特表 2024-515177 スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの薬学的に許容される塩及びその結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-05

(54)【発明の名称】スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの薬学的に許容される塩及びその結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240329BHJP

   C07C 309/04 20060101ALI20240329BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240329BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240329BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240329BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12

C07C309/04 CSP

A61K31/454

A61P25/00

A61P37/06

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023563073

(86)(22)【出願日】2022-04-13

(85)【翻訳文提出日】2023-12-12

(86)【国際出願番号】 KR2022005378

(87)【国際公開番号】W WO2022220601

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】10-2021-0048829

(32)【優先日】2021-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500239823

【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100122161

【弁理士】

【氏名又は名称】渡部 崇

(72)【発明者】

【氏名】スル・ア・チュン

(72)【発明者】

【氏名】スン・ウク・キム

(72)【発明者】

【氏名】ジ・ユン・キム

(72)【発明者】

【氏名】スン・ウォン・キム

(72)【発明者】

【氏名】キ・スク・パク

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC22

4C063DD10

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC37

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA45

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB15

4C086ZC41

4H006AA01

4H006AB20

(57)【要約】

本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの薬学的に許容される塩及びその結晶形に関し、より具体的には、式（１）の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩、及びその結晶形に関するものである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩。

【請求項2】

結晶形であることを特徴とする請求項１に記載のカリウム塩。

【請求項3】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有することを特徴とする請求項２に記載のカリウム塩：
６．１４±０．２°、９．５９±０．２°、１０．２３±０．２°、１１．２５±０．２°、１２．３２±０．２°、１２．９８±０．２°、１５．３９±０．２°、１６．１８±０．２°、１８．４７±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．５７±０．２°、２１．１４±０．２°、２１．９１±０．２°、２２．５０±０．２°、２３．３４±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．７０±０．２°、２６．１２±０．２°及び２７．０３±０．２°。

【請求項4】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有することを特徴とする請求項３に記載のカリウム塩：
６．１４±０．１°、９．５９±０．１°、１０．２３±０．１°、１１．２５±０．１°、１２．３２±０．１°、１２．９８±０．１°、１５．３９±０．１°、１６．１８±０．１°、１８．４７±０．１°、１８．８９±０．１°、１９．２２±０．１°、２０．５７±０．１°、２１．１４±０．１°、２１．９１±０．１°、２２．５０±０．１°、２３．３４±０．１°、２４．１６±０．１°、２４．７０±０．１°、２６．１２±０．１°及び２７．０３±０．１°。

【請求項5】

１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩。

【請求項6】

結晶形であることを特徴とする請求項５に記載のメタンスルホン酸塩。

【請求項7】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有することを特徴とする請求項６に記載のメタンスルホン酸塩：
１３．１６±０．２°、１３．６５±０．２°、１４．６２±０．２°、１５．７１±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．２１±０．２°、１９．７３±０．２°、２０．７０±０．２°、２２．３１±０．２°、２２．４９±０．２°、２２．９２±０．２°、２４．２３±０．２°、２４．９５±０．２°、２５．３５±０．２°、２９．５２±０．２°及び３１．７８±０．２°。

【請求項8】

以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上の特性ピーク（２θ）を有することを特徴とする請求項７に記載のメタンスルホン酸塩：
１３．１６±０．１°、１３．６５±０．１°、１４．６２±０．１°、１５．７１±０．１°、１７．９５±０．１°、１８．２１±０．１°、１９．７３±０．１°、２０．７０±０．１°、２２．３１±０．１°、２２．４９±０．１°、２２．９２±０．１°、２４．２３±０．１°、２４．９５±０．１°、２５．３５±０．１°、２９．５２±０．１°及び３１．７８±０．１°。

【請求項9】

請求項１又は５に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）を、薬学的に許容される担体とともに含む、多発性硬化症を含む自己免疫疾患の治療用医薬組成物。

【請求項10】

請求項１又は５に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）を、薬学的に許容される担体とともに含む、スフィンゴシン－１－リン酸に関連する望ましくないンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防又は治療用医薬組成物。

【請求項11】

請求項１又は５に記載の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）を、薬学的に許容される担体とともに含む、免疫調節障害の予防又は治療用医薬組成物。

【請求項12】

前記免疫調節障害が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症及び自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症疾患であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの薬学的に許容される塩及びその結晶形に関する。より具体的には、下記式（１）

