特表 2024-522378 ペンドリン抑制活性を有する新規化合物およびその医薬用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-18

(54)【発明の名称】ペンドリン抑制活性を有する新規化合物およびその医薬用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/42 20060101AFI20240611BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240611BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240611BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240611BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 31/635 20060101ALI20240611BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240611BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20240611BHJP

   A61K 31/341 20060101ALN20240611BHJP

【ＦＩ】

C07D209/42 CSP

A61P11/00

A61P11/06

A61P11/02

A61K45/00

A61P13/02

A61K31/635

A61K31/496

A23L33/10

A61K31/341

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023577106

(86)(22)【出願日】2022-06-10

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 KR2022008257

(87)【国際公開番号】W WO2022260494

(87)【国際公開日】2022-12-15

(31)【優先権主張番号】10-2021-0075738

(32)【優先日】2021-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0053009

(32)【優先日】2022-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514274672

【氏名又は名称】延世大学校 産学協力団

【氏名又は名称原語表記】ＵＩＦ （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）， Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

【住所又は居所原語表記】５０，ＹＯＮＳＥＩ－ＲＯ， ＳＥＯＤＡＥＭＵＮ－ＧＵ， ＳＥＯＵＬ ０３７２２， ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ

(71)【出願人】

【識別番号】523465573

【氏名又は名称】アーボーメッド・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＲＢＯＲＭＥＤ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】６Ｆ， １２ ＮＯＮＨＹＥＯＮ‐ＲＯ ８１‐ＧＩＬ， ＧＡＮＧＮＡＭ‐ＧＵ， ＳＥＯＵＬ ０６２３７， ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ

(74)【代理人】

【識別番号】110001818

【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ジェ・ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ギュンヒ

(72)【発明者】

【氏名】ナムグン，ワン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ム・ソク

(72)【発明者】

【氏名】パク，ソンハ

(72)【発明者】

【氏名】ユ，テ‐ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジュンヨン

(72)【発明者】

【氏名】イム，ウォンビン

(72)【発明者】

【氏名】パク，オク

(72)【発明者】

【氏名】チョン，チュンウォン

(72)【発明者】

【氏名】ミン，ビョン‐ゴル

(72)【発明者】

【氏名】キム，テウォン

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ソヨン

【テーマコード（参考）】

4B018

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B018MD10

4B018MD18

4B018ME14

4B018MF01

4B018MF10

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA831

4C084ZA832

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA03

4C086BC50

4C086DA20

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA05

4C086ZA83

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ペンドリン抑制活性を有する新規化合物およびその医薬用途に関し、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物およびそのペンドリン抑制活性を利用した呼吸器疾患予防、改善または治療用組成物および利尿用組成物を提供する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物：

【化1】

前記化学式１中、
Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリールであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～７のヘテロアリールまたは１～３個のヘテロ原子を含む炭素数５～７のヘテロシクロアルキルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されるアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルヘテロアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【請求項2】

Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたインドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドール、１Ｈ－インドール、キノリル、イソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはデカヒドロイソキノリニルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換される炭素数５～７のアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である、請求項１に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物。

【請求項3】

下記化学式１ａで表される、請求項１に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物。

【化2】

前記化学式１ａ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【請求項4】

下記化学式１ｂで表される、請求項１に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物。

【化3】

前記化学式１ｂ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【請求項5】

前記化合物は、
（１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（５）５－クロロ－３－（２－（４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（７）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（８）３－（２－（４－（２－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（９）３－（２－（４－（３－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１０）３－（２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｏ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１３）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１４）３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１７）５－クロロ－３－（２－（３－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１８）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１９）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２０）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２２）（Ｒ）－５－クロロ－３－（２－（２－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２４）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（３，４，５－トリクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２６）５－クロロ－３－（２－（４－（３－クロロ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２７）３－（２－（４－（４－カルボキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２８）３－（２－（４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２９）５－クロロ－３－（２－（４－（４－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３０）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３１）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３２）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３３）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３４）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３５）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３６）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３７）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３８）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３９）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４０）３－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；または
（４１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル－）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸である、請求項１に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む、呼吸器疾患の予防または治療用薬学組成物。

【請求項7】

前記呼吸器疾患は炎症性気道疾患である、請求項６に記載の薬学組成物。

【請求項8】

前記炎症性気道疾患は喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される一つ以上である、請求項７に記載の薬学組成物。

【請求項9】

前記有効成分はペンドリン抑制剤として作用する、請求項６に記載の薬学組成物。

【請求項10】

前記有効成分は、気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存または増加させる、請求項６に記載の薬学組成物。

【請求項11】

他の薬学成分をさらに含む、請求項６に記載の薬学組成物。

【請求項12】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む、呼吸器疾患の予防または改善用健康機能食品。

【請求項13】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む、利尿用薬学組成物。

【請求項14】

他の利尿剤と共投与される、請求項１３に記載の薬学組成物。

【請求項15】

前記他の利尿剤はフロセミドであり、前記薬学組成物と前記フロセミドは１：１０の重量比で投与される、請求項１４に記載の薬学組成物。

【請求項16】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む、利尿用健康機能食品組成物。

【請求項17】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を投与する段階を含む、呼吸器疾患予防、改善または治療方法。

【請求項18】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を投与する段階を含む、利尿方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ペンドリン抑制活性を有する新規化合物およびその医薬用途に関し、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物およびそのペンドリン抑制活性を利用した呼吸器疾患予防、改善または治療用組成物および利尿用組成物を提供する。

【0002】

【化1】

【背景技術】

【0003】

非正常的な陰イオン交換は様々なヒト疾患と関連がある。例えば、血漿または尿の溶質不均衡は腎臓、心臓または肝臓の問題を示すことができる。嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）における検出Ｃｌ^－およびＨＣＯ_３ ^－輸送は、気道表面液体（ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｌｉｑｕｉｄ）の体積と組成を変えて損傷した免疫機能およびＣＤ疾患の病因などの多様な合併症を誘発することができる。したがって、陰イオン交換に関与する細胞のメカニズムは潜在的な治療標的として注目される。

【0004】

ペンドリン（以下、「ＰＤＳ」とも言う）は、ＳＬＣ２６遺伝子ファミリーのメンバーであるＳＬＣ２６Ａ４（ｓｏｌｕｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｆａｍｉｌｙ ２６、ｍｅｍｂｅｒ４：溶質キャリアファミリー２６、メンバー４）遺伝子によってコードされ、炎症のある気道上皮、内耳（ｉｎｎｅｒ ｅａｒ）、甲状腺、副腎および腎臓を含む多様な組織において発現する陰イオン交換体であって、Ｃｌ^－をＨＣＯ_３ ^－、Ｉ^－、ＯＨ^－およびＳＣＮ^－およびＨＣＯ_２ ^－などの陰イオンに交換する。ペンドリンは気道上皮細胞の内腔膜に発現する細胞膜タンパク質である。しかし、ペンドリンの発現は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻塩、喘息、百日咳菌感染、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）およびライノウイルスによる一般的な風邪のような炎症性気道疾患で強くアップレギュレーションされ、ペンドリンのアップレギュレーションは１次気道上皮細胞がＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－１７Ａと共に培養される時に観察される。興味深いことに、ペンドリンノックアウト（ＫＯ）は、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、喘息、百日咳菌感染およびライノウイルス感染に対するすべてのマウスモデルにおける気道炎症を改善する。気道炎症においてペンドリンの病理生理学的役割は明確に究明されていない。しかし、新たな証拠は、ペンドリンが炎症性気道疾患において気道表面液体（ＡＳＬ）の体積保存および粘液生成の調節に関与することを示す。

【0005】

ＩＬ－１３による１次マウス気管上皮細胞の培養においてＡＳＬの体積増加は、ＷＴマウス対照群に比べてペンドリンＫＯマウスで有意にさらに高かった。ペンドリン突然変異体（ＤＦＮＢ４）を運ぶ聴覚障害患者の１次ヒト鼻腔上皮（ＨＮＥ）細胞の培養においてＩＬ－１３誘導されたＡＳＬの体積増加は、正常対照群より有意にさらに高かった。また、ペンドリン抑制剤によるペンドリンの抑制は、ヒト気管支上皮細胞の１次培養においてＩＬ－１３誘導されたＡＳＬの体積を有意に増加させた。このような発見は、ペンドリンのダウンレギュレーションが炎症性気道疾患においてＡＳＬの体積恒常性の調節に有利な影響を及ぼし得ることを示唆する。

【0006】

粘液の過度な生産は、喘息およびＣＯＰＤなどの炎症性気道疾患の共通した特徴である。ペンドリンの過剰発現は、ヒト肺癌株ＮＣＩ－Ｈ２９２細胞およびマウス肺組織でＭＵＣ５ＡＣ遺伝子発現を有意に増加させた。ＩＬ－１３処理は、正常対象からＨＮＥ細胞でＭＵＣ５ＡＣ遺伝子発現を有意に増加させたが、ＩＬ－１３によって誘導されたＭＵＣ５ＡＣのアップレギュレーションは、ペンドリン突然変異体を保有する聴覚障害患者のＨＮＥ細胞で完全に消失した。このような研究結果は、ペンドリンのダウンレギュレーションが喘息およびＣＯＰＤの治療に有利であり得ることを示唆する。

【0007】

従来技術として米国特許公開２０１９／００５４０７１号においては、下記化学式Ｉで表される化合物のペンドリンイオン交換の小分子抑制剤およびその呼吸器疾患治療剤または利尿剤としての医薬用途が開示されている。

【0008】

【化2】

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、特定新規化合物がペンドリン抑制剤として作用し、ペンドリン抑制活性による関連疾患の治療剤または利尿剤として用いられるという知見に基づく。

【0010】

したがって、本発明は、下記化学式１で表される新規化合物、そのペンドリン抑制活性による呼吸器疾患予防、改善または治療用組成物および利尿用組成物を提供することを目的とする。

【0011】

また、本発明は、下記化学式１で表される新規化合物、そのペンドリン抑制活性による呼吸器疾患予防、改善または治療方法および利尿方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、上記課題を解決するために、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を提供する。

【0013】

【化3】

前記化学式１中、
Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリールであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～７のヘテロアリールまたは１～３個のヘテロ原子を含む炭素数５～７のヘテロシクロアルキルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されるアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルヘテロアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。
本発明の好ましい一実施形態によれば、前記化学式１中、Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたインドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドール、１Ｈ－インドール、キノリル、イソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはデカヒドロイソキノリニルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換される炭素数５～７のアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0014】

本発明の好ましい他の一実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物は下記化学式１ａで表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を含む。

【0015】

【化4】

前記化学式１ａ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0016】

本発明の好ましいさらに他の一実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物は、下記化学式１ｂで表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を含む。

【0017】

【化5】

前記化学式１ｂ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0018】

本発明の好ましい他の一実施形態によれば、前記化合物は：
（１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（５）５－クロロ－３－（２－（４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（７）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（８）３－（２－（４－（２－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（９）３－（２－（４－（３－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１０）３－（２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｏ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１３）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１４）３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１７）５－クロロ－３－（２－（３－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１８）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１９）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２０）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２２）（Ｒ）－５－クロロ－３－（２－（２－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２４）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（３，４，５－トリクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２６）５－クロロ－３－（２－（４－（３－クロロ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２７）３－（２－（４－（４－カルボキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２８）３－（２－（４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２９）５－クロロ－３－（２－（４－（４－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３０）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３１）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３２）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３３）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３４）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３５）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３６）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３７）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３８）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３９）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４０）３－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；または
（４１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル－）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸であり得る。

【0019】

他の側面において、本発明は上述した化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む呼吸器疾患の予防または治療用薬学組成物および／または同一の有効成分を含む呼吸器疾患の予防または改善用健康機能食品を提供する。

【0020】

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記呼吸器疾患は炎症性気道疾患であり得る。

【0021】

本発明の好ましい他の一実施形態によれば、前記炎症性気道疾患は喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される一つ以上であり得る。

【0022】

本発明の好ましいさらに他の一実施形態によれば、前記有効成分はペンドリン抑制剤として作用することができる。

【0023】

本発明の好ましい他の一実施形態によれば、前記有効成分は気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存または増加させることができる。

