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特表2024-522936ピロリジン化合物を製造する方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-06-21

(54)【発明の名称】ピロリジン化合物を製造する方法

(51)【国際特許分類】

C07D 207/14 20060101AFI20240614BHJP

C07D 207/24 20060101ALI20240614BHJP

C07C 311/19 20060101ALI20240614BHJP

C07B 57/00 20060101ALN20240614BHJP

【ＦＩ】

C07D207/14 CSP

C07D207/24

C07C311/19

C07B57/00 350

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508820

(86)(22)【出願日】2022-04-25

(85)【翻訳文提出日】2023-11-27

(86)【国際出願番号】 IB2022053829

(87)【国際公開番号】W WO2022229820

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】P 2021074435

(32)【優先日】2021-04-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100152308

【弁理士】

【氏名又は名称】中正道

(74)【代理人】

【識別番号】100201558

【弁理士】

【氏名又は名称】亀井恵二郎

(72)【発明者】

【氏名】山田雅俊

(72)【発明者】

【氏名】平野沙悠梨

(72)【発明者】

【氏名】矢部治

(72)【発明者】

【氏名】梶田雄一

(72)【発明者】

【氏名】小田恒夫

(72)【発明者】

【氏名】阿部享史

(72)【発明者】

【氏名】山下敬規

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AC83

(57)【要約】

本発明は、（Ｖ）化合物（ＩＶ）を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供し、そしてこの生成物をＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供する工程を含む、式（Ｖ）の化合物の工業生産に適した方法を提供する。（ＩＶ）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｖ）：

【化1】

（式中、各Ｒ^１は、ハロゲン原子およびトリフルオロメタンスルホニル基から独立して選択され；
Ａは、さらに置換されていてもよい４～７員のＮ含有単環式飽和ヘテロシクリルであり；そして
ＰＧは、保護基である）
の化合物を製造する方法であって、
該方法は、式（ＩＶ）：

【化2】

の化合物を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること、および生じた生成物をＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供することを含む、方法。

【請求項2】

式（ＩＶ）の化合物を提供するために、
（ａ）式（ＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子およびトリフルオロメタンスルホニル基から独立して選択され；そして
Ｘは、ハロゲン原子である）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：

【化4】

（式中、ＰＧは、保護基であり；そして
Ａは、さらに置換されていてもよい４～７員のＮ含有単環式飽和ヘテロシクリルである）
の化合物のアニオンと反応させること；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を脱保護すること；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物を有機酸のラセミ体と反応させること；および
（ｄ）保護基を工程（ｃ）の生成物に導入すること；
をさらに含む、請求項１の方法。

【請求項3】

Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼチジンから選択される、請求項１の方法。

【請求項4】

各Ｒ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメタンスルホニル基から独立して選択される、請求項１の方法。

【請求項5】

有機酸がラセミ酒石酸（ＤＬ－酒石酸）である、請求項２の方法。

【請求項6】

ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を製造する方法であって、
工程３ａ：ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること；および
工程３ｂ：工程３ａの生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供すること
を含む工程を含む、方法。

【請求項7】

工程１ａ：１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンと、ピロリジン１位に保護基を有するピロリジン－３－オンを反応させること；
工程１ｂ：工程１ａの生成物を脱保護し、そしてＤＬ－酒石酸と反応させること；および
工程２：工程１ｂの生成物に保護基を導入して、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを提供すること
をさらに含む、請求項６の方法。

【請求項8】

金属錯体におけるキラル配位子が、ＢＩＮＡＰ配位子、ホスフィン配位子、フェロセン配位子、またはシクロファン配位子である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

金属錯体における金属が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

キラル配位子を含む金属錯体が、キラルＢＩＮＡＰ配位子を含むルテニウム錯体、またはキラルシクロファン配位子を含むルテニウム錯体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

キラル配位子を含む金属錯体が、式：
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（Ｌｉｇａｎｄ）
（式中、Ｌｉｇａｎｄは、（Ｓ）－ｂｉｎａｐ、（Ｒ）－キシリル－Ｐｈａｎｅｐｈｏｓまたは（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐである）で表される金属錯体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

キラル配位子を含む金属錯体がＲｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ピロリジン１位の保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリチル、ベンジル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、およびメトキシメチルから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ピロリジン１位の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

精製条件が再結晶化を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

結晶化が、溶媒中６０℃～７８℃の温度で行うＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成、６０℃～７８℃の温度での約０．５時間の撹拌、１５℃～３５℃での約１２～約４８時間の撹拌、および生じた析出物の濾過を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

析出物を、アルコール、エーテル、または芳香族炭化水素から選択される溶媒から再結晶化させることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

溶媒がエタノールである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

工程４：ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を脱塩に供し、そしてメタンスルホニル化剤と反応させること；
工程５：工程４の生成物を（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させること；
工程６：工程５の生成物を脱保護条件に供すること；および
工程７：工程６の生成物を２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸との縮合反応に供して、Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド、またはその水和物、若しくはその溶媒和物を得ること
をさらに含む、請求項６または７に記載の方法。

【請求項20】

【化5】

のラセミ有機酸塩である化合物。

【請求項21】

ラセミ酒石酸塩である、請求項２０の化合物。

【請求項22】

【化6】

である、請求項２０の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ピロリジン化合物を製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ピロリジン化合物、例えば、ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンは、医薬品の製造における中間体として有用であり、それらの工業生産に適した方法が、望まれている。

【0003】

特許文献１においては、３－オキソピロリジン環を含む化合物（１８）を、イリジウム触媒を用いる還元的アミノ化反応に供して、３－アミノピロリジン環を含む対応するシス体化合物（１９）を取得している（スキーム４）。該シス体をキラルカラムに供して、対応する（２Ｓ，３Ｓ）体を取得している。

【0004】

特許文献２は、１位に保護基を有する２－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）－３－（メトキシイミノ）ピロリジンを、塩化イルコニウム（ＩＶ）を使用する還元反応に供することによって、１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）３－アミノ－２－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）ピロリジンを取得する方法を、開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１９／０２７０５８号

【特許文献2】国際公開第２０２１／１００７３０号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

特許文献１に記載する方法においては、（２Ｓ，３Ｓ）体を、キラルカラムを使用する光学分割によって取得しているため、この方法が工業生産に適しているとは言い難い。特許文献２に記載する方法においては、ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）３－アミノ－２－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）ピロリジンの純度および収率は、工業生産には十分ではない。

【0007】

本発明の目的は、キラル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ベンジル－３－アミノ置換複素環類の大規模製造に適した方法を提供することである。他の態様においては、本発明の目的は、ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンの工業生産に適した方法を提供することである。他の態様においては、本発明の目的は、製造された、ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンを使用して、Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミドの工業的大規模生産に適した方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上述の課題を解決するために鋭意研究を行い、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供し、次いで、得られた化合物を特定のキラル酸との塩形成を利用した精製に供することにより、ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンを塩として取得することができることを見出し、また原料である、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンをより高い純度で取得することができることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。

【0009】

従って、本発明は、以下を提供する。
［１］
式（Ｖ）：

【0010】

【化1】

【0011】

【0012】

【化2】

【0013】

【0014】

［２］
式（ＩＶ）の化合物を提供するために、
（ａ）式（ＩＩ）：

【0015】

【化3】

【0016】

【0017】

【化4】

【0018】

【0019】

［３］
Ａが、それぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼチジンから選択される、上述の［１］または［２］に記載の方法。
［４］Ａがピロリジンである、上述の［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］
各Ｒ^１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびトリフルオロメタンスルホニル基から独立して選択される、上述の［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
有機酸がラセミ酒石酸（ＤＬ－酒石酸）である、上述の［２］～［５］のいずれかに記載の方法。

【0020】

［７］
ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩（以下、化合物（５）ともいう）を製造する方法であって、
工程３ａ：ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オン（以下、化合物（４）ともいう）を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること；および
工程３ｂ：工程３ａの生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供すること
を含む工程を含む、方法。

【0021】

［８］
工程１ａ：１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを、ピロリジン１位に保護基を有するピロリジン－３－オンと反応させること；
工程１ｂ：工程１ａの生成物を脱保護し、そしてＤＬ－酒石酸と反応させること；および
工程２：工程１ｂの生成物に保護基を導入して、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを提供すること
をさらに含む、上述の［７］に記載の方法。

【0022】

［９］
金属錯体におけるキラル配位子が、ＢＩＮＡＰ配位子、ホスフィン配位子、フェロセン配位子、またはシクロファン配位子である、上述の［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
金属錯体における金属が、ルテニウム、ロジウム、またはイリジウムである、上述の［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１１］
キラル配位子を含む金属錯体が、キラルＢＩＮＡＰ配位子を含むルテニウム錯体、またはキラルシクロファン配位子を含むルテニウム錯体である、上述の［１］～［８］のいずれかに記載の方法。

【0023】

［１２］
キラル配位子を含む金属錯体が、式：
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（Ｌｉｇａｎｄ）
（式中、Ｌｉｇａｎｄは、（Ｓ）－ｂｉｎａｐ、（Ｒ）－キシリル－Ｐｈａｎｅｐｈｏｓまたは（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐである）
で表される金属錯体である、上述の［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１３］
キラル配位子を含む金属錯体がＲｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝である、上述の［１］～［８］のいずれかに記載の方法。

【0024】

［１４］
ピロリジン１位の保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリチル、ベンジル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、およびメトキシメチルから選択される、上述の［１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
ピロリジン１位の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである、上述の［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
精製条件が結晶化を含む、上述の［１］～［１５］のいずれかに記載の方法。

【0025】

［１７］
結晶化が、溶媒中６０℃～７８℃の温度で行うＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成、６０℃～７８℃の温度での約０．５時間の撹拌、１５℃～３５℃での約１２～約４８時間の撹拌、および生じた析出物の濾過を含む、上述の［１６］に記載の方法。
［１８］
析出物を、アルコール、エーテル、または芳香族炭化水素から選択される溶媒から再結晶化させることをさらに含む、上述の［１７］に記載の方法。
［１９］
溶媒がエタノールである、上述の［１８］に記載の方法。

【0026】

［２０］
工程４：ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を脱塩に供し、そしてメタンスルホニル化剤と反応させること；
工程５：工程４の生成物を（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させること；
工程６：工程５の生成物を脱保護条件に供すること；および
工程７：工程６の生成物を２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸との縮合反応に供して、Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド、またはその水和物、若しくはその溶媒和物を得ること
をさらに含む、上述の［７］または［８］に記載の方法。
［２１］

