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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＲＯＮ阻害剤としての新規なピリジン誘導体化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20240709BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240709BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240709BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240709BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240709BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
C07D417/14
C07D417/12
C07D403/14
A61K31/506
A61K31/444
A61K31/4439
A61K31/501
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P37/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579335
(86)(22)【出願日】2022-06-24
(85)【翻訳文提出日】2023-12-22
(86)【国際出願番号】 KR2022009037
(87)【国際公開番号】W WO2022270976
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】10-2021-0082699
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
３．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】500239823
【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122161
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 崇
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・ジン・ハム
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・フイ・チョ
(72)【発明者】
【氏名】ホン・ビン・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・ジュン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・シン・カク
(72)【発明者】
【氏名】ギョン・ファン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ジュ・ヒュン・イ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC36
4C086BC41
4C086BC42
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086ZA90
4C086ZB07
4C086ZB26
(57)【要約】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、特に、ＲＯＮ阻害剤としての新規な化合物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１のピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化1】
（前記化学式１中、
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるものであり、
前記Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、
前記Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールを表し、ここで、置換された５－員のヘテロアリールが有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、またはＮＲ２Ｒ３であり、
前記Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。）
【請求項2】
下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化2】
（前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、残りの置換基は、化学式１で定義したとおりである。）
【請求項3】
前記Ａが、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびチオフェンからなる群から選択されるヘテロアリール基を含み、前記ヘテロアリール基は、置換基により置換されているかもしくは置換されていなく、この際、置換されたヘテロアリール基が有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Ｂが、ピリジン、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリジン、ハロゲン置換のピリジン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリジン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ置換のピリジン、ヒドロキシピリジン、ピリミジン、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリミジン、ハロゲン置換のピリミジン、ヒドロキシピリミジン、ピリダジン、アルキル置換のピリダジン、ピラゾール、チアゾール、アルキル置換のチアゾール、またはＣ６－Ｃ１０アリール置換のチアゾールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記ＹがＦである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
前記Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記化合物は、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－エトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（イソプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－４－フェニル－チアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－５－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（６－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メトキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリダジン－３－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、およびＮ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミドからなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
請求項１から７の何れか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２０２１年６月２４日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００８２６９９号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
【0002】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として新規な化合物に関する。具体的に、本発明は、ＲＯＮ阻害剤として新規な化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）からタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を触媒するタンパク質キナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）が、少なくとも４００個以上知られている。リン酸基が転移される標的タンパク質において特定のアミノ酸はチロシン、セリン、またはスレオニンであるため、タンパク質キナーゼ酵素は、通常、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）またはセリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫｓ）と呼ばれている。
【0004】
タンパク質キナーゼは、細胞内の非常に多様なシグナル伝逹経路を調節するのに必要な、構造的に関連する大きい群から構成されている。上記のシグナル伝逹経路は、標的タンパク質へのリン酸基の伝達による多くの他のシグナル経路を含む。これらのリン酸化過程は、標的タンパク質またはタンパク質複合体の生物学的機能を調節できる分子的オン／オフスイッチとして働く。シグナル伝逹経路におけるタンパク質キナーゼの好適な機能は、物質代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルおよびポンプ、転写因子などを活性化または非活性化させることである。タンパク質リン酸化の欠陥的調節による不適な調節信号化は、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患、中枢神経系の疾患、血管形成などを含む多くの疾患と関連している。
【0005】
ほとんどのキナーゼは、類似した２５０－３００のアミノ酸触媒部位を含んでいる。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって分類され得、これらのキナーゼ群のそれぞれに全般的に対応する配列モチーフが確認されている。
【0006】
一方、ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｒｉｇｉｎａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｎａｎｔｅｓ）は、チロシンタンパク質キナーゼ受容体の一つであって、ＭＳＴ１Ｒ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）とも呼ばれており、癌細胞の侵入および転移を促進させると報告されている。ＲＯＮの過多発現も、種々の腫瘍類型で現れると知られている。
【0007】
腫瘍細胞における、ＲＯＮなどのチロシンタンパク質キナーゼの活性化は、腫瘍細胞の増殖、侵入および転移を増加させ、腫瘍細胞の細胞死滅および細胞毒性療法に対する耐性も増大させる。よって、ＲＯＮのようなチロシンタンパク質キナーゼを標的とする選択的小分子キナーゼモジュレータは、ＲＯＮ受容体などの活性化が原発性腫瘍および続発性転移の発生並びに進行において重要な役割をする、癌の治療のために治療的可能性を有すると期待される。そこで、チロシンタンパク質の一つであるＲＯＮに対して選択的にキナーゼの活性を阻害するための多様な阻害剤に関して、研究が行い続けられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
一側面において、本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規な化合物を提供することを課題とする。
【0009】
他の側面において、本発明は、癌の予防または治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【0010】
さらに他の側面において、本発明は、免疫関連疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【0011】
さらに他の側面において、本発明は、ＲＯＮ阻害剤として有用な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
上記のような目的を達成するために、
一側面において、本発明は、下記化学式１のピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一側面において、本発明は、下記化学式１のピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0013】
【化1】
【0014】
前記化学式１中、
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるものであり、
前記Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、
前記Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールを表し、ここで、置換された５－員のヘテロアリールが有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、またはＮＲ２Ｒ３であり、
前記Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０のヘテロアリールまたは置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるものであり、
前記Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、
前記Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールを表し、ここで、置換された５－員のヘテロアリールが有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、またはＮＲ２Ｒ３であり、
前記Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０のヘテロアリールまたは置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
【0015】
他の側面において、本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【0016】
本発明によると、タンパク質キナーゼ、特に、ＲＯＮ受容体のタンパク質キナーゼ活性を阻害することで、抗癌剤をはじめとする多様な免疫媒介疾患の治療に有用に用いられることができる新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0017】
一側面によると、本発明は、上記で定義された、化学式１の新規なピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0018】
本発明において、前記化合物は、別に指称しない限り、化学式１の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体のような立体異性体、溶媒和物、およびプロドラッグなどを含むものを意味する。
【0019】
【化2】
【0020】
前記化学式１中、
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるものであり、
前記Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、
前記Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールを表し、ここで、置換された５－員のヘテロアリールが有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、またはＮＲ２Ｒ３であり、
前記Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されるものであり、
前記Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、
前記Ｒ１は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールを表し、ここで、置換された５－員のヘテロアリールが有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、またはＮＲ２Ｒ３であり、
前記Ｂは、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリールまたは置換されたＣ３－Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
【0021】
本明細書において、用語「置換」とは、構造中の炭素原子に結合された水素原子が、他の置換基に変わることを意味し、置換される位置は、水素原子が置換される位置、すなわち、置換基が置換可能な位置であれば限定されず、２以上の位置で置換される場合には、２以上の置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。
【0022】
本明細書において、別に定義しない限り、「置換基」は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルチオキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールチオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールスルホキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ０－Ｃ１０アミン、ニトリル、ニトロ、イミド、アミド、オキソ、カルボニル、カルボン酸、カルバモイル、エステル、Ｃ５－Ｃ１２アリール、およびＣ５－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上であってもよい。
【0023】
本明細書において、前記「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり、別に定義しない限り、炭素数１～２０であることが好ましい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルブチル、エチルブチル、ペンチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、ｎ－ヘキシル、メチルペンチル、２－メチルペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、ｎ－ヘプチル、１－メチルヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、ｎ－オクチル、ｔｅｒｔ－オクチル、１－メチルヘプチル、２－エチルヘキシル、２－プロピルペンチル、ｎ－ノニル、２，２－ジメチルヘプチル、１－エチルプロピル、ジメチルプロピル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0024】
本明細書において、前記「シクロアルキル」は、環状の飽和炭化水素を意味し、別に定義しない限り、炭素数３～２０であることが好ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、２，３－ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２，３－ジメチルシクロヘキシル、３，４，５－トリメチルシクロヘキシル、４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0025】
本明細書において、前記「アルコキシ」基は、直鎖状、分岐状、または環状であり、別に定義しない限り、炭素数１～２０であることが好ましい。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、ｎ－ノニルオキシ、ｎ－デシルオキシ、ベンジルオキシ、ｐ－メチルベンジルオキシなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0026】
本明細書において、前記「アルケニル」基は、直鎖状または分岐状であり、別に定義しない限り、炭素数２～２０であることが好ましい。例えば、ビニル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、１，３－ブタジエニル、アリル、１－フェニルビニル－１－イル、２－フェニルビニル－１－イル、２，２－ジフェニルビニル－１－イル、２－フェニル－２－（ナフチル－１－イル）ビニル－１－イル、２，２－ビス（ジフェニル－１－イル）ビニル－１－イル、スチルベニル基、スチレニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
本明細書において、前記「アリール」は、モノアリール、ビアリール、または３環以上の多環アリールであり、２個以上の環状構造を含む場合に、それぞれの環は、接合（ｆｕｓｅｄ）されるか、スピロ（ｓｐｉｒｏ）形態で含まれてもよく、別に定義しない限り、炭素数５～１２であることが好ましい。例えば、フェニル基、ビフェニル基、テルフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、ピレニル基、ペリレニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本明細書において、前記「ヘテロ環原子」は、環中に含まれる非炭素原子を意味する。別に定義されない限り、前記ヘテロ環原子は、酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される原子を１以上含み得る。
【0029】
本明細書において、前記「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ環原子を含む、環状の飽和炭化水素を意味し、別に定義しない限り、炭素数２～２０であることが好ましい。
【0030】
本明細書において、前記「ヘテロアリール」は、ヘテロ環原子を含む、芳香族炭化水素を意味し得る。前記ヘテロアリールは、単環式または多環式であってもよく、２個以上の環状構造を含む場合に、それぞれの環は、接合されるか、スピロ形態で含まれてもよく、別に定義しない限り、炭素数５～１２であることが好ましい。例えば、チオフェン基、フラニル基、ピロール基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ビピリジル基、ピリミジル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、アクリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジル基、ピリドピラジニル基、ピラジノピラジニル基、イソキノリニル基、インドリル基、カルバゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0031】
一実施形態によると、本発明は、下記化学式２の新規なピリジン誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0032】
【化3】
【0033】
前記Ｗは、ＮまたはＣＨであり、Ｚは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＮＲ２Ｒ３から選択される一つ以上であり、前記Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、残りの置換基は、化学式１で定義したとおりである。
【0034】
一実施形態によると、前記Ａは、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、およびチオフェンからなる群から選択されるヘテロアリール基を含んでもよく、ここで、前記ヘテロアリール基は、置換されているかもしくは置換されていなく、置換されたヘテロアリール基が有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであってもよい。
