特表 2024-509828 ＭＡＬＴ１阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を使用する併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-05

(54)【発明の名称】ＭＡＬＴ１阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を使用する併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4725 20060101AFI20240227BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240227BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20240227BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20240227BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4725

A61K31/519

A61K31/496

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P43/00 121

A61P35/00

A61P37/02

A61P35/02

A61P25/00

A61P43/00 105

A61P15/00

A61P1/04

A61P1/02

A61P13/08

A61P11/00

A61P11/02

A61P11/04

A61P17/00

A61P1/16

A61P1/18

A61P13/12

A61P21/00

A61P19/08

A61P13/10

A61P13/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023553333

(86)(22)【出願日】2022-03-01

(85)【翻訳文提出日】2023-10-13

(86)【国際出願番号】 EP2022055156

(87)【国際公開番号】W WO2022184716

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】63/155,824

(32)【優先日】2021-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】グレウェイ，アンソニー ティー．

(72)【発明者】

【氏名】フィリッパー，ウルリーケ

(72)【発明者】

【氏名】フェルビスト，ビーケ

(72)【発明者】

【氏名】ウィルデ，トーマス シー．

(72)【発明者】

【氏名】ウィレミン，マリー イー．

(72)【発明者】

【氏名】エルサイエド，ユスリ エー．

(72)【発明者】

【氏名】ゲレチタノ，ジョン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA52

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA011

4C084ZA021

4C084ZA341

4C084ZA591

4C084ZA661

4C084ZA671

4C084ZA811

4C084ZA891

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB071

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZB271

4C084ZC201

4C084ZC411

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC50

4C086CB05

4C086CB27

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA34

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA67

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、ＢＴＫ阻害剤及び治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：
【化１】

又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩形態を投与することを含み、当該治療有効用量が本明細書に定義されている、方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、前記対象に、約２５～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１０００ｍｇのうちの１つから選択され、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２５～５００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２５～３００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２５～２５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２５～１００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約２５～１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約７５～１５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～３５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約１００～４００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～３００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約１５０～１０００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約１００～１５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～２００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２００～２５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約２５０～３００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約３００～３５０ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約３５０～４００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～７００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記治療有効用量の化合物Ａ及び／又は前記ＢＴＫ阻害剤が、半分に分割され、前記半分の用量が、１日２回（２度）投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記治療有効用量の化合物Ａ及び／又は前記ＢＴＫ阻害剤が、１日１回投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療有効用量の化合物Ａ及び／又は前記ＢＴＫ阻害剤が、連続２８日サイクルで毎日投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療有効用量の化合物Ａ及び／又は前記ＢＴＫ阻害剤が、連続２１日サイクルで毎日投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

化合物Ａが、経口投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記障害又は状態が、がん及び／又は免疫疾患である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合によって引き起こされる疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記障害又は状態が、リンパ腫である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記リンパ腫が、ＭＡＬＴリンパ腫である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記障害又は状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記障害又は状態が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記障害又は状態が、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記障害又は状態が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記障害又は状態が、以前の治療に対して再発性又は難治性である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

化合物Ａが、その水和物形態として使用される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＢＴＫ阻害剤が、式（Ｉ）：

【化2】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、任意選択で、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルカリル、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_２～６アルケニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ハロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－アルキニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_６～１０アリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＣＮ、
ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（式中、前記Ｃ_１～６ａｌｋは、任意選択で、ＯＨ、ＯＣ_１～６アルキル、又はＮＲ^６Ｒ^７で置換されている）からなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されているＣ_０～６ａｌｋ－シクロアルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル（式中、前記Ｃ_０～６ａｌｋは、任意選択で、オキソで置換されており、前記ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキルで置換されている）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_０～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、任意選択でＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－Ｃ_３～６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨ－Ｃ_０～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、任意選択でＣ（Ｏ）Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、
Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及び－リンカー－ＰＥＧ－ビオチンからなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであるか；
あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択でＮＲ^６Ｒ^７で置換されているピロリジニル環を形成し、ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）（式中、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣＮであり、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈ又はシクロプロピルである）からなる群から選択され；
Ａは、結合、ピリジル、フェニル、ナフタレニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、任意選択でハロゲンで置換されているベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、及びピラゾリルからなる群から選択され、前記Ａは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ＳＦ_５、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されており、
Ｅは、Ｏ、結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＣＨ_２、及びＣＨ_２－Ｏからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ_１～６アルキル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、酸素ヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル、フェニル－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、式中、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、又はチオフェニルは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、ＯＣ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、及びＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されている］
の化合物、その立体異性体及び同位体バリアント、並びにその薬学的に許容される塩である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記方法が、１日当たり前記対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１～約２００ｍｇの前記ＢＴＫ阻害剤を含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、
治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、
治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項43】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、
治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、
治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項45】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療を必要とするにおいて、それを行う方法であって、
治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、
治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を前記対象に投与することと、を含む、方法。

【請求項47】

前記治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、前記治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、請求項４８に記載の方法。

【請求項48】

前記がんが、単剤療法として投与される場合、両方の薬剤に対して非感受性である、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤が、経口投与される、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記化合物Ａ及びＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドが、相乗的に作用する、請求項５２に記載の方法。

【請求項52】

前記ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（優先権の主張）
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＹ ＵＳＩＮＧ Ａ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＡＬＬＹ ＥＦＦＥＣＴＩＶＥ ＤＯＳＥ ＯＦ １－（１－ＯＸＯ－１，２－ＤＩＨＹＤＲＯＩＳＯＱＵＩＮＯＬＩＮ－５－ＹＬ）－５－（ＴＲＩＦＬＵＯＲＯＭＥＴＨＹＬ）－Ｎ－（２－（ＴＲＩＦＬＵＯＲＯＭＥＴＨＹＬ）ＰＹＲＩＤＩＮ－４－ＹＬ）－１Ｈ－ＰＹＲＡＺＯＬＥ－４－ＣＡＲＢＯＸＡＭＩＤＥ ＡＮＤ Ａ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」という表題の、２０２１年３月３日に出願された米国仮出願第６３／１５５，８２４号の優先権を主張する。

【0002】

（発明の分野）
本発明は、がん及び／又は免疫疾患を含むがこれらに限定されない疾患、症候群、状態、又は障害がＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾患、症候群、状態、又は障害を、そのような対象に、ＢＴＫ阻害剤及び１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩形態を投与することによって治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＭＡＬＴ１（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation 1：粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、活性化Ｂ細胞の核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell、ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（activated B cell-like、ＡＢＣ）サブタイプを含む、異なるタイプのリンパ腫において重要な役割を果たすことが示されている。ＭＡＬＴ１は、Ｂ細胞受容体（B cell receptor、ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）からのシグナルを変換する唯一のヒトパラカスパーゼである。ＭＡＬＴ１は、受容体活性化の際に形成されるＣＢＭ複合体の活性サブユニットである。「ＣＢＭ複合体」は、ＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ１という３つのタンパク質の複数のサブユニットからなる。

【0004】

ＭＡＬＴ１は、２つの機序によってＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼす。第一に、ＭＡＬＴ１は、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ－ＴＡＫｌ、又はΝΕΜＯ－ΙΚΚα／βなどのＮＦ－κＢシグナル伝達タンパク質を動員する。第二に、システインプロテアーゼとしてのＭＡＬＴ１は、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤなどのＮＦ－κＢシグナル伝達の負の調節因子を切断し、それによってそれらを不活性化する。ＭＡＬＴ１活性の最終エンドポイントは、ＦＫＢ転写因子複合体の核転座、及びＦＫＢシグナル伝達の活性化である（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６．７３，４５９－４７３）。

【0005】

非ホジキンリンパ腫は、多様な疾患を表し、それらのうち６０を超えるサブタイプが同定されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ／ｃａｎｃｅｒ－ｔｙｐｅｓ／ｌｙｍｐｈｏｍａ－ｎｏｎ－ｈｏｄｇｋｉｎ／ｓｕｂｔｙｐｅｓ）。世界的に、ＤＬＢＣＬは、ＮＨＬの最も一般的なサブタイプを表し、新たに診断された全症例のうちの３０％～４０％を占める（Ｓｅｈｎ ＬＨ，Ｇａｓｃｏｙｎｅ ＲＤ．Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（１）：２２－３２）。ＤＬＢＣＬは、典型的には、侵攻性リンパ腫として現れ、数ヶ月にわたって発達し、治療を行わないと致死的となる症候性疾患をもたらす（同書）。

【0006】

ＮＦ－κＢシグナル伝達の構成的活性化は、ＤＬＢＣＬのより侵攻性の形態であるＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ＤＬＢＣＬは、リンパ腫症例のおよそ２５％を占める非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin’s lymphoma、ＮＨＬ）の最も一般的な形態であり、一方、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬはＤＬＢＣＬのおよそ４０％を構成する。ＮＦ－κＢ経路活性化は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者において、ＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、又はＡ２０などのシグナル伝達構成要素の変異によって駆動される（Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１０，Ｊｕｎ；２（６）、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１２，２４６，３５９－３７８）。

【0007】

ＤＬＢＣＬにおける転帰は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン（Ｒ ＣＨＯＰ）へのリツキシマブの追加により、過去１０年間にわたって劇的に改善した。このレジメンは、依然として現在の標準治療のままである。しかしながら、Ｒ ＣＨＯＰ治療は、ＤＬＢＣＬを有する患者の約３０％～５０％において失敗する（Ｃｏｉｆｆｉｅｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０１６；２０１６（１）：３６６－３７８）。これらの患者の半数未満が、幹細胞移植で治癒し（Ｇｉｓｓｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８（２７）：４１８４－４１９０）、治癒しない患者は、典型的には、その疾患が原因で死亡する（Ｃｒｕｍｐ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（１６）：１８００－１８０８）。治癒の可能性が最も高いのは最先端治療であるため、Ｒ ＣＨＯＰを改善する多くの試みがなされてきたが、これまでのところ、これらの治療は転帰を顕著に改善することができなかった（Ｇｏｙ Ａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；３５（３１）：３５１９－３５２２）。最近、いくつかの研究により、最先端治療におけるＲ ＣＨＯＰへの標的化薬剤の追加が調査されている。これらの研究のいくつかにおける活性の有望な徴候は、選択された患者における標的化薬剤の治癒率を改善し得る組み合わせの更なる調査を促す（Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１７；３５（Ｓ２）：４１９－４２８、Ｙｏｕｎｅｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；１５（９）：１０１９－１０２６）。したがって、最先端療法の最適化並びにより効果的なサルベージ戦略の開発は、依然として重要な目標である。

【0008】

疾患の経過を通して療法を必要とする濾胞性リンパ腫（Follicular lymphoma、ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom macroglobulinemia、ＷＭ）は、ほとんどが不治のリンパ腫であると考えられている。現在、これらの疾患に利用可能な選択療法は限られており、細胞傷害性化学療法の使用を回避する治療が必要とされている。

【0009】

ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの使用は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＮＦ_ΚＢシグナル伝達の阻害が有効であるとの臨床的な概念実証を提供する。ＭＡＬＴ１は、ＮＦ_ＫＢシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流にあり、ＭＡＬＴ１阻害剤は、イブルチニブに応答しないＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者、主にＣＡＲＤ１１変異を有する患者を標的化し、またイブルチニブに対する耐性を獲得した患者を治療し得る。

【0010】

ＭＡＬＴ１プロテアーゼの小分子ツール化合物阻害剤は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの前臨床モデルにおける有効性を実証した（Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８１２－８２４、Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８２５－８３７）。興味深いことに、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ機能の共有結合触媒部位及びアロステリック阻害剤が記載されており、このプロテアーゼの阻害剤が医薬品として有用であり得ることを示唆している（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６，２２，１３５－１５０）。

【0011】

ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合がんタンパク質を生成する染色体転座は、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫において同定される最も一般的な変異である。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦ_ΚＢ経路の強力な活性化因子である（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１６，７，１２８－１３７）。ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、リガンド結合ＴＮＦ受容体を模倣し、標準的ＮＦ_ΚＢシグナル伝達を活性化するための足場として作用するＲＩＰ１のＴＲＡＦ２依存性ユビキチン化を促進する。更に、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１は、ＮＦ_ΚＢ誘導キナーゼ（NF_KB-inducing kinase、ＮＩＫ）の安定な構成的に活性な断片を切断及び生成し、それによって非標準Ｆ_ＫＢ経路を活性化することが示されている（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８－４７２）。

【0012】

リンパ腫に加えて、ＭＡＬＴ１は、先天性免疫及び適応免疫において重要な役割を果たすことが示されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６）。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、多発性硬化症のマウスモデルであるマウス実験用アレルギー性脳脊髄炎の疾患発症及び進行を減弱させることができる（ＭｃＧｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１４，１１，１２４）。触媒不活性ＭＡＬＴ１変異体を発現しているマウスは辺縁帯Ｂ細胞及びＢ１Ｂ細胞の喪失を示し、全身免疫不全はＴ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖の減少を特徴とする。しかしながら、これらのマウスはまた、９～１０週齢で自然発症の多臓器自己免疫炎症を発達させた。ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッド（ｄｅａｄ）ノックインマウスは耐性の崩壊を示すが、従来のＭＡＬＴ１ ＫＯマウスはそれを示さないことの理由についてはまだ十分に理解されていない。１つの仮説は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスにおける不均衡な免疫恒常性は、Ｔ細胞及びＢ細胞が不完全に欠損しているが、免疫調節細胞が著しく欠損していることによって引き起こされている可能性があることを示唆している（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１４、Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４、Ｂｏｒｎａｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１５、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１５）。同様に、ヒトにおけるＭＡＬＴ欠損は、複合免疫不全障害に関連している（ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３３，１４５８－１４６２、Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２，１５１－１５８、Ｐｕｎｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３５，１３５－１４６）。遺伝子変異と薬理学的阻害との間の差異を考慮すると、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスの表現型は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤で治療された患者の表現型に類似しない可能性がある。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害による免疫抑制性Ｔ細胞の減少は、抗腫瘍免疫を増加させる可能性ことによってがん患者に有益となり得る。

【0013】

したがって、ＭＡＬＴ１阻害剤は、がん及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の有益性を提供し得る。ＭＡＬＴ１阻害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ及び他のＤＬＢＣＬサブタイプ、ＭＡＬＴリンパ腫、並びにＣＬＬ、ＭＣＬ、及びＷＭ腫瘍（ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（Bruton tyrosine kinase inhibitor、ＢＴＫｉ）に耐性である腫瘍を含む）の治療において有効であり得る。

【0014】

加えて、ＢＴＫｉと一緒に使用されたＭＡＬＴ１阻害剤は、がん及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の有益性を提供し得る。Ｎａｇｅｌらは、「Ｓ－メパジンによるイブルチニブ及びＭＡＬＴ１による組み合わせたＢＴＫ阻害により、ＭＡＬＴ１切断及びＮＦ－κＢ生存促進因子の発現が相加的に障害された。したがって、イブルチニブ及びＳ－メパジンのコンビナトリアル治療により、ＣＤ７９変異型ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の死滅が増強される（［ｃ］ｏｍｂｉｎｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＢＴＫ ｂｙ Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ａｎｄ ＭＡＬＴ１ ｂｙ Ｓ－Ｍｅｐａｚｉｎｅ ａｄｄｉｔｉｖｅｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ＭＡＬＴ１ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＦ－κＢ ｐｒｏ－ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｅｒｅｂｙ，ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ａｎｄ Ｓ－Ｍｅｐａｚｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＣＤ７９ ｍｕｔａｎｔ ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ ｃｅｌｌｓ）」と決定した。Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６，４２２３２－４２２４２の要約。具体的には、Ｎａｇｅｌらは、「例えばＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤との組み合わせについて観察される相乗効果［２４］とは対照的に、ＢＴＫ及びＭＡＬＴ１の同時治療により、ＭＡＬＴ１活性及びＣＤ７９変異型ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞の死滅に対する相加的効果が得られた。これにより、両方の阻害剤が病的ＢＣＲ－ＮＦκＢシグナル伝達を標的としていることが確認される（［ｉ］ｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｔｏ ｔｈｅ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＴＫ ａｎｄ ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［２４］，ＢＴＫ ａｎｄ ＭＡＬＴ１ ｃｏ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｙｉｅｌｄｅｄ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ＭＡＬＴ１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＣＤ７９ ｍｕｔａｎｔ ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ ｃｏｎｆｉｒｍｓ ｔｈａｔ ｂｏｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｒｅ ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ＢＣＲ－ＮＦκＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」ことを観察した。Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６，４２２３９－４２２４０。

【発明の概要】

【0015】

しかしながら、ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブは、多くのＢ細胞悪性腫瘍において有益な抗腫瘍効果を示したが、耐性が生じ得（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８；４：１９７－２０６）、抗腫瘍活性を改善するために更なる併用療法の開発を必要としている。

