特表 2024-515077 スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-04

(54)【発明の名称】スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240328BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/454

A61P25/00

A61P37/06

A61P43/00 111

A61P37/02

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P29/00

A61P1/04

A61P21/04

A61P9/10 101

A61P9/10

A61P17/00

A61P1/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023563071

(86)(22)【出願日】2022-04-13

(85)【翻訳文提出日】2023-11-29

(86)【国際出願番号】 KR2022005374

(87)【国際公開番号】W WO2022220597

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】10-2021-0048825

(32)【優先日】2021-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500239823

【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100122161

【弁理士】

【氏名又は名称】渡部 崇

(72)【発明者】

【氏名】ジ・ユン・キム

(72)【発明者】

【氏名】スル・ア・チュン

(72)【発明者】

【氏名】スン・ウク・キム

(72)【発明者】

【氏名】スン・ウォン・キム

(72)【発明者】

【氏名】キ・デ・キム

(72)【発明者】

【氏名】スー・ミン・イ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC22

4C063DD10

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC37

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA02

4C086NA03

4C086ZA01

4C086ZA45

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形に関し、より具体的には、式（１）の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有する１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形：
９．１５±０．２°、１２．１９±０．２°、１３．６８±０．２°、１４．４８±０．２°、１５．３７±０．２°、１５．９３±０．２°、１７．３２±０．２°、１９．５３±０．２°、２１．５６±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．２０±０．２°、２３．６６±０．２°、２４．５１±０．２°、２７．１２±０．２°、２７．６０±０．２°及び３０．８７±０．２°。

【請求項2】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形：
９．１５±０．１°、１２．１９±０．１°、１３．６８±０．１°、１４．４８±０．１°、１５．３７±０．１°、１５．９３±０．１°、１７．３２±０．１°、１９．５３±０．１°、２１．５６±０．１°、２２．６４±０．１°、２３．２０±０．１°、２３．６６±０．１°、２４．５１±０．１°、２７．１２±０．１°、２７．６０±０．１°及び３０．８７±０．１°。

【請求項3】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有する１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形：
８．８７±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．４０±０．２°、１４．１０±０．２°、１５．２２±０．２°、１５．６４±０．２°、１６．０９±０．２°、１７．０６±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．６７±０．２°、２１．０５±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．５９±０．２°、２４．２２±０．２°、２５．５２±０．２°、２６．０５±０．２°及び２７．０９±０．２°。

【請求項4】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有するのを特徴とする請求項３に記載の結晶形：
８．８７±０．１°、１２．５３±０．１°、１３．４０±０．１°、１４．１０±０．１°、１５．２２±０．１°、１５．６４±０．１°、１６．０９±０．１°、１７．０６±０．１°、１７．６２±０．１°、１８．９１±０．１°、２０．６７±０．１°、２１．０５±０．１°、２２．６４±０．１°、２３．５９±０．１°、２４．２２±０．１°、２５．５２±０．１°、２６．０５±０．１°及び２７．０９±０．１°。

【請求項5】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は３に記載の結晶形。

【請求項6】

前記薬学的に許容される塩が、塩酸であることを特徴とする請求項５に記載の結晶形。

【請求項7】

請求項１又は３に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形を、薬学的に許容される担体とともに含む、多発性硬化症を含む自己免疫疾患の治療用医薬組成物。

【請求項8】

請求項１又は３に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形を、薬学的に許容される担体とともに含む、スフィンゴシン－１－リン酸に関連する好ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防又は治療用医薬組成物。

【請求項9】

請求項１又は３に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形を、薬学的に許容される担体とともに含む、免疫調整障害の予防又は治療用医薬組成物。

【請求項10】

前記免疫調整障害が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症及び自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症疾患であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形に関し、より具体的には、下記式（１）

【化1】

で示される１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形に関するものである。

【背景技術】

【0002】

スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、セラミドを出発物質とする細胞内セラミド経路を介して産生される。セラミドは、２つの経路で産生され、その１つ目はデノボ生合成経路である。セラミドはまた、細胞膜構成物質であるスフィンゴミエリンが細胞内で分解されることによって産生される。各組織のＳ１Ｐレベルは、２つの生合成スフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫｓ）と２つの生分解性Ｓ１Ｐホスファターゼ（Ｓ１Ｐリアーゼ及びリゾリン脂質ホスファターゼ）によって制御されている。スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化を介して産生されるＳ１Ｐは、細胞増殖、細胞骨格の形成と遊走、接着及びタイトジャンクションの構築、形態形成など様々な細胞反応を媒介すると知られている。Ｓ１Ｐは、血漿中ではアルブミンを含む血漿タンパク質と結合した形で高濃度（１００～１０００ｎＭ）で存在し、組織中では低濃度で存在している。