【0024】

本発明の好ましいさらに他の一実施形態によれば、前記薬学組成物は他の薬学成分をさらに含むことができる。

【0025】

他の側面において、本発明は上述した化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を有効成分として含む利尿用薬学組成物および／または同一の有効成分を含む利尿用健康機能食品組成物を提供する。

【0026】

本発明の好ましい一実施形態によれば、前記組成物は、他の利尿剤と共投与することができる。

【0027】

本発明の好ましい他の一実施形態によれば、前記他の利尿剤はフロセミドであり、前記組成物と前記フロセミドは約１：１０の重量比で投与することができる。

【0028】

他の側面において、本発明は上述した化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を投与する段階を含む呼吸器疾患予防、改善または治療方法および利尿方法を提供する。

【発明の効果】

【0029】

本発明による化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物はペンドリン抑制剤として作用し、呼吸器疾患、例えば、炎症性気道疾患、特に、喘息または急性肺損傷の予防、改善または治療に有用で、利尿剤としても活用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】図１は、ヒトペンドリンを安定的に発現するＣＨＯ－Ｋ１－ＹＦＰ細胞内ペンドリンのＣｌ^－／Ｉ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものである。

【図2】図２は、ヒトＳＬＣ２６Ａ３を安定的に発現するＬＮ－２１５－ＹＦＰ細胞内ＳＬＣ２６Ａ３のＣｌ^－／Ｉ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものである。

【図3】図３は、ＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８が陰イオン輸送体であるＳＬＣ２６Ａ９、ＣＦＴＲ、およびＡＮＯ１の活性に及ぼす影響を示したもので、（Ａ）および（Ｂ）は、ヒトＳＬＣ２６Ａ９を安定的に発現するＬＮ－２１５－ＹＦＰ細胞内ＳＬＣ２６Ａ９のＣｌ^－／Ｉ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の効果に対する例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものであり、（Ｃ）および（Ｄ）は、ヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ－ＹＦＰ細胞内ＣＦＴＲのＩ^－輸送活性に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものであり、（Ｅ）および（Ｆ）は、ヒトＡＮＯ１を安定的に発現するＦＲＴ－ＹＦＰ細胞内ＡＮＯ１のＩ^－輸送活性に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものである。

【図4】図４は、ＣＨＯ－Ｋ１細胞における細胞生存率に対するＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の効果を示したものである。細胞を２４時間ＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８で処理し、細胞生存率はＭＴＳ比色分析によって測定した（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）。

【図5】図５は、ヒト鼻上皮細胞（ＨＮＥ）を一次培養した細胞を分化させた状態でＹＰＩ－Ｈ０５がＩＬ－４処理によって減少した気道表面液体（ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｌｉｑｕｉｄ、ＡＳＬ）に及ぼす影響を示したものである（平均±ＳＥＭ、ｎ＝３）。＊Ｐ＜０．０５。

【図6】図６は、ＬＰＳ－誘起性急性肺損傷モデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８処理前後の保護効果を確認するために設計された投与スケジュールである。

【図7】図７は、ＬＰＳ－誘起性急性肺損傷モデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８処理前後の急性肺損傷表現型の抑制効果を確認したもので、（Ａ）はマウスの平均体重、（Ｂ）はＢＡＬＦの総細胞数、（Ｃ）はＢＡＬＦのタンパク質濃度を示す。

【図8】図８は、ＬＰＳ－誘起性急性肺損傷モデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８処理前後の肺損傷の減少効果を確認したもので、上段パネルはＢＡＬＦのサイトスピン染色結果を示したものであり、下段パネルはＨ＆Ｅ肺組織染色結果を示したものである。

【図9】図９は、マウスモデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８処理による利尿効果を確認したものである。

【図10】図１０は、心不全マウスモデルの確立のためのアドリアマイシンの投与スケジュールを示したものである。

【図11】図１１は、アドリアマイシンの投与前後の心臓超音波検査結果を示したものである。

【図12】図１２は、アドリアマイシンによって誘導された心不全マウスモデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８単独またはＹＰＩ－Ａ４９４８およびフロセミドの共投与による利尿効果を確認したものである。

【図13a】図１３ａは、ペンドリン過剰発現したヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）におけるペンドリンのＣｌ^－／ＳＣＮ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の効果を確認した図である。

【図13b】図１３ｂは、ヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）におけるリポ多糖（ＬＰＳ）を投与後、ＹＰＩ－Ａ４９４８濃度によるタンパク質とｍＲＮＡの発現量を確認したものである。

【図14a】図１４ａは、ＬＰＳ－誘導肺損傷マウスモデルにおけるＹＰＩ－Ａ４９４８処理による急性肺損傷抑制効果を確認したもので、上段左から投与スケジュール、ペンドリン（ＰＤＳ）の発現をウェスタンブロットで確認した結果とこれを数値化したグラフ、ペンドリンのｍＲＮＡ発現量、気管支細胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の総細胞数、およびＢＡＬＦのタンパク質濃度を示すグラフである。図１４ａおよび図１４ｂ中、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１を意味し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて一元分散分析で行った。

【図14b】図１４ｂは、ＹＰＩ－Ａ４９４８処理による肺の炎症性サイトカイン４種のレベルを確認したグラフである。図１４ａおよび図１４ｂ中、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１を意味し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて一元分散分析で行った。

【図15a】図１５ａおよび図１５ｂは、ＬＰＳ－誘導肺損傷マウスモデルにおける陰イオンを外部からさらに供給した場合、ＹＰＩ－Ａ４９４８効能の変化を確認したグラフである。図１５ａにおいて、上段左から投与スケジュール、肺損傷スコア（ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｓｃｏｒｅ）、ＢＡＬＦの総細胞数、およびＢＡＬＦのタンパク質濃度を示すグラフである。図１５ｂにおいて、上段パネルはＢＡＬＦの細胞病理染色結果を示したものであり、下段パネルは肺組織のＨ＆Ｅ染色結果を示したものである。図１５ａおよび図１５ｂ中、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１を示し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて一元分散分析で行った。

【図15b】図１５ａおよび図１５ｂは、ＬＰＳ－誘導肺損傷マウスモデルにおける陰イオンを外部からさらに供給した場合、ＹＰＩ－Ａ４９４８効能の変化を確認したグラフである。図１５ａにおいて、上段左から投与スケジュール、肺損傷スコア（ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｓｃｏｒｅ）、ＢＡＬＦの総細胞数、およびＢＡＬＦのタンパク質濃度を示すグラフである。図１５ｂにおいて、上段パネルはＢＡＬＦの細胞病理染色結果を示したものであり、下段パネルは肺組織のＨ＆Ｅ染色結果を示したものである。図１５ａおよび図１５ｂ中、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１を示し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて一元分散分析で行った。

【図16】図１６は、ＹＰＩ－Ａ４９４８が陰イオン輸送体であるＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ６、ＣＦＴＲ、およびＡＮＯ１の活性に及ぼす影響を示したもので、（Ａ）はヒトＳＬＣ２６Ａ３を安定的に発現するＬＮ－２１５－ＹＦＰ細胞内ＳＬＣ２６Ａ９のＣｌ^－／Ｉ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の効果に対する例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものであり、（Ｂ）はヒトＳＬＣ２６Ａ６を安定的に発現するＬＮ－２１５－ＹＦＰ細胞内ＳＬＣ２６Ａ９のＣｌ^－／Ｉ^－交換活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の効果に対する例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものであり、（Ｃ）はヒトＣＦＴＲを安定的に発現するＦＲＴ－ＹＦＰ細胞内ＣＦＴＲのＩ^－輸送活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものであり、（Ｄ）はヒトＡＮＯ１を安定的に発現するＦＲＴ－ＹＦＰ細胞内ＡＮＯ１のＩ^－輸送活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の抑制効果の例示を示すＹＦＰ蛍光変化を示したものである。

【発明を実施するための形態】

【0031】

１．定義
他に定義されなければ、本発明に使用されたすべての技術および科学用語は本発明の属する当業者によって一般に理解される意味を有する。下記の参考文献は当業者に本発明に使用された多くの用語の一般的な定義を提供する：Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；ａｎｄ Ｈａｌｅ＆Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本発明に使用されているように、下記の用語は他に明示されなければ、下記に言及された意味を有する。

【0032】

文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「または」は、包括的なものと理解される。

【0033】

文脈で具体的に言及されたり明らかでなければ、本発明に使用された用語「約」は、当業界の一般的な許容範囲内で、例えば、平均の２つの標準偏差内で理解される。約は、明示された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％または０．０１％以内と理解される。文脈で他に明確でなければ、本発明に提供されたすべての数値は、用語、約によって修正される。

【0034】

用語「活性剤」、「薬物」および「薬学製剤」は、本発明に記載された任意の手段（例えば、ヒトまたは非ヒト動物を含む任意の動物）によって対象に投与される時、所望の薬理学的効果（例えば、炎症の減少など）を誘導する化学物質または化合物を指すために、本発明において相互交換的に使用される。

【0035】

本発明に使用された「添加剤」は、本発明に記述された組成物および化学式に添加される任意の追加成分を指すことができる。例えば、追加成分が治療される特定の状態のために薬学的に許容可能であることを提供しかつ、添加剤は、賦形剤（例えば、１つ以上の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ以上の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ以上の安定化剤）、保存剤（例えば、１つ以上の保存剤）、ｐＨ調整および／または緩衝剤（例えば、１つ以上のｐＨ調整および／または緩衝剤）、等張性調節剤（例えば、１つ以上の等張性調節剤）、増粘剤（例えば、１つ以上の増粘剤）、懸濁剤（例えば、１つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、１つ以上の結合剤）、粘度増加剤（例えば、１つ以上の粘度増加剤）などを含むことができる。また、添加剤は、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などの処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の２以上の組み合わせを含むことができる。他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）で記述される。本発明に記述された添加剤は、任意の適した薬として使用できる。

【0036】

本発明に使用された用語「投与」は、対象に経口投与、座薬、局所接触静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、脊髄腔内、鼻腔内、硝子体内または皮下として投与、または徐放型装置、例えば、小型－浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、鼻腔、肺、直腸、頬側、膣、眼球および経皮経路）を含む任意の経路によって投与される。

【0037】

「アナログ」および「誘導体」は、本発明において相互交換的に使用され、親化合物と同一のコアを有するが、１つ以上の原子および／または原子の群、およびその組み合わせの不在または存在下で、結合順序において親化合物と異なる化合物を指す。誘導体は、例えば、１つ以上の原子、官能基または下位構造を含み得るコア上に存在する１つ以上の置換体において親化合物と異なっていてもよい。また、誘導体は、コア内に原子間結合順序において親化合物と異なっていてもよい。一般に、誘導体は、少なくとも理論的に、化学的および／または物理的工程により親化合物から形成されることが予測できる。

【0038】

本発明に使用された「抗酸化剤」は、一部類型の細胞損傷および／または酸化を防止するか、または遅延させる人工または天然物質を指すことができる。酸化防止剤は、果物と野菜を含む多くの食物から発見される。また、それらは健康補助食品として使用することができる。例示的な抗酸化剤は、β－カロテン、ルテイン、リコピン、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含むことができる。また、当業者に公知の他の抗酸化剤を使用することができる。本発明に記述された抗酸化剤は、任意の適した量で使用できる。

【0039】

「共－投与」は、本発明に記述された化合物または組成物が、本発明に記述された追加の治療または活性剤または添加剤の投与直前または直後に同時に投与されることを意味する。本発明の化合物または組成物は、患者に単独で投与されるか、または共－投与されてもよい。共－投与は、化合物を個別的または組み合わせて（１つ以上の化合物または製剤）同時または順次に投与することを含んで解釈される。所望の場合、さらに、製剤は他の活性物質と組み合わされてもよい。

【0040】

本発明において、「含む」、「含有する」および「有する」などは、それらに属する意味を有することができ、「含む」などを意味することができ；「必須として構成される」または「必須として構成する」も同様に、それらに属する意味を有することができ、前記用語は開放型であり、引用されたものの基本または新規の特徴が言及されたもの以上の存在によって変化しない限り、引用されたもの以上の存在を許容するが、従来技術の実施例は排除される。