【0016】

本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＭＡＬＴ１阻害剤１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：

【0017】

【化1】

又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態は、ＢＴＫの阻害によっても影響を受ける。いくつかの実施形態では、化合物ＡとＢＴＫ阻害剤との組み合わせは、対象の治療において相乗効果を有する。

【0018】

ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）：

【0019】

【化2】

の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩形態であり得る。ある特定の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド（化合物Ｂ）である。

【0020】

【化3】

【0021】

本発明はまた、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤に関する。加えて、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。加えて、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための医薬の製造における、約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤の使用に関する。

【0022】

本発明はまた、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約２５～１００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ｂ又は薬学的に許容される塩、及び約２５～１００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態に関する。

【0023】

加えて、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、約２５～１００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のイブルチニブ、及び約２５～１０００ｍｇの範囲、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。加えて、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための医薬の製造における、約２５～１００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のイブルチニブ、及び約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用に関する。

【0024】

一実施形態では、疾患又は状態は、がん及び／又は免疫疾患である。別の実施形態では、障害又は状態は、例えば、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）などのリンパ腫である。更に別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される。別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。

【図面の簡単な説明】

【0025】

発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、図面の特定の開示に限定されない。

【図1A】ＨＳＡモデルに基づくＨＢＬ１細胞における化合物Ａ及びイブルチニブの相乗作用の評価を示すプロットである。赤色は、化合物Ａで得られたデータを示す。金色は、イブルチニブで得られたデータを示す。灰色は、予想される組み合わせ効果を示す。黒色は、実際に測定された組み合わせ効果を示し、青色は、相乗作用の指標である。

【図1B】ＨＳＡモデルに基づくＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞における化合物Ａ及びイブルチニブの相乗作用の評価を示すプロットである。赤色は、化合物Ａで得られたデータを示す。金色は、イブルチニブで得られたデータを示す。灰色は、予想される組み合わせ効果を示す。黒色は、実際に測定された組み合わせ効果を示し、青色は、相乗作用の指標である。

【図2-1】Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡヌルモデルの両方について評価されたＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図2-2】Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡヌルモデルの両方について評価されたＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図3-1】Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡヌルモデルの両方について評価されたＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞モデルにおける相乗作用の三次元の視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図3-2】Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡヌルモデルの両方について評価されたＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞モデルにおける相乗作用の三次元の視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図4-1】ＨＢＬ１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図4-2】ＨＢＬ１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図5-1】ＨＢＬ１細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図5-2】ＨＢＬ１細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図6-1】ＴＭＤ８細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図6-2】ＴＭＤ８細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図7-1】ＴＭＤ８細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図7-2】ＴＭＤ８細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図8-1】ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図8-2】ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図9-1】ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図9-2】ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図10-1】ＲＥＣ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図10-2】ＲＥＣ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図11-1】ＲＥＣ－１細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図11-2】ＲＥＣ－１細胞モデルにおける相乗作用の三次元視覚化を示す。赤色のドットは化合物Ａ単剤療法で得られたデータを表し、金色のドットは化合物Ｂ単剤療法で得られたデータを表し、灰色領域は予想される組み合わせ効果を示し、黒色のドットは組み合わせ実験で測定された実際のデータを表し、青色領域は統計的に有意な相乗作用を示す。

【図12-1】ＪＥＫＯ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図12-2】ＪＥＫＯ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図13-1】ＭＩＮＯ細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図13-2】ＭＩＮＯ細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図14-1】ＭＡＶＥＲ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図14-2】ＭＡＶＥＲ－１細胞モデルにおけるＭａｘＲ検定統計の逐点値の視覚化を示す。青色は相乗作用を示し、赤色は拮抗作用を示す。ドットのサイズが大きいほど、相乗作用／拮抗作用の程度が大きくなり、一方で色の強度は、ｐ値によって示される統計的有意性と相関する。

【図15】実施例３の研究１におけるＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍を有するＮＳＧマウスの体重に対する化合物Ｂの効果を示す。ＳＥＭ、平均の標準誤差；ＰＥＧ４００／ＰＶＰ－ＶＡ６、ポリエチレングリコール４００／１－ビニル－２－ピロリドン、及び酢酸ビニル６４コポリマー。群の体重変化％を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。０日目に雌のマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３３日後に確立され、マウスを実験群に無作為化し、３週間、１日２回又は１日１回経口投与した（ｎ＝１０／群）。

【図16】実施例３の研究３におけるＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍を有するＮＳＧマウスの体重に対する化合物Ｂ ＱＤ、化合物Ａ ＢＩＤ、及び両化合物の組み合わせの効果を示す。ＳＥＭ、平均の標準誤差；ＰＥＧ４００、ポリエチレングリコール４００。群の体重変化％を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。０日目に雌マウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３５日後に確立され、マウスを実験群に無作為化し、３週間、１日１回又は１日２回投与した（ｎ＝１０／群）。

【図17】実施例３の研究４におけるＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍を有するマウスの体重に対する化合物Ｂ ＢＩＤ、化合物Ａ ＢＩＤ、及び両化合物の組み合わせの効果を示す。ＳＥＭ、平均の標準誤差；ＰＥＧ４００、ポリエチレングリコール４００。群の体重変化％を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。０日目に雌のマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３２日後に確立され、マウスを実験群に無作為化し、３週間、１日２回投与した（ｎ＝１０／群）。

【図18】実施例３の研究３のマウスにおける確立されたＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＤＬＢＣＬ異種移植片の成長に対する化合物Ｂの効果を示す。ＰＥＧ４００／ＰＶＰ－ＶＡ６４、ポリエチレングリコール４００／１－ビニル－２－ピロリドン、及び酢酸ビニル６４コポリマー；ＳＥＭ、平均の標準誤差。群の腫瘍体積を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。ｘ軸の下のバーは、処置期間を示す。動物の少なくとも２／３が研究に残っている間に群をプロットした。０日目にマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３３日後に確立され、マウスを実験群に無作為化し、３週間、１日２回又は１日１回経口投与した（ｎ＝１０／群）。

【図19】実施例３の研究３のマウスにおけるＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍成長に対する化合物Ｂ ＱＤ及び化合物Ａ ＢＩＤの組み合わせ処置の効果を示す。ＰＥＧ４００、ポリエチレングリコール４００；ＳＥＭ、平均の標準誤差。群の腫瘍体積を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。ｘ軸の下のバーは、処置期間を示す。動物の少なくとも２／３が研究に残っている間に群をプロットした。０日目に雌のマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３５日後に確立され、マウスを実験群に無作為化し、３週間、ＱＤ又はＢＩＤで経口投与した（ｎ＝１０／群）。

【図20】実施例３の研究４のマウスにおけるＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍成長に対する化合物Ｂ ＢＩＤ及び化合物Ａ ＢＩＤの組み合わせ処置の効果を示す。ＥＧ４００、ポリエチレングリコール４００；ＳＥＭ、平均の標準誤差。群の腫瘍体積を平均±ＳＥＭとしてグラフ化する。ｘ軸の下のバーは、処置期間を示す。動物の少なくとも２／３が研究に残っている間に群をプロットした。０日目に雌のマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍が移植の３２日後に確立された後、マウスを実験群に無作為化し、３週間ＢＩＤで経口投与した（ｎ＝１０／群）。

【図21】ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂで処置したマウスの循環ヒトＩＬ－１０サイトカイン血清レベル。Ｉｌ－１０サイトカインレベルを、ビヒクル対照ＩＬ－１０レベル±ＳＥＭに対して正規化された％としてグラフ化する。０日目に雌のＮＳＧマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍が移植の３９日後に確立された後、マウスを実験群に無作為化し、単一用量で経口投与した（ｎ＝５／用量レベル／時点）。血清試料を、化合物投与の２、４、８、１２、１６、及び２４時間後に収集した。

【図22】ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂで処置したＮＳＧマウスのＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬ腫瘍溶解物におけるＢＴＫタンパク質占有率を示す。非占有ＢＴＫタンパク質レベルは、ビヒクル対照ＢＴＫレベル±ＳＥＭに対して正規化された％としてグラフ化する。０日目に雌のマウスの右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍は移植の３９日後に確立され、実験群を無作為化し、単一用量で経口投与した（ｎ＝５／用量レベル／時点）。腫瘍試料を、化合物投与の４、１２、及び２４時間後に採取した。

【図23】化合物Ａ及び化合物Ｂを単剤療法又は組み合わせのいずれかとして投与した後のマウスＰＤＸモデルにおける腫瘍体積成長曲線を示す。

【図24】化合物Ａ及び化合物Ｂを単剤療法又は組み合わせのいずれかとして投与した後の１日目の後の血清サイトカイン分泌レベル示す。

【発明を実施するための形態】

【0026】

「背景技術」において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文、及び特許が引用又は記載され、これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明に背景を与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認するものではない。

【0027】

本明細書に引用する全ての特許、公開された特許出願及び刊行物は、参照によってあたかもその全体が本明細書に記載されているように組み込まれる。

【0028】

別の定義がなされない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。

【0029】

本開示は、ＭＡＬＴ１阻害剤１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：

【0030】

【化4】

を、ＢＫＴ阻害剤と組み合わせて使用して、がん及び／又は免疫疾患などの障害又は状態を治療することに関する。特に、本開示は、化合物Ａが、式（Ｉ）：

【0031】

【化5】

のＢＫＴ阻害剤（Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドなど）と組み合わせて使用して、がんなどのある特定の状態を治療する場合、併用治療が相乗効果を提供するという驚くべき発見に基づく。

【0032】

ある特定の実施形態では、本開示は、化合物Ａ及び式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドなど）を使用する併用療法を使用して、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤両方による単剤療法に対して感受性であるがんを治療する、がんを治療する方法に関する。特に、本開示は、化合物Ａ及びカルボキサミドが相乗的に作用する、化合物Ａ及びＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドを投与することによって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法を提供する。

【0033】

定義
本明細書で与えられる量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に用いられている／いないに関わらず、本明細書において与えられる全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、またこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。

【0034】

本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」及び「含む（contain）」という用語並びにその変形、例えば「含む（comprising）」及び「含む（comprises）」は、「含むがこれに限定されない（including but not limited to）」を意味し、その他の構成要素を排除することを意図しない（及び排除しない）。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈で明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を含む。

【0035】

「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、１～１２個の炭素原子（「Ｃ_１～１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ_１～６」）を鎖中に有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、Ｃ_１アルキル）エチル（Ｅｔ、Ｃ_２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ_３アルキル）、イソプロピル（Ｃ_３アルキル）、ブチル（Ｃ_４アルキル）、イソブチル（Ｃ_４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４アルキル）、ペンチル（Ｃ_５アルキル）、イソペンチル（Ｃ_５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ_５アルキル）、ヘキシル（Ｃ_６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ_６アルキル）、並びに当業者及び本明細書に提供される教示に照らして、前述の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。

【0036】

「Ｃ_１～６ａｌｋ」という用語は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）、ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２、及びＣ（ＣＨ_３）_２－を含む。「－Ｃ_０ａｌｋ－」という用語は、結合を指す。いくつかの態様では、Ｃ_１～６ａｌｋは、オキソ基又はＯＨ基で置換され得る。

【0037】

単独で又は置換基の一部として使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子（「Ｃ_２～１２」）、好ましくは２～６個の炭素原子（「Ｃ_２～６」）を有する直鎖状及び分岐炭素鎖を指し、炭素鎖は、少なくとも１つ、好ましくは１～２つ、より好ましくは１つの二重結合を含む。例えば、アルケニル部分としては、アリル、１－プロペン－３－イル、１－ブテン－４－イル、プロパ－１，２－ジエン－３－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

単独で又は置換基の一部として使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子（「Ｃ_２～１２」）、好ましくは２～６個の炭素原子（「Ｃ_２～６」）を有する直鎖状及び分岐炭素鎖を指し、炭素鎖は、少なくとも１つ、好ましくは１～２つ、より好ましくは１つの三重結合を含む。例えば、アルキニル部分としては、ビニル、１－プロピン－３－イル、２－ブチン－４－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルなどの６～１０個の炭素原子（「Ｃ_６～１０」）を有するカルボシリック芳香族基を指す。

【0040】

「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子（「Ｃ_３～１０」）、好ましくは３～６個の炭素原子（「Ｃ_３～６」）を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、１－メチルシクロプロピル（Ｃ_４）、２－メチルシクロペンチル（Ｃ_４）、アダマンタニル（Ｃ_１０）などが挙げられる。

【0041】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の５～１０員単環式又は二環式飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。好適なヘテロシクロアルキル基としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ－５Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピロリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0042】

「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４つ以下のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香族環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計で５、６、９、又は１０個の環原子（「Ｃ_５～１０」）を含み得る。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0043】

「ハロアルキル」という用語は、１つ又は２つ以上の水素原子が１つ又は２つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル部分を指す。１つの例示的な置換基は、フルオロである。本開示の好ましいアルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。

【0044】

「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を挙げてもよい。したがって、代表的な薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。

【0045】

「対象」という用語は、本発明の実施形態による方法によって治療される、又は治療された任意の動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトを意味する。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル又は類人猿などの非ヒト霊長類（non-human primate、ＮＨＰ）、より詳細にはヒトが挙げられる。

【0046】

「治療有効用量」という用語は、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患進行の減速若しくは遅延、あるいは疾患の予防を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が求めている生物学的又は医薬的応答を組織系、動物、又はヒトにおいて誘発する、本発明の活性化合物又は医薬品（結晶形態を含む）の量を指す。

【0047】

「相乗作用」という用語は、個々の化合物の予想される相加的生物学的活性よりも大きい、２つ（又はそれ以上）の薬物の組み合わせからの効果を指す。ある特定の実施形態では、得られる／予想される効果は、選択されたヌルモデルに依存し、一般的なヌルモデルは、ＨＳＡ、Ｌｏｅｗｅ、及びＢｌｉｓｓである。

【0048】

本発明の用量が対象の体重に関連して表される場合、「ｍｇ／ｋｇ」を使用して、対象の体重の各キログラムに対する化合物のミリグラムを特定する。

【0049】

一実施形態では、「治療有効用量」という用語は、対象に投与された場合、状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／又は改善するのに有効な化合物Ａ又はＢＴＫ阻害剤、及びそれらのそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又はそれらの薬学定に許容される塩形態の量を指す。

【0050】

「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

【0051】

「投与する」又は「投与された」又は「投与すること」という用語は、本開示を考慮して当業者に公知の任意の方法によって、例えば、筋肉内、皮下、経口、静脈内、皮膚、粘膜内（例えば、腸）、鼻腔内、又は腹腔内の投与経路によって、化合物Ａ若しくはＢＴＫ阻害剤、及びそれらのそれぞれの溶媒和物若しくはそれらの薬学的に許容される塩形態、又はそれらの医薬組成物を対象に投与することを指す。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口的に対象に投与される。

【0052】

障害又は疾患の文脈における「ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける」という用語は、ＭＡＬＴ１の非存在下で起こる可能性があるが、ＭＡＬＴ１の存在下で起こり得る、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を指す。ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の好適な例としては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合によって引き起こされる疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例としては、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis、ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。

【0053】

本明細書で使用される場合、「状態」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって検出又は診断される任意の疾患、症候群、又は障害を指し、当該研究者、獣医、医師、又は他の臨床医は、動物組織系、特に哺乳動物又はヒト組織系において生物学的又は医学的応答を求めることが望ましいと決定する。

【0054】

本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって検出又は診断された任意の疾患、症候群、又は状態を指し、当該研究者、獣医、医師、又は他の臨床医は、動物組織系、特に哺乳動物又はヒト組織系において生物学的又は医学的応答を求めることが望ましいと決定する。

【0055】

本明細書で使用される場合、「ＭＡＬＴ１阻害剤」という用語は、ＭＡＬＴ１の少なくとも１つの状態、症状、障害、及び／又は疾患を阻害又は低減する薬剤を指す。

【0056】

本明細書で使用される場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合）、当該疾患、症候群、状態、若しくは障害のうちの１つ又は２つ以上の症状若しくは出現の頻度及び／若しくは重症度を減少させることを含み、かつ／あるいは当該疾患、症候群、状態、若しくは障害の１つ又は２つ以上の症状若しくは出現の発達、又は疾患、状態、症候群、若しくは障害の発達を予防することを含む。

【0057】

本明細書で使用される場合、任意の疾患、状態、症候群、又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患、症状、症候群、又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発達を減速又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者によって認識可能でない場合がある身体的パラメータを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更なる実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はこれらの両方において、疾患、状態、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、状態、症候群、又は障害の発症又は発達又は進行を予防する又は遅延させることを指す。

【0058】

当業者は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤（例示されたＢＴＫ阻害剤、例えば、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブなどを含む）はまた、明示的に言及されない場合であっても、それらのそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは溶媒和物、又はそれらの薬学的に許容される塩形態を指す場合があり、それらも本発明の範囲に含まれることを理解する。