【0027】

【化5】

【0028】

のラセミ有機酸塩である化合物。
［２２］
ラセミ酒石酸塩である、上述の［２１］に記載の化合物。
［２３］

【0029】

【化6】

【0030】

である、上述の［２１］に記載の化合物。

【0031】

［２４］
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オン（以下、化合物（３）ともいう）ヘミ酒石酸塩を製造する方法であって、
工程１ａ：１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（以下、化合物（１）ともいう）とピロリジン１位に保護基を有するピロリジン－３－オン（以下、化合物（２）ともいう）を反応させること、および
工程１ｂ：工程１ａの生成物を脱保護反応に供し、次いで酒石酸との塩形成を行うこと
を含む工程を含む、方法。

【0032】

［２５］
ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを製造する方法であって、
工程２：保護基を、２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩のピロリジン１位に導入する工程
を含む、方法。
［２６］
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩。

【0033】

［２７］
Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド、またはその水和物、若しくはその溶媒和物を製造する方法であって、
工程１ａ：１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを、ピロリジン１位に保護基を有するピロリジン－３－オンと反応させること、および
工程１ｂ：工程１ａの生成物を脱保護反応に供し、次いで酒石酸との塩形成を行って、２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩を得ること
を含む工程；
工程２：保護基を、２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩のピロリジン１位に導入して、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを得る工程；
工程３ａ：ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンを、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること、および
工程３ｂ：工程３ａの生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供して、
ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を得ること
を含む工程；
工程４：ピロリジン１位に保護基を有する（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミンのＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を脱塩に供し、次いで生じた化合物をメタンスルホニル化剤と反応させて、ピロリジン１位に保護基を有するＮ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（以下、化合物（６）ともいう）を得る工程；
工程５：ピロリジン１位に保護基を有するＮ－（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させて、ピロリジン１位に保護基を有するＮ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド（以下、化合物（７）ともいう）を得る工程；
工程６：ピロリジン１位に保護基を有するＮ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミドを脱保護反応に供して、Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド（以下、化合物（８）ともいう）塩酸塩を得る工程；および
工程７：Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩を２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸との縮合反応に供して、Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド、またはその水和物、若しくはその溶媒和物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を得る工程
を含む、方法。

【0034】

［２８］
工程３ａにおけるキラル配位子を含む金属錯体がＲｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝である、上述の［２７］に記載の方法。
［２９］
工程１ｂにおいて製造した２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩を単離する工程をさらに含む、上述の［２７］に記載の方法。

【0035】

［３０］
ピロリジン１位の保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリチル、ベンジル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、およびメトキシメチルから選択される、上述の［２７］に記載の方法。
［３１］
ピロリジン１位の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である、上述の［２７］～［３０］のいずれかに記載の方法。

【0036】

［３２］
式（Ｖ）：

【0037】

【化7】

【0038】

（式中、各Ｒ^１は、ハロゲン原子およびトリフルオロメタンスルホニル基から独立して選択され；
Ａは、さらに置換されていてもよい４～７員のＮ含有単環式飽和ヘテロシクリルであり；そして
ＰＧは、保護基である）
の化合物であって、式（ＩＶ）：

【0039】

【化8】

【0040】

の化合物を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること、および生じた生成物をＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供することを含む方法によって製造される、化合物。

【0041】

［３３］
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること；および生じた生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供することによって製造される、（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩。

【発明の効果】

【0042】

本発明の製造方法によれば、化合物（５）を、工業生産に適した方法によって、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩として取得することができる。

【発明を実施するための形態】

【0043】

（発明の詳細な説明）
本発明の製造方法を、以下に説明する。

【0044】

各工程において得られる化合物は、反応混合物としてそのまま、または粗生成物として、次の反応用に使用することができる。あるいは、各工程において得られる化合物は、自体公知の方法、例えば、濃縮、結晶化、再結晶化、蒸留、溶媒抽出、分留、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段に従って、反応混合物から単離し精製することができる。本発明の製造方法で使用する「処理する」、「処理した」または「処理すること」は、用語「反応させる」、「反応した」または「反応させること」と同義である。

【0045】

各工程で使用する原材料化合物および試薬が市販されているとき、該市販品をそのまま使用することもできる。

【0046】

他に特定しない限り、各工程における反応は、無溶媒で、または原材料化合物を適切な溶媒中で溶解させる若しくは懸濁させることによって行う。溶媒の例は、実施例において記載するものおよび以下の溶媒を含む：
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレン等；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素等；
ニトリル類：アセトニトリル等；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等；
有機塩基類：ピリジン、トリエチルアミン等；
酸無水物類：無水酢酸等；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等；
無機酸類：塩酸、硫酸等；
エステル類：酢酸エチル、酢酸イソプロピル等；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等；
水。

【0047】

上述の溶媒は、適切な比のそれらの２種以上の混合物で使用することができる。

【0048】

塩基を各工程における反応に使用するとき、その例は、以下の塩基および実施例において記載するものを含む。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化リチウム、リン酸三カリウム等；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、ピロリジン等；
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムエトキシド等；
水素化アルカリ金属類：水素化ナトリウム等；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウム等。

【0049】

本発明においては、スキーム１に示すように、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から製造することができ、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の製造で使用することができる（以下、式（…）の化合物を、単に「化合物（…）」ということがある）。

【0050】

【化9】

【0051】

化合物（ＩＩ）（Ｘは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホネート基である）は、基Ｘの、化合物（ＩＩＩ）のカルバニオンによる求核置換によって、化合物（ＩＩＩ）（Ａは、さらに置換されていてもよい４～７員の窒素含有単環式飽和複素環である。Ａの例は、それぞれさらに置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼチジンを含む。Ａの好ましい例は、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼチジンを含み、Ａのより好ましい例は、ピロリジンである。）と反応させることができる。カルバニオンの生成用に使用する塩基の例は、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類等を含む。特定の態様においては、塩基は、有機塩基であり得る。いくつかの態様においては、塩基は、第二級アミンであり得る。いくつかの態様においては、塩基は、ピロリジンであり得る。

【0052】

選択した保護基に適切な条件を使用する保護基の除去、次いで酸との反応により、化合物（ＩＶＡ）が、塩の形態として得られる。有機酸（有機酸ラセミ体を含む）に加えて、無機酸（すなわちＨＣｌ）も、化合物（ＩＶＡ）の結晶化の目的で使用してもよい。

【0053】

有機酸の例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等を含む。

【0054】

無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を含む。

【0055】

特定の態様においては、式（ＩＶＡ）の化合物は、有機酸ラセミ体の塩として形成される。いくつかの態様においては、有機塩は、酒石酸のラセミ体（ＤＬ－酒石酸）である。

【0056】

式（ＩＶＡ）の化合物を適切な保護基で保護して、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

【0057】

本明細書においてさらに記載するように、キラル配位子を含有する金属錯体の存在下での不斉還元的アミノ化により、化合物（Ｖ）を得る。使用する金属触媒の例は、Ｒｕ（ＯＡｃ）２｛（Ｒ）－ｂｉｎａｐ｝、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２およびＲｕ（ＯＡｃ）２｛（Ｒ｝－キシリル－ｂｉｎａｐ｝）などのＲｕ触媒、並びに［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２および［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＯＴｆなどのＲｈ触媒を含み、使用する配位子の例は、（Ｓ）－ｂｉｎａｐ、（Ｒ）－キシリル－ｐｈａｎｅｐｈｏｓおよび（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐを含み、使用する水素源の例は、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を含む。さらに、窒素源を反応系に添加することができ、その例は、アンモニアおよび酢酸アンモニウム等を含む。

【0058】

化合物（Ｖ）をアルキルスルホニル化試薬（例えばメタンスルホニル化剤、エタンスルホニル化試薬）と反応させて、化合物（ＶＩ）（Ｒ^２は、Ｃ_１－２アルキルである）を得、さらに、これを、鈴木カップリング（鈴木－宮浦カップリング）により（ＶＩＩ）とカップリングさせて、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。カップリングで使用する金属触媒の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドなどのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）クロリドなどのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物等を含む。さらに、塩基を反応系に添加することができ、その例は、無機塩基類等を含む。

【0059】

化合物（ＶＩＩＩ）の脱保護により、塩の形態の化合物（ＩＸ）を得る。塩の例は、塩酸塩および酒石酸等を含み、好ましくは塩は、塩酸塩である。化合物（ＩＸ）を２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸と反応させて、水和物、無水物、または溶媒和物の形態で化合物（Ｘ）を得ることができる。水和物は、ヘミ水和物およびセスキ水和物を含む。

【0060】

本発明の製造方法において原材料または生成物として使用する種々のピロリジン化合物において、ピロリジン１位についての保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリチル基等、ベンジル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、メトキシメチル基（ＭＯＭ基）等を含み、、容易な脱保護の観点から、好ましいものは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。本明細書において、「さらに置換されていてもよい４～７員のＮ含有単環式飽和ヘテロシクリル」の例は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルコキシ基、カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１－６アルキル基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、およびＣ_３－１０シクロアルキル基から選択される１～３個の置換基を有していてもよいヘテロシクリルを含む。

【0061】

本発明においては、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩は、以下の工程３ａおよび工程３ｂを含む工程によって製造することができる。
工程３ａ：化合物（４）を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供すること；および
工程３ｂ：工程３ａの生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供すること。

【0062】

工程３ａ
この工程においては、化合物（４）を、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で不斉還元的アミノ化反応に供する。

【0063】

該反応は、化合物（４）を、溶媒中、キラル配位子を含む金属錯体の存在下で、水素雰囲気下、アミン源と反応させることにより行う。

【0064】

化合物（４）は、好ましくは２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））である。該化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。あるいは、該化合物はまた、後述するように、工程１ａおよび工程１ｂを含む工程、並びに工程２によって製造することができる。

【0065】

アミン源の例は、アンモニア、塩化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等を含む。それらの中でも、好ましいのは、塩化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムの組合せである。

【0066】

アミン源の使用量は、化合物（４）１モルあたり、一般的には２～８モル、好ましくは４～６モルである。

【0067】

キラル配位子を含む金属錯体におけるキラル配位子の例は、（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－キシリル－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－ｐ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ｍ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＤＭＡＮＹＬ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＤＡＤＭＰ－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－Ｈ８－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＰＭＰ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＢＯＰ－ＢＩＮＡＰなどのＢＩＮＡＰ配位子；（Ｒ，Ｒ）－ｉＰｒ－ＤＵＰＨＯＳ、（Ｒ）－ＳＹＮＰＨＯＳ、（Ｒ）－ＳＯＬＰＨＯＳ、（Ｒ）－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）－ＣｌＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ，Ｒ）－Ｓｋｅｗｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）－ＰＴＢＰ－Ｓｋｅｗｐｈｏｓ、（Ｒ）－ＭＯＮＯＰＨＯＳなどのホスフィン配位子；（Ｒ）（Ｓ）－ＳＬ－Ｊ００３、（Ｒ）（Ｒ）－ＳＬ－Ｔ００１、（Ｒ）（Ｒ）－ＳＬ－Ｗ００２、（Ｒ）（Ｓ）－ＪＯＳＩＰＨＯＳなどのフェロセン配位子；（Ｒ）－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、（Ｒ）－キシリル－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳなどのシクロファン配位子等を含む。

