特表 2024-525381 がんを治療するための方法及び組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-12

(54)【発明の名称】がんを治療するための方法及び組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/00 20060101AFI20240705BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240705BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240705BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20240705BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20240705BHJP

【ＦＩ】

A61K39/00 G

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P35/04

A61K45/00

A61K39/395 U

A61K31/573

A61P1/00

A61P43/00 121

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023578879

(86)(22)【出願日】2022-07-01

(85)【翻訳文提出日】2024-02-21

(86)【国際出願番号】 US2022073365

(87)【国際公開番号】W WO2023279092

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】63/226,714

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/218,194

(32)【優先日】2021-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/286,525

(32)【優先日】2021-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】514099673

【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】マーケルト， クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】メン， レイモンド ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ミュッケ， メルリンド

(72)【発明者】

【氏名】セン， シラージ

(72)【発明者】

【氏名】タイヒグレーバー， フォルカー

(72)【発明者】

【氏名】ヴィーブキング， フォルカー アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】チャー， エドワード ナムセルク

(72)【発明者】

【氏名】コッター， クリストファー ローランド

(72)【発明者】

【氏名】ドーラル， ミシェル ユーリ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZC082

4C084ZC412

4C085AA06

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB36

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA10

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC08

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、対象のがんの治療における使用のための方法及び組成物に関する。例えば、本発明は、Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有する抗Ｔ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）並びにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を対象に投与することによる、対象における食道がん又は結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ））の治療における使用のための方法及び組成物、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することによる、対象における転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）の治療における使用のための方法及び組成物、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体を、任意に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と共に対象に投与することによる、対象における黒色腫の治療における使用のための方法及び組成物、ＣＤ２０及びＣＤ３を標的とする二重特異性抗体（モスネツズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を、任意にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と共に対象に投与することによる、対象におけるＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；例えば、再発性又は難治性ＮＨＬ）の治療における使用のための方法及び組成物に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

黒色腫を有する対象を治療する方法であって、方法が、対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、並びにプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の投与サイクルを１回又は複数回投与することを含む、方法。

【請求項2】

方法が、対象に、
（ａ）３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体；及び
（ｂ）３週間ごとに２１００ｍｇの固定用量の二重特異性抗体
を投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

方法が、対象に、
（ａ）３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体；及び
（ｂ）３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の二重特異性抗体
を投与することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

１回又は複数回の投与サイクルの各々の長さが２１日間であり、任意で、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの各々の１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体を対象に投与することを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

方法が、二重特異性抗体を抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に対象に投与することを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に静脈内投与することを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

１回又は複数回の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の投与サイクルを１回又は複数回対象に投与することを含み、１回又は複数回の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、方法。

【請求項9】

二重特異性抗体を２１００ｍｇの固定用量で３週間ごとに対象に投与することを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

二重特異性抗体を６００ｍｇの固定用量で３週間ごとに対象に投与することを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

１回又は複数回の投与サイクルの各々の長さが２１日間であり、任意で、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの各々の１日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与サイクルを１回又は複数回対象に投与することを含み、１回又は複数回の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、方法。

【請求項14】

方法が、対象に、
（ａ）３週間ごとに６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体；及び
（ｂ）３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

１回又は複数回の投与サイクルの各々の長さが２１日間であり、任意に、方法が、１回又は複数回の投与サイクルの各々の１日目に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１３又は１４に記載の方法。

【請求項16】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

方法が、対象にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を静脈内投与することを含む、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

黒色腫が、
（ａ）測定可能なリンパ節転移を伴うステージＩＩＩ黒色腫；又は
（ｂ）ステージＩＶ黒色腫
であり、
任意に、黒色腫が、粘膜黒色腫又はブドウ膜黒色腫ではない、
請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

対象が、治療開始前６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

対象が以前にがん免疫療法で治療されたことがない、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

（ａ）対象が、２つ以下の先行する全身治療ラインを受けているか、又は（ｂ）黒色腫が、ＢＲＡＦ変異型黒色腫であり、対象が、３つ以下の先行する全身治療ラインを受けている、請求項１から７及び１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

第１の投与サイクルが手術の前に開始される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

手術の前に２回の投与サイクルが完了する、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

手術が、最後の投与サイクル後約一週間以内に行われる、請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

手術が完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

治療が、参照ｐＲＲと比較して病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらし、任意で、参照ｐＲＲが、対照療法を受けたことがある対象の集団のｐＲＲである、請求項１から２０及び２２から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

治療が、参照ＯＲＲと比較して全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらし、任意で、参照ＯＲＲが、
（ａ）ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とし、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない二重特異性抗体を含む治療；並びに／又は
（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない治療
を受けた対象の集団のＯＲＲである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、
（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列、及び
（ｉｉｉ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列
を含むＶＨドメイン、並びに
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列、及び
（ｉｉｉ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含むＶＬドメイン
を含む第１の抗原結合ドメインを含む、請求項１から１２及び１８から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意でＩｇＧ ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合を減少させる１つ以上のアミノ酸置換を含み、任意に、Ｆｃ受容体がＦｃγ受容体である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、
（ｉ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列、
（ｉｉ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列、及び
（ｉｉｉ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列
を含むＶＨドメイン、並びに
（ｉ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列、
（ｉｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列、及び
（ｉｉｉ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含むＶＬドメイン
を含む第２の抗原結合ドメインを含む、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

第１の抗原結合ドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、
（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇを有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）；並びに／又は
（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する改変を含むＦｃドメイン
を含む、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

Ｆｃドメインの第１のサブユニットが、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットが、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、Ｆｃドメインと、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片と、第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片とを含む、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の一方において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられ、任意に、第１のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられる、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸がリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）によって独立して置換され、定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）によって独立して置換され、任意に、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸がリジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）によって独立して置換され、定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）によって独立して置換される、請求項３５又は３６に記載の方法。

【請求項38】

二重特異性抗体が、配列番号５１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号５２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と、配列番号５３の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号５４の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖とを含む、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号２７若しくは２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメイン
を含む、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、又は完全長抗体である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体であり、任意でＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がアテゾリズマブである、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：
ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、請求項１３から１７、４６、及び４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメイン
を含む、請求項１３から１７及び４６から４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体又は完全長抗体である、請求項４６から４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体断片である、請求項４６及び４８から５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体であり、任意でＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項４６及び４８から５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

転移性食道がんを有する対象において臨床応答を達成する方法であって、臨床応答を達成するのに有効な量のチラゴルマブ及びアテゾリズマブの投与サイクルを１回又は複数回含む投与レジメンを対象に投与することを含む、方法。

【請求項54】

臨床応答が少なくとも１年間維持され、任意で、臨床応答が少なくとも２年間維持される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

臨床応答が、
（ａ）無増悪生存期間（ＰＦＳ）；
（ｂ）１つ以上の標的病変の最長径の和（ＳＬＤ）の減少；
（ｃ）部分寛解（ＰＲ）；又は
（ｄ）完全寛解（ＣＲ）
である、請求項５３又は５４に記載の方法。

【請求項56】

（ａ）対象に、約６００ｍｇの用量のチラゴルマブを３週間ごとに投与し、約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブを３週間ごとに投与すること；
（ｂ）対象に、約４２０ｍｇの用量のチラゴルマブを２週間ごとに投与し、約８４０ｍｇの用量のアテゾリズマブを２週間ごとに投与すること；又は
（ｃ）対象に、約８４０ｍｇの用量のチラゴルマブを４週間ごとに投与し、約１６８０ｍｇの用量のアテゾリズマブを４週間ごとに投与すること
を含む、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

チラゴルマブ及びアテゾリズマブが静脈内投与される、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

食道がんが、扁平上皮癌又は腺癌である、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

食道がんが、５％未満のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞（ＴＣ）画分又は腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）画分を有し、任意で、食道がんが、１％未満のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ画分を有する、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

ＰＤ－Ｌ１が、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ又はｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイを使用して検出される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

対象が、食道がんに対する２つ以上の事前の抗がん療法を受けており、任意で、対象が、食道がんに対する３つ以上の事前の抗がん療法を受けており、更に任意で、対象が、事前の抗がん療法による治療中に疾患進行を経験した、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

対象が、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクル中又はその後に治療関連のグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない、請求項５３から６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

対象にチラゴルマブ及びモスネツズマブを投与することを含む、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象を治療する方法。

【請求項64】

Ｒ／Ｒ ＮＨＬが、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）であり、任意に、Ｒ／Ｒ ＦＬが、Ｒ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ）又はＲ／Ｒグレード３ｂ ＦＬである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

（ａ）対象が、少なくとも２つの事前治療の後に再発したか若しくはそれらに対して難治性である、
（ｂ）対象が、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの事前治療の後で再発したか若しくはそれに対して難治性である、
（ｃ）対象が、アントラサイクリンを含む少なくとも１つの事前治療の後に再発したか若しくはそれに対して難治性である、且つ／又は
（ｄ）対象が、アルキル化剤を含む少なくとも１つの事前治療の後に再発したか若しくはそれに対して難治性である、
請求項６３又は６４に記載の方法。

【請求項66】

抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブ若しくはオビヌツズマブであり、アントラサイクリンがダウノマイシン若しくはドキソルビシンであり、且つ／又はアルキル化剤が、ベンダムスチン、カルボプラチン、シスプラチン若しくはシクロホスファミドである、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

対象が、自己幹細胞療法（ＡＳＣＴ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に不適格である、請求項６３から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

チラゴルマブ及びモスネツズマブが、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、ここで、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇであり、且つ
（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約４５ｍｇである、
請求項６３から６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルが各々２１日間の投与サイクルであり、任意で、モスネツズマブのＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与される、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

モスネツズマブのＣ２Ｄ１が、第２の投与サイクルの１日目に投与される、請求項６８又は６９に記載の方法。

【請求項71】

第１の投与サイクルが、単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブを含み、任意に、チラゴルマブのＣ１Ｄ１が、第１の投与サイクルの１日目に投与される、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

チラゴルマブのＣ１Ｄ１が約６００ｍｇである、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

チラゴルマブのＣ１Ｄ１が、モスネツズマブのＣ１Ｄ１の投与後に投与される、請求項７１又は７２に記載の方法。

【請求項74】

第１の投与サイクル中、チラゴルマブを対象に投与しない、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、任意に、チラゴルマブのＣ２Ｄ１が、第２の投与サイクルの１日目に投与される、請求項６８から７４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

チラゴルマブのＣ２Ｄ１が約６００ｍｇである、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

チラゴルマブのＣ２Ｄ１が、モスネツズマブのＣ２Ｄ１の投与後に投与される、請求項７５又は７６に記載の方法。

【請求項78】

投与レジメンが、対象にアテゾリズマブを投与することを更に含む、請求項６８から７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

第２の投与サイクルが単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、任意に、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１が、第２の投与サイクルの１日目に投与される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

アテゾリズマブのＣ２Ｄ１が約１２００ｍｇである、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

アテゾリズマブのＣ２Ｄ１が、チラゴルマブのＣ２Ｄ１の投与後に投与される、請求項７９又は８０に記載の方法。

【請求項82】

アテゾリズマブが第１の投与サイクル中に対象に投与されない、請求項７８から８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

投与レジメンが、１回又は複数回の追加の投与サイクルを更に含み、任意に、投与レジメンが、６から１５回の追加の投与サイクルを含み、更に、任意に、各追加の投与サイクルが、２１日間の投与サイクルである、請求項６８から８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

投与レジメンが、６回の追加の投与サイクル又は１５回の追加の投与サイクルを更に含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

各追加の投与サイクルが追加用量のモスネツズマブの投与を含み、任意で、各追加用量のモスネツズマブが各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される、請求項８３又は８４に記載の方法。

【請求項86】

モスネツズマブの各追加用量が約４５ｍｇである、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

各追加の投与サイクルが、追加用量のチラゴルマブの投与を含み、任意で、各追加用量のチラゴルマブが、各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される、請求項８３から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

チラゴルマブの各追加用量が約６００ｍｇである、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

各追加用量のチラゴルマブが、各追加用量のモスネツズマブの投与後に投与される、請求項８７又は８８に記載の方法。

【請求項90】

各追加の投与サイクルが、追加用量のアテゾリズマブの投与を含み、任意で、各追加用量のアテゾリズマブが、各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される、請求項８７から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

アテゾリズマブの各追加用量が約１２００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

アテゾリズマブの各追加用量が、チラゴルマブの各追加用量の投与後に投与される、請求項９０又は９１に記載の方法。

【請求項93】

チラゴルマブが対象に静脈内投与される、請求項６３から９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

モスネツズマブが対象の皮下に投与される、請求項６３から９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

アテゾリズマブが対象に静脈内投与される、請求項７８から８１及び９０から９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

１つ以上の追加の治療剤を対象に投与することを更に含む、請求項６３から９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

１つ以上の追加の治療剤がＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又はコルチコステロイドであり、任意で、ＩＬ－６Ｒアンタゴニストがトシリズマブであるか、又はコルチコステロイドがメチルプレドニゾロン、デキサメタゾン若しくはプレドニゾンである、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法であって、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与し且つ対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの８日目に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの１５日目に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブとを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３が約４５ｍｇであり、任意に、第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される約６００ｍｇのチラゴルマブの単回用量（Ｃ１Ｄ１）を更に含み、且つ
（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約４５ｍｇであり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１が約６００ｍｇであり、任意に、第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される約１２００ｍｇのアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を更に含む、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法。

【請求項99】

再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法であって、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与し且つ対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの８日目に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの１５日目に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブとを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３が約４５ｍｇであり、任意に、第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される約６００ｍｇのチラゴルマブの単回用量（Ｃ１Ｄ１）を更に含み、且つ
（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１が約４５ｍｇであり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１が約６００ｍｇであり、任意で、第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される約１２００ｍｇのアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を更に含む、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法。

【請求項100】

再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法であって、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与し且つ対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、
（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの８日目に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブと、第１の投与サイクルの１５日目に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブとを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３が約４５ｍｇであり、任意に、第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される約６００ｍｇのチラゴルマブの単回用量（Ｃ１Ｄ１）を更に含み、且つ
（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇであり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇであり、任意で、第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される約１２００ｍｇのアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を更に含む、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象の集団を治療する方法。

【請求項101】

（ａ）対象の集団における完全寛解率が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における参照完全寛解率よりも高く、且つ／又は
（ｂ）対象の集団における客観的奏効率が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における参照客観的奏効率よりも高い、
請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

（ａ）対象の集団における有害事象の割合が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における有害事象の参照割合と実質的に同じであり、且つ／又は
（ｂ）対象の集団におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象の割合が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである、
請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

対象の集団における、米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）サイトカイン放出症候群に関するコンセンサスグレーディング（「ＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディング」によって定義されるグレード３以上を有するＣＲＳ事象の割合が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における、ＡＳＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義されるグレード３以上を有するＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである、請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

（ａ）対象の集団における完全寛解率が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団における参照完全寛解率よりも高く、且つ／又は
（ｂ）対象の集団における客観的奏効率が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団における参照客観的奏効率よりも高い、
請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

（ａ）対象の集団における有害事象の割合が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団における有害事象の参照割合と実質的に同じであり、且つ／又は
（ｂ）対象の集団におけるＣＲＳ事象の割合が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである、
請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

対象の集団におけるＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義される３以上のグレードを有するＣＲＳ事象の割合が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＡＳＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義される３以上のグレードを有するＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである、請求項９８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びアテゾリズマブを投与することを含み、転移性ＣＲＣが高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）ＣＲＣである、方法。

【請求項108】

転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法であって、対象に、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブを投与することを含み、転移性ＣＲＣがＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである、方法。

【請求項109】

転移性ＣＲＣが腺癌である、請求項１０７又は１０８に記載の方法。

【請求項110】

対象が、以前のチェックポイント阻害剤に基づく治療で疾患進行を経験している、請求項１０７から１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

（ａ）チラゴルマブ及びアテゾリズマブが、１回又は複数回の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、且つ／又は
（ｂ）ベバシズマブが、１回又は複数回の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される、
請求項１０７から１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

チラゴルマブが、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で投与され、アテゾリズマブが、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で投与される、請求項１０７から１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

ベバシズマブが３週間ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１０８から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さが２１日間であり、任意で、チラゴルマブ及びアテゾリズマブが１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目に投与され、且つ／又はベバシズマブが１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの１日目に投与される、請求項１１１から１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

アテゾリズマブがチラゴルマブの前に投与される、請求項１０７から１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

アテゾリズマブがベバシズマブの前に投与され、ベバシズマブがチラゴルマブの前に投与される、請求項１０８から１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

投与レジメンが少なくとも１６回の投与サイクルを含む、請求項１１１から１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法であって、方法が、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量のチラゴルマブ及び各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの２１日間投与サイクルを１回又は複数回含む投与レジメンを対象に投与することを含み、転移性ＣＲＣがＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである、方法。

【請求項119】

転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法であって、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量のチラゴルマブ、各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び各投与サイクルの１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの２１日間投与サイクルを１回又は複数回含む投与レジメンを対象に投与することを含み、転移性ＣＲＣがＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである、方法。

【請求項120】

（ａ）チラゴルマブが静脈内投与され、
（ｂ）アテゾリズマブが静脈内投与され、且つ／又は
（ｃ）ベバシズマブが静脈内投与される、
請求項１０７から１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

ＭＳＩ－Ｈステータスが、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）若しくはＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験又はこれらの組み合わせによって決定される、請求項１０７から１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

１又は複数の対象がヒトである、請求項１から１２１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年６月２４日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は５０４７４－２５７ＷＯ４＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿６＿２４＿２２＿ｘｍｌであり、サイズは１０２，２７０バイトである。

【0002】

本発明は、対象のがんを治療するのに使用するための方法及び組成物に関する。例えば、本発明は、Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有する抗Ｔ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）並びにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を対象に投与することによる、対象における食道がん又は結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ））の治療における使用のための方法及び組成物、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することによる、対象における転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）の治療における使用のための方法及び組成物、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体を、任意に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と共に対象に投与することによる、対象における黒色腫の治療における使用のための方法及び組成物、ＣＤ２０及びＣＤ３を標的とする二重特異性抗体（モスネツズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を、任意にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と共に対象に投与することによる、対象のＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；例えば、再発性又は難治性ＮＨＬ）の治療における使用のための方法及び組成物を提供する。

【背景技術】

【0003】

がんは、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。がんは、先進国における主な死因であり、発展途上国における２番目に多い死因であり、１４００万を超える新たな癌症例が診断され、毎年８００万を超える癌死が発生している。したがって、がんのケアは、重大で増え続ける社会的負担となる。

【0004】

一般的で治療が困難ながんの治療のための治療手法に対する特に差し迫った必要性がある。

【0005】

食道がんは、世界中で７番目に最も一般的に診断されるがんであり、がん関連死の６番目に一般的な原因である。食道がんを有するほとんどの患者は進行疾患と診断され、疾患は頻繁に再発する。進行性又は転移性食道がんを有する患者の治療選択肢は限られており、患者は予後不良であり、現在の治療からの全生存利益は最小限である。したがって、この集団において新規な治療手法が依然として必要とされている。

【0006】

黒色腫は、メラノサイトの悪性腫瘍である。この潜在的に致命的な形態の皮膚がんは、最も急速に成長している悪性腫瘍の１つである。世界中で３０万人を超える人々が現在、毎年黒色腫と診断されており、５７，０００人がこの疾患で死亡している。進行した黒色腫を有するほとんどの人々は予後不良である。リンパ節浸潤（ステージＩＩＩ）を有する患者は、術後の局所再発及び遠隔再発のリスクが高く、この患者群では５年生存率が３２％～９３％である。提示時に転移性疾患（ステージＩＶ）を有する患者はほとんどいないが、一部の患者は最初の根治的治療後に転移を発症する。免疫療法及び標的療法はそれらの患者の転帰を改善しており、５年生存率は約５０％である。黒色腫は、深刻な健康問題であり続けており、高い医学的必要性及び過去３０年間にわたる着実に増加する発生率を伴う。したがって、この集団において新規な治療手法が依然として必要とされている。

【0007】

Ｂ細胞増殖性障害は、がん関連死の主な原因となっている。例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は急速に進行し、処置しない場合は致命的である。米国では、Ｂ細胞リンパ腫は、ＮＨＬの全症例のおよそ８０％～８５％を構成する。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、ＮＨＬの最も一般的なタイプであり、全ＮＨＬ診断のおよそ３０％～４０％を占め、濾胞性リンパ腫（ＦＬ；全ＮＨＬ診断の２０％～２５％）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ；全ＮＨＬ診断の６％～１０％）がこれに続く。Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は成人において最も一般的な白血病であり、米国では毎年およそ１５，０００人が新たに発症する（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１５）。したがって、この集団では新規治療法が依然としてかなり必要とされている。

【0008】

結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、結腸又は直腸から発症するがんである。ミスマッチ修復（ＭＭＲ）欠損を有するＣＲＣ腫瘍細胞は、ＤＮＡ複製中にマイクロサテライトの長さを調節する能力が損なわれており、これはマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）として知られている。ＣＲＣ腫瘍は、ＭＳＩ－ｈｉｇｈ（ＭＳＩ－Ｈ）として更に特徴付けることができる。ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを有する患者の大部分は、現在承認されている免疫療法から利益を得ておらず、治療に最初に応答する一部の患者は、後に治療に対する二次耐性を発症する。したがって、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを有する患者のための新規で有効な治療法が大いに必要とされている。

【0009】

したがって、食道がん、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、及びＣＲＣを含むがんの治療のための有効な免疫療法及びそれを投与する方法の開発について、当分野で満たされていない必要性がある。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、がん（例えば、転移性食道がん、再発性及び／又は難治性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、又は黒色腫）を有する対象において臨床応答を達成する方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む治療レジメン；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む治療レジメン；モスネツズマブと抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）とを含む治療レジメン、又はＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）とを含む治療レジメンの１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンを、臨床応答を達成するのに有効な量で対象に投与することを含む方法に関与する。

【0011】

一態様では、黒色腫を有する対象を治療する方法であって、方法が、対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、並びにプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１つ以上の投与サイクルを投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する際に、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体であって、二重特異性抗体は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体並びに二重特異性抗体が、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンでの対象への投与のために製剤化される、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。

【0013】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する際に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体並びに抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンでの対象への投与のために製剤化される、二重特異性抗体を提供する。

【0014】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１つ以上の投与サイクルを対象に投与することを含み、１つ以上の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、方法を特徴とする。

【0015】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する際に使用するための、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体であって、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンにおけるネオアジュバント療法としての対象への投与のために製剤化される、二重特異性抗体を提供する。

【0016】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１つ以上の投与サイクルを対象に投与することを含み、１つ以上の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、方法を特徴とする。

【0017】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する際にＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンにおけるネオアジュバント療法として対象に投与するために製剤化される。

【0018】

別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する際に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを提供し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンにおけるネオアジュバント療法として対象に投与するために製剤化される。

【0019】

別の態様では、本開示は、転移性食道がんを有する対象において臨床応答を達成する方法であって、臨床応答を達成するのに有効な量のチラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンを対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0020】

別の態様では、本開示は、転移性食道がんを有する対象において臨床応答を達成する際にアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを提供し、ここで、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与するために製剤化される。

【0021】

別の態様では、本開示は、転移性食道がんを有する対象において臨床応答を達成する際にチラゴルマブと組み合わせて使用するためのアテゾリズマブを提供し、ここで、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与するために製剤化される。

【0022】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びモスネツズマブを投与することを含む方法を特徴とする。

【0023】

別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象の治療においてモスネツズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、対象への投与のために製剤化される。

【0024】

別の態様では、本発明は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する対象を治療する際にチラゴルマブと組み合わせて使用するためのモスネツズマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、対象への投与のために製剤化される。

【0025】

別の態様では、本開示は、転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びアテゾリズマブを投与することを含み、転移性ＣＲＣが高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）ＣＲＣである方法を特徴とする。

【0026】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象の治療においてアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、対象への投与のために製剤化され、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0027】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する際にチラゴルマブと組み合わせて使用するためのアテゾリズマブを特徴とし、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、対象への投与のために製剤化され、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0028】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法を特徴とし、対象にチラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブを投与することを含み、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0029】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する際にアテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、対象への投与のために製剤化され、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0030】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する際にチラゴルマブ及びベバシズマブと組み合わせて使用するためのアテゾリズマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、対象への投与のために製剤化され、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0031】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象の治療においてアテゾリズマブ及びチラゴルマブと組み合わせて使用するためのベバシズマブを特徴とし、ここで、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、対象への投与のために製剤化され、転移性ＣＲＣはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである。

【0032】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法であって、方法が、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量のチラゴルマブ及び各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブの２１日間投与サイクルを１回又は複数回含む投与レジメンを対象に投与することを含み、転移性ＣＲＣがＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである、方法を特徴とする。

【0033】

別の態様では、本開示は、転移性ＣＲＣを有する対象を治療する方法であって、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量のチラゴルマブ、各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブ、及び各投与サイクルの１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブの２１日間投与サイクルを１回又は複数回含む投与レジメンを対象に投与することを含み、転移性ＣＲＣがＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣである、方法を特徴とする。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1】チラゴルマブ及びアテゾリズマブで治療された転移性食道がん患者の最長径の和（ＳＬＤ）の最良の変化パーセントを示す棒グラフである。各患者はバーで表されている。腺癌（明るい灰色）又は扁平上皮癌（暗い灰色）食道組織病理学的サブタイプを各患者について示す。先行する全身治療ラインの数及び腫瘍細胞（ＴＣ）又は免疫細胞（ＩＣ）のＰＤ－Ｌ１発現状態（５％未満又は５％以上）を各患者についてｘ軸の下に示す。ＳＬＤの最良の変化の２０％の増加及びＳＬＤの最良の変化の３０％の減少を示す基準線が示されている。ＰＤ－Ｌ１発現を、ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイを使用して測定した。ＮＴＬ＝非標的病変；ＰＤ＝疾患の進行。

【図2】チラゴルマブ及びアテゾリズマブで治療された転移性食道がんを有する患者の経時的な（研究日）ＳＬＤの変化率を示すグラフである。腺癌（明るい灰色）又は扁平上皮癌（暗い灰色）食道組織病理学的サブタイプを各患者について示す。ＳＬＤの２０％の増加及びＳＬＤの３０％の減少を示す基準線が示されている。

【図3】複数の先行する治療ラインを受けた患者において永続的な部分寛解を示す転移性食道腺癌の横切片を示す一連のコンピュータ化／コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン画像である。画像は、示された日付に撮影された。

【図4】黒色腫患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験の研究デザインを示すフローチャートである。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＣＩＴ＝がん免疫療法；ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；Ｉｐｉ＝イピリムマブ；Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；Ｒ＝ランダム化；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【図5】黒色腫患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験のコホート１における研究スケジュール及び活動の概要を示す研究概要の概略図である。ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；Ｃｏｍｐ．＝完了；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；Ｄｉｓｃｏｎ．＝中止；Ｍ＝月；Ｒ＝ランダム化；Ｑ３Ｍ＝３ヶ月毎；ＳＦＵ＝生存追跡；Ｔｘ＝処理；Ｗ＝週。

【図6】再発性又は難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験のコホートＡ～Ｆにおける試験スケジュール及び活動の概要を示す試験スキーマの概略図である。ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＦＬ＝濾胞性リンパ腫；Ｇｒ＝グレード；ＨＧＢＬ＝高悪性度Ｂ細胞リンパ腫；ＩＶ＝静脈内投与；Ｒ／Ｒ＝再発性又は難治性；ＳＣ＝皮下投与；ｔｒＦＬ＝形質転換濾胞性リンパ腫。^ａコホートＡについては、詳細な投与スケジュール及び投与情報については図７Ａを参照されたい。^ｂコホートＢについては、詳細な投与スケジュール及び投与情報については図７Ｂを参照されたい。^ｃ／ｄコホートＥ及びＦについては、詳細な投与スケジュール及び投与情報については図７Ｃを参照されたい。コホートＣ、Ｄ、Ｅ及びＦのためのモスネツズマブ及びチラゴルマブの投与は、コホートＡ及びＢの安全性結果に基づいて、コホートＡ又はコホートＢのいずれかのモスネツズマブ及びチラゴルマブの投与に従う。

【図7A】再発性又は難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験のコホートＡの投与スケジュール及び投与レベルの概略図である。Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＩＶ＝静脈内投与；ＳＣ＝皮下投与。^ａ参加者は、最後の試験薬の投与終了後７２時間入院した。

【図7B】再発性又は難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験のコホートＢの投与スケジュール及び投与レベルの概略図である。Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＩＶ＝静脈内投与；ＳＣ＝皮下投与。^ａ参加者は、最後の試験薬の投与終了後７２時間入院した。

【図7C】再発性又は難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者における第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験のコホートＥ及びＦの投与スケジュール及び投与レベルの概略図である。Ｄ＝日；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＩＶ＝静脈内投与；ＳＣ＝皮下投与。^ａ参加者は、最後の試験薬の投与終了後７２時間入院した。

【図8A】ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ（ＣＲＣにおける部分母集団の同定及び標的化）フェーズＩｂ／ＩＩ研究における高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）転移性結腸直腸がん（ＣＲＣ）コホートの患者に対するアテゾリズマブ＋チラゴルマブ＋ベバシズマブ治療群の研究デザインの概略図である。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｂｅｖ＝ベバシズマブ；Ｃ＝サイクル；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＭＳＩ－Ｈ＝高頻度マイクロサテライト不安定性；ＮＧＳ＝次世代シーケンシング；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；Ｑ６Ｗ＝６週間ごと；Ｑ１２Ｗ＝１２週間ごと；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【図8B】ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ（ＣＲＣの部分母集団の同定及び標的化）フェーズＩｂ／ＩＩ研究におけるＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣコホートの患者に対するアテゾリズマブ＋チラゴルマブ治療群の研究デザインの概略図である。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｂｅｖ＝ベバシズマブ；Ｃ＝サイクル；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＭＳＩ－Ｈ＝高頻度マイクロサテライト不安定性；ＮＧＳ＝次世代シーケンシング；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと；Ｑ６Ｗ＝６週間ごと；Ｑ１２Ｗ＝１２週間ごと；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明は、がん、例えば食道がん、黒色腫、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患及び結腸直腸がんを治療するための治療方法及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗プログラム死－１（ＰＤ－１）抗体）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む免疫療法ががんの治療に有用であり得るという発見に基づく。そのような組み合わせ及び／又は投与レジメンを含む組成物、使用及びキットも本明細書で提供される。

【0036】

Ｉ．定義
以下の略語が本明細書で使用される：

【0037】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメータに対する「約」の言及は、その値又はパラメータそれ自体に向けられる態様を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」との記載には「Ｘ」の記載が含まれる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「臨床応答を達成する」とは、疾患（例えば、がん、例えば食道がん）を治療することを意図した１つ以上の薬剤による治療中又は治療後に（例えば、１つ以上の薬剤を含む投与レジメン中又は投与レジメン後に、例えば、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメン中又は投与レジメン後に）、患者又は患者集団において疾患に対する治療有効性の１つ以上の指標を達成することを指し、改善は治療に起因する。治療有効性の指標は、例えば、無増悪生存期間（ＰＦＳ）（例えば、ＰＦＳの目標持続時間以上であるＰＦＳの持続時間）；全生存期間（ＯＳ）（例えば、ＯＳの目標持続時間以上であるＯＳの持続時間）；部分寛解（ＰＲ）；完全寛解（ＣＲ）；１つ以上の標的病変の最長径の和（ＳＬＤ）の減少；目標ｐＲＲ以上である患者集団における病理学的奏効率（ｐＲＲ）；目標ＯＲＲ以上である患者集団における全奏効率（ＯＲＲ）；目標ＤＯＲ以上である患者における応答持続時間（ＤＯＲ）；目標ＤＯＲ以上である患者集団における中央値ＤＯＲ；又は標的ＤＣＲ以上である患者集団における疾患制御率（ＤＣＲ）であり得る。場合によっては、治療有効性の指標は、コンパレータ集団（例えば、研究のコンパレータアーム）と比較した改善、例えば、コンパレータアームにおけるＰＦＳの持続期間以上であるＰＦＳの持続期間；コンパレータアームにおけるＯＳの持続時間以上であるＯＳの持続時間；コンパレータアームと比較してより高い割合の患者がＰＲ又はＣＲを達成する；コンパレータアームにおける腫瘍のＳＬＤの減少と比較して、１つ以上の標的病変のＳＬＤのより大きな減少；コンパレータアームのｐＲＲ以上である患者集団のｐＲＲ；コンパレータアームのＯＲＲ以上である患者集団のＯＲＲ；比較ＤＯＲ以上である患者のＤＯＲ；コンパレータアームにおいてＤＯＲ以上である患者の集団における中央値ＤＯＲ；又はコンパレータアームにおいてＤＣＲ以上である患者集団におけるＤＣＲである。

【0039】

本明細書で使用される「コンパレータ」又は「コンパレータアーム」という用語は、研究、例えば臨床治験における治療又は治療群の比較の基礎として使用される参照（例えば、患者の参照集団）を指す。例えば、コンパレータアームは、臨床治験における対照アームであり得る。コンパレータアームは、１つ以上の以前に承認された治療又は市販の製品などの対照治療を受けた患者の集団を含み得る。

【0040】

本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３１のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有しないプロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。

【0041】

本明細書で使用される場合、「チラゴルマブ」は、ＴＩＧＩＴに結合し、配列番号３３の重鎖配列及び配列番号３４の軽鎖配列を含む、Ｏｐｅｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＯＭＴ）ラットに由来する完全ヒトＩｇＧ１／カッパＭＡｂである。チラゴルマブは、Ｆｃドメインに２つのＮ結合型グリコシル化部位（Ｎ３０６）を含む。チラゴルマブはまた、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（医薬物質の国際一般名），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１７，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊｕｌｙ ７，２０１７に記載されている（３４３頁参照）。

【0042】

「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体又はその抗原結合断片若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能不全状態（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）から抗原刺激への機能的応答を回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断し得る。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲを介したシグナル伝達を遮断し得る。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書中に記載される特定の方法又は使用における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすことなく、又は最小限に影響を及ぼす、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用又はＰＶＲＬ２相互作用の１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一態様では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に結合するＴＩＧＩＴは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴの間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を増強している（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く（例えば、ドムバナリマブ（ｄｏｍｖａｎａｌｉｍａｂ）、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ ８３７４、又はＣＯＭ９０２）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体はＩｇＧ １クラスの抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８）である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体（例えば、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２）である。一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。

【0043】

「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞死滅）を復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストを含む 好ましい態様において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。

【0044】

「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１などの１つ又は複数のその結合パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は干渉する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ０４１であり得、いくつかの例では経口投与され得る。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３及びＪＳ－００３が挙げられる。好ましい態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。

【0045】

「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２などの１つ又は複数のその結合パートナーとの相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナー農地の１つ以上に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合拮アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１に結合する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはプロルゴリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはカンレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはシンチリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはチスレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはトリパリマブである。他のさらなる例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４及びＬＢＬ－００６が挙げられる。

【0046】

「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１等の１つ以上の結合パートナーのいずれかとの相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのいずれか１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子が挙げられる。一つの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように）、ＰＤ－Ｌ２を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介される、又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。他の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。

【0047】

「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列のヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）（配列番号３２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。更に別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有し得る。ＰＤ－Ｌ１はまた、当技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。

【0048】

カバット番号付けシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域中の残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上記で報告されるＥＵインデックス、）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。

【0049】

本明細書において、「アテゾリズマブ」は、ＰＤ－Ｌ１を結合し、配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含むＦｃ操作され、ヒト化された非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵナンバリングを使用して重鎖上の２９７位に単一のアミノ酸置換（アスパラギンをアラニンへ）（Ｎ２９７Ａ）を含み、Ｆｃ受容体への最小限の結合を有する非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（医薬物質の国際一般名），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ １６，２０１５にも記載されている（４８５頁参照）。

【0050】

「がん」という用語は、身体の一部における異常細胞の制御されない分裂によって引き起こされる疾患を指す。一例では、がんは食道がんである。がんは、局所進行性又は転移性であり得る。いくつかの例では、がんは局所進行性である。他の例では、がんは転移性である。いくつかの例では、がんは切除不能であり得る（例えば、切除不能な局所進行がん又は転移性がん）。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がんのより具体的な例には、食道がん（例えば、扁平上皮癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、腺癌（例えば、食道腺癌（ＥＡＣ））、又は神経内分泌組織病理学を有する食道がん（例えば、食道神経内分泌がん（ＥＮＥＣ））が含まれるが、これらに限定されない。更なる例としては、転移性食道がん（例えば、転移性ＥＳＣＣ、転移性ＥＡＣ又は転移性ＥＮＥＣ）が挙げられる。一例では、がんは結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。本明細書で使用される場合、「結腸直腸がん」、「ＣＲＣ」、「結腸がん」又は「腸がん」という用語は、大腸、例えば結腸又は直腸から発生するがん（例えば、結腸直腸腺腫様がん腫）を指す。場合によっては、ＣＲＣは転移性である。場合によっては、ＣＲＣは高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）（ＭＳＩ－Ｈ）（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）である。がんの他の例としては、限定されないが、成熟Ｂ細胞がん等の血液がん、例えばホジキンリンパ腫を除くが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられ、これらは再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒターの形質転換であり得る。また、がんの他の具体例としては、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換ＦＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）、形質転換ＭＺＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、形質転換ＬＬ、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾性辺縁層リンパ腫、毛様細胞性白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能、脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、毛様細胞性白血病バリアント、Ｈ鎖病、αＨ鎖病、γＨ鎖病、μＨ鎖病、形質細胞骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の辺縁層リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁層リンパ腫、小児結節性辺縁層リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、脚型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球型リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：分類不能であり、ＤＬＢＣＬとキットリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、分類不能であり、ＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫。更に、がんの例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はＢ細胞リンパ腫を含むリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのようながんの更に特定の例は、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）を含むが、これらに限定されない。

【0051】

「Ｂ細胞増殖性障害」又は「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む疾患を指す。いくつかの例では、Ｂ細胞増殖性疾患は、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒター形質転換）、ＭＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又はＰＭＬＢＣＬを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。別の実施形態では、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等の白血病である。１つの実施形態では、Ｂ細胞増殖性疾患は、再発性及び／又は難治性ＦＬである。

【0052】

「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。

【0053】

本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍又はその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当技術分野において公知である、及び／又は本明細書に記載されている方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。

【0054】

本明細書で使用されるように、「マイクロサテライト不安定性状態」又は「ＭＳＩ状態」は、患者の腫瘍組織におけるマイクロサテライトの安定性の特徴付けを意味する。患者の腫瘍組織は、「高頻度マイクロサテライト不安定性」（「ＭＳＩ－Ｈ」）又は「マイクロサテライト安定性」（「ＭＳＳ」）として特徴付けられ得る。ＭＳＩ状態は、例えば、ＭＳＩ分析システム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）のようなＰＣＲベースの手法を使用して評価することができ、これは、ＭＳＩを検出するための５つの擬単形性モノヌクレオチドリピート（ＢＡＴ－２５、ＢＡＴ－２６、ＮＲ－２１、ＮＲ－２４、及びＭＯＮＯ－２７）、及び正常試料と腫瘍試料間の同一性を確認するための２つのペンタヌクレオチド座（ＰｅｎｔａＣ及びＰｅｎｄａＤ）を含む。各マイクロサテライト座の塩基の大きさは、例えば、ゲル電気泳動によって決定することができ、２つ以上のモノヌクレオチド座が生殖細胞ＤＮＡと比較して長さが異なる場合、腫瘍はＭＳＩ－Ｈと指定されることがある。例えば、Ｌｅ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ３７２：２５０９－２５２０，２０１５を参照されたい。ＭＳＩの状態はまた、例えば、次世代シーケンシング（例えば、血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ ＮＧＳアッセイ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、又はそれらの組み合わせを使用することによって評価され得る。他の実施形態では、患者は、低レベルのマイクロサテライト不安定性（例えば、ＭＳＳ）を有し得る。

【0055】

「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及び排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。

【0056】

本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。

【0057】

「難治性疾患」は、少なくとも一次治療に対して完全寛解が起こらない疾患、特にＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、例えば、形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ）及びＦＬグレード１、２、３ａ又は３ｂ）として定義される。１つの実施形態では、難治性ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、難治性ＮＨＬ）は、事前治療に対する応答がないこと、又は事前治療の６ヶ月以内に再発することと定義される。一実施形態では、難治性ＮＨＬは、以下のうちの１つ以上によって特徴付けられる：一次療法に対する最良効果としての進行性疾患（ＰＤ）；少なくとも１つの第１選択療法（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えば抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ又はオビヌツズマブを含む抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つ）後の最良効果としての安定疾患（ＳＤ）；最良効果としての部分寛解（ＰＲ）；及び部分寛解後の生検で証明された残存疾患又は疾患の進行。「再発した疾患」は、一次治療に対して完全寛解が起こり、続いて疾患（例えば、ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ）が再発する疾患、特にＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、例えば、形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ）及びＦＬグレード１、２、３ａ又は３ｂ）として定義される。１つの実施形態では、ＮＨＬ再発は生検によって証明される。一実施形態では、患者は、少なくとも１つの事前の全身治療レジメン（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えば抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ又はオビヌツズマブを含む抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つ）後に再発したか、又はそれに応答しなかった。一実施形態では、患者は、少なくとも２つの事前の全身治療レジメン（例えば、抗ＣＤ２０抗体、例えば抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ又はオビヌツズマブを含む抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つ）後に再発したか、又はそれに応答しなかった。

【0058】

本明細書で使用される場合、「治療すること」は、有効量の治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ）による有効ながん治療を含む。本明細書における治療には、特に、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、非転移性がん療法（例えば、局所進行性がん治療）及び転移性がん療法が含まれる。治療は、第一選択治療（例えば、患者は以前に治療されていない可能性がある、又は事前の全身療法を受けたことがない）又は第二選択治療若しくはそれ以降の治療であり得る。

【0059】

本明細書において、「有効量」とは、治療結果を達成する治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ））の量を指す。いくつかの例において、治療剤又は治療剤の組み合わせの有効量は、改善された病理学的奏効率（ＰＲＲ）、改善された全奏効率（ＯＲＲ）、改善された疾患制御率（ＤＣＲ）、完全寛解（ＣＲ）、病理学的完全奏効率（ｐＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、改善された生存（例えば、無病生存率（ＤＦＳ）及び／又は無増悪生存率（ＰＦＳ）及び／又は全生存率（ＯＳ））及び／又は改善された奏効期間（ＤＯＲ）という臨床評価項目を達成する剤の量又は剤の組み合わせである。

【0060】

本明細書で使用される場合、「完全奏効」及び「ＣＲ」は、全ての標的病巣の消滅を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」は、治療前のベースラインＳＬＤを基準として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。

【0062】

本明細書で使用される場合、「進行性疾患」及び「ＰＤ」は、ベースラインを含む研究の最小合計（最下点）を参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。１つ以上の新しい病変の出現もまた、ＰＤとみなされ得る。

【0063】

本明細書で使用される場合、「安定疾患」及び「ＳＤ」は、最小和を参照として採用して、ＰＲに適格となるのに十分な収縮も、ＰＤに適格となるのに十分な増加も意味しない。

【0064】

本明細書で使用される場合、「疾患制御率」及び「ＤＣＲ」は、ＣＲ、ＰＲ、及び安定疾患（ＳＤ）を達成した進行がん又は転移がんを有する患者の割合を指す。例えば、ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、１２週間以上にわたるＳＤ又はＣＲ若しくはＰＲを有する患者の割合として定義され得る。

【0065】

本明細書で使用される場合、「全奏効率」、「客観的奏効率」及び「ＯＲＲ」は、ＣＲ率とＰＲ率の和を互換的に指す。例えば、客観的奏効は、治験責任医師の評価によって決定され、最初の文書化の４週間後以上の反復評価によって確認される、固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ．１．１によるＣＲ又はＰＲとして定義され得る。別の例では、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、４週間以上離れた２回の連続した機会におけるＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義され得る。

【0066】

本明細書で使用される場合、「病理学的奏効率」及び「ｐＲＲ」は、例えば手術時に、病理学的完全寛解（ｐＣＲ、例えば、治療された腫瘍床に生存腫瘍が完全に存在しないこと）、病理学的ほぼ完全寛解（ｐｎＣＲ、例えば、治療された腫瘍床の１０％未満が生存腫瘍細胞によって占められる）、及び病理学的部分寛解（ｐＰＲ、例えば、治療された腫瘍床の５０％未満が生存腫瘍細胞によって占められる）を有する患者の割合を互換的に指す。

【0067】

本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」及び「ＰＦＳ」は、その間にがんが悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間の量、及び患者が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。例えば、ＰＦＳは、治験責任医師によって決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って、最初の研究治療から任意の原因からの進行又は死の最初の発生までの時間（どちらが最初に発生するかにかかわらず）として定義され得る。別の例では、ＰＦＳは、治験責任医師によって決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１に従って、研究登録から任意の原因からの進行又は死亡の最初の発生までの時間（いずれが最初に発生するかにかかわらず）として定義され得る。

【0068】

本明細書で使用される場合、「全生存期間」及び「ＯＳ」は、患者がまだ生存している、診断の日又は疾患（例えばがん）の治療の開始日のいずれかからの時間の長さを指す。例えば、ＯＳは、最初の試験治療から任意の原因による死亡までの時間として定義され得る。

【0069】

本明細書で使用される場合、「奏効の期間」及びＤＯＲという用語は、腫瘍応答の記録から疾患の進行又は任意の原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間の長さを指す。例えば、ＤＯＲは、治験責任医師によって判定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による、文書化された客観的奏効の最初の発生から、最初に文書化された疾患進行又は任意の原因による死亡（いずれか早く発生する方）までの時間として定義され得る。

【0070】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、食道がんなどのがんの治療に有用な化合物を指す。化学療法剤の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤（小分子阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ １０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチラミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミンなどの二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤））；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（Ｔａｋｅｄａ）等の小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４、７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重ＨＥＲ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス剤ＩＳ－５１３２（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＲａｆ－１阻害剤；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの非ＨＥＲ標的チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などの多標的チロシンキナーゼ阻害剤；Ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６などのピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチロホスフィン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号明細書）；トリフォスチン（米国特許第５，８０４，３９６号明細書）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などのｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；及びラパマイシン（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）；ジスルフィラム；没食子酸エピガロカテキン；サリノスポラミドＡ；カルフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラジシコール；乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；ＡＧ１４７８、チオテパ及びシトキサン（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α－レダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシンγ１及びカリケアミシンω１）；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡを含む）；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；同様にまた、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、アクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトレビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ドキソルビシン；メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトレリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ－２トキシン、ヴェラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が挙げられる。

【0071】

また、化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（ａ１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン）及びＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が挙げられる。

【0072】

「細胞傷害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、又はさもなければ細胞機能を妨害する）任意の作用物質を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ^２１１、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｂｉ^２１２、Ｐ^３２、Ｐｂ^２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；核酸分解酵素などの酵素及びその断片；並びにその断片及び／又はバリアントを含む、細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにがん代謝の阻害剤から選択され得る。一例では、細胞傷害剤は白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）である。一例では、細胞傷害性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一例では、細胞傷害性剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一例では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一例では、細胞傷害性剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。

【0073】

「患者」又は「対象」という用語は、ヒトの患者又は対象を指す。例えば、患者又は対象は成人であってもよい。

【0074】

「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。一例では、抗体は完全長モノクローナル抗体である。

【0075】

本明細書において使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、その定常領域の化学特性及び抗原特性によって決まる免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。

【0076】

それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分割され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載される。抗体は、抗体と１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。

【0077】

「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。

【0078】

本明細書中の用語「Ｆｃ領域」は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及び変異Ｆｃ領域が含まれる。一態様において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって生成される抗体は、重鎖のＣ末端から１つ又は複数の、特に１つ又は２つの、アミノ酸の翻訳後切断を受けることがある。したがって、全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現によって、宿主細胞によって産生する抗体は、全長重鎖を含んでいてもよく、又は全長重鎖の開裂した変異体を含んでいてもよい。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）及びリジン（Ｋ４４７）である場合にあり得る。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）又はＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）及びリジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもよいし、存在しなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途示されない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）なしで示される。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、更なるＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６及びＫ４４７）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、更なるＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、更なるＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書において別段の指定がない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されているような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。

【0079】

「ネイキッド抗体」は、異種の部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在してもよい。

【0080】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち該集団を構成する個々の抗体が、可能性のある変異体抗体（これらは例えば天然に存在する変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の製造中に生じ、このような変異体は通常少量存在する）を除き、同一であり及び／又は同じエピトープに結合する。様々な決定基（エピトープ）に対する様々な抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするように解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の技術によって作製されてもよい。

【0081】

本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列内で超可変であり、抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを意味する。

【0082】

一般に、抗体は、６つのＣＤＲ：ＶＨに３つ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、ＶＬに３つ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。本明細書における例示的なＣＤＲには、以下が含まれる。
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）及び９６～１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；及び
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）及び９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））。

【0083】

別途指示がない限り、ＣＤＲは、上記Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従い決定される。当業者であれば、ＣＤＲの呼称はまた、上掲のＣｈｏｔｈｉａ、上掲のＭｃＣａｌｌｕｍ、又は任意の他の科学的に認められた命名法に従って決定され得ることを理解するであろう。

【0084】

「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲ及びＦＲ配列は、一般に、ＶＨ（又はＶＬ）において以下の配列で現れる：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。

【0085】

「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上記における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の直鎖状のアミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮形に対応するより少ないアミノ酸又は可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲへの挿入物に対応する追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列の相同領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列とのアライメントによって、所与の抗体について決定することができる。

【0086】

本明細書で使用される場合、「単一特異性」抗体という用語は、同じ抗原の同じエピトープにそれぞれ結合する１つ以上の結合部位を有する抗体を示す。本明細書で使用される「二重特異性」抗体という用語は、抗体が少なくとも２つの異なる抗原、例えば異なる抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに結合する抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）の対によってそれぞれ形成される２つの結合部位に特異的に結合することができることを意味する。このような二重特異性抗体は、１＋１フォーマットである。他の二重特異性抗体フォーマットは、２＋１フォーマット（第１の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位と、第２の抗原又はエピトープに対する１つの結合部位とを含む）、又は２＋２フォーマット（第１の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位と、第２の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位とを含む）である。典型的には、二重特異性抗体は２つの抗原結合部位を含み、これらの各々は異なる抗原に対して特異的である。

