特表 2024-511653 低溶解性医薬の連続加熱溶融造粒のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-14

(54)【発明の名称】低溶解性医薬の連続加熱溶融造粒のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/32 20060101AFI20240307BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240307BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240307BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20240307BHJP

【ＦＩ】

A61K47/32

A61K9/16

A61K9/20

A61K31/496

A61P31/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560469

(86)(22)【出願日】2022-03-31

(85)【翻訳文提出日】2023-11-28

(86)【国際出願番号】 EP2022058528

(87)【国際公開番号】W WO2022207775

(87)【国際公開日】2022-10-06

(31)【優先権主張番号】21166645.8

(32)【優先日】2021-04-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591032596

【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ

【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ－６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】110003971

【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】キピング，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】バウワー，フィン

(72)【発明者】

【氏名】ディ ギャロ，ニコール

(72)【発明者】

【氏名】クヌッテル，アニャーナディーン

(72)【発明者】

【氏名】エリア，アレッサンドロ ジュゼッペ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076CC31

4C076EE06A

4C076FF31

4C076FF33

4C076GG03

4C076GG12

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA05

4C086NA12

4C086ZB32

(57)【要約】

本発明は、溶融造粒プロセスにおいて、ポリマーを活性医薬成分とともに充填するプロセス、およびその調製された生成物に、関する。より具体的に言うと、本発明は、少なくとも１つの活性医薬成分およびポリビニルアルコールを含有する顆粒を、調製するプロセスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次のステップを含む溶融造粒プロセスにおけるポリマーを活性医薬成分とともに装填するプロセス：
a)押出機の加熱スクリューバレル中の少なくとも１つの活性医薬成分およびポリビニルアルコールを含む混合物をこねること、ここで、スクリューバレルの長さに沿った少なくとも１つのゾーンにおける温度は、こねられた混合物を形成するために、少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上であり、および、ポリビニルアルコールの分解温度の下であり、および
b)こねられた混合物を、アウトレットを通して移動すること。

【請求項2】

アウトレットが、混合物の上への圧力を発揮しない、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

顆粒中の活性医薬成分が、ポリビニルアルコール中で、アモルファス形態において分散する、請求項１または２に記載のプロセス。

【請求項4】

スクリューバレルに沿って少なくとも１つのゾーンにおける温度が、少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上であり、およびポリビニルアルコールの融解温度の下であり、およびここで、こねられた混合物が、アウトレットを通して移動されて顆粒を得る、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項5】

造粒プロセスが、ツイン－スクリュー溶融造粒プロセスである、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

ポリビニルアルコールが、７２％～９０％の加水分解度、および２ｍＰａｓ～４０ｍＰａｓの、２０℃粘度での４％溶液を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

ポリビニルアルコールが、ＰＶＡ ３－８０、ＰＶＡ ３－８１、ＰＶＡ ３－８２、ＰＶＡ ３－８３、ＰＶＡ ３－８５、ＰＶＡ ３－８８、ＰＶＡ ３－９８、ＰＶＡ ４－８８、ＰＶＡ ４－９８、ＰＶＡ ５－７４、ＰＶＡ ５－８２、ＰＶＡ ６－８８、ＰＶＡ ６－９８、ＰＶＡ ８－８８、ＰＶＡ １０－９８、ＰＶＡＰＶＡ １３－８８、ＰＶＡ １５－９９、ＰＶＡ １８－８８、ＰＶＡ ２０－９８、ＰＶＡ ２３－８８、ＰＶＡ ２６－８０、ＰＶＡ ２６－８８、ＰＶＡ ２８－９９、ＰＶＡ ３０－９８、ＰＶＡ ３０－９２、ＰＶＡ ３２－８８、およびＰＶＡ ４０－８８から成るリストから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

ポリビニルアルコールが、ＰＶＡ ４－８８である、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項9】

ポリビニルアルコールが、凍結粉砕される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

活性医薬成分が、１：９９～９０：１０の範囲におけるポリビニルアルコールに対する活性医薬成分の重量比において混合物中に存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

活性医薬成分が、水中で低い溶解度を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

顆粒が、さらに平均粒径５０μｍ～３００μｍの間に粉砕される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

顆粒が、さらにタブレット中へと処理される、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセスによって入手できる顆粒。

【請求項15】

請求項１３に記載のプロセスによって入手できるタブレット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、溶融造粒プロセスにおいて、ポリマーを活性医薬成分とともに充填するプロセス、およびその調製された生成物に、関する。より具体的に言うと、本発明は、少なくとも１つの活性医薬成分およびポリビニルアルコールを含有する顆粒を、調製するプロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

背景
活性医薬成分が、担体中に、均一な分散体または溶液として存在する場合に、医薬製剤の活性医薬成分のより一貫した投与速度を達成するために、それは、有用である。特に低溶解性薬物物質の溶解性増強は、アモルファス固体分散体に関する重要な適用である。

【0003】

固体分散体は不活性の固体マトリックス中の１以上の活性医薬成分の分散体であるとして定義され、および、結晶状態、またはアモルファス状態において、薬物物質を含有するものとして、広く分類されることができる［Chiou W. L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of Solid dispersion systems; J. Pharm Sci. 1971, 60 (9), 1281 - 1301］。結晶状態の医薬活性成分を含有する固体分散体は、単に表面張力を減少させ、塊状化を減少させ、および活性物質の湿潤性を改善することによって、溶解増強を提供する[Sinswat P., et al.; Stabilizer choice for rapid dissolving high potency itraconazole particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution; Int. J. of Pharmaceutics, (2005) 302; 113 - 124］。結晶系が、アモルファス対応物より熱力学的に安定である一方で、その結晶構造は、エネルギーを要求し、溶解プロセスの間、中断されなければならない。活性医薬成分を含有している固体分散体、これは、アモルファス固溶体として公知である、分子レベルで溶解される薬物を意味するが、 結果として溶解速度および過飽和の程度の著しい増大になることができる[DiNunzio J. C. et al. III Amorphous compositions using concentration enhancing polymers for improved bioavailability of itraconazole; Molecular Pharmaceutics (2008);5(6):968-980］。これらの系がいくつかの利点を有する一方で、物理的不安定性は、分子移動度および薬物の再結晶する傾向によって、問題があり得る。高ガラス転移温度を伴なうポリマー担体は、分子移動度を限定することによって、これらの系を安定させることに、都合よく適していると思われる。
そのため、固体分散体は、噴霧乾燥、溶融押出、または熱力学調合を含む、多数の方法によって作成されることができるが、これらに限定されない。

【0004】

加熱溶融押出（ＨＭＥ）は、押出によって処理される活性医薬成分を含む製剤の調製のための医薬品工業において、最近受け入れられた。ＨＭＥは、医薬生産技術として導入され、連続したおよび有効なプロセッシング、プロセスステップの限定された数、溶剤を含まないプロセス等々などの利益を伴う周知のプロセスになった。加熱溶融押出の間、活性医薬成分の混合物、熱可塑性賦形剤、および他の機能性プロセッシング助剤は、押出機の内部で加熱されおよび軟化され、または溶融されて、ノズルを通して種々の形態に押出された。

