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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-05
(54)【発明の名称】パーキンソン病の治療
(51)【国際特許分類】
A61B 10/00 20060101AFI20240227BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240227BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240227BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240227BHJP
A61B 5/11 20060101ALI20240227BHJP
C12N 9/99 20060101ALN20240227BHJP
【ＦＩ】
A61B10/00 H
A61K39/395 N ZNA
A61K45/00
A61P25/16
A61P43/00 121
A61B5/11 230
C12N9/99
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023554794
(86)(22)【出願日】2022-03-08
(85)【翻訳文提出日】2023-11-01
(86)【国際出願番号】 US2022019233
(87)【国際公開番号】W WO2022192173
(87)【国際公開日】2022-09-15
(31)【優先権主張番号】63/158,239
(32)【優先日】2021-03-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】318003021
【氏名又は名称】プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】パガーノ， ジェンナーロ
【テーマコード（参考）】
4C038
4C084
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C038VA04
4C038VA16
4C038VB11
4C038VB14
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
(57)【要約】
本発明は、プラシネズマブを用いてパーキンソン病を治療、予防、または改善する方法であって、患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するために取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを提供する、（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集する、（ｃ）対象における動作障害の存在もしくは程度を評価するために患者から取得されたデータを対照データと比較する、かつ／または、患者の能動的もしくは受動的運動機能における変化を同定するのに十分な期間、患者から取得されたデータをモニタリングする、方法を提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
プラシネズマブを投与されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する患者、またはＰＤのリスクがある患者の運動機能をモニタリングするための方法であって、（ａ）患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされた前記モバイルデバイス、または、患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスアプリケーションを、患者に提供すること；
（ｂ）前記モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること；ならびに
（ｃ）対象における動作障害の存在もしくは程度を評価するために患者から取得されたデータを対照データと比較すること、および／または、患者の能動的もしくは受動的運動機能における変化を同定するのに十分な期間、患者から取得されたデータをモニタリングすること
を含む方法。
【請求項2】
前記センサーが、患者の能動的な動作から取得されたデータを送信する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記モバイルデバイスが、患者の上肢および下肢に取り付けられた外部センサーからデータを受信および送信するようにプログラムされている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢のセンサーからデータを取得する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記モバイルデバイスが、対象によって携帯され、内部センサーからデータを取得する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記動作が、デバイスをタッピングすること、座ること、および立つことを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記センサーが、患者の動作の以下の特徴：（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値、
（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、
（ｃ）バランステストにおけるジャーク、
（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、
（ｅ）持続発声における音声のジッター、
（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数、
（ｇ）高速タッピング変動性、
（ｈ）ハンドターンの最高速度、
（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、ならびに
（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値
のうちの１つ以上を測定する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
患者の最も影響を受けていない側と最も影響を受けている側からの動作を独立して測定する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記デバイスから収集されたデータが、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアと比較される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアが、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ、またはＵＰＤＲＳパートＩＩＩのうちの１つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコアが、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
プラシネズマブのレジメンを患者に施すことをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
プラシネズマブの前記レジメンが、３から５週間の間隔での１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
プラシネズマブが静脈内投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
患者にＭＡＯ－Ｂ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
患者が、未治療であるか、過去２年間にＰＤと診断されたか、または以前にＭＡＯ－Ｂ阻害剤で治療された、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
患者が、６５ｋｇを超える体重を有しており、４週間に１回、４５００ｍｇの用量のプラシネズマブを投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
患者が、６５ｋｇ未満の体重を有しており、４週間に１回、３５００ｍｇの用量のプラシネズマブを投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
患者が、４週間ごとに１５００ｍｇの用量の抗体を投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
患者が、プラシネズマブを４週間に１回、少なくとも５２週間投与される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
患者の能動的または受動的運動機能の変化を同定するのに十分な前記期間が、４～５２週間を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記期間が、４週間、８週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４２週間、４６週間または５２週間である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５８，２３９号の優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５８，２３９号の優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が組み込まれる。
【0002】
配列表
配列表のコンピュータ可読形式は、電子的な提出により本出願と共に提出され、その全体が参照により本出願に組み込まれる。配列表は、２０２２年３月３日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれており、「２０－１２９３－ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」のファイル名と１５ｋｂのサイズを有している。
配列表のコンピュータ可読形式は、電子的な提出により本出願と共に提出され、その全体が参照により本出願に組み込まれる。配列表は、２０２２年３月３日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルに含まれており、「２０－１２９３－ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」のファイル名と１５ｋｂのサイズを有している。
【背景技術】
【0003】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ゆっくりと慢性的に進行する神経変性疾患であり、世界中で７００万～１，０００万人が罹患していると推定される。米国では推定で７２万５，０００人が罹患しており、毎年５０，０００例以上の新たな症例が報告されている。患者の５から１０パーセントは５０歳未満で診断されるが、ＰＤは一般により高齢の成人を対象とした疾患であると考えられており、６０歳以上の１００人に１人が罹患しており、男性におけるほうが女性よりも一般的である。