【0087】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率」は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、例えば抗体ＳＰ２６３、ＳＰ１４２、２２Ｃ３、又は２８－８を使用してＰＤ－Ｌ１を染色するためのＩＨＣアッセイに関して試料の染色後に、試料中に存在する全ての生存腫瘍細胞に対して任意の強度で部分的又は完全な膜染色（細胞質染色を除く）を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージである。したがって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞画分は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）アッセイを使用して、例えば、式：ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率＝（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数）／（ＰＤ－Ｌ１陽性及びＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の総数）によって計算することができ、腫瘍細胞及び全ての非腫瘍細胞（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞、正常細胞、壊死細胞及びデブリ）のＰＤ－Ｌ１細胞質染色は、評価及びスコアリングから除外される。任意の所与の診断ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を得るために使用することのできる特定のＩＨＣアッセイプロトコール及び／又はスコアリング用語に対応し得ることが理解されるであろう。例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、それぞれＢｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出、ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘ、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出及び増幅、又はＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘを使用して、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８で染色した腫瘍細胞試料から得ることができる。

【0088】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ」は、参照によりその全体が本明細書に援用されるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0089】

本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ ２６３ ＩＨＣアッセイ」は、参照によりその全体が本明細書に援用されるＶｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われる。

【0090】

本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に援用されるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。

【0091】

本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に援用されるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。

【0092】

「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。

【0093】

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」とは、別の治療様式に加えて１つの治療様式、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の投与を含む治療レジメンの投与を指す。したがって、「と組み合わせて」とは、患者への他の治療様式の投与前、投与中、又は投与後の１つの治療様式の投与を指す。

【0094】

１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ治療日に、また必要に応じて１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間ごとに付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。

【0095】

本明細書で使用される場合、「有害事象」又は「ＡＥ」という用語は、医学的処置又は手順に関連すると考えられても考えられなくてもよい医学的処置又は手順の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状又は疾患を指す。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ４．０又はｖ５．０（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）によって定義される「グレード」によって分類することができる。いくつかの態様では、ＡＥは低悪性度ＡＥ、例えばグレード１又はグレード２ＡＥである。グレード１には、無症候性又は軽度の症状を有するＡＥが含まれる。グレード２には、中等度であり、年齢に応じた手段的日常生活動作（例えば、食事の準備、食料品又は衣類の買い物）を制限し、局所的又は非侵襲的介入の必要を示すＡＥが含まれる。他の例では、ＡＥは高グレードＡＥ、例えばグレード３、グレード４、又はグレード５のＡＥである。場合によっては、ＡＥはグレード３又はグレード４ ＡＥである。グレード３には、重篤又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではなく、入院又は長期の入院の必要を示すＡＥが含まれる。グレード４には、生命を脅かす結果を有し、緊急の介入治療の必要を示すＡＥが含まれる。グレード５には、死をもたらし、又は死に関連するＡＥが含まれる。

【0096】

本明細書で使用される場合、「治療関連ＡＥ」という用語は、治療、例えばＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法（例えば、アテゾリズマブ療法）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体療法（例えば、チラゴルマブ治療）の結果として発生したと治験責任医師によって判断されるＡＥを指す。

【0097】

「価数」との用語は、本出願で使用される場合、抗原結合分子内の特定数の結合ドメインの存在を示す。この場合、「二価」、「四価」及び「六価」という用語は、抗原結合分子中のそれぞれ２個の結合ドメイン、４個の結合ドメイン及び６個の結合ドメインの存在を示す。本発明の二重特異性抗体は、少なくとも「二価」であり、「三価」又は「多価」（例えば、「四価」又は「六価」）であってもよい。特定の態様において、本発明の抗体は、２つ以上の結合部位を有し、二重特異性である。すなわち、２個より多い結合部位が存在する場合であっても（すなわち、抗体は三価又は多価である）、抗体は、二重特異性であってもよい。

【0098】

「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部分を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、交差Ｆａｂ断片、直鎖抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、抗体断片から作られる多重特異性抗体、及び単一ドメイン抗体が挙げられる。一部の抗体断片の総説として、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説としては、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）；更には国際公開第９３／１６１８５号；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８５号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。ダイアボディは、二価又は二重特異性であってもよい２つの抗原結合ドメインを含む抗体断片であり、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９－１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部又は一部分又は軽鎖可変ドメインの全部又は一部分を含む抗体断片である。一部の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば米国特許第６２４８５１６号参照）である。これに加え、抗体断片は、ＶＨドメインに特徴的な（すなわち、ＶＬドメインと共に集合させることが可能な）、又はＶＬドメインに特徴的な（すなわち、機能的抗原結合部位にＶＨドメインと共に集合させることが可能な）一本鎖ポリペプチドを含み、それによって、完全長抗体の抗原結合特性を与える。抗体断片は、本明細書に記載される、組換え宿主細胞（例えば、大腸菌又はファージ）による生成、並びにインタクトな抗体のタンパク質分解性消化を含むがこれらに限定されない種々の技術により作製することができる。

【0099】

インタクト抗体のパパイン消化により、２つの同一の抗原結合断片を生じ、これは、それぞれ重鎖及び軽鎖可変ドメインと、更に、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む「Ｆａｂ」断片と呼ばれる。従って、本明細書で使用される場合、「Ｆａｂ断片」との用語は、軽鎖（ＣＬ）のＶＬドメイン及び定常ドメインを含む軽鎖断片と、重鎖のＶＨドメイン及び第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む抗体断片を指す。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインの１又は複数のシステイン残基が遊離チオール基を担持するＦａｂ’断片である。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位（２つのＦａｂ断片）と、Ｆｃ領域の一部とを有するＦ（ａｂ’）_２断片が得られる。

【0100】

「ｃｒｏｓｓ－Ｆａｂ断片」又は「ｘＦａｂ断片」又は「クロスオーバーＦａｂ断片」という用語は、重鎖及び軽鎖の可変領域又は定常領域のいずれかが交換されたＦａｂ断片を指す。クロスオーバーＦａｂ分子の２つの異なる鎖組成物が可能であり、本発明の二重特異性抗体に含まれる。一方で、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖の可変領域は、置き換わっており、すなわち、クロスオーバーＦａｂ分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖定常領域（ＣＨ１）で構成されるペプチド鎖と、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成されるペプチド鎖と、を含む。このクロスオーバーＦａｂ分子は、ＣｒｏｓｓＦａｂ_{（ＶＬＶＨ）}とも呼ばれる。一方、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖の定常領域が置き換わっている場合、クロスオーバーＦａｂ分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）とで構成されるペプチド鎖と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と重鎖定常領域（ＣＨ１）とで構成されるペプチド鎖とを含む。このクロスオーバーＦａｂ分子は、ＣｒｏｓｓＦａｂ_{（ＣＬＣＨ１）}とも呼ばれる。

【0101】

「一本鎖Ｆａｂ断片」又は「ｓｃＦａｂ」は、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドであり、当該抗体ドメイン及び当該リンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向で、以下の順序の１つを有する。（ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、（ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、（ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１、又は（ｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬ。ここで、当該リンカーは、少なくとも３０アミノ酸、好ましくは３２～５０アミノ酸のポリペプチドである。前記一本鎖Ｆａｂ断片は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然のジスルフィド結合を介して安定化されている。これに加え、これらの一本鎖Ｆａｂ分子は、システイン残基の挿入（例えば、Ｋａｂａｔナンバリングによれば、可変重鎖の位置４４及び可変軽鎖の位置１００）による鎖間ジスルフィド結合の生成によって、更に安定化されるであろう。

【0102】

「クロスオーバー一本鎖Ｆａｂ断片」又は「ｘ－ｓｃＦａｂ」は、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドであり、当該抗体ドメイン及び当該リンカーは、Ｎ末端からＣ末端への方向で、以下の順序：（ａ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１及び（ｂ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬの１つを有する。ここで、ＶＨとＶＬは、一緒に、ある抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを形成し、当該リンカーは、少なくとも３０アミノ酸のポリペプチドである。これに加え、これらのｘ－ｓｃＦａｂ分子は、システイン残基の挿入（例えば、Ｋａｂａｔナンバリングによれば、可変重鎖の位置４４及び可変軽鎖の位置１００）による鎖間ジスルフィド結合の生成によって、更に安定化されるであろう。

【0103】

「一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）」は、１０～約２５アミノ酸の短いリンカーペプチドを用いて連結された、抗体の重鎖（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖（Ｖ_Ｌ）の可変領域の融合タンパク質である。リンカーは、通常、可撓性のためにグリシンが豊富であり、溶解度のためにセリン又はスレオニンが豊富であり、Ｖ_ＨのＮ末端とＶ_ＬのＣ末端とを、又はその逆で連結することができる。このタンパク質は、定常領域が除去され、リンカーが導入されているが、元々の抗体の特異性を保持している。ｓｃＦｖ抗体は、例えば、Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０３（１９９１）４６－９６）に記載されている。これに加え、抗体断片は、ＶＨドメインに特徴的な（すなわち、ＶＬドメインと共に集合させることが可能な）、又はＶＬドメインに特徴的な（すなわち、機能的抗原結合部位にＶＨドメインと共に集合させることが可能な）一本鎖ポリペプチドを含み、それによって、完全長抗体の抗原結合特性を与える。

【0104】

「足場抗原結合タンパク質」は、当該技術分野で既知であり、例えば、フィブロネクチン及び設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）は、抗原結合ドメインの代替的な足場として使用されてきた。例えば、Ｇｅｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｓ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １３：２４５－２５５（２００９）ａｎｄ Ｓｔｕｍｐｐ ｅｔ ａｌ．，Ｄａｒｐｉｎｓ：Ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １３：６９５－７０１（２００８）本発明の一態様では、足場抗原結合タンパク質は、ＣＴＬＡ－４（エビボディ）、リポカリン（アンチカリン）、プロテインＡ由来分子、例えば、プロテインＡのＺ－ドメイン（アフィボディ）、Ａ－ドメイン（アビマー／マキシボディ）、血清トランスフェリン（トランスボディ）；設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、抗体軽鎖又は重鎖の可変ドメイン（単一ドメイン抗体、ｓｄＡｂ）、抗体重鎖の可変ドメイン（ナノボディ、ａＶＨ）、Ｖ_ＮＡＲ断片、フィブロネクチン（アドネクチン）、Ｃ型レクチンドメイン（テトラネクチン）；新規抗原受容体ベータ－ラクタマーゼの可変ドメイン（Ｖ_ＮＡＲ断片）、ヒトγ－クリスタリン又はユビキチン（アフィリン分子）；ヒトプロテアーゼ阻害剤のクニッツ型ドメイン、ミクロボディ、例えば、ノッチンファミリー由来のタンパク質、ペプチドアプタマー及びフィブロネクチン（アドネクチン）からなる群から選択される。ＣＴＬＡ－４（細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原４）は、主にＣＤ４＋Ｔ細胞で発現するＣＤ２８ファミリー受容体である。その細胞外ドメインは、可変ドメイン様のＩｇ折りたたみを有する。抗体のＣＤＲに対応するループは、異なる結合特性を与えるために、異種配列と置換されてもよい。異なる結合特異性を有するように操作されたＣＴＬＡ－４分子も、エビボディとして知られている（例えば、米国特許第７１６６６９７号Ｂ１）。エビボディは、抗体（例えば、ドメイン抗体）の単離された可変領域とほぼ同じ大きさである。更なる詳細については、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８（１－２）、３１－４５（２００１）を参照されたい。リポカリンは、ステロイド、ビリン、レチノイド及び脂質等の小さな疎水性分子を運ぶ細胞外タンパク質のファミリーである。リポカリンは、剛性ベータ－シート二次構造を有し、円錐構造の開放端に多くのループがあり、このループは、異なる標的抗原に結合するように操作することができる。アンチカリンは、１６０～１８０アミノ酸のサイズであり、リポカリンに由来する。更なる詳細については、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １４８２：３３７－３５０（２０００）、米国特許第７２５０２９７号及び米国特許第２００７０２２４６３３号を参照されたい。アフィボディは、抗原に結合するように操作することが可能な、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）のプロテインＡに由来する足場である。ドメインは、約５８アミノ酸の３つの螺旋形の束からなる。ライブラリーは、表面残基のランダム化によって作られている。更なる詳細については、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．２００４，１７，４５５－４６２及び欧州特許出願公開第１６４１８１８号明細書を参照されたい。アビマーは、Ａドメイン足場ファミリーに由来する複数ドメインタンパク質である。約３５アミノ酸の天然ドメインは、規定のジスルフィド結合した構造に適合する。多様性は、Ａ－ドメインのファミリーによって示される天然の変動のシャッフリングによって作られる。更なる詳細については、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（１２）、１５５６－１５６１（２００５）及びＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １６（６）、９０９－９１７（２００７年６月）を参照されたい。トランスフェリンは、モノマー血清輸送糖タンパク質である。トランスフェリンは、許容状態の表面ループへのペプチド配列の挿入によって異なる標的抗原に結合するように操作可能である。操作されたトランスフェリン足場の例としては、トランスボディが挙げられる。更なる詳細については、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７４，２４０６６－２４０７３（１９９９）を参照されたい。設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）は、細胞骨格の内在性膜タンパク質の付着に介在するタンパク質のファミリーであるアンキリンに由来する。単一のアンキリンリピートは、２つのアルファらせんとベータ－ターンとからなる３３残基のモチーフである。単一のアンキリンリピートは、各反復の第１のアルファらせん及びベータ－ターンの中の残基をランダム化することによって異なる標的抗原に結合するように操作することができる。その結合界面は、モジュールの数を増やすことによって、増加させることができる（親和性成熟方法）。更なる詳細については、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３２，４８９－５０３（２００３），ＰＮＡＳ １００（４），１７００－１７０５（２００３）及びＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６９，１０１５－１０２８（２００７）及び米国特許第２００４０１３２０２８号を参照されたい。

【0105】

単一ドメイン抗体は、一本の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。第１の単一ドメインは、ラクダ由来の抗体重鎖の可変ドメインに由来した（ナノボディ又はＶ_ＨＨ断片）。更に、単一ドメイン抗体という用語は、自律的なヒト重鎖可変ドメイン（ａＶＨ）又はサメ由来Ｖ_ＮＡＲ断片を含む。フィブロネクチンは、抗原に結合するように操作可能な足場である。アドネクチンは、ヒトフィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）の１５反復単位の１０番目のドメインの天然アミノ酸配列を有する骨格からなる。β－サンドイッチの片方の端にある３つのループを、アドネクチンが目的の治療標的を特異的に認識することができるように操作することができる。更なる詳細については、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１８，４３５－４４４（２００５）、米国特許出願公開第２００８０１３９７９１号、国際公開第２００５０５６７６４号及び米国特許第６８１８４１８号を参照されたい。ペプチドアプタマーは、定常足場タンパク質、典型的には、活性部位に挿入される拘束された可変ペプチドループを含むチオレドキシン（ＴｒｘＡ）からなるコンビナトリアル認識分子である。更なる詳細については、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．５，７８３－７９７（２００５）を参照されたい。ミクロボディは、３～４のシステイン架橋を含む、２５～５０アミノ酸長の天然に存在する微小タンパク質に由来し、微小タンパク質の例としては、ＫａｌａｔａＢＩ、コノトキシン及びノッチンが挙げられる。ミクロタンパク質は、ミクロタンパク質の全体的な折りたたみに影響を与えることなく、２５アミノ酸までを含むように操作することができるループを有する。操作されたノッチンドメインの更なる詳細については、国際公開第２００８０９８７９６号を参照されたい。

【0106】

「ＰＤ１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体」、「ＰＤ１及びＬＡＧ３に特異的に結合する二重特異性抗体」、「ＰＤ１及びＬＡＧ３に特異的な二重特異性抗原結合分子」又は「抗ＰＤ１／抗ＬＡＧ３抗体」は、本明細書で相互に置き換え可能に使用され、ＰＤ１及びＬＡＧ３に、抗体がＰＤ１及びＬＡＧ３を標的とする際に診断及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性で結合することが可能な二重特異性抗体を指す。

【0107】

「ＰＤ－１」という用語は、プログラム細胞死タンパク質１としても知られ、１９９２年に最初に記述された２８８アミノ酸のＩ型膜タンパク質である（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１１（１９９２），３８８７－３８９５）。ＰＤ－１は、Ｔ細胞制御因子の伸長したＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーのメンバーであり、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）を有する。このタンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインと、その後に膜貫通領域と、細胞内尾部とを含む。細胞内尾部は、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ中に位置する２つのリン酸化部位を含み、ＰＤ－１がＴＣＲシグナルを負の方向に制御することを示唆している。このことは、リガンド結合の際の、ＰＤ－１の細胞質尾部に対するＳＨＰ－１及びＳＨＰ－２ホスファターゼの結合に一致している。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞では発現しないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が介在する活性化に従ってアップレギュレーションされ、活性化したＴ細胞及び疲弊したＴ細胞の両方で観察される（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８（１９９６）、７６５－７７２）。これらの疲弊したＴ細胞は、機能不全の表現型を有し、適切に応答することができない。ＰＤ－１は、比較的広い発現パターンを有するが、その最も重要な役割は、Ｔ細胞に対する共阻害受容体としての役割であろう（Ｃｈｉｎａｉ ｅｔ ａｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３６（２０１５）、５８７－５９５）。したがって、現在の治療手法は、Ｔ細胞応答を向上させるために、ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用をブロックすることに集中している。「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ－１」、「ＰＤ－１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ－１」及び「ｈＰＤ－１」という用語は、相互に置き換え可能に使用することができ、ヒトＰＤ－１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、ＰＤ－１と共通の少なくとも１つのエピトープを有するアナログを含む。ヒトＰＤ１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）寄託番号Ｑ１５１１６（配列番号５５）に示される。

【0108】

「ＬＡＧ３」又は「Ｌａｇ－３」又は「リンパ球活性化遺伝子－３」又は「ＣＤ２２３」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、哺乳動物、例えば、霊長類（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）を含め、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＬＡＧ３を指す。この用語は、「全長」の未処理のＬＡＧ３と、細胞の処理から生じるＬＡＧ３の任意の形態を包含する。この用語は、ＬＡＧ３の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。好ましい一実施形態において、「ＬＡＧ３」という用語は、ヒトＬＡＧ３を指す。例示的に処理された（シグナル配列を含まない）ＬＡＧ３のアミノ酸配列を配列番号５６に示す。例示的な細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＬＡＧ３のアミノ酸配列を配列番号５７に示す。

【0109】

「抗ＬＡＧ３抗体」及び「ＬＡＧ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＬＡＧ３を標的化する際の診断及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＬＡＧ３に結合することができる抗体を指す。一態様において、無関係な非ＬＡＧ３タンパク質に対する抗ＬＡＧ３抗体の結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＬＡＧ３に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＬＡＧ３に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、異なる種由来のＬＡＧ３間で保存されているＬＡＧ３のエピトープに結合する。好ましい一実施形態では、「抗ＬＡＧ３抗体」、「ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体」及び「ヒトＬＡＧ３に結合する抗体」は、結合アフィニティＫ_Ｄ値が１．０×１０^－８ｍｏｌ／Ｌ以下、一実施形態では、Ｋ_Ｄ値が１．０×１０^－９ｍｏｌ／Ｌ以下、一実施形態では、Ｋ_Ｄ値が１．０×１０^－９ｍｏｌ／Ｌ～１．０×１０^－１３ｍｏｌ／Ｌである、ヒトＬＡＧ３抗原又はその細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に特異的に結合する抗体を指す。この観点で、結合親和性は、標準的な結合アッセイ、例えば、表面プラズモン共鳴法（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）、ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を用いて、例えば、ＬＡＧ３細胞外ドメインを用いて決定される。「抗ＬＡＧ３抗体」という用語は、ＬＡＧ３及び第２の抗原に結合することが可能な二重特異性抗体も包含する。

【0110】

ノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号；米国特許第７，６９５，９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１）に記載されている。一般に、この方法は、突起部（「ノブ」）を第１のポリペプチドの界面に導入し、対応する空洞部）「ホール」）を第２のポリペプチドの界面に導入し、これによって、突起部が空洞部内に位置付けられ、それによりヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げることを伴う。突起は、第１のポリペプチドの接触面からの小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えばチロシン又はトリプトファン）で置き換えることによって構築される。大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニン又はスレオニン）で置き換えることにより、突起と同じ又は同様の大きさの相補的な空洞が第２のポリペプチドの接触面に作られる。突起及び空洞は、例えば部位特異的変異導入又はペプチド合成によって、ポリペプチドをコードする核酸を変化させることにより作製することができる。具体的な実施形態では、ノブ修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗを含み、ホール修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの他の１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。更に具体的な実施形態では、ノブ修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃを更に含み、ホール修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃを更に含む。これら２つのシステイン残基の導入によってＦｃ領域の２つのサブユニット間にジスルフィド架橋が形成され、それにより二量体を更に安定化させる（Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５（２００１））。

【0111】

「エフェクター機能」という用語は、抗体のアイソタイプによって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、サイトカイン分泌、抗原提示細胞によるイムノコンジュゲート媒介性抗原取り込み、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、及びＢ細胞活性化が含まれる。

【0112】

「活性化Ｆｃ受容体」は、抗体のＦｃ領域による関与に続いて、受容体保有細胞を刺激してエフェクター機能を実行するシグナル伝達事象を誘発するＦｃ受容体である。活性化Ｆｃ受容体には、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２）、及びＦｃαＲＩ（ＣＤ８９）が含まれる。特定の活性化Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃγＲＩＩＩａである（ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ０８６３７、バージョン１４１参照）。

【0113】

「ペプチドリンカー」という用語は、１つ以上のアミノ酸、典型的には、約２～２０のアミノ酸を含むペプチドを指す。ペプチドリンカーは当技術分野において既知のものであっても、本願明細書に記載されているものであってもよい。適切な非免疫原性リンカーペプチドは、例えば、（Ｇ_４Ｓ）_ｎ、（ＳＧ_４）_ｎ又はＧ_４（ＳＧ_４）_ｎペプチドリンカーであり、式中、「ｎ」は一般に１～１０、典型的には２～４、特に２の数、すなわち、ＧＧＧＧＳ（配列番号５８）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５９）、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号６０）及びＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号６１）からなる群から選択されるペプチドであるが、配列ＧＳＰＧＳＳＳＳＧＳ（配列番号６２）、（Ｇ４Ｓ）_３（配列番号６３）、（Ｇ４Ｓ）_４（配列番号６４）、ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号６５）、ＧＳＧＳＧＮＧＳ（配列番号６６）、ＧＧＳＧＳＧＳＧ（配列番号６７）、ＧＧＳＧＳＧ（配列番号６８）、ＧＧＳＧ（配列番号６９）、ＧＧＳＧＮＧＳＧ（配列番号７０）、ＧＧＮＧＳＧＳＧ（配列番号７１）及びＧＧＮＧＳＧ（配列番号７２）も含む。特に興味深いペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）（配列番号５８）、（Ｇ_４Ｓ）_２又はＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５９）、（Ｇ４Ｓ）_３（配列番号６３）及び（Ｇ_４Ｓ）_４（配列番号６５）、より具体的には（Ｇ_４Ｓ）_２又はＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号５９）である。

【0114】

「～に融合している」又は「～に連結されている」とは、成分（例えば、抗原結合ドメイン及びＦｃドメイン）が、ペプチド結合によって直接的に、又は１つ以上のペプチドリンカーを介して連結されていることを意味する。

【0115】

「表面抗原分類３」又は「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ３（例えば、プロセシングされていない、若しくは修飾されていないＣＤ３ε又はＣＤ３γ）、並びに細胞内のプロセシングから得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。

【0116】

「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、ＣＤ２０の標的化において該抗体が診断剤及び／又は治療剤として有用であるような十分な親和性で、ＣＤ２０に結合可能である抗体を指す。一実施形態では、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、ＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＣＤ２０に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はリツキシマブである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はオビヌツズマブである。

【0117】

本明細書で使用される場合、「リツキシマブ」又は「ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）」という用語は、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ ７７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２，１９９７，ｐ．９９）又はＣＡＳ登録番号１７４７２２－３１－７を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を指す。

【0118】

本明細書で使用される場合、「オビヌツズマブ」又は「ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）」という用語は、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ ９９（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２，２００８，ｐ．３９６）、Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ）Ｌｉｓｔ １０８（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．４，２０１２，ｐ．４５３）、又はＣＡＳ登録番号９４９１４２－５０－１を有する抗ＣＤ２０抗体（例えば、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）を指す。

【0119】

本明細書で使用される場合、「表面抗原分類２０」又は「ＣＤ２０」という用語は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯動物（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源に由来する任意の天然ＣＤ２０を指す。この用語は、「全長」の、未処理ＣＤ２０、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ２０の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ２０は、例えば、ヒトＣＤ２０タンパク質（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６８７６９．２及びＮＰ＿６９０６０５．１、参照）を含み、これは、例えば、２９７アミノ酸長であり、例えば、５’ ＵＴＲの一部を欠くバリアントｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０２１９５０．３、参照）、又はより長い変異型ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿１５２８６６．２、参照）から産生され得る。

【0120】

「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体」、「二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体」という用語は、モスネツズマブを指す。

【0121】

本明細書で使用される場合、「モスネツズマブ」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を指す。

【0122】

「ＶＥＧＦアンタゴニスト」又は「ＶＥＧＦ特異的アンタゴニスト」という用語は、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減させるか、又はＶＥＧＦの生物学的活性（１つ以上のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦ結合、ＶＥＧＦシグナル伝達、及びＶＥＧＦ媒介性血管新生、並びに内皮細胞生存又は増殖を含むが、これらに限定されない）を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子を指す。例えば、ＶＥＧＦの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合型ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、その効果を発揮し得る。このようなアンタゴニストは、本明細書では「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とも称される。本発明の方法に有用なＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって１つ以上の受容体への結合を封じる、受容体分子及び誘導体、融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、及びＶＥＧＦ_１２１－ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニストバリアント、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的な低分子ＲＮＡ、ＶＥＧＦを標的とするリボザイム、ＶＥＧＦに対するペプチボディ、及びＶＥＧＦアプタマーが挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体、及びその抗原結合断片、並びにＶＥＧＦＲに結合し、それによってＶＥＧＦの生物学的活性（例えば、ＶＥＧＦのシグナル伝達）を遮断、阻害、抑止、低減、若しくは妨害する誘導体、又は融合タンパク質が挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦ生物学的活性を、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる非ペプチド低分子が挙げられる。したがって、「ＶＥＧＦ生物学的活性」という用語は、具体的にはＶＥＧＦのＶＥＧＦ媒介生物学的活性を含む。特定の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベル又は生物学的活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上低減させる、又は阻害する。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８－１０９）、ＶＥＧＦ（１－１０９）、又はＶＥＧＦ_１６５である。

【0123】

本明細書で使用される場合、ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連する分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連する分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、及びジブ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ－０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ２）、及びＵＳ２００１／０２３６３８８に開示されている二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ）、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ－１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、並びに非ペプチド低分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、及びチボザニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ又はアキシチニブなどのマルチ標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤）を含むチロシンキナーゼ阻害剤であり得る。

【0124】

「抗ＶＥＧＦ抗体」とは、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。特定の実施形態では、抗体は、ＶＥＧＦに対して十分に高い結合親和性を有し、例えば、抗体は、１００ｎＭ及び１ｐＭのＫＤ値でｈＶＥＧＦに結合し得る。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴系アッセイ（ＰＣＴ出願公開の国際公開第２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）アッセイなど）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び競合アッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））によって決定され得る。

【0125】

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患又は症状を標的とし、かつそれを妨害する際に治療剤として使用され得る。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイに供され得る。そのようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体に対する標的抗原及び意図される使用に依存する。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ、腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、国際公開第８９／０６６９２号に記載のもの）、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害性（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）、並びにアゴニスト活性又は造血アッセイ（国際公開第９５／２７０６２号を参照）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ－Ｂ又はＶＥＧＦ－Ｃ等の他のＶＥＧＦホモログにも、ＰＩＧＦ、ＰＤＧＦ、又はｂＦＧＦ等の他の成長因子にも結合しない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって産生される、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、限定されないが、ベバシズマブ（ＢＶ；アバスチン（登録商標））として公知の抗体を含む、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って作製された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。

【0126】

「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」又は「アバスチン（登録商標）」としても公知の抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」は、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、その開示全体が参照により本明細書に明示的に援用される、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号明細書に更に記載される。

【0127】

ＩＩ．食道がんの治療方法及び組成物
Ａ．臨床応答を達成する方法
一態様では、転移性食道がんを有する対象において臨床応答を達成する方法であって、臨床応答を達成するのに有効な量のチラゴルマブ及びアテゾリズマブを対象に投与する工程を含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される。いくつかの実施形態では、転移性食道がんは、扁平上皮癌、腺癌、又は神経内分泌組織病理学を有する食道がんである。

【0128】

いくつかの態様では、臨床応答が少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも１年間及び１ヶ月間、少なくとも１年間及び２ヶ月間、少なくとも１年間及び３ヶ月間、少なくとも１年間及び４ヶ月間、少なくとも１年間及び５ヶ月間、少なくとも１年間及び６ヶ月間、少なくとも１年間及び７ヶ月間、少なくとも１年間及び８ヶ月間、少なくとも１年間及び９ヶ月間、少なくとも１年間及び１０ヶ月間、少なくとも１年間及び１１ヶ月間、少なくとも２年間、少なくとも２年間及び１ヶ月間、少なくとも２年間及び２ヶ月間、少なくとも２年間及び３ヶ月間、少なくとも２年間及び４ヶ月間、少なくとも２年間及び５ヶ月間、少なくとも２年間及び６ヶ月間、少なくとも２年間及び７ヶ月間、少なくとも２年間及び８ヶ月間、少なくとも２年間及び９ヶ月間、少なくとも２年間及び１０ヶ月間、少なくとも２年間及び１１ヶ月間、少なくとも３年間、少なくとも３．５年間、少なくとも４年間、少なくとも４．５年間、少なくとも５年間、少なくとも５．５年間、少なくとも６年間、少なくとも６．５年間、少なくとも７年間、少なくとも７．５年間、少なくとも８年間、少なくとも８．５年間、少なくとも９年間、少なくとも９．５年間、少なくとも１０年間、又は１０年超維持される（例えば、臨床応答が１～２ヶ月間、２～４ヶ月間、４～６ヶ月間、６～８ヶ月間、８～１０ヶ月間、１０～１２ヶ月間、１年～１．５年間、１．５年～２年間、２年～２．５年間、２．５年～３年間、３年～３．５年間、３．５年～４年間、４年～４．５年間、４．５年～５年間、５年～６年間、６年～７年間、７年～８年間、８年～９年間又は９年～１０年間維持される）。例えば、いくつかの態様では、臨床応答が、１ヶ月～１０年、６ヶ月～５年、１年～４年、１年～３年又は１年～２年にわたって維持される。

【0129】

いくつかの態様では、臨床応答は少なくとも１年間維持される。いくつかの態様では、臨床応答は少なくとも２年間維持される。

【0130】

ｉ．臨床応答
いくつかの態様では、臨床応答は無増悪生存期間（ＰＦＳ）である。ＰＦＳは、対象のがん（例えば、転移性食道がん）が悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、対象が完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、又は安定疾患を経験した時間量を含み得る。

【0131】

いくつかの態様では、臨床応答は部分寛解（ＰＲ）である。ＰＲは、治療前のベースラインＳＬＤを参照として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％の減少を指す。

【0132】

いくつかの態様では、臨床応答は完全寛解（ＣＲ）である。ＣＲは、全ての標的病変の消失を指す。

【0133】

いくつかの態様では、臨床応答は、１つ以上の標的病変（例えば、転移性食道がん腫瘍）の最長径の和（ＳＬＤ）における低下である。いくつかの態様では、ＳＬＤは、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％減少するか、又は、ＳＬＤが、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの投与中又は投与後に１００％（例えば、標的病変が消失する）減少する（例えば、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの投与前に行われた測定と比較して減少する）。いくつかの態様では、ＳＬＤは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％減少するか、又はＳＬＤが、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの投与中又は投与後に約１００％低下する（例えば、標的病変が消失する）。いくつかの態様では、ＳＬＤは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの投与中又は投与後に、１％～５％、５％～１０％、１０％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、４５％～５０％、５０％～５５％、５５％～６０％、６０％～６５％、６５％～７０％、７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、又は９５％～１００％減少する。場合によっては、ＳＬＤは、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの投与前に行われた測定と比較して減少する。場合によっては、臨床応答は、コンパレータアームのＳＬＤと比較した１つ以上の標的病変のＳＬＤの減少であり得る。

【0134】

ｉｉ．事前治療
いくつかの実施形態では、対象は、がん（例えば、食道がん、例えば、転移性食道がん）に対する抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）で以前に治療されていない。いくつかの実施形態では、対象は、がん（例えば、食道がん、例えば、転移性食道がん）に対する抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）による事前の治療を受けている。場合によっては、対象は、少なくとも１ラインの事前治療を受けている。いくつかの例では、対象は、がん（例えば、食道がん）に対する２つ以上の事前の抗がん療法を受けている。いくつかの例では、対象は、がん（例えば、食道がん）に対する３つ以上の事前の抗がん療法を受けている。場合によっては、対象は、２ラインの事前治療を受けている。いくつかの例では、対象は３ラインの事前治療を受けている。場合によっては、対象は、４ラインの事前治療を受けている。いくつかの例において、対象は、４ラインを超える事前治療を受けている。いくつかの例では、対象は、事前の抗がん療法による治療中又は治療後に疾患進行を経験した。いくつかの例では、事前治療は、化学療法、外科手術、及び／又は放射線療法である。

【0135】

いくつかの例では、対象は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与する少なくとも１ヶ月以内（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体との投与の２ヶ月前以内、３ヶ月前以内、４ヶ月前以内、６ヶ月前以内、１年前、２年前、３年前、４年前、５年前、又は１０年前）に事前全身治療（例えば、治癒目的の事前全身治療、例えば化学療法）を受けたことがない。いくつかの例では、対象は化学療法未経験である。いくつかの例では、対象は事前の免疫療法を受けていない。

【0136】

ｉｉｉ．治療関連有害事象の欠如
いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクル中又はその後に治療関連有害事象（ＡＥ）（例えば、グレード１、グレード２、グレード３又はグレード４の治療関連有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの期間中又はその後に、治療関連のグレード１又はグレード２の有害事象を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１つ以上の投与サイクルの期間中又はその後において、治療に関連するグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない。治療関連有害事象としては、例えば、チラゴルマブ関連有害事象及び／又はアテゾリズマブ関連有害事象が挙げられる。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０に従い格付けされる。

【0137】

有害事象（例えば、有害事象が治療関連であるかどうかの判定）の因果関係は、以下の指針に基づき得る。
・事象の開始と研究薬の開始との時間的関係
・特に用量減少、試験薬の中止、又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を考慮した事象の経過。
・事象と研究薬又は同様の治療との既知の関連
・研究中の疾患との事象の既知の関連
・対象における危険因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用。
・事象の発生に関連することが知られている非治療関連因子の存在

【0138】

一般に、有害事象の発症と試験薬の投与との間に妥当な時間的関係があり、有害事象が対象の臨床状態、併発疾患又は併用療法によって容易に説明できない場合、有害事象は試験薬（例えば、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブ）に起因し得、及び／又は有害事象が試験薬に対する既知の応答パターンに従う；及び／又は有害事象は、試験薬物の中止又は用量減少時に減弱又は消失し、適用可能であれば、再チャレンジ時に再出現する。

【0139】

有害事象が試験薬以外の病因（例えば、既存の病状、基礎疾患、併発疾患、又は併用薬）を有する、及び／又は有害事象が、試験薬の投与との妥当と思われる時間的な関係を有さない（例えば、試験薬の初回投与の２日後に診断されたがん）という証拠が存在する場合、有害事象は治療に関連しないと特定され得る。

【0140】

作用機序、類似のチェックポイント阻害剤の既知の効果、及び非臨床データに基づいて、チラゴルマブにはいくつかの潜在的なリスクが存在する。ＴＩＧＩＴのアンタゴニストとして、チラゴルマブは、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の増殖、生存、及び機能を増強すると予想される。したがって、チラゴルマブは、自己免疫性炎症（免疫媒介性有害事象としても記載される）のリスクを高める可能性がある。更に、チラゴルマブのインタクトなＦｃエフェクター機能のために、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を介したリンパ球減少症は理論上のリスクである。チラゴルマブ（ｉｔａｇｏｌｕｍａｂ）に関連する特定の有害事象には、点滴関連反応（ＩＲＲ）、免疫媒介性有害事象、及びリンパ球減少症が含まれる。

【0141】

アテゾリズマブは、以下のようなリスクと関連している：ＩＲＲ及び免疫介在性肝炎、肺臓炎、大腸炎、膵炎、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、下垂体炎、ギラン・バレー症候群、筋無力症症候群又は重症筋無力症、髄膜脳炎、心筋炎、筋炎及び腎炎。免疫介在性有害反応は、任意の器官系を伴い得、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）をもたらし得る。

【0142】

先述の例のいずれかにおいて、各投与サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日、約１４日、約２１日、約２８日又はそれより長い長さを有し得る。いくつかの例では、各投与サイクルは約２１日である。場合によっては、チラゴルマブは３週間ごとに投与され（例えば、各２１日間の投与サイクルの１日目に）、アテゾリズマブは３週間ごとに投与される（例えば、各２１日間の投与サイクルの１日目に）。

【0143】

対象は、好ましくはヒトである。

【0144】

本発明は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、それを必要とする対象に３週間ごとに（例えば、各２１日間投与サイクルの１日目に）投与することを含む方法及び使用を含む。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を３週間（例えば、各２１日間投与サイクルの１日目に）ごとに投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ、又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペンブロリズマブ）を２週間（例えば、各２８日間投与サイクルの１及び１５日目に）ごと、３週間（例えば、各２１日間投与サイクルの１日目に）ごと、又は４週間（例えば、各２８日間投与サイクルの１日目に）ごとに投与する。特定の例では、本発明は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、それを必要とする対象に３週間ごとに（例えば、各２１日間投与サイクルの１日目に）投与することを含む方法及び使用を含む。いくつかの例では、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与は、ＣＲ又はＰＲをもたらす。いくつかの例では、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与は、参照と比較した対象のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの例では、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与は、対象のＯＳを延長する。いくつかの例では、本発明は、がんを有する対象を処置する方法であって、対象に、３週間ごとの約５００ｍｇ～約７００ｍｇの用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、３週間ごとの約９００ｍｇ～約１５００ｍｇの用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、３週間ごとの白金系化学療法剤、及び３週間ごとの非白金系化学療法剤の１回又は複数回の投与サイクルを含む投与レジメンを投与することを含む、方法を含む。いくつかの例では、方法は、対象に、３週間ごとの５００ｍｇ～７００ｍｇの用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、３週間ごとの９００ｍｇ～１５００ｍｇの用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、３週間ごとの白金系化学療法剤、及び３週間ごとの非白金系化学療法剤の１回又は複数回の投与サイクルを含む投与レジメンを投与することを含む。

【0145】

特定の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、化学療法剤なしで投与される（例えば、化学療法剤なしでは、例えば、投与レジメン全体が対象への化学療法剤の投与を欠いている）。

【0146】

ｉｖ．治療に対する応答
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象又は対象集団の治療（例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ）に対する応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、治療は、対象のＰＦＳ又はＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象の集団におけるＯＲＲ又はＤＣＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は対象においてＣＲ又はＰＲをもたらす。

【0147】

場合によっては、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療した、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＰＦＳと比較して、対象のＰＦＳの増加をもたらす。例えば、化学療法剤が投与されない（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）のみを投与する）実施形態では、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療された、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療された集団（例えば、コンパレータアーム）のＰＦＳと比較して、対象のＰＦＳの増加をもたらし得る。

【0148】

いくつかの例では、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療した、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＯＳと比較して、対象のＯＳを延長する。例えば、化学療法剤が投与されない（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）のみを投与する）実施形態では、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療された、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療された集団（例えば、コンパレータアーム）のＯＳと比較して、対象のＯＳの増加をもたらし得る。

【0149】

対象の無増悪生存期間は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５：２２８－４７．において記載されるようなＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って測定され得る。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版の基準によって決定される疾患進行の初回発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、治療の開始から死亡時までの期間として測定される。

【0150】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療は、少なくとも約１ヶ月（例えば、１ヶ月、１．５ヶ月、２ヶ月、２．５ヶ月、３．０ヶ月、３．５ヶ月、４．０ヶ月、４．５ヶ月、５．０ヶ月、５．５ヶ月、６．０ヶ月、６．５ヶ月、７．０ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月又は３６ヶ月）の対象のＰＦＳをもたらす。

【0151】

いくつかの実施形態では、治療は、約１．２ヶ月～約５．６ヶ月（例えば、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、又は５．６ヶ月、例えば、１．２～１．４、１．４～１．６、１．６～１．８、１．８～２．０、２．０～２．２、２．２～２．４、２．４～２．６、２．６～２．８、２．８～３．０、３．０～３．２、３．２～３．４、３．４～３．６、３．６～３．８、３．８～４．０、４．０～４．２、４．２～４．４、４．４～４．６、４．６～４．８、４．８～５．０、５．０～５．２、５．２～５．４、又は５．４～５．６ヶ月）の対象の集団のＰＦＳ中央値をもたらす。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、少なくとも約７ヶ月（例えば、７ヶ月、７．５ヶ月、８．０ヶ月、８．５ヶ月、９．０ヶ月、９．５ヶ月、１０ヶ月、１０．５ヶ月、１１ヶ月、１１．５ヶ月、１２ヶ月、１２．５ヶ月、１３ヶ月、１３．５ヶ月、１４ヶ月、１４．５ヶ月、１５ヶ月、１５．５ヶ月、１６ヶ月、１６．５ヶ月、１７ヶ月、１７．５ヶ月、１８ヶ月、１８．５ヶ月、１９ヶ月、１９．５ヶ月、２０ヶ月、２０．５ヶ月、２１ヶ月、２１．５ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、又は３６ヶ月）の対象のＤＯＲをもたらす。

【0153】

いくつかの実施形態では、治療は、約７ヶ月～約２５ヶ月（例えば、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、２０．０、２０．５、２１．０、２１．５、２２．０、２３．０、２４．０又は２５．０ヶ月、例えば、７．０～７．５、７．５～８．０、８．０～８．５、８．５～９．０、９．０～９．５、９．５～１０．０、１０．０～１０．５、１０．５～１１．０、１１．０～１１．５、１１．５～１２．０、１２．０～１２．５、１２．５～１３．０、１３．０～１３．５、１３．５～１４．０、１４．０～１４．５、１４．５～１５．０、１５．０～１５．５、１５．５～１６．０、１６．０～１６．５、１６．５～１７．０、１７．０～１７．５、１７．５～１８．０、１８．０～１８．５、１８．５～１９．０、１９．０～１９．５、１９．５～２０．０、２０．０～２０．５、２０．５～２１．０、２１．０～２１．５、２１．５～２２．０、２２．０～２２．５、２２．５～２３．０、２３．０～２３．５、２３．５～２４．０、２４．０～２４．５又は２４．５～２５．０ヶ月）の対象の集団の中央値ＤＯＲをもたらす。

【0154】

本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療に対する対象の応答（例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ）の集団は、１つ又は複数の尺度によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、対象の集団の治療は、ＯＲＲ又はＤＣＲの増加をもたらす。

【0155】

場合によっては、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療した、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＯＲＲと比較して、対象の集団においてＯＲＲの増加をもたらす。例えば、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療したか、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＯＲＲと比較して、対象の集団のＯＲＲの増加をもたらし得る。

【0156】

場合によっては、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療した、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＤＣＲと比較して、対象の集団においてＤＣＲの増加をもたらす。例えば、治療は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニストで治療したか、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストなしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体で治療した集団（例えば、コンパレータアーム）のＤＣＲと比較して、対象の集団のＤＣＲの増加をもたらし得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように治療される対象の集団は、少なくとも約２８％（例えば、２８．０％、２８．１％、２８．２％、２８．３％、２８．４％、２８．５％、２８．６％、２８．７％、２８．８％、２８．９％、２９．０％、２９．１％、２９．２％、２９．３％、２９．４％、２９．５％、２９．６％、２９．７％、２９．８％、２９．９％、３０．０％、３０．１％、３０．２％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３０．６％、３０．７％、３０．８％、３０．９％、３１．０％、３１．１％、３１．２％、３１．３％、３１．４％、３１．５％、３１．６％、３１．７％、３１．８％、３１．９％、３２．０％、３２．１％、３２．２％、３２．３％、３２．４％、３２．５％、３２．６％、３２．７％、３２．８％、３２．９％、３３．０％、３３．１％、３３．２％、３３．３％、３３．４％、３３．５％、３３．６％、３３．７％、３３．８％、３３．９％、３４．０％、３４．１％、３４．２％、３４．３％、３４．４％、３４．５％、３４．６％、３４．７％、３４．８％、３４．９％、３５％、３５．５％、４０．０％、４０．５％、４１．０％、４１．５％、４２．０％、４２．５％、４３．０％、４３．５％、４４．０％、４５．０％、４６．０％、４７．０％、４８．０％、４９．０％、５０．０％、又は５５．０％）のＯＲＲを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように治療される対象の集団は、約２５％～約５５％（例えば、２５．０％～２５．５％、２５．５％～２６．０％、２６．０％～２６．５％、２６．５％～２７．０％、２７．０％～２７．５％、２７．５％～２８．０％、２８．０％～２８．５％、２８．５％～２９．０％、２９．０％～２９．５％、２９．５％～３０．０％、３０．０％～３０．５％、３０．５％～３１．０％、３１．０％～３１．５％、３１．５％～３２．０％、３２．０％～３２．５％、３２．５％～３３．０％、３３．０％～３３．５％、３３．５％～３４．０％、３４．０％～３４．５％、３４．５％～３５．０％、３５．０％～３６．０％、３６．０％～３７．０％、３７．０％～３８．０％、３８．０％～３９．０％、３９．０％～４０．０％、４０．０％～４１．０％、４１．０％～４２．０％、４２．０％～４３．０％、４３．０％～４４．０％、４４．０％～４５．０％、４５．０％～４６．０％、４６．０％～４７．０％、４７．０％～４８．０％、４８．０％～４９．０％、４９．０％～５０．０％、５０．０％～５１．０％、５１．０％～５２．０％、５２．０％～５３．０％、５３．０％～５４．０％又は５４．０％～５５．０％）のＯＲＲを有する。

【0158】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように治療される対象の集団は、少なくとも約５０％（例えば、５０．０％、５０．１％、５０．２％、５０．３％、５０．４％、５０．５％、５０．６％、５０．７％、５０．８％、５０．９％、５１．０％、５１．１％、５１．２％、５１．３％、５１．４％、５１．５％、５１．６％、５１．７％、５１．８％、５１．９％、５２．０％、５２．１％、５２．２％、５２．３％、５２．４％、５２．５％、５２．６％、５２．７％、５２．８％、５２．９％、５３．０％、５３．１％、５３．２％、５３．３％、５３．４％、５３．５％、５３．６％、５３．７％、５３．８％、５３．９％、５４．０％、５４．１％、５４．２％、５４．３％、５４．４％、５４．５％、５４．６％、５４．７％、５４．８％、５４．９％、５５．０％、５５．１％、５５．２％、５５．３％、５５．４％、５５．５％、５５．６％、５５．７％、５５．８％、５５．９％、５６．０％、５６．１％、５６．２％、５６．３％、５６．４％、５６．５％、５６．６％、５６．７％、５６．８％、５６．９％、５７％、５７．５％、５８．０％、５８．５％、５９．０％、５９．５％、６０．０％、６０．５％、６１．０％、６１．５％、６２．０％、６３．０％、６４．０％、６５．０％、６６．０％、６７．０％、６８．０％、又は７３．０％）のＤＣＲを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように治療される対象の集団は、約４５％～約５５％（例えば、４５．０％～４５．２％、４５．２％～４５．４％、４５．４％～４５．６％、４５．６％～４５．８％、４５．８％～４６．０％、４６．０％～４６．２％、４６．２％～４６．４％、４６．４％～４６．６％、４６．６％～４６．８％、４６．８％～４７．０％、４７．０％～４７．２％、４７．２％～４７．４％、４７．４％～４７．６％、４７．６％～４７．８％、４７．８％～４８．０％、４８．０％～４８．２％、４８．２％～４８．４％、４８．４％～４８．６％、４８．６％～４８．８％、４８．８％～４９．０％、４９．０％～４９．２％、４９．２％～４９．４％、４９．４％～４９．６％、４９．６％～４９．８％、４９．８％～５０．０％、５０．０％～５０．２％、５０．２％～５０．４％、５０．４％～５０．６％、５０．６％～５０．８％、５０．８％～５１．０％、５１．０％～５１．２％、５１．２％～５１．４％、５１．４％～５１．６％、５１．６％～５１．８％、５１．８％～５２．０％、５２．０％～５２．２％、５２．２％～５２．４％、５２．４％～５２．６％、５２．６％～５２．８％、５２．８％～５３．０％、５３．０％～５３．２％、５３．２％～５３．４％、５３．４％～５３．６％、５３．６％～５３．８％、５３．８％～５４．０％、５４．０％～５４．２％、５４．２％～５４．４％、５４．４％～５４．６％、５４．６％～５４．８％、又は５４．８％～５５．０％）のＤＣＲを有する。

【0159】

ＩＩＩ．黒色腫のための治療方法及び組成物
Ａ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体並びにＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、黒色腫を有する対象を治療する方法であって、方法が、対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、並びにプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体は、１つ又は複数の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される。

【0160】

いくつかの態様では、方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇの固定用量）の固定用量で３週間ごとに対象に投与することと、（ｂ）二重特異性抗体を約２１００ｍｇ（例えば、２１００ｍｇの固定用量）の固定用量で３週間ごとに投与することと、を含む。

【0161】

いくつかの態様では、方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇの固定用量）の固定用量で３週間ごとに対象に投与することと、（ｂ）二重特異性抗体を約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇの固定用量）の固定用量で３週間ごとに投与することと、を含む。

【0162】

いくつかの態様では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、方法は、１つ又は複数の投与サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目に）に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体を対象に投与することを含む。

【0163】

いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。他の態様では、方法は、二重特異性抗体の前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。

【0164】

いくつかの態様では、方法は、二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に静脈内投与することを含む。

【0165】

ｉ．ネオアジュバント療法
いくつかの態様では、１つ以上の投与サイクルは、ネオアジュバント療法として投与される。

【0166】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体並びにＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ネオアジュバント療法として投与される。

【0167】

いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を伴うステージＩＩＩ黒色腫である。

【0168】

いくつかの態様では、対象は、治療開始前６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していなかった。

【0169】

いくつかの態様では、対象は以前にがん免疫療法で治療されたことがない。

【0170】

いくつかの態様では、黒色腫は、粘膜黒色腫又はブドウ膜黒色腫ではない。

【0171】

いくつかの態様では、第１の投与サイクルは手術の前に開始される。

【0172】

いくつかの態様では、少なくとも１つの投与サイクル又は（例えば、１、２、３、４、又は４回を超える投与サイクル）又は少なくとも２つの投与サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投与サイクル）が手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投与サイクルが完了する。