【0041】

本発明に使用された「同時投与」は、少なくとも部分的に持続期間の重複を含む。例えば、２つの製剤（例えば、生体活性を有する本発明に記述された任意の製剤または部類の製剤）が同時に投与される時、これらの投与は、特定の所望の時間内に起こる。製剤の投与は同じ日に開始し終了できる。また、１つの製剤の投与は、２つの製剤が同じ日に少なくとも１回服用される限り、２番目の製剤の投与に先行すると良い。同様に、１つの製剤の投与は、２つの製剤が同じ日に少なくとも１回服用される限り、２番目の製剤の投与を超えて延長できる。生物活性剤／製剤は同時投与を含むために毎日同じ時間に服用する必要はない。

【0042】

本発明に使用された「有効量」または「治療有効量」は、臨床結果を含む有利な結果などの所望の生物学的効果に影響を与えるのに十分な量である。したがって、「有効量」は、それが適用される状況にかかっている。有効量は、治療される個体の疾患状態、年齢、性別および体重などの当業界に公知の因子に応じて異なる。様々な分割用量が毎日投与されるか、または治療状況の緊急性によって指示された用量が比例的に減少してもよい。また、本発明の組成物／製剤は、治療量を達成するために必要なだけ頻繁に投与されてもよい。

【0043】

本発明に使用された用語「ゲル」は、容易に流動性液体ではなく、固体、つまり、半固体でない物質を指すことができる。ゲルは、天然または合成物質で形成される。ゲルは、整列されずに若干整列されて複屈折、液晶特性を示す。ゲルは、局所的に投与可能である。

【0044】

本発明に使用された用語「呼吸器疾患」は、通常の医学的意味を有し、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および呼吸系の密接な関連疾患および障害を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用された用語「抑制」は、予防、減少、鈍化または停止を意味する。一実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約１０％に減少する場合、組成物または化合物は、少なくとも１つのタンパク質（例えば、ペンドリン）の生存性を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する工程または反応の量または速度が少なくとも約２０％に減少する場合、組成物または化合物は、工程または反応を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物の不在下で量または速度と比較する時、化合物または組成物の存在下で発生する抑制の量または速度が約２５％以上、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％または約８０％に減少した場合、化合物または組成物は、１つ以上のタンパク質（例えば、ペンドリン）を抑制するものと見なされる。他の実施形態において、化合物または組成物は、１つ以上のタンパク質の生存力を抑制するもの、つまり、その発達を阻止するものと見なされる。

【0045】

本発明に使用された「間欠的投与」は、製剤を投与する期間（これは「第１投与期間」と見なされる）、次に、製剤を摂取しなかったり、より低い用量で摂取したりする期間（これは「オフ－期間」と見なされる）、次に、製剤を再び投与する期間（これは「第２投与期間」と見なされる）を含む。一般に、第２投与期間の、製剤の投与量レベルは、第１投与期間に投与されたものと一致するが、医学的に必要に応じて増加または減少可能である。

【0046】

本発明による「ゼリー」は、ゲルで構成され、これは、構造的凝集性マトリックスが高い部分の液体、通常水を含有する液体によって浸透された小さい無機粒子または大きい有機分子のうちの１つからなる懸濁液で構成された半固体システムである。

【0047】

本発明に使用された「液体」は、液体状態の組成物で構成された投与形態である。液体は注ぐことができ；これは室温で容器を流れて行動する。液体はニュートンまたは擬似可塑性流動挙動を示す。

【0048】

実施形態において、本発明に使用された「半液体」は、液体および他の製剤（つまり、懸濁液、乳剤、溶液、クリーム、ゲル、ゼリーなど）のすべての特性を有することができる。

【0049】

本発明に使用された用語「軟膏」は、疾患、症候群または状態の治療的治療に使用できる高粘度液体または半液体剤形を示すことができる。

【0050】

本発明に使用された「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適した任意のおよびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含む。担体の類型は、意図された投与経路に基づいて選択可能である。薬学的に許容可能な担体は、滅菌局所溶液または分散液のその場製造のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。薬学的な活性物質のためのかかる媒質および製剤の使用は当業界にてよく知られている。任意の従来の媒体または製剤が組成物と両立できない限り（例えば、本発明に記述された化学式１、化学式１の誘導体またはアナログ、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒、水和物または多形体）、本発明のための組成物におけるその使用が考慮される。

【0051】

本発明に使用された「薬学的な担体」または「担体」は、採用された投与量および濃度において細胞または哺乳動物に毒性のない薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定化剤を追加的に含むことができる。生理学的に許容可能な担体は、時々、水性ｐＨ緩衝溶液である。生理学的に許容可能な担体の例示は、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩－形成反対イオン；および／またはＴｗｅｅｎ^ＴＭ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃｓ^ＴＭなどの非イオン性界面活性剤を含む。追加的に、「薬学的に許容可能な」は、連邦または州政府の規制機関または米国以外の国で当該機関によって承認されるか、承認され得るか、動物、およびより特に、ヒトに使用するために米国薬房局またはその他一般に認められる薬房局に挙げられていることを意味する。

【0052】

用語「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、下記の特定された化学式１で表される化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例示は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群より選択されるもののような金属陽イオンのヒドロキシド、カーボネートまたはバイカーボネートなどの有機または無機塩基を有するか、または１級、２級、または３級アルキルアミンを有する化学式１で表される化合物の反応によって形成された塩基付加塩を含むが、これに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されたアミン塩は、本発明の範囲内にあるものと考えられる。

【0053】

また、本発明に使用された「塩」または「塩形態」または「薬学的に許容可能な塩」は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第２鉄ヒドロキシドなどの無機塩基、および例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２－エチルアミノ－エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来する塩基付加塩（遊離カルボキシルまたは他の陰イオン性基で形成された）を含むことができる。このような塩は、任意の遊離陽イオン性基を有する酸付加塩として形成され、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、または例えば、酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸のような有機酸で一般に形成される。本発明の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含むことができる。また、本発明の塩は、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸などのような適した有機酸を有するアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩を含む。

【0054】

本発明に使用された用語「ｐＨ製剤」または「緩衝剤」は、ｐＨ調整剤として有用な化合物または緩衝剤を指すことができる。これらは、グリセロール緩衝剤、シトレート緩衝剤、ボレート緩衝剤、アセテート緩衝剤、グルコネート緩衝剤、ホスフェート緩衝剤またはクエン酸－ホスフェート緩衝剤を含むことができるが、これに限定されない。ｐＨ製剤または緩衝剤は、任意の適した量で使用できる。

【0055】

本発明に記述された用語「保存剤」は、本発明に記述された化合物または組成物または化学式の望ましくない化学的変化を防止する物質または化学物質を指すことができる。好適な保存剤は、例えば、ベンズアルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデテートジナトリウムソルビン酸、オナマーＭポリクォート、セチルブロミド、セチルピリジニウムクロライド、ベンジルブロミド、ＥＤＴＡ、フェニル水銀ニトレート、フェニル水銀アセテート、チメロサール、メルチオレート、アセテートおよびフェニル水銀ボレート、ポリミキシンＢスルフェート、メチルおよびプロピルパラベン、４級アンモニウムクロライド、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネートおよびナトリウムペルボレート、および当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。保存剤は任意の適した量で使用できる。

【0056】

本発明に使用された用語「予防する」または「予防」および他の文法的な等価物は、症候群の発生を減少させるためだけでなく、疾病または状態症候群の発達、発生、妨害または回避を防止するためのものを含む。予防は、完全（つまり、検出可能な症状がない）または部分的であり得て、治療がない時より少ない症状が観察される。用語は、予防的利点を追加的に含む。疾患または状態を予防するために、組成物は、特定の疾患が発病する危険がある患者、またはこのような疾患の診断でないかもしれないが疾患の１つ以上の生理学的症候群を報告する患者に投与される。

【0057】

本発明に提供された範囲は、範囲内のすべての値に対する短縮であることが理解される。例えば、１～１０の範囲は、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８および１．９といった、前述した整数間のすべての中間十進法の値だけでなく、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０からなる群より任意の数字、数字の組み合わせまたは下位範囲を含むことが理解される。下位範囲に関連して、範囲の終点のうちの１つから延長される「重なった下位範囲」は特に考慮される。例えば、１～５０の例示範囲の重なった下位範囲は、一方向に１～１０、１～２０、１～３０、および１～４０を含むか、他の方向に５０～４０、５０～３０、５０～２０、および５０～１０を含むことができる。範囲は、本発明において「約」１つの特定値および／または「約」他の特定値で表現される。このような範囲が表現される時、他の側面は、１つの特定値および／または他の特定値を含む。同様に、先行の「約」を用いて値が近似値で表現される時、特定値が他の側面を形成することが理解される。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点と独立して重要であることがさらに理解される。また、本発明に開示された多数の値があり、それぞれの値がまたもその値自体以外にその特定値に対して「約」で本発明に開示されることが理解される。また、適用全体にわたり、データは多数の異なるフォーマットで提供され、このようなデータはデータポイントの任意の組み合わせに対する終点および始点と範囲を示すことが理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」および特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０および１５の間だけでなく、１０および１５超過、以上、未満、以下、および同等のものが開示されたと見なされる。さらに、２つの特定ユニット間のそれぞれのユニットが開示されることが理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。

【0058】

本発明の実施例で使用するために考慮される追加の賦形剤は、当業者に利用可能なもの、例えば、関連内容が参考文献として本発明に統合されるＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｖｏｌ．ＸＸＩＩ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ Ｖｏｌ．ＸＶＩＩ，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．（１９８９）で見出される。

【0059】

本発明による「半固体ゲル」は、半固体である。半固体製剤の見かけ粘度は、濃度に応じて増加できる。

【0060】

本発明に使用された「順次的投与」は、２つの製剤（例えば、本発明に記述された化合物または組成物）の投与は、同じ日に個別的に行われるか、または同じ日に行われないこと（例えば、連続した日に発生する）を含む。

【0061】

本発明による「溶液」は、溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物に溶解した１つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体投与形態であってもよい。溶液は、好適な溶媒または互いに混和性である溶媒の混合物内の１つ以上の溶解した化学物質を含有する液体製剤である。溶液内薬物物質の分子が均一に分散するため、投与形態としての溶液の使用は、投与時、均一な投与量の保障および溶液が希釈したり、他に混合されたりした時、良好な正確度を一般に提供する。

【0062】

本発明に使用された用語「溶媒」は、水性または非水性である液体溶媒を指す。溶媒の選択は、特に前記溶媒に対する組成物の溶解度および投与方式に依存する。水性溶媒は、水だけで構成されるか、水および１つ以上の混和性溶媒で構成されてもよいし、糖、緩衝剤、塩または他の賦形剤などの溶解した溶質を含有することができる。より通常使用される非水性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールなどの短鎖有機アルコール、アセトンなどの短鎖ケトン、およびグリセロールなどのポリアルコールである。

【0063】

「対象」または「患者」は、哺乳動物などのヒトまたは非ヒト動物を意味する。「対象」は、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚および鳥類を含む任意の動物を含むことができる。ヒト対象は、患者を指すことができる。

【0064】

本発明に使用された「懸濁液」は、液体ビヒクル内の分散した固体粒子を含有する液体投与形態である。

【0065】

本発明に使用された「粘度」は、流体の流動抵抗性を指す。粘度剤は、本発明で使用可能であり、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に公知の他の製剤、またはこれらの組み合わせを含む。

【0066】

用語「重量百分率」または「％（ｗ／ｗ）」は、成分および溶媒の重量を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１％（ｗ／ｗ）溶液は、１００ｇの溶媒に溶解した１ｇの成分を有するであろう。用語「体積百分率」または「％（ｖ／ｖ）」は、成分および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１％（ｖ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒に溶解した１ｍｌの成分を有するであろう。用語「重量／体積百分率」または「％（ｗ／ｖ）」は、成分の重量および溶媒の体積を基準として計算される溶液内成分の百分率を指す。例えば、成分の１．０％（ｗ／ｖ）溶液は、１００ｍｌの溶媒に溶解した１ｇの成分を有するであろう。