【化1】

で示される１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩、及びその結晶形に関するものである。

【背景技術】

【0002】

スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、セラミドを出発物質とする細胞内セラミド経路を介して産生される。セラミドは、２つの経路で産生され、その１つ目はデノボ生合成経路である。セラミドはまた、細胞膜構成物質であるスフィンゴミエリンが細胞内で分解されることによって産生される。各組織のＳ１Ｐレベルは、２つの生合成スフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫｓ）と２つの生分解性Ｓ１Ｐホスファターゼ（Ｓ１Ｐリアーゼ及びリゾリン脂質ホスファターゼ）によって制御されている。スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化を介して産生されるＳ１Ｐは、細胞増殖、細胞骨格の形成と遊走、接着及びタイトジャンクションの構築、形態形成など様々な細胞反応を媒介すると知られている。Ｓ１Ｐは、血漿中ではアルブミンを含む血漿タンパク質と結合した形で高濃度（１００～１０００ｎＭ）で存在し、組織中では低濃度で存在している。

【0003】

Ｓ１Ｐは、Ｇ－タンパク質共役受容体であるＳ１Ｐ受容体に結合して、様々な生物学的機能を示す。Ｓ１Ｐ受容体のサブ－タイプとしては、現在までにＳ１Ｐ１～Ｓ１Ｐ５が知られており、それぞれ内皮分化遺伝子受容体（ＥＤＧ）１、５、３、６及び８と名付けられている。Ｓ１Ｐ受容体は、白血球再循環、神経細胞増殖、形態変化、遊走、内皮機能、血圧調節及び心血管系の発達など、様々な生物学的機能に関与していることが知られている。

【0004】

近年、これら受容体を介したＳ１Ｐシグナル伝達過程が、炎症反応と修復過程など、多発性硬化症に関連する一連の反応に重要な役割を果たしていることが多くの研究で明らかになり、実際に非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストが多発性硬化症の治療薬として承認された。Ｓ１Ｐ受容体は、多発性硬化症の誘発に関係する多くの細胞で広く発現している。特に、Ｓ１Ｐ１受容体は免疫系において重要な役割を果たしている。Ｓ１Ｐ１受容体は、主にＴ細胞及びＢ細胞などのリンパ球表面に発現し、Ｓ１Ｐに応答してリンパ球の再循環に関与している。正常な状態では、Ｓ１Ｐ濃度はリンパ組織よりも体液中の方が高いため、遠心性リンパが循環した後、リンパ球はＳ１Ｐ濃度の差によりリンパ組織から離れて循環している。しかし、Ｓ１Ｐ１アゴニストによってリンパ球のＳ１Ｐ１受容体が下方制御されると、リンパ組織からリンパ球の離脱が起こらず、その結果、中枢神経系（ＣＮＳ）で炎症と組織損傷を起こす自己攻撃性リンパ球の浸潤が減少する。その結果、多発性硬化症に治療効果が得られる。非選択的なＳ１Ｐ１アゴニストであるフィンゴリモドは、多発性硬化症の治療のための経口薬として承認されている。Ｓ１Ｐ１受容体に結合して活性化すると、皮肉にも受容体はリンパ球表面から内在化又は分解されるため、機能的なＳ１Ｐ１拮抗薬として作用する。

【0005】

Ｓ１Ｐ受容体に関連して、特許文献１には、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとして有効な化合物が開示されている。前記化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストとしての活性は優れているが、生物学的利用能を向上させるために溶解性を改善し、熱安定性及び湿気安定性などの薬学的特性を改善した形態の開発が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ ２０１４／１２９７９６号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、薬学的優秀性を有する下記式（１）

【化2】

で示される１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の薬学的に許容される塩及びその結晶形を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

前記課題解決のために、本発明は、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩及びその結晶形を提供する。

【0009】

また、本発明は、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩及びその結晶形を提供する。

【0010】

また、本発明は、有効成分として前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩、又はその結晶形を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。

【0011】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0012】

本発明の一側面によれば、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩が提供される。

【0013】

本発明による一実施形態において、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩は結晶形であってもよい。

