACACAATTTATATCAATTCTCTTTGTAGGCAGGTGATAAAAAATTCAAGGACAAATCTCATTATGTCATTGTGCATCATATATAATCTCTTATGAGCGAGAATGGGGGGAATTTGTGTTTTTACTTTACACTTCAATTCCTTACACGGTATTTCAAACAAACAGTTTTGCTGAGAGGAGCTTTTGTCTCTCCTTAAGAAAATGTTTATAAAGCTGAAAGGAAATCAAACAGTAATCTTAAAAATGAAAACAAAACAACCCAACAACCTAGATAACTACAGTGATCAGGGAGCACAGTTCAACTCCTTGTTATGTTTTAGTCATATGGCCTACTCAAACAGCTAAATAACAACACCAGTGGCAGATAAAAATCACCATTTATCTTTCAGCTATTAATCTTTTGAATGAATAAACTGTGACAAACAAATTAACATTTTTGAACATGAAAGGCAACTTCTGCACAATCCTGTATCCAAGCAAACTTTAAATTATCCACTTAATTATTACTTAATCTTAAAAAAAATTAGAACCCAGAACTTTTCAATGAAGCATTTGAAAGTTGAAGTGGAATTTAGGAAAGCCATAAAAATATAAATACTGTTATCACAGCACCAGCAAGCCATAATCTTTATACCTATCAGTTCTATTTCTATTAACAGTAAAAACATTAAGCAAGATATAAGACTACCTGCCCAAGAATTCAGTCTTTTTTCATTTTTGTTTTTCTCAGTTCTGAGGATGTTAATCGTCAAATTTTCTTTGGACTGCATTCCTCACTACTTTTTGCACAATGGTCTCACGTTCTCACATTTGTTCTCGCGAATAAATTGATAAAAGGTGTTAAGTTCTGTGAATGTCTTTTTAATTATGGGCATAATTGTGCTTGACTGGATAAAAACTTAAGTCCACCCTTATGTTTATAATAATTTCTTGAGAACAGCAAACTGCATTTACCATCGTAAAACAACATCTGACTTACGGGAGCTGCAGGGAAGTGGTGAGACAGTTCGAACGGCTCCTCAGAAATCCAGTGACCCAATTCTAAAGACCATAGCACCTGCAAGTGACACAACAAGCAGATTTATTATACATTTATTAGCCTTAGCAGGCAATAAACCAAGAATCACTTTGAAGACACAGCAAAAAGTGATACACTCCGCAGATCTGAAATAGATGTGTTCTCAGACAACAAAGTCCCTTCAGAATCTTCATGTTGCATAAATGTTATGAATATTAATAAAAAGTTGATTGAGAAAAA
［配列番号３７］
【0091】
したがって、好ましくはＡＮＧＰＴ２は、実質的に配列番号３７に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0092】
一実施形態において、ＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢは、ジーンバンクｌｏｃｕｓ ＩＤ：ＨＧＮＣ：９９５５；Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：５９７０；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７３０３９；ＯＭＩＭ：１６４０１４；及び／又はＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ０４２０６により提供される。タンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ ＩＤ Ｑ０４２０６により表され得、これは以下のとおり、本明細書において配列番号３８として提供される：
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
［配列番号３８］
MDELFPLIFPAEPAQASGPYVEIIEQPKQRGMRFRYKCEGRSAGSIPGERSTDTTKTHPTIKINGYTGPGTVRISLVTKDPPHRPHPHELVGKDCRDGFYEAELCPDRCIHSFQNLGIQCVKKRDLEQAISQRIQTNNNPFQEEQRGDYDLNAVRLCFQVTVRDPSGRPLRLPPVLSHPIFDNRAPNTAELKICRVNRNSGSCLGGDEIFLLCDKVQKEDIEVYFTGPGWEARGSFSQADVHRQVAIVFRTPPYADPSLQAPVRVSMQLRRPSDRELSEPMEFQYLPDTDDRHRIEEKRKRTYETFKSIMKKSPFSGPTDPRPPPRRIAVPSRSSASVPKPAPQPYPFTSSLSTINYDEFPTMVFPSGQISQASALAPAPPQVLPQAPAPAPAPAMVSALAQAPAPVPVLAPGPPQAVAPPAPKPTQAGEGTLSEALLQLQFDDEDLGALLGNSTDPAVFTDLASVDNSEFQQLLNQGIPVAPHTTEPMLMEYPEAITRLVTGAQRPPDPAPAPLGAPGLPNGLLSGDEDFSSIADMDFSALLSQISS
［配列番号３８］
【0093】
したがって、好ましくはＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢは、実質的に配列番号３８に示されるアミノ酸配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0094】
一実施形態において、ＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢは、以下のとおり、本明細書において配列番号３９として提供されるヌクレオチド配列によりコードされる：
CGTCCTCGGCGAGGCGCGCACTTGGCCCCGACCCCCGGCAGCGGCTGTGCGTGCAGCCTCTTCGTCCTCCGCGCGGCGTGCACTTGCTCCCGGCCCCTGCGCCGGGCGGCGGCGGGGCAGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTG
［配列番号３９］
CGTCCTCGGCGAGGCGCGCACTTGGCCCCGACCCCCGGCAGCGGCTGTGCGTGCAGCCTCTTCGTCCTCCGCGCGGCGTGCACTTGCTCCCGGCCCCTGCGCCGGGCGGCGGCGGGGCAGCGCGCAGGCGCGGCCGGATTCCGGGCAGTGACGCGACGGCGGGCCGCGCGGCGCATTTCCGCCTCTGGCGAATGGCTCGTCTGTAGTGCACGCCGCGGGCCCAGCTGCGACCCCGGCCCCGCCCCCGGGACCCCGGCCATGGACGAACTGTTCCCCCTCATCTTCCCGGCAGAGCCAGCCCAGGCCTCTGGCCCCTATGTGGAGATCATTGAGCAGCCCAAGCAGCGGGGCATGCGCTTCCGCTACAAGTGCGAGGGGCGCTCCGCGGGCAGCATCCCAGGCGAGAGGAGCACAGATACCACCAAGACCCACCCCACCATCAAGATCAATGGCTACACAGGACCAGGGACAGTGCGCATCTCCCTGGTCACCAAGGACCCTCCTCACCGGCCTCACCCCCACGAGCTTGTAGGAAAGGACTGCCGGGATGGCTTCTATGAGGCTGAGCTCTGCCCGGACCGCTGCATCCACAGTTTCCAGAACCTGGGAATCCAGTGTGTGAAGAAGCGGGACCTGGAGCAGGCTATCAGTCAGCGCATCCAGACCAACAACAACCCCTTCCAAGAAGAGCAGCGTGGGGACTACGACCTGAATGCTGTGCGGCTCTGCTTCCAGGTGACAGTGCGGGACCCATCAGGCAGGCCCCTCCGCCTGCCGCCTGTCCTTTCTCATCCCATCTTTGACAATCGTGCCCCCAACACTGCCGAGCTCAAGATCTGCCGAGTGAACCGAAACTCTGGCAGCTGCCTCGGTGGGGATGAGATCTTCCTACTGTGTGACAAGGTGCAGAAAGAGGACATTGAGGTGTATTTCACGGGACCAGGCTGGGAGGCCCGAGGCTCCTTTTCGCAAGCTGATGTGCACCGACAAGTGGCCATTGTGTTCCGGACCCCTCCCTACGCAGACCCCAGCCTGCAGGCTCCTGTGCGTGTCTCCATGCAGCTGCGGCGGCCTTCCGACCGGGAGCTCAGTGAGCCCATGGAATTCCAGTACCTGCCAGATACAGACGATCGTCACCGGATTGAGGAGAAACGTAAAAGGACATATGAGACCTTCAAGAGCATCATGAAGAAGAGTCCTTTCAGCGGACCCACCGACCCCCGGCCTCCACCTCGACGCATTGCTGTGCCTTCCCGCAGCTCAGCTTCTGTCCCCAAGCCAGCACCCCAGCCCTATCCCTTTACGTCATCCCTGAGCACCATCAACTATGATGAGTTTCCCACCATGGTGTTTCCTTCTGGGCAGATCAGCCAGGCCTCGGCCTTGGCCCCGGCCCCTCCCCAAGTCCTGCCCCAGGCTCCAGCCCCTGCCCCTGCTCCAGCCATGGTATCAGCTCTGGCCCAGGCCCCAGCCCCTGTCCCAGTCCTAGCCCCAGGCCCTCCTCAGGCTGTGGCCCCACCTGCCCCCAAGCCCACCCAGGCTGGGGAAGGAACGCTGTCAGAGGCCCTGCTGCAGCTGCAGTTTGATGATGAAGACCTGGGGGCCTTGCTTGGCAACAGCACAGACCCAGCTGTGTTCACAGACCTGGCATCCGTCGACAACTCCGAGTTTCAGCAGCTGCTGAACCAGGGCATACCTGTGGCCCCCCACACAACTGAGCCCATGCTGATGGAGTACCCTGAGGCTATAACTCGCCTAGTGACAGGGGCCCAGAGGCCCCCCGACCCAGCTCCTGCTCCACTGGGGGCCCCGGGGCTCCCCAATGGCCTCCTTTCAGGAGATGAAGACTTCTCCTCCATTGCGGACATGGACTTCTCAGCCCTGCTGAGTCAGATCAGCTCCTAAGGGGGTGACGCCTGCCCTCCCCAGAGCACTGGGTTGCAGGGGATTGAAGCCCTCCAAAAGCACTTACGGATTCTGGTGGGGTGTGTTCCAACTGCCCCCAACTTTGTGGATGTCTTCCTTGGAGGGGGGAGCCATATTTTATTCTTTTATTGTCAGTATCTGTATCTCTCTCTCTTTTTGGAGGTGCTTAAGCAGAAGCATTAACTTCTCTGGAAAGGGGGGAGCTGGGGAAACTCAAACTTTTCCCCTGTCCTGATGGTCAGCTCCCTTCTCTGTAGGGAACTCTGGGGTCCCCCATCCCCATCCTCCAGCTTCTGGTACTCTCCTAGAGACAGAAGCAGGCTGGAGGTAAGGCCTTTGAGCCCACAAAGCCTTATCAAGTGTCTTCCATCATGGATTCATTACAGCTTAATCAAAATAACGCCCCAGATACCAGCCCCTGTATGGCACTGGCATTGTCCCTGTGCCTAACACCAGCGTTTGAGGGGCTGGCCTTCCTGCCCTACAGAGGTCTCTGCCGGCTCTTTCCTTGCTCAACCATGGCTGAAGGAAACCAGTGCAACAGCACTGGCTCTCTCCAGGATCCAGAAGGGGTTTGGTCTGGGACTTCCTTGCTCTCCCTCTTCTCAAGTGCCTTAATAGTAGGGTAAGTTGTTAAGAGTGGGGGAGAGCAGGCTGGCAGCTCTCCAGTCAGGAGGCATAGTTTTTACTGAACAATCAAAGCACTTGGACTCTTGCTCTTTCTACTCTGAACTAATAAATCTGTTGCCAAGCTG
［配列番号３９］
【0095】
したがって、好ましくはＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢは、実質的に配列番号３９に示されるヌクレオチド配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなる。
【0096】
一実施形態において、バイオマーカーはＲＯＲＡであり、そして参照と比較した場合のＲＯＲＡの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示す。
【0097】
一実施形態において、バイオマーカーはＧＨＲであり、そして参照と比較した場合のＧＨＲの発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示す。
【0098】
好ましくは、サンプルは生物学的サンプルを含む。サンプルは、タンパク質、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡが入手可能な対象から得ることができる任意の材料であり得る。さらにサンプルは、血液、血漿、血清、脊髄液、尿、汗、唾液、涙、乳房吸引液、前立腺液、精液、膣液、便、子宮頸部擦過物、細胞（ｃｙｔｅｓ）、羊水、眼内液、粘膜、呼気中の水分、動物組織、細胞溶解物、腫瘍組織、毛髪、皮膚、頬側擦過物、リンパ液、間質液、爪、骨髄、軟骨、プリオン、骨粉、耳垢、又はそれらの組み合わせであり得る。
【0099】
しかし、好ましくは、サンプルは血液、尿又は組織を含む。
【0100】
一実施形態において、サンプルは血液サンプルを含む。血液は静脈血でも動脈血でもよい。血液サンプルはすぐにアッセイされ得る。あるいは、血液サンプルは、低温で、例えば冷蔵庫で貯蔵されてもよく、又は方法が実行されるまで凍結されてもよい。検出は全血で行われてもよい。しかし好ましくは、血液サンプルは血清を含む。好ましくは、血液サンプルは血漿を含む。
【0101】
血液は、方法が行われる前にさらに処理され得る。例えば、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、ヒルジン、ヘパリン、ＰＰＡＣＫ、又はフッ化ナトリウムのような抗凝固剤を加えてもよい。したがって、サンプル収集容器は、血液サンプルが凝固することを防止するために抗凝固剤を含有していてもよい。あるいは、血液サンプルは、分析に使用され得る血漿又は血清画分を製造するために、遠心分離又はろ過されてもよい。それ故、方法は血漿又は血清サンプルにおいて行われることが好ましい。バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性は、個体から採取された血清サンプル又は血漿サンプルからインビトロで測定されることが好ましい。
【0102】
本発明はまた、ＣＶＤ危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測するためのキットを提供する。
【0103】
したがって、第２の態様において、個体が心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測するためのキットが提供され、該キットは：
ａ． 試験対象から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段；並びに
ｂ． ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性についての健常対照集団からの参照値、
を含み、
ここで該キットは：
ｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ及び／もしくはＴＮＣの発現、量及び／もしくは活性の減少；及び／もしくは参照と比較した場合の、ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６及び／もしくはＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／もしくは活性の増加；並びに／又は
ｉｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及び／もしくはＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量、及び／もしくは活性の減少
を同定するために使用される。
ａ． 試験対象から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段；並びに
ｂ． ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性についての健常対照集団からの参照値、
を含み、
ここで該キットは：
ｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ及び／もしくはＴＮＣの発現、量及び／もしくは活性の減少；及び／もしくは参照と比較した場合の、ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６及び／もしくはＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／もしくは活性の増加；並びに／又は
ｉｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／もしくは予測するために、参照と比較した場合の、ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及び／もしくはＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量、及び／もしくは活性の減少