【0068】

それらの中でも、エナンチオ選択性、アミン選択性およびシス選択性の観点から、好ましくは（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－キシリル－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－ｐ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ｍ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＤＭＡＮＹＬ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＤＡＤＭＰ－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－Ｈ８－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＰＭＰ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ＢＯＰ－ＢＩＮＡＰなどのＢＩＮＡＰ配位子、または（Ｒ）－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、（Ｒ）－キシリル－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳなどのシクロファン配位子であり、より好ましくは（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－ｐ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）－ｍ－ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－キシリル－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳまたは（Ｒ）－キシリル－ＢＩＮＡＰであり、さらにより好ましくは（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）－キシリル－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳまたは（Ｒ）－キシリル－ＢＩＮＡＰであり、特に好ましくは（Ｒ）－キシリル－ＢＩＮＡＰである。

【0069】

エナンチオ選択性およびシス選択性の観点から、キラル配位子を含む金属錯体における金属は、好ましくはルテニウム、ロジウムまたはイリジウムであり、特に好ましくはルテニウムである。

【0070】

キラル配位子を含むそのような金属錯体の例は、キラルＢＩＮＡＰ配位子を含むルテニウム錯体、およびキラルシクロファン配位子を含むルテニウム錯体を含む。

【0071】

その好ましい具体例は、以下の式（Ｉａ）～（Ｉｄ）から選択される構造を有する金属錯体を含む。

【0072】

【化10】

【0073】

（式中、Ａｒは、フェニル、トリルまたはキシリルである）

【0074】

キラル配位子を含む金属錯体は、より好ましくは式：
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２（Ｌｉｇａｎｄ）
（式中、Ｌｉｇａｎｄは、（Ｓ）－ｂｉｎａｐ、（Ｒ）－キシリル－Ｐｈａｎｅｐｈｏｓまたは（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐである）で表される金属錯体である。

【0075】

Ｌｉｇａｎｄは、好ましくは（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐである。

【0076】

キラル配位子を含む金属錯体は、特に好ましくはＲｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝である。

【0077】

キラル配位子を含む金属錯体の使用量は、化合物（４）１モルあたり、一般的には０．１０～１．００モル％、好ましくは０．４０～０．６０モル％である。

【0078】

水素圧は、一般的には０．６０～５．００ＭＰａ（Ｇ）、好ましくは０．８０～１．００ＭＰａ（Ｇ）である。

【0079】

溶媒の例は、アルコール類；エーテル類；水等を含む。それらの中でも、好ましいのは、メタノール、およびメタノールと水の混合溶媒である。

【0080】

反応は、一般的には７５～９５℃で、好ましくは８０～８５℃で行う。反応時間は、一般的には約１０時間～約７２時間、好ましくは約１６時間～約４８時間である。

【0081】

反応終了後、相分離、濃縮などの通常の後処理を行う。

【0082】

反応においては、化合物（４）の変換率が、９５％以上、特に９９％以上であることが望ましい。

【0083】

該反応ではまた、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オールも、副生成物として生成する。しかしながら、ピロリジン１位に保護基を有する２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－アミン（以下、化合物（５Ａ）ともいう）が、８０％以上、特に９０％以上のアミン選択性で生成することが望ましい。

【0084】

該反応ではまた、シス体（（２Ｓ，３Ｓ）および（２Ｒ，３Ｒ））に加えて、トランス体（（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｒ））も生成する。しかしながら、ピロリジン１位に保護基を有する化合物（５Ａ）のシス体が、５０％以上、特に７０％以上の収率で生成することが望ましい。

【0085】

該反応においては、化合物（５）は、２５％以上、特に３５％以上の鏡像体過剰率で生成することが望ましい。

【0086】

この工程において得られる生成物中に存在する化合物（５）は、次の工程３ｂにおいて、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩として取得される。

【0087】

工程３ｂ
この工程においては、工程３ａの生成物を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンとの塩形成を利用した精製に供することによって、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を取得することができる。

【0088】

精製は、工程３ａの生成物を、溶媒中でＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンと混合し、次いで析出した結晶を濾取することにより行う。

【0089】

Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンの使用量は、工程３ａの生成物中に含有される化合物（５）１モルあたり、一般的には１．１～２．４モル、好ましくは１．２～２．２モルである。さらに、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンの使用量は、工程３ａの出発原料である化合物（４）に基づいて、一般的には０．８０～１．２０モル、好ましくは０．９０～１．１０モルである。

【0090】

工程３ａの生成物をＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンと混合するための溶媒の例は、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、エタノールである。

【0091】

混合は、撹拌下、工程３ａの生成物の溶液を、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンに添加（好ましくは滴下）することによって行う。混合はまた、Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンを、撹拌下、工程３ａの生成物の溶液に添加することによって行う。添加温度は、一般的には６０～７８℃、好ましくは６５～７５℃である。添加後、混合物を、一般的には６０～７８℃、好ましくは６５～７５℃で約０．５時間、次いで１５～３５℃、好ましくは２０～３０℃で約１２時間～約４８時間、好ましくは約１８時間～約２４時間、撹拌下で熟成させる。

【0092】

上記操作によって、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩の結晶が析出する。析出した結晶を、濾取し、次いで、必要により、アルコール、エーテル、芳香族炭化水素などの溶媒から再結晶化させる。そのような溶媒の中でも、好ましいのは、エタノールである。

【0093】

このようにして、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を、高純度（例えば、９８．５％以上の純度）で取得することができる。

【0094】

工程３ａの出発原料である化合物（４）の純度は、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩の純度に大きく影響する。従って、より高い純度を有する化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を取得するためには、工程３ａにおいてより高い純度を有する化合物（４）を使用することが重要である。

【0095】

化合物（４）が２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））であるとき、この化合物は結晶化し難い。従って、純度を上げることが困難であった。

【0096】

本発明者らは、以下の工程１ａおよび工程１ｂを含む工程、並びに以下の工程２によって、より高い純度を有する化合物（４）を取得することに成功した。
工程１ａ：化合物（１）および化合物（２）を反応させること、および
工程１ｂ：工程１ａの生成物を脱保護反応に供し、次いで酒石酸との塩形成を行って、化合物（３）のヘミ酒石酸塩を得ること
を含む工程；並びに
工程２：保護基を、化合物（３）のヘミ酒石酸塩のピロリジン１位に導入して、化合物（４）を得る工程。

【0097】

工程１ａ
この工程においては、化合物（１）と化合物（２）を、反応させる。

【0098】

該反応は、化合物（１）と化合物（２）を、溶媒中、第二級アミンの存在下で反応させることによって行う。より詳細には、該反応は、化合物（２）を、溶媒中、第二級アミンの存在下で活性体（エナミン体）に変換し、次いで該活性体を化合物（１）と反応させることによって行う。

【0099】

化合物（１）は、市販品であり得る。

【0100】

化合物（２）は、好ましくは３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル化合物（２ａ））であり、市販品であり得る。

【0101】

化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルあたり、一般的には１．５～２．５モル、好ましくは１．９～２．１モルである。

【0102】

第二級アミンの例は、環状アミンを含む。それらの中でも、好ましいのは、ピロリジンである。

【0103】

第二級アミンの使用量は、化合物（１）１モルあたり、一般的には１．５～３．５モル、好ましくは２．０～３．０モルである。

【0104】

必要により、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）などの相間移動触媒を、反応系に添加してもよい。その使用量は、化合物（１）１モルあたり、一般的には０．０１～０．２０モル、好ましくは０．０９～０．１１モルである。

【0105】

溶媒の例は、芳香族炭化水素類、ニトリル類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、トルエンとアセトニトリルの混合溶媒である。

【0106】

反応は、一般的には２０～５５℃で、好ましくは３５～４５℃で行う。反応時間は、一般的には約３０分～約１２時間、好ましくは約１時間～約２時間である。

【0107】

反応終了後、相分離、濃縮などの通常の後処理を行う。

【0108】

該反応では化合物（４）が生成するが、反応混合物から単離せずに次の工程１ｂに供することができる。

【0109】

工程１ｂ
この工程においては、工程１ａの生成物を脱保護反応に供し、その後酒石酸との塩形成を行うことにより、化合物（３）のヘミ酒石酸塩を取得することができる。

【0110】

該脱保護反応は、ピロリジン１位の保護基の種類に依存する。例えば、保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であるとき、該脱保護反応は、溶媒中で酸と反応させることによって行う。

【0111】

酸の例は、塩化水素等を含む。塩化水素は、好ましくは有機溶媒中の溶液として、特に好ましくは２－プロパノール中の塩化水素の溶液として使用する。

【0112】

溶媒の例は、アルコール類、エステル類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、２－プロパノール、酢酸エチル、およびそれらの混合溶媒であり、特に好ましいのは、２－プロパノールである。

【0113】

反応は、一般的には４０～６０℃で、好ましくは４５～５５℃で行う。反応時間は、一般的には約１時間～約６時間、好ましくは約２時間～約４時間である。

【0114】

該反応では化合物（３）が生成するが、脱保護反応を塩化水素で処理した場合は塩酸塩として析出する。反応終了後、該塩酸塩は、晶析のために酢酸エチルを４５～５５℃で添加し、１時間以上かけて０～１０℃に冷却し、次いで酢酸エチルで洗浄することによって、取得することができる。取得した化合物（３）の塩酸塩は、溶媒中で塩基を添加することによって遊離体に変換し、次の酒石酸との塩形成に供する。

【0115】

酒石酸との塩形成は、化合物（３）と酒石酸を溶媒中で混合し、次いで生じた析出した結晶を濾取することによって行う。

【0116】

酒石酸の使用量は、化合物（１）１モルあたり、一般的には０．３～１．０モル、好ましくは０．４～０．６モルである。

【0117】

溶媒の例は、アルコール類；芳香族炭化水素類；ケトン類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、メタノールとトルエンの混合溶媒である。

【0118】

混合は、撹拌下、化合物（３）の溶液を酒石酸の溶液に添加すること（好ましくは滴下すること）によって行う。添加温度は、一般的には１５～３５℃、好ましくは２０～３０℃である。添加後、混合物を、一般的には－５～１５℃で、好ましくは０～１０℃で約１時間～約２４時間、撹拌下で熟成させる。

【0119】

上記操作によって、化合物（３）のヘミ酒石酸塩の結晶が析出する。この化合物（３）のヘミ酒石酸塩の結晶は、析出した結晶を濾取し、メタノールとトルエンの混合溶媒で洗浄し、次いで乾燥することによって、取得することができる。

【0120】

工程３ａで使用する化合物（４）をより高い純度で取得するためには、化合物（３）のヘミ酒石酸塩の純度を高めることが重要である。上記の結晶化によって、化合物（３）のヘミ酒石酸塩を、純度（例えば、９８．０％以上の純度）で取得することができる。

【0121】

このようにして得られた化合物（３）のヘミ酒石酸塩は、新規化合物である。

【0122】

工程２
この工程においては、化合物（３）のヘミ酒石酸塩のピロリジン１位に保護基を導入することによって、化合物（４）を得ることができる。

【0123】

該反応は、ピロリジン１位の保護基の種類に依存する。例えば、保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であるとき、該反応は、化合物（３）のヘミ酒石酸塩を、溶媒中、塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化試薬と反応させることによって行う。

【0124】

ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化試薬の例は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルクロリド等を含む。

【0125】

ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化試薬の使用量は、化合物（３）のヘミ酒石酸塩１モルあたり、一般的には０．８～２．０モル、好ましくは０．９～１．１モルである。

【0126】

塩基の例は、有機塩基類を含む。それらの中でも、好ましいのは、トリエチルアミンである。

【0127】

塩基の使用量は、化合物（３）のヘミ酒石酸塩１モルあたり、一般的には１．５～３．０モル、好ましくは２．１～２．３モルである。

【0128】

溶媒の例は、ニトリル類、エーテル類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、アセトニトリルである。

【0129】

反応は、一般的には－５～３５℃で、好ましくは０～１０℃で行う。反応時間は、一般的には約３０分～約１２時間、好ましくは約１時間～約２時間である。

【0130】

反応終了後、１０％クエン酸水溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加し、混合物を２０～３０℃で１５分間以上撹拌し、次いで水層を除去する。次いで、有機層を、５％食塩水で洗浄する。有機層を活性炭で処理し、次いで減圧濃縮およびエタノール添加の繰り返しによって、溶媒をエタノールで置換する。水をそれに２０～３０℃で添加し、混合物を０～１０℃に冷却し、次いで化合物（４）の種結晶をそれに添加して、化合物（４）の結晶を析出させる。混合物を０～１０℃で３時間以上撹拌し、水をそれに滴下し、混合物を２時間以上撹拌する。析出した結晶を、水－エタノールで洗浄し、乾燥して、化合物（４）の結晶を取得する。

【0131】

活性炭での処理方法は、活性炭を反応器に添加し、混合物を撹拌して濾過するか、または反応溶液を活性炭を含有するフィルターを通すこと；および次いで不溶物を酢酸エチルで洗浄することの方法を含む。

【0132】

このようにして、化合物（４）を高純度（例えば、９８％以上の純度）で取得することができる。

【0133】

工程３ｂにおいて得られる化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩は、以下の工程４～７によって、医薬的に有用なＮ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド）に誘導することができる。
工程４：化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を脱塩に供し、次いで生じた化合物をメタンスルホニル化試薬で、化合物（６）を得る工程；
工程５：化合物（６）を（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸を反応させて、化合物（７）を得る工程；
工程６：化合物（７）を脱保護反応に供して、化合物（８）の塩酸塩を得る工程；および
工程７：化合物（８）の塩酸塩を、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸との縮合反応に供して、化合物（Ｉ）を得る工程。

【0134】

工程４
この工程においては、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を脱塩に供し、次いで生じた化合物をメタンスルホニル化試薬と反応させることによって、化合物（６）を得ることができる。

【0135】

該反応は、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を、溶媒中、塩基で脱塩することによって遊離体に変換し、次いで該遊離体を、塩基の存在下でメタンスルホニル化試薬と反応させることによって行う。

【0136】

化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩は、好ましくは（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（５ａ））Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩である。

【0137】

遊離体への変換に使用する塩基の例は、無機塩基類を含む。それらの中でも、好ましいのは、炭酸ナトリウムである。

【0138】

メタンスルホニル化試薬の例は、メタンスルホニルクロリド等を含む。メタンスルホニル化試薬は、市販品であり得る。

【0139】

メタンスルホニル化試薬の使用量は、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩１モルあたり、一般的には１．０～３．０モル、好ましくは１．３～１．５モルである。

【0140】

塩基の例は、有機塩基類を含む。それらの中でも、好ましいのは、トリエチルアミンである。

【0141】

塩基の使用量は、化合物（５）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩１モルあたり、一般的には１．５～４．０モル、好ましくは１．９～２．１モルである。

【0142】

溶媒の例は、エステル類；芳香族炭化水素類；アミド類等を含む。それらの中でも、好ましいのは、酢酸エチルとトルエンの混合溶媒である。

【0143】

反応は、一般的には－１０～１５℃で、好ましくは－２～８℃で行う。反応時間は、一般的には約３０分～約６時間、好ましくは約１時間～約２時間である。

【0144】

反応終了後、相分離、濃縮などの通常の後処理を行う。次いで、ｎ－ヘプタンなどの飽和炭化水素の添加によって、化合物（６）を析出させる。必要により、トルエンなどの芳香族炭化水素およびｎ－ヘプタンなどの飽和炭化水素から、化合物（６）を再結晶化してもよい。

【0145】

このようにして、化合物（６）の結晶を取得することができる。

【0146】

工程５
この工程においては、化合物（６）を（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させることによって、化合物（７）を得ることができる。

【0147】

該反応は、化合物（６）を、溶媒中、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下で（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸と反応させることによって行う。

【0148】

化合物（６）は、好ましくは（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－［（メタンスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（６ａ））である。

【0149】

（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸は、市販品であり得る。

【0150】

（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸の使用量は、化合物（６）１モルあたり、一般的には１．０～３．０モル、好ましくは１．１～１．３モルである。

【0151】

パラジウム触媒の例は、Ｐｄ炭素粉末、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－２－ブテニル）ホスフィン（Ｐｄ（ｍ－Ｃｒｏｐｈｏｓ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド等を含む。パラジウム触媒は、好ましくはジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－２－ブテニル）ホスフィン（Ｐｄ（ｍ－Ｃｒｏｐｈｏｓ）Ｃｌ_２）またはＰｄ炭素粉末、特に好ましくは１０％Ｐｄ炭素粉末（例えばＰＥ－ＴＹＰＥ、Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ製）である。

【0152】

パラジウム触媒の使用量は触媒量であり、具体的には、化合物（６）１モルあたり、一般的には０．０１～２．００モル％、好ましくは０．０８～０．１２モル％である。

【0153】

ホスフィン配位子の例は、Ｘｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）等を含む。ホスフィン配位子は、好ましくはＸｐｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）である。

【0154】

ホスフィン配位子の使用量は触媒量であり、具体的には、化合物（６）１モルあたり、一般的には０．０２～４．００モル％、好ましくは０．１６～０．２４モル％である。

【0155】

塩基の例は、有機塩基類および無機塩基類を含む。塩基は、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたは水酸化ナトリウム、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。

【0156】

塩基の使用量は、化合物（６）１モルあたり、一般的には１．０～３．０モル、好ましくは１．４～１．６モルである。

【0157】

溶媒は、好ましくはエーテル類、またはエーテルおよび水の混合物、より好ましくは水と１，２－ジメトキシエタンの混合物である。

【0158】

反応は、一般的には７０～８３℃、好ましくは７５～８１℃で行う。反応時間は、一般的には約１時間～約１２時間、好ましくは約３時間～約６時間である。

【0159】

反応終了後、酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、次いで不溶物を濾去する。濾液をＮ－アセチルシステインおよびＮａＣｌで処理し、溶媒を濃縮によってエタノールで置換する。水を６０～７０℃でそれに添加し、混合物を２０～３０℃に冷却して、化合物（７）の結晶を析出させる。析出した結晶を、エタノール－水で洗浄し、乾燥する。このようにして、化合物（７）の結晶を取得することができる。

【0160】

工程６
この工程においては、化合物（７）を脱保護反応に供することによって、化合物（８）の塩酸塩を得ることができる。

【0161】

化合物（７）は、好ましくは（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（メタンスルホニル）アミノ］－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（７ａ））である。この場合において、反応は、化合物（７）を酸と溶媒中で反応させることによって行う。

【0162】

酸の例は、塩化水素等を含む。塩化水素は、好ましくは有機溶媒中の溶液として、より好ましくは２－プロパノールまたは酢酸エチル中の塩化水素の溶液として、特に好ましくは２－プロパノール中の塩化水素の溶液として使用する。

【0163】

溶媒の例は、アルコール類、エステル類、水等を含む。溶媒は、好ましくはアルコール類、エステル類、またはそれらの混合溶媒、より好ましくはエタノール、酢酸エチル、２－プロパノール、またはそれらの混合溶媒、特に好ましくは２－プロパノールである。

【0164】

反応は、一般的には４０～８０℃、好ましくは５０～７０℃で行う。反応時間は、一般的には約１時間～約１２時間、好ましくは約２時間～約８時間である。

【0165】

反応終了後、ｎ－ヘプタンを４０～８０℃で反応混合物に添加して結晶を析出させ、混合物を１時間以上かけて０～１０℃に冷却し、２－プロパノール／ｎ－ヘプタンまたはエタノール／ｎ－ヘプタン、好ましくは２－プロパノール／ｎ－ヘプタンで結晶を洗浄する。このようにして、化合物（８）の塩酸塩の結晶を取得することができる。

【0166】

工程７
この工程においては、化合物（８）の塩酸塩を２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸との縮合反応に供することによって、化合物（Ｉ）を得ることができる。

【0167】

縮合反応は、化合物（８）の塩酸塩を、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸と縮合試薬および塩基の存在下で反応させることによって行う。

【0168】

２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸は、市販品であり得る。

【0169】

２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸の使用量は、化合物（８）の塩酸塩１モルあたり、一般的には１．５～５．０モル、好ましくは２．４～２．６モルである。