【0173】

いくつかの態様では、手術は、最後の投与サイクル後約１週間以内に行われる。

【0174】

いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。

【0175】

いくつかの態様では、治療は、参照ｐＲＲと比較した病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ｐＲＲは、対照療法を受けたことがある対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、コントロール療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とし、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない二重特異性抗体を含む療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む治療法である。

【0176】

いくつかの態様では、治療は、参照ＥＦＳと比較した無事象生存期間（ＥＦＳ）の増加；参照ＲＦＳと比較した無再発生存率（ＲＦＳ）の増加；参照ＯＳと比較した全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は参照ＯＲＲと比較した全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ又はＯＲＲは、コントロール療法を受けたことがある対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、コントロール療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とし、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない二重特異性抗体を含む療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む治療法である。

【0177】

ｉｉ．ステージＩＶ黒色腫の治療
いくつかの態様では、黒色腫は、ステージＩＶ黒色腫である。

【0178】

いくつかの態様では、（ａ）対象は、２つ以下の先行する全身治療ラインを受けているか、又は（ｂ）黒色腫は、ＢＲＡＦ変異型黒色腫であり、対象は、３つ以下の先行する全身治療ラインを受けている。

【0179】

いくつかの態様では、治療は、参照ＯＲＲと比較した全奏効率（ＯＲＲ）の上昇をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＲＲは、（ａ）ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とし、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない二重特異性抗体を含む治療；及び／又は（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない治療を受けた対象の集団のＯＲＲである。

【0180】

いくつかの態様では、治療は、参照ＰＦＳと比較した無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加；参照ＤＯＲと比較した応答持続時間（ＤＯＲ）の増加；参照ＯＳと比較したＯＳの増加；参照ＤＣＲと比較した疾患制御率（ＤＣＲ、例えば１２週間以上の安定疾患、完全寛解（ＣＲ）、又は部分寛解（ＰＲ））の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＰＦＳ、ＯＳ、ＤＯＲ、又はＤＣＲは、対照療法を受けたことがある対象の集団の１つである。いくつかの態様では、コントロール療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とし、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない二重特異性抗体を含む療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む治療法である。

【0181】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0182】

Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、１つ以上の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の投与サイクルは、ネオアジュバント療法として投与される。

【0183】

いくつかの態様では、方法は、二重特異性抗体を３週間ごとに約２１００ｍｇの固定用量（例えば、２１００ｍｇの固定用量）で対象に投与することを含む。

【0184】

いくつかの態様では、方法は、二重特異性抗体を３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で対象に投与することを含む。

【0185】

いくつかの態様では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、方法は、１つ以上の投与サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目に）に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。

【0186】

いくつかの態様では、方法は、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む。

【0187】

いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を伴うステージＩＩＩ黒色腫である。

【0188】

いくつかの態様では、対象は、治療開始前６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していなかった。

【0189】

いくつかの態様では、対象は以前にがん免疫療法で治療されたことがない。

【0190】

いくつかの態様では、黒色腫は、粘膜黒色腫又はブドウ膜黒色腫ではない。

【0191】

いくつかの態様では、第１の投与サイクルは手術の前に開始される。

【0192】

いくつかの態様では、少なくとも１つの投与サイクル又は（例えば、１、２、３、４、又は４回を超える投与サイクル）又は少なくとも２つの投与サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投与サイクル）が手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投与サイクルが完了する。

【0193】

いくつかの態様では、手術は、最後の投与サイクル後約１週間以内に行われる。

【0194】

いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。

【0195】

いくつかの態様では、治療は、参照ｐＲＲと比較した病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ｐＲＲは、対照療法を受けたことがある対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、対照療法は、イピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。

【0196】

いくつかの態様では、治療は、参照ＥＦＳと比較した無事象生存期間（ＥＦＳ）の増加；参照ＲＦＳと比較した無再発生存率（ＲＦＳ）の増加；参照ＯＳと比較した全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は参照ＯＲＲと比較した全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ又はＯＲＲは、コントロール療法を受けたことがある対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、イピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。

【0197】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0198】

Ｃ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む方法
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１つ以上の投与サイクルを対象に投与することを含み、１つ以上の投与サイクルがネオアジュバント療法として投与される、方法を特徴とする。別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストがネオアジュバント療法として投与される方法を特徴とする。

【0199】

いくつかの態様では、方法は、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごと及び（ｂ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの固定用量（例えば、１２００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに、対象に投与することを含む。

【0200】

いくつかの態様では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。

【0201】

いくつかの態様では、方法は、１つ又は複数の投与サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目に）に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。

【0202】

いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。別の態様では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。

【0203】

いくつかの態様では、方法は、対象にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を静脈内投与することを含む。

【0204】

いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を伴うステージＩＩＩ黒色腫である。

【0205】

いくつかの態様では、対象は、治療開始前６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していなかった。

【0206】

いくつかの態様では、対象は以前にがん免疫療法で治療されたことがない。

【0207】

いくつかの態様では、黒色腫は、粘膜黒色腫又はブドウ膜黒色腫ではない。

【0208】

いくつかの態様では、第１の投与サイクルは手術の前に開始される。

【0209】

いくつかの態様では、少なくとも１つの投与サイクル又は（例えば、１、２、３、４、又は４回を超える投与サイクル）又は少なくとも２つの投与サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投与サイクル）が手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投与サイクルが完了する。

【0210】

いくつかの態様では、手術は、最後の投与サイクル後約１週間以内に行われる。

【0211】

いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。

【0212】

いくつかの態様では、治療は、参照ｐＲＲと比較した病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ｐＲＲは、対照療法を受けたことがある対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない療法；ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む治療法である。

【0213】

いくつかの態様では、治療は、参照ＥＦＳと比較した無事象生存期間（ＥＦＳ）の増加；参照ＲＦＳと比較した無再発生存率（ＲＦＳ）の増加；参照ＯＳと比較した全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は参照ＯＲＲと比較した全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ又はＯＲＲは、コントロール療法を受けたことがある対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない療法；ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む治療法である。

【0214】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0215】

Ｄ．黒色腫を治療する方法において使用するための薬剤
ｉ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の更なる例、並びにそのための投与レジメンが下記のＸＩセクションに提供される。

【0216】

ｉｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びその投与レジメンは、以下のセクションＶＩ及びＩＸに提供される。

【0217】

ｉｉｉ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及びそのための投与レジメンを以下のＶＩセクション及びＸセクションに提供する。

【0218】

ＩＶ．ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患のための治療方法及び組成物
ＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又は再発性若しくは難治性（Ｒ／Ｒ）ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びモスネツズマブを投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも２つの事前治療後に再発したか、又は事前治療に対して難治性である。

【0219】

Ａ．チラゴルマブ及びモスネツズマブの投与のための治療方法
本発明は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、Ｒ／Ｒ ＦＬ（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、又はＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ）））を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びモスネツズマブを投与する工程を含む方法を提供する。

【0220】

いくつかの態様では、Ｒ／Ｒ ＮＨＬは、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）である。

【0221】

いくつかの態様では、Ｒ／Ｒ ＦＬは、Ｒ／Ｒ変換ＦＬ（ｔｒＦＬ）又はＲ／Ｒグレード３ｂ ＦＬである。

【0222】

いくつかの態様では、対象は、少なくとも２つ（例えば、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０；例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の事前治療（例えば、事前の全身性治療）の後で再発しているか、又はそれに対して難治性である。

【0223】

いくつかの態様では、対象は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を含む少なくとも１つの（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０；例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）事前治療の後で再発しているか、又はその治療に対して難治性である。

【0224】

いくつかの態様では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はリツキシマブ又はオビヌツズマブである。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はリツキシマブである。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体はオビヌツズマブである。

【0225】

いくつかの態様では、対象は、アントラサイクリンを含む少なくとも１つの（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０；例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）事前治療の後で再発しているか、又はその治療に対して難治性である。

【0226】

いくつかの態様では、アントラサイクリンはダウノマイシン又はドキソルビシンである。いくつかの態様では、アントラサイクリンはダウノマイシンである。一部の態様では、アントラサイクリンはドキソルビシンである。

【0227】

いくつかの態様では、対象は、アルキル化剤を含む少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０；例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の事前治療の後で再発したか、又はそれに対して難治性である。

【0228】

いくつかの態様では、アルキル化剤は、ベンダムスチン、カルボプラチン、シスプラチン又はシクロホスファミドである。いくつかの態様では、アルキル化剤は、ベンダムスチン、カルボプラチン、シスプラチン又はシクロホスファミドである。いくつかの態様では、アルキル化剤はベンダムスチンである。いくつかの態様では、アルキル化剤はカルボプラチンである。いくつかの態様では、アルキル化剤はシスプラチンである。いくつかの態様では、アルキル化剤はシクロホスファミドである。

【0229】

いくつかの態様では、対象は、自己幹細胞療法（ＡＳＣＴ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に不適格である。いくつかの態様では、対象は自己幹細胞療法（ＡＳＣＴ）に不適格である。いくつかの態様では、対象は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に不適格である。

【0230】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は１～１０ｍｇ（例えば、１～９ｍｇ、１～８ｍｇ、１～７ｍｇ、１～６ｍｇ、２～９ｍｇ、３～９ｍｇ、４～９ｍｇ、３～７ｍｇ、４～６ｍｇ、４．５～５．５ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、２．５～５ｍｇ、又は５～７．５ｍｇ；例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、約５ｍｇ、約５．１ｍｇ、約５．２ｍｇ、約５．３ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５、約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルは、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）である。

【0231】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇであり、及び（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約４５ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はモスネツズマブ５ｍｇのものであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は４５ｍｇである。

【0232】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は１～１０ｍｇ（例えば、１～９ｍｇ、１～８ｍｇ、１～７ｍｇ、１～６ｍｇ、２～９ｍｇ、３～９ｍｇ、４～９ｍｇ、３～７ｍｇ、４～６ｍｇ、４．５～５．５ｍｇ、１～５ｍｇ、５～１０ｍｇ、２．５～５ｍｇ、又は５～７．５ｍｇ；例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．８ｍｇ、約４．９ｍｇ、約５ｍｇ、約５．１ｍｇ、約５．２ｍｇ、約５．３ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、又は約１０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は１０～２０ｍｇ（例えば、１１～１９ｍｇ、１１～１８ｍｇ、１１～１７ｍｇ、１１～１６ｍｇ、１２～１９ｍｇ、１３～１９ｍｇ、１４～１９ｍｇ、１３～１７ｍｇ、１４～１６ｍｇ、１４．５～１５．５ｍｇ、１１～１５ｍｇ、１５～２０ｍｇ、１２．５～１５ｍｇ、又は１５～１７．５ｍｇ；例えば、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１４．８ｍｇ、約１４．９ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．１ｍｇ、約１５．２ｍｇ、約１５．３ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、又は約２０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が、４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）である。

【0233】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は約５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇであり、及び（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約４５ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はモスネツズマブ５ｍｇのものであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は１５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は４５ｍｇであり、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は４５ｍｇである。

【0234】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は０．５ｍｇ～２ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇ、０．８ｍｇ～１．２ｍｇ、又は０．９ｍｇ～２．１ｍｇ；例えば、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、又は約２．０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は２５ｍｇ～３５ｍｇ（例えば、２６ｍｇ～３５ｍｇ、２７ｍｇ～３５ｍｇ、２８ｍｇ～３５ｍｇ、２９ｍｇ～３５ｍｇ、２６ｍｇ～３４ｍｇ、２６ｍｇ～３３ｍｇ、２６ｍｇ～３２ｍｇ、２６ｍｇ～３１ｍｇ、２７．５ｍｇ～３２．５ｍｇ、２８ｍｇ～３２ｍｇ、２９ｍｇ～３１ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、又は３０ｍｇ～３５ｍｇ；例えば、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約２９．８ｍｇ、約２９．９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．１ｍｇ、約３０．２ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、又は約３５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が、２５ｍｇ～３５ｍｇ（例えば、２６ｍｇ～３５ｍｇ、２７ｍｇ～３５ｍｇ、２８ｍｇ～３５ｍｇ、２９ｍｇ～３５ｍｇ、２６ｍｇ～３４ｍｇ、２６ｍｇ～３３ｍｇ、２６ｍｇ～３２ｍｇ、２６ｍｇ～３１ｍｇ、２７．５ｍｇ～３２．５ｍｇ、２８ｍｇ～３２ｍｇ、２９ｍｇ～３１ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、又は３０ｍｇ～３５ｍｇ；例えば、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約２９．８ｍｇ、約２９．９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．１ｍｇ、約３０．２ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、又は約３５ｍｇ）である。

【0235】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は約１ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇであり、及び（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約３０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はモスネツズマブ１ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は３０ｍｇであり、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は３０ｍｇである。

【0236】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、（ａ）第１の投与サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は０．５ｍｇ～２ｍｇ（例えば、０．５ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～２ｍｇ、１ｍｇ～１．５ｍｇ、０．７５ｍｇ～１．２５ｍｇ、０．８ｍｇ～１．２ｍｇ、又は０．９ｍｇ～２．１ｍｇ；例えば、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、又は約２．０ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は５５ｍｇ～６５ｍｇ（例えば、５６ｍｇ～６５ｍｇ、５７ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６５ｍｇ、５９ｍｇ～６５ｍｇ、５６ｍｇ～６４ｍｇ、５６ｍｇ～６３ｍｇ、５６ｍｇ～６２ｍｇ、５６ｍｇ～６１ｍｇ、５７．５ｍｇ～６２．５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ、５９ｍｇ～６１ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、又は６０ｍｇ～６５ｍｇ；例えば、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５９ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６１ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、又は約６５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が、約６０ｍｇ（例えば、５６ｍｇ～６５ｍｇ、５７ｍｇ～６５ｍｇ、５８ｍｇ～６５ｍｇ、５９ｍｇ～６５ｍｇ、５６ｍｇ～６４ｍｇ、５６ｍｇ～６３ｍｇ、５６ｍｇ～６２ｍｇ、５６ｍｇ～６１ｍｇ、５７．５ｍｇ～６２．５ｍｇ、５８ｍｇ～６２ｍｇ、５９ｍｇ～６１ｍｇ、５５ｍｇ～６０ｍｇ、又は６０ｍｇ～６５ｍｇ；例えば、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５８．５ｍｇ、約５９ｍｇ、約５９．５ｍｇ、約５９．８ｍｇ、約５９．９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６０．１ｍｇ、約６０．２ｍｇ、約６０．５ｍｇ、約６１ｍｇ、約６１．５ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、又は約６５ｍｇ）である。

【0237】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びモスネツズマブは、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで対象に投与され、ここで、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ１Ｄ１は約１ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇであり、及び（ｂ）第２の投与サイクルが、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ２Ｄ１が約６０ｍｇである。いくつかの態様では、Ｃ１Ｄ１はモスネツズマブ１ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は２ｍｇであり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は６０ｍｇであり、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は６０ｍｇである。

【0238】

いくつかの態様では、第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルは各々２１日間の投与サイクル（±１日）である。いくつかの態様では、第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルは各々２８日間の投与サイクル（±１日）である。いくつかの態様では、第１の投与サイクルは２１日間の投与サイクル（±１日）であり、第２の投与サイクルは２８日間の投与サイクル（±１日）である。

【0239】

いくつかの態様では、モスネツズマブのＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目（±１日）、及び１５日目（±１日）又はその前後に投与される。いくつかの態様では、モスネツズマブのＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、それぞれ第１の投与サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与される。

【0240】

いくつかの態様では、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、第２の投与サイクルの１日目に投与される。

【0241】

いくつかの態様では、第１の投与サイクルは、単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブを含む。

【0242】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は、最初の投与サイクルの１日目に投与される。

【0243】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は約６００ｍｇである。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は６００ｍｇである。

【0244】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は、モスネツズマブのＣ１Ｄ１の投与後に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ１Ｄ１は、モスネツズマブのＣ１Ｄ１の投与と同時に投与される。

【0245】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、最初の投与サイクル中に対象に投与されない

【0246】

いくつかの態様では、第２の投与サイクルは、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含む。

【0247】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、第２の投与サイクルの１日目に投与される。

【0248】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は約６００ｍｇである。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は６００ｍｇである。

【0249】

いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、モスネツズマブのＣ２Ｄ１の投与後に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、モスネツズマブのＣ２Ｄ１の投与と同時に投与される。

【0250】

いくつかの態様では、投与レジメンは、対象にアテゾリズマブを投与することを更に含む。

【0251】

いくつかの態様では、第２の投与サイクルは、アテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１）を含む。

【0252】

いくつかの態様では、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、第２の投与サイクルの１日目に投与される。

【0253】

一部の態様では、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００）である。一部の態様では、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約１２００ｍｇである。一部の態様では、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は１２００ｍｇである。

【0254】

いくつかの態様では、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、チラゴルマブのＣ２Ｄ１の投与後に投与される。

【0255】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは、最初の投与サイクル中に対象に投与されない。

【0256】

いくつかの態様では、投与レジメンは、１回又は複数回（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５以上）の追加の投与サイクルを更に含む。

【0257】

いくつかの態様では、投与レジメンは、６回～１５回（例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５）の追加の投与サイクルを更に含む。

【0258】

いくつかの態様では、投与レジメンは、６回の追加の投与サイクルを更に含む。

【0259】

いくつかの態様では、投与レジメンは、１５回の追加の投与サイクルを更に含む。

【0260】

いくつかの態様では、それぞれの追加の投与サイクルは、２１日間の投与サイクル（±１日）である。いくつかの態様では、それぞれの追加の投与サイクルは、２８日間の投与サイクル（±１日）である。

【0261】

いくつかの態様では、各追加の投与サイクルは、追加用量のモスネツズマブの投与を含む。

【0262】

いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は、４０～５０ｍｇ（例えば、４１～４９ｍｇ、４１～４８ｍｇ、４１～４７ｍｇ、４１～４６ｍｇ、４２～４９ｍｇ、４３～４９ｍｇ、４４～４９ｍｇ、４３～４７ｍｇ、４４～４６ｍｇ、４４．５～４５．５ｍｇ、４１～４５ｍｇ、４５～５０ｍｇ、４２．５～４５ｍｇ、又は４５～４７．５ｍｇ；例えば、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４３．５約４４ｍｇ、約４４．５ｍｇ、約４４．８ｍｇ、約４４．９ｍｇ、約４５ｍｇ、約４５．１ｍｇ、約４５．２ｍｇ、約４５．３ｍｇ、約４５．５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ）である。いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は約４５ｍｇである。いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は４５ｍｇである。

【0263】

いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は、２５ｍｇ～３５ｍｇ（例えば、２６ｍｇ～３５ｍｇ、２７ｍｇ～３５ｍｇ、２８ｍｇ～３５ｍｇ、２９ｍｇ～３５ｍｇ、２６ｍｇ～３４ｍｇ、２６ｍｇ～３３ｍｇ、２６ｍｇ～３２ｍｇ、２６ｍｇ～３１ｍｇ、２７．５ｍｇ～３２．５ｍｇ、２８ｍｇ～３２ｍｇ、２９ｍｇ～３１ｍｇ、２５ｍｇ～３０ｍｇ、又は３０ｍｇ～３５ｍｇ；例えば、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２８．５ｍｇ、約２９ｍｇ、約２９．５ｍｇ、約２９．８ｍｇ、約２９．９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３０．１ｍｇ、約３０．２ｍｇ、約３０．５ｍｇ、約３１ｍｇ、約３１．５ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、又は約３５ｍｇ）である。いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は約３０ｍｇである。いくつかの態様では、モスネツズマブの各追加用量は３０ｍｇである。

【0264】

いくつかの態様では、各追加用量のモスネツズマブは、各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される。

【0265】

いくつかの態様では、各追加の投与サイクルは、追加用量のチラゴルマブの投与を含む。

【0266】

いくつかの態様では、各追加用量のチラゴルマブは、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）である。いくつかの態様では、チラゴルマブの各追加用量は約６００ｍｇである。いくつかの態様では、チラゴルマブの各追加用量は６００ｍｇである。

【0267】

いくつかの態様では、チラゴルマブの各追加用量は、各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される。

【0268】

いくつかの態様では、各追加用量のチラゴルマブは、各追加用量のモスネツズマブの投与後に投与される。いくつかの態様では、各追加用量のチラゴルマブは、各追加用量のモスネツズマブの投与と同時に投与される。

【0269】

いくつかの態様では、各追加の投与サイクルは、追加用量のアテゾリズマブの投与を含む。

【0270】

一部の態様では、各追加用量のアテゾリズマブは約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００）である。いくつかの態様では、アテゾリズマブの各追加用量は約１２００ｍｇである。いくつかの態様では、アテゾリズマブの各追加用量は１２００ｍｇである。

【0271】

いくつかの態様では、アテゾリズマブの各追加用量は、各対応する追加の投与サイクルの１日目に投与される。

【0272】

いくつかの態様では、アテゾリズマブの各追加用量は、チラゴルマブの各追加用量の投与後に投与される。

【0273】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、対象に静脈内投与される。

【0274】

いくつかの態様では、モスネツズマブは、対象に皮下投与される。いくつかの態様では、モスネツズマブは、対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、各用量のモスネツズマブは対象に皮下投与される。いくつかの態様では、各用量のモスネツズマブは対象に静脈内投与される。

【0275】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは対象に静脈内投与される。

【0276】

いくつかの態様では、方法は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）の追加の治療剤を対象に投与することを更に含む。

【0277】

いくつかの態様では、１つ以上の追加の治療剤は、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又はコルチコステロイドである。いくつかの態様では、１つ以上の追加の治療剤はＩＬ－６Ｒアンタゴニストである。いくつかの態様では、１つ以上の追加の治療剤はコルチコステロイドである。

【0278】

いくつかの態様では、ＩＬ－６Ｒアンタゴニストはトシリズマブである。

【0279】

いくつかの態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はプレドニゾンである。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの態様では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの態様では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。

【0280】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0281】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0282】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、各単回用量のチラゴルマブのＣ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0283】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0284】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、及び、ここで、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0285】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0286】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0287】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0288】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0289】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0290】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0291】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0292】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0293】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0294】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、各単回用量のチラゴルマブのＣ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0295】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0296】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、及び、ここで、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0297】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0298】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0299】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0300】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0301】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブ（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0302】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0303】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0304】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約５ｍｇ（例えば、５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約１５ｍｇ（例えば、１５ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約４５ｍｇ（例えば、４５ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0305】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0306】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、各単回用量のチラゴルマブのＣ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0307】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0308】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、及び、ここで、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0309】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0310】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0311】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0312】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0313】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0314】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0315】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0316】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0317】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0318】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ（Ｃ２Ｄ１）を含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、各単回用量のチラゴルマブのＣ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0319】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、チラゴルマブのＣ２Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0320】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、少なくとも第１の投与サイクル及び第２の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与されるモスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与されるモスネツズマブの第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２の投与サイクルが、第２の投与サイクルの１日目に投与される、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のモスネツズマブ、単回用量（Ｃ２Ｄ１）のチラゴルマブ、及び単回用量（Ｃ２Ｄ１）のアテゾリズマブを含み、ここで、モスネツズマブのＣ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、アテゾリズマブのＣ２Ｄ１は、約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、及び、ここで、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１及びＣ２Ｄ１は、約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0321】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）のチラゴルマブを含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0322】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１のモスネツズマブ）及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１のチラゴルマブ）を含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0323】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0324】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、８回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを皮下投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第８の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ８Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0325】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0326】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２が約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルがそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）のチラゴルマブを含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0327】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）である。

【0328】

別の態様では、本発明は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の集団を治療する方法を特徴とし、方法は、１７回の投与サイクルを含む投与レジメンで、対象の集団にチラゴルマブを静脈内投与すること、対象の集団にアテゾリズマブを静脈内投与すること、及び対象の集団にモスネツズマブを静脈内投与することを含み、（ａ）第１の投与サイクルが、第１の投与サイクルの１日目に投与される第１の用量（Ｃ１Ｄ１）のモスネツズマブ及び単回用量（Ｃ１Ｄ１）のチラゴルマブ、第１の投与サイクルの８日目（±１日）に投与される第２の用量（Ｃ１Ｄ２）のモスネツズマブ、及び第１の投与サイクルの１５日目（±１日）に投与される第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のモスネツズマブを含み、モスネツズマブのＣ１Ｄ１が約１ｍｇ（例えば、１ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ２は約２ｍｇ（例えば、２ｍｇ）であり、モスネツズマブのＣ１Ｄ３は約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、（ｂ）第２～第１７の投与サイクルはそれぞれ、各対応する投与サイクルの１日目に投与される、モスネツズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、チラゴルマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）、及びアテゾリズマブの単回用量（Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１）を含み、Ｃ２Ｄ１は、約６０ｍｇ（例えば、６０ｍｇ）であり、ここで、モスネツズマブの各単回用量Ｃ３Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約３０ｍｇ（例えば、３０ｍｇ）であり、アテゾリズマブの各単回用量Ｃ２Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）であり、チラゴルマブの各単回用量Ｃ１Ｄ１－Ｃ１７Ｄ１は約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ）である。

【0329】

いくつかの態様では、対象の集団における完全寛解率は、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における参照完全寛解率よりも高い。

【0330】

いくつかの態様では、対象の集団における客観的奏効率は、モスネツズマブを含む単剤療法により治療される対象の参照集団における参照客観的奏効率よりも高い。

【0331】

いくつかの態様では、対象の集団における有害事象の割合は、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における有害事象の参照割合と実質的に同じである。

【0332】

いくつかの態様では、対象の集団におけるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象の速度は、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＣＲＳ事象の参照速度と実質的に同じである。

【0333】

いくつかの態様では、対象の集団における、米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）サイトカイン放出症候群に関するコンセンサスグレーディング（「ＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディング」によって定義されるグレード３以上を有するＣＲＳ事象の割合が、モスネツズマブを含む単剤療法で治療された対象の参照集団における、ＡＳＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義されるグレード３以上を有するＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである。

【0334】

いくつかの態様では、対象の集団における完全寛解率が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法により治療される対象の参照集団における参照完全寛解率よりも高い。

【0335】

いくつかの態様では、対象の集団における客観的奏効率は、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法により治療される対象の参照集団における参照客観的奏効率よりも高い。

【0336】

いくつかの態様では、対象の集団における有害事象の割合は、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法により治療される対象の参照集団における有害事象の参照割合と実質的に同じである。

【0337】

いくつかの態様では、対象の集団におけるＣＲＳ事象の速度は、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＣＲＳ事象の参照速度と実質的に同じである。

【0338】

いくつかの態様では、対象の集団におけるＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義される３以上のグレードを有するＣＲＳ事象の割合が、モスネツズマブの皮下投与を含む単剤療法で治療された対象の参照集団におけるＡＳＣＴ ＣＲＳグレーディングによって定義される３以上のグレードを有するＣＲＳ事象の参照割合と実質的に同じである。

【0339】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0340】

本明細書に記載される方法のいずれかは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）（例えば、上記の方法のいずれかの開始後のＣＲＳ事象）について対象をモニターすることを含んでもよい。現在の臨床的対応は、個々の徴候及び症候を処置すること、支持療法を提供すること、及び高い投与量のコルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の症例では、必ずしも成功するとは限らない。ＣＲＳイベントを管理するためのＣＲＳグレーディング及び戦略は、以下のセクションＸＩＩＩで詳細に説明される。

【0341】

Ｂ．モスネツズマブ
本発明は、再発性及び／又は難治性（Ｒ／Ｒ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療に有用な、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体であるモスネツズマブを提供する。ＦＬはグレード１、２又は３ａであってもよいが、グレード３ｂではない。

【0342】

場合によっては、本発明は、（１）（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号７４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号７５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号７６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号７８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号７９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号９１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号９２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号９３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号９５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームと、を含むモスネツズマブを提供する。いくつかの場合において、モスネツズマブは、（１）それぞれ配列番号８２～８５の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、並びに／あるいはそれぞれ配列番号８６～８９の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、並びに（２）それぞれ配列番号９８～１０１の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、並びに／あるいはそれぞれ配列番号１０２～１０５の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）を含む。

【0343】

一部の例において、モスネツズマブは、（１）（ａ）配列番号８０と、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８１、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号９６若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号９７、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）のようなＶＨドメイン及び（ｂ）のようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、を含む。いくつかの例において、モスネツズマブは、（１）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインと、（２）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインとを含む。

【0344】

いくつかの例では、モスネツズマブは、医薬物質の国際一般名（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）、又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有し、（１）それぞれ配列番号１０６及び１０７の重鎖配列及び軽鎖配列を含む抗ＣＤ２０アームと、（２）それぞれ配列番号１０８及び１０９の重鎖及び軽鎖配列を含む抗ＣＤ３アームと、を有する。一部の例において、モスネツズマブは、（１）（ａ）配列番号１０６と、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号１０７、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖；（ｃ）（ａ）のような重鎖及び（ｂ）のような軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号１０８、若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号１０９、又はその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む軽鎖；又は（ｃ）（ａ）のような重鎖及び（ｂ）のような軽鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームと、を含む。いくつかの例では、モスネツズマブは、（１）配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アーム、及び（２）配列番号１０８のアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。

【0345】

モスネツズマブのアミノ酸配列を以下の表１に要約する。
表１．モスネツズマブの配列ＩＤ

【0346】

モスネツズマブは、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。

【0347】

Ｃ．追加の治療剤
いくつかの例において、本明細書中に記載される方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体（例えば、モスネツズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。

【0348】

いくつかの例において、更なる治療剤は、本明細書中に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストである。場合によっては、追加の治療剤はアテゾリズマブである。いくつかの例において、アテゾリズマブは、本明細書中に記載される投与レジメンに従って、モスネツズマブ及びチラゴルマブと組み合わせて対象に投与される。

【0349】

いくつかの例では、１つ以上の追加の治療剤は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の速度又は重症度を低下させ得る。いくつかの例では、１つ以上の追加の治療剤は、ＣＲＳに関連する症状を予防し得る。特定の例では、ＣＲＳの速度若しくは重症度を低下させるため、又はＣＲＳに関連する症状を予防するために使用される更なる治療剤は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン（ＣＡＳ番号：５０－０２－２）、プレドニゾン（ＣＡＳ番号：５３－０３－２）、プレドニゾロン（ＣＡＳ番号５０－４２－８）又はメチルプレドニゾロン（ＣＡＳ番号：８３－４３－２））又はＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、サトラリズマブ（ＳＡ－２３７）、及びそれらのバリアント）である。いくつかの例では、追加の治療薬はトシリズマブである。いくつかの例では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。場合によっては、コルチコステロイドは、モスネツズマブの投与前に投与される。一部の例において、コルチコステロイドは、モスネツズマブの投与の５分前、１０分前、１５分前、２０分前、３０分前、４０分前、５０分前、１時間前、１．５時間前、２時間前、２．５時間前、３時間前、３．５時間前、４時間前、４．５時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前又は１２時間前に投与される。一部の例において、コルチコステロイドは静脈内投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。一部の例において、１０ｍｇのデキサメタゾンが、対象へのモスネツズマブの投与の５分前、１０分前、１５分前、２０分前、３０分前、４０分前、５０分前、１時間前、１．５時間前、２時間前、２．５時間前、３時間前、３．５時間前、４時間前、４．５時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前又は１２時間前に対象に投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの例では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。

【0350】

本明細書中に記載の方法は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、Ｒ／Ｒ ＦＬ（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、又はＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象がモスネツズマブで治療される場合、改善されたベネフィット－リスクプロフィールをもたらし得る。場合によっては、分画用量漸増投与レジメンの状況でモスネツズマブ及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を皮下投与することになる本明細書に記載の方法を使用した治療は、非分割投与レジメンを使用するモスネツズマブによる治療と比較して、本発明の分割用量漸増投与レジメンを使用するモスネツズマブによる治療の後に、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、点滴関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重度の腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝臓酵素の上昇及び／又は肝毒性等の望ましくない事象の減少（例えば、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、又は９９％以上；例えば、２０％～１００％の間、２０％～９０％の間、２０％～８０％の間、２０％～７０％の間、２０％～６０％の間、２０％～５０％の間、２０％～４０％の間、２０％～３０％の間、４０％～１００％の間、６０％～１００％の間、８０％～１００％の間、３０％～７０％の間、４０％～６０％の間、３０％～５０％の間、５０％～８０％の間、又は９０％～１００％の間；例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％、又は約１００％））又は完全な阻害（１００％の減少）をもたらす。

【0351】

本明細書中に記載される全ての方法のために、モスネツズマブは、医学行動規範と一致した様式で製剤化され、投与され、投与される。この観点において考慮すべき因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の対象の臨床状態、疾患の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者に既知の他の因子を含む。モスネツズマブは、必ずしもそうである必要はないが、任意的に、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に処方される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するモスネツズマブの量、障害又は治療の種類、及び上記の他の要因に依存する。モスネツズマブは、一連の治療にわたって対象に適切に投与され得る。いくつかの態様では、モスネツズマブは皮下投与される。いくつかの態様では、モスネツズマブは静脈内投与される。

【0352】

いくつかの例では、本発明において有用な追加の治療剤としては、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲートであるゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タファシタマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びブリアキヌマブが挙げられる。

【0353】

Ｖ．結腸直腸がんの治療方法及び組成物
Ａ．チラゴルマブ及びアテゾリズマブの投与のための治療方法
一態様では、本開示は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ））を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ及びアテゾリズマブを投与することを含む方法を提供する。

【0354】

いくつかの態様では、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）は腺癌である。

【0355】

いくつかの態様では、対象は、以前のチェックポイント阻害剤に基づく治療（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０の以前の治療；例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１０を超える以前の治療）において疾患進行を経験している。

【0356】

いくつかの態様では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、１つ以上の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０又はそれを超える投与サイクル）を含む投与レジメンで対象に投与される。いくつかの態様では、投与レジメンは、少なくとも１６回の投与サイクル（例えば、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０以上の投与サイクル）を含む。

【0357】

いくつかの態様では、各投与サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投与サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの態様では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、１つ以上の投与サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目に）に対象に投与される。

【0358】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0359】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに、３０ｍｇ～１２００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～１１００ｍｇ、例えば、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～９００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、４５０ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、５００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５５０ｍｇ～６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに３０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、６０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～５５０ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ～４５０ｍｇ、例えば、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、３７５ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0360】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに８０ｍｇ～２０００ｍｇ（例えば１００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば２００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば３００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば４００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば５００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば６００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば７００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば８００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば９００ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ～１４００ｍｇ、例えば１０５０ｍｇ～１３５０ｍｇ、例えば１１００ｍｇ～１３００ｍｇ、例えば１１５０ｍｇ～１２５０ｍｇ、例えば１１７５ｍｇ～１２２５ｍｇ、例えば１１９０ｍｇ～１２１０ｍｇ、例えば１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば１２００±２．５ｍｇ、例えば１２００±１．０ｍｇ、例えば１２００±０．５ｍｇ、例えば１２００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0361】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇ（例えば、６００ｍｇの固定用量）の用量で対象に投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇ（例えば、１２００ｍｇの固定用量）の用量で対象に投与される。

【0362】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは、チラゴルマブの前に対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、アテゾリズマブの前に対象に投与される。

【0363】

別の態様では、本発明は、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）を有する対象を治療する方法であって、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）のチラゴルマブ及び各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量（例えば、１２００ｍｇの固定用量）のアテゾリズマブの１つ以上の２１日間投与サイクルを含む投与レジメンを対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0364】

いくつかの態様では、チラゴルマブは静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは静脈内投与される。

【0365】

いくつかの態様では、ＭＳＩ－Ｈの状態が、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験又はそれらの組み合わせによって決定される。

【0366】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0367】

Ｂ．チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブの投与のための治療方法
一態様では、本開示は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ））を有する対象を治療する方法であって、対象にチラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブを投与することを含む方法を提供する。

【0368】

いくつかの態様では、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）は腺癌である。

【0369】

いくつかの態様では、対象は、以前のチェックポイント阻害剤に基づく治療（例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、又は少なくとも１０の以前の治療；例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１０を超える以前の治療）において疾患進行を経験している。

【0370】

いくつかの態様では、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、１つ以上の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０又はそれを超える投与サイクル）を含む投与レジメンで対象に投与される。いくつかの態様では、投与レジメンは、少なくとも１６回の投与サイクル（例えば、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０以上の投与サイクル）を含む。

【0371】

いくつかの態様では、各投与サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投与サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの態様では、１回又は複数回の投与サイクルのそれぞれの長さは、２１日間である。いくつかの態様では、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブは、１つ以上の投与サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目に）に対象に投与される。

【0372】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0373】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに、３０ｍｇ～１２００ｍｇ（例えば、３０ｍｇ～１１００ｍｇ、例えば、６０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～９００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、４５０ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、５００ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５５０ｍｇ～６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに３０ｍｇ～６００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、６０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ～５５０ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、３００ｍｇ～４５０ｍｇ、例えば、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、３７５ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに６００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0374】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約８０ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに８０ｍｇ～２０００ｍｇ（例えば１００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば２００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば３００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば４００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば５００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば６００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば７００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば８００ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば９００ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば１０００ｍｇ～１４００ｍｇ、例えば１０５０ｍｇ～１３５０ｍｇ、例えば１１００ｍｇ～１３００ｍｇ、例えば１１５０ｍｇ～１２５０ｍｇ、例えば１１７５ｍｇ～１２２５ｍｇ、例えば１１９０ｍｇ～１２１０ｍｇ、例えば１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば１２００±２．５ｍｇ、例えば１２００±１．０ｍｇ、例えば１２００±０．５ｍｇ、例えば１２００ｍｇ）の用量（例えば、固定用量）で対象に投与される。

【0375】

いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間毎に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間毎に約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１４ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

【0376】

いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間ごとに０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～４５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば５ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１０ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１５±２ｍｇ／ｋｇ、１５±１ｍｇ／ｋｇ、１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、１５±０．２ｍｇ／ｋｇ又は１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間ごとに０．０１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ対象体重（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば７．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１０ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１２．５ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１４ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で対象に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間ごとに投与される１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。

【0377】

いくつかの態様では、チラゴルマブは、３週間ごとに約６００ｍｇの用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で対象に投与され、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量（例えば、１２００ｍｇの固定用量）で投与され、ベバシズマブは、３週間ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）で投与される。

【0378】

いくつかの態様では、アテゾリズマブは、チラゴルマブの前に対象に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブは、アテゾリズマブの前に対象に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブはベバシズマブの前に投与され、ベバシズマブはチラゴルマブの前に投与される。チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びベバシズマブが同日に投与されるいくつかの態様では、いくつかの態様では、チラゴルマブが最初に投与され、ベバシズマブが２番目に投与され、アテゾリズマブが３番目に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブが最初に投与され、アテゾリズマブが２番目に投与され、ベバシズマブが３番目に投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブが最初に投与され、チラゴルマブが２番目に投与され、ベバシズマブが３番目に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブが最初に投与され、アテゾリズマブが２番目に投与され、チラゴルマブが３番目に投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブが最初に投与され、チラゴルマブが２番目に投与され、アテゾリズマブが３番目に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは同時に投与される。いくつかの態様では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、投与前にＩＶバッグにおいて組み合わされる。

【0379】

別の態様では、本発明は、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）を有する対象を治療する方法であって、各投与サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）のチラゴルマブ、各投与サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量（例えば、１２００ｍｇの固定用量）のアテゾリズマブ、及び各投与サイクルの１日目に約１５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）のベバシズマブの１つ以上の２１日間投与サイクルを含む投与レジメンを対象に投与することを含む方法を特徴とする。

【0380】

いくつかの態様では、チラゴルマブは静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは静脈内投与される。いくつかの態様では、ベバシズマブは静脈内投与される。

【0381】

いくつかの態様では、ＭＳＩ－Ｈの状態が、次世代シーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、免疫組織化学（ＩＨＣ）、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験又はそれらの組み合わせによって決定される。

【0382】

いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0383】

ＶＩ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの併用投与
いくつかの例では、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象の治療のための併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）では、有効量の用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書開中に示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、有効量の用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と共に投与する。

【0384】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、段階的投与レジメン（例えば、対象の体重（ＢＷ）又は体表面積（ＢＳＡ）に基づく投薬）で（例えば、３週間ごとに）投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）、最大１２００ｍｇの用量で、例えば３週間ごとに投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、段階的投与レジメン（例えば、対象の体重（ＢＷ）又は体表面積（ＢＳＡ）に基づく投薬）で（例えば、３週間ごとに）投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）、最大１２００ｍｇの用量で、例えば３週間ごとに投与される。そのような投与レジメンは、比較的低体重（例えば、４０ ｋｇ以下（例えば、５ ｋｇ～４０ ｋｇ、１５ ｋｇ～４０ ｋｇ、又は５ ｋｇ～１５ ｋｇ））の対象の処置に利用することができ、成人データから推定された薬物動態パラメータの外挿に基づくバイオシミュレーション研究を通じて開発されている。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量（例えば、約６００ｍｇ）を、対象の体重（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）に基づいて３週間ごとにＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量と組み合わせて投与する。いくつかの例では、３週間ごとに、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の段階的用量（例えば、体重（ＢＷ）＞４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇかつ≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、ＢＷ≦１５ｋｇ：３００ｍｇ）を、対象の体重に基づくＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与する。いくつかの例では、３週間ごとに、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の段階的用量（例えば、体重（ＢＷ）＞４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇかつ≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、ＢＷ≦１５ｋｇ：３００ｍｇ）を、対象の体表面積（例えば、ＢＳＡ＞１．２５ｍ^２：６００ｍｇ、ＢＳＡ＞０．７５ｍ^２かつ≦１．２５ｍ^２：４５０ｍｇ、ＢＳＡ＞０．５ｍ^２かつ≦０．７５ｍ^２：３５０ｍｇ、ＢＳＡ≦０．５ｍ^２：３００ｍｇ）に基づくＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、３週間ごとに１２００ｍｇの最大用量で投与される。

【0385】

ｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投薬
一般的な提案として、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の治療的有効量は、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１～約５０ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の治療的有効量は、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、対象の体重１ｋｇあたり０．０１～５０ｍｇの範囲である。

【0386】

いくつかの例示的実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約０．０１～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに投与される。いくつかの例示的実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、０．０１～４５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．０１～３５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１～１５ｍｇ／ｋｇ、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１～５ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１～１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに投与される。

【0387】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、投与サイクルの約１日目（例えば、－３日目、－２日目、－１日目、１日目、２日目、又は３日目）に投与する。

【0388】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0389】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約４０５ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４１０ｍｇ～約４３０ｍｇ、例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週間ごとに約４２０ｍｇ（例えば、４２０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、４２０±６ｍｇ、例えば、４２０±５ｍｇ、例えば、４２０±３ｍｇ、例えば、４２０±１ｍｇ、例えば、４２０±０．５ｍｇ、例えば、２週間ごとに４２０ｍｇ）の固定用量である。

【0390】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週間ごとに約８４０ｍｇ（例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、４週間ごとに８４０ｍｇ）の固定用量である。

【0391】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量は、対象の体重（例えば、体重（ＢＷ）＞４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇ及び≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、ＢＷ≦１５ｋｇ：３００ｍｇ）に基づく段階的用量である。

【0392】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0393】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を静脈内投与する。あるいは、いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を皮下投与する。場合によっては、チラゴルマブは、２週間毎に約４２０ｍｇ、３週間毎に約６００ｍｇ、又は４週間毎に約８４０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。場合によっては、チラゴルマブは、２週間ごとに４２０ｍｇ、３週間ごとに６００ｍｇ、又は４週間ごとに８４０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。

【0394】

いくつかの例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はラムブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ））による併用処置）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。いくつかの例では、併用療法（例えば、１つ以上の白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）及び／又は非白金系化学療法剤（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）、タキサン（例えば、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセル）及び／又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン））を用いて又は用いずに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との併用処置）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はＧ－ＣＳＦ若しくはＧＭ－ＣＳＦの用量は、単独療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。

【0395】

いくつかの例では、対象に、合計１～６０用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０用量を投与する。いくつかの例では、対象に、合計１～６０用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、例えば、１～６０用量、１～５５用量、１～５０用量、１～４５用量、１～４０用量、１～３５用量、１～３０用量、１～２５用量、１～２０用量、１～１５用量、１～１０用量、１～５用量、２～６０用量、２～５５用量、２～５０用量、２～４５用量、２～４０用量、２～３５用量、２～３０用量、２～２５用量、２～２０用量、２～１５用量、２～１０用量、２～５用量、３～６０用量、３～５５用量、３～５０用量、３～４５用量、３～４０用量、３～３５用量、３～３０用量、３～２５用量、３～２０用量、３～１５用量、３～１０用量、３～５用量、４～６０用量、４～５５用量、４～５０用量、４～４５用量、４～４０用量、４～３５用量、４～３０用量、４～２５用量、４～２０用量、４～１５用量、４～１０用量、４～５用量、５～６０用量、５～５５用量、５～５０用量、５～４５用量、５～４０用量、５～３５用量、５～３０用量、５～２５用量、５～２０用量、５～１５用量、５～１０用量、１０～６０用量、１０～５５用量、１０～５０用量、１０～４５用量、１０～４０用量、１０～３５用量、１０～３０用量、１０～２５用量、１０～２０用量、１０～１５用量、１５～６０用量、１５～５５用量、１５～５０用量、１５～４５用量、１５～４０用量、１５～３５用量、１５～３０用量、１５～２５用量、１５～２０用量、２０～６０用量、２０～５５用量、２０～５０用量、２０～４５用量、２０～４０用量、２０～３５用量、２０～３０用量、２０～２５用量、２５～６０用量、２５～５５用量、２５～５０用量、２５～４５用量、２５～４０用量、２５～３５用量、２５～３０用量、３０～６０用量、３０～５５用量、３０～５０用量、３０～４５用量、３０～４０用量、３０～３５用量、３５～６０用量、３５～５５用量、３５～５０用量、３５～４５用量、３５～４０用量、４０～６０用量、４０～５５用量、４０～５０用量、４０～４５用量、４５～５０用量、５０～６０用量、又は５５～６０用量を投与する。特定の例では、用量は静脈内投与され得る。

【0396】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、当該技術分野で公知の任意の適切な様式で投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、連続的に（異なる日に）又は同時に（同日又は同じ処置サイクル中に）投与され得る。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、投与サイクルの約１日目（例えば、－３日目、－２日目、－１日目、１日目、２日目、又は３日目）に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同日に投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同時に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後に投与され得る。更に他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同時に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とは別の組成物中にある。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じ組成物中にある。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に対象に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを介して投与される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは静脈内投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は静脈内投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後に第１の観察期間がある。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後に第２の観察期間がある。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後に第１の観察期間がある。いくつかの例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内又は皮下に投与される。

【0397】

いくつかの例では、静脈内注入は、３０±１０分超及び／又は６０±１０分超である。一例では、アテゾリズマブは６０分かけて静脈内投与され得、最初の注入が耐容されれば、その後の注入は全て３０分かけて送達され得る。一例では、チラゴルマブは、６０分間にわたって静脈内投与され得る。最初の注入が許容される場合、その後の注入は全て３０分かけて送達され得る。

【0398】

いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。

【0399】

先の例のいずれかにおいて、各投与サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日間（約５、６、７、８、又は９日）、約１４日間（例えば、約１２、１３、１４、１５、又は１６日間）、約２１日間（例えば、約１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４日間）、約２８日間（約２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１日間）又はそれを超えてもよい。いくつかの例では、各投与サイクルは約２１日である。

【0400】

ｉｉ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投薬
一般的な提案として、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象に投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の治療的有効量は、１回又は複数回の投与によるかどうかにかかわらず、対象体重１ｋｇあたり約０．０１～約５０ｍｇの範囲であろう。

【0401】

いくつかの例示的実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、約０．０１～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は４週間ごとに投与される。

【0402】

いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、対象の体重に基づく用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）である。場合によっては、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、対象の体表面積（例えば、体表面積（ＢＳＡ）＞１．２５ｍ^２：６００ｍｇ、ＢＳＡ＞０．７５ｍ^２かつ≦１．２５ｍ^２：４５０ｍｇ、ＢＳＡ＞０．５ｍ^２かつ≦０．７５ｍ^２：３５０ｍｇ、及びＢＳＡ≦０．５ｍ^２：３００ｍｇ）に基づく用量である。

【0403】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに約８０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇ～約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇ～約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇ～約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週間ごとに約２００ｍｇの固定用量のペンブロリズマブであるか、あるいは、６週間ごとに約４００ｍｇの固定用量のペンブロリズマブである。

【0404】

いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して減少し得る。

【0405】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約４５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇと約４０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１ｍｇ／ｋｇと約３５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇと約３０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約５ｍｇ／ｋｇと約２５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約１５±２ｍｇ／ｋｇ、約１５±１ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間（例えば約０．１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約７．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１０ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１２．５ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１４ｍｇ／ｋｇと約１５ｍｇ／ｋｇの間、例えば約１５±１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して減少し得る。

【0406】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、約８４０ｍｇ／２週間（例えば、２週間ごとに、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週間ごとに約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0407】

いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに（Ｑ４Ｗ）約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇ～約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇ～約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇ～約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ～約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ～約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇ～約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ～約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇ～約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇ～約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇ～約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週間ごとに１６８０ｍｇ（例えば、４週間ごとに、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週間ごとに約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。

【0408】

いくつかの例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の標準用量と比較して減少し得る。いくつかの例では、１つ以上の化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）及び／又は非白金系化学療法剤（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）、タキサン（例えばパクリタキセル、例えばｎａｂ－パクリタキセル）及び／又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン）））及び／又はＧ－ＣＳＦ若しくはＧＭ－ＣＳＦを伴う又は伴わない併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用処置）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの標準用量と比較して低減され得る。

【0409】

いくつかの例において、対象には、合計で１～６０用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、例えば、１～６０用量、１～５５用量、１～５０用量、１～４５用量、１～４０用量、１～３５用量、１～３０用量、１～２５用量、１～２０用量、１～１５用量、１～１０用量、１～５用量、２～６０用量、２～５５用量、２～５０用量、２～４５用量、２～４０用量、２～３５用量、２～３０用量、２～２５用量、２～２０用量、２～１５用量、２～１０用量、２～５用量、３～６０用量、３～５５用量、３～５０用量、３～４５用量、３～４０用量、３～３５用量、３～３０用量、３～２５用量、３～２０用量、３～１５用量、３～１０用量、３～５用量、４～６０用量、４～５５用量、４～５０用量、４～４５用量、４～４０用量、４～３５用量、４～３０用量、４～２５用量、４～２０用量、４～１５用量、４～１０用量、４～５用量、５～６０用量、５～５５用量、５～５０用量、５～４５用量、５～４０用量、５～３５用量、５～３０用量、５～２５用量、５～２０用量、５～１５用量、５～１０用量、１０～６０用量、１０～５５用量、１０～５０用量、１０～４５用量、１０～４０用量、１０～３５用量、１０～３０用量、１０～２５用量、１０～２０用量、１０～１５用量、１５～６０用量、１５～５５用量、１５～５０用量、１５～４５用量、１５～４０用量、１５～３５用量、１５～３０用量、１５～２５用量、１５～２０用量、２０～６０用量、２０～５５用量、２０～５０用量、２０～４５用量、２０～４０用量、２０～３５用量、２０～３０用量、２０～２５用量、２５～５０用量、２５～４５用量、２５～４０用量、２５～３５用量、２５～３０用量、３０～６０用量、３０～５５用量、３０～５０用量、３０～４５用量、３０～４０用量、３０～３５用量、３５～６０用量、３５～５５用量、３５～５０用量、３５～４５用量、３５～４０用量、４０～６０用量、４０～５５用量、４０～５０用量、４０～４５用量、４５～５０用量、５０～６０用量、又は５５～６０用量が投与される。特定の例では、用量は静脈内投与され得る。

【0410】

いくつかの例では、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。例えば、いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、２週間ごとに８４０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。

【0411】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤は、当技術分野で公知の任意の適切な様式で投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤は、逐次に（異なる日に）又は同時に（同じ日に又は同じ治療サイクル中に）投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の前に投与される。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の後に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は任意の追加の治療剤は、同じ日に投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の前に投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法より前に投与され得る。別の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法及び別の薬物（例えば、ベバシズマブ）の両方より前に投与され得る。他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の後に投与され得る。更に他の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として別個の組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として同じ組成物中に存在する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に対象に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを介して投与される。

【0412】

ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び任意の追加の治療剤は、同じ投与経路によって又は異なる投与経路によって投与され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの例では、追加の治療剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。

【0413】

好ましい実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは静脈内投与される。一例では、アテゾリズマブは６０分かけて静脈内投与され得、最初の注入が耐容されれば、その後の注入は全て３０分かけて送達され得る。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。

【0414】

有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む治療レジメンを別の抗がん剤又はがん治療と組み合わせて対象に投与することを含む、対象の食道がんを治療する方法も本明細書で提供される。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の化学療法若しくは化学療法剤（上記の定義を参照）；標的化療法若しくは標的化治療剤；免疫療法若しくは免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体；１つ若しくは複数の細胞傷害剤（上記の定義を参照）；又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ベバシズマブ、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）、カルボプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、コビメチニブ、ベムラフェニブ、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１抗体であり得る。

【0415】

いくつかの例では、治療は追加の治療を更に含み得る。当技術分野で公知であるか又は本明細書に記載される任意の適切な追加の治療が使用され得る。追加の治療は、放射線療法、外科手術、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ガンマ線照射、又はこれらの組み合わせであり得る。

【0416】

いくつかの例では、追加の治療は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減することを意図した薬剤、例えば、抗悪心剤、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又は同等物、例えば１～２ｍｇ／ｋｇ／日の用量）、ホルモン補充薬など）の投与である。

【0417】

ｉｉｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与サイクル
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、１つ以上の投与サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０又はそれ以上の投与サイクル）で、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象に投与され得る。いくつかの態様では、１つ以上の投与サイクルは、それぞれセクションＩＸ及びＸに記載される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の１つ以上の用量の、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象への投与を含む。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの例では、各投与サイクルの長さは、約７～４２日間（例えば、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４１日間、４２日間）である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約１４日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約４２日間である。いくつかの事例では、投与サイクルの長さは、約７日間である。

【0418】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はラムブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ））が、各投与サイクルの約１日目（例えば、１日目±３日目）に投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はラムブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ））が、各投与サイクルの約１５日目（例えば、１５日目±３日目）に投与される。

【0419】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の両方を、各投与サイクルの約１日目（例えば、１日目±３日目）に投与する。

【0420】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、２１日間サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量で（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２１日間サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量で（すなわち、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で）静脈内投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、２１日間サイクルの１日目に６００ｍｇの用量で（すなわち、３週間ごとに６００ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２１日間サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で（すなわち、３週間ごとに１２００ｍｇの用量で）静脈内投与される。

【0421】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、１４日間サイクルの１日目に約４２０ｍｇの用量で（すなわち、２週間ごとに約４２０ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、１４日間サイクルの１日目に約８４０ｍｇの用量で（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの用量で）静脈内投与される。

【0422】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、２８日間サイクルの１日目に８４０ｍｇの用量で（すなわち、４週間ごとに８４０ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、２８日間サイクルの１日目に１６８０ｍｇの用量で（すなわち、４週間ごとに１６８０ｍｇの用量で）静脈内投与される。

【0423】

ｉｖ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの静脈内注入及び皮下投与
いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象に静脈内投与する。あるいは、いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を皮下投与する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を静脈内投与する。あるいはまた、いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を皮下投与する。

【0424】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象又は対象集団に投与される。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６０±１０分（例えば約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）わたる静脈内注入によって対象又は対象集団に投与される。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0425】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約３０±１０分（例えば、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、又は約４０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与する。いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約３０±１０分（例えば、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、又は約４０分）にわたる静脈内注入によって対象に投与される。

【0426】

ｖ．投与順序及び観察期間
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの両方が、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象又は対象集団に投与されるいくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。

【0427】

いくつかの例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を対象に投与する。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を最初に対象に投与し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））を対象に投与する。

【0428】

いくつかの例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後の第２の観察期間を更に含む。

【0429】

いくつかの例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である場合、方法は、第１又は第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である場合、方法は、第１又は第２の間の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0430】

いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象又は対象集団に投与される。いくつかの例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。

【0431】

いくつかの例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与後の第２の観察期間を更に含む。

【0432】

いくつかの例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与後の第１の観察期間、及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分の長さである場合、方法は、第１又は第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分の長さである場合、方法は、第１又は第２の観察期間中のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示されるような抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。

【0433】

ＶＩＩ．ＰＤ－Ｌ１発現の評価
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載の使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された対象において評価され得る。使用のための方法及び組成物は、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、処置開始前又は処置開始後に決定されている。ＰＤ－Ｌ１発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号及び同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。

【0434】

例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現は、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又は検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定され得る。前述の例のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージは、対象から得られた腫瘍試料の切片において、腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われる腫瘍領域のパーセンテージ（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ１４２抗体）を使用してＩＨＣによって評定されるように）に関してであり得ることが理解されるべきである。例えば、ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）、ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）、２２Ｃ３（Ｄａｋｏ）、２８－８（Ｄａｋｏ）、Ｅ１Ｌ３Ｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０５９（ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．）、ｈ５Ｈ１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及び９Ａ１１を含む任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が使用され得る。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ１４２である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３である。

【0435】

いくつかの例では、対象から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の１％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％～５％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％～５０％未満の腫瘍細胞又は腫瘍試料中の５０％以上の腫瘍細胞において、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。

【0436】

いくつかの例では、対象から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満、腫瘍試料の１％超、腫瘍試料の１％～５％未満、腫瘍試料の５％超、腫瘍試料の５％～１０％未満、又は腫瘍試料の１０％超を構成する腫瘍浸潤免疫細胞中の検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。

【0437】

いくつかの態様では、本明細書において提供される方法のいずれかに従って治療された対象の食道がんは、５％未満のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞（ＴＣ）画分又は腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）画分を有する。いくつかの態様では、食道がんは１％未満のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ画分を有する。他の態様では、本明細書で提供される方法のいずれかに従って治療された対象の食道がんは、５％以上のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ画分又はＩＣ画分を有する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ又はｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイを使用して検出される。

【0438】

いくつかの例において、腫瘍試料は、表２及び／又は表３にそれぞれ示される診断評価のための基準に従って、腫瘍浸潤免疫細胞及び／又は腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化され得る。
表２．腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）ＩＨＣ診断基準

表３．腫瘍細胞（ＴＣ）ＩＨＣ診断基準

【0439】

ＶＩＩＩ．ＴＩＧＩＴ発現の評価
ＴＩＧＩＴの発現レベルは、本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれかに従って治療されたがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象において評価することができる。使用のための方法、使用及び組成物は、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルは、処置開始前又は処置開始後に決定されている。ＴＩＧＩＴ発現は、任意の適切な手法を使用して決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。

【0440】

例えば、ＴＩＧＩＴの発現は、ＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍浸潤免疫細胞に含まれる腫瘍試料の割合に関して、ＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の割合として、及び／又はＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞の割合として決定され得る。前述の例のいずれかにおいて、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料の割合は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用してＩＨＣによって評定される場合、対象から得られた腫瘍試料の切片中の腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われた腫瘍面積の割合に関してであり得ることが理解されるべきである。任意の適切な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用することができる。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は１０Ａ７（国際公開第２００９／１２６６８８号Ａ３；米国特許第９，４９９，５９６号）である。

【0441】

ＩＸ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象（例えば、ヒト）においてがんを治療するのに有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。

【0442】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。

【0443】

ある特定の場合において、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ若しくは複数から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲと、配列番号１１～１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ若しくは複数のバリアントとの組み合わせを含む。

【0444】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み得る。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）又はその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又はＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）又はその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、並びに／あるいはＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）又はその配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２７若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号２９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２８若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び／又は配列番号２９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。

【0445】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）を含み、（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）を含む。

【0446】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；並びに／あるいはＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数と配列番号１７～２０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ若しくは複数のバリアントとの組み合わせの少なくとも１、２、３、又は４つを更に含む。いくつかの例において、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。

【0447】

いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ_１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（Ｘ_１はＥ又はＱである）；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数と配列番号２１～２４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ若しくは複数のバリアントとの組み合わせのうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数と配列番号２２～２５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ若しくは複数のバリアントとの組み合わせのうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含み得る。場合によっては、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ若しくは複数と配列番号２２～２４及び２６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ若しくは複数のバリアントとの組み合わせのうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含み得る。場合によっては、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。

【0448】

別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの事例のようなＶＨ及び上記いずれかの事例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。

【0449】

いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。

【0450】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。

【0451】

いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴがＣＤ２２６ホモ二量体化を破壊する能力を阻害及び／又は遮断する。

【0452】

いくつかの事例では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、ＴＩＧＩＴに対する結合について、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。

【0453】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を示し、例えば抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）に関与する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）又は増強されたエフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する抗体である。

【0454】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く抗体（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）である。

【0455】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧ１クラスの抗体、例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８である。いくつかの態様では、抗体は、Ｆｃ領域を含むヒトモノクローナル完全長ＩｇＧ１クラス抗体である。

【0456】

いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むヒトのモノクローナルな全長ＩｇＧ１サブクラス抗体である。

【0457】

他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体、例えばＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である。

【0458】

このような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペンブロリズマブ）及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体））と組み合わせて使用され得る。

【0459】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達を阻害するように機能する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、その結合パートナーへのＴＩＧＩＴの結合を阻害する。例示的なＴＩＧＩＴ結合パートナーには、ＣＤ１５５（ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２又はネクチン－２）及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３又はネクチン－３）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１５５との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１２との間の結合を阻害し得る。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１３との間の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、免疫細胞のＴＩＧＩＴ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞（例えば、ＦｃγＲ）を枯渇させることによってＴＩＧＩＴを阻害する。

【0460】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＦｃ融合タンパク質である。

【0461】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、ＩＢＩ９３９、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、Ｍ６２２３、ＡＢ３０８、ＡＢ１５４、ＴＪ－Ｔ６、ＭＧ１１３１、ＮＢ６２５３、ＨＬＸ３０１、ＨＬＸ５３、ＳＬ－９２５８（ＴＩＧＩＴ－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ）、ＳＴＷ２６４、及びＹＢＬ－０１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ－４４８、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）であり得る。

【0462】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの少なくとも１、２、３、４、５、又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗体のいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。

【0463】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含み、軽鎖は、同じ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体のＶＨ及びＶＬを含む。

【0464】

いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖及び軽鎖を含む。

【0465】

Ｘ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれ得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象を治療するために使用することができる。

【0466】

Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。更に他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ ０４１）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。

【0467】

いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載されている。本明細書の例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されているようなヒトＰＤ－Ｌ１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。本発明の方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそれらを作製する方法の例は、国際公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８２１７１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【0468】

いくつかの例において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む。

【0469】

一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び（ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。

【0470】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９又はその配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有することを含むアミノ酸配列を含むＶＨ、又は；（ｂ）配列番号１０又はその配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有することを含むアミノ酸配列を含むＶＬ、あるいは（ｃ）（ａ）のようなＶＨ及び（ｂ）のようなＶＬを含む。

【0471】

一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）、及び
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
を含むアテゾリズマブを含む。

【0472】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。

【0473】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。

【0474】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0475】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。

【0476】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４はヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0477】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。

【0478】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部分を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部分又はリンカーを含む。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。

【0479】

いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号又は国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載されている、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。

【0480】

なおさらなる特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。更に特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。

【0481】

Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。更に他の例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。

【0482】

いくつかの例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示の方法及び使用において利用され得る。本明細書のいずれの例においても、ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。

【0483】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。

【0484】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ラムブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７及びＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。

【0485】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；アストラゼネカ）である。ＭＥＤＩ－０６８０は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。

【0486】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；ノバルティス）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。

【0487】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。

【0488】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。

【0489】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。

【0490】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ－１抗体である。

【0491】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。

【0492】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。

【0493】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（ファイザー）である。

【0494】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）。

【0495】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体はＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。

【0496】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。

【0497】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。

【0498】

いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、及び国際公開第２０１４／１９４３０２に記載されている、抗ＰＤ－１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。

【0499】

なお更なる特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。更に特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、非グリコシル化されている。

【0500】

Ｃ．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーはＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。

【0501】

いくつかの例では、ＰＤ－Ｌ ２結合アンタゴニストは抗ＰＤ－Ｌ ２抗体である。本明細書の例のいずれかでは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）_２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なお更なる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。更に特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、非グリコシル化されている。

【0502】

ＸＩ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する例示的な二重特異性抗体
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体を提供し、ＰＤ－１に特異的に結合する当該第１の抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号３５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＴＧＲＶＹＦＡＬＤ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む、ＶＨドメインと、
（ｉ）ＳＥＳＶＤＴＳＤＮＳＦ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＮＹＤＶＰＷ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、ＶＬドメインと、
を含む。

【0503】

一態様において、二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメイン、特に、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、Ｆｃドメインは、エフェクター機能を低下させるか、又は無効にしさえする。特に、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。

【0504】

更なる態様では、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、二重特異性抗体が、ＩｇＧであるＦｃドメイン、特に、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ以上のアミノ酸置換を含む、二重特異性抗体が提供される。

【0505】

別の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＤＹＴＭＮ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）ＶＩＳＷＤＧＧＧＴＹＹＴＤＳＶＫＧ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＧＬＴＤＴＴＬＹＧＳＤＹ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む、ＶＨドメインと、
（ｉ）ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
（ｉｉ）ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＱＱＴＹＳＳＰＬＴ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、ＶＬドメインと、
を含む。

【0506】

更なる態様では、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインが、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＬＬＴＧＲＶＹＦＡＬＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＥＳＶＤＴＳＤＮＳＦＩＨＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＲＳＳＴＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＮＹＤＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む、二重特異性抗体が提供される。

【0507】

別の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＩＦＤＤＹＴＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＷＤＧＧＧＴＹＹＴＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＦＫＮＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＧＬＴＤＴＴＬＹＧＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＴＹＳＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５０）のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0508】

特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、
ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。

【0509】

更なる態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。特に、二重特異性抗体は、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。

【0510】

一態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体は、二価である。このことは、二重特異性抗体が、ＰＤ－１に特異的に結合する１個の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する１個の抗原結合ドメインとを含む（１＋１フォーマット）ことを意味する。

【0511】

一態様では、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、二重特異性抗体が、Ｆｃドメインと、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片とを含む、二重特異性抗体が提供される。特定の態様では、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換わっている。特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、互いに置き換えられている。

【0512】

特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、二重特異性抗体は、
配列番号５１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号５２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、
配列番号５３の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号５４の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖
を含む。

【0513】

より具体的には、二重特異性抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号９８のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と、配列番号１００のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖（ＲＯ７２４７６９９）とを含む。

【0514】

更なる態様では、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、二重特異性抗体が、Ｆｃドメインと、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片と、ＦｃドメインのＣ末端に融合されたＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片とを含む、二重特異性抗体が提供される。特に、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含むＦａｂ断片は、そのＶＨドメインを介し、ＦｃドメインのＣ末端に融合している（ｔｒａｎｓ １＋１フォーマット）。

【0515】

特定の態様では、二重特異性抗体は、配列番号５１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号５２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と、配列番号７３の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号５４の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖とを含む。より具体的には、二重特異性抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む第１の重鎖と、配列番号５２のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖と、配列番号７３のアミノ酸配列を含む第２の重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖とを含む。

【0516】

ｉ．Ｆｃ受容体結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン改変
特定の態様では、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、二重特異性抗体が、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させ、エフェクター機能を低下させるか、又は無効にする１つ以上のアミノ酸置換を含むＦｃドメインを含む、二重特異性抗体が提供される。

【0517】

ある特定の態様において、１つ以上のアミノ酸の改変は、本明細書中に提供される抗体のＦｃ領域に導入されてもよく、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製され得る。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。

【0518】

以下のセクションは、Ｆｃ受容体結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン改変を含む、本発明の二重特異性抗原結合分子の好ましい態様を記載する。一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。特に、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）を有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメインである。

【0519】

Ｆｃドメインは、本発明の二重特異性抗体に、標的組織への良好な蓄積に寄与する長い血清半減期、望ましい組織－血液分布比を含め、望ましい薬物動態特性を与える。しかしながら、同時に、好ましい抗原を担持する細胞ではなく、Ｆｃ受容体を発現する細胞に対する本発明の二重特異性抗体の望ましくない標的化を引き起こす場合がある。したがって、特定的な実施形態において、本発明の二重特異性抗体のＦｃドメインは、天然ＩｇＧ Ｆｃドメイン、特に、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の低下及び／又はエフェクター機能の低下を示す。より詳しくは、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。

【0520】

１つのそのような態様において、Ｆｃドメイン（又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）は、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の結合親和性を示し、及び／又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のエフェクター機能を示す。一態様において、Ｆｃドメイン（又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）は、Ｆｃ受容体に実質的に結合せず、及び／又はエフェクター機能を誘発しない。特定の態様において、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。一態様において、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。一態様において、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。特定の態様において、Ｆｃ受容体は、活性化ヒトＦｃγ受容体、より具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。一態様において、Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性ヒトＦｃγ受容体、より具体的には、ヒトＦｃγＲＩＩＢである。一態様において、エフェクター機能は、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ及びサイトカイン分泌のうち１つ以上である。特定の態様では、エフェクター機能は、ＡＤＣＣである。１つの態様では、Ｆｃドメインは、ネイティブＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比較して、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対して実質的に同様の結合親和性を示す。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合は、Ｆｃドメイン（又は該Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）が、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、ＦｃＲｎに対して約７０％より大きく、特に約８０％より大きく、より詳しくは約９０％より大きい結合親和性を示す場合に達成される。

【0521】

特定の態様において、Ｆｃドメインは、操作されていないＦｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性が低下し、及び／又はエフェクター機能が低下するように操作される。特定の態様において、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性及び／又はエフェクター機能を下げる１つ以上のアミノ酸変異を含む。典型的には、同じ１つ以上のアミノ酸突然変異が、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの各々に存在する。一態様において、アミノ酸変異は、ＦｃドメインのＦｃ受容体への結合親和性を低下させる。別の態様において、アミノ酸変異は、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を、少なくとも２分の１、少なくとも５分の１、又は少なくとも１０分の１に低下させる。一態様において、操作されたＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子は、操作されていないＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗体と比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の２０％未満、特に１０％未満、より詳しくは５％未満を示す。特定の態様において、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。別の態様において、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。一態様において、Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性ヒトＦｃγ受容体、より具体的には、ヒトＦｃγＲＩＩＢである。いくつかの態様において、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。特定の態様において、Ｆｃ受容体は、活性化ヒトＦｃγ受容体、より具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。好ましくは、これらの受容体の各々の結合が低減される。いくつかの態様において、補体成分に対する結合親和性（具体的には、Ｃ１ｑに対する結合親和性）も低下する。一態様において、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合親和性は低下しない。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合（すなわち、上記受容体に対するＦｃドメインの結合親和性の保護）は、Ｆｃドメイン（又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）が、ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの操作されていない形態（又はＦｃドメインのこの操作されていない形態を含む本発明の二重特異性抗原結合分子）の結合親和性の約７０％を超える結合親和性を示す場合に達成される。Ｆｃドメイン、又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子は、そのような親和性の約８０％より大きく、更に約９０％より大きい親和性を示してもよい。特定の実施形態において、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインは、操作されていないＦｃドメインと比較して、エフェクター機能が低下するように操作される。エフェクター機能の低下としては、限定されないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の低下、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低下、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）の低下、サイトカイン分泌の低下、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性抗原取り込みの低下、ＮＫ細胞への結合の低下、マクロファージへの結合の低下、単球への結合の低下、多形核細胞への結合の低下、アポトーシスを誘導する直接シグナル伝達の低下、樹状細胞の成熟の低下、又は減少したＴ細胞プライミング。

【0522】

エフェクター機能が低減した抗体には、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を含むものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃ変異体としては、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位及び３２７位のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が挙げられる。ＦｃＲへの結合が改善又は減少した一定の抗体バリアントが記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号明細書；国際公開第２００４／０５６３１２号、及びＳｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２００１）６５９１－６６０４）。

【0523】

本発明の一つの態様において、Ｆｃドメインは、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、Ｐ３３１及びＰ３２９の位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの態様において、Ｆｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（「ＬＡＬＡ」）を含む。１つのそのような実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、特にヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。一態様において、Ｆｃドメインは、Ｐ３２９位にアミノ酸置換を含む。より具体的な態様において、アミノ酸置換は、Ｐ３２９Ａ又はＰ３２９Ｇ、特にＰ３２９Ｇである。一実施形態において、Ｆｃドメインは、Ｐ３２９位にアミノ酸置換を含み、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ又はＰ３３１Ｓからなる群から選択される更なるアミノ酸置換を含む。更に特定の実施形態において、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」）を含む。アミノ酸置換の「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」の組み合わせは、ＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１３０８３１Ａ１号に記載されるように、ヒトＩｇＧ１ ＦｃドメインのＦｃγ受容体の結合をほとんど完全になくす。該文献はまた、このような変異体Ｆｃドメインを調製する方法及びＦｃ受容体の結合又はエフェクター機能などの特性を決定する方法も記載する。かかる抗体は、突然変異Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを有する、又は突然変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇを有するＩｇＧ１である（ＫａｂａｔらのＥＵインデックスによる番号付け、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、アメリカ国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ、１９９１年）。

【0524】

一態様では、本発明の二重特異性抗体は、（ｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのホモダイマーＦｃ領域、又は（ｉｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを有する、ヒトＩｇＧ４サブクラスのホモダイマーＦｃ領域、又は（ｉｉｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ及びＨ４３５Ａを有するか、又は場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｈ３１０Ａ、Ｈ４３３Ａ及びＹ４３６Ａを有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのホモダイマーＦｃ領域、又は（ｉｖ）１つのＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＳ３５４Ｃを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む、ヘテロダイマーＦｃ領域、又は（ｖ）両Ｆｃ領域ポリペプチドが、変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含み、１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＳ３５４Ｃを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスのヘテロダイマーＦｃ領域を含む（全て、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる位置）。

【0525】

一態様において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。より具体的な実施形態において、Ｆｃドメインは、位置Ｓ２２８（Ｋａｂａｔナンバリング）にアミノ酸置換、特にアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。より具体的な実施形態において、Ｆｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３５Ｅ及びＳ２２８Ｐ及びＰ３２９Ｇを含む、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。このアミノ酸置換は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩｇＧ４抗体のＦａｂアーム交換を減少させる（Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ３８，８４－９１（２０１０）を参照）。したがって、一態様では、二重特異性抗体であって、（全て、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる位置）両Ｆｃ領域ポリペプチドが、変異Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを含み、１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＳ３５４Ｃを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む、ヒトＩｇＧ４サブクラスのヘテロダイマーＦｃ領域を含む二重特異性抗体が提供される。

【0526】

半減期が延長され、母体ＩｇＧの胎児への移行を担う新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体は（Ｇｕｙｅｒ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７（１９７６）５８７－５９３，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４（１９９４）２４２９－２４３４）、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号に記載されている。それらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する１つ以上の置換をＦｃ領域内に有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ以上に置換、例えばＦｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号明細書）。Ｆｃ領域バリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ，Ａ．Ｒ．及びＷｉｎｔｅｒ，Ｇ．，「Ｎａｔｕｒｅ」第３２２巻（１９８８年）第７３８～７４０頁；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。

【0527】

Ｆｃ受容体への結合は、例えばＥＬＩＳＡによって、又はＢＩＡｃｏｒｅ装置（ＧＥ ヘルスケア）などの標準的な装置を用いた表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって容易に決定することができ、そのようなＦｃ受容体は組換え発現によって得ることができる。好適なかかる結合アッセイを本明細書に記載する。あるいは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメイン又はＦｃドメインを含む細胞活性化二重特異性抗原結合分子の結合親和性は、特定のＦｃ受容体を発現することが知られている細胞株（例えば、ＦｃγＩＩＩａ受容体を発現するヒトＮＫ細胞）を用いて評価されてもよい。Ｆｃドメイン、又はＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗体のエフェクター機能は、当該技術分野で既知の方法によって測定することができる。ＡＤＣＣを測定するための適切なアッセイは、本明細書に記載されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの他の例は、米国特許第５，５００，３６２号；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８３，７０５９－７０６３（１９８６）ａｎｄ Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８２，１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５，８２１，３３７号明細書；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６６，１３５１－１３６１（１９８７）に記載されている。あるいは、非放射性アッセイ方法を用いてもよい（例えば、フローサイトメトリー（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）のためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ、及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。これに代えて、又は更に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて評価されてもよい。

【0528】

以下のセクションは、Ｆｃ受容体結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン改変を含む、本発明の二重特異性抗体の好ましい態様を記載する。一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃγ受容体に対する抗体の結合アフィニティを低下させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。別の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、Ｆｃドメインは、エフェクター機能を低下させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の態様において、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）を有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメインである。

【0529】

ｉｉ．ヘテロ二量体化を促進するＦｃドメイン改変
本発明の二重特異性抗原結合分子は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの片方又はもう一方に融合した異なる抗原結合ドメインを含み、そのため、Ｆｃドメインの２つのサブユニットは、２つの非同一ポリペプチド鎖に含まれていてもよい。これらのポリペプチドの組換え共発現及びその後の二量体化により、２つのポリペプチドのいくつかの可能な組み合わせが生じる。したがって、組換え生産における本発明の二重特異性抗体の収率及び純度を高めるために、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインに、所望のポリペプチドの結合を促す改変を導入することが有利であろう。

【0530】

したがって、特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する改変を含む。ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインの２つのサブユニット間でタンパク質間相互作用が最大である部位は、ＦｃドメインのＣＨ３ドメインである。したがって、一態様において、当該改変は、ＦｃドメインのＣＨ３ドメインの中にある。

【0531】

具体的な態様において、上記改変は、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」改変であり、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの１つに「ノブ」改変と、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの他の１つに「ホール」改変と、を含む。したがって、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体に関し、ノブ・イントゥ・ホール法に従って、Ｆｃドメインの第１のサブユニットがノブを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットがホールを含む。特定の態様において、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（ＥＵナンバリング）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖを含む（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0532】

このノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、米国特許第５７３１１６８号、米国特許第７６９５９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１）に記載されている。一般に、この方法は、突起部（「ノブ」）を第１のポリペプチドの界面に導入し、対応する空洞部）「ホール」）を第２のポリペプチドの界面に導入し、これによって、突起部が空洞部内に位置付けられ、それによりヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げることを伴う。突起は、第１のポリペプチドの接触面からの小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えばチロシン又はトリプトファン）で置き換えることによって構築される。大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニン又はスレオニン）で置き換えることにより、突起と同じ又は同様の大きさの相補的な空洞が第２のポリペプチドの接触面に作られる。

【0533】

したがって、一態様において、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基は、より大きな側鎖容積を有するアミノ酸残基と置き換えられ、それによって、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の空洞内で位置換え可能な第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内に隆起を生成し、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基は、より小さな側鎖容積を有するアミノ酸残基と置き換えられ、それによって、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内に空洞を生成し、その中で、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内の隆起が位置換え可能である。突起及び空洞は、例えば部位特異的変異導入又はペプチド合成によって、ポリペプチドをコードする核酸を変化させることにより作製することができる。具体的な態様において、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のスレオニン残基がトリプトファン残基と置き換えられており（Ｔ３６６Ｗ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニット（のＣＨ３ドメイン）において、位置４０７のチロシン残基がバリン残基と置き換えられている（Ｙ４０７Ｖ）。一態様において、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、更に、位置３６６のトレオニン残基が、セリン残基と置き換えられており（Ｔ３６６Ｓ）、位置３６８のロイシン残基が、アラニン残基と置き換えられている（Ｌ３６８Ａ）。

【0534】

なお更なる態様において、Ｆｃドメインの第１のサブユニットにおいて、更に、位置３５４のセリン残基が、システイン残基と置き換えられており（Ｓ３５４Ｃ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、更に、位置３４９のチロシン残基が、システイン残基と置き換えられている（Ｙ３４９Ｃ）。これら２つのシステイン残基の導入によって、Ｆｃドメインの２つのサブユニット間にジスルフィド架橋の形成をもたらし、二量体を更に安定化する（Ｃａｒｔｅｒ（２００１），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５）。特定の態様において、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（ＥＵナンバリング）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖを含む（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0535】

しかしながら、欧州特許第１ ８７０ ４５９号に記載される他のホールにノブを入れる技術も、これに代えて、又はこれに加えて使用することができる。一実施形態において、多重特異性抗体は、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0536】

一態様において、二重特異性抗体は、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにＴ３６６Ｗ変異を含み、「ホール」鎖のＣＨ３ドメインに変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、更に、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0537】

一態様において、二重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインの１つにおいて、変異Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、２つのＣＨ３ドメインの他方において、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は多重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインの１つにおいて、変異Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、２つのＣＨ３ドメインの他方において、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、更に、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにおいて、変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインにおいて、変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0538】

別の態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する改変は、例えばＰＣＴ公開である国際公開２００９／０８９００４に記載されているように、静電ステアリング効果を媒介する改変を含む。通常、この方法は、ホモ二量体形成が静電的に望ましくなくなり、ヘテロ二量体化が静電的に望ましくなるような、荷電アミノ酸残基による２つのＦｃドメインサブユニットの接触面における１つ又は複数のアミノ酸残基の置き換えを伴う。

【0539】

「ノブ・イントゥ・ホール技術」の他に、ヘテロ二量体化を推進するために多重特異性抗体の重鎖のＣＨ３ドメインを改変するための他の技術は、当該技術分野で知られている。これらの技術、特に、国際公開第９６／２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、欧州特許第１８７０４５９号、国際公開第２００７／１１０２０５号、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２００９／０８９００４号、国際公開第２０１０／１２９３０４号、国際公開第２０１１／９０７５４号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１２／０５８７６８号、国際公開第２０１３／１５７９５４号、及び国際公開第２０１３／０９６２９１号に記載される技術は、二重特異性抗体との組み合わせで「ノブ・イントゥ・ホール」に対する代替として、本明細書で想定される。

【0540】

一態様において、二重特異性抗体において、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、欧州特許第１８７０４５９号に記載される手法を用いる。この手法は、第１及び第２の重鎖の間のＣＨ３／ＣＨ３ドメイン界面における特定のアミノ酸位置への反対の電荷で帯電したアミノ酸の導入に基づく。

【0541】

したがって、この態様において、多重特異性抗体の三次構造において、第１の重鎖のＣＨ３ドメインと第２の重鎖のＣＨ３ドメインは、それぞれの抗体ＣＨ３ドメインの間に存在する界面を形成し、第１の重鎖のＣＨ３ドメインのそれぞれのアミノ酸配列及び第２の重鎖のＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、それぞれ、抗体の三次構造中の当該界面内に位置する一連のアミノ酸を含み、界面に位置する一連のアミノ酸から、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、第１のアミノ酸が、正に帯電したアミノ酸によって置換されており、界面に位置する一連のアミノ酸から、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、第２のアミノ酸は、負に帯電したアミノ酸によって置換されている。この態様の二重特異性抗体は、本明細書では、「ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体」とも呼ばれる（ここで、省略語「＋／－」は、それぞれのＣＨ３ドメインに導入されたのと反対の電荷に帯電したアミノ酸を表す）。

【0542】

一態様において、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋ、Ｒ及びＨから選択され、負に帯電したアミノ酸は、Ｅ又はＤから選択される。

【0543】

一態様において、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋ及びＲから選択され、負に帯電したアミノ酸は、Ｅ又はＤから選択される。

【0544】

一態様において、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋであり、負に帯電したアミノ酸は、Ｅである。

【0545】

一態様において、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、１つの重鎖のＣＨ３ドメイン中、位置４０９のアミノ酸ＲがＤによって置換されており、位置のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９９のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置３５７のアミノ酸ＥがＫによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0546】

一態様では、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロダイマー化を補助するために、ＷＯ ２０１３／１５７９５３号に記載される手法を用いる。一実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。別の実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、位置３５１のアミノ酸ＬがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0547】

別の態様において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、位置３５１のアミノ酸ＬがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。更に、以下の置換の少なくとも１つが他の重鎖のＣＨ３ドメインに含まれる。位置３４９のアミノ酸ＹがＥによって置換されており、位置３４９のアミノ酸ＹがＤによって置換されており、位置３６８のアミノ酸ＬがＥによって置換されている（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。一実施形態において、位置３６８のアミノ酸Ｌは、Ｅによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0548】

一態様において、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２０１２／０５８７６８号に記載される手法を用いる。一態様において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＹによって置換されており、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＡによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。別の実施形態において、上述の置換に加え、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４１１（元はＴ）、３９９（元はＤ）、４００（元はＳ）、４０５（元はＦ）、３９０（元はＮ）及び３９２（元はＫ）のアミノ酸の少なくとも１つが置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。好ましい置換は以下の通りである。
－位置４１１のアミノ酸ＴをＮ、Ｒ、Ｑ、Ｋ、Ｄ、Ｅ及びＷから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、
－位置３９９のアミノ酸ＤをＲ、Ｗ、Ｙ、及びＫから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、
－位置４００のアミノ酸ＳをＥ、Ｄ、Ｒ及びＫから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、
－位置４０５のアミノ酸ＦをＩ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、Ｖ及びＷから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）；
－位置３９０のアミノ酸ＮをＲ、Ｋ及びＤから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）；及び
－位置３９２のアミノ酸ＫをＶ、Ｍ、Ｒ、Ｌ、Ｆ及びＥから選択されるアミノ酸で置換（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0549】

別の態様において、二重特異性抗体が、国際公開第２０１２／０５８７６８）号に従って操作されており、すなわち、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＹによって置換されており、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＶによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。多重特異性抗体の別の実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＡによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。後者の上述の実施形態において、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９２のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、位置４１１のアミノ酸ＴがＥによって置換されており、位置３９９のアミノ酸ＤがＲによって置換されており、位置４００のアミノ酸ＳがＲによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0550】

一態様では、国際公開第２０１１／１４３５４５号パンフレットに記載されている手法を使用して、多重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖のヘテロ二量体化を支援する。一態様において、両重鎖のＣＨ３ドメイン中のアミノ酸改変は、位置３６８及び／又は４０９に導入される（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0551】

一態様では、二重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロダイマー化を補助するために、ＷＯ ２０１１／０９０７６２号に記載される手法を用いる。国際公開第２０１１／０９０７６２号は、「ノブ・イントゥ・ホール」（ＫｉＨ）技術に従ったアミノ酸改変に関する。一実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＷによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。別の実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＹによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＴによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0552】

一態様において、二重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２００９／０８９００４号に記載される手法を用いる。一実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９２のアミノ酸Ｋ又はＮが、負に帯電したアミノ酸によって（一実施形態において、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施形態において、Ｄによって）置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９９のアミノ酸Ｄ、位置３５６のアミノ酸Ｅ又はＤ、又は位置３５７のアミノ酸Ｅが、正に帯電したアミノ酸によって置換されており（一実施形態において、Ｋ又はＲ、好ましい一実施形態において、Ｋによって置換されており、好ましい一実施形態において、位置３９９又は３５６のアミノ酸が、Ｋによって置換されている）（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。更なる一実施形態において、上述の置換に加え、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０９のアミノ酸Ｋ又はＲが、負に帯電したアミノ酸によって（一実施形態において、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施形態において、Ｄによって）置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。１つのなお更なる態様において、上述の置換に加えて、又は上述の置換に代えて、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４３９のアミノ酸Ｋ及び／又は位置３７０のアミノ酸Ｋが、互いに独立して、負に帯電したアミノ酸によって（一実施形態において、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施形態において、Ｄによって）置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0553】

一態様では、国際公開第２００７／１４７９０１号パンフレットに記載されている手法を使用して、多重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖のヘテロ二量体化を支援する。一実施形態において、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置２５３のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、位置２８２のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置３２２のアミノ酸ＫがＤによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置２３９のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置２４０のアミノ酸ＥがＫによって置換されており、位置２９２のアミノ酸ＫがＤによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0554】

本明細書に報告される二重特異性抗体の重鎖のＣ末端は、アミノ酸残基ＰＧＫで終わる完全なＣ末端であってもよい。重鎖のＣ末端は、Ｃ末端アミノ酸残基のうちの１つ又は２つが除去された、短縮されたＣ末端であり得る。１つの好ましい態様では、重鎖のＣ末端は、短縮されたＣ末端で終わるＰＧである。

【0555】

一態様において、本明細書に報告される全ての態様のうちの１つの態様において、本明細書に明記されるＣ末端のＣＨ３ドメインを含む重鎖を含む二重特異性抗体は、Ｃ末端グリシン－リシンジペプチドを含む（Ｇ４４６及びＫ４４７、ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。本明細書に報告される全ての態様のうちの一実施形態において、本明細書に明記されるＣ末端のＣＨ３ドメインを含む重鎖を含む二重特異性抗体は、Ｃ末端グリシン残基を含む（Ｇ４４６、ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0556】

ｉｉｉ．Ｆａｂドメイン内の改変
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含み、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＨとＶＬ又は定常ドメインＣＨ１とＣＬのいずれかが置き換わっている、二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体は、Ｃｒｏｓｓｍａｂ技術に従って調製される。

【0557】

１つの結合アームにドメインの置き換え／交換を有する多重特異性抗体（ＣｒｏｓｓＭａｂＶＨ－ＶＬ又はＣｒｏｓｓＭａｂＣＨ－ＣＬ）は、国際公開２００９／０８０２５２号、国際公開２００９／０８０２５３号及びＳｃｈａｅｆｅｒ，Ｗ．ｅｔ ａｌ、ＰＮＡＳ、１０８（２０１１）１１１８７－１１９１に記載される。これらの多重特異性抗体は、明確に、第１の抗原に対する軽鎖と、第２の抗原に対する誤った重鎖のミスマッチにより生じる副産物を減らす（そのようなドメインの置き換えがない手法と比較した場合）。

【0558】

特定の態様では、本発明は、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含み、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨが、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換わっている、二重特異性抗体に関する。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。

【0559】

別の態様では、正しいペアリングを更に向上させるために、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体は、異なる帯電したアミノ酸置換（いわゆる「荷電残基」）を含んでいてもよい。これらの改変は、クロスしているか、又はクロスしていないＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインに導入される。これらの改変は、例えば、国際公開第２０１５／１５０４４７号、国際公開第２０１６／０２０３０９号及び国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７３４０８号に記載される。

【0560】

特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、Ｆａｂ断片の１つにおいて、定常ドメインＣＬでは、位置１２４のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換され（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１では、位置１４７及び２１３のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（番号付けはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、二重特異性抗体である。

【0561】

特定の態様では、本発明は、二重特異性抗体であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含み、ＣＬドメインの１つにおいて、位置１２３のアミノ酸（ＥＵ番号付け）がアルギニン（Ｒ）と置き換わっており、位置１２４のアミノ酸（ＥＵ番号付け）がリジン（Ｋ）によって置換されており、ＣＨ１ドメインの１つにおいて、位置１４７（ＥＵ番号付け）及び位置２１３（ＥＵ番号付け）のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）によって置換されている、二重特異性抗体に関する。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片において、位置１２３のアミノ酸（ＥＵ番号付け）が、アルギニン（Ｒ）によって置き換わっており、位置１２４のアミノ酸（ＥＵ番号付け）が、リジン（Ｋ）によって置換されており、ＣＨ１ドメインの１つにおいて、位置１４７（ＥＵ番号付け）及び位置２１３（ＥＵ番号付け）のアミノ酸が、グルタミン酸（Ｅ）によって置換されている、二重特異性抗体である。

【0562】

更なる態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖と、を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。

【0563】

ａ）の抗体はｂ）で報告されている改変を含有せず、ａ）の重鎖及び軽鎖は単離された鎖である。

【0564】

（ｂ）の抗体では、軽鎖内で、可変軽鎖ドメインＶＬが、当該抗体の可変重鎖ドメインＶＨによって置き換わっており、重鎖内で、可変重鎖ドメインＶＨが、当該抗体の可変軽鎖ドメインＶＬによって置き換えられている。

【0565】

一態様において、（ｉ）（ａ）の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、正に帯電したアミノ酸によって置換されており、（ａ）の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）が、負に帯電したアミノ酸によって置換されているか、又は（ｉｉ）（ｂ）の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）が、正に帯電したアミノ酸によって置換されており、（ｂ）の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）が、負に帯電したアミノ酸によって置換されている。

【0566】

別の態様において、（ｉ）（ａ）の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）（好ましい一実施形態において、独立して、リシン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって置換されており）、（ａ）の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）、又は（ｉｉ）（ｂ）の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（ナンバリングはＫａｂａｔに従う）（好ましい一実施形態において、独立して、リシン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって置換されており）、（ｂ）の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0567】

一態様において、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸は、Ｋによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0568】

一態様において、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２３のアミノ酸は、Ｒによって置換されており、位置１２４のアミノ酸は、Ｋによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0569】

一態様において、第２の軽鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸は、Ｅによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0570】

一態様において、第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がＥによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0571】

一態様において、第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２３のアミノ酸がＲによって置換されており、位置１２４のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸が両方ともＥによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0572】

一態様において、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸がＫによって置換されており、第２の軽鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がＥによって置換されており、第１の軽鎖の可変ドメインＶＬにおいて、位置３８のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の可変ドメインＶＨにおいて、位置３９のアミノ酸がＥによって置換されており、第２の重鎖の可変ドメインＶＬにおいて、位置３８のアミノ酸がＫによって置換されており、第２の軽鎖の可変ドメインＶＨにおいて、位置３９のアミノ酸がＥによって置換されている（ナンバリングはＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0573】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖と、
ｂ）第２抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖と、を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換されており、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置換されている。

【0574】

（ａ）の抗体は、（ｂ）で報告される改変を含まず、（ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。（ｂ）の抗体において、軽鎖内で、可変軽鎖ドメインＶＬは、当該抗体の可変重鎖ドメインＶＨによって置き換わっており、定常軽鎖ドメインＣＬは、当該抗体の定常重鎖ドメインＣＨ１によって置き換わっており、重鎖内で、可変重鎖ドメインＶＨは、当該抗体の可変軽鎖ドメインＶＬによって置き換わっており、定常重鎖ドメインＣＨ１は、当該抗体の定常軽鎖ドメインＣＬによって置き換え得られている。

【0575】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖と、
ｂ）第２抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖と、を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置換されている。

【0576】

ａ）の抗体はｂ）で報告されている改変を含有せず、ａ）の重鎖及び軽鎖は単離された鎖である。（ｂ）の抗体において、軽鎖内で、定常軽鎖ドメインＣＬが、当該抗体の定常重鎖ドメインＣＨ１によって置き換わっており、重鎖内で、定常重鎖ドメインＣＨ１が、当該抗体の定常軽鎖ドメインＣＬによって置き換え得られている。

【0577】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する１、２、３又は４つの一本鎖Ｆａｂ断片と、
を含む、二重特異性抗体であり、
ｂ）の当該一本鎖Ｆａｂ断片は、当該完全長抗体の重鎖又は軽鎖のＣ末端又はＮ末端でペプチドリンカーを介してａ）の下での当該完全長抗体に融合している。

【0578】

一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の一本鎖Ｆａｂ断片は、完全長抗体に対し、ペプチドリンカーを介し、当該完全長抗体の重鎖又は軽鎖のＣ末端で融合している。

【0579】

一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、完全長抗体に対し、当該完全長抗体の重鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して融合している。

【0580】

一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、完全長抗体に対し、当該完全長抗体の軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して融合している。

【0581】

一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、完全長抗体に対し、当該完全長抗体の重鎖又は軽鎖のそれぞれのＣ末端で、ペプチドリンカーを介して融合している。

【0582】

一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、完全長抗体に対し、当該完全長抗体のそれぞれの重鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して融合している。

【0583】

一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、完全長抗体に対し、当該完全長抗体のそれぞれの軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して融合している。

【0584】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体、
ｂ）
ｂａ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、又は
ｂｂ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）
からなる第１のポリペプチドであって、
当該第１のポリペプチドが、そのＶＨドメインのＮ末端と、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体の当該２つの重鎖の一方のＣ末端に融合している、
第１のポリペプチド
ｃ）
ｃａ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、又は
ｃｂ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）
からなる第２のポリペプチドであって、
当該第２のポリペプチドが、当該完全長抗体の２つの重鎖の他方のＣ末端にペプチドリンカーを介してＶＬドメインのＮ末端と融合している、
第２のポリペプチド
を含む、三価抗体であり、
第１のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が一緒になって、第２の抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを形成する。

【0585】

一態様では、ｂ）の下のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及びｃ）の下のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、以下の位置の間にジスルフィド結合を導入することにより、鎖間ジスルフィド架橋を介して連結及び安定化される。
（ｉ）重鎖可変ドメイン位置４４から軽鎖可変ドメイン位置１００、又は
（ｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０５から軽鎖可変ドメイン位置４３、又は
（ｉｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０１から軽鎖可変ドメイン位置１００（番号付けは常にＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。

【0586】

安定化のために非天然ジスルフィド架橋を導入する技術は、例えば国際公開第９４／０２９３５０号パンフレット、Ｒａｊａｇｏｐａｌ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．（１９９７）１４５３－１４５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２５（１９９８）３８７－３９３；ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（１９９９）１７１１－１７２１。一実施形態において、（ｂ）及び（ｃ）のポリペプチドの可変ドメインの間の任意要素のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメインの位置４４と軽鎖可変ドメインの位置１００との間にある。一実施形態において、（ｂ）及び（ｃ）のポリペプチドの可変ドメインの間の任意要素のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメインの位置１０５と軽鎖可変ドメインの位置４３との間にある（ナンバリングは常にＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂ断片の可変ドメインＶＨとＶＬとの間に当該任意のジスルフィド安定化を有しない三価の二重特異性抗体が好ましい。

【0587】

一態様では、二重特異性抗体は三重特異性又は四重特異性抗体であり、
ａ）第１抗原に特異的に結合する完全長抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する完全長抗体の第２の（改変された）軽鎖及び第２の（改変された）重鎖であって、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換されており、及び／又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置換されている、第２の（改変された）軽鎖及び第２の（改変された）重鎖と、
を含み、
ｃ）１つ又は２つの更なる抗原（すなわち、第３及び／又は第４の抗原）に特異的に結合する１～４つの抗原結合ドメインが、ペプチドリンカーを介してａ）及び／又はｂ）の軽鎖又は重鎖のＣ末端又はＮ末端に融合している。

【0588】

（ａ）の抗体は、（ｂ）で報告される改変を含まず、（ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。

【0589】

一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、（ｃ）で、１つ又は２つの更なる抗原に特異的に結合する１つ又は２つの抗原結合ドメインを含む。

【0590】

一態様では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片及びｓｃＦａｂ断片からなる群から選択される。

【0591】

一態様では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片である。

【0592】

一態様では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦａｂ断片である。

【0593】

一態様では、抗原結合ドメインは、（ａ）及び／又は（ｂ）の重鎖のＣ末端に融合している。

【0594】

一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、（ｃ）で、１つの更なる抗原に特異的に結合する１つ又は２つの抗原結合ドメインを含む。

【0595】

一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、（ｃ）で、第３の抗原に特異的に結合する２つの同一の抗原結合ドメインを含む。好ましい一実施形態では、そのような２つの同一の抗原結合ドメインは、（ａ）及び（ｂ）の重鎖のＣ末端に対し、同じペプチドリンカーを介して両方とも融合している。好ましい一実施形態では、２つの同一の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片又はｓｃＦａｂ断片である。

【0596】

一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、（ｃ）で、第３及び第４の抗原に特異的に結合する２つの抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、当該２つの抗原結合ドメインは、（ａ）及び（ｂ）の重鎖のＣ末端に対し、同じペプチド連結部を介して両方とも融合している。好ましい一実施形態では、当該２つの抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片又はｓｃＦａｂ断片である。

【0597】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する（２つのＦａｂ断片を含む）抗体の２つの軽鎖及び２つの重鎖と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の２つの更なるＦａｂ断片であって、ペプチド性リンカーを介してａ）の重鎖のＣ末端又はＮ末端のいずれかに両方とも融合している２つの更なるＦａｂ断片と、を含む、二重特異性四価抗体であり、及び
Ｆａｂ断片において、以下の改変が行われる。
（ｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、又はｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、かつ／又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、あるいは
（ｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは互いに置き換えられ、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置き換えられ、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは互いに置き換えられ、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置き換えられ、又は
（ｉｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは互いに置換されているか、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置換されており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは互いに置換されており、かつ定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置換されているか、又は
（ｉｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは互いに置換されており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置換されており、又は
（ｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置換され、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換される。

【0598】

一態様において、当該追加のＦａｂ断片は、（ａ）の重鎖のＣ末端又は（ａ）の重鎖のＮ末端のいずれかにペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。

【0599】

一態様において、当該追加のＦａｂ断片は、（ａ）の重鎖のＣ末端にペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。

【0600】

一態様において、当該追加のＦａｂ断片は、（ａ）の重鎖のＮ末端にペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。

【0601】

一態様では、Ｆａｂ断片において、以下の改変が行われる：（ａ）の両Ｆａｂ断片において、又は（ｂ）の両Ｆａｂ断片において、可変ドメインＶＬとＶＨが互いに置き換わっており、及び／又は定常ドメインＣＬとＣＨ１が互いに置き換えられている。