【0059】

実施形態
組成物
本発明の実施形態の化合物は、単独で投与することができる場合であっても、全般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選択される、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤との混合物において投与される。このため、本発明の実施形態は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物及び獣医学的組成物を対象とする。

【0060】

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤を、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合してもよい。

【0061】

化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤を含む固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回に少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物Ａを投与することも可能である。あるいは、化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤は、スプリンクル製剤として投与されてもよい。

【0062】

化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ剤、及び懸濁液が挙げられ、各々任意選択で香味剤及び着色剤を含有する。

【0063】

口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤化することができる。

【0064】

更なる例として、化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤を医薬品有効成分として含有する医薬組成物は、化合物Ａ及び／又はＢＴＫ阻害剤を通常の薬学的配合技法に従う薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、及び／又は薬学的に許容される賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口、筋肉内、皮下、静脈内、皮膚、粘膜内、鼻腔内、又は腹腔内など）に応じ、広範な形態をとることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、及び溶液などの液体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤、及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤、及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質により任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。通常、非経口投与のための担体、賦形剤及び希釈剤は滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成物の保存のために他の成分を加えることができる。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。

【0065】

化合物Ａ
「化合物Ａ」という用語は、以下の構造を有する、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを指す：

【0066】

【化6】

【0067】

本発明はまた、化合物Ａ又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩を企図し、それらは本発明の範囲内であるとみなされる。

【0068】

化合物Ａは、例えば、国際公開第２０１８／１１９０３６号の実施例１５８及び国際公開第２０２０／１６９７３６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように調製することができる。実施例１５８の手順を、化合物Ａ水和物を提供するものとして決定した。

【0069】

化合物Ａは、溶媒和物として存在してもよい。「溶媒和物」は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物であり得る。薬学的に許容される溶媒和物の使用（当該溶媒和物は水和物を含み、当該水和物は一水和物を含む）は、本発明の範囲内であるとみなされる。

【0070】

化合物Ａは、非晶質形態又は溶解状態で製剤化することができる。例えば、限定するものではないが、化合物Ａは、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）ポリマーを有する非晶質形態で製剤化され得る。

【0071】

当業者であれば、化合物Ａが互変異性体として存在することができることを認識するであろう。全ての互変異性体形態は、具体的に示されていない場合であっても、化合物の群の１つの可能な互変異性配置が記載されている構造によって包含されることが理解される。

【0072】

例えば、

【0073】

【化7】

は、以下の構造も包含することを理解されたい。

【0074】

【化8】

【0075】

任意の好都合な互変異性配置を、化合物を説明する際に利用することができる。

【0076】

治療有効用量の化合物Ａ
本発明の一実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５～１０００ｍｇである。別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５～２００ｍｇである。更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５～１５０ｍｇである。代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５～２５０ｍｇである。本発明の別の代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５～３５０ｍｇである。

【0077】

本発明の別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約５０～５００ｍｇである。代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約５０～２００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約５０～１５０ｍｇである。

【0078】

本発明の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１００～２００ｍｇである。本発明の別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１１０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１００～４００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１５０～３００ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２００ｍｇである。

【0079】

本発明の別実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１００～１５０ｍｇである。本発明の追加の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約１５０～２００ｍｇである。本発明の更なる実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２００～２５０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約２５０～３００ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約３００～３５０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、約３５０～４００ｍｇである。

【0080】

本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、化合物Ａの血漿レベルを約４，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，７５０ｎｇ／ｍＬに維持するのに十分な量である。本発明の別の実施形態では、治療有効用量は、約４，６４０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量である。更に別の実施形態では、治療有効用量は、約４，５５０～４，７００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量である。別の実施形態では、治療有効用量は、約４，６００～４，７００ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量である。代替的な実施形態では、治療有効用量は、約４，５５０～４，６８０ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの血漿レベルを維持するのに十分な量である。

【0081】

本発明の別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、１日２回（２度）投与される。本発明の別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって１日２回投与され（負荷用量）、続いて１日１回投与される。

【0082】

本発明の別の実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、連続２８日サイクルで投与される。本発明の代替的な実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、連続２１日サイクルで投与される。

【0083】

ＢＴＫ阻害剤
様々なＢＴＫ阻害剤が、化合物Ａと組み合わせて使用され得る。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａのための治療有効用量、投与間隔、及び投与サイクルのうちの任意のものを使用して、化合物Ａと組み合わせて使用され得る。ＢＴＫ阻害剤は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療するために、化合物Ａと組み合わせて使用され得る。

【0084】

ある特定の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤及び化合物Ａを使用して、がんを治療することができる。特に、ＢＴＫ阻害剤及び化合物Ａを使用して、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプを治療することができる。

【0085】

一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である。別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブ（４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－ｂｕｔ－２－イノイルピロリジン－２－イル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－Ｎ－ピリジン－２－イルベンズアミド）である。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ザヌブルチニブ（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである。化合物Ａと組み合わせて使用され得る他のＢＴＫ阻害剤は、ＣＴ－１５３０、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２、スペブルチニブベシル酸塩、ベカブルチニブ、エボブルチニブ、チラブルチニブ、フェネブルチニブ、ポセルチニブ、ＢＭＳ－９８６１４２、ＡＲＱ－５３１、ＬＯＵ－０６４、ＰＲＮ－１００８、ＡＢＢＶ－５９９、ＡＣ－０５８、ＢＩＩＢ－０６８、ＢＭＳ－９８６ｌ９５、ＨＷＨ－４８６、ＰＲＮ－２２４６、ＴＡＫ－０２０、ＧＤＣ－０８３４、ＢＭＸ－ＩＮ－ｌ、ＲＮ４８６、ＳＮＳ－０６２、ＬＦＭ－Ａ１３、及びＰＣＩ－３２７６５である。

【0086】

別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド（化合物Ｂ）である。

【0087】

【化9】

Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドは、例えば、国際公開第２０１８／１０３０６０号の実施例２９８、国際公開第２０１７／１００６６２号、米国特許出願公開第２０１７／０２８３４３０号、及び米国特許出願公開第２０１９／０２７６４７１号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるように調製することができる。

【0088】

併用療法の代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、式（Ｉ）：

【0089】

【化10】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、任意選択で、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルカリル、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_２～６アルケニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ハロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－アルキニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_６～１０アリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＣＮ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（式中、Ｃ_１～６ａｌｋは、任意選択で、ＯＨ、ＯＣ_１～６アルキル、又はＮＲ^６Ｒ^７で置換されている）からなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されているＣ_０～６ａｌｋ－シクロアルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル（式中、Ｃ_０～６ａｌｋは、任意選択で、オキソで置換されており、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキルで置換されている）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_０～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、任意選択でＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－Ｃ_３～６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨ－Ｃ_０～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、任意選択でＣ（Ｏ）Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、
Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及び－リンカー－ＰＥＧ－ビオチンからなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであるか；
あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択でＮＲ^６Ｒ^７で置換されているピロリジニル環を形成し、ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）（式中、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣＮであり、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈ又はシクロプロピルである）からなる群から選択され；
Ａは、結合、ピリジル、フェニル、ナフタレニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、任意選択でハロゲンで置換されているベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、及びピラゾリルからなる群から選択され、Ａは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ＳＦ_５、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されており、
Ｅは、Ｏ、結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＣＨ_２、及びＣＨ_２－Ｏからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ_１～６アルキル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、酸素ヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル、フェニル－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、式中、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、又はチオフェニルは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、ＯＣ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、及びＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されている］の化合物、
その立体異性体、溶媒和物、及び同位体バリアント、並びにその薬学的に許容される塩である。

【0090】

これらのＢＴＫ阻害剤は、国際公開第２０１８／１０３０６０号、国際公開第２０１７／１００６６２号、米国特許出願公開第２０１７／０２８３４３０号、及び米国特許出願公開第２０１９／０２７６４７１号に開示されており、これらの各々の開示は、ＢＴＫ阻害剤及びそれらの合成に関するため、本明細書に組み込まれる。

【0091】

ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量
本開示のＢＴＫ阻害剤の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増研究、又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与又は薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重症度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている療法、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定され得る。用量の例は、単一又は分割用量単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１～約２００ｍｇのＢＴＫ阻害剤、あるいは１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００５～１５０ｍｇのＢＴＫ阻害剤、あるいは約０．０５～１５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約０．０５～約１２５ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、好適な投与量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

【0092】

本発明の一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５～１０００ｍｇである。別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５～２００ｍｇである。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５～１５０ｍｇである。代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５～２５０ｍｇである。本発明の別の代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５～３５０ｍｇである。

【0093】

本発明の別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約５０～５００ｍｇである。代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約５０～２００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約５０～１５０ｍｇである。

【0094】

本発明の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１００～２００ｍｇである。本発明の別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１１０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１００～４００ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１５０～３００ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２００ｍｇである。

【0095】

本発明の別実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１００～１５０ｍｇである。本発明の追加の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約１５０～２００ｍｇである。本発明の更なる実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２００～２５０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約２５０～３００ｍｇである。本発明の代替的な実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約３００～３５０ｍｇである。本発明の更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤の治療有効用量は、約３５０～４００ｍｇである。

【0096】

障害又は状態
障害又は状態は、がん及び／又は免疫疾患であり得る。

【0097】

一実施形態では、障害又は状態は、造血器起源のがん、又は慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫などの固形腫瘍から選択される。

【0098】

別の実施形態では、障害又は状態としては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合によって引き起こされる疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）などのがんが挙げられるが、これに限定されない。

【0099】

別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫から選択される。

【0100】

本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、リンパ腫である。

【0101】

本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。

【0102】

本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。

【0103】

本発明の別の実施形態では、障害又は状態、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）。

【0104】

本発明の別の実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）で以前に治療を受けている。

【0105】

本発明の別の実施形態では、リンパ腫は、ＭＡＬＴリンパ腫である。

【0106】

本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。

【0107】

本発明の別の実施形態では、障害又は状態は、以前の治療に対して再発性又は難治性である。

【0108】

本発明の別の実施形態では、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）での以前の治療に対して再発性又は難治性である。

【0109】

ある特定の実施形態では、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態は、ＢＴＫの阻害によっても影響を受ける。

【0110】

別の実施形態では、障害又は状態は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎からなる群から選択される免疫疾患、症候群、障害、又は状態である。

【0111】

別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（psoriasis、Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される。

【0112】

別の実施形態では、障害又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

【0113】

別の実施形態では、障害又は状態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、Ｂ細胞ＮＨＬである。

【0114】

治療方法
本発明の一態様は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効用量の化合物Ａを投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるがん又は免疫疾患の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤及び治療有効用量の化合物Ａを投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態では、化合物ＡとＢＴＫ阻害剤との組み合わせは、対象におけるがん又は免疫疾患の治療において相乗効果を有する。

【0115】

当業者であれば、「治療方法」のセクションにおける化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤への言及は、明示的に言及されていなくても、そのそれぞれのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態も指す場合があり、それらも本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。

【0116】

治療有効量の化合物Ａ又はＢＴＫ阻害剤は、平均的（７０ｋｇ）なヒトの１日当たり約１～約（４（回）のレジメンにおいて、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に約１００ｍｇ～約４００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の医薬品有効成分を含む。

【0117】

代替的な実施形態では、治療有効量の化合物Ａ又はＢＴＫ阻害剤は、平均的（７０ｋｇ）なヒトの１日当たり約１～約（４（回）のレジメンにおいて、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に約２５ｍｇ～約４００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の医薬品有効成分を含む。

【0118】

化合物Ａ又はＢＴＫ阻害剤は、１日１回用量で投与され得るか、又は総１日投与量が、１日に２回、３回、及び４回の分割用量で投与され得る。

【0119】

一実施形態では、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＫＴ阻害剤を異なる組成物で提供することを含む。

【0120】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤各々を、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で対象に投与することにより、当該対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含む。

【0121】

一実施形態では、本発明は、対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することにより、当該対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＫＴ阻害剤を異なる組成物で提供することを含む。

【0122】

一実施形態では、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含有する組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＫＴ阻害剤を異なる組成物で提供することを含む。

【0123】

一実施形態では、本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態及び化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含み、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量で投与され、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量で投与される。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＫＴ阻害剤を異なる組成物で提供することを含む。

【0124】

一実施形態では、本発明は、対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含み、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤各々を、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で当該対象に投与することを含む。

【0125】

一実施形態では、本発明は、対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～７５０ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することにより、当該対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療する方法において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含む。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＫＴ阻害剤を異なる組成物で提供することを含む。

【0126】

一実施形態では、本発明は、対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療に使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容されるその塩形態を含み、ここで、化合物Ａは、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：

【0127】

【化11】

又はその薬学的に許容される塩形態であり、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で投与され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態は、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で投与される。

【0128】

一実施形態では、本発明は、がん又は免疫疾患の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法を含む。

【0129】

一実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤各々を、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で対象に投与することにより、当該対象におけるがん又は免疫疾患の治療に使用するための、化合物Ａ又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩形態、及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含む。

【0130】

一実施形態では、本発明は、対象におけるがん又は免疫障害を治療する方法において使用するための、化合物Ａ又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩形態、及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を含み、本方法は、当該対象に、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤各々を、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で投与することを含む。

【0131】

一実施形態では、本発明は、対象におけるがん又は免疫疾患の治療における使用のための、化合物Ａ又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩形態、及びＢＴＫ阻害剤、薬学的に許容される塩形態を含み、ここで、化合物Ａは、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド：

【0132】

【化12】

又はその水和物若しくは薬学的に許容される塩形態であり、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で投与され、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態は、当該対象に、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇの量で投与される。

【0133】

本発明の別の実施形態では、対象はヒトである。

【0134】

本発明の別の実施形態では、化合物Ａは、その水和物形態として使用される。本発明の別の実施形態では、化合物Ａは、その一水和物形態として使用される。本発明の更に代替的な実施形態では、対象は、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む、化合物Ａ又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩形態の医薬組成物を投与される。

【0135】

化合物ＡとＢＴＫ阻害剤との組み合わせの特定の実施形態
ある特定の実施態様では、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される形態と組み合わせて、化合物Ａ又はその薬学的に許容される形態を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、組み合わせは、治療有効量である。ある特定の実施形態では、組み合わせは、相乗的治療有効量である。ある特定の実施形態では、組み合わせは、相乗的である。ある特定の実施形態では、組み合わせは、相乗効果を有する。ある特定の実施形態では、組み合わせは、相乗的な抗がん効果を有する。ある特定の実施形態では、組み合わせは、相乗的治療効果を有する。

【0136】

ある特定の実施形態では、化合物Ａは、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤は、異なる組成物中にある。組成物の一実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である。組成物の別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブ（ベンズアミド、４－［８－アミノ－３－［（２Ｓ）－１－（１－オキソ－２－ブチン－１－イル）－２－ピロリジニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－Ｎ－２－ピリジニル－）である。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ザヌブルチニブ（Ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである。別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド（化合物Ｂ）である。

【0137】

【化13】

【0138】

他の実施形態では、以下の表１に示される治療有効用量、投与間隔、及び投与サイクルの組み合わせのいずれかが使用され得る。

【0139】

【表1-1】

【0140】

【表1-2】

【0141】

本発明の別の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療に使用するための、各々約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇ、あるいは約１００～４００ｍｇから、あるいは約１５０～３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～１５０ｍｇ、あるいは約１５０～２００ｍｇ、あるいは約２００～２５０ｍｇ、あるいは約２５０～３００ｍｇ、あるいは約３００～３５０ｍｇ、あるいは約３５０～４００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤である。

【0142】

本発明の更に別の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための、各々約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇ、あるいは約１００～４００ｍｇから、あるいは約１５０～３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～１５０ｍｇ、あるいは約１５０～２００ｍｇ、あるいは約２００～２５０ｍｇ、あるいは約２５０～３００ｍｇ、あるいは約３００～３５０ｍｇ、あるいは約３５０～４００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の使用である。

【0143】

本発明の代替的な実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療に使用するための医薬の製造における、各々約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約１００～１０００ｍｇ、あるいは約１００～４００ｍｇ、あるいは約１５０～３００ｍｇ、あるいは約２００ｍｇ、あるいは約１００～１５０ｍｇ、あるいは約１５０～２００ｍｇ、あるいは約２００～２５０ｍｇ、あるいは約２５０～３００ｍｇ、あるいは約３００～３５０ｍｇ、あるいは約３５０～４００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の使用である。

【0144】

本発明の代替的な実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための医薬の製造における、各々約２５～約１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～２５０ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約２５～１５０ｍｇ、あるいは約２５～２００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約２５～３５０ｍｇ、あるいは約３５～４００ｍｇ、あるいは約３５～５００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ及びイブルチニブの使用である。