【0004】
α－シヌクレインは、通常はシナプスに関連するタンパク質であり、神経の可塑性、学習、記憶に役割を果たしていると考えられている。α－シヌクレインは、病的状態においては凝集して不溶性のフィブリルを形成することがあり、パーキンソン病を含むいくつかの神経変性疾患を特徴付ける病態の主要な成分となっている。α－シヌクレインの可溶性オリゴマーは、神経毒性を示しうる。ヒト、マウス、ハエなどの多様な種や動物モデルにおいて同様な形態学的および神経学的変化を伴うα－シヌクレインの蓄積は、この分子がパーキンソン病の発症に寄与していることを示唆している。α－シヌクレインに対する抗体は、α－シヌクレインの沈着とパーキンソン病の症状を軽減できる可能性がある。
【0005】
ＰＤの現在の治療法は、主にドーパミン補充療法とドーパミン受容体アゴニストの使用を通じて、疾患の初期の運動症状を管理するものである。レボドパおよび他のドーパミン作動薬による治療は、運動症状に一時的に対処する。しかしながら、これは、疾患に関連する病理学的プロセスを逆転、遅延、または停止するものではない。疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は症状をコントロールする効果が弱くなる。
【0006】
これらの薬剤を服用する患者はしばしば、運動合併症（例えば、応答振動、ウェアリングオフ現象、および薬物誘発性ジスキネジー）、ならびに吐き気、日中の傾眠、睡眠発作、起立性低血圧、または衝動制御障害などの副作用を発症する。ＰＤの非運動症状（例えば、睡眠障害、不安、および抑うつ）の対症療法も利用可能である。しかしながら、現在までのところ、ニューロンの保護または疾患経過の修正を実証した承認済みの治療法はない。パーキンソン病の根本的な原因を標的とし、対症療法とは異なり、パーキンソン病の容赦ない進行を遅らせる新しい治療法が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
１つの態様において、本開示は、プラシネズマブを投与されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する患者、またはＰＤのリスクがある患者の運動機能をモニタリングする方法に向けられている。本方法は、以下を含みうる：
（ａ）患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイス、または、患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスアプリケーションを、患者に提供すること；
（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること；ならびに
（ｃ）対象における動作障害の存在もしくは程度を評価するために患者から取得されたデータを対照データと比較すること、および／または、患者の能動的もしくは受動的運動機能における変化を同定するのに十分な期間、患者から取得されたデータをモニタリングすること。
（ａ）患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイス、または、患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定するモバイルデバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを、受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスアプリケーションを、患者に提供すること；
（ｂ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること；ならびに
（ｃ）対象における動作障害の存在もしくは程度を評価するために患者から取得されたデータを対照データと比較すること、および／または、患者の能動的もしくは受動的運動機能における変化を同定するのに十分な期間、患者から取得されたデータをモニタリングすること。
【0008】
本開示の様々な態様において、センサーは、患者の動作の以下の特徴のうちの１つ以上を測定する：
（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値：
（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、
（ｃ）バランステストにおけるジャーク、
（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、
（ｅ）持続発声における音声のジッター、
（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数。
（ｇ）高速タッピング変動性、
（ｈ）ハンドターンの最高速度、
（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、ならびに
（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値。
センサーは、患者の最も影響を受けていない側と最も影響を受けている側からの動作を独立して測定しうる。
（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値：
（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、
（ｃ）バランステストにおけるジャーク、
（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、
（ｅ）持続発声における音声のジッター、
（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数。
（ｇ）高速タッピング変動性、
（ｈ）ハンドターンの最高速度、
（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、ならびに
（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値。
センサーは、患者の最も影響を受けていない側と最も影響を受けている側からの動作を独立して測定しうる。
【0009】
本開示の別の態様では、デバイスから収集されたデータは、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコア、例えば、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩと比較される。
【0010】
本開示の方法は、プラシネズマブのレジメンを患者に施すことを含みうる。本開示によるプラシネズマブレジメンは、３から５週間の間隔で１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブで患者を治療することを含んでもよく、治療は、患者にＭＡＯ－Ｂ阻害剤を投与することをさらに含みうる。
【0011】
本開示のさらなる態様において、患者の能動的または受動的運動機能の変化を同定するのに十分な期間は、４～５２週間を含む。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】図１は、ベースラインから５２週目までの総ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコア（パートＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）における変化を示している。症候性ＰＤの治療を開始した患者の貢献は、症候性ＰＤの治療が開始される前の最後の来院までである。結果は、プラセボ群と比較した各治療群の５２週目の時点での総ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコア（パートＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）のベースラインからの変化が満たされなかったことを示している（プール用量レベル：－１４．０％、－１．３０、８０％ＣＩ＝（－３．１８、０．５８）；低用量レベル：－２１．５％、－２．０２、８０％ＣＩ＝（－４．２１、０．１８）；および高用量レベル：－６．６％、－０．６２、８０％ＣＩ＝（－２．８２、１．５８））。バーは８０％ＣＩを表している。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度。
【図2A】図２Ａは、運動機能の低下の低減を確認する施設評価について、ベースラインから５２週目までの総ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの合計における変化を示している（プール用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３、－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．４９、－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））。＊症候性ＰＤの治療を開始した患者の貢献は、症候性ＰＤの治療が開始される前の最後の来院までである。バーは８０％ＣＩを表している。
【図2B】図２Ｂは、運動機能の低下の低減を確認する中央評価について、ベースラインから５２週目までの総ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの合計における変化を示している（プール用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１、－０．４５）；低用量レベル：－４５．４％、－２．４４、８０％ＣＩ＝（－４．０９、－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））。ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央評価アセスメントにおいて、プラシネズマブは１年間の治療後、運動機能の低下をプラセボと比較して３５％低減した。＊症候性ＰＤの治療を開始した患者の貢献は、症候性ＰＤの治療が開始される前の最後の来院までである。バーは８０％ＣＩを表している。
【図3】図３は、臨床的に意味のある低下への進行の遅延を伴って、運動機能の悪化までの時間が短縮されていることを示している。プラシネズマブ投与群ではプラセボ投与群に対して５２週間にわたり、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩにおける少なくとも５ポイントの進行までの時間の施設評価によって実証されたように、臨床的に意味のある運動進行の悪化までの時間を遅延させた（プール用量レベル：ＨＲ＝０．８２、８０％ＣＩ＝０．６４から０．９９；低用量レベル：ＨＲ＝０．７７、８０％ＣＩ＝０．６３から０．９６、高用量レベル：ＨＲ＝０．８７、ＣＩ＝０．７０から１．０７）。＊ヴァルトＣＩ／検定。プール用量分析は、事後分析である。ＣＩ、信頼区間；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度。