を同定するために使用される。
【0104】
心血管疾患、バイオマーカー、検出及びサンプルは、第１の態様において定義されるとおりであり得る。
【0105】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－□、ＧＳＴＡ１、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＲＯＲＡ及び／又はＴＮＣの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するか又は予後不良であることを示す。
【0106】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＧＨＲ、Ａ２Ｍ、ＩＧＦＢＰ２、ＡＰＯＢ、ＳＥＰＰ１、ＴＦＦ３、ＩＬ６及び／又はＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するか又は予後不良であることを有することを示す。
【0107】
好ましくは、参照と比較した場合の、ＭＥＴ、ＧＤＦ１５、ＣＣＬ２２、ＴＮＦＲＳＦ１１、ＡＮＧＰＴ２及び／又はＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するか又は予後良好であることを示す。
【0108】
バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性は、第１の態様において定義されるとおりであり得る。
【0109】
キットは、少なくとも３つのバイオマーカー又は少なくとも４つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。キットは、少なくとも５つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。キットは、少なくとも６つのバイオマーカー又は少なくとも７つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。あるいは、キットは、少なくとも８つのバイオマーカー又は少なくとも９つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。別の実施形態において、キットは、少なくとも１０のバイオマーカー、少なくとも１１のバイオマーカー、少なくとも１２のバイオマーカー、少なくとも１３のバイオマーカー、少なくとも１４のバイオマーカー又は少なくとも１５のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。別の実施形態において、キットは、少なくとも１６のバイオマーカー、少なくとも１７のバイオマーカー又は少なくとも１８のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段を含み得る。
【0110】
好ましくは、第２の態様のキットは、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ予測するためのキットであり得、該キットは：
ａ． 試験対象から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段；並びに
ｂ． ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性についての健常対照集団からの参照値
を含み、ここで該キットは：
ｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／又は予測するために、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ及びＴＮＣの発現、量及び／もしくは活性の減少；及び／又は参照と比較した場合の、ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６及びＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／もしくは活性の増加；並びに
ｉｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／又は予測するために、参照と比較した場合の、ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量、及び／もしくは活性の減少
を同定するために使用される。
ａ． 試験対象から得られたサンプルにおいて、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性を検出するための検出手段；並びに
ｂ． ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性についての健常対照集団からの参照値
を含み、ここで該キットは：
ｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／又は予測するために、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－ａ；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ及びＴＮＣの発現、量及び／もしくは活性の減少；及び／又は参照と比較した場合の、ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６及びＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／もしくは活性の増加；並びに
ｉｉ） 個体が心血管疾患に罹患するより低い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／又は予測するために、参照と比較した場合の、ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現、量、及び／もしくは活性の減少
を同定するために使用される。
【0111】
検出手段は、バイオマーカーポリヌクレオチド配列、例えばＤＮＡ又はＲＮＡの発現レベル、例えばレベル又は濃度を検出し得る。ＤＮＡはゲノムＤＮＡであってもよい。ＲＮＡはｍＲＮＡであってもよい。あるいは、検出手段は、ポリペプチド濃度及び／又はバイオマーカーの活性を検出し得る。
【0112】
したがって、検出手段としては：配列決定方法（例えば、Ｓａｎｇｅｒ、次世代シーケンシング、ＲＮＡ－ＳＥＱ）、バイオチップアレイにおいて使用されるものを含むハイブリダイゼーションベースの方法、質量分析法（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラズモン共鳴、偏光解析及び原子間力顕微鏡が挙げられ得る。マーカー（例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は他の分析物）の発現レベルは、ＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット法、ウェスタンブロット法、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、磁気及び／もしくは抗体被覆ビーズ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、フローチャンバー接着アッセイ、ＥＬＩＳＡ、マイクロアレイ分析、又は比色分析アッセイのような、当該分野で周知の手順により比較され得る。方法は、エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ－ＭＳ）、ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ－ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）、シリコン上脱離／イオン化法（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析法（ＳＦＭＳ）、四重極飛行時間型（Ｑ－ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ－ＭＳ）、ＡＰＣＩ－ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ－（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析法（ＡＰＰＩ－ＭＳ）、ＡＰＰＩ－ＭＳ／ＭＳ、及びＡＰＰＩ－（ＭＳ）ｎ、四重極型質量分析法、フーリエ変換質量分析法（ＦＴＭＳ）、並びにイオントラップ型質量分析法の１つ又はそれ以上をさらに含み得、ここでｎは０より大きい整数である。
【0113】
好ましくは、キットは、試験対象からのサンプル中に存在するＲＯＲＡを検出するための検出手段を含み、ここでＲＯＲＡの発現、量及び／又は活性の減少は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示す。
【0114】
好ましくは、キットは、試験対象からのサンプル中に存在するＧＨＲを検出するための検出手段を含み、ここでＧＨＲの発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示す。
【0115】
本明細書において記載される方法を使用して、本発明者らは、診断及び予測において使用され得るＲＯＲＡ及びＧＨＲ内のＳＮＰ、そして特にＣＶＤ危険性に関連する遺伝子バリアントを同定することができた。
【0116】
したがって、本発明の第３の態様において、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定、診断及び／又は予測する方法が提供され、該方法は、個体から得られたサンプルにおいてＲＯＲＡ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出することを含み、ここで該ＳＮＰの存在は、個体が心血管疾患に罹患する増加した危険性を有することを示す。
【0117】
好ましくは、ＲＯＲＡ、サンプル、検出及び心血管疾患は、第１の態様において定義されたとおりである。
【0118】
上記方法は、インビボ、インビトロ又はエクスビボで行われ得る。好ましくは、上記方法はインビトロ又はエクスビボで行われる。最も好ましくは、上記方法はインビトロで行われる。
【0119】
好ましくは、ＳＮＰは、１５番染色体の領域、好ましくは参照配列ＮＣ＿００００１５．１０の核酸位置６０５４２７２８に存在する。
【0120】
好ましくは、ＳＮＰは、アデニン（Ａ）のグアニン（Ｇ）への置換、又はアデニン（Ａ）のシトシン（Ｃ）への置換を含む。
【0121】
好ましくは、ＳＮＰはアデニン（Ａ）のグアニン（Ｇ）への置換を含む。
【0122】
したがって、好ましくはＳＮＰは、配列バリアントＧＲＣｈ３８．ｐ１２ ｃｈｒ １５；ＮＣ ００００１５．１０：ｇ．６０５４２７２８Ａ＞Ｇにより参照され得る。
【0123】
好ましくは、ＳＮＰはアデニン（Ａ）のシトシン（Ｃ）への置換を含む。
【0124】
したがって、好ましくはＳＮＰは、配列バリアントＧＲＣｈ３８．ｐ１２ ｃｈｒ １５；ＮＣ ００００１５．１０：ｇ．６０５４２７２８Ａ＞Ｃにより参照され得る。
【0125】
好ましくは、ＳＮＰはリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ７３４２００７９であり得る。
【0126】
したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、本明細書において以下のとおり配列番号３として参照される、リファレンスＳＮＰクラスタＩＤ ｒｓ７３４２００７９により表される配列中に存在する：
AGGCGCACCT CACACGGCAC ACAGGCACAT CTCACACATG GCACACATGC ACACCTCACA CAGATGGCAC ACATGCACAC CTCACACACA CGGCACGCAT GCACACCTCA CACACACGGC ACGCATGCAC ACCTCACACA CGGCACACAT GCACACCTCA CACACGACAC ACGGGCACAC CTCACACACA TGGCACACGG GCACACCTCC CACACACGGC ACACGGGCAC ACCTCCCACA CACGGCACAC
V GGCACACCTC AAACGACACA CGGCACACC TCACACACAA GTCTATTCAG CTGCAAGTCC TGCCTCCACT TGCTGAGAAC CTGCATGACT GGGCACCAAG GATACGGCAC ACACACGCAC CCACCCCACA TACATACAGT CCACACACAC ACAACACATA TACACCACAC GCACCACAGA TGCACACCAC ACATGCCACA CACACATACA CTGCACACGC ACCCTACACA CACCCCCCAC ATGCTTACAC
［配列番号３］
ここで「Ｖ」はＳＮＰ位置を表す。したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、実質的に配列番号３に示される配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなるものであり得る。
AGGCGCACCT CACACGGCAC ACAGGCACAT CTCACACATG GCACACATGC ACACCTCACA CAGATGGCAC ACATGCACAC CTCACACACA CGGCACGCAT GCACACCTCA CACACACGGC ACGCATGCAC ACCTCACACA CGGCACACAT GCACACCTCA CACACGACAC ACGGGCACAC CTCACACACA TGGCACACGG GCACACCTCC CACACACGGC ACACGGGCAC ACCTCCCACA CACGGCACAC
V GGCACACCTC AAACGACACA CGGCACACC TCACACACAA GTCTATTCAG CTGCAAGTCC TGCCTCCACT TGCTGAGAAC CTGCATGACT GGGCACCAAG GATACGGCAC ACACACGCAC CCACCCCACA TACATACAGT CCACACACAC ACAACACATA TACACCACAC GCACCACAGA TGCACACCAC ACATGCCACA CACACATACA CTGCACACGC ACCCTACACA CACCCCCCAC ATGCTTACAC
［配列番号３］
ここで「Ｖ」はＳＮＰ位置を表す。したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、実質的に配列番号３に示される配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなるものであり得る。
【0127】
好ましくは、ＳＮＰは、配列番号３における核酸位置Ｘの置換を含む。
【0128】
したがって、好ましくはＲＯＲＡは、その存在が、ＣＶＤに罹患する増加したリスクを有する個体と関連する一塩基多型（ＳＮＰ）を含む。
【0129】
好ましくは、ＳＮＰの存在を検出する方法は、バイオマーカー配列にハイブリダイズすることができるプローブを含む。好ましくは、プローブは、ＳＮＰが検出されるように配列番号３にハイブリダイズすることができる。
【0130】
本発明の第４の態様において、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測する方法が提供され、該方法は、個体から得られたサンプルにおいてＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出することを含み、ここでＳＮＰの存在は、個体が心血管疾患に罹患する増加した危険性を有することを示す。
【0131】
好ましくは、ＧＨＲ、サンプル、検出及び心血管疾患は、第１の態様において定義されるとおりである。
【0132】
好ましくは、対象においてＳＮＰを検出することは、心血管疾患に罹患する増加した危険性を示す。
【0133】
上記方法は、インビボ、インビトロ又はエクスビボで行われ得る。好ましくは、上記方法はインビトロ又はエクスビボで行われる。最も好ましくは、上記方法はインビトロで行われる。
【0134】
好ましくは、ＳＮＰは、５番染色体の領域中に、好ましくは参照配列ＮＣ＿０００００５．１０の核酸位置４２５４６６２３に存在する。
【0135】
好ましくは、ＳＮＰは、グアニン（Ｇ）のアデニン（Ａ）への置換を含む。
【0136】
好ましくは、ＳＮＰは、リファレンスＳＮＰクラスタＩＤ ｒｓ４３１４４０５であり得る。
【0137】
したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、以下のとおり本明細書において配列番号４０として参照される、リファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ７３４２００７９により表される配列中に存在する：
AGGCGCACCT CACACGGCAC ACAGGCACAT CTCACACATG GCACACATGC ACACCTCACA CAGATGGCAC ACATGCACAC CTCACACACA CGGCACGCAT GCACACCTCA CACACACGGC ACGCATGCAC ACCTCACACA CGGCACACAT GCACACCTCA CACACGACAC ACGGGCACAC CTCACACACA TGGCACACGG GCACACCTCC CACACACGGC ACACGGGCAC ACCTCCCACA CACGGCACAC
V GGCACACCTC AAACGACACA CGGCACACC TCACACACAA GTCTATTCAG CTGCAAGTCC TGCCTCCACT TGCTGAGAAC CTGCATGACT GGGCACCAAG GATACGGCAC ACACACGCAC CCACCCCACA TACATACAGT CCACACACAC ACAACACATA TACACCACAC GCACCACAGA TGCACACCAC ACATGCCACA CACACATACA CTGCACACGC ACCCTACACA CACCCCCCAC ATGCTTACAC