【0005】

固体分散体は、造粒技法によって作成されることもできる。造粒は、一次薬物および添加剤粒子を、より大きい二次粒子または顆粒へとかたまりにするための、確立した医薬プロセッシング技法である。豊富な種類の湿式－および乾式－造粒法技法の両方は、すでに医薬品工業で確立される。連続造粒の分野において、ツイン－スクリュー押出造粒方法は、最も有望な技術である。連続ツイン－スクリュー湿式造粒（ＴＳＷＧ）は、フローおよび圧縮問題を回避するために、すでに頻繁に使用される。ここでの欠点は、湿式プロセッシングおよび関連する乾燥ステップの適切な制御による安定性および分解の問題である。

【0006】

ツイン－スクリュー溶融造粒（ＴＳＭＧ）は、興味深い選択肢を湿式造粒に提供することができる。通常、塊状化は、造粒液体の代わりに、この技術を、感湿薬物にとって極めて好適とする、軟化されたまたは溶解された結合剤によって開始される。溶融造粒は、比較的低温で（通常約６０℃で）、溶解または軟化する結合剤の付加が、固体粒子の塊状化を達成するために使用される、サイズ拡大プロセスとして考えられる。スプレー－凝固およびタンブリング溶融造粒を含む種々の技術が、すでに確立している。

【0007】

（熱）溶融押出の技法から、ポリマーが、熱可塑性、好適なガラス転移温度または融点、要求されるプロセッシング温度での熱安定性、活性医薬成分による予想外の化学相互作用がないこと等々などの、好適な特性を有するべきことは、公知である。

【発明の概要】

【0008】

本発明の目的
一般的な溶融造粒技法は、溶融可能な結合剤の使用を要求する。それらの溶融可能な結合剤は、低溶融ワックスまたは低溶融ポリマーなどの、比較的低温（５０℃～９０℃）で溶解また軟化した、通常低溶融物質である。溶融可能な結合剤は、造粒プロセスの間、固体粒子の塊状化を達成するために、使用される。典型的には、プロセッシング温度は、ポリマー結合剤のＴｍまたはＴｇより上であるが、薬物物質のＴｍより下に設定される。これは、いかなる物理化学的変化も最小化するために、結晶状態において薬物を維持する（Kittikunakorn N, Liu T, Zhang F. Twin-screw melt granulation: Current progress and challenges. International Journal of Pharmaceutics. 2020; 588:119670）。親水性および疎水性結合剤の種々のタイプは、すでに記載されている。通常、固体粒子の表面上の溶解結合剤の分布は、溶融造粒の間、混合およびコンパクションによって引き起こされる。

【0009】

また、脂質は、頻繁に使用される。しかしながら、低溶融結合剤は、集塊の取扱および保管の間、結合剤の溶融または軟化も、生じる危険を持つ。別の問題は、好適なポリマーの限定された数である。

【0010】

ポリマーの中の、または上の、ＡＰＩのアモルファス固体分散体を得るための溶融造粒プロセスを提供することは、それゆえ本発明の目的である。溶融造粒プロセスにおいて、結合剤を必要とせずに使用されることができる組成物を提供することは、さらなる本発明の目的である。溶融造粒プロセスが、結合剤を必要としない、ポリマー中又は上のＡＰＩのアモルファス固体溶液または分散体に結果としてなる組成物を提供することは、さらなる目的である。造粒プロセスパラメーターを、前述のアーカイブに提供することは、さらなる目的である。
さらにその上、押出法を提供することは、本発明の目的であり、ここで、生成物は、有益な特性、例としてアモルファス化または溶解の程度を有する。

【0011】

発明の簡単な概要
一般的な溶融造粒プロセスにおいて、結合剤は、結晶薬物物質の集塊を形成するために使用される。通常、低溶融ポリマーは、目的が、ほとんどの場合、粒子サイズを増加させるための塊状化のみなので、好ましい。

【0012】

驚くべきことに、溶融造粒プロセスが、そのアモルファス形態における活性医薬成分（ＡＰＩ）とともにポリマーを装填するため使用することができることが、判明した。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、溶融造粒プロセスの間のポリマーとして利用することによって、該ポリマーは、そのアモルファス形態におけるＡＰＩを安定させるための基礎として役立つことができる。さらにその上、驚くべきことに、ＡＰＩがその融点より上に加熱される場合に、アモルファス形態の安定化およびＡＰＩの溶解に関する特定の好ましい結果が得られることが、見いだされた。冷却ステップの間、液体薬物物質は、ポリマーの中で、または、ポリマーの表面上で固体化し、そのアモルファス状態を維持して、アモルファス固溶体または分散体を形成する。
さらにその上、結果として生じる粒子が、ＨＭＥによって調製される粒子と比較して、有益な特性を有することが、見出された。
ツイン－スクリュー溶融造粒（ＴＳＭＧ）が、とりわけ造粒プロセスとして好適であることが、さらに見いだされた。

【0013】

発明の詳細な説明
本発明は、次のステップを含む溶融造粒プロセスにおけるポリマーを活性医薬成分とともに装填するプロセスを指す：
a)押出機の加熱スクリューバレル中の少なくとも１つの活性医薬成分およびポリビニルアルコールを含む混合物をこねること、ここで、スクリューバレルの長さに沿った少なくとも１つのゾーンにおける温度は、こねられた混合物を形成するために、少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上であり、および、ポリビニルアルコールの分解温度の下であり、および
ｂ）こねられた混合物を、アウトレットを通して移動すること。

【0014】

「活性医薬成分」すなわち「ＡＰＩ」は、その１以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形で見いだされてもよい。本明細書に使用されるとき、「薬学的に許容し得る塩」は、酸の水素原子が塩基の陽イオンと置き換えられる、酸と塩基の相互作用によって形成された化合物を意味することと、理解される。

【0015】

用語「ポリビニルアルコール」または「ＰＶＡ」は、理想とされる式［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］_ｎを有する合成水溶性高分子を、指す。それは、良好な膜形成、接着、および乳化特性を所有する。ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルから調製され、そこで、機能性アセタート基は、部分的に、または完全にアルコール官能基に加水分解される。完全に加水分解されない場合、ＰＶＡは、ビニルアルコール反復単位－［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）］－および酢酸ビニル反復単位－［ＣＨ_２ＣＨ（ＯＯＣＣＨ_３）］－から成る、ランダムコポリマーである。ＰＶＡの極性は、その分子構造に密接に連結される。加水分解度および分子量は、ＰＶＡの分子特性を決定する。アセタート基の加水分解度が増加するにつれて、水性媒体中のポリマーの溶解性、およびまたポリマーの結晶化度および融解温度は、増加する。しかしながら、８８％以上の高い加水分解度で、ＰＶＡの溶解性は、再び減少する。ＰＶＡは、一般に水に可溶性であるが、いくつかのケースにおいて、エタノールを除外するほとんどすべての有機溶媒に、ほとんど不溶性である。

【0016】

典型的なＰＶＡ命名法は、２０℃での４％溶液の粘度およびポリマーの加水分解度を指し示す。たとえば、ＰＶＡ ３－８３は、８３％が加水分解された、すなわち８３％のビニルアルコール反復単位および１７％の酢酸ビニル反復単位を有する、３ｍＰａｓの粘度を伴なう、ＰＶＡグレードである。当業者は、８３％の加水分解グレードおよび３ｍＰａｓの粘度が、一般的なまるめ方法に従い、８２．５０％～８３．４９％の算出加水分解グレードおよび２．５０のｍＰａｓ～３．４９ｍＰａｓ％の算出粘度を包含することを、認識している。

【0017】

本発明に従う粘度は、方法Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－Ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄ＜９１２＞を伴うモノグラフ「ポリビニルアルコール」においてＵＳＰ ３９中に述べられているとおり、測定される。本発明に従う加水分解度は、モノグラフ「加水分解度」における「ポリビニルアルコール」におけるＵＳＰ ３９に述べられているように、測定される。

【0018】

加水分解度が増加するにつれて、水性媒体中のポリマーの溶解性は増加するが、しかしまた、ポリマーの結晶化度は、増加する。これに加えて、ガラス転移温度および融解温度は、その加水分解度、分子量、および水分含有量に応じて変化する。たとえば、≦５．０％の乾燥の喪失を伴なうＰＶＡ４－８８は、およそ１７０℃の融解温度、およそ４０～４５℃のガラス転移温度、および＞２５０℃の分解温度を有する（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） ＭＸＰ）。特定のＰＶＡまたはＰＶＡグレードの耐熱性は、種々の方法を用いて測定されることができる。本発明に従い、ガラス転移温度、融解温度、および分解温度は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して測定される。

【0019】

ポリビニルアルコールは、水に可溶性であるが、いくつかのケースにおいて、エタノールを除外するほとんどすべての有機溶媒に、ほとんど不溶性である。ポリマーのこの側面は、薬物が、水性媒体中で限定された溶解性を有する場合に、スプレー乾燥を通してアモルファスおよび固体分散体を形成することを、きわめて困難にする。
本発明に従うポリビニルアルコールは、いかなるＰＶＡグレードも、含むことができる。
一態様において、ポリビニルアルコールは、異なる分子量のＰＶＡの１以上のグレードで、そして、加水分解の異なるグレードで構成される。

【0020】

一態様において、ポリビニルアルコールは、７２％～９０％の加水分解度、とりわけ７４％～８８％、とりわけ８０％～９０％、および２ｍＰａｓ～４０のｍＰａｓの、とりわけ３ｍＰａｓ～１８ｍＰａｓの、２０℃での４％溶液の粘度を有する。

【0021】

一態様において、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ ３－８０、ＰＶＡ ３－８１、ＰＶＡ ３－８２、ＰＶＡ ３－８３、ＰＶＡ ３－８５、ＰＶＡ ３－８８、ＰＶＡ ３－９８、ＰＶＡ ４－８８、ＰＶＡ ４－９８、ＰＶＡ ５－７４、ＰＶＡ ５－８２、ＰＶＡ ６－８８、ＰＶＡ ６－９８、ＰＶＡ ８－８８、ＰＶＡ １０－９８、ＰＶＡＰＶＡ １３－８８、ＰＶＡ １５－９９、ＰＶＡ １８－８８、ＰＶＡ ２０－９８、ＰＶＡ ２３－８８、ＰＶＡ ２６－８０、ＰＶＡ ２６－８８、ＰＶＡ ２８－９９、ＰＶＡ ３０－９８、ＰＶＡ ３０－９２、ＰＶＡ ３２－８８、およびＰＶＡ ４０－８８から成るリストから、選択される。

【0022】

さらなる態様において、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ ３－８０、ＰＶＡ ３－８１、ＰＶＡ ３－８２、ＰＶＡ ３－８３、ＰＶＡ ３－８８、ＰＶＡ ４－８８、ＰＶＡ ５－７４、ＰＶＡ ５－８８、ＰＶＡ ８－８８、およびＰＶＡ １８－８８から成るリストから、選択される。

【0023】

さらなる態様において、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ ３－８０、ＰＶＡ ３－８１、ＰＶＡ ３－８２、ＰＶＡ ３－８３、ＰＶＡ ４－８８、およびＰＶＡ １８－８８から成るリストから、選択される。
さらなる態様において、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ ４－８８である。さらなる態様において、ポリビニルアルコールは、ＰＶＡ ３－８２である。

【0024】

さらなる態様において、ポリビニルアルコールは、凍結粉砕される。好ましくは、ＰＶＡは、溶融造粒プロセスのために好適である粒子サイズに凍結粉砕される。例示的な商業的に入手可能なＰＶＡは、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＭＸＰである。

【0025】

用語「融解温度」は、そこで、状態を固体から液体に変える、物質の温度を指す。融解温度で、固体および液体相は、平衡において存在する。物質の融解温度は、圧力に依存し、本発明に従い、融点が、１気圧の圧力で、特定される。ＰＶＡグレードの融解温度は、それぞれのＰＶＡグレードの加水分解程度および粘度に依存する。一般のＰＶＡの融解温度は、１８０～２２０℃の範囲である。

【0026】

用語「ガラス転移温度」は、温度が上昇するにつれて、固いおよび比較的もろい「ガラス質の」状態から、粘着性またはゴム状態への、アモルファス材料における、または、半結晶材料の中のアモルファス領域における、段階的および可逆的な移行を指す。物質のガラス転移温度は、圧力に依存し、本発明に従い、ガラス転移温度が、１気圧の圧力で、特定される。ＰＶＡグレードのガラス転移温度は、それぞれのＰＶＡグレードの加水分解程度および粘度に依存する。一般にＰＶＡのガラス転移温度は、４０～８０℃の範囲である。

【0027】

用語「分解温度」は、熱が化学結合を切る、化学分解を引き起こす温度を、指す。物質の分解温度は、圧力に依存し、本発明に従い、分解温度が、１気圧の圧力で、特定される。ＰＶＡグレードの分解温度は、それぞれのＰＶＡグレードの加水分解程度および粘度に依存する。一般に、ＰＶＡの分解温度は、２５０℃の温度で開始する。

【0028】

低溶融結合剤が、固体粒子の塊状化のために使用される従来の加熱溶融造粒技法とは対照的に、本明細書に記載されたプロセスは、活性医薬成分の融点より上の、およびＰＶＡのガラス転移温度の上の温度で、実行される。実験は、ＰＶＡがその半結晶性のため、きわめて有望な担体であることを、示した。
ＰＶＡは、固体分散体中の活性医薬成分のアモルファス相を、安定させることができる。

【0029】

文献において、低溶融結合剤の使用が、高融解点結合剤が、高融解温度を要求し、および特に、熱不安定ＡＰＩなどの、熱不安定材料のための、不安定性問題に寄与することができるので、好ましい（Melt granulation: An alternative to traditional granulation techniques; March 2013; Indian Drugs 50(3):5-13）。本発明に従い、造粒プロセスの間に、ＡＰＩに溶融を引き起こす温度が、選択される。驚くべきことに、溶解ＡＰＩそのものが、結合剤として使用されることができ、動員されたＰＶＡに対して、緊密に接触することが、見出された。造粒系の中での緊密な噛み合いは、強い相互作用をＰＶＡとＡＰＩの間に保証し、ポリマーのＡＰＩの均一な分布につながる。

【0030】

本発明に従い、溶融造粒プロセスにおけるＡＰＩのアモルファス固体分散体を得るための最小加工温度は、スクリューバレルに沿った、少なくとも１つのゾーンにおける、ＡＰＩの融解温度より上の温度である。最大加工温度は、ＰＶＡの分解温度である。ＰＶＡのガラス転移温度は、４０℃と８０℃との間を、重合および加水分解の程度に応じて変化する。ほとんどのＰＶＡグレードの分解は、およそ２５０℃で開始する。それゆえ、本発明に従う方法は、４０℃と２５０℃との間に融点を有するＡＰＩのために、使用されることができる。ＰＶＡポリマーにおけるＡＰＩのアモルファス固体分散体を得るための、典型的な加工温度は、１４０℃～２３０℃、好ましくは１７０℃～２１０℃、より好ましくは１８０℃～２００℃である。

【0031】

本発明に従うツイン－スクリュー溶融造粒は、可塑化された溶融が、押出機バレルの末端に結合している鋳型に強制的に通過させられる熱溶融押出（ＨＭＥ）のような、他のプロセッシング技術と比較して、主な利益を提供する。本発明に従うプロセスにおいて、混合物は、鋳型を通してではなく、 ＨＭＥが、ＰＶＡペレットにつながるＰＶＡ顆粒につながる開口部であるアウトレットを通して、通過する。顆粒中の活性医薬成分は、よりよく安定して、および／または改善された溶解プロファイルを示して、および最終的な投与形態（タブレット）に、より容易に加工されることができる。

【0032】

一態様において、スクリューバレルに沿った、少なくとも１つのゾーンの温度は、少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上、およびポリビニルアルコールのガラス転移温度および分解温度の下である。

【0033】

温度がＰＶＡの融解温度を越える場合、アウトレットを通して運搬される、練られて混合物は溶解状態である。それゆえ、ステップｂ）において、練られた混合物は、アウトレットを通して運搬され、溶融／溶解混合物を得る。

【0034】

一態様において、スクリューバレルに沿った少なくとも１つのゾーンの温度は、少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上、およびポリビニルアルコールの融解温度の下、好ましくは少なくとも１つの活性医薬成分の融解温度の上、およびポリビニルアルコールのガラス転移温度と融解温度との間の温度である。その態様において、アウトレットを通して運搬される、 練られた混合物は、顆粒の形態である。それゆえ、ステップｂ）において、練られた混合物は、アウトレットを通して運搬され、顆粒を得る。

【0035】

さらなる態様において、スクリューバレルに沿った少なくとも１つのゾーンの温度は、４０℃～２５０℃、好ましくは１４０℃～２３０℃、より好ましくは１７０℃～２１０℃、もっとも好ましくは１８０℃～２００℃の間である。
さらなる態様において、温度は、上記したとおり、スクリューバレルに沿った、すべてのゾーンにおいて同一である。

【0036】

用語「溶融造粒プロセス」または「ＨＭＧ」は、一般に、溶融させるかまたは軟化させる結合剤の添加が、製剤ちゅうの固体粒子の塊状化を達成するために使用されることにおける、サイズ拡大プロセスを指す。該プロセスは、それらが軟化または溶解状態である場合に、顆粒化剤として有効である材料を、利用する。医薬品工業において、このプロセスは、速放または徐放投与形態の調製のために使用されることができる。結合剤または溶融可能な結合剤は、低溶融ワックスまたは低溶融ポリマーなどの、比較的低温（５０℃～９０℃）で溶解また軟化した、通常低溶融物質である。溶融可能な結合剤は、造粒プロセスの間、固体粒子の塊状化を達成するために、使用される。ＨＭＥと対照的に、溶融造粒プロセスの混合物は、開口部であるが、ノズルまたは鋳型ではないアウトレットを通して、運搬される。これは、アウトレットが、それが、練られた混合物の上に圧力を発揮しないような方法で、必要な大きさにされることを、意味する。これは、圧力エネルギーを代償にした流体速度の増加につながる鋳型と、対照的である。

【0037】

ＨＭＧからの結果としての生成物は、ＨＭＥによって調製されるものとは、異なる。ＨＭＥ顆粒は、ＳＥＭ測定から分かるように、角ばった形状および比較的平坦な表面を有し、ここでＨＭＧ顆粒は、より平坦でない表面を伴なう、より環状の形状を有する。ＨＭＧ顆粒は、より小さい具体的な表面積を有する。予想外に、相当する粒子サイズ分布（例としてＨＭＥ３－７５０μｍおよびＨＭＧ４－３５０ rpm）で、ＨＭＧによって調製された顆粒は、それらが、より小さい具体的な表面積を有する場合であっても、より速いＡＰＩの溶解を示す。驚くべきことに、ＨＭＧによって調製された顆粒の溶解は、図１３で分かるように、粒子サイズの増加に伴い、より速い。これは、ＨＭＥ（図１２）によって調製された顆粒による場合ではない。

【0038】

本発明に従い、追加の結合剤は、必要ではない。塊状化の程度は、スクリューバレルの温度に依存する。上記の記載のプロセスの温度範囲（「少なくとも１つの活性医薬成分の融点の上の、およびガラス転移温度とポリビニルアルコールの分解温度の間の」）において、造粒プロセスの間の塊状化の程度は、特定の温度の選択によって制御されることができる。ＰＶＡの融解温度の下の温度で、低度の塊状化は、検出されることができる。温度の増加と共に、塊状化の程度は、増加する。驚くべきことに、加えて、塊状化を増加させるために、溶解および液化ＡＰＩが、結合剤として作用することができることが、見出された。

【0039】

粒子サイズおよび塊状化の程度から独立して、驚くべきことに、上記の条件の下で、ＡＰＩが、アモルファス形態におけるＰＶＡ粒子に装填されて、そしてその形態において安定することが、見いだされた。
アモルファス固体分散体は、任意にさらなる薬学的に許容し得る成分を含有することができる。

