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特表2024-514259ＧＬＰ－１受容体作動薬、それを含む薬学的組成物、およびその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-29
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１受容体作動薬、それを含む薬学的組成物、およびその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20240322BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240322BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240322BHJP
A61P 3/08 20060101ALI20240322BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240322BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20240322BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240322BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240322BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240322BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240322BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240322BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240322BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240322BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240322BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20240322BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20240322BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20240322BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240322BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
A61P3/00
A61P3/10
A61P3/08
A61P3/06
A61P9/10
A61P9/00
A61P7/00
A61P1/16
A61P13/12
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/00
A61K31/4439
C07D405/14 CSP
A61K31/4184
C07D413/14
A61K31/422
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023561836
(86)(22)【出願日】2022-04-07
(85)【翻訳文提出日】2023-10-06
(86)【国際出願番号】 KR2022005070
(87)【国際公開番号】W WO2022216094
(87)【国際公開日】2022-10-13
(31)【優先権主張番号】10-2021-0046024
(32)【優先日】2021-04-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0043280
(32)【優先日】2022-04-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500239823
【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122161
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 崇
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・クァン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・パク
(72)【発明者】
【氏名】ミン・ミ・ジョ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB03
4C063BB06
4C063CC41
4C063CC72
4C063CC73
4C063CC81
4C063DD26
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC39
4C086BC60
4C086BC69
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA22
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZC21
4C086ZC33
4C086ZC35
(57)【要約】
本発明の化合物は、優れたＧＬＰ－１作動薬活性および優れたＤＭＰＫプロファイルを通じて肥満、糖尿病、または高脂血症のような多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有用な新規化合物、その異性体、または薬学的に許容可能な塩、前記化合物を含む薬学的組成物、および前記化合物の製造方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式Ｉの化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。【化1】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、またはＺ７は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、またはＮを示し、
Ｚ８またはＺ９は、それぞれ独立して－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ基に置換されたＣまたはＮであるか、Ｚ８およびＺ９がすべてＣである場合、それぞれの置換基が互いに縮合されてジオキソール構造を形成することができ、
Ｒは、シクロアルキルまたは
【化2】
Ｒ１は、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、またはニトリル基であり、
ｎ１ないしｎ３は、それぞれ独立して１ないし４の整数であり、このとき、ｎ１ないしｎ３が２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに同一か異なり得、
このとき、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換または置換されたものである。
【請求項2】
前記化学式Ｉの化合物は、下記化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。【化3】
【化4】
【化5】
【請求項3】
前記Ａが－ＣＨ２－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、このとき、前記Ｒａは、水素またはＣ１－３アルキルである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Ｒは、Ｃ３－８シクロアルキルまたは【化6】
前記Ｒ１は、（Ｃ３－８シクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（４員－ないし１０員－ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（Ｃ６－１０アリール）アルキル、または（４員－ないし１０員－ヘテロアリール）Ｃ１－３アルキルであり得、このとき、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１種ないし３種のヘテロ原子を含むものであり、
前記Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミン、またはニトリル基であり、ｎ１ないしｎ３は、それぞれ独立して１ないし３の整数であり、このとき、ｎ１ないしｎ３が２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに同一か異なり得る、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、またはＺ７は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
前記Ｒは、ビシクロ［１，１，０］ブタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ビシクロ［２，１，１］ヘキサン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、または【化7】
前記Ｒ１は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニルメチル、テトラヒドロフランイルメチル、テトラヒドロピランイルメチル、オキサゾールイルメチル、ベンジル、非置換されるかプロピルに置換されたトリアゾリルメチル、または非置換されるかエチルに置換されたイミダゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化合物からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。１］（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
２]２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
３］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
４］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
５］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
６］２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
７］２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
８］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
９］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
１０］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
１１］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
１２］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
１３］（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸。
【請求項8】
請求項１ないし請求項７のうちいずれか１項の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体を含む、代謝性疾患または退行性神経疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項9】
前記代謝性疾患は、糖尿病、高血圧、低血糖症、高脂血症（脂質異常症）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、冠動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、血液凝固異常、肥満、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、肝臓疾患、肝胆道疾患、脂肪肝、アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓障害、インスリン抵抗性、および耐糖能障害からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記退行性神経疾患は、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
１）下記化学式２の化合物および下記化学式３の化合物をパラジウム触媒の下において反応させて、下記化学式４の化合物を収得する段階と、２）前記段階１）から収得された下記化学式４の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させた後、加水分解して下記化学式６の化合物を収得する段階と、
３）前記段階２）から収得された下記化学式６の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１の化合物を収得する段階と、
を含む、下記化学式１の化合物の製造方法。
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
Ａは、炭素であり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、請求項１において定義した通りであり、
Ｒ５は、アルキルであり、
Ｘは、ハロである。
【請求項12】
１’）下記化学式３’の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させて、下記化学式８の化合物を収得する段階と、２’）前記段階１’）から収得された下記化学式８の化合物を下記化学式２の化合物と反応させて、下記化学式６’の化合物を収得する段階と、
３’）前記段階２’）から収得された下記化学式６’の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１’の化合物を収得する段階と、
を含む、下記化学式１’の化合物の製造方法。
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
Ａは、炭素であり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、請求項１において定義した通りであり、
Ｒ５は、アルキルであり、
Ｘは、ハロである。
【請求項13】
１’’）下記化学式２’の化合物を下記化学式３’’の化合物と反応させて、下記化学式４’の化合物を収得する段階と、２’’）前記段階１’’）から収得された下記化学式４’の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させた後、加水分解して下記化学式６’’の化合物を収得する段階と、
３’’）前記段階２’’）から収得された下記化学式６’’の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１’’の化合物を収得する段階と、
を含む、下記化学式１’’の化合物の製造方法。
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
Ａは、炭素であり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、請求項１において定義した通りであり、
Ｒ５は、アルキルであり、
Ｘは、ハロである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体作動薬の活性を示す新規化合物、その異性体、または薬学的に許容可能な塩、前記化合物を含む薬学的組成物、および前記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
グルカゴン－様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、食後に腸Ｌ細胞によって分泌されるポリペプチドホルモンとして、膵島β細胞からのインスリン分泌を刺激し得、これによって食後の血糖水準を安定化させる。このようなＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）に結合する。ＧＬＰ－１受容体は、重要な生理学的および病理生理学的工程を調節するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のＣｌａｓｓ Ｂ受容体の下位等級に属するタンパク質であり、タンパク質三次構造が究明されておらず、受容体Ｎ－末端がリガンドと結合して親和力を決定する独特な結合方式を有するため、低分子合成リガンドの開発が非常に困難な薬物ターゲットとして認識されている。
【0003】
ＧＬＰ－１の外因性投与は、２型糖尿病患者における血糖水準を正常化させる。ＧＬＰ－１が血糖水準を下げることに及ぼす効果は、グルコース濃度によって変わるため、血糖水準を調節しつつ低血糖の危険を大きく減らす。また、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ（商標））およびビデュリオンＢＣｉｓｅ（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ ＢＣｉｓｅ（商標））（エキセナチド）、オゼンピック（Ｏｚｅｍｐｉｃ（商標））（セマグルチド）、ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ（商標））（リラグルチド）、アドリキシン（Ａｄｌｙｘｉｎ（商標））（リキシセナチド）と、タンゼウム（Ｔａｎｚｅｕｍ（商標））（アルビグルチド）、およびトルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（商標））（デュラグルチド）のようなＧＬＰ－１に基づく薬物は、ＧＬＰ－１受容体作動薬として、最近数年間、成功裏に販売され、例えば、２型糖尿病患者を治療するための効果的な血糖調節を提供し、その他にも体重減少効果、ベータ－細胞機能保存、および高血圧、低血糖症および／または高脂血症の軽減を提供するものとして明らかになった。
【0004】
しかし、前記言及したＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１受容体作動薬は、ペプチドベースの経口用薬物として考慮しなければならない十分な経口バイオアベイラビリティが不足することもあるため、経口バイオアベイラビリティを有するＧＬＰ－１受容体の低分子作動薬に関する要求が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
前記のような問題を解決するために提案されたものとして、本発明はＧＬＰ－１作動薬としての活性を有する新規化合物を提供する。
【0006】
また、本発明は、前記新規化合物を有効成分として含む代謝性疾患または退行性神経疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本明細書において使用される各基の定義について詳細に説明する。明示しない限り、各基は下記の定義を有する。
【0008】
本明細書のうち、「ハロ」の例は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。
【0009】
本明細書のうち、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、具体的には炭素数１ないし６、即ち、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルキル、またはＣ１－３アルキルであり得る。このようなアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、または２－エチルブチルであり得る。
【0010】
本明細書のうち、「アルコキシ」は、単一結合の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素が組み合わされた酸素基をいい、具体的にはＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－３アルコキシであり得る。このようなアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、または１－メチルプロポキシであり得る。
【0011】
本明細書のうち、「シクロアルキル」は、環状の単一結合の飽和炭化水素基をいい、具体的には炭素数によってＣ３－８シクロアルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどがある。
【0012】
本明細書のうち、「シクロアルキル」は、２以上のシクロアルキルが融合または架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）されたものであり得、具体的には架橋されたビ－シクロアルキル、架橋されたトリ－シクロアルキルであり得、プリズマン（ｐｒｉｓｍａｎｅ）、キュバン（ｃｕｂａｎｅ）、バスケタン（ｂａｓｋｅｔａｎｅ）などのようなプリズマン（ｐｒｉｓｍａｎｅ）およびアステラン（ａｓｔｅｒａｎｅ）を包括することができ、このような架橋されたシクロアルキルの例としては、ビシクロ［１，１，０］ブタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ビシクロ［２，１，１］ヘキサン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタンなどがある。
【0013】
本明細書のうち、「ヘテロシクロアルキル」は、環構成原子として、炭素原子以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味し、モノサイクリックまたは融合環ポリサイクリックであり得る。具体的には、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１種以上、好ましくは１ないし３種のヘテロ原子を含む４員－ないし１０員－ヘテロシクロアルキル、４員－ないし７員－ヘテロシクロアルキル、または４員－ないし６員－ヘテロシクロアルキルであり得る。このようなヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル、アジリジン、ピロリジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モフォリニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルなどがある。
【0014】
本明細書のうち、「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族置換体を意味し、モノサイクリックまたは融合環ポリサイクリック（即ち、炭素原子の隣接する対を分けて有する環）であり得る。具体的には、このようなアリールは、環に含まれる炭素数によって、Ｃ４－１０アリール、またはＣ６－１０アリールであり得、例えば、フェニルまたはナフチルなどがある。
【0015】
本明細書のうち、「ヘテロアリール」は、環構成原子として、炭素原子以外にＮ、Ｏ、またはＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む芳香族環化合物をいい、モノサイクリックまたは融合環ポリサイクリックであり得る。具体的には、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１種以上、好ましくは１種ないし３種のヘテロ原子を含む４員－ないし１０員－ヘテロアリール、４員－ないし７員－ヘテロアリール、または４員－ないし６員－ヘテロアリールであり得る。前記ヘテロアリールの例としては、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリルなどが挙げられるが、これらだけに限定されるものではない。
【0016】
本明細書のうち、「置換基」は、ハロ、ニトリル基、およびＣ１－３のアルキル基からなる群から選択される１種以上であり得る。
【0017】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0018】
前記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式Ｉの化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0019】
【化1】
【0020】
Ａは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒａ）－であり、このとき、ｍは、１ないし３の整数であり、Ｒａは、水素またはアルキルであり、
【0021】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、またはＺ７は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、またはＮを示し、
【0022】
Ｚ８またはＺ９は、それぞれ独立して－Ｏ－ＣＨ２－Ｒ基に置換されたＣまたはＮであるか、Ｚ８およびＺ９がすべてＣである場合、それぞれの置換基が互いに縮合されてジオキソール構造を形成することができ、
【0023】
Ｒは、シクロアルキルまたは
であり、
【化2】
【0024】
Ｒ１は、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、
【0025】
Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、またはニトリル基であり、
【0026】
ｎ１ないしｎ３は、それぞれ独立して１ないし４の整数であり、このとき、ｎ１ないしｎ３が２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに同一か異なり得、
【0027】
このとき、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換または置換されたものである。
【0028】
具体的には、前記化学式Ｉの化合物は、下記化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であり得る。
【0029】
【化3】
【0030】
【化4】
【0031】
【化5】
【0032】
Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎ１ないしｎ３は、請求項１において定義した通りである。
【0033】
好ましい形態において、前記Ａは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、または－Ｎ（Ｒa）－であり得る。
【0034】
好ましい形態において、前記Ｒａは、水素またはＣ１－３アルキルであり得る。
【0035】
好ましい形態において、前記Ｒは、Ｃ３－８シクロアルキルまたは
であり得、Ｃ３－８シクロアルキルは、架橋または架橋されていないシクロアルキルであり得、モノ－、ビ－、ポリ－、および架橋された環系を含み得るが、これに制限されない。
【化6】
【0036】
好ましい形態において、Ｒ１は、（Ｃ３－８シクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（４員－ないし１０員－ヘテロシクロアルキル）Ｃ１－３アルキル、（Ｃ６－１０アリール）アルキル、または（４員－ないし１０員－ヘテロアリール）Ｃ１－３アルキルであり得、このとき、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１種ないし３種のヘテロ原子を含む。
【0037】
好ましい形態において、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミン、またはニトリル基である。
【0038】
好ましい形態において、ｎ１ないしｎ３は、それぞれ独立して１ないし３の整数であり、このとき、ｎ１ないしｎ３が２以上の整数である場合、それぞれのＲ２、Ｒ３、またはＲ４は、互いに同一か異なり得る。
【0039】
好ましい形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、またはＺ７は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌであり得る。
【0040】
好ましい形態において、前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換またはハロまたはＣ１－３アルキルに置換されたものであり得る。
【0041】
より好ましい形態において、前記Ａは、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり得る。
【0042】
より好ましい形態において、Ｒは、ビシクロ［１，１，０］ブタン、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、ビシクロ［２，１，１］ヘキサン、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、または
であり得る。
【化7】
【0043】
より好ましい形態において、Ｒ１は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキセタニルメチル、テトラヒドロフランイルメチル、テトラヒドロピランイルメチル、オキサゾールイルメチル、ベンジル、非置換されるかプロピルに置換されたトリアゾリルメチル、または非置換されるかまたはエチルに置換されたイミダゾリルメチルであり得る。
【0044】
より好ましい形態において、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、またはニトリル基である。
【0045】
より好ましい形態において、ｎ１ないしｎ３は２であり、それぞれのＲ２、Ｒ３、またはＲ４は互いに同一か異なり得る。
【0046】
本発明に係る化学式Ｉの代表的な化合物には、下記化合物が含まれ得るが、これらのみに限定されるものではない。
【0047】
１］（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0048】
２]２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0049】
３］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0050】
４］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0051】
５］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0052】
６］２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0053】
７］２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0054】
８］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0055】
９］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0056】
１０］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0057】
１１］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸と、
【0058】
１２］２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、
【0059】
１３］（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸。
【0060】
前述した化学式Ｉの範疇に属する化合物は、優れたＧＬＰ－１受容体作動薬の活性を示すことができ、これにより血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的効果を示すため、多様な代謝性疾患を治療することにより効果的に使用され得る。
【0061】
一方、前記化学式Ｉで表される化合物は、不斉炭素中心を有することができ、不斉炭素中心を有するときに、それぞれの光学異性体、部分光学異性体、またはラセミ体として存在し得、これらを含めてすべての形態の異性体も発明の一具現例に係る化合物の範疇に含まれ得る。任意の形態の異性体も、一具現例の化合物の範疇に属し得るのは当然である。以下において使用された用語「異性体」は、同一の分子式を有する相違した化合物を総称することができ、「光学異性体」は、同一の幾何異性体を含めて一具現例の化合物に対して存在し得る任意の立体異性体を総称することができる。
【0062】