【0602】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対を含む第１の抗体の（改変された）重鎖であって、当該重鎖のＣ末端に、当該第１の抗体の第２のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第１の抗体の（改変された）重鎖と、
ｂ）ａ）の当該第１の抗体の２つの軽鎖、
ｃ）第２の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＬドメイン対を含む第２の抗体の（改変された）重鎖であって、当該重鎖のＣ末端に、当該第２の抗体の第２のＶＨ－ＣＬドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第２の抗体の（改変された）重鎖と、
ｄ）それぞれがＣＬ－ＣＨ１ドメイン対を含む、ｃ）の当該第２の抗体の２つの（改変された）軽鎖と、
を含む、四価抗体である。

【0603】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する第１完全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
ｂ）第２抗原に特異的に結合する第２完全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、重鎖のＮ末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている、重鎖及び軽鎖
を含む。

【0604】

（ａ）の抗体は、（ｂ）で報告される改変を含まず、重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。

【0605】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体と、
ｂ）ＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含む第２の抗原に特異的に結合するＦｖ断片であって、両ドメインがジスルフィド架橋を介して互いに連結されている、Ｆｖ断片と、
を含み、
ＶＨ２ドメイン又はＶＬ２ドメインのいずれか一方のみが、ペプチドリンカーを介して、第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖又は軽鎖に融合している。

【0606】

二重特異性抗体において、（ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。

【0607】

一態様では、ＶＨ２ドメイン又はＶＬ２ドメインのうち他方は、第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖又は軽鎖にペプチドリンカーを介して融合していない。

【0608】

本明細書で報告される全ての態様において、第１の軽鎖は、ＶＬドメインとＣＬドメインとを含み、第１の重鎖は、ＶＨドメインと、ＣＨ１ドメインと、ヒンジ領域と、ＣＨ２ドメインと、ＣＨ３ドメインとを含む。

【0609】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片、
ｂ）ＣＨ１ドメインとＣＬドメインとが互いに交換された第２抗原に特異的に結合する１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片、
ｃ）第１のＦｃ領域重鎖及び第２のＦｃ領域重鎖を含む１つのＦｃ領域
を含む、三価抗体であり、
ここで、２つのＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結されており、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端は、Ｆａｂ断片の１つのＶＨドメインのＮ末端に連結されている。

【0610】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片、
ｂ）ＣＨ１ドメインとＣＬドメインとが互いに交換された第２抗原に特異的に結合する１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片、
ｃ）第１のＦｃ領域重鎖及び第２のＦｃ領域重鎖を含む１つのＦｃ領域
を含む、三価抗体であり、
第１のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端が、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドの一方のＮ末端に連結され、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端が、他方の重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結され、第２のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端が、第１のＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端又はＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端に連結されている。

【0611】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体と、
ｂ）ＶＨ２ドメインと、重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＬ２ドメインとを含む第２抗原に特異的に結合するＦａｂ断片と、
を含み、軽鎖断片内で可変軽鎖ドメインＶＬ２が当該抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられ、重鎖断片内で可変重鎖ドメインＶＨ２が当該抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられ、
重鎖Ｆａｂ断片が、完全長抗体の重鎖の１つのＣＨ１ドメインと完全長抗体のそれぞれのＦｃ領域との間に挿入され、軽鎖Ｆａｂ断片のＮ末端が、重鎖Ｆａｂ断片が挿入された完全長抗体の重鎖と対になっている完全長抗体の軽鎖のＣ末端にコンジュゲートされている。

【0612】

一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体と、
ｂ）ＶＨ２ドメインと、重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＬ２ドメインとを含む第２抗原に特異的に結合するＦａｂ断片と、
を含み、軽鎖断片内で、可変軽鎖ドメインＶＬ２が当該抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられ、重鎖断片内で、可変重鎖ドメインＶＨ２が当該抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられ、Ｆａｂ断片の重鎖断片のＣ末端が、完全長抗体の重鎖の１つのＮ末端にコンジュゲートされ、Ｆａｂ断片の軽鎖断片のＣ末端が、Ｆａｂ断片の重鎖断片がコンジュゲートされる完全長抗体の重鎖と対をなす完全長抗体の軽鎖のＮ末端にコンジュゲートされる。

【0613】

Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する二重特異性抗体の投与
疾患の予防又は治療のために、本発明のＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体の適切な投薬量は、（単独で使用されるとき、又は１つ以上の他の追加の治療剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、投与経路、対象の体重、融合タンパク質の種類、疾患の重篤度及び経過、二重特異性抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前又は現在の治療介入、対象の病歴及び融合タンパク質に対する応答、及び主治医の判断によって変わる。いずれにせよ、投与を担当する施術者は、組成物中の１つ以上の活性成分の濃度及び個々の対象に対する１つ以上の適切な用量を決定する。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが企図される。

【0614】

本明細書に定義されるＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体は、一度に、又は一連の治療にわたって、対象に適切に投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の二重特異性抗体が、例えば、１回又は複数回の別個の投与によるか、又は連続的注入によるかによらず、対象に投与するための初期の候補投薬量であってもよい。上記の要因に応じて、典型的な１日あたりの投薬量は、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲である可能性がある。数日間又はそれ以上にわたる反復投与の場合、治療は通常、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。二重特異性抗体の１つの例示的な投薬量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他の例では、投薬量はまた、投与あたり、約１μｇ／ｋｇ体重、約５μｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ／ｋｇ体重、約５０μｇ／ｋｇ体重、約１００μｇ／ｋｇ体重、約２００μｇ／ｋｇ体重、約３５０μｇ／ｋｇ体重、約５００μｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５００ｍｇ／ｋｇ体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重まで、又はもっと多く、又はその間の誘導可能な任意の範囲を含んでいてもよい。本明細書に挙げた数字から導き出せる範囲の例では、上記の数字に基づいて、約５ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約５μｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重等の範囲が投与され得る。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はこれらの任意の組み合わせ）の１回又は複数回の用量が対象に投与され得る。そのような投薬量を、断続的に、例えば、毎週、又は３週間ごとに投与してもよい（例えば、対象は、約２～約２０回、又は例えば約６回の融合タンパク質の投薬を受ける）。最初のより高い負荷用量、続いて１回又は複数回のより低い用量を投与することができる。しかしながら、他の投与レジメンが有用であってもよい。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。

【0615】

ＸＩＩ．ＶＥＧＦアンタゴニスト
対象においてＣＲＣ（例えば、転移性ＣＲＣ、例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及びＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を含む治療レジメンを対象に投与することを含む方法が本明細書中に提供される。使用のための関連組成物（例えば、医薬組成物）、キット及び製品も提供される。本明細書中に記載される方法、使用のための組成物、キット又は製造品のいずれかは、下記に記載される薬剤のいずれかを含み得るか、又は包含する。

【0616】

ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減するか、又はＶＥＧＦの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害し得る任意の分子が挙げられる。例示的なヒトＶＥＧＦは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ１５６９２、Ｇｅｎｅ ＩＤ（ＮＣＢＩ）：７４２２として示される。

【0617】

いくつかの例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ｒｈｕＭａｂ ＶＥＧＦ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても公知のベバシズマブである。ベバシズマブは、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合をブロックするマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、その開示全体が参照により本明細書に明示的に援用される、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６，８８４，８７９号明細書に更に記載される。

【0618】

追加の好ましい抗体としては、ＰＣＴ出願公開の国際公開第２００５／０１２３５９号に記載されているＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号；同第６，０５４，２９７号；ＷＯ９８／４５３３２；ＷＯ９６／３００４６；ＷＯ９４／１０２０２；ＥＰ０６６６８６８Ｂ１；米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６；並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９－１６４，２００４）を参照されたい。他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、又はあるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する抗体が挙げられる。

【0619】

他の事例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦＲ２抗体又は関連する分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体又は関連する分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、又はジブ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ－０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ２）、又はＵＳ２００１／０２３６３８８に開示されている二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ）、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ－１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、又は非ペプチド低分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、又はチボザニブ）である。いくつかの例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ又はアキシチニブなどのマルチ標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤）を含むチロシンキナーゼ阻害剤であり得る。

【0620】

ＸＩＩＩ．サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療のためのトシリズマブ
Ａ．背景
Ｔ細胞活性化を伴う二重特異性抗体治療は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と関連付けられてきた。ＣＲＳは、過度で持続的な免疫応答中に免疫エフェクター細胞又は標的細胞によるサイトカインの過剰放出によって引き起こされる、潜在的に生命を脅かす症候群である。

【0621】

ＣＲＳは高いＩＬ－６レベルに関連し（Ｐａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２：１７，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，２０１４；Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関し、重篤な又は生命を脅かすＣＲＳを経験している患者（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード４又は５）は、ＣＲＳを経験していないか又はより軽度のＣＲＳ反応（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード０～３）しか経験していないカウンターパートと比較して、はるかに高いＩＬ－６レベルを有する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，４３４：１－８，２０１６）。

【0622】

トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）／ロアクテムラ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介性シグナル伝達を阻害する、可溶性及び膜結合型ＩＬ－６Ｒに対する組換え、ヒト化、抗ヒトモノクローナル抗体である（例えば、全体が参照により本明細書に援用される国際公開第１９９２／０１９５７９号参照）。そうだとすれは、トシリズマブ前投薬はまた、二重特異性抗体療法に関連するＣＲＳの頻度を低減するか又は重症度を低下させることができる。トシリズマブと組み合わせて使用することができる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びこれらのバリアントが挙げられる。

【0623】

Ｂ．ＣＲＳの症状及び悪性度分類
本明細書中に記載される方法によって使用されるＣＲＳグレーディング基準は、軽度、中等度、重度又は生命を脅かすＣＲＳを定義し、臨床治験全体にわたる報告を調和させてＣＲＳの迅速な認識及び治療を可能にするために、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）によって公表されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２５（４）：６２５－６３８，２０１９）。ＡＳＴＣＴ基準は、客観的であり、適用が容易であり、ＣＲＳの重症度をより正確に分類することを意図している。この改訂されたＣＲＳグレーディングシステムを以下の表４に示す。診断基準に加えて、コルチコステロイド及び／又は抗サイトカイン療法による早期介入を含む、その重症度に基づくＣＲＳの管理に関する推奨事項が表４に提供され、参照される。
表４．ＣＲＳグレーディングシステム

ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞療法学会；ＢｉＰＡＰ＝バイレベル気道陽圧；ＣＰＡＰ＝持続的気道陽圧；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＣＴＣＡＥ＝有害事象共通用語規準。グレード５＝死亡。
ＡＳＴＣＴコンセンサスグレーディング：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２５（４）：６２５－６３８，２０１９

【0624】

ＣＲＳ及び／又は輸液関連反応（ＩＲＲ）の軽度から中程度の症状は、発熱、頭痛及び筋痛などの症状を含むことがあり、適応に応じて鎮痛剤、解熱剤及び抗ヒスタミン薬で対症療法される。低血圧、頻脈、呼吸困難又は胸部不快感などのＣＲＳ及び／又はＩＲＲの重篤な又は生命を脅かす症状は、適応に応じて、高用量コルチコステロイドの使用、静脈内流入、集中治療室への入室及び他の対症手段を含めた対症手段及び蘇生手段で積極的に治療される必要がある。重度のＣＲＳは、播種性血管内凝固、毛細血管漏出症候群又はマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）などの他の臨床的後遺症に関連付けることができる。

【0625】

Ｃ．前投薬としてのトシリズマブ
いくつかの態様では、トシリズマブの有効量が前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗体の投与の前に対象に投与される。前投薬としてのトシリズマブの投与は、ＣＲＳの頻度又は重症度を低下させ得る。いくつかの態様では、トシリズマブは、サイクル１における前投薬として投与され、例えば、二重特異性抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び／又は第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の前に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用することができる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びこれらのバリアントが挙げられる。

【0626】

例えば、一態様において、二重特異性抗体はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））と同時投与され、対象は最初にトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））が投与され、次いで二重特異性抗体が別々に投与される（例えば、対象はトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））で前処置される）。

【0627】

いくつかの態様では、本開示は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、Ｒ／Ｒ ＦＬ（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、又はＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象の、１つ以上の追加の治療剤（例えば、トシリズマブ）と組み合わせて治療のための医薬の製造における本発明の二重特異性抗体の使用を特徴とする。

【0628】

いくつかの態様では、二重特異性抗体及び１つ以上の追加の治療剤は別々に製剤化される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ以上の追加の治療剤の前に対象に投与されるべきである。他の態様では、二重特異性抗体は、１つ以上の追加の治療剤の投与に続いて対象に投与されるべきであり、例えば、有効量のトシリズマブの投与に続いて対象に投与されるべきである。

【0629】

いくつかの態様では、二重特異性抗体及び１つ以上の追加の治療剤は、一緒に製剤化される。

【0630】

いくつかの態様では、本開示は、再発性又は難治性の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又はＲ／Ｒ ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、Ｒ／Ｒ ＦＬ（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）、又はＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を有する対象を１つ以上の追加の治療剤と併用して治療することにおいて使用されるための本発明の二重特異性抗体を特徴とする。

【0631】

いくつかの態様では、二重特異性抗体及び１つ以上の追加の治療剤は別々に製剤化される。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１つ以上の追加の治療剤の前に対象に投与されるべきである。他の態様では、二重特異性抗体は、１つ以上の追加の治療剤の投与に続いて対象に投与されるべきであり、例えば、有効量のトシリズマブの投与に続いて対象に投与されるべきである。

【0632】

いくつかの態様では、二重特異性抗体及び１つ以上の追加の治療剤は、一緒に製剤化される。

【0633】

Ｄ．ＣＲＳを治療するためのトシリズマブ
いくつかの態様では、対象は、治療的二重特異性抗体による処置の期間中にＣＲＳ事象を経験し、有効量のトシリズマブが、ＣＲＳ事象を管理するために投与される。

【0634】

いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を有し（例えば、二重特異性抗体での処置後にＣＲＳ事象を有する、例えば、二重特異性抗体の第１の用量又はその後の用量後にＣＲＳ事象を有する）、本方法は、二重特異性抗体による処置を中断しながらＣＲＳ事象の症候を処置することを更に含む。

【0635】

いくつかの態様では、対象はＣＲＳ事象を経験し、本方法は、二重特異性抗体による処置を保留にしながらＣＲＳ事象を管理するために、有効量のインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲＯＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えばトシリズマブ）は、対象へ約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内に投与される。いくつかの態様では、トシリズマブは、対象へ約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内に投与される。トシリズマブと組み合わせて使用することができる他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、ＳＡ－２３７、及びこれらのバリアントが挙げられる。

【0636】

いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症候を処置してから２４時間以内に解消しないか、又は悪化し、本方法は、ＣＲＳ事象を管理するために１つ又は複数の追加の用量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）を対象に投与すること、例えば、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブを約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に静脈内投与することを更に含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の追加の用量のトシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として対象に静脈内投与される。

【0637】

いくつかの態様では、本方法は、有効量のコルチコステロイドを対象に投与することを更に含む。コルチコステロイドは、対象に静脈内投与され得る。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾン（メチルプレドニゾロン）である。いくつかの例において、メチルプレドニゾンは、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇから１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇの１回の用量で投与される。いくつかの例では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの例において、デキサメタゾンは、約１０ｍｇの用量（例えば、静脈内に約１０ｍｇの単回用量）又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。

【0638】

ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ）の投与のみでは管理されない場合、対象にコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン又はデキサメタゾンを投与することができる。いくつかの態様では、ＣＲＳ事象の症状を治療することは、例えば表４～６に記載されるように、高用量昇圧薬（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、又はバソプレシン及びノルエピネフリン）による治療を更に含む。表６及び７は、重篤又は生命を脅かすＣＲＳのトシリズマブ治療に関する詳細を提供する。

【0639】

いくつかの態様では、本開示は、ＣＲＳ事象を有する対象を治療するための医薬の製造におけるトシリズマブの使用であって、ＣＲＳ事象が本発明の二重特異性抗体による対象の治療の期間中に生じる使用を特徴とする。

【0640】

いくつかの態様では、医薬品は、本発明の二重特異性抗体による治療が中止されている間に対象に投与されるべきである。

【0641】

いくつかの態様では、医薬品は、トシリズマブの静脈内投与のために、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として製剤化される。

【0642】

いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しないか又は悪化し、トシリズマブの１つ以上の追加用量が対象に投与されることになる。トシリズマブの１つ以上の追加の用量は、対象に約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され得る。

【0643】

いくつかの態様では、医薬品は、ＣＲＳ事象を治療するために有効量のコルチコステロイドと組み合わせて使用するためのものである。トシリズマブ及びコルチコステロイドは、別々に製剤化され得る。

【0644】

いくつかの態様では、コルチコステロイドは対象に静脈内投与されるべきである。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンであり、例えば、メチルプレドニゾロンは対象に約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることになる。いくつかの態様では、コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、例えば、デキサメタゾンは約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で対象に投与されるべきである。

【0645】

いくつかの態様では、本開示は、ＣＲＳ事象を有する対象の治療における使用のためのトシリズマブを特徴とし、ここで、ＣＲＳ事象は、本発明の二重特異性抗体による対象の治療の期間中に生じる。

【0646】

いくつかの態様では、トシリズマブは、本発明の二重特異性抗体による治療が中断されている間に対象に投与されるべきである。

【0647】

いくつかの態様では、トシリズマブは、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として静脈内投与のために製剤化される。

【0648】

いくつかの態様では、ＣＲＳ事象は、ＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に回復しないか又は悪化し、トシリズマブの１つ以上の追加用量が対象に投与されることになる。トシリズマブの１つ以上の追加の用量は、対象に約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され得る。

【0649】

いくつかの態様では、トシリズマブは、ＣＲＳ事象を治療するために有効量のコルチコステロイドと組み合わせて使用するためのものである。トシリズマブ及びコルチコステロイドは、別々に製剤化され得る。

【0650】

いくつかの態様では、コルチコステロイドは対象に静脈内投与されるべきである。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンであり、例えば、メチルプレドニゾロンは対象に約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されることになる。いくつかの態様では、コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、例えば、デキサメタゾンは約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で対象に投与されるべきである。

【0651】

ＸＩＶ．薬学的組成物及び製剤
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、薬学的に許容され得る担体を任意に含む医薬組成物及び製剤も本明細書において提供される。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び任意に薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤を、本明細書中に更に提供する。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と、任意に、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物及び製剤を、本明細書中に更に提供する。本開示はまた、（ｉ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、並びに任意に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤；（ｉｉ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、並びに任意に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤；並びに（ｉｉｉ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体並びにＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体並びに任意に薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤を提供する。本開示はまた、モスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む薬学的組成物及び製剤を提供する。本明細書に記載のモスネツズマブ、チラゴルマブ、及びアテゾリズマブ、及び／又は他の薬剤（例えば、デキサメタゾン）の薬学的組成物及び製剤は、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、所望の純度を有する１つ、２つ、３つ、又は４つ全ての薬剤を、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））。いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、モスネツズマブは、静脈内投与用に製剤化される。

【0652】

本明細書に記載の薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、並びに／あるいはＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体；ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体；又はモスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト）を、例えば凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、１つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）を参照されたい）。

【0653】

例示的なチラゴルマブ製剤は、ポリソルベート２０、スクロース、Ｌ－メチオニン及びＷＦＩを含有するヒスチジン溶液を含む。チラゴルマブは、６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ抗体のおおよその濃度で１０ ｍＬのチラゴルマブ製剤を含有する１５ ｍＬバイアルで提供され得る。

【0654】

例示的なアテゾリズマブ製剤は、５．８のｐＨを有する氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０及びスクロースを含む。例えば、アテゾリズマブは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）及びスクロース（８２１．６ｍｇ）中に製剤化された１２００ｍｇのアテゾリズマブを含有する２０ｍＬバイアル中で提供され得、ｐＨは５．８である。別の例では、アテゾリズマブは、氷酢酸（１１．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（４３．４ｍｇ）、ポリソルベート２０（５．６ｍｇ）及びスクロース（５７５．１ｍｇ）中に製剤化された８４０ｍｇのアテゾリズマブを含有する１４ｍＬバイアルで提供され得、ｐＨは５．８である。

【0655】

薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。ここにおける例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含むいくつかの例示的なｓＨＡＳＥＧＰと使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。

【0656】

例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は酢酸ヒスチジンバッファーを含む。

【0657】

本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要な１つより多い活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）を更に提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。

【0658】

有効成分は、例えば、コアセルベーション技法によって、又は界面重合、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンにおいて、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって調製されたマイクロカプセル内に封入することができる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0659】

徐放性調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。

【0660】

ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は、通常滅菌である。無菌状態は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成され得る。

【0661】

ＸＶ．製造品又はキット
Ａ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキット
別の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの例において、製造品又はキットは、対象におけるがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん）又は結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ）））又は黒色腫を治療するために、又はその進行を遅延させるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。いくつかの例において、製造品又はキットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用して、対象におけるがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん）又はＣＲＣ（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ）））又は黒色腫を治療するために、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。

【0662】

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキットが提供される。いくつかの例では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせてＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0663】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を処置するためにアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットはアテゾリズマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又はその進行を遅延させるために、アテゾリズマブと組み合わせてチラゴルマブを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0664】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を処置するための、チラゴルマブと組み合わせて使用するためのアテゾリズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又はその進行を遅延させるために、チラゴルマブと組み合わせてアテゾリズマブを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0665】

いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ容器又は別々の容器に入っている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの例では、製造品は、１つ以上の別の薬剤（例えば、更なる化学療法剤又は抗新生物剤）を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0666】

本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。任意の製造品又はキットは、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って、例えば、上記のセクションＩＩ、ＩＩＩ又はＶに記載される方法のいずれかに従って、対象にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与するための説明書を含み得る。

【0667】

Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧを標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とを含むキット
別の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）並びにＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの例において、製造品又はキットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体をＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて使用して、対象におけるがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））又は黒色腫を治療するための、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。いくつかの例において、製造品又はキットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体並びにＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を使用して、対象におけるがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））又は黒色腫を治療するため又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。

【0668】

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含むキットが提供される。いくつかの例では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む。いくつかの例において、製造品又はキットは、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて使用して、対象におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0669】

いくつかの例において、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ容器又は別々の容器に入っている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの例では、製造品は、１つ以上の別の薬剤（例えば、更なる化学療法剤又は抗新生物剤）を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0670】

本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。任意の製造品又はキットは、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って、例えば、上記のセクションＩＩＩに示される方法のいずれかに従って、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与するための説明書を含み得る。

【0671】

Ｃ．モスネツズマブ及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキット
別の態様では、モスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、及び任意にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの例では、製造品又はキットは、モスネツズマブを抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて、任意にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて使用して、対象におけるがんＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又は再発性若しくは難治性（Ｒ／Ｒ）ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を治療するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、モスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、及び任意にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を使用して、対象におけるがんＣＤ２０陽性細胞増殖性疾患（例えば、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、ＮＨＬ（例えば、攻撃的ＮＨＬ又は再発性若しくは難治性（Ｒ／Ｒ）ＮＨＬ；例えば、Ｒ／Ｒびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｒ／Ｒ濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、Ｒ／Ｒグレード３ｂ ＦＬ）、又はＲ／Ｒ高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）若しくはＲ／Ｒ形質転換ＦＬ（ｔｒＦＬ））を治療するか、又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。本明細書に記載の任意のモスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（チラゴルマブ）、及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブ）は、製造品又はキットに含まれ得る。

【0672】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するために、チラゴルマブと組み合わせて、及び任意にアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのモスネツズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットはモスネツズマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、モスネツズマブをチラゴルマブと組み合わせて、任意にアテゾリズマブと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0673】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するために、モスエンツズマブと組み合わせて、及び任意にアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、モスネツズマブと組み合わせて、任意にアテゾリズマブと組み合わせて、チラゴルマブを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0674】

場合によっては、モスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、同じ容器又は別個の容器に入っている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの例では、製造品は、１つ以上の別の薬剤（例えば、更なる化学療法剤又は抗新生物剤）を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0675】

本明細書に記載の任意のモスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（チラゴルマブ）、及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブ）は、製造品又はキットに含まれ得る。任意の製造品又はキットは、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って、例えば、上記のセクションＩＶに記載される方法のいずれかに従って、モスネツズマブ、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（チラゴルマブ）及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（アテゾリズマブ）を対象に投与するための説明書を含み得る。

【0676】

Ｄ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体を含むキット
別の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの例では、製造品又はキットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＶＥＧＦ抗体を使用して、対象のがん（例えば、結腸直腸がん（ＣＲＣ）（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）（ＭＳＩ－Ｈ）転移性ＣＲＣ）））を治療するか又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＶＥＧＦ抗体を使用して、対象のがん（例えば、転移性ＣＲＣ（例えば、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ））を治療するか又はその進行を遅延させるための説明書を含む添付文書を更に含む。本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。

【0677】

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキットが提供される。いくつかの例では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を更に含む。いくつかの例では、キットは抗ＶＥＧＦ抗体を更に含む。いくつかの例では、キットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体を更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）と組み合わせてＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0678】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するために、アテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせて使用するためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットはアテゾリズマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットはベバシズマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットはアテゾリズマブ及びベバシズマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、アテゾリズマブ及びベバシズマブと組み合わせてチラゴルマブを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0679】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を処置するための、チラゴルマブと組み合わせて使用するためのアテゾリズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットはベバシズマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブ及びベバシズマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、チラゴルマブ及びベバシズマブと組み合わせてアテゾリズマブを使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0680】

別の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するためにアテゾリズマブと組み合わせて使用するためのベバシズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットはアテゾリズマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブを更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、アテゾリズマブ及びチラゴルマブを更に含む。いくつかの例では、製造品又はキットは、対象のがんを治療又は進行を遅延させるために、ベバシズマブをアテゾリズマブ及びチラゴルマブと組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書を更に含む。

【0681】

いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体は、同じ容器又は別個の容器内にある。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの例では、製造品は、１つ以上の別の薬剤（例えば、更なる化学療法剤又は抗新生物剤）を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。

【0682】

本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。任意の製造品又はキットは、本明細書中に記載される任意の方法に従って、例えば、上記のセクションＩＩ、ＩＩＩ又はＶに記載される任意の方法に従って、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）を対象に投与するための説明書を含み得る。

【実施例】

【0683】

実施例１：転移性食道がん患者におけるアテゾリズマブと組み合わせた抗ＴＩＧＩＴ抗体チラゴルマブの第Ｉｂ相用量拡大試験
転移性食道がん患者においてアテゾリズマブと組み合わせて投与されたチラゴルマブの安全性、薬力学的、及び抗腫瘍活性を、第Ｉｂ相拡大コホート研究で評価した。

【0684】

この試験は、ＧＯ３０１０３の適応症特異的拡大コホート、局所進行性、再発性又は転移性の不治腫瘍を有する患者におけるアテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブの安全性、忍容性及びＰＫを評価するように設計された第Ｉａ／Ｉｂ相非盲検、多施設、用量漸増及び用量拡大試験であった。ＧＯ３０１０３研究は、チラゴルマブが、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗを伴う６００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗの推奨された第ＩＩ相用量で良好な忍容性を示し、ＰＤ－Ｌ１陽性非小細胞肺がん患者の第Ｉｂ相拡大コホートで活性が見られ、４６％の確認された全奏効率（ＯＲＲ）であった（Ｂｅｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ：８０（１６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），７７９，２０２０）。

【0685】

本研究は、がん免疫療法で以前に治療されていない転移性食道がん患者におけるアテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブの安全性及び抗腫瘍活性の結果を提供する。

【0686】

Ａ．目的及び評価項目
本研究の目的は、転移性食道がん患者におけるアテゾリズマブ（１２００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗ）と組み合わせたチラゴルマブ（６００ｍｇ、ＩＶ、Ｑ３Ｗ）の予備的安全性、忍容性及び有効性を決定することであった。本試験の具体的な目的及び対応評価項目を表５に概説する。
表５．目的及び評価項目

【0687】

Ｂ．研究デザイン
この試験は、転移性食道がん患者（例えば、事前の免疫療法を受けたことがない転移性食道がんを有する患者）においてアテゾリズマブと組み合わせて投与した場合のチラゴルマブの安全性、忍容性、及び有効性の評価を可能にするように設計された。

【0688】

Ｃ．試験治療
投薬及び投与
チラゴルマブ６００ｍｇをＩＶ点滴（Ｑ３Ｗ）によって３週間ごとに投与した。

【0689】

チラゴルマブと組み合わせて投与されるアテゾリズマブの用量は、３週間ごとに１２００ｍｇのＩＶであった。アテゾリズマブは、チラゴルマブ点滴後及びその後の観察期間後に投与された。

【0690】

チラゴルマブ及びアテゾリズマブの用量調製及び投与指示の詳細については、それぞれの治験責任医師のパンフレット及びＧＯ３０１０３ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。

【0691】

Ｄ．併用療法
併用療法には、スクリーニングの７日前から治療中止来院までに患者が使用した任意の薬物（例えば、処方薬、市販薬、ハーブ又はホメオパシー薬、及び／又は栄養補助食品）が含まれた。

【0692】

Ｅ．選択基準
食道がん特異的選択基準
適格基準を以下に要約する。
・任意の組織型の転移性食道がん（例えば、扁平上皮癌及び腺癌を含む）。
・先行する治療ラインに制限はない。
・免疫療法による事前治療なし。
・任意のＰＤ－Ｌ１ステータス。

【0693】

追加のがん特異的選択基準
・少なくとも１つの利用可能な標準治療後に進行した局所進行性、再発性又は転移性の治癒不能な悪性腫瘍の組織学的な文書化を有する患者；又は標準治療が無効若しくは忍容できないことが証明されているか、又は不適切であると考えられている患者；又は治験薬の臨床治験が認められている標準治療である者。
・化学療法用いて又は用いずに抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた治験薬の臨床治験が許容される治療選択肢とみなされる局所進行性、再発性又は転移性の治癒不能な悪性腫瘍の組織学的な文書化を有する患者も適格であった。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患を有する患者
・以前に照射された病変は、標的病変としてカウントされた。
・生検を意図する病変は、標的病変としてカウントされなかった。

【0694】

拡大コホートの患者の追加の選択基準
・拡大コホートへの登録は、腫瘍がＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴが選択された患者に限定された。したがって、腫瘍組織の保管品を提出し、登録前にＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴ発現について評価する必要があった。腫瘍組織がＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴ発現について評価可能でない患者は、適格ではなかった。ＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴの発現は、免疫浸潤細胞又は腫瘍細胞のいずれかにおいて評価され得る。複数の腫瘍標本が提出される場合（例えば、再発性疾患からの保管標本及び組織）、少なくとも１つの標本がＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴ発現について評価可能である場合、患者は適格であり得る。患者のＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴスコアは、それぞれ試料間の最大ＰＤ－Ｌ１及び／又はＴＩＧＩＴスコアであった。
・登録は、拡大コホートにおける約半数までの発生患者が任意の生検を受けることに同意した患者であるように管理された。

【0695】

一般的な基準
更なる選択基準を以下に記載する。これらの患者基準は試験参加に必要であった。
・年齢１８歳以上
・研究のプロトコールを遵守できると治験責任医師が判断すること
・０又は１の、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス。
・平均余命１２週間以上
・最初の試験治療（サイクル１、１日目）の１４日間以内に得られた以下の実験室結果によって定義される、十分な血液学的機能及び最終臓器機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１，５００細胞／μＬ；白血球（ＷＢＣ）数≧２，５００／μＬ；リンパ球数≧５００／μＬ；血小板数≧１００，０００／μＬ（サイクル１、１日目の前の１４日間以内に輸血なし）；ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（患者は輸血されていてもよく、又は局所標準治療に従って赤血球造血治療を受けていてもよい）；総ビリルビン≦１．５×正常値の上限（ＵＬＮ）（パクリタキセルを投与された患者（コホートＢ）は総ビリルビン≦１．２５×ＵＬＮであることが必要とされた）；ＡＳＴ及びＡＬＴ≦３×ＵＬＮ；アルカリホスファターゼ≦２．５×ＵＬＮ（実証された肝臓又は骨転移を有する患者は、アルカリホスファターゼ≦５×ＵＬＮを有していた可能性がある）；血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ；ＰＴ及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ（治療的抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用）。治療的抗凝固療法を受けている患者は安定した用量であった。
・コッククロフト・ゴールト式糸球体濾過率予測法の基づく測定又は計算されたクレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上：
（１４０－年齢）×（キログラム単位の重量）×（女性の場合は０．８５）
７２×（血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ））
シスプラチンを投与されている患者（コホートＡ又はコホートＣ）は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ ＧＦＲ推定値に基づいてクレアチニンクリアランスを≧６０ｍＬ／分で測定又は計算していなければならない。
・血清妊娠検査（卵管結紮術を受けた女性を含む、妊娠の可能性がある女性のため）を行い、第１サイクルの１日目の前の１４日以内に陰性として記録される必要があった。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの合意、及び卵の提供を控えることの合意
・男性の場合：禁欲を維持する（異性間の性交を控える）こと、又は避妊手段を使用すること、及び精子の提供を控えることの同意。

【0696】

Ｆ．除外基準
がん特異的除外基準
・試験治療の開始前３週間以内の、化学療法、ホルモン療法、及び／又は放射線治療を含む任意の抗がん治療（治験中であるか承認されているかを問わない）、ただし、以下の例外がある：
・前立腺がんのためのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストでのホルモン療法；
・ホルモン補充療法又は経口避妊薬；
・サイクル１、１日目の＞７日前に中止されたがんの治療のために地元の規制当局によって承認されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）；以前のＴＫＩの中止後にベースラインスキャンを取得する必要があり、事前のがん治療に起因する有害事象に関する基準を満たさなければならない
・サイクル１、１日目の＞１週間前のハーブ療法
・サイクル１、１日目の＞２週間の、感受性が高い可能性のある場所（例えば、硬膜外腔）における有痛性の転移又は転移に対する姑息的放射線治療
・以前の抗ＴＩＧＩＴ剤は許可されなかった
・少なくとも６週間又は５半減期のいずれか短い方の薬物が、最終用量と提案されたサイクル１、１日目との間で経過していれば、がんワクチン及び／又はサイトカインによる事前の治療は可能であった。
・最小のウォッシュアウトは、任意の事前の全身性がん治療に対して３週間であった。
・ＮＳＣＬＣの肺リンパ上皮腫様癌腫亜型を有する患者
・原発性ＣＮＳ悪性腫瘍、未治療ＣＮＳ転移、又は活動性ＣＮＳ転移（進行しているか、又は症候性制御のためにコルチコステロイドを必要とする）
・治療された中枢神経系転移の病歴を有する患者は、以下の基準の全てを満たすならば、適格であった：中枢神経系外の測定可能な疾患；中枢神経系転移の治療としてのコルチコステロイドに対する継続的な必要性はなく、コルチコステロイドは登録前に２週間以上中止され、中枢神経系転移に起因する進行中の症状はなかった（安定した用量の抗痙攣薬は許容された）；中枢神経系指向性治療の完了時の改善のＸ線写真実証及び中枢神経系指向性治療の完了とスクリーニングＸ線写真研究との間の暫定的な進行の証拠なし；中枢神経系Ｘ線検査のスクリーニングは、放射線治療の完了後４週間以上であった。
・軟髄膜疾患
・制御されない腫瘍関連疼痛
・制御されない胸水、心内膜液滲出、又は反復性の排液治療を必要とする腹水（毎月１回又はより頻繁に）留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸカテーテル）を有する患者は許容された。
・転移又は死亡の無視できるリスクを有するもの（例えば、適切に治療された非浸潤性子宮頸がん腫、基底細胞若しくは扁平上皮皮膚がん、限局性前立腺癌、又は非浸潤性乳管癌腫）を除く、サイクル１の１日目の前５年以内の試験下にある疾患以外の悪性腫瘍
・制御されない高カルシウム血症（＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌのイオン化カルシウム若しくはＣａ＞１２ｍｇ／ｄＬ若しくは補正血清カルシウム≧ＵＬＮ）又はビスホスホネート療法若しくはデノスマブの継続的な使用を必要とする症候性高カルシウム血症。
・患者は、疾患がスクリーニング前の≧２週間にわたって臨床的に安定しているという証拠なしに、手術及び／又は放射線で確定的に治療されていない、又は以前に診断及び治療された脊髄圧迫を有していた。

【0697】

処置特異的除外基準
・全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連付けられる血管血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ベル麻痺（自己免疫病因のみ）、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脈管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、以下の注意点を伴う：
安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は、適格であり得る。
以下の条件を満たしていれば、皮膚症状のみ（例えば、乾癬性関節炎なし）を有する湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は白斑を有する患者が適格であった可能性がある：体表面積の１０％未満を覆うのに発疹が必要であった。疾患はベースラインで十分に制御されており、低力価の局所ステロイドのみを必要とする；過去１２ヶ月以内に基礎疾患の急性増悪はない。
・サイクル１、１日目の前の２週間以内の全身性免疫抑制薬（それだけに限らないが、１０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び腫瘍壊死因子－α［ＴＮＦ－α］アンタゴニストが挙げられる）による治療。急性低用量全身性免疫抑制薬（例えば、悪心のためのデキサメタゾンの１回投与）を受けた患者は試験に登録され得る。吸入コルチコステロイド（例えば、慢性閉塞性肺疾患のためのフルチカゾン）、経口ミネラルコルチコイド（例えば、起立性低血圧患者のためのフルドロコルチゾン）、及び副腎機能不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量の使用を許可した。
・特発性肺線維症、肺臓炎（薬物誘導性を含む）、器質化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎等）の病歴、又は胸部ＣＴスキャンのスクリーニングでの活動性肺臓炎の病歴。
放射線領域における照射肺臓炎の病歴（線維症）は許容された。
・ＨＩＶ感染症の陽性検査
・活動性Ｂ型肝炎（スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査陽性と定義）；活動性Ｃ型肝炎；スクリーニング時の活動性ＥＢＶ感染及び既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染；又は活動性結核。感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院を含むがこれらに限定されない、サイクル１、１日目の前の４週間以内の重度の感染症
・以下を含む、重度の感染症の上記基準を満たさない最近の感染症：
・サイクル１、１日目の前の２週間以内の感染の症状又は症候
・サイクル１、１日目の前の２週間以内に経口又はＩＶ抗生物質を受けた
・予防的抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受ける患者は適格であった；
・事前の同種異系骨髄移植又は事前の固形臓器移植
・サイクル１、１日目の４週間前以内の生弱毒化ワクチンの投与、又はそのような生弱毒化ワクチンが試験中に必要とされることの予想。
・インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズンのみ行った。患者は、サイクル１、１日目の前の４週間以内、又は試験中のいつでも、及び最後の試験治療後５ヶ月間、生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けてはならない。
・キメラ抗体若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応又は他の過敏症反応の病歴
・ＣＨＯ細胞産物に対する既知の過敏症
・アテゾリズマブ製剤の成分に対するアレルギー又は過敏症

【0698】

Ｇ．分析
活性分析
以下に記載される分析は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１による客観的奏効の定義に基づく。

【0699】

客観的奏効率
ＯＲＲの分析には、任意の量の試験治療を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有していた患者が含まれた。客観的奏効は、治験責任医師の評定によって決定され、最初の文書化の≧４週間後の反復評定によって確認されるＣＲ又はＰＲとして定義された。ベースラインが欠けているか又は応答評定がない患者は、非応答者として分類された。

【0700】

奏効期間
客観的奏効を有する患者の中で、客観的奏効の期間は、最初の完全寛解又は部分寛解から疾患進行又は死亡（いずれか早く発生する方）までの時間として定義された。試験の終了前に死亡していないか、又は疾患進行を経験していないか、又はフォローアップ不能になっている患者については、客観的奏効期間が最後の腫瘍評定の日に打ち消されるものとした。

【0701】

無増悪生存期間
ＰＦＳの分析には、任意の量の試験治療を受けた患者が含まれた。ＰＦＳは、試験治療の最初の日から、文書化された疾患進行又は死亡まで（いずれか早く発生する方）の時間として定義された。試験の終了前にＰＤ又は死亡が文書化されていない患者、又はフォローアップに失敗した患者については、ＰＦＳは最後の腫瘍評定の日に打ち切られた。ベースライン後の腫瘍評定がない患者については、試験治療の１日目にＰＦＳを打ち切られた。

【0702】

安全性解析
安全性は、ＤＬＴの要約、有害事象、実験室試験結果の変化、バイタルサイン及びＥＣＧの変化、並びに任意の試験治療（チラゴルマブ又はアテゾリズマブ）への曝露を通して評価した。任意量の試験治療を受ける患者は全員、安全性分析に含められた。

【0703】

Ｈ．患者の特性
患者のベースライン特性及び動態を表６に示す。転移性食道がんを有する２１人の患者を治療した（組織病理学的サブタイプ：扁平上皮（１３人の患者）、腺癌（７人の患者）及び神経内分泌（１人の患者））。重度に前治療された集団が含まれ、１５人の患者（７１．４％）が２回以上の事前治療を受けていた。年齢の中央値は６２歳であった。５名の患者（２３．８％）はＥＣＯＧ ＰＳ ０を有し、１６名の患者（７６．２％）はＥＣＯＧ ＰＳ １を有していた。
表６．ベースラインの特性及び患者の動態

^ａネオアジュバント療法及び／又はアジュバント療法を含む
ＥＣＯＧ；Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ；ＩＣ、免疫細胞；ＴＣ、腫瘍細胞

【0704】

Ｉ．有害事象
有害事象の安全性の概要を表７に示す。治験責任医師によって評価された治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）は１４名の患者（６６．７％）で発生し、グレード３のＴＲＡＥは１名の患者で見られた。免疫介在性ＡＥ（ｉｍＡＥ）は１２人の患者（５７．１％）で発生した。グレード４又は５のＴＲＡＥ又はｉｍＡＥは観察されなかった。
表７．有害事象の安全性要約

^ａ１人の患者は、リンパ球数が減少した関連するグレード３のＡＥを有していた。
^ｂ１人の患者は、試験薬に関連しないグレード５の上気道閉塞の治療を中止した。
^ｃグレード３の免疫介在性ＡＥには、アミラーゼ増加（ｎ＝２）及びトランスアミナーゼ増加（ｎ＝１）が含まれた。

【0705】

最も一般的なＡＥ及び全ての免疫媒介ＡＥを表８に示す。報告された最も一般的なＡＥ（患者の１５％以上）は、悪性新生物進行（２８．６％）、貧血（２３．８％）、食欲不振、咳、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及びアミラーゼ増加（全て１９．０％）であった。免疫介在性ＡＥ（主に発疹及び検査異常）を含むＴＲＡＥは、主にグレード１～２であった。全体として、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、転移性食道がん患者において良好な耐容性を示し、許容可能な安全性プロファイルを有していた。
表８．最も一般的なＡＥ及び全ての免疫媒介ＡＥ

^ａ医学的概念によって報告されるｉｍＡＥ；^ｂ全ての症例は検査異常のみであり、確定診断はされなかった（臨床症状なし）。

【0706】

Ｊ．有効性
有効性分析を行った。少なくとも１つの腫瘍評価を受けた評価可能な１８人の患者のうち、５人の部分寛解（ＰＲ）（２７．８％（５／１８の患者）の確認された客観的奏効率（ＯＲＲ））があった（図１）。疾患制御率（ＤＣＲ）は５０％（患者９／１８）であった。無増悪生存期間の中央値は３．５ヶ月（９５％信頼区間（ＣＩ）：１．２～５．６）であった（表９）。１人の患者は、２年を超えてなお研究に参加しており（治療継続中；図１）、永続的応答を実証した（図２）。腫瘍のサイズは、５％未満又は５％以上であったＰＤ－Ｌ１ ＴＣ又はＩＣを有する患者において減少し（奏効者の３／５がＰＤ－Ｌ１ ＴＣ又はＩＣ＜５％を有した）（図１）、ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず抗腫瘍活性を示した。
表９．治療応答

ＣＩ、信頼区間；ＤＯＲ、応答持続時間；ＮＲ未到達；ＰＦＳ、無増悪生存期間。

【0707】

転移性食道腺癌を有する７８歳の白色人種男性が２０１８年１１月に試験に登録され、最初の腫瘍評価で部分寛解（ＰＲ）を示し、これは２年間維持された（図３）。この患者のＰＤ－Ｌ１状態は、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイによれば、ＰＤ－Ｌ１ ＴＣ＜１％、ＰＤ－Ｌ１ ＩＣ６％であった。患者は、疾患の進行（ＰＤ）前のこの治療に対する最良の応答として安定疾患（ＳＤ）を有する第１選択の修飾５－フルオロウラシル、ロイコボリン及びオキサリプラチン（ｍＦＯＬＦＯＸ６）（２０１８年３月～２０１８年６月）並びに最良の応答として疾患の進行（ＰＤ）を有する第２選択のパクリタキセル及びラムシルマブ（２０１８年６月～２０１８年９月）を含む複数の先行する治療ラインを受けていた。この事例は、重度に前治療された患者における臨床応答の持続性を実証する。

【0708】

要約すると、アテゾリズマブと組み合わせたチラゴルマブは、事前の免疫療法を受けていなかった重度に前治療された転移性食道がんを有する患者において有望な予備抗腫瘍活性を示した。ＰＤ－Ｌ１の状態又は組織学とは無関係に腫瘍を有する患者において持続性応答が生じた。

【0709】

実施例２：黒色腫患者における複数の治療の組み合わせの有効性及び安全性を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設無作為化包括的試験
黒色腫は、潜在的に致命的な形態の皮膚がんであり、最も急速に成長している悪性腫瘍の１つである（Ａｌｇａｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ．２：１９７－２１１，２０１０；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。世界中で３０万人を超える人々が現在、毎年黒色腫と診断されており、５７，０００人がこの疾患で死亡している。黒色腫患者の臨床転帰は、発現時の病期に大きく依存する。より進行した黒色腫を呈するほとんどの人々は予後不良である（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。リンパ節浸潤（ステージＩＩＩ）を有する患者は、術後の局所再発及び遠隔再発のリスクが高く、この患者群では５年生存率が３２％～９３％である（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）。提示時に転移性疾患（ステージＩＶ）を有する患者はほとんどいないが、一部の患者は最初の根治的治療後に転移を発症する。免疫療法及び標的療法はそれらの患者の転帰を改善しており、５年生存率は約５０％である（Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７３：２３－３４，２０１５；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７：１３４５－１３５６，２０１７；Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３８１：１５３５－１５４６，２０１９；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０：１２３９－１２５１，２０１９；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８（Ｓｕｐｐｌ １５）：１００１３，２０２０）。近年の治療の進歩にもかかわらず、黒色腫は、深刻な健康問題であり続けており、医学的必要性が高く、過去３０年間にわたって発生率が着実に増加している（Ｂａｔａｉｌｌｅ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４：５３３－５３９，２００９）。

【0710】

ＢＯ４３３２８は、切除可能なステージＩＩＩ（コホート１）又はステージＩＶ（コホート２）黒色腫の患者における第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設無作為化包括的試験である。この研究は、新しい治療が利用可能になるにつれて新しい治療群を開き、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示す既存の治療群を閉じて、患者集団を変更し（例えば、事前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）、又は他のタイプの黒色腫を有する患者の追加コホートを導入する柔軟性を伴って設計される。

【0711】

Ａ．研究デザインの概要
この研究では、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫を有するがん免疫療法（ＣＩＴ）ナイーブ患者（コホート１）及びステージＩＶ黒色腫を有する患者（コホート２）における治療併用の有効性、安全性及び薬物動態が評価される。コホート１（表１０参照）及びコホート２（表１１参照）について、研究の具体的な目的及び対応する評価項目を以下に概説する。
表１０．コホート１の目的及び対応する評価項目

ＡＤＡ＝抗薬剤抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞療法学会；ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；ＣＲ＝完全寛解；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＥＦＳ＝無事象生存率；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ｐＣＲ＝病理学的完全寛解；ＰＫ＝薬物動態；ｐｎＣＲ＝病理学的なほぼ完全寛解；ｐＰＲ＝病理学的部分寛解；ＰＲ＝部分寛解；ｐＲＲ＝病理学的応答率；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１；ＲＦＳ＝無再発生存。
表１１．コホート２の目的及び対応する評価項目

ＡＤＡ＝抗薬剤抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞療法学会；ＣＲ＝完全寛解；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＤＯＲ＝応答持続時間；ｉＲＥＣＩＳＴ＝免疫ベースの治療のための改変ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＰＫ＝薬物動態；ＰＲ＝部分寛解；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１。
注：１つの時点での全体応答が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評定される。

【0712】

この研究では、２つのコホートを並行して登録する。コホート１は、生検することができ、過去６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がなく、疾患のために全身ＣＩＴ、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４ブロッキング剤又は他の薬剤を受けたことがない、固形腫瘍の治療効果評価基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）による測定可能なリンパ節転移を有する切除可能なステージＩＩＩ黒色腫患者を登録する。

【0713】

コホート２は、転移性疾患のための少なくとも１つであるが２つ以下の治療ライン中又はその後に疾患進行を経験したステージＩＶ黒色腫を有する患者を登録する。最大２種類のチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許容される。ＢＲＡＦ変異型疾患を有する患者は、追加の種類の標的療法（チェックポイント阻害療法の前、断続的、又は後のいずれか）を受けていてもよく、又は１つの併用治療として標的療法とチェックポイント阻害療法を同時に受けていてもよい。

【0714】

治療の割り当て
コホート１では、患者を無作為に対照群（ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ））又はＲＯ７２４７６６９（ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する二重特異性抗体）、チラゴルマブと組み合わせたアテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）、又はチラゴルマブと組み合わせたＲＯ７２４７６６９（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に割り当てる。患者を地理的地域（オーストラリア対世界のその他）及びベースラインＬＤＨ（≦正常値の上限（ＵＬＮ）対＞ＵＬＮ）によって層別化する。治療レジメンに関する詳細を表１２及び図４に提供する。

【0715】

コホート２では、患者を、チラゴルマブ（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）と組み合わせたＲＯ７２４７６６９からなる実験群に登録する。登録は、６人の患者の安全性ランイン期から開始する。

【0716】

コホート２の安全性ランイン期に登録されている約６人の患者を含む、約６１～１９１人の患者が試験中に登録される。実験群内への登録は、予備期とそれに続く拡大期の２期で行われる。約１５～２０人の患者が予備期中に各治療群に登録される。予備期中に実験群で臨床活性（コホート１の病理学的応答）が観察される場合、拡大期中に約２０人の追加の患者がその群に登録され得る。

【0717】

試験依頼者は、所与の治処置群内への登録を遅延又は一時停止することを決定し得る。不十分な臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は拡大されない。さらなるサブグループ分析を可能にするために、潜在的な予測バイオマーカーを含む人口統計学的及びベースライン特性に関して処置群間のバランスを確保するために、さらなる患者を登録することができる。