【0035】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｂは、ピリジン、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリジン、ハロゲン置換のピリジン、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリジン、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ置換のピリジン、ヒドロキシピリジン、ピリミジン、Ｃ１－Ｃ３アルキル置換のピリミジン、ハロゲン置換のピリミジン、ヒドロキシピリミジン、ピリダジン、アルキル置換のピリダジン、ハロゲン置換のピリダジン、ピラゾール、チアゾール、アルキル置換のチアゾール、またはＣ６－Ｃ１０アリール置換のチアゾールを含んでもよい。
【0036】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｙはフルオロである。
【0037】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｚは２つ以上の位置に存在する。
【0038】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｚは２つの位置に存在する。
【0039】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｒ１は水素である。
【0040】
一実施形態によると、前記化学式１の化合物は、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－エトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（イソプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－４－フェニル－チアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－５－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（６－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メトキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－
５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリダジン－３－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、およびＮ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミドからなる群から選択されるものであってもよく、その構造は下記表１のとおりである。
５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリダジン－３－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド、およびＮ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミドからなる群から選択されるものであってもよく、その構造は下記表１のとおりである。
【0041】
【表1A】
【表1B】
【表1C】
【表1D】
【表1E】
【表1F】
【表1G】
【表1H】
【表1I】
【表1J】
【表1K】
【表1L】
【表1M】
【表1N】
【表1O】
【表1P】
【表1Q】
【表1R】
【表1S】
【表1T】
【表1U】
【表1V】
【0042】
本発明において、前記「薬学的に許容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに通常用いられる塩を含む。これらの塩の特性は重要ではないが、薬学的に許容可能である必要がある。化学式１の化合物において好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシリック、およびスルホニック類の有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。化学式１の化合物において好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造された塩、または１級、２級、または３級アミン、環状アミンをはじめとする置換アミンを含む有機塩基、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから製造された塩が含まれる。これらの塩はいずれも、好適な酸または塩基を化学式１の化合物と反応させるといった通常の方法により、本発明の対応化合物から製造することができる。塩基性グループおよび酸性グループが同一の分子内に存在する場合、化学式１の化合物は、また、内部塩を形成することもできる。
【0043】
本発明において、前記「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
【0044】
他の側面によると、本発明は、上記で定義された化学式１の新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0045】
前記医薬組成物は、タンパク質キナーゼ媒介疾患の予防または治療に有用なものであってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
【0046】
一実施態様において、前記医薬組成物は、ＲＯＮ媒介疾患の予防または治療に有用なものであってもよい。
【0047】
本発明に係る医薬組成物は、治療的に有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0048】
一実施態様において、前記疾患は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫、および胃癌からなる群から選択される癌であってもよいが、これに制限されるものではない。
【0049】
他の実施態様において、前記疾患は、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導疾患、循環系疾患、線維－増殖性疾患、および痛み感覚からなる群から選択される兔疫性疾患であってもよいが、これに制限されるものではない。
【0050】
上記のような疾患の治療のために、前記医薬組成物は、前記疾患の予防または治療が必要な対象体に投与されることができる。
【0051】
本明細書において、前記用語「予防」は、疾患または障害にかかる危険を減少させることを意味し、疾患に露出されたか、疾患にかかりやすいが、まだ疾患にかかっていないか、疾患の徴候が現れていない対象で、疾病の１種以上の臨床的徴候が進行されないようにして、疾患の発症を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
【0052】
本明細書において、前記用語「治療」は、疾患または障害を軽減させることを意味し、疾患またはその１種以上の臨床的徴候の進行を阻止または減少させ、疾患の症状を好転させるか、良く変更する全ての行為を意味する。
【0053】
本明細書において、前記用語「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を用いて製剤化することで、単位用量の形態で製造されるか、または多用量の容器内に入れて製造されることができる。この際、その剤型は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、またはゲル（例えば、ヒドロゲル）の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含んでもよい。
【0054】
また、前記医薬組成物が含む前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コロイド懸濁液、粉末、食塩水、脂質、リポソーム、微小球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、またはナノ球状粒子のような薬学的に許容される担体により運搬されることができる。これらは、運搬手段と複合体を形成するか関連され、脂質、リポソーム、微細粒子、金、ナノ粒子、ポリマー、縮合反応剤、多糖類、ポリアミノ酸、デンドリマー、サポニン、吸着増進物質、または脂肪酸のような、当業界において公知の運搬システムを用いて生体内に運搬されることができる。
【0055】
その他にも、薬学的に許容される担体は、製剤時に通常利用されるラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルなどを含んでもよいが、これに制限されるものではない。また、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含んでもよい。
【0056】
本発明に係る医薬組成物は、臨床投与時に経口または非経口投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で利用されることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、実際の臨床投与時に経口および非経口の多様な剤型として投与され得るが、製剤化する場合には、通常用いられる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、かかる固形製剤は、生薬抽出物または生薬発酵物に、少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを交ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当されるが、よく用いられる単純希釈剤である水、流動パラフィンの他に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが用いられることができる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。
【0057】
前記医薬組成物を臨床的な目的で投与する時に、前記化学式１またはその薬学的に許容可能な塩の有効投入量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤混合、および反応感応性といった要因によって多様化し得るが、一般に、成人患者の体重１ｋｇ当たり０．０１～２０ｍｇ／日であり、好ましくは、１～１０ｍｇ／日であって、医師または薬剤師の判断によって、一定時間間隔で１日数回、好ましくは一日２回～３回に分けて投与されることができる。
【0058】
さらに他の側面において、本発明は、治療的有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象体に投与することを含む、タンパク質キナーゼ媒介疾患、特に、ＲＯＮ媒介疾患を治療する方法を提供する。
【0059】
さらに他の側面において、本発明は、治療的有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象体に投与することを含む、ＲＯＮ受容体の活性抑制方法を提供する。
【0060】
本明細書において、前記用語「治療的有効量」とは、各製剤自体の処置中に、疾患の重症度および発症頻度を改善するという目的を達成し、かつ、通常の他の治療法に関連した有害な副作用を避ける、各製剤の量を意味する。例えば、効果的な腫瘍治療剤とは、患者の生存期間を延長させるか、腫瘍に関連して急速に増殖する細胞の成長を抑制するか、または腫瘍の退行に効力を示すものを意味する。
【0061】
以下、本発明の実施例の化合物は下記方法により製造されることができるが、本発明の化合物が製造方法によって制限されるものではない。
【0062】
製造例１．４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミン
以下の製造例１の化合物は、下記反応式１により製造された。
【化4】
【0063】
反応式１．
ステップ１）Ｎ－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
２，３－ジクロロピリジン（２１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶かした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１．４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を７０℃で１２時間還流攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、生成された固体をセライトで濾過して溶媒を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０ｇ、収率：４８％）を得た。
MS m/z : 293 [M+H]
【化5】
【化6】
MS m/z : 293 [M+H]
【0064】
ステップ２）Ｎ－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン
前記ステップ１で得られた化合物であるＮ－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（２０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、ホウ酸トリイソプロピル（１９．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を入れた後、０℃に冷却した。反応混合物にリチウムジイソプロピルアミド（１１ｍｌ、８８．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと入れた。反応混合物を０℃で２時間攪拌して水（１００ｍｌ）を入れた後、過炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、常温で３時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍｌ）をゆっくりと加え、エチルアセテートで３回抽出した。有機層を濃縮し、精製過程なしに下記ステップ３で使用した。
MS m/z : 309 [M+H]
【化7】
MS m/z : 309 [M+H]
【0065】
ステップ３）Ｎ－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル－１，１－ジフェニルメタンイミン
前記ステップ２で得られた化合物であるＮ－（３－クロロピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液に溶かした後、３，４－ジフルオロニトロベンゼン（９．３ｍｌ、８４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、水で希釈し、エチルアセテートで３回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２１ｇ、収率：７２％）を得た。
MS m/z : 448 [M+H]
【化8】
MS m/z : 448 [M+H]
【0066】
ステップ４）４－（（３－クロロ－２－（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ－３－フルオロアニリン
前記ステップ３で得られた化合物であるＮ－（３－クロロ－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）ピリジン－２－イル－１，１－ジフェニルメタンイミン（２０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに溶かした後、硫化アンモニウム（３０．４ｍｌ、４４６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を７０℃で３時間さらに攪拌した。反応終了後に、水を入れて常温に冷却した。生成された固体を濾過して得て、ブチルアセテートを入れ、８０℃に加熱して溶かし、ヘプタンを入れて常温に冷却した。反応混合物を常温に冷却した後、生成された固体を濾過して乾燥し、標題化合物（１４ｇ、７５％）を得た。
MS m/z : 418 [M+H]
【化9】
MS m/z : 418 [M+H]
【0067】
ステップ５）４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミン
前記ステップ４で得られた化合物である４－（（３－クロロ－２－（ジフェニルメチレン）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ－３－フルオロアニリン（１４ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、１ＭのＨＣｌ（１４ｍｌ）を加え、常温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３を入れてエチルアセテートで３回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７．１ｇ、収率：８４％）を得た。
MS m/z : 254 [M+H]
【化10】
MS m/z : 254 [M+H]
【0068】
製造例２．１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
以下の製造例２の化合物は、下記反応式２により製造された。
【化11】
【0069】
反応式２．
ステップ１）エチル２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）に溶かし、１３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物（２．０ｇ、収率：７７％）を得た。
MS m/z : 241[M+H].
【化12】
【化13】
MS m/z : 241[M+H].
【0070】
ステップ２）エチル１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
前記ステップ１で得られた化合物であるエチル２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と２－ヒドラジニル－４－メチルピリジン（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍｌに溶かした後、６０℃で１２時間攪拌し、反応混合物をエチルアセテートと水を用いて抽出した。残余物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３８ｇ、収率：５６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);
MS m/z : 300[M+H].
【化14】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);
MS m/z : 300[M+H].
【0071】
ステップ３）１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
前記ステップ２で得られた化合物であるエチル１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのエタノールに溶かした後、常温で６Ｎの水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応物に氷水を加えて生じた固体を濾過し、標題化合物（０．３１ｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 2.12 (s, 3H);
MS m/z : 272[M+H].
【化15】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 2.12 (s, 3H);
MS m/z : 272[M+H].
【0072】
実施例１．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１の化合物を得るために、製造例１で得られた化合物４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かした後、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（４３ｍｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z : 454[M+H]
【化16】
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.33 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.14 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z : 454[M+H]
【0073】
実施例２．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（５９ｍｇ、収率：７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【化17】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.48 (brs, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【0074】
実施例３．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（４６ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 6.44 (brs, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 575[M+H]
【化18】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 6.44 (brs, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 575[M+H]
【0075】
実施例４．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３１ｍｇ、収率：１９％）を得た。
MS m/z : 452[M+H]
【化19】
MS m/z : 452[M+H]
【0076】
実施例５．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１６ｍｇ、収率：１０％）を得た。
MS m/z : 452[M+H]
【化20】
MS m/z : 452[M+H]
【0077】
実施例６．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（４５ｍｇ、収率：５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s,1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.39 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【化21】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.41 (s,1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.39 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【0078】
実施例７．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３５ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z : 440[M+H]
【化22】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.38 (s, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z : 440[M+H]
【0079】
実施例８．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【化23】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【0080】
実施例９．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに、製造例２で得られた化合物１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 2.17 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【化24】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 2.17 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【0081】
実施例１０．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２３ｍｇ、収率：２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H) 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 528[M+H]
【化25】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (t, 1H) 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 528[M+H]
【0082】
実施例１１．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 561[M+H]
【化26】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 561[M+H]
【0083】
実施例１２．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２７ｍｇ、収率：４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 507[M+H]
【化27】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 507[M+H]
【0084】
実施例１３．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【化28】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【0085】
実施例１４．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 528[M+H]
【化29】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 528[M+H]
【0086】
実施例１５．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 3.82 (s, 3H); MS m/z : 523[M+H]
【化30】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 3.82 (s, 3H); MS m/z : 523[M+H]
【0087】
実施例１６．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２４ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.37 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【化31】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.37 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【0088】
実施例１７．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（６－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３．５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.50 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【化32】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.91 (d, 1H), 2.50 (s, 3H); MS m/z : 507[M+H]
【0089】
実施例１８．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【化33】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.97 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【0090】
実施例１９．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（６ｍｇ、収率：１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【化34】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.96 (d, 1H); MS m/z : 493[M+H]
【0091】
実施例２０．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３．５ｍｇ、収率：３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【化35】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.98 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【0092】
実施例２１．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.95 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【化36】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.95 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【0093】
実施例２２．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.93 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【化37】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.93 (d, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【0094】
実施例２３．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：５４％）を得た。
MS m/z : 508[M+H]
【化38】
MS m/z : 508[M+H]
【0095】
実施例２４．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－エトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－エトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H),7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H); MS m/z : 537[M+H]
【化39】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (d, 1H),7.68 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H); MS m/z : 537[M+H]
【0096】
実施例２５．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H) ; MS m/z : 511[M+H]
【化40】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.97 (d, 1H) ; MS m/z : 511[M+H]
【0097】
実施例２６．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２８ｍｇ、収率：３５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.76 (brs, 2H), 6.60 (m, 1H); MS m/z : 512[M+H]
【化41】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.76 (brs, 2H), 6.60 (m, 1H); MS m/z : 512[M+H]
【0098】
実施例２７．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.42 (brs, 2H), 5.97 (m, 1H); MS m/z : 510[M+H]
【化42】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.42 (brs, 2H), 5.97 (m, 1H); MS m/z : 510[M+H]
【0099】
実施例２８．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
化合物４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－ヨードピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍｌに溶かした後、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０２μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、収率：８６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.22 (brs, 2H), 5.83 (d, 1H).
【化43】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.22 (brs, 2H), 5.83 (d, 1H).
【0100】
実施例２９．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２１ｍｇ、収率：２５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.38 (brs, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z : 529[M+H]
【化44】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.38 (brs, 2H), 5.91 (d, 1H); MS m/z : 529[M+H]
【0101】
実施例３０．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（６－フルオロピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（６－フルオロピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２２ｍｇ、収率：２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H) 6.38 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z : 512[M+H]
【化45】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, 1H) 6.38 (brs, 2H), 5.92 (d, 1H); MS m/z : 512[M+H]
【0102】
実施例３１．Ｎ－（４－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例８により、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミンの代わりに４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－アミンを用いて、実施例８と同様の方法により標題化合物（３ｍｇ、収率：８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.96 (s, 2H).
【化46】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.96 (s, 2H).
【0103】
実施例３２．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例８により、４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミンの代わりに４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－３－クロロピリジン－２－アミンを用いて、実施例８と同様の方法により標題化合物（１９ｍｇ、収率：５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.46 (brs, 2H), 6.13 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【化47】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.46 (brs, 2H), 6.13 (d, 1H); MS m/z : 511[M+H]
【0104】
実施例３３．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（シクロヘキシルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
化合物４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ３－シクロヘキシルピリジン－２，３－ジアミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした後、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（２９ｍｇ、収率：８９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.66 (brs, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 6H).
【化48】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.66 (brs, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.20 (m, 6H).
【0105】
実施例３４．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－（イソプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
化合物４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ３－イソプロピルピリジン－２，３－ジアミン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした後、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（９ｍｇ、収率：２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
【化49】
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.50 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
【0106】
実施例３５．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 471[M+H]
【化50】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 471[M+H]
【0107】
実施例３６．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１５ｍｇ、収率：２６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z : 488[M+H]
【化51】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z : 488[M+H]
【0108】
実施例３７．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２８により、５１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例２８と同様の方法により標題化合物（２３０ｍｇ、収率：７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (m, 2H) 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 563[M+H]
【化52】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78 (m, 2H) 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 563[M+H]
【0109】
実施例３８．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－ヨードピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２８により、５１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例２８と同様の方法により標題化合物（２３０ｍｇ、収率：７１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z : 579[M+H]
【化53】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.82 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); MS m/z : 579[M+H]
【0110】
実施例３９．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－ビピラゾール］－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３４ｍｇ、収率：４４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.10 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H); MS m/z : 496[M+H]
【化54】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.94 (brs, 2H), 6.10 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H); MS m/z : 496[M+H]
【0111】
実施例４０．Ｎ－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、５－エチル－１－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－メチルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（８ｍｇ、収率：１０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.42 (brs, 2H), 5.97 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H]
【化55】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 6.42 (brs, 2H), 5.97 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H]
【0112】
実施例４１．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－４－フェニル－チアゾール－２－カルボキサミド
６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かした後、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４１μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（４ｍｇ、収率：４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 4H); MS m/z : 576[M+H]
【化56】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 4H); MS m/z : 576[M+H]
【0113】
実施例４２．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１’Ｈ－［１，４’－バイピラゾール］－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５８ｍｇ、収率：７５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.94 (s, 3H); MS m/z : 497[M+H]
【化57】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.94 (s, 3H); MS m/z : 497[M+H]
【0114】
実施例４３．Ｎ－（４－（（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４８ｍｇ、収率：６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (t, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【化58】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (t, 1H); MS m/z : 494[M+H]
【0115】
実施例４４．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－５－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1079 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H) 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H); MS m/z : 495[M+H]
【化59】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1079 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H) 7.46 (d, 1H), 7.33 (t, 1H); MS m/z : 495[M+H]
【0116】
実施例４５．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（３９ｍｇ、収率：４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【化60】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【0117】
実施例４６．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに、製造例２で得られた化合物１－（３－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（３１ｍｇ、収率：３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【化61】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 2.12 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【0118】