【0003】

Ｓ１Ｐは、Ｇ－タンパク質共役受容体であるＳ１Ｐ受容体に結合して、様々な生物学的機能を示す。Ｓ１Ｐ受容体のサブ－タイプとしては、現在までにＳ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ５が知られており、それぞれ内皮分化遺伝子受容体（ＥＤＧ）１、５、３、６及び８と名付けられている。Ｓ１Ｐ受容体は、白血球再循環、神経細胞増殖、形態変化、遊走、内皮機能、血圧調節及び心血管系の発達など、様々な生物学的機能に関与していることが知られている。

【0004】

一方、新薬の開発を効率的かつ成功させるためには、新薬の物理的および化学的特性の調査が必要である。特に、薬物の多形（polymorph）及び擬似多形（pseudopolymorph）の存在、各多形間の物理的・化学的性質の相違を検討することにより、薬学的観点から好ましい薬物の結晶形を選択することができる（非特許文献１、２）。多形体が溶液中に存在する場合、それらは化学的に同一であるが、固体状態ではそれぞれＸ線回折パターンが明確に異なり、様々な物理的・化学的性質の違いを示す。特に、ぞれぞれの各多形は、溶解速度の違いにより生体利用率に差が生じ、熱力学的安定性の面で予期せぬ特性を示す可能性がある。

【0005】

特定の薬物が結晶多形で存在する場合、その薬物を調製する際の再結晶溶媒、薬物濃度、加熱冷却速度、温度、撹拌速度などの再結晶条件に応じて、異なる構造を有する結晶が得られる。従って、同じ結晶形を得るためには、製造工程の管理に特別な注意を払う必要がある。結晶構造の違いはＸ線回折パターンで区別できる。水和物は、薬理効果をもたらす化学的な性質は変化せず、結晶性、吸湿性、融点、溶解性、溶解速度などの物理的な性質のみが変化するため、結晶多形と同様に薬学上非常に重要な意味を有している（非特許文献３）。

【0006】

本発明が属する技術分野に関連する種々文献から現在までに理解されている知見によると、薬物の安定性、吸湿性などを含む医薬特性が改善される一般的な傾向はないとうことである。結局のところ、それぞれの薬物にとって最適な薬学的特性を有する形態を経緯呈することは、ケースバイケースの継続的ｎア研究によって決定される必要があり、それは期待できず、実験を繰り返して初めて確認できる実験領域に属する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Remington’s Pharmaceutics, Chapter 75 Preformulation

【非特許文献2】Byrn, S.R., Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, 1982

【非特許文献3】Morris, K. R. et al., Int. J. Pharm., 108, 1994, 15-206

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、下記式（１）

【化2】

で示される１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の薬学的優秀性を有する結晶形を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

前記課題解決のために、本発明は、本発明は１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形を提供する。

【0010】

また、本発明は、有効成分として前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。

【0011】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0012】

本発明の一側面によれば、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形が提供される：
９．１５±０．２°、１２．１９±０．２°、１３．６８±０．２°、１４．４８±０．２°、１５．３７±０．２°、１５．９３±０．２°、１７．３２±０．２°、１９．５３±０．２°、２１．５６±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．２０±０．２°、２３．６６±０．２°、２４．５１±０．２°、２７．１２±０．２°、２７．６０±０．２°及び３０．８７±０．２°。以下、前記結晶形を「結晶形Ａ」という。

【0013】

本発明による一実施形態において、前記結晶形Ａは、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
９．１５±０．１°、１２．１９±０．１°、１３．６８±０．１°、１４．４８±０．１°、１５．３７±０．１°、１５．９３±０．１°、１７．３２±０．１°、１９．５３±０．１°、２１．５６±０．１°、２２．６４±０．１°、２３．２０±０．１°、２３．６６±０．１°、２４．５１±０．１°、２７．１２±０．１°、２７．６０±０．１°及び３０．８７±０．１°。