【0718】

ランダム化は、利用可能な実験群の数（例えば、予備期からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群への登録が一時停止される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。ランダム化は、群特異的排除基準を考慮に入れる。患者は、その群について概説された除外基準のいずれかを満たす場合、特定の群に対して不適格である。

【0719】

治療レジメンに関する詳細を表１２に提供する。
表１２．治療レジメン

^ａスポンサーは、所与の治療群内への登録を遅延又は一時停止することを決定し得る。したがって、全ての実験群が同時に登録のために開放されていなくてもよい。
^ｂ安全性ランイン期の間、患者は利用可能な治療群に割り当てられる。治療割り当て比は、登録のために開いている実験アームの数に依存する。
^ｃランダム化率は、ランダム化のために開いている実験群の数（例えば、予備期からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群へのランダム化が一時停止される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。
^ｄ予備期中に実験群で臨床活性が観察される場合、拡大期中に約２０人の追加の患者がその群に登録される。最小限の臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は、拡大を受けない。
^ｅ最低６人の患者の安全性評価を可能にするために、コホート１のＲＯ７２４７６６９、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ、及びＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａアームで登録を停止する。
^ｆＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａアームの登録は、コホート２での治療併用の安全性評価後にコホート１で開始する。

【0720】

コホート１では、対照群及び実験群の患者は、６週間の期間中にネオアジュバント療法を受ける。ネオアジュバント療法の完了後、又は毒性による中止の場合及び疾患進行がない場合、患者は第７週に手術（完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ））を受ける。治験責任医師の裁量により、この研究以外では、患者はその後、１３週目に開始するアジュバント療法又は観察を開始する（図５）。

【0721】

ＣＩＴを伴うＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況における免疫細胞浸潤によって引き起こされる転移性リンパ節のサイズの初期増加の可能性のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による臨床的又は放射線学的進行の疑いは、真の疾患進行を示さない場合がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴ薬物による治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、手術まで研究治療を継続することが許可される。試験治療の中止及び／又は手術の中止の前に、生検又は追加の専門家の検討者による反復放射線評価によって進行を確認する。全ての患者は、遠隔転移がなく、外科医が疾患を完全に切除可能であると考えるならば、手術を進めることが期待される。

【0722】

コホート２では、患者は、放射線及び生化学データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛などの症候性の悪化）の統合評価後に治験責任医師によって決定された許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで治療を受け続ける。アテゾリズマブ及び他のＣＩＴによるＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況における免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的進行は、真の疾患進行を示さない可能性がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴの併用による治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、以下の基準の全てを満たす場合、治療を継続することが許可される。
・全ての利用可能なデータの再検討後に治験責任医師によって決定される臨床的利益の証拠。
・疾患の明確な進行を示す症状及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと
・疾患進行に起因し得るＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・プロトコールで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜疾患）での腫瘍進行がないこと。

【0723】

進行を超える治療に適格な患者は、研究治療を受け続ける間に臨床的利益を付与することが知られている他の治療選択肢に先行し得ることが治験責任医師によって知らされる。患者は、何らかの理由でいつでも試験から自発的に離脱する権利を有する。更に、治験責任医師は、治験責任医師又はスポンサーが試験を継続すると患者の安全性を危険にさらす可能性があると判断した医学的状態について、患者を試験から引き抜く権利を有する。

【0724】

その後の腫瘍評価で偽進行が除外され、疾患の進行が確認された場合、患者は試験治療を中止する。

【0725】

安全性評価段階（コホート１）
ネオアジュバント環境における実験的治療の毒性を評価するために、安全性評価を可能にするために約６人の患者が登録された後、登録を停止する。安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、所与の組み合わせに対して各薬剤の１回の用量）を受け、手術までの安全性フォローアップ評価を完了した最低６人の患者からの安全性データに基づく。特に、手術（ＣＬＮＤ）の適時の実施は、治療の忍容性の指標である。６人の患者の安全性評価の間、又は安全性評価後の任意の時点で、３０％以上の患者が、試験治療に少なくとも関連している可能性があると考えられる以下の事象の１つ以上を経験した場合、その組み合わせへの登録は保留され、一方、スポンサーはその治療のベネフィット－リスクプロフィールを評価する。
・２週間以内に（治療の有無にかかわらず）グレード２以上に改善しない治療関連グレード３以上の有害事象。
・手術の２週間超の遅延を引き起こす治療関連有害事象。
・治療関連の重篤な有害事象。
・試験薬の永続的な中止を必要とする治療関連有害事象。
・疾患の進行又は事故などの無関係な原因に関係するものを除いた、死亡。
新しい安全シグナルが検出されない場合、そのアームへの登録が再開される。

【0726】

安全性ランイン期（コホート２）
最初に臨床的に試験された新規な組み合わせの安全性及び忍容性を評価するために、最初の安全性ランイン期がコホート２で実施される。転移性疾患を有する約６人の患者を新規の組み合わせ（すなわち、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）で治療し、最小２８日間安全性及び忍容性について評価する。

【0727】

コホート２の最低６人の患者は、最初の安全性ランイン期を完了しなければならない。ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａの組み合わせが許容可能であると判定された場合、予備期の登録を開始することができ、コホート１のＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａアームを登録のために開始することができる。安全性ランイン期の患者を登録し、連続的に治療し、最初の患者と残りの患者との間に少なくとも１週間を置く。

【0728】

評価は、少なくとも一用量の治療（すなわち、各薬剤の１回の用量）を受け、少なくとも２８日間安全性追跡評価を完了した最低６人の患者からの安全性データに基づく。３０％以上の患者が、試験治療に少なくとも関連している可能性があると考えられる以下の事象の１つ以上を経験した場合、その組み合わせへの登録は保留され、一方、スポンサーはその治療のベネフィット－リスクプロフィールを評価する。
・２週間以内に（治療の有無にかかわらず）グレード２以上に改善しない治療関連グレード３以上の有害事象。
・治療関連の重篤な有害事象。
・試験薬の永続的な中止を必要とする治療関連有害事象。
・疾患の進行又は事故などの無関係な原因に関係するものを除いた、死亡。
新しい安全シグナルが検出されない場合、組み合わせはコホート１でも開始される。

【0729】

Ｂ．試験の終了及び試験の期間
この試験の最後は、最後の患者が最後の来院を完了した日（電話又はクリニックで行われる生存フォローアップ来院を含む）として定義される。最初の患者のスクリーニングから試験終了までの、試験の全期間は、およそ５年と予想される。

【0730】

Ｃ．試験計画の理論的根拠
患者集団の論拠
コホート１は、生検することができる測定可能なリンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って）を有し、過去６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない切除可能なステージＩＩＩ黒色腫患者を登録する。参加した患者は、その疾患のために事前の免疫療法を受けていてはならない。

【0731】

この同じ患者集団は、ＰＲＡＤＯ延長コホートを含むＯｐＡＣＩＮ及びＯｐＡＣＩＮ－ｎｅｏ研究に登録されている。これらの研究では、切除可能な黒色腫患者におけるニボルマブとイピリムマブとのネオアジュバント（及びアジュバント）の組み合わせを評価した。ネオアジュバント療法は、アジュバント療法と比較して、統計的に有意で臨床的に意味のある利益を有することが分かった（Ｒｏｚｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０：９４８－９６０，２０１９；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８：１５Ｓ，２０２０；Ｒｏｚｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２７：２５６－２６３，２０２１）。更に、治療の安全性プロファイルは、最適化された治療スケジュールで許容可能であることが分かった。

【0732】

チェックポイント阻害療法の利益が最近実証されたにもかかわらず、切除可能な黒色腫を有する患者にとってより有効であり（すなわち、手術標本におけるより広範でより深い病理学的応答）、より良好に忍容される治療レジメンが依然として必要とされている。この研究における複数の治療選択肢は、様々な機序によって免疫系を刺激すると予想される。目的は、現在のチェックポイント阻害の利益を超えて、切除可能な黒色腫を有するより大きな集団にＣＩＴの利益を拡大することである。

【0733】

コホート２は、転移性疾患のための少なくとも１つであるが２つ以下の治療ライン中又はその後に疾患進行を経験したステージＩＶ黒色腫を有する患者を登録する。最大２種類のチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許容される。ＢＲＡＦ変異型疾患を有する患者は、追加の種類の標的療法（チェックポイント阻害療法の前、断続的、又は後のいずれか）を受けていてもよく、又は１つの併用治療として標的療法とチェックポイント阻害療法を同時に受けていてもよい。

【0734】

まだ臨床的に試験されていない抗黒色腫活性についての臨床的及び／又は生物学的根拠を有する化合物の新規な組み合わせがコホート２において研究される。重要なことに、新規な組み合わせについて検討されている個々の化合物について、安全性及び忍容性は他の研究で既に確立されており、安全な用量及びスケジュールが利用可能である。コホート２の安全性ランイン期は、潜在的な重複毒性に関して新規組み合わせの安全性を評価する。

【0735】

Ｄ．選択基準
コホート１及びコホート２の共有選択基準
患者は、コホート１及びコホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・署名時年齢１８歳以上
・中央検査によるＰＤ－Ｌ１及び／又は更なるバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性
－ベースライン腫瘍組織試料を、スクリーニング時の転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２安全性ランイン期の患者を除く）から収集する。
－更に、保管原発腫瘍組織は、入手可能であれば全ての患者から提出される。一次組織の保管が利用できない場合（例えば、未知の原発腫瘍を有する患者の場合）、登録は許可される。組織の保管のために、好ましくは浸潤縁を含む、十分なサイズ及び腫瘍含有量を表すパラフィンブロック（好ましくは）中のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本、又は染色されていない新たに切断された連続切片を含む少なくとも１６枚のスライドを、関連する病理学報告と共に提出しなければならない。１０～１５枚のスライドしか利用できない場合、患者は依然として研究に適格である。
・試験治療の開始前１４日以内に得られた以下の臨床検査結果によって定義される十分な血液学的機能及び終末器官機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌ（１５００／μＬ）；リンパ球数≧０．５×１０^９細胞／Ｌ（５００／μＬ）（境界の機械的リンパ球数は手動カウントによって確認することができる）；血小板数≧１００×１０^９／Ｌ（１００，０００／μＬ）；ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）；ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ≦２．５×ＵＬＮ（肝転移が実証された参加者はＡＳＴ及びＡＬＴが５×ＵＬＮ以下であり得る；記録された肝臓又は骨転移を有する参加者は、ＡＬＰ≦５×ＵＬＮであり得る）；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（既知のギルバート病患者は、ビリルビン値≦３×ＵＬＮを有し得る）；クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）；血清アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。治療的抗凝固療法を受けていない患者は、ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮを有し得る。
・治療的抗凝固療法を受けている患者について：安定抗凝固療法レジメン（すなわち、試験治療開始前３ヶ月以内に新たな血栓症、血栓塞栓性事象、又は出血エピソードがない）。
・スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査。事前の陽性ＨＩＶ検査結果がない患者は、地域の規制によって許可されない限り、スクリーニング時にＨＩＶ検査を受ける。
・スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）陰性、及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陰性。患者がスクリーニングでＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）試験陰性及び総ＨＢｃＡｂ試験陽性を有する場合、活性ＨＢＶを排除するためにＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡ試験も実施しなければならない。
・スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性後、ＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性。ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。
・妊娠可能な女性の場合：禁欲したままである（異性間の性交を控える）か、又は避妊手段を使用することの同意：
・男性の場合：各特定の治療群について概説されるように、禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用すること、及び精子の提供を控えることに同意する。

【0736】

コホート１の選択基準
患者は、コホート１に適格であるためには以下の基準の全てを満たさなければならない：
・０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）。
・組織学的に確認された切除可能なステージＩＩＩ黒色腫（Ｔ：Ｔ０、Ｔｘ又はＴ１－４；Ｎ：ｃＮ１－３、ｐＮ１ｂ／２ｂ／３ｂ；Ｍ：ＡＪＣＣ－８（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄら、ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）によるＭ０）であって、過去６ヶ月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない。
－患者は、同時の限局リンパ節転移を伴う原発性黒色腫、又は臨床的に検出された所属リンパ節再発を伴う原発性黒色腫若しくは未知の原発性黒色腫の病歴を呈することがあり、以下の群のいずれかに属し得る：同時の臨床的／放射線学的に明らかな所属リンパ節転移を伴う原発性皮膚黒色腫；近位限局リンパ節（１又は複数）領域における臨床的／放射線学的に検出された再発性黒色腫；又は未知の原発性から生じる臨床的／放射線学的に検出された結節性黒色腫（単一部位の場合）。
・ＣＬＮＤの適合及び計画（局所ガイドラインに従って無作為化の前に外科医によって評価される）。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）生検すべき少なくとも１つの肉眼的リンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能）。

【0737】

コホート２の選択基準
患者は、コホート２に適格であるためには以下の基準の全てを満たさなければならない：
・０、１、又は２のＥＣＯＧ ＰＳ。
・治験責任医師が決定した平均余命≧３ヶ月
・ＡＪＣＣ－８による組織学的に確認されたステージＩＶ（転移性）黒色腫（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）。
・転移性疾患のための少なくとも１つであるが２つ以下の治療ラインの間又はその後の疾患進行。最大２種類のチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許容される。ＢＲＡＦ変異型疾患を有する患者は、追加の種類の標的療法（チェックポイント阻害療法の前、断続的、又は後のいずれか）を受けていてもよく、又は１つの併用治療として標的療法とチェックポイント阻害療法を同時に受けていてもよい。
・限局性黒色腫に対するアジュバント療法の完了中又は完了後６ヶ月以内に再発又は全身的に進行する患者が適格であり得る。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）
少なくとも１つの転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能）。

【0738】

Ｅ．除外基準
患者は、以下の治療群によって指定されるように、後のセクションで概説される適用可能な基準のいずれかを満たす場合、特定のアームへの登録から除外される。

【0739】

コホート１及びコホート２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・粘膜及びブドウ膜黒色腫。
－末端部黒子黒色腫は、コホート１から除外される。
－コホート２の場合、末端部黒子黒色腫が許容されるが、患者の割合は、反応評価可能な患者の２０％を超えるべきではない。
・試験治療の開始前２８日以内の治験療法による治療。
・試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、ＩＦＮ及びＩＬ－２を含む）による治療。
・事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植
・以下の例外を除いて、全身性免疫抑制薬（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子－α剤を含む）による治療を必要とする既知の免疫不全又は状態、又は試験治療中の全身性免疫抑制薬の必要性の予測：下垂体機能不全又は副腎機能不全を管理するためのコルチコステロイドの補充用量を受けている患者は、試験に適格である。急性低用量の全身性免疫抑制薬、又は１回パルス用量の全身性免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、医療用モニターとの議論後に試験に適格である；ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者が試験に適格である。
・試験治療の開始前４週間以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又は、試験治療中若しくは試験治療の最終投与後５ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性の予期
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者が試験に適格である。
安定なインスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
－湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば試験に適格である：発疹は体表面積の１０％未満を覆わなければならない；疾患はベースラインで十分に制御されており、低力価の局所コルチコステロイドのみを必要とする；過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はない。
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘導性間質性肺炎、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠。ＣＩＴ関連肺臓炎グレード＜２の病歴を有する患者は、医療用モニターとの議論後に適格であり得る。
・適切に治療された子宮頸部上皮内がん腫、非黒色腫皮膚がん腫、限局性前立腺癌、上皮内乳管がん腫、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前２年以内の悪性黒色腫以外の悪性腫瘍の病歴。
・活動性結核（ＴＢ）
・試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・研究治療の開始前２週間以内の治療的又は予防的な経口又はＩＶ抗生物質による治療。
・試験治療の開始前３ヶ月以内のニューヨーク心臓協会心疾患（クラスＩＩ以上）、心筋梗塞又は脳血管障害、不安定性不整脈、又は不安定狭心症などの有意な心血管疾患。
・制御されない高血圧症（２回以上の連続測定において、安静時収縮期血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇと定義される）。
・試験治療の開始前４週間以内の診断以外の主要な外科手技、又は試験中のＣＬＮＤ以外の主要な外科手技の必要性の予想。
－中心静脈アクセスカテーテル（例えば、ポート等）の配置は、大きな外科手技とは考えられておらず、したがって許容される。
・治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、患者が試験に関与する能力を損ない得るか、又は患者を治療合併症のリスクを高くし得る。
・キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応の病歴。
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・試験薬又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・前投薬に必要な任意の薬物に対する既知の不耐性（アセトアミノフェン、ラニチジン、ジフェンヒドラミン、メチルプレドニゾロン）。
・妊娠若しくは授乳、又は試験中に妊娠する意図。
－妊娠可能な女性は、試験治療の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・対照アームのみに適格。

【0740】

コホート１の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート１から除外される：
・遠隔転移した黒色腫
・過去６ヶ月以内のｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴
・事前の放射線治療
・抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１治療抗体を含む事前の免疫療法、並びに黒色腫のための他の全身療法

【0741】

コホート２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート２から除外される：
・症候性、未治療又は進行する中枢神経系転移
－治療された中枢神経系病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患は、中枢神経系外に存在しなければならない；患者に頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない；中枢神経系転移は、試験開始前に４週間以上安定しているか、又は神経外科的切除が試験治療開始の２８日以上前に発生した；患者は、研究治療の開始前の少なくとも１４日間、中枢神経系疾患の治療としてのコルチコステロイドを必要としない；安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
・癌性髄膜炎／軟髄膜疾患の活動性又は病歴。
・制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛剤を必要とする患者は、スクリーニング時に安定したレジメンでなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に処置しなければならない。患者は放射線の影響から回復している必要がある。必要な最小回復期間は定められていない。更なる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。
・制御されない胸水、心内膜液滲出、又は反復性の排液治療を必要とする腹水（毎月１回又はより頻繁に）留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・以前の免疫療法剤の永続的な中止をもたらした以前のＣＩＴ（置換療法で管理された内分泌障害又は血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇を除く）に起因する免疫媒介性グレード４有害事象の病歴。
・ベースラインまで完全には消散していない事前の免疫調節療法（置換療法又は安定白斑で管理された内分泌障害以外）に関連する全ての免疫媒介有害事象。免疫介在性有害事象のためにコルチコステロイドで治療された患者は、副腎機能不全のためのコルチコステロイド補充療法を除いて（患者が１０ｍｇ以下のプレドニゾン／日又はそれに相当するものを受けるという条件で）、コルチコステロイドの中止後４週間以上関連する症状又は徴候を有してはならない。
・事前の任意の放射線治療、化学療法、標的療法、ＣＰＩ療法又は外科手技に関連する有害事象は、脱毛症（任意の悪性度）、悪性度２の末梢神経障害、並びにホルモン補充療法（例えば、チロキシン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、その他）の安定投与量での甲状腺機能低下症及び／又は下垂体機能低下症を除いて、悪性度１つ以上に消散していなければならない。

【0742】

ＲＯ７２４７６６９含有アームの除外基準（コホート１及びコホート２）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ＲＯ７２４７６６９含有アームから除外される。
・抗ＬＡＧ－３剤による前処理。
・心筋炎の病歴（病因にかかわらず）。
・試験治療の開始前６ヶ月以内に経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）又は多ゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャン（ＴＴＥ好ましい試験）のいずれかによって評価した左心室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％。
・トロポニンＴ（ＴｎＴ）又はトロポニンＩ（ＴｎＩ）＞施設ＵＬＮ。１×ＵＬＮ超～２×ＵＬＮ未満のＴｎＴ又はＴｎＩレベルを有する患者は、２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ以下である場合に適格である。２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ超から２×ＵＬＮ未満の間である場合、患者は心臓評価を受ける必要があり、臨床的に有意な所見がない場合、治療を考慮することができる。

【0743】

チラゴルマブ含有アームの除外基準（コホート１及びコホート２）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、チラゴルマブ含有アームから除外される。
・抗ＴＩＧＩＴ剤による前治療。
・スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染及び既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染。スクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇＭ検査が陽性であった患者は、チラゴルマブ含有群から除外される。ＥＢＶ ＰＣＲ検査は、活動性感染又は疑われる慢性活動性感染をスクリーニングするために臨床的に示されるように実施されるべきである。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性である患者は、チラゴルマブ含有群から除外される。

【0744】

Ｆ．試験治療
この研究のための治験薬は、アテゾリズマブ、チラゴルマブ、ＲＯ７２４７６６９、ニボルマブ、及びイピリムマブである。

【0745】

対照群（ニボルマブ＋イピリムマブ）
ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ）対照群の患者は、手術まで、又は許容できない毒性若しくは臨床的利益の損失が生じるまで、表１３に概説されるように２サイクル（６週間）治療を受ける。ランダム化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
表１３．ニボルマブ＋イピリムマブ群の治療レジメン

ニボルマブは、各２１日間サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に３ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ点滴によって投与される。イピリムマブは、各２１日間サイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ点滴によって投与される。

【0746】

ＲＯ７２４７６６９アーム
ＲＯ７２４７６６９群の患者は、手術まで、又は許容できない毒性若しくは臨床的利益の損失が生じるまで、表１４に概説されるように２サイクル（６週間）治療を受ける。ランダム化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
表１４．ＲＯ７２４７６６９アームの治療レジメン

【0747】

ＲＯ７２４７６６９は、２１００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量（各２１日間サイクルの１日目に２１００ｍｇ）で投与される。ＲＯ７２４７６６９の投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。ＲＯ７２４７６６９点滴は、表１５に概説される説明書に従って投与される。
表１５．初回及び２回目のＲＯ７２４７６６９点滴の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0748】

グレード２の点滴関連反応（ＩＲＲ）を経験する患者では、その後の点滴の前に、パラセタモール５００～１０００ｍｇの経口（ＰＯ）又はＩＶ及びジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＰＯ又はＩＶ（又は適切な用量の代替ヒスタミンＨ_１／２アンタゴニスト）による前投薬が必要である。試験治療に関連するグレード３又は４のＩＲＲの場合、患者は試験治療を恒久的に中止すべきである。

【0749】

ＲＯ７２４７６６９の用量変更は許容されない。

【0750】

アテゾリズマブ＋チラゴルマブ
アテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）群の患者は、手術まで、又は許容できない毒性若しくは臨床的利益の喪失のどれかが最初に起こるまで、表１６に概説されるように２サイクル（６週間）治療を受ける。ランダム化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
表１６．アテゾリズマブ＋チラゴルマブ群の治療レジメン

【0751】

アテゾリズマブは、３週間ごとに１２００ｍｇ（Ｑ３Ｗ）の固定用量で投与される（各２１日間サイクルの１日目に１２００ｍｇ）。アテゾリズマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできるモニターされた設定で行われる。アテゾリズマブ点滴は、表１７に概説される指示に従って投与される。

【0752】

アテゾリズマブの用量変更は許可されない。
表１７．初回及び２回目のアテゾリズマブ点滴の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0753】

チラゴルマブは、６００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗの固定用量（２１日間の各サイクルの１日目に６００ｍｇ）で投与される。チラゴルマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。チラゴルマブ点滴は、表１８に概説される指示に従って投与される。
表１８．初回及びその後のチラゴルマブ注入の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0754】

試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者では、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ治療を一時的に中断することができる。毒性の治療のためにコルチコステロイドを開始する場合、試験治療を再開することができる前に、必要に応じて、１ヶ月以上かけて１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾンに相当するまで漸減しなければならない。ネオアジュバント状況では、試験治療は６週間の術前ウィンドウに限定される。この期間中の治療は、患者が毒性を経験しない限り、中断されるべきではない。毒性がアテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブの中断／保留の基準を満たす場合、アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブは中断／保留されるべきである。毒性分解能後、その後の治療サイクルは、利益／リスクプロファイルが許容可能であり、計画日から２週間以内に手術を行うことができる場合にのみ考慮されるべきである。そうでなければ、患者が更なる遅延なしに手術に直接進むことを可能にするために、後続の治療サイクルは省略されるべきである。

【0755】

作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、有害事象に応答した投薬中断又は治療中止は、チラゴルマブとアテゾリズマブの両方に適用しなければならない。アテゾリズマブが保留又は中止される場合、チラゴルマブも保留又は中止されるべきである。チラゴルマブを保留又は中止する場合、アテゾリズマブも保留又は中止すべきである。

【0756】

ＲＯ７２４７６６９＋チラゴルマブ（コホート１及び２）
ＲＯ７２４７６６９＋チラゴルマブ（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）群の患者は、表１９に概説される治療を受ける。

【0757】

コホート１の患者は、手術まで、又は許容できない毒性若しくは臨床的利益の損失が生じるまでのいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）治療を受ける。

【0758】

コホート２の患者は、放射線及び生化学データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛などの症候性の悪化）の統合評価後に治験責任医師によって決定された許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで治療を受け続ける。

【0759】

無作為化（コホート１）又は登録（コホート２）後７日以内に治療を開始することが推奨される。
表１９．ＲＯ７２４７６６９＋チラゴルマブ群の治療レジメン

^ａ安全性ランインが完了した後、スポンサーは、より低い用量（例えば、１２００ｍｇ及び６００ｍｇ）を探索することを決定し得る。

【0760】

ＲＯ７２４７６６９は、各２１日間サイクルの１日目に２１００ｍｇの固定用量でＩＶ点滴によって投与される。チラゴルマブは、表１８に記載のように、各２１日間サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ点滴によって投与され、点滴後観察期間を有する。

【0761】

ＲＯ７２４７６６９の投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。ＲＯ７２４７６６９点滴は、表２０に概説される説明書に従って投与される。
表２０．初回、２回目、及びその後のＲＯ７２４７６６９点滴の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0762】

グレード≧２の点滴関連反応（ＩＲＲ）を経験する患者では、その後の点滴の前に、パラセタモール５００～１０００ｍｇの経口（ＰＯ）又はＩＶ及びジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇのＰＯ又はＩＶ（又は適切な用量の代替ヒスタミンＨ_１／２アンタゴニスト）による前投薬が必要である。試験治療に関連するグレード３又は４のＩＲＲの場合、患者は試験治療を恒久的に中止すべきである。

【0763】

ＲＯ７２４７６６９の用量変更は許容されない。しかしながら、新たに出てきた安全性及び有効性のデータに基づいて、スポンサーはより低い用量（例えば、１２００ｍｇ及び６００ｍｇ）を探索し得る。ＲＯ７２４７６６９治療は、毒性以外の理由（例えば、外科手技）のために中断され得る。

【0764】

治験責任医師及び医療用モニターは、治療中断の許容可能な長さを決定する。

【0765】

試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者では、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブによる治療を一時的に中止することができる。毒性の治療のためにコルチコステロイドを開始する場合、試験治療を再開することができる前に、必要に応じて、１ヶ月以上かけて１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾンに相当するまで漸減しなければならない。

【0766】

コホート１の場合、ネオアジュバント状況では、試験治療は６週間の術前ウィンドウに限定される。この期間中の治療は、患者が毒性を経験しない限り、中断されるべきではない。毒性がＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブの中断／保留の基準を満たす場合、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブは中断／保留されるべきである。毒性分解能後、その後の治療サイクルは、利益／リスクプロファイルが許容可能であり、計画日から２週間以内に手術を行うことができる場合にのみ考慮されるべきである。そうでなければ、患者が更なる遅延なしに手術に直接進むことを可能にするために、後続の治療サイクルは省略されるべきである。

【0767】

コホート２では、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブが毒性のために１２週間以上保留される場合、患者はＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブを中止すべきである。しかしながら、患者が治療を再開する前にコルチコステロイドを漸減させることを可能にするために、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブは１２週間を超えて保留され得る。ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブは、患者が臨床的利益を得る可能性が高いと医療用モニターが認める場合、１２週間を超えて保留された後に再開され得る。ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブ治療は、毒性以外の理由（例えば、外科手技）のために中断され得る。延長された期間の許容可能な長さは、治験責任医師及び医療用モニターによって合意されなければならない。

【0768】

作用機序の利用可能な特徴付けに基づいて、チラゴルマブは、ＲＯ７２４７６６９と類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、ＲＯ７２４７６６９関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はＲＯ７２４７６６９と重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、有害事象に応答した投薬中断又は治療中止は、チラゴルマブとＲＯ７２４７６６９の両方に適用しなければならない。ＲＯ７２４７６６９が保留又は中止される場合、チラゴルマブも保留又は中止されるべきである。チラゴルマブを保留又は中止する場合、ＲＯ７２４７６６９も保留又は中止すべきである。

【0769】

Ｇ．併用療法
併用療法は、試験治療の開始の７日前から治療中止の来院までのプロトコールに定められた研究治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。

【0770】

一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現地の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症候を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。

【0771】

ＲＯ７２４７６６９、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ及びＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａアームのための許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
・ホルモン補充療法
・予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン等）
・不活化ワクチン接種（例えば、インフルエンザ）。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息のために投与されるコルチコステロイド
・起立性低血圧又は副腎皮質不全のために投与される低用量コルチコステロイド
・局所療法（例えば、手術（完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）以外、黒色腫特異的ではない）。

【0772】

ＲＯ７２４７６６９アームについては、治験責任医師の裁量により、抗ヒスタミン薬、解熱薬、及び／又は鎮痛剤による前投薬を、２回目のＲＯ７２４７６６９点滴のためにのみ投与することができる。

【0773】

アテゾリズマブ＋チラゴルマブ群の場合、抗ヒスタミン薬、解熱薬、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目のアテゾリズマブ及びチラゴルマブ点滴のみのために投与され得る。

【0774】

コホート２のＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａアームのための追加で許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・緩和的放射線治療（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症候性軽減）を概説する：緩和的放射線治療は、腫瘍標的病変の評価を干渉しない限り、許容される（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）。チラゴルマブによる治療は、緩和放射線治療中に継続され得る。ＲＯ７２４７６６９による治療は、１つの例外を除いて、緩和的放射線治療中に継続され得る：緩和的放射線治療は、ＲＯ７２４７６６９が投与される日には許可されない。
・概説したように局所療法（例えば、外科手術、定位的放射線手術、放射線治療、高周波アブレーション）：３つ以下の病変の制御のために局所療法を必要とする混合応答を経験している患者は、医療用モニターの承認が得られた後も試験治療を継続する資格があり得る。標的病変に向けた局所療法を受けている患者は、もはや放射線応答について評価可能ではなく、進行について評価可能なままである。

【0775】

抗ヒスタミン薬、解熱薬及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量により、２回目以降のＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブ点滴のみのために投与され得る。

【0776】

Ｈ．評価
全ての患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視される。有害事象は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレードが付けられる。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度もまた、米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）ＣＲＳコンセンサスグレーディングスケールに従ってグレーディングされる。

【0777】

コホート１の患者は、ネオアジュバント療法を２サイクル（６週間）受け、第７週に手術（ＣＬＮＤ）を受ける。全ての患者は、遠隔転移がなく、外科医が疾患を完全に切除可能であると考えるならば、手術を進めることが期待される。病理学的応答を局所的に及び独立した病理学的レビューによって評価する。

【0778】

許容できない毒性のために治療を中止し、転移性疾患の証拠がないままである患者は、依然として手術に適格であり、有害事象が消散し、再病期分類によりステージＩＩＩの疾患が確認された後にＣＬＮＤを進める。患者が疾患の進行を確認した場合、患者の管理及び治療の選択は、治療する医師の裁量による。これらの患者は、追跡調査のために研究に残っている。

【0779】

患者は、手術（ＣＬＮＤ）前の第６週（サイクル１の１日目から）に放射線腫瘍評価を受ける。応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価及び決定されるが、後の画像検査による確認は必要とされない。

【0780】

コホート２の患者は、最初の５４週間は９週間ごとに（サイクル１の１日目から）、その後は１２週間ごとに腫瘍評価を受ける。応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評定される。免疫ベースの治療薬（ｉＲＥＣＩＳＴ）に対する修正ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１あたりの応答は、治験責任医師が評価した個々の病変データに基づいてスポンサーによりプログラムで決定される。

【0781】

コホート１及びコホート２について、臨床活性が実験アームで実証されている場合、スポンサーは、そのアームの腫瘍評価スキャンが独立したレビュー施設による評価に提出されることを要求し得る。

【0782】

腫瘍評価及び効果判定
全ての測定可能及び評価可能な病変は、スクリーニング時に評価及び記録されるべきである。インフォームドコンセントを得る前及びランダム化／登録前１４日以内に標準治療として行われる腫瘍評価は、スクリーニング時に繰り返す必要はない。

【0783】

ベースラインで特定された全ての測定可能及び／又は評価可能な病変は、コホート１及び２のその後の腫瘍評価で再評価されるべきである。スクリーニングで疾患部位を評定するために使用されるのと同じＸ放射線手順を、その後の腫瘍評定（例えば、ＣＴスキャンのための同じコントラストプロトコール）に使用すべきである。

【0784】

コホート１腫瘍及び応答評価
コホート１の患者は、治療に対する病理学的及び放射線学的応答について評価される。患者は、ベースライン時及び手術（ＣＬＮＤ）での６週間の治療後に病理学的腫瘍評価を受ける。第７週のステージＩＩＩリンパ節（ＣＬＮＤ）の完全切除は、治療的リンパ節郭清のための適切な外科手技の基準に従って行われなければならない。ＣＬＮＤは、患者が免疫媒介有害事象の管理のためにコルチコステロイド又は他の抗炎症性薬を投与されている場合、これらが安定又は漸減用量で投与されており、有害事象の重症度がグレード２以上であるならば、計画通りに実施されるべきである。研究治療関連有害事象が計画された手術時に十分に改善されなかった場合、ＣＬＮＤは最大２週間遅延され得る。病理学的応答は、ＩＮＭＣガイドライン（Ｔｅｔｚｌａｆｆ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２９：１８６１－１８６８，２０１８）に従って局所的及び独立した病理学的レビューによって決定される。

【0785】

手術合併症は、Ｃｌａｖｉｅｎ－Ｄｉｎｄｏ分類に従ってスコア化される。各グレードの合併症率を報告し、ＣＬＮＤを受けた患者についてスコア化する。

【0786】

患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、ベースライン時、手術前の６週間の治療後（ＣＬＮＤ）、及び１３週目の治療完了／中止時に放射線学的腫瘍評価を受ける。

【0787】

１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１を使用して治験責任医師によって評定される。

【0788】

疾患の経過観察及び疾患の進行又は再発の確認
ネオアジュバント療法中、疾患進行の診断は、臨床的、検査室的、放射線学的及び／又は組織学的所見によって確認されるべきである。手術後、アジュバント療法又は観察を開始する前に、１３週目に腫瘍評価を実施して、ネオアジュバント療法－手術介入ウィンドウを終了する。

【0789】

その後、アジュバント療法／観察期（すなわち、１３週目に開始する）中の試験外では、各アームについて概説したように、疾患再発及び生存を評価するために全ての患者を追跡しなければならない。

【0790】

治療期間を完了した患者は、手術の３ヶ月後に最初の生存フォローアップ訪問を受ける。試験薬を早期に中止する患者は、試験治療の最終用量の３ヶ月後に最初の生存フォローアップ訪問を受ける。局所、領域、又は遠隔にかかわらず、疾患再発の指定は、臨床、検査、放射線学的及び／又は組織学的所見が診断を確認した場合にのみ行うことができる。

【0791】

術後期間中、疾患状態は、施設のガイドライン（例えば、最初の２年間は３ヶ月ごと；３年目は６ヶ月毎；４年目以降は１年に１回）に従って臨床的に評価され、文書化されるべきである。更に、肝機能検査、骨スキャン、胸部Ｘ線／診断用ＣＴスキャン、肝臓イメージング、及び／又は他の放射線モダリティが、転移性疾患を除外するために臨床的に示される場合に考慮され得る。

【0792】

進行又は再発の診断は、臨床的に可能な限り組織学的に確認されるべきである。疾患進行又は再発性疾患の診断の最も早い日付を使用し、記録すべきである。この日付は、客観的な臨床的、放射線学的、組織学的又は細胞学的証拠に基づくべきである。再発性疾患には、局所再発、局所再発又は遠隔再発が含まれる。

【0793】

疾患の再発、死亡、及びフォローアップ時の他の注目すべき事象を確認するための定義及び手順を以下に提供する。再発の文書化は、再発のパターンを確立するために関与する全ての部位の指定を必要とする。以下の治療失敗の基準は、疾患再発の唯一の許容可能な証拠を構成する。
・肺：単一の新しい病変又は転移性疾患と一致する複数の病変の出現の存在下での陽性細胞診又は生検
・肝：単一の新しい病変又は転移性疾患と一致する複数の病変の出現の存在下での陽性細胞診又は生検
・中枢神経系：陽性脳のＣＴ又はＭＲＩスキャン又はＣＳＦ細胞学
・皮膚、皮下及びリンパ節の再発：単一の新しい病変又は転移性疾患と一致する複数の病変の出現の存在下での陽性細胞診又は生検
・骨及び他の器官：単一の新しい病変の存在下での陽性細胞診又は生検、又は２つの異なる放射線学的試験で同定された転移性疾患と一致する複数の病変の出現（すなわち、陽性核骨スキャン又はＰＥＴスキャン及び腹部の造影ＧＩシリーズ又は超音波、Ｘ線若しくはＣＴによる腹部疾患の検査）。

【0794】

コホート２腫瘍及び応答評価
コホート２の患者は、用量遅延にかかわらず、最初の５４週間は９（±１）週間毎（サイクル１の１日目から）、その後は１２（±２）週間毎に腫瘍評価を受ける。例外は、放射線学的疾患進行後に治療を継続する患者である。そのような患者は、治験責任医師によって決定された臨床的利益が失われるまで、９週間ごとに腫瘍評価を受ける。したがって、臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止する患者では、たとえ患者が新規の非プロトコール規定の抗がん療法を開始したとしても、腫瘍評価はスケジュールに従って継続する。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでも腫瘍評定を繰り返すことができる。

【0795】

放射線治療又は手術で治療された脳転移は、測定可能又は評価可能であるとは考えられないが、スクリーニング時に転移性疾患の部位として記録される。放射線治療又は手術で治療されたことがあるベースラインで同定された脳転移は、脳内に疾患の進行が疑われない限り（すなわち、患者は症候性になる）、測定可能又は評価可能とはみなされない。したがって、臨床的に示されない限り、その後の頭部スキャンは必要ない。

【0796】

コホート２におけるｉＲＥＣＩＳＴによる応答の評価を容易にするために、腫瘍評定を、進行を超えて治療を受けた患者について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に継続しなければならない。これには、標的病変の継続的な測定、非標的病変の評価（明確な進行を示した任意の非標的病変のさらなる悪化の監視を含む）、及びその後の全ての評定での任意の新たに同定された病変（病変が測定可能である場合、測定値を含む）の評価が含まれる。

【0797】

１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１を使用して治験責任医師によって評定される。

【0798】

バイオマーカー評価
ベースライン腫瘍組織試料を、スクリーニング時の転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２安全性ランイン期の患者を除く）から収集する。コホート１の患者の場合、治療中の組織試料は、サイクル２の１日目及び手術時（ＣＬＮＤ）に生検によって収集される。コホート２に登録された患者については、治療中の組織試料をサイクル２の８日目に生検によって収集する。

【0799】

探索的バイオマーカー分析は、有効性及び安全性評価項目を考慮して、バイオマーカーと試験薬に対する応答との関連性を理解使用として行われる。探索的バイオマーカー研究には、腫瘍免疫生物学、ＰＤ－Ｌ１、リンパ球部分母集団、Ｔ細胞受容体レパートリー、又はＴ細胞活性化に関連するサイトカインに関連する遺伝子又は遺伝子シグネチャの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究は、ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出、体細胞変異の分析、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）（全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を含む）の使用を含み得る。研究は、ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出；変異、一塩基多型、及び他のゲノムバリアントの分析；並びに包括的な遺伝子パネルのＮＧＳの使用によるゲノムプロファイリングを含み得る。血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較して、生殖系列変異体を体細胞バリアントと区別することによって体細胞バリアントを同定することができる。

【0800】

ＮＧＳ法は、組織及び血液試料の全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）又はＷＥＳを含み得る。参加施設では、血液試料をＤＮＡ抽出のために収集して、ＷＧＳ又はＷＥＳが試験薬に対する応答を予測する、より重篤な病状への進行に関連する、試験薬に対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、有害事象の監視又は調査の改善をもたらすことができる、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバリアントを同定することを可能にする。血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較して、生殖系列変異体を体細胞バリアントと区別することによって体細胞バリアントを同定することができる。

【0801】

Ｉ．分析
最終試験分析は、試験の中止を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けた全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験処置を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。

【0802】

登録は、治療群ごとに地域、国及び治験責任医師によって要約される。患者の動態を治療群によって要約する。選択基準及び除外基準に関する主要な逸脱を含む主要なプロトコールの逸脱は、治療群によって要約される。

【0803】

安全性評価可能な患者については、試験薬物投与データを治療群ごとに集計又は列挙し、任意の用量変更にフラグを立てる。平均及び標準偏差を使用して、各試験薬物の総用量及び用量強度を要約する。試験薬の中止理由を表にする。

【0804】

人口統計学的特性及びベースライン特徴（年齢、性別、人種／民族、体重、悪性腫瘍期間、転移性疾患部位（該当する場合）、及びベースラインＥＣＯＧ ＰＳを含む）を全体的に及び治療群ごとに要約する。

【0805】

試料サイズの決定
この試験は、仮説検定のための明示的なパワー及びタイプＩ誤差を考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、黒色腫患者に投与した場合の治療又は治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、及びＰＫデータを得るように設計されている。コホート１は、疾患の事前全身療法を受けていない切除可能なステージＩＩＩ黒色腫を有する患者からなる。コホート２は、転移性疾患のための少なくとも１つであるが２つ以下の治療ライン中又はその後に疾患進行を経験したステージＩＶ黒色腫を有する患者からなる。

【0806】

コホート１では、約５５～１４５人の患者が研究中に対照群及び実験群に無作為に割り当てられる。コホート２では、約６～４６人の患者が実験群に割り当てられる。

【0807】

有効性分析
コホート１の主要有効性評価項目
コホート１の主要有効性評価項目は、手術時のｐＲＲである。ｐＲＲを、ＣＬＮＤの時点でのネオアジュバント療法の完了後（７週目）に評価する。ｐＲＲは、ｐＣＲ（治療された腫瘍床に生存腫瘍が完全に存在しない）、病理学的ほぼ完全寛解（ｐｎＣＲ；治療された腫瘍床における生存腫瘍の１０％未満）を達成する患者の割合として定義される。及び独立した病理学的レビューによって決定される病理学的部分寛解（ｐＰＲ；治療された腫瘍床の５０％未満が生存腫瘍細胞によって占められる）。ｐＲＲは、９０％ＣＩと共に各アームについて計算される。実験アームと対照アームとの間のｐＲＲの差もまた、９０％ＣＩと共に計算される。信頼区間は、試料サイズに応じて、正確な方法又はＷａｌｄ法によって推定される。

【0808】

コホート１の副次的有効性評価項目
コホート１の副次的有効性評価項目は、局所病理学的評価によって決定される手術時のｐＲＲ、無事象生存率（ＥＦＳ）、ＲＦＳ、ＯＳ、及び手術前のＯＲＲである。ｐＲＲを表１０に定義する。

【0809】

ＥＦＳは、ランダム化から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評定される手術を妨げる疾患進行；局所、限局又は遠隔疾患再発；又は何らかの原因による死亡の事象のいずれか（いずれか早く発生する方）までの時間として定義される。そのような事象を経験していない患者は、最後の腫瘍後腫瘍評定時に打ち切られる。

【0810】

ＲＦＳは、手術から疾患の最初に記録された再発又は任意の原因による死亡までの時間として定義される。疾患の再発又は死亡が文書化されていない患者については、ＲＦＳは最後の腫瘍評定の日に打ち切られる。

【0811】

ＯＳは、無作為化から死に至るまでの時間として定義される。ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存していることが知られていた最後の日に打ち切る。

【0812】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いてＲＦＳ、ＥＦＳ及びＯＳの中央値を推定し、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法を用いて９０％ＣＩを構築する。特定の時点でのＲＦＳ、ＥＦＳ、及びＯＳ率もＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して推定され、９０％ＣＩは分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。

【0813】

ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＯＲＲは、ネオアジュバント療法の完了後（第７週）に評価され、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定したＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義される。応答評定が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。ＯＲＲは、未確認の術前の放射線学的応答を使用して決定されることに留意されたい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１は、初期応答の少なくとも４週間後に完了することを確認イメージング評価に要求するが、ＣＬＮＤのタイミングのために、これらの応答はその後のイメージングで確認することができない。

【0814】

ＯＲＲは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して９０％ＣＩと共に各アームについて計算される。実験群と対照群との間のＯＲＲの差も、９０％ＣＩと共に計算される。ＣＩは、試料サイズに応じて、正確法又はＷａｌｄ法によって推定される。

【0815】

コホート１における探索有効性評価項目
コホート１の探索的有効性評価項目は、特定の時点（１，２，３，５年）におけるランドマークＥＦＳ、ランドマークＲＦＳ、及びランドマークＯＳである。

【0816】

ランドマークＥＦＳ率、ランドマークＲＦＳ率、及びランドマークＯＳ率は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して各試験群について推定され、９０％ＣＩはＧｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して計算される。

【0817】

コホート２の主要有効性評価項目
コホート２の主要有効性評価項目は、表１１に定義されるＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。応答評定が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。

【0818】

ＯＲＲ（完全寛解又は部分寛解を有する患者の割合）が、９０％ＣＩと共に各アームについて計算される（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）。ＣＩは、試料サイズに応じて、正確法又はＷａｌｄ法によって推定される。

【0819】

コホート２の副次的有効性評価項目
コホート２の副次的有効性評価項目は、表１１に定義されるように、ＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点でのＯＳ（例えば、６ヶ月）、奏効期間（ＤＯＲ）及び疾患制御である。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病勢制御は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。

【0820】

ＤＯＲは、ＣＲ又はＰＲを有する有効性評価可能な患者について導出される。

【0821】

疾患の進行又は死亡が実証されていない患者については、ＰＦＳ及びＤＯＲを最後の腫瘍評価の日に打ち切りする。

【0822】

ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存していることが知られていた最後の日に打ち切る。

【0823】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用してＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲの中央値を推定し、９０％ＣＩをＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法の使用によって構築する。特定の時点でのＯＳ率もまた、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定され、９０％ＣＩは、分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。

【0824】

疾患制御率（１２週間以上ＳＤを有する患者の割合）、ＰＲ、又はＣＲを各治療群について計算し、９０％ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの正確な方法の使用によって推定される。

【0825】

コホート２における探索有効性評価項目
探索的有効性評価項目は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師によって決定されたＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ及び疾患制御である。

【0826】

ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ及び疾患制御を、上記のセクション「コホート２の主要有効性評価項目」及び「コホート２の副次的有効性評価項目」に記載されるのと同じ方法を使用して分析する。ＤＯＲを、完全奏効又は部分奏効を有する有効性評価可能な患者について導出する。

【0827】

安全性解析
言語有害事象用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔｈｅｓａｕｒｕｓ ｔｅｒｍｓにマッピングされ、有害事象重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って、また、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＣＲＳに従ってグレーディングされる。

【0828】

安全性は、有害事象の要約、臨床検査結果の変化、バイタルサイン及びＥＣＧの変化、及び試験薬への曝露を通して評定される。併用治療への曝露及び安全性フォローアップの長さを治療群によって要約する。

【0829】

全ての逐語的有害事象用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔｈｅｓａｕｒｕｓ ｔｅｒｍｓにマッピングされる。有害事象重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレーディングされ、ＣＲＳの重症度もＡＳＴＣＴコンセンサスグレーディングに従って治験責任医師によってグレーディングされる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５：６２５－６３８，２０１９）。試験処置の初回用量（すなわち、処置下で発現した有害事象）のとき又はその後に起こる全ての有害事象、重篤な有害事象、死亡につながる有害事象、特別な関心のある有害事象、及び試験処置の中止につながる有害事象を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、及び重症度によって要約する。様々な重症度の事象について、最高グレードが要約に使用される。死亡及び死因を要約する。

【0830】

関連する検査室、バイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、パルスオキシメトリ、及び体温）、及びＥＣＧデータは、必要に応じて識別されたグレードと共に時間によって表示される。更に、選択された臨床検査結果のシフトテーブルを使用して、ベースライン及びベースライン後の最大重症度グレードを要約する。バイタルサイン及びＥＣＧの変化を要約する。

【0831】

更に、コホート１では、治療関連有害事象による発生率、最初の１２週間の免疫関連有害事象の性質、グレード３以上、並びに遅延手術の割合及び期間を治療群によって要約する。研究治療関連有害事象が計画された手術時に十分に改善されなかった場合、ＣＬＮＤは最大２週間遅延され得る。

【0832】

更に、外科的合併症は、Ｃｌａｖｉｅｎ－Ｄｉｎｄｏ分類に従ってスコア化される。各グレードの合併症率を報告し、ＣＬＮＤを受けた患者についてスコア化する。

【0833】

免疫原性分析
必要に応じて、アテゾリズマブ及び他の研究治療について免疫原性を評価することができる。免疫原性分析には、少なくとも１つの抗薬物抗体（ＡＤＡ）評定を受けた全ての患者が含まれる。患者は、受けた処置に従って、又は試験中止前に処置を受けていない場合は割り当てられた処置に従ってグループ分けされる。

【0834】

アテゾリズマブについては、ベースライン（ベースライン有病率）及び薬物投与後（ベースライン発生後）のＡＤＡ陽性患者及びＡＤＡ陰性患者の数及び割合を処置グループ別に要約する。ベースライン後の発生率を決定するとき、患者は、ＡＤＡ陰性であるか、又はベースラインでデータが欠落しているが、試験薬物曝露後にＡＤＡ応答を発症する場合（処置誘発性ＡＤＡ応答）、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい場合（処置増強ＡＤＡ応答）、ＡＤＡ陽性であるとみなされる。患者がＡＤＡ陰性であるか若しくはベースラインでデータが欠落しており、全てのベースライン後の試料が陰性である場合、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後の試料を有さない（処置は影響を受けない）場合、患者はＡＤＡ陰性であるとみなされる。

【0835】

ＡＤＡを検査する他の試験処置については、陽性は、その薬物の以前の試験で確立された標準的な方法に従って決定される。

【0836】

ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカー評価項目との間の関係は、記述統計学によって分析及び報告され得る。
中間分析

【0837】

この試験の探索的性質を考慮すると、試験中に中間解析が行われることが予想され、少なくとも１つの実験アームが予備期への登録を完了し、患者が病理学的応答評価を完了したとき（コホート１）、又は少なくとも１つの実験アームが予備期への登録を完了し、患者が主要評価項目分析（ＯＲＲ）のために最低９週間追跡されたとき（コホート２）に、最も早い中間解析が行われる。更なる暫定分析は、スポンサーが適切と判断した場合に実施してもよい。・コホート１では。事後確率を使用して、対照群と比較した実験群における臨床活性の暫定分析に基づいて更なる登録を導くことができる。暫定分析が、実験群の活性が対照群の活性よりも高いことを示唆する場合、実験群に更に２０人の患者を登録することができる（拡大期）。