【0170】

塩基の例は、有機塩基類および無機塩基類を含む。塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。

【0171】

塩基の使用量は、化合物（８）の塩酸塩１モルあたり、一般的には１．５～７．５モル、好ましくは３．６～３．８モルである。

【0172】

縮合試薬の例は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド縮合試薬；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド－ｎ－水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン縮合試薬；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル縮合試薬；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨージド（向山試薬）；塩化チオニル；ギ酸クロロエチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホレート（ＨＡＴＵ）；硫酸；それらの組合せ等を含む。カルボジイミド縮合試薬を使用するとき、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤を反応系に添加してもよい。縮合試薬は、好ましくはＣＤＩまたはＷＳＣＤである。縮合試薬は、特に好ましくはＣＤＩである。添加剤は、好ましくはＨＯＢｔ一水和物またはＨＯＮＢである。添加剤は、特に好ましくはＨＯＮＢである。

【0173】

縮合試薬の使用量は、化合物（８）の塩酸塩１モルあたり、一般的には１．５～５．０モル、好ましくは２．４～２．６モルである。

【0174】

添加剤の使用量は、化合物（８）の塩酸塩１モルあたり、一般的には１．５～５．０モル、好ましくは２．２～２．４モルである。

【0175】

反応は、一般的には溶媒中で行う。溶媒の例は、アミド類等を含む。溶媒は、好ましくはアミド類、より好ましくはジメチルアセトアミドである。

【0176】

反応は、一般的には２０～５０℃で、好ましくは３２～４２℃で行う。反応時間は、一般的には約２時間～約２４時間、好ましくは約４時間～約８時間である。

【0177】

反応終了後、水を反応混合物に添加し、ｐＨを水酸化ナトリウムでアルカリ性に調整し、混合物を加熱下撹拌する。次いで、ｐＨを室温で塩酸で中性に調整し、水をそれに添加して、化合物（Ｉ）の結晶を析出させる。必要により、種結晶（例えば、セスキ水和物の種結晶）を、それに添加してもよい。例えば、水を混合物に１５～４５℃で添加し、ｐＨを水酸化ナトリウムで１３．０～１４．０に調整し、混合物を４０～６０℃で撹拌する。次いで、混合物を２０～４０℃に冷却し、ｐＨを塩酸で７．５～８．５に調整する。次いで、水をそれに５５～６５℃で滴下し、種結晶をそれに添加し、混合物を５５～６５℃で撹拌する。次いで、水をそれに５５～６５℃で滴下し、混合物を、０．５時間以上かけて４５～５５℃に冷却し、次いで１．５時間以上かけて３０℃以下に冷却して、化合物（Ｉ）の結晶を析出させる。析出した結晶をエタノール－水で洗浄して、化合物（Ｉ）の結晶を取得する。必要により、結晶をエタノール－水－トリエチルアミン中で撹拌するか、またはエタノール－水から再結晶化してもよい。必要により、化合物（Ｉ）の溶液を、活性炭を有するフィルターを通した後、エタノール－水で再結晶化してもよい。

【0178】

このようにして、化合物（Ｉ）の結晶を、高純度（例えば、９９％以上の純度）で取得することができる。

【0179】

化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物または溶媒和物であり得る。化合物（Ｉ）は、好ましくは水和物（好ましくはセスキ水和物）である。

【実施例】

【0180】

本発明を、実施例を参照することによって以下において詳細に説明する。しかしながら、実施例は本発明を限定せず、実施例は本発明の範囲内で修飾してもよい。

【0181】

以下の実施例における「室温」は、一般的には、約１０℃～約３５℃である。混合溶媒についての比は、他に特定しない限り、体積混合比であり、％は、他に特定しない限り、重量％を意味する。

【0182】

実施例におけるカラムクロマトグラフィーによる溶出は、他に特定しない限り、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察下で行った。ＴＬＣによる観察においては、メルク社製６０Ｆ_２５４をＴＬＣプレートとして使用し、カラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒として使用する溶媒を溶離液として使用し、ＵＶ検出器を検出用に使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、ＮＨの表示は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味し、ＤＩＯＬの表示は、３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルの使用を意味する。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）においては、Ｃ１８の表示は、オクタデシル結合シリカゲルの使用を意味する。溶出溶媒についての比は、他に特定しない限り、体積混合比である。参考例および実施例において記載する反応および処理操作における温度は、±５℃の範囲の変動を含む。

【0183】

^１ＨＮＭＲは、フーリエ変換ＮＭＲによって測定した。^１ＨＮＭＲの分析については、ＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウェア等を使用した。ブロードなプロトンピークを有する水酸基、アミノ基等のピークは、記載しない場合がある。

【0184】

以下の実施例においては、以下の略語を使用する。
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

【0185】

実験例１
キラル配位子のスクリーニング
本発明の不斉還元的アミノ化反応に最も適した金属錯体を特定するために、キラル配位子をスクリーニングした。

【0186】

［ＲｕＣｌ_２（ベンゼン）］_２（０．００１０ｇ）、キラル配位子、およびサリチル酸アンモニウムまたは酢酸アンモニウム（５．０当量）を、反応器に仕込んだ。次いで、２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））（０．７４４５ｇ）／メタノール（２５ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の１ｍｌをそれに添加した。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で約１時間撹拌し、次いで５．０ＭＰａ（Ｇ）の水素圧下、８０℃で１６時間撹拌して、所望の化合物（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（５ａ））を含有する混合物を得た。

【0187】

得られた化合物（５ａ）を含有する混合物を以下の条件下のキラルＨＰＬＣ分析に供し、シス体の収率（ＨＰＬＣアミン面積％）、アミン選択性および鏡像体過剰率（シスの％ｅｅ）を計算した。結果を表４に示す。

【0188】

略語は、以下のとおりである。
（２Ｓ，３Ｓ）－体：（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（５ａ））
（２Ｒ，３Ｒ）－体：（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トランス体：トランス－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【0189】

（ＨＰＬＣ分析条件）
シス体の収率（ＨＰＬＣアミン面積％）およびアミン選択性
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＣ１８ＰｒｏＲＳ、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
Ｂ溶液）０．０３ＭＫ_２ＨＰＯ_４
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０ｍＬ
分析時間：３０分
勾配プログラム：

【0190】

【表1】

【0191】

保持時間：
（２Ｓ，３Ｓ）－体１５．０２分
トランス体１５．７８分

【0192】

鏡像体過剰率（シスの％ｅｅ）
シスの％ｅｅ＝｛［（２Ｒ，３Ｒ）－体のＨＰＬＣ面積－（２Ｓ，３Ｓ）－体のＨＰＬＣ面積］／［（２Ｒ，３Ｒ）－体のＨＰＬＣ面積＋（２Ｓ，３Ｓ）－体のＨＰＬＣ面積］｝×１００

【0193】

（Ｒ，Ｒ）－ｉＰｒ－ＤＵＰＨＯＳまたは（Ｒ）－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳの場合
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ダイセル）、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）０．０１ＭＫ_２ＨＰＯ_４
Ｂ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０μＬ
分析時間：２０分
勾配プログラム：

【0194】

【表2】

【0195】

保持時間：
（２Ｓ，３Ｓ）－体６．４８分
（２Ｒ，３Ｒ）－体１５．７７分

【0196】

（Ｒ，Ｒ）－ｉＰｒ－ＤＵＰＨＯＳおよび（Ｒ）－ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ以外の場合
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＥ（ダイセル）、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）０．０１ＭＫ_２ＨＰＯ_４
Ｂ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０μＬ
分析時間：３０分
勾配プログラム：

【0197】

【表3】

【0198】

保持時間：
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（立体異性体混合物）６．９０分
（２Ｓ，３Ｓ）－体８．８４分
（２Ｒ，３Ｒ）－体９．９５分
化合物（４ａ）１１．０２分

【0199】

【表4】

【0200】

表４から、これらの中でも、ＢＩＮＡＰ、ホスフィン、フェロセンおよびシクロファンキラル配位子が良好な反応効率および高いエナンチオ選択性を有することが示された。

【0201】

実験例２－１
金属触媒のスクリーニング
本発明の不斉還元的アミノ化反応に最も適した金属錯体を特定するために、金属触媒をスクリーニングした。

【0202】

金属触媒（０．００１０ｇ）およびキラル配位子（１．１当量）を、反応器に仕込んだ。次いで、２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））（０．２９７８ｇ）／メタノール（５ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌをそれに添加した。次いで、ＮＨ_４ＯＡｃ（０．０３０８ｇ）／メタノール（５ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌをそれに添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を５．０ＭＰａ（Ｇ）の水素圧下、８０℃で１７時間撹拌して、所望の化合物（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（５ａ））を含有する混合物を得た。

【0203】

得られた化合物（５ａ）を含有する混合物を以下の条件下のキラルＨＰＬＣ分析に供し、シス体の収率（ＨＰＬＣアミン面積％）および鏡像体過剰率（シスの％ｅｅ）を計算した。結果を表７に示す。

【0204】

略語は、以下のとおりである。
（２Ｓ，３Ｓ）－体：（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（＝化合物（５ａ））
（２Ｒ，３Ｒ）－体：（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トランス体：トランス－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

【0205】

（ＨＰＬＣ分析条件）
シス体の収率（ＨＰＬＣアミン面積％）
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＣ１８ＰｒｏＲＳ、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）０．０３ＭＫ_２ＨＰＯ_４
Ｂ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０ｍＬ
分析時間：３０分
勾配プログラム：

【0206】

【表5】

【0207】

保持時間：
（２Ｓ，３Ｓ）－体１５．０２分
トランス体１５．７８分

【0208】

鏡像体過剰率（シスの％ｅｅ）
シスの％ｅｅ＝｛［（２Ｒ，３Ｒ）－体のＨＰＬＣ面積－（２Ｓ，３Ｓ）－体のＨＰＬＣ面積］／［（２Ｒ，３Ｒ）－体のＨＰＬＣ面積＋（２Ｓ，３Ｓ）－体のＨＰＬＣ面積］｝×１００
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＥ（ダイセル）、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）０．０１ＭＫ_２ＨＰＯ_４
Ｂ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０μＬ
分析時間：３０分
勾配プログラム：

【0209】

【表6】

【0210】

【0211】

【表7】

【0212】

表７から、ロジウムおよびイリジウム金属触媒が、種々のキラル配位子と組み合わせて良好な反応効率および高いエナンチオ選択性を有することが示された。

【0213】

実験例２－２
金属触媒のスクリーニング
本発明の不斉還元的アミノ化反応に最も適した金属錯体を特定するために、ルテニウム金属触媒をスクリーニングした。

【0214】

［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ）］ＣｌおよびＲｕＣｌ _２（（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）ｎ
ルテニウム錯体を反応器に仕込み、次いで２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ）、１．１９１１ｇ）／メタノール（１０ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌを反応器に添加した。次いで、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．２３３３ｇ）／メタノール（１０ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌを反応器に添加した。混合物を撹拌し、次いで５．０ＭＰａ（Ｇ）の水素圧下、８０℃で約１８時間撹拌して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－（３－ブロモ－２－フルオロベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（５ａ））を含有する混合物を得た。