【0145】

したがって、一実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａを含む組成物を投与することを含む、方法である。ある特定の実施形態では、障害又は状態は、ＢＴＫ阻害剤及び化合物Ａの両方による治療に感受性である。

【0146】

本発明の別の実施形態では、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程Ｐと、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。

【0147】

本発明の別の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療において使用するための、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態である。加えて、本発明の実施形態は、がん又は免疫疾患を治療するための、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用を対象とする。

【0148】

本発明の他の実施形態は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態を治療するための医薬の製造における、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用を対象とする。特定の実施形態では、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はＲｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である。あるいは、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブ又はズヌブルチニブである。更に別の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド（化合物Ｂ）である。

【0149】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＬＢＣＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0150】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＷＭは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＷＭと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0151】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、ＮＨＬを治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＮＨＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0152】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、ＭＣＬを治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＭＣＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0153】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＭＺＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、ＭＺＬを治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＭＺＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する

【0154】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、濾胞性リンパ腫を治療する方法である。いくつかの実施形態では、濾胞性リンパ腫は、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、濾胞性リンパ腫を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、濾胞性リンパ腫と診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0155】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、形質転換濾胞性リンパ腫を治療する方法である。いくつかの実施形態では、形質転換濾胞性リンパ腫は、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、形質転換濾胞性リンパ腫を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、形質転換濾胞性リンパ腫と診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0156】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＣＬＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＬＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0157】

本発明の一実施形態は、治療有効用量の化合物Ａを治療有効用量のＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を治療する方法である。いくつかの実施形態では、ＳＬＬは、以前の治療に対して再発性又は難治性である。ある特定の実施形態では、本方法は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤を含む組成物を提供することを含む。一実施形態では、ＳＬＬを治療する方法は、治療有効用量の化合物Ａを投与する工程と、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程と、を含む。ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ａの前に、化合物Ａの後に、又は化合物Ａと同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約２５～１０００ｍｇ、あるいは約２５～５００ｍｇ、あるいは約２５～４００ｍｇ、あるいは約２５～３００ｍｇ、あるいは約５０～１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは、７日間にわたって約１００～３００ｍｇ ＢＤ、続いて１００～３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は、約１４０～５６０ｍｇ ＢＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約５６０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約２００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約３００ｍｇ ＱＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約４２０ｍｇ ＱＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２８０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１００ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。いくつかの実施形態では、治療有効用量の化合物Ａは約１５０ｍｇ ＢＩＤであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤は約２１０ｍｇ ＢＩＤである。他の実施形態では、本明細書に記載の治療有効用量、投与間隔、及び／又は投与サイクルのうちの任意のものを使用することができる。これらの実施形態のいずれかでは、これらの方法で使用されるＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、又はＮ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。いくつかの実施形態では、本方法は、ＳＬＬと診断された対象群において少なくとも約３０％のＯＲＲを達成する。

【0158】

いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の投与前に、少なくとも２つの選択療法を以前に受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の投与前に、第一選択化学療法、及び少なくとも１つの後続選択の全身療法（自家幹細胞移植（autologous stem cell transplantation、ＡＳＣＴ）を含む）を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の投与前に、標準的な抗ＣＤ２０抗体を含む、少なくとも２つの選択全身療法を以前に受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の投与前に、ＡＳＣＴを受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＳＣＴに適格でないことがある。いくつかの実施形態では、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、最先端療法として使用される。

【0159】

本発明の別の実施形態では、化合物Ａ及びＢＴＫ阻害剤は、１つ又は２つ以上の他の薬剤と組み合わせて、より具体的には、他の抗がん剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤若しくは免疫調節剤、又はがん治療における補助剤、例えば、免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。

【0160】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＴＫ阻害剤及び化合物Ａは、薬物間相互作用の可能性により、一緒に投与される場合、異なるＰＫプロファイルを示し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤が化合物Ａと組み合わせて投与される場合、単独で投与されたＢＴＫ阻害剤のＣｍａｘと比較したとき、ＢＴＫ阻害剤のＣｍａｘは、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％増加し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤が化合物Ａと組み合わせて投与される場合、単独で投与されたＢＴＫ阻害剤のＡＵＣと比較したとき、ＢＴＫ阻害剤のＡＵＣは、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％増加し得る。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ｂである。

【0161】

いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法は、約３００ｍｇの化合物ＡをＢＴＫ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、投与されるＢＴＫ阻害剤の量は、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、又は約３００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ｂ又はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。

【0162】

いくつかの実施形態では、対象におけるがんを治療する方法は、約２００ｍｇの化合物ＡをＢＴＫ阻害剤と組み合わせて対象に投与することを含み、投与されるＢＴＫ阻害剤の量は、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、又は約３００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、化合物Ｂ又はイブルチニブである。いくつかの実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。

【0163】

本発明の前述の実施形態に対する変形は、依然として本発明の範囲内にありながら行うことができることが理解されよう。本明細書に開示された各特徴は、特に明記しない限り、同じ、同等、又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の一例にすぎない。

【0164】

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。

【0165】

実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0166】

実施形態によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0167】

実施形態によれば、本発明は、医薬の製造のための本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0168】

実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載の障害又は状態のうちのいずれか１つを治療するための医薬を製造するための、本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0169】

実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載される障害又は状態のうちのいずれか１つの治療において使用するための、本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0170】

実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載される障害又は状態のうちのいずれか１つの治療において使用するための、本明細書に記載される組み合わせを提供する。

【0171】

治療のための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、治療における使用にも適用可能である。

【0172】

障害又は状態を治療するための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該障害又は状態の治療における使用にも適用可能である。

【0173】

障害又は状態の治療における使用のための本明細書に記載の全ての実施形態は、当該障害又は状態を治療するための方法にも適用可能である。

【0174】

障害又は状態を治療するための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該障害又は状態を治療するための方法における使用にも適用可能である。

【0175】

障害又は状態を治療するための方法における使用のための本明細書に記載の全ての実施形態は、当該障害又は状態を治療するための方法にも適用可能である。

【0176】

本発明を以下の実施例を参照して記載する。これらの実施例は、単に図示の目的のために提供され、これらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形例を包含すると解釈されるべきである。

【0177】

更なる説明を行わずとも、当業者であれば、上記の説明及び以下の例示的な実施例を使用することで、本発明の化合物を作製及び利用し、特許請求される方法を実施することが可能であるものと考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであって、本開示の残りの記載をいかなる意味においても限定するものとして解釈されるべきではない。

【実施例】

【0178】

以下の本発明の実施例は、本発明の本質を更に説明するためのものである。当業者であれば、上記の説明及び以下の例示的な実施例を利用することで、本発明を製造及び使用し、特許請求される方法を実施することが可能であるものと考えられる。以下の実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の請求項によって定められる点を理解されたい。

【0179】

上記の「化合物Ａ」という用語の使用と一致して、これらの実施例を通して使用される「化合物Ａ」は、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドである。

【0180】

実施例２及び３で使用される「化合物Ｂ」は、ＢＴＫ阻害剤Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである。

【0181】

実施例１：ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＭＡＬＴ１阻害剤のＢＴＫ阻害剤とのインビトロ組み合わせ
イブルチニブと組み合わせて化合物Ａで処理した後のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株の生存率をインビトロで評価した。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＴＭＤ８、及びＨＢＬ１）を、９６ウェルプレート中で成長させ、７つのスカラー濃度の化合物Ａ（２０～０．０２７μＭ）及び６つのスカラー濃度のイブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）（６．４～０．０２６ｎＭ）のマトリックスで処理した。

【0182】

可能性のある組み合わせ効果を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを使用して、処理の４日後に評価した。３回以上の反復からのデータを組み合わせ、拡張ＢＩＧＬパッケージを使用するＨＳＡ又は一般化Ｌｏｅｗｅモデルを使用して（モデリング差異）相乗作用評価のために解析した。

【0183】

相乗効果は、両方のモデルを使用して、ＯＣＩ－Ｌｙ１０の特定の濃度のイブルチニブ及び化合物Ａで観察された。ＨＳＡモデルについてのデータを図１Ｂに示す。図１Ａ及び１Ｂを参照して、イブルチニブ及び化合物Ａの濃度をＸ軸（μＭ）に示す。わずかな相乗効果がＨＢＬ１細胞において見られた（ＨＳＡモデルについてのデータを図１Ａに示す）が、ＴＭＤ８細胞における相乗効果は、あまりストリンジェントでないＨＳＡモデルを使用した場合にのみ同定された（データは示さず）。同様の相乗効果（データは示さず）が、化合物Ａと組み合わせてＲｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６を使用して観察された。

【0184】

実施例２：化合物ＡとＢＴＫ阻害剤Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドとの組み合わせのインビトロ活性
この実施例における研究は、インビトロでのＢＴＫ阻害剤化合物ＢとＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａとの組み合わせの特徴付けを提供する。研究の目的は、インビトロでのＢＴＫ阻害剤化合物ＢとＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａとの組み合わせによる処理後の抗増殖活性の評価であった。ＤＬＢＣＬ及びＭＣＬ細胞株のパネルを、化合物Ｂ若しくは化合物Ａのいずれかの単剤療法、又は両方の薬剤の組み合わせによる処理後の細胞増殖について用量応答で評価した。相加効果又は相乗効果も評価した。

【0185】

化合物Ｂ（Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミド）は、強力で選択的かつ不可逆的な共有結合ＢＴＫ阻害剤である経口活性の小分子である。化合物Ｂは、細胞アッセイにおいてＢＴＫキナーゼ活性を強力に阻害する。化合物Ｂは、インビトロでのＣＤ７９ｂ変異ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）細胞株の成長を阻害する。

【0186】

化合物Ａは、混合型機序を有するＭＡＬＴ１プロテアーゼのアロステリック阻害剤である。化合物Ａは、生化学的及び細胞アッセイにおいてＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を強力に阻害する。化合物Ａは、インビトロでのＣＤ７９ｂ変異ＤＬＢＣＬ、及びＢＴＫ Ｃ４８１Ｓ又はＣＡＲＤ１１変異を有するイブルチニブ耐性ＤＬＢＣＬの成長を阻害する。以下に示されるように、化合物Ｂと化合物Ａとの組み合わせは、ＣＤ７９ｂ変異ＤＬＢＣＬ及びＭＣＬ（マントル細胞リンパ腫）細胞モデルのサブセットにおいて相乗的活性をもたらす。

【0187】

材料及び方法
活性のインビトロ及び細胞評価を通して、化合物Ａ及び化合物Ｂを使用した。全ての小分子は、示されるように、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ストックとして調製した。最終濃度０．２５％のＤＭＳＯを対照として使用した。高対照＝細胞＋ＤＭＳＯ０．２５％。

【0188】

試験は、以下の試薬を使用した：Ｌ－グルタミン（カタログ番号Ｇ７５１３）（Ｇｉｂｃｏ）、ＲＰＭＩ１６４０（カタログ番号Ｒ０８８３）（Ｇｉｂｃｏ）、ＤＭＳＯ Ｄ２６５０）（Ｇｉｂｃｏ）、ＲＰＭＩ Ｇｌｕｔａｍａｘ（カタログ番号２１８３１２９）（Ｇｉｂｃｏ）、ゲンタマイシン（Ｃａｔ＃カタログ番号１５７５０－０３７）（Ｇｉｂｃｏ）、ＦＢＳ（カタログ番号Ｓ１８１０－５００）（Ｂｉｏｗｅｓｔ）、透明な平底黒色９６ウェル（カタログ番号３９０４）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ（Ｇ７５７３）（緩衝液カタログ番号Ｇ７５６Ｂ、及び基質カタログ番号Ｇ７５５Ｂ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）。

【0189】

以下の細胞株を使用した：ＯＣＩ－ＬＹ－３及びＨＢＬ－１（Ｄｒ．Ｍｉｇｕｅｌ Ａ Ｐｉｒｉｓ、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｒｉｏ Ｍａｒｑｕｅｓ ｄｅ Ｖａｌｄｅｃｉｌｌａ、Ｓａｎｔａｎｄｅｒ，Ｓｐａｉｎ）、ＯＣＩ－ＬＹ－１０（ＵＨＮ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ＴＭＤ－８（Ｔｏｋｙｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＥＣ－１（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５８４）、ＪＥＫＯ－１（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ５５３）、ＭＩＮＯ（ＤＳＭＺ ＡＣＣ ６８７）、及びＭＡＶＥＲ－１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－３００８）。細胞株と共に使用した培養培地を以下に記載する。

【0190】

ＤＬＢＣＬがん増殖の阻害を評価するためのプロトコル
化合物Ｂと組み合わせて化合物Ａで処理した後のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株の生存率をインビトロで評価した。４つのＢ細胞リンパ腫株のパネルを、異なる用量の両方の化合物で処理した。以下のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株を試験した：ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＴＭＤ８、ＯＣＩ－Ｌｙ３、及びＨＢＬ１。細胞株を９６ウェルプレート中で成長させ、７つのスカラー濃度の化合物Ａ（２０～０．０２７μＭ）及び６つのスカラー濃度の化合物Ｂ（０．５～０．００２μＭ）、並びにそれらの全ての組み合わせのマトリックスで処理した。このチェッカーボードデザインを、最大４つの別個のプレートで繰り返した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。３７℃、５％のＣＯ_２での４日間のインキュベーション後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を添加することによって決定した。発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、読み取り値を使用して、可能性のある組み合わせ効果を計算した。２～４つの独立した実験からのデータを組み合わせ、拡張ＢＩＧＬパッケージを使用するＨＳＡ又は一般化Ｌｏｅｗｅモデルを使用して（モデリング差異）相乗作用評価のために解析した。

【0191】

ＭＣＬがん細胞増殖の阻害を評価するためのプロトコル
化合物Ｂと組み合わせて化合物Ａで処理した後のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞株の生存率を、ＤＬＢＣＬ細胞に使用した同じ方法でインビトロで評価した。４つのＭＣＬ細胞株のパネルを、両方の化合物について異なる用量で（上記と同じ投与を使用して）処理した。以下のＭＣＬ細胞株を試験した：ＲＥＣ－１、ＪＥＫＯ－１、ＭＩＮＯ、及びＭＡＶＥＲ－１。ＮＦ－κＢ経路に依存することが知られているＲＥＣ－１を評価すると、インビトロでＢＴＫ及びＭＡＬＴ１阻害剤単剤療法に感受性であることが示された。

【0192】

データ解析
ＤＬＢＣＬ又はＭＣＬがん細胞増殖に対する組み合わせ効果の評価について、観察された組み合わせ効果を、単剤療法に由来するある特定のヌルモデルに対して変動性の存在下で、データにおける証拠を測定する公的に入手可能なＢＩＧＬ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ｌｏｅｗｅ Ｍｏｄｅｌ）Ｒパッケージを使用して評価した。第１の工程において、２つの薬剤間の共通ベースラインの追加制約を有する４ＰＬモデルと単剤療法を適合させた。活性が観察されなかった場合、単剤療法データを通して直線を当てはめた。第２の工程では、基本的に、組み合わせ実験の観察された読み出しを、ＨＳＡ（最高単剤）１７及び一般化Ｌｏｅｗｅ１８の両方がこれらの研究について評価された単剤療法に由来するヌルモデルから予測された読み出しと対比する、仮説検定を５％の有意水準で実施した。

【0193】

結果
ＤＬＢＣＬがん細胞増殖の阻害
ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂ及び化合物Ａの組み合わせ効果を、複数のインビトロ実験から解析した。具体的には、組み合わせ効果を以下の細胞株において評価した：ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＨＢＬ１、ＴＭＢＤ８、及びＯＣＩ－Ｌｙ３。

【0194】

ＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する４つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は最大７５％の増殖阻害をもたらすことが観察されたが、化合物Ａは、試験した最高濃度でＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞においておよそ５０％の増殖阻害をもたらした。ＣＤ７９ｂ変異ＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞モデルにおいて、強い相乗作用が、両方の阻害剤の中用量又は高用量の条件で観察された。一般化Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡの両方の解析方法を使用して、統計的に有意な相乗作用が観察された（図２及び図３）。

【0195】

ＨＢＬ１細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する３つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法及び化合物Ａの単剤療法は、試験した最高濃度で、ＨＢＬ１細胞において最大７５％の増殖阻害をもたらすことが観察された。第４の実験は、ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂの単剤療法の用量応答が、おそらく技術的誤差に起因して抗増殖効果を示さない明らかな外れ値であったため、解析から除外した。ＣＤ７９ｂ変異ＨＢＬ１細胞モデルにおいて、相乗作用が、両方の阻害剤の中用量又は高用量の条件で観察された。一般化Ｌｏｅｗｅ及びＨＳＡの両方の解析方法を使用して、統計的に有意な相乗作用が観察されたが、よりストリンジェントなＬｏｅｗｅモデルについては、あまり顕著ではないか、又はいくつかの用量濃度に限定された（図４及び図５）。