【0040】

本明細書に使用されるとき、句「薬学的に許容し得る」は、一般に、ヒトに投与される場合に、アレルギーまたは同様の厄介な反応を生成しない、溶媒、分散体媒体、賦形剤、担体、コーティング、活性剤、等張および吸収を遅延させる剤、その他同種のものなどのすべての化合物を指す。医薬組成物における、かかる媒体および剤の使用は、当該技術分野において周知である。
一態様において、顆粒の活性医薬成分は、ポリビニルアルコールの中のアモルファス形態におよび／またはポリビニルアルコールの表面上に分散する。

【0041】

用語「アモルファス形態において分散される」は、ポリマーの中の、またはポリマーの表面上のアモルファスＡＰＩの分散体を指す。好ましくは、アモルファスＡＰＩは、ポリマー表面上に、分子的に分散した状態において分布される。溶解において、アモルファス固体分散体を含む製剤は、水性媒体中で、結晶ＡＰＩより高い溶解性に到達することができる。

【0042】

一態様において、本発明の医薬組成物に含まれるＡＰＩは、治療的に有効な十分量を有する。所与のＡＰＩのために、治療有効量は、一般に当業者によって公知であるか、容易にアクセス可能である。典型的には、ＡＰＩは、ＰＶＡに対するＡＰＩの重量比で、１：９９～９０：１０、好ましくは５：９５～６０：４０、最も好ましくは１０：９０～３０：７０の範囲において、医薬組成物中に存在してもよい。

【0043】

用語「押出機」は、材料をバレルの下へ運搬する１または複数の回転スクリューを含有するバレルを指す。それらの押出機は、以下を含む（ｉ）材料がバレルに入る開口部、それは、制御された方法で１以上の外部フィーダ（単数または複数）によって押出されるべき、または連続的に供給されるべき材料（単数または複数）で満たされたホッパーを有してもよい；（ｉｉ）運搬（プロセス）セクション、それは、材料を運搬して、該当する場合、混合するバレルおよびスクリュー（単数または複数）を含むおよび（ｉｉｉ）任意に、冷却、切断、分類、および／または最終製品の収集のための、下流の補助装置。本発明に従い、好適な押出機は、シングル－スクリュー押出機、ツイン－スクリュー押出機またはプラネタリローラ押出機である。ツイン－スクリュー押出機が、好ましい。
一態様において、溶融造粒プロセスは、ツイン－スクリュー溶融造粒プロセスである。

【0044】

用語「ツイン－スクリュー溶融造粒」（ＴＳＭＧ）は、溶融造粒プロセスの特定の形態を指す。ツイン－スクリュー溶融造粒において、密閉したバレルのスプライン付シャフトに搭載される２つの噛み合っている、共回転スクリューからなるツインスクリューが、使用される。広範なスクリューおよびバレルのデザインにより、様々なスクリュープロファイルおよびプロセス機能が、プロセス要件に従い、設定されることができる。ツインスクリューは、運搬、圧縮、混合、クッキング、剪断、加熱、冷却、ポンピング、ハイレベルの柔軟性を伴なう形成を確保することが、可能である。

【0045】

本明細書に使用されるとき、用語「熱溶融押出」または「ＨＭＥ」は、活性医薬成分、熱可塑性賦形剤、および他の機能性プロセッシング助剤が、押出機の内部で加熱、および軟化または溶融して、少なくとも１つのノズルまたは鋳型を通して、種々の形態へと押出されるプロセスを指す。

【0046】

本発明に従う、少なくとも１つの活性医薬成分（ＡＰＩ）は、それらの１以上の薬学的に許容し得る塩、エステル、誘導体、類似体、プロドラッグ、および溶媒和物の形でもよい、生物活性物質である。医薬組成物は、１以上のＡＰＩを含んでもよい。

【0047】

本明細書に使用されるとき、用語「難溶性のＡＰＩ」、「難水溶性ＡＰＩ」、および「親油性ＡＰＩ」は、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ （ＢＣＳ）クラス２および４に従う難溶性の定義に沿って、個体に投与されるべき特定のＡＰＩの最も高い治療用量が、ｐＨ１から８までの範囲における２５０ｍｌの水性媒体中に溶解できないような溶解性を有するＡＰＩを指す。ＢＣＳクラス２または４に該当するＡＰＩは、それぞれ、当業者に周知である。ＢＣＳクラス２の難溶性のＡＰＩのための典型的な例は、イトラコナゾール（ＩＴＺ）である。

【0048】

一態様において、活性医薬成分は、難溶性のＡＰＩである。
プロセス終了後、生成物は、好ましくは顆粒の形態で放出される。これらの顆粒は、追加の賦形剤の付加を伴うまたは伴なわない、粉砕、カプセル充填または、直接圧縮の様に、さらなるプロセッシングステップのために、容易に使用されることができる。顆粒の粒子サイズは、プロセスパラメーターの変化によって、適合させられることができる。

【0049】

本明細書に使用されるとき、用語「顆粒」は、巨大分子サイズの、好ましくは２０～２５００μｍの間の、より好ましくは５０～２０００μｍの間の、もっとも好ましくは１００～１５００μｍの間の平均粒径を有する、大部分が球面であるか、角ばっているか、ほとんど球面であるか、またはほとんど角ばった構造を指す。「平均粒径」は、サンプリングされた粉末または顆粒の塊（粒子の）の５０％がより小さい直径を有するところと同等の直径として、定義される。粒度分布の測定のために、種々の方法が、利用可能である。本発明に従い、粒子サイズ分布は、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ （ＩＳＯ １３３２２－２）で測定される。

【0050】

具体的な態様において、粒子サイズ分布は、好ましくはｃａｍｅｒａ ｓｙｓｔｅｍｓ ＣＣＤ－ＢとＣＣＤ－Ｚの両方が、測定の間に活性化され、分散のための空気圧が、５０ｋＰａに設定され、およびスリット幅が、４ｍｍに設定されるとともに、Ｒｅｔｓｃｈ ＧｍｂＨからのＣａｍｓｉｚｅｒ Ｘ２を使用して、測定される。

【0051】

ここでの溶融造粒によって実行される造粒プロセスの概念は、ツインスクリュー溶融造粒のみに限定されるわけではない。ＡＰＩならびにポリマー（単数または複数）が、適切な温度条件の下で、処理できる場合、バッチ式で実行される、他の熱プロセッシング技術も、可能である。

【0052】

記載されたやり方において、イトラコナゾール（ＩＴＺ）は、低溶解性のモデル活性物質として処理され、そして本発明を例示する、開示された溶融造粒プロセスを用いて、ポリビニルアルコールによって処理される。本発明は、ＩＴＺまたは低溶解性のＡＰＩに限定されないことが強調される。プロセスは、上述のとおり、４０℃と２５０℃との間の融解温度を有するすべてのＡＰＩによって、実行されることができる。

【0053】

本発明は、上記のとおりのプロセスによる、ＰＶＡ中の少なくとも１つの活性医薬成分のアモルファス固体分散体を生成するための方法を、さらに指す。本発明は、上記のとおりのプロセスによる、ＰＶＡの中のアモルファス活性成分を分散させるための方法を、さらに指す。

【0054】

本発明は、上で記載されたプロセスによって入手できる顆粒を、さらに指す。前に言及されたプロセスによって得られた顆粒は、直接小袋またはカプセルに満たされることができるか、またはさらにタブレット、カプセル、またはマルチ微粒子系へと処理されることができる。
典型的には、顆粒は、少なくともＡＰＩおよびＰＶＡを含む。
それらは、任意に、さらなる薬学的に許容し得る成分を、含有することができる。

【0055】

すくなくとも１つのＡＰＩおよびＰＶＡは、ＰＶＡに対するＡＰＩの重量比で、１：９９～９０：１０、好ましくは５：９５～６０：４０、最も好ましくは１０：９０～３０：７０の範囲において、顆粒中に存在してもよい。

【0056】

顆粒は、好ましくはＡＰＩの少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくはアモルファス形態におけるＡＰＩの少なくとも８０％、もっとも好ましくは少なくとも９０％を、含む。任意に、顆粒は、定義された粒子サイズに、さらに粉砕されることができる。好ましくは、顆粒は、５０μｍ～３００μｍの間の平均粒径に粉砕される。
本発明は、上で記載されたプロセスによって入手できるタブレットを、さらに指す。

【0057】

本発明の様々な態様を作成および使用することは、以下に詳細に議論される一方で、本発明が、ここで詳細に記載されるより、より多く適用できる発明の概念を提供することが、理解されるべきである。本明細書において議論される特定の態様は、単に本発明を作成し使用する特定の方法を図示するものであり、本発明の範囲を区切るわけではない。

【0058】

本明細書に定義されない用語は、本発明に関連のある当業者によって一般に理解されるとおりの意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの用語は、単一の実体のみを指すことは意図されず、具体例が、説明のために使用されてもよい、一般的なクラスを含む。本明細書中の専門用語は、本発明の特定の態様を記載するために使用されるが、しかしそれらの使用は、請求項で概説されるときを除いて、本発明を区切らない。

【図面の簡単な説明】

【0059】

【図1】図１は、種々の温度で得られた種々の加熱溶融顆粒のＸ線回折図を、示す。

【図2】図２は、例１のツインスクリュー溶融造粒プロセスのために使用されるとおりに、結晶イトラコナゾールのＸ線回折図を示す。

【図3】図３は、イトラコナゾールの結晶形と比較した、例１で得られた顆粒からのイトラコナゾールの溶解プロファイルを、示す。

【図4】図４は、５００×倍率でのＨＭＧ１－２００ｒｐｍのＳＥＭ画像

【図5】図５は、５００×倍率でのＨＭＧ２－２５ｒｐｍのＳＥＭ画像

【図6】図６は、５００×の倍率でのＨＭＧ３－３００ｒｐｍのＳＥＭ画像

【図7】図７は、５００×倍率でのＨＭＧ４－３５０ｒｐｍのＳＥＭ画像

【図8】図８は、５００×倍率でのＨＭＧ５－４００ｒｐｍのＳＥＭ画像

【図9】図９は、５００×倍率でのＨＭＥ１－３５０μｍのＳＥＭ画像

【図10】図１０は、５００×倍率でのＨＭＥ２－５００μｍのＳＥＭ画像

【図11】図１１は、５００×倍率でのＨＭＥ３－７５０μｍのＳＥＭ画像

【図12】図１２は、９００ｍｌＳＧＦ、７５ｒｐｍ、５０ｍｇ ＡＰＩを伴うパドルにおける種々のバッチのＰＶＡ４－８８粒子の溶解を、示す。

【図13】図１３は、９００ｍｌＳＧＦ、７５ｒｐｍ、５０ｍｇ ＡＰＩを伴うパドルにおける、バッチＨＭＥ３－７５０μｍおよびＨＭＧ４－３５０ｒｐｍの溶解の比較を、示す。

【図14】図１４は、熱溶融押出（ノズルによる）のためのプロセスプロファイルを、示す。

【図15】図１５は、加熱溶融造粒に関するプロセスプロファイルを、示す。

【0060】

例：
I．溶融造粒プロセス
１.ツインスクリュー溶融造粒プロセス
結晶イトラコナゾールおよびＰＶＡ ４－８８（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＭＸＰ）の１０％の混合物の７００ｇを、造粒キットを備えるツイン－スクリュー押出機のバレルにフィードした。回転速度および投与速度を、標的パラメーターに達するまで適合させた。すべての加熱ゾーンが、それらの標的温度に到達したあと、造粒プロセスを開始した。

【0061】

スクリューの回転速度を、３００ｒｐｍに設定した。注入速度を、１５０グラム／時で一定に保った。個々の加熱ゾーンの温度プロフィールを、表１中で提示する。

【0062】

【表1】

【0063】

２.粉末回折（ＰＸＲＤ）
例１で得られた結晶イトラコナゾールおよび顆粒を、粉末回折計によって測定した。例１の顆粒を、２５０００ rpmで２０秒間、４０ｍｌの容器を備えるＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００中で粉砕し、および２５０μｌ篩を通して篩にかけた。
ＰＸＲＤを、次の設定によってＲｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６００によって測定した：
４０ｋＶ、１５ｍＡでＸ線ビーム発生。Ａ Ｄ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２検出器を、使用した。
スキャン速度／継続時間を、０．０２度のステップ幅とともに５度／分に設定した。スキャン範囲を、３．０～５０．０度に設定した。
図１は、表１に示されるとおり、種々の温度で得られた種々の加熱溶融顆粒のＸ線回折図を、示す。
図２は、例１のツインスクリュー溶融造粒プロセスのために使用されるとおりに、結晶イトラコナゾールのＸ線回折図を示す。

【0064】

図１で分かるように、結晶イトラコナゾールおよびＰＶＡの物理的な混合物は、依然として結晶パターン、例としておよそ１４および２１の回折角のピークを含有し、それは、明確に結晶イトラコナゾールに関連付けることができる（図２を参照）。同じパターンは、約１７０℃の処理温度まで、試料で観察されることもできる。１７０℃より高い温度で、すべての薬物物質は、そのアモルファス形態に転換されると思われる。イトラコナゾールは、１６６．２℃の融解温度を有する。それゆえ、該実験は、融点より上の温度が、アモルファスイトラコナゾールが装填されるＰＶＡ粒子を得るために必要であることを、示している。

【0065】

３．溶解測定
溶解を測定するために、例１で得られた顆粒を、さらなる処理をせずに、直接使用した。温度セットアップ当たり３つの試料を、使用した。１０％ＩＴＺ顆粒５００ｍｇを、秤量し（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｄｅｌｔａ Ｒａｎｇｅ ＸＰ１０５）、それは、５０ｍｇ ＩＴＺ ＡＰＩに等しい。