【図4】図４は、ベースラインから５２週目までの運動緩慢の進行の低減を示しており、これは、運動緩慢の進行に臨床的な低下がみられることを確認している。有効性のシグナルは、施設評価によって、５２週目におけるプラシネズマブ治療を受けた患者とプラセボの運動緩慢のベースラインからの変化について観察された（プール用量レベル：－２７．０％、－０．７５、８０％ＣＩ＝（－１．６２、０．１１）；低用量レベル：－３８．３％、－１．０７、８０％ＣＩ＝（－２．０７、－０．０７）；および高用量レベル：－１５．７％、－０．４４、８０％ＣＩ＝（－１．４５、０．５６））。プール用量分析は、事後分析である。ＣＩ、信頼区間；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度。
【図5】図５は、スマートフォンアプリを使用して５２週間にわたり、２週間の期間で収集された２以下のＦＤＲを有する特徴に関する患者の動作データを示している。図は、影響が最も少ない側でのタッピング速度の変動性に関するモニタリング結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【0013】
パーキンソン病の症状の変動する性質は、頻度の少ない来院データから潜在的な治療効果を測定することを困難にする。したがって、本開示のデジタルヘルステクノロジーツール（ＤＨＴＴ）は、患者の疾患、疾患の進行、および治療反応の遠隔的、したがって頻繁な評価を可能にする。
【0014】
本開示は、運動徴候に対して非常に敏感なデバイス上のセンサーを使用することによって、患者の運動機能を測定できるウェアラブルデバイスまたはハンドヘルドデバイスを使用して、パーキンソン病の進行および治療反応を測定するための方法およびデバイスに向けられている。デバイスは、加速度モーター、ジャイロスコープ、または同様な動作検出ハードウェアおよび付随するソフトウェアを使用して患者の動作のモニタリングおよび追跡を可能にするアプリケーションを含むスマートフォンおよびスマートウォッチを含むが、これらに限定はされない。本開示のデバイスおよび方法は、患者の通常の日常生活中におけるデータの継続的な収集および評価を提供するために、患者が生活し、働き、社交する環境における患者の動作をデバイスが測定できるため、生態学的に妥当な評価を可能にする。
【0015】
本開示の方法およびデバイスは、早期のパーキンソン病を含むパーキンソン病の治療、予防、および／または改善（例えば、疾患進行の抑制）において、プラシネズマブおよび他の同様な抗α－シヌクレインヒト化抗体と共に使用され得る。プラシネズマブは、パーキンソン病患者における運動機能を改善、維持、またはその低下を低減するために使用され、これは、本開示の方法およびデバイスによりモニタリングされ得る。本開示の１つの態様において、運動機能の１つの尺度は、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）パートＩＩＩ、運動機能の臨床検査である。本開示の別の態様では、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは施設評価での評価である。本開示の別の態様では、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは中央評価での評価である。パーキンソン病に関連する運動症状は、動作の遅さ（運動緩慢）、振戦、発話、顔の表情、硬直、および歩行における変化を含み、本開示の方法およびデバイスを用いて測定およびモニタリングされ得る。本開示の１つの態様では、測定およびモニタリングは、プラシネズマブによる治療によるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間の遅延を示すために使用され得る。
【0016】
本開示のさらなる態様を説明する前に、いくつかの用語が以下に定義される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでない場合を除き、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は、それらの混合物を含む複数の化合物を含み得る。
【0017】
α－シヌクレインは、ニューロン、特にシナプス前終末に豊富に存在する高度に保存されたタンパク質であり、誤った折り畳みを生じて凝集し、パーキンソン病の病理学に深く関与するタンパク質構造を形成すると考えられている。凝集したα－シヌクレインタンパク質が脳病変を形成することは、神経変性シヌクレイノパチーの特徴である。さらに、一部の神経変性疾患では、誤った折り畳みと凝集がβ－アミロイドの沈着を伴うことが多く、パーキンソン病を含むいくつかの神経変性疾患ではα－シヌクレインとタウの凝集体が共存している。
【0018】
天然のヒト野生型α－シヌクレインは、以下のアミノ酸配列を有する１４０アミノ酸のペプチドである（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：Ｐ３７８４０）：
（配列番号８）。
【0019】
このタンパク質は、３つの認識されたドメインを有している：アミノ酸１～６１をカバーするＮ末端反復ドメイン；ほぼアミノ酸６０～９５に及ぶＮＡＣ（非アミロイド成分）ドメイン；および、ほぼアミノ酸９８から１４０までに及ぶＣ末端酸性ドメイン。文脈から特に明らかでない限り、α－シヌクレインまたはその断片への言及は、上に指し示した天然のヒト野生型アミノ酸配列、およびそのヒト対立遺伝子バリアント、特にパーキンソン病に関連するものを含む。
【0020】
文脈から明らかでない限り、「約」という用語は、記載された値の測定の標準誤差（例えば、ＳＥＭ）範囲内の値など、実質的でない変動を包含する。値の範囲の指定は、範囲内または範囲を定義する全ての整数、および範囲内の整数によって定義される全ての部分範囲を含む。本明細書で使用される場合、統計学的有意性は、ｐ≦０．０５を意味する。文脈から特に明らかでない限り、「約」という用語は、記載された値の平均の標準偏差内の値、または記載された値の±５％の値のうち、いずれか大きい方の値を包含する。
【0021】
１つ以上の列挙された要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」組成物または方法は、具体的に列挙されていない他の要素を含んでいてもよい。例えば、ポリペプチド配列を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含有する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」組成物は、その配列を単独で、または他の配列もしくは成分との組み合わせで含みうる。
【0022】
対象が少なくとも１つの既知のリスク因子（例えば、年齢、遺伝的履歴、生化学的履歴、家族歴、および状況的曝露）を有している場合、個体は疾患のリスクが高く、そのリスク因子を有する個体は、リスク因子を持たない個体よりも、疾患を発症するリスクが統計的に有意に高くなる。
【0023】
「対象」または「患者」という用語は、未治療の対象を含む、予防的処置または治療的処置を受けるヒトおよび他の哺乳動物の対象を含む。本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、ヒト、ウシ、イヌ、モルモット、ウサギなどの他の哺乳動物の対象を含む治療が望まれる任意の単一の対象を指す。また、疾患の臨床徴候を示していない臨床研究試験に関与する対象、疫学研究に関与する対象、または対照として使用される対象も、対象として含まれることが意図されている。本開示のいくつかの態様では、患者は男性の患者であり、本開示のいくつかの態様では、患者は女性の患者である。
【0024】
「疾患」という用語は、生理学的機能を損なう異常な状態を指す。この用語は、病因の性質に関係なく、生理学的機能が損なわれる任意の障害、病気、異常、病理、不健康、症状、または症候群を包含するために広く使用される。
【0025】
「症状」という用語は、対象によって認識される歩行の変化などの疾患の主観的な証拠を指す。「徴候」または「シグナル」とは、臨床医または医師によって観察される疾患の客観的な証拠を指す。
【0026】
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療」という用語は、本明細書に記載されているように、疾患に関連する１つ以上の症状、徴候、シグナル、または影響の緩和または改善、疾患の１つ以上の症状または影響の発症の予防、阻害または遅延、疾患の１つ以上の症状または影響の重症度または頻度の軽減、および／または所望の転帰に向けた増加または傾向を指す。治療レジメンは、用量、投与頻度、投与経路、および総投与期間のいずれか、または全てを含む本開示の抗体の投与を特徴付けるパラメータの組み合わせを指す。
【0027】
本明細書で使用される「予防」、「予防する」、または「予防すること」という用語は、α－シヌクレインの病状が既に存在するか否かを問わず（一次および二次予防）、疾患の発症前に本開示の組成物を対象に接触させ（例えば、投与）、それによって、対象がペプチドまたは免疫療法組成物に接触していない場合と比較して、臨床症状の発症を遅らせる、および／または疾患の発症後の疾患の症状を軽減することを指し、疾患の発症を完全に抑えることを指すものではない。場合によっては、予防は、本開示のペプチドまたは免疫療法組成物の投与後、限られた時間内で起こりうる。他の場合には、予防は、本開示のペプチドまたは免疫療法組成物を投与することを含む治療レジメンの期間中に起こりうる。
【0028】
本明細書で使用される用語「低減」、「低減する」、または「低減すること」は、パーキンソン病に関連する症状、徴候、シグナル、または影響の測定または評価における増加を減少または抑制することを指す。他の実施形態では、本明細書で使用される「低減」、「低減する」、または「低減すること」という用語は、対象または対象の組織に存在するα－シヌクレインの量の増加を減少または抑制することを指し、これは、対象または対象の組織中に存在、蓄積、凝集または沈着したα－シヌクレインの量の増加を減少させるか、または抑制する（例えば、増加速度を減少させる）ことを包含する。特定の実施形態において、対象内に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量の減少または増加の抑制（例えば、増加速度の減少）は、対象の中枢神経系（ＣＮＳ）中に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量を指す。特定の実施形態において、対象内に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量の減少または増加の抑制（例えば、増加速度の減少）は、対象の末梢（例えば、末梢循環系）に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量を指す。特定の実施形態において、対象内に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量の減少または増加の抑制（例えば、増加速度の減少）は、対象の脳中に存在、蓄積、凝集、または沈着したα－シヌクレインの量を指す。いくつかの実施形態では、還元されたα－シヌクレインは、病理学的形態のα－シヌクレイン（例えば、腓骨α－シヌクレイン封入体、オリゴマーまたはフィブリル状α－シヌクレイン集合体、およびα－シヌクレインオリゴマーのプロトフィブリル状中間体）である。さらに他の実施形態では、神経変性疾患および／またはシヌクレイノパチーの病理学的指標が減少される。
【0029】
プラシネズマブ（ＰＲＸ００２／ＲＧ７９３５）は、マウス親抗体９Ｅ４に由来する免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）クラスのヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ヒトαシヌクレインのＣ末端のエピトープ（アミノ酸１１８～１２６）に対して向けられている。プラシネズマブは、生化学的および生物物理学的実験において、可溶性および不溶性形態のヒトα－シヌクレインの両方に結合し、単量体形態のα－シヌクレインよりも凝集体に対してより高い相対的親和性／結合力を有する。細胞培養物において、プラシネズマブはαシヌクレインの細胞間伝達を効果的にブロックする。プラシネズマブは、配列番号１の重鎖可変領域および配列番号４の軽鎖可変領域を含む。マウス９Ｅ４抗体の他の例示的なヒト化形態は、３つの例示的なヒト化軽鎖成熟可変領域（配列番号２、３）および４つの例示的なヒト化重鎖成熟可変領域（配列番号５、６、７）を含む。例示的な軽鎖および重鎖の成熟可変領域は、任意の組み合わせで一対にされ得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／０６４０５３を参照のこと。本明細書で実証されているように、プラシネズマブは、早期パーキンソン病患者において複数の臨床エンドポイントに対する有効性のシグナルを実証した疾患修飾の可能性のある最初の抗αシヌクレイン抗体である。
【0030】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩは、パーキンソン病に関連する運動症状を評価する運動機能の臨床検査である。１つの態様では、プラシネズマブは、パーキンソン病を有する対象またはそのリスクのある対象における運動機能の低下を低減するために使用することができ、これは、本開示のデバイスおよび方法を用いて測定およびモニタリングされ得る。
【0031】
測定およびモニタリングは、プラシネズマブによる治療前または治療中に開始でき、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩによって測定される運動機能の１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％； １０１％、１０２％、１０３％、１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、もしくは１４０％、または少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％、少なくとも１０１％、少なくとも１０２％、少なくとも１０３％、少なくとも１０４％、少なくとも１０５％、少なくとも１０６％、少なくとも１０７％、少なくとも１０８％、少なくとも１０９％、少なくとも１１０％、少なくとも１１１％、少なくとも１１２％、少なくとも１１３％、少なくとも１１４％、少なくとも１１５％、少なくとも１１６％、少なくとも１１７％、少なくとも１１８％、少なくとも１１９％、少なくとも１２０％、少なくとも１２１％、少なくとも１２２％、少なくとも１２３％、少なくとも１２４％、少なくとも１２５％、少なくとも１２６％、少なくとも１２７％、少なくとも１２８％、少なくとも１２９％、少なくとも１３０％、少なくとも１３１％、少なくとも１３２％、少なくとも１３３％、少なくとも１３４％、少なくとも１３５％、少なくとも１３６％、少なくとも１３７％、少なくとも１３８％、少なくとも１３９％、もしくは少なくとも１４０％の低下を示すために使用され得る。
【0032】
別の態様において、本開示の方法およびデバイスは、プラシネズマブが、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央評価アセスメントにおいて治療１年後にプラセボに対して３５％、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの施設評価アセスメントにおいて治療１年後にプラセボに対して２５％、運動機能の低下を低減するかどうかを測定およびモニタリングするために使用され得る。さらに、このデバイスおよび方法は、プラシネズマブが、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの臨床運動検査の成分として評価されるパーキンソン病の主症状の１つである運動緩慢を改善できることを示すために使用され得る。
【0033】
１つの態様において、本開示の方法およびデバイスは、パーキンソン病を有するか、またはパーキンソン病のリスクを有する対象において、プラシネズマブまたは他の療法が運動機能を維持するか、または運動進行の臨床的に意味のある悪化までの時間を遅延させるかどうかを決定するために使用され得る。このデバイスおよび方法は、パーキンソン病の進行の低減、例えば、臨床的に意味のある運動進行の悪化までの遅延時間を測定するか、または測定を支援することができる。疾患の進行の低減は、例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩで少なくとも５ポイントの進行までの時間を延長することによって実証され得る。
【0034】
本開示の様々な態様において、プラシネズマブのレジメンは、３～５週間の間隔での１０００～５０００ｍｇのプラシネズマブを含む。
【0035】
本開示の別の態様において、デバイスおよび方法は、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ運動検査スコアの改善、および／または発話、表情、硬直、指のタッピング、手の動作、手の回内－回外動作、足指のタッピング、足の敏捷性、椅子からの立ち上がり、歩行、歩行のすくみ、姿勢の安定性、姿勢、身体の運動緩慢、手の振戦、安静時振戦の振幅、安静時振戦の不変性、またはホーン・ヤール重症度のうちの１つ以上の改善を示し得る。さらに、本開示のデバイスおよび方法は、治療１年後にプラセボに対して、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、または少なくとも４０％の運動緩慢における改善を示すことができる。運動機能の測定値は、例えば、８０％の運動緩慢特徴および２０％の安静時振戦特徴、またはそれらの同様の組み合わせから構築された複合スコアを含むデジタル運動スコアによって決定されるような、運動機能に関する陽性シグナルによっても決定され得る。
【0036】
パーキンソン病患者における運動機能の遠隔モニタリング
プラシネズマブ療法による治療は、治療を受けている対象の動作の変化をモニタリングすることを伴い得る。モニタリングは、治療開始前後の運動機能の少なくとも１つの特徴の評価が含んでいてもよい。モニタリングは、治療に反応した動作障害の低減を指し示すことができ、これは、治療開始前との比較であってもよいし、または少なくとも、対象の以前の低下率または免疫療法を受けていない対照患者における低下率との比較で低下率の低減を指し示す。これとは別に、対象は、自律神経機能不全、胃腸機能不全、幻覚、または他の徴候もしくは症状のうち１つ以上の精神症状の変化についても、モニタリングされ得る。
プラシネズマブ療法による治療は、治療を受けている対象の動作の変化をモニタリングすることを伴い得る。モニタリングは、治療開始前後の運動機能の少なくとも１つの特徴の評価が含んでいてもよい。モニタリングは、治療に反応した動作障害の低減を指し示すことができ、これは、治療開始前との比較であってもよいし、または少なくとも、対象の以前の低下率または免疫療法を受けていない対照患者における低下率との比較で低下率の低減を指し示す。これとは別に、対象は、自律神経機能不全、胃腸機能不全、幻覚、または他の徴候もしくは症状のうち１つ以上の精神症状の変化についても、モニタリングされ得る。
【0037】
対象の症状、例えば振戦、硬直、動作緩慢などの運動症状が、モニタリングされてもよい。対象の運動症状を評価および定量化するために、ウェアラブルシステムまたは身体装着センサーが使用されてもよい。「身体装着センサー」は、実験室環境または自由生活条件で使用されうる。Ｄｅｌ Ｄｉｎら、Ｊ．ｏｆ ＮｅｕｒｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ、２０１６年１３：４６を参照。
【0038】
対象は、モバイルデバイスベースのモニタリングを使用してモニタリングされうる。モバイルデバイスは、スマートフォン、スマートウォッチ、ウェアラブルセンサー、ポータブルマルチメディアデバイス、またはタブレットコンピュータであってもよい。モバイルデバイスに内蔵されたセンサーを使用して、対象の日常活動が記録されうる。対象は、日々の活動を記録するためにモバイルデバイスを携帯しうる。モバイルデバイスベースの評価およびセンサーは、例えば、パーキンソン病の治療を受けている対象の歩行および可動性の遠隔的、受動的なモニタリングのために使用されうる。（例えば、Ｌｉｐｓｍｅｉｅｒ，Ｆ．ら、Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１７年；３２（ｓｕｐｐｌ ２）；Ｗ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、２０１７年ＩＥＥＥ／ＡＣＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＨＡＳＥ）、フィラデルフィア、ペンシルベニア、２０１７年、ｐｐ．２４９～２５０を参照）。センサーデータは、機械学習ベースの活動プロファイリングによって分析されうる。歩行および可動性は、パーキンソン病の重症度を評価するためにクリニックで使用されるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳと比較または相関付けられうる。
【0039】
モバイルデバイスベースのモニタリングは、（ａ）パーキンソン病を有するか、または有する疑いのある対象の動作障害に関連する、デバイスの内部および／または外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを患者に提供することを含みうる。対象が一連の動作を経験して、動作障害がある場合にそれを明らかにすると、デバイスの内部または外部のセンサーが動作に関連するデータを取得できる。
【0040】