【0196】

ＴＭＤ８細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する２つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は最大８０％の増殖阻害をもたらすことが示されたが、化合物Ａは、試験した最高濃度でＴＭＤ８細胞においておよそ５５％の増殖阻害をもたらした。他の２つの実験は、ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂの単剤療法の用量応答が、おそらく技術的誤差に起因して抗増殖効果を示さないか、又は非常に強い活性のいずれかを示す明らかな外れ値であったため、解析から除外した。ＣＤ７９ｂ変異ＴＭＤ８細胞モデルにおいて、相乗作用が、化合物Ａの中用量又は高用量、及び化合物Ｂの低用量又は中用量の条件で観察された。ＨＳＡ解析方法を使用して、統計的に有意な相乗作用が観察された（図６及び図７）。異なる独立した実験間のより高い変動性に起因して、相乗作用評価はより困難であった。個々の実行が別々に解析される場合、統計的に有意な相乗作用は、一般化Ｌｏｅｗｅモデルでも観察される。

【0197】

ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する２つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は増殖を阻害しなかったが、化合物Ａは、試験した最高濃度で、ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞において最大９５％の増殖阻害をもたらした。いくらかの相乗作用が観察されたが、これは、ＣＡＲＤ１１変異ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞モデルにおける高用量の化合物Ａ及び高用量の化合物Ｂに限定された（図８）。興味深いことに、特にＨＳＡ解析方法を使用して、アンタゴニスト活性が観察された領域もいくつかあった。観察された効果は統計的に有意である（ＨＳＡ及びＬｏｅｗｅ）が、３Ｄプロットに見られるように、相乗効果又は拮抗効果はわずかであり（図９）、ＣＤ７９ｂ変異細胞株における他の明らかな相乗作用コールと比較してはるかに小さい。

【0198】

ＭＣＬがん細胞増殖の阻害
ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂ及び化合物Ａの組み合わせ効果を、複数のインビトロ実験から解析した。具体的には、組み合わせ効果を以下のＭＣＬがん細胞株において評価した：ＲＥＣ－１、ＪＥＫＯ－１、ＭＩＮＯ、及びＭＡＶＥＲ－１。

【0199】

ＲＥＣ－１細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する３つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂ及び化合物Ａの両方の単剤療法は、試験した最高濃度で、ＲＥＣ－１細胞において最大９５％の増殖をもたらした。第４の実験は、ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂ及びＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａの単剤療法の用量応答が、化合物Ｂの最大効果減少への強いシフト及び化合物Ａの効力減少における全体的なシフトを伴う明らかな外れ値であったため、解析から除外した。相乗作用は、ＲＥＣ－１細胞モデルにおける両方の阻害剤の中用量又は高用量の条件において観察された。ＨＳＡ解析方法を使用して、及び一般化Ｌｏｅｗｅ解析方法を用いたいくつかの濃度について、統計的に有意な相乗作用が観察された（図１０及び図１１）。

【0200】

ＪＥＫＯ－１細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する３つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は増殖のわずかな阻害（約２５％）のみを示したが、化合物Ａは、ＪＥＫＯ－１細胞において、最大６０％の増殖阻害をもたらし、顕著な阻害は試験した最高濃度でのみ見られた。ＪＥＫＯ－１細胞モデルにおいて、相乗効果又は拮抗効果は、いずれの条件においても観察されなかった（図１２）。

【0201】

ＭＩＮＯ細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する３つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は、増殖のわずかな阻害（約３０％）のみを示したが、化合物Ａは、ＭＩＮＯ細胞において、最大４５％の増殖阻害をもたらし、有意な阻害は、試験した最高濃度でのみ見られた。ＭＩＮＯ細胞モデルにおいて、明らかな相乗効果又は拮抗効果は、いずれの条件においても観察されなかった（図１３）。

【0202】

ＭＡＶＥＲ－１細胞における組み合わせ効果を解析するために、同様の単剤療法活性を有する３つの独立した実験を組み合わせた。化合物Ｂの単剤療法は、増殖の阻害を全く又はほとんど示さなかった。化合物Ａは、ＭＡＶＥＲ－１細胞において、最大５０％の増殖阻害をもたらし、有意な阻害は試験した最高濃度でのみ見られた。ＨＳＡモデルを用いた解析後の両方の阻害剤の最高用量にもかかわらず、ＭＡＶＥＲ－１細胞モデルにおいて、いずれの条件においても明らかな相乗効果又は拮抗効果は観察されず、これはオフターゲット活性によって引き起こされ得る（図１４）。

【0203】

考察
活性化Ｂ細胞の古典的核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路は、多くのＢ細胞リンパ腫において構成的に活性化され、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及び粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は両方とも、活性化Ｂ細胞の古典的核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、活性化Ｂ細胞サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）において重要な役割を果たす。ＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞血液悪性腫瘍の治療のために広く研究されており、２つの小分子阻害剤であるイブルチニブ及びアカラブルチニブは、複数のＢ細胞悪性腫瘍のための抗がん剤として現在市販されている。

【0204】

化合物Ｂは、強力で、選択的かつ不可逆的な共有結合ＢＴＫ阻害剤である経口活性小分子である。化合物Ａは、ＭＡＬＴ１プロテアーゼのアロステリック阻害剤である。この実施例は、複数のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ及びＭＣＬ細胞株における用量応答において化合物Ｂ及び化合物Ａの組み合わせを評価するインビトロ研究を提供する。単剤療法において両方の薬剤に感受性であるＣＤ７９ｂ変異ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＨＢＬ１、及びＴＭＤ８）において、相乗効果が観察された。わずかな相乗効果がＣＡＲＤ１１－変異ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－Ｌｙ３において観察された。単剤療法において両方の薬剤に感受性であるＭＣＬ細胞株ＲＥＣ１において、相乗効果が更に観察された。単剤療法として両方の薬剤に対して限られた応答しか示さないＭＣＬ細胞株（ＪＥＫＯ－１、ＭＩＮＯ、及びＭＡＶＥＲ－１）において、相乗効果又は拮抗効果は観察されなかった。生成されたインビトロデータは、ＣＤ７９ｂ変異及びＭＣＬ患者のサブセットによって駆動されるＡＢＣ－ＤＬＢＣＬリンパ腫を有する患者における化合物Ｂと化合物Ａとの組み合わせの最初のヒトでの試験を支持する。

【0205】

したがって、ＢＴＫ阻害剤化合物ＢとＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａとの組み合わせを使用することは、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬリンパ腫、特に、ＣＤ７９ｂ変異によって駆動されるそのようなリンパ腫を有する患者、及びＭＣＬ患者を治療するための有効な戦略である。

【0206】

実施例３：ＮＳＧマウスにおけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫異種移植片におけるＢＴＫ阻害剤単剤療法及び化合物Ａとの組み合わせの有効性。
ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体シグナル伝達経路の一部であり、Ｂ細胞成熟、分化、及び成熟Ｂ細胞の機能において不可欠な役割を果たす。Ａｂｄａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ，２００９；２２８（１）：５８－７３。ＢＴＫは、発がん性シグナル伝達において重要な役割を果たし、多くのＢ細胞悪性腫瘍における腫瘍形成細胞の増殖及び生存に重要である。Ｒｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４；１４（４）：２１９－３２。ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブは、多くのＢ細胞悪性腫瘍において有益な抗腫瘍効果を示したが、耐性が生じ得（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８；４：１９７－２０６）、抗腫瘍活性を改善するために更なる併用療法の開発を必要としている。

【0207】

化合物Ｂは、経口共有結合ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。ＢＴＫ阻害は、下流のＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達遮断をもたらし、多くのＢ細胞悪性腫瘍において増殖の妨害及び腫瘍細胞死滅をもたらす。化合物Ｂは、表面抗原分類（ＣＤ）７９ｂ変異を有するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株の増殖を阻害し、ＯＣＩ－ＬＹ１０に関してＩＣ_５０は１８ｎＭである。化合物Ｂは、ＮＳＧマウスにおいて中程度のクリアランス及び短い０．７時間）半減期で経口で生物学的に利用可能である。

【0208】

ＭＡＬＴ１は、古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおいて重要な役割を果たすことが示されている。１２ Ｌｉｂｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９０ Ｍａｙ；１０（５）：２３２７－３４。ＭＡＬＴ１は、Ｂ細胞受容体及びＴ細胞受容体からのシグナルを変換する固有のヒトパラカスパーゼである。ＭＡＬＴ１は、２つの機能：ＮＦ－κＢシグナル伝達タンパク質を動員する足場機能並びにＮＦ－κＢシグナル伝達経路の阻害剤を切断及び不活性化するプロテアーゼ機能を有する。ＭＡＬＴ１阻害は、ＣＤ７９又はカスパーゼ動員ドメイン含有タンパク質１１（ＣＡＲＤ１１）変異、並びにＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及びマントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標）（イブルチニブ）などのＢＴＫ阻害剤に対する獲得耐性を有するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍を標的とする。Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６ Ｓｅｐ ８；２８１（３６）：２６０４１－５０、Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１２；２２（６）：８１２－２４、Ｈａｉｌｆｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００９；１０６（４７）：１９９４６－５１、Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１２；２２（６）：８２５－３７、及びＳｈａｔｅｔ ａｌ．（上記）。

【0209】

化合物Ａは、古典的ＮＦ－κＢシグナル伝達経路に依存するＢ細胞リンパ腫を標的とするために開発されたアロステリックＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤である。化合物Ａは、ＣＤ７９ｂ又はＣＡＲＤ１１変異を有するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株の増殖を阻害し、ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞に関してＩＣ５０は０．３３２μＭである。化合物Ａは、経口で生物学的に利用可能であり（マウスにおいて％Ｆ＞９０）、マウスにおけるクリアランス及び半減期は遅い～中程度であり、５時間を超える（ＮＳＧマウスにおいて、Ｔ_１／２＝５．７４時間）。

【0210】

ＢＴＫ阻害剤化合物ＢとＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａとの組み合わせを、複数のＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株における用量応答において評価した（上記の実施例２を参照されたい）。単剤療法において両方の薬剤に感受性であるＣＤ７９ｂ変異ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ－Ｌｙ１０、ＨＢＬ１、及びＴＭＤ８）において、相乗効果が観察された。

【0211】

この実施例に示される研究の目的は、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおける化合物Ｂ単独及び化合物Ａとの組み合わせのインビボ薬力学的効果及び抗腫瘍有効性の評価であった。このモデルは、ＣＤ７９ｂ変異によって駆動されるＮＦ－κＢシグナル伝達経路の構成的活性化によって特徴付けられる。マウス腫瘍モデルにおいて最適な血清曝露に達するために、本研究では、化合物ＡをＢＩＤ投与するが、化合物ＢについてはＱＤ及びＢＩＤ投与スケジュールの両方を試験した。特に、単剤療法として、又は粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）阻害剤（化合物Ａ）のアロステリックプロテアーゼ阻害剤の経口投与との組み合わせのいずれかで、化合物Ｂの薬力学的効果（ＰＤ）及び抗腫瘍有効性を、ＮＯＤＮＯＤ．Ｃｇ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄ ＩＬ２^{ｒｇｔｍｌＷｊｌ}／ＳｚＪガンマ（ＮＳＧ）マウスにおけるヒト活性化Ｂ細胞サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）異種移植片モデルにおいて評価した。

【0212】

材料及び方法
化合物Ｂ（小ＢＴＫ阻害剤、二水和物塩）及びを、ＰＥＧ４００、又は１－ビニル－２－ピロリドン及び酢酸ビニル（ＰＶＰ－ＶＡ６４）の１０％の６：４線状ランダムコポリマーを含むＰＥＧ４００中の経口（ＰＯ）投与のための溶液として製剤化した。化合物は、必要量のＰＥＧ４００又はＰＥＧ４００／ＰＶＰ－ＶＡ６４を、予め量った化合物に添加し、溶解するまで撹拌することによって毎週製剤化した。ＰＥＧ－４００の量を制限するために、５ｍＬ／ｋｇの投与体積を、研究１、研究２、及び研究３において投与し、一方、２．５ｍＬ／ｋｇの投与体積を、研究４において化合物Ｂに使用した。化合物Ａ（小分子ＭＡＬＴ１阻害剤、一水和物塩）を、ＰＥＧ４００中の経口（ＰＯ）投与のための溶液として製剤化した。化合物は、必要量のＰＥＧ４００を、予め量った化合物に添加し、溶解するまで撹拌することによって毎週製剤化した。ＭＡＬＴ１阻害剤について投与された投与体積は、全ての組み合わせ研究にわたって３．３３ｍＬ／ｋｇであった。両方の製剤化された化合物を光から保護して室温で保存した。

【0213】

動物
全ての研究について、雌のＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を、およそ６～８週齢及び体重およそ２０グラムのときに使用した。全ての動物を順化させ、最低でも実験使用前の５日間、輸送関連ストレスから回復させた。オートクレーブ処理した水及び照射した食餌（ＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標））を自由に与え、動物を１２時間の明暗サイクルで維持した。使用前にケージ、床敷き、及び給水瓶をオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って行われ、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。全ての研究は、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎの外部動物研究方針に従って行った。

【0214】

重要な試薬
表２及び３は、この実施例の研究に使用した重要な試薬を示す。

【0215】

【表2】

【0216】

【表3】

【0217】

細胞培養方法
ヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ－１０を、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、懸濁細胞として、加湿雰囲気下（５％のＣＯ_２、９５％の空気）で、３７℃で、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩、及び２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含む１０％のウシ胎仔血清（５７℃で２時間熱不活化）を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中で維持した。細胞を週に１回継代し、Ｔ２２５培養フラスコ中に０．２×１０^６細胞／ｍＬで播種し、３～４日後に培地を交換した。各マウスは、総体積０．１ｍＬで、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中１ｘ×１０^６又は５×１０^６のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を受けた。細胞を、１ｍＬシリンジ及び２６ゲージ針を使用して右側腹部にＳＣ移植した。腫瘍移植日を０日目と指定した。

【0218】

研究デザイン
化合物Ｂの抗腫瘍有効性のために選択された用量は、単一用量ＰＫ／ＰＤデータに基づいた。化合物Ｂと化合物Ａとの組み合わせ処置について選択された用量は、単一化合物処置から得られた抗腫瘍有効性データに基づいた。試験デザインを表４に要約し、以下に記載する。

【0219】

【表4】

【0220】

研究１において、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）を含むＰＢＳ中の５×１０^６のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、雌のＮＳＧマウスの右後側腹部に皮下（ＳＣ）注射した。腫瘍成長を経時的に測定し、腫瘍がおよそ５２５ｍｍ^３の体積に達したら、マウスを１５の群に無作為化し、処置スケジュールに従って化合物Ｂの単一用量で経口処置した（表４を参照されたい）。血液を、群当たり時点当たり５匹の動物から下顎静脈サンプリングによって連続的に収集して、単回投与２、４、８、１２、１６、及び２４時間後の循環化合物濃度及びＩＬ１０レベルを決定した。血液をＥＤＴＡ中に採取し、血漿を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって得た。加えて、腫瘍試料を、単回投与の４、１２、及び２４時間後に、ＢＴＫ占有率研究のための処置群当たり時点当たり５匹の動物から採取した。

【0221】

有効性研究の研究２において、ＮＳＧの雌の動物に、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）を含むＰＢＳ中の５×１０^６のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を右発見腹部にＳＣ注射した。３２日目に、マウスを、腫瘍体積（２０７ｍｍ^３の平均腫瘍体積）に基づいて無作為化し、２１日間にわたって、上記の処置スケジュールに従って（表４を参照されたい）ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂで１日１回又は２回経口処置した。５３日目の最後の投与後、血液を、投与２、４、１２、及び２４時間後に、処置群当たり時点当たり５匹の動物から顎下静脈サンプリングを介して連続的に採取した。血液をＥＤＴＡ中に収集し、血漿を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することによって得た。試料を急速凍結し、将来の解析の可能性のために－８００℃で保存した。

【0222】

腫瘍進行（転移及び後肢麻痺）による研究２における早期動物ドロップアウトの後に、研究３及び研究４のＮＳＧの雌のマウスに、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）を含むＰＢＳ中のより少ない細胞数（１×１０^６のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞）で右側腹部にＳＣ注射した。３５日目（研究３）又は３２日目（研究４）に、マウスを腫瘍体積に基づいて無作為化し（表４を参照されたい）、２１日間にわたって、上記の処置スケジュールに従って様々な用量濃度で、マウスに、化合物ＢをＱＤ日、そして化合物ＡをＢＩＤ経口投与する（研究３）か、又は両方の化合物についてＢＩＤ（研究４）経口投与した（表４を参照されたい）。