【0067】

本発明で使用された用語「症候群」は、持続的に共に発生する症状の群または一連の関連症状を特徴とする状態を指す。症候群（例えば、急性呼吸困難症候群）は、互いに関連があり、時々特定の疾病と関連がある一連の医学的兆候および症状であり得る。これに対し、疾病は、その後に明らかに定義された理由のある健康状態であり得る。しかし、症候群（「共に走る」を意味するギリシャ語由来）は、確認可能な原因なしに多数の症状を誘発することがある。それらは根本的な疾病の可能性または疾病が発生する可能性を暗示することができる。

【0068】

本発明で使用された用語「治療する」または「治療」、および他の文法的な等価物は、疾患、状態（例えば、急性呼吸困難症候群）または症状の緩和、弱化、改善または予防、追加症状の予防、症状の根本的な代謝の原因の改善または予防、疾患または状態の抑制、例えば、疾患または状態の発達停止、疾患または状態の緩和、疾患または状態の退行、疾患または状態によって引き起こされる状態の緩和、または疾患または状態の症状の中止を含み、予防を含むように意図される。前記用語は、治療的利点および／または予防的利益を達成することを追加的に含む。治療的利点は、治療される根本的な障害の根絶または改善を意味する。また、根本的な障害に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善で治療的利点が達成されるので、患者が依然として根本的な障害に苦しめられるにもかかわらず、患者において改善が観察される。

【0069】

用語「健康機能食品」は、人体の生理学的機能を向上および／または栄養および／または保存するのに有用な原料、機能性成分、活性薬学成分または添加剤として製造または加工された食品または食品補充剤を示す。

【0070】

用語「急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）」は、肺で広範囲な炎症を有する重症患者から発生する医学的状態を指す。ＡＲＤＳは、肺炎および敗血症などの多様な病理によって発生しうる臨床表現型である。肺胞バリア、界面活性剤機能障害、異常な凝固および先天性免疫反応の活性化を形成する細胞に対する広範囲な損傷はＡＲＤＳの特徴である。

【0071】

用語「急性肺損傷（ＡＬＩ）は、低酸素血症および古典的な放射線学的外観に関連する炎症症候群および増加した透過性を指す。このようなスペクトルの最も深刻な末端にはＡＲＤＳがある。

【0072】

用語「気道表面液体（ＡＳＬ）」は、空気の界面で気道上皮の頂端部表面をコーティングする薄い層の流体を指す。ＡＳＬは、気道恒常性を維持するのに中枢的な役割を果たす。ＡＳＬの体積、ｐＨおよびイオン均衡は、抗菌活性、繊毛機能および粘膜クリアランスの調節に直接的に関与する。

【0073】

用語「炎症性気道疾患」は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などを含む多様な炎症性気道障害を指す。

【0074】

本発明の文脈で使用される用語「抑制剤」は、所望の生物学的効果を誘導する標的または２以上の標的の活性を完全にまたは部分的に抑制する分子、２以上の分子または薬学組成物として定義される。標的の非限定的な例示は、酵素、受容体、イオン－チャネルまたは輸送体（例えば、ペンドリン）などを含む。「抑制剤」は、標的を可逆的にまたは不可逆的に抑制することができ、可逆的抑制は、競争抑制、競争しない（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）抑制、非－競争（ｎｏｎ－ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）抑制および混合抑制を含む。

【0075】

用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、１～２０個の炭素原子を有する１価のアルキル基を示す直鎖または分鎖Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを含む。このような用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、テトラヒドロゲラニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｒａｎｙｌ）、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘキサデシル、ｎ－オクタデシル、ｎ－ノナデシルおよびｎ－エイコサニルなどの群として例示される。好ましくは、これらは、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、より好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、特に好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルを含むが、これは類似して、１～９個の炭素原子を有する１価のアルキル基、１～６個の炭素原子を有する１価のアルキル基および１～４個の炭素原子を有する１価のアルキル基をそれぞれ示す。

【0076】

用語「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の二重結合を有してもよく、二重結合の構成は、（Ｅ）または（Ｚ）構成であってもよい。このような用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、ゲラニル、１－デセニル、１－テトラデセニル、１－オクタデセニル、９－オクタデセニル、１－エイコセニルおよび３，７，１１，１５－テトラメチル－１－ヘキサデセニルなどの群として例示される。好ましくは、これらは、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、さらに好ましくは、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルを含む。なかでも、ビニルまたはエテニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ－２－プロペニル（アリル、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニルなどが特に好ましい。

【0077】

用語「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と共に使用される時、直鎖または分鎖Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニルを含む。任意の利用可能な位置において任意の利用可能な数の三重結合を有してもよい。このような用語は、エチニル（－Ｃ≡１－プロピニル、２－プロピニル（プロパルギル：－ＣＨ_２Ｃ≡２－ブチニル、２－ペンテン－４－イニルなどのような、炭素数２～２０個および任意の二重結合または三重結合を有してもよいアルキニル基などの基として例示される。特に、これらは、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、より好ましくは、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルなどを含む。好ましくは、２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または２個の位置のアルキニル不飽和を有する基を示すＣ_２－Ｃ_６アルキニルを含む。

【0078】

用語「ヘテロアルキル」は、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルを指し、前記少なくとも１つの炭素は、２－メトキシエチルなどを含む、Ｏ、ＮまたはＳから選択されたヘテロ原子に代替される。

【0079】

用語「アリール」は、単一環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、インデニル、ナフチル、２、３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）を有する６～１４個の炭素原子の不飽和芳香族カルボサイクリック基を指す。アリールは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどを含む。

【0080】

用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール」は、メチルフェニル、エチルフェニル、ｔ－ブチルフェニルなどを含むＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基を有するアリール基を指す。

【0081】

用語「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、３－フェニルプロパニル、ベンジルなどを含むアリール置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0082】

用語「ヘテロアリール」は、モノサイクリックヘテロ芳香族、またはビサイクリックまたはトリサイクリック縮合－環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例示は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１Ｈ－ピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３－ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドール、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ－ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピリジル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル、ピリド［４，３－ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジル、キノリン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－クロメン、１Ｈ－インドールなどを含む。

【0083】

用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリール」は、メチルフリル、ｔ－ブチルフリルなどを含むＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。

【0084】

用語「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、フリルメチルなどを含むヘテロアリール置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0085】

用語「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルアリール」は、ビニルフェニルなどを含むＣ_２－Ｃ_６アルケニル置換基を有するアリール基を指す。

【0086】

用語「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」は、フェニルビニルなどを含むアリール置換基を有するＣ_２－Ｃ_６アルケニル基を指す。

【0087】

用語「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルヘテロアリール」は、ビニルピリジニルなどを含むＣ_２－Ｃ_６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。

【0088】

用語「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」は、ピリジニルビニルなどを含むヘテロアリール置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルケニル基を指す。

【0089】

用語「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」は、単一環（例えば、シクロヘキシル）または多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３～８個の炭素原子の飽和カルボサイクリック基を指す。Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。

【0090】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、最大３個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮＲ（Ｒは水素またはメチルで定義される）からなる群より選択されるヘテロ原子に置換された、前記定義によるＣ_３－Ｃ_８－シクロアルキルまたは多重縮合環を指す。ヘテロシクロアルキルは、ラクタムまたはラクトンを含む。非限定的な例示は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジニル、４－メチレン－５（４Ｈ）－オン、ピロリジン－２－オンなどである。

【0091】

用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル」は、メチルシクロペンチルなどを含むＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基を有するＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル基を指す。

【0092】

用語「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、３－シクロペンチルプロピルなどを含むＣ_３－Ｃ_８－シクロアルキル置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0093】

用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」は、４－メチルピペリジニルなどを含むＣ_１－Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。

【0094】

用語「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルなどを含むヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0095】

用語「カルボキシ」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0096】

用語「カルボキシＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－カルボキシエチルなどを含むカルボキシ置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0097】

用語「アシル」は、アセチルなどを含む基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「アルキル」、好ましくは、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」を含む。

【0098】

用語「アシルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－アセチルエチルなどを含むアシル置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0099】

用語「アシルアリール」は、２－アセチルフェニルなどを含むアシル置換基を有するアリール基を指す。

【0100】

用語「アシルオキシ」は、アセチルオキシなどを含む基－ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」を含む。

【0101】

用語「アシルオキシＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含むアシルオキシ置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0102】

用語「アルコキシ」は、基－ＯＲを指し、この時、Ｒは、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」を含む。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどを含む。

【0103】

用語「アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、メトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0104】

用語「アルコキシカルボニル」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、この時、Ｒは、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロアルキル」を含む。

【0105】

用語「アルコキシカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含むアルコキシカルボニル置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0106】

用語「アミノカルボニル」は、Ｎ－フェニルカルボニルなどを含む基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」である。

【0107】

用語「アミノカルボニルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ－エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ－ジエチル－アセトアミジルなどを含むアミノカルボニル置換基を有するアルキル基を指す。

【0108】

用語「アシルアミノ」は、アセチルアミノなどを含む基－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」である。

【0109】

用語「アシルアミノＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（プロピオニルアミノ）エチルなどを含むアシルアミノ置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0110】

用語「ウレイド（ｕｒｅｉｄｏ）」は、基－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、この時、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「アルケニル」「アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「Ｃ_１－Ｃ_６アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」であり、この時、Ｒ’およびＲ’’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。

【0111】

用語「ウレイドＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（Ｎ’－メチルウレイド）エチルなどを含むウレイド置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0112】

用語「カルバメート」は、基－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」であり、また、Ｒは、水素であってもよい。

【0113】

用語「アミノ」は、基－ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。

【0114】

用語「アミノアルキル」は、２－（１－ピロリジニル）エチルなどを含むアミノ置換基を有するアルキル基を指す。

【0115】

用語「アンモニウム」は、正に荷電した基－Ｎ^＋ＲＲ’Ｒ’’を指し、この時、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。

【0116】

用語「アンモニウムアルキル」は、１－エチルピロリジニウムなどを含むアンモニウム置換基を有するアルキル基を指す。

【0117】

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を指す。

【0118】

用語「スルホニルオキシ」は、基－ＯＳＯ_２Ｒを指し、この時、Ｒは、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」ハロゲンで置換された「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、例えば、－ＯＳＯ_２ＣＦ_３基、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」から選択される。

【0119】

用語「スルホニルオキシＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含むスルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。

【0120】

用語「スルホニル」は、基「－ＳＯ_２Ｒ」を指し、この時、Ｒは、「アリール」「ヘテロアリール」「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」ハロゲンで置換された「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、例えば、－ＳＯ_２ＣＦ_３基、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」から選択される。

【0121】

用語「スルホニルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（メチルスルホニル）エチルなどを含むスルホニル置換基を有するアルキル基を指す。

【0122】

用語「スルフィニル（ｓｕｌｆｉｎｙｌ）」は、基「－Ｓ（Ｏ）Ｒ」を指し、この時、Ｒは、「アルキル」ハロゲンで置換された「アルキル」、例えば、－ＳＯＣＦ_３基、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」から選択される。

【0123】

用語「スルフィニルアルキル」は、２－（メチルスルフィニル）エチルなどを含むスルフィニル置換基を有するアルキル基を指す。

【0124】

用語「スルファニル（ｓｕｌｆａｎｙｌ）」は、基－ＳＲを指し、この時、Ｒは、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、例えば、－ＳＣＦ_３基、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「アルキニルヘテロアリール」「シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。

【0125】

用語「スルファニルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（エチルスルファニル）エチルなどを含むスルファニル置換基を有するＣ_１－Ｃ_５－アルキル基を指す。

【0126】

用語「スルホニルアミノ」は、基－ＮＲＳＯ_２Ｒ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」である。

【0127】

用語「スルホニルアミノＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含むスルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。