内部または外部センサーの例は、例えば、ジャイロスコープ、加速度計、重力計、カメラ、受動的赤外線センサー、ならびに／または他のハードウェアおよび付随のソフトウェアを含みうる。いくつかの例では、特定のセンサーについて関連するハードウェアは、付随するソフトウェアと共にモバイルデバイス上またはモバイルデバイス内に配置され得る。他の例では、関連するハードウェアは、モバイルデバイスから遠隔に配置され得るが、モバイルデバイスと有線または無線で通信して、センサーとモバイルデバイスとの間のデータ交換を容易にすることができる。
【0041】
取得されたデータは、モバイルデバイスから収集および送信されてもよく、これは、対象から取得されたデータを対照データと比較して、対象における動作障害の存在または程度を評価することを可能とする。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスは、対象の上肢および下肢に取り付けられた少なくとも２つの外部センサーからデータを受信および送信するようにプログラムされている。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスが、対象の上肢および下肢のセンサーからデータを取得する。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、モバイルデバイスは対象によって携帯され、内部センサーからデータを取得する。一部のモバイルデバイスベースのモニタリングでは、一連の動作は、デバイスをタッピングすること、座ること、および立つことを含む。
【0042】
モバイルデバイスは、患者からの能動的または受動的な動作を送信しうる。したがって、本開示の様々な態様は、プラシネズマブ療法に応答したパーキンソン病（ＰＤ）患者の運動機能をモニタリングするための方法を含む。本方法は、（ａ）プラシネズマブ療法で患者を治療すること；（ｂ）患者の受動的および／もしくは能動的な動作を測定する、デバイスの内部および／もしくは外部のセンサーから取得されたデータを受信および送信するようにプログラムされたモバイルデバイスを患者に提供すること；（ｃ）モバイルデバイスから送信されたデータを収集すること；ならびに（ｄ）対象における動作障害の存在もしくは程度を評価するために患者から取得されたデータを対照データと比較すること、および／または、患者の能動的もしくは受動的運動機能における変化を同定するのに十分な期間、患者から取得されたデータをモニタリングすることを含む。
【0043】
患者からの受動的または能動的な動作データは、患者の動作の以下の特徴の１つ以上を含んでいてもよく、これは、患者の最も影響を受けていない側と最も影響を受けている側、またはその両方から独立して収集されうる：
（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値：
（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、
（ｃ）バランステストにおけるジャーク、
（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、
（ｅ）持続発声における音声のジッター、
（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数。
（ｇ）高速タッピング変動性、
（ｈ）ハンドターンの最高速度、
（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、ならびに
（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値。
（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値：
（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、
（ｃ）バランステストにおけるジャーク、
（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、
（ｅ）持続発声における音声のジッター、
（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数。
（ｇ）高速タッピング変動性、
（ｈ）ハンドターンの最高速度、
（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、ならびに
（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値。
【0044】
デバイスから収集された動作データは、患者のＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスコア、特にＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ、またはＵＰＤＲＳパートＩＩＩのうちの１つ以上と比較または相関付けされうる。
【0045】
本デバイスを使用して、患者の運動機能に対するプラシネズマブ療法の影響を決定するために、数日、数週間、数カ月、または数年にわたって、患者の能動的または受動的な動作がモニタリングされうる。例えば、患者の能動的または受動的な運動機能の変化を同定するのに十分な期間は、４週間、８週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４２週間、４６週間、または５２週間などの４～５２週間、またはそれ以上の期間を含みうる。
【0046】
パーキンソン病の診断基準
本方法は、一般に、資格のある医療従事者によってパーキンソン病と診断された対象、または遺伝的または生化学的マーカー、家族歴または疾患の前駆症状によって証明されるような、一般集団と比較してそのリスクが高い対象に対して行われる。そのような個体は、パーキンソン病の治療または予防のために事前に処方箋を受けた者を含む。パーキンソン病シヌクレイノパチーの診断は、ＤＳＭ－ＶまたはＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ、レビー小体型認知症協会、パーキンソン病学会などのような、パーキンソン病の可能性または蓋然性のための当技術分野で認識されている基準に基づくことができる。しかしながら、診断は、対象者がおそらくパーキンソン病であると担当医師が結論付けることを導く任意のパーキンソン病の徴候または症状の存在に基づくこともあり得る。ＰＤの可能性または蓋然性を診断するための例示的な基準を以下に示す。
グループＡ：安静時振戦、運動緩慢、硬直、および非対称発症
グループＢの特徴：代替診断を示唆
発症後の最初の３年間における顕著な姿勢の不安定性
最初の３年間におけるすくみ現象
最初の３年間における薬とは無関係の幻覚
運動症状に先立つ、または最初の１年以内の認知症
核上性注視麻痺（上方注視の制限以外）または垂直サッケードの遅延
薬とは無関係の重度の症候性自律神経失調症
本方法は、一般に、資格のある医療従事者によってパーキンソン病と診断された対象、または遺伝的または生化学的マーカー、家族歴または疾患の前駆症状によって証明されるような、一般集団と比較してそのリスクが高い対象に対して行われる。そのような個体は、パーキンソン病の治療または予防のために事前に処方箋を受けた者を含む。パーキンソン病シヌクレイノパチーの診断は、ＤＳＭ－ＶまたはＤＳＭ ＩＶ－ＴＲ、レビー小体型認知症協会、パーキンソン病学会などのような、パーキンソン病の可能性または蓋然性のための当技術分野で認識されている基準に基づくことができる。しかしながら、診断は、対象者がおそらくパーキンソン病であると担当医師が結論付けることを導く任意のパーキンソン病の徴候または症状の存在に基づくこともあり得る。ＰＤの可能性または蓋然性を診断するための例示的な基準を以下に示す。
グループＡ：安静時振戦、運動緩慢、硬直、および非対称発症
グループＢの特徴：代替診断を示唆
発症後の最初の３年間における顕著な姿勢の不安定性
最初の３年間におけるすくみ現象
最初の３年間における薬とは無関係の幻覚
運動症状に先立つ、または最初の１年以内の認知症
核上性注視麻痺（上方注視の制限以外）または垂直サッケードの遅延
薬とは無関係の重度の症候性自律神経失調症
【0047】
パーキンソニズムを生じることが知られており、対象の症状と妥当に結びつけられる状態の考証（適切な位置にある局所性脳病変または過去６カ月以内の神経遮断薬の使用など）。
パーキンソン病の診断の可能性に関する基準は、以下を含む：グループＡの４つの特徴のうち少なくとも２つが存在する；これらのうち少なくとも１つが振戦もしくは運動緩慢であり、グループＢの特徴が存在しないか、または症状が出てから３年未満であり、グループＢの特徴が現在まで存在しないかのいずれか；ならびにレボドパもしくはドーパミンアゴニストに対する実質的かつ持続的な反応が記録されているか、対象がレボドパもしくはドーパミンアゴニストの適切な治験を受けていないかのいずれか。
パーキンソン病の診断の可能性に関する基準は、以下を含む：グループＡの４つの特徴のうち少なくとも２つが存在する；これらのうち少なくとも１つが振戦もしくは運動緩慢であり、グループＢの特徴が存在しないか、または症状が出てから３年未満であり、グループＢの特徴が現在まで存在しないかのいずれか；ならびにレボドパもしくはドーパミンアゴニストに対する実質的かつ持続的な反応が記録されているか、対象がレボドパもしくはドーパミンアゴニストの適切な治験を受けていないかのいずれか。
【0048】
パーキンソン病の蓋然性の診断の基準は、以下を含む：グループＡの少なくとも３つもしくは４つの特徴が存在し、グループＢの特徴がいずれも存在せず、レボドパもしくはドーパミンアゴニストに対する実質的かつ持続的な反応が記録されている。
【0049】
治療レジメン
治療的用途では、抗体は、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の改善またはさらなる悪化を少なくとも阻害するために効果的であることが知られているか、または疑われるレジメン（投与の用量、頻度および経路）で、ＰＤと診断された対象に投与される。予防的用途では、シヌクレイノパチーのリスクが高いが、疾患と診断されるのに十分な症状をまだ有していない対象に対して、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の開始を阻害または遅延させるのに有効であることが知られているか、または疑われるレジメンで抗体が投与される。
治療的用途では、抗体は、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の改善またはさらなる悪化を少なくとも阻害するために効果的であることが知られているか、または疑われるレジメン（投与の用量、頻度および経路）で、ＰＤと診断された対象に投与される。予防的用途では、シヌクレイノパチーのリスクが高いが、疾患と診断されるのに十分な症状をまだ有していない対象に対して、疾患の少なくとも１つの徴候または症状の開始を阻害または遅延させるのに有効であることが知られているか、または疑われるレジメンで抗体が投与される。
【0050】