一具現例に係る化学式Ｉで表される化合物において、各置換基は、炭素原子のキラル中心に付着され得るものと理解される。そして、前記一具現例の化合物上の任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）－、（Ｓ）－、または（Ｒ，Ｓ）－配位の如何なる形態としても存在し得、適切にはそれぞれの分離された形態である（Ｒ）－または（Ｓ）－配位として存在し得る。また、一具現例の化合物は、可能な任意の異性体またはこれらの混合物のうち如何なる形態としても存在し得、例えば、純粋な幾何異性体、部分立体異性体、光学異性体、ラセミ体、またはこれらの混合物の任意の形態として存在し得る。加えて、一具現例の化合物が二重結合を有する場合、二重結合に組み合わされた各置換基はＥまたはＺ配列であり得る。また、一具現例の化合物が置換されたシクロアルキルを含有する場合、このようなシクロアルキルの各置換基は、シスまたはトランス配列を有し得る。
【0063】
一方、以下において使用された用語「薬学的に許容可能な塩」は、一具現例に係る化学式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を同等に保有し、薬学的、生物学的、または他の特性の観点から好ましい任意の塩を総称することができる。このような塩の非制限的な例としては、化学式Ｉの化合物に無機塩基または有機塩基が付加された塩、或いは酸付加塩が挙げられる。このような酸付加塩を形成し得る有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはサリチル酸などが挙げられ、無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸などが挙げられる。
【0064】
前述した一具現例の化合物の薬学的に許容可能な塩は、通常の化学的方法により、遊離塩基形態の化合物や、これから誘導された任意の塩基性または酸性残基から合成され得る。追加として、第１の薬学的に許容可能な塩から第２の薬学的に許容可能な塩が合成されてもよい。具体的な例として、遊離塩基形態の化合物と、化学量論的量の適切な酸とを反応させて一具現例の化合物の酸付加塩を得ることができる。このとき、前記反応は、水、有機溶媒、またはこれらの混合物の中において進行され得、具体的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非－水性媒質中において進行され得る。このほかにも、薬学的に許容可能な塩の形態によって、当業者に自明な通常の反応により各形態の塩を得ることができる。
【0065】
一方、発明のさらに他の具現例によると、前述した化学式Ｉで表される化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む代謝性疾患の治療または予防用薬学的組成物を提供する。前述のように、本発明に係る前記化学式Ｉで表される化合物は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）の作用活性を示すものであり、このような化合物を含む薬学的組成物は、効果的な血糖降下作用および膵臓ベータ細胞に対する肯定的な効果を有しつつ、慢性心血管系危険因子である脂質代謝を改善させる効果を示すことができるため、ＧＬＰ－1受容体の活性に関連した疾患、例えば、代謝性疾患または退行性神経疾患の治療および／または予防に効果的である。前記代謝性疾患は、糖尿病（好ましくは２型糖尿病）、高血圧、低血糖症、高脂血症（脂質異常症）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、冠動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、血液凝固異常、肥満、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、肝臓疾患、肝胆道疾患、脂肪肝、アルコール性脂肪肝炎、慢性腎臓障害、インスリン抵抗性、および耐糖能障害からなる群から選択される疾患であり得る。前記退行性神経疾患は、パーキンソン病およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患であり得る。
【0066】
前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体、またはそれらの薬学的に使用される塩を有効成分として含有する薬学的組成物は、通常の医薬品製剤の形態として使用され得る。即ち、前記薬学的組成物は、実際の臨床投与時に経口または非経口の多様な剤形として投与され得、適切には経口剤形として投与され得る。また、各剤形によって通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、または界面活性剤などの薬学的に許容可能な希釈剤や賦形剤がさらに含まれて製剤化され得る。
【0067】
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤などが挙げられ、このような固形製剤は、デンプン、炭酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを有効成分と混合して提供され得る。また、賦形剤のほかにもマグネシウムステアレートまたはタルクなどの潤滑剤が使用されてもよい。そして、経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、耐溶剤、乳剤、またはシロップ剤などが挙げられ、このような液状製剤は、単純希釈剤である水またはリキッドパラフィンのほかにも、複数の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、または保存剤などを含むことができる。加えて、非経口投与のための製剤としては、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、または坐剤などが挙げられる。このような非経口製剤には非水性溶剤が含まれ得、懸濁用剤としてはプロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、またはオレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン油脂、またはグリセロゼラチンなどが使用され得る。
【0068】
さらに、本またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その異性体組成物は、約０．１ないし約１，０００ｍｇの投与範囲において有効量を示し得る。投与量または服用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、および疾患の重症度によって１日１回ないし数回に分けて投与できるなど、多様な投与用量および方法によって投与可能である。
【0069】
本発明は、また、化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物を製造する方法を提供する。
【0070】
以下では、本発明に対する理解を助けるために、化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明が属する分野において通常の知識を有する者であれば、化学式１、化学式１’、または化学式１’’の構造に基づいて多様な方法によって化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物を製造することができ、このような方法は、すべて本発明の範疇に含まれるものとして解釈されなければならない。即ち、本明細書に記載または先行技術に開示された複数の合成法を任意に組み合わせて化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物を製造することができ、これは本発明の範囲内に属するものとして理解され、化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物の製造方法が下記の説明されたものだけに制限されるのではない。
【0071】
具体的な一実施形態において、本発明に係る化学式１の化合物のＡが炭素である場合は、次の段階を含む製造方法によって化学式１の化合物を製造することができる。
【0072】
１）下記化学式２の化合物および下記化学式３の化合物をパラジウム触媒の下において反応させて、下記化学式４の化合物を収得する段階と、
【0073】
２）前記段階１）から収得された下記化学式４の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させた後、加水分解して下記化学式６の化合物を収得する段階と、
【0074】
３）前記段階２）から収得された下記化学式６の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１の化合物を収得する段階。
【0075】
前記段階１）および２）において使用される塩基は、Ｃ１－４のトリアルキルアミン、ジイソプロピルエチレンアミン（ＤＩＰＥＡ，Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＬｉＯＨからなる群から選択される物質を単独または組み合わせて使用することができ、段階１）および２）において使用されるリガンドは、トリアリルホスフィン化合物(ｔｒｉａｒｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ)、トリアルキルホスフィン化合物（ｔｒｉａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、ビアリール（ジアルキル）ホスフィン化合物（ｂｉａｒｙｌ（ｄｉａｌｋｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、ジホスフィン化合物（ｄｉｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ）、Ｎ－ヘテロサイクリックカルベン化合物（Ｎ－ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃａｒｂｅｎｅｓ）、シクロペンタジエン化合物（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｉｄｅｓ）、アセチルアセトナート化合物（ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅｓ）、ジアミン（ｄｉａｍｉｎｅｓ）、ビピリジン化合物(ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｅｓ)、ピリジン化合物（ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ）、ＤＩＯＰ、ＤｉＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、ｃｈｉｒａｐｈｏｓなどであり得るが、これに制限されるものではない。
【0076】
前記段階２）の加水分解反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどを使用して遂行され得、０℃ないし８０℃、１０ないし７０℃、２０ないし６０℃、または常温、または５０℃の温度において遂行され得るが、これに制限されるものではない。また、反応時に適切な時間に撹拌などを通じて反応を遂行することができ、これは適切に調節することができる。
【0077】
これは、下記反応式１で表すことができる。
【0078】
【化8】
【0079】