［配列番号４０］
ここで「Ｖ」はＳＮＰ位置を表す。したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、実質的に配列番号４０に示される配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなるものであり得る。
AGGCGCACCT CACACGGCAC ACAGGCACAT CTCACACATG GCACACATGC ACACCTCACA CAGATGGCAC ACATGCACAC CTCACACACA CGGCACGCAT GCACACCTCA CACACACGGC ACGCATGCAC ACCTCACACA CGGCACACAT GCACACCTCA CACACGACAC ACGGGCACAC CTCACACACA TGGCACACGG GCACACCTCC CACACACGGC ACACGGGCAC ACCTCCCACA CACGGCACAC
V GGCACACCTC AAACGACACA CGGCACACC TCACACACAA GTCTATTCAG CTGCAAGTCC TGCCTCCACT TGCTGAGAAC CTGCATGACT GGGCACCAAG GATACGGCAC ACACACGCAC CCACCCCACA TACATACAGT CCACACACAC ACAACACATA TACACCACAC GCACCACAGA TGCACACCAC ACATGCCACA CACACATACA CTGCACACGC ACCCTACACA CACCCCCCAC ATGCTTACAC
［配列番号４０］
ここで「Ｖ」はＳＮＰ位置を表す。したがって、一実施形態において、ＳＮＰは、実質的に配列番号４０に示される配列、又はそのフラグメントもしくは変異体を含むか又はそれからなるものであり得る。
【0138】
好ましくは、ＳＮＰは、配列番号３における核酸位置Ｘの置換を含む。
【0139】
したがって、好ましくはＧＨＲは、その存在が、ＣＶＤに罹患する増加した危険性を有する個体と関連している一塩基多型を含む。→
第５の態様において、診断又は予測における使用のための、ＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡが提供される。
第５の態様において、診断又は予測における使用のための、ＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡが提供される。
【0140】
好ましくは、ＲＯＲＡ及びＧＨＲは、第３及び第４の態様において定義されるＳＮＰを含み得る。心血管疾患は第１の態様において定義されたとおりであり得る。
【0141】
第６の態様において、個体の心血管疾患に罹患する危険性の診断又は予測における使用のための、ＧＨＲ及び／又はＲＯＲＡが提供される。
【0142】
好ましくは、ＲＯＲＡ及びＧＨＲは、第３及び第４の態様において定義されるとおりのＳＮＰを含み得る。心血管疾患は第１の態様において定義されるとおりであり得る。
【0143】
好ましくは、ＳＮＰの存在を検出する方法は、バイオマーカー配列にハイブリダイズすることができるプローブを含む。好ましくは、プローブは、ＳＮＰが検出されるように配列番号４０にハイブリダイズすることができる。
【0144】
第７の態様において、個体の心血管疾患に罹患する危険性を決定し、診断し、かつ／又は予測するためのキットが提供され、該キットは、試験対象から得られたサンプルにおいて、ＲＯＲＡ遺伝子及び／又はＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出するための検出手段を含み、ここでＳＮＰの存在は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有するということを決定し、診断し、かつ／又は予測するために使用される。
【0145】
ＲＯＲＡ遺伝子、ＧＨＲ遺伝子、サンプル、検出及び心血管疾患は、第１の態様において定義されたとおりであり得る。
【0146】
検出手段は、第２の態様において定義されたとおりであり得る。ＲＯＲＡ遺伝子及び／又はＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）は、第３及び第４の態様において定義されたとおりあり得る。
【0147】
第８の態様において、心血管疾患に罹患するより高い危険性を有する個体を処置する方法が提供され、該方法は：－
（ａ） 対象から得られたサンプルにおいて：ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析すること；
（ｂ） バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を、健常対照集団からの参照と比較すること、［ここで、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－□、ＧＳＴＡ１、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＲＯＲＡ及び／又はＴＮＣの発現、量及び／又は活性の減少、並びに参照と比較した場合の、ＧＨＲ、Ａ２Ｍ、ＩＧＦＢＰ２、ＡＰＯＢ、ＳＥＰＰ１、ＴＦＦ３、ＩＬ６及び／又はＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示唆する］；並びに
（ｃ） 個体が心血管疾患に罹患することを予防するか又はその可能性を減少させる治療剤を、個体に投与するか又は投与したこと
を含む。
（ａ） 対象から得られたサンプルにおいて：ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢからなる群から選択される２つ又はそれ以上のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析すること；
（ｂ） バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を、健常対照集団からの参照と比較すること、［ここで、参照と比較した場合の、ＴＮＦ－□、ＧＳＴＡ１、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＲＯＲＡ及び／又はＴＮＣの発現、量及び／又は活性の減少、並びに参照と比較した場合の、ＧＨＲ、Ａ２Ｍ、ＩＧＦＢＰ２、ＡＰＯＢ、ＳＥＰＰ１、ＴＦＦ３、ＩＬ６及び／又はＣＨＩ３Ｌ１の発現、量及び／又は活性の増加は、個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有することを示唆する］；並びに
（ｃ） 個体が心血管疾患に罹患することを予防するか又はその可能性を減少させる治療剤を、個体に投与するか又は投与したこと
を含む。
【0148】
好ましくは、バイオマーカー、バイオマーカーの検出、心血管疾患、バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性並びにサンプルは、第１の態様において定義されたとおりである。
【0149】
好ましくは、処置方法は、バイオマーカー：ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又はそれ以上の発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含む。
【0150】
処置方法は、少なくとも６つのバイオマーカー又は少なくとも７つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含み得る。あるいは、処置方法は、少なくとも８つのバイオマーカー又は少なくとも９つのバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含み得る。別の実施形態において、処置方法は、少なくとも１０のバイオマーカー、少なくとも１１のバイオマーカー、少なくとも１２のバイオマーカー、少なくとも１３のバイオマーカー、少なくとも１４のバイオマーカー又は少なくとも１５のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含み得る。別の実施形態において、処置方法は、少なくとも１６のバイオマーカー、少なくとも１７のバイオマーカー又は少なくとも１８のバイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含み得る。
【0151】
好ましくは、処置方法は、バイオマーカー：ＴＮＦ－□；ＧＳＴＡ１；ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ；ＲＯＲＡ；ＴＮＣ；ＧＨＲ；Ａ２Ｍ；ＩＧＦＢＰ２；ＡＰＯＢ；ＳＥＰＰ１；ＴＦＦ３；ＩＬ６；ＣＨＩ３Ｌ１；ＭＥＴ；ＧＤＦ１５；ＣＣＬ２２；ＴＮＦＲＳＦ１１；ＡＮＧＰＴ２及びＲｅＩＡ ＮＦ－ＫＢの発現レベル、量及び／又は活性を分析し、そして比較することを含む。
【0152】
臨床医は、必要とされる処置の好ましい経過、例えば、投与しようとする第８及び第９の態様に従う治療剤の種類及び投与量に関して決定することができるだろう。
【0153】
適切な治療剤としては：アトルバスタチン；シンバスタチン；ロスバスタチン；及びプラバスタチンからなる群から選択されるスタチン類を含むスタチン類、ベータ遮断薬、低用量アスピリン；クロピドグレル；リバーロキサバン；チカグレロル及びプラスグレルからなる群から選択される抗血栓剤を含む抗血栓剤、硝酸薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アムロジピン；ベラパミル及びジルチアゼムからなる群から選択されるカルシウムチャネル遮断薬を含むカルシウムチャネル遮断薬、並びに／又は利尿薬が挙げられ得る。
【0154】
処置は、生活様式の変化を規定することを含み得る。
【0155】
第９の態様において、心血管疾患に罹患するより高い危険性を有する個体を処置する方法もまた提供され、該方法は：－
（ａ） 対象から得られたサンプルにおいて、ＲＯＲＡ遺伝子及び／又はＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出すること、［ここで、ＳＮＰの存在は、該個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有すること示唆する］；並びに
（ｂ） 個体が心血管疾患に罹患することを予防するか、又はその可能性を減少させる治療剤を、個体に投与するか又は投与したこと
を含む。
（ａ） 対象から得られたサンプルにおいて、ＲＯＲＡ遺伝子及び／又はＧＨＲ遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）を検出すること、［ここで、ＳＮＰの存在は、該個体が心血管疾患に罹患するより高い危険性を有すること示唆する］；並びに
（ｂ） 個体が心血管疾患に罹患することを予防するか、又はその可能性を減少させる治療剤を、個体に投与するか又は投与したこと
を含む。
【0156】
好ましくは、バイオマーカー、バイオマーカーの検出、心血管疾患、バイオマーカーの発現レベル、量及び／又は活性並びにサンプルは、第１の態様において定義されるとおりである。
【0157】
好ましくは、一塩基多型（ＳＮＰ） ＲＯＲＡ及び／又はＧＨＲは、第３及び／又は第４の態様において定義されるとおりである。
【0158】
臨床医は、必要とされる処置の好ましい経過、例えば、投与しようとする第８及び第９の態様に従う治療剤の種類及び投薬量に関して決定することができるだろう。
【0159】
適切な治療剤としては：アトルバスタチン；シンバスタチン；ロスバスタチン；及びプラバスタチンからなる群から選択されるスタチン類を含むスタチン類、ベータ遮断薬、低用量アスピリン；クロピドグレル；リバーロキサバン；チカグレロル及びプラスグレルからなる群から選択される抗血栓剤を含む抗血栓剤、硝酸薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アムロジピン；ベラパミル及びジルチアゼムからなる群から選択されるカルシウムチャネル遮断薬を含むカルシウムチャネル遮断薬、並びに／又は利尿薬が挙げられ得る。
【0160】
処置は、生活様式の変化を規定することを含み得る。
【0161】
当然のことながら、本発明は、その変異体又はフラグメントを含む本明細書において言及される配列のいずれかのアミノ酸配列又は核酸配列を実質的に含む、任意の核酸もしくはペプチド又はそれらの変異体、誘導体もしくはアナログにまで及ぶ。用語「実質的にアミノ酸／ヌクレオチド／ペプチド配列」、「変異体」及び「フラグメント」は、本明細書において参照される配列のいずれか１つのアミノ酸／ヌクレオチド／ペプチド配列と、少なくとも４０％配列同一性を有する配列、例えば配列番号１～４０として同定される配列との４０％同一性を有する配列などであり得る。
【0162】
参照される配列のいずれかに対して、６５％より高い配列同一性、より好ましくは７０％より高い、なおより好ましくは７５％より高い、そしてさらにより好ましくは８０％より高い配列同一性を有するアミノ酸／ポリヌクレオチド／ポリペプチド配列もまた想定される。好ましくは、アミノ酸／ポリヌクレオチド／ポリペプチド配列は、本明細書において参照される配列のいずれかと少なくとも８５％同一性、より好ましくは少なくとも９０％同一性、なおより好ましくは少なくとも９２％同一性、なおより好ましくは少なくとも９５％同一性、なおより好ましくは少なくとも９７％同一性、なおより好ましくは少なくとも９８％同一性、そして最も好ましくは本明細書において参照される配列のいずれかと少なくとも９９％同一性を有する。
【0163】
当業者は、２つのアミノ酸／ポリヌクレオチド／ポリペプチド配列の間の同一性パーセンテージを計算する方法を理解する。２つのアミノ酸／ポリヌクレオチド／ポリペプチド配列の間の同一性パーセンテージを計算するために、最初に２つの配列のアライメントを準備し、続いて配列同一性値を計算しなければならない。２つの配列についての同一性パーセンテージは：－ （ｉ）配列を整列するために使用される方法、例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ、ＢＬＡＳＴ 、ＦＡＳＴＡ 、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎ （異なるプログラムにおいて実行される）、又は３Ｄ比較からの構造的アライメント；並びに（ｉｉ）アライメント方法により使用されるパラメーター、例えば、ローカル対グローバルアライメント、使用されるペア‐スコアマトリックス（例えば、ＢＬＯＳＵＭ６２、ＰＡＭ２５０、Ｇｏｎｎｅｔなど）、及びギャップ－ペナルティ、例えば、関数形式及び定数に依存して異なる値をとり得る。
【0164】
アライメントを作成したら、２つの配列間の同一性パーセンテージを計算する多くの様々な方法がある。例えば、ある方法は：（ｉ）最も短い配列の長さ；（ｉｉ）アライメントの長さ；（ｉｉｉ）配列の平均長；（ｉｖ）非ギャップ位置の数；又は（ｖ）オーバーハングを除いた等価（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｄ）位置の数で、同一性の数を割り得る。さらに、当然のことながら、同一性パーセンテージはまた長さにも強く依存する。したがって、配列対が短いほど、偶然に起こると期待され得る配列同一性はより高くなる。
【0165】
それ故、当然のことながら、タンパク質又はＤＮＡ配列の正確なアライメントは複雑なプロセスである。よく知られたマルチプルアライメントプログラムＣｌｕｓｔａｌＷ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９４、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２２、４６７３－４６８０；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９７、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２４、４８７６－４８８２）は、本発明に従うタンパク質又はＤＮＡのマルチプルアライメントを生成するために好ましい方法である。ＣｌｕｓｔａｌＷに適したパラメーターは以下のとおりであり得る：ＤＮＡアライメントについて：Ｇａｐ Ｏｐｅｎ Ｐｅｎａｌｔｙ＝１５．０、Ｇａｐ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｐｅｎａｌｔｙ＝６．６６、及びＭａｔｒｉｘ＝Ｉｄｅｎｔｉｔｙ。タンパク質アライメントについて：Ｇａｐ Ｏｐｅｎ Ｐｅｎａｌｔｙ＝１０．０、Ｇａｐ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｐｅｎａｌｔｙ＝０．２、及びＭａｔｒｉｘ＝Ｇｏｎｎｅｔ。ＤＮＡ及びタンパク質アライメントについて：ＥＮＤＧＡＰ＝－１、及びＧＡＰＤＩＳＴ＝４。当業者には当然のことながら、最適な配列アライメントのためにこれらのパラメーター及びその他のパラメーターを変更することが必要かもしれない。
【0166】
好ましくは、次いで、２つのアミノ酸／ポリヌクレオチド／ポリペプチド配列の間の同一性パーセンテージの計算を、上記のアライメントから（Ｎ／Ｔ）＊１００［ここで、Ｎは配列が同一残基を共有している位置の数であり、そしてＴは、ギャップを含めて、そしてオーバーハングを含めるか又は除外して、比較した位置の総数である］として計算され得る。好ましくは、オーバーハングは計算に含められる。それ故、２つの配列間の同一性パーセンテージを計算するための最も好ましい方法は、（ｉ）ＣｌｕｓｔａｌＷプログラムを使用して、例えば上記のようなパラメーターの適切なセットを使用して配列アライメントを準備すること；及び（ｉｉ）Ｎ及びＴの値を以下の式：－ 配列同一性＝（Ｎ／Ｔ）＊１００に挿入することを含む。
【0167】