【0014】

本発明による一実施形態において、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩の結晶形は、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
６．１４±０．２°、９．５９±０．２°、１０．２３±０．２°、１１．２５±０．２°、１２．３２±０．２°、１２．９８±０．２°、１５．３９±０．２°、１６．１８±０．２°、１８．４７±０．２°、１８．８９±０．２°、１９．２２±０．２°、２０．５７±０．２°、２１．１４±０．２°、２１．９１±０．２°、２２．５０±０．２°、２３．３４±０．２°、２４．１６±０．２°、２４．７０±０．２°、２６．１２±０．２°及び２７．０３±０．２°。

【0015】

本発明による一実施形態で、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩の結晶形は、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
６．１４±０．１°、９．５９±０．１°、１０．２３±０．１°、１１．２５±０．１°、１２．３２±０．１°、１２．９８±０．１°、１５．３９±０．１°、１６．１８±０．１°、１８．４７±０．１°、１８．８９±０．１°、１９．２２±０．１°、２０．５７±０．１°、２１．１４±０．１°、２１．９１±０．１°、２２．５０±０．１°、２３．３４±０．１°、２４．１６±０．１°、２４．７０±０．１°、２６．１２±０．１°及び２７．０３±０．１°。

【0016】

前記カリウム塩の結晶形を熱重量分析（ＴＧＡ）にかけると、約３０～１００℃で約３．９％の重量損失が観察される。前記カリウム塩の結晶形を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用して分析すると、ＴＧＡの初期重量損失に対応する約４５～１２５℃位置に広い吸熱ピークが観察され、さらに加熱すると、約１７３℃、２０５℃、２３６℃（オンセット）に吸熱ピークが観察される。前記カリウム塩の結晶形をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で定量分析すると、水への溶解度は３３２３８．５μｇ／ｍＬである。

【0017】

本発明の他の側面によれば、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩が提供される。

【0018】

本発明による一実施形態において、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩は結晶形であってもよい。

【0019】

本発明による一実施形態において、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩の結晶形は、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
１３．１６±０．２°、１３．６５±０．２°、１４．６２±０．２°、１５．７１±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．２１±０．２°、１９．７３±０．２°、２０．７０±０．２°、２２．３１±０．２°、２２．４９±０．２°、２２．９２±０．２°、２４．２３±０．２°、２４．９５±０．２°、２５．３５±０．２°、２９．５２±０．２°及び３１．７８±０．２°。

【0020】

本発明による一実施形態において、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のメタンスルホン酸塩の結晶形は、以下のＸ線回折パターンスペクトルから選択される３個以上、５個以上、７個以上、９個以上又は１０個以上の特性ピーク（２θ）を有する：
１３．１６±０．１°、１３．６５±０．１°、１４．６２±０．１°、１５．７１±０．１°、１７．９５±０．１°、１８．２１±０．１°、１９．７３±０．１°、２０．７０±０．１°、２２．３１±０．１°、２２．４９±０．１°、２２．９２±０．１°、２４．２３±０．１°、２４．９５±０．１°、２５．３５±０．１°、２９．５２±０．１°及び３１．７８±０．１°。

【0021】

前記メタンスルホン酸塩の結晶形を熱重量分析（ＴＧＡ）にかけると、約５０℃未満で約０．５量の重量損失が観察される。前記メタンスルホン酸塩の結晶形を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を利用した分析すると、約１４８℃位置で吸熱ピークが観察される。前記メタンスルホン酸塩の結晶形をＨＰＬＣで定量分析すると、水への溶解度は５３６．８μｇ／ｍＬである。

【0022】

本発明の他の側面によれば、前記１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物が提供される。

【0023】

本発明において、「医薬組成物」は、本発明による有効化合物に加えて、担体、希釈剤、賦形剤などとの他の化学成分を含んでいてもよい。従って、前記医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせが含まれてもよい。医薬組成物は、体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与するための様々な方法には、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない

【0024】

本明細書において、「担体（carrier）」とは、細胞又は組織への化合物の投与を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織への多くの有機化合物の投与を容易にする従来の担体である。

【0025】

本明細書において、「希釈剤（diluent）」とは、生物学的に活性な形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解する溶媒中で希釈される化合物を意味する。この分野では、緩衝液に溶解した塩が希釈剤として使用される。従来使用される緩衝液は、体液中の塩の形を模倣したリン酸緩衝食塩水である。緩衝液は低濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤は化合物の生物学的活性を変化させない。

