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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-17
(54)【発明の名称】ＲＯＮ阻害剤としての新規なウレア誘導体化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240709BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20240709BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240709BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 107E
C07D471/04 CSP
A61K31/437
A61P37/02
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023579339
(86)(22)【出願日】2022-06-24
(85)【翻訳文提出日】2023-12-22
(86)【国際出願番号】 KR2022009043
(87)【国際公開番号】W WO2022270980
(87)【国際公開日】2022-12-29
(31)【優先権主張番号】10-2021-0082700
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＴＲＩＴＯＮ
３．ＢＲＩＪ
(71)【出願人】
【識別番号】500239823
【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122161
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 崇
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・ジン・ハム
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・フイ・チョ
(72)【発明者】
【氏名】ホン・ビン・ユン
(72)【発明者】
【氏名】ジュン・ジュン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ヨン・シン・クァク
(72)【発明者】
【氏名】ギョン・ファン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ジュ・ヒョン・イ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、特に、ＲＯＮ阻害剤としての新規な化合物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１のウレア誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化1】
前記Ｘは酸素であり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ１１ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであって、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上であり、前記ｎは１～３の整数であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、置換されたＣ６－Ｃ２０アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。）
【請求項2】
下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。【化2】
【請求項3】
前記Ａが、置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
前記Ｂが、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、ナフタレン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、または置換されたピペリジンであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項5】
前記ＹがＦである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項6】
前記Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項7】
前記Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項8】
前記化合物は、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－フェニルチアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ｐ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ナフタレン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１－シクロヘキシル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－シクロへプチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
１－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
および
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項9】
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２１年６月２４日付の韓国特許出願第１０－２０２１－００８２７００号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
【0002】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として新規な化合物に関する。具体的に、本発明は、ＲＯＮ阻害剤として新規な化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）からタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を触媒するタンパク質キナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）が、少なくとも４００個以上知られている。リン酸基が転移される標的タンパク質において特定のアミノ酸はチロシン、セリン、またはスレオニンであるため、タンパク質キナーゼ酵素は、通常、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）またはセリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫｓ）と呼ばれている。
【0004】
タンパク質キナーゼは、細胞内の非常に多様なシグナル伝逹経路を調節するのに必要な、構造的に関連する大きい群から構成されている。上記のシグナル伝逹経路は、標的タンパク質へのリン酸基の伝達による多くの他のシグナル経路を含む。これらのリン酸化過程は、標的タンパク質またはタンパク質複合体の生物学的機能を調節できる分子的オン／オフスイッチとして働く。シグナル伝逹経路におけるタンパク質キナーゼの好適な機能は、物質代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルおよびポンプ、転写因子などを活性化または非活性化させることである。タンパク質リン酸化の欠陥的調節による不適な調節信号化は、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患、中枢神経系の疾患、血管形成などを含む多くの疾患と関連している。
【0005】
ほとんどのキナーゼは、類似した２５０－３００のアミノ酸触媒部位を含んでいる。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって分類され得、これらのキナーゼ群のそれぞれに全般的に対応する配列モチーフが確認されている。
【0006】
一方、ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｒｉｇｉｎａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｎａｎｔｅｓ）は、チロシンタンパク質キナーゼ受容体の一つであって、ＭＳＴ１Ｒ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）とも呼ばれており、癌細胞の侵入および転移を促進させると報告されている。ＲＯＮの過多発現も、種々の腫瘍類型で現れると知られている。
【0007】
腫瘍細胞における、ＲＯＮなどのチロシンタンパク質キナーゼの活性化は、腫瘍細胞の増殖、侵入および転移を増加させ、腫瘍細胞の細胞死滅および細胞毒性療法に対する耐性も増大させる。よって、ＲＯＮのようなチロシンタンパク質キナーゼを標的とする選択的小分子キナーゼモジュレータは、ＲＯＮ受容体などの活性化が原発性腫瘍および続発性転移の発生並びに進行において重要な役割をする、癌の治療のために治療的可能性を有すると期待される。そこで、チロシンタンパク質の一つであるＲＯＮに対して選択的にキナーゼの活性を阻害するための多様な阻害剤に関して、研究が行い続けられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
一側面において、本発明は、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規な化合物を提供することを課題とする。
【0009】