類似した配列を同定するための代替の方法は、当業者に分かるだろう。例えば、実質的に類似したヌクレオチド配列は、ストリンジェントな条件下でＤＮＡ配列又はその補体にハイブリダイズする配列によりコードされる。ストリンジェントな条件により、本発明者らは、ヌクレオチドを、３ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中約４５℃でフィルター結合ＤＮＡ又はＲＮＡにハイブリダイズさせて、続いて少なくとも１回０．２ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで約２０～６５℃で洗浄することを意味する。あるいは、実質的に類似したポリペプチドは、例えば配列番号１～４０などで示される配列と、少なくとも１個のアミノ酸が異なり得るが、５、１０、２０、５０又は１００個未満のアミノ酸だけ異なり得る。
【0168】
遺伝コードの縮重に起因して、本明細書において記載されるいずれかの核酸配列が、それによりコードされるタンパク質の配列に実質的に影響を及ぼすことなく、異なるか又は変更されて、その機能的変異体を生じる得るということは明らかである。適切なヌクレオチド変異体は、配列内の同じアミノ酸をコードする異なるコドンの置換により変更され、それ故、サイレントな（同義）変化を生じる配列を有するものである。他の適切な変異体は、相同なヌクレオチド配列を有するが、それが置換するアミノ酸に類似した生物物理的特性の側鎖を有するアミノ酸をコードする異なるコドンの置換により変更されて保存的変化を生じる配列の全て又は一部を含むものである。例えば、小さい非極性疎水性アミノ酸としては、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、及びメチオニンが挙げられる。大きな非極性疎水性アミノ酸としては、フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシンが挙げられる。極性中性アミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン及びグルタミンが挙げられる。正に荷電する（塩基性）アミノ酸としては、リジン、アルギニン、及びヒスチジンが挙げられる。負に荷電する（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。したがって、どのアミノ酸が類似した生物物理学的特性を有するアミノ酸で置き換えられ得るかは理解されるだろう。そして当業者は、これらのアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を知っている。
【0169】
本明細書において記載される特徴の全て（添付の特許請求の範囲、要約及び図面のいずれも含む）、及び／又はいずれかの方法又はそのように開示されるプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互排他的である組み合わせを除いて、上記の態様のいずれとも任意の組み合わせで組み合わせられ得る。
【0170】
本発明のより良好な理解のために、そして本発明の実施形態がどのように実施され得るかを示すために、例として、ここで添付の図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【0171】
【図1】図１は、疾患ネットワーク同定（左上のパネル）後に、単一レベルの患者データが、このモデルに登録されたＢＭＫの各々について推測された患者固有のパスウェイ活性に、ベイジアン確率的グラフィカルモデルに基づいて統合されることを示す。患者及び分子あたりの計算された活性は、階層クラスタリングによりクラスタ化されたものである。生存分析を独立した工程において行い、疾患進行について同定されたクラスタの関連性を規定した（患者層別化）。ＢＭＫ＝バイオマーカー；ＴＦ＝転写因子。
【図2A】図２ａ～ｃは、過剰接続性（ｏｖｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。患者固有の活性を推測するために（ワークフロー図１）、本発明者らは：ｉ） １３のタンパク質（青で強調されたノード）、及びｉｉ）２つの遺伝子の遺伝子型（星印の付いたノード）からの患者データを使用した。４つのノード（赤い円）の活性は、文献（補足表Ｓ５）から公知の分子相互作用に基づいてベイジアン統計により推測された（接続接線、赤＝阻害、又は緑＝活性化、二方向性の場合、右の接線＝中央ノードから隣接分子へ、及び左の接線＝隣接分子から中央ノードへ）。
【図2B】図２ａ～ｃは、過剰接続性（ｏｖｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。患者固有の活性を推測するために（ワークフロー図１）、本発明者らは：ｉ） １３のタンパク質（青で強調されたノード）、及びｉｉ）２つの遺伝子の遺伝子型（星印の付いたノード）からの患者データを使用した。４つのノード（赤い円）の活性は、文献（補足表Ｓ５）から公知の分子相互作用に基づいてベイジアン統計により推測された（接続接線、赤＝阻害、又は緑＝活性化、二方向性の場合、右の接線＝中央ノードから隣接分子へ、及び左の接線＝隣接分子から中央ノードへ）。
【図2C】図２ａ～ｃは、過剰接続性（ｏｖｅｒｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。患者固有の活性を推測するために（ワークフロー図１）、本発明者らは：ｉ） １３のタンパク質（青で強調されたノード）、及びｉｉ）２つの遺伝子の遺伝子型（星印の付いたノード）からの患者データを使用した。４つのノード（赤い円）の活性は、文献（補足表Ｓ５）から公知の分子相互作用に基づいてベイジアン統計により推測された（接続接線、赤＝阻害、又は緑＝活性化、二方向性の場合、右の接線＝中央ノードから隣接分子へ、及び左の接線＝隣接分子から中央ノードへ）。
【図3A】図３は、集団サブタイプの分子署名がＣＶＤ進行に関連していることを示す。ａ、２つの主要な患者クラスタ（赤及び青の枠で強調される）が、コーカサス人種（左）及びラテンアメリカ系（右）において分子署名に基づいて同定された。ｂ－ｃ， コーカサス人種（ｂ）及びラテンアメリカ系（ｃ）における第１及び第２の複数の主要拡張ＣＶ複合に関連する同定されたクラスタ（ａ、赤及び青）についての生存確率を比較するカプラン‐マイヤー分析。ｄ、ｅ、赤で強調されたクラスタ（ａ）に対する青で強調されたクラスタの患者についての事象のそれぞれ計算された相対的危険性を用いた、クラスタあたりのＣＶＯ事象又は全ての死亡の割合（青＝より高い、及び青＝より低いＣＶＯ危険性クラスタ）。ＣＶＯ危険因子について調整されたアウトカム（ｂ－ｃにおいてＣｏｘ回帰モデル Ｐ ｉ ０．００００）の各々についてクラスタ間で生存の有意な差があった（ｂ－ｃにおいてログ・ランク Ｐ ｉ ０．００００）。Ａ、Ｃ、Ｂは、パスウェイエンティティの主要クラスタを表す（表１）。ＰＡ＝パスウェイ活性；ＭＩ＝心筋梗塞；Ｈｏｓｐｉｔ． ＨＦ＝心不全による入院。
【図3B】図３は、集団サブタイプの分子署名がＣＶＤ進行に関連していることを示す。ａ、２つの主要な患者クラスタ（赤及び青の枠で強調される）が、コーカサス人種（左）及びラテンアメリカ系（右）において分子署名に基づいて同定された。ｂ－ｃ， コーカサス人種（ｂ）及びラテンアメリカ系（ｃ）における第１及び第２の複数の主要拡張ＣＶ複合に関連する同定されたクラスタ（ａ、赤及び青）についての生存確率を比較するカプラン‐マイヤー分析。ｄ、ｅ、赤で強調されたクラスタ（ａ）に対する青で強調されたクラスタの患者についての事象のそれぞれ計算された相対的危険性を用いた、クラスタあたりのＣＶＯ事象又は全ての死亡の割合（青＝より高い、及び青＝より低いＣＶＯ危険性クラスタ）。ＣＶＯ危険因子について調整されたアウトカム（ｂ－ｃにおいてＣｏｘ回帰モデル Ｐ ｉ ０．００００）の各々についてクラスタ間で生存の有意な差があった（ｂ－ｃにおいてログ・ランク Ｐ ｉ ０．００００）。Ａ、Ｃ、Ｂは、パスウェイエンティティの主要クラスタを表す（表１）。ＰＡ＝パスウェイ活性；ＭＩ＝心筋梗塞；Ｈｏｓｐｉｔ． ＨＦ＝心不全による入院。
【図3C】図３は、集団サブタイプの分子署名がＣＶＤ進行に関連していることを示す。ａ、２つの主要な患者クラスタ（赤及び青の枠で強調される）が、コーカサス人種（左）及びラテンアメリカ系（右）において分子署名に基づいて同定された。ｂ－ｃ， コーカサス人種（ｂ）及びラテンアメリカ系（ｃ）における第１及び第２の複数の主要拡張ＣＶ複合に関連する同定されたクラスタ（ａ、赤及び青）についての生存確率を比較するカプラン‐マイヤー分析。ｄ、ｅ、赤で強調されたクラスタ（ａ）に対する青で強調されたクラスタの患者についての事象のそれぞれ計算された相対的危険性を用いた、クラスタあたりのＣＶＯ事象又は全ての死亡の割合（青＝より高い、及び青＝より低いＣＶＯ危険性クラスタ）。ＣＶＯ危険因子について調整されたアウトカム（ｂ－ｃにおいてＣｏｘ回帰モデル Ｐ ｉ ０．００００）の各々についてクラスタ間で生存の有意な差があった（ｂ－ｃにおいてログ・ランク Ｐ ｉ ０．００００）。Ａ、Ｃ、Ｂは、パスウェイエンティティの主要クラスタを表す（表１）。ＰＡ＝パスウェイ活性；ＭＩ＝心筋梗塞；Ｈｏｓｐｉｔ． ＨＦ＝心不全による入院。
【図3D】図３は、集団サブタイプの分子署名がＣＶＤ進行に関連していることを示す。ａ、２つの主要な患者クラスタ（赤及び青の枠で強調される）が、コーカサス人種（左）及びラテンアメリカ系（右）において分子署名に基づいて同定された。ｂ－ｃ， コーカサス人種（ｂ）及びラテンアメリカ系（ｃ）における第１及び第２の複数の主要拡張ＣＶ複合に関連する同定されたクラスタ（ａ、赤及び青）についての生存確率を比較するカプラン‐マイヤー分析。ｄ、ｅ、赤で強調されたクラスタ（ａ）に対する青で強調されたクラスタの患者についての事象のそれぞれ計算された相対的危険性を用いた、クラスタあたりのＣＶＯ事象又は全ての死亡の割合（青＝より高い、及び青＝より低いＣＶＯ危険性クラスタ）。ＣＶＯ危険因子について調整されたアウトカム（ｂ－ｃにおいてＣｏｘ回帰モデル Ｐ ｉ ０．００００）の各々についてクラスタ間で生存の有意な差があった（ｂ－ｃにおいてログ・ランク Ｐ ｉ ０．００００）。Ａ、Ｃ、Ｂは、パスウェイエンティティの主要クラスタを表す（表１）。ＰＡ＝パスウェイ活性；ＭＩ＝心筋梗塞；Ｈｏｓｐｉｔ． ＨＦ＝心不全による入院。
【図3E】図３は、集団サブタイプの分子署名がＣＶＤ進行に関連していることを示す。ａ、２つの主要な患者クラスタ（赤及び青の枠で強調される）が、コーカサス人種（左）及びラテンアメリカ系（右）において分子署名に基づいて同定された。ｂ－ｃ， コーカサス人種（ｂ）及びラテンアメリカ系（ｃ）における第１及び第２の複数の主要拡張ＣＶ複合に関連する同定されたクラスタ（ａ、赤及び青）についての生存確率を比較するカプラン‐マイヤー分析。ｄ、ｅ、赤で強調されたクラスタ（ａ）に対する青で強調されたクラスタの患者についての事象のそれぞれ計算された相対的危険性を用いた、クラスタあたりのＣＶＯ事象又は全ての死亡の割合（青＝より高い、及び青＝より低いＣＶＯ危険性クラスタ）。ＣＶＯ危険因子について調整されたアウトカム（ｂ－ｃにおいてＣｏｘ回帰モデル Ｐ ｉ ０．００００）の各々についてクラスタ間で生存の有意な差があった（ｂ－ｃにおいてログ・ランク Ｐ ｉ ０．００００）。Ａ、Ｃ、Ｂは、パスウェイエンティティの主要クラスタを表す（表１）。ＰＡ＝パスウェイ活性；ＭＩ＝心筋梗塞；Ｈｏｓｐｉｔ． ＨＦ＝心不全による入院。
【図4A】図４は、ハザード比（ＨＲ）として表されるｃｏｘ回帰結果を信頼区間とともに示す。ａ－ｂ、既知のＣＶＯ危険因子及びクラスタアイデンティティ（図３、パネルａ－ｂにおいて規定される）についてのコーカサス人種（ａ）及びラテンアメリカ系（ｂ）におけるＣＶＯの第２の複数主要複合についてのＨＲ。ｃ、集団全体（コーカサス人種及びラテンアメリカ系）を考慮した、上と同じ因子についてのＣＶＯの第１の複数主要複合についてのＨＲ。Ｃｏｘ回帰モデルは有意なＰ ０．００００未満であった）。
【図4B】図４は、ハザード比（ＨＲ）として表されるｃｏｘ回帰結果を信頼区間とともに示す。ａ－ｂ、既知のＣＶＯ危険因子及びクラスタアイデンティティ（図３、パネルａ－ｂにおいて規定される）についてのコーカサス人種（ａ）及びラテンアメリカ系（ｂ）におけるＣＶＯの第２の複数主要複合についてのＨＲ。ｃ、集団全体（コーカサス人種及びラテンアメリカ系）を考慮した、上と同じ因子についてのＣＶＯの第１の複数主要複合についてのＨＲ。Ｃｏｘ回帰モデルは有意なＰ ０．００００未満であった）。
【図4C】図４は、ハザード比（ＨＲ）として表されるｃｏｘ回帰結果を信頼区間とともに示す。ａ－ｂ、既知のＣＶＯ危険因子及びクラスタアイデンティティ（図３、パネルａ－ｂにおいて規定される）についてのコーカサス人種（ａ）及びラテンアメリカ系（ｂ）におけるＣＶＯの第２の複数主要複合についてのＨＲ。ｃ、集団全体（コーカサス人種及びラテンアメリカ系）を考慮した、上と同じ因子についてのＣＶＯの第１の複数主要複合についてのＨＲ。Ｃｏｘ回帰モデルは有意なＰ ０．００００未満であった）。
【図5】図５は、同定された疾患ネットワークからの遺伝子名のリストを示す。遺伝子の３つの主要クラスタ（図３におけるＡ、Ｂ、Ｃ）を同定した（ＣＶＯ事象に対してより低い危険性の患者に対して、より高い危険性の患者における分子の、赤で強調＝より低い活性、及び青の網掛け＝より高い活性）。これらの遺伝子についての個々の患者データ（Ｇ＝遺伝子型及びＰ＝タンパク質レベル）を、患者層別化ワークフローのために使用した（図１）。ＡＩ＝分子活性をベイジアン統計により推測した。ＲＯＲＡ及びＧＨＲバリアントは、ＣＶＤと関連していると以前に報告されておらず、効果対立遺伝子はヨーロッパの人々において稀であったが、アフリカの人々についてよく見られ（ＭＡＦ＝０．４１）、そしてアジアの人々においてＧＨＲバリアントが見られた（ＭＡＦ＝０．１３）。ＯＲＩＧＩＮコホートにおけるＣＶＯについての標準ＢＭＫ分析からの結果を、以前に公開されたように（刊行物を引用）、（ａ）第１及び（ｂ）第２の複数主要心血管複合について報告する。第１の複数主要評価項目＝ＣＶ死、又は非致死性ＭＩ又は非致死性発作の複合、及び第２の複数主要評価項目＝第１の複数主要又は血行再建手順又は心不全のための入院の複合）。ｎ．ｓ．＝ＣＶＯと有意に関連していなかったが、ＯＲＩＧＩＮ ＣＶＯ試験における死亡と関連していたバイオマーカー。
【図6A】図６ａ及び６ｂ（ｓ２）は、ＯＲＩＧＩＮ研究からのＧＷＡｓ結果のｌｏｃｕｓ ｚｏｏｍプロットを示す。ＳＮＰを、ｙ軸上のＣＡＤとの関連に対して、各染色体上のそれらの位置に従ってｘ軸上にプロットした（－ｌｏｇ１０ Ｐとして示される）。患者層別化に使用された遺伝子座（ｒｓ７３４２００７９、ｒｓ４３１４４０５；Ｐ＜５ ｘ １０－８）は、それぞれｌｏｃｕｓ ｚｏｏｍプロットｂ及びｃに示される。ＭＡＦ＝１８％を有していたＭＩＲ３１６９を除いて、これらの遺伝子座についてのＭＡＦは、欧州人において約１％であった。
【図6B】図６ａ及び６ｂ（ｓ２）は、ＯＲＩＧＩＮ研究からのＧＷＡｓ結果のｌｏｃｕｓ ｚｏｏｍプロットを示す。ＳＮＰを、ｙ軸上のＣＡＤとの関連に対して、各染色体上のそれらの位置に従ってｘ軸上にプロットした（－ｌｏｇ１０ Ｐとして示される）。患者層別化に使用された遺伝子座（ｒｓ７３４２００７９、ｒｓ４３１４４０５；Ｐ＜５ ｘ １０－８）は、それぞれｌｏｃｕｓ ｚｏｏｍプロットｂ及びｃに示される。ＭＡＦ＝１８％を有していたＭＩＲ３１６９を除いて、これらの遺伝子座についてのＭＡＦは、欧州人において約１％であった。
【図7】図７は、ネットワーク分析設計を示す。ＯＲＩＧＩＮ ＣＡＤ ＧＷＡｓからの統計サマリーを使用して、このコホートにおけるＣＶＯとの最も関連性のある遺伝子関係を同定した。事後分析において、これらの遺伝子及びバイオマーカー（ＢＭＫ）コード遺伝子のリストを使用して、過剰接続した遺伝子のネットワークを作成した。この手順を、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアム（ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ、Ｎｉｋｐｅｙら ２０１５年）からのＣＡＤアウトカム及びＣＡＤアウトカムに関連するＢＭＫの同一のリストについてのＧＷＡｓ統計サマリーを使用して繰り返した。
【図8A】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図8B】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図8C】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図8D】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図8E】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図8F】図８は、過剰接続性分析において優先された分子エンティティのネットワークを示す。ａ、ｂ、ｃ、ＯＲＩＧＩＮデータセットからのＧＷＡｓ及びＢＭＫ分析からの候補を使用した発見ネットワーク分析における最初の３つの上位ネットワーク。ｃ、ｄ、ｅ ＯＲＩＧＩＮからのＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ ＧＷＡｓ結果及びＢＭＫ分析結果を使用した場合に同定された上位サブネットワーク（ランキング１位、４位及び８位）を示す反復ネットワーク分析。これらは、ａ－ｃにおいて同定されたネットワークと最も似ていた（青の反復ＢＭＫ）。星印＝ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓにおいてＣＶＯに関連する遺伝子。
【図9A】図９は、コーカサス人及びラテンアメリカ系において測定されたＣＶアウトカムについての患者クラスタごとのカプラン－マイヤー生存推定を示す。（ａ）同定されたクラスタ、及びｂ－ｃ、生存曲線（上のパネルにおいて、赤＝赤で強調されたクラスタ、青＝青で強調されたクラスタ）。（ｂ）コーカサス人及びラテンアメリカ系（ｃ）。全ての場合においてクラスタ間で生存に有意な差があった（ログランク Ｐ＜０．０００はより低い有意差であった。