具体的な一実施形態において、本発明に係る化学式１’の化合物は、Ａが炭素である場合には、次の段階を含む製造方法によって化学式１’の化合物を製造することができる。
【0080】
１’）下記化学式３’の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させて、下記化学式８の化合物を収得する段階と、
【0081】
２’）前記段階１’）から収得された下記化学式８の化合物を下記化学式２の化合物と反応させて、下記化学式６’の化合物を収得する段階と、
【0082】
３’）前記段階２’）から収得された下記化学式６’の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１’の化合物を収得する段階。
【0083】
前記製造方法において使用される塩基、リガンド、加水分解反応の条件などは、すべて化合物１の製造方法において説明された事項をそのまま適用することができる。
【0084】
これは、下記反応式２で表すことができる。
【0085】
【化9】
【0086】
具体的な一実施形態において、本発明に係る化学式１’’の化合物のＡが炭素である場合は、次の段階を含む製造方法によって化学式１’’の化合物を製造することができる。
【0087】
１’’）下記化学式２’の化合物を下記化学式３’’の化合物と反応させて、下記化学式４’の化合物を収得する段階と、
【0088】
２’’）前記段階１’’）から収得された下記化学式４’の化合物をパラジウム触媒の下において下記化学式５の化合物と反応させた後、加水分解して下記化学式６’’の化合物を収得する段階と、
【0089】
３’’）前記段階２’’）から収得された下記化学式６’’の化合物と下記化学式７の化合物のカップリング反応後、縮合反応と加水分解反応を通じて下記化学式１’’の化合物を収得する段階。
【0090】
前記製造方法において使用される塩基、リガンド、加水分解反応の条件などは、すべて化合物１’’の製造方法において説明された事項をそのまま適用することができる。
【0091】
これは、下記反応式３で表すことができる。
【0092】
【化10】
【0093】
前記反応式１ないし３において、ｍ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、およびＺ７は、前記化学式１において定義した通りであり、
【0094】
Ｒ５はアルキルであり、
【0095】
Ｘはハロ、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【0096】
本明細書の製造方法において特別に説明されていない化合物は、それ自体で公知された化合物であるか、公知化合物から公知の合成法またはこれと類似した方法によって容易に合成できる化合物である。
【0097】
前記方法を通じて得られた化学式１、化学式１’、または化学式１’’の化合物は、反応生成物から再結晶化、イオントフォレシス法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、またはイオン交換樹脂クロマトグラフィーなどのような複数の方法によって分離または精製され得る。
【0098】
前記説明したように、本発明に係る化合物、その製造のための出発物質または中間体などは、多様な方法によって合成され得、このような方法は、化学式１、化学式１’、または化学式１’’で表される化合物の製造に関連して本発明の範疇に含まれるものとして解釈されなければならない。
【発明の効果】
【0099】
本発明に係る新規化合物は、優れたＧＬＰ－１作動薬の活性および優れたＤＭＰＫプロファイルを通じて肥満または糖尿病、高脂血症のような多様な代謝性疾患の治療または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0100】
以下、本発明を下記の実施例および実験例によってさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例および実験例は、本発明を例示するだけで、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、これらによって本発明の内容が限定されるものではない。
【0101】
本実施例において、次の略語は下記物質を示すものとして定義する。
【0102】
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
【0103】
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【0104】
ＴＥＡ トリエチルアミン
【0105】
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
【0106】
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
【0107】
ＭＰＬＣ 高速自動分離精製システム
【0108】
Ｐｄ／Ｃ パラジウム／炭素
【0109】
ＡｃＯＨ 酢酸
【0110】
ＨＣｌ 塩酸
【0111】
ＣＳ２ 二硫化炭素
【0112】
ＮａＨ 水素化ナトリウム
【0113】
ＤＣＭ ジクロロメタン
【0114】
ｍＣＰＢＡ ３－クロロ過安息香酸
【0115】
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
【0116】
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
【0117】
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
【0118】
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
【0119】
ＢＩＮＡＰ （２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
【0120】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
【0121】
Ｆｅ 鉄
【0122】
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
【0123】
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
【0124】
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
【0125】
ＰＯＣｌ３ 塩化ホスホリル
【0126】
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
【0127】
Ｈ２Ｏ 水
【0128】
ＭｅＯＨ メタノール
【0129】
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
【0130】
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
【0131】
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
【0132】
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
【0133】
ＮＭＲ 核磁気共鳴
【0134】
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
【0135】
［製造例１：メチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0136】
【化11】
【0137】
（Ｓ）－オキシタン－２－イルメチルアミン（５３９ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ（７ｍＬ）とＴＨＦ（～１０ｍＬ）に溶かした後、ＴＥＡ（２．５９ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）とメチル３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（１．２３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加して常温かつ窒素の下において１６時間撹拌する。反応終了後、反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（８１３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４９％）を収得した。
【0138】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0139】
［製造例２：メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0140】
【化12】
【0141】
製造例１から得たメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３－（（オキシタン－２－イルメチル)アミノ）安息香酸（８１３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（３２５ｍｇ）を添加して常温かつ水素の下において４時間撹拌する。反応終了後、セライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過した後、減圧濃縮してメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル)アミノ)安息香酸（７２０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１００％）を収得した。
【0142】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，５Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【0143】
［製造例３：メチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロ安息香酸の製造］
【0144】
【化13】
【0145】
メチル３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（７００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メタンアミンジヒドロクロリド（６９６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．４７ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加して窒素の下かつ８０℃において２４時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロ安息香酸（４４２ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ、４１％）を収得した。
【0146】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0147】
［製造例４：メチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0148】