他の側面において、本発明は、癌の予防または治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【0010】
さらに他の側面において、本発明は、免疫関連疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【0011】
さらに他の側面において、本発明は、ＲＯＮ阻害剤として有用な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
上記のような目的を達成するために、
一側面において、本発明は下記化学式１のウレア誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一側面において、本発明は下記化学式１のウレア誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0013】
【化1】
【0014】
前記化学式１中、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ１１ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであって、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上であり、前記ｎは１～３の整数であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、置換されたＣ６－Ｃ２０アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ１１ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであって、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上であり、前記ｎは１～３の整数であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、置換されたＣ６－Ｃ２０アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
【0015】
他の側面において、本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【0016】
本発明によると、タンパク質キナーゼ、特に、ＲＯＮ受容体のタンパク質キナーゼ活性を阻害することで、抗癌剤をはじめとする多様な免疫媒介疾患の治療に有用に用いられることができる新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されることができるが、本発明の効果がこれに制限されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0017】
一側面によると、本発明は、上記で定義された、化学式１の新規なウレア誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0018】
本発明において、前記化合物は、別に指称しない限り、化学式１の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体のような立体異性体、溶媒和物、およびプロドラッグなどを含むものを意味する。
【0019】
【化2】
【0020】
前記化学式１中、
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ１１ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであって、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上であり、前記ｎは１～３の整数であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、置換されたＣ６－Ｃ２０アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
前記Ｘは、Ｏであり、
前記Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、またはＣ２－Ｃ１１ヘテロシクロアルキルであり、
前記Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであって、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリール、または窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される１個～４個のヘテロ環原子を含む置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４から選択される一つ以上であり、前記ｎは１～３の整数であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ２０アリール、置換されたＣ６－Ｃ２０アリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１１ヘテロシクロアルケニル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、
前記ハロゲンは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるものである。
【0021】
本明細書において、用語「置換」とは、構造中の炭素原子に結合された水素原子が、他の置換基に変わることを意味し、置換される位置は、水素原子が置換される位置、すなわち、置換基が置換可能な位置であれば限定されず、２以上の位置で置換される場合には、２以上の置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。
【0022】
本明細書において、別に定義しない限り、「置換基」は、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルチオキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールチオキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルスルホキシ、Ｃ５－Ｃ１２アリールスルホキシ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル、Ｃ０－Ｃ１０アミン、ニトリル、ニトロ、イミド、アミド、オキソ、カルボニル、カルボン酸、カルバモイル、エステル、Ｃ５－Ｃ１２アリール、およびＣ５－Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上であってもよい。
【0023】
本明細書において、前記「アルキル」は、直鎖状または分岐状であり、別に定義しない限り、炭素数１～２０であることが好ましい。例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルブチル、エチルブチル、ペンチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、ｎ－ヘキシル、メチルペンチル、２－メチルペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、ｎ－ヘプチル、１－メチルヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、ｎ－オクチル、ｔｅｒｔ－オクチル、１－メチルヘプチル、２－エチルヘキシル、２－プロピルペンチル、ｎ－ノニル、２，２－ジメチルヘプチル、１－エチルプロピル、ジメチルプロピル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0024】
本明細書において、前記「シクロアルキル」は、環状の飽和炭化水素を意味し、別に定義しない限り、炭素数３～２０であることが好ましい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３－メチルシクロペンチル、２，３－ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２，３－ジメチルシクロヘキシル、３，４，５－トリメチルシクロヘキシル、４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0025】
本明細書において、前記「アルコキシ」基は、直鎖状、分岐状、または環状であり、別に定義しない限り、炭素数１～２０であることが好ましい。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、ｎ－ノニルオキシ、ｎ－デシルオキシ、ベンジルオキシ、ｐ－メチルベンジルオキシなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0026】
本明細書において、前記「アルケニル」基は、直鎖状または分岐状であり、別に定義しない限り、炭素数２～２０であることが好ましい。例えば、ビニル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、１，３－ブタジエニル、アリル、１－フェニルビニル－１－イル、２－フェニルビニル－１－イル、２，２－ジフェニルビニル－１－イル、２－フェニル－２－（ナフチル－１－イル）ビニル－１－イル、２，２－ビス（ジフェニル－１－イル）ビニル－１－イル、スチルベニル基、スチレニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