抗体の例示的な用量範囲は、４週間ごとといった３～５週間の間隔で静脈内投与される３０００～５０００ｍｇのα－シヌクレインに対する抗体である。一部の対象では、用量は３～５週間ごと、例えば、４週間ごとに３５００～４５００ｍｇである。対象は互いに同じ用量または（例えば、対象の体重に応じて）異なる用量を投与され得る。いくつかの方法では、対象は２つの固定用量のうちの１つを受ける。例えば、体重が６５ｋｇ未満の対象は３５００ｍｇを投与され、体重が６５ｋｇ以上の対象は４５００ｍｇを投与され得る。いくつかの方法において、少なくとも一部の対象に対する用量範囲は、４５～７５ｍｇ／ｋｇの範囲内、例えば、５０～７０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇまたは６５ｍｇ／ｋｇである。投与量は通常、２８日もしくは４週間ごと、または暦月ごとなど、３～５週間の間隔で複数回投与される。対象は、そのような間隔で少なくとも６、９、１２、または１８回の投与を受けるか、または状態の症状が持続している間、または対象の残りの人生にわたって投与され得る。いくつかのレジメンでは、２０００ｍｇの初回負荷用量が投与され、その後、意図された標的用量に達するまで、２０００ｍｇ以上であるが、意図された標的用量未満の範囲内で投与される。例えば、対象は、２０００ｍｇの初回負荷用量を受け、その後、３５００ｍｇの用量または４５００ｍｇの用量まで漸増され得る。漸増は、その後の単回の用量で行うことも、標的用量または標的範囲内の用量に到達するまで数回の用量にわたって徐々に増加させることもできる。例えば、対象は２０００ｍｇの初回用量を受け、その後、３５００ｍｇの後続の用量を投与され得る。あるいは、対象は２０００ｍｇの初回用量を受け、その後、２０００ｍｇ以上であるが３５００ｍｇ未満の１回以上の後続の用量、およびその後の３５００ｍｇの用量を投与され得る。同様に、対象は２０００ｍｇの初回用量を受け、その後、４５００ｍｇの後続の用量を投与され得る。あるいは、対象は、２０００ｍｇの初回用量を受け、その後、２０００ｍｇ以上であるが４５００ｍｇ未満の後続の用量および後続の４５００ｍｇの用量を投与され得る。いくつかのレジメンでは、対象は少なくとも５２週間にわたって４週間ごとに３０００～５０００ｍｇの抗体を静脈内に投与される。３５００～５０００ｍｇなどの特定の範囲内の用量での複数回のレジメンを受ける対象では、対象は各投薬において特定の範囲内の同一または異なる用量を投与され得る。いくつかのレジメンでは、対象は各投与時に特定の範囲内の同じ用量を投与される。
【0051】
別の例示的なレジメンでは、１３００～１７００ｍｇの用量の抗体が、３～５週間の間隔で対象に静脈内投与される。例示的な用量は１５００ｍｇである。対象は、例えば、対象の体重に基づいて、この範囲内の単一の固定用量または２つ以上の異なる用量を投与され得る。この範囲内で投与される一部の対象は、１８～２５ｍｇ／ｋｇ、例えば２０ｍｇ／ｋｇの抗体を投与される。他の方法と同様に、間隔は４週間ごとまたは暦月ごとなど、３～５週間であり得る。対象は、少なくとも６回、少なくとも９回、少なくとも１２回、または少なくとも１８回の投与を受けることができ、あるいは症状が残っている間、または対象の残りの人生にわたって、そのような間隔で投与され得る。
【0052】
いずれの治療レジメンも、治療を受けている対象の動作および／または認知障害の変化をモニタリングすることを伴い得る。好ましくは、そのようなモニタリングは、治療開始の前後に少なくとも１回の評価を含む。好ましくは、モニタリングは、治療に反応した動作および／または認知障害の低減を指し示し、これは、治療開始前との比較であるか、または少なくとも、対象の以前の低下率またはいかなる免疫療法も受けていない対照患者における低下率との比較で低下率の低減を指し示す。対象は、自律神経機能不全、胃腸機能不全、幻覚、または他の徴候もしくは症状のうち１つ以上の精神症状の変化についても、モニタリングされ得る。
【0053】
本レジメンは、治療される疾患の治療または予防に有効な別の薬剤と同時に施され得る。他の薬剤は、本明細書に記載の別の免疫療法剤、またはレボドパ、ベンザセリド、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、非麦角系ドーパミンアゴニスト、例えば、エンタコポンまたはトルコポンなどのカテコール－Ｏ－メチル（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、例えば、ラサガリン、アマンタジンなどのモノアミンオキシダーゼ（「ＭＡＯ」）阻害剤を含むパーキンソン病を治療するための他の薬剤であり得るが、あるいは抗コリン剤が本レジメンと組み合わせて使用され得る。一部のそのような他の薬剤は、原因因子に影響を与えることなく、疾患の１つ以上の症状を低減させる。
【実施例】
【0054】
実施例１．プラシネズマブの第ＩＩ相臨床試験
α－シヌクレイン抗体のプラシネズマブについて、パーキンソン病患者を対象とした第ＩＩ相試験が実施された（ＰＡＳＡＤＥＮＡ、ＮＣＴ０３１００１４９）。この試験には２つの治療群と１つの対照群がある。対象は１：１：１で各群にランダムに割り当てられ、Ｎ＝３１６である。試験の最初の段階は、５２週間の二重盲検治療であった。試験の最初の段階では、対象はパーキンソン病の他の治療（対症療法を含む）を受けていなかった。１つの治療群の対象には、４週間ごとに１５００ｍｇの固定用量の抗体（低用量）が静脈内投与された。もう一方の治療群の対象には、体重に応じて４週間ごとに３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの抗体（高用量）が静脈内投与され、６５ｋｇ未満の対象には低用量、６５ｋｇ以上の対象には高用量が用いられた。第２の群の対象には、２０００ｍｇの負荷用量が投与され、場合により、３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの標的用量に達するまで、２０００ｍｇ以上の用量での追加漸増投与が行われた。投与は１年間（５２週間）続けられた。その後、この試験には延長期間があり、当初プラセボ群に割り当てられた対象は最初の段階の２つの治療レジメンのうちの１つを受け、最初の段階で治療群に割り当てられた対象は以前と同じ治療を継続して受けた。試験の延長段階では、対象は、試験の抗体対象と同様にレボドパによる体系的な治療を受けてもよいとされたが、パーキンソン病の他の治療は受けていない。
α－シヌクレイン抗体のプラシネズマブについて、パーキンソン病患者を対象とした第ＩＩ相試験が実施された（ＰＡＳＡＤＥＮＡ、ＮＣＴ０３１００１４９）。この試験には２つの治療群と１つの対照群がある。対象は１：１：１で各群にランダムに割り当てられ、Ｎ＝３１６である。試験の最初の段階は、５２週間の二重盲検治療であった。試験の最初の段階では、対象はパーキンソン病の他の治療（対症療法を含む）を受けていなかった。１つの治療群の対象には、４週間ごとに１５００ｍｇの固定用量の抗体（低用量）が静脈内投与された。もう一方の治療群の対象には、体重に応じて４週間ごとに３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの抗体（高用量）が静脈内投与され、６５ｋｇ未満の対象には低用量、６５ｋｇ以上の対象には高用量が用いられた。第２の群の対象には、２０００ｍｇの負荷用量が投与され、場合により、３５００ｍｇまたは４５００ｍｇの標的用量に達するまで、２０００ｍｇ以上の用量での追加漸増投与が行われた。投与は１年間（５２週間）続けられた。その後、この試験には延長期間があり、当初プラセボ群に割り当てられた対象は最初の段階の２つの治療レジメンのうちの１つを受け、最初の段階で治療群に割り当てられた対象は以前と同じ治療を継続して受けた。試験の延長段階では、対象は、試験の抗体対象と同様にレボドパによる体系的な治療を受けてもよいとされたが、パーキンソン病の他の治療は受けていない。
【0055】
プラシネズマブは、一般に安全で良好な耐容性を示すことが見出され、報告された有害事象の大部分は軽度または中等度であり、プラセボと両治療群で同様であった。報告された有害事象（ＡＥ）の大部分（９２％）は軽度（グレード１～２）であった。グレード４のＡＥが１件報告されたが、試験薬とは無関係であると判断された。グレード５のＡＥは無かった（表２を参照）。
【0056】
目的：
主要目的は、ベースラインから未治療であるか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤による治療を受けている早期ＰＤ（Ｈ＆ＹステージＩ、ＩＩ）の参加者において、ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ総スコア（パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの合計）のベースラインからの変化により測定される、プラセボに対するプラシネズマブの５２週目の有効性を評価することであった。
主要目的は、ベースラインから未治療であるか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤による治療を受けている早期ＰＤ（Ｈ＆ＹステージＩ、ＩＩ）の参加者において、ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ総スコア（パートＩ、ＩＩおよびＩＩＩの合計）のベースラインからの変化により測定される、プラセボに対するプラシネズマブの５２週目の有効性を評価することであった。
【0057】
二次的な目的は、ベースラインから未治療であるか、またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤による治療を受けている早期ＰＤ（Ｈ＆ＹステージＩ、ＩＩ）の参加者において、以下について、プラセボに対するプラシネズマブの５２週目の有効性を評価することである：
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ；
・同側（臨床的に支配的な側）の被殻における単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ）によるドーパミントランスポーターのイメージング；
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）の総スコア；
・改善の臨床的全般印象（ＣＧＩ－Ｉ）；
・変化の患者全般の印象（ＰＧＩ－Ｃ）；
・シュワブとイングランドの日常生活活動（ＳＥ－ＡＤＬ）スコア；
・運動症状または非運動症状が悪化するまでの時間；および／または
・ドーパミン作動性ＰＤ治療（レボドパまたはドーパミンアゴニスト）の開始までの時間。
・ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ；
・同側（臨床的に支配的な側）の被殻における単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ）によるドーパミントランスポーターのイメージング；
・モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）の総スコア；
・改善の臨床的全般印象（ＣＧＩ－Ｉ）；
・変化の患者全般の印象（ＰＧＩ－Ｃ）；
・シュワブとイングランドの日常生活活動（ＳＥ－ＡＤＬ）スコア；
・運動症状または非運動症状が悪化するまでの時間；および／または
・ドーパミン作動性ＰＤ治療（レボドパまたはドーパミンアゴニスト）の開始までの時間。