【0128】

用語「アミノスルホニル」は、基－ＳＯ_２ＮＲＲ’を指し、この時、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキル」「ヘテロシクロアルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「アリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_６アルキル」「アリールアルケニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルケニル」「アリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２－Ｃ_６アルキニル」「Ｃ_３－Ｃ_８－シクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１－Ｃ_６アルキル」であり、この時、ＲおよびＲ’は、これらに付着している窒素原子と共に、３－８員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成してもよい。アミノスルホニル基は、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどを含む。

【0129】

用語「アミノスルホニルＣ_１－Ｃ_６アルキル」は、２－（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ_１－Ｃ_６アルキル基を指す。

【0130】

個別置換基の定義によって他に制限されない限り、前記置換基のすべては、すべて任意に置換されたものと理解されなければならない。

【0131】

個別置換基の定義によって他に制限されない限り、用語「置換された」は、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルシクロアルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される１～５個の置換基で置換された基を指す。

【0132】

２．化合物
本発明の第１側面は、下記化学式１で表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物に関する。

【0133】

【化6】

前記化学式１中、
Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～１０のヘテロアリールであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換された１～３個の窒素原子を含む炭素数５～７のヘテロアリールまたは１～３個のヘテロ原子を含む炭素数５～７のヘテロシクロアルキルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されるアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数５～７のシクロアルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルヘテロアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0134】

より具体的には、前記化学式１中、Ｖ^１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたインドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドール、１Ｈ－インドール、キノリル、イソキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであり、
Ａは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはデカヒドロイソキノリニルであり、
Ｖ^２は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数３～７のシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換される炭素数５～７のアリールまたはＣ（Ｏ）ＯＲ^２であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0135】

より具体的には、本発明は、下記化学式１ａで表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物に関する。

【0136】

【化7】

前記化学式１ａ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0137】

より具体的には、本発明は、下記化学式１ｂで表される化合物、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物に関する。

【0138】

【化8】

前記化学式１ｂ中、
Ｒ^１は水素、ハロゲン、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニルおよび炭素数２～６のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上であり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニル、炭素数２～１０のアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２およびＯＣＲ^２Ｆ_２からなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＯＲ^２、ＯＣＲ^２Ｆ_２およびＯＣＯＲ^２からなる群より独立して選択される基であり、
Ｒ^５は水素、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数３～７のシクロアルキル、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～１０のアルケニルおよび炭素数２～１０のアルキニルからなる群より独立して選択される一つ以上の基であり、
Ｒ^２は水素、トリフルオロメチル、アリール、アリール（炭素数１～１０のアルキル）、炭素数１～１０のアルキルアリール、炭素数１～１０のアルキル、炭素数２～６のアルケニル、炭素数２～６のアルキニル、炭素数３～６のシクロアルキルからなる群より独立して選択され、
ｎは１～５の整数である。

【0139】

以下、好ましくは、上述した化合物を含むが、これらに限定されない。
（１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（５）５－クロロ－３－（２－（４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（７）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（８）３－（２－（４－（２－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（９）３－（２－（４－（３－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１０）３－（２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１１）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｏ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１２）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１３）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１４）３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１６）５－クロロ－３－（２－（４－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１７）５－クロロ－３－（２－（３－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１８）５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（１９）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２０）５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２２）（Ｒ）－５－クロロ－３－（２－（２－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２３）５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２４）５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（３，４，５－トリクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２５）５－クロロ－３－（２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２６）５－クロロ－３－（２－（４－（３－クロロ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２７）３－（２－（４－（４－カルボキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２８）３－（２－（４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（２９）５－クロロ－３－（２－（４－（４－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３０）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３１）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３２）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３３）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３４）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３５）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３６）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３７）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３８）３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（３９）３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；
（４０）３－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸；または
（４１）５－クロロ－３－（２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル－）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸。

【0140】

本明細書内の用語「本発明の化合物」および同等の表現は、先に記述した化学式１で表される化合物を含むもので、このような表現は、そのＥ－またはＺ－異性体、その光学異性体、その前駆体、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物またはその２種の異性体混合物を含み、新規に合成されたものを含む。

【0141】

本発明は、いかなる方式で本発明の範囲を限定しない下記の実施例によって追加的に説明される。

【0142】

３．製造方法
本発明の第１側面において、さらに本発明は、化学式１、化学式１ａおよび化学式１ｂで表される化合物を製造する方法を提供する。本発明の化学式１による代表化合物であるＹＰＩ－Ａ４９４８の合成方法は実施例１に詳細に記述され、本発明の新規化合物は実施例１に記載された合成方法に基づいて製造することができる。

【0143】

一部の実施形態において、有機合成中に、塩基の使用は、有機または無機塩基であってもよい。前記有機塩基の非限定的な例示は、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ－７－エン（ＤＢＵ）を含む。前記無機塩基の非限定的な例示は、ナトリウムヒドロキシド、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネートおよびナトリウムハイドライドを含む。これらは、単独でまたは組み合わせて化学量論的または過剰に使用できる。使用できる溶媒の非限定的な例示は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルおよび１，２－ジメトキシエタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、水、アセトンである。前記溶媒は、単独でまたは組み合わせて使用可能である。

【0144】

４．組成物および剤形
本発明は、本発明に記述された化合物および本発明に記述された化合物の投与に適した剤形を含む薬学組成物を含む。任意の医学的に許容可能な手段による投与に適した薬学組成物の剤形が本発明に含まれる。薬学剤形は、投与の手段に適した薬学的に許容可能な添加剤または担体および薬学的に許容可能な化合物（組成物）を含むことができる。

【0145】

本発明に記述された化合物は、賦形剤（例えば、１つ以上の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ以上の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ以上の安定化剤）、保存剤（例えば、１つ以上の保存剤）、ｐＨ調整および／または緩衝剤（例えば、１つ以上のｐＨ調整および／または緩衝剤）、等張性調節剤（例えば、１つ以上の等張性調節剤）、増粘剤（例えば、１つ以上の増粘剤）、懸濁剤（例えば、１つ以上の懸濁剤）、結合剤（例えば、１つ以上の結合剤）、粘度増加剤（例えば、１つ以上の粘度増加剤）などの添加剤を有する剤形（薬学組成物を含む）であってもよく、治療される特定の状態に対して薬学的に許容可能な追加成分として提供される。一部の実施形態において、前記剤形は、本発明に記述されたような追加成分（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ以上の追加成分）の組み合わせを含むことができる。一部の実施形態において、前記添加剤は、例えば、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などの処理剤および薬物伝達改質剤、エンハンサーおよびその任意の２以上の組み合わせを含むことができる。

【0146】

他の適した薬学的に許容可能な賦形剤は、参考文献として本発明に統合される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）および２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）で記述される。

【0147】

本発明に記述された組成物の剤形は、吸入、鼻スプレー、静脈内、筋肉内注射、硝子体内注射、軟膏としてまたは溶液、懸濁液、半液体、半固体、ゲル、半固体ゲル、ゼリー、エマルジョン、軟膏、錠剤、液体およびクリームで構成される経口投与に適することができる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、カルシウムホスフェート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微細結晶質セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、マグネシウムステアレート、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、香味剤、染料、崩壊剤および薬学的に適した担体の１つ以上を含むことができる。カプセルは化合物と共に好適な賦形剤を含有できるか、化合物はシェルで単独で使用可能である。これら剤形化された化合物のすべては、単独で投与されるか、共投与されるか、間欠的に投与されるか、順次または同時に投与されてもよい。

【0148】

５．投与
本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入による、頬側または鼻腔内投与による、またはその組み合わせの任意の方式で投与されるものを含むが、これらに限定されない。非経口投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、脊椎腔内および動脈内を含むが、これらに限定されない。また、本発明の組成物は、インプラントで投与されてもよいし、これは、組成物の遅い放出だけでなく、遅く調節された静脈内投与を許容する。

【0149】

個人に単一または多重用量で投与される用量は、薬動学的特性、患者の状態および特性（性別、年齢、体重、健康、大きさ）、症状の程度、同時治療、治療頻度および所望の効果を含む多様な因子に依存して多様に変化するであろう。

【0150】

本発明の一実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、単独でまたは呼吸器障害または疾患の治療に有用な補助剤と共に投与可能である。本発明の他の実施形態によれば、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、放射線療法と共に投与されてもよい。

【0151】

本発明は、本発明による化合物またはその薬学的な剤形の投与を含み、本発明による化合物またはその薬学的な剤形は、治療学的に有効な量で、癌の治療に有用な他の治療療法または補助剤（例えば、多重薬物療法）に先立って同時にまたは順次に個体に投与される。前記補助剤と同時に投与される本発明による化合物またはその薬学剤形は、同一または異なる組成物においておよび同一または異なる投与経路によって投与可能である。

【0152】

一実施形態において、本発明による患者は、気管支喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人呼吸器症候群、嚢胞性線維症、肺ウイルス感染（インフルエンザ）、肺高血圧、特発性肺線維症および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器障害または疾患を患う患者である。

【0153】

他の一実施形態において、本発明による化合物およびその薬学的な剤形は、単独でまたは一つ以上の他の利尿剤と共に投与することができる。前記利尿剤は、フロセミド、トラセミド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エタクリン酸（ｅｔａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、アゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）、ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）、ピレタニド（ｐｉｒｅｔａｎｉｄｅ）、トリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルチアリドン（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｌｉｄｏｎｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）、エトゾリン（ｅｔｏｚｏｌｉｎ）、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）および薬剤学的に許容されるそれらの誘導体からなるグループから選択されるが、これらに限定されるものではない。

【0154】

好ましくは、本発明による化合物またはその薬学的な剤形はフロセミドと共に投与され、各薬物の毒性を考慮して適切な比率で投与することができる。例えば、前記化合物またはその薬学的な剤形およびフロセミドは約１：１０の重量比で投与することができるが、これに限定されるものではない。

【0155】

６．本発明による化合物の用途
本発明の第２の側面は、呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防、改善または治療のための化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。

【0156】

一実施形態において、本発明は、ペンドリン抑制剤として化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供する。

【0157】

他の一実施形態において、化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存または増加させる。

【0158】

他の一実施形態において、本発明は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などからなる群より選択される１つ以上で呼吸器疾患（炎症性気道疾患）に対する用途を提供する。

【0159】

他の一実施形態において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のための化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物、化合物の混合物またはその健康機能食品組成物の用途を提供する。

【0160】

他の一実施形態において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のためのペンドリン抑制剤として化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物およびその健康機能食品組成物の用途を提供する。

【0161】

他の一実施形態において、本発明は、化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物およびその薬学組成物の用途を提供し、これは健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のために気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を保存または増加させる。

【0162】

他の一実施形態において、本発明は、健康機能食品において有効成分として呼吸器疾患（炎症性気道疾患）の予防または向上のための用途を提供し、前記呼吸器疾患（炎症性気道疾患）は、喘息、急性または慢性気管支炎、アレルギー鼻炎、急性呼吸器感染、急性上部呼吸器感染、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より１つ以上選択される。

【0163】

本発明の第３側面は、他の側面は利尿効果を示す化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物、化合物の混合物またはその薬学組成物の用途を提供する。

【0164】

他の一実施形態において、本発明は、健康機能食品において有効成分として利尿効果を示す化学式１、化学式１ａまたは化学式１ｂで表される化合物、化合物の混合物またはその健康機能食品組成物の用途を提供する。

【0165】

全体実験を限定しない詳細な実験の非限定的な実施例が本発明に記述される。本発明に記載された本発明の説明は実施例としての役割を果たし、本発明に係る技術に対する一般的な知識を有する者は、本発明の技術的な思想や必須の特徴を変更することなく他の特定領域または形態に容易に変更できることを理解しなければならない。記述された本発明は下記の実施例を例示的に提示するが、これに限定されるものではない。

【0166】

化合物の名称はＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖ．１５．１によって生成された。本発明による化合物は、化学式１で表される化合物、その互変異性体、その幾何異性体（例えば、ｅ、ｚ異性体）、その光学異性体として光学的に活性である形態、その部分異性体およびそのラセミ体の形態だけでなく、その薬学的に許容可能な塩を含む。本発明に例示された誘導体は、次の一般的な方法および手順を用いて容易に利用可能な出発物質から製造できる。典型的なまたは好ましい実験条件（つまり、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられると、他に言及されない限り、他の実験条件が使用できることを理解するであろう。最適な反応条件は使用された特定の反応物または溶媒に応じて異なるが、このような条件は日常的な最適化手順を用いて当業者によって決定可能である。