本明細書において、前記「アリール」は、モノアリール、ビアリール、または３環以上の多環アリールであり、２個以上の環状構造を含む場合に、それぞれの環は、接合（ｆｕｓｅｄ）されるか、スピロ（ｓｐｉｒｏ）形態で含まれてもよく、別に定義しない限り、炭素数５～１２であることが好ましい。例えば、フェニル基、ビフェニル基、テルフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、ピレニル基、ペリレニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本明細書において、前記「ヘテロ環原子」は、環中に含まれる非炭素原子を意味する。別に定義されない限り、前記ヘテロ環原子は、酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される原子を１以上含み得る。
【0029】
本明細書において、前記「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ環原子を含む、環状の飽和炭化水素を意味し、別に定義しない限り、炭素数２～２０であることが好ましい。
【0030】
本明細書において、前記「ヘテロアリール」は、ヘテロ環原子を含む、芳香族炭化水素を意味し得る。前記ヘテロアリールは、単環式または多環式であってもよく、２個以上の環状構造を含む場合に、それぞれの環は、接合されるか、スピロ形態で含まれてもよく、別に定義しない限り、炭素数５～１２であることが好ましい。例えば、チオフェン基、フラニル基、ピロール基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ビピリジル基、ピリミジル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、アクリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジル基、ピリドピラジニル基、ピラジノピラジニル基、イソキノリニル基、インドリル基、カルバゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0031】
一実施形態によると、本発明は、下記化学式２の新規なウレア誘導体化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【0032】
【化3】
【0033】
前記置換基は、化学式１で定義したとおりである。
【0034】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ａは、－Ａｒまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであってもよく、ここで、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであってもよい。この際、前記Ａ構造に関連して、前記用語「アリール」は、Ａが１価の官能基であること、すなわち、前記化学式１中のＢが水素である構造のみを意味するのではなく、前記Ｂが水素以外の構造を有する場合、前記Ａｒは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリーレンまたは置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリーレンを意味し得る。
【0035】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ａは、置換もしくは非置換の５－員のヘテロアリールであってもよく、具体的に、少なくとも２個のヘテロ環原子を含むものであってもよい。この際、含まれるヘテロ環原子は、互いに同じでも異なっていてもよく、これに制限されるものではない。
【0036】
他の実施形態によると、前記化学式１中、前記Ａｒは、ヘテロ環原子として少なくとも一つの窒素原子を含み、窒素および硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ環原子をさらに含んでもよい。
【0037】
さらに他の実施形態によると、前記Ａｒは、ピラゾール、イミダゾール、およびチアゾールからなる群から選択される一つまたは二つのヘテロアリール基を含んでもよく、ここで、前記ヘテロアリール基は置換されているかもしくは置換されていなく、置換されたヘテロアリール基が有する置換基は、ハロゲン、アミン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボン酸、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、ウレア、チオール、およびＮＲ３Ｒ４であってもよい。この際、前記Ｒ３およびＲ４は、上記で定義したとおりである。
【0038】
さらに他の実施形態によると、前記化学式１中、前記Ａは、置換もしくは非置換のＣ６－Ｃ１０アリールであってもよく、具体的に、置換もしくは非置換のフェニルであってもよい。この際、置換されたフェニルが有する置換基は、ハロゲンおよびハロゲン置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択される一つ以上であってもよい。より具体的に、前記置換されたフェニルが有する置換基は、フルオロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから選択される一つ以上であってもよい。
【0039】
さらに他の実施形態によると、前記化学式１中、前記Ａは、－（ＣＨ２）ｎ－Ａｒであってもよく、前記ｎは１～３の整数、例えば、ｎは１であってもよい。
【0040】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｂは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、ナフタレン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、または置換されたピペリジンであってもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、またはＣ１－Ｃ３アルコキシであってもよい。
【0041】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｙはフルオロである。
【0042】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。
【0043】
他の実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、またはテトラヒドロフラニルである。
【0044】
一実施形態によると、前記化学式１中、前記Ｒ２は水素である。
【0045】
一実施形態によると、前記化学式１の化合物は、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－フェニルチアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ｐ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ナフタレン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１－シクロヘキシル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－シクロへプチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
１－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
および
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
からなる群から選択されるものであってもよく、その構造は下記表１のとおりである。
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－フェニルチアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ｐ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ナフタレン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１－シクロヘキシル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－シクロへプチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
１－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
および
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
からなる群から選択されるものであってもよく、その構造は下記表１のとおりである。
【0046】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【0047】
本発明において、前記「薬学的に許容可能な塩」は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに通常用いられる塩を含む。これらの塩の特性は重要ではないが、薬学的に許容可能である必要がある。化学式１の化合物において好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボキシリック、およびスルホニック類の有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンフルスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。化学式１の化合物において好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造された塩、または１級、２級、または３級アミン、環状アミンをはじめとする置換アミンを含む有機塩基、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンから製造された塩が含まれる。これらの塩はいずれも、好適な酸または塩基を化学式１の化合物と反応させるといった通常の方法により、本発明の対応化合物から製造することができる。塩基性グループおよび酸性グループが同一の分子内に存在する場合、化学式１の化合物は、また、内部塩を形成することもできる。本発明において、前記「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、水和物；メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、ｎ－ブタノール、１，４－ブタンジオール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ｔ－ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、およびこれらの混合物などの有機溶媒との溶媒和物を含んでもよい。
【0048】
他の側面によると、本発明は、上記で定義された化学式１の新規な化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【0049】
前記医薬組成物は、タンパク質キナーゼ媒介疾患の予防または治療に有用なものであってもよいが、本発明の用途がこれらの疾病のみに制限されるものではない。
【0050】
一実施態様において、前記医薬組成物は、ＲＯＮ媒介疾患の予防または治療に有用なものであってもよい。
【0051】
本発明に係る医薬組成物は、治療的に有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0052】
一実施態様において、前記疾患は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫、および胃癌からなる群から選択される癌であってもよいが、これに制限されるものではない。
【0053】
他の実施態様において、前記疾患は、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導疾患、循環系疾患、線維－増殖性疾患、および痛み感覚からなる群から選択される兔疫性疾患であってもよいが、これに制限されるものではない。
【0054】
上記のような疾患の治療のために、前記医薬組成物は、前記疾患の予防または治療が必要な対象体に投与されることができる。
【0055】
本明細書において、前記用語「予防」は、疾患または障害にかかる危険を減少させることを意味し、疾患に露出されたか、疾患にかかりやすいが、まだ疾患にかかっていないか、疾患の徴候が現れていない対象で、疾病の１種以上の臨床的徴候が進行されないようにして、疾患の発症を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。
【0056】
本明細書において、前記用語「治療」は、疾患または障害を軽減させることを意味し、疾患またはその１種以上の臨床的徴候の進行を阻止または減少させ、疾患の症状を好転させるか、良く変更する全ての行為を意味する。
【0057】
本明細書において、前記用語「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。前記医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を用いて製剤化することで、単位用量の形態で製造されるか、または多用量の容器内に入れて製造されることができる。この際、その剤型は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であるか、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、またはゲル（例えば、ヒドロゲル）の形態であってもよく、分散剤または安定化剤をさらに含んでもよい。
【0058】
また、前記医薬組成物が含む前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、コロイド懸濁液、粉末、食塩水、脂質、リポソーム、微小球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）、またはナノ球状粒子のような薬学的に許容される担体により運搬されることができる。これらは、運搬手段と複合体を形成するか関連され、脂質、リポソーム、微細粒子、金、ナノ粒子、ポリマー、縮合反応剤、多糖類、ポリアミノ酸、デンドリマー、サポニン、吸着増進物質、または脂肪酸のような、当業界において公知の運搬システムを用いて生体内に運搬されることができる。
【0059】
その他にも、薬学的に許容される担体は、製剤時に通常利用されるラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルジネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイルなどを含んでもよいが、これに制限されるものではない。また、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含んでもよい。
【0060】
本発明に係る医薬組成物は、臨床投与時に経口または非経口投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で利用されることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、実際の臨床投与時に経口および非経口の多様な剤型として投与され得るが、製剤化する場合には、通常用いられる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、かかる固形製剤は、生薬抽出物または生薬発酵物に、少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを交ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も用いられる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当されるが、よく用いられる単純希釈剤である水、流動パラフィンの他に、種々の賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどが用いられることができる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。
【0061】
前記医薬組成物を臨床的な目的で投与する時に、前記化学式１またはその薬学的に許容可能な塩の有効投入量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤混合、および反応感応性といった要因によって多様化し得るが、一般に、成人患者の体重１ｋｇ当たり０．０１～２０ｍｇ／日であり、好ましくは、１～１０ｍｇ／日であって、医師または薬剤師の判断によって、一定時間間隔で１日数回、好ましくは一日２回～３回に分けて投与されることができる。
【0062】
さらに他の側面において、本発明は、治療的有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象体に投与することを含む、タンパク質キナーゼ媒介疾患、特に、ＲＯＮ媒介疾患を治療する方法を提供する。
【0063】
さらに他の側面において、本発明は、治療的有効量の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象体に投与することを含む、ＲＯＮ受容体の活性抑制方法を提供する。
【0064】
本明細書において、前記用語「治療的有効量」とは、各製剤自体の処置中に、疾患の重症度および発症頻度を改善するという目的を達成し、かつ、通常の他の治療法に関連した有害な副作用を避ける、各製剤の量を意味する。例えば、効果的な腫瘍治療剤とは、患者の生存期間を延長させるか、腫瘍に関連して急速に増殖する細胞の成長を抑制するか、または腫瘍の退行に効力を示すものを意味する。
【0065】
以下、本発明の実施例の化合物は下記方法により製造されることができるが、本発明の化合物が製造方法によって制限されるものではない。
【0066】
製造例１．７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
以下の製造例１の化合物は、下記反応式１により製造された。
【化4】
【0067】
反応式１．
ステップ１）ｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）カルバメート
４－アミノ－２－フルオロフェノール（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ－ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３４．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１３ｇ、収率：７２％）を得た。
MS m/z : 228[M+H].
【化5】
【化6】
MS m/z : 228[M+H].
【0068】
ステップ２）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメート
前記ステップ１で得られた化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１２．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）と４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（９．５５ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ６０ｍＬに溶かした後、０℃でＮａＨ（２．６４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を入れて１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水とブラインで洗浄してから濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１５ｇ、収率：７５％）を得た。
MS m/z : 365[M+H].
【化7】
MS m/z : 365[M+H].
【0069】
ステップ３）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメート
前記ステップ２で得られた化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－アミノ－３－ニトロピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメートを常温でメタノール／ＴＨＦ混合溶媒に溶かした後、Ｐｄ／Ｃを添加し、水素条件下で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトフィルターで濾過した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１．５ｇ、収率：８４％）を得た。
MS m/z : 335[M+H].
【化8】
MS m/z : 335[M+H].
【0070】
ステップ４）ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－アミノ－３－（（エトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメート
前記ステップ３で得られた化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，３－ジアミノピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメート（１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）とピリジン（４．７３ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かした後、０℃でエチルクロロホルメート（３．５７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１２時間攪拌し、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水とブラインで洗浄してから濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．５ｇ、収率：３７％）を得た。
MS m/z : 407[M+H].
【化9】
MS m/z : 407[M+H].
【0071】
ステップ５）エチル（２－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート
前記ステップ４で得られた化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－アミノ－３－（（エトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）カルバメート（３．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：５）混合溶媒に溶かした後、常温で５時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水とブラインで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．９ｇ、収率：７２％）を得た。
MS m/z : 307[M+H].
【化10】
MS m/z : 307[M+H].
【0072】
ステップ６）エチル（２－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）（イソプロピル）カルバメート
前記ステップ５で得られた化合物であるエチル（２－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした後、０℃でＮａＨ（０．２７３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加し、２－ブロモプロパン（０．８４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。常温で１２時間攪拌した後、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水とブラインで洗浄してから濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２５ｇ、収率：５８％）を得た。
MS m/z : 349[M+H].
【化11】
MS m/z : 349[M+H].
【0073】
ステップ７）７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
前記ステップ６で得られた化合物であるエチル（２－アミノ－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）ピリジン－３－イル）（イソプロピル）カルバメート（１．２５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド（０．４８８ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅ条件および１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を添加して結晶化させ、標題化合物（１．０ｇ、収率：９２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);
MS m/z : 303[M+H]
【化12】
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);
MS m/z : 303[M+H]
【0074】
製造例２．７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
製造例１のステップ６において、２－ブロモプロパンの代わりにエチルヨージドを用いて、製造例１と同様の方式により標題化合物（６３ｍｇ、収率：５６％）を得た。
MS m/z : 289[M+H].
【化13】
MS m/z : 289[M+H].
【0075】
製造例３．７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
製造例１のステップ６において、２－ブロモプロパンの代わりにメチルヨージドを用いて、製造例１と同様の方式により標題化合物（９０ｍｇ、収率：７４％）を得た。
MS m/z : 275[M+H].
【化14】
MS m/z : 275[M+H].
【0076】
製造例４．７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－シクロペンチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
製造例１のステップ６において、２－ブロモプロパンの代わりにシクロペンチルブロミドを用いて、製造例１と同様の方式により標題化合物（１５０ｍｇ、収率：８６％）を得た。
MS m/z : 329[M+H].
【化15】
MS m/z : 329[M+H].
【0077】
製造例５．７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
以下の製造例５の化合物は、下記反応式２により製造された。
【化16】
【0078】
【化17】
【化18】
MS m/z : 361[M+H].
【0079】
ステップ２）７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン
前記ステップ１で得られた化合物であるｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３ｍｌに溶かした後、ＴＦＡ１．５ｍｌを加えた。反応混合物を常温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エチルアセテートで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄して濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、収率：６９％）を得た。
MS m/z : 261[M+H].
【化19】
MS m/z : 261[M+H].
【0080】
製造例６．１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
以下の製造例６の化合物は、下記反応式３により製造された。
【化20】
【0081】
反応式３．
ステップ１）エチル２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とトリエトキシメタン（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）に溶かし、１３０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮して標題化合物（２．０ｇ、収率：７７％）を得た。
MS m/z : 241[M+H].
【化21】
【化22】
MS m/z : 241[M+H].
【0082】
ステップ２）エチル１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
前記ステップ１で得られた化合物であるエチル２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と（２－フルオロフェニル）ヒドラジン（０．２６３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに溶かし、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートと水を用いて抽出して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３８ｇ、収率：６０％）を得た。
MS m/z : 303[M+H].
【化23】
MS m/z : 303[M+H].
【0083】
ステップ３）１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
前記ステップ２で得られた化合物であるエチル１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍｌに溶かした後、常温で６Ｎの水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応物に氷水を加えて生じた固体を濾過し、標題化合物（０．１８ｇ、収率：５２％）を得た。
MS m/z : 275[M+H].
【化24】
MS m/z : 275[M+H].