【0215】

（ＮＨ _２Ｍｅ _２）［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ）） _２（η－Ｃｌ） _３］、Ｒｕ（ＴＦＡ） _２（（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ）およびＲｕ（ＯＡｃ） _２（（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ）
ルテニウム錯体を反応器に仕込んだ。次いで、化合物（４ａ）（０．５９５６ｇ）／メタノール（５ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌをそれに添加した。次いで、ＮＨ_４ＯＡｃ（０．６１６６ｇ）／メタノール（５ｍｌ）の溶液を調製し、該溶液の０．５ｍｌをそれに添加した。混合物を、撹拌し、次いで５．０ＭＰａ（Ｇ）の水素圧下、８０℃で撹拌して、化合物（５ａ）を含有する混合物を得た。

【0216】

得られた化合物（５ａ）を含有する混合物を以下の条件下のＨＰＬＣ分析に供し、反応の変換率、シス体／トランス体の形成比（シス／トランス）および鏡像体過剰率（シスの％ｅｅ）を計算した。結果を表１０に示す。

【0217】

【0218】

（ＨＰＬＣ分析条件）
変換率およびシス体／トランス体の形成比（シス／トランス）
シス／トランス＝（シス体のＨＰＬＣ面積）／［（シス体のＨＰＬＣ面積）＋（トランス体のＨＰＬＣ面積）］×１００
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＣ１８ＰｒｏＲＳ、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
移動相：Ａ溶液）０．０３ＭＫ_２ＨＰＯ_４
Ｂ溶液）ＣＨ_３ＣＮ
流量：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
注入：１０ｍＬ
分析時間：３０分
勾配プログラム：

【0219】

【表8】

【0220】

保持時間：
（２Ｓ，３Ｓ）－体１５．０２分
トランス体１５．７８分

【0221】

【0222】

【表9】

【0223】

保持時間：
（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６．９０分
（２Ｓ，３Ｓ）－体８．４４分
（２Ｒ，３Ｒ）－体９．５５分
化合物（４ａ）１０．８９分
トランス体１１．０２分

【0224】

【表10】

【0225】

表１０から、種々のルテニウム金属が良好な反応効率および高いエナンチオ選択性を有することが、示された。

【0226】

実施例１
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩（化合物（３）のヘミ酒石酸塩）の合成
３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（２ａ）、６．９１ｇ）およびトルエン（４５ｍｌ）を反応器に仕込み、次いでピロリジン（３．３２ｇ）を４０℃以下でそれに滴下し、混合物を１０分間撹拌した。反応溶液を２５ｍｌに濃縮し、濃縮液にトルエン（２５ｍｌ）を添加し、溶液を２５ｍｌに濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（２５ｍｌ）を添加し、溶液を２５ｍｌに濃縮した。得られた濃縮液にアセトニトリル（４０ｍｌ）を添加し、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（０．６８９ｇ）をそれに添加した。混合物の温度を約３０℃で維持し、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（化合物（１）、５．００ｇ）のアセトニトリル溶液（７．５ｍｌ）をそれに滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（２．５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をそれに添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を１５～２５℃に冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸で２．０～３．０に調整した。酢酸エチル（４０ｍｌ）をそれに添加し、混合物を静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。得られた有機層に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を添加し、混合物を静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。得られた有機層に１０％食塩水（３５ｍｌ）を添加し、混合物を静置した。水層を分離で除去し、得られた有機層を１５ｍｌに濃縮した。

【0227】

濃縮液に２－プロパノール（４０ｍｌ）を添加し、混合物を１５ｍｌに濃縮した。再度、濃縮液に２－プロパノール（４０ｍｌ）を添加し、混合物を１５ｍｌに濃縮した。濃縮液を５０℃に加熱し、その温度を維持しながら、５Ｍ塩化水素／２－プロパノール（１５ｍｌ）をそれに滴下して、結晶を析出させた。結晶化が生じた溶液を、５０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を５０℃でゆっくりそれに添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を、５℃にゆっくり冷却して、５℃で１時間撹拌し、結晶を濾取して、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。このようにして得た化合物（３）の塩酸塩の湿結晶と、トルエン（４０ｍｌ）を反応器中に入れ、混合物を５℃に冷却した。トリエチルアミン（２．２７ｇ）を５℃でそれに滴下した。混合物を５℃で１時間撹拌し、不溶物を濾去し、トルエン（２５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。

【0228】

メタノール（５０ｍｌ）およびＤＬ－酒石酸（１．４０ｇ）を別の反応器に仕込み、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。上記濾液を２５℃で２時間以上かけてそれに滴下して、結晶を析出させた。使用した滴下ロートをトルエン（５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を上記混合物と合わせた。混合物を、２５℃で１時間撹拌し、撹拌しながら５℃にゆっくり冷却して、５℃で３時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン－メタノール＝２：１（１５ｍｌ）溶液で洗浄し、減圧乾燥して、標題の化合物（３）のヘミ酒石酸塩の結晶（３．３５ｇ）（９８．０ＨＰＬＣ面積％）を得た。

【0229】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１２－２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７－２．１７（ｍ、２Ｈ）

【0230】

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー）、カラムサイズ４．６×１５０ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ溶液）０．０２ＭＫ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．０）：ＣＨ_３ＣＮ＝７０：３０
Ｂ溶液）０．０２ＭＫ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．０）：ＣＨ_３ＣＮ＝３０：７０
勾配プログラム：

【0231】

【表11】

【0232】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
化合物（１）１５．７分
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））１６．５分
化合物（３）７．７分
ＤＬ－酒石酸１．４分

【0233】

実施例２
２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））の合成
化合物（３）のヘミ酒石酸塩（１０．０ｇ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）を反応器に仕込み、トリエチルアミン（６．４ｇ）を、温度を２５℃で維持しながらそれに滴下した。Ｂｏｃ_２Ｏ（６．３ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）を別の反応器に仕込み、混合物を２５℃で撹拌し、上記化合物（３）の溶液に滴下し、使用した滴下ロートをアセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を反応器に添加した。このようにして得た混合物を２５℃で１時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）をそれに添加し、混合物を２５℃で静置し、水層を分離で除去した。得られた有機層に５％食塩水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。得られた有機層に活性炭ＳＨＩＲＡＳＡＧＩＡ（大阪ガスケミカル）（１．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間以上撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。濾液を４０℃以下で３０ｍｌの体積に濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を４０℃以下で３０ｍｌに濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）を濃縮液に再度添加し、混合物を４０℃以下で３０ｍｌに濃縮した。エタノール（２０ｍｌ）を２５℃で濃縮液に添加し、水（２０ｍｌ）を２５℃でそれに滴下した。混合物を５℃に冷却し、化合物（４ａ）の種結晶（５ｍｇ）を５℃でそれに添加し、結晶化の確認後、混合物を５℃で６時間以上撹拌した。水（５０ｍｌ）をそれに滴下し、混合物を５℃で１時間以上撹拌した。５℃でさらに２時間撹拌した後、結晶を濾取し、３℃に冷却したエタノール－水＝１：２（３０ｍｌ）で洗浄した。液切りした湿結晶を２５℃以下で減圧乾燥して、標題の化合物（４ａ）の湿結晶（１０．７３ｇ）（９９．５ＨＰＬＣ面積％）を得た。化合物（４ａ）の種結晶としては、上記反応で、種結晶の添加の前に自然に析出した結晶を使用した。

【0234】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．５８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３５－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｂｒｓ、９Ｈ）

【0235】

【0236】

【表12】

【0237】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
化合物（４ａ）１６．５分
化合物（３）７．７分
ＤＬ－酒石酸１．４分

【0238】

実施例３
（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩（化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩）の合成
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝（０．２９８ｇ）、化合物（４ａ）（２３．２４ｇ）、塩化アンモニウム（１３．３６ｇ）および酢酸アンモニウム（４．８１ｇ）を、オートクレーブに仕込んだ。混合物を、撹拌下、減圧脱気および窒素復元の操作に７回供した。メタノール（２３２ｍｌ）および水（２．８７ｍｌ）を別の反応器に仕込み、混合物を、撹拌下、減圧脱気および窒素復元の操作に５回供した。得られた、脱気メタノール－水の溶液を、２０℃で反応前の混合物に添加した。混合物の撹拌を停止した後、混合物を、０．１０ＭＰａ（Ｇ）への水素加圧および放圧の操作に２０℃で１０回供した。２０℃での０．３２МＰａ（Ｇ）への水素加圧の後、撹拌を再開し、混合物を８０～８５℃に加熱した。水素圧を８０～８５℃で０．９０±０．０５МＰａ（Ｇ）に調整し、混合物を２４時間撹拌した。反応溶液を５０℃以下の外温で１１６ｍｌに濃縮した。濃縮液を２５℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１１６ｍｌ）および酢酸エチル（１１６ｍｌ）をそれに添加した。反応溶液を５０℃以下の外温で２３２ｍｌに濃縮した。酢酸エチル（１１６ｍｌ）をそれに添加し、混合物を５０℃以下の外温で２３２ｍｌに濃縮した。酢酸エチル（１１６ｍｌ）をそれに再度添加し、混合物を５０℃以下の外温で２３２ｍｌに濃縮した。酢酸エチル（４７ｍｌ）をそれに添加し、混合物を２５℃で静置し、水層を分離で除去した。得られた有機層を５０℃以下の外温で７０ｍｌに濃縮した。エタノール（１１６ｍｌ）をそれに添加し、有機層を５０℃以下の外温で７０ｍｌに濃縮した。エタノール（１１６ｍｌ）を濃縮液に再度添加し、有機層を５０℃以下の外温で７０ｍｌに濃縮した。エタノール（１６３ｍｌ）を得られた濃縮液に添加し、混合物を７０℃に加熱した。Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン（１９．９４ｇ）を７０℃でそれに添加し、使用した反応器をエタノール（２３ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をそれに添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌し、２５℃にゆっくり冷却し、２５℃で１８時間以上撹拌した。これらの操作によって得られた結晶を濾取し、エタノール（１８６ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、標題の化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩の結晶（３１．００ｇ）（９９．１ＨＰＬＣ面積％）を得た。

【0239】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、回転異性体の混合物として観察）δ７．６３－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３０－６．９４（ｍ、９Ｈ）、４．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９９。。

【0240】

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８ＲＳ（株式会社ワイエムシー）、カラムサイズ４．６×１５０ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相：Ａ溶液）０．０３ＭＫ_２ＨＰＯ_４水溶液
Ｂ溶液）アセトニトリル
勾配プログラム：