【化14】
【0149】
製造例３から得たメチル３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－４－ニトロ安息香酸（４４０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、Ｆｅ（２４２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．５５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加して窒素の下かつ８０℃において３時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸（２５４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、６４％）を収得した。
【0150】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0151】
[製造例５：メチル４－ニトロ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸の製造]
【0152】
【化15】
【0153】
メチル３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（９０４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした後、オキサゾール－５－イルメタンアミンヒドロクロリド（６００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加して常温かつ窒素の下において１６時間撹拌する。反応終了後、反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで精製してメチル４－ニトロ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（６８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５７％）を収得した。
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
【0155】
［製造例６：メチル４－アミノ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0156】
【化16】
【0157】
製造例５から得たメチル４－ニトロ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（６８２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（２６２ｍｇ）を添加して常温かつ水素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、セライトを通じてＥｔＯＡｃで濾過した後、減圧濃縮してメチル４－アミノ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、９９％）を収得した。
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【0159】
［製造例７：メチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0160】
【化17】
【0161】
メチル３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（１．３９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした後、（Ｓ）－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（０．８６８ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（９６７ｍｇ）を常温において添加する。反応物を５０℃において４時間撹拌する。水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後に減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１．６９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、８６％）を収得した。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝６．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0163】
［製造例８：メチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0164】
【化18】
【0165】
製造例７から得たメチル（Ｓ）－４－ニトロ－３（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１．６９ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（１６９ｍｇ）を添加して常温かつ水素の下において１７．５時間撹拌する。反応終了後、セライトを通じてＰｄ／Ｃをフィルターし、減圧濃縮してメチル（Ｓ）－4－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１．６８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、９８％）を収得した。
【0166】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【0167】
［製造例９：４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールの製造］
【0168】
【化19】
【0169】
３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール（２０ｇ、１０５．８１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２１１ｍＬ）に溶かした後、１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（１９．０８ｇ、１１０．５７６ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ－Ｈ２Ｏ（４０２ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）を添加して、ディーン－スタークトラップの下において９６時間還流した。減圧濃縮してトルエンを除去し、ＭＰＬＣで精製して４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（９．１６３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２５．２％）を収得した。
【0170】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．
【0171】
［製造例１０：メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸塩の製造］
【0172】
【化20】
【0173】
製造例９から得た４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１．３２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（３１５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸塩（１．０８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換を行う。反応物を８５℃において２４時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、ＥｔＯＡｃを用いてセライトフィルターをして減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸塩（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、７５％）を収得した。
【0174】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．
【0175】
［製造例１１：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸の製造］
【0176】
【化21】
【0177】
製造例１０から得たメチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸塩（１．１７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かした後、ＮａＯＨ（３４０ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温において２４時間撹拌する。反応が終結した後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ～２に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（１．１０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９７％）を収得した。
【0178】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７３－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
【0179】
［製造例１２：メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸塩の製造］
【0180】
【化22】
【0181】
製造例９から得た４－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１．１７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２７８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸塩（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換を行う。反応物を８５℃において２４時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、ＥｔＯＡｃを用いてセライトフィルターをして減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸塩（９２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、６３％）を収得した。
【0182】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）.