【0223】

動物モニタリング
ＰＥＧ４００及びＰＶＰ－ＶＡビヒクルに関する既知の忍容性の問題により（Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９５；３３：１３９－１４９）、有効性研究において、処置の最初の５日間にわたって、全ての動物の体重を毎日追跡した。続いて、動物の体重及び腫瘍体積を週に２～３回モニターした。動物を、化合物毒性又は腫瘍量のいずれかに関連する臨床徴候（すなわち、後肢麻痺、無気力、呼吸困難など）について毎日モニターした。個々の動物が、陰性臨床徴候を示した場合、初期体重と比較して２０％超の体重減少に達した場合、又は２，０００ｍｍ^３の最大腫瘍体積エンドポイントに近づいた場合、研究から除外し、人道的に安楽死させた。

【0224】

ＰＤ法
ＮＦ－κＢシグナル伝達は、インターロイキン－１０（ＩＬ－１０）を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。ＢＴＫ及びＭＡＬＴ１阻害は、ＩＬ－１０の転写及び分泌の減少をもたらすＮＦ－ｋＢシグナル伝達をもたらす。循環ヒトＩＬ－１０サイトカインレベルは、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙアッセイ（ＭＳＤ）を使用して、ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ腫瘍を有するＮＳＧマウスの血清において測定した。２５μＬのマウス血清を、ＭＳＤプレート（Ｖ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ １［ヒト］キット）に移し、２５μｌの希釈剤２（ＭＳＤ；Ｒ５１ＢＢ－３）と一緒に室温で２時間インキュベートし、続いてＩＬ－６／－１０抗体溶液と２時間インキュベートした。ＳＥＣＴＯＲイメージャーでプレートを読み取った。

【0225】

化合物Ｂは、ＢＴＫに不可逆的に結合する共有結合の経口で生物学的に利用可能な阻害剤であり、ＢＴＫへの化合物結合及び新しいＢＴＫタンパク質の合成速度を考慮して、化合物投与後のシグナル伝達停止の持続時間及びＢＴＫタンパク質の占有率を評価することを可能にする。標的結合は、ＢＴＫ占有率アッセイ（ＥＬＩＳＡアッセイ形式）を使用して、様々な投与濃度の化合物Ｂで処置したマウスのＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬ腫瘍溶解物中の遊離ＢＴＫタンパク質の量を測定することによって決定した。ビオチンに化学的に結合した共有結合ＢＴＫ阻害剤プローブ（ＣＮＸ－５００プローブ）を、腫瘍溶解物を含むＰＢＳ／ＢＴ（ＰＢＳ＋１％のＢＳＡ＋０．０５％のｔｗｅｅｎ－２０）中で、２８℃で１時間インキュベートした。インキュベートしたＢＴＫ標準物及び試料を、ストレプトアビジンコーティング９６ウェルプレートに移し、振盪しながら室温で３０分間混合した。次いで、ＢＴＫ抗体を添加し、４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、ヤギ抗マウスＨＲＰを添加し、室温で１時間インキュベートした。テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、続いて硫酸（停止溶液）を添加してＥＬＩＳＡを展開し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で光学密度４５０ｎｍで読み取った。

【0226】

算出
個々のマウスの体重変化は、式：（［Ｗ－Ｗ０］／Ｗ０）×１００（式中、「Ｗ」は特定の日の平均体重を表し、「Ｗ０」は処置開始時の体重を表す）を使用して計算した。体重を平均体重変化±ＳＥＭとしてグラフ化した。毒性は、所与の群におけるマウスの２０％以上が２０％以上の体重減少及び／又は死亡を示すこととして定義された。

【0227】

ＳＣモデルにおける腫瘍体積は、式：腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（Ｄ×ｄ^２／２）（式中、「Ｄ」は、キャリパー測定によって決定される、腫瘍のより大きい直径を表し、「ｄ」は、より小さい直径を表す）を使用して計算した。腫瘍体積データは、平均腫瘍体積±ＳＥＭとしてグラフ化した。

【0228】

ΔＴＧＩパーセントを、以下の式：（［（ＴＶｃ－ＴＶｃ０）－（ＴＶｔ－ＴＶｔ０）］／（ＴＶｃ－ＴＶｃ０））×１００（式中、「ＴＶｃ」は、所与の対照群の平均腫瘍量であり、「ＴＶｃ０」は、所与の対照群の平均初期腫瘍量であり、「ＴＶｔ」は、処置群の平均腫瘍量であり、「ＴＶｔ０」は、処置群の平均初期腫瘍量である）を使用して計算される、処置群の平均腫瘍量と対照群の平均腫瘍量との間の差と定義した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）パーセントを、処置群の平均腫瘍体積と対照群の平均腫瘍体積との間の差と定義し、（（ＴＶｃ－ＴＶｔ）／ＴＶｃ）×１００（式中、「ＴＶｃ」は、対照群の平均腫瘍体積であり、「ＴＶｔ」は、処置群の平均腫瘍体積である）のように算出した。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）基準によって定義されるように、６０％以上のＴＧＩは、生物学的に有意であると考えられる。Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００１；８４（１０）：１４２４－１４３１。

【0229】

処置群における平均腫瘍量が、同じ処置群の処置開始時の腫瘍量よりも小さい場合に、腫瘍退縮を算出した。対照群から独立したベースラインと比較した腫瘍体積の処置関連減少を反映するように定量化された腫瘍退縮（tumor regression、ＴＲ）％を、以下の式：ＴＲ％＝（１－平均（ＴＶｔｉ／ＴＶｔ０ｉ））×１００（式中、「ＴＶｔｉ」は、処置群における個々の動物の腫瘍量であり、「ＴＶｔ０ｉ」は、動物の初期腫瘍量である）を使用して算出した。

【0230】

ＳＣ腫瘍モデルのＣＲは、完全な腫瘍退縮として定義され、解析の日に触知可能な腫瘍はなかった。

【0231】

データ解析
腫瘍体積及び体重データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、バージョン８）を使用してグラフ化した。ほとんどの研究の統計的有意性は、各群に２／３又はそれ以上のマウスが残った研究の最終日にビヒクル処置対照と比較して化合物Ｂ及び化合物Ａ処置群について評価した。ｐ≦０．０５のとき、群間の差は有意であるとみなした。

【0232】

全てのＳＣ腫瘍研究の動物の腫瘍体積及び体重の統計的有意性は、処置及び時間を固定効果とし、動物を変量効果として、Ｒソフトウェアバージョン３．４．２（内部で開発したＳｈｉｎｙアプリケーションバージョン４．０を使用）における線形混合効果（linear mixed-effects、ＬＭＥ）解析を使用して計算した。Ｐｉｎｈｅｉｒｏ Ｊ，Ｂａｔｅｓ Ｄ．Ｍｉｘｅｄ－ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ Ｓ ａｎｄ Ｓ－Ｐｌｕｓ；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；２０００。個々の縦方向の応答軌跡が線形でない場合、対数変換（基数１０）を実施した。このモデルから導出された情報を使用して、対照群に対する、又は全ての処置群間の動物の体重又は腫瘍体積の一対処置比較を行った。薬物組み合わせデータを、Ｂｌｉｓｓ独立モデルを使用して解析した。この方法において、観察された薬物組み合わせ応答は、薬物間相互作用の効果がないという仮定に基づいて得られた予測された薬物組み合わせ応答と比較される。組み合わせは、観察された応答が予測された応答より大きい場合に相乗的であると宣言される。

【0233】

結果
体重
化合物Ｂ及び化合物Ａは、げっ歯類において下痢を引き起こすことが知られている、ＰＥＧ４００又はＰＥＧ４００／ＰＶＰ－ＶＡ６４（研究１及び研究２）に製剤化される。Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９５；３３：１３９－１４９。全体として、化合物Ｂ及び化合物Ａは、試験した全ての用量レベル（化合物Ｂについては最大５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ又は１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、及び化合物Ａについては３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）でＮＳＧマウスにおいて忍容性良好であり、個々の動物は、研究２における２０％の最大体重減少エンドポイントに達しなかった。

【0234】

有効性研究の研究２において、体重減少は、化合物Ｂでの３週間の処置中に観察されなかった（図１５）。複数の動物を、腫瘍進行：最大許容腫瘍体積エンドポイントに達するか、又は腫瘍転移の臨床徴候（後肢麻痺）を示すかのいずれかにより、ビヒクル、ＱＤ、及び低用量ＢＩＤ化合物Ｂ処置群から研究を通して除外した。

【0235】

２１日処置期間の１７日目までに、ビヒクルＱＤ対照における動物の半数、ビヒクルＢＩＤ対照のマウス４匹、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ ＱＤ投与の動物２匹、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ ＱＤ投与群のマウスは、疾患負荷に屈した。

【0236】

処置の２１日目までに、腫瘍進行のために、７／１０の動物をビヒクル（ＱＤ）及び１０ｍｇ／ｋｇ（化合物Ｂ ＱＤ）処置群から除外し、ビヒクル（ＢＩＤ）対照群からの９／１０のマウスを研究から除外した。興味深いことに、２／１０、３／１０、４／１０、及び１／１０のマウスのみが、それぞれ、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、及び１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ｂ処置群から除外された。これは、ＢＴＫ阻害が、転移を含む腫瘍進行からマウスを保護することを示した。

【0237】

組み合わせ有効性研究の研究３（図１６）及び研究４（図１７）において、毒性体重減少は観察されなかったが、陰性臨床徴候、過剰な体重減少、又は孤発する死亡により、個々の動物が除外された。加えて、いくらかの低レベルの一過性の体重減少も、ビヒクル対照、化合物Ｂ、化合物Ａ、又は組み合わせでの３週間の処置中に観察された。これらの観察は、ビヒクル、単剤療法、及び組み合わせ処置群にわたって同様の頻度でなされ、下痢を引き起こすことが知られている頻繁な投与／取り扱い（１日に３～４回）＋ビヒクルが寄与した可能性があることを示唆する。

【0238】

研究３において、１匹の動物のみが２０％の最大許容体重減少に達し、これは、腫瘍移植後の５６日目、及び３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂ＋１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａでの処置の３週間後であった。

【0239】

研究３からの一部の個々の動物が死亡して発見されたか、又は陰性臨床徴候のために研究から除外された：ビヒクルにおいて２匹の動物、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂにおいて１匹の動物、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａにおいて１匹の動物、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂ＋１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａにおいて１匹の動物、及び１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂ＋３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａ投与群において１匹のマウス。腫瘍進行の臨床徴候により、複数の動物もまた、研究を通してＱＤビヒクルから除外され、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂ処置群において１匹の動物が除外された。

【0240】

研究４において、１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ、１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ＋１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ、及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ＋３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ投与群及びビヒクル処置群において各１匹の、４匹の動物が２０％の最大許容体重減少に達したため研究から除外された。各群の１匹のマウスがこれらの有害作用を示し、これらの事象が化合物又は用量に関連せず、むしろＰＥＧ４００ビヒクル毒性又は過剰な取り扱い（４回の強制経口投与／日）に関連したことを示した。

【0241】

ビヒクルにおいて１匹のマウス、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂにおいて１匹の動物、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａにおいて４匹の動物、１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ＋１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａにおいて２匹の動物、及び１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ＋３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ投与群において１匹の動物が研究中に死亡した。

【0242】

有効性
ＢＴＫ阻害剤単独及びＭＡＬＴ１阻害剤との組み合わせでの抗腫瘍有効性を、雌のＮＳＧマウスにおいて確立されたＳＣ ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトＣＤ７９ｂ変異ＤＬＢＣＬ異種移植片を有するマウスにおいて評価した。

【0243】

研究２において、化合物Ｂの抗腫瘍有効性を、１日１回（ＱＤ）又は２回（ＢＩＤ）のいずれかで投与された、ＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片を有するマウスにおいて単剤療法として評価した。ビヒクル対照の２／３が研究に残った最終日だったため、２１日の処置期間の１４日目（４５日目）に腫瘍成長阻害の解析を実施した。化合物Ｂは、全ての用量レベルで、ＯＣＩ－ＬＹ１０モデルにおいて低レベルの腫瘍成長阻害を誘導した。ＱＤ投与された１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂでの処置は、ビヒクル処置対照マウスと比較して、それぞれ、２４％、３５％、及び５１％のＴＧＩ（３０、４５、及び６５％ΔＴＧＩ）で腫瘍成長を阻害した（ｐ＜０．０５）。５、１５、及び５０ｍｇ／ｋｇのＢＴＫ阻害剤化合物ＢでのＢＩＤ処置は、ビヒクル対照で処置したマウスと比較して、それぞれ、２６％、５１％、及び７８％のＴＧＩ（３４、６６、及び１０２％ΔＴＧＩ）（ｐ＜０．０５）の、わずかにより顕著な腫瘍成長阻害を誘発した（図１８）。全体として、５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ｂで処置した群のみが、生物学的有意性の最小ＮＣＩ閾値基準を満たした（≧６０％ＴＧＩ）。Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００１；８４（１０）：１４２４－１４３１。

【0244】

ＭＡＬＴ１阻害剤（化合物Ａ）と組み合わせて投与した場合、ＱＤ又はＢＩＤいずれかのＢＴＫ阻害剤化合物Ｂは、試験した全ての用量レベルで相加的／ほぼ相加的であったいずれかの単剤療法を上回る抗腫瘍利益の増強をもたらし、部分的な腫瘍退縮がより高い用量レベルの組み合わせで観察された（研究３及び４）。最も顕著な抗腫瘍有効性及び腫瘍退縮が、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物Ａと組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ ＢＩＤで観察された。

【0245】

研究３において、２／３超の動物がまだ全ての処置群に存在した計画された２１日処置の１９日目（５３日目）に、抗腫瘍活性の解析を実施した。研究２と一致して、研究３において、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤで与えられたＢＴＫ阻害剤化合物Ｂは、５０％のＴＧＩ（６５％ΔＴＧＩ）を誘発し、より高い１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量レベルの化合物Ｂは、ビヒクル処置対照と比較して、５９％のＴＧＩ（７７％ΔＴＧＩ）の生物学的に有意な抗腫瘍有効性に非常に近かった（図１９）。同様に、ＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａ単剤療法は、ビヒクル群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで４２％のＴＧＩ（５４％ΔＴＧＩ）、及び３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで６１％のＴＧＩ（７９％ΔＴＧＩ）をもたらし、これは、生物学的に有意であるとみなされた。有効性は、ＭＡＬＴ１阻害剤（化合物Ａ）で以前に観察されたものに匹敵した。

【0246】

化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）と組み合わせて投与し、６９％のＴＧＩ（９０％ΔＴＧＩ）の抗腫瘍活性の増強が観察された（図１９）。更に、腫瘍静止は、ＢＴＫ阻害剤化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）を３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａと組み合わせたときに、７８％のＴＧＩ（１０３％ΔＴＧＩ）で達成された。

【0247】

１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂのより高いＱＤレジメンと、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかのＭＡＬＴ１阻害剤化合物ＡのＢＩＤ処置との組み合わせでは、それぞれ、８６％のＴＧＩ（１１３％ΔＴＧＩ）及び９０％のＴＧＩ（１１８％ΔＴＧＩ）を誘発した。更に、それぞれ４３％及び５７％のＴＲ値の退縮が、初期腫瘍量と比較して、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂと１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物Ａとの組み合わせで観察された（図１９）。

【0248】

研究４において、ほとんど残っていなかった低ＭＡＬＴ１阻害剤１０ｍｇ／ｋｇ投与群を除いて、２／３超の動物がまだ処置群全てにおいて存在した２１日処置の完了時（５２日目）に、抗腫瘍活性の解析を行った。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ群の抗腫瘍有効性は、研究３及びＭＡＬＴ１阻害剤についての研究（データは示さず）からの結果と同等であった。研究２と一致して、ビヒクル処置対照と比較して、ＢＩＤ投与された１５ｍｇ／ｋｇのＢＴＫ阻害剤化合物Ｂは４９％のＴＧＩ（５６％ΔＴＧＩ）を誘発し、より高い５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量レベルの化合物Ｂは生物学的に有意な９０％のＴＧＩ（１０２％ΔＴＧＩ）を誘発した（図２０）。ＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａ単剤療法は、ビヒクル群と比較して、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで３９％のＴＧＩ（４４％ΔＴＧＩ）、及び３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで５１％のＴＧＩ（５８％ΔＴＧＩ）をもたらし、これは、ビヒクル処置マウスと比較して生物学的有意性に達しなかった。

【0249】

化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）を化合物Ｂ（１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）と組み合わせて投与した場合、８２％のＴＧＩ（９３％ΔＴＧＩ）の抗腫瘍活性の増強が観察された（Ｐ＜０．０５）（図２０）。同様の抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群と比較して、８４％のＴＧＩ（９５％ΔＴＧＩ）で、３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａと組み合わせた１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤのＢＴＫ阻害剤化合物Ｂとでも達成された（ｐ＜０．０５）。