【0014】

前記結晶形Ａを熱重量分析にかけると、周辺温度から１００℃までで約０．７％の重量損失が観察され、約２３０℃でＴＧＡサーモグラムの傾きの劇的な変化が観察されることから、おそらく物質の分解に関係している可能性が高い（図２）。前記結晶形Ａを示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で分析すると、約２２１℃（開始）で吸熱が観察された（図３）。ホットステージ顕微鏡（ＨＳＭ）観察（溶融範囲２１７．１～２２６．４℃）に基づいて、前記吸熱は物質の融点に起因すると考えられた（図５）。ＨＳＭ観察によれば、溶融は分解と同時に起こっていることが分かった。前記結晶形Ａを動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析の結果、５％から９５％ＲＨへの収着中に２．５８％の重量増加、９５％から５％ＲＨへの脱着中に２．４９％の重量減少が観察された（図６）。ＤＶＳ後に回収された固体は、初期のものと同様のＸＲＰＤパターンを示す。加速及び苛酷条件下で、結晶形Ａは２週間物理／化学的に安定した。

【0015】

本発明の他の側面によれば、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形が提供される：
８．８７±０．２°、１２．５３±０．２°、１３．４０±０．２°、１４．１０±０．２°、１５．２２±０．２°、１５．６４±０．２°、１６．０９±０．２°、１７．０６±０．２°、１７．６２±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．６７±０．２°、２１．０５±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．５９±０．２°、２４．２２±０．２°、２５．５２±０．２°、２６．０５±０．２°及び２７．０９±０．２°。以下、前記結晶形を「結晶形Ｄ」という。

【0016】

本発明による一実施形態において、前記結晶形Ｄは、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
８．８７±０．１°、１２．５３±０．１°、１３．４０±０．１°、１４．１０±０．１°、１５．２２±０．１°、１５．６４±０．１°、１６．０９±０．１°、１７．０６±０．１°、１７．６２±０．１°、１８．９１±０．１°、２０．６７±０．１°、２１．０５±０．１°、２２．６４±０．１°、２３．５９±０．１°、２４．２２±０．１°、２５．５２±０．１°、２６．０５±０．１°及び２７．０９±０．１°。

【0017】

本発明による一実施形態において、前記前記薬学的に許容される塩は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸からなる群から選択することができる。本発明による一実施形態において、前記薬学的に許容される塩は塩酸であってもよい。

【0018】

本発明の他の側面によれば、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形Ａ及び／又は結晶形Ｄを、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物が提供される。

【0019】

本発明において、「医薬組成物」は、本発明による有効化合物に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などとの他の化学成分を含んでいてもよい。従って、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせが含まれてもよい。医薬組成物は、体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

本明細書において、「担体（carrier）」とは、細胞又は組織への化合物の投与を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織への多くの有機化合物の投与を容易にする従来の担体である。

【0021】

本明細書において、「希釈剤（diluent）」とは、生物学的に活性な形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する溶媒中で希釈される化合物を意味する。この分野では、緩衝液に溶解した塩が希釈剤として使用される。従来使用される緩衝液は、体液中の塩の形を模倣したリン酸緩衝食塩水である。緩衝液は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性を変化させない。

【0022】

本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない性質を意味する。

【0023】

本発明による化合物は、様々な薬学的に投与される剤形として製剤化することができる。本発明による医薬組成物の調製において、有効成分、具体的には、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の結晶形Ａ及び／又は、結晶形Ｄを、調製される剤形を考慮して選択された薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に講じて注射剤、経口剤などに製剤化することができる。

【0024】

本発明の式（１）の化合物の結晶形は、公知の医薬用担体及び賦形剤を用いて常法により製剤化し、単位容量又は多用量容器に挿入することができる。製剤の形態は、油又は水性溶媒中の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含む。さらに、化合物は、例えば、使用前に無菌発熱物質を含まない水に溶解される乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の式（１）の化合物のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩は、ココアバター又はその他グリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用することによって坐剤に製剤化することができる。経口投与用の固体形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。特にカプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は腸溶コーティングされていることが好ましい。固体形態は、本発明の式（１）の化合物の結晶形を、スクロース、ラクトース、デンプンなどの不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などから選択される少なくとも１つの担体と混合することによって製造される。さあに、経皮投与形態、例えば、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ又は噴霧剤として製剤化することもできる。