【0167】

本発明に引用された参考文献は、その全体が参考文献として本発明に統合される。本発明は、本発明の個別の側面の単一の例示として意図される、本発明に記述された特定の実施形態として範囲に限定されず、機能的に同等の方法および成分は本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に図示および説明されたものに追加して、本発明の多様な変形は、前述した説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような変形は、添付した特許請求範囲の範囲内に属することが意図される。

【実施例】

【0168】

［実施例１］
新規化合物の製造

【0169】

本発明による新規化合物の合成方法は次の通りである。

【0170】

（１）３－（カルボキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸

【化9】

【0171】

（ａ）２－ケトグルタル酸、蒸留水、１００℃、１６時間還流加熱
蒸留水に（４－クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１当量（３ｇ）と２－ケトグルタル酸１．５当量を１００℃で１６時間還流加熱した。反応終結確認後、常温に冷却して蒸留水と酢酸エチルを用いて３回繰り返し抽出した。集めた有機層は硫酸ナトリウムを用いて脱水した後、ろ過紙を用いて硫酸ナトリウムを除去した。ろ過液は減圧蒸留した。

【0172】

（２）エチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート

【化10】

【0173】

（ｂ）濃硫酸（９５％）、エタノール、７８℃、１６時間還流加熱
前の段階で得られた原液（３．５ｇ）をエタノールに溶解させた後、濃硫酸７ｍＬをガラス棒を用いて慎重に攪拌しながら処理した。濃硫酸を全て処理した後、７８℃で１６時間還流加熱した。反応終結確認後、減圧蒸留した。その後、原液に蒸留水と酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。中和が完了した後、蒸留水と酢酸エチルを用いて３回繰り返し抽出した。集めた有機層は硫酸ナトリウムを用いて脱水した後、ろ過紙を用いて硫酸ナトリウムを除去した。ろ過液は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。（移動相として酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝体積比１：１０の混合溶液）

【0174】

（３）２－（２－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸

【化11】

【0175】

（ｃ）水酸化ナトリウム、テトラヒドロフラン、エタノール、蒸留水、－１０℃、１６時間攪拌
前の段階で精製した化合物（１．６ｇ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬ、エタノール２０ｍＬに溶解した。その後、蒸留水４ｍＬに水酸化ナトリウム１．１当量を溶解して処理した。低温反応器を用いて－１０℃で１６時間攪拌した。反応終結確認後、１０％塩酸溶液を用いて中和した。その後、蒸留水と酢酸エチルを用いて３回繰り返し抽出した。集めた有機層は硫酸ナトリウムを用いて脱水した後、ろ過紙を用いて硫酸ナトリウムを除去した。ろ過液は減圧蒸留した後、カラムクロマトグラフィーを用いて精製した。（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０→１：１）

【0176】

（４）エチル３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート

【化12】

【0177】

（ｄ）ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフラン、常温で５時間攪拌
前の段階で精製した化合物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解した後、フェニルピペラジン１．２当量、ヘキサフルオロリン酸アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）１．１当量、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）３当量を処理した。常温で５時間攪拌した。反応終結確認後、減圧蒸留してカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。（酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：５）

【0178】

（５）３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４８）

【化13】

【0179】

（ｅ）水酸化リチウム、テトラヒドロフラン、蒸留水、常温で１６時間攪拌
前の段階で精製した化合物（７０ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解した後、水酸化リチウム５当量を蒸留水５ｍＬに溶解して処理した。水酸化リチウムを全て処理した後、常温で１６時間攪拌した。反応終結を確認した後、減圧蒸留した。その後、残余溶媒を全て除去した状態で蒸留水を加えた後、１０％塩酸溶液を処理してカルボン酸を析出した。析出されたカルボン酸はろ過紙を用いてろ過した後、蒸留水で洗浄して精製した。

【0180】

１－１．５－クロロ－３－（２－（４－（２，５－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル－）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ｈ０５）

【化14】

【0181】

１－２．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４７７９）

【化15】

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３７－３．２６（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ－）。

【0183】

１－３．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４７８１）

【化16】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７４－３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８５－２．８１（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６６（ＭＨ＋）、４６４（ＭＨ－）。

【0184】

１－４．５－クロロ－３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４７８３）

【化17】

【0185】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９７－６．８９（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．６６－３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）、４２４（ＭＨ－）。

【0186】

１－５．５－クロロ－３－（２－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４７９９）

【化18】

【0187】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６１－７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９７－６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８４－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．８６－３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２５（ＭＨ＋）、４２４（ＭＨ－）。

【0188】

１－６．５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８０１）

【化19】

【0189】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．７１－６．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８１－３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．６２－２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）、４２４（ＭＨ－）。

【0190】

１－７．５－クロロ－３－（２－（４－（２－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８７６）

【化20】

【0191】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．８５（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ－）。

【0192】

１－８．５－クロロ－３－（２－（４－（３－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８７７）

【化21】

【0193】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８３－３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９８－２．８９（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２８（ＭＨ＋）、４２６（ＭＨ－）。

【0194】

１－９．５－クロロ－３－（２－（４－（４－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８７８）

【化22】

【0195】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８２－６．７４（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８４－３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８４－２．７４（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２８（ＭＨ＋）、４２６（ＭＨ－）。

【0196】

１－１０．５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８０３）

【化23】

【0197】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０８－６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８８－３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．８０－２．６９（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３０（ＭＨ－）、４３２（ＭＨ－）、４３４（ＭＨ－）。

【0198】

１－１１．５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４３）

【化24】

【0199】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９７－６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７５－７．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１２－３．０８（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３２（ＭＨ＋）、４３４（ＭＨ＋）、４３６（ＭＨ＋）。

【0200】

１－１２．３－（２－（４－（２－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４４）

【化25】

【0201】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８９－３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．６６（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７６（ＭＨ＋）、４７４（ＭＨ－）。

【0202】

１－１３．３－（２－（４－（３－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４５）

【化26】

【0203】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６－６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１７－３．１３（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７４（ＭＨ－）、４７６（ＭＨ－）、４７８（ＭＨ－）。

【0204】

１－１４．３－（２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４６）

【化27】

【0205】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８０－３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７４（ＭＨ－）、４７６（ＭＨ－）。

【0206】

１－１５．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｏ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４７）

【化28】

【0207】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．９４－６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．８３－６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８４－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．６６－２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ＋）、４１０（ＭＨ－）、４１２（ＭＨ－）。

【0208】

１－１６．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｍ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４８）

【化29】

【0209】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７６－６．６１（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ＋）、４１０（ＭＨ－）、４１２（ＭＨ－）。

【0210】

１－１７．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（ｐ－トリル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８４９）

【化30】

【0211】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９９－６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８３－３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ＋）、４１０（ＭＨ－）、４１２（ＭＨ－）。

【0212】

１－１８．３－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８７９）

【化31】

【0213】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６０－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２２（ＭＨ＋）、４２４（ＭＨ＋）、４２０（ＭＨ－）、４２２（ＭＨ－）。

【0214】

１－１９．５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８０）

【化32】

【0215】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３０（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝３０．０Ｈｚ）、４．０４－３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４４（ＭＨ－）、４４６（ＭＨ－）、４４８（ＭＨ－）。

【0216】

１－２０．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（フェニルピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８１）

【化33】

【0217】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．９４－６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３９６（ＭＨ－）、３９８（ＭＨ－）。

【0218】

１－２１．５－クロロ－３－（２－（４－（２－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８２）

【化34】

【0219】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３３（ｓ、１Ｈ）、１１．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．８２（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ＋）、４４４（ＭＨ＋）、４４０（ＭＨ－）、４４２（ＭＨ－）。

【0220】

１－２２．５－クロロ－３－（２－（３－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８３）

【化35】

【0221】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９２－６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４０－３．９９（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５５－２．８７（ｍ、４Ｈ）、０．８８－０．７７（ｍ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ＋）、４１０（ＭＨ－）、４１２（ＭＨ－）。

【0222】

１－２３．５－クロロ－３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８４）

【化36】

【0223】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．７１－６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８９－３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４５８（ＭＨ－）、４６０（ＭＨ－）、４６２（ＭＨ－）。

【0224】

１－２４．５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８５）

【化37】

【0225】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４８（ＭＨ－）、４５０（ＭＨ－）、４５２（ＭＨ－）。

【0226】

１－２５．５－クロロ－３－（２－（４－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８６）

【化38】

【0227】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６０（ＭＨ－）、４６２（ＭＨ－）、４６４（ＭＨ－）。

【0228】

１－２６．５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４８８７）

【化39】

【0229】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８８－３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．６７（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６４（ＭＨ－）、４６６（ＭＨ－）、４６８（ＭＨ－）。

【0230】

１－２７．（Ｒ）－５－クロロ－３－（２－（２－メチル－４－フェニルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１４）

【化40】

【0231】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．９２－６．７９（ｍ、３Ｈ）、４．６４－４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．５９－２．７８（ｍ、５Ｈ）、１．３０－１．１７（ｍ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１２（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ＋）、４１０（ＭＨ－）、４１２（ＭＨ－）

【0232】

１－２８．５－クロロ－３－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１５）

【化41】

【0233】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０７－６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．９４－２．９０（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３２（ＭＨ－）、４３４（ＭＨ－）。

【0234】

１－２９．５－クロロ－３－（２－オキソ－２－（４－（３，４，５－トリクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１６）

【化42】

【0235】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７３－３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４９８（ＭＨ－）、５００（ＭＨ－）、５０２（ＭＨ－）。

【0236】

１－３０．５－クロロ－３－（２－（４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１７）

【化43】

【0237】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．００（ｍ、５Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．９８－２．９５（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１６（ＭＨ＋）、４１８（ＭＨ＋）、４１４（ＭＨ－）、４１６（ＭＨ－）。

【0238】

１－３１．５－クロロ－３－（２－（４－（３－クロロ－２－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１８）

【化44】

【0239】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７７－３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３６－０．８０（ｍ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４４（ＭＨ－）、４４６（ＭＨ－）、４４８（ＭＨ－）。

【0240】

１－３２．３－（２－（４－（４－カルボキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９１９）

【化45】

【0241】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７（ｓ、２Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４３－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９９－６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７９－３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ－）、４４２（ＭＨ－）。

【0242】

１－３３．３－（２－（４－（４－アセチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９２０）

【化46】

【0243】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３８（ＭＨ－）、４４０（ＭＨ－）。

【0244】

１－３４．５－クロロ－３－（２－（４－（４－エトキシフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９２１）

【化47】

【0245】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８２－６．７４（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７９－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８５－２．８３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４２（ＭＨ＋）、４４４（ＭＨ＋）、４４０（ＭＨ－）、４４２（ＭＨ－）。

【0246】

１－３５．３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４３）

【化48】

【0247】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．８８－６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０５－３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４５２（ＭＨ－）、４５４（ＭＨ－）。

【0248】

１－３６．３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４４）

【化49】

【0249】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．０２－３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３４（ＭＨ＋）、４３２（ＭＨ－）。

【0250】

１－３７．３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４５）

【化50】

【0251】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ、１Ｈ）、７２４（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４８（ＭＨ＋）、４４６（ＭＨ－）。

【0252】

１－３８．３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４６）

【化51】

【0253】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９５－６．９１（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４０６（ＭＨ＋）、４０４（ＭＨ－）。

【0254】

１－３９．３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４７）

【化52】

【0255】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８８－２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２０（ＭＨ＋）、４１８（ＭＨ－）。

【0256】

１－４０．３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４８）

【化53】

【0257】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．００－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４２６（ＭＨ＋）、４２８（ＭＨ＋）、４２４（ＭＨ－）、４２６（ＭＨ－）。

【0258】

１－４１．３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，７－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９４９）

【化54】

【0259】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０７－７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．９６－３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２２－３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８１－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４４０（ＭＨ＋）、４４２（ＭＨ＋）、４３８（ＭＨ－）、４４０（ＭＨ－）。