【0250】

５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂのより高いＢＩＤレジメンと、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかのＭＡＬＴ１阻害剤化合物ＡのＢＩＤ処置との組み合わせでは、それぞれ、９５％のＴＧＩ（１０８％ΔＴＧＩ）及び９６％のＴＧＩ（１０９％ΔＴＧＩ）を誘発した（図２０）。部分的なＴＲが、初期腫瘍量と比較して、より低い（１０ｍｇ／ｋｇ）及びより高い３０ｍｇ／ｋｇの両方のＭＡＬＴ１と５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂとの組み合わせで観察され、それぞれ、５９％及び７１％のＴＲ（ｐ＜０．０５）であった。

【0251】

ＢＴＫ阻害剤のＰＤ効果
ＮＦκＢシグナル伝達に対する化合物Ｂの効果を評価するために、単一用量投与の２、４、８、１２、１６、及び２４時間後に、０、１、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで処置したＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬ腫瘍を移植したＮＳＧマウスの血清中の循環ヒトＩＬ－１０レベルを解析した。ヒトＩＬ－１０レベルは、投与の２時間後にビヒクル対照のおよそ５０％に低下し、４時間後に、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ処置群において、それぞれ、ビヒクル対照ＩＬ－１０の２０％、１０％、及び５％未満に更により低下し、最大１２時間低いままであった。化合物投与の１６時間後に、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇ投与群では、ビヒク対照レベルの２３％へのいくらかのリバウンド、そして１０ｍｇ／ｋｇ投与群では、３９％へのリバウンドが観察されたが、ＩＬ－１０レベルは、２４時間後に正常化する（図２１）。

【0252】

化合物投与後のシグナル伝達停止の持続時間及びＢＴＫタンパク質の占有率を評価するために、ＢＴＫ占有率アッセイを使用して研究１から採取したＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬ腫瘍溶解物中の遊離ＢＴＫタンパク質の量を決定した。１及び３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを投与した動物のＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬ腫瘍溶解物において、ＢＴＫ占有は観察されなかった。しかしながら、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの化合物Ｂ投与の４時間後に、５４％、９０％、及び９５％のＢＴＫタンパク質占有率が観察された。ＢＴＫタンパク質占有レベルは高いままであり、１２時間でそれぞれ７１％、９４％、及び９６％であり、２４時間後にそれぞれ７０％、９１％、及び８５％後であった（図２２）。

【0253】

考察
化合物ＢのＰＤ及び抗腫瘍有効性を、単剤療法として、又はＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａと組み合わせてのいずれかで、ＮＳＧマウスにおけるヒトＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植片モデルにおいて評価した。表５は、これらの研究の概要を提供する。

【0254】

【表5】

【0255】

確立された皮下（ＳＣ）ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬモデル（研究２）において、化合物Ｂは、毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）のいずれかで投与された全ての用量レベルで、統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導した。ビヒクル対照処置マウスと比較して、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤでマウスを処置した場合、それぞれ、２４％、３５％、及び５１％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）が観察され、５、１５、及び５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで処置した場合、２６％、５１％、及び７８％のＴＧＩが観察された。

【0256】

ＳＣ ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍モデル（研究１）において、３０ｍｇ／ｋｇほど低い化合物Ｂの単一用量が、血清インターロイキン（ＩＬ）－１０分泌を完全に阻害し、腫瘍内で完全なＢＴＫ占有を示し、単回投与後最大２４時間効果を持続した。

【0257】

ＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａと組み合わせて投与した場合、ＱＤ又はＢＩＤのいずれかのＢＴＫ阻害剤化合物Ｂは、試験した全ての用量レベルで相加的／ほぼ相加的であったいずれかの単剤療法を上回る抗腫瘍利益の増強をもたらし、部分的な腫瘍退縮がより高い用量レベルの組み合わせで観察された（研究３及び４）。最も顕著な抗腫瘍有効性及び腫瘍退縮が、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物Ａと組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ ＢＩＤで観察された。

【0258】

確立されたＳＣ ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＤＬＢＣＬモデルにおいて、化合物Ｂ ＱＤ＋化合物Ａ ＢＩＤの組み合わせ処置は、全ての組み合わせ用量レベルで統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導した（ｐ＜０．０５）。３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａと組み合わせた場合、６９％の増強されたＴＧＩ（９０％ ΔＴＧＩ）が観察された（化合物Ｂ及び化合物Ａ単剤療法について、それぞれ、５０％のＴＧＩ（６５％ ΔＴＧＩ）及び４２％のＴＧＩ（５４％ ΔＴＧＩ）に対して）。更に、３０ｍｇ／ｋｇ ＱＤの化合物Ｂを３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤの化合物Ａと組み合わせた場合、７８％のＴＧＩ（１０３％ΔＴＧＩ）で腫瘍静止が達成された（化合物Ａ単剤療法での６１％のＴＧＩ（７９％ΔＴＧＩ）に対して）。より高い１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ用量レベルの化合物Ｂ単剤療法で、５９％のＴＧＩ（７６％ΔＴＧＩ）を誘導し、化合物Ａの１０又は３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ処置との組み合わせは、それぞれ、８６％のＴＧＩ（１１３％ΔＴＧＩ）及び９０％のＴＧＩ（１１８％ΔＴＧＩ）を誘発し、４３％及び５７％の腫瘍退縮（ＴＲ）が観察された。

【0259】

同様に、研究４において、化合物Ｂ ＢＩＤ＋化合物Ａ ＢＩＤの組み合わせ処置は、全ての組み合わせ用量レベルにおいて統計的に有意な抗腫瘍有効性を誘導した（ｐ＜０．０５）。ビヒクル処置動物と比較して、８２％及び８４％のＴＧＩが、それぞれ、１５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ ＢＩＤ＋１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ ＢＩＤで観察された（それぞれ、１５ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂ ＢＩＤ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ ＢＩＤ単剤療法での４９％、３９％、及び５１％のＴＧＩに対して）。より高い５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ用量レベルの化合物Ｂ単剤療法では、９０％のＴＧＩ（１０２％ΔＴＧＩ、８％ＴＲ）を誘導し、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ ＢＩＤ処置との組み合わせは、それぞれ、９５％のＴＧＩ（１０８％ΔＴＧＩ）及び９６％のＴＧＩ（１０９％ΔＴＧＩ）を誘発し、５９％及び７１％のＴＲであった。

【0260】

毒性体重減少はこれらの研究では観察されなかったが、陰性臨床徴候、過剰な体重減少、又は孤発する死亡により、個々の動物が除外された。加えて、いくらかの低レベルの一過性の体重減少も、ビヒクル対照、化合物Ｂ、化合物Ａ、又は組み合わせでの３週間の処置中に観察された。これらの観察は、ビヒクル、単剤療法、及び組み合わせ処置群にわたって同様の頻度でなされ、下痢を引き起こすことが知られている頻繁な投与／取り扱い（１日に３～４回）＋ビヒクルが寄与した可能性があることを示唆する。実施例１及び２に示される相乗的な腫瘍細胞死滅を実証するインビトロデータと合わせると、この実施例における研究は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ及び他のＢ細胞悪性腫瘍の治療のためのＢＴＫ阻害剤化合物Ｂ及びＭＡＬＴ１阻害剤化合物Ａでの併用療法の臨床調査に対する支持を提供する。

【0261】

実施例４：化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ＡＢＣ様ＤＬＢＣＬ患者由来異種移植片ＬＹ２２９８において腫瘍退縮をもたらす
一緒に投与された化合物Ａ及び化合物Ｂのインビボ治療有効性を、雌のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるＢ細胞リンパ腫患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルＬＹ２２９８において更に評価した。この腫瘍は、ＡＢＣ様ＤＬＢＣＬを有する患者に由来し、ＣＤ７９ｂ、ＭＹＤ８８、及びＴＰ５３に変異を有することが遺伝的に特徴付けられている。化合物Ａ及び化合物Ｂを一緒にＬＹ２２９８腫瘍保持マウスに、それぞれ、１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで経口投与した。処置の１２日後に、ビヒクルと比較して、化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ベースラインから１０８．７％のＴＧＩを有する有意なインビボ有効性を示した（ｐ＜０．０００１）。対照的に、投与された化合物Ｂ１００ｍｇ／ｋｇ ＱＤ又は化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ単独は、等用量で、それぞれ、５９．２％（ｐ＝０．０３）及び３０．９％（ｐ＝有意でない）のＴＧＩを実証した。７匹全ての処置マウスは、処置の１２日後に腫瘍退縮を経験したが、これは単剤療法群では観察されなかった。一緒に投与された化合物Ａ及び化合物Ｂでの処置後の腫瘍成長曲線及び個々の腫瘍体積を図２３に示す。これらの結果は、化合物Ａ及び化合物Ｂが、患者リンパ腫のマウスＰＤＸモデルにおいて相乗的であることを確認する。組み合わせを含む処置群のいずれについても、５％超の体重減少はなく、化合物が忍容性良好であったことを示す。

【0262】

ＬＹ２２９８腫瘍保持マウスの血清試料からのサイトカイン分泌を、化合物Ａ及び化合物Ｂ処置後に測定した。処置の１日後に、ビヒクルと比較して、化合物Ａ又は化合物Ｂでの単剤療法処置は、３ＮＦ－κＢ駆動サイトカイン：インターロイキン（ＩＬ）１０、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、及びＩＬ１２ｐ７０のＬＹ２２９８腫瘍保持マウスにおける血清分泌を顕著に下方制御した。化合物Ａ及び化合物Ｂを一緒に投与した場合、下方制御の増加が観察され（図２４）、単剤療法群と比較して、ＩＬ－１０について統計的有意性に達した。同様に、ＩＬ－１０、ＴＮＦα、及びＩＬ１２ｐ７０も、有効性研究において１２日間の療法後に単剤と同じか又はより大きな程度に下方制御された（データは示さず）。

【0263】

実施例５：化合物ＡとＢＴＫ阻害剤との間の薬物間相互作用予測
生理学的薬物動態（Physiological Based Pharmacokinetic、ＰＢＰＫ）モデリングは、集団における薬物動態を特徴付けるために使用されるアプローチである。ＰＢＰＫモデルは、薬物曝露をシミュレートしてＰＫ（吸収、代謝、及び排出）を説明し、可能性のある薬物間相互作用（ＤＤＩ）を予測し、仮想集団における投与戦略を正確に知らせるツールである。ＰＢＰＫモデルを使用して、研究集団及び実験条件を超えてＰＫ評価を外挿することができ、実世界で遭遇し得る様々な臨床問題に対処するのに役立ち得る。

【0264】

化合物Ａ及びイブルチニブのＰＢＰＫモデルを開発し（ＳｉｍＣＹＰ ｖ１９）、別々の投与後に観察されたインビボ動態データを用いて十分に検証した。化合物Ａの観察された相互作用インビトロデータと組み合わせて、これらのモデルを使用して、１００人の仮想集団において、イブルチニブの単回投与に対する化合物Ａの複数回投与後（定常状態濃度に達した後）の可能性のあるＤＤＩを評価した。以下の表６に示されるように、イブルチニブのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ値は、化合物Ａと組み合わせて投与された場合に増加すると予測された。４２０ｍｇのイブルチニブ及び２００ｍｇの化合物Ａの用量で、イブルチニブ単独と比較して、イブルチニブの平均Ｃ_ｍａｘは４３％増加すると予測され、イブルチニブのＡＵＣは６０％増加すると予測される。同様に、５６０ｍｇのイブルチニブ及び３００ｍｇの化合物Ａの用量で、イブルチニブ単独と比較して、イブルチニブの平均Ｃ_ｍａｘは５０％増加すると予測され、イブルチニブのＡＵＣは７０％増加すると予測される。

【0265】

【表6】

【0266】

臨床研究からの予備データは、予測モデリングデータを密接に反映した。予備研究からのデータ（ｎ＝３～６）は、２２日間の４２０ｍｇのイブルチニブ及び２００ｍｇの化合物Ａの投与後、イブルチニブのＡＵＣ（平均値）が５８％増加したことを示唆する。同様に、２２日間の４２０ｍｇのイブルチニブ及び３００ｍｇの化合物Ａの投与後、イブルチニブのＡＵＣ（平均値）は、７５％増加した。

【0267】

実施例６：非ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ球性白血病を有する参加者における化合物Ａと組み合わせた化合物Ｂの安全性、薬物動態、及び薬力学の第１ｂ相非盲検研究
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路を介したＢ細胞活性化において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＢＴＫは、正常なＢ細胞活性化及びＢ細胞悪性腫瘍の病態生理学にとって重要であり、いくつかのＢＴＫ阻害剤は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）において臨床活性を実証している。化合物Ｂは、経口活性の不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤である。現在までの非臨床データと共に、そのＢＴＫ阻害効力を考慮すると、ＪＮＪ－６４２６４６８１は、既に承認されたＢＴＫ阻害剤と同様の抗リンパ腫活性を有する可能性が高い。

【0268】

粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、ＢＴＫの下流に位置するＢＣＲシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。ＭＡＬＴ１は、ＭＣＬ、ＷＭ、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのＢ細胞リンパ様悪性腫瘍にとって重要である、活性化Ｂ細胞の古典的核内因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の活性化において重要な役割を果たす。したがって、ＭＡＬＴ１は、ＤＬＢＣＬの活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を含む、異なるタイプのリンパ腫における腫瘍成長の支持において重要な役割を果たすことが示されている。化合物Ａは第１相研究において有望な臨床活性及び好ましい毒性プロファイルを実証したＭＡＬＴ１の、経口で生物学的に利用可能で強力なアロステリック阻害剤である。この研究は、ＮＨＬ及びＣＬＬの最初のヒトでの研究において化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａを評価する。

【0269】

目的及び評価項目
研究の主な目的は、Ｂ細胞ＮＨＬ及びＣＬＬを有する参加者において組み合わせて投与された場合の化合物Ａ及び化合物Ｂの安全性（パートＡ及びパートＢ）及び推奨される第２相の用量（ＲＰ２Ｄ）（パートＡにおいて）を決定することである。

【0270】

第２の目的は、パートＡにおいて決定されたＲＰ２Ｄで投与された場合の、焦点を絞った組織学／参加者集団におけるこの組み合わせの安全性を決定することである。第２の目的は、研究薬物の薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価すること（パートＡ及びパートＢ）、並びにパートＡにおいて決定されたＲＰ２Ｄで投与された場合の、焦点を絞った組織学／参加者集団における組み合わせの予備的な臨床活性を決定すること（パートＢ）である。

【0271】

研究の主要エンドポイントは、用量制限毒性（dose-limiting toxicity、ＤＬＴ）を含む有害事象のタイプ及び重症度である。研究の副次的エンドポイントは、血漿濃度－時間プロファイル、ＰＫパラメータ、ＢＴＫ受容体占有率、並びにサイトカイン及びＴ細胞プロファイリング、全体的な奏効率、最初の奏効までの時間及び奏効の持続期間を含む。

【0272】

研究デザイン
これは、治療を必要とする再発性又は難治性疾患を有するＢ細胞ＮＨＬ及びＣＬＬを有する参加者において組み合わせて投与した化合物Ａ及び化合物Ｂの非盲検多施設第１ｂ相研究である。化合物Ａ及び化合物Ｂは、以下に概説される用量漸増又はコホート拡大戦略に従う連続２１日サイクルで経口投与される。

【0273】

研究は２つのパートで実施される：研究のパートＡは、Ｂ細胞ＮＨＬ及びＣＬＬを有する参加者において一緒に投与した場合の化合物Ａ及び化合物ＢのＲＰ２Ｄを決定するために設計される。用量漸増は、表７に示される開始用量で、用量漸増コホート１から開始する。１つ又は２つ以上のＲＰ２Ｄは、パートＢにおける更なる探索のために決定され得る。

【0274】

【表7】

【0275】

パートＢは、Ｂ細胞ＮＨＬの特定のサブタイプ（例えば、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫［ＭＣＬ］、濾胞性リンパ腫［ＦＬ］、粘膜関連リンパ組織［ＭＡＬＴ］リンパ腫、辺縁帯リンパ腫［ＭＺＬ］、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症［ＷＭ］、小リンパ球性リンパ腫［ＳＬＬ］）、又はＣＬＬを有する参加者において一緒に投与された場合の化合物Ａ及び化合物ＢのＲＰ２Ｄの安全性及び予備的な臨床有効性を更に評価するために設計される。パートＡで観察されたデータ、又は対象の組織学における予想された活性に基づくデータを確認するために、コホート当たりおよそ２０人の参加者がＲＰ２Ｄに登録され得る。

【0276】

進行中の参加者の用量漸増は、用量漸増規則によって導かれ、安全性、臨床活性、ＰＫ、ＰＤ、及び他の関連データの再考察に基づいて研究評価チーム（Study Evaluation Team、ＳＥＴ）によって決定される。研究終了は、最後の研究参加者に対する最後のスケジュールされた研究評価として定義される。