【0025】

本発明による医薬組成物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体に関連する疾患の予防又は治療に適している。本発明の一実施形態において、前記医薬組成物は、多発性硬化症を含む自己免疫疾患の治療に使用することができる。本発明による一実施形態において、前記医薬組成物は、スフィンゴシン－１－リン酸に関連する望ましくないンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防又は治療に使用することができる。本発明による一実施形態において、前記医薬組成物は、免疫調節障害の予防又は治療に使用することができる。本発明による一実施形態には、前記免疫調節障害は、例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症（scleroderma）及び自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症疾患であってもよいが、これらに限定ない。

【0026】

本明細書において、「予防」という用語は、疾患に罹患する可能性を低減又は排除することを指す。

【0027】

本明細書において、「治療」という用語は、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を阻止、遅延、又は緩和することを意味する。

【発明の効果】

【0028】

本発明の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸又はその薬学的に許容される塩の結晶形Ａ及び／又は結晶形Ｄは、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストとしての薬理活性を有すると同時に、安定性、例えば、熱安定性及び保存安定性などの薬学的特性に優れている。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図2】結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）の結果である。

【図3】結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析結果である。

【図4】結晶形ＡのＮＭＲスペクトルである。

【図5】結晶形Ａのホットステージ顕微鏡検査の結果である。

【図6】結晶形Ａの動的蒸気収着分析の結果である。

【図7】結晶形Ａの物理的安定性（ＸＲＰＤ）分析の結果である。

【図8】結晶形ＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図9】アモルファスのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図10】アモルファスの熱重量分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析結果である。

【図11】アモルファス形態の温度サイクルＤＳＣ結果である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

以下、実施例を挙げて本願発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲は、これらの実施例に限定されるものではないことを理解されたい。

【実施例】

【0031】

製造例：１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の合成
ＷＯ２０１４／１２９７９６ Ａ１号の製造例１５３－１に記載された方法に準じて、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸エチルエステルを合成し、エステルをＮａＯＨで加水分解し、ＨＣｌで酸性化した後、結晶化して塩酸塩（以下、「化合物１」という）を得た。

【0032】

実施例１：結晶形Ａの調製
化合物１（２２６ｇ、０．４６ｍｏｌ）、エタノール（１．１３Ｌ、５倍）、水（０．５７Ｌ、２．５倍）及びＮａＯＨ（３２ｇ、０．８０ｍｏｌ）を反応器に加えた。内温４５℃で６０分間加熱した後、内温を２８℃に冷却した。反応混合物にジクロロメタン（ＤＣＭ）（３４０ｍＬ、１．５倍）を加えた後、６Ｎ ＨＣｌ（１６７ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を５０分かけてゆっくり滴加して溶液のｐＨを２．５に酸性化し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（０．２３Ｌ、１倍）を加えて結晶化を進めた。内温を５℃に冷却したあと、得られた生成物を３０分間静置し、ろ過し、水（１．１３Ｌ、５倍）で２回、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（０．５０Ｌ、３倍）で１回洗浄して、結晶形Ａ（１５６ｇ、２段階収率：６９．０％）を得た。

【0033】

実施例２：結晶形Ａの分析
（１）ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製のＸ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用し、Ｃｕ放射線の入射ビームを使用して行った。試料約２０～３０ｍｇをガラス製試料ホルダー上で平坦に圧縮した後、装置の発電機４５ｋＶ（加速電圧）、４０ｍＡ（フィラメント発光）に設定し、反射モード（ノンスピン）で測定を行った。４～４０°範囲のブラッグ角（２θ）を、ステップサイズ０．０２６°及びステップ当たりの時間５１秒の条件で測定した。ＸＲＰＤパターンは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ｃソフトウェアで分類及び処理さし、結果を図１及び表２に示した。

【0034】

（２）ＴＧＡ（熱重量分析）
ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲ熱重量分析装置を使用して行われた。試料を密封し、密封キャプにピンホールを開け、次に調整した試料をＴＧ炉（furnace）に挿入し、窒素雰囲気下で、２５℃から最大３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。結果を図２に示した。

【0035】

（３）ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
ＤＳＣは、メトラー・トレドＤＳＣ ３＋ 示差走査熱量計を使用して行った。試料を密閉したアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。その後、パンの蓋に穴を開け、飼料を測定するためにＤＳＣセルに入れた。窒素下で１０℃／分の速度で３０℃から最大２５０℃まで加熱した。結果を図３に示した。

【0036】

（４）ＮＭＲ（¹Ｈ核磁気共鳴分光法）
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光器を使用して、重水素化ＤＭＳＯに溶解した溶液状態で収集した。各試料の測定パラメータはＮＭＲスペクトルに示した（図４）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.47 (d, 6H), 1.80-2.10 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.0 (s, 2H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.80(m, 2H), 10.2 (br, 1H), 12.6 (br, 1H)

