特表 2024-526241 ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-07-17

(54)【発明の名称】ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240709BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240709BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240709BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61K31/496

A61K31/675

A61K31/706

A61K31/475

A61K31/573

A61K39/395 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023580477

(86)(22)【出願日】2022-06-29

(85)【翻訳文提出日】2023-12-27

(86)【国際出願番号】 EP2022067957

(87)【国際公開番号】W WO2023275173

(87)【国際公開日】2023-01-05

(31)【優先権主張番号】63/216,796

(32)【優先日】2021-06-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】ブッソラーリ，ジャクリーヌ シリーロ

(72)【発明者】

【氏名】フィリッパー，ウルリケ

(72)【発明者】

【氏名】スティール，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ティチェナー，マーク エス．

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086CB21

4C086CB27

4C086DA10

4C086DA35

4C086EA02

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本開示は、ＤＬＢＣＬの治療における、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を対象とする。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの前記発現が、対照又は参照レベルに対して増加している場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【化1】

を投与することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記ＤＬＢＣＬが、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記対照又は参照レベルが、正常な患者におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

対象におけるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＤ１０及びＢＣＬ６の前記発現が、対照又は参照レベルに対して増加しており、ＭＵＭ１の発現が、対照又は参照レベルに対して増加していない場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【化2】

を投与することと、を含む、方法。

【請求項5】

前記参照レベルが、正常な患者におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現のレベルである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾が存在する場合に、前記対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、方法。

【請求項7】

式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を選択するための方法であって、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾が存在する場合に、前記対象を選択し、前記対象に、治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、方法。

【請求項8】

ＤＬＢＣＬの治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象が、療法に対する耐性を生じているか、又はそれを発症する可能性があるかどