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特表2024-525477４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－Ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドのビス－メシレート塩及びその中間体の合成
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-12
(54)【発明の名称】４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－Ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドのビス－メシレート塩及びその中間体の合成
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20240705BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240705BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240705BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240705BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
A61K31/519
A61P35/00
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023580705
(86)(22)【出願日】2022-06-28
(85)【翻訳文提出日】2024-01-29
(86)【国際出願番号】 US2022073195
(87)【国際公開番号】W WO2023278981
(87)【国際公開日】2023-01-05
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/103873
(32)【優先日】2021-06-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ゴスラン， フランシス
(72)【発明者】
【氏名】ケーニッヒ， ステファン ジー．
(72)【発明者】
【氏名】メルカード－マリン， エドゥアルド ヴィー．
(72)【発明者】
【氏名】シュトゥンフ， アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】ゼル， ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】チャン， ハイミン
(72)【発明者】
【氏名】バッハマン， シュテファン
(72)【発明者】
【氏名】カレラ， ダイアン エリザベス
(72)【発明者】
【氏名】ダルジール， マイケル ユアン
(72)【発明者】
【氏名】グー， ヨンホイ
(72)【発明者】
【氏名】チャン， ジエ
(72)【発明者】
【氏名】ビッグラー， ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】フィネ， ロール エリザベス シモーネ
(72)【発明者】
【氏名】モンディエール， レジス ジャン ジョルジュ
(72)【発明者】
【氏名】ナカガワ ユキ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4H039CA71
4H039CB40
4H039CD20
(57)【要約】
ｐａｎ－ＲＡＦ阻害剤である４－アミノ－ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドのビス－メシレート塩１ｂの製造プロセス。このプロセスは、チエノピリミジン２を生成するための堅牢でスケーラブルなＰｄ触媒カルボニル化反応及び最後から２番目の中間体７にアクセスするための高度に化学選択的なＰｔ／Ｖ／Ｃ触媒ニトロ基還元を含む、いくつかの効率的で重要な反応を特徴とする。７と２の最終アミドカップリングは、カップリング試薬としてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）を用いて穏やかで安全なプロトコルによって達成され、遊離塩基とＴＨＦの１：１付加物を生成した。付加物は、ＭｓＯＨとの反応及び再結晶後に、数キログラムの製造規模で優れた収率、純度及び形態安定性を有した化合物１ｂを生じた。本方法は、９５％を超える純度を有する化合物を製造することができる。
【選択図】図１１
【選択図】図１１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１ｂ化合物４を化合物５ａと反応させて、化合物６ａ
溶媒としての２－メチルテトラヒドロフラン中、アンモニア水を用いて、白金－バナジウム触媒上で水素により化合物６ａを還元して、化合物７
ＴＨＦ中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート及び２，６－ルチジンを使用して化合物７を化合物２とカップリングさせて、ＴＨＦ及び１の付加物
１（ＴＨＦ）をイソプロピルアルコール中のメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）の水性混合物と溶解させて、純粋な形態の１ｂを提供することと
を含む、方法。
【請求項2】
１ｂの純度が、９９ Ａ％ＨＰＬＣ超である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
化合物２が、２２を位置選択的に臭素化して２３
２３を塩素化して２４
２４を保護化合物２５
２５をカルボニル化して２６
酸、次いで塩基で２６を脱保護し、続いて酢酸で中和して化合物２を提供することと
を含むプロセスによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
化合物４が、５－ニトロイソキノリンを選択的にメチル化して４２
４２を酸化して４３
４３を塩素化して４を生成することと
を含むプロセスによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
化合物５ａが、５０を位置選択的にフッ素化して５１
ラネーニッケル上でＨ２により５１を触媒的に還元して５ａを生成することと
を含むプロセスによって調製され、
前記フッ素化及び前記還元が、各工程の間に化合物５１を分離することなく同じ反応容器内で起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
前記化合物４を化合物５ａと反応させて化合物６ａを生成することが、メチルエチルケトン中で、又はＮＥｔ３を含むＭＩＢＫ中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記化合物６ａを還元して７を形成することが、中間体６【請求項8】
式２メトキシエタノール中で２０を２１と反応させて２２
２２を酢酸ナトリウム緩衝液中でジ臭素で臭素化して２３
ＰＯＣｌ３及びＥｔ３Ｎとの反応により、２３を２４
２４をｔ－ＢｕＮＨ２でアミノ化して２５
Ｅｔ３Ｎ中のＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で、（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレンとの反応によって２５を２６
２６を硫酸、続いて水酸化カリウムで脱保護して２を形成することと
を含む、方法。
【請求項9】
式１（ＴＨＦ）２，６－ルチジン、ＴＨＦ中のＴＣＦＨを利用して、式７の化合物を式２の化合物
を含む、方法。
【請求項10】
式：【請求項11】
式４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドの化合物とテトラヒドロフランとの１：１付加物、及びその結晶形態を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書に記載の技術は、一般に、４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドのビス－メシレート塩の合成、結晶化、及び精製に関する。本技術は、より具体的には、特定の中間体を含む商業規模での合成及び調製に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１）は、強力なマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤であり、種々のＲＡＳ及びＲＡＦ変異を有する進行性固形腫瘍に対する選択的活性を示し（例えば、米国特許第９，１５６，８５２号を参照）、種々の塩形態であり、現在、いくつかの治療適応症について臨床試験が行われている。
４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１）は、強力なマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤であり、種々のＲＡＳ及びＲＡＦ変異を有する進行性固形腫瘍に対する選択的活性を示し（例えば、米国特許第９，１５６，８５２号を参照）、種々の塩形態であり、現在、いくつかの治療適応症について臨床試験が行われている。
【0003】
ＭＡＰＫ経路は、細胞の成長及び増殖を制御するのに重要な役割を果たし、このシグナルカスケードにおけるいくつかの異なる欠陥は、現在、多くのヒト癌の最も重要な起源であると理解されている。（例えば、Ｓｏｌｉｔ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，ＢＲＡＦ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＭＥＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ４３９，３５８－３６２（２００６）を参照）ＲＡＦセリン／トレオニン－タンパク質キナーゼファミリーは、ＭＡＰＫ経路の重要な構成要素であり、そのＡ、Ｂ又はＣ－ＲＡＦメンバーにおける特定の突然変異は、ヒト癌の一般的な原因として同定されているシグナル伝達の調節不全をもたらす。（例えば、Ｙｅｎ，Ｉ．，Ｓｈａｎａｈａｎ，Ｆ．，Ｌｅｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５９４，４１８－４２３（２０２１））近年、変異ＲＡＦキナーゼの選択的阻害における著しい進歩が達成されているが（例えば、Ｈｕｅｓｔｉｓ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２１，６４，３９４０－３９５５；ａｎｄ Ｈｕｅｓｔｉｓ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０２１），ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓｍｅｄｃｈｅｍｌｅｔｔ．１ｃ０００６３）、３つ全てのＲＡＦメンバーの阻害剤として作用する分子（いわゆる「ｐａｎ－ＲＡＦ」阻害剤）、例えば１も重要になってきている。
【0004】
これまで、１は、図１のスキームに従って大規模に製造されたビス－ＨＣｌ（ビス－塩酸塩）塩１ａとして臨床試験中の患者に提供されている。しかしながら、ビス－ＨＣｌ塩及びその従来の製造方法の両方には、重大な欠点がある。
【0005】
図１に示すプロセスは、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン４と３－クロロ－２－フルオロアニリン５との間の求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応から開始して、中間体ＨＣｌ塩６ａを得た。次いで、イソキノリン中間体７（図１）を生成するために、６ａの有機部分のニトロ基を還元した。次いで、後者をチエノピリミドン３とのアミドカップリングに係合させて、最後から２番目の中間体８を生成した。このプロセスでは、酸活性化剤及び塩素化試薬の両方としてＰＯＣｌ３を使用して、ワンポット手順で３のピリミドン部分を８のクロロ－ピリミジン部分に変換した。最後の工程では、８をアミノ化して粗ビス塩酸塩１ａを生成し、これには多段階リスラリープロトコルを用いた広範な精製が必要であった。
【0006】
図１のスキームは、以下を含むいくつかの重要な制限を有する：ａ）プロセスのいくつかの工程における不純物の潜在的な形成、そのいずれもが医薬最終生成物中に微量で存在する場合に問題となる；ｂ）６ａのニトロ基の還元のための超化学量論量の亜鉛の使用、これは高価であり、過剰な金属を除去するための追加の精製を必要とする；ｃ）中間体８を生成したアミドカップリングの生成物から不純物を除去するための複数の再スラリー精製の必要性、その結果は溶媒の浪費並びに全体的な効率の欠如である；ｄ）クロロピリミジン中間体８の、その後の工程でクロロ基をヒドロキシルで置換する加水分解に対する感受性；ｅ）６ａの減少から生じる過剰な亜鉛等の著しい廃棄物生成；ｆ）ビス塩酸塩１ａの十分な形態及び不純物制御を提供するための信頼性の高い結晶化プロセスの欠如、これは精製に非常に時間がかかったことを意味する。
【0007】
チエノピリミドン３の代わりに４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸を利用する図１のスキームとは異なるスキームが提示されており（国際公開第２０１３／１００６３２号を参照）、これもビスＨＣｌ塩の生成に関連する欠点を有する。
【0008】
具体的には、ビス塩酸塩形態１ａの使用及び製造は、いくつかの実用上の困難を伴った。第１に、蒸発のために高温で塩酸の化学量論を制御することは非常に困難であり、これは、最終生成物がしばしば加水分解不純物（１のアミノ基の加水分解から生じる）を含有していたことを意味する。この問題は、加水分解のために過剰なＨＣｌを使用することによって簡単に対処することができず、生成物１ａ自体は依然として取り扱い時に不均化する（遊離塩基１、並びにそのモノ－ＨＣｌ及びジ－ＨＣｌ塩の混合物に）ことができたためである。第２に、反応での使用後に過剰量の酸を適切にクエンチする必要があり、それ自体が後処理手順で望ましくない発熱中和工程を引き起こす可能性があることを考えると、大規模での鉱酸の使用に関連する安全性の懸念があり、これらの懸念はＨＣｌに関して特に深刻である。第３に、ビス塩酸塩１ａの吸湿性は、生成物中の含水量の制御を複雑にした。第４に、ビスＨＣｌ塩の粒径分布（ＰＳＤ）は、制御が困難であり、フィルタの目詰まりを日常的に引き起こし、それによって精製中の濾過時間が非常に長くなった。その結果、均一なサイズの粒子を生成するために塩を粉砕する必要がある。
【0009】
したがって、治療薬１を使用する進行中の臨床研究を提供するための、並びに市販製品を供給するのに適したプロセスを提供するための効率的な数キログラム製造プロセスが必要とされている。
【0010】
本明細書における背景の説明は、本技術の文脈を説明するために含まれる。これは、言及された資料のいずれかが、本明細書に添付された特許請求の範囲のいずれかの優先日に公開された、知られている、又は共通の一般知識の一部であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【0011】
本出願の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等のその変形は、他の添加剤、成分、整数又は工程を排除することを意図しない。
【発明の概要】
【0012】
概要
本開示は、４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１）、特にそのビス－メシレート（「２ＭｓＡ」、「２ＭＳＡ」、又は「２ＭｓＯＨ」と様々に表記される）塩形態（１ｂ）の合成を、医薬組成物の錠剤化及び送達に適した高純度及び商業規模で扱う。
本開示は、４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（１）、特にそのビス－メシレート（「２ＭｓＡ」、「２ＭＳＡ」、又は「２ＭｓＯＨ」と様々に表記される）塩形態（１ｂ）の合成を、医薬組成物の錠剤化及び送達に適した高純度及び商業規模で扱う。
【0013】
図２に概略を示される、式１ｂ
の化合物を合成する方法であって、
本方法は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、２－ブタノン）又はメチルイソブチルケト（ＭＩＢＫ）等の溶媒の存在下で化合物４を化合物５ａとＮＥｔ３等の有機塩基と反応させて、化合物６ａ
を生成することと、
アンモニア水の存在下で、溶媒としての２－メチルテトラヒドロフランを使用して、白金－バナジウム触媒上で水素により化合物６ａを還元して、化合物７
を形成することと、
Ｎ－メチル－ピロリジン中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、２，６－ルチジンを使用して化合物７を化合物２
とカップリングさせ、続いてＮ－メチルピロリジン中のメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）の水性混合物と溶解させて、１ｂの粗製形態を提供することと、
ＤＭＳＯ及び水中のＭｓＯＨで再結晶することによって１ｂの粗製形態を精製することと
を含む、方法。
本方法は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ、２－ブタノン）又はメチルイソブチルケト（ＭＩＢＫ）等の溶媒の存在下で化合物４を化合物５ａとＮＥｔ３等の有機塩基と反応させて、化合物６ａ
アンモニア水の存在下で、溶媒としての２－メチルテトラヒドロフランを使用して、白金－バナジウム触媒上で水素により化合物６ａを還元して、化合物７
Ｎ－メチル－ピロリジン中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）、２，６－ルチジンを使用して化合物７を化合物２
ＤＭＳＯ及び水中のＭｓＯＨで再結晶することによって１ｂの粗製形態を精製することと
を含む、方法。
【0014】
本明細書における１ｂを作製する方法は、９９ Ａ％超のＨＰＬＣの純度で生成物を提供することができる。
【0015】
１ｂを作製する方法は、図３に示す方法であって、化合物２が、２２を位置選択的に臭素化して２３
を生成することと、
２３を塩素化して２４
を形成することと、
２４を保護化合物２５
に変換することと、
２５をカルボニル化して２６
を形成することと、
酸、次いで塩基で２６を脱保護し、続いて酢酸等の酸で中和して化合物２を提供することと、を含むプロセスによって調製される、方法を更に含む。
２３を塩素化して２４
２４を保護化合物２５
２５をカルボニル化して２６
酸、次いで塩基で２６を脱保護し、続いて酢酸等の酸で中和して化合物２を提供することと、を含むプロセスによって調製される、方法を更に含む。
【0016】
１ｂを作製する方法は、図４に示す方法であって、化合物４が、５－ニトロイソキノリンを選択的にメチル化して４２
を生成することと、
４２を酸化して４３
を生成することと、
４３を塩素化して４を生成することと
を含むプロセスによって調製される、方法を更に含む。
４２を酸化して４３
４３を塩素化して４を生成することと
を含むプロセスによって調製される、方法を更に含む。
【0017】
化合物１ｂを作製する方法は、図５に示す方法であって、化合物５ａが、５０を位置選択的にフッ素化して５１
を生成することと、
ラネーニッケル上でＨ２により５１を触媒的に還元して５ａを生成することと
を含むプロセスによって調製され、フッ素化及び還元は、各工程の間に化合物５１を分離することなく同じ反応容器内で起こる、方法を更に含む。
ラネーニッケル上でＨ２により５１を触媒的に還元して５ａを生成することと
を含むプロセスによって調製され、フッ素化及び還元は、各工程の間に化合物５１を分離することなく同じ反応容器内で起こる、方法を更に含む。
【0018】
本開示は、本明細書に更に記載される化合物２を作製する方法を更に含む。
【0019】
本開示は、式１ｂの化合物を生成する方法であって、Ｎ－メチルピロリジン中の２，６－ルチジン及びＴＣＦＨを利用して、式７の化合物を式２
の化合物とカップリングし、続いてＮ－メチルピロリジン中のメタンスルホン酸中で洗浄して、粗１ｂ（これを更に精製及び再結晶する必要がある）を生成することを含む、方法を更に含む。
【0020】
本開示は、式１ｂの化合物を生成する方法であって、アンモニア水溶液中の２，６－ルチジン及びＴＣＦＨを利用して式７の化合物を式２の化合物とカップリングし、続いてアセトン中で洗浄してＴＨＦ及び１の１：１付加物を生成することを含む方法を更に含む。化合物１ｂは、イソプロパノール中のメタンスルホン酸で付加物を洗浄することによって純粋な形態で生成することができる。
【0021】
本開示は、式２６
の化合物及びそれを作製する方法を更に含む。
【0022】
本開示は、ＴＨＦと４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドとの（１：１）付加物、テトラヒドロフラン、及びその結晶形態を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
様々な図面における同様の参照符号は、同様の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【0039】
詳細な説明
これより、プロセスの特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本プロセスは、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本プロセスは、全ての代替形、修正形及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義されるプロセスの範囲内に含まれ得る。当業者であれば、本発明のプロセスの実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似又は同等である多数の方法及び材料を理解するであろう。したがって、本プロセスは、記載された方法及び材料に決して限定されない。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、定義される用語、用語の用法、記載される技術等を非限定的に含む、本出願と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。
これより、プロセスの特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本プロセスは、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。逆に、本プロセスは、全ての代替形、修正形及び同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義されるプロセスの範囲内に含まれ得る。当業者であれば、本発明のプロセスの実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似又は同等である多数の方法及び材料を理解するであろう。したがって、本プロセスは、記載された方法及び材料に決して限定されない。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、定義される用語、用語の用法、記載される技術等を非限定的に含む、本出願と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。
【0040】
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本出願で使用される命名法は、特に明記しない限り、ＡＣＳスタイルガイド及びＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙリスト「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｃｒｏｎｙｍｓ」（両方ともＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．によって公開されたものである）、並びにＩＵＰＡＣ系統命名法に基づいている。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本出願で使用される命名法は、特に明記しない限り、ＡＣＳスタイルガイド及びＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙリスト「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｃｒｏｎｙｍｓ」（両方ともＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．によって公開されたものである）、並びにＩＵＰＡＣ系統命名法に基づいている。
【0041】
化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版以降に従って同定される。
【0042】
本明細書の化合物は、問題の構造が限定されることを意図する場合を除いて、所与の構造のそれぞれの幾何（又は配座）異性体を含む。例えば、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びに異性体の幾何（又は配座）混合物が含まれる。
【0043】
本明細書の化合物又は実施例が特定の塩として示される場合、特定の塩又は遊離塩基自体が言及されていることが明らかな場合を除いて、対応する遊離塩基、並びに対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩を含む）が企図されることを理解されたい。
【0044】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造の全ての互変異性形態も含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を指す例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【0045】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、明示的に同定された任意の同位体濃縮原子に加えて、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる１つ以上の水素原子、１３Ｃ若しくは１４Ｃによる炭素、１５Ｎによる窒素、３３Ｓ、３４Ｓ若しくは３６Ｓによる硫黄、１７Ｏ若しくは１８Ｏによる酸素、又は１８Ｆによるフッ素の独立した置換又は濃縮が含まれる化合物。そのような同位体濃縮化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は治療薬として有用である。
【0046】
列挙された化学名と本明細書に示された構造との間に矛盾がある場合、構造が優先される。
【0047】
アッセイ値は、最終材料が実際に所望の生成物をどの程度重量で含有するかを示す。例えば、９８％アッセイ又は９８％重量アッセイは、単離された材料において、その重量に基づいて９８％の所望の生成物が得られたことを意味する。いくつかの不純物はＵＶ不活性であり、したがってＨＰＬＣ分析では現れないことから、この測定値は不純物の存在を正確に決定する点でＨＰＬＣ Ａ％より優れている可能性がある。対照的に、重量アッセイは、無機材料及び残留量の溶媒を含む全ての不純物の影響を捕捉する。
【0048】
本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明記しない限り、１つ以上を意味する。
【0049】
概要
上記の１のビス－ＨＣｌ塩への経路の多くの制限のために、臨床段階の供給の要求を完全に満たす１のビス－メシレート塩への新しい経路が開発された。全体的に効率が向上した合成であるこの新しい手法の概要を図２に示す。図２のプロセスの重要な利益、利益、及び改善には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
上記の１のビス－ＨＣｌ塩への経路の多くの制限のために、臨床段階の供給の要求を完全に満たす１のビス－メシレート塩への新しい経路が開発された。全体的に効率が向上した合成であるこの新しい手法の概要を図２に示す。図２のプロセスの重要な利益、利益、及び改善には、以下が含まれるが、これらに限定されない。
【0050】
出発物質３－クロロ－２－フルオロアニリン５がその塩酸塩５ａとして使用され、これは、塩中に既に存在する塩酸が工程の触媒として作用する能力を活用することによって、４とのＳＮＡｒ反応の収率を改善する。さらに、ＨＣｌ塩５ａは固体であり、したがって、その遊離塩基対応物（油である）よりも取り扱い及び精製が容易である。
【0051】
６中のニトロ基の還元を達成するための試薬は、高度に化学選択的なＰｔ／Ｖ／Ｃ触媒水素化プロトコルであり、図１のように還元剤として亜鉛を使用するよりも効率的にイソキノリン７を与えた。
【0052】
穏やかな反応条件に基づく新しいアミドカップリング工程が使用され、これは図１の前のプロセスとは２つの主要な点で異なる。第１に、高反応性で腐食性のＰＯＣｌ３の使用を回避した。第２に、クロロピリミジン中間体８の不安定性及び前のプロセスの１つ（図１）の低いステップエコノミーに関連する問題に具体的に対処するために、既にアミノ化された出発物質チエノピリミジン２をチエノピリミジン３の代わりに使用する。出発物質としての２の使用は、２つの利点を有する：それは既に所望のアミノ基を含有し、それにより、代替の出発物質であるピリミドン３を使用したときに行われたように、この段階でその基を導入する必要性を排除し、中間体７と２とのカップリングから１の粗ビス－メシレート形態を直接得ることを可能にし、それによってプロセスのステップエコノミーを改善し、望ましくない不純物の生成を回避する。
【0053】
活性部分をビス－メシレート塩（１ｂ）として単離することは、以前のプロセスと比較して更に有意な変化を表す。１のビス－メシレート形態は、２ＨＣｌ塩と比較していくつかの優れた物理的特性を提供する。
【0054】
第１に、そのより低い吸湿性は、その重量アッセイ値がより確実に測定及び制御され、単離及び再結晶工程中のメタンスルホン酸の化学量論の制御も容易にすることを意味する。
【0055】
第２に、ビス－メシレートは、より安定した形態制御（形態は、空間群及び単位セルパラメータによって定義されるような結晶格子である）を提供し、それにより、選択された形態のより良好な信頼性を提供する。
【0056】
第３に、ビス－メシレート塩はまた、濾過時間を短縮し、固体粒子の湿式粉砕の必要性を更になくすように、最終生成物の粒径分布に対する制御を提供する。（塩は、材料の単離及び乾燥後に、インパクトミル又はジェットミル等によって乾式粉砕することができる。）
【0057】
出発物質の合成
４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（２）
チエノピリミジン出発物質２（実用的な公開されている合成がない）に対する効率的でスケーラブルなプロセスを得るために、プロセスの後期に不必要な操作を回避するステップエコノミーな経路を達成することに主に焦点を当てた。広範な最適化は、図３に示す６段階プロセスで終了し、これにより、数キログラム規模で４７％の全収率及び９９．５ Ａ％超のＨＰＬＣ純度でチエノピリミジン２を提供することができる。
４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（２）
チエノピリミジン出発物質２（実用的な公開されている合成がない）に対する効率的でスケーラブルなプロセスを得るために、プロセスの後期に不必要な操作を回避するステップエコノミーな経路を達成することに主に焦点を当てた。広範な最適化は、図３に示す６段階プロセスで終了し、これにより、数キログラム規模で４７％の全収率及び９９．５ Ａ％超のＨＰＬＣ純度でチエノピリミジン２を提供することができる。
【0058】
２へのプロセスは、市販のメチル３－アミノチオフェン－２－カルボキシレート（２０）を酢酸ホルムアミジン（２１）と反応させてチエノピリミドン２２を提供することによるチエノピリミドンコアの構築から始まる。この反応は、数キログラムの生産規模で８５％の収率で２２をもたらすことができる。
【0059】
チエノピリミジン２の７位に現れるカルボン酸部分を選択的に導入するために、位置選択的臭素化及びＰｄ触媒カルボニル化（例えば、Ｂａｒｎａｒｄ，Ｃ．Ｆ．Ｊ．，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ－Ａ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｅ ｏｆ Ａｇｅ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，（２００８），２７，５４０２－５４２２、及びＢｒｅｎｎｆｕｅｈｒｅｒ，Ａ．；Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈ．；Ｂｅｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｒｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００９，４８，４１１４－４１３３を参照）を含む反応シーケンスが利用される。
【0060】
チエノピリミドン２２の臭素化に関して、最適化されていない条件は、望ましくないジ臭素化生成物をもたらした。これを克服するために、酢酸ナトリウムを緩衝液として使用して臭化水素酸副生成物を防ぎ、２３から７５％の収率を改善し、二臭素化不純物を２Ａ％未満のＨＰＬＣまで減少させることができる。当業者であれば、酢酸ナトリウム以外の塩基を使用することにより、臭化水素酸副生成物の影響を低減できることを理解するであろう。
【0061】
その後、ＰＯＣｌ３と塩素化反応して２４を生成し、続いてアミノ化反応により、各工程について９６％の収率で重要な中間体２５を生成することができる。代替の塩素化剤は、許容可能な収率で２４から２５を提供することができることが当業者には理解されよう。
【0062】
２のこの合成の重要な工程は、窒素に富んだ、したがって困難な中間体２５のカルボニル化のための強力でスケーラブルな触媒系の開発である。Ｐｄ触媒カルボニル化工程についてのハイスループット実験（ＨＴＥ）スクリーニングにより、（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ）が、一連の選択された一座及び二座ホスフィンの中で他の配位子よりも多く競合したことが明らかになった。（例えば、Ａｌｂａｎｅｚｅ－Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．；Ｂａｚａｒａｌ，Ｃ．；Ｌｅａｖｅｙ，Ｔ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ａｒｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，（２００４），６，２０９７－２１００．を参照）実際には、ＢＩＮＡＰの（Ｒ）又は（Ｓ）形態のいずれかで十分である。他の反応条件の最適化により、１．５０ｍｏｌ％Ｐｄ（ＯＡｃ）２と２．２５ｍｏｌ％（Ｒ）－ＢＩＮＡＰの組み合わせが、好ましい触媒系であると確立された。付随する塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒としてメタノールを用いることにより、中間体２６を収率８３％で生成することができる。触媒及び配位子の他の組み合わせ、並びにＰｄ及びＢＩＮＡＰの他の比、並びに／又は他の溶媒及び付随する塩基は、２６の許容可能な収率及び生産効率を達成することができることが当業者には理解されよう。
【0063】
脱保護の最終工程２６において、チエノピリミジン生成物２の低い溶解度及び双性イオン性は、効率的な精製方法を開発するために依然として問題であった。不純物が効率的にパージされることを確実にするために、後処理手順においてｐＨ＝５等の弱酸性ｐＨへの調整を行った。これらの変更を実施した後、中間体２は３２ｋｇ規模で９６％の収率で生成される。この脱保護工程を行うために、一連の条件並びにアルカリ試薬の選択を展開することができることが当業者には理解されよう。
【0064】
１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン（４）
官能化イソキノリン出発物質４（市販されていない１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン）に対する例示的なプロセスを図４に示す。４を作製する他の方法は、当業者に公知であるか、又は当業者によって考案され得る。
官能化イソキノリン出発物質４（市販されていない１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン）に対する例示的なプロセスを図４に示す。４を作製する他の方法は、当業者に公知であるか、又は当業者によって考案され得る。
【0065】
図４のプロセスは、５－ニトロイソキノリン４０を、アニオンが求核剤であるエチル－２－クロロアセテート（４１）上の塩化物が、同時脱離基として作用してメチル化中間体４２を生成する、身代わり求核置換反応（例えば、Ｍａｋｏｓｚａ，Ｍ．；Ｗｉｎｉａｒｓｋｉ，Ｊ．，Ｖｉｃａｒｉｏｕｓ ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｎ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９８７，２０，２８２－２８９）に供することによって開始された。有利には、この反応は、３つの工程を含むワンポット順序で行うことができる。
【0066】
実際の求核置換から開始して、その後の脱カルボキシル化及びアセトン／水溶媒混合物からの最終結晶化により、中間体４２を全収率７４％で送達することができる。この反応は、ニトロ基に対してパラに生じる求核置換によって得られる望ましくない異性体に対して９９：１超の位置選択性を提供することができる。
【0067】
次の工程では、環境的に安全で安価でスケーラブルな酸化剤としてＯＸＯＮＥ（登録商標）（三重塩、２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４））を使用することにより、Ｎ－オキシド４３を数キログラム規模で収率７６％で得る。（例えば、Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｉ．Ｒ．；Ａｈｍｅｄ，Ｉ．，Ｊｏｕｒｎｅｙ ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｏｘｏｎｅ ｉｎ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（２０１３），１１３，３３２９－３３７１．を参照）他の酸化剤が利用可能であり、Ｎ－オキシド４３への酸化を達成するのに有効であることが当業者には理解されよう。
【0068】
最後に（図４）、中間体４３の高度に位置選択的な塩素化により、４が生成される。好ましい条件は、ＤＭＦ／ジクロロメタン溶媒系中でＰＯＣｌ３及び塩化リチウムを使用するが、当業者は、代替の塩素化剤及び／又は溶媒が同じ変換を達成することができることを理解するであろう。生成物４は、溶媒抽出及び再結晶によって反応混合物から単離することができる。図４の好ましい条件を展開する一例では、ＴＨＦ／水からの単離及びｎ－ヘプタン／メチル－エチルケトン（ＭＥＫ）からの再結晶後に２９ｋｇの４を５３％の収率で生成した。
【0069】
３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩（５）
出発物質５は市販されているが、試料は典型的には望ましくない量の位置異性体不純物を含有する。ＨＣｌ塩５ａ（３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩）に対する例示的なプロセスを図５に示す。当業者は、医薬組成物を製造するためのスケールアップされたプロセスで使用するために許容可能に純粋な５の形態への他の合成経路を考案することができることが更に理解されよう。
出発物質５は市販されているが、試料は典型的には望ましくない量の位置異性体不純物を含有する。ＨＣｌ塩５ａ（３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩）に対する例示的なプロセスを図５に示す。当業者は、医薬組成物を製造するためのスケールアップされたプロセスで使用するために許容可能に純粋な５の形態への他の合成経路を考案することができることが更に理解されよう。
【0070】
第１の工程（求核置換、図５）では、市販の１，２－ジクロロ－３－ニトロベンゼン（５０）を、溶媒としてのジメチルアセトアミド／トルエン混合物中、好ましくは２モル当量の１８－クラウン－６配位子と共に、フッ素化試薬としてＫＦを使用して中間体フッ化物５１に変換して過剰のカリウムを除去するが、当業者に公知の代替のフッ素化剤及びキレート剤も使用することができる。この工程は、高濃度の遊離フッ化物アニオンのために効率的である。
【0071】
テレスコーププロセス（後続の還元工程の前に５１が分離されない）では、ラネーニッケルを触媒として利用する水素化は、５１中のニトロ基を５ａ中の対応するアミノ基に還元することができる。触媒の他の適切な選択肢をこの工程のために選択することができるという事実にもかかわらず、触媒としてのＰｔ／Ｃがラネーニッケルよりもはるかに化学選択性が低く、かなりのレベルの望ましくない水素化脱塩素副生成物をもたらしたことは注目に値する。
【0072】
対応する生成物３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩（５ａ）は、適切な溶媒中の酸によって触媒系から遊離させることができる。例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及びメタノール中塩酸で処理した後、生成物５ａは、１００ｋｇ規模で、図５に示す３つの工程（フッ素化、続いて還元及び塩形成）にわたって全体の収率３５％で生成された。
【0073】
４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドのビス－メシレート塩の合成
以下の実施例において具体的な合成スキームによって記載されるように、本開示は、化合物１及びそのビス－メシレート塩１ｂ、並びにそれらの中間体を合成する方法を含む。
以下の実施例において具体的な合成スキームによって記載されるように、本開示は、化合物１及びそのビス－メシレート塩１ｂ、並びにそれらの中間体を合成する方法を含む。
【0074】
ＳＮＡｒ反応
図６に示す塩酸塩６ａを生成するための１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン４及び３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩５ａのＳＮＡｒ反応を大規模に効率化するには、いくつかの最適化が必要であった。最適化は、図１において、先行技術の同等の工程の以下のいくつかの主要な欠点、並びに同様の相互変換の他の公開された記載（ｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｔａｎｔ Ｂ－Ｒａｆ Ｐａｔｈｗａｙ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ａｍｉｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００９），５２：６１８９－６１９２を参照）を改善した。厳しい還流条件は、図１の反応で使用される条件の間に揮発性塩酸の損失をもたらし、バッチ間で再現不可能となった。さらに、高温での４の加水分解によって、残留不純物である６－メチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン９が形成された。最後に、図１に示すプロセス工程の反応条件、具体的には溶媒としてのイソプロパノールの使用は、望ましくないＧＴＩイソプロピルクロリドの生成を促進した。塩化イソプロピルは典型的には反応期間の後期に形成されたため、生成物からそれを除去することは容易ではなく、そのため、反応の経過全体を通してその生成を最小限に抑えることが望ましい。更に０．５重量％生成物中の塩化イソプロピルの割合は、医薬品グレードのプロセスにとって望ましくない画分である。
図６に示す塩酸塩６ａを生成するための１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン４及び３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩５ａのＳＮＡｒ反応を大規模に効率化するには、いくつかの最適化が必要であった。最適化は、図１において、先行技術の同等の工程の以下のいくつかの主要な欠点、並びに同様の相互変換の他の公開された記載（ｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｔａｎｔ Ｂ－Ｒａｆ Ｐａｔｈｗａｙ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ａｍｉｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００９），５２：６１８９－６１９２を参照）を改善した。厳しい還流条件は、図１の反応で使用される条件の間に揮発性塩酸の損失をもたらし、バッチ間で再現不可能となった。さらに、高温での４の加水分解によって、残留不純物である６－メチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン９が形成された。最後に、図１に示すプロセス工程の反応条件、具体的には溶媒としてのイソプロパノールの使用は、望ましくないＧＴＩイソプロピルクロリドの生成を促進した。塩化イソプロピルは典型的には反応期間の後期に形成されたため、生成物からそれを除去することは容易ではなく、そのため、反応の経過全体を通してその生成を最小限に抑えることが望ましい。更に０．５重量％生成物中の塩化イソプロピルの割合は、医薬品グレードのプロセスにとって望ましくない画分である。
【0075】
遺伝毒性不純物イソプロピルクロリドを生成する可能性を回避するために、イソプロパノールの代替培地について溶媒をスクリーニングしたところ、変換効率を損なうことなくメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を利用できることが示された。しかしながら、同様の有利な効果のために更に他の溶媒を展開することができることは当業者には理解されよう。そのような他の溶媒には、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、Ｍｅ－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエン、ジメチルカーボネート、トリフルオロエタノール及びＤＭＳＯが含まれるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、ＭＥＫ、メチルイソプロピルケトン、ＭＩＢＫ、トリフルオロエタノール、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。最も好ましい溶媒には、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ及びトリフルオロエタノールが含まれる。
【0076】
アニリン出発物質５は、水性又はプロトン性溶媒中で試薬としてのＨＣｌと共に遊離塩基の代わりに、取り扱いが容易な無水固体である塩酸塩５ａとして展開することができる。
【0077】
（出発物質及び溶媒に対する）これらの２つの変化は、この工程の全体的な再現性を有意に高め、また、反応中に規定量の塩酸（１モル当量）が存在することを確実にすること、及びアニリン中の含水量を減少させることの両方によって、イソキノリノン不純物９の制御されない形成も回避した。さらに、出発物質５ａ中の塩酸の存在は、反応性に有利であることが実際に判明しており、この事実は、このＳＮＡｒ反応におけるその可能性の高い触媒活性に起因し得る。（例えば、Ｄｅ Ｒｏｓａ，Ｍ．；Ａｒｎｏｌｄ，Ｄ．；Ｈａｒｔｌｉｎｅ，Ｄ．，Ｆｏｕｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ３－Ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｅ ｗｉｔｈ １，３，５－Ｔｒｉａｚｉｎｅｓ：Ｉｎｖｅｒｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｄｅｍａｎｄ Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ ｖｓ．ＳＮＡｒ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｖｉａ Ｕｎｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｎｄ Ａｃｉｄ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２０１３），７８，８６１４－８６２３．を参照）
【0078】
さらに、反応効率を改善するためにいくつかの塩基をスクリーニングした：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＮＥｔ３，１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、ＮＢｕ３、Ｎ－メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ－メチルイミダゾール、及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）。これらの中でも、好ましい塩基としては、ＮＥｔ３及びＮＢｕ３が挙げられ、このうちＮＥｔ３が最も好ましい。塩基の典型的な化学量論は２．０当量未満であり、好ましい範囲は０．５～１．０当量、最も好ましいのは０．８～１．０当量である。（反応混合物中の濃酸が反応速度論に重要である。しかし、ＨＣｌは非常に揮発性であり、したがって反応の過程で失われる可能性がある。このような損失は、ＨＣｌを捕捉することができる有機塩基を使用することによって軽減することができるが、過剰量の塩基は反応をクエンチすることができるため、塩基は保存的な量で展開されなければならない。さらに、塩基の存在は、化合物６ａのウェットケーキの乾燥中の腐食問題を回避するのに役立つ。）
【0079】
反応の有効温度範囲は７０～１１０℃であり、溶媒としてのＭＩＢＫの場合、好ましい温度は１０５℃である。他の溶媒の場合、好ましい温度は、典型的には、それぞれの沸点より５～１０℃低い。
【0080】
６ａの精製プロセス中、生成物６ａを反応混合物から直接結晶化させると、最大１０％の残留アニリン塩酸塩５ａが最初に検出された。幸いにも、この不純物は、適用可能な場合、水を添加してＭＥＫ又はＭＩＢＫへの溶解度を高めることによって効率的にパージすることができる（図６には示されていない）。
【0081】
このようなプロセス改善により、本明細書の実施例１１ａに更に記載されるように、中間体６ａは、ＭＥＫが使用される５６ｋｇの規模で、収率８８％及びＨＰＬＣ純度９９．９ Ａ％（図６）で生成することができる。
【0082】
実際問題として、本明細書に記載の１ｂの合成の後続の工程に必要な化合物６は、溶液からより容易に結晶化するという事実のために、遊離塩基としてよりもそのＨＣｌ塩６ａとして単離及び精製が容易である。
【0083】
６のニトロ基還元
次の工程で使用される６ａの遊離塩基は、６ａから複数の方法で得ることができる。
次の工程で使用される６ａの遊離塩基は、６ａから複数の方法で得ることができる。
【0084】
例えば、図８に示すように、６ａから遊離塩基６を得ることは、その後の水素化を伴うワンポットプロセスで塩基としてＮＨ４ＯＨを使用して達成された。対応する工程は、６（図９を参照）の単離後の水素化を用いて、２工程プロセスで達成することもできる。前のプロセスにおける遊離塩基６の亜鉛媒介移動還元に関連する欠点（図１）に照らして、６ａから７への還元（図２中）は、有利には、超化学量論量の亜鉛の使用を回避するだけでなく、主にクロロメタンだけでなく、生成物中に残留未反応微量として存続し得る量のニトロソ、ジアゾ、又はアゾ－オキシド官能基を含有する化合物も遺伝毒性不純物を形成するリスクを低減するスケーラブルかつロバストな接触水素化である。亜鉛の使用はまた、還元生成物のデス－クロロ及びデス－フルオロ形態を含む望ましくない不純物をもたらす。
【0085】
６の還元において触媒と溶媒の様々な組み合わせを用いて実験して３を提供した（図７の一般化スキームに示される）後、白金系触媒は化学選択性及び反応性に関して優れた結果をもたらしたが、全ての試験したパラジウム系触媒は、かなりの量の水素化脱塩素（デス－クロロ）副生成物１０を生成し、場合によってはデス－フルオロ不純物を生成することが発見された（図示せず）。これらの副生成物のいずれか又は両方は、中間体３中に不純物として存続することができる。
【0086】
白金系触媒が遊離塩基６の代わりに対応する塩酸塩６ａを用いてどのように機能するかを具体的に試験するために、より低い触媒負荷での更なる研究により、最適な触媒として１％ Ｐｔ－２％Ｖ／Ｃ（湿潤負荷）が特定された。バナジウムドーピングは、Ｐｔ触媒水素化の安全性、選択性、及び性能を大幅に改善することが示されている。（例えば、Ｌｏｏｓ，Ｐ．；Ａｌｅｘ，Ｈ．；Ｈａｓｓｆｅｌｄ，Ｊ．；Ｌｏｖｉｓ，Ｋ．；Ｐｌａｔｚｅｋ，Ｊ．；Ｓｔｅｉｎｆｅｌｄｔ，Ｎ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｓ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ Ｎｉｔｒｏａｒｏｍａｔｉｃｓ ｔｏ Ｈａｌｏａｎｉｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｂａｔｃｈ ａｎｄ Ｆｌｏｗ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，（２０１５），２０，４５２－４６４；Ｄ．Ｆｏｒｍｅｔｔｉ，Ｆ．Ｆｅｒｒｅｔｔｉ，Ｆ．Ｋ．Ｓｃｈａｒｎａｇｌ，Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２０１９），１１９，２６１１－２６８０；及びＢａｕｍｅｉｓｔｅｒ，Ｐ．；Ｂｌａｓｅｒ，Ｈ．－Ｕ．；Ｓｔｕｄｅｒ，Ｍ．，Ｓｔｒｏｎｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏａｒｅｎｅｓ ｂｙ ｖａｎａｄｉｕｍ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ，Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．，（１９９７），４９，２１９－２２２．を参照）塩基の添加は、ｄｅｓ－Ｃｌ副生成物１０の形成をクエンチするのに有効であり、塩基を含まない場合、１０は１～２重量％程度で存在し得るのに対して、塩基を用いると、この量を０．１ Ａ％未満に減少させることができる。バナジウムでドープされた白金は、このニトロ還元工程のための好ましい有効な触媒として存在するが、当業者は、任意の適用可能な最適化の対象となる他の触媒系が同等の有効性を有し得ることを理解するであろう。
【0087】
したがって、一実施形態において、条件は、６のニトロ基還元を達成するための１工程プロトコルを容易にした。これは、０．１～５ｍｏｌ当量、好ましくは１．５～３当量、より好ましくは２．５当量のアンモニア水溶液等の塩基、並びに０．１～１００バール、好ましくは１～１０バール、最も好ましくは２．８～３．０バールの水素圧力での遊離塩基の水素化による、６ａの同時ｉｎ－ｓｉｔｕ遊離塩基化によって進行した。この工程では、０．２～５重量％、好ましくは０．４～１重量％、更により好ましくは０．５重量％の触媒負荷（乾燥触媒）を展開することができ（図８）。この工程に適した有機溶媒にはＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦが含まれ、反応温度は３０～８０℃、好ましくは５０℃の範囲である。この一段階遊離塩基化／水素化プロトコルは、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタンからの結晶化後に８８～９３％の単離収率で９９．５ Ａ％超の所望の生成物３を送達した。
【0088】
スケールアップされた条件に最適化された別の実施形態では、出発試料６ａ中の少量の残留アニリン塩酸塩出発物質５でさえ、７の水素化反応の停止及び再現不可能な収率をもたらすことが確立された。その結果、水酸化アンモニウムでの遊離塩基化とそれに続く接触水素化を含む２工程プロトコルは、遊離塩基化工程中に微量の出発物質５をパージしたことから、大規模生産のためにより信頼性が高く再現可能であることが分かった（図９）。本明細書の実施例１２に更に記載されるように、そのような二段階プロセスは、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタンからの結晶化後に９９．９ Ａ％超のＨＰＬＣ純度で２１ｋｇスケールで９４％の収率の最後から２番目の中間体７を与えた。２－ＭｅＴＨＦ溶媒は、遺伝毒性不純物である塩化メチルの形成を回避するので、更に有用である。
【0089】
アミドカップリング
製造経路の最後から２番目の合成工程（図２）は、イソキノリン中間体７とチエノピリミジン２とのアミドカップリングであり、１ｂの粗量を生成する。以前のスキーム（図１）は、７をピリミジン３とカップリングさせてクロロピリミジン中間体８を生成することを伴い、これはその後の加水分解に感受性であり、１ｂを生成するための更なる工程を必要とする。図１のアミドカップリングはまた、いくつかの不純物の形成をもたらした。出発物質として３（図２と同様に）の代わりにチエノピリミジン２を使用することによって、８の不安定性が対処され、１ｂが直接形成される。
製造経路の最後から２番目の合成工程（図２）は、イソキノリン中間体７とチエノピリミジン２とのアミドカップリングであり、１ｂの粗量を生成する。以前のスキーム（図１）は、７をピリミジン３とカップリングさせてクロロピリミジン中間体８を生成することを伴い、これはその後の加水分解に感受性であり、１ｂを生成するための更なる工程を必要とする。図１のアミドカップリングはまた、いくつかの不純物の形成をもたらした。出発物質として３（図２と同様に）の代わりにチエノピリミジン２を使用することによって、８の不安定性が対処され、１ｂが直接形成される。
【0090】
別の従来のプロセスは、２と７とのカップリングを利用して１のビスＨＣｌ塩を生成したが、少なくとも以下の欠点：アミンカップリングパートナー２の求核性が低いこと、及びビスＨＣｌ塩の溶解度が低いことを有していた。実行可能に精製することができる塩としてのビス－塩酸塩１ａの既知の欠点を考慮すると、生成物は代わりにそのビス－メシレート塩２ＭＳＡ（１ｂ）として単離される。異なる試薬（ＴＣＦＨ等）及び反応条件（溶媒としてＮ－メチルピロリジン等）を使用し、カップリング後にメタンスルホン酸を導入することによって、得られるプロセス工程は非常にロバストでスケーラブルであり、以前に開示されたものよりも少ない不純物を生成する。本明細書に更に記載されるように、この工程のための単離プロトコルも好ましく、それに基づいて後続の再結晶を行うことができる。
【0091】
アミドカップリングに対する反応条件の影響を理解するために、イソキノリン７及びチエノピリミジン２を前のプロセス（図１０Ａ）のアミドカップリング条件に供した。この反応により、それぞれＭｅＣＮ及びＴＨＦ中、８５及び９１％の収率で１のビスＨＣｌ塩が得られた。それにもかかわらず、溶媒にかかわらず、ＤＭＦ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬をｉｎ ｓｉｔｕで生成する触媒）との反応によって有意な量のアミジン副生成物１１が形成された。ＤＭＦ負荷量を低下させる試みは、７の反応性の顕著な低下をもたらす。この有害な副反応及びＰＯＣｌ３（その安全性、及び、クエンチが困難であるという事実、及び、Ｅｔ３Ｎによる複数回の基本的な洗浄が必要であるという事実等の実用上の困難さ）の欠点のために、他のアミドカップリング試薬を調査した。この特定のカップリング反応は、カップリング試薬に対して非常に敏感である。例えば、周知の１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）をメディエータとして使用すると、所望の生成物は得られなかったが、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を使用すると、収率が低く、望ましくないウォールケーキが形成された。全体として、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）が、このプロセス工程に最も最適なアミドカップリング試薬であることが分かった（表１）。（例えば、Ｂｅｕｔｎｅｒ，Ｇ．Ｌ．；Ｙｏｕｎｇ，Ｉ．Ｓ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｈｉｃｋｅｙ，Ｍ．Ｒ．；Ｐａｒｋ，Ｈ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｙｅ，Ｑ．，ＴＣＦＨ－ＮＭＩ：Ｄｉｒｅｃｔ Ａｃｃｅｓｓ ｔｏ Ｎ－Ａｃｙｌ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍｓ ｆｏｒ Ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ Ａｍｉｄｅ Ｂｏｎｄ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，（２０１８），２０，４２１８－４２２２．を参照）
【0092】
ＴＣＦＨを用いた予備実験は、前のプロセス（図１参照）で使用した溶媒ＭｅＣＮが濃厚なスラリーの形成をもたらし、１ａを単離するために必要なその後の濾過を著しく延長したことを示した。ＤＭＳＯほど反応性ではない強極性非プロトン性溶媒の予備溶媒スクリーニングにより、反応混合物の最適な反応性及び均一性の両方を達成するためのＮ－エチルピロリドン（ＮＥＰ）及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）の両方の優れた性能が明らかになった。しかし、ここでは、イソキノリン７を制限試薬として使用した場合（図１０Ｂ）、二量体不純物１２が最小のパージ成功で検出された（最大１．６ Ａ％）。代わりにチエノピリミジン２を制限試薬として用い、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）を塩基として用いた場合、不純物１１の形成は完全に抑制されたが、より低い転化率が観察された（表１、１行目）。異なる塩基の中で、ピリジンよりも求核性が低い２，６－ルチジンは、図１０Ｃに示すように、不純物形成及び良好な変換なしにＮＥＰ及びＮＭＰにおいて最適であることが証明された（表１、エントリ３及び４）。ＴＣＦＨと２，６－ルチジンとの組み合わせは両方とも最適であり、典型的には当業者によって選択されないであろう。
【0093】
ＮＥＰやＮＭＰ等の溶媒の使用も重要であり、この工程の化合物は、最も広く使用されている溶媒に難溶性であり、それによって利用可能な選択肢を制限する。いくつかの許容され得る溶媒には、ＮＭＰ、アセトニトリル、ＴＨＦ及びＭｅＴＨＦが含まれ、これらの好ましい溶媒はＮＭＰ及びＴＨＦである。
【0094】
粗製形態の結晶性１ｂ生成物を生成する目的で、ＨＴＥ溶解度スクリーニングにより、結晶化のための有効な溶媒系としてＮＭＰ／水の組み合わせが明らかになった。２５～８０℃の可変ＮＭＰ／水混合物中の１ｂのより詳細な溶解度研究は、ＮＭＰ中の一定体積の５ｖ％水を用いた冷却結晶化が、高い回収率及び良好な不純物パージを達成するのに理想的であることを明らかにした。反応の完了後、濾過工程を実施して、結晶化の前にルチジン塩等の不溶性残渣を除去した。
【0095】
これらの最適化された条件により、アミドカップリング／単離工程が大規模で首尾よく実証され、６．２ ｋｇの粗１ｂが収率７７％及びＨＰＬＣ純度９９．６ Ａ％で得られた。特に、アミドカップリング工程の残渣及び副生成物、例えば塩化物、ヘキサフルオロホスフェート及び１，１，３，３－テトラメチル尿素を効率的にパージした。
ａ条件：２（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３（１．２当量）、ＴＣＦＨ（１．３当量）、塩基（４．０当量。）、溶媒（１４．０ｍＬ／ｇ）、２０℃、１６～２０時間。
ｂＨＰＬＣ分析による出発物質３に対する１の面積パーセント。
ｃＨＰＬＣ分析による生成物１に対する１２又は２の面積パーセント。
【表1】
ｂＨＰＬＣ分析による出発物質３に対する１の面積パーセント。
ｃＨＰＬＣ分析による生成物１に対する１２又は２の面積パーセント。
【0096】
アミドカップリング工程の更なる最適化は、ビス－メシレート形成の前に、１（ＴＨＦ）で示される１のＴＨＦ溶媒和物を単離することを含んだ。ＴＨＦ溶媒和物は、遊離塩基の濾過性と比較してはるかに改善された濾過性を有する。このように進行する場合、図１０Ｄでは、水、ｉ－ＰｒＯＨ中の水、５％重量／重量ＮＨ４ＯＨ、２５％重量／重量ＮＨ４ＯＨ水溶液のいずれか１つで反応をクエンチすることができ、これらのうちの最後の２つが好ましい。純粋な１ｂは、溶媒和物をＭｓＯＨで洗浄する図１０Ｅに示すプロセスによって、１のＴＨＦ溶媒和物（付加物とも呼ばれる）から得ることができる。
【0097】
再結晶
図１０Ｃのプロセスから得られた１ｂの粗製形態で作業する場合、再結晶を開発する主な目的は、ＡＰＩを優れた純度、良好な回収率及びその所望の物理的特性に対する良好な制御で生成することであった。特に、前のアミドカップリング工程から不純物を除去するために図１の方法で必要とされた複数のスラリー精製を回避するために、結晶化工程を制御できることが有益であった。それにもかかわらず、１ｂの実行可能な再結晶プロトコルを得るには、いくつかの障害を克服する必要がある。
図１０Ｃのプロセスから得られた１ｂの粗製形態で作業する場合、再結晶を開発する主な目的は、ＡＰＩを優れた純度、良好な回収率及びその所望の物理的特性に対する良好な制御で生成することであった。特に、前のアミドカップリング工程から不純物を除去するために図１の方法で必要とされた複数のスラリー精製を回避するために、結晶化工程を制御できることが有益であった。それにもかかわらず、１ｂの実行可能な再結晶プロトコルを得るには、いくつかの障害を克服する必要がある。
【0098】
１のビス－メシレート塩は、多くの溶媒にほとんど不溶性であり、ゲル又はペーストを形成する傾向があるため、操作が困難である。しかしながら、材料、例えば前のアミドカップリング工程からの粗材料を連続オストワルド熟成サイクルに供することによって、材料の結晶シードを得ることができることが当業者には理解されよう。
【0099】
初期溶解度スクリーニングにより、ほとんどの有機溶媒中で１ｂの溶解度が非常に低いことが明らかになった。特に、ＤＭＳＯは、１ｂが実験的最適化のために十分な溶解度を有する唯一の実行可能な溶媒であることが証明された。これは、ＮＭＰ中の１ｂの以前に確立された溶解度にもかかわらずである。この溶媒は、その毒性及び最終医薬品中の約５００ｐｐｍの許容限界のために使用すべきではない。ＮＭＰの限界は、ＤＭＳＯに許容される５，０００ｐｐｍよりかなり低い。再結晶工程に依存する理由の１つは、最終生成物から過剰のＮＭＰを除去することである。
【0100】
さらに、過飽和及び自発的核形成を最小限に抑えるように再結晶を最適化することが重要であり、これらは両方とも高濃度の溶質で起こる制御されない結晶化の形態である。これらのプロセスは、制御が難しいだけでなく、非常に小さな粒子をもたらす傾向があり、それ自体がビス－ＨＣｌ塩１ａについて見出されるものと同様の濾過の課題を呈するため、望ましくない。このような考察は、貧溶媒駆動結晶化（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｄｒｉｖｅｎ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）の使用を示唆する。
【0101】
適切な貧溶媒の選択は、使用される他の溶媒との良好な混和性、（所望の形態を与えるための）固体形態の低い溶解度、及び不純物を効果的に除去する能力に少なくとも部分的に基づく。粗生成物中の無機不純物の最良の制御及びパージを確実にするために、水を貧溶媒として選択した。この目的のために、１０、７０、７５及び８０℃でのＤＭＳＯ／水混合物中の粗材料のより詳細な溶解度研究は、１ｂの溶解度の含水量に対する急峻な依存性を示し、温度は回収収率に対する影響がより小さい。
【0102】
粗１ｂの例示的な貧溶媒再結晶を以下のように試験した。粗材料を最初に７５℃でＤＭＳＯ（５．７８ｇ／ｇ ＡＰＩ）に完全に溶解するまで加熱した。これに続いて、水（２２重量％）を添加して系を準安定ゾーンにし、同じ温度でシーディングし、２時間エージングさせ、０．２Ｋ／分の速度で２０℃に冷却した。しかしながら、このプロトコルは、最大３５％の高い母液損失を伴う６１％の中程度の収率でモノメシレート形態の予想外の形成をもたらした。モノメシレートは、不利なことに、この溶媒系において高い溶解度を有し（結晶化しにくくなることを意味する）、他の研究から、結晶性が低いことが示されている。粗物質のビスメシレートへの完全又は部分的な変換を確実に回避するように製造することも困難であり、これは、その形成が制御困難であり、不安定であり、したがって医薬品グレードの製剤には適さない最終生成物であることを意味する。
【0103】
メタンスルホン酸の望ましくない損失を回避し、１ｂの所望の結晶形態を送達するために、２．０当量のメタンスルホン酸を遊離塩基に添加することを含む修正再結晶化アプローチを実施した。しかし、これでさえ簡単ではなかった。これに対応して、いくつかの効果的な改善が適用された：１）シードの添加前に制御されない自発的な二次核生成の傾向を最小限に抑えるために、シードの温度を８０℃に上げた；２）シーディング時の過飽和を減少させるため、初期含水量を２２から５重量％に下げ、３０分間のエージング後に、別の部分の水（４２重量％）を添加して、系を不飽和化した；３）終了温度を１０℃に下げて回収率を高めた。
【0104】
さらに、これらのパラメータがスケールアップ時にＡＰＩの粒径分布（ＰＳＤ）及び濾過性に影響を及ぼすと予想されたため、水の添加速度及び撹拌速度の両方を最適化した。５０ｇ規模でこれらのパラメータを調査するための例示的な装置、材料、及び条件は、以下を含む：ＰＴＦＥカバー及びオーバーヘッドピッチブレードインペラ（合金Ｃ２２、直径３８ｍｍ、下方）を備えた１０００ｍＬツーピースガラス反応器を使用して、ＯｐｔｉＭａｘ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）を、撹拌速度２００～６００ｒｐｍ及び４～３０ｍＬ／分の水添加速度で使用した。濾過速度は、中程度のガラス焼結漏斗（８．５ｃｍ）に対して１０℃で固体を濾過することによって決定した。結晶化プロセスは、シーディング後に長い針状結晶を最初にもたらし、これは経時的に磨滅する傾向があり、濾過時間の延長に寄与した。
【0105】
続いて、計算流体力学を適用して、より大きな反応器で同様の品質結果を提供する結晶化条件を特定するために、キログラム規模で製造するための等価メソミキシングをモデル化した。（例えば、Ｄｙｎｏｃｈｅｍは、Ｏｐｔｉｍａｘ実験と比較して、６時間を超える水添加時間及び８０ｒｐｍ未満の撹拌速度で、８ｋｇ規模での等価メソミキシングを計算した。）これらの最適化された反応条件を用いて、ＤＭＳＯを使用して５．３ｋｇ規模で再結晶工程を実施し、最終生成物１ｂを収率８８％及びＨＰＬＣ純度９９．８ Ａ％で送達した（図１１）。
【0106】
様々な溶媒への１ｂの低い溶解度によってもたらされる課題にもかかわらず、材料は、２－ＰｒＯＨ／水を含む他の溶媒から再結晶することができることが知られている。特に、イソプロピルアルコール、水、及びメタンスルホン酸の三元混合物は、１ｂのより大きな粒子の形成をもたらす相乗的条件を提供し、それにより、より迅速な濾過による改善された単離プロセスをもたらす。
【0107】
多形
ビス－メシレート塩は、ビスＨＣｌ塩よりも管理しやすい範囲の多形形態を有する。多くのラウンドの多形スクリーニングを実施した後、現在、３つの既知のメシレート多形のみが存在すると評価されており、そのうちのジメシレートの形態Ａは、容易に最も安定であり、明確で制御可能な粒径分布を提供する。異なる溶媒の使用から生じるモノ－メシレートの少なくとも２つの他の結晶形態が存在する。一方は乳酸エチル及び水から得られ、他方はベンジルアルコールから得られた。
ビス－メシレート塩は、ビスＨＣｌ塩よりも管理しやすい範囲の多形形態を有する。多くのラウンドの多形スクリーニングを実施した後、現在、３つの既知のメシレート多形のみが存在すると評価されており、そのうちのジメシレートの形態Ａは、容易に最も安定であり、明確で制御可能な粒径分布を提供する。異なる溶媒の使用から生じるモノ－メシレートの少なくとも２つの他の結晶形態が存在する。一方は乳酸エチル及び水から得られ、他方はベンジルアルコールから得られた。
【0108】
ビスメシレートは、主に（ＨＣｌと比較して）メチルスルホン酸の揮発性が低いために、対応するビスＨＣｌ塩よりもその化学量論を良好に制御する。さらに、ビス－メシレートは、ビスＨＣｌ塩よりも吸湿性が低く、その粒径分布（ＰＳＤ）に対するより良好な制御を有するため、微粒子化を必要としない。ビスメシレートが湿式粉砕を必要としないという事実、及びその粒子が良好な濾過性を有するという事実は、それを製造するプロセスに更なる利益をもたらす。
【0109】
対照的に、ビスＨＣｌ塩は、容易に相互変換し、したがって制御が困難な１５を超える多形体を有する。特に、２ＨＣｌ「形態Ａ」は可変水和物であり、所望の水位を維持するために平衡化が必要となる。この形態はまた、ジェットミル粉砕を必要とする。
【0110】
中間体化合物
本発明は、以下：
の中間体化合物を更に含む。
本発明は、以下：
【0111】
本明細書の他の箇所に記載されるように、本発明は、そのような化合物の合成方法を更に含む。
【実施例】
【0112】
様々な例は、１ｂの代表的な合成における工程を記載している。図２は、合成経路の概要を示す。様々な出発物質を調製するための他の工程は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【0113】
特に明記しない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で行った。市販の試薬及び溶媒は、特に明記しない限り、受け取ったまま使用した。以下の触媒を化合物６ａのニトロ基還元に使用した：Ｐｔ／Ｃ Ｅｖｏｎｉｋ Ｆ １０１５ ＲＥ、Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ Ｅｖｏｎｉｋ Ｆ １０８２ ＱＨＡ、Ｐｔ／Ｖ／Ｃ Ｅｖｏｎｉｋ ＣＦ １０８２ ＢＶ。
【0114】
分析ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ装置を用いて行った。
【0115】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）で記録し、残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３についてδ＝７．２６ｐｐｍ）に対して報告する。１ＨＮＭＲスペクトルのデータを以下のように報告する：化学シフト（δｐｐｍ）、多重度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び積分。
【0116】
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（１０１ＭＨｚ）で記録し、残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３についてδ７７．０ｐｐｍ）に対して報告する。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルのデータを、化学シフト（δｐｐｍ）に関して報告する。
【0117】
１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（３７６ ＭＨｚ）で記録し、化学シフト（δｐｐｍ）に関して報告する。
【0118】
正イオン化モードでＥＳＩ源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６５３０Ｃ ｑＴＯＦでＨＲＭＳデータを収集した。
【0119】
融点は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ－５４０装置又は示差走査熱量測定によって測定した。
【0120】
実施例１チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２２）
反応器に、２０（７６．４ｋｇ、４８６ｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ホルムアミジン２１（１１１ｋｇ、１０７０ｍｏｌ、２．２当量）、２－メトキシエタノール（６０８ｋｇ）を投入し、内容物を１０時間１１０～１２５℃に加熱した。反応の完了後（２０＝０．０３Ａ％（仕様０．５Ａ％以下））、混合物を２０～２５℃に冷却し、溶媒を真空中で９０℃以下のバッチ温度で３～７Ｖに還元した。１５～３０℃に冷却した後、水（２５２ ｋｇ）をゆっくり添加し、内容物を７時間撹拌した。内容物を遠心分離し、ウェットケーキを水（２０．０ｋｇ）で洗浄し、次いで、ケークを減圧下４５℃で２１時間乾燥させて、２２（６３．２ｋｇ，８５％）を灰白色の固体として得た。
反応器に、２０（７６．４ｋｇ、４８６ｍｏｌ、１．００当量）、酢酸ホルムアミジン２１（１１１ｋｇ、１０７０ｍｏｌ、２．２当量）、２－メトキシエタノール（６０８ｋｇ）を投入し、内容物を１０時間１１０～１２５℃に加熱した。反応の完了後（２０＝０．０３Ａ％（仕様０．５Ａ％以下））、混合物を２０～２５℃に冷却し、溶媒を真空中で９０℃以下のバッチ温度で３～７Ｖに還元した。１５～３０℃に冷却した後、水（２５２ ｋｇ）をゆっくり添加し、内容物を７時間撹拌した。内容物を遠心分離し、ウェットケーキを水（２０．０ｋｇ）で洗浄し、次いで、ケークを減圧下４５℃で２１時間乾燥させて、２２（６３．２ｋｇ，８５％）を灰白色の固体として得た。
【0121】
ＨＰＬＣ：＞９９．９ Ａ％；１００重量％アッセイ％。Ｍ．ｐ．：２２０～２２２℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．２，１５７．９，１４７．０，１３５．４，１２５．７，１２３．５．Ｃ６Ｈ５Ｎ２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １５３．０１１７、実測値１５３．０１１７。
【0122】
実施例２：７－ブロモチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２３）
第１の反応器（Ｒ１）に、２２（６３．１ｋｇ、４１５ｍｏｌ、１．００当量、１００重量％）、無水酢酸ナトリウム（６８．０ｋｇ、８３０ｍｏｌ、２．００当量）、酢酸（５９２ｋｇ）を添加し、内容物を５５～６５℃に加熱した。第２の反応器（Ｒ２）に、臭素（２６７ｋｇ、１６６０ｍｏｌ、４．００当量）及び酢酸（６３．１ｋｇ）を添加した。Ｒ２中の混合物をＲ１にゆっくり添加し、内容物を５５～６５℃で１２時間加熱した。反応が完了した後（２２＝１．９Ａ％、ＨＰＬＣ）、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（７８２ｋｇ、２０．０重量％）の水溶液を投入し、混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。次いで、水（１２６ｋｇ）をＲ１に少しずつ添加し、内容物を２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキを水（３×１６．０ｋｇ）で３回すすいだ。次いで、ウェットケーキを水（６６２ｋｇ、１０．５Ｘ）を用いてＲ１中で２０～３０℃で３時間スラリー化し、遠心分離し、水（１６．０ｋｇ，２２．０ｋｇ，１４．０ｋｇ，２４．０ｋｇ，９６．０ｋｇ）、続いてメタノール（２４．０ｋｇ）で５回洗浄した。次いで、Ｒ１を水（９４．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をウェットケーキに移した。遠心分離後、ウェットケーキを水（１８．０ｋｇ）及びメタノール（２２．０ｋｇ）で順次すすいだ。真空下、４５℃で２１時間乾燥させると、生成物２３（８０．７ｋｇ、７５％）が灰白色固体として得られた。
第１の反応器（Ｒ１）に、２２（６３．１ｋｇ、４１５ｍｏｌ、１．００当量、１００重量％）、無水酢酸ナトリウム（６８．０ｋｇ、８３０ｍｏｌ、２．００当量）、酢酸（５９２ｋｇ）を添加し、内容物を５５～６５℃に加熱した。第２の反応器（Ｒ２）に、臭素（２６７ｋｇ、１６６０ｍｏｌ、４．００当量）及び酢酸（６３．１ｋｇ）を添加した。Ｒ２中の混合物をＲ１にゆっくり添加し、内容物を５５～６５℃で１２時間加熱した。反応が完了した後（２２＝１．９Ａ％、ＨＰＬＣ）、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム（７８２ｋｇ、２０．０重量％）の水溶液を投入し、混合物を２０～３０℃で３時間撹拌した。次いで、水（１２６ｋｇ）をＲ１に少しずつ添加し、内容物を２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキを水（３×１６．０ｋｇ）で３回すすいだ。次いで、ウェットケーキを水（６６２ｋｇ、１０．５Ｘ）を用いてＲ１中で２０～３０℃で３時間スラリー化し、遠心分離し、水（１６．０ｋｇ，２２．０ｋｇ，１４．０ｋｇ，２４．０ｋｇ，９６．０ｋｇ）、続いてメタノール（２４．０ｋｇ）で５回洗浄した。次いで、Ｒ１を水（９４．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をウェットケーキに移した。遠心分離後、ウェットケーキを水（１８．０ｋｇ）及びメタノール（２２．０ｋｇ）で順次すすいだ。真空下、４５℃で２１時間乾燥させると、生成物２３（８０．７ｋｇ、７５％）が灰白色固体として得られた。
【0123】
ＨＰＬＣ：９７．０ Ａ％；８８．３重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：３３６～３３８℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５７．３，１５４．７，１４８．１，１３２．５，１２３．２，１０９．１．Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２３０．９２２２、実測値は２３０．９２２５。
【0124】
実施例３：７－ブロモ－４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（２４）
反応器に、２３（７４．６ｋｇ、３１１ｍｏｌ、１．００当量、９６．４重量％）、トルエン（６３８ｋｇ）、続いて酢酸中臭化水素酸（１０．８ｋｇ、４４．１ｍｏｌ、０．１４当量、３３．０重量％）を投入した。トルエンの別の部分（６．００ｋｇ）を投入し、内容物を３０分間撹拌した。次いで、ＰＯＣｌ３（１０２ｋｇ、６６５ｍｏｌ、２．１４当量。）、トルエン（１０．０ｋｇ）及びＥｔ３Ｎ（４２．０ｋｇ、４１５ｍｏｌ、１．３３当量）を添加した。内容物を８０～９５℃で３～６時間加熱した。反応の完了後（２３＝０．１０Ａ％ＨＰＬＣ）、反応温度を２０～４０℃に調整し、溶液を４０℃以下のバッチ温度で２～３Ｖ（１４８～２２２Ｌ）に濃縮した。トルエン（３２４ｋｇ）を投入し、２～３Ｖ、続いてＣＨ３ＣＮ（３０２ｋｇ）に濃縮し、４０℃以下のバッチ温度で２～３Ｖに濃縮した。残留トルエンが２重量％未満になるまで、この工程をＣＨ３ＣＮ（２７３ｋｇ）で繰り返した。水（１４８０ｋｇ）を０～１０℃でゆっくり添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１１１ｋｇ）を添加してｐＨ＝７～８にした。次いで、内容物を１５～２５℃で３０分間撹拌し、遠心分離し、ウェットケーキを水（２×３２．０ｋｇ、次いで３０．０ｋｇ）ですすいだ。真空中４５℃で２１時間乾燥させると、生成物２４（７６．１ｋｇ、９６％）が灰白色固体として得られた。ＨＰＬＣ：９９．５ Ａ％；９８．０重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１７９～１８１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．５，１５５．５，１５４．７，１３６．８，１２９．８，１０９．３．Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４８．８８８３、実測値２４８．８８７４。
反応器に、２３（７４．６ｋｇ、３１１ｍｏｌ、１．００当量、９６．４重量％）、トルエン（６３８ｋｇ）、続いて酢酸中臭化水素酸（１０．８ｋｇ、４４．１ｍｏｌ、０．１４当量、３３．０重量％）を投入した。トルエンの別の部分（６．００ｋｇ）を投入し、内容物を３０分間撹拌した。次いで、ＰＯＣｌ３（１０２ｋｇ、６６５ｍｏｌ、２．１４当量。）、トルエン（１０．０ｋｇ）及びＥｔ３Ｎ（４２．０ｋｇ、４１５ｍｏｌ、１．３３当量）を添加した。内容物を８０～９５℃で３～６時間加熱した。反応の完了後（２３＝０．１０Ａ％ＨＰＬＣ）、反応温度を２０～４０℃に調整し、溶液を４０℃以下のバッチ温度で２～３Ｖ（１４８～２２２Ｌ）に濃縮した。トルエン（３２４ｋｇ）を投入し、２～３Ｖ、続いてＣＨ３ＣＮ（３０２ｋｇ）に濃縮し、４０℃以下のバッチ温度で２～３Ｖに濃縮した。残留トルエンが２重量％未満になるまで、この工程をＣＨ３ＣＮ（２７３ｋｇ）で繰り返した。水（１４８０ｋｇ）を０～１０℃でゆっくり添加し、続いて重炭酸ナトリウム（１１１ｋｇ）を添加してｐＨ＝７～８にした。次いで、内容物を１５～２５℃で３０分間撹拌し、遠心分離し、ウェットケーキを水（２×３２．０ｋｇ、次いで３０．０ｋｇ）ですすいだ。真空中４５℃で２１時間乾燥させると、生成物２４（７６．１ｋｇ、９６％）が灰白色固体として得られた。ＨＰＬＣ：９９．５ Ａ％；９８．０重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１７９～１８１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５８．５，１５５．５，１５４．７，１３６．８，１２９．８，１０９．３．Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４８．８８８３、実測値２４８．８８７４。
【0125】
実施例４：７－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５）
反応器に、２４（８５．１ｋｇ、３３６ｍｏｌ、１．００当量、９８．３重量％）、イソプロパノール（６１１ｋｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（９９．５ｋｇ、１３６０ｍｏｌ、４．０４当量）、続いてイソプロパノール（４８．０ｋｇ）を添加した。内容物を減圧下（１～４ｂａｒ）で９５～１０５℃に２０時間加熱した。反応の完了後（２４＝ｎ．ｄ．）、温度を２０～３０℃に調整し、イソプロパノール（１６０ｋｇ）を添加し、混合物を４ｂａｒ未満で２時間９５～１０５℃に加熱した。別のイソプロパノール（２３８ｋｇ）を投入し、５０℃以下のバッチ温度で内容物を２～３Ｖ（１７０～２５５Ｌ）に減少させた。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、水の２つの部分（２２４ｋｇ、６４５ｋｇ）を投入した。遠心分離後、ウェットケーキを水（１１５ｋｇ、１１２ｋｇ、１２５ｋｇ）で３回洗浄し、減圧下４０～５０℃で２４時間乾燥させた。０．２重量％の含水量に達するまで、乾燥プロセスを一度繰り返した。生成物２５（９２．３ｋｇ、９６％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．０ Ａ％；１００重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１９９～２００℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５７．２，１５５．６，１５５．０，１３０．０，１１５．３，１０８．９，５２．９，２９．１．Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８６．０００８、実測値２８５．９９９５。
反応器に、２４（８５．１ｋｇ、３３６ｍｏｌ、１．００当量、９８．３重量％）、イソプロパノール（６１１ｋｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（９９．５ｋｇ、１３６０ｍｏｌ、４．０４当量）、続いてイソプロパノール（４８．０ｋｇ）を添加した。内容物を減圧下（１～４ｂａｒ）で９５～１０５℃に２０時間加熱した。反応の完了後（２４＝ｎ．ｄ．）、温度を２０～３０℃に調整し、イソプロパノール（１６０ｋｇ）を添加し、混合物を４ｂａｒ未満で２時間９５～１０５℃に加熱した。別のイソプロパノール（２３８ｋｇ）を投入し、５０℃以下のバッチ温度で内容物を２～３Ｖ（１７０～２５５Ｌ）に減少させた。次いで、混合物を２０～３０℃に冷却し、水の２つの部分（２２４ｋｇ、６４５ｋｇ）を投入した。遠心分離後、ウェットケーキを水（１１５ｋｇ、１１２ｋｇ、１２５ｋｇ）で３回洗浄し、減圧下４０～５０℃で２４時間乾燥させた。０．２重量％の含水量に達するまで、乾燥プロセスを一度繰り返した。生成物２５（９２．３ｋｇ、９６％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．０ Ａ％；１００重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１９９～２００℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５７．２，１５５．６，１５５．０，１３０．０，１１５．３，１０８．９，５２．９，２９．１．Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２８６．０００８、実測値２８５．９９９５。
【0126】
実施例５：メチル４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（２６）
第１の反応器Ｒ１に２５（１１０ｋｇ、３８６ｍｏｌ、１．００当量、１００重量％）及びメタノール（１６５９ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃で１２時間フィルタにかけた。フィルタをメタノール（８０．０ｋｇ）で洗浄し、洗液をＲ１に添加した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２９ｋｇ、５．７９ｍｏｌ、１．５０ｍｏｌ％）、（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（５．３５ｋｇ、９．６５ｍｏｌ、２．２５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（１３３ｋｇ）、及びメタノール（１４．０ｋｇ）を添加した。内容物をＣＯ雰囲気（８～１３ｂａｒ）下、８０～９０℃で反応が完了するまで２６時間反応させた（２５＝ｎ．ｄ．）。混合物を、Ｒ１のＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｋｇ）リンス液と共に第２の反応器Ｒ２に移した。独立したランの反応混合物２５（１１．０ｋｇ、３２．１ｍｏｌ、８３．６重量％）をＲ１の内容物と合わせ、５０℃以下で減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５５３６ｋｇ）を２０～３０℃で添加し、Ｒ２の内容物を２時間撹拌した。イミダゾール水溶液（４８５ｋｇ、１０．０重量％）を添加し、混合物を１０～３０℃で３時間撹拌し、相を分離した。合わせた有機相を、Ｒ２のＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｋｇ）のリンス液が入った反応器Ｒ３に移し、３５℃以下で減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ（１５０ｋｇ）を添加した。混合物を３５℃以下の減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２の含有量が１．０重量％に減少するまでＭｅＣＮ（１２５ｋｇ、１１３ｋｇ）を用いて手順を２回繰り返した。次いで、Ｒ３にＭｅＣＮ（２２３ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキをＭｅＣＮ（７５．０ｋｇ、７０．０ｋｇ）で２回すすいだ。次いで、ウェットケーキをＲ ３に戻し、ＭｅＣＮ（２９７ｋｇ）を添加し、内容物を２０～３０℃で２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキをＭｅＣＮ（１０３ｋｇ）ですすいだ。４０～５０℃で１５～２０時間乾燥させると、２６（９７．２ｋｇ、８３％）が灰白色固体として得られた。ＨＰＬＣ：１００ Ａ％；９４．９重量％アッセイ。Ｐｄ＝２１ｐｐｍ（仕様：＜５０ｐｐｍ）。Ｍ．ｐ．：２４２－２４４℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６２．３，１５７．３，１５６．４，１５５．０，１４１．７，１２７．４，１１７．０，５２．８，５２．２，２９．１．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２６６．０９５８、実測値２６６．０９４２。
第１の反応器Ｒ１に２５（１１０ｋｇ、３８６ｍｏｌ、１．００当量、１００重量％）及びメタノール（１６５９ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃で１２時間フィルタにかけた。フィルタをメタノール（８０．０ｋｇ）で洗浄し、洗液をＲ１に添加した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２９ｋｇ、５．７９ｍｏｌ、１．５０ｍｏｌ％）、（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ（５．３５ｋｇ、９．６５ｍｏｌ、２．２５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（１３３ｋｇ）、及びメタノール（１４．０ｋｇ）を添加した。内容物をＣＯ雰囲気（８～１３ｂａｒ）下、８０～９０℃で反応が完了するまで２６時間反応させた（２５＝ｎ．ｄ．）。混合物を、Ｒ１のＣＨ２Ｃｌ２（１９８ｋｇ）リンス液と共に第２の反応器Ｒ２に移した。独立したランの反応混合物２５（１１．０ｋｇ、３２．１ｍｏｌ、８３．６重量％）をＲ１の内容物と合わせ、５０℃以下で減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５５３６ｋｇ）を２０～３０℃で添加し、Ｒ２の内容物を２時間撹拌した。イミダゾール水溶液（４８５ｋｇ、１０．０重量％）を添加し、混合物を１０～３０℃で３時間撹拌し、相を分離した。合わせた有機相を、Ｒ２のＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｋｇ）のリンス液が入った反応器Ｒ３に移し、３５℃以下で減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ（１５０ｋｇ）を添加した。混合物を３５℃以下の減圧下で２～３Ｖ（２２０～３３０Ｌ）に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２の含有量が１．０重量％に減少するまでＭｅＣＮ（１２５ｋｇ、１１３ｋｇ）を用いて手順を２回繰り返した。次いで、Ｒ３にＭｅＣＮ（２２３ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキをＭｅＣＮ（７５．０ｋｇ、７０．０ｋｇ）で２回すすいだ。次いで、ウェットケーキをＲ ３に戻し、ＭｅＣＮ（２９７ｋｇ）を添加し、内容物を２０～３０℃で２時間撹拌した。遠心分離後、ウェットケーキをＭｅＣＮ（１０３ｋｇ）ですすいだ。４０～５０℃で１５～２０時間乾燥させると、２６（９７．２ｋｇ、８３％）が灰白色固体として得られた。ＨＰＬＣ：１００ Ａ％；９４．９重量％アッセイ。Ｐｄ＝２１ｐｐｍ（仕様：＜５０ｐｐｍ）。Ｍ．ｐ．：２４２－２４４℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６２．３，１５７．３，１５６．４，１５５．０，１４１．７，１２７．４，１１７．０，５２．８，５２．２，２９．１．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２６６．０９５８、実測値２６６．０９４２。
【0127】
実施例６：４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（２）
第１の反応器Ｒ１に、２６（４７．８ｋｇ、１７１ｍｏｌ、１．００当量、９４．９重量％）、氷酢酸（２５０ｋｇ）、濃硫酸（３４．４ｋｇ、３５１ｍｏｌ、２．０５当量）、及び氷酢酸（１３．０ｋｇ）を連続的に投入した。反応が完了するまで（２６＝１．２Ａ％ＨＰＬＣ）、内容物を７５℃で４０時間反応させた。次いで、混合物を４０℃以下で減圧下で２～３Ｖ（９５～１４３Ｌ）に濃縮し、エタノール（１５０ｋｇ）を添加し、内容物を４０℃以下（酢酸０．１重量％未満）で減圧下にて再び２～３Ｖ（９５～１４３Ｌ）に濃縮した。次いで、反応器に水（９４８ｋｇ）を投入、続いてｐＨ＝１３（ｐＨ＝１２～１４）に達するまで３０℃以下でＫＯＨ（６９４ｋｇ、１０．０重量％）の水溶液を投入した。内容物を第２の反応器Ｒ２に移し、Ｒ１の水（３０．０ｋｇ）リンス液と合わせた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、１５～３５℃に冷却した。氷酢酸（３０．４ｋｇ）をｐＨ＝５．５（ｐＨ＝４．５～５．５）に達するまでＲ２に投入し、次いで、内容物を１５～３５℃で１～２時間撹拌した。反応（２＝９５．４Ａ％ＨＰＬＣ）及び遠心分離の完了後、ウェットケーキを水（１４０ｋｇ）ですすぎ、Ｒ２に戻した。次いで、アセトン（３６４ｋｇ）をＲ２に投入し、混合物を２５～６０℃で６時間加熱した。遠心分離後、ウェットケーキを水（９０．０ｋｇ）ですすぎ、次いで、減圧下２５℃で３時間乾燥させた。５０～５５℃で１２６時間乾燥させた後（ＫＦ＝１．２％）、生成物２（３２．０ｋｇ，９６％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．７ Ａ％；１００重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：２７９～２８１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６２．２，１５９．２，１５６．３，１５５．２，１４２．７，１２６．８，１１５．０．Ｃ７Ｈ６Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １９６．０１７５、実測値１９６．０１６３。
第１の反応器Ｒ１に、２６（４７．８ｋｇ、１７１ｍｏｌ、１．００当量、９４．９重量％）、氷酢酸（２５０ｋｇ）、濃硫酸（３４．４ｋｇ、３５１ｍｏｌ、２．０５当量）、及び氷酢酸（１３．０ｋｇ）を連続的に投入した。反応が完了するまで（２６＝１．２Ａ％ＨＰＬＣ）、内容物を７５℃で４０時間反応させた。次いで、混合物を４０℃以下で減圧下で２～３Ｖ（９５～１４３Ｌ）に濃縮し、エタノール（１５０ｋｇ）を添加し、内容物を４０℃以下（酢酸０．１重量％未満）で減圧下にて再び２～３Ｖ（９５～１４３Ｌ）に濃縮した。次いで、反応器に水（９４８ｋｇ）を投入、続いてｐＨ＝１３（ｐＨ＝１２～１４）に達するまで３０℃以下でＫＯＨ（６９４ｋｇ、１０．０重量％）の水溶液を投入した。内容物を第２の反応器Ｒ２に移し、Ｒ１の水（３０．０ｋｇ）リンス液と合わせた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、１５～３５℃に冷却した。氷酢酸（３０．４ｋｇ）をｐＨ＝５．５（ｐＨ＝４．５～５．５）に達するまでＲ２に投入し、次いで、内容物を１５～３５℃で１～２時間撹拌した。反応（２＝９５．４Ａ％ＨＰＬＣ）及び遠心分離の完了後、ウェットケーキを水（１４０ｋｇ）ですすぎ、Ｒ２に戻した。次いで、アセトン（３６４ｋｇ）をＲ２に投入し、混合物を２５～６０℃で６時間加熱した。遠心分離後、ウェットケーキを水（９０．０ｋｇ）ですすぎ、次いで、減圧下２５℃で３時間乾燥させた。５０～５５℃で１２６時間乾燥させた後（ＫＦ＝１．２％）、生成物２（３２．０ｋｇ，９６％）を灰白色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．７ Ａ％；１００重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：２７９～２８１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １６２．２，１５９．２，１５６．３，１５５．２，１４２．７，１２６．８，１１５．０．Ｃ７Ｈ６Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １９６．０１７５、実測値１９６．０１６３。
【0128】
実施例７：６－メチル－５－ニトロイソキノリン（４２）
反応器Ｒ１に、５－ニトロイソキノリン（４０）（８０．１ｋｇ、４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４３８ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。次いで、エチル２－クロロアセテート（４１）（８５．０ｋｇ、６９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（４０．０ｋｇ）をＲ１に添加し、２０～３０℃で２時間撹拌した。Ｒ１中の溶液をドラムに移した。Ｒ１にＴＨＦ（４３２ｋｇ）及びＫＯｔ－Ｂｕ（１５５ｋｇ、１３８２ｍｏｌ、３．００当量）を投入し、内容物を－１５～０℃に冷却した。次いで、出発物質のＴＨＦ溶液を－１５～０℃でＲ１にゆっくり添加し、ドラムをＴＨＦ（３６．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をＲ１の内容物と合わせ、次いで、－１５～０℃で１０．５時間撹拌した。水（８１０ｋｇ）を－１５～０℃でＲ１に投入し、内容物を０℃で２時間撹拌し、続いて濃ＨＣｌ（２５４ｋｇ、３６．０重量％）を、ｐＨ＝１になるまで３０℃未満でＲ１に添加した。Ｒ１の内容物を８５～９５℃に加熱し、周囲圧力で１２５０Ｌ（１３～１５×）に濃縮し、８５～９５℃で２４時間撹拌した。水（１１３２ｋｇ）をＲ１に２０～３０℃で添加し、続いて、ｐＨ＝４～５になるまでＮａＯＨ水溶液（２５０ｋｇ、３０．０重量％）を添加した。濾過後、ウェットケーキ及びアセトン（１，２５３ｋｇ）をＲ１に戻し、内容物を２０～３０℃で２時間撹拌した。珪藻土（２０．０ｋｇ）でフィルタにかけ、アセトン（４００ｋｇ）で洗浄した後、濾液をＲ１に戻し、ＣＵＮＯフィルタで１６時間サイクルした。Ｒ１中の溶液を５０℃未満で減圧下で４５０Ｌに濃縮し、水（８１０ｋｇ）を４０～５０℃でＲ１にゆっくり添加した。次いで、Ｒ１を３時間にわたって２０～３０℃に冷却し、４時間撹拌した。濾過及び水ですすいだ後（５２１ｋｇ）、湿った４２（８０．０ｋｇ、７４％）を褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．２ Ａ％；７９．５重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１３４～１３６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．２，１４６．２，１４５．６，１３３．４，１３０．４，１２９．９，１２７．９，１２７．２，１１４．２，１８．６．Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １８９．０６５９、実測値１８９．０６５４。
反応器Ｒ１に、５－ニトロイソキノリン（４０）（８０．１ｋｇ、４６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（４３８ｋｇ）を投入し、混合物を２０～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。次いで、エチル２－クロロアセテート（４１）（８５．０ｋｇ、６９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＴＨＦ（４０．０ｋｇ）をＲ１に添加し、２０～３０℃で２時間撹拌した。Ｒ１中の溶液をドラムに移した。Ｒ１にＴＨＦ（４３２ｋｇ）及びＫＯｔ－Ｂｕ（１５５ｋｇ、１３８２ｍｏｌ、３．００当量）を投入し、内容物を－１５～０℃に冷却した。次いで、出発物質のＴＨＦ溶液を－１５～０℃でＲ１にゆっくり添加し、ドラムをＴＨＦ（３６．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をＲ１の内容物と合わせ、次いで、－１５～０℃で１０．５時間撹拌した。水（８１０ｋｇ）を－１５～０℃でＲ１に投入し、内容物を０℃で２時間撹拌し、続いて濃ＨＣｌ（２５４ｋｇ、３６．０重量％）を、ｐＨ＝１になるまで３０℃未満でＲ１に添加した。Ｒ１の内容物を８５～９５℃に加熱し、周囲圧力で１２５０Ｌ（１３～１５×）に濃縮し、８５～９５℃で２４時間撹拌した。水（１１３２ｋｇ）をＲ１に２０～３０℃で添加し、続いて、ｐＨ＝４～５になるまでＮａＯＨ水溶液（２５０ｋｇ、３０．０重量％）を添加した。濾過後、ウェットケーキ及びアセトン（１，２５３ｋｇ）をＲ１に戻し、内容物を２０～３０℃で２時間撹拌した。珪藻土（２０．０ｋｇ）でフィルタにかけ、アセトン（４００ｋｇ）で洗浄した後、濾液をＲ１に戻し、ＣＵＮＯフィルタで１６時間サイクルした。Ｒ１中の溶液を５０℃未満で減圧下で４５０Ｌに濃縮し、水（８１０ｋｇ）を４０～５０℃でＲ１にゆっくり添加した。次いで、Ｒ１を３時間にわたって２０～３０℃に冷却し、４時間撹拌した。濾過及び水ですすいだ後（５２１ｋｇ）、湿った４２（８０．０ｋｇ、７４％）を褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：９９．２ Ａ％；７９．５重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１３４～１３６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．２，１４６．２，１４５．６，１３３．４，１３０．４，１２９．９，１２７．９，１２７．２，１１４．２，１８．６．Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １８９．０６５９、実測値１８９．０６５４。
【0129】
実施例８：６－メチル－５－ニトロイソキノリン－Ｎ－オキシド（４３）
ＯＸＯＮＥ（登録商標）（３９０ｋｇ、６３４ｍｏｌ、０．７６当。）及び水（１９００ｋｇ）をＲ１に投入し、内容物を完全に溶解するまで１５℃～２５℃で撹拌し、次いで、ドラムに移した。水（７８６ｋｇ）をＲ１に投入し、０～２０℃に冷却し、続いて０～２０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１７４ｋｇ、１７７６ｍｏｌ、２．１０当量）をゆっくり添加した。次いで、Ｒ１の内容物を０～２０℃で１時間撹拌し、その後、ドラムに移した。化合物４２（１５８ｋｇ（正味量）、８４０ｍｏｌ、１．００当量）及び水（９６２ｋｇ）をＲ１に添加し、５０～６０℃に加熱し、次いで、オキソン／水溶液を５０～６０℃でＲ１にゆっくり投入した。内容物を５０～６０℃で１５時間撹拌し、温度を７０～８０℃に調整し、続いて７０～８０℃でＨ２ＳＯ４水溶液を添加した。７０～８０℃で１時間撹拌した後、混合物を４時間にわたって１５～２５℃に冷却し、次いで、２時間撹拌した。濾過及び水ですすいだ後（６５０ｋｇ）、湿った生成物４３を黄色固体として単離した（１９３ｋｇ、７６％）。ＨＰＬＣ：９６．０ Ａ％；６７．３重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１９４～１９６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４６．２，１３９．９，１３５．７，１３２．９，１３１．５，１２９．２，１２８．４，１１９．５，１１８．８，１８．１．Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２０５．０６０８、実測値２０５．０６０３。
ＯＸＯＮＥ（登録商標）（３９０ｋｇ、６３４ｍｏｌ、０．７６当。）及び水（１９００ｋｇ）をＲ１に投入し、内容物を完全に溶解するまで１５℃～２５℃で撹拌し、次いで、ドラムに移した。水（７８６ｋｇ）をＲ１に投入し、０～２０℃に冷却し、続いて０～２０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１７４ｋｇ、１７７６ｍｏｌ、２．１０当量）をゆっくり添加した。次いで、Ｒ１の内容物を０～２０℃で１時間撹拌し、その後、ドラムに移した。化合物４２（１５８ｋｇ（正味量）、８４０ｍｏｌ、１．００当量）及び水（９６２ｋｇ）をＲ１に添加し、５０～６０℃に加熱し、次いで、オキソン／水溶液を５０～６０℃でＲ１にゆっくり投入した。内容物を５０～６０℃で１５時間撹拌し、温度を７０～８０℃に調整し、続いて７０～８０℃でＨ２ＳＯ４水溶液を添加した。７０～８０℃で１時間撹拌した後、混合物を４時間にわたって１５～２５℃に冷却し、次いで、２時間撹拌した。濾過及び水ですすいだ後（６５０ｋｇ）、湿った生成物４３を黄色固体として単離した（１９３ｋｇ、７６％）。ＨＰＬＣ：９６．０ Ａ％；６７．３重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１９４～１９６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４６．２，１３９．９，１３５．７，１３２．９，１３１．５，１２９．２，１２８．４，１１９．５，１１８．８，１８．１．Ｃ１０Ｈ９Ｎ２Ｏ３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２０５．０６０８、実測値２０５．０６０３。
【0130】
実施例９：１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン（４）
化合物４３（５０．３ｋｇ（正味量）、２４７ｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３ＣＮ（７８５ｋｇ）を反応器Ｒ１に投入し、内容物を減圧下、４５℃未満で１５０Ｌ（２～３倍）濃縮した。このプロセスを、ＫＦ＝０．２０％になるまでＣＨ３ＣＮ（７９１ｋｇ）を用いて１回繰り返した。次いで、ＣＨ３ＣＮをＣＨ２Ｃｌ２（２，４７２ｋｇ）と交換し、次いで、混合物を約１，０００Ｌ（約２０Ｖ）に濃縮した。ＬｉＣｌ（１０．０ｋｇ、２３６ｍｏｌ、０．９６当量）及びＤＭＦ（２．００ｋｇ、２７．３ｍｏｌ、１１．１ｍｏｌ％）をＲ１に投入し、続いてＰＯＣｌ３（７６．６ｋｇ、５００ｍｏｌ、２．０２当量）を３５～４５℃で投入し、反応が完了するまで（４３＝０．２Ａ％ＨＰＬＣ）、Ｒ１の混合物を３５～４５℃で１７時間撹拌した。次いで、水（４９６ｋｇ）を３０℃未満でＲ１に添加し、混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。分離後、有機相をＲ１に戻し、水（５００ｋｇ）及びＮａＨＣＯ３（３０．０ｋｇ）をｐＨ＝７～８になるまで３０℃未満でＲ１に添加した。混合物を２０～３０℃で１時間撹拌し、相を分離した。有機相を反応器Ｒ２に添加し、ＣＵＮＯフィルタ上で１６時間サイクルし、２００Ｌ（３～５Ｖ）まで減圧下、４５℃未満で濃縮し、続いてＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦ（１２００ｋｇ）と交換した。ＴＨＦの別の部分（５８０ｋｇ）をＲ２に投入し、内容物を４０～５０℃で３時間加熱し、水（５０４ｋｇ）をＲ２に４０～５０℃で３時間にわたって添加し、内容物を４０～５０℃で１時間撹拌した。Ｒ２を２時間かけて２０～３０℃に冷却し、４時間撹拌し、遠心分離及び水リンス（１７２ｋｇ）後にウェットケーキを単離した。ＭＥＫ（４７７ｋｇ）をウェットケーキに添加し、溶液を真空下４０℃未満で約１００Ｌ（２Ｖ）まで蒸留した。次いで、ｎ－ヘプタン（６８２ｋｇ）を３０～４０℃で３時間以内にＲ２に添加し、１．５時間撹拌し、次いで、２０～３０℃で４時間撹拌した。ウェットケーキを、遠心分離し、ｎ－ヘプタン（１０２ｋｇ）ですすぎ、続いて３０～４０℃のジャケット温度で３時間、次いで４０～５０℃で２４時間乾燥させた後に単離した。生成物４を灰白色の固体として得た（２９．３ｋｇ、５３％）。ＨＰＬＣ：９９．８ Ａ％；９９．４重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１７６～１７８℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５１．９，１４６．６，１４４．０，１３４．１，１３１．０，１２９．７，１２９．０，１２５．５，１１４．３，１８．４．Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２３．０２６９、実測値２２３．０２６９。
化合物４３（５０．３ｋｇ（正味量）、２４７ｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３ＣＮ（７８５ｋｇ）を反応器Ｒ１に投入し、内容物を減圧下、４５℃未満で１５０Ｌ（２～３倍）濃縮した。このプロセスを、ＫＦ＝０．２０％になるまでＣＨ３ＣＮ（７９１ｋｇ）を用いて１回繰り返した。次いで、ＣＨ３ＣＮをＣＨ２Ｃｌ２（２，４７２ｋｇ）と交換し、次いで、混合物を約１，０００Ｌ（約２０Ｖ）に濃縮した。ＬｉＣｌ（１０．０ｋｇ、２３６ｍｏｌ、０．９６当量）及びＤＭＦ（２．００ｋｇ、２７．３ｍｏｌ、１１．１ｍｏｌ％）をＲ１に投入し、続いてＰＯＣｌ３（７６．６ｋｇ、５００ｍｏｌ、２．０２当量）を３５～４５℃で投入し、反応が完了するまで（４３＝０．２Ａ％ＨＰＬＣ）、Ｒ１の混合物を３５～４５℃で１７時間撹拌した。次いで、水（４９６ｋｇ）を３０℃未満でＲ１に添加し、混合物を２０～３０℃で１時間撹拌した。分離後、有機相をＲ１に戻し、水（５００ｋｇ）及びＮａＨＣＯ３（３０．０ｋｇ）をｐＨ＝７～８になるまで３０℃未満でＲ１に添加した。混合物を２０～３０℃で１時間撹拌し、相を分離した。有機相を反応器Ｒ２に添加し、ＣＵＮＯフィルタ上で１６時間サイクルし、２００Ｌ（３～５Ｖ）まで減圧下、４５℃未満で濃縮し、続いてＣＨ２Ｃｌ２をＴＨＦ（１２００ｋｇ）と交換した。ＴＨＦの別の部分（５８０ｋｇ）をＲ２に投入し、内容物を４０～５０℃で３時間加熱し、水（５０４ｋｇ）をＲ２に４０～５０℃で３時間にわたって添加し、内容物を４０～５０℃で１時間撹拌した。Ｒ２を２時間かけて２０～３０℃に冷却し、４時間撹拌し、遠心分離及び水リンス（１７２ｋｇ）後にウェットケーキを単離した。ＭＥＫ（４７７ｋｇ）をウェットケーキに添加し、溶液を真空下４０℃未満で約１００Ｌ（２Ｖ）まで蒸留した。次いで、ｎ－ヘプタン（６８２ｋｇ）を３０～４０℃で３時間以内にＲ２に添加し、１．５時間撹拌し、次いで、２０～３０℃で４時間撹拌した。ウェットケーキを、遠心分離し、ｎ－ヘプタン（１０２ｋｇ）ですすぎ、続いて３０～４０℃のジャケット温度で３時間、次いで４０～５０℃で２４時間乾燥させた後に単離した。生成物４を灰白色の固体として得た（２９．３ｋｇ、５３％）。ＨＰＬＣ：９９．８ Ａ％；９９．４重量％アッセイ。Ｍ．ｐ．：１７６～１７８℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５１．９，１４６．６，１４４．０，１３４．１，１３１．０，１２９．７，１２９．０，１２５．５，１１４．３，１８．４．Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２２３．０２６９、実測値２２３．０２６９。
【0131】
実施例１０：３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩（５ａ）
反応器に、ＫＦ（１９０ｋｇ、３２７０ｍｏｌ、２．０９当量）、１８－クラウン－６（８３０ｋｇ、３１４３ｍｏｌ、２．０１当量）、ＤＭＡ（１６５０ｋｇ）及びトルエン（１０００ｋｇ）を添加した。混合物溶液を５時間かけて１４０～１４５℃に加熱し、２時間撹拌し、ＫＦ＜０．０２％になるまで１４０～１４５℃で濃縮した。１，２－ジクロロ－３－ニトロベンゼン５０（２９８ｋｇ、１５６１ｍｏｌ、１．００当量）を１４０～１４５℃で混合物に添加し、反応が完了するまで内容物を１９．５時間撹拌した（５０＝０．１０Ａ％ＨＰＬＣ）。次いで、反応混合物を５時間にわたって２０～４０℃に冷却した。ラネーＮｉ（５．３０ｋｇ、１．８重量％）を添加した後、反応が完了するまで、混合物を７０～８０℃にて１２～１５バールの水素圧下で１７時間反応させた（遊離塩基５＝１．７０Ａ％ＨＰＬＣ）。混合物を２０～４０℃に冷却し、触媒を濾過により除去し、水（５８０ｋｇ）を添加した。次いで、溶液をＭＴＢＥ（３６７ｋｇ）で抽出し、有機相をＮａＯＨの水溶液（３５０ｋｇ、５．０重量％）で洗浄した。相分離及び濾過後、濾液をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ中７．０重量％ＨＣｌ（１００：１、１０００ｋｇ）の溶液にゆっくり添加した。溶液を４０～５０℃で２時間、次いで２０～２５℃で５時間撹拌した。ウェットケーキをＭＴＢＥ（１６０ｋｇ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６４０ｋｇ）及び水（２６．０ｋｇ）の溶液に添加した。懸濁液を最後に２５℃で５時間撹拌し、フィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（１７０ｋｇ）で洗浄した。真空下、４０℃で２４時間乾燥させた後、化合物５ａを灰白色の固体粉末として得た（９９．７ｋｇ、３段階で３５％）。ＨＰＬＣ：１００ Ａ％；９９．８重量％アッセイ（遊離塩基５：７９．８重量％遊離塩基）。Ｍ．ｐ．：１７３～１７５℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５１．８（１ＪＣ－Ｆ＝２５３ Ｈｚ），１３０．５（３ＪＣ－Ｆ＝５．９ Ｈｚ），１２５．７，１２３．１，１２２．０（２ＪＣ－Ｆ＝１５．０ Ｈｚ），１２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－１２９．２．Ｃ６Ｈ６ＣｌＦＮについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １４６．０１６７、実測値１４６．０１６７。
反応器に、ＫＦ（１９０ｋｇ、３２７０ｍｏｌ、２．０９当量）、１８－クラウン－６（８３０ｋｇ、３１４３ｍｏｌ、２．０１当量）、ＤＭＡ（１６５０ｋｇ）及びトルエン（１０００ｋｇ）を添加した。混合物溶液を５時間かけて１４０～１４５℃に加熱し、２時間撹拌し、ＫＦ＜０．０２％になるまで１４０～１４５℃で濃縮した。１，２－ジクロロ－３－ニトロベンゼン５０（２９８ｋｇ、１５６１ｍｏｌ、１．００当量）を１４０～１４５℃で混合物に添加し、反応が完了するまで内容物を１９．５時間撹拌した（５０＝０．１０Ａ％ＨＰＬＣ）。次いで、反応混合物を５時間にわたって２０～４０℃に冷却した。ラネーＮｉ（５．３０ｋｇ、１．８重量％）を添加した後、反応が完了するまで、混合物を７０～８０℃にて１２～１５バールの水素圧下で１７時間反応させた（遊離塩基５＝１．７０Ａ％ＨＰＬＣ）。混合物を２０～４０℃に冷却し、触媒を濾過により除去し、水（５８０ｋｇ）を添加した。次いで、溶液をＭＴＢＥ（３６７ｋｇ）で抽出し、有機相をＮａＯＨの水溶液（３５０ｋｇ、５．０重量％）で洗浄した。相分離及び濾過後、濾液をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ中７．０重量％ＨＣｌ（１００：１、１０００ｋｇ）の溶液にゆっくり添加した。溶液を４０～５０℃で２時間、次いで２０～２５℃で５時間撹拌した。ウェットケーキをＭＴＢＥ（１６０ｋｇ）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６４０ｋｇ）及び水（２６．０ｋｇ）の溶液に添加した。懸濁液を最後に２５℃で５時間撹拌し、フィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（１７０ｋｇ）で洗浄した。真空下、４０℃で２４時間乾燥させた後、化合物５ａを灰白色の固体粉末として得た（９９．７ｋｇ、３段階で３５％）。ＨＰＬＣ：１００ Ａ％；９９．８重量％アッセイ（遊離塩基５：７９．８重量％遊離塩基）。Ｍ．ｐ．：１７３～１７５℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １５１．８（１ＪＣ－Ｆ＝２５３ Ｈｚ），１３０．５（３ＪＣ－Ｆ＝５．９ Ｈｚ），１２５．７，１２３．１，１２２．０（２ＪＣ－Ｆ＝１５．０ Ｈｚ），１２１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－１２９．２．Ｃ６Ｈ６ＣｌＦＮについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ １４６．０１６７、実測値１４６．０１６７。
【0132】
実施例１１ａ：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチル－５－ニトロイソキノリン－１－アミン塩酸塩（６ａ）
図６のスキームに従って、反応器に、２－ブタノン（３０６ｋｇ）、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン（４）（３８．０ｋｇ、１７１ｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩（５ａ）（３４．２ｋｇ、１８８ｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた懸濁液を７８℃に加熱し、反応が完了するまで２１時間エージングした（４＜１．０ Ａ％ＨＰＬＣ）。スラリーを２５℃に冷却し、２－ブタノン（９１．８ｋｇ）を入れた別の容器に移し、続いて水（１２．０ｋｇ）を加えた。スラリーを４時間エージングさせ、次いでフィルタにかけた。反応器を２－ブタノン（１８４ｋｇ）ですすぎ、リンス液を使用してフィルタケーキを少しずつ洗浄した後、真空下３５℃で２１時間乾燥させた。フィルタを排出して、６ａ（５５．５ｋｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ、ＭＳ及びＮＭＲは実施例１１ｂと同様である。
図６のスキームに従って、反応器に、２－ブタノン（３０６ｋｇ）、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロイソキノリン（４）（３８．０ｋｇ、１７１ｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－フルオロアニリン塩酸塩（５ａ）（３４．２ｋｇ、１８８ｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた懸濁液を７８℃に加熱し、反応が完了するまで２１時間エージングした（４＜１．０ Ａ％ＨＰＬＣ）。スラリーを２５℃に冷却し、２－ブタノン（９１．８ｋｇ）を入れた別の容器に移し、続いて水（１２．０ｋｇ）を加えた。スラリーを４時間エージングさせ、次いでフィルタにかけた。反応器を２－ブタノン（１８４ｋｇ）ですすぎ、リンス液を使用してフィルタケーキを少しずつ洗浄した後、真空下３５℃で２１時間乾燥させた。フィルタを排出して、６ａ（５５．５ｋｇ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ、ＭＳ及びＮＭＲは実施例１１ｂと同様である。
【0133】
実施例１１ｂ：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチル－５－ニトロイソキノリン－１－アミン塩酸塩（６ａ）
図６のスキームに従って、三重マントル反応器に、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（２０．０ｇ）、３－クロロ－２－フルオロ－アニリン、塩酸塩（１７．９９ｇ、１．１当量）及びＭＩＢＫ（１２０ｇ）を２５℃で投入した。懸濁液にＮＥｔ３（６．８９ｍＬ、０．８当量）を添加した。次いで、懸濁液を、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロ－イソキノリンがほぼ完全に消費されるまで（５時間）１０５℃に加熱した。次いで、反応懸濁液を８０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を添加した。黄色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、少なくとも３．５時間で２５℃に冷却し、２５℃で一晩撹拌した。懸濁液を濾紙でフィルタにかけ、ウェットケーキを水（２０ｇ）及びＭＩＢＫ（２０ｇ）で順次すすいだ。湿った固体をロータリーエバポレーター（５０℃、ｐ＝１０ｍｂａｒ）で乾燥させて、３０．２２ｇの淡黄色粉末（収率９１．４％、ＨＰＬＣ純度＝９９．５８面積％）を得た。ＨＰＬＣ：９９．９ Ａ％；９９．４％アッセイ。Ｍ．ｐ．：２２１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５３．３（１ＪＣ－Ｆ＝２５１ Ｈｚ），１５２．３，１４６．７，１３６．８，１３５．９，１３１．０，１２９．５，１２９．２，１２８．８，１２７．８，１２６．６（３ＪＣ－Ｆ＝１１．４ Ｈｚ），１２６．２（３ＪＣ－Ｆ＝４．６ Ｈｚ），１２１．４（２ＪＣ－Ｆ＝１６．２ Ｈｚ），１１７．８，１０６．１，１８．０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．８．Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ３Ｏ２ について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３２．０６０２、実測値３３２．０５９７。
図６のスキームに従って、三重マントル反応器に、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロ－イソキノリン（２０．０ｇ）、３－クロロ－２－フルオロ－アニリン、塩酸塩（１７．９９ｇ、１．１当量）及びＭＩＢＫ（１２０ｇ）を２５℃で投入した。懸濁液にＮＥｔ３（６．８９ｍＬ、０．８当量）を添加した。次いで、懸濁液を、１－クロロ－６－メチル－５－ニトロ－イソキノリンがほぼ完全に消費されるまで（５時間）１０５℃に加熱した。次いで、反応懸濁液を８０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を添加した。黄色懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、少なくとも３．５時間で２５℃に冷却し、２５℃で一晩撹拌した。懸濁液を濾紙でフィルタにかけ、ウェットケーキを水（２０ｇ）及びＭＩＢＫ（２０ｇ）で順次すすいだ。湿った固体をロータリーエバポレーター（５０℃、ｐ＝１０ｍｂａｒ）で乾燥させて、３０．２２ｇの淡黄色粉末（収率９１．４％、ＨＰＬＣ純度＝９９．５８面積％）を得た。ＨＰＬＣ：９９．９ Ａ％；９９．４％アッセイ。Ｍ．ｐ．：２２１℃（ＤＳＣ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５３．３（１ＪＣ－Ｆ＝２５１ Ｈｚ），１５２．３，１４６．７，１３６．８，１３５．９，１３１．０，１２９．５，１２９．２，１２８．８，１２７．８，１２６．６（３ＪＣ－Ｆ＝１１．４ Ｈｚ），１２６．２（３ＪＣ－Ｆ＝４．６ Ｈｚ），１２１．４（２ＪＣ－Ｆ＝１６．２ Ｈｚ），１１７．８，１０６．１，１８．０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．８．Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ３Ｏ２ について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３２．０６０２、実測値３３２．０５９７。
【0134】
実施例１２ａ：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイソキノリン－１，５－ジアミン（７）
一例では、反応器に、６（２７．１ｋｇ、７３．６ｍｏｌ、１．００当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（１８６ｋｇ）を投入した。懸濁液に、水酸化アンモニウム水溶液（５．２０ｋｇ、８１．０ｍｏｌ、１．１０当量、２６．５重量％）を２５℃で添加した。得られた黄色懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。内容物を、２－ＭｅＴＨＦ（５０．０ｋｇ）リンス液が入った水素化反応器に移した。触媒Ｐｔ（１％）／Ｖ（２％）／Ｃ（０．２９ｋｇ、１．０６重量％）を２－ＭｅＴＨＦ（３０．０ｋｇ）に懸濁し、２５℃の２－ＭｅＴＨＦ（３６．５ｋｇ）でリンス液と共に移した。温度を５０℃に調整し、反応器に水素を２．９ｂａｒまで充填した。３４時間後、温度を２５℃に下げ、反応器を窒素通気サイクルで減圧した。反応内容物をフィルタにかけて触媒及び塩化アンモニウム塩を除去し、続いて２－ＭｅＴＨＦ（９３．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を４０℃未満の真空下で８２．５Ｌの容量まで濃縮した。５０℃に温度調整した後、ｎ－ヘプタン（２７６ｋｇ）を１．５時間にわたって投入して生成物を沈殿させ、続いて１時間エージングさせた。温度を８時間かけて５℃に調整し、９時間保持し、続いて０℃に冷却した。次いで、濾過を分割して行い、最終ケーキを冷ｎ－ヘプタン（１１５ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を４５℃未満の真空下で１３時間乾燥させて、３（２１．０ｋｇ、９４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：＞９９．９ Ａ％；９９．６％アッセイ。ＩＣＰ－ＭＳ：Ｐｔ＜５ｐｐｍ、Ｖ＜５ｐｐｍ。融点１４０℃（ＤＳＣ）。実施例１２ｂと同様のＮＭＲ。
一例では、反応器に、６（２７．１ｋｇ、７３．６ｍｏｌ、１．００当量）及び２－ＭｅＴＨＦ（１８６ｋｇ）を投入した。懸濁液に、水酸化アンモニウム水溶液（５．２０ｋｇ、８１．０ｍｏｌ、１．１０当量、２６．５重量％）を２５℃で添加した。得られた黄色懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。内容物を、２－ＭｅＴＨＦ（５０．０ｋｇ）リンス液が入った水素化反応器に移した。触媒Ｐｔ（１％）／Ｖ（２％）／Ｃ（０．２９ｋｇ、１．０６重量％）を２－ＭｅＴＨＦ（３０．０ｋｇ）に懸濁し、２５℃の２－ＭｅＴＨＦ（３６．５ｋｇ）でリンス液と共に移した。温度を５０℃に調整し、反応器に水素を２．９ｂａｒまで充填した。３４時間後、温度を２５℃に下げ、反応器を窒素通気サイクルで減圧した。反応内容物をフィルタにかけて触媒及び塩化アンモニウム塩を除去し、続いて２－ＭｅＴＨＦ（９３．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を４０℃未満の真空下で８２．５Ｌの容量まで濃縮した。５０℃に温度調整した後、ｎ－ヘプタン（２７６ｋｇ）を１．５時間にわたって投入して生成物を沈殿させ、続いて１時間エージングさせた。温度を８時間かけて５℃に調整し、９時間保持し、続いて０℃に冷却した。次いで、濾過を分割して行い、最終ケーキを冷ｎ－ヘプタン（１１５ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を４５℃未満の真空下で１３時間乾燥させて、３（２１．０ｋｇ、９４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：＞９９．９ Ａ％；９９．６％アッセイ。ＩＣＰ－ＭＳ：Ｐｔ＜５ｐｐｍ、Ｖ＜５ｐｐｍ。融点１４０℃（ＤＳＣ）。実施例１２ｂと同様のＮＭＲ。
【0135】
実施例１２ｂ：Ｎ－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイソキノリン－１，５－ジアミン（７）
第２の実施例では、反応器に、２－ＭｅＴＨＦ（１８０ｋｇ）及びＮＨ３（水溶液、２５％、２．５当量、１９．８ｋｇ）を投入した。二相混合物に、周囲温度で固体として６（５０ｋｇ）を投入した。追加の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（９０ｋｇ）を添加し、得られた懸濁液を少なくとも１５分間撹拌した。懸濁液をオートクレーブに移し、反応器を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１０５ｋｇ）及び水（２９ｋｇ）で洗浄した。次いで、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（９．８ｋｇ）中のＰｔ（１％）－Ｖ（２％）／Ｃ（０．６６ｋｇ湿重量、１．３４５％重量／重量は、０．４６％重量／重量の乾燥触媒に相当する）の懸濁液を反応混合物に加える。移送ラインを２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２９．７ｋｇ）で洗浄し、オートクレーブを真空／水素サイクルで不活性にした。反応混合物を５０±５℃に加熱し、水素圧力を３．０±０．４バールＨ２に調整した。水素取り込みが停止するまで、反応を少なくとも４時間行った。次いで、水素バルブを閉じ、反応混合物を少なくとも１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水素圧力をオートクレーブから解放した。オートクレーブ内の残りの水素を窒素通気サイクルで置き換え、反応混合物をフィルタにかけて触媒を除去した。オートクレーブをすすぎ、フィルタケーキを２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１３３ｋｇ）及び水（１４３ｋｇ）で順次洗浄し、相を分離させ、水層を排出した。水（７９ｋｇ）を有機相に添加し、混合物を少なくとも１５分間撹拌した。次いで、撹拌機を停止し、層を１５分間分離させ、水相を排出した。有機層を真空下で約３．７５Ｖ（約１９０Ｌ）に濃縮した。次いで、真空を停止し、内部温度を５０℃に調整し、ｎ－ヘプタン（８６．４ｋｇ）を３０分間にわたって添加した。反応混合物を少なくとも３０分間撹拌し、その時点で懸濁液が形成された。追加のｎ－ヘプタン（４２５ｋｇ）を少なくとも１００分間にわたって添加し、続いて１時間の添加後撹拌時間を加えた。次いで、懸濁液を０±５℃の内部温度まで１０℃／時間の冷却速度で冷却した。少なくとも２時間の撹拌後、懸濁液を遠心分離機でフィルタにかけ、フィルタケーキを１３８．１ｋｇのｎ－ヘプタンで洗浄し、単離した結晶を真空下（＜１００ｍｂａｒ、５０℃以下）で乾燥させると、標記化合物７が白色結晶（３６．７ｋｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．８Ａ％、９９．６％重量／重量アッセイ）として得られた。ＸＲＦ：Ｐｔ＜１ｐｐｍ，Ｖ＜１ｐｐｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５３．３（１ＪＣ－Ｆ＝２４７ Ｈｚ），１５２．２，１４１．５，１３８．９，１３１．５（３ＪＣ－Ｆ＝１１．８ Ｈｚ），１２９．９，１２６．０，１２５．５，１２５．３（２ＪＣ－Ｆ＝３１．５ Ｈｚ），１２５．０（３ＪＣ－Ｆ＝４．５ Ｈｚ），１２０．４（２ＪＣ－Ｆ＝１６．８ Ｈｚ），１１９．１，１１８．３，１１０．６，１０８．５，１８．５．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．５．Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３０２．０８６０、実測値３０２．０８５５。
第２の実施例では、反応器に、２－ＭｅＴＨＦ（１８０ｋｇ）及びＮＨ３（水溶液、２５％、２．５当量、１９．８ｋｇ）を投入した。二相混合物に、周囲温度で固体として６（５０ｋｇ）を投入した。追加の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（９０ｋｇ）を添加し、得られた懸濁液を少なくとも１５分間撹拌した。懸濁液をオートクレーブに移し、反応器を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１０５ｋｇ）及び水（２９ｋｇ）で洗浄した。次いで、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（９．８ｋｇ）中のＰｔ（１％）－Ｖ（２％）／Ｃ（０．６６ｋｇ湿重量、１．３４５％重量／重量は、０．４６％重量／重量の乾燥触媒に相当する）の懸濁液を反応混合物に加える。移送ラインを２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２９．７ｋｇ）で洗浄し、オートクレーブを真空／水素サイクルで不活性にした。反応混合物を５０±５℃に加熱し、水素圧力を３．０±０．４バールＨ２に調整した。水素取り込みが停止するまで、反応を少なくとも４時間行った。次いで、水素バルブを閉じ、反応混合物を少なくとも１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水素圧力をオートクレーブから解放した。オートクレーブ内の残りの水素を窒素通気サイクルで置き換え、反応混合物をフィルタにかけて触媒を除去した。オートクレーブをすすぎ、フィルタケーキを２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１３３ｋｇ）及び水（１４３ｋｇ）で順次洗浄し、相を分離させ、水層を排出した。水（７９ｋｇ）を有機相に添加し、混合物を少なくとも１５分間撹拌した。次いで、撹拌機を停止し、層を１５分間分離させ、水相を排出した。有機層を真空下で約３．７５Ｖ（約１９０Ｌ）に濃縮した。次いで、真空を停止し、内部温度を５０℃に調整し、ｎ－ヘプタン（８６．４ｋｇ）を３０分間にわたって添加した。反応混合物を少なくとも３０分間撹拌し、その時点で懸濁液が形成された。追加のｎ－ヘプタン（４２５ｋｇ）を少なくとも１００分間にわたって添加し、続いて１時間の添加後撹拌時間を加えた。次いで、懸濁液を０±５℃の内部温度まで１０℃／時間の冷却速度で冷却した。少なくとも２時間の撹拌後、懸濁液を遠心分離機でフィルタにかけ、フィルタケーキを１３８．１ｋｇのｎ－ヘプタンで洗浄し、単離した結晶を真空下（＜１００ｍｂａｒ、５０℃以下）で乾燥させると、標記化合物７が白色結晶（３６．７ｋｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．８Ａ％、９９．６％重量／重量アッセイ）として得られた。ＸＲＦ：Ｐｔ＜１ｐｐｍ，Ｖ＜１ｐｐｍ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５３．３（１ＪＣ－Ｆ＝２４７ Ｈｚ），１５２．２，１４１．５，１３８．９，１３１．５（３ＪＣ－Ｆ＝１１．８ Ｈｚ），１２９．９，１２６．０，１２５．５，１２５．３（２ＪＣ－Ｆ＝３１．５ Ｈｚ），１２５．０（３ＪＣ－Ｆ＝４．５ Ｈｚ），１２０．４（２ＪＣ－Ｆ＝１６．８ Ｈｚ），１１９．１，１１８．３，１１０．６，１０８．５，１８．５．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．５．Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３０２．０８６０、実測値３０２．０８５５。
【0136】
実施例１３ａ：４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、テトラヒドロフラン（１：１）（１（ＴＨＦ））
２５℃の４Ｌの三重マントル反応器に、４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１３０ｇ）、Ｎ１－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－メチル－イソキノリン－１，５－ジアミン（２２１．０６ｇ、１．１当量）及び１．３ＬのＴＨＦを添加した。この白色懸濁液に、２，６－ルチジン（１４２．７２ｇ、２．０当量。）及びＴＨＦ（６５ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、２２４．２３ｇ、１．２当量）を加え、滴下ロートをＴＨＦ（２６０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を４０℃まで加温した。追加のＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加して、反応混合物の撹拌性を改善した。４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸の変換をＨＰＬＣによって監視した。６時間後、満足のいく変換が達成された。反応混合物を１５℃に冷却した。４％重量／重量 ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．８２Ｌ）を３０分にわたって添加して、反応をクエンチした。クエンチした反応混合物を２５℃まで加温し、２５℃で少なくとも２時間撹拌した。懸濁液をペーパーフィルタで３０分間フィルタにかけた。ウェットケーキを最初に水（６５０ｍＬ）で、次にアセトン（６５０ｍＬ）ですすいだ。ウェットケーキを真空下（ｐ＝２０ｍｂａｒ）のオーブン（Ｔ＝５０℃）で乾燥させて、淡黄色の結晶（３１９．９７ｇ、収率８７．２％、ＨＰＬＣ純度＝９９．４面積％）を得た。
２５℃の４Ｌの三重マントル反応器に、４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（１３０ｇ）、Ｎ１－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－メチル－イソキノリン－１，５－ジアミン（２２１．０６ｇ、１．１当量）及び１．３ＬのＴＨＦを添加した。この白色懸濁液に、２，６－ルチジン（１４２．７２ｇ、２．０当量。）及びＴＨＦ（６５ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、２２４．２３ｇ、１．２当量）を加え、滴下ロートをＴＨＦ（２６０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を４０℃まで加温した。追加のＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加して、反応混合物の撹拌性を改善した。４－アミノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸の変換をＨＰＬＣによって監視した。６時間後、満足のいく変換が達成された。反応混合物を１５℃に冷却した。４％重量／重量 ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．８２Ｌ）を３０分にわたって添加して、反応をクエンチした。クエンチした反応混合物を２５℃まで加温し、２５℃で少なくとも２時間撹拌した。懸濁液をペーパーフィルタで３０分間フィルタにかけた。ウェットケーキを最初に水（６５０ｍＬ）で、次にアセトン（６５０ｍＬ）ですすいだ。ウェットケーキを真空下（ｐ＝２０ｍｂａｒ）のオーブン（Ｔ＝５０℃）で乾燥させて、淡黄色の結晶（３１９．９７ｇ、収率８７．２％、ＨＰＬＣ純度＝９９．４面積％）を得た。
【0137】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．５６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【0138】
１（ＴＨＦ）のＸ線回折パターンを、ＳＴＯＥＳＴＡＤＩＰ回折計（ＣｕＫα線、一次Ｇｅモノクロメータ、Ｍｙｔｈｅｎ１Ｋシリコンストリップ検出器、角度範囲３°～４２°２シータ、０．０２°２シータステップサイズ、工程当たり２０秒の測定時間）を用いて透過幾何形状において周囲条件で記録した。試料を調製し、物質を更に処理（例えば、粉砕又はふるい分け）することなく分析した。
【0139】
Ｘ線回折データの測定及び評価は、ＷｉｎＸＰＯＷソフトウェア（ＳＴＯＥ＆Ｃｉｅ ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ））を使用して行った。結晶形態の特有のピークを表２に示す。
【表2】
【0140】
５つの最も有意なピークは、８．９４、９．８７、１９．２６、２１．９４、及び２３．４１の２シータの値である。
【0141】
実施例１３ｂ：４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドビス－メシレート（１ｂ）を形成する反応
反応器Ｒ１に、２（２．２４ｋｇ、１１．５ｍｏｌ、１．００当量）、３（４．１９ｋｇ、１３．８ｍｏｌ、１．２０当量）及びＮＭＰ（２８．１ｋｇ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃で５分間撹拌し、次いで、反応器に２０～３０℃で２，６－ルチジン（２．５４ｋｇ、２３．０ｍｏｌ、２．００当量）及びＴＣＦＨ（４．２６ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、１．３０当量）を連続的に投入した。次いで、ＮＭＰ（２．５８ｋｇ）を添加し、反応が完了するまで（２≦１．０Ａ％ＨＰＬＣ）、内容物を２０～３０℃で６時間撹拌した。
反応器Ｒ１に、２（２．２４ｋｇ、１１．５ｍｏｌ、１．００当量）、３（４．１９ｋｇ、１３．８ｍｏｌ、１．２０当量）及びＮＭＰ（２８．１ｋｇ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃で５分間撹拌し、次いで、反応器に２０～３０℃で２，６－ルチジン（２．５４ｋｇ、２３．０ｍｏｌ、２．００当量）及びＴＣＦＨ（４．２６ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、１．３０当量）を連続的に投入した。次いで、ＮＭＰ（２．５８ｋｇ）を添加し、反応が完了するまで（２≦１．０Ａ％ＨＰＬＣ）、内容物を２０～３０℃で６時間撹拌した。
【0142】
実施例１３ｃ：４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドビス－メシレート（１ｂ）の単離
単離：得られた懸濁液を第２の反応器Ｒ２へとフィルタにかけ、第１の反応器Ｒ１をＮＭＰ（２７．２ｋｇ）ですすぎ、リンス液をＲ２の内容物と合わせた。ＮＭＰの別の部分（６．４２ｋｇ）をＲ１に添加し、Ｒ２へとフィルタにかけた。Ｒ２の内容物を１時間にわたって９０～９５℃に加熱し、メタンスルホン酸（６．６０ｋｇ、６９．０ｍｏｌ、６．００当量。）を添加し、続いて水（３．５１ｋｇ）を１０分間にわたって添加した。反応器を８５℃に冷却し、シード（１ｂ、３９．４ｇ、１．７５重量％）を添加した。別の部分のＮＭＰ（１．４７ｋｇ）を使用して、残留シードを洗い流した。内容物を８０～８５℃で３時間エージングさせ、０．１Ｋ／分の勾配で１０℃まで冷却し、更に８時間撹拌した。濾過後、反応器をアセトン（４６．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をケーキの洗浄に使用し、続いてアセトン（１４．９ｋｇ）で最終的に洗浄した。乾燥終点（ＫＦ≦４．０％）を満たしたときに、濾過乾燥機の内容物を真空下、４０～５０℃で２０時間乾燥させた。粗生成物１ｂを白色固体（６．１６ｋｇ、７７％、９９．６Ａ％ＨＰＬＣ）として単離した。
単離：得られた懸濁液を第２の反応器Ｒ２へとフィルタにかけ、第１の反応器Ｒ１をＮＭＰ（２７．２ｋｇ）ですすぎ、リンス液をＲ２の内容物と合わせた。ＮＭＰの別の部分（６．４２ｋｇ）をＲ１に添加し、Ｒ２へとフィルタにかけた。Ｒ２の内容物を１時間にわたって９０～９５℃に加熱し、メタンスルホン酸（６．６０ｋｇ、６９．０ｍｏｌ、６．００当量。）を添加し、続いて水（３．５１ｋｇ）を１０分間にわたって添加した。反応器を８５℃に冷却し、シード（１ｂ、３９．４ｇ、１．７５重量％）を添加した。別の部分のＮＭＰ（１．４７ｋｇ）を使用して、残留シードを洗い流した。内容物を８０～８５℃で３時間エージングさせ、０．１Ｋ／分の勾配で１０℃まで冷却し、更に８時間撹拌した。濾過後、反応器をアセトン（４６．０ｋｇ）ですすぎ、リンス液をケーキの洗浄に使用し、続いてアセトン（１４．９ｋｇ）で最終的に洗浄した。乾燥終点（ＫＦ≦４．０％）を満たしたときに、濾過乾燥機の内容物を真空下、４０～５０℃で２０時間乾燥させた。粗生成物１ｂを白色固体（６．１６ｋｇ、７７％、９９．６Ａ％ＨＰＬＣ）として単離した。
【0143】
実施例１３ｄ：大規模な４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドビス－メシレート（１ｂ）の再結晶
１００Ｌの反応器に、粗１ｂ（６．０８ｋｇ、８．７５ｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルスルホキシド（２８．７ｋｇ）を投入した。反応器の内容物を５５℃に加熱し、次いで、２０μｍのＰＴＦＥメンブレンフィルタ上で別の反応器に移した。転写ラインをジメチルスルホキシド（７．１０ｋｇ）ですすぎ、メタンスルホン酸（１．７０ｋｇ、１７．５ｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に添加し、撹拌を７６ｒｐｍに設定し、内容物を８５℃に加熱した。水（１．８９ｋｇ）を添加し、反応器を８０℃に冷却し、１ｂシード（６１．２ｇ、１．０重量％）を固体として添加した。次いで、別の部分の水（１６．０ｋｇ）を蠕動ポンプを介して６時間かけて滴下し、内容物を８０℃で２時間撹拌した。反応器を１０℃まで０．１Ｋ／分の勾配で冷却した。１０℃で、内容物を３０分間撹拌した。その後、内容物を真空濾過し（濾過時間：６時間）、反応器をアセトン（３５．９ｋｇ）で洗浄し、リンス液をウェットケーキ上でフィルタにかけた。乾燥終点（ＫＦ≦３．０％；アセトン、ＤＭＳＯ≦４０００ｐｐｍ；ＮＭＰ≦４５０ｐｐｍ）に達すると、ウェットケーキをアセトン（２３．９ｋｇ）で再度すすぎ、ウェットケーキを６０℃で２０時間真空乾燥した。生成物（１ｂ）を白色固体（５．２９ｋｇ、８８％）として単離した。ＨＰＬＣ：９９．８％；９７．３重量％アッセイ（遊離塩基：７０．０重量％）。Ｍ．ｐ．：３０５～３０６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５９．５，１５８．７，１５２．５（１ＪＣ－Ｆ＝２４９ Ｈｚ），１５０．８，１５０．５，１４２．６，１４１．５，１３４．５，１３１．０，１３０．６，１２９．８，１２９．２，１２９．２，１２７．４，１２５．７（３ＪＣ－Ｆ＝４．７ Ｈｚ），１２４．５，１２４．１，１２３．６，１２０．６（２ＪＣ－Ｆ＝１６．０ Ｈｚ），１１６．５，１１４．８，１０８．９，３９．１，１８．３．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．９．Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ６ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７９．０８５７、実測値４７９．０８５２。
１００Ｌの反応器に、粗１ｂ（６．０８ｋｇ、８．７５ｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルスルホキシド（２８．７ｋｇ）を投入した。反応器の内容物を５５℃に加熱し、次いで、２０μｍのＰＴＦＥメンブレンフィルタ上で別の反応器に移した。転写ラインをジメチルスルホキシド（７．１０ｋｇ）ですすぎ、メタンスルホン酸（１．７０ｋｇ、１７．５ｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に添加し、撹拌を７６ｒｐｍに設定し、内容物を８５℃に加熱した。水（１．８９ｋｇ）を添加し、反応器を８０℃に冷却し、１ｂシード（６１．２ｇ、１．０重量％）を固体として添加した。次いで、別の部分の水（１６．０ｋｇ）を蠕動ポンプを介して６時間かけて滴下し、内容物を８０℃で２時間撹拌した。反応器を１０℃まで０．１Ｋ／分の勾配で冷却した。１０℃で、内容物を３０分間撹拌した。その後、内容物を真空濾過し（濾過時間：６時間）、反応器をアセトン（３５．９ｋｇ）で洗浄し、リンス液をウェットケーキ上でフィルタにかけた。乾燥終点（ＫＦ≦３．０％；アセトン、ＤＭＳＯ≦４０００ｐｐｍ；ＮＭＰ≦４５０ｐｐｍ）に達すると、ウェットケーキをアセトン（２３．９ｋｇ）で再度すすぎ、ウェットケーキを６０℃で２０時間真空乾燥した。生成物（１ｂ）を白色固体（５．２９ｋｇ、８８％）として単離した。ＨＰＬＣ：９９．８％；９７．３重量％アッセイ（遊離塩基：７０．０重量％）。Ｍ．ｐ．：３０５～３０６℃（ＤＳＣ）．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５９．５，１５８．７，１５２．５（１ＪＣ－Ｆ＝２４９ Ｈｚ），１５０．８，１５０．５，１４２．６，１４１．５，１３４．５，１３１．０，１３０．６，１２９．８，１２９．２，１２９．２，１２７．４，１２５．７（３ＪＣ－Ｆ＝４．７ Ｈｚ），１２４．５，１２４．１，１２３．６，１２０．６（２ＪＣ－Ｆ＝１６．０ Ｈｚ），１１６．５，１１４．８，１０８．９，３９．１，１８．３．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．９．Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ６ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７９．０８５７、実測値４７９．０８５２。
【0144】
実施例１３ｅ：１のＴＨＦ溶媒和物からの４－アミノ－Ｎ－（１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－６－メチルイソキノリン－５－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミドビス－メシレート（１ｂ）の取得
反応器１（ＴＨＦ）内で、溶媒和物（４０．０ｇ）を水（３２０．０ｇ）及び２－プロパノール（３３２．０ｇ）と２５℃で適切に混合した。メタンスルホン酸（水溶液７０％、２４．５８ｇ、２．４５ｍｏｌ当量）を迅速に添加した。続いて、懸濁液を７５℃に加熱した。透明な溶液をポリッシュ濾過し、フィルタを水（１５．７ｇ）と２－プロパノール（１８．０ｇ）の混合物で洗い流した。透明な濾液を６５℃に冷却し、メタンスルホン酸（水溶液７０％、１５．５５ｇ、１．５５モル当量）を添加した。１０分後、溶液に２－プロパノール（５．０ｇ）に懸濁した１ｂ（結晶化がプロセス中に自発的に起こるように、シーディングなしでビス－メシレート形成プロセスを実行することによって事前に得られる）（１．４７ｇ、０．０３当量。）をシーディングし、３時間エージングさせた。その後、混合物を２０℃まで冷却した。以下のプロファイルを有する２回の加熱／冷却サイクルを行った：２０℃から６０℃まで２時間で加熱、６０℃で１．０時間保持、６０℃から２０℃まで１２時間で冷却。最後に２０℃に冷却した後、混合物を２０℃で５時間以上エージングさせた。２０℃で懸濁液をフィルタにかけ、結晶を２－プロパノール（２×５０．０ｇ、２０℃）で２回洗浄した。
反応器１（ＴＨＦ）内で、溶媒和物（４０．０ｇ）を水（３２０．０ｇ）及び２－プロパノール（３３２．０ｇ）と２５℃で適切に混合した。メタンスルホン酸（水溶液７０％、２４．５８ｇ、２．４５ｍｏｌ当量）を迅速に添加した。続いて、懸濁液を７５℃に加熱した。透明な溶液をポリッシュ濾過し、フィルタを水（１５．７ｇ）と２－プロパノール（１８．０ｇ）の混合物で洗い流した。透明な濾液を６５℃に冷却し、メタンスルホン酸（水溶液７０％、１５．５５ｇ、１．５５モル当量）を添加した。１０分後、溶液に２－プロパノール（５．０ｇ）に懸濁した１ｂ（結晶化がプロセス中に自発的に起こるように、シーディングなしでビス－メシレート形成プロセスを実行することによって事前に得られる）（１．４７ｇ、０．０３当量。）をシーディングし、３時間エージングさせた。その後、混合物を２０℃まで冷却した。以下のプロファイルを有する２回の加熱／冷却サイクルを行った：２０℃から６０℃まで２時間で加熱、６０℃で１．０時間保持、６０℃から２０℃まで１２時間で冷却。最後に２０℃に冷却した後、混合物を２０℃で５時間以上エージングさせた。２０℃で懸濁液をフィルタにかけ、結晶を２－プロパノール（２×５０．０ｇ、２０℃）で２回洗浄した。
【0145】
単離した結晶を、重量定数になるまで真空下（１００ｍｂａｒ未満、５０℃）で乾燥させた。純粋な１ｂは、８４～９４％の収率で、形態Ａと呼ばれる白色から灰白色の結晶として得られる。生成物を、大きすぎる凝集物の存在を避けるために砕塊（ｄｅｌｕｍｐｅｄ）してもよい。
【0146】
本明細書で引用されている全ての参照文献は、その全体が参照により援用される。
【0147】
前述の説明は、本技術の様々な態様を例示することを意図している。本明細書に提示される例は、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。本発明は完全に説明されたが、添付の特許請求の範囲の主旨又は範囲から逸脱することなく、多くの変更及び修正を行うことができることが当業者には明らかであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【国際調査報告】