【0066】

溶解は、Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａからのオンライン光電光度計Ｓｐｅｃｏｒｄ ２００＋によって、Ｓｏｔａｘ ＡＴ７ ｓｍａｒｔを用いて、実行した。媒体として、３７℃±０．５で、９００ｍｌのＳＧＦ．ｓｐ（２０ｇ ＮａＣｌ、８００ｍｌ ０．１ＭＨＣｌ添加１０．０Ｌ ＶＥ－水）を、使用した。次の設定を、使用した：回転速度７５ ｒｐｍ；パドル法；前置フィルター：Ｇｌａｓｓ Ｍｉｒｃｏｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｓ ＧＥ Ｗｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／Ｄ Ｄｉａｍｅｔｅｒ ２５ｍｍ、５ｍｍ ＨＥＬＭＡ ｆｌｏｗ－ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｕｖｅｔｔｅ、サンプリングポイント：５、２０、３５、５０、６０、１２０分。
図３は、イトラコナゾールの結晶形と比較した、例１で得られた顆粒からのイトラコナゾールの溶解プロファイルを、示す。

【0067】

図３は、結晶イトラコナゾール（ライン１）が、離型剤中で、きわめて小さい溶解性を示すことを、立証する。１４０℃～１７０℃の間の温度でのポリビニルアルコールによる造粒は、化合物の溶解性を増加させる（ライン２～６）。

【0068】

１７５℃で、溶解性は、急に増加する。より高い温度に伴ない、溶解性は、さらに増強される。即時の放出は、１８０℃～１９０℃の温度に関して、観察されることができる（ライン８～１０）。ＰＣＡの融解温度より上のさらなる温度増加に伴ない、薬物放出速度は、遅延する（ライン１１；２００℃）。

【0069】

４．粒子サイズ測定
粒子サイズ分布を測定するために、例１において得られた顆粒の１～３ｇを、直接さらなる処理をせずに使用した。粒子サイズは、ＲｅｔｓｃｈＧｍｂＨからのＣａｍｓｉｚｅｒ Ｘ２を用いて、測定した。カメラシステムＣＣＤ－ＢおよびＣＣＤ－Ｚの両方を、測定の間、活性化した。分散体のための空気圧を、５０ｋＰａに設定した。スリット幅は、４ｍｍに設定した。容量パーセントの累積分布は、表２中に与えられる。

【0070】

【表2】

【0071】

II.比較 加熱溶融押出対加熱溶融造粒
１. 加熱溶融押出（ＨＭＥ）
５４０．１５ｇのＰａｒｔｅｃｋ ＭＸＰおよび６０．０ｇのイトラコナゾールを、混合容器中で秤量し、管状ミキサー中で５分間混合した。
ポリマー／ＡＰＩ混合物（比率：９０／１０）を、次いで比重計のツインスクリューフィーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）中に満たし、そして最大注入速度を測定した。最大注入速度：０．８８５ｋｇ／ｈ

【0072】

押出は、２５０ ｒｐｍのスクリュー速度、および０．１５ｋｇ／ｈのフィード速度を伴い、Ｐｈａｒｍａ １１ツインスクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって遂行した。トルクは、最高可能トルクの１２％であった（最高トルク＝１２ Ｎｍ）。２．０ｍｍの直径を伴なう円形ホールノズルを設置し、また、ベント口も、設置した。

【0073】

得られた白い、不透明なフィラメントを、コンベヤーベルト（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ．， Ｄｕｉｓｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を介して運搬した。コンベヤーベルト速度を、１．４９に設定した。フィラメントの収集（ｃｏｌｌｉｎｇ）を、室温で、行った。フィラメントを、次いでペレタイザー（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ．， Ｄｕｉｓｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって切断し、白い顆粒を収集した。
熱溶融押出（ノズルによる）のためのプロセスプロファイルを、図１４において示す。

【0074】

粉砕：
各６０ｇによる実験からの顆粒の３つのバッチを、液体窒素によって凍結した。凍結顆粒を、次いで次の条件で、ＺＭ２００超遠心ミル（ＲＥＴＳＣＨ ＧｍｂＨ， Ｈａａｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって粉砕した：
・１８０００ rpm
・１２歯ローター
・３５０μｍ間隔篩を伴なう第１バッチ（バッチＨＭＥ１－３５０μｍ）
・５００μｍ間隔篩を伴なう第２バッチ（バッチＨＭＥ１－５００μｍ）
・７５０μｍ間隔篩を伴なう第３バッチ（バッチＨＭＥ１－７５０μｍ）
・サイクロンを伴なうカセット

【0075】

２.熱溶融造粒（ＨＭＧ）
４５０．０ｇのＰａｒｔｅｃｋ ＭＸＰおよび５０．１ｇのイトラコナゾールを、混合容器中で秤量し、管状ミキサー中で５分間混合した。
ポリマー／ＡＰＩ混合物（比率：９０／１０）を、次いで比重計のツインスクリューフィーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）中に満たし、そして最大注入速度を測定した。最大注入速度：０．７０５ｋｇ／ｈ

【0076】

加熱溶融造粒を、ツインスクリュー造粒キットを備えたＰｈａｒｍａ１１ツインスクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）によって遂行した。

【0077】

造粒は、１９０℃で２００ｒｐｍ、２５０ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、３５０ｒｐｍ、および４００ｒｐｍのスクリュー回転数で執行した。所与のｒｐｍで顆粒を、１５分間収集した。新しいバッチを収集する前に、各新しいセットポイントの後、顆粒を、さらに１０分間で廃棄した。
加熱溶融造粒に関するプロセスプロファイルを、図１５に示す。

【0078】

３．ＳＥＭ測定
試料調製：
少量の粉末を、導電性両面接着テープでおおわれているアルミニウム試料ホルダー上で、調製する。遊離粒子が、ＳＥＭの高真空チャンバーを汚染するのを防御するために、非付着粒子を、圧縮空気または送風装置によって取り除く。静電荷電を回避するために、試料を、測定の前に、～10nmプラチナで被覆する（粒子が、わずかに湿っている場合、スパッタリングより前に、スパッタリングシステムにおいて、の１０～２バールでの乾燥が、勧められる）。調製された試料を、次いでＳＥＭに移動し、高真空の下で測定する。

【0079】

ＳＥＭ計測：
ＺＥＩＳＳ Ｓｕｐｒａ ３５／ＬＥＯ １５３０、電解放出陰極、最大２ｎｍ分解能、高真空、倍率２０ｘ～５００，０００ｘ、０．１ｋＶ～３０ｋＶ電圧、インレンズ検出器、Ｅｖｅｒｈａｒｔ－Ｔｈｏｒｎｌｅｙ検出器、４－Ｑｕａｄｒａｎｔ ＢＳＥ検出器。図４～図１１は、上記のとおりのバッチからの粒子のＳＥＭ画像を示す。
図４：５００×倍率でのＨＭＧ１－２００ｒｐｍのＳＥＭ画像
図５：５００×倍率でのＨＭＧ２－２５０ｒｐｍのＳＥＭ画像
図６：５００×の倍率でのＨＭＧ３－３００ｒｐｍのＳＥＭ画像
図７：５００×倍率でのＨＭＧ４－３５０ｒｐｍのＳＥＭ画像
図８：５００×倍率でのＨＭＧ５－４００ｒｐｍのＳＥＭ画像
図９：５００×倍率でのＨＭＥ１－３５０μｍのＳＥＭ画像
図１０：５００×倍率でのＨＭＥ２－５００μｍのＳＥＭ画像
図１１：５００×倍率でのＨＭＥ３－７５０μｍのＳＥＭ画像