【0084】
実施例１．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
以下の実施例１の化合物は、下記反応式４により製造された。
【化25】
【0085】
反応式４
製造例５で得られた化合物である７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに溶かした後、ＤＩＰＥＡ（１７μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１２時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水とブラインで洗浄して濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）により精製し、標題化合物（１１ｍｇ、収率：３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (brs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 6.37 (d, 1H); MS m/z : 499[M+H]
【化26】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (brs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 6.37 (d, 1H); MS m/z : 499[M+H]
【0086】
実施例２．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（９ｍｇ、収率：２８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.38 (d, 1H); MS m/z : 499[M+H]
【化27】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.38 (d, 1H); MS m/z : 499[M+H]
【0087】
実施例３．Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、製造例２で得られた７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－エチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３５ｍｇ、収率：６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (brs, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (m, 5H), 7.41 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【化28】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (brs, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.59 (m, 5H), 7.41 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【0088】
実施例４．Ｎ－（４－（（１－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例３により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例３と同様の方法により標題化合物（３３ｍｇ、収率：６０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【化29】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【0089】
実施例５．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、製造例３で得られた７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１５ｍｇ、収率：２６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.47 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H].
【化30】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.47 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H].
【0090】
実施例６．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例５により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例５と同様の方法により標題化合物（１５ｍｇ、収率：２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.46 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H].
【化31】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.46 (s, 3H); MS m/z : 513[M+H].
【0091】
実施例７．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、製造例１で得られた７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.58 (m, 6H), 7.36 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 1.57 (d, 6H); MS m/z : 541[M+H].
【化32】
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.58 (m, 6H), 7.36 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 1.57 (d, 6H); MS m/z : 541[M+H].
【0092】
実施例８．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３６ｍｇ、収率：５０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.42 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 541[M+H].
【化33】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (brs, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.42 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 541[M+H].
【0093】
実施例９．５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２６ｍｇ、収率：５３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (brs, 1H), 11.23 (brs, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.98 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 459[M+H]
【化34】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (brs, 1H), 11.23 (brs, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 2.98 (q, 2H), 1.08 (t, 3H); MS m/z : 459[M+H]
【0094】
実施例１０．５－エチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２６ｍｇ、収率：５３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (brs, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.99 (q, 2H), 1.09 (t, 3H); MS m/z : 501[M+H]
【化35】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (brs, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 2.99 (q, 2H), 1.09 (t, 3H); MS m/z : 501[M+H]
【0095】
実施例１１．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（１．４ｍｇ、収率：１２％）を得た。
MS m/z : 583[M+H].
【化36】
MS m/z : 583[M+H].
【0096】
実施例１２．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (brs, 1H), 11.27 (brs, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/z : 459[M+H]
【化37】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (brs, 1H), 11.27 (brs, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS m/z : 459[M+H]
【0097】
実施例１３．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに３，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（９ｍｇ、収率：２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.62 (d, 6H); MS m/z : 501[M+H]
【化38】
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.62 (d, 6H); MS m/z : 501[M+H]
【0098】
実施例１４．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１５ｍｇ、収率：２３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (dd, 1s), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.51 (m, 6H), 7.43 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.88(m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (1s, 3H), 1.49 (1s, 3H); MS m/z : 487[M+H]
【化39】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (dd, 1s), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.51 (m, 6H), 7.43 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.88(m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (1s, 3H), 1.49 (1s, 3H); MS m/z : 487[M+H]
【0099】
実施例１５．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－フェニルチアゾール－５－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに２－フェニルチアゾール－５－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.47 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 490[M+H].
【化40】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.47 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 490[M+H].
【0100】
実施例１６．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－フェニルチアゾール－２－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－フェニルチアゾール－２－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１０ｍｇ、収率：１８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.54-7.44 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 490[M+H].
【化41】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.54-7.44 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 490[M+H].
【0101】
実施例１７．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ｐ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ｐ－トリル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１５ｍｇ、収率：２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 6.36 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS m/z : 555[M+H].
【化42】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 6.36 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS m/z : 555[M+H].
【0102】
実施例１８．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－メトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（２－メトキシフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３０ｍｇ、収率：４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS m/z : 571[M+H].
【化43】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); MS m/z : 571[M+H].
【0103】
実施例１９．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１４ｍｇ、収率：１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 9H), 7.19 (dd, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.81(m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); MS m/z : 549[M+H].
【化44】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 9H), 7.19 (dd, 2H), 6.31 (d, 1H), 4.81(m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); MS m/z : 549[M+H].
【0104】
実施例２０．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２４ｍｇ、収率：３３％）を得た。
MS m/z : 549[M+H].
【化45】
MS m/z : 549[M+H].
【0105】
実施例２１．Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例１により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－Ｈ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、製造例４で得られた７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－シクロペンチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例１と同様の方法により標題化合物（３５ｍｇ、収率：６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 5H), 7.39 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H); MS m/z : 567[M+H].
【化46】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 5H), 7.39 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H); MS m/z : 567[M+H].
【0106】
実施例２２．Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２１により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例２１と同様の方法により標題化合物（２０ｍｇ、収率：２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H); MS m/z : 567[M+H].
【化47】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H); MS m/z : 567[M+H].
【0107】
実施例２３．Ｎ－（４－（（１－シクロペンチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例２１により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに５－エチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例２１と同様の方法により標題化合物（２２ｍｇ、収率：３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.38 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.92 (q, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 2H), 1.03 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【化48】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.38 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.92 (q, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 2H), 1.03 (t, 3H); MS m/z : 527[M+H].
【0108】
実施例２４．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに２－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３２ｍｇ、収率：５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.91-7.74 (m, 6H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 475[M+H].
【化49】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.91-7.74 (m, 6H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 475[M+H].
【0109】
実施例２５．４－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２７ｍｇ、収率：３７％）を得た。
,1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 553[M], 555[M+2].
【化50】
,1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 553[M], 555[M+2].
【0110】
実施例２６．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（ナフタレン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ナフタレン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（４５ｍｇ、収率：５８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.77-7.59 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 1H); MS m/z : 591[M+H].
【化51】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.77-7.59 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 1H); MS m/z : 591[M+H].
【0111】
実施例２７．３－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１００ｍｇ、収率：２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 553[M], 555[M+2].
【化52】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 553[M], 555[M+2].
【0112】
実施例２８．１－シクロヘキシル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－シクロヘキシル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２４ｍｇ、収率：３３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 1.94-1.85 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 2H); MS m/z : 547[M+H].
【化53】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 1.94-1.85 (m, 6H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 2H); MS m/z : 547[M+H].
【0113】
実施例２９．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（４１ｍｇ、収率：５７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.99 (dd, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 549[M+H].
【化54】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.99 (dd, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (dd, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 549[M+H].
【0114】
実施例３０．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 520[M+H].
【化55】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 520[M+H].
【0115】
実施例３１．１－シクロへプチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－シクロへプチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２８ｍｇ、収率：３８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 561[M+H].
【化56】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS m/z : 561[M+H].
【0116】
実施例３２．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－２－（１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセタミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに２－（１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）酢酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１６ｍｇ、収率：２２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS m/z : 555[M+H].
【化57】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.96 (d, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); MS m/z : 555[M+H].
【0117】
実施例３３．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（１－メチルピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２ｍｇ、収率：４％）を得た。
MS m/z : 562[M+H].
【化58】
MS m/z : 562[M+H].
【0118】
実施例３４．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに、製造例６で得られた化合物である１－（２－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：４５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 559[M+H].
【化59】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 559[M+H].
【0119】
実施例３５．１－（２クロロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（２－クロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（１２ｍｇ、収率：２１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 575[M+H].
【化60】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 575[M+H].
【0120】
実施例３６．１－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（２，６－ジフルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２２ｍｇ、収率：３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 577[M+H]
【化61】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); MS m/z : 577[M+H]
【0121】
実施例３７．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３０ｍｇ、収率：５９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.73 (m, 2H); MS m/z : 583[M+H]
【化62】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (brs, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.73 (m, 2H); MS m/z : 583[M+H]
【0122】
実施例３８．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（２－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２５ｍｇ、収率：４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H); MS m/z : 569[M+H]
【化63】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H); MS m/z : 569[M+H]
【0123】
実施例３９．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－イソプロピル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに７－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オンを用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（０．７ｍｇ、収率：４％）を得た。
MS m/z : 596[M+H]
【化64】
MS m/z : 596[M+H]
【0124】
実施例４０．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２７ｍｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
【化65】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
【0125】
実施例４１．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（２７ｍｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
【化66】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.09 (m, 3H), 7.81 (s, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 1.49 (d, 6H).
【0126】
実施例４２．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３５ｍｇ、収率：６１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (d, 6H).
【化67】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.45 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (d, 6H).
【0127】
実施例４３．Ｎ－（３－フルオロ－４－（（１－イソプロピル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）フェニル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例７により、１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに１－（２－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を用いて、実施例７と同様の方法により標題化合物（３８ｍｇ、収率：６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H).
【化68】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (d, 6H).