実施例４７．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４５ｍｇ、収率：５６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.48 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【化62】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.48 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【0119】
実施例４８．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５２ｍｇ、収率：６５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.42 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【化63】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.42 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【0120】
実施例４９．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（６－メチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（６－メチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５０ｍｇ、収率：６３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 2.50 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【化64】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 2.50 (s, 3H); MS m/z : 508[M+H]
【0121】
実施例５０．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（３９ｍｇ、収率：４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【化65】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【0122】
実施例５１．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４２ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 529[M+H]
【化66】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 529[M+H]
【0123】
実施例５２．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５６ｍｇ、収率：６７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 529[M+H]
【化67】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 529[M+H]
【0124】
実施例５３．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－５－（トリフルオロメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－（トリフルオロメチル）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（６５ｍｇ、収率：７４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 562[M+H]
【化68】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 562[M+H]
【0125】
実施例５４．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－メトキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５６ｍｇ、収率：６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.86 (s, 3H); MS m/z : 524[M+H]
【化69】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 3.86 (s, 3H); MS m/z : 524[M+H]
【0126】
実施例５５．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－エチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４２ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.79 (q, 3H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 522[M+H]
【化70】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 2.79 (q, 3H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 522[M+H]
【0127】
実施例５６．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４３ｍｇ、収率：５５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 494[M+H]
【化71】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 494[M+H]
【0128】
実施例５７．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.87 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 494[M+H]
【化72】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.87 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 3H); MS m/z : 494[M+H]
【0129】
実施例５８．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－エチル－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－エチルピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４２ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (1, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.51 (q, 3H), 1.10 (t, 3H); MS m/z : 522[M+H]
【化73】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (1, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.51 (q, 3H), 1.10 (t, 3H); MS m/z : 522[M+H]
【0130】
実施例５９．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－２－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（２１ｍｇ、収率：５４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【化74】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.05 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【0131】
実施例６０．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリダジン－３－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（５７ｍｇ、収率：７３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【化75】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【0132】
実施例６１．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－ピリミジン－４－イル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（３７ｍｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【化76】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 3H); MS m/z : 495[M+H]
【0133】
実施例６２．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－メチルピリミジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (s, 3H); MS m/z : 509[M+H]
【化77】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 2.61 (s, 3H); MS m/z : 509[M+H]
【0134】
実施例６３．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（４５ｍｇ、収率：５６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【化78】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 3H); MS m/z : 512[M+H]
【0135】
実施例６４．Ｎ－［４－（６－アミノ－５－クロロ－ピリミジン－４－イル）オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（４－ヒドロキシ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例４１により、１－（４－フェニルチアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（４－ヒドロキシピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（３７ｍｇ、収率：４６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H); MS m/z : 510[M+H]
【化79】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H); MS m/z : 510[M+H]
【0136】
実施例６５．Ｎ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５－クロロ－Ｎ－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌに溶かした後、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率：６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m ,4H).
【化80】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m ,4H).