【0058】
実施例２ プラシネズマブで治療されたパーキンソン病患者は運動機能の改善を示す
実施例１の試験は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ総スコアにおける変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８）。しかしながら、５２週目のプラセボに対するプラシネズマブ治療患者におけるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのベースラインからの変化において、驚くべき有効性のシグナルが観察された。プラシネズマブ治療を受けた患者では、１年後にプラセボと比較して運動機能の低下が減少しており、早期のパーキンソン病の患者において臨床的に意味のある運動進行の悪化までの時間を遅らせることが実証された。
実施例１の試験は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ総スコアにおける変化の主要評価項目を満たさなかった（図１；－２１．５％低用量：－２．０２ ８０％ＣＩ－４．２１、－０．１８；－６．６％高用量：－０．６２ ８０％ＣＩ－２．８２、－１．５８）。しかしながら、５２週目のプラセボに対するプラシネズマブ治療患者におけるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩのベースラインからの変化において、驚くべき有効性のシグナルが観察された。プラシネズマブ治療を受けた患者では、１年後にプラセボと比較して運動機能の低下が減少しており、早期のパーキンソン病の患者において臨床的に意味のある運動進行の悪化までの時間を遅らせることが実証された。
【0059】
ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ施設評価を使用して、患者は運動機能の低下の低減を実証した（図２Ａ；プール用量レベル：－２５．０％、－１．４４、８０％ＣＩ＝（－２．８３、－０．０６）；低用量レベル：－３３．８％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．４９、－０．２７）；および高用量レベル：－１８．２％、－１．０２、８０％ＣＩ＝（－２．６４、０．６１））。
【0060】
プラシネズマブはまた、運動機能の臨床的検査であるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩの中央評価アセスメントにおいて、１年間の治療後にプラセボと比較して運動機能の低下を３５％低減させた（図２Ｂ；プール用量レベル：－３５．０％、－１．８８、８０％ＣＩ＝（－３．３１、－０．４５）、低用量レベル：－４５．４％、－２．４４、８０％ＣＩ＝（－４．０９、－０．７８）；および高用量レベル：－２４．７％、－１．３３、８０％ＣＩ＝（－２．９９、０．３４））。
【0061】
さらに、プラシネズマブ治療は、１年間にＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩで少なくとも５段階進行するまでの時間の施設評価アセスメントにおいて、臨床的に意味のある運動進行の悪化までの時間のプラセボに対する遅延によって実証されたように、プラシネズマブ治療患者の疾患進行の低減をもたらし、ハザード比は０．８２であった（図３）。
【0062】
有効性のシグナルは、施設評価によって、５２週目におけるプラシネズマブ治療を受けた患者とプラセボの運動緩慢のベースラインからの変化について観察された（プール用量レベル：－２７．０％、－０．７５、８０％ＣＩ＝（－１．６２、０．１１）；低用量レベル：－３８．３％、－１．０７、８０％ＣＩ＝（－２．０７、－０．０７）；および高用量レベル：－１５．７％、－０．４４、８０％ＣＩ＝（－１．４５、０．５６））（図４）。運動緩慢は、パーキンソン病の主症状の１つであり、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ臨床運動検査の成分として評価される。
【0063】
実施例３．スマートフォンのセンサーを使用した第Ｉ相α－シヌクレイン抗体臨床試験における早期パーキンソン病患者の可動性の受動的モニタリング
早期のパーキンソン病（ＰＤ）患者の歩行と可動性が、スマートフォンベースの受動的モニタリングを使用して測定された。配列番号１０で指定される重鎖可変領域と配列番号９で指定される軽鎖可変領域を有するα－シヌクレイン抗体の複数漸増用量臨床試験では、４４人のＰＤ患者と３５人の年齢と性別をマッチさせた健常者が、それぞれ最長２４週間および最長６週間、スマートフォンベースの評価を行った。（Ｌｉｐｓｍｅｉｅｒ，Ｆ．ら、Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１７年；３２（ｓｕｐｐｌ ２）；Ｗ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、２０１７年ＩＥＥＥ／ＡＣＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＨＡＳＥ）、フィラデルフィア、ペンシルベニア、２０１７年、ｐｐ．２４９～２５０）。
早期のパーキンソン病（ＰＤ）患者の歩行と可動性が、スマートフォンベースの受動的モニタリングを使用して測定された。配列番号１０で指定される重鎖可変領域と配列番号９で指定される軽鎖可変領域を有するα－シヌクレイン抗体の複数漸増用量臨床試験では、４４人のＰＤ患者と３５人の年齢と性別をマッチさせた健常者が、それぞれ最長２４週間および最長６週間、スマートフォンベースの評価を行った。（Ｌｉｐｓｍｅｉｅｒ，Ｆ．ら、Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１７年；３２（ｓｕｐｐｌ ２）；Ｗ．Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、２０１７年ＩＥＥＥ／ＡＣＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＣＨＡＳＥ）、フィラデルフィア、ペンシルベニア、２０１７年、ｐｐ．２４９～２５０）。
【0064】
「受動的モニタリング」では、対象は日常生活の一部としてスマートフォンを携帯し、スマートフォン内のセンサーが継続的に動作データを記録した。合計で３０，０００時間以上の受動的モニタリングデータが収集された。センサーシグナルを活動プロファイルに分類するために、以前に公開されたデータに基づいてトレーニングされたディープニューラルネットワーク（ＤＮＮ）を使用して、人間活動認識（ＨＡＲ）モデルが構築された。ＨＡＲモデルによって決定された参加者の活動プロファイルは、ＰＤ患者と健常対照者との間で、歩行時間の割合と対象が姿勢（座位と立位）を変える頻度において有意差を示した。
【0065】
この分析は、ＨＣコホートとＰＤコホート間の差異を調査することのみに焦点を当てており、抗体関連の影響には注目していない。合計で、ＰＤコホートでは２４，１０４時間、ＨＣコホートでは８，６１４時間の受動的モニタリングデータが記録された。Ｒａｉ，Ａ．ら（ＭｏｂｉＣｏｍ’１２、Ａｕｇｕｓｔ ２２～２６、２０１２年）のアプローチに従い、３０分以上ユークリッドノルムの標準偏差が０．０３ｍ／ｓ２未満である場合は、その期間は対象がスマートフォンを携帯していない可能性が高いため、加速度センサーのデータがフィルタリングで除外された。この工程は、受動的モニタリングデータの１４％を取り除いた。
【0066】
９層のニューラルネットワークモデル構造が使用された。同様の構造が以前にＨＡＲに使用されており、従来的な機械学習方法よりも優れた性能を発揮することが示されている（Ｆ．Ｊ．ＯｒｄｏｎｅｚとＤ．Ｒｏｇｇｅｎ、Ｓｅｎｓｏｒｓ ２０１６年、１６、１１５）。ＨＡＲモデルは、２つの公開データセット（Ｇ．Ｍ．ＷｅｉｓｓとＪ．Ｗ．Ｌｏｃｋｈａｒｔ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＡＡＡＩ－１２ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｃｏｎｔｅｘｔ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｌａｎｇｕａｇｅｓ、トロント、カナダ、２０１２年；Ａ．Ｓｔｉｓｅｎら、１３ｔｈ ＡＣＭ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｅｍｂｅｄｄｅｄ Ｎｅｔｗｏｒｋｅｄ Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ソウル、韓国、２０１５年）を用いて、歩行、階段、ジョギング、座位、立位、および横臥の６つの活動を分類するように訓練された。連続的な加速度計データは、２０Ｈｚにダウンサンプリングされ、隣接する時間枠と７５％が重複する４秒の時間枠へと分割された。
【0067】
Ａ．人間活動認識性能の検証：
ＨＡＲモデルがセンサーデータを活動プロファイルに正確に変換できることを確認するために、まず、ホールドアウト法の検証セットにおいて、モデルの性能が分析された。ＨＡＲモデルは、９８％以上の精度で歩行活動（歩行、階段、ジョギング）と静止活動（座位、立位、横臥）を正確に区別することができた。試験データからのラベル付き歩行およびバランスデータに対する追加の検証でも、ＨＡＲモデルが歩行セグメントを９６．９％の精度で、バランスセグメントを９９．５％の精度でプロファイリングできることが示された。
ＨＡＲモデルがセンサーデータを活動プロファイルに正確に変換できることを確認するために、まず、ホールドアウト法の検証セットにおいて、モデルの性能が分析された。ＨＡＲモデルは、９８％以上の精度で歩行活動（歩行、階段、ジョギング）と静止活動（座位、立位、横臥）を正確に区別することができた。試験データからのラベル付き歩行およびバランスデータに対する追加の検証でも、ＨＡＲモデルが歩行セグメントを９６．９％の精度で、バランスセグメントを９９．５％の精度でプロファイリングできることが示された。
【0068】
Ｂ．活動プロファイルの比較
各対象の可動性が、対象が歩行活動（歩行、階段、ジョギング）に従事した時間の割合を、患者の総受動的モニタリングカバー時間に対して計算することによって定量化された。ＰＤコホートおよびＨＣコホートの総カバー範囲に対する異なる歩行活動の全体的な割合が計算された。ＰＤコホートでは、全カバー範囲にわたって９．７％の歩行幅の中央値が検出されたのに対し、ＨＣコホートでは１５．１％であった。ＨＣコホートはＰＤコホートよりも対象ごとの歩行活動レベルが有意に高く、マン・ホイットニー検定のＰ値は２．４３Ｅ－８であった。
各対象の可動性が、対象が歩行活動（歩行、階段、ジョギング）に従事した時間の割合を、患者の総受動的モニタリングカバー時間に対して計算することによって定量化された。ＰＤコホートおよびＨＣコホートの総カバー範囲に対する異なる歩行活動の全体的な割合が計算された。ＰＤコホートでは、全カバー範囲にわたって９．７％の歩行幅の中央値が検出されたのに対し、ＨＣコホートでは１５．１％であった。ＨＣコホートはＰＤコホートよりも対象ごとの歩行活動レベルが有意に高く、マン・ホイットニー検定のＰ値は２．４３Ｅ－８であった。