【0260】

１－４２．３－（２－（４－（２－クロロ－６－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９６３）

【化55】

【0261】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４７－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２０－７．０３（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、３．５０－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２２－３．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８２－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３０（ＭＨ＋）、４３２（ＭＨ＋）、４２８（ＭＨ－）、４３０（ＭＨ－）。

【0262】

１－４３．３－（２－（４－（２，６－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９６４）

【化56】

【0263】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９５－６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６５－３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．８８－２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４１０（ＭＨ＋）、４０８（ＭＨ－）。

【0264】

１－４４．３－（２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９６５）

【化57】

【0265】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８－６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７５－３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３８（ＭＨ＋）、４３６（ＭＨ－）。

【0266】

１－４５．３－（２－（４－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＹＰＩ－Ａ４９６６）

【化58】

【0267】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５－７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７８－３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７４（ＭＨ＋）、４７６（ＭＨ＋）、４７２（ＭＨ－）、４７４（ＭＨ－）。

【0268】

［実施例２］
新規化合物のペンドリン抑制活性確認

【0269】

２－１．細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。ＣＨＯ－Ｋ１細胞をハライドセンサＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ペンドリンをコードするｐｃＤＮＡ３．１で安定的にトランスフェクトさせた。

【0270】

２－２．化合物のペンドリンＣｌ^－／Ｉ^－交換抑制活性評価
ヒトＷＴペンドリンおよびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞をウェルあたり２×１０^４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、それぞれの５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で充填した。試験化合物（１μＬ）を１、３、１０、３０、１００μＭの最終濃度で添加した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを蛍光分析のためのＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置させた。１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ペンドリン－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、５秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。

【0271】

実施例１の４５種の化合物に対する濃度別ペンドリン抑制活性（％抑制）を表１に示す。

【0272】

【表1】

【0273】

［実施例３］
新規化合物のペンドリン抑制剤としての機能確認

【0274】

３－１．細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。ＣＨＯ－Ｋ１細胞をハライドセンサＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ペンドリンをコードするｐｃＤＮＡ３．１で安定的にトランスフェクトさせた。

【0275】

３－２．ペンドリンＣｌ^－／Ｉ^－交換活性評価
ヒトＷＴペンドリンおよびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞をウェルあたり２×１０^４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、それぞれの５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で充填した。試験化合物（１μＬ）を５０μＭの最終濃度で添加した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを蛍光分析のためのＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置させた。１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ペンドリン－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、５秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。

【0276】

その結果、図１に示すように、新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８はいずれもペンドリンによるＣｌ^－／Ｉ^－陰イオン交換を濃度依存的に抑制した。特に、ＹＰＩ－Ａ４９４８（ＩＣ_５０＝５７０ｎＭ）はＹＰＩ－０５（ＩＣ_５０＝２．７μＭ）より約５倍高い効力を示した。

【0277】

［実施例４］
新規化合物がＳＬＣ２６Ａ３活性に及ぼす影響確認

【0278】

４－１．細胞培養
ＬＮ－２１５細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。ＬＮ－２１５細胞をハライドセンサＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ＳＬＣ２６Ａ３をコードするｐｃＤＮＡ３．１で安定的にトランスフェクトさせた。

【0279】

４－２．ＳＬＣ２６Ａ３ Ｃｌ^－／Ｉ^－交換活性評価
ヒトＷＴ ＳＬＣ２６Ａ３およびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＬＮ－２１５細胞をウェルあたり２×１０^４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、それぞれの５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で充填した。試験化合物（１μＬ）を１００μＭの最終濃度で添加した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを蛍光分析のためのＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置させた。１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ＳＬＣ２６Ａ３－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、５秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。

【0280】

新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８がＳＬＣ２６Ａファミリーのうち、ペンドリン（ＳＬＣ２６Ａ４）と最も近接した陰イオン交換体であるＳＬＣ２６Ａ３によるＣｌ^－／Ｉ^－陰イオン交換に及ぼす影響を判別した結果、図２に示すように、ＹＰＩ－Ｈ０５（ＩＣ_５０＝３．８μＭ）はペンドリンとＳＬＣ２６Ａ３を同様の効力で抑制することを示した。しかし、ＹＰＩ－Ａ４９４８（ＩＣ_５０＝１１．４μＭ）はペンドリンに対する選択性がＳＬＣ２６Ａ３より約１８倍高かった。したがって、ＹＰＩ－Ａ４９４８は選択性に優れたペンドリン抑制剤である。

【0281】

［実施例５］
新規化合物がＳＬＣ２６Ａ９、ＣＦＴＲ、ＡＮＯ１の活性に及ぼす影響確認

【0282】

５－１．細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－Ｋ１またはＬＮ－２１５細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。ＣＨＯ－Ｋ１またはＬＮ－２１５細胞をハライドセンサＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ＳＬＣ２６Ａ９をコードするｐｃＤＮＡ３．１で安定的にトランスフェクトした。ＹＦＰ－Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌ／Ｆ４６Ｌおよびヒト野生型（ＷＴ）－ＣＦＴＲまたはヒト野生型（ＷＴ）－ＡＮＯ１を安定的にトランスフェクトしたＦｉｓｈｅｒ ｒａｔ ｔｈｙｒｏｉｄ（ＦＲＴ）細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ－１２培地で培養した。

【0283】

５－２．ＳＬＣ２６Ａ９、ＣＦＴＲ、ＡＮＯ１の活性評価
ヒトＷＴ ＳＬＣ２６Ａ９およびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＬＮ－２１５細胞と、ヒトＷＴ ＣＦＴＲまたはＡＮＯ１およびＹＦＰ－Ｆ４６Ｌ／Ｈ１４８Ｑ／Ｉ１５２Ｌを発現するＦＲＴ細胞をウェルあたり２×１０^４細胞の密度で９６－ウェルマイクロプレートにプレーティングし、４８時間培養した。細胞培養された９６－ウェルプレートのそれぞれのウェルを２００μＬのＰＢＳで２回洗浄し、それぞれの５０μＬのＨＥＰＥＳ緩衝溶液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で充填した。試験化合物（１μＬ）を１００μＭの最終濃度で添加した。ＣＦＴＲ活性評価の場合、ＣＦＴＲを活性化するために１０μＭ Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを一緒に処理した。３７℃で１０分間培養した後、９６－ウェルプレートを蛍光分析のためのＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｍｅｇａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に位置させた。ＳＬＣ２９Ａ９の活性評価のために１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ＳＬＣ２６Ａ９－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、６秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。ＣＦＴＲの活性評価のために２秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ＣＦＴＲ－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、２秒で液体注入器を用いて５０μＬのＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、８秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。ＡＮＯ１の活性評価のために１秒（基準線）間蛍光を連続的に（ポイントあたり４００ｍｓ）記録することによって、ＡＮＯ１－媒介Ｉ^－の流入に対してそれぞれのウェルを個別的に分析した後、１秒で液体注入器を用いて５０μＬのＡＴＰ（２００μＭ）を含むＮａＩ－置換されたＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ＮａＣｌの代わりにＮａＩを使用）を添加し、６秒間ＹＦＰ蛍光を記録した。初期ヨウ化物流入速度はヨウ化物を注入した後、非線形回帰による蛍光の初期傾きから決定された。

【0284】

新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８がＳＬＣ２６ＡファミリーであるＳＬＣ２６Ａ９と代表的な陰イオン輸送体であるＣＦＴＲとＡＮＯ１陰イオンチャネルに及ぼす影響を判別した結果、図３に示すように、ＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８は全て１００μＭでＳＬＣ２６Ａ９の活性を全く抑制しなかった。ＣＦＴＲの場合、ＹＰＩ－Ｈ０５は１００μＭで約５０％程度の活性を抑制したが、ＹＰＩ－Ａ４９４８は１００μＭでほとんどＣＦＴＲの活性に影響を与えなかった。ＡＮＯ１の活性の場合、ＹＰＩ－Ｈ０５は３０μＭで約８０％程度の活性を抑制したが、ＹＰＩ－Ａ４９４８は３０μＭでＡＮＯ１の活性を弱く抑制した。したがって、ＹＰＩ－Ａ４９４８は選択性に優れたペンドリン特異的抑制剤であることを確認した。

【0285】

［実施例６］
新規化合物が細胞の生存率に及ぼす影響確認

【0286】

６－１．細胞培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）－Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。

【0287】

６－２．細胞の生存率測定
細胞の生存率の測定はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖分析キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）を用いて行った。ＣＨＯ－Ｋ１細胞を９６－ウェルプレートで２４時間、１０％ＦＢＳが補充された培地に一緒に培養した後、化合物またはビヒクルを培地で処理し、２４時間後に培地を完全に除去し、製造業者のプロトコルに従ってＭＴＳ分析を行った。ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）の吸光度はＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ａｕｓｔｒｉａ）を用いて４９０ｎｍの波長で測定した。

【0288】

新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８の細胞毒性をＣＨＯ－Ｋ１細胞株で判別した結果、図４に示すように、ＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８は全て３０μＭで細胞毒性を示さなかった。１００μＭでもＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８は１０％以内の生存率の変化を示した。したがって、ＹＰＩ－Ｈ０５とＹＰＩ－Ａ４９４８は細胞毒性が非常に低い化合物であることを確認した。

【0289】

［実施例７］
新規化合物のＩＬ－４によって損傷されたＡＳＬの回復機能確認

【0290】

７－１．細胞培養
ヒト鼻上皮細胞の１次培養の分化のために、細胞を２×１０^５細胞／ｃｍ^２の密度で０．４５μｍの気孔を有するトランスウェル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ、Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に培養した。細胞を次の成長因子が補充された、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ；Ｌｏｎｚａ）および気管支上皮細胞成長培地（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｍｅｄｉｕｍ；Ｌｏｎｚａ）の１：１の混合培養液で２～３日間隔で培養液を交換しながら培養した。細胞を最初の７日間は培養液に浸漬した状態で培養し、その後の培養期間の間はトランスウェルの上部は空気に露出させて培養した。空気－液体界面（ａｉｒ－ｌｉｑｕｉｄ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、ＡＬＩ）の確立後、２１日間細胞を培養して分化させた。培養のすべての段階で細胞培養装置は５％ＣＯ_２、３７℃の条件を維持した。

【0291】

７－２．気道表面液体（ＡＳＬ）の体積評価
正常ペンドリンを発現する分化したＮＨＥ細胞が成長しているトランスウェルの基底液にビヒクル、ＩＬ－４（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＹＰＩ－Ｈ０５（３０μＭ）を添加し、４８時間インキュベータで３７℃、５％ＣＯ_２下で培養した。培養後、直径１０ｍｍの円形ろ過紙をトランスウェルの内腔側に入れ、１０秒間置いて気道表面液体の水分を吸収した。精密電子天秤を用いて増加したろ過紙の重量を通して気道表面液体の体積変化を測定した。

【0292】

その結果、図５に示すように、新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ｈ０５は、分化した呼吸器上皮細胞であるＨＮＥ細胞でＩＬ－４処理により発現が増加したペンドリンにより大きく減少した気道表面液体（ＡＳＬ）の体積を有意に増加させた。これにより、ＹＰＩ－Ｈ０５はヒトの呼吸器上皮細胞に作用して薬理作用を示すことができるペンドリン抑制剤であることを確認した。

【0293】

［実施例８］
ＬＰＳ－誘起性急性肺損傷（Ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）モデルにおける新規化合物の効果確認

【0294】

生後８～１０週齢、体重２０～２４ｇの野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスをオリエントバイオ社（城南市、韓国）から購入した。表２に示すように、マウスを５つのグループに分け、図６の投与スケジュールで試料を処理した。

【0295】

【表2】

【0296】

具体的には、５０μＬ ＰＢＳに溶解したＬＰＳ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を鼻腔（ｉ．ｎ．）吸入で投与した。対照群には５０μＬの滅菌ＰＢＳを鼻腔内投与した。前処理の場合、５０μＬ ＤＭＳＯに溶解したＹＰＩ－Ａ４９４８をそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇずつＬＰＳ吸入１時間前に腹腔内（ｉ．ｐ）投与し、後処理の場合、ＬＰＳ吸入１２時間後にＹＰＩ－Ａ４９４８をそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇずつ投与した。ビヒクル対照群は、前処理および後処理と同じ時点でそれぞれ５０μＬ ＤＭＳＯを腹腔内投与した。マウスをＬＰＳ吸入４８時間後に安楽死させ、肺を摘出した。