【0838】

コホート２では、事後確率を使用して、標準治療に対する改善として定義される所定のＯＲＲ閾値と比較した実験アームにおける臨床活性の中間解析に基づいて、治療群への更なる登録を導くことができる。例えば、利用可能なデータが１０％のケアの標準ＯＲＲを示唆し、１０％のＯＲＲ改善が臨床的に意味のある変化であると考えられる場合、これは事後確率の計算において２０％のＯＲＲ閾値をもたらす。

【0839】

標準治療のＯＲＲは、分析時に少なくとも２つの事前治療を受けたコホート２の患者集団のクラス内免疫調節試験及び他の化合物についての新たな内部及び外部データに基づく。

【0840】

スポンサーは、観察された応答の持続期間、ＰＦＳ、及び潜在的に早期のＯＳデータを含むがこれらに限定されない利用可能なデータ全体に基づいて、アームへの登録を拡大する決定を下すことができる。安全性及びバイオマーカーデータ（この決定時に利用可能）もまた、適切なベネフィット－リスク評価の観点から考慮される。

【0841】

実施例３：再発性又は難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫の患者におけるアテゾリズマブを伴う又は伴わない、チラゴルマブと組み合わせたモスネツズマブの安全性、有効性及び薬物動態を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設試験
本研究の目的は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）濾胞性リンパ腫（ＦＬ）又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者における、ＰＤ－Ｌ１を標的とする抗体であるアテゾリズマブの更なる組み合わせの有無にかかわらず、ＣＤ２０及びＣＤ３を標的とする二重特異性抗体であるモスネツズマブと、チラゴルマブ、抗ＴＩＧＩＴ（Ｉｇドメイン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）抗体との組み合わせの安全性、有効性及び薬物動態を評価することである。これらの疾患を有する患者の一部は、標準的な第１選択の化学免疫療法に対して難治性であるか、又は最終的に再発し、再発は、難治性の増加及び後続の治療に対する応答期間の減少を特徴とする。これは、より長い無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）をもたらし、改善されたベネフィット－リスクプロフィールを有する、後続の治療ラインにおける新規治療の必要性を強調する。

【0842】

Ａ．目的及び評価項目
この試験は、少なくとも２回の以前の全身療法を受けたＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ又はＦＬを有する参加者において、アテゾリズマブの有無にかかわらず、チラゴルマブと組み合わせたモスネツズマブの安全性、有効性及び薬物動態を評価する。研究の具体的な目的及び評価項目を以下の表２１に概説する。
表２１．研究の目的及び対応する評価項目

ＡＤＡ＝抗薬剤抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞療法学会；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃ_ｍａｘ＝観察された最大濃度；Ｃ_ｍｉｎ＝定常状態での最小濃度；ＣＲ＝完全寛解；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＣＴ＝コンピュータ断層撮影；ＤＬＴ＝用量制限毒性；ＤＬＢＣＬ＝びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；ＤＯＲ＝応答持続時間；ＦＬ＝濾胞性リンパ腫；ＮＡＬＴ＝新規抗リンパ腫治療；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ＝国立がん研究所有害事象共通用語規準；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＰＲ＝部分寛解；Ｒ／Ｒ＝再発性又は難治性。Ｌｕｇａｎｏ ２０１４ ｃｒｉｔｅｒｉａ：Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９

【0843】

Ｂ．研究デザイン
この試験は、Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＮＨＬの参加者、具体的には、少なくとも２回の先行する全身治療ラインを受けたことがあるＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ又はＦＬ（グレード１～３ｂ）の参加者における、アテゾリズマブＩＶを伴う又は伴わない、チラゴルマブＩＶと組み合わせたモスネツズマブＳＣの安全性、忍容性、薬物動態及び予備的有効性を評価するように設計されている。本研究デザインの概略図を図６に示す。

【0844】

参加者は、少なくとも１つの試験薬が投与される全サイクルを含む８サイクルの試験治療を受ける。一次応答評価（ＰＲＡ）の時点でＰＲ又はＳＤを達成する参加者は、疾患進行がない状態で合計１７サイクルにわたって治療を継続する。

【0845】

・アーム１：チラゴルマブＩＶ：安全性ランインコホートＡ（初期；図７Ａ参照）及びコホートＢ（代替；図７Ｂ参照）と組み合わせたモスネツズマブＳＣは、各コホートにおいてＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ又はＲ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ｂ）を有するおよそ６名の参加者を登録する。投与に関するＩＭＣの推奨に従って、拡大コホートＣには約４０名の参加者がＲ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ａ）に登録され、拡大コホートＤには約４０名の参加者がＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ又はＲ／Ｒ ＦＬ（グレード３ｂ）に登録される。

【0846】

・アーム２：チラゴルマブＩＶ及びアテゾリズマブＩＶと組み合わせたモスネツズマブＳＣ：安全性ランインコホートＥ（図７Ｃ参照）には、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ又はＲ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ｂ）を有する約６名の参加者が登録されている。投与に関するＩＭＣの推奨に従って、拡大コホートＦは、Ｒ／ＲＦＬ（グレード１～３ａ）を有する約２０名の参加者を登録する。

【0847】

本試験への参加基準を満たさない（スクリーニング失敗）個体は、治験責任医師の裁量により、２回の再スクリーニング機会（１個体あたり合計３回のスクリーニング）に適格となり得る。再スクリーニングされる参加者については、全ての適格基準を再評価しなければならず、適格基準を満たすために必要に応じてスクリーニング評価を繰り返す。

【0848】

全ての参加者は、試験全体を通して、及び試験治療の最終投与後少なくとも９０日間、有害事象について綿密に監視される。有害事象はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ５．０に従ってグレーディングされ、ＣＲＳはＡＳＴＣＴ ２０１９ ＣＲＳコンセンサスグレーディング（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１９，Ｔａｂｌｅ ４を参照のこと）に従ってグレーディングされる。参加者は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）／コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）及びＣＴによる腫瘍応答について、中間応答評価（ＩＲＡ；サイクル４、１５～２１日目）及びＰＲＡ（サイクル８、１５～２１日目）で、試験治療及びフォローアップ期間中に一定の間隔で評価される。腫瘍応答を、２０１４ Ｌｕｇａｎｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）を使用して評価する。試験治療に対するＰＫプロフィール及び免疫応答を特徴付けるために、投与前後の様々な時点で血液試料を採取する。拡大コホートＣ、Ｄ又はＦの同意参加者は、ベースライン時及びサイクル１の１５日目とサイクル２の１日目又はサイクル２の１５日目とサイクル３の１日目との間に任意の対腫瘍生検を受け得る（安全性ランインコホートから選択されるレジメンに依存する）。参加者はまた、治験責任医師の裁量で（治験責任医師が臨床的に実現可能であると考えた場合に）他の任意の時点で追加の治療中の生検を受けることもできる。

【0849】

参加者の数
全体として、約６～１１８人の参加者が、世界中の約３０の治験施設でこの試験に登録されている。

【0850】

試験治療
この研究のための治験薬（ＩＭＰ）は、モスネツズマブＳＣ、チラゴルマブＩＶ、アテゾリズマブＩＶ、及びトシリズマブＩＶである。具体的な投薬情報については、表２２を参照されたい。
表２２．試験治療の説明

Ｃ＝サイクル；Ｄ＝線量；サイクル１の１日目に投与したＣ１Ｄ１用量；サイクル１の８日目に投与されたＣ１Ｄ２用量；サイクル１の１５日目に投与されたＣ１Ｄ３用量；Ｃ２＋Ｄ１用量はそれぞれ、サイクル２＋で各対応する用量の１日目に投与された。

【0851】

参加期間
治療は、ＰＲＡでＣＲが達成された場合は合計８治療サイクル、又はＬｕｇａｎｏ分類によって判定してＰＲＡでＰＲ又はＳＤとして応答が評価された場合は１７サイクル継続する（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）。確認された疾患進行又は許容できない毒性がある場合、治療を中止する。各個体に対する研究参加の総期間は、１日～３６ヶ月超の範囲である。

【0852】

相ＩＢ：安全性ランインコホート
第Ｉｂ相安全性ランインコホートの目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ患者においてアテゾリズマブＩＶを伴う又は伴わないチラゴルマブＩＶと組み合わせて使用するためのモスネツズマブＳＣ昇圧投与スケジュール及びレジメンを決定することである。

【0853】

重篤で予想外の急性薬物又は注射若しくは点滴関連毒性を評価するために、安全性ランインコホートＡ、Ｂ及びＥへの登録をずらして行う。各コホートの最初の３名の参加者の各Ｃ１Ｄ１用量間に少なくとも７２時間がなければならない。同じコホートの後続の参加者について、各Ｃ１Ｄ１用量の間に少なくとも２４時間がなければならない。スポンサーは、次の参加者が試験治療を受ける前に前の参加者の状態に関する確認を受けなければならない。更に、安全性ランインコホートの全参加者は、以前に評価されていない併用用量を初めて受けた後、（投与された最後の薬物の終了に基づいて）７２時間入院する。
・Ｃ１Ｄ１でコホートＡの参加者は７２時間入院する（最後に投与された薬物に基づく）
・Ｃ２Ｄ１でコホートＢ及びコホートＥの参加者は７２時間入院する（最後に投与された薬物に基づく）

【0854】

参加者が単剤モスネツズマブ又は併用投与後にＣＲＳグレード≧２を経験した場合、その後の投与時に入院が必要となり得る。治験責任医師は、参加者の虚弱などの医学的要因、ＣＲＳ及び以前のＣＲＳ事象のリスク要因、並びに自宅での介護者の利用可能性及び治験施設までの距離を含む社会的要因に基づいて、入院の必要性を積極的に評価する。本明細書で定義される用量制限毒性（ＤＬＴ）を含む全ての有害事象は、別途指示がない限り、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って報告され、グレーディングされる。ＣＲＳ事象は、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレーディング基準に従ってグレーディングされる（表４）。

【0855】

チラゴルマブＩＶ（アーム１、コホートＡ及びＢ）と組み合わせたモスネツズマブＳＣ
コホートＡ（図７Ａ）は、推奨される第ＩＩ相モスネツズマブＳＣ昇圧用量及びスケジュールであるサイクル１の１日目に５ｍｇ（Ｃ１Ｄ１用量）、サイクル１の８日目に４５ｍｇ（Ｃ１Ｄ２用量）及びサイクル１の１５日目に４５ｍｇ（Ｃ１Ｄ３用量）で開始される。チラゴルマブＩＶは、Ｃ１から開始して、各サイクルのＤ１に６００ｍｇ Ｑ３Ｗで投与される。

【0856】

ＤＬＴ評価可能な６名の参加者のうち１名以下がＤＬＴを経験する場合、第１群の拡大コホート及び第２群の安全性ランインコホートを登録のためにオープンにすることができる。これらのコホートにおけるチラゴルマブ投与は、コホートＡのスケジュールに基づいており、すなわち、Ｃ１Ｄ１から開始する。

【0857】

しかしながら、コホートＡ ＤＬＴ評価期間中に２人以上の参加者がＤＬＴを経験する場合、又はデータ全体が異なる用量レジメンを支持する場合、（代替用量レジメンを用いて）コホートＢをＩＭＣ推奨に従って開始することができる（図７Ｂ）。コホートＢでは、モスネツズマブＳＣは、コホートＡと同じ用量及びスケジュールで投与されるが、初回用量のチラゴルマブは、サイクル２の１日目に投与される（Ｃ２Ｄ１用量）。

【0858】

ＤＬＴ評価可能な６名の参加者のうち１名以下がコホートＢでＤＬＴを経験する場合、第１群の拡大コホート及び第２群の安全性ランインコホートを登録のためにオープンにすることができる。これらのコホートにおけるチラゴルマブ投与は、コホートＢのスケジュール、すなわちＣ２Ｄ１から開始するスケジュールに基づく。

【0859】

しかしながら、２人以上の参加者がコホートＢでＤＬＴを経験するか、又はデータ全体がより低い用量を支持する場合、それぞれ約６人の参加者の追加の用量漸増解除コホートをＩＭＣ推奨に従って開始して、コホートＢと同じ投与スケジュール及び入院要件と組み合わせて、より低い用量レベルのモスネツズマブ又はチラゴルマブを評価することができる（すなわち、サイクル１でのモスネツズマブの段階的投与及びサイクル２でのチラゴルマブ投与の開始）。この低用量群の安全性データは、そのコホートの６名の参加者が２１日間の試験治療（サイクル２の１～２１日目）を完了した後に評価される。

【0860】

ＤＬＴ評価可能な６名の参加者のうち１名以下がこの用量漸増コホートにおいてＤＬＴを経験する場合、Ｃ２Ｄ１でのチラゴルマブ投与の開始及び用量漸増コホートにおいて評価された用量で、第１群の拡大コホート及び第２群の安全性ランインコホートを登録のためにオープンにすることができる。

【0861】

チラゴルマブＩＶ及びアテゾリズマブＩＶと組み合わせたモスネツズマブＳＣ（コホートＥ）
コホートＥは、群１の安全性ランインコホートからのチラゴルマブＩＶと組み合わせたモスネツズマブＳＣの安全性データのレビューに基づいて、ＩＭＣの推奨により登録を開始することができる。コホートＥは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ又はＲ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ｂ）を有する参加者における、チラゴルマブＩＶ及びアテゾリズマブ１２００ｍｇ ＩＶと組み合わせたモスネツズマブＳＣの安全性を評価する（図７Ｃ）。ＤＬＴ評価可能な６名の参加者のうち１名以下がコホートＥにおいてＤＬＴを経験する場合、アーム２の拡大コホートを登録のためにオープンにすることができる。

【0862】

相ＩＩ：拡大期
第ＩＩ相拡大コホートＣ、Ｄ及びＦの目的は、安全性ランインによって決定された用量及びスケジュールで、アテゾリズマブＩＶの有無にかかわらず、モスネツズマブＳＣ及びチラゴルマブＩＶの安全性及び有効性を更に評価することである。拡大コホートで評価される試験治療の用量及びスケジュールは、安全性ランインコホート及びＩＭＣによる累積安全性データのレビューに基づいて選択される。Ｒ／Ｒ ＦＬ又はＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬを有する患者を拡大期に登録し、以下に記載されるように治療する。
・コホートＣ（モスネツズマブＳＣ及びチラゴルマブＩＶ）：Ｒ／Ｒ ＦＬ（グレード１～３ａ）；約４０人の患者
・コホートＤ（モスネツズマブＳＣ及びチラゴルマブＩＶ）：Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ、又はＲ／Ｒ ＦＬ（グレード３ｂ）；約４０人の患者
・コホートＦ（モスネツズマブＳＣ、チラゴルマブＩＶ、及びアテゾリズマブＩＶ）：Ｒ／Ｒ ＦＬグレード（グレード１－３ａ）；約２０人の患者

【0863】

モスネツズマブＳＣ、チラゴルマブＩＶ、及びアテゾリズマブＩＶの再治療
初期治療中に完全寛解を達成し、研究治療の完了後に疾患再発を経験する参加者は、以下に記載されるように、モスネツズマブ及びチラゴルマブ（コホートＡ、コホートＢ、コホートＣ及びコホートＤ）又はモスネツズマブ、チラゴルマブ及びアテゾリズマブ（コホートＥ及びコホートＦ）による再治療に適格である。試験の再治療の用量及びスケジュールは、以下の基準を満たすならば、安全性ランインコホートにおいて安全であることが以前に実証されたものである。
・適切な適格基準は、以下の例外を除いて、治療が再開始される時点で満たされる。
－モスネツズマブによる以前の治療は可能である
－ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の状態を実証するための血清学的試験は、臨床的に示されない限り、繰り返す必要はない。エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の定量的ＰＣＲを繰り返さなければならない
－最初の試験治療を伴うグレード１～３の管理可能かつ可逆的な免疫関連有害事象は許容され、自己免疫疾患の排他的な病歴を構成しない
－置換療法で管理される任意のグレードの内分泌不全症又は任意のグレードの血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇が許容される。
・患者は、初期試験治療中に別の明確に特定可能な原因に起因すると考えられなかったグレード４の非血液学的有害事象を経験していてはならず、ＴＬＳ及びＣＲＳは例外である可能性がある。
・初期治療中に別の明確に識別可能な原因に起因すると考えられなかったグレード２又は３の有害事象を経験した患者は、グレード１以下に回復していなければならない。検査値は、それぞれの例外を除いて、選択基準で指定された要件を満たさなければならない。
・最初の研究治療の完了と研究治療の再開始との間に、介在する全身抗がん療法は投与されなかった。
・試験治療の再開に有利に存在し得る標準的な治療選択肢の延期を承認し、臨床的に実行可能であれば再発性又は進行性腫瘍の生検を受けるために、書面によるインフォームドコンセントが提供される。

【0864】

疾患進行後に再治療に進む患者については、腫瘍の状態（例えば、ＣＤ２０、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ－１の発現状態）及び免疫微小環境の変化／状態を評価するために、病変が疾患進行時の生検に適している場合、腫瘍生検の繰り返しが強く示唆される。再治療を受けている患者に投与される試験治療の用量及びスケジュールは、医療用モニターによって決定され、それぞれの安全性ランインコホートの全ての患者がＤＬＴ観察期間をクリアした以前に試験された用量及びスケジュールである。それぞれの用量及びスケジュールの入院要件は、ＩＭＣの推奨に基づいて適用される。患者は、最初の再処置投与後に入院を必要とすることがある。

【0865】

参加期間
治療は、一次応答評価（ＰＲＡ）でＣＲが達成された場合は合計８治療サイクル、又はＬｕｇａｎｏ分類によって決定されるＰＲＡで部分寛解（ＰＲ）又は安定疾患（ＳＤ）として応答が評価された場合は１７サイクル継続する（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）。疾患の進行又は許容できない毒性が確認された場合、治療を中止する。各個体に対する研究参加の総期間は、１日から３６ヶ月超に及ぶと予想される。

【0866】

Ｃ．選択基準
参加者は、以下の基準の全てが当てはまる場合にのみ、試験に含まれる資格がある：
・インフォームドコンセントに署名することができる参加者。インフォームドコンセントには、インフォームドコンセント用紙及び本プロトコールに記載の要件及び制限の遵守が含まれる。
・治験責任医師の判断により、インフォームドコンセント用紙の署名時の年齢が１８歳以上の参加者は入院が必要であった
・Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０、１又は２である参加者
・平均余命が少なくとも１２週間である参加者
・組織学的に記録されたＦＬ又はＤＬＢＣＬを有する参加者
－それは、再発したか又は少なくとも２つの以前の全身性治療レジメンに応答しなかったものであり、ＣＤ２０指向療法を含む少なくとも１つの治療ライン、ＤＬＢＣＬ、ＨＧＢＬ、ｔｒＦＬ及びＦＬグレード３ｂの参加者のためのアントラサイクリンを含む少なくとも１つの以前のレジメン、ＦＬの参加者のためのアルキル化剤を含む少なくとも１つの以前のレジメンを含む、治癒目的又はより高い優先度の適切な治療が存在しない（例えば、標準化学療法、ＡＳＣＴ、ＣＡＲ Ｔ細胞）。骨髄破壊的高用量化学療法とそれに続く自家ＨＳＣＴとを、以前のサルベージ化学療法とは別の１つの治療ラインとしてカウントすべきである。ブリッジ療法とそれに続くＣＡＲ Ｔ細胞療法は、１つの治療ラインとしてカウントされる。局所療法（例えば、放射線治療又は髄腔内療法）は、治療ラインとはみなされない。
－それは、地元の研究室によって決定されるようにＣＤ２０を発現する
－それは、リンパ系新生物の２０１６ＷＨＯ分類による診断の以下のリストに含まれる：ＦＬ（ｉｎ ｓｉｔｕ濾胞性新形成及び十二指腸型ＦＬを含む）、小児型ＦＬ、ＤＬＢＣＬ、ＮＯＳ（胚中心Ｂ細胞型及び活性化Ｂ細胞型を含む）、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＭＹＣ及びＢＣＬ－２を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＢＣＬ－６再編成、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、別段特定されない（ＮＯＳ）、ＥＢＶ＋ＤＬＢＣＬ、ＮＯＳ、ＨＨＶ８＋ＤＬＢＣＬ、ＮＯＳ、及び／又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫。
－形質転換後の疾患組織学がＤＬＢＣＬ又はＨＧＢＣＬであり、参加者がＲｉｃｈｔｅｒの形質転換を伴う形質転換ＦＬ参加者について標準治療に対するＲ／Ｒでなければならない場合、形質転換ＦＬは適格な診断であり、ＦＬグレード３ｂの形質転換を伴う形質転換ＦＬ参加者は研究参加者への登録に適格ではなく、攻撃的ＮＨＬに対する標準治療に対するＲ／Ｒである場合、安全性ランインコホートＡ、Ｂ及びＥ並びに拡大コホートＤのみへの登録に適格である。
・少なくとも一の二次元的に測定可能な（＞１．５ｃｍ）結節性病変、又は少なくとも一つの二次元的に測定可能な（＞１．０ｃｍ）節外性病変を有する参加者
・腫瘍組織の利用可能性を確認した参加者（ベースラインで得られた新たに収集された腫瘍組織試料が好ましい；治験責任医師の評価により新鮮な生検が得られない場合、保管組織は許容可能である）。
・骨髄生検及び吸引物を採取することができるＦＬ（ｔｒＦＬを含む）を有する参加者
・最初の試験治療（Ｃ１Ｄ１）の１４日以内に得られた以下の検査結果によって定義される、十分な血液学的及び臓器機能を有する参加者：ＡＳＴ及びＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；ジルベール症候群の記録された病歴を有し、総ビリルビン上昇が間接ビリルビン上昇を伴う参加者を適格とする；治療的抗凝固療法の非存在下でＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ；狼瘡抗凝固の非存在下及び治療的抗凝固療法の非存在下でのＰＴＴ又はａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ；施設標準法による測定又は推定クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分；７２時間以内に血小板輸血なしで血小板数≧７５，０００／μＬ；２１日以内に輸血なしで総ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬ；参加者は、適格性のために使用されるＡＮＣの前の前７日以内に成長因子を受けていてはならない。ＮＨＬの広範な骨髄浸潤及び／又は疾患関連血球減少症（例えば、免疫性血小板減少症）のために血液機能の基準を満たさない参加者については、以下の基準：１４日間以内に輸血なしで血小板数≧５０，０００／μＬ、ＡＮＣ≧５００／ｍｍ^３、及び７日間以内に輸血なしでヘモグロビンを満たす場合、試験に登録することができる。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控えること）又は避妊を使用することに同意した参加者。
・男性の場合：禁欲（異性との性交を控えること）又はコンドームを使用することに同意し、精子の提供を控えることに同意する対象。

【0867】

Ｄ．除外基準
・妊娠中若しくは授乳中であるか、又は研究中若しくはモスネツズマブの最終投与後３ヶ月以内、チラゴルマブの最終投与後３ヶ月以内、アテゾリズマブの最終投与後５ヶ月（適用可能な場合）及びトシリズマブの最終投与後３ヶ月（適用可能な場合）のいずれか長い方の参加者。
・妊娠可能な女性は、試験治療の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・試験参加前に以下の治療のいずれかを受けた参加者：モスネツズマブ又は他のＣＤ２０／ＣＤ３指向性二重特異性抗体による治療；チラゴルマブ又は他の抗ＴＩＧＩＴ剤による治療；同種異系ＳＣＴ；及び／又は固形臓器移植
・試験治療の開始前のそれぞれの期間内に、治験中であるか承認されているかにかかわらず、以下の治療のいずれかを受けた参加者：試験治療の最初の投与前２週間以内の放射線治療参加者が最初の試験治療の投与前４週間以内に放射線治療を受けた場合、参加者は放射線照射野の外側に少なくとも１つの測定可能な病変を有していなければならない。最初の研究治療前の１００日以内の自己ＳＣＴ；最初の試験治療前３０日以内のＣＡＲ Ｔ細胞療法；最初の試験治療前４週間以内のモノクローナル抗体又は抗体－薬物コンジュゲートの使用；最初の試験治療前１２週間以内の放射性イムノコンジュゲートの使用；試験治療の初回投与前２週間以内の全身性免疫抑制薬（限定されないが、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）；１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は同等の全身コルチコステロイド治療及び吸入コルチコステロイドが許容される；急性低用量全身性免疫抑制薬（例えば、悪心又はＢ症状のためのデキサメタゾンの単回用量）の投与が許可される；起立性低血圧の管理のためのミネラルコルチコイド及び副腎機能不全の管理のためのコルチコステロイドの使用が許可される；及び／又は試験中であるか又は承認されているかにかかわらず、試験治療の開始前の薬物の４週間又は５半減期のうちの短い方の期間内に、化学療法を含むがこれに限定されない任意の他の抗がん療法。
・試験治療の最初の投与前４週間以内に生弱毒化ワクチンを受けたか、又はそのような生弱毒化ワクチンが試験期間中又は試験治療の最後の投与後５ヶ月以内に必要となると予想される参加者
・自己ＳＣＴに現在適格である攻撃的ＮＨＬを有する参加者
・中枢神経系リンパ腫又は軟膜浸潤の現在又は過去の病歴を有する参加者
・ヒト化又はマウスのモノクローナル抗体療法（又は組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー又はアナフィラキシー反応の病歴を有する参加者
・アテゾリズマブ（研究のアーム２に特異的）又はトシリズマブに対する禁忌を有する参加者
・以前の治療からの臨床的に有意な毒性が、以下の例外を除いて、最初の試験薬物投与前にグレード１以下（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０毎）に回復していない参加者：グレード２末梢感覚又は運動ニューロパシー；任意の悪性度の脱毛症又は白斑；及び／又は置換療法で管理される内分泌障害
・以前の免疫療法剤に関連する治療下で発現した免疫介在性有害事象を以下のように有する参加者：以前の免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）療法に起因するグレード３以上の免疫介在性有害事象の病歴；補充療法又は血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇で管理される内分泌不全症以外）；及び／又は事前のがん免疫療法（補充療法で管理される内分泌不全症以外、選択基準を満たす安定白斑及び安定血球減少症）に関連する全ての免疫媒介有害事象がベースラインに消散していなければならない
・免疫介在性有害事象のためにコルチコステロイドで治療された参加者は、コルチコステロイドの中止後４週間以上、関連する症状又は徴候がないことを示さなければならない。
・プロトコールの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る任意の有意な随伴疾患の証拠を有する参加者、例えば、限定されないが：
－以下を除いて、プロトコールの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴：以前に治療的に治療された以下の悪性腫瘍のいずれか：子宮頸部の上皮内がん、乳がん、基底細胞がん、又は扁平上皮皮膚がんの上皮内の予後良好な乳管がん；転移性疾患の証拠がなく、抗アンドロゲン療法を除いて積極的療法を受けていない前立腺癌；及び／又は登録前に治癒目的で適切に治療され、登録前２年以上治療なしで寛解状態にある任意の他の悪性腫瘍を有する参加者は適格である
－有意な心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶの心疾患、過去６ヶ月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、又は不安定な狭心症）
－有意な肺疾患（閉塞性肺疾患又は気管支攣縮の病歴など）
－ウイルス性若しくは他の肝炎又は肝硬変を含む肝疾患の臨床的に有意な病歴
－中枢神経系疾患、例えば脳卒中、てんかん、中枢神経系脈管炎、又は神経変性疾患の現在又は過去の病歴
－過去１年間に脳卒中又は一過性の虚血発作を経験しておらず、治験責任医師によって判断されるような残存神経障害を有さない脳卒中の病歴を有する参加者は、許容される。
－抗てんかん薬の有無にかかわらず過去２年間に発作を有していなかったてんかんの病歴を有する参加者は、拡大コホートＣ、Ｄ及びＦでのみ適格となり得る。
－確認された進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴
－試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む）、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、又は他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、又は最初の試験治療投与前の４週間以内（一連の抗生物質の完了に関連する）にＩＶ抗生物質による治療又は入院を必要とする感染症の任意の主要なエピソード
－スクリーニング時の陽性血清ＨＩＶ検査
－慢性Ｂ型肝炎感染に対する陽性試験結果（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］血清学陽性として定義される）。
－潜在性又は以前のＢ型肝炎感染（陽性の全Ｂ型肝炎コア抗体及び陰性ＨＢｓＡｇとして定義される）を有する参加者は、ＨＢＶ ＤＮＡがスクリーニング時に検出不能である場合に含まれ得る。これらの参加者は、示されるように、毎月のＤＮＡ検査及び適切な抗ウイルス療法を進んで受けなければならない。
－急性又は慢性のＨＣＶ感染
－ＨＣＶ抗体が陽性である参加者は、研究参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
－既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染
－ＨＬＨの既知の病歴又は疑われる病歴
－重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脈管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴。
－安定した用量の甲状腺補充ホルモンを受ける、自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する参加者は、適格であり得る。
－インスリンレジメンを受けている、制御されている１型糖尿病参加者は、本試験に適格である。
－疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病又は自己免疫性溶血性貧血の病歴を有する参加者は適格であり得る
－湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば試験に適格である：発疹は体表面積の１０％を覆わなければならない；疾患はベースラインで十分に制御されており、低力価の局所コルチコステロイドのみを必要とする；過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高力価若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はない。
・最初の研究の４週間以内に最近大きな手術を受けた参加者
プロトコールに定められた手順を除いた治療投与
（例えば、腫瘍生検及び骨髄生検）

【0868】

Ｅ．試験治療及び併用療法
この研究のための治験薬（ＩＭＰ）は、モスネツズマブ、チラゴルマブ、アテゾリズマブ、及びトシリズマブである。任意の前投薬（例えば、コルチコステロイド）は、非治験医薬品とみなされる。

【0869】

この研究の割り当てられた研究治療は、上記の表２２に記載されている。治療レジメンを上記のセクションＢ及び図６及び図７Ａ～図７Ｃに要約する。

【0870】

２つ以上のＩＭＰが投与される日に、投与の順序は、モスネツズマブ、観察期間を介在させたチラゴルマブ、及びアテゾリズマブ（適用可能な場合）でなければならない。

【0871】

モスネツズマブ
体重に依存しない一定の投薬が、モスネツズマブに対して使用される。コホートＡのモスネツズマブの開始用量は、５ｍｇ／４５ｍｇ／４５ｍｇ（それぞれサイクル１の１日目、８日目及び１５日目に投与されたＣ１Ｄ１／Ｃ１Ｄ２／Ｃ１Ｄ３用量）である。サイクル２の１日目及びその後のサイクルの１日目の用量は、Ｃ１Ｄ３用量（４５ｍｇ）と同じである。

【0872】

ＳＣを投与する場合、モスネツズマブは、２．０ｍＬを超えない最終容量で標準的な医療用シリンジによって送達される。相溶性試験は、モスネツズマブが拡張セット及びポリプロピレンシリンジにおいて安定であることを示している。

【0873】

モスネツズマブは、十分に水分補給された参加者に投与される。デキサメタゾン２０ｍｇによるコルチコステロイド前投薬は、各モスネツズマブ用量の投与前に投与されるべきである。コルチコステロイド前投薬の投与は、治験責任医師の評価に基づいて、サイクル２以降は任意であり得る。代替コルチコステロイド化合物（例えば、デキサメタゾンが利用できないために）の使用は、登録時に医療用モニターと議論した後にのみ許可される。しかし、参加者がモスネツズマブの先行する投与でＣＲＳを経験する場合、更なるＣＲＳ事象が観察されなくなるまで、ステロイドによる前投薬をその後の投与のために投与しなければならない。

【0874】

更に、経口アセトアミノフェン又はパラセタモール（例えば、５００～１０００ｍｇ）及び／又は５０～１００ｍｇのジフェンヒドラミンによる前投薬を、モスネツズマブの投与前に標準的な施設の慣例に従って投与し得る。

【0875】

モスネツズマブ注射前（注射前３０分以内）にバイタルサインを評価する。モスネツズマブは、資格のあるスタッフによって３０秒～２分間にわたって投与される。全ての参加者は、少なくとも最初の２サイクルの間、モスネツズマブＳＣ投与の前に所定の場所でＩＶアクセスをしなければならない。モスネツズマブの初回投与後、参加者を、モスネツズマブ投与後の発熱、悪寒、苦しさ、低血圧、悪心又はＣＲＳの他の徴候及び症状について少なくとも３０分間観察するであろう。患者はまた、以前の投与でＣＲＳ事象が発生した場合、その後の投与のために注射後３０分間観察されるべきである。観察時間は、以前の投与でＣＲＳが生じなかった場合、その後の投与のために１５分に短縮され得る。この観察期間中、１５（±１０）分毎にバイタルサインを記録する（最初のモスネツズマブ注射後３０分間、及び前の用量でＣＲＳが発生しなかった場合はその後の用量について１５分間）。その後、退院まで４時間毎にバイタルサインをモニタリングする。他の試験薬の点滴ガイドラインによって要求される場合、追加のバイタルサイン測定が行われる。

【0876】

チラゴルマブ
チラゴルマブは、表２３に従って第１サイクル又は第２サイクルから開始して、各２１日間サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ点滴によって投与される。チラゴルマブの個々の用量変更は許容されない。
表２３．チラゴルマブの初回及びその後の注入の投与

【0877】

アテゾリズマブ
アテゾリズマブは、コホートＥ及びＦの表２４に従って第２サイクルから開始して２１日間の各サイクルの１日目に１２００ｍｇの固定用量でＩＶ点滴によって投与される。アテゾリズマブがモスネツズマブ及びチラゴルマブと組み合わせて投与される日に、アテゾリズマブは、チラゴルマブの観察期間の終了後に投与される。アテゾリズマブの個々の用量変更は許容されない。
表２４．アテゾリズマブの初回及びその後の注入の投与

【0878】

トシリズマブ
トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）／ＲｏＡｃｔｅｍｒａ（登録商標））は、可溶型及び膜結合ＩＬ－６受容体に対する組換えヒト化抗ヒトモノクローナル抗体であり、ＩＬ－６媒介シグナル伝達を阻害する。トシリズマブは、必要に応じて、ＣＲＳ事象を経験する参加者にレスキューＩＭＰとして投与される（第ＸＩＩＩセクション参照）。

【0879】

Ｆ．併用療法
試験治療の開始前７日から試験完了／中止来院までのプロトコールに定められた治療に加えて参加者が使用した任意の医薬品又はワクチン（市販薬又は処方薬、ビタミン、及び／又はハーブサプリメントを含む）は、併用薬及び関連するｅＣＲＦに以下の情報と共に記録されなければならない：
・使用理由
・開始日及び終了日を含む投与日
・用量及び頻度を含む用量情報

【0880】

許可された治療
一般に、治験責任医師は、本明細書で定義される禁止療法を除いて、及び本明細書で定義される注意療法を考慮して、臨床的に指示されるように、及び地域の標準的な慣例に従って、支持療法の使用によって参加者のケア（既存の状態を含む）を管理することができる。点滴に関連する症状を経験する参加者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の点滴関連事象は、臨床的に適応がある支持療法（例えば、酸素補充及びβ_２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。

【0881】

以下の併用療法の使用が以下に記載されるように許容される。
・抗ヒスタミン薬、解熱薬及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で投与され得る。
・失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
・ホルモン補充療法
・セクションＸＩＩＩによるＣＲＳの治療
・公表された推奨及び／又は施設内診療によるＨＬＨの治療
・公表された推奨及び／又は施設内診療によるＴＬＳ予防／治療
・公表された推奨及び／又は施設内診療による制吐学的予防／治療
・Ｇ－ＣＳＦ（フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）の予防的及び治療的使用は、添付文書、施設内診療、及び／又は公開されたガイドライン（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）に提供された説明書に従って許可される。医学的に禁忌でない限り、ＡＮＣが５００／ｍｍ^３未満である場合、成長因子の支援を開始すべきである；増殖因子が禁忌である場合、これを医療用モニターと議論すべきである。
・非生ワクチン接種
・エリスロポエチン、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）又はトロンボポエチン（オプレルベキン、エルトロンボパグ）などの他の造血成長因子の併用は、添付文書、施設内診療及び／又は公開されたガイドラインに提供された説明書に従って許容される。

【0882】

ウイルス感染症、真菌感染症、細菌感染症又はニューモシスチス感染症に対する抗感染予防が許可されており、個々の患者の危険因子に基づいて施設の慣例又は治験責任医師の選好に従って開始されるべきである。

【0883】

Ｆ．有効性評価
腫瘍評価及び効果判定
参加者は、スクリーニング時に腫瘍評価、第４サイクル終了時のＩＲＡ（サイクル４の１５から２１日目の間、サイクル５を開始する前）、及び第８サイクル終了時のＰＲＡ（第８サイクルの１５日目から２１日目の間）を受ける。応答を２０１４ Ｌｕｇａｎｏ基準（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）に従って評価する。ＰＲＡ後、治療開始後最初の１年間は３ヶ月毎に、次いで参加者が進行性疾患、試験中止、及び／又は新たなリンパ腫治療の開始を発症するまで、又は疾患進行が疑われる任意の時点で６ヶ月毎に、応答を評価し続ける。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでも腫瘍評定を繰り返すことができる。

【0884】

全ての測定可能及び／又は評価可能な疾患は、スクリーニング時に記録され、その後の各腫瘍評価時に再評価される。応答は、理学的検査、ＣＴスキャン、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴ－ＣＴスキャン及び骨髄検査に基づいて治験責任医師によって評価される。

【0885】

臨床検査に基づく疾患進行の診断は、可能な限り早く（３０日以内に）、かつ、プロトコールに定められていない抗がん療法の開始前に、画像検査（例えば、ＣＴスキャン、ＦＤＧ ＰＥＴ－ＣＴスキャン）によって確認されなければならない。

【0886】

インフォームドコンセントを得る前及び試験治療の開始前２８日以内に標準治療として行われる腫瘍評価は、以下に概説する基準を満たし、参加者が評価後に抗がん療法を受けていない限り、スクリーニング時に繰り返す必要はない。

【0887】

Ｘ線撮影による評価
フルオロデオキシグルコースＰＥＴ－ＣＴスキャンは、診断品質のＣＴスキャンと併せて、スクリーニング、ＩＲＡ及びＰＲＡで必要とされる。ＰＲＡに続いて、ＰＥＴの有無にかかわらずＣＴスキャンを実施すべきである。

【0888】

ＦＤＧ ＰＥＴ－ＣＴスキャンは、頭蓋底から大腿中央まで延在すべきである。全身ＦＤＧ ＰＥＴ－ＣＴスキャンは、臨床的に適切な場合に実施すべきである。

【0889】

造影剤を用いたＣＴスキャン（施設の標準的な操作手順による）は、胸部、腹部、及び骨盤を含むべきである。他の疾患部位のＣＴ又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンは、臨床的に示されるように実施されるべきである。造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌である場合（例えば、造影剤アレルギー又は腎性クリアランス障害を有する参加者において）、試験中に標的病変の一貫した正確な測定を可能にする場合、非造影ＣＴスキャンが許容される。禁忌である患者では、ＣＴスキャンの代わりにＭＲＩスキャンを使用してもよい。スクリーニングで疾患部位を評定するために使用されるのと同じＸ放射線手順を、その後の腫瘍評定（例えば、ＣＴスキャンのための同じコントラストプロトコール）に使用すべきである。ＰＥＴ－ＣＴスキャンの一部として得られた診断造影ＣＴスキャンを、専用のＣＴスキャンの代わりに使用することができる。

【0890】

骨髄検査
ＤＬＢＣＬの参加者は、骨髄の関与を評価するためのスクリーニングＰＥＴ／ＣＴスキャンを使用することができる；臨床的に必要とされない限り、骨髄検査は必要とされない（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）。

【0891】

研究開始前の任意の時点で骨髄浸潤を有していたＦＬ又はｔｒＦＬを有する参加者は、病期分類目的でスクリーニング時（研究治療の開始前９０日以内）に骨髄検査を受ける必要がある。ＦＬを有する参加者は、スクリーニング時に腫瘍浸潤骨髄が存在した場合にＣＲの放射線学的評価を確認するため、及び骨髄における再発を確認するために、反復骨髄検査を受ける必要がある。

【0892】

骨髄検査には、形態学のための生検及び局所血液学のための吸引物が含まれるべきである（フロー試験は任意である）。骨髄吸引／生検における失敗した試みは、プロトコールの逸脱とはみなされない。

【0893】

応答評価
客観的奏効が、Ｌｕｇａｎｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）に従って指定された時点で治験責任医師によって決定されるであろう。評価項目（例えば、ＯＲＲ、ＣＲＲ、ＰＦＳ、ＥＦＳ）を、指定された各時点での応答の治験責任医師の評価に基づいてプログラムで計算することになる。

【0894】

Ｇ．安全性評価
特に注目すべき有害事象
この試験にとって特に注目すべき有害事象は以下の通りである：
Ｈｙの法則によって定義される、ビリルビン上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせたＡＬＴ又はＡＳＴ上昇を含む潜在的な薬物誘導性肝損傷の症例
・以下に定義するような、試験治療による感染病原体の伝播の疑い：
－病原性、非病原性を問わず、あらゆる生物体、ウイルス又は感染性粒子（例：伝達性海綿状脳症を伝染させるプリオンタンパク質）が感染病原体とみなされる。医薬品に曝露された参加者の感染を示す臨床症状又は検査所見から、感染病原体の伝播が疑われ得る。この条件は、試験治療の汚染が疑われる場合にのみ適用される。

【0895】

モスネツズマブに特異的な特定の有害事象
モスネツズマブに特異的な特に興味深い有害事象には、以下が含まれる：グレード≧２ＣＲＳ；グレード≧２の神経学的有害事象；グレード≧２注入部位反応；疑われるＨＬＨ又はＭＡＳのいずれか；ＴＬＳ（定義による最低グレード３）；発熱性好中球減少症（定義による最低グレード３）；グレード２以上のＡＳＴ、ＡＬＴ、又は総ビリルビン上昇；任意のグレードの播種性血管内凝固症候群（定義による最低グレード２）；グレード≧２の腫瘍フレア（例えば、臨床的又は放射線学的評価による既知の結節性又は節外性病変のサイズの増加に関連する徴候／症状の発現、既存の胸水の新たな発症又は悪化）；あらゆるグレードの肺臓炎／間質性肺疾患（ＩＬＤ）（感染性病因の肺炎を除く）

【0896】

アテゾリズマブ及びチラゴルマブに特異的な特別な関心のある有害事象
アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブに特異的な特に興味深い有害事象には、肺臓炎；大腸炎；内分泌不全症：真性糖尿病、膵炎、副腎機能不全、甲状腺機能亢進症、及び下垂体炎；ＡＳＴ又はＡＬＴ＞１０×ＵＬＮを含む肝炎；全身性紅斑性狼瘡神経障害：ギラン・バレー症候群、筋無力症症候群又は重症筋無力症、及び髄膜脳炎；過敏症、点滴関連反応、ＣＲＳ、ＨＬＨ及びＭＡＳを示唆する事象；腎炎；眼毒性（例えば、ブドウ膜炎、網膜炎、視神経炎）；筋炎；横紋筋融解症を含むミオパシー；グレード≧２の心臓障害（例えば、心房細動、心筋炎、心膜炎）；脈管炎自己免疫性溶血性貧血；及び重度の皮膚反応（例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群、水疱性皮膚炎、中毒性表皮壊死症）が含まれる。

【0897】

薬物動態
試料を使用して、モスネツズマブ、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの薬物動態を評価することになる。モスネツズマブ、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの血清濃度の分析のために収集された試料はまた、研究中又は研究後に生じる懸念に関連する安全性又は有効性の側面を評価するために使用され得る。また、これらのデータは、用量に対するＰＫ曝露の関係を理解し、組み合わせ設定における用量／曝露－応答関係の特徴付けを支持するために使用される。更に、これらのデータは、チラゴルマブ、アテゾリズマブ及びモスネツズマブの間の潜在的なＰＫ相互作用を調査し、特徴付けるために使用される。

【0898】

バイオマーカー評価
以下のバイオマーカー試料は、適用可能であれば、全ての施設の参加者から収集されるであろう：
・バイオマーカー及びバイオマーカーアッセイの開発に関する調査研究のための血液、ＰＢＭＣ及び血漿試料
・バイオマーカー及びバイオマーカーアッセイの開発に関する探索的研究のためにベースラインで得られた新たに収集された（又は保管）腫瘍組織試料

【0899】

探索的バイオマーカー研究には、限定するものではないが、ＲＮＡベースの発現分析、及びＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）などの遺伝子のＤＮＡベースのＮＧＳ変異プロファイリング、又は腫瘍免疫生物学、リンパ球、免疫細胞の活性化状態及び表現型、Ｔ細胞活性化に関連するサイトカイン、ＣＲＳ及び神経毒性に関連する遺伝子シグネチャが含まれ得る。

【0900】

研究に参加していない個体から採取されたものを含む血漿、血液及び腫瘍組織試料のスクリーニングは、疾患関連試験又はツールの将来の研究及び／又は開発に使用され得る。

【0901】

Ｈ．分析
Ｌｕｇａｎｏ基準
有効性の主要評価項目は、治験責任医師がＬｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定した、研究に対する最良ＯＲＲ（ＣＲ又はＰＲ）である。

【0902】

奏効は、疾患の放射線学的及び臨床的証拠に基づいて決定されるべきである。陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）スキャンの評価は、以下に示す基準に従うべきである（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；３２：１－９）。造影増強ＣＴは、結節性腫瘤のより正確な測定、並びに正常な解剖学的構造と縦隔及び腹腔の疾患リンパ節浸潤との間の区別に好ましい。

【0903】

標的病変及び非標的病変
２つの直径で測定可能な最大６つの最大標的リンパ節、結節性塊、又は他のリンパ腫性病変は、参加者の全体的な疾患負荷を表す異なる身体領域から識別されるべきであり、関与する場合、縦隔及び後腹膜疾患を含む。ベースラインでは、測定可能なノードは、最長直径（ＬＤｉ）が＞１５ｍｍでなければならない。測定可能な節外疾患は、６つの代表的な測定病変に含まれ得る。ベースラインにおいて、測定可能な節外病変は、１０ｍｍ ＬＤｉより大きくなければならない。他の全ての病変（結節性、節外性及び評価可能な疾患を含む）は、非標的病変（例えば、皮膚、胃腸管、骨、脾臓、肝臓、腎臓、胸水又は心内膜液滲出、腹水、骨、骨髄）として非測定疾患として追跡されるべきである。

【0904】

脾臓の関与
脾臓は、正常な大きさ又は拡大した均一な脾腫又は小さな病変若しくは大きな充実性塊を伴うびまん性浸潤であり得る。容積と良好に相関する単一の測定が好ましく、脾腫のための縦方向長さの１３ｃｍ超のカットオフが推奨される。

【0905】

肝臓の関与
肝臓の大きさの測定は、ＣＴによって信頼できない。肝臓病変は、限局性病変の有無にかかわらず、ＰＥＴ上のびまん性増加又は限局性取り込みとして脾臓病変と同様である。

【0906】

骨髄の関与
該当する場合、ＰＥＴにおける骨髄関与取り込みを、結節性部位として５段階スケールを使用してスコア化する。

【0907】

分裂病変及びコンフルエント病変
病変は分裂することがあり、又は経時的にコンフルエントになることがある。分裂病変の場合、結節の垂直直径（ＰＰＤ）の個々の積は、分裂病変のＰＰＤを表すために共に合計されるべきであり、このＰＰＤを残りの病変のＰＰＤの合計に加えて、応答を測定する。これらの個別の結節のいずれか又は全てのその後の成長が起こる場合、各個別の結節の最下点を使用して進行を判定する。コンフルエントな病変の場合、コンフルエントな腫瘤のＰＰＤを個々の節のＰＰＤの合計と比較すべきであり、進行性疾患を示すのに必要な個々の結節の合計と比較してコンフルエントな腫瘤のＰＰＤが５０％を超えて増加する。ＬＤｉ及び最小直径（ＳＤｉ）は、進行を決定するためにもはや必要ではない。

【0908】

主要評価項目
主要評価項目は、各試験段階について以下の通りである。
第Ｉｂ相
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って判定された重症度を有する、ＤＬＴを含む有害事象の発生率及び重症度；ＣＲＳについては、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレディング基準に従って決定された重症度。
第ＩＩ相
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して治験責任医師によって決定された、試験中の最良全体応答がＰＲ又はＣＲである参加者の割合として定義される最良ＯＲＲ

【0909】

副次評価項目
副次評価項目は、各試験段階について以下の通りである。
第Ｉｂ相
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して治験責任医師によって決定された研究に対する最良ＯＲＲ（随時ＣＲ又はＰＲ）
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定された、試験中に最良全体応答が完全寛解である参加者の割合として定義される最良ＣＲ率
・ＤＯＲ、記録された客観的応答ＣＲ又はＰＲ）の最初の発生から、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定された疾患進行又は再発、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか最初に生じた方までの時間と定義される
第ＩＩ相
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して治験責任医師によって決定された、研究に対する最良ＣＲ率
・ＤＯＲ、記録された客観的応答ＣＲ又はＰＲ）の最初の発生から、Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定された疾患進行又は再発、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか最初に生じた方までの時間と定義される
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準を使用して決定された、最初の試験治療から疾患進行又は再発の最初の発生までの時間、又はいずれかの原因による死亡、いずれか最初に発生する時間として定義されるＰＦＳ
・Ｌｕｇａｎｏ ２０１４基準、ＮＡＬＴの開始又は任意の原因による死亡のいずれか最初に起こるかを用いて決定した、最初の試験治療から疾患進行又は再発の最初の発生までの時間として定義されるＥＦＳ。
・ＯＳ、最初の試験治療から任意の原因による死亡までの時間として定義される
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って判定された重症度を有する有害事象の発生及び重症度。ＣＲＳについては、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレーディング基準に従って決定された重症度
Ｉｂ相及びＩＩ相
・Ｃ_ｍａｘ
・Ｃ_ｍｉｎ
・必要に応じて集団ＰＫモデル化によって推定され、データによって裏付けられる総曝露量（ＡＵＣ）、ＣＬ及び分布容積

【0910】

探索評価項目
探索的有効性評価項目は、深層学習アルゴリズムであるＬｕｇａｎｏ ２０１４基準（ａＬｕｇａｎｏ）を使用した自動応答によって決定される研究での最良ＯＲＲ（ＣＲ又はＰＲ）である。ａＬｕｇａｎｏの分析は、ベースライン及び治療中に利用可能なＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する全ての患者として定義されるＰＥＴ／ＣＴ評価可能集団に対して行われる。

【0911】

探索的イメージングバイオマーカーである自動総代謝腫瘍量（ａＴＭＴＶ）は、ベースライン時に利用可能なＰＥＴ／ＣＴスキャンを有する患者の評価可能な集団に対して深層学習アルゴリズムを使用して計算される。