【0183】
［製造例１３：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸の製造］
【0184】
【化23】
【0185】
製造例１２から得たメチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸塩（９２０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）を１４ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）に溶かした後、ＮａＯＨ（２１４ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温において２４時間撹拌する。反応が終結した後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ～２に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（８８０ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ、９９％）を収得した。
【0186】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0187】
［製造例１４：メチル２－（４－（２－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）酢酸塩の製造］
【0188】
【化24】
【0189】
３－ブロモ－２－フルオロピリジン（２．００ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（９２８ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸塩（３．４５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を３４ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かし、窒素置換を行う。反応物を８５℃において２４時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、ＥｔＯＡｃを用いてセライトフィルターをして減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（２－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）酢酸塩（２．７０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、９７％）を収得した。
【0190】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
【0191】
［製造例１５：２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸の製造］
【0192】
【化25】
【0193】
（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（６５５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶かし、０℃においてＮａＨ（ミネラルオイル内６０％の分散液、４８９ｍｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間同一の温度において攪拌した後、製造例１４から得たメチル２－（４－（２－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）酢酸塩（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、常温において５時間撹拌する。反応終了後、０℃において水を添加してＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸塩（８９０ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／5ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２７７ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ、５３％）を取得した。
【0194】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５.４６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．
【0195】
［製造例１６：メチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0196】
【化26】
【0197】
メチル３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（９３４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（６．６７ｍＬ）に溶かした後、（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミンジヒドロクロリド（６９６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．２７ｍＬ、２３．４６ｍｍｏｌ）を添加して窒素の下かつ常温において２４時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、反応溶媒を減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（９１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、６１％）を収得した。
【0198】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0199】
［製造例１７：メチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸の製造］
【0200】
【化27】
【0201】
製造例１６から得たメチル４－ニトロ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（９１８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、１０％のＰｄ／Ｃ（９２２ｍｇ）を添加して常温かつ水素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、セライトを通じてＥｔＯＡｃでろ過した後、減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、６０％）を収得した。
【0202】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，３Ｈ），１.８２－１．９１（ｍ，２Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，３Ｈ）．
【0203】
［製造例１８：ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノールの製造］
【0204】
【化28】
【0205】
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（１１１０ｍｇ、７．１９８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏに溶かし、０℃においてＬｉＡlＨ４（４０９ｍｇ、１０．７９７ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。常温において１時間撹拌後、再び０℃に温度を下げ、０．４１ｍＬの水を徐々に添加する。０．４１ｍＬの１５％のＮａＯＨ（ａｑ）を添加し、１．２３ｍＬの水を追加で添加後、常温において１５分間撹拌する。アルミニウム複合体をフィルターペーパーでフィルター後、減圧濃縮してビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（９７２．８ｍｇ、６．９３７ｍｍｏｌ、９６％）を収得した。
【0206】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４－１．６１（ｍ，１３Ｈ）．
【0207】
［製造例１９：２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）－６－クロロピリジンの製造］
【0208】
【化29】
【0209】
製造例１８から得たビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（５３７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃においてｔ－ＢｕＯＫ（７３３ｍｇ、６．５３４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間同一の温度において攪拌した後、２，６－ジクロロピリジンを添加し、常温において１時間撹拌する。反応を終え水を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後に減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）－６－クロロピリジン（８８６ｍｇ、３．５２１ｍｍｏｌ、９７％）を収得した。
【0210】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．４７－１．６０（ｍ，１３Ｈ）．
【0211】
［製造例２０：メチル２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸塩の製造］
【0212】
【化30】
【0213】
製造例１９から得た２－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）－６－クロロピリジン（５４１ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした後、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸塩（２９６７ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１９６０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換を３回進める。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（８７．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した後、再度窒素置換をして、８５℃において２１時間撹拌する。反応終了後、常温に冷ました後、セライトを通じてＥｔＯＡｃでろ過し、減圧濃縮する。ＭＰＬＣでメチル２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸塩（４１５．９ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ、５３％）を収得した。
【0214】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．６２（ｍ，１３Ｈ）．
【0215】
［製造例２１：２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸の製造］
【0216】
【化31】
【0217】
製造例２０から得たメチル２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸塩（４１５ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦに溶かし、２．８５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加する。反応物を常温において１９時間撹拌する。反応が終結した後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（３７６ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、９４％）を収得した。
【0218】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．６３（ｍ，１３Ｈ）．
【0219】
［製造例２２：メチル（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートの製造］
【0220】
【化32】
【0221】
製造例２から得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と製造例２１から得た２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）酢酸（１４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（１３５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加して常温において１５時間撹拌する。反応終了後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸を得た。追加で精製せず、５ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃において２時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製してメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、５７％）を収得した。
【0222】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６４（ｍ，１３Ｈ）．
【0223】
［実施例１：(Ｓ)－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0224】
【化33】
【0225】
製造例１５から得た２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例２から得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（９５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ)を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（２１０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（２．０４ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、３９％）を取得した。
【0226】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．９６－５．００（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３６（ｍ， １Ｈ）．
【0227】
［実施例２：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0228】
【化34】
【0229】
製造例１１から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした後、製造例２から得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（１０７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１７０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．５８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を加えてＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、６３％）を収得した。
【0230】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0231】
［実施例３：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0232】
【化35】
【0233】
製造例１３から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例２から得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（オキシタン－２－イルメチル）アミノ）安息香酸（９１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４７ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ)を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．６２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（（Ｓ）－オキシタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、４２％）を収得した。