【図9B】図９は、コーカサス人及びラテンアメリカ系において測定されたＣＶアウトカムについての患者クラスタごとのカプラン－マイヤー生存推定を示す。（ａ）同定されたクラスタ、及びｂ－ｃ、生存曲線（上のパネルにおいて、赤＝赤で強調されたクラスタ、青＝青で強調されたクラスタ）。（ｂ）コーカサス人及びラテンアメリカ系（ｃ）。全ての場合においてクラスタ間で生存に有意な差があった（ログランク Ｐ＜０．０００はより低い有意差であった。
【図9C】図９は、コーカサス人及びラテンアメリカ系において測定されたＣＶアウトカムについての患者クラスタごとのカプラン－マイヤー生存推定を示す。（ａ）同定されたクラスタ、及びｂ－ｃ、生存曲線（上のパネルにおいて、赤＝赤で強調されたクラスタ、青＝青で強調されたクラスタ）。（ｂ）コーカサス人及びラテンアメリカ系（ｃ）。全ての場合においてクラスタ間で生存に有意な差があった（ログランク Ｐ＜０．０００はより低い有意差であった。
【図10】図１０は、患者固有のＢＭＫ活性をクラスタ化した場合（図２）に同定された遺伝子のクラスタ（Ａ、Ｂ、Ｃ）を含むバイオマーカーのレベルについての箱ひげ図。より高い危険性の群においてより低かったＧＳＴａｌｐｈａを除いて、ＣＶＯについてより高い危険性を有するクラスタの患者（各図において左の箱ひげ図）は、より高いＢＭＫレベルを有していた。
【図11】図１１は、低い（２）ＣＶＯ危険性のクラスタ（コーカサス人及びラテンアメリカ系の部分集団）に対して高い（１）ＣＶＯ危険性のクラスタにおける心血管危険因子の視覚的検査を示す。上のパネル、年齢、診療所において定期的に測定されたＢＭＩ及びＢＭＫレベルについての箱ひげ図。ＣＶＯについてより高い危険性を有するクラスタの患者（各図における左の箱ひげ図）は、平均して、より低いＣＶＯ危険性を有するクラスタの患者と類似していた。下のパネル、性別（左下パネル）、喫煙（中央下パネル）、及びアルブミン尿（右下パネル）又は報告されたアルブミン尿のような分類別ＣＶＯ危険性変数は、クラスタ間でわずかに異なっていた。これら及び他の危険因子についてのさらなる詳細を表１に示す。ＣＶＯ危険性（ロジスティック回帰）及び生存（ｃｏｘ回帰）の統計分析は、ＭＳ体で示されるようにクラスタごとのリスク比及びハザード比を計算するための共変量としてこれらを含んでいた。ＮｏｒｍａｌＴＣ＝正規化された総コレステロール；ｎｏｒｍａｌＳＢＰ／ＤＢＰ＝正規化された収縮期血圧／拡張期血圧。
【図12A】図１２はサブクラスタ分析を示す。（ａ）コーカサス人及びラテンアメリカ系の両方におけるクラスタ内のサブクラスタ（クラスタ２はここで２及び３に分割される）。（ｂ）クラスタ１～３ごとのＣＶＯ事象の比率及び対応する個体数Ｎ。
【図12B】図１２はサブクラスタ分析を示す。（ａ）コーカサス人及びラテンアメリカ系の両方におけるクラスタ内のサブクラスタ（クラスタ２はここで２及び３に分割される）。（ｂ）クラスタ１～３ごとのＣＶＯ事象の比率及び対応する個体数Ｎ。
【実施例】
【0172】
本発明者らは、ＣＶＤ事象に罹患する危険性を有する個体の同定を可能にし、それ故、早期の介入が、個体がＣＶＤ事象に罹患することを予防するか、又はその危険性を減少させることを可能にするストラテジーを開発する目的で、ＣＶＤ進行に関連するバイオマーカー及びバイオマーカーの組み合わせを同定しようと試みた。適切なバイオマーカー及びバイオマーカーネットワークの同定はまた、臨床試験計画、薬物有効性も最適化し、そして処置を最適化するだろう。
【0173】
実施例１ － バイオマーカー及びバイオマーカーネットワークの同定
材料及び方法
ＯＲＩＧＩＮコホート
ＯＲＩＧＩＮバイオマーカー下位試験（ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ）の参加者（Ｎ＝８，４０１、補足表Ｓ１）は、ランタス又はプラセボにより処置された患者の中から無作為に選ばれた。このサンプルのより小さな部分集団の遺伝子型を同定した（５，０７８サンプル）。品質管理（以下を参照のこと）の後に、サンプルサイズは４，３９０個体であった。これらの遺伝子型を同定した対象のみが、患者層別化のためにこの試験実施計画書に記載された分析に参加した（補足表Ｓ１における人口動態特徴）。
材料及び方法
ＯＲＩＧＩＮコホート
ＯＲＩＧＩＮバイオマーカー下位試験（ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ）の参加者（Ｎ＝８，４０１、補足表Ｓ１）は、ランタス又はプラセボにより処置された患者の中から無作為に選ばれた。このサンプルのより小さな部分集団の遺伝子型を同定した（５，０７８サンプル）。品質管理（以下を参照のこと）の後に、サンプルサイズは４，３９０個体であった。これらの遺伝子型を同定した対象のみが、患者層別化のためにこの試験実施計画書に記載された分析に参加した（補足表Ｓ１における人口動態特徴）。
【0174】
バイオマーカー品質管理及び正規化
ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて測定されたタンパク質バイオマーカーのための品質管理は以前に記載されている（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。正規化＝正規分布していないバイオマーカーを対数変換した。このコホートにおけるＣＶＯ予測のための標準バイオマーカー分析は別所に記載されている（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。
ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて測定されたタンパク質バイオマーカーのための品質管理は以前に記載されている（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。正規化＝正規分布していないバイオマーカーを対数変換した。このコホートにおけるＣＶＯ予測のための標準バイオマーカー分析は別所に記載されている（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。
【0175】
定量的ＢＭＫ測定もまた、コーカサス人、ラテンアメリカ系及びアフリカ系起源の対象について別々に、各ＢＭＫについて分布のパーセンテージに基づいてカテゴリー変数（－１、０、＋１）に変換した。アルゴリズムＰＡＲＡＤＩＧＭはクラスタ化のための連続形質を扱うことができない。
【0176】
遺伝子型決定品質管理及び集団層別化分析
ＯＲＩＧＩＮコホート、Ｎ＝５，０７８サンプルの遺伝子型決定を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＣｏｒｅ Ｅｘｏｍｅ ＤＮＡ分析ビーズチップ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ２．５）を使用して行った。一般及び希少の両方の幅広いコーディングバリアントを含む５４０，０００を超える遺伝子バリアントをコールした。一塩基多型（ＳＮＰ）を、コール率＜０．９９、マイナー対立遺伝子頻度＜０．０１、又はハーディー・ワインベルグ平衡からの逸脱（Ｐ＜１ｘ１０－６）で除外した。個体の自己報告した性別、民族性及び関連性が彼らの遺伝情報と一致していなかった場合、それらの個体を除外した。品質管理の後、サンプルサイズは４，３９０個体及び２８４，０２４ ＳＮＰであった（注：低い対立遺伝子頻度のために除外されたＳＮＰは、大部分について正確に遺伝子型同定され、そして将来の分析には含まれる）。ゲノム全体での遺伝子型補完を、Ｉｍｐｕｔｅ ｖ２．３．０を使用して行った。本発明者らは、フェーズＩ統合バリアント１０００ゲノムハプロタイプ（ＳＨＡＰＥＩＴ２）のＮＣＢＩ ｂｕｉｌｄ ３７を参照パネルとして使用した。補完されたＳＮＰを補完確実性スコア＜０．３で除外した。補完されたＳＮＰの最終数は１０，５０１，３３０であった。
ＯＲＩＧＩＮコホート、Ｎ＝５，０７８サンプルの遺伝子型決定を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｕｍａｎＣｏｒｅ Ｅｘｏｍｅ ＤＮＡ分析ビーズチップ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｏｍｎｉ２．５）を使用して行った。一般及び希少の両方の幅広いコーディングバリアントを含む５４０，０００を超える遺伝子バリアントをコールした。一塩基多型（ＳＮＰ）を、コール率＜０．９９、マイナー対立遺伝子頻度＜０．０１、又はハーディー・ワインベルグ平衡からの逸脱（Ｐ＜１ｘ１０－６）で除外した。個体の自己報告した性別、民族性及び関連性が彼らの遺伝情報と一致していなかった場合、それらの個体を除外した。品質管理の後、サンプルサイズは４，３９０個体及び２８４，０２４ ＳＮＰであった（注：低い対立遺伝子頻度のために除外されたＳＮＰは、大部分について正確に遺伝子型同定され、そして将来の分析には含まれる）。ゲノム全体での遺伝子型補完を、Ｉｍｐｕｔｅ ｖ２．３．０を使用して行った。本発明者らは、フェーズＩ統合バリアント１０００ゲノムハプロタイプ（ＳＨＡＰＥＩＴ２）のＮＣＢＩ ｂｕｉｌｄ ３７を参照パネルとして使用した。補完されたＳＮＰを補完確実性スコア＜０．３で除外した。補完されたＳＮＰの最終数は１０，５０１，３３０であった。
【0177】
主成分を、コーカサス人及びラテンアメリカ系について別々に全ゲノム遺伝子型同定に基づいて生成した。これらを、ＯＲＩＧＩＮ研究からのゲノムワイド関連解析（ＧＷＡｓ）のための遺伝子分析における共変量として使用した。
【0178】
集団民族性部分構造に起因して、部分集団を民族（コーカサス人及びラテンアメリカ系）群により規定し、そして別々に分析した。分析に参加するＳＮＰについてのＨＷＥ（Ｐ＞０．００１）を品質管理の一部として試験して、集団の部分群が期待される遺伝子座分布を満たすかどうかを規定した。部分集団をメタ解析し、そして関連性結果をマンハッタン及びＱＱプロットで可視化した（図６）。
【0179】
ゲノムワイド関連解析
ＧＷＡ解析を、コーカサス人（Ｎ＝１，９３１）及びラテンアメリカ系（Ｎ＝２，２１６）について別々に行った。直接遺伝子型同定されたＳＮＰ及び補完されたＳＮＰ（Ｎ＝４．９－９
Ｍｉｏ）の両方からなる遺伝子型をＧＷＡ解析に入れた。集団構造又は関連性に起因する試験統計の過膨張を避けるために、本発明者らは、ＧＷＡ解析についてｇｅｎｏｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ法を適用した。主成分を、コーカサス人及びラテンアメリカ系について別々に、全ゲノム遺伝子型同定に基づいて生成した。これらをＯＲＩＧＩＮ研究からのゲノムワイド関連解析において共変量として使用した。正規化を用いた関連性についての線形回帰（ＰＬＩＮＫ）を、予測因子としてＳＮＰ対立遺伝子量及び年齢、性別を用いて、加法モデル下で行った。
ＧＷＡ解析を、コーカサス人（Ｎ＝１，９３１）及びラテンアメリカ系（Ｎ＝２，２１６）について別々に行った。直接遺伝子型同定されたＳＮＰ及び補完されたＳＮＰ（Ｎ＝４．９－９
Ｍｉｏ）の両方からなる遺伝子型をＧＷＡ解析に入れた。集団構造又は関連性に起因する試験統計の過膨張を避けるために、本発明者らは、ＧＷＡ解析についてｇｅｎｏｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ法を適用した。主成分を、コーカサス人及びラテンアメリカ系について別々に、全ゲノム遺伝子型同定に基づいて生成した。これらをＯＲＩＧＩＮ研究からのゲノムワイド関連解析において共変量として使用した。正規化を用いた関連性についての線形回帰（ＰＬＩＮＫ）を、予測因子としてＳＮＰ対立遺伝子量及び年齢、性別を用いて、加法モデル下で行った。
【0180】
メタ解析を行った。１００万の独立した試験についてのボンフェローニ調整に対応して、本発明者らは、ゲノムワイド有意性についてＰの閾値を特定した。使用したＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムデータセットは、ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ １０００ゲノムベースＧＷＡＳメタ解析統計サマリーであった。これは主に欧州、南アジア、及び東アジアのＧＷＡＳ研究を含んでおり、系統は３８００万バリアントを含む１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ ｐｈａｓｅ １ ｖ３トレーニングセットを使用して補完された。この研究は、９４０万バリアントを調べ、そして６０，８０１ ＣＶＤ症例及び１２３，５０４の対照を含んでいた（Ｎｉｋｐｅｙら、２０１５年）。ＣＶＤに関連する独立した遺伝子座の数を評価するため、相関するＳＮＰを、ＬＤベースの結果クランピング手順（ＰＬＩＮＫ、Ｐｕｒｃｅｌｌら、２００７年）を使用して分類した。この手順を、過剰接続性ネットワーク分析に含める遺伝子座の遺伝子マッピング（補足表Ｓ２）のために使用した。ＯＲＩＧＩＮコホートにおける１０－５に等しいか又はそれ以下のｐ値で代用した１０－６未満のｐ値、及びＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコホートにおける１０－６に等しいか又はそれ以下のｐ値で代用した１０－７未満のｐ値でＣＶＤに関連するバリアントを、ネットワーク分析において考慮され得るように遺伝子にマッピングした。本発明者らは、１パーセント未満及び不良な補完品質（Ｉｎｆｏ ０．４未満）を有する対立遺伝子をクランピング手順から除外した。
【0181】
ワークフロー
ワークフローの全ての工程（図１）は以下のとおりである：
（１）候補分子選択
発見及び複製研究に含まれるエンティティのリストは、表Ｓ３に示される。
（２）遺伝子マッピング
ＯＲＩＧＩＮ及びＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭにおけるＣＡＤに関連するＳＮＰを、ＰＬＩＮＫにおいて利用可能なクラスタリング手順（Ｐｕｒｃｅｌｌら、２００７年）を使用して、一塩基多型（ＳＮＰ）間の連鎖不平衡（ＬＤ）の経験的評価に基づいて遺伝子にマッピングした。本発明者らは、１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ（ｐｈａｓｅ １リリースｖ３）を参照データセットとして使用して、バリアント間のＬＤを見積もった；クランピング分析を、ＬＤ ｒ２＞０．８（－－ｃｌｕｍｐ－ｒ２ ０．８）を使用して行い、バリアントを２５０ｋｂの範囲内で指標ＳＮＰにクランピングした （－－ｃｌｕｍｐ－ｋｂ ２５０）。遺伝子に対応するクランピングされたゲノム領域を同定するために。本発明者らは、遺伝子リスト（ｈｇ１９）とともに－－ｃｌｕｍｐ－範囲関数を使用した（補足表Ｓ２）；
（３）疾患ネットワーク同定のためのネットワーク分析
本発明者らは、以下により詳細に記載されるように、心血管疾患を代表するネットワークを構築するために過剰接続性分析を使用した。
（４）単一レベル患者データキュレーション
患者層別化ワークフロー（図１）を開始するために、本発明者らは、最初に疾患ネットワークを生成し、そして患者固有のデータを優先分子に使用した（表１）。患者固有のデータ品質管理は上に記載される。
（５）患者固有のパスウェイ活性の同定のための確率的グラフィカルモデル分析
方法は原稿においてそして以下でより詳細に説明される。
（６）クラスタ化
本発明者らは、以下に記載されるようにＲパッケージを使用した。
（７）同定された患者クラスタのＣＶＯへの関連付け
分析、アウトカム及び共変量についてのさらなる詳細は以下に記載される。
（８）単一バイオマーカー比較
これらは箱ひげ図及び中央値比較の視覚的検査により行われた。
（９）クラスタ化された集団の特徴づけ。
ワークフローの全ての工程（図１）は以下のとおりである：
（１）候補分子選択
発見及び複製研究に含まれるエンティティのリストは、表Ｓ３に示される。
（２）遺伝子マッピング
ＯＲＩＧＩＮ及びＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭにおけるＣＡＤに関連するＳＮＰを、ＰＬＩＮＫにおいて利用可能なクラスタリング手順（Ｐｕｒｃｅｌｌら、２００７年）を使用して、一塩基多型（ＳＮＰ）間の連鎖不平衡（ＬＤ）の経験的評価に基づいて遺伝子にマッピングした。本発明者らは、１０００ Ｇｅｎｏｍｅｓ（ｐｈａｓｅ １リリースｖ３）を参照データセットとして使用して、バリアント間のＬＤを見積もった；クランピング分析を、ＬＤ ｒ２＞０．８（－－ｃｌｕｍｐ－ｒ２ ０．８）を使用して行い、バリアントを２５０ｋｂの範囲内で指標ＳＮＰにクランピングした （－－ｃｌｕｍｐ－ｋｂ ２５０）。遺伝子に対応するクランピングされたゲノム領域を同定するために。本発明者らは、遺伝子リスト（ｈｇ１９）とともに－－ｃｌｕｍｐ－範囲関数を使用した（補足表Ｓ２）；
（３）疾患ネットワーク同定のためのネットワーク分析
本発明者らは、以下により詳細に記載されるように、心血管疾患を代表するネットワークを構築するために過剰接続性分析を使用した。
（４）単一レベル患者データキュレーション
患者層別化ワークフロー（図１）を開始するために、本発明者らは、最初に疾患ネットワークを生成し、そして患者固有のデータを優先分子に使用した（表１）。患者固有のデータ品質管理は上に記載される。
（５）患者固有のパスウェイ活性の同定のための確率的グラフィカルモデル分析
方法は原稿においてそして以下でより詳細に説明される。
（６）クラスタ化
本発明者らは、以下に記載されるようにＲパッケージを使用した。
（７）同定された患者クラスタのＣＶＯへの関連付け
分析、アウトカム及び共変量についてのさらなる詳細は以下に記載される。
（８）単一バイオマーカー比較
これらは箱ひげ図及び中央値比較の視覚的検査により行われた。
（９）クラスタ化された集団の特徴づけ。
【0182】
疾患ネットワーク同定
Ｃｌａｒｉｖａｔｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓにより開発されたＲベースの創薬のための計算生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＣＤＤＤ）パッケージにおいて実装されるように、疾患ネットワークを過剰接続性アルゴリズムを使用して同定した。疾患に対するネットワークの特異性は、ネットワークを生成するために選択された疾患に関連付けられた分子（図７）及びヒトにおけるタンパク質－タンパク質相互作用の下にあるライブラリに依存する。この目的のために、本発明者らは、高信頼相互作用の手動でキュレートされたシステム生物学知識ベースをＩｎｇｅｎｕｉｔｙ （ＱＩＡＧＥＮ Ｉｎｃ．からのＩＰＡ）及びＭｅｔａｂａｓｅ（Ｃｌａｒｉｖａｔｅ ＡｎａｌｙｔｉｃｓからのＭｅｔａｃｏｒｅ）から抽出して。ＣＢＤＤパッケージのためのライブラリーとして使用した。ＣＶＤ疾患ネットワークを作成するために、本発明者らは：ｉ）ヒトタンパク質相互作用ネットワークの形態上の特徴を利用して、データセットからのオブジェクトと統計的に過剰接続されたデータセットのすぐ近くにある（ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ａｗａｙ）直接制御因子を同定し（超幾何分布）、ｉｉ）入力データセットとして、ＣＶＤへの関連の証拠を有する遺伝子の名称を使用した（以下及び図７のベイジアンネットワーク分析を参照のこと）。過剰接続性分析のための入力データとして、本発明者らは、発見分析において、１６のタンパク質ＢＭＫに対応する遺伝子の名称、及びＯｒｉｇｉｎコホートＧＷＡｓにおけるＣＶＯと関連する８つの遺伝子座からの遺伝子の名称（表Ｓ３）を使用した。初めに同定されたネットワークを確認するために、本発明者らは、ＯＲＩＧＩＮ研究からの遺伝的に関連する遺伝子座を、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムからの独立した大規模ＧＷＡｓメタ解析（ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ、引用Ｎｉｋｐｅｙら ２０１１５）からの他の９０の遺伝子で置き換えることによりこれらの分析を再実行した（図７、表Ｓ３）。
Ｃｌａｒｉｖａｔｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓにより開発されたＲベースの創薬のための計算生物学（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（ＣＤＤＤ）パッケージにおいて実装されるように、疾患ネットワークを過剰接続性アルゴリズムを使用して同定した。疾患に対するネットワークの特異性は、ネットワークを生成するために選択された疾患に関連付けられた分子（図７）及びヒトにおけるタンパク質－タンパク質相互作用の下にあるライブラリに依存する。この目的のために、本発明者らは、高信頼相互作用の手動でキュレートされたシステム生物学知識ベースをＩｎｇｅｎｕｉｔｙ （ＱＩＡＧＥＮ Ｉｎｃ．からのＩＰＡ）及びＭｅｔａｂａｓｅ（Ｃｌａｒｉｖａｔｅ ＡｎａｌｙｔｉｃｓからのＭｅｔａｃｏｒｅ）から抽出して。ＣＢＤＤパッケージのためのライブラリーとして使用した。ＣＶＤ疾患ネットワークを作成するために、本発明者らは：ｉ）ヒトタンパク質相互作用ネットワークの形態上の特徴を利用して、データセットからのオブジェクトと統計的に過剰接続されたデータセットのすぐ近くにある（ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ａｗａｙ）直接制御因子を同定し（超幾何分布）、ｉｉ）入力データセットとして、ＣＶＤへの関連の証拠を有する遺伝子の名称を使用した（以下及び図７のベイジアンネットワーク分析を参照のこと）。過剰接続性分析のための入力データとして、本発明者らは、発見分析において、１６のタンパク質ＢＭＫに対応する遺伝子の名称、及びＯｒｉｇｉｎコホートＧＷＡｓにおけるＣＶＯと関連する８つの遺伝子座からの遺伝子の名称（表Ｓ３）を使用した。初めに同定されたネットワークを確認するために、本発明者らは、ＯＲＩＧＩＮ研究からの遺伝的に関連する遺伝子座を、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムからの独立した大規模ＧＷＡｓメタ解析（ＣＡＲＤＩｏＧＲＡＭｐｌｕｓＣ４Ｄ、引用Ｎｉｋｐｅｙら ２０１１５）からの他の９０の遺伝子で置き換えることによりこれらの分析を再実行した（図７、表Ｓ３）。
【0183】
データ統合のためのベイジアンネットワーク分析
ＰＡＲＡＤＩＧＭは、確率的グラフィカルモデルに基づくデータ統合アプローチである。これは確率的グラフィカルモデル（ＰＧＭ）としてパスウェイ又はネットワークを描画し、供給されたオミクスデータセットからそのパラメーターを学習する。このモデルは、ノードについて異なるオミクス測定を考慮して、パスウェイにおける各ノードについての真の活性スコアの推定を可能する。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、個々の患者のレベルでの予測を可能にし、そして遺伝子／タンパク質発現、コピー数変化、メタボロミクス、キナーゼ活性測定のような直接タンパク質活性アッセイのようなデータ型に適応することができる。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、多数のゲノムスケールの測定をサンプルレベルで組み合わせて、パスウェイ又はサブネットワーク内の遺伝子の活性、生成物及び抽象プロセスを推測する。元のネットワークのエッジは、異なるノードの隠れた変数を接続する（例えば、ノードＡの活性の隠れた変数は、Ａ－Ｂリンクの機構に依存して、ノードＢのタンパク質又はＤＮＡの隠れた変数に影響を及ぼす）。
ＰＡＲＡＤＩＧＭは、確率的グラフィカルモデルに基づくデータ統合アプローチである。これは確率的グラフィカルモデル（ＰＧＭ）としてパスウェイ又はネットワークを描画し、供給されたオミクスデータセットからそのパラメーターを学習する。このモデルは、ノードについて異なるオミクス測定を考慮して、パスウェイにおける各ノードについての真の活性スコアの推定を可能する。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、個々の患者のレベルでの予測を可能にし、そして遺伝子／タンパク質発現、コピー数変化、メタボロミクス、キナーゼ活性測定のような直接タンパク質活性アッセイのようなデータ型に適応することができる。ＰＡＲＡＤＩＧＭは、多数のゲノムスケールの測定をサンプルレベルで組み合わせて、パスウェイ又はサブネットワーク内の遺伝子の活性、生成物及び抽象プロセスを推測する。元のネットワークのエッジは、異なるノードの隠れた変数を接続する（例えば、ノードＡの活性の隠れた変数は、Ａ－Ｂリンクの機構に依存して、ノードＢのタンパク質又はＤＮＡの隠れた変数に影響を及ぼす）。
【0184】
各ノードは、モデルが作成されたときに条件付き確率分布に割り当てられる。分布は、モデルにおけるその親の状態を考慮して特定の状態のノードを観察する可能性がどれくらいかを示す。３つの状態が各ノードに許容される（活性化、抑制、未変化）。隠れた変数についての分布は、最初の段階で定義される。各分子レベルの観察された変数の分布は、入力データを使用してＥＭアルゴリズムにより学習される。モデルが完成した後、観察されたデータを用いずに（事前確率）又はデータを考慮に入れて（事後確率）、特定の状態の隠れたノードを観察する確率について推論することが可能である。
【0185】
主要な出力は、統合されたパスウェイ活性（ＩＰＡ）のマトリックスＡであり、ここでＡ＿ｉｊは、患者サンプルｊにおけるエンティティｉの推測された活性を表す。患者データが隠れたノードの活性化又は阻害の可能性を事前と比較してより高くする場合、Ａの値は符号付きであり、ゼロ以外である。Ａは、患者層別化又は関連分析のような目的のための元のデータセットの代わりに使用されて、臨床特質に関連する活性を有する生物学的エンティティを明らかにすると予想される。
【0186】
出力は、ネットワーク及び各サンプルにおける各ノードについての活性スコアのマトリックスである。活性スコアは、符号付きの対数尤度比（ノードが活性と推測される場合は正、ノードが抑制と推測される場合は負）を表す。パスウェイは、各ノードについての隠れた状態及び入力データセットに対応し得るノードについての観察された状態の両方を含む確率的グラフィカルモデルに変換される。ＩＰＡ有意性を評価するための２つの可能なモードがある。両方とも多くの無作為化されたサンプルに対するＩＰＡスコアの並べ替え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）－計算を含む。
【0187】
並べ替え「内」について、並べ替えられたデータサンプルを、パスウェイ／サブネットワークにおける無作為ノード及び無作為サンプルの値を観察された各ノードに割り当てることにより、証拠（すなわち、遺伝子発現及び遺伝子コピー数での観察された変数についての状態）の新しいセットを作成することにより作成する。
【0188】
「任意の」並べ替えについて、手順は同じであるが、無作為ノード選択段階は、入力データ中のどこからでもノードを選択することができた（特定のパスウェイ／サブネットワークがこのようなノードを含有するか否かに関わらず）。
【0189】
両方の並べ替え型について、反復並び替えされたサンプルを生成し、そして並び替えされたサンプルの各々についてのＩＰＡスコアを計算した。並び替えされたデータからのスコアの分布を帰無分布として使用して、実データセットにおけるＩＰＡスコアの有意性を見積もった。ＣＬＡＲＩＶＡＴＥＳにより開発されたＣＢＤＤパッケージを用いてＲにおけるＳＣＲＩＰＴ：Ｐａｒａｄｉｇｍ（Ｖａｓｋｅら、２０１０年）。
【0190】
発見（コーカサス人；Ｎ＝１９０８）及び反復（ラテンアメリカ系；Ｎ＝２１４６部分集団）についてクラスタを生成した。
【0191】
１． ネットワーク：Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ （ＩＰＡ及びＭｅｔａｂａｓｅからのＳａｎｏｆｉネットワーク）ヒト 高品質。
【0192】
２． マトリックス：１３のタンパク質バイオマーカーからの患者固有の情報及び２つのＧＷＡｓ遺伝子からの遺伝子型を使用してｐａｒａｄｉｇｍを実行した。これらの分子エンティティは、過剰接続性アルゴリズムを用いたネットワーク分析から得られた最初の３つのサブネットワークに現れた。タンパク質を、（分布に従って）患者ごとに－１、０、１としてコード化した。ＯＶＥＲＣＯＮＮＥＣＴＩＶＩＴＹアルゴリズムを用いて得られた３つのサブネットワークを含有するマトリックスもまた、（これは発明者らがＢＭＫ測定値を入力として与えなかった分子エンティティを含んでいたが）ｐａｒａｄｉｇｍのために入力として使用した。
【0193】
３． レベル：ＤＮＡ及びタンパク質
分析に含まれるタンパク質／遺伝子のリスト：
表現型マトリックス（タンパク質）
１） アルファ２マクログロブリン（第１の複数の主要及び死亡）
２） アンジオポエチン２（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
３） アポリポタンパク質Ｂ（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
４） ＹＬＫ－４０（ＣＨＩ３Ｌ１）（死亡）
５） グルタチオンＳトランスフェラーゼアルファ（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
６） テネイシンｃ（死亡）
７） ＩＧＦ結合タンパク質２（死亡）
８） 肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
９） オステオプロテジェリン（ＴＮＦＲＳＦ１１）（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
１０） マクロファージ由来ケモカイン（ＣＣＬ２２）（死亡）
１１） セレノプロテインＰ（死亡）
１２） トレフォイル因子３（第１のＣＶＯ及び死亡）
１３） ＧＤＦ１５（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
遺伝子からの遺伝子型：
１） ＲＯＲＡ （ｒｓ７３４２００７９ ＣＡＤ 影響因子Ｇ －ＡＡ＝－１、ＡＧ＝０、ＧＧ＝１）、
２） ＧＨＲ （ｒｓ４３１４４０５ ＣＡＤ 影響因子Ａ － ＧＧ＝－１、ＡＧ＝０、ＡＡ＝１）。
分析に含まれるタンパク質／遺伝子のリスト：
表現型マトリックス（タンパク質）
１） アルファ２マクログロブリン（第１の複数の主要及び死亡）
２） アンジオポエチン２（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
３） アポリポタンパク質Ｂ（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
４） ＹＬＫ－４０（ＣＨＩ３Ｌ１）（死亡）
５） グルタチオンＳトランスフェラーゼアルファ（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
６） テネイシンｃ（死亡）
７） ＩＧＦ結合タンパク質２（死亡）
８） 肝細胞増殖因子受容体（ＭＥＴ）（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
９） オステオプロテジェリン（ＴＮＦＲＳＦ１１）（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
１０） マクロファージ由来ケモカイン（ＣＣＬ２２）（死亡）
１１） セレノプロテインＰ（死亡）
１２） トレフォイル因子３（第１のＣＶＯ及び死亡）
１３） ＧＤＦ１５（第１、第２のＣＶＯ及び死亡）
遺伝子からの遺伝子型：
１） ＲＯＲＡ （ｒｓ７３４２００７９ ＣＡＤ 影響因子Ｇ －ＡＡ＝－１、ＡＧ＝０、ＧＧ＝１）、
２） ＧＨＲ （ｒｓ４３１４４０５ ＣＡＤ 影響因子Ａ － ＧＧ＝－１、ＡＧ＝０、ＡＡ＝１）。
【0194】
入力ネットワークの鍵となるメンバーと予測されるバイオマーカー：
ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ６、ＲｅｌＡ ＮＦ－ＫＢサブユニット、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ （ＮＰＰＢ）。
ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ６、ＲｅｌＡ ＮＦ－ＫＢサブユニット、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ （ＮＰＰＢ）。
【0195】
患者層別化
本発明者らは、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて同定された疾患サブネットワーク（図２）に基づいて、そしてそれぞれの患者に固有のタンパク質又は遺伝子型データを使用して、患者層別化分析を開始した（ワークフロー図１；図２及び表１）。集団民族性バックグラウンドに起因して。類似したサンプルサイズ（それぞれ；Ｎ＝１，９０８及びＮ＝２，１４６）及びＣＶＯ危険因子についてのサンプル特徴（補足表Ｓ１）を有する、タンパク質バイオマーカー及び遺伝子型が利用可能な２つの主要な部分集団を考慮した（コーカサス人及びラテンアメリカ系）。それによりこれらは、ｉ）ベイジアンネットワーク分析、ｉｉ）階層クラスタリング、並びにｉｉｉ）ＣＶＯ危険性及び生存分析のための発見及び検証サンプルとみなされる。ベイジアンネットワーク分析を、Ｃｌａｒｉｖａｔｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓにより開発されたＣＤＤＤパッケージの一部としてＲにおいて実行されるＰＡＲＡＤＩＧＭアルゴリズム（Ｖａｓｋｅら）を使用して行った。データ統合アプローチは、確率的グラフィカルモデルに基づく。これは、パスウェイ又はネットワークを確率的グラフィカルモデル（ＰＧＭ）として描画し、供給されたオミクスデータセットからそのパラメーターを学習する（図２）。このモデルは、ノードについての異なるオミクス測定値（患者ごと）を考慮して、パスウェイにおける各ノード（分子）についての真の活性スコアの推定を可能にする（図２；表１）。各ノードは、モデルが作成されたときに条件付き確率分布に割り当てられる。分布は、モデルにおけるその親の状態を考慮して特定の状態のノードを観察する可能性がどれくらいかを示す。３つの状態が各ノードに許容される（活性化、抑制、未変化）。隠れた変数についての分布は、最初の段階で定義される（例えば、遺伝子のネットワークを調節する転写因子、図１を参照のこと）。各分子レベルの観察された変数の分布は、入力データを使用してＥＭアルゴリズムにより学習される。モデルが完成した後、観察されたデータを用いずに（事前確率）又はデータを考慮に入れて（事後確率）、特定の状態の隠れたノードを観察する確率について推論することが可能である。出力は、ネットワーク及び各サンプルにおける各ノードについての活性スコアのマトリックスである。活性スコアは、符号付きの対数尤度比（ノードが活性と推測される場合は正、ノードが抑制と推測される場合は負）を表す。パスウェイは、各ノードについての隠れた状態及び入力データセットに対応し得るノードについての観察された状態の両方を含む確率的グラフィカルモデルに変換される。この関数は活性スコアのマトリックスを受け取り、そして並び替えアプローチを使用して各値についてｐ値を計算する。患者及び分子ごとの計算されたパスウェイ活性の階層クラスタリングを、Ｒ ｈｃｌｕｓｔ関数を使用して行った。クラスタ間の相違を、平方ユークリッド距離を使用して計算した。