【0026】

本明細書において、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない性質を意味する。

【0027】

本発明において、式（１）の化合物のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩は、様々な薬学的投与される剤形として製剤化することができる。本発明の医薬組成物の調製において、有効成分、具体的には式（１）の化合物のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩を、投与形態を考慮して選択された薬学的に許容される担体と混合される。例えば、本発明による医薬組成物は、必要に応じて注射剤、経口剤などとして製剤化することができる。

【0028】

本発明の式（１）の化合物のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩は、公知の医薬用担体と賦形剤を用いて公知の方法で製剤化し、単位用量又は多用量容器に挿入することができる。製剤の形態は、油又は水性溶媒中の溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよく、従来の分散剤、懸濁剤又は安定化剤を含む。さらに、化合物は、例えば、使用前に無菌発熱物質を含まない水に溶解される乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の式（１）の化合物のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩は、ココアバター又はその他グリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用することによって坐剤に製剤化することができる。経口投与用の固体形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。特にカプセル剤と錠剤が好ましい。錠剤及び丸剤は腸溶コーティングされていることが好ましい。固体形態は、本発明の式（１）の化合物の結晶形を、スクロース、ラクトース、デンプンなどの不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、崩壊剤、結合剤などから選択される少なくとも１つの担体と混合することによって製造される。さあに、経皮投与形態、例えば、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ又は噴霧剤として製剤化することもできる。

【0029】

本発明による医薬組成物は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体に関連する疾患の予防又は治療に適している。本発明の一実施形態において、前記医薬組成物は、多発性硬化症を含む自己免疫疾患の治療に使用することができる。本発明による一実施形態において、前記医薬組成物は、スフィンゴシン－１－リン酸に関連する望ましくないンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防又は治療に使用することができる。本発明による一実施形態において、前記医薬組成物は、免疫調節障害の予防又は治療に使用することができる。本発明による一実施形態には、前記免疫調節障害は、例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症（scleroderma）及び自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫又は慢性炎症疾患であってもよいが、これらに限定ない。

【0030】

本明細書において、「予防」という用語は、疾患に罹患する可能性を低減又は排除することを指す。

【0031】

本明細書において、「治療」という用語は、疾患の症状を示す対象における疾患の進行を阻止、遅延、又は緩和することを意味する。

【発明の効果】

【0032】

本発明の１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸のカリウム塩又はメタンスルホン酸塩、及びその結晶形は、スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストとしての薬理活性を有すると同時に、高い溶解度による優れた生体利用率だけではなく、安定性、例えば、熱安定性及び保存安定性などの優れた薬学的特性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】カリウム塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図2】カリウム塩の結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析結果である。

【図3】メタンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルである。

【図4】メタンスルホン酸塩の結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析結果である。

【実施例】

【0034】

以下、実施例を挙げて本願発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲は、これらの実施例に限定されるものではないことを理解されたい。

【0035】

製造例：１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸の合成
ＷＯ２０１４／１２９７９６ Ａ１号の実施例１５３に記載された方法に準じて、１－［１－クロロ－６－（３－クロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－３，４－ジヒドロ－ナフタレン－２－イルメチル］－ピペリジン－４－カルボン酸（以下、「化合物１」という）を調製した。

【0036】

実施例１：カリウム塩及び結晶形の調製
化合物１（フリー体）３ｇ、メタノール３０ｍＬ、１当量の水酸化カリウム及び水１ｍＬを反応器に加え、撹拌した。当該溶液を加熱（６０℃）したが、懸濁液状態は維持されたため、冷却（室温）し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。当該固体に６ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解した後、貧溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル３０ｍＬを用いて結晶化を行った。

【0037】

実施例２：カリウム塩の結晶形の分析
（１）ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製のＸ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計を使用し、Ｃｕ放射線の入射ビームを使用して行った。試料約２０～３０ｍｇをガラス製試料ホルダー上で平坦に圧縮した後、装置の発電機４５ｋＶ（加速電圧）、４０ｍＡ（フィラメント発光）に設定し、反射モード（ノンスピン）で測定を行った。４～４０°範囲のブラッグ角（２θ）を、ステップサイズ０．０２６°及びステップ当たりの時間５１秒の条件で測定した。ＸＲＰＤパターンは、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ２．２ｃソフトウェアで分類及び処理さし、結果を図１及び表２に示した。