【0069】
座位から立位、立位から座位の回数の比較
ＰＤの機能的影響の１つの現れは、座位から立位および立位から座位（ＳＴＳ）のイベントにあることが観察されている（Ａ．Ｚｉｊｌｓｔｒａら、Ｊ．ＮｅｕｒｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ２０１２年、９：７５）。活動プロファイルから、各対象のカバー範囲で正規化されたＳＴＳイベントが計算された。ＰＤ患者の１時間当たりのＳＴＳ数の中央値は１．４４であり、ＨＣ対象の１．７４よりも有意に低かった。２群間のマン・ホイットニー検定のＰ値は１．６０Ｅ－８であった。
ＰＤの機能的影響の１つの現れは、座位から立位および立位から座位（ＳＴＳ）のイベントにあることが観察されている（Ａ．Ｚｉｊｌｓｔｒａら、Ｊ．ＮｅｕｒｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ２０１２年、９：７５）。活動プロファイルから、各対象のカバー範囲で正規化されたＳＴＳイベントが計算された。ＰＤ患者の１時間当たりのＳＴＳ数の中央値は１．４４であり、ＨＣ対象の１．７４よりも有意に低かった。２群間のマン・ホイットニー検定のＰ値は１．６０Ｅ－８であった。
【0070】
この試験の結果は、スマートフォンベースの受動的モニタリングを使用して、早期のＰＤ患者の歩行および可動性を測定することが実現可能であることを反映している。受動的モニタリング中に収集されたセンサーデータは、これまでアクセスできなかった、患者の日常の行動および機能に関する生態学的に有効な洞察を提供する。ＰＤ患者と健康な対照（ＨＣ）との間に有意な差が観察された。
【0071】
実施例４：ＰＤ患者における運動徴候進行の勾配の出現をモニタリングする５２週間の試験
実施例１の試験は、ＰＤ患者における受動的および能動的な運動徴候進行勾配の出現のモニタリングを含んでいた。
実施例１の試験は、ＰＤ患者における受動的および能動的な運動徴候進行勾配の出現のモニタリングを含んでいた。
【0072】
表１に同定されている患者集団において、スマートフォンを使用して、事前に特定された計１７個のセンサー機能が５２週間にわたって隔週ベースで測定された。５２週間の試験全体にわたり、各２週間の時間枠内の全てのデータポイントにわたってセンサーの特徴が集計された（中央値）。２週間の期間に収集された特徴のデータが３未満の場合、患者データは欠損として同定された。
【0073】
特徴は、能動的および受動的なモニタリングから、タスク／側面ごとに１つずつモニタリングされた。センサーの特徴は以下を含む：（ａ）受動的にモニタリングされる身振りのジェスチャパワーの中央値：（ｂ）Ｕターンテストおよび受動的にモニタリングされた歩行における回転速度の中央値、（ｃ）バランステストにおけるジャーク、（ｄ）発話テストにおけるメル周波数ケプストラム２、（ｅ）持続発声における音声のジッター、（ｆ）記号数字モダリティテストにおける正解数。最も影響を受けていない側と最も影響を受けている側について、以下の特徴が個別にモニタリングされた：（ｇ）高速タッピング変動性、（ｈ）ハンドターンの最高速度、（ｉ）図形描画タスクにおけるスパイラルセレリティ、および（ｊ）安静時および姿勢振戦タスクにおけるエネルギーの二乗中央値。
【0074】
データは、症候性ＰＤ治療の開始時に検閲され、プラシネズマブ治療群が組み合わせられた（「プール」）。ベースラインからの変化のランダムな勾配（２週間ごと）により、線形混合効果（ＬＭＥ）モデルが決定された。共変量は、ベースラインのＭＡＯ－Ｂｉ療法の有無；年齢；性別；同側被殻におけるベースラインＤａＴ－ＳＰＥＣＴ特異的結合比を含む。α＝０．２、β＝０．８；多重比較正解率＝１５％偽発見率（ＦＤＲ）。正規分布しない残差は、反復測定による混合モデル（ＭＭＲＭ）を通知する。
【0075】
表３は、プラシネズマブ治療が上肢運動緩慢の進行の減少と関連していることを反映している。
【0076】
これらの結果は、早期のＰＤにおけるモバイルアプリケーションを介した毎日の定量化が、運動緩慢の進行における勾配の相違を実証できることを示している。図５および６は、プラシネズマブで治療された患者が、プラセボで治療された患者よりも運動緩慢の進行が少なかったことを示している。図５は、影響が最も少ない側でのタッピング速度の変動性に関するモニタリング結果を示している（２以下のＦＤＲ）。図６は、ハンドジェスチャパワーを受動的にモニタリングした結果を示している（２以下のＦＤＲ）。これらの結果は、プラシネズマブ治療を受けた患者ではＰＤの進行が緩徐であった（例えば、運動機能が維持されたか、または低下が緩徐であった）ことを示した、運動機能を評価する他の測定値（例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩＩ）とも一致している。結果として、運動機能をモニタリングするこれらの方法は、プラシネズマブで治療されている患者をモニタリングするために使用され得る。
【0077】
これらの結果は、ＰＤの中核的徴候のＤＨＴＴ測定を遠隔的、継続的かつ客観的に行うことで、運動徴候進行の勾配のモデル化が可能になることを示している。
【0078】
実施例５：ＰＡＳＡＤＥＮＡデジタル運動スコアの生成および分析
実施例１の試験から、運動緩慢の測定値（振戦／運動緩慢、振戦のみ、硬直および姿勢の不安定性、ならびに認知）を評価するために、入力面（例えば、画面）と内部センサーを利用して、スマートフォン上で毎日の運動テストを完了した患者の結果を組み合わせて、「デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコア」が生成された。頻繁なテストは、主に運動緩慢の測定値を反映した運動進行の勾配のモデル化を可能にした。この混合モデルは、低用量群と高用量群の両方で、デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコアによって測定される運動進行の低減を示した（プラセボと比較）。
実施例１の試験から、運動緩慢の測定値（振戦／運動緩慢、振戦のみ、硬直および姿勢の不安定性、ならびに認知）を評価するために、入力面（例えば、画面）と内部センサーを利用して、スマートフォン上で毎日の運動テストを完了した患者の結果を組み合わせて、「デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコア」が生成された。頻繁なテストは、主に運動緩慢の測定値を反映した運動進行の勾配のモデル化を可能にした。この混合モデルは、低用量群と高用量群の両方で、デジタルＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコアによって測定される運動進行の低減を示した（プラセボと比較）。
【0079】
プールされた総集団において、１年間の治療期間の間に、プラセボと比較して、パサデナＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコアの低下における２５．０％の低減が観察された。低用量の影響は、低下が３０．３％低減し、より強固であるように見えた；一方、より高用量では、１年後における低下が２１．５％低減したことが実証された（図８Ａを参照；プール用量レベル：－２５．０％、－０．０３０、８０％ＣＩ＝（－０．０５０、－０．０１０）；低用量レベル：－３０．３％、－０．０４０、８０％ＣＩ＝（－０．０６３、－０．０１７）；高用量レベル：－２１．５％、－０．０２９、８０％ＣＩ＝（－０．０５２、－０．００６））。
【0080】
ＭＡＯ－Ｂ阻害剤で治療されたサブグループでは、１年間の治療期間の間に、プラセボと比較してＰＡＳＡＤＥＮＡデジタル運動スコアの低下が２６．０％低減したことが観察された。低用量の影響は、低下が３１．０％低減し、より強固であるように見えた；一方、より高用量では１年後における低下が２０．９％低減したことが実証された（図８Ｂを参照、プール用量レベル：－２６．０％、－０．０３２、８０％ＣＩ＝（－０．０６２、－０．００３）；低用量レベル：－３１．０％、－０．０３９、８０％ＣＩ＝（－０．０７２、－０．０４９）；高用量レベル：－２０．９％、－０．０２６、８０％ＣＩ＝（－．０．０６０、０．００８））。
【0081】
びまん性悪性サブグループでは、１年間の治療期間の間に、プラセボと比較してＰＡＳＡＤＥＮＡ運動スコアの低下が３５．７％低減したことが観察された。低用量の影響は、低下が２５．２％低減し、強固でないように見えた；一方、高用量では１年後における低下が４６．２％低減したことが実証された（図８Ｃを参照、プール用量レベル：－３５．７％、－０．０５５、８０％ＣＩ＝（－０．１０５、－０．００５）；低用量レベル：－２５．２％、－０．０３９、８０％ＣＩ＝（－０．０９４、０．０１７）；高用量レベル：－４６．２％、－０．０７１、８０％ＣＩ＝（－０．１２６、－０．０１７））。
【0082】
図７Ａ～７Ｃに示されているように、症候性ＰＤの治療を開始した患者の貢献は、症候性ＰＤの治療が開始される前の最後の来院までである。バーは８０％ＣＩを表している。推定値は、以下の共変量を含むＭＭＲＭに基づいている：ベースライン時のＭＡＯ－Ｂ阻害剤（有り／無し）、治療、週、年齢６０歳未満対６０歳以上、性別、ＤａＴ－ＳＰＥＣＴ被殻結合比（最も臨床的に影響を受けている側の対側）、ベースラインＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ対応エンドポイント。プール用量分析は、事前に特定された探索的分析である。６５ｋｇ以上は４５００ｍｇ；６５ｋｇ未満は３５００ｍｇ。
【0083】
配列
配列番号１は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ３可変領域である。
配列番号１は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ３可変領域である。
【0084】
配列番号２は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ１可変領域である。
【0085】
配列番号３は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＬｖ２（復帰変異無し）可変領域である。
【0086】
配列番号４は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ３可変領域である。
【0087】
配列番号５は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ１可変領域である。
【0088】
配列番号６は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ２可変領域である。
【0089】
配列番号７は、Ｈｕ９Ｅ４ＶＨｖ４（復帰変異無し）可変領域である。
【0090】
配列番号８は、天然ヒト野生型α－シヌクレインのアミノ酸配列である。
【0091】
配列番号９は、プラシネズマブの軽鎖のアミノ酸配列である。
【0092】
配列番号１０は、プラシネズマブの重鎖のアミノ酸配列である。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【配列表】
【国際調査報告】