本発明者らは、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて同定された疾患サブネットワーク（図２）に基づいて、そしてそれぞれの患者に固有のタンパク質又は遺伝子型データを使用して、患者層別化分析を開始した（ワークフロー図１；図２及び表１）。集団民族性バックグラウンドに起因して。類似したサンプルサイズ（それぞれ；Ｎ＝１，９０８及びＮ＝２，１４６）及びＣＶＯ危険因子についてのサンプル特徴（補足表Ｓ１）を有する、タンパク質バイオマーカー及び遺伝子型が利用可能な２つの主要な部分集団を考慮した（コーカサス人及びラテンアメリカ系）。それによりこれらは、ｉ）ベイジアンネットワーク分析、ｉｉ）階層クラスタリング、並びにｉｉｉ）ＣＶＯ危険性及び生存分析のための発見及び検証サンプルとみなされる。ベイジアンネットワーク分析を、Ｃｌａｒｉｖａｔｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓにより開発されたＣＤＤＤパッケージの一部としてＲにおいて実行されるＰＡＲＡＤＩＧＭアルゴリズム（Ｖａｓｋｅら）を使用して行った。データ統合アプローチは、確率的グラフィカルモデルに基づく。これは、パスウェイ又はネットワークを確率的グラフィカルモデル（ＰＧＭ）として描画し、供給されたオミクスデータセットからそのパラメーターを学習する（図２）。このモデルは、ノードについての異なるオミクス測定値（患者ごと）を考慮して、パスウェイにおける各ノード（分子）についての真の活性スコアの推定を可能にする（図２；表１）。各ノードは、モデルが作成されたときに条件付き確率分布に割り当てられる。分布は、モデルにおけるその親の状態を考慮して特定の状態のノードを観察する可能性がどれくらいかを示す。３つの状態が各ノードに許容される（活性化、抑制、未変化）。隠れた変数についての分布は、最初の段階で定義される（例えば、遺伝子のネットワークを調節する転写因子、図１を参照のこと）。各分子レベルの観察された変数の分布は、入力データを使用してＥＭアルゴリズムにより学習される。モデルが完成した後、観察されたデータを用いずに（事前確率）又はデータを考慮に入れて（事後確率）、特定の状態の隠れたノードを観察する確率について推論することが可能である。出力は、ネットワーク及び各サンプルにおける各ノードについての活性スコアのマトリックスである。活性スコアは、符号付きの対数尤度比（ノードが活性と推測される場合は正、ノードが抑制と推測される場合は負）を表す。パスウェイは、各ノードについての隠れた状態及び入力データセットに対応し得るノードについての観察された状態の両方を含む確率的グラフィカルモデルに変換される。この関数は活性スコアのマトリックスを受け取り、そして並び替えアプローチを使用して各値についてｐ値を計算する。患者及び分子ごとの計算されたパスウェイ活性の階層クラスタリングを、Ｒ ｈｃｌｕｓｔ関数を使用して行った。クラスタ間の相違を、平方ユークリッド距離を使用して計算した。
【0196】
同定された患者クラスタのＣＶＯへの関連付け
コーカサス人集団及びラテンアメリカ系集団の両方における同定された患者クラスタ（図３）の、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて測定されたＣＶアウトカムとの関連を検証するために、本発明者らは、ロジスティック回帰、Ｃｏｘ比例ハザードモデル、及び生存分析を使用した。結果の一貫性を確認するために、これらの分析を、最初に同定されたクラスタ内のサブクラスタについて繰り返した（図１２及び１３）。ロジスティック回帰を使用して、既知のＣＶＯ危険因子が単独で分子署名により同定されたより低いＣＶＯ危険性のクラスタに対してより高いＣＶＯ危険性のクラスタから患者を区別することができたかどうかを見積もった。累積疾患発生率の変動は前向き研究において評価され得るので、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、クラスタと生存時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）との間の関係を推定した。カプラン－マイヤー生存推定を使用して、同定されたクラスタの疾患進行との関連を可視化し、そしてログランク検定を使用して生存者関数の等しさを試験した。分析に使用されたＣＶアウトカムは：あらゆる原因の死亡以外に、心筋梗塞（ＭＩ）、発作、心血管系死亡及び入院を伴う心不全（ＨＦ）（図９及び１２）であった。２つの追加のＭＡＣＥを使用した、（ｉ）第１の複数主要評価項目（＝ＣＶ複合）：ＣＶ死、又は非致死性ＭＩ又は非致死性発作の複合、及び（ｉｉ）第２の複数主要評価項目（＝拡張ＣＶ複合）：第１の複数主要又は血行再建術又は心不全での入院の複合（図３）。モデルにおいて使用された共変量は：年齢、性別、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）、ＨｂＡ１ｃ（％）、ｃペプチド、ＨＤＬ－Ｃ ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＬＤＬ－Ｃ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＴＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＴＣ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＳＢＰ（ｍｍＨｇ）、ＤＢＰ（ｍｍＨｇ）、喫煙状態、アルブミン尿又は報告されたアルブミン尿であった。全ての連続したバリアントを、逆正常変換により正規化した。コーカサス人及びラテンアメリカ系におけるより低いＣＶＯ危険性に対してより高いＣＶＯ危険性が同定されたクラスタについてのサンプル特徴については、補足表Ｓ１及び図１０を参照のこと。元のバイオマーカーレベルの箱ひげ図を、クラスタ間のＢＭＫレベルの差の視覚的検査のために作成した（図９）。ＳＴＡＴＡバージョン１５を使用して分析を行った。
コーカサス人集団及びラテンアメリカ系集団の両方における同定された患者クラスタ（図３）の、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて測定されたＣＶアウトカムとの関連を検証するために、本発明者らは、ロジスティック回帰、Ｃｏｘ比例ハザードモデル、及び生存分析を使用した。結果の一貫性を確認するために、これらの分析を、最初に同定されたクラスタ内のサブクラスタについて繰り返した（図１２及び１３）。ロジスティック回帰を使用して、既知のＣＶＯ危険因子が単独で分子署名により同定されたより低いＣＶＯ危険性のクラスタに対してより高いＣＶＯ危険性のクラスタから患者を区別することができたかどうかを見積もった。累積疾患発生率の変動は前向き研究において評価され得るので、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して、クラスタと生存時間（ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔ）との間の関係を推定した。カプラン－マイヤー生存推定を使用して、同定されたクラスタの疾患進行との関連を可視化し、そしてログランク検定を使用して生存者関数の等しさを試験した。分析に使用されたＣＶアウトカムは：あらゆる原因の死亡以外に、心筋梗塞（ＭＩ）、発作、心血管系死亡及び入院を伴う心不全（ＨＦ）（図９及び１２）であった。２つの追加のＭＡＣＥを使用した、（ｉ）第１の複数主要評価項目（＝ＣＶ複合）：ＣＶ死、又は非致死性ＭＩ又は非致死性発作の複合、及び（ｉｉ）第２の複数主要評価項目（＝拡張ＣＶ複合）：第１の複数主要又は血行再建術又は心不全での入院の複合（図３）。モデルにおいて使用された共変量は：年齢、性別、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）、ＨｂＡ１ｃ（％）、ｃペプチド、ＨＤＬ－Ｃ ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＬＤＬ－Ｃ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＴＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＴＣ（ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＳＢＰ（ｍｍＨｇ）、ＤＢＰ（ｍｍＨｇ）、喫煙状態、アルブミン尿又は報告されたアルブミン尿であった。全ての連続したバリアントを、逆正常変換により正規化した。コーカサス人及びラテンアメリカ系におけるより低いＣＶＯ危険性に対してより高いＣＶＯ危険性が同定されたクラスタについてのサンプル特徴については、補足表Ｓ１及び図１０を参照のこと。元のバイオマーカーレベルの箱ひげ図を、クラスタ間のＢＭＫレベルの差の視覚的検査のために作成した（図９）。ＳＴＡＴＡバージョン１５を使用して分析を行った。
【0197】
結果
ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓ結果
ＧＷＡｓにおいて、本発明者らはＯＲＩＧＩＮコホートで実行し、本発明者らは、ＣＶＤと関連しているか又はほぼ関連している少数のバリアントを同定した（図１１）。これらは大部分が稀なバリアント（ＥＵＲにおいてＭＡＦ＝０．０１）であったか、又は遺伝子領域に位置していなかった（補足表Ｓ２）。これらのバリアントはＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭデータセットに存在しておらず、そして本発明者らは、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｐｏｒｔａｌ （ｈｔｔｐ：／／ｂｒｏａｄｃｖｄｉ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ／ｐｏｒｔａｌＨｏｍｅ）を使用してこれらの発見を確認することができなかった。本発明者らは、ＧＷＡｓ結果を近くの遺伝子座にマッピングして（補足表Ｓ２）、ネットワーク分析に情報を与え、これらの遺伝子座の他のＣＶＤバイオマーカーに対する生物学的相互作用を同定した（補足表Ｓ３）。ＧＷＡ分析からの結果を、ネットワーク分析において優先された遺伝子座について表１に示し、他の全ての発見を図６及び補足表Ｓ２に報告する。
ＯＲＩＧＩＮ ＧＷＡｓ結果
ＧＷＡｓにおいて、本発明者らはＯＲＩＧＩＮコホートで実行し、本発明者らは、ＣＶＤと関連しているか又はほぼ関連している少数のバリアントを同定した（図１１）。これらは大部分が稀なバリアント（ＥＵＲにおいてＭＡＦ＝０．０１）であったか、又は遺伝子領域に位置していなかった（補足表Ｓ２）。これらのバリアントはＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭデータセットに存在しておらず、そして本発明者らは、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ Ｐｏｒｔａｌ （ｈｔｔｐ：／／ｂｒｏａｄｃｖｄｉ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ／ｐｏｒｔａｌＨｏｍｅ）を使用してこれらの発見を確認することができなかった。本発明者らは、ＧＷＡｓ結果を近くの遺伝子座にマッピングして（補足表Ｓ２）、ネットワーク分析に情報を与え、これらの遺伝子座の他のＣＶＤバイオマーカーに対する生物学的相互作用を同定した（補足表Ｓ３）。ＧＷＡ分析からの結果を、ネットワーク分析において優先された遺伝子座について表１に示し、他の全ての発見を図６及び補足表Ｓ２に報告する。
【0198】
ＣＶＤ疾患ネットワーク優先順位付け
本発明者らは、統計的に過剰接続された疾患の直接的調節因子を同定する目的で、ＣＶＯ又は死亡と関連していると報告されたタンパク質及びＯＲＩＧＩＮ ＣＶＯ試験においてＣＶＤと関連している遺伝子座（補足表Ｓ３）に基づいて、ＣＶＤネットワーク（図７）を構築した。ＯＲＩＧＩＮコホートにおけるＣＶＤ ＧＷＡｓ（補足表Ｓ２）からの上位８つの遺伝子座（ＧＨＲ、ＲＯＲＡ、ＣＬＩＮＴ１、ＧＲＭ８、ＬＯＣ１０１９２８７８４、ＭＹＨ１６、ＳＰＯＣＫ１、及びＴＭＴＣ２）から、２つのみ（ＲＯＲＡ及びＧＨＲ；図６）が過剰接続性分析において優先順位を付けられた（図２）。同定された主要ネットワーク（図２）を検証するために、本発明者らは、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムからの独立したＧＷＡｓデータセット（補足表Ｓ２及び試験設計については図７）を用いてこれらの分析を再実行した。過剰接続性分析は、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいてＣＶＯと関連していると以前に同定された（表１）１６のタンパク質ＢＭＫ（補足表Ｓ３）のうち１４（再現試験における１２；（図８）を示した。これらは発見及び反復分析（図７及び８）における上位の有意なネットワーク（補足表Ｓ４）の一部であった。９０の他の候補遺伝子が反復研究（補足表Ｓ３）においてネットワーク計算に入力として供給されたが、２つのタンパク質ＢＭＫ（ＮＰＰＢ及びＴＦＦ３）及び２つの遺伝的に関連する遺伝子（ＲＯＲＡ及びＧＨＲ）のみが、発見分析において同定されたサブネットワークに対して特異的であった（図８）ということに留意すべきである。
本発明者らは、統計的に過剰接続された疾患の直接的調節因子を同定する目的で、ＣＶＯ又は死亡と関連していると報告されたタンパク質及びＯＲＩＧＩＮ ＣＶＯ試験においてＣＶＤと関連している遺伝子座（補足表Ｓ３）に基づいて、ＣＶＤネットワーク（図７）を構築した。ＯＲＩＧＩＮコホートにおけるＣＶＤ ＧＷＡｓ（補足表Ｓ２）からの上位８つの遺伝子座（ＧＨＲ、ＲＯＲＡ、ＣＬＩＮＴ１、ＧＲＭ８、ＬＯＣ１０１９２８７８４、ＭＹＨ１６、ＳＰＯＣＫ１、及びＴＭＴＣ２）から、２つのみ（ＲＯＲＡ及びＧＨＲ；図６）が過剰接続性分析において優先順位を付けられた（図２）。同定された主要ネットワーク（図２）を検証するために、本発明者らは、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムからの独立したＧＷＡｓデータセット（補足表Ｓ２及び試験設計については図７）を用いてこれらの分析を再実行した。過剰接続性分析は、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいてＣＶＯと関連していると以前に同定された（表１）１６のタンパク質ＢＭＫ（補足表Ｓ３）のうち１４（再現試験における１２；（図８）を示した。これらは発見及び反復分析（図７及び８）における上位の有意なネットワーク（補足表Ｓ４）の一部であった。９０の他の候補遺伝子が反復研究（補足表Ｓ３）においてネットワーク計算に入力として供給されたが、２つのタンパク質ＢＭＫ（ＮＰＰＢ及びＴＦＦ３）及び２つの遺伝的に関連する遺伝子（ＲＯＲＡ及びＧＨＲ）のみが、発見分析において同定されたサブネットワークに対して特異的であった（図８）ということに留意すべきである。
【0199】
ＣＶＯ進行に関連付けられた患者層別化
優先順位を付けられたサブネットワーク及びそれらの分子方向性相互作用（図２；それぞれの支持する参照との相互作用については補足表Ｓ５）を使用して、ワークフロー（図１；方法を参照のこと）において述べられるように、その後の患者層別化分析に情報を与えた。計算された分子活性のクラスタ化は、ＣＶＯに対してアグノスティックであり：３つの主要な遺伝子クラスタ（図３におけるＡ、Ｂ、Ｃ、及びパネルａ）及び２つの主要な患者クラスタがコーカサス人において（１，０５９人及び８４９人の患者）同定され（図３、パネルａ）そして、ラテンアメリカ系（１，０７８人及び１，０６８人の患者）において再現された。より高いＣＶＯ危険性の患者についてのパスウェイ活性は、遺伝子クラスタＡにおいて明らかに抑制され、そして遺伝子クラスタＢＭＫにおいて活性化され、クラスタＣにおける患者の大部分についても同様であった（図３及び表１）。タンパク質ＢＭＫは、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて全ての原因についてＣＶＯ又は死亡と関連していると以前に報告された（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。
優先順位を付けられたサブネットワーク及びそれらの分子方向性相互作用（図２；それぞれの支持する参照との相互作用については補足表Ｓ５）を使用して、ワークフロー（図１；方法を参照のこと）において述べられるように、その後の患者層別化分析に情報を与えた。計算された分子活性のクラスタ化は、ＣＶＯに対してアグノスティックであり：３つの主要な遺伝子クラスタ（図３におけるＡ、Ｂ、Ｃ、及びパネルａ）及び２つの主要な患者クラスタがコーカサス人において（１，０５９人及び８４９人の患者）同定され（図３、パネルａ）そして、ラテンアメリカ系（１，０７８人及び１，０６８人の患者）において再現された。より高いＣＶＯ危険性の患者についてのパスウェイ活性は、遺伝子クラスタＡにおいて明らかに抑制され、そして遺伝子クラスタＢＭＫにおいて活性化され、クラスタＣにおける患者の大部分についても同様であった（図３及び表１）。タンパク質ＢＭＫは、ＯＲＩＧＩＮコホートにおいて全ての原因についてＣＶＯ又は死亡と関連していると以前に報告された（Ｇｅｒｓｔｅｉｎら、２０１５年）。
【0200】
ＣＶＯの第１及び第２の複数の主要複合とのクラスタの関係が、生存分析の間の第二の段階（カプラン－マイヤー生存推定及び生存関数の品質について試験するためのログランク分析）及びＣＶＯ危険因子について調整されたＣｏｘ回帰モデル（図３、パネルｂ－ｃ；及び図４、パネルａ－ｃ）で見出された。同様に、患者クラスタは、あらゆる原因の死亡以外に、心筋梗塞、発作、心血管系死亡、入院を伴う心不全とも関連しており（カプラン‐マイヤー生存推定については図９）、より高い危険性のクラスタは、より低い危険性のクラスタよりも事象発生の平均で約２倍高い可能性を有していた（図３、パネルｄ－ｅ）。
【0201】