【0038】

（２）ＤＳＣ（示差走査熱量測定）
ＤＳＣは、メトラー・トレドＤＳＣ１システムを使用して行った。約２～５ｍｇの試料を秤量し、４０μＬのＡｌるつぼ（ピンホール蓋が１つ付いた平底アルミニウムパン）に入れ、ピンホールを１つ開けた。この後、試料を１０℃／分の速度で２５℃から３５０℃まで加熱し、ＤＳＣを測定した。測定中は、装置内に窒素ガスを７０ｍＬ／分の速度で供給し、酸素及び他のガスの流入を防いだ。データ収集及び評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを使用して行った（図２）。

【0039】

（３）ＴＧＡ（熱重量分析）
ＴＧＡは、メトラー・トレドＴＧＡ／ＤＳＣ１モジュールを使用して行った。約４～８ｍｇの試料を秤量し、１００μＬのＡｌるつぼ（平底のアルミニウムるつぼ）に入れた。その後、試料を１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで加熱し、ＴＧＡを測定した。測定中は、装置内に８０ｍＬ／分の速度で窒素ガスを供給し、酸素及び他のガスの流入を防いだ。データ収集及び評価は、ソフトウェアＳＴＡＲｅを使用して行った（図２）。

【0040】

（４）定量分析（ＨＰＬＣ）
約２６．７ｍｇの試料を正確に量り、５００ｍＬのフラスコに入れた。そこに希釈液（メタノール：精製水≒１：１）４５０ｍＬを加え、完全に溶解させた後、標線まで希釈液を満たした。ＨＰＬＣ装置及び分析方法は、下記表１に示す。

【表1】

【0041】

（５）結果
ＸＲＰＤ分析の結果、化合物が結晶形であることが確認された。

【表2】

【0042】

ＴＧＡ測定の結果、約３０～１００℃で約３．９％の重量損失が観察された。

【0043】

ＤＳＣ測定の結果、ＴＧＡの初期重量損失に相当する約４５～１２５℃にブロードな吸熱ピークが観察された。さらに加熱すると、約１７３℃、２０５℃、２３６℃（オンセット）に吸熱ピークが観察され、これは固体の溶融による吸熱ピークと予想された。

【0044】

ＨＰＬＣによる定量分析の結果、カリウム塩の結晶形の水溶解度は３３２３８．５μｇ／ｍＬであった。

【0045】

実施例３：メタンスルホン酸塩及び結晶形の調製
メタンスルホン酸塩及びその結晶形は、以下の２つの方法により調製した。
（１）化合物１（フリー体）３ｇ、水３０ｍＬ及びメタンスルホン酸を混合した溶液を調製した。当該溶液を氷冷した後、４５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えた。その後、９ｍＬの水で洗浄した。

【0046】

（２）化合物１（フリー体）５ｇ、水２５ｍＬ及びメタンスルホン酸を混合した溶液を調製した。当該溶液を氷冷した後、４５ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えた。その後、１５ｍＬの水／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合液で洗浄した。

【0047】

実施例４：メタンスルホン酸塩の結晶形の分析
（１）ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）
前記実施例２と同様の方法でＸＲＰＤ分析を行った（図３）。

【表3】

【0048】

（２）ＤＳＣ（示差走査熱量測定）及びＴＧＡ（熱重量分析）
前記実施例２と同様の方法でＤＳＣ及びＴＧＡを測定した（図４）。

【0049】

（３）定量分析法（ＨＰＬＣ）
前記実施例２と同様の方法で定量分析を行った。

【0050】

（４）結果
ＸＲＰＤ分析結の果、結晶形であることが確認された。

【0051】

ＴＧＡ測定の結果、約５０℃未満の初期温度で約０．５％の重量損失が観察された。

【0052】

ＤＳＣ測定の結果、約１４８℃に吸熱ピークが観察され、これは固体の溶融による吸熱ピークと予想された。

【0053】

ＨＰＬＣによる定量分析の結果、メタンスルホン酸塩の結晶形の水溶解度は５３６．８μｇ／ｍＬであった。

【0054】

実施例５：他の塩との特性比較
各種の塩を調製した。前記と同様の方法で特性分析した後、カリウム塩及びメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）との比較を下記表４に示した。

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】