【0137】
実施例６６．Ｎ－［４－［５－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ－３－フルオロ－フェニル］－１－（３－クロロ－２－ピリジル）－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例６５により、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例４１と同様の方法により標題化合物（７０ｍｇ、収率：９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m ,4H)
【化81】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 0.68 (m ,4H)
【0138】
実験例１．ＲＯＮおよびＭＥＴに対する抑制活性評価
［１－１］ＲＯＮに対する抑制活性評価
前記実施例化合物のＲＯＮに対する抑制活性を測定するために、前記化合物のＩＣ５０をＴＲ－ＦＲＥＴ（Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて測定した。
［１－１］ＲＯＮに対する抑制活性評価
前記実施例化合物のＲＯＮに対する抑制活性を測定するために、前記化合物のＩＣ５０をＴＲ－ＦＲＥＴ（Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて測定した。
【0139】
具体的に、前記化合物を、１００％のＤＭＳＯで１ｍＭの濃度で製造し、３倍の希釈により、段階的に１０回希釈した。段階的に希釈された化合物２ｕｌを、４８ｕｌの１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、５ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）が入った９６－ウェルプレートに添加した。
【0140】
ＲＯＮタンパク質は、４９．３ｎＭの濃度となるようにＲＯＮ ｓｔｏｒａｇｅ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）に希釈し、さらに１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで０．４ｎＭとなるように希釈した。Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌとしては、最終反応濃度の２倍濃度のＲＯＮ特異的な基質混合液（４０ｕＭのＵＬｉｇｈｔ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｏｌｙ ＧＴ、１００ｎＭのＡＴＰ）を準備した。
【0141】
その後、３８４－ウェルプレートを準備し、実験群ウェルには、前記希釈した実施例の化合物を当該ウェルに２．５ｕｌずつ添加し、２．５ｕｌの４％ＤＭＳＯ溶液を、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルに分注した。
【0142】
その後、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと実験群ウェルには、０．４ｎＭのＲＯＮを２．５μＬずつ分注し、低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルには、１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ２．５μＬを添加し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で２０－３０分間培養した。その後、ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ（２ｘ）を全てのウェルに５ｕＬずつ分注し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で６０分間培養した。その後、３０ｍＭのＥＤＴＡを全てのウェルに５ｕＬずつ添加して反応を終了させ、さらに常温で５分間培養した。その後、ユーロピウムを含有する５ｕＬの４ｘホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を全てのウェルに添加した後、常温で６０分間培養した。培養後、３８４－ウェルプレートをＶｉｓｏｎプレートリーダーで読み出した。この際、励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長は３４０ｎｍであり、放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍとした。各実施例化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰｄ Ｐｒｉｓｍ７プログラムを用いて導出した。
【0143】
［１－２］ＭＥＴに対する抑制活性評価
また、ｃＭＥＴに対する酵素活性阻害を測定するために、前記ＲＯＮに対する酵素活性阻害測定の実験と同様の方法により行った。
また、ｃＭＥＴに対する酵素活性阻害を測定するために、前記ＲＯＮに対する酵素活性阻害測定の実験と同様の方法により行った。
【0144】
具体的に、前記化合物を、１００％のＤＭＳＯで１ｍＭの濃度で製造し、３倍の希釈により、段階的に１０回希釈した。段階的に希釈された化合物２ｕｌを、４８ｕｌの１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０５％のＢＳＡ、０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＭｇＣｌ２）が入った９６－ウェルプレートに添加した。
【0145】
ｃＭＥＴタンパク質は、２６３ｎＭの濃度となるようにｃＭＥＴ ｓｔｏｒａｇｅ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＢｒｉｊ３５、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のＧｌｙｃｅｒｏｌ）に希釈し、さらに１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２ｎＭとなるように希釈した。ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌとしては、最終反応濃度の２倍濃度のＭＥＴ特異的な基質混合液（５ｕＭのＴＫ ｐｅｐｔｉｄｅ、１０ｍＭのＡＴＰ）を準備した。
【0146】
その後、３８４－ウェルプレートを準備し、実験群ウェルには、前記希釈した実施例の化合物を当該ウェルに２．５ｕｌずつ添加し、２．５ｕｌの４％ＤＭＳＯ溶液を、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルに分注した。
【0147】
その後、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと実験群ウェルには、２ｎＭのｃＭＥＴを２．５μＬずつ分注し、低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルには、１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ２．５μＬを添加し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で２０－３０分間培養した。その後、ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ（２ｘ）を全てのウェルに５ｕＬずつ分注し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で６０分間培養した。その後、９０ｍＭのＥＤＴＡを全てのウェルに５ｕＬずつ添加して反応を終了させ、さらに常温で５分間培養した。その後、ユーロピウムを含有する５ｕＬの４ｘホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を全てのウェルに添加した後、常温で６０分間培養した。培養後、３８４－ウェルプレートをＶｉｓｏｎプレートリーダーで読み出した。この際、励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長は３４０ｎｍであり、放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍとした。各実施例化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰｄ Ｐｒｉｓｍ７プログラムを用いて導出した。
【0148】
前記実施例化合物のＲＯＮまたはｃＭＥＴに対する酵素抑制活性を評価した結果を下記表２に示した。
（Ａ：＜５０ｎＭ、Ｂ：５０～５００ｎＭ、Ｃ：５００～５０００ｎＭ、Ｄ：＞５，０００ｎＭ）
（Ａ：＜５０ｎＭ、Ｂ：５０～５００ｎＭ、Ｃ：５００～５０００ｎＭ、Ｄ：＞５，０００ｎＭ）
【0149】
【表2A】
【表2B】
【表2C】
【国際調査報告】