ＣＶＯ危険因子の分布（補足表１及び図１１）は、コーカサス人及びラテンアメリカ系の両方におけるより高いＣＶＯ危険性の患者クラスタとより低いＣＶＯ危険性の患者クラスタとの間で大部分類似していた（補足表１）。年齢、性別、ＢＭＩ、ＨｂＡ１ｃ、ｃペプチド、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、喫煙状態、アルブミン尿又は報告されたアルブミン尿を含むロジスティック回帰モデルにおいて；アルブミン尿、総コレステロール及び年齢のみが、コーカサス人及びラテンアメリカ系の両方における別々のより高いＣＶＯ危険性のクラスタに対してより低いＣＶＯ危険性のクラスタに関連していた（補足表６）。喫煙習慣はコーカサス人において同定されたクラスタについて全く異なっていたが、ジェンダー及びＢＭＩのみがラテンアメリカ系における別々のクラスタに寄与していた（補足表６）。クラスタがどれほど関連しているかを試験して、これらの既知のＣＶＯ危険因子について調整した後にＣＶＯを予想するために、本発明者らはＣｏｘ回帰モデルを使用した（図３及びより詳細には図４）。ＣＶＯの第２の複数主要複合に対するハザード比（ＨＲ）は、コーカサス人及びラテンアメリカ系の両方のにおいて、ジェンダー（女性は男性と比較して減少したＨＲを有していた）及びクラスタ（より低いＣＶＯ危険性のクラスタは保護的であった）について最も大きかった（図４、ａ－ｂ）。喫煙はコーカサス人において大きな影響を有していたが、ラテンアメリカ系では中程度の影響であった。集団にわたって一貫して、ＨＤＬ、ＴＣ、ＳＢＰ及びアルブミン尿もまた関連していたが、寄与はジェンダー及びクラスタよりも低い程度であった。集団の８０パーセントより多くが糖尿病であり（補足表１）；ＨｂＡ１Ｃはラテンアメリカ系においてＨＲとより関連していたが、コーカサス人ではＣペプチドであった（図４、ａ－ｂ）。ＣＶＯの第１の複数主要複合について、図４（パネルＣ）に示されるように、 ‐ この結果は、ＣＶＯの第２の複数主要複合を用いた分析と類似していた。本発明者らは、コーカサス人とラテンアメリカ系との組み合わせた集団についての全てのアウトカム（図３、ｄ－ｅ）についてこの分析を繰り返した。クラスタ化がＣＶＯ生存と無作為に関係していないかどうかを試験するために、本発明者らは、最初に同定されたクラスタのサブクラスタについて図３に示される分析を繰り返し、一致した結果であった（補足図１２及び１３）。より低いＣＶＯ危険性のクラスタに対してより高いＣＶＯ危険性のクラスタにおけるタンパク質ＢＭＫの平均レベル（図１０）は、期待されたとおりであり、これらのタンパク質のＯＲＩＧＩＮコホート（表１）におけるＣＶＯとの関連の傾向に対応していた。また、より低いＣＶＯ危険性クラスタに対するより高いＣＶＯ危険性のクラスタにおけるタンパク質ＢＭＫの測定されたレベルは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを除いて、それぞれの分子についてのより低い計算された活性に対してより高い計算された活性に大部分対応していた（図３、パネルａ；表１）。それにより、分子相互作用に基づいて活性は推測されるので（例えば、タンパク質ｘの活性が不活化される可能性はどれくらいか？）、計算された活性は、ＢＭＫのレベルを反映する必要はない。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルは、より低いＣＶＯ危険性の患者と比較してより高いＣＶＯ危険性の患者クラスタにおいてより高かったが（図１０）、ネットワークにおいてこの遺伝子について推測された活性は、より低い危険性の患者群におけるよりもより高いＣＶＯ危険性の患者群においてより低かった（表１）。そのレベルを測定された患者のサブセットについて入力としてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰレベルを使用してネットワーク活性を再計算する場合、クラスタごとのタンパク質のレベルは、ＮＴｐｒｏＢＮＰレベルを使用せずにネットワーク活性を計算した場合の類似したクラスタにおけるそのレベルと等価である（図１４）。同様に、ＯＲＩＧＩＮ試験についてＴＮＦアルファ測定値が無い場合、ネットワーク活性は、隣接する分子のみを考慮に入れて計算され、これはＴＮＦアルファがより高いＣＶＯ危険性の患者においてより低い活性であることを示していたが、実際のタンパク質のレベルは高かったかもしれない。ＩＬ６及びＲｅｌＡ ＮＦ－ＫＢ、そしてネットワークの上流調節因子の分子活性も、より高いＣＶＯ危険性群においてより高いと見積もられた（図３、表１）。これらのネットワークはＴＮＦアルファより情報が少なく、これは全ての相互作用する分子を既に含有していたが（図２）、ＩＬ６及びＲｅｌＡ ＮＦ－ＫＢはそれらの活性に対して中央にあったので計算することができた。
【0202】
考察
ここで本発明者らは、ＣＶＤネットワークの同定から、同定された分子相互作用を使用して、疾患進行に関して患者を層別化することができる概念の証拠に至るワークフローを開発した。本発明者らの計算生物学アプローチは、ＣＶＤアウトカムに関連するバイオマーカーの群を同定し、そしてＣＶＤ危険性に関連するＳＮＰを初めて関連付けた。本発明者の研究は、分子相互作用を同定し、そしてＣＶＤ進行の様々な段階に関連する分子活性の相互依存性を示す。
ここで本発明者らは、ＣＶＤネットワークの同定から、同定された分子相互作用を使用して、疾患進行に関して患者を層別化することができる概念の証拠に至るワークフローを開発した。本発明者らの計算生物学アプローチは、ＣＶＤアウトカムに関連するバイオマーカーの群を同定し、そしてＣＶＤ危険性に関連するＳＮＰを初めて関連付けた。本発明者の研究は、分子相互作用を同定し、そしてＣＶＤ進行の様々な段階に関連する分子活性の相互依存性を示す。
【0203】
これらの結果は、ＣＶＤ事象に罹患する危険性を有する個体の同定を可能にし得、したがって、個体がＣＶＤ事象に罹患することを予防するか又はその危険性を減少させるための早期の介入を可能にする。特に、各バイオマーカー単独での検出は、ＣＶＤ事象に罹患する危険性を有する個体の同定を可能にし、そして複数のバイオマーカー、すなわちバイオマーカー署名の検出は、個体がＣＶＤ事象に罹患することを予防するか、又はその危険性を減少させるための早期の介入を可能にする特に有効な手段を提供する。
【0204】
これは、報告されたＧＨＲ及びＲＯＲＡバリアントをＣＶＤと関連付けるための最初の証拠であり、そして実施例２は、ＧＨＲ及びＲＯＲＡ遺伝子におけるＳＮＰの検出に基づいて心血管疾患の対象の危険性を決定する方法を示す。ＣＶＤとの関連の遺伝的証拠は強くはないが、ＲＯＲＡは、おそらくコレステロール又はその誘導体の１つについての受容体として作用して、アポリポタンパク質ＡＩ、ＡＰＯＡ５、ＣＩＩＩ、ＣＹＰ７１及びＰＰＡＲガンマのような脂質代謝に関与する多数の遺伝子を調節することが知られている（引用Ｕｎｉｐｒｏｔ）。さらに、ＲＯＲＡアイソフォームの過剰発現は、ヒト臍静脈内皮細胞における接着分子のＴＮＦアルファ誘導発現を抑制し、炎症応答を調節する（Ｍｉｇｉｔａら、２００４年）。本発明者らのネットワーク分析は、ＲＯＲＡ及びＧＨＲがＢＭＫの同定されたＣＶＤネットワークの主要調節性ハブと相互作用することを示す。それと一致して、それらの遺伝子型は、ネットワーク活性の計算に、そして患者のクラスタ化に寄与し、これらが今度はＣＶＤ進行に関連付けられた。
【0205】
ＲＯＲＡ及びＧＨＲは、優先順位を付けられた分子に共通する上流調節因子（ＴＮＦアルファ及びＩＬ６）を介して主要ネットワークに接続した。ＴＮＦアルファ及びＩＬ６はネットワークを作成するための入力情報の一部ではなかったが、本発明者らは、これらを入力分子の隠れた主要調節因子として明らかにすることができた。ＴＮＦアルファ及びＩＬ６のＣＶＤへのリンクは公知である（Ｌｏｐｅｚ－Ｃａｎｄａｌｅｓら、２０１７年）が、ネットワークは分子相互作用の方向の可視化を可能にする（図２）。これらを使用して、患者固有パスウェイ活性を計算するためのベイジアン統計法に情報を与え、それにより、意味のある患者サブグループを解明し、そして機構相互作用を理解するためのより堅固な署名として、異なるオミクス層の要約を提供した。
【0206】
単一ＢＭＫ分析に優るベイジアンネットワーク分析の利点の１つは、患者のサンプルにおいて測定されなかったか十分な品質で測定されなかったＢＭＫの活性（例えば、ＯＲＩＧＩＮ試験におけるＴＮＦアルファ、及びＩＬ６）を、特にこれらが疾患ネットワークの中央である場合に、見積もることができるということである。これにより、疾患進行の新しいＢＭＫの発見をもたらすことができる。ＴＮＦアルファ及びＩＬ６は、ＣＶＤモデルにおける集約的な研究であったが、ヒトにおいて、それらのタンパク質検出はいくらか煩雑であり、それらのレベルは身体活動にも影響を受ける（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａら、２０１７年）。
【0207】
ここで、本発明者らは、下流の相互作用するタンパク質に基づいてそれらの活性を推測することができ、それらから測定されたレベルがベイジアンモデルに供給された（図２）。計算された活性は、タンパク質レベルの実際の測定よりもむしろ分子の活性化として解釈され得、すなわち、転写因子は、有効な測定されたタンパク質レベルだけでなく、下流標的に基づいて活性又は不活性であると計算される。例えば、ＴＮＦアルファパスウェイは、ＣＶ事象に対するより高い危険性を有する患者において活性がより低かった。機能性研究において、ＴＮＦアルファの阻害は心機能及びアウトカムに対する有益な効果を有していたので、これは最初は矛盾しているように見えるかもしれない。それにもかかわらず、ＴＮＦアルファに直接結合するＴＮＦアルファアルファ阻害剤結合を用いた大部分の予測研究は、ＣＶＯ危険性について期待外れで矛盾した結果を報告した。例えば、関節リウマチ（ＲＡ）患者において、それはＣＶＯの予防のために必要なＴＮＦアルファレベル減少自体よりもむしろ、疾患自体の制御（例えば、炎症性パスウェイ）である（Ｃｏｂｌｙｎら、２０１６年）。それにより、特定のタンパク質相互作用は、炎症プロセスに関連するはずであり、そしてＴＮＦアルファは単なるパズルの１ピースである。これに関連して、炎症マーカーでもあるＩＬ６は、本発明者らの研究においてより高いＣＶＯ危険性クラスタにおいてより活性であると予想された。本発明者らの研究においてより高いＣＶＯ危険性クラスタにおいてより活性であると予想された転写因子核内因子カッパ－Ｂは、多くの炎症促進性サイトカインの発現を調節し、そして急性低酸素及び再灌流傷害の間に心保護的である。ＴＮＦアルファに関しては、心臓におけるパラクリン抗線維化因子として機能し得る心臓ホルモンであるＮＴｐｒｏＢＮＴの活性は、よりＣＶＯ危険性の高い患者においてより低いと予想された。ここで、本発明者らは、これらの患者の大部分が、ＣＶＯの傾向がより低い患者よりも、実際にはより高いレベルのタンパク質を有していたことを確認することができた。ＢＮＰ及びＮＴｐｒｏＢＮＰペプチドは、心室の圧力及び体積の過負荷に応じて血液循環中に放出される。心筋細胞内のプレ－ｐｒｏＢＮＰ前駆体の切断は、ｐｒｏＢＮＰの形成をもたらし、これがその後切断されてＮ末端（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）及びＣ末端（ＢＮＰ）フラグメントとなる。ＢＮＰの大部分の生物学的効果は、ナトリウム利尿ペプチド受容体へのその結合の結果である（Ｄｈｉｎｇｒａ ２００２年）。それにより、ＮＴｐｒｏＢＮＰの計算された活性は、むしろそれが実際のタンパク質レベルよりも活性であることを示す分子相互作用を反映する。本発明者らは、いずれの特定の理論にも拘束されることを望まないが、ＮＴｐｒｏＢＮＰレベルはより高いＣＶＯ危険性の患者において高いが、あるべき程度の有効性がないと仮定する。
【0208】
ＮＰＰＢ及びＴＦＦ３は、ＯＲＩＧＩＮコホートにおける従来の統計による上位の関連するＢＭＫであったが、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ遺伝子セットを用いて構築されたネットワークでは見られなかった。過剰接続性アルゴリズムは遺伝子を接続する最も短いパスを識別するので、本発明者らは、いずれの特定の理論にも拘束されることを望まないが：ｉ）ＧＷＡｓ関連遺伝子を、ＣＶＤに関連していたタンパク質バイオマーカーに接続する活性生物学的ネットワークがあり、これに対してＴＮＦアルファが中心的役割を果たす；ｉｉ）ＮＰＰＢ及びＴＦＦ３は、明らかにＣＶＤの関連するバイオマーカーであるが、これらは、ＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭ研究において同定された遺伝子セットよりも、ＴＮＦアルファに関連する事象のカスケードに対してより下流にあるようである、と結論づけることができる。それにもかかわらず、ＢＭＫ発見のための疾患関連ネットワークを同定する目的のために、ＧＷＡ結果は循環タンパク質をコードしない遺伝子にしばしばマッピングされるので、タンパク質ＢＭＫはＣＶＤに関連する遺伝子座よりも関連しているべきである。患者層別化分析において、組織特異的サンプルは標準的な臨床診療で得ることがしばしば困難であるか又は適していないので、本発明者らは、主に循環タンパク質（Ｎ＝１３プラス２の遺伝子マーカー）を使用して、翻訳適用に適するようにした。この計算アプローチの複雑さにより、診療所において簡単に使用されるプロセスにはならないが、得られた患者層は、理想的なＢＭＫ（公知の臨床パラメーターを含む）組み合わせ及び疾患進行の様々な段階を表す比を同定するためにさらに調べられ得る。
【0209】
ＣＶＯへと異なって進行する部分集団のクラスタを同定することは：各クラスタの分子署名が、予後的価値を有するバイオマーカーの組み合わせへとどのように翻訳できるかを規定するため、及びｉｉｉ）これらのマーカーがさらなるコホートにおける処置にどのように応答するかを規定するための情報を与えるだろう。それにより、疾患進行の分子署名は、臨床試験計画、及び薬物有効性を最適化するため、そうして処置を最適化するための方策をもたらすはずである。
【0210】
補足表Ｓ１． 全サンプルについての試験サンプル特徴、並びにコーカサス人及びラテンアメリカ系部分集団についての低ＣＶＯ危険性クラスタに対する高ＣＶＯ危険性クラスタ。
【0211】
補足表Ｓ２． 過剰接続性分析において使用された分子エンティティのリスト。ＯＲＩＧＩＮ及びＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムにおいて実行されたＧＷＡ分析からの結果は、遺伝子座（方法を参照のこと）に割り当てられ、そしてタンパク質バイオマーカーはそれらの各遺伝子に割り当てられた。
【0212】
補足表Ｓ３． 過剰接続性ネットワーク分析に含まれる関連する遺伝子座のリスト。ＯＲＩＧＩＮコホートにおいてＰ＜１０－６で同定された遺伝子座、及びＣＡＲＤＩＯＧＲＡＭコンソーシアムにおいてＰ＜１０－８で同定された遺伝子座を分析に登録した。添付のｅｘｃｅｌファイル。
【0213】
補足表Ｓ４． 過剰接続性分析において同定されたサブネットワークの、それらのそれぞれのｐ値と併せたリスト。
【0214】
補足表Ｓ５． か接続性ネットワーク結果表。ベイジアン統計ベースのネットワーク分析に使用されたネットワークを含むエンティティのノード及び関係。
【0215】
補足表Ｓ６． コーカサス人及びラテンアメリカ系においてクラスタ分離に寄与する標準ＣＶＯ危険因子（年齢、性別、ＢＭＩ、ＨｂＡ１ｃ、ｃペプチド、ＨＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－Ｃ、ＴＧ、ＴＣ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、喫煙状態、アルブミン尿又は報告されたアルブミン尿）を同定するためのロジスティック回帰モデル。
【0216】
実施例２ － ＣＶＤ危険性に関連するＳＮＰの検出
心血管疾患（ＣＶＤ）における増加した危険性を有する個体に関連する２つのＳＮＰ、すなわちリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ７３４２００７９（配列番号３）及びリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ４３１４４０５ （配列番号４０）を同定して、本発明者らの研究は、ＳＮＰを検出するように設計されたオリゴヌクレオチドプローブを使用して、ＣＶＤの増加した危険性を有する個体の同定を可能にする。
心血管疾患（ＣＶＤ）における増加した危険性を有する個体に関連する２つのＳＮＰ、すなわちリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ７３４２００７９（配列番号３）及びリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ４３１４４０５ （配列番号４０）を同定して、本発明者らの研究は、ＳＮＰを検出するように設計されたオリゴヌクレオチドプローブを使用して、ＣＶＤの増加した危険性を有する個体の同定を可能にする。
【0217】
ＳＮＰの存在を検出するためのオリゴヌクレオチドプローブは、ＳＮＰ ｒｓ番号に基づいて、任意の利用可能なオリゴヌクレオチドプローブ設計ツールにより製造され、そして合成することができる。例えば、ＳＮＰのプローブを、ｒｓ番号形式に基づいて、スコア付のためにｌｌｌｕｍｉｎａ（Ｒ）のＩｌｌｕｍｉｎａアッセイデザインツールに送り、アッセイ用の準備ができたプローブを製造することができる。
【0218】
サンプルは患者から単離され得、そのサンプルは血液サンプルであってもよい。個体の核酸はサンプルから単離される。単離は、実施者に都合の良い任意の手段により起こり得る。例えば、単離は、最初に界面活性剤、酵素消化又は物理的破壊を使用して細胞を溶解することにより起こり得る。次いで混入物質を、例えば酵素消化、有機溶媒抽出、又はクロマトグラフィー法を使用して核酸から除去する。
【0219】
個体の核酸は、アルコールを用いた沈降、遠心分離及び／又は透析を含む任意の手段により精製及び／又は濃縮され得る。次いで、ＳＮＰの１つ又はそれ以上を含む核酸配列にハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して、ＳＮＰの１つ又はそれ以上の存在又は不在について、個体の核酸をアッセイする。
【0220】
サンプルにおけるリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ７３４２００７９ （配列番号３）及び／又はリファレンスＳＮＰクラスタＩＤ：ｒｓ４３１４４０５（配列番号４０）の検出は、個体がＣＶＤの増加した危険性を有するということを示す。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図10】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14】
【配列表】
【国際調査報告】