【0037】

（５）ＨＳＭ（ホットステージ顕微鏡）
ホットステージ顕微鏡検査は、ＴＭＳ９３コントローラ及びＬｉｎｋｍａｎホットステージ（モデル：ＦＴＩＲ ６００）を備えたライカＤＭＬＰ顕微鏡を使用して行った。試料は、交差偏光子を備えたラムダプレートを使用して、１０×０．２２又は２０×０．４０の倍率で観察された。試料をカバースリープ上に置き、別のカバースリープを試料上に置いた。ステージを加熱しながら試料を目視観察した。ガス放出を調査するために、場合によっては試料に鉱油を一滴加えることもある。画像は、ＳＰＯＴソフトウェアＶ．４．５．９とＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔカラーデジタルカメラを使用してキャプチャーした（図５）。

【0038】

（６）ＤＶＳ（動的蒸気収着）
水分吸着／脱着データは、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ機器（Surface Measurement System社製）で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。収着及び脱着データは、窒素下で５％～９５％ＲＨ範囲で１０％ＲＨずつ増加して収集した。分析に使用された平衡基準は、最大平衡時間３時間で５分間の重量変化が０．０１００％未満であった。試料の初期含水率データは、修正していない。結果を図６に示した。

【0039】

（７）安定性試験（ＸＲＰＤ、肉眼観察、ＨＰＬＣ）
結晶形Ａの化学的安定性を確認するために、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）及び苛酷条件（８０℃）で２週間保管した後、肉眼観察及びＸＲＤを測定によって物理的安定性を確認した（図７）。化学的安定性は、ＨＰＬＣを使用した試料の純度を分析によって確認された（表３）。ＨＰＬＣ装置及び分析方法を表１に示した。

【表1】

【0040】

（８）結果
ＸＲＰＤ分析の結果、化合物が結晶形であることが確認され、具体的な値は下記表２に示した。

【表2】

【0041】

ＴＧＡによれば、周辺温度から１００℃までで約０．７％の重量損失が観察された。ＴＧＡサーモグラムの傾きの劇的な変化が約２３０℃で観察されたが、これは物質の分解に関連している可能性が高い。

【0042】

ＤＳＣの結果、約２２１℃（オンセット）に吸熱が観察されたが、これはＨＳＭ観察（溶融範囲２１７．１－２２６．４℃）に基づく物質の融点によるものである。ＨＳＭの観察によると、溶融は分解と同時に起こった。

【0043】

ＤＶＳの結果、５％から９５％ＲＨへの収着中に、２．５８％の重量増加をあり、９５％から５％ＲＨへの脱着中に２．４９％の重量減少があった。ＤＶＳ後に回収された固体は、初期のものと同様のＸＲＰＤパターンを示した。

【0044】

本発明による結晶形Ａは、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）及び苛酷条件（密閉状態、８０℃）において２週間化学的安定性をし、図７に示すように、ＸＲＰＤにおいて結晶形態に変化がないことから、物理／化学的安定性が確認された。

【0045】

実施例３：結晶形Ｄの調製
以下の３つ方法で結晶形Ｄを調製した。
（１）結晶形Ａを６０℃でメタノール溶媒に溶解して溶液を調製し、次いで冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過した。このとき、使用されたメタノールとメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの比率は１：４であった。貧溶媒でろ過した後、固体は生成せず溶液状態を維持し、この溶液を冷凍状態で５日間保存して白色固体を得た。

【0046】

（２）６０℃でメタノール溶媒に結晶形Ａを溶解して飽和又は濃縮溶液を調製し、予熱した０．２μｍナイロンフィルターを通してろ過し、同じ温度で予熱したバイアルに入れた。次いで、得られた生成物を加熱プレート上で火を止めて室温までゆっくり冷却した。この状態で固体が生成されなった。従って、２～８℃に３日間冷却した後、得られた生成物を冷凍庫に１９日間置いて固体を得た。