【0912】

ａＬｕｇａｎｏ、ａＴＭＴＶ、及び他の探索的バイオマーカーの追加の分析を行うことができる。

【0913】

実施例４：転移性結腸直腸がん患者における第Ｉｂ／ＩＩ相、全体、多施設、非盲検、マルチコアートアンブレラ試験－高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）コホート
ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ（結腸直腸がん（ＣＲＣ）における部分母集団の同定及び標的化）は、第Ｉ／Ｉｂ相、世界的、多施設、非盲検、多コホート包括的試験である。この研究は、腫瘍がコホート特異的定義によるバイオマーカー陽性である転移性ＣＲＣを有する患者における単剤又は合理的な特定の組み合わせとしての標的療法又は免疫療法の安全性及び有効性を評価するように設計されている。この実施例は、ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ試験の高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）コホートを記載する。

【0914】

Ａ．研究デザインの概要
ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ研究の包括的構造は包括的介入研究であり、メタスタティックＣＲＣの適格患者がバイオマーカーアッセイ結果に基づいて特定のコホートに登録される。バイオマーカーの適格性試験、スクリーニング中の血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＮＧＳ）アッセイによって、又は選択基準に記載されているように検証された試験を使用する事前試験によって同定されたゲノム変化の存在に基づいて、患者をコホートに割り当てる。コホート内のランダム化を使用して、治療効果に関する証拠の定量的評価を可能にすることができる。この研究は、新しい検証されたバイオマーカー試験を導入するため、様々な同定された体細胞変異又は他のバイオマーカーに合わせて調整された治療が利用可能になるにつれて新しい治療群及び／又はコホートを開くため、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示す既存の治療群及び／又はコホートを閉じるため、又は患者集団（例えば、以前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）を変更するための柔軟性を備えて設計される。

【0915】

全ての一般的適格基準及びそれぞれのコホート特異的基準を満たす患者は、それらの遺伝子変化又はそれぞれのバイオマーカーに基づいて適切な治療に割り当てられる。

【0916】

ＭＳＩ－Ｈコホートは、患者を無作為化してアテゾリズマブ、チラゴルマブ及びベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ）又はアテゾリズマブ及びチラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）のいずれかを受ける無作為化非盲検試験デザインを使用する。ＭＳＩ－Ｈコホートへの登録は、選択基準に記載されている検証済みのＮＧＳ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ－）、又は免疫組織化学（ＩＨＣ－）ベースのアッセイの以前の結果によるＭＳＩ－Ｈの確認された存在に基づく。あるいは、バイオマーカー適格性試験又はスクリーニング中に、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．（ＦＭＩ）によって提供される中央ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験に基づいて患者をコホートに登録することができる。

【0917】

アームの研究設計の概要を図８Ａ及び図８Ｂに示す。ＭＳＩ－Ｈコホートの具体的な目的及び対応する評価項目を以下に概説する（表２５参照）。
表２５．目的及び評価項目：ＭＳＩ－Ｈコホートのアテゾリズマブ＋チラゴルマブ＋ベバシズマブ及びアテゾリズマブ＋チラゴルマブ治療群

ＡＤＡ＝抗薬剤抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞療法学会；ＣＲＣ＝結腸直腸がん；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＤＣＲ＝疾患制御率；ＤＯＲ＝応答持続時間；ＭＳＩ－Ｈ＝高頻度マイクロサテライト不安定性；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＰＫ＝薬物動態；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１。

【0918】

この研究は、コホート特異的な選択基準及び除外基準を有する。患者を、関連するがん遺伝子型に基づいてコホートに割り当て、特に明記しない限り、治験責任医師がＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．４５：２２８－２４７，２００９）を用いて評価した疾患進行；臨床的利益の損失；許容できない毒性；中止するという患者又は医師の決定；又は死亡のいずれかが最初に起こるまで継続する。

【0919】

試験治療の中止後、最終試験治療後（３０日間のフォローアップ訪問を含む３０日間の安全性フォローアップ）又は別の抗がん療法の開始までのいずれか早い方の３０日間、患者を安全性評価のために追跡する。

【0920】

生存及びその後の抗がん療法を含む追跡データの取得は、死亡、追跡不能、同意の撤回、又は試験若しくは治療群及び／若しくはコホートの閉鎖のいずれかが最初に起こるまで、各患者について継続する。その後の治療の性質及び期間に関する情報を収集する。

【0921】

事前の同意の後、疾患の進行、臨床的利益の喪失又は毒性のために試験治療を中止した患者は、スクリーニングに再参加することができ、ＩＮＴＲＩＮＳＩＣの異なるコホートでの治療に適格となり得る。このシナリオでは、新しい抗がん療法を開始する前の治療中止来院中に得られた血液試料に対する血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ分析によって決定されるように、コホート特異的定義ごとにバイオマーカー陽性であり、登録のために現在開いている異なるコホートの全ての適格基準を満たし、満たし続けている患者は、事前のコホート特異的インフォームドコンセントの後に再登録することができる。コホート特異的制限が依然として適用される。

【0922】

異なるコホートへの再登録のために、ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ患者は、以前の治療レジメンの十分なウォッシュアウトを確実にしながら、可能な限り早く新しい試験治療を開始することができる。

【0923】

この研究の包括的な構造は、様々な同定された体細胞変異又は他のバイオマーカーのための新しい個別化された治療が利用可能になるにつれて、将来のプロトコール補正を介して新しい治療群及び／又はコホートの追加を可能にする。任意の追加の治療群及び／又はコホートは、総試料サイズ及びスクリーニングされた患者の数を増加させる。

【0924】

Ｂ．試験の終了及び試験の期間
この試験の最後は、最後の患者、最後の来院（ＬＰＬＶ）又は最後の治療群の最後のデータ点の収集のための評価が行われた日付として定義される。治療群及び／又はコホートのいずれも、全ての事前定義された治療、フォローアップ、及びデータ収集がその治療群について完了したときに、試験全体の終了前に終了することができる。更に、スポンサーは、治療群、コホート又は試験をいつでも終了することを決定し得る。

【0925】

この治験の長期的性質に基づいて、生存追跡来院を含む、試験に登録した最初の患者から試験終了までのこの試験の予測期間は、現在の治療群では約３６ヶ月であると予想される。しかしながら、このプロトコールの包括的なプラットフォームの性質は、プロトコール補正によって追加された追加の治療群及び／又はコホートの目的を満たすために、この研究の全体的な期間の延長を提供し、したがってＬＰＬＶの仮定及び予測を変更することができる。

【0926】

Ｃ．試験計画の理論的根拠
ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣ患者集団の理論的根拠
機能不全又はミスマッチ修復の欠如（ＭＭＲ）タンパク質は、ＤＮＡ複製中に一次単一ヌクレオチド挿入又は欠失エラーを適切に修正することができない（Ｃｈｕｎｇ ａｎｄ Ｒｕｓｔｇｉ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１０９：１６８５－１６９９，１９９５）。ＤＮＡ複製中のこれらの補正事象は、反復塩基対を含むＤＮＡ領域で起こることが多く、そうでなければマイクロサテライトとして知られる。これらのＭＭＲ欠損腫瘍が修復できないＤＮＡ領域を有する場合、エラーは、腫瘍及び生殖系列配列に存在するマイクロサテライトの長さの変動を引き起こし、これはＭＳＩ－Ｈと呼ばれる。ＭＭＲ欠損症は、散発的に、又はいくつかのＭＭＲ遺伝子のうちの１つにおける生殖系列変異の結果として、すなわち、Ｌｙｎｃｈ症候群として知られる状態として起こり得る。ＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣは、ＭＬＨ１のプロモーター領域の高メチル化などの散発的な機序によっても起こり得、これはその遺伝子産物のエピジェネティックなサイレンシングをもたらす。

【0927】

歴史的に、ＭＳＩ－Ｈの状態は、高度な設定において主に予後に影響を及ぼしてきた。しかしながら、最近の発見は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路などの免疫チェックポイントを標的とすることが、ＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣにおいて有意かつ永続的な応答を提供し、生存を改善することを示している。ペンブロリズマブは、ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣのための最初の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認された免疫チェックポイント阻害剤であった。この患者集団におけるペンブロリズマブの有効性を実証するための最初の研究はＫＥＹＮＯＴＥ－０１６研究であり、これはＭＳＩ－Ｈ進行がんを有する患者を治療し、腫瘍型全体で５０％を超える奏効率を示し、２０１６年１２月の最初のデータカットオフ日にはＰＦＳ及びＯＳの中央値に到達しなかった（Ｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５７：４０９－４１３，２０１７）。ＫＥＹＮＯＴＥ－０２８研究などの一連の他のマルチコホート治験からのＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣを有する患者のプール分析は、この患者集団において抗腫瘍活性を実証し、化学療法難治性の状況でペンブロリズマブのＦＤＡ承認をもたらした（Ｍａｒｃｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２５：３７５３－３７５８，２０１９）。

【0928】

ＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを有する患者の治療における前述の成功にもかかわらず、患者の大部分は現在承認されている免疫療法から利益を得ておらず、治療に最初に応答する一部の患者は、後に治療に対する二次耐性を発症する。今日まで、標準的なチェックポイント阻害剤に基づく治療に対して難治性であるＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを有する患者のために開発された新規で有効な治療法はまだない。研究のＭＳＩ－Ｈコホートにおける併用療法は、ベバシズマブを伴う又は伴わないアテゾリズマブ及びチラゴルマブが、標準的な免疫チェックポイント阻害剤に対して難治性であるＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを有する患者にとって有益であり得るかどうかを評価する。

【0929】

抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＴＩＧＩＴ及び抗ＶＥＧＦとの併用治療の根拠
抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する耐性の機構を標的とする治療は、これらの治療に難治性の患者の転帰を改善するために必要である。強力な科学的根拠及び新たな臨床データは、ＰＤ－Ｌ１、ＶＥＧＦ及びＴＩＧＩＴの併用阻害がいくつかの腫瘍型において臨床的に有益であり得ることを示唆している。

【0930】

ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断に対する耐性は、エフェクターＴ細胞の表面上の複数の共阻害受容体の発現をもたらし得る。非臨床腫瘍モデルは、ＴＩＧＩＴが慢性的に刺激されたＣＤ８＋Ｔ細胞のエフェクター機能を選択的に抑制すること、及びＴＩＧＩＴとＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１の両方を阻害することが、単一薬剤治療と比較して優れた有効性をもたらすことを示している（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２６：９２３－９３７，２０１４）。ＰＤ－１及びＴＩＧＩＴを含むより高レベルのいくつかの共阻害受容体もまた、進行したＣＲＣを有する患者由来の腫瘍組織において観察されている（Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．６９：１９８９－１９９９，２０２０）。したがって、ＴＩＧＩＴ及びＰＤ－Ｌ１をそれぞれチラゴルマブ及びアテゾリズマブで標的化することにより、ＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣを含む様々ながん型にわたるＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断の有効性を高めることができる。

【0931】

抗ＶＥＧＦ剤は、腫瘍血管系の正常化を促進し、それによって治療剤のアクセスを増加させる（Ｊａｉｎ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．７：９８７－９８９，２００１）。更に、ベバシズマブは、ＤＣの抗原提示能力を回復及び／又は維持することができ、腫瘍におけるＴ細胞浸潤の増強をもたらす（Ｏｅｌｋｒｕｇ ａｎｄ Ｒａｍａｇｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８：１－８，２０１４；Ｗａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１２６２４，２０１６）。抗ＶＥＧＦ－Ａの投与は、腫瘍内皮ＦａｓＬ発現を減弱させ、腫瘍拒絶性ＣＤ８＋Ｔ細胞の流入を有意に増加させ、腫瘍増殖抑制をもたらすことが示されている（Ｍｏｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０：６０７－６１５，２０１４）。抗ＶＥＧＦ療法はまた、骨髄由来サプレッサー細胞の頻度を低下させ、抑制性サイトカインの産生を減少させ、腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞上の阻害性チェックポイントの発現を低下させることができる（Ｒｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．４：ｅ７６６９，２００９；Ｖｏｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２１２：１３９－１４８，２０１５）。

【0932】

ベバシズマブの免疫調節効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞動員を増加させ、腫瘍内免疫抑制を軽減し、それによって免疫療法の効果を増強すると予想される。更に、ＶＥＧＦは、典型的には創傷治癒に関与するＭ２分極状態を有するマクロファージを腫瘍微小環境に動員する。これらのＭ２腫瘍関連マクロファージは、最終的に免疫抑制性微小環境の確立及び維持に役立つ（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｍａｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．３９：１－１０，２０１３）。実際、臨床データは、アテゾリズマブ治療の文脈内で抗血管新生及び免疫調節の有益な効果を実証した。アテゾリズマブ及びベバシズマブによる併用治療の活性は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ及びＨＣＣを有する患者における複数の大規模無作為化第ＩＩＩ相臨床試験で実証されている。

【0933】

上記のデータに基づいて、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、及びチラゴルマブとの併用治療は、抗腫瘍免疫応答を増強し、チェックポイント阻害剤難治性ＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ患者において改善されたより永続的な臨床的利益をもたらし得ると仮定される。

【0934】

Ｄ．選択基準
登録に適格とするためには、患者は以下の一般的な選択基準を満たさなければならない。ＭＳＩ－Ｈコホートに登録するためには、患者は、以下に概説する治療群特異的基準に加えて、全ての一般的な選択基準を満たし、満たし続けなければならない。

【0935】

一般的な選択基準
バイオマーカー適格性試験の選択基準
患者は、バイオマーカー適格性試験のための以下の基準の全てを満たさなければならない：
・署名付きＮＧＳバイオマーカー適格性インフォームドコンセント用紙。
・署名時年齢１８歳以上
・スクリーニング基準を満たさない以前の試験結果（利用可能な場合）の完全な報告（バイオマーカーの適格性試験及びスクリーニングのセクションを参照）。スクリーニング基準を満たす陽性バイオマーカー状態検査結果を有する患者は、直接スクリーニングに入ることができる。

【0936】

スクリーニングのための選択基準
患者は、試験への参加のために以下の基準の全てを満たさなければならない：
・以下に基づく検証された試験を使用して、米国病理学会／臨床検査改善法認定又は同等に認定された診断研究所で決定されたバイオマーカー適格性（ＭＳＩ－Ｈコホート定義による）：
－ 以前の試験結果及び試験結果の全報告書の入手可能性（下記のＭＳＩ－Ｈコホートの追加の選択基準を参照のこと）。
又は
－ 血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）液体ＣＤｘバイオマーカー適格性試験結果は、スクリーニングの前若しくはスクリーニング中に、又は治療中止後の再登録の場合、新しい抗がん療法を開始する前に生成された。
・署名時年齢１８歳以上
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦１。
・治験責任医師が決定した平均余命≧３ヶ月
・結腸又は直腸に由来する組織学的に確認された腺癌。
・転移性疾患（第ＩＶ期米国がん合同委員会、バージョン７）。
・治験責任医師の判断による、治験プロトコールを遵守する能力
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）以前に放射線照射された病変は、放射線照射後にその部位で進行性疾患が明確に実証されている場合にのみ、測定可能な疾患とみなすことができる。
・以下によって定義される、試験治療の開始前１４日以内の十分な血液学的及び臓器機能：顆粒球コロニー刺激因子なしでの絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ；白血球（ＷＢＣ）数≧２．５×１０^９／Ｌ（２５００／μＬ）；リンパ球数≧０．５×１０^９／Ｌ（５００個／μＬ）；血小板数≧１００，０００／μＬ；ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ（患者は、この基準を満たすためにスクリーニング前２週間以内に輸血されていてはならない）；総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）（ギルバート症候群の場合は≦３×ＵＬＮ）；血清アルブミン≧２．８ｇ／ｄＬ又は２８ｇ／Ｌ；ＡＳＴ及びＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ（肝転移が実証された患者はＡＳＴ及び／又はＡＬＴ≦５．０×ＵＬＮを有し得る）；ＡＬＰ≦２．５×ＵＬＮ（実証された肝臓又は骨転移を有する患者は、ＡＬＰ≦５．０×ＵＬＮを有し得る）；クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）又はクレアチニン≦１．５×ＵＬＮ。
・治療的抗凝固療法を受けていない患者について：ＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮかつ活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
・治療的抗凝固薬を投与されている患者：安定抗凝固薬レジメン
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）か、又はそれぞれの付録に概説されている避妊手段を使用することの同意
・男性の場合：それぞれの付録に概説されているように、禁欲（異性間の性交を控えること）又は避妊手段を使用することの同意、及び精子の提供を控えることの同意

【0937】

ＭＳＩ－Ｈコホートの追加の選択基準
上記の選択基準に加えて、患者は、ＭＳＩ－Ｈコホート（すなわち、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ及びＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群）への参加について以下に列挙する追加の選択基準を満たさなければならない。
・検証された次世代配列決定－（ＮＧＳ－）、ＰＣＲ－、又は免疫組織化学－（ＩＨＣ－）に基づくアッセイの以前の結果によって決定されるバイオマーカーの適格性。
－患者は、バイオマーカー適格性試験又はスクリーニング中にＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅによって提供される中央ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験に基づいて登録することができる。
・治療群固有の定義によるバイオマーカーの適格性（以下の追加の除外基準セクションと併せて読むこと）：
－ＭＳＩ－Ｈ又は高ＭＳＩ指定（マイクロサテライト安定性ではない）
・事前のチェックポイント阻害剤に基づく治療での疾患進行
－以前の治療レジメンの数に制限はない。
・スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陰性；
・スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）試験陽性、又は以下のいずれかを伴うスクリーニング時のＨＢｓＡｂ陰性：全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陰性、又は全ＨＢｃＡｂ試験陽性、引き続いてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）定量的ＤＮＡ＜５００ＩＵ／ｍＬ。
・スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性後、ＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊を使用することの合意。
・男性の場合：禁欲（異性との性交を控える）又はコンドームの使用の同意、及び精子の提供を控える旨の同意

【0938】

Ｅ．除外基準
一般的な除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、任意のコホートにおける研究登録から除外される。
・別の介入的臨床治験への現在の参加又は登録。
・試験治療の開始前２週間以内又は５半減期（いずれか短い方）以内の任意の全身性抗がん治療。
・試験治療の開始前２８日以内の治験療法による治療。注：試験治療の中止後に異なるコホートに再登録する場合、新しい試験治療（すなわち、サイクル１の１日目）の開始時点は、前の試験治療の最終用量から２８日より早くなり得る。
・妊娠中若しくは授乳中、又は研究中に妊娠することを意図している。
・治験責任医師の判断で、患者の研究への安全な参加及び研究の完了を妨げる、又は研究からのデータを解釈する能力を混乱させる、重篤な医学的状態又は臨床検査の異常の病歴又は同時発生。
・試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・研究治療の安全性又は有効性の決定に干渉する研究治療の開始前の任意の手術からの不完全な回復。
・制御されない胸水、心内膜液滲出、又は反復性の排液治療を必要とする腹水（毎月１回又はより頻繁に）留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））の使用が許容される。
・制御されない腫瘍関連疼痛
－鎮痛剤を必要とする患者は、試験開始時に安定したレジメンを受けていなければならない。緩和的放射線治療に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に治療しなければならない。患者は放射線の影響から回復している必要がある。必要な最小回復期間は定められていない。更なる成長を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移病変（例えば、脊髄の圧迫に現在関連していない硬膜外転移）は、適切な場合、登録前に局所領域療法について評価されるべきである。
・制御されていない又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ又は補正血清カルシウム＞ＵＬＮ）。
・ウイルス性又は他の肝炎、現在のアルコール乱用、又は肝硬変を含む、臨床的に重要で活動性の肝疾患。
・既知のＨＩＶ感染症；
・症候性、未治療又は活発に進行する中枢神経系転移
－治療された中枢神経系転移の病歴を有する患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患は、中枢神経系外に存在しなければならない；患者に頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない；転移は小脳又はテント上領域（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）に限定される；中枢神経系向け治療の完了とスクリーニング脳スキャンとの間の暫定的な進行の証拠はない；患者は、試験治療の開始前７日以内に定位放射線治療を受けておらず、又は試験治療の開始前１４日以内に全脳放射線治療を受けていない；患者は、中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていない；患者が抗痙攣療法を受けている場合、用量は安定であると考えられる；スクリーニング時に新たに検出された中枢神経系転移を有する無症候性患者は、放射線治療又は手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・軟髄膜疾患又は癌性髄膜炎の病歴。
適切に治療された子宮頸部上皮内がん腫、非黒色腫皮膚がん腫、限局性前立腺癌、上皮内乳管がん腫、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前２年以内のＣＲＣ以外の悪性腫瘍の病歴。

【0939】

ＭＳＩ－Ｈコホートに対する追加の除外基準
以下に列挙する追加の除外基準のいずれかを満たす患者は、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ及びＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群への参加から除外される。
・炎症性腸疾患の病歴又は活動性炎症性腸疾患（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎）。
・活動性腸炎症（憩室炎を含む）。
・試験治療の開始前６ヶ月以内の腹部瘻、胃腸（ＧＩ）穿孔、腹腔内膿瘍、又は活動性ＧＩ出血の病歴。
・ＧＩ閉塞の臨床徴候又は症状、又は常套的な非経口的水分補給、非経口栄養、又は経管栄養の必要性。
・穿刺又は最近の外科手技によって説明されない腹部遊離空気の証拠
・ディップスティック尿検査で２＋以上のタンパク質及び２４時間の尿収集で１．０ｇ以上のタンパク質によって実証されるグレード２以上のタンパク質尿。
・以下を含む、臨床的に有意な心血管機能障害の既往歴又は活動性の心血管機能障害：試験治療の初回投与前６ヶ月以内の脳卒中又は一過性の虚血発作の既往歴；試験治療の最初の投与前６ヶ月以内の心筋梗塞の病歴；ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩ又はＩＶの心疾患；制御されない不整脈、投薬を必要とする心室性不整脈の既往歴又は活動性不整脈；症候性又は不安定狭心症である冠動脈心疾患。
・１０ｍｇ／日以上のプレドニゾン又は慢性疾患のための等価用量の他の抗炎症性コルチコステロイド若しくは免疫抑制薬の慢性コルチコステロイド療法。
・アテゾリズマブ、チラゴルマブ又はベバシズマブ製剤の成分に対するアレルギー又は過敏症。
・研究治療の開始前４週間以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又はアテゾリズマブ及びチラゴルマブ治療中の生弱毒化ワクチンの必要性の予測、アテゾリズマブの最終投与後５ヶ月以内、又はチラゴルマブの最終投与後９０日以内。
・抗ＴＩＧＩＴ剤による前治療。
・スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染及び既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染
・サイクル１の１日目の前の２８日間以内の主要な外科手技、又は重大な外傷性損傷、又は試験治療の過程での主要な手術の必要性の予想。
・試験治療の最初の投与前７日以内の、血管アクセスデバイスの配置を除く軽微な外科手技。
・試験治療の開始前３日以内の、血管アクセスデバイスの配置を除くコア生検又は他の軽微な外科手技。患者は、適切な創傷治癒を含む任意の従前の手術から十分に回復していなければならない。
・重篤な非治癒性創傷、活動性潰瘍、又は未治療の骨折
・症候性、未治療又は活発に進行する中枢神経系転移
－治療された中枢神経系病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患は、中枢神経系外に存在しなければならない；患者に頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない；患者は、試験治療の開始前７日以内に定位放射線治療、試験治療の開始前１４日以内に全脳放射線治療、又は試験治療の開始前２８日以内に神経外科的切除を受けていない；中枢神経系疾患の治療法としてのコルチコステロイドに対する継続的な必要性がない（安定な用量での抗痙攣療法が許容される）；中枢神経系向け治療の完了と試験治療の開始との間の中間進行の証拠はない。スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線療法又は手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・事前の同種異系幹細胞移植又は固形臓器移植。
・制御不十分な高血圧症（収縮期血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇとして定義され、２セッション以上での平均３回以上の血圧測定値に基づく。これらのパラメータを達成するための降圧療法が許容される。
・高血圧性クリーゼ又は高血圧性脳症の病歴
・試験治療開始前６ヶ月以内の有意な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤又は最近の動脈血栓症）
・グレード４の静脈血栓塞栓症の病歴。
・スクリーニング前１ヶ月以内のグレード２以上の喀血（エピソードあたり２．５ｍＬ以上の鮮赤血として定義される）の病歴。
・遺伝性出血素因又は出血のリスクがある有意な凝固障害の病歴又は証拠（すなわち、治療的抗凝固療法の非存在下で）。
・アスピリン（＞３２５ｍｇ／日）又はクロピドグレル（＞７５ｍｇ／日）の現在又は最近（試験治療開始前１０日未満）の使用。注：治療目的のための全用量経口又は非経口抗凝固薬の使用は、試験治療の開始前７日以内に（施設の基準に従って）ＩＮＲ及びａＰＴＴが治療限界内にあり、患者が試験治療の開始前に２週間以上安定した用量の抗凝固薬を服用している限り許可される。抗凝固剤の予防的使用が許容される。

【0940】

Ｆ．バイオマーカーの適格性試験及びスクリーニング
この研究は、以前の既知の陽性バイオマーカー結果を有する患者を登録しようとするものである。患者が直接スクリーニングに入るためには、以下の基準を満たさなければならない：
・同意患者は、登録のために現在開いているコホートのコホート特異的定義に従ってバイオマーカー陽性でなければならない。
・以前の陽性バイオマーカーの結果は、選択基準（スクリーニングのための選択基準のセクションを参照）に記載されているような検証された試験に基づいていなければならず、試験結果の完全な報告が利用可能でなければならない。
・以前のバイオマーカー結果は、アッセイの種類及びアッセイの時点についてのコホート特異的バイオマーカー適格性基準を満たさなければならない（表２６参照）。
・同意患者は、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験による遡及的バイオマーカー確認のために、サイクル１の１日目に投与前の血液試料を提供することに同意しなければならない。
・不一致の結果の場合、患者の治療は影響を受けない。しかしながら、スポンサーは、有効性評価可能な患者に必要な試料サイズを達成するために患者を置き換えることを決定し得る。関連する（不一致）患者データは、有効性分析から除外されるが、安全性分析に含まれる（以下の分析セクションを参照）。
表２６．事前バイオマーカー試験のためのＭＳＩ－Ｈコホートバイオマーカー適格性基準

Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｂｅｖ＝ベバシズマブ；ＩＨＣ＝免疫組織化学；ＭＳＩ－Ｈ＝高頻度マイクロサテライト不安定性；ＮＧＳ＝次世代シーケンシング；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。
注：陽性バイオマーカーの結果は、選択基準（スクリーニングのための選択基準のセクションを参照）に記載されているような検証された試験に基づいていなければならない。
^ａ転移性ＣＲＣを有する患者におけるＭＳＩ－Ｈの有病率は４％～１２％である（Ｓｏｕｒｃｅ：Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｉｎｃ．ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＣＯＲＥ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０２０．ｗｗｗ．ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／ｉｎｓｉｇｈｔｓ－ａｎｄ－ｔｒｉａｌｓ／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ－ｉｎｓｉｇｈｔｓから入手可能）。

【0941】

上記のスクリーニング基準を満たさない同意患者は、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘを使用して中央バイオマーカー適格性試験を受けることができる。これは、以下の条件下でのみ許容される。
・以前のバイオマーカー検査結果は、表２６に概説されている要件を満たさないが、以下のうちの１つ以上のために、患者がバイオマーカー陽性である十分な信頼性がある。
－位置決め又は検証することができない既知の以前の陽性バイオマーカー結果がある。
－既知の以前の陽性バイオマーカー結果があるが、アッセイ時点のバイオマーカー適格性基準は以前の試験によって満たされていない。
－以前の陽性バイオマーカーの結果は、選択基準（バイオマーカー適格性試験のための選択基準のセクションを参照のこと）に記載されているように検証されていないとみなされるか、又はアッセイの種類の基準を満たさない試験に基づく。
－コホート特異的定義を完全に満たさない部分的に陽性のバイオマーカープロファイルがある。
・参加が過度に遅い場合、スポンサーによって同定されたように、バイオマーカーの適格性試験を、バイオマーカーの状態が知られていない同意患者に対して行うこともできる。
・中央バイオマーカー適格性試験を受ける全ての患者は、スクリーニングに入る前に陽性のＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）液体ＣＤｘバイオマーカー結果を必要とする。治験責任医師の裁量により、合理化されたプロセスが必要な場合、患者はスクリーニングに入り、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘバイオマーカー適格性試験結果を待つ間に他のスクリーニング評価を受けることができる。

【0942】

Ｇ．試験治療
アテゾリズマブ＋チラゴルマブ＋ベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ）及びアテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）治療群の患者は、明確な疾患進行、許容できない毒性、患者又は医師の決定、又は研究／治療群の終了まで、それぞれ表２７及び２８に概説される治療を受ける。治療は、アーム登録後７日以内に開始することが推奨される。しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。

【0943】

アテゾリズマブは１２００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量（２１日間の各サイクルの１日目に１２００ｍｇ）で投与され、チラゴルマブは６００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量（２１日間の各サイクルの１日目に６００ｍｇ）で投与される。ベバシズマブを有するトリプレットに無作為化された患者に対して、ベバシズマブは１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの用量で投与される（各２１日間サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇ）。
表２７．Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群の治療レジメン

Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｂｅｖ＝ベバシズマブ；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

表２８．Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群の治療レジメン

Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。

【0944】

アテゾリズマブ投与
アテゾリズマブは、各２１日間サイクルの１日目に１２００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。アテゾリズマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできるモニターされた設定で行われる。アテゾリズマブ点滴は、表２９に概説される指示に従って投与される。

【0945】

アテゾリズマブの用量変更は許可されない。
表２９．１回目及びその後のアテゾリズマブ注入の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0946】

ベバシズマブ投与
ベバシズマブは、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群の患者に対して２１日間の各サイクルの１日目にＩＶ点滴によって１５ｍｇ／ｋｇ体重Ｑ３Ｗの用量で投与される。各サイクルの１日目に、ベバシズマブはアテゾリズマブ点滴の完了の少なくとも５分後に投与される。ベースライン時の体重を使用して、ベバシズマブの必要用量を計算すべきである。ベースラインから１０％を超える重量変化が観察された場合、治療投与量はそれに応じて変更されるべきである（すなわち、これが線量計算の新しい重みになる）。投与の実用的な容易さを可能にするために、用量の切り上げ又は切り捨てが許容される。用量の丸めは任意であり、治療医がベバシズマブの総用量を丸めることを決定した場合、それは最も近い５ｍｇに丸めるべきである。

【0947】

ベバシズマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。ベバシズマブは、表３０に概説される説明書に従って投与される。

【0948】

ベバシズマブの用量変更は許容されない（ベースラインから１０％を超える重量変化が認められた場合に用量を再計算することを除く）。
表３０．初回及びその後のベバシズマブ点滴の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0949】

チラゴルマブ投与
チラゴルマブは、表３１に記載のように、各２１日間サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ点滴によって投与され、点滴後観察期間を有する。

【0950】

Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群の患者については、サイクル１の１日目に、ベバシズマブ点滴の完了の６０分後にチラゴルマブを投与する。その後の点滴間の間隔は、以前のベバシズマブ点滴が前投薬なしで投与され、ＩＲＲなしで許容された場合は３０分、又は患者が以前のベバシズマブ点滴でＩＲＲを経験した場合は６０分である。

【0951】

Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群の患者については、サイクル１の１日目に、アテゾリズマブ点滴の完了の６０分後にチラゴルマブを投与する。その後の点滴間の間隔は、以前のアテゾリズマブ点滴が前投薬なしで投与され、ＩＲＲなしで許容された場合は３０分、又は患者が以前のアテゾリズマブ点滴でＩＲＲを経験した場合は６０分である。

【0952】

チラゴルマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。

【0953】

チラゴルマブの用量変更は許容されない。
表３１．初回及びその後のチラゴルマブ注入の投与

ＩＲＲ＝点滴関連反応

【0954】

治療の中断
試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者では、アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブ治療を一時的に中断することができる。コルチコステロイドが毒性の治療のために開始される場合、それらは、アテゾリズマブ及びチラゴルマブが再開され得る前に、１ヶ月以上１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾン又は同等物まで漸減されなければならない。しかしながら、患者が治療を再開する前にコルチコステロイドを漸減させることを可能にするために、薬物を＞１２週間にわたって保留してもよい。患者が臨床的利益を得る可能性がある場合、アテゾリズマブ又はチラゴルマブを１２週間超にわたって保留した後に再開することができる。患者にアテゾリズマブ及びチラゴルマブを再チャレンジする決定は、治験責任医師によるベネフィット－リスクの評価に基づくべきであり、治験責任医師によって文書化されるべきである。

【0955】

作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、免疫介在性有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、免疫介在性有害事象に応答した投薬中断又は治療中止は、チラゴルマブとアテゾリズマブの両方に適用しなければならない。

【0956】

ベバシズマブ治療は、研究治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。ベバシズマブが４２日超にわたって保留される場合、患者はベバシズマブを中止される。ベバシズマブは、患者が臨床的利益を得る可能性がある場合、４２日超にわたって保留した後に再開することができる。患者にベバシズマブを再投与する決定は、治験責任医師によるベネフィット－リスクの評価に基づき、治験責任医師によって文書化されるべきである。

【0957】

アテゾリズマブ、チラゴルマブ及びベバシズマブの治療は、毒性以外の理由（例えば、外科手技）のために中断され得る。治療中断の許容可能な長さは、治験責任医師によるベネフィット－リスクの評価に基づき、治療期間中のプロトコール要件と合致し、治験責任医師によって文書化されなければならない。

【0958】

アテゾリズマブ、ベバシズマブ、又はチラゴルマブが中止され、他の薬物を継続することに対する明確な禁忌がない場合、他の薬物は、医学的判断に従って治験責任医師によって決定されるように、患者が臨床的利益を得る可能性がある場合に継続することができる。

【0959】

疾患進行を超える試験治療の投与
免疫療法を含む治療群の患者は、以下のように定義される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで治療される。
１．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的進行の発見後の腫瘍評価における確認された疾患進行；又は
２．放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛などの症候性の悪化）の統合評価後に治験責任医師が決定した継続的利益の欠如。

【0960】

がん免疫療法（ＣＩＴ）（アテゾリズマブ等）によるＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況では、免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的進行は、真の疾患進行を示さない可能性がある。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす最初の腫瘍評価の後、ＣＩＴ薬物による治療を受けている患者は、以下の基準の全てを満たす場合、試験治療を継続することが許可される。
・全ての利用可能なデータの再検討後に治験責任医師によって決定される臨床的利益の証拠。
・疾患の明確な進行を示す症状及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと
・疾患進行に起因し得るＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・プロトコールで許可された医療介入では管理できない重要な解剖学的部位（例えば、軟膜疾患）での腫瘍進行がないこと。

【0961】

Ｈ．併用療法
併用療法は、試験治療の開始の７日前から治療中止の来院までのプロトコールに定められた研究治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。

【0962】

患者が点滴関連反応を経験する場合、治験責任医師の裁量で、抗ヒスタミン薬、解熱薬、及び／又は鎮痛剤による前投薬をその後の点滴の前に投与することができる。

【0963】

一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現地の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。点滴に関連する症状を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ_２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。

【0964】

許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
・ホルモン補充療法
・Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群の患者について：予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）など）。
・Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群の患者：低用量抗凝固療法、未分画ヘパリン、又はＬＭＷＨの予防的使用のみ。抗凝固剤の予防的使用のための標識推奨用量の遵守が必要である。抗凝固治療のための好ましい選択は、米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）ガイドライン（Ｋｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８：４９６－５２０，２０２０）によるＬＭＷＨであるべきである。
・ワクチン接種（インフルエンザ、ＣＯＶＩＤ－１９など）。生弱毒化ワクチンは許容されない。
・Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群の患者：低用量アスピリン（＜３２５ｍｇ／日）。プロトンポンプ阻害剤の同時投与は、潜在的なＧＩ損傷を軽減するために強く推奨される。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）
・慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与されるコルチコステロイド
・起立性低血圧又は副腎皮質不全のために投与される低用量コルチコステロイド
・緩和的放射線治療（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症候性軽減）を概説する：緩和的放射線治療は、腫瘍標的病変の評価を干渉しない限り、許容される（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）。アテゾリズマブ及びチラゴルマブによる処置は、緩和放射線療法中に継続され得る。ベバシズマブによる治療は、緩和放射線治療中は中断されるべきである。緩和的放射線治療が完了したら、治験責任医師が安全であると感じたときにベバシズマブ治療の継続を継続してもよい。
・概説したような脳への放射線治療：頭蓋外腫瘍負荷が安定しているか又は試験治療に反応し、その後３つ以下の脳転移を有することが判明した患者は、以下の基準の全てが満たされるならば、脳への放射線治療（定位的放射線手術又は全脳放射線療法のいずれか）を受けることができる：患者は、中枢神経系指向性治療の完了後に進行又は出血の証拠がない；患者は、中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていない；及び抗痙攣療法は、必要に応じて、安定な用量である。注：アテゾリズマブ、ベバシズマブ、及びチラゴルマブによる治療は、中枢神経系指向性放射線療法中は控えるべきである。
・概説したように局所療法（例えば、外科手術、定位的放射線手術、放射線治療、高周波アブレーション）：３つ以下の病変の制御のために局所療法を必要とする混合応答を経験している患者は、治験責任医師の裁量で試験治療を継続する資格が依然としてあり得る。標的病変に向けた局所療法を受けている患者は、放射線学的応答についてはもはや評価可能ではないが、進行については評価可能なままである。

【0965】

Ｉ．評価
患者は、試験を通して安全性及び忍容性について綿密に監視される。患者は、各投与の前に毒性について評定され、投薬は、臨床評定及び地域の臨床検査値が許容できる場合にのみ実施されなければならない。

【0966】

バイオマーカー適格性試験
スクリーニングに直接参加する以前の試験結果に基づいて適格なバイオマーカーである患者は、サイクル１の１日目に投与前の血液試料を提供し、以前のバイオマーカー試験結果は、血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）液体ＣＤｘ試験によって遡及的に確認される。

【0967】

スクリーニングに直接参加するためにバイオマーカー適格性試験及びスクリーニングセクションに概説されているバイオマーカー適格性基準を満たさない患者は、最初にＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘを使用してバイオマーカー適格性試験（又は合理化されたプロセスが必要な場合は、治験責任医師の裁量により、スクリーニング）を受けることができる。

【0968】

腫瘍評価及び効果判定
放射線学的疾患進行後に治療を継続する免疫療法含有コホートの患者の場合を除いて、患者は、ベースライン時、治療開始後最初の４８週間は６週間毎（±１週間）、その後１２週間毎（±２週間）に、線量遅延にかかわらず、治験責任医師が評価したＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って放射線学的疾患進行まで腫瘍評価を受け、そのような患者は、（１）疾患進行が確認されるか、又は（２）治験責任医師によって決定されるような継続的な利益の欠如として定義される臨床的利益の喪失まで、６週間毎（±１週間）に腫瘍評価を受ける（詳細については試験治療の章を参照のこと）。したがって、腫瘍評価は、疾患の進行又は臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止する患者において、たとえ彼らが新規の非プロトコール指定の抗がん療法を開始したとしても、スケジュールに従って継続する。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでも腫瘍評定を繰り返すことができる。

【0969】

スクリーニング評価には、胸部、腹部、骨盤、及び頭部のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン（ＩＶコントラストあり；経口コントラストあり又はなし）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン（ＩＶコントラストあり）が含まれなければならない。胸部のスパイラルＣＴスキャンを得ることができるが、これは要件ではない。造影剤を用いたＣＴスキャンが禁忌である場合（すなわち、造影剤アレルギー又は腎性クリアランス障害を有する患者において）、胸部の非造影ＣＴスキャンを実施することができ、腹部、骨盤、及び頭部のＭＲＩスキャン（ＩＶコントラスト、可能であれば）を実施すべきである。

【0970】

全ての患者の中枢神経系転移を評価するために、スクリーニング時に造影剤を用いて頭部のＣＴ又はＭＲＩスキャンを行わなければならず、造影剤が禁忌である場合、この評価はＭＲＩによって行われなければならない。臨床的に必要な場合、骨スキャン及び首のＣＴスキャンもまた行われるべきである。治験責任医師の裁量で、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う測定可能な疾患の評定の他の方法を使用してもよい。腫瘍評定のためのＣＴスキャンが陽電子放射断層撮影／ＣＴスキャナーで行われる場合、ＣＴ取得は、完全造影診断ＣＴスキャンの標準と一致しなければならない。

【0971】

ベースラインで特定された全ての測定可能及び／又は評価可能な病変は、上記のスケジュールに従って、その後の腫瘍評価で再評価されるべきである。放射線治療又は手術で治療されたことがあるベースラインで同定された脳転移は、脳内に疾患の進行が疑われない限り（すなわち、患者は症候性になる）、測定可能又は評価可能とはみなされない。したがって、臨床的に示されない限り、その後の頭部スキャンは必要ない。スクリーニングで疾患部位を評定するために使用されるのと同じＸ放射線手順を、その後の腫瘍評定（例えば、ＣＴスキャンのための同じコントラストプロトコール）に使用すべきである。

【0972】

所与の時点での全体応答が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。

【0973】

バイオマーカー評価
全ての適格患者からバイオマーカー評価（限定されないが、疾患病理学又は腫瘍免疫生物学に関連するバイオマーカーを含む）のために血液試料を得る。血液試料を、血液ベースのバイオマーカーの変化を決定するために処理し、がん関連、免疫関連、腫瘍型関連、及び他の探索的バイオマーカーについて評価する。

【0974】

バイオマーカーに関する調査研究のための保管腫瘍組織試料は、研究登録の前に提出されなければならない。腫瘍試料を処理してそれらの誘導体（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ）を得て、バイオマーカーの適格性並びにがん関連、免疫関連、腫瘍型関連及び他の探索的バイオマーカー（例えば、遺伝子発現又は一塩基多型における変化）について評価する。

【0975】

探索的バイオマーカー研究には、がん関連ゲノム変化、ｃｔＤＮＡ、腫瘍生物学及び腫瘍免疫生物学に関連する遺伝子又は遺伝子シグネチャの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究は、ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ又はＲＮＡのＩＨＣ抽出；変異、一塩基多型、及び他のゲノムバリアントの分析；並びに包括的な遺伝子パネルのＮＧＳの使用によるゲノムプロファイリングを含み得る。血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較して、生殖系列変異体を体細胞バリアントと区別することによって体細胞バリアントを同定することができる。ＮＧＳ法は、組織試料の全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）又は全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を含み得る。

【0976】

参加施設において、患者は、全メタゲノムシーケンシング及び微生物叢の包括的分析を含む探索バイオマーカー研究のための便試料を提供する。患者は、ベースライン及びサイクル３、１日目の来院の前に収集装置を受け取る。

【0977】

Ｊ．分析
有効性分析は、割り当てられた治療レジメンのために各薬物の少なくとも一用量を投与され、ＭＳＩ－Ｈコホート特異的バイオマーカー適格性定義を満たす全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づく（表２６参照）。安全性分析は、任意の量の試験治療を受ける全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。有効性分析のために、スポンサーはまた、目標用量レベルを受けた少なくとも１つの利用可能な腫瘍評価（評価のセクションを参照）を有する有効性評価可能集団として定義されるプロトコールごとの集団に対して分析を行うことができる。

【0978】

試料サイズの決定
この第Ｉ相／Ｉｂ相調査研究は、仮説検定のための明確なパワー及びＩ型誤差を考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、バイオマーカー陽性転移性ＣＲＣ（バイオマーカー適格性試験若しくはスクリーニング中の血液ベースのＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験によって、又はＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｄ ＣＤｘ試験によって遡及的に確認される選択基準のセクションに記載されている有効性確認試験を使用した事前試験によって同定される）を有する患者に投与した場合の、単剤療法並びに合理的な薬物併用を含む分子誘導治療レジメンに関する予備的有効性、安全性及びＰＫデータを得るように設計されている。

【0979】

約１５～８０人の患者が各コホートに登録される。登録は約４１拠点で行われる。登録の予備段階後に予備的有効性が示される治療群は、治療群内の拡大及び継続的な登録を追求し得る。登録が十分な数の評価可能な患者を達成するための以前の試験結果に基づく場合、疾患進行又は治療緊急毒性及び／又は患者の不一致バイオマーカー結果による置き換え以外の理由で試験薬物又は試験を早期に中止する患者の追加の登録のために数が増加し得る。

【0980】

有効性分析
示されている場合を除いて、以下の有効性分析を全ての治療群について行う。有効性評価項目の分析集団は、アーム特異的有効性評価可能集団である。スポンサーはまた、プロトコールごとの集団について分析を行ってもよい。

【0981】

主要有効性分析
各治療群について、主要有効性評価項目は、治験責任医師によって評価されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による客観的奏効を有する患者の割合として定義されるＯＲＲである。客観的応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）として定義される。この基準を満たさない患者は、非応答者とみなされる。

【0982】

ＯＲＲの場合、客観的応答の確認が必要である（２つの別個の腫瘍評価において４週間以上離れて確認される）。未確認応答率も算出する。

【0983】

所与の試験治療／コホートに対して設定された閾値と比較するために、ＯＲＲ及びその９０％信頼区間の推定値を計算する（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して推定）。

【0984】

副次的有効性分析
副次的有効性評価項目には、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した奏効期間（ＤＯＲ）及び疾患制御率（ＤＣＲ）が含まれる。

【0985】

ＤＯＲは、確認されたＣＲ又はＰＲが最初に発生した日（いずれかの状態が最初に記録される）から最初に記録された疾患進行又は何らかの原因による死亡の日（いずれか最初に発生した）までの時間として定義される。ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定されたように、研究中に確認された客観的応答を有した患者において評価される。分析時に進行も死亡もしていない患者は、最後の腫瘍評価日に打ち切りされる。ＣＲ又はＰＲの最初の発生日以降に腫瘍評価が行われない場合、ＤＯＲはＣＲ又はＰＲの最初の発生日＋１日で打ち切りされる。

【0986】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法を使用して構築された９０％信頼区間でＤＯＲ中央値を推定する。

【0987】

ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された、１２週間以上にわたって安定した疾患又はＣＲ若しくはＰＲを有する患者の割合として定義され、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの正確な方法を用いて推定された９０％信頼区間で各治療群について計算される。

【0988】

探索的有効性分析
探索的有効性評価項目は、特定の時点でのＰＦＳ、ＯＳ、ＰＦＳ、及び特定の時点でのＯＳである。

【0989】

ＰＦＳは、最初の治療日から、最初に記録された疾患進行又は死亡のいずれか早く起こる日までの時間として定義される。疾患の進行は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。疾患の進行を経験しておらず、分析時に死亡していない患者は、最後の腫瘍評価日に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、最初の治療日＋１日目に打ち切りする。

【0990】

ＯＳは、最初の治療日から何らかの原因による死亡日までの時間として定義される。分析時に死亡と報告されていない患者は、最後に生存していることが分かった日に打ち切りされる。ベースライン後の情報が利用可能でない場合、ＯＳは、最初の治療の日付＋１日間打ち切りされる。

【0991】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して、Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法を使用して構築された９０％信頼区間でＰＦＳ及びＯＳの中央値を推定する。

【0992】

特定の時点におけるランドマークＰＦＳ率及びＯＳ率も、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定され、９０％信頼区間は、分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。

【0993】

安全性解析
安全性評価可能な集団は、少なくとも１用量の試験治療を受けた全ての登録患者からなり、受けた治療に従って患者がグループ分けされる。

【0994】

安全性は、試験治療への曝露、有害事象、及び実験室試験結果の変化の要約によって評価される。

【0995】

試験処置曝露（例えば、処置期間、受けた総用量、並びにサイクル数及び用量変更）を記述統計学によって要約する。

【0996】

全ての逐語的有害事象用語をＭｅｄＤＲＡシソーラス用語にマッピングし、有害事象重症度をＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレーディングする。試験治療の最初の用量（すなわち、治療下で発現した有害事象）で又はその後に起こる全ての有害事象、重篤な有害事象、死亡につながる有害事象、特別な関心のある有害事象、用量減少又は中止につながる有害事象、及び試験治療の中止につながる有害事象を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、及び重症度によって要約する。様々な重症度の事象について、最高グレードが要約に使用される。死亡及び死亡原因を要約する。

【0997】

選択された臨床検査のシフトテーブルを使用して、ベースライン及びベースライン後の最大重症度グレードを要約する。

【0998】

免疫原性分析
免疫原性は、必要に応じて研究治療のために評価され得る。免疫原性分析には、少なくとも１つのＡＤＡ評価を受けた全ての患者が含まれる。患者は、受けた治療に従ってグループ分けされる。

【0999】

バイオマーカー分析
探索的バイオマーカー分析は、有効性及び安全性評価項目を考慮して、これらのバイオマーカーと試験薬に対する応答との関連性を理解使用として行われる。

【1000】

中間分析
予備段階中に約２０人の有効性評価可能な患者が各治療群に登録された後、中間解析を行う。ベバシズマブの寄与を実証するために、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ治療群をＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群と比較する。Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ＋Ｂｅｖ及びＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ治療群の両方を、事前に指定された標準治療ベンチマークと比較する。治療群が標準治療に対してプラスの利益－リスクバランスを示す場合、各治療群で合計約４０人の患者について、拡張段階中に約２０人の追加の患者が登録される。拡張を受けるように選択された治療群は、ベバシズマブの寄与に依存する。

【1001】

ＭＳＩ－Ｈコホートに登録された患者は、ＣＩＴに対して原発性難治性の患者及びＣＩＴに対して続発性難治性の患者からなり得る。ＣＩＴ難治性状態に基づく活動差を除外することができないので、スポンサーは、予備段階中の特定の難治性状態を有する患者の登録を除外せずに、登録を拡大するときにベネフィット－リスク評価において利点を示さない特定の難治性状態を有する患者集団の登録を制限又は停止することを決定し得る。

【1002】

予備段階の各群の約２０人の患者の試料サイズは、偽陽性率と偽陰性率の両方を所望の許容範囲内で制御することを可能にし、ベバシズマブを伴う又は伴わない、チラゴルマブと組み合わせたアテゾリズマブの臨床効果の実証の許容可能な確率を保証する。スポンサーは、ＯＲＲ、観察された奏効期間、ＰＦＳ、疾患制御率、及び潜在的に早期のＯＳデータを含むがこれらに限定されない利用可能なデータ全体に基づいて登録を拡大する決定を下すことができる。安全性及びバイオマーカーデータ（この決定時に利用可能）もまた、適切なベネフィット－リスク評価の観点から考慮される。

【1003】

その他の実施形態
先述の発明は、理解を明瞭にする目的で説明及び例示によりある程度詳細に記載されたが、それら記載及び例示は本発明の範囲を限定するものではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【配列表】

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【国際調査報告】