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｑ，Ｊ＝２８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ）．
【0235】
［実施例４：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0236】
【化36】
【0237】
製造例１１から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例６から得たメチル４－アミノ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（１０２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（１３９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．２７ｍＬ、２２．１３ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２１％）を収得した。
【0238】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，３Ｈ）．
【0239】
［実施例５：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0240】
【化37】
【0241】
製造例１３から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例６から得たメチル４－アミノ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（９５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４７ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（１４８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．３１ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２８％）を収得した。
【0242】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
【0243】
［実施例６：２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0244】
【化38】
【0245】
製造例１５から得た２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした後、製造例６から得たメチル４－アミノ－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（７３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ （１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（オキサゾール－５－イルメチル）アミノ）安息香酸（１３４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（２．５５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２６％）を収得した。
【0246】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）．
【0247】
［実施例７：２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0248】
【化39】
【0249】
製造例１５から得た２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例１７から得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１１７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１６１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．４３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３６％）を取得した。
【0250】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．７９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．７２（ｍ，３Ｈ）．
【0251】
［実施例８：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0252】
【化40】
【0253】
製造例１１から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例１７から得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（７３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－3－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１０３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（０．９ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４４％）を収得した。
【0254】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0255】
［実施例９：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0256】
【化41】
【0257】
製造例１３から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例１７から得たメチル４－アミノ－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（６９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１１８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（０．９８ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（４－プロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３９％）を収得した。
【0258】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0259】
［実施例１０：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0260】
【化42】
【0261】
製造例１１から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（１５５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、製造例４から得たメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１０７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１２９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（１．１ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加して常温において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１１％）を収得した。
【0262】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
【0263】
［実施例１１：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0264】
【化43】
【0265】
製造例１３から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）酢酸（１０３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした後、製造例４から得たメチル４－アミノ－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸（６８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７６ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を常温かつ窒素の下において２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド）－３－（（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）安息香酸（１０９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＡｃＯＨ（０．９３ｍＬ、１６．１９ｍｍｏｌ）に溶かした後、１２０℃において３時間撹拌する。反応終了後、減圧濃縮する。水を添加してＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮し、中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を得た。追加で精製せず、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ/１ｍＬ）に溶かした後、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加して常温で２４時間撹拌する。反応終了後、水を添加して１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～２に酸性化させる。ＥｔＯＡｃで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－３－フルオロベンジル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２２％）を収得した。
【0266】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【0267】
［実施例１２：２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0268】
【化44】
【0269】
製造例８から得たメチル（Ｓ）－４－アミノ－３－（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸（５０．５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）と製造例１１から得た２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）酢酸（８９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした後、ＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１．８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加して常温において１５時間撹拌する。反応終了後に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後に減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル４－（２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）フェニル）アセトアミド）－３－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）安息香酸を得た。追加で精製せず、１０ｍＬの酢酸に溶かして１２０℃において２時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮し、ＭＰＬＣで精製して中間体メチル２－（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレートを得た。中間体を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、０．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して５０℃において１５時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ４に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後に減圧して濃縮し、ＭＰＬＣで精製して、２－（４－（２－（４－クロロ－２－プロロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ベンジル）－１－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２８．７％）を収得した。
【0270】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４２．８，１５．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0271】
［実施例１３：（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸の製造］
【0272】
【化45】
【0273】
製造例２２から得たメチル（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍＬに溶かし、０．５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを反応物に添加して常温において１５時間撹拌する。反応終了後に水を添加し、1Ｎ－ＨＣｌでｐＨ４に合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧濃縮する。ＭＰＬＣで（Ｓ）－２－（４－（６－（ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメトキシ）ピリジン－２－イル）ベンジル）－１－（オキシタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４２％）を収得した。
【0274】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，１３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【0275】
［実験例１：ＧＬＰ－１Ｒ作動薬の活性測定（Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ）］
【0276】
ＣＨＯ－Ｋ１／ｈＧＬＰ－1Ｒ／ＣＲＥ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞株を９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに１５０００個ｓｅｅｄｉｎｇした。培地は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ－１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｅｄｉｕｍを使用した。３７℃が維持される５％のＣＯ２インキュベーターに１８時間培養後、薬物を処理した。９個の濃度に株分けされた各薬物をＤＭＥＭ／Ｆ－１２＋１％ＦＢＳ培地に溶かして細胞株に１００ｕｌずつ処理した。４時間の培養後、Ｂｒｉｇｈｔ－ＧｌｏＴＭ ｌｕｆｉｃｅｒａｓｅ ａｓｓａｙ ｓｙｓｔｅｍキットを使用して各ｗｅｌｌ当たり３０ｕｌのａｓｓａｙ ｒｅａｇｅｎｔを入れた。プレートを１５分室温保管後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５機器でｌｕｍｉｎｏｓｃｅｎｃｅを測定した。前記実験を通じて得られた実施例化合物のＧＬＰ－１Ｒ活性をＥＣ５０（ｎＭ）単位として下記の表１に示した。
【0277】
【表1】
【0278】
前記表１において確認できるように、本発明に係る化学式１、化学式１’、または化学式１’’に該当する化合物は、卓越したＧＬＰ－１受容体作動薬として卓越した効果があることを確認することができた。また、シトクロムＰ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ；ＣＹＰ）抑制／誘導実験、代謝安定性（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ＭＳ）実験などのような薬物代謝（ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）関連実験および薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）関連実験を通じて化学式１に該当する化合物が優れたＤＭＰＫプロファイルを有することを確認することができた。
【国際調査報告】