【0241】

【表13】

【0242】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン９．７７分
化合物（５ａ）１５．０２分

【0243】

実施例４
（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－［（メタンスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（６ａ））の合成
化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩（６０．０ｇ）にトルエン（６００ｍｌ）を添加し、混合物を４０～５０℃に加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を撹拌し、溶液のｐＨを９以上に調整して、化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩を溶解させた。溶液を静置し、水（６００ｍｌ）を分離した有機層に添加した。混合物を撹拌し、再度静置し、有機層を分離した。得られた有機層を５０℃以下の外温で約１８０ｍｌに減圧濃縮し、トルエン（３００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を１８０ｍｌに減圧濃縮した。酢酸エチル（４２０ｍｌ）を２０～３０℃で得られた濃縮液に添加し、トリエチルアミン（１７．５３ｇ）を－２～８℃でそれに滴下した。使用した滴下ロートを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をそれに添加した。メタンスルホニルクロリド（１３．８９ｇ）を－２～８℃でそれに滴下し、使用した滴下ロートを酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液をそれに添加した。混合物を－２～８℃で１時間撹拌し、０．５Ｍ塩酸（６００ｍｌ）を３０℃以下でそれに滴下し、混合物を１５分以上撹拌し、静置した。有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）をそれに添加し、混合物を２０～３０℃で１５分間撹拌し、静置した。有機層を分離し、５％塩化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）を２０～３０℃でそれに添加し、先の工程と同様に、混合物を撹拌し、静置した。有機層を分離して、５０℃以下の外温で約２４０ｍｌに減圧濃縮した。混合物を、得られた濃縮液へのトルエン（２４０ｍｌ）の添加、および約２４０ｍｌへの減圧濃縮の操作に２回供した。トルエン（１２０ｍｌ）を４５～５５℃でそれに添加し、ｎ－ヘプタン（１２０ｍｌ）を４５～５５℃で３０分以上かけてそれに滴下した。

【0244】

結晶の析出の確認後、混合物を、４５～５５℃で２時間以上撹拌した。ｎ－ヘプタン（２４０ｍｌ）を３０分以上かけてそれに滴下し、混合物を１時間以上、次いで０～１０℃で１時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取し、０～１０℃に冷却したトルエン／ｎ－ヘプタン（１：１）溶液（１２０ｍｌ）および０～１０℃に冷却したｎ－ヘプタン－エタノール（１０：１）溶液（１２０ｍｌ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥して、標題の化合物（６ａ）の結晶（３４．１８ｇ）を得た。

【0245】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．６１－７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．２５－７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．０９－７．０４（１Ｈ、ｍ）、４．１４－４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．９４－３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．３４－３．２８（２Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．００－２．９６（１Ｈ、ｍ）、２．４４－２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．２２－２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．０３－１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．００（９Ｈ、ｓ）。

【0246】

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ２ＯＤＳ（ＣＥＲＩ、日本）、カラムサイズ４．６×１００ｍｍ、粒子サイズ３μｍ
カラム温度：おおよそ２５℃の一定温度
移動相：Ａ溶液）０．１％リン酸水溶液
Ｂ溶液）ＭｅＣＮ
勾配プログラム：

【0247】

【表14】

【0248】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
化合物（６ａ）約１０分
化合物（５ａ）約５分

【0249】

実施例５
（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩（化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩）の合成
１）２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－３－オンヘミ酒石酸塩（化合物（３）のヘミ酒石酸塩）の合成
３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（２ａ）、８３０ｇ）およびトルエン（４．８Ｌ）を反応器に仕込み、ピロリジン（３９８ｇ）を４０℃以下でそれに滴下し、混合物を１２分間撹拌した。反応溶液を３Ｌに濃縮し、トルエン（３Ｌ）を濃縮液に添加し、反応溶液を３Ｌに濃縮した。再度、トルエン（３Ｌ）を濃縮液に添加し、混合物を３Ｌに濃縮した。アセトニトリル（４．８Ｌ）を得られた濃縮液に添加し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８３ｇ）をそれに添加した。混合物の温度を約３０℃で維持し、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（化合物（１）、６００ｇ）のアセトニトリル溶液（０．９Ｌ）をそれに滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（０．３Ｌ）で洗浄し、洗浄液をそれに添加し、混合物を３５～４３℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を２３℃に冷却し、ｐＨを２Ｍ塩酸で２．８に調整した。酢酸エチル（４．８Ｌ）をそれに添加し、混合物を静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４．２Ｌ）を得られた有機層に添加し、混合物を静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。１０％食塩水（４．２Ｌ）を得られた有機層に添加し、混合物を静置し、水層を分離で除去し、得られた有機層を１．８Ｌに濃縮した。

【0250】

２－プロパノール（４．８Ｌ）を濃縮液に添加し、混合物を１．８Ｌに濃縮した。再度、２－プロパノール（４．８Ｌ）を濃縮液に添加し、混合物を１．８Ｌに濃縮した。濃縮液を５０℃に加熱し、その温度を維持しながら、５Ｍ塩化水素／２－プロパノール（１６６３ｇ）をそれに滴下して、結晶を析出させた。析出した結晶を含有する混合物を、５０℃で６時間撹拌した。酢酸エチル（６．０Ｌ）を４７～５２℃でゆっくりそれに添加し、混合物を５２℃で１時間撹拌した。混合物を１℃にゆっくり冷却して、１℃で１時間撹拌し、結晶を濾取して、酢酸エチル（１．８Ｌ）で洗浄した。このようにして得た化合物（３）の塩酸塩の湿結晶、およびトルエン（４．８Ｌ）を反応器に仕込み、混合物を９℃に冷却した。トリエチルアミン（２７２ｇ）を、９～１０℃でそれに滴下した。混合物を５℃で１．５時間撹拌し、不溶物を濾去し、トルエン（３Ｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。

【0251】

メタノール（６．０Ｌ）およびＤＬ－酒石酸（１６８ｇ）を別の反応器に仕込み、混合物を２４℃で４５分間撹拌した。上記濾液を２４℃で２時間以上かけてそれに滴下して、結晶を析出させた。使用した滴下ロートをトルエン（０．６Ｌ）で洗浄し、洗浄液を上記混合物と合わせた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、撹拌しながら５℃にゆっくり冷却して、０～５℃で１２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、５℃に冷却したトルエン－メタノール＝２：１溶液（１．８Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥して、標題の化合物（３）のヘミ酒石酸塩の結晶（４２５ｇ）（９９．０ＨＰＬＣ面積％）を得た。

【0252】

【0253】

２）２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（４ａ））の合成
１）で得た化合物（３）のヘミ酒石酸塩（４００ｇ）、およびアセトニトリル（２．４Ｌ）を反応器に仕込み、温度を２０～２１℃で維持しながら、トリエチルアミン（２５７ｇ）をそれに滴下した。Ｂｏｃ_２Ｏ（２５１ｇ）およびアセトニトリル（０．６Ｌ）を別の反応器に仕込み、混合物を２５℃で撹拌し、化合物（３）の上記溶液に滴下した。使用した滴下ロートをアセトニトリル（０．２Ｌ）で洗浄し、洗浄液を反応器に添加した。このようにして得た混合物を２３～２８℃で１時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液（２Ｌ）および酢酸エチル（３．２Ｌ）をそれに添加し、混合物を１５分間撹拌し、４５分間静置し、水層を分離で除去した。５％食塩水（２Ｌ）を得られた有機層に添加し、混合物を１５分間撹拌し、２４分間静置し、水層を分離で除去して、有機層を得た。得られた有機層を、３連結ＰａｌｌＳＵＰＲＡｃａｐ５０（Ｐａｌｌ品番ＳＣ０５０ＸＡＫ２）を通し、フィルターを酢酸エチル（１．２Ｌ）の一部で洗浄した。不溶物を濾去し、酢酸エチル（１．２Ｌ）の残りで洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。濾液を５５～６０℃の外温で濃縮して、体積を１．２Ｌに調整した。エタノール（４Ｌ）をそれに添加し、混合物を６０℃の外温で１．２Ｌに濃縮した。エタノール（４Ｌ）を濃縮液に再度添加し、混合物を６０℃の外温で１．２Ｌに濃縮した。エタノール（０．８Ｌ）を２５℃で濃縮液に添加し、水（０．８Ｌ）を２６～２７℃でそれに滴下した。混合物を８℃に冷却し、化合物（４ａ）の種結晶（２１８ｍｇ）を８℃でそれに添加した。結晶化の確認後、混合物を０～５℃で７．５時間撹拌した。水（２Ｌ）をそれに滴下し、混合物を０～５℃で１２．５時間撹拌した。結晶を濾取して、０～６℃に冷却したエタノール－水＝１：２（１．２Ｌ）で洗浄した。液切りした湿結晶を２５℃以下で減圧乾燥して、標題の化合物（４ａ）の結晶（３９６ｇ）（９９．２ＨＰＬＣ面積％）を得た。化合物（４ａ）の種結晶としては、上記反応で、種結晶の添加の前に自然に析出した結晶を使用した。

【0254】

【0255】

３）（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩（化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩）の合成
Ｒｕ（ＯＡｃ）_２｛（Ｒ）－キシリル－ｂｉｎａｐ｝（３．２ｇ）、２）で得た化合物（４ａ）の結晶（２５０ｇ）、塩化アンモニウム（１４３．５ｇ）、酢酸アンモニウム（５１．７ｇ）、メタノール（２．５Ｌ）および水（１２５ｍｌ）をオートクレーブに仕込み、混合物を、減圧脱気および窒素復元の操作に７回供した。混合物の撹拌を停止した後、混合物を、０．１２～０．１３ＭＰａ（Ｇ）への水素加圧および放圧の操作に１０回供した。２０℃での０．３２МＰａ（Ｇ）への水素加圧の後、撹拌を再開し、混合物を８０～８５℃に加熱した。水素圧を８０～８５℃で０．９０±０．０５МＰａ（Ｇ）に調整し、混合物を４０時間撹拌した。反応溶液を５０℃以下の外温で１．２５Ｌに濃縮した。濃縮液を２５℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｌ）および酢酸エチル（１．２５Ｌ）をそれに添加した。反応溶液を５０℃以下の外温で２．５Ｌに濃縮した。酢酸エチル（１．２５Ｌ）を濃縮液に添加し、混合物を５０℃以下の外温で２．５Ｌに濃縮した。酢酸エチル（１．２５Ｌ）を得られた濃縮液に再度添加し、混合物を５０℃以下の外温で１．２５Ｌに濃縮した。酢酸エチル（０．５Ｌ）をそれに添加し、混合物を１５分間撹拌し、２４分間静置し、水層を分離で除去した。得られた有機層を５０℃以下の外温で０．７５Ｌに濃縮した。エタノール（１．２５Ｌ）をそれに添加し、有機層を５０℃以下の外温で０．７５Ｌに濃縮した。エタノール（１．２５Ｌ）を濃縮液に再度添加し、有機層を５０℃以下の外温で０．７５Ｌに濃縮した。エタノール（１．７５Ｌ）を得られた濃縮液に添加し、混合物を６８℃に加熱した。Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン（２１４ｇ）を６８～６９℃でそれに添加し、反応器をエタノール（０．２５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を混合物に添加した。混合物を、７５℃で３０分間撹拌し、２２℃にゆっくり冷却して、２２℃で１８時間撹拌した。これらの操作によって得た結晶を濾取し、エタノール（１８６ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、標題の化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩の結晶（３０５ｇ）（９９．６ＨＰＬＣ面積％）を得た。