【0297】

その結果、図７に示すように、ＬＰＳ吸入前後でＹＰＩ－Ａ４９４８を処理した群のマウスは、ＬＰＳ吸入前後でビヒクルを処理した群のマウスに比べてＢＡＬＦの総細胞数およびタンパク質濃度レベルが顕著に減少した。

【0298】

また、ＢＡＬＦサイトスピン染色およびＨ＆Ｅ肺組織染色を行い、肺損傷の程度を観察した。図８に示すように、ＬＰＳ吸入前後でＹＰＩ－Ａ４９４８を処理した群のマウスは、ＬＰＳ吸入前後でビヒクルを処理した群のマウスに比べて肺損傷を有意に減少させた。

【0299】

［実施例９］
新規化合物の利尿効果確認

【0300】

生後８週齢、体重２０～２４ｇの野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスをオリエントバイオ社（城南市、韓国）から購入した。実験前に水と食餌を制限し、膀胱を刺激して尿を誘導した。ＤＭＳＯに溶解した１００ｍｇ／ｍｌストック濃度のＹＰＩ－Ａ４９４８を最終濃度がそれぞれ０．００１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ、０．００５ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌおよび０．００１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ、０．０５ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ、０．１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ、０．５ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌおよび１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ（１％ＤＭＳＯ＋ＤＷ）となるように用意して３時間間隔で２回腹腔内注射した。６時間後、各グループのマウスの尿量を測定した。

【0301】

その結果、図９に示すように、ＹＰＩ－Ａ４９４８を濃度別に単独投与したとき、０．０１ｍｇ／ｋｇから利尿効果を示し、ペンドリン抑制剤の利尿剤としての可能性を確認した。

【0302】

［実施例１０］
心不全モデルにおける新規化合物の利尿効果確認

【0303】

１０－１．心不全マウスモデルの確立
生後８週齢、体重２０～２４ｇの野生型雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウスをオリエントバイオ社（城南市、韓国）から購入した。アドリアマイシン投与前に心臓超音波検査を行った。その後、図１０に示すように、５ｍｇ／ｋｇアドリアマイシンを毎週１回、総５週間腹腔内投与し、投与前の体重を測定した。５週間後に心臓超音波検査を行い、心不全が誘導されたかを確認した。

【0304】

図１１に示すように、アドリアマイシン投与後の左室駆出率（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ、ＬＶＥＦ）と左室内径短縮率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ、ＦＳ）が顕著に減少して心不全モデルが確立されたことを検証した。

【0305】

１０－２．新規化合物の処理による利尿剤効果確認
ＤＭＳＯに溶解した１００ｍｇ／ｍｌストック濃度のＹＰＩ－Ａ４９４８を最終濃度がそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ、０．５ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌおよび１ｍｇ／ｋｇ／１００ｕｌ（１％ＤＭＳＯ＋ＤＷ）となるように用意した。心不全マウスをマウス代謝ケージに入れ、水と食餌を制限した。ＹＰＩ－Ａ４９４８を投与する前にマウスの膀胱を刺激し、６時間の間、３時間ごとに一回ずつ総２回ＹＰＩ－Ａ４９４８を単独で腹腔内注射した。他のグループにおいては、他の利尿剤との共投与効果を確認するために、それぞれ０．５ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇのフロセミドと一緒に投与した。６時間後、各グループのマウスから尿を収集した。

【0306】

その結果、図１２に示すように、ＹＰＩ－Ａ４９４８を濃度別に単独投与した際には１ｍｇ／ｋｇで利尿効果を示し、０．５ｍｇ／ｋｇのＹＰＩ－Ａ４９４８と１．０ｍｇ／ｋｇのフロセミドを共投与した際には相加効果（ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）を示した。したがって、心不全マウスモデルにおけるペンドリン抑制剤の利尿剤としての可能性を確認した。

【0307】

［実施例１１］
ヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）におけるペンドリン活性に対するＹＰＩ－Ａ４９４８の効果

【0308】

図１３ａは、ペンドリンが過剰発現したヒト肺胞上皮細胞（ｈＡＥＣ）に新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ａ４９４８を０．３μＭから３０μＭまで処理してＹＰＩ－Ａ４９４８処理前と比較したとき、ＹＦＰ蛍光の変化量でＳＬＣ２６Ａ４のＣｌ^－／ＳＣＮ^－交換能を測定し、ヒト野生型ペンドリン媒介Ｃｌ^－／ＳＣＮ^－交換活性のＩＣ_５０は０．９μＭであることを確認した。また、図１３ｂに示すように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ上でＹＰＩ－Ａ４９４８前処理後、ＬＰＳ処理によって過剰発現で誘導されたＳＬＣ２６Ａ４（ペンドリン）のタンパク質発現量がＹＰＩ－Ａ４９４８によって用量依存的に抑制された。しかし、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＬＰＳによって増加したペンドリンのｍＲＮＡ発現量はＹＰＩ－Ａ４９４８によって統計的に有意に減少しなかった。

【0309】

［実施例１２］
マウスにおけるＬＰＳ誘発肺損傷モデルに対するペンドリン抑制効果

【0310】

５０μＬ ＰＢＳに溶解したリポ多糖（ＬＰＳ、２００μｇ／ｈｅａｄ）をＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに鼻腔内注入した。ＹＰＩ－Ａ４９４８（１、１０μｇ／ｋｇ）は、ＬＰＳ注入６時間後および１２時間後に総２回静脈内投与し、マウスはＬＰＳ吸入２４時間後に安楽死させ、肺を摘出した。

【0311】

免疫細胞捕集は、摘出された肺にＰＢＳ １ｍＬを注入した後、ＰＢＳを再抽出して確保した気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）によって確認した。肺損傷媒介変数は肺組織を溶解した後、ＥＬＩＳＡによって測定した。ペンドリンタンパク質の発現レベルはウェスタンブロットで確認し、これを陰影計測計を用いて数値化して測定した（平均±ＳＥＭ、グループあたりｎ＝３）。ペンドリンｍＲＮＡレベルは、肺組織から抽出してリアルタイム定量ＰＣＲによって決定された（平均±ＳＥＭ、グループあたりｎ＝３）。ＩＬ－１β、ＭＩＰ－２、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αのレベルは肺組織溶解物でＥＬＩＳＡによって測定された（平均±ＳＥＭ、ｎ＝グループあたり４－７匹のマウス）。

【0312】

その結果、図１４ａに示すように、ＬＰＳ吸入後、ＹＰＩ－Ａ４９４８を処理した群のマウスはＬＰＳのみを処理した群のマウスに比べて、ペンドリンｍＲＮＡおよびタンパク質、ＢＡＬＦの総細胞数およびＢＡＬＦのタンパク質濃度レベルが顕著に減少した。また、陽性対照群であるデキサメタゾン（３ｍｇ／ｋｇ）投与群に比べて３００～３０００倍低い投与用量で同等のレベルの効能を示した。

【0313】

さらに、図１４ｂに示すように、肺の炎症性サイトカインであるＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＭＩＰ－２およびＴＮＦ－αは、マウスにＹＰＩ－Ａ４９４８を処理後、統計的に有意に減少したことを確認した。

【0314】

［実施例１３］
ＹＰＩ－Ａ４９４８を投与したＬＰＳ誘発肺損傷モデルにおける陰イオンの役割

【0315】

ＬＰＳ誘発肺損傷マウスモデルにおける陰イオンの供給に応じたＹＰＩ－Ａ４９４８の効能変化を確認した。

【0316】

具体的には、５０μＬ ＰＢＳに溶解したリポ多糖（ＬＰＳ、２００μｇ／ｈｅａｄ）を鼻腔内注入し、ＬＰＳ吸入６時間後に静脈内投与で、１回、ＹＰＩ－Ａ４９４８を５μｇ／ｋｇで投与し、これと同時にＯＨ^－、ＨＣＯ_３ ^－、ＳＣＮ^－陰イオンを鼻腔にそれぞれ投与した。ＬＰＳ吸入２４時間後に安楽死させ、肺を摘出し、その後、肺組織Ｈ＆Ｅ染色を行い、肺損傷の程度を観察し、実施例１２と同様の方法で気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を抽出してＢＡＬＦの総細胞数、ＢＡＬＦのタンパク質濃度レベルおよびＤｉｆｆ－Ｑｕｉｋ Ｓｔａｉｎを用いた細胞病理染色を行った。提供されたデータは、平均±ＳＥＭ（グループあたりｎ＝３－５匹）、４００倍で撮影されたＨ＆Ｅ染色と細胞病理染色のスケールバーは５０μｍである。

【0317】

その結果、図１５ａおよび図１５ｂに示すように、ＹＰＩ－Ａ４９４８による肺損傷改善効能が、投与された３種の陰イオンのうち唯一、ＳＣＮ^－によって弱くなることを確認した。これは、機序的にＬＰＳ誘発肺損傷時にＳＣＮ^－陰イオンがペンドリンを経て肺損傷を誘導し、その下位機序においても重要な役割を果たすことを確認した。ＹＰＩ－Ａ４９４８の投与により肺損傷が減少することを確認し、ＳＣＮ^－陰イオンとの関連性を証明した。

【0318】

［実施例１４］
新規化合物がＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ６、ＣＦＴＲ、ＡＮＯ１の活性に及ぼす影響確認

【0319】

ＳＬＣ２６Ａ３およびＳＬＣ２６Ａ６の場合、ＬＮ－２１５細胞に各輸送体タンパク質（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）およびハライド感受性（ｈａｌｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）ＹＦＰを発現させ、各輸送体タンパク質（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）の活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定した。ＣＦＴＲの場合、ＣＨＯ－Ｋ１にＷＴ－ＣＦＴＲおよびハライド感受性（ｈａｌｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）ＹＦＰを発現させ、ＣＦＴＲの活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定した。ＡＮＯ１の場合、ＦＲＴにＡＮＯ１およびハライド感受性（ｈａｌｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）ＹＦＰを発現させ、ＣＦＴＲの活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定した。ＣＦＴＲの場合、アデニリルシクラーゼアクチベータ（ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ）であるフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を１０μＭで１０分間処理して細胞内ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを増加させてＣＦＴＲを活性化させた後、評価を行った。ＡＮＯ１の場合、ＡＴＰ １００μＭを直ちに処理して細胞内Ｃａ^２＋を増加させて活性化させた後、評価を行った。その他の内容は実施例５と同様の方法で行った。

【0320】

その結果を図１６に示す。新規ペンドリン抑制剤であるＹＰＩ－Ａ４９４８がＳＬＣ２６ＡファミリーのうちＳＬＣ２６Ａ４（Ｐｅｎｄｒｉｎ）と類似タンパク質であるＳＬＣ２６Ａ３とＳＬＣ２６Ａ６（Ａ６）、および代表的な陰イオン輸送体であるＣＦＴＲおよびＡＮＯ１陰イオンチャネルに及ぼす影響を判別した結果、図１６に示すように、ＹＰＩ－Ａ４９４８はＳＬＣ２６Ａ６の活性を全く抑制せず、ＳＬＣ２６Ａ３に対してはＩＣ_５０が１０．６μＭであることを確認した。これは、ＳＬＣ２６Ａ４（Ｐｅｎｄｒｉｎ）のＣｌ^－／Ｉ^－交換のＩＣ_５０が０．５５μＭと比べて、大きな差を示すとみなされる。ＣＦＴＲの場合、ＹＰＩ－Ａ４９４８は１００μＭでほとんどＣＦＴＲの活性に影響を与えなかった。ＡＮＯ１の活性の場合、ＹＰＩ－Ａ４９４８は３０μＭでＡＮＯ１の活性を弱く抑制した。したがって、ＹＰＩ－Ａ４９４８は選択性に優れたペンドリン特異的抑制剤であることを確認した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13a】

【図13b】

【図14a】

【図14b】

【図15a】

【図15b】

【図16】

【国際調査報告】