【0277】

参加者数
目標のおよそ１３５人の参加者がこの研究に登録される。参加できるコホートの数は、本明細書及び他のデータによる情報に基づき、その影響を受けるため、最終的な試料サイズは１３５とは異なる場合がある。

【0278】

治療群及び継続期間
参加者は、疾患の進行、耐えられない毒性、同意の撤回、又は治験責任医師が、研究薬物治療を中止することが参加者の最も利益になると決定するまで、一緒に投与される化合物Ａ及び化合物Ｂを受ける。例外は、臨床的利益を得続ける参加者に認められ得る。

【0279】

有効性評価
治験責任医師は、組織学／集団に適した対応する応答評価基準に従って、療法に対する応答を決定するための評価を行う。

【0280】

ＰＫ／ＰＤの評価
腫瘍、血液、及び血漿試料を収集して、一緒に投与した場合の化合物Ａ及び化合物Ｂの初回用量、単一用量、及び複数回用量の効果を評価する。試料を複数の時点で収集し、化合物Ａの生物学的活性（ＮＦ－ｋＢアッセイによって測定される）又は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）若しくは腫瘍組織における化合物ＢのＢＴＫ占有率などの異なるＰＤアッセイに供する。

【0281】

安全性評価
一緒に投与した場合の化合物Ａ及び化合物Ｂの安全性は、病歴、身体検査、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、臨床検査、バイタルサイン、心電図（electrocardiogram、ＥＣＧ）、及び有害事象モニタリングによって評価される。併用薬が記録される。有害事象の重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓバージョン５．０（ＣＴＣＡＥ Ｖ５．０）を使用して評価される。

【0282】

統計方法
この試験において公式な統計的仮説検定は実施しない。用量漸増は、Ｂａｙｅｓｉａｎ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＢＯＩＮ）デザインに従う。用量漸増及びコホート拡大のためのデータは、主に記述統計学を使用して要約される。

【0283】

予備結果
２４人のＮＨＬ及びＣＬＬ患者を、２００ｍｇ又は３００ｍｇ ＱＤの化合物Ａと組み合わせて１４０ｍｇ ＱＤ化合物Ｂで治療する。応答は２３人の患者について評価し、１２人の患者（５２％）が、部分奏効又は完全奏効を有した（ＰＲ１０人、ＣＲ２人）。２４人の患者において、１０人の患者がＣＬＬ／ＳＬＬを有し、９人を奏効について評価し、６人の患者（６７％）が部分奏効（ＰＲ）を示した。これらの患者の大部分について、サイクル３での最初の治療後疾患評価において奏効が示された。

【0284】

化合物Ｂが単剤療法として投与される別の臨床試験が同じ患者集団で行われている。等用量（１４０ｍｇ ＱＤ）及びより高い用量（１４０ｍｇ ＢＩＤ）では、７人の治療された患者のいずれもＰＲ又はＣＲを有しなかった。２人の患者（ＭＣＬ１人、ＣＬＬ１人）は、それぞれ、サイクル７及び９で、２８０ｍｇ ＢＩＤへの用量漸増直後にＰＲを達成した。少数の患者ではあるが、これらの結果は、１４０ｍｇ ＱＤ又は１４０ｍｇ ＢＩＤ用量は、化合物Ａとの併用療法からの結果とは対照的に、化合物Ｂが単剤療法として使用される場合、最適以下である可能性が高いことを示唆した。加えて、化合物Ａが単剤として投与される場合（５０ｍｇ～３００ｍｇ）、１０人のＣＬＬ／ＳＬＬ患者において部分奏効又は完全奏効は観察されなかった。したがって、組み合わせ研究においてＣＬＬ／ＳＬＬ患者で見られる奏効は、化合物Ａ又は化合物Ｂ単独のいずれかに起因する可能性は低い。

【0285】

例示的な実施形態
本開示の技術の例示的な実施形態が本明細書で提供される。これらの実施形態は、例示のみを目的としており、本開示又は添付の特許請求の範囲を限定するものではない。

【0286】

実施形態１．ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、対象に、約２５～１０００ｍｇの治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）：

【0287】

【化14】

又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法。

【0288】

実施形態１ａ：対象におけるＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける障害又は状態の治療に使用するための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び１（１オキソ－１，２ジヒドロイソキノリン－５イル）－５（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２（トリフルオロメチル）ピリジン－４イル］－１Ｈ－ピラゾール－４カルボキサミド（化合物Ａ）：

【0289】

【化15】

又はその薬学的に許容される塩形態であって、当該対象に、約２５～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び約２５～１０００ｍｇの範囲の治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態、及び化合物Ａ。

【0290】

実施形態２．対象がヒトである、実施形態１に記載の方法。

【0291】

実施形態２ａ：対象が、ヒトである、実施形態１ａに記載の使用。

【0292】

実施形態３．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１０００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0293】

実施形態３ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１０００ｍｇのうちの１つから選択され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0294】

実施形態４．治療有効用量の化合物Ａが、約２５～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0295】

実施形態４ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２５～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１０００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0296】

実施形態５．治療有効用量の化合物Ａが、約２５～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0297】

実施形態５ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２５～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0298】

実施形態６．治療有効用量の化合物Ａが、約２５～２５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0299】

実施形態６ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２５～２５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0300】

実施形態７．治療有効用量の化合物Ａが、約２５～１００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約２５～１００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0301】

実施形態７ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２５～１００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約２５～１００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0302】

実施形態８．治療有効用量の化合物Ａが、約７５～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0303】

実施形態８ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約７５～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0304】

実施形態９．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0305】

実施形態９ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約５０～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0306】

実施形態１０．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～３５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３５０ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0307】

実施形態１０ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約５０～３５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～３５０ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0308】

実施形態１１．治療有効用量の化合物Ａが、約１００～４００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0309】

実施形態１１ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約１００～４００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0310】

実施形態１２．治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約１５０～１０００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0311】

実施形態１２ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約１５０～１０００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0312】

実施形態１３．治療有効用量の化合物Ａが、約２００ｍｇ～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0313】

実施形態１３ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0314】

実施形態１４．治療有効用量の化合物Ａが、約１００～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0315】

実施形態１４ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約１００～１５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～１００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0316】

実施形態１５．治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～２００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0317】

実施形態１５ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約１５０～２００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0318】

実施形態１６．治療有効用量の化合物Ａが、約２００～２５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４５０ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0319】

実施形態１６ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２００～２５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～４５０ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0320】

実施形態１７．治療有効用量の化合物Ａが、約２５０～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0321】

実施形態１７ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約２５０～３００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0322】

実施形態１８．治療有効用量の化合物Ａが、約３００～３５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0323】

実施形態１８ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約３００～３５０ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～６００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0324】

実施形態１９．治療有効用量の化合物Ａが、約３５０～４００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～７００ｍｇである、実施形態２に記載の方法。

【0325】

実施形態１９ａ：治療有効用量の化合物Ａが、約３５０～４００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～７００ｍｇである、実施形態１ａ又は２ａに記載の使用。

【0326】

実施形態２０．治療有効用量の化合物Ａが、７日間にわたって１日２回、続いて１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日２回投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0327】

実施形態２０ａ：治療有効用量の化合物Ａが、７日間にわたって１日２回、続いて１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日２回投与される、実施形態１ａ～１９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0328】

実施形態２１．治療有効用量の化合物Ａが、７日間にわたって１日２回、続いて１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日１回投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0329】

実施形態２１ａ：治療有効用量の化合物Ａが、７日間にわたって１日２回、続いて１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日１回投与される、実施形態１ａ～１９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0330】

実施形態２２．治療有効用量の化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日１回投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0331】

実施形態２２ａ：治療有効用量の化合物Ａ及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日１回投与される、実施形態１ａ～２１ａのいずれか１つに記載の使用。

【0332】

実施形態２３．治療有効用量の化合物Ａが、１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日２回投与される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0333】

実施形態２３ａ：治療有効用量の化合物Ａが、１日１回投与され、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、１日２回投与される、実施形態１ａ～２１ａのいずれか１つに記載の使用。

【0334】

実施形態２４．当該障害又は状態が、がん及び／又は免疫疾患である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0335】

実施形態２４ａ：当該障害又は状態が、がん及び／又は免疫疾患である、実施形態１ａ～２３ａのいずれか１つに記載の使用。

【0336】

実施形態２５．がんが、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合によって引き起こされる疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0337】

実施形態２５ａ：当該障害又は状態が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合によって引き起こされる疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0338】

実施形態２６．免疫疾患が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎からなる群から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0339】

実施形態２６ａ．免疫疾患が、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎からなる群から選択される、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0340】

実施形態２７．当該障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0341】

実施形態２７ａ：当該障害又は状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0342】

実施形態２８．当該障害又は状態が、リンパ腫である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0343】

実施形態２８ａ：当該障害又は状態が、リンパ腫である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0344】

実施形態２９．当該障害又は状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0345】

実施形態２９ａ：当該障害又は状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0346】

実施形態３０．当該障害又は状態が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0347】

実施形態３０ａ：当該障害又は状態が、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0348】

実施形態３１．当該障害又は状態が、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0349】

実施形態３１ａ：当該障害又は状態が、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0350】

実施形態３２．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）で以前に治療を受けている、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。

【0351】

実施形態３２ａ．当該対象が、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）で以前に治療を受けている、実施形態１ａ～３１ａのいずれか１つに記載の使用。

【0352】

実施形態３３．当該リンパ腫が、ＭＡＬＴリンパ腫である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0353】

実施形態３３ａ．当該リンパ腫が、ＭＡＬＴリンパ腫である、実施形態１ａ～２８ａのいずれか１つに記載の使用。

【0354】

実施形態３４．当該障害又は状態が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0355】

実施形態３４ａ．当該障害又は状態が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である、実施形態１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0356】

実施形態３５．当該障害又は状態が、以前の治療に対して再発性又は難治性である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。

【0357】

実施形態３５ａ．当該障害又は状態が、以前の治療に対して再発性又は難治性である、実施形態１ａ～３４ａのいずれか１つに記載の使用。

【0358】

実施形態３６．化合物Ａが、その水和物形態として使用される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0359】

実施形態３６ａ．化合物Ａが、その水和物形態として使用される、実施形態１ａ～３５ａのいずれか１つに記載の使用。

【0360】

実施形態３７．当該対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0361】

実施形態３７ａ．当該対象が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与される、実施形態１ａ～３５ａのいずれか１つに記載の使用。

【0362】

実施形態３８．ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0363】

実施形態３８ａ．ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、実施形態１ａ～３７ａのいずれか１つに記載の使用。

【0364】

実施形態３９．ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0365】

実施形態３９ａ．ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６、アカラブルチニブ、又はザヌブルチニブである、実施形態１ａ～３７ａのいずれか１つに記載の使用。

【0366】

実施形態４０．ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0367】

実施形態４０ａ．ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、実施形態１ａ～３７ａのいずれか１つに記載の使用。

【0368】

実施形態４１．方法が、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１～約２００ｍｇのＢＴＫ阻害剤を含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。

【0369】

実施形態４２．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法。

【0370】

実施形態４２ａ．対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療において使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態。

【0371】

実施形態４３．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４２に記載の方法。

【0372】

実施形態４３ａ．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４２ａに記載の使用。

【0373】

実施形態４４．ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することと、対象に、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することと、を含む、方法。

【0374】

実施形態４４ａ：ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療を必要とする対象において、その治療に使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態。

【0375】

実施形態４５．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４４に記載の方法。

【0376】

実施形態４５ａ．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４４ａに記載の使用。

【0377】

実施形態４６．マントル細胞リンパ腫の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、方法。

【0378】

実施形態４６ａ：マントル細胞リンパ腫の治療を必要とする対象において、その治療に使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態であって、当該対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態。

【0379】

実施形態４７．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４６に記載の方法。

【0380】

実施形態４７ａ．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４６ａに記載の使用。

【0381】

実施形態４８．慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象において、それを行う方法であって、対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を投与することと、対象に、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することと、を含む、方法。

【0382】

実施形態４８ａ：慢性リンパ球性白血病の治療を必要とする対象において、その治療に使用するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態であって、対象に、治療有効用量の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及び治療有効用量のＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態を投与することを含む、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態及びＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態。

【0383】

実施形態４９．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４８に記載の方法。

【0384】

実施形態４９ａ．治療有効用量の化合物Ａが、約５０～５００ｍｇであり、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤が、約５０～５００ｍｇである、実施形態４８ａに記載の使用。

【0385】

実施形態５０．ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、実施形態４２～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0386】

実施形態５０ａ．ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）である、実施形態４２ａ～４９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0387】

実施形態５１．ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である、実施形態４２～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0388】

実施形態５１ａ．ＢＴＫ阻害剤が、Ｒｏｃｈｅ ＢＴＫｉ ＲＮ４８６である、実施形態４２ａ～４９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0389】

実施形態５２．ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、実施形態４２～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0390】

実施形態５２ａ．ＢＴＫ阻害剤が、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドである、実施形態４２ａ～４９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0391】

実施形態５３．ＢＴＫ阻害剤及び／又は化合物Ａが、経口投与される、実施形態４２～４９のいずれか１つに記載の方法。

【0392】

実施形態５３ａ．ＢＴＫ阻害剤及び／又は化合物Ａが、経口投与される、実施形態４２ａ～４９ａのいずれか１つに記載の使用。

【0393】

実施形態５４．ＢＴＫ阻害剤が、式（Ｉ）：

【0394】

【化16】

［式中、
Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであり、
Ｒ^２は、任意選択で、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）、ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＨ、ＣＮ、オキソ、Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～６アルカリル、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_２～６アルケニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ハロアルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－アルキニル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_６～１０アリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＣＮ、
ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル（式中、Ｃ_１～６ａｌｋは、任意選択で、ＯＨ、ＯＣ_１～６アルキル、又はＮＲ^６Ｒ^７で置換されている）からなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されているＣ_０～６ａｌｋ－シクロアルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル（式中、Ｃ_０～６ａｌｋは、任意選択で、オキソで置換されており、ヘテロシクロアルキルは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキルで置換されている）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及びＣＮからなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～６ハロアルキル、及びＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_０～６ａｌｋ－ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＯＨ、任意選択でＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－Ｃ_３～６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨ－Ｃ_０～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、任意選択でＣ（Ｏ）Ｃ_１～６アルキル又はＣ_１～６アルキルで置換されているＣ_０～６ａｌｋ－ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ａｌｋ－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及び－リンカー－ＰＥＧ－ビオチンからなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１～６アルキルであるか；
あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択でＮＲ^６Ｒ^７で置換されているピロリジニル環を形成し、ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＮＲ^８－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）＝ＣＲ^４（Ｒ^５）（式中、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^３は、Ｈ又はＣＮであり、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈ又はシクロプロピルである）からなる群から選択され；
Ａは、結合、ピリジル、フェニル、ナフタレニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、任意選択でハロゲンで置換されているベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、及びピラゾリルからなる群から選択され、Ａは、任意選択で、Ｃ_１～６アルキル、ハロゲン、ＳＦ_５、ＯＣ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、及びＣ_１～６ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されており、
Ｅは、Ｏ、結合、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ、ＣＨ_２、及びＣＨ_２－Ｏからなる群から選択され、
Ｇは、Ｈ、Ｃ_３～６シクロアルキル、フェニル、チオフェニル、Ｃ_１～６アルキル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、Ｃ_１～６ハロアルキル、酸素ヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル、フェニル－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、ＮＲ^６Ｒ^７、ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、及びＯＨからなる群から選択され、式中、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、又はチオフェニルは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、ＯＣ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＣ_１～６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１～６ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^６Ｒ^７、及びＣ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から各々独立して選択される、１、２、又は３つの置換基で置換されている］の化合物、
その立体異性体及び同位体バリアント、並びにその薬学的に許容される塩である、実施形態１ａ～５３ａのいずれか１つに記載の使用。

【0395】

本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つの方法において使用するための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態及び化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態。

【0396】

本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つの方法のための医薬を製造するための、ＢＴＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩形態及び化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の使用。

【0397】

非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療における同時、別個、又は連続的な使用のための組み合わせ調製物として化合物Ａ及び化合物Ｂを含む、医薬組成物。

【0398】

障害又は状態を治療する方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該障害又は状態の治療における使用にも適用可能である。

【0399】

障害又は状態を治療する方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、障害又は状態を治療する方法における使用にも適用可能である。

【0400】

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、そのような実施形態は単なる例として提示されていることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、及び代用が想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用されてもよく、これらの特許請求の範囲内の実施形態及びそれらの均等物がそれによって包含されることが理解されるべきである。

【図1A】

【図1B】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4-1】

【図4-2】

【図5-1】

【図5-2】

【図6-1】

【図6-2】

【図7-1】

【図7-2】

【図8-1】

【図8-2】

【図9-1】

【図9-2】

【図10-1】

【図10-2】

【図11-1】

【図11-2】

【図12-1】

【図12-2】

【図13-1】

【図13-2】

【図14-1】

【図14-2】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【国際調査報告】