【0256】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、回転異性体の混合物として観察） δ７．６３－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３０－６．９４（ｍ、９Ｈ）、４．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８－３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９９。

【0257】

【0258】

【表15】

【0259】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
Ｎ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン９．７７分
化合物（５ａ）１５．０２分

【0260】

このようにして得た化合物（５ａ）のＮ－（４－メチルベンゼン－１－スルホニル）－Ｌ－フェニルアラニン塩の、化合物（１）に対する収率は、約３３．１％であった。

【0261】

参考例１
（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（メタンスルホニル）アミノ］－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物（７ａ））の合成
反応器中で、１，２－ジメトキシエタン（２２５ｍｌ）、水（１３５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（３．９９ｇ）に、化合物（６ａ）の結晶（３０ｇ）および（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２．６ｇ）を２５℃で添加した。１０％Ｐｄ炭素粉末（ＰＥ－ＴＹＰＥ、Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ製）（１７９．３ｍｇ）およびＸｐｈｏｓ（６３．４ｍｇ）をそれに添加し、混合物を減圧脱気に供し、減圧を窒素で解除した。得られた混合物を７３～８３℃で３時間以上撹拌し、酢酸エチル（３３０ｍｌ）および水（２７０ｍｌ）を４５～５５℃で添加した。不溶物を２５℃で濾去し、酢酸エチル（６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）で順に洗浄した。Ｎ－アセチルシステイン（５．４２ｇ）およびＮａＣｌ（１９．５ｇ）を２５℃で濾液に添加し、混合物を２０～３０℃で３０分間以上撹拌した。分離した有機層に、エタノール（３００ｍｌ）を２０～３０℃で添加し、混合物を６０℃以下の外温で約４５０ｍｌに減圧濃縮した。次いで、混合物を、４０℃以下で撹拌しながらのエタノール（３００ｍｌ）の添加、および６０℃以下の外温での約４５０ｍｌへの減圧濃縮の操作に２回供した。エタノール（１５０ｍｌ）を４０℃以下で得られた濃縮液に添加し、混合物を６０～６５℃に加熱し、３０分以上撹拌した。水（６００ｍｌ）を６０～６５℃でそれに滴下し、混合物を３０分以上撹拌し、２０～３０℃で１時間以上撹拌して、結晶を析出させた。析出した結晶を分離し、エタノール／水（１：１）の混合溶媒（１５０ｍｌ）で洗浄し、６０℃の外温で減圧乾燥して、標題の化合物（７ａ）の結晶（３１．４０ｇ）を得た。

【0262】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．６１－７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５０－７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．３３－７．２０（５Ｈ、ｍ）、４．１６－４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．９５－３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．３５－３．２７（２Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．０３－２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．５０－２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．２２－２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．０５－１．９１（１Ｈ、ｍ）、０．９６（９Ｈ、ｓ）。

【0263】

【0264】

【表16】

【0265】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
化合物（７ａ）約１０分
化合物（６ａ）約９分

【0266】

参考例２
Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物（８）の塩酸塩）の合成
化合物（７ａ）の結晶（５．００ｇ）に２－プロパノール（５５ｍｌ）を添加し、５～６Ｍ塩化水素／２－プロパノール溶液（６．２ｍｌ）を１５～３５℃で撹拌しながらそれに滴下した。混合物を６５～７５℃に徐々に加熱して、２時間以上撹拌し、ｎ－ヘプタン（８２．５ｍｌ）を６５～７５℃でそれに滴下した。混合物を５℃に徐々に冷却し、２時間以上撹拌した。析出した結晶を分離し、２－プロパノール／ｎ－ヘプタン（１：２）の混合溶媒（１５ｍｌ）で洗浄し、５０℃の外温で減圧乾燥して、標題の化合物（８）の塩酸塩の結晶（４．１５ｇ）を得た。

【0267】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ９．３８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．６０－７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．３６－７．２７（４Ｈ、ｍ）、４．１９－４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８９－３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．４７－３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．２４－３．０９（３Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、２．３８－２．２５（１Ｈ、ｍ）、２．１０－２．００（１Ｈ、ｍ）。

【0268】

【0269】

【表17】

【0270】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：
化合物（８）約５分
化合物（７ａ）約１０分

【0271】

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣｌ８ＲＳ（ＹＭＣ、日本）、カラムサイズ４．６×２５０ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
カラム温度：おおよそ２５℃の一定温度
移動相：Ａ溶液）０．１％リン酸水溶液
Ｂ溶液）ＭｅＣＮ
勾配プログラム：

【0272】

【表18】

【0273】

流量：１．０ｍｌ／分
保持時間：化合物（８）約１７分

【0274】

参考例３
Ｎ－｛（２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－［（２，３’，５’－トリフルオロ［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル］ピロリジン－３－イル｝メタンスルホンアミド（化合物（Ｉ））セスキ水和物の合成
窒素雰囲気下、ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）を反応器に仕込み、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（３．０９ｇ）および１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４．８２ｇ）を－１０～０℃でそれに添加し、反応器をジメチルアセトアミド（１．３５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を混合物に添加した。次いで、窒素雰囲気下、－１０～０℃で、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（４．９０ｇ）をそれに添加し、反応器をジメチルアセトアミド（１．３５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を混合物に添加し、混合物を２時間以上撹拌した。反応器を３回減圧脱気した（混合物を減圧脱気に供し、減圧を窒素で解除した）。化合物（８）の塩酸塩の結晶（５．００ｇ）を窒素雰囲気下、－１０～０℃で混合物に添加し、反応器をジメチルアセトアミド（１．３５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を混合物に添加した。トリエチルアミン（４．４５ｇ）を窒素雰囲気下、－１０～０℃でそれに滴下し、使用した滴下ロートをジメチルアセトアミド（０．９５ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下、３０～４０℃（目標約３７℃）で４時間以上撹拌し、水（３５ｍｌ）を１５～４５℃でそれに滴下した。ｐＨが１３．４～１３．９になるまで、１５～４５℃で水酸化ナトリウムをそれに加え、混合物を４０～６０℃で１時間以上撹拌した。２０～４０℃で６Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを７．５～８．５に調整した。混合物を６０℃に加熱し、水（ＤＭＡｃ総使用量×１．２１４－水使用量２ｖｏｌ－６Ｎ塩酸使用量－ｐＨ再調整に使用したＮａＯＨ水溶液および塩酸の量）をそれに滴下した。化合物（Ｉ）のセスキ水和物の種結晶（２．５ｍｇ）をそれに添加し、混合物を５５～６５℃で１時間以上撹拌した。水（１０ｍｌ）を５５～６５℃でそれに滴下し、混合物を３０分以上かけて４５～５５℃に徐々に冷却し、１時間以上撹拌し、１．５時間かけて２０～３０℃に冷却して、１時間以上撹拌した。析出した結晶を分離し、エタノール（５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合溶媒で２回洗浄して、粗製の化合物（Ｉ）のセスキ水和物のプレリスラリー体を得た。エタノール（１２．５ｍｌ）、水（１２．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｇ）を反応器に仕込み、得られた粗製の化合物（Ｉ）のセスキ水和物のプレリスラリー体をそれに添加した。混合物を４０～５０℃で３０分間以上撹拌し、水（２５ｍｌ）を４０～５０℃で２０分以上かけてそれに滴下した。次いで、混合物を４０～５０℃で１時間以上撹拌し、１時間以上かけて２０～３０℃に冷却して、１時間以上撹拌した。結晶をエタノール（５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合溶媒で２回洗浄し、液切りし、５０℃の外温で減圧乾燥して、化合物（Ｉ）のセスキ水和物の粗結晶（５．３９ｇ）を得た。

【0275】

このようにして得た化合物（Ｉ）のセスキ水和物の粗結晶（５ｇ）、エタノール（４０ｍｌ）および精製水（５．０ｍｌ）を反応器に仕込み、混合物を４０℃で撹拌して、溶液を得た。該溶液を研磨（ｐｏｌｉｓｈ）濾過に供し、フィルターをエタノール（５．０ｍｌ）で洗浄し、洗浄液を濾液に添加した。精製水（４０ｍｌ）を４３～５３℃で濾液に滴下し、化合物（Ｉ）のセスキ水和物の種結晶（２．５ｍｇ）をそれに添加した。結晶の析出の確認後、精製水（５４ｍｌ）を４８～５３℃で２時間以上かけてそれに滴下し、混合物を４３～５３℃で１時間以上撹拌し、６０～６５℃に加熱して、１時間以上撹拌した。混合物を２時間以上かけて２５℃に冷却し、１時間以上撹拌した。結晶を分離し、エタノール（１０ｍｌ）と精製水（３０ｍｌ）の混合溶媒で洗浄し、５０℃の外温で減圧乾燥し、加湿に供して、標題の化合物（Ｉ）のセスキ水和物の結晶（４．９０ｇ）（純度９９．８％）を得た。

【0276】

（化合物ＮＭＲデータ）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ７．５１－７．２１（６Ｈ、ｍ）、７．１８－７．０８（１Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、４．６８－４．５０（１Ｈ、ｍ）、３．９９－３．６９（３Ｈ、ｍ）、３．１０－２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．９５－２．８５（３Ｈ、ｍ）、２．７０－２．５９（１Ｈ、ｍ）、２．２３－２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．０７－１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．１９－１．０４（６Ｈ、ｍ）。。

【0277】

（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー）、カラムサイズ４．６×１５０ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
カラム温度：おおよそ２５℃の一定温度
移動相：Ａ溶液）０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）：ＭｅＣＮ＝７：３
Ｂ溶液）ＭｅＣＮ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）＝４：１
勾配プログラム：

【0278】

【表19】