【0047】

（３）結晶形Ａの入ったガラス製のバイアルをメタノール溶媒の入ったバイアルに入れ、蓋をした。その後、バイアルを室温で２１日間保管して、白色固体を得た。

【0048】

実施例４：結晶形Ｄの分析
実施例２と同様の方法でＸＲＰＤ分析を行った（図８）。

【表3】

【0049】

ＸＲＰＤ分析の結果、化合物は結晶形であることが確認された。

【0050】

実施例５：アモルファスの製造
以下の３つ方の法でアモルファスを製造した。

【0051】

（１）結晶形Ａ６０ｍｇを１０ｍＬのＴＦＥ（２，２，２－トリフルオロエタノール）に溶解し、０．２μｍのＰＶＤＦフィルターでろ過して透明な丸底フラスコに入れた。フラスコをロータリーエバポレータに取り付け、６０℃の水浴に浸し、溶媒を真空下で急速に蒸発乾燥した。ＸＲＰＤ試験の前に、飼料を真空オーブンで１日間室温乾燥させた。

【0052】

（２）結晶形Ａ８１０ｍｇを１２０ｍＬのＴＦＥ（２,２，２－トリフルオロエタノール）に溶解し、０．２μｍＰＶＤＦフィルターでろ過して透明な丸底フラスコに入れた。フラスコをロータリーエバポレータに取り付け、６０℃の水浴に浸し、溶媒を真空下で急速に蒸発乾燥させた。ＸＲＰＤ試験の前に、試料を真空オーブンで１日間室温乾燥させた。

【0053】

（３）結晶形Ａ １．０３ｇを１５０ｍＬのＴＦＥ（２，２，２－トリフルオロエタノール）に溶解し０．２μｍＰＶＤＦフィルターでろ過して透明な丸底フラスコに入れた。フラスコをロータリーエバポレータに取り付け、６０℃の水浴に浸し、溶媒を真空下で急速に蒸発乾燥させた。ＸＲＰＤ試験の前に、飼料を４０℃真空オーブンで１日間乾燥させた。

【0054】

実施例６：アモルファスの分析
（１）ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）
実施例２と同様の方法でＸＲＰＤ分析を行った（図９）。

【0055】

（２）ＴＧＡ／ＤＳＣの組み合わせ（熱重量分析／示差走査熱量測定）
ＴＧＡ／ＤＳＣ組み合わせ分析は、メトラー・トレドＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋分析装置を使用して行われた。試料をアルミニウム製のパンに入れ、パンを密封した。パンの蓋に穴を開けた後、試料をＴＧ炉に挿入した。窒素下で、３０℃から最大２５０℃まで１０℃／分の速度で加熱を行った。結果を図１０に示した。

【0056】

（３）温度サイクルＤＳＣ（示差走査熱量測定）
温度サイクルＤＳＣは、メトラー・トレドＤＳＣ ３＋ 示差注射熱量計を使用して行われた。試料を密閉されたアルミニウム製のＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。次にパンの蓋に穴を開け、試料の測定のためにフＤＳＣセルに入れた。試験は窒素下に以下の方法で行った。－３０℃から１４０℃まで２０℃／分の速度で加熱した後、１４０℃から－３０℃まで２０℃／分の速度で冷却し、再度－３０℃から２００℃まで２０℃／分の速度で加熱した。結果を図１１に示した。

【0057】

（４）安定性試験（ＸＲＰＤ、肉眼観察、ＨＰＬＣ）
実施例２と同様の方法で安定性試験を行った。

【0058】

（５）結果
ＸＲＰＤの結果上、鋭いピークのない典型的なアモルファス形態を示すハローパターンが観察された（図９）。

【0059】

ＴＧＡの結果、試料は４９℃から１６０℃まで約４．３％の重量損失を示した。２２１℃（オンセット）での段階的な重量減少は、はＨＣｌの損失を示している可能性がある。段階周辺の重量損失は約６．４％で、揮発性物質がＨＣｌであると仮定すると、約１モルのＨＣｌに相当する。

【0060】

Ｔｇを測定するために、温度サイクルＤＳＣを行った。最初の加熱サイクル中に約６９℃のブロードな吸熱（ピーク）が観察されたが、これは残留溶媒／水分損失によるものと予想された。通常、Ｔｇを示す熱流信号の段階的変化が、最終加熱サイクル中に約８９℃で観察された。

【0061】

アモルファス形態は、苛酷条件（８０℃）で２週間放置した後の肉眼観察では、叩くと壊れる自由流動性の粒子と、気泡状の黄色の塊の形で観察された。アモルファス形態は、８０℃で少なくとも２週間は物理的に安定であるように見えたが、この条件では試料中の不純物の量が増加した（表４）。

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】