【0128】
実験例１．ＲＯＮおよびＭＥＴに対する抑制活性評価
［１－１］ＲＯＮに対する抑制活性評価
前記実施例化合物のＲＯＮに対する抑制活性を測定するために、前記化合物のＩＣ５０をＴＲ－ＦＲＥＴ（Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて測定した。
［１－１］ＲＯＮに対する抑制活性評価
前記実施例化合物のＲＯＮに対する抑制活性を測定するために、前記化合物のＩＣ５０をＴＲ－ＦＲＥＴ（Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ）を用いて測定した。
【0129】
具体的に、前記化合物を、１００％のＤＭＳＯで１ｍＭの濃度で製造し、３倍の希釈により、段階的に１０回希釈した。段階的に希釈された化合物２ｕｌを、４８ｕｌの１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、５ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）が入った９６－ウェルプレートに添加した。
【0130】
ＲＯＮタンパク質は、４９．３ｎＭの濃度となるようにＲＯＮ ｓｔｏｒａｇｅ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）に希釈し、さらに１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで０．４ｎＭとなるように希釈した。Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌとしては、最終反応濃度の２倍濃度のＲＯＮ特異的な基質混合液（４０ｕＭのＵＬｉｇｈｔ－ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｏｌｙ ＧＴ、１００ｎＭのＡＴＰ）を準備した。
【0131】
その後、３８４－ウェルプレートを準備し、実験群ウェルには、前記希釈した実施例の化合物を当該ウェルに２．５ｕｌずつ添加し、２．５ｕｌの４％ＤＭＳＯ溶液を、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルに分注した。
【0132】
その後、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと実験群ウェルには、０．４ｎＭのＲＯＮを２．５μＬずつ分注し、低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルには、１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ２．５μＬを添加し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で２０－３０分間培養した。その後、ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ（２ｘ）を全てのウェルに５ｕＬずつ分注し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で６０分間培養した。その後、３０ｍＭのＥＤＴＡを全てのウェルに５ｕＬずつ添加して反応を終了させ、さらに常温で５分間培養した。その後、ユーロピウムを含有する５ｕＬの４ｘホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を全てのウェルに添加した後、常温で６０分間培養した。培養後、３８４－ウェルプレートをＶｉｓｏｎプレートリーダーで読み出した。この際、励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長は３４０ｎｍであり、放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍとした。各実施例化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰｄ Ｐｒｉｓｍ７プログラムを用いて導出した。
【0133】
［１－２］ＭＥＴに対する抑制活性評価
また、ｃＭＥＴに対する酵素活性阻害を測定するために、前記ＲＯＮに対する酵素活性阻害測定の実験と同様の方法により行った。
また、ｃＭＥＴに対する酵素活性阻害を測定するために、前記ＲＯＮに対する酵素活性阻害測定の実験と同様の方法により行った。
【0134】
具体的に、前記化合物を、１００％のＤＭＳＯで１ｍＭの濃度で製造し、３倍の希釈により、段階的に１０回希釈した。段階的に希釈された化合物２ｕｌを、４８ｕｌの１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０５％のＢＳＡ、０．００５％のＴｗｅｅｎ－２０、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＭｇＣｌ２）が入った９６－ウェルプレートに添加した。
【0135】
ｃＭＥＴタンパク質は、２６３ｎＭの濃度となるようにｃＭＥＴ ｓｔｏｒａｇｅ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＢｒｉｊ３５、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のＧｌｙｃｅｒｏｌ）に希釈し、さらに１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２ｎＭとなるように希釈した。ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌとしては、最終反応濃度の２倍濃度のＭＥＴ特異的な基質混合液（５ｕＭのＴＫ ｐｅｐｔｉｄｅ、１０ｍＭのＡＴＰ）を準備した。
【0136】
その後、３８４－ウェルプレートを準備し、実験群ウェルには、前記希釈した実施例の化合物を当該ウェルに２．５ｕｌずつ添加し、２．５ｕｌの４％ＤＭＳＯ溶液を、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルに分注した。
【0137】
その後、高対照群（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルと実験群ウェルには、２ｎＭのｃＭＥＴを２．５μＬずつ分注し、低対照群（ｌｏｗ ｃｏｎｔｒｏｌ）ウェルには、１ｘ ｋｉｎａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ２．５μＬを添加し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で２０－３０分間培養した。その後、ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｃｏｃｋｔａｉｌ（２ｘ）を全てのウェルに５ｕＬずつ分注し、常温で、１０００ＲＰＭで４０秒間遠心分離した後、常温で６０分間培養した。その後、９０ｍＭのＥＤＴＡを全てのウェルに５ｕＬずつ添加して反応を終了させ、さらに常温で５分間培養した。その後、ユーロピウムを含有する５ｕＬの４ｘホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を全てのウェルに添加した後、常温で６０分間培養した。培養後、３８４－ウェルプレートをＶｉｓｏｎプレートリーダーで読み出した。この際、励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）波長は３４０ｎｍであり、放出（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍとした。各実施例化合物のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰｄ Ｐｒｉｓｍ７プログラムを用いて導出した。
【0138】
前記実施例化合物の抑制活性を評価した結果を下記表２に示した。
（Ａ：＜５０ｎＭ、Ｂ：５０～５００ｎＭ、Ｃ：５００～５０００ｎＭ、Ｄ：＞５，０００ｎＭ）
（Ａ：＜５０ｎＭ、Ｂ：５０～５００ｎＭ、Ｃ：５００～５０００ｎＭ、Ｄ：＞５，０００ｎＭ）
【0139】
【表2-1】
【表2-2】
【国際調査報告】