【0080】

４．溶解測定
試料調製：未粉砕試料を使用：ｎ＝３（顆粒当たり）
１０％ＩＴＺ顆粒５００ｍｇの秤量は、５０ｍｇ ＩＴＺ ＡＰＩに等しい（天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｄｅｌｔａ Ｒａｎｇｅ ＸＰ１０５を使用した）
溶解は、Ａｎａｌｙｔｉｋ Ｊｅｎａからのオンライン光電光度計Ｓｐｅｃｏｒｄ ２００＋を伴うＳｏｔａｘ ＡＴ７ ｓｍａｒｔを使用して、実行した：
媒体：３７℃±０．５で、９００ｍｌのＳＧＦ．ｓｐ（２０ｇ ＮａＣｌ、８００ｍｌ ０．１ＭＨＣｌ添加１０．０Ｌ ＶＥ－水）。
回転速度７５ ｒｐｍ；パドル法；前置フィルター：Ｇｌａｓｓ Ｍｉｒｃｏｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｓ ＧＥ Ｗｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／Ｄ直径２５ｍｍ
５ｍｍＨＥＬＭＡフロースルーキュベット
サンプリングポイント：５、２０、３５、５０、６０、１２０分

【0081】

図１２は、９００ｍｌＳＧＦ、７５ｒｐｍ、５０ｍｇ ＡＰＩを伴うパドルにおける種々のバッチのＰＶＡ４－８８粒子の溶解を、示す。図１３は、９００ｍｌＳＧＦ、７５ｒｐｍ、５０ｍｇ ＡＰＩを伴うパドルにおける、バッチＨＭＥ３－７５０μｍおよびＨＭＧ４－３５０ｒｐｍの溶解の比較を、示す。

【0082】

ＨＭＧ４－３５０ｒｐｍが、ＨＭＥ３－７５０μｍと比較して、より速い溶解を有することが、分かる。両方のバッチは、匹敵する粒子サイズ分布を有する（例ＩＩ ８を参照。）。一般に、より高い粒子サイズを伴なうＨＭＧ顆粒は、より速い溶解を示し、ここで、これは、ＨＭＥ顆粒と逆である。

【0083】

５．ＰＸＲＤ測定
顆粒を、２５０００ｒｐｍで２０秒間、４０ｍｌ容器を備えるＩＫＡ Ｔｕｂｅｍｉｌｌ １００で、粉砕した。
２５０μｌ篩を通して、篩にかけた
ＳＩ－低バックグラウンド試料ホルダー
ＰＸＲＤ法：
・Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ６００
・Ｘ線 ４０ｋＶ、１５ｍＡ
・Ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００
・アタッチメントＡＳＣ－８
・フィルターＫ－ｂｅｔａ（ｘ１．５）
・ 検出器 Ｄ／ｔｅＸ Ｕｌｔｒａ２
・スキャンモードＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ
・スキャン速度／継続時間５．００００度／分
・ステップ 幅 ０．０２００度
・Ｓｃａｎ 軸 シータ／２－シータ
・スキャン範囲３．００００ － ５０．００００度
・インシデントスリット０．６２５度
・長さ限定スリット１０．０ｍｍ
・受光スリット＃１ １３．０ｍｍ（開放）
・受光スリット＃２１３．０ｍｍ（開放）

【0084】

６．Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｃａｍｓｉｚｅｒ：
試料（１－３ｇ）を、溝に入れた
試料に対応する方法を作成または指定する
測定開始する
Ｃａｍｓｉｚｅｒ法：
・漏斗位置［ｍｍ］：５
・溝幅［ｍｍ］：６０
・スリット幅［ｍｍ］：４
・分散圧［ｋＰａ］：５０
・速度調整
・サイズ定義：ｘｃ＿ｍｉｎ
・篩サイズ：Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ
・パラメーター：累積分布、真球度、幅／長さ、対称性
・カメラ：ＣＣＤ－Ｂａｓｉｃ／ＣＣＤ－Ｚｏｏｍ
・フレームレート：１００％（１：１）
・測定を５０００画像の後で完了する

【0085】

７．具体的な表面積測定
具体的な表面積を、気体吸着－ＢＥＴ法で測定した。測定を、ＤＩＮ ＩＳＯ９２７７：２０１４－０１およびＩＳＯ９２７７：２０１０（Ｅ）に対応して、実行した。

【0086】

検体の脱気および測定を、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎからの「ＡＳＡＰ２４２０」機器によって実行し、それは、静的ボリューム測定原理を使用する。

【0087】

１．６ｇ～４．５ｇの試料の量を、使用した。検体を、減圧下４０℃で２０時間乾燥して、脱気した。Ｋｒｙｐｔｏｎ（分子断面積：０．２１００ｎｍ^２）を、吸着質として使用した。良好な相関を達成するために、具体的な表面積を、多点決定（７つまたは８つの点）を用いて、圧力範囲ｐ／ｐ_０ ０．０５から０．２０まで／０．２３において吸着等温式に基づいて、算出した。相関係数は、全ての測定に関して、０．９９９９、および１３から１８までの範囲におけるＢＥＴパラメーターＣより大きかった。

【0088】

点検装置のモニターのために、２つの参照材料を、使用した：アルミナ（具体的な表面積：０．２２ｍ^２／ｇ、バッチ１５２６２４、商品００４－１６８１６－００）およびシリカ－アルミナ（具体的な表面積：１９９ｍ^２／ｇ、バッチＡ－５０１－７１、商品００４／１６８２１／００）両者ともＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎにより配布された。

【0089】

【表3】

【0090】

８．ＰＳＤ（レーザー）法：
粒子サイズ分布は、ＩＳＯ１３３２０：２０２０（Ｅ）に対応するレーザー回折分光法で測定した。
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ．からの、乾燥分散体単位「Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００」を伴なうレーザー回折分光計「Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００」を、使用した。

【0091】

約１．５ｇの試料量を、分析した。試料を、７５％のフィード速度、６ｍｍのギャップサイズ、および３バールの空気圧を用いて、空気（１の屈折率）中に、分散させた。遮蔽速度の範囲は、０．１％～１０％に設定する。１０のボールを伴なう篩（直径２ｍｍ）を、使用した。

【0092】

光回折パターンは、多目的分析モデルによるＦｒａｕｎｈｏｆｅｒモデルによって、評価した。表６は、記載のバッチの粒子サイズ分布を示す。ＨＭＥ３－７５０μｍおよびＨＭＧ４－３５０ｒｐｍは、相当する粒子サイズ分布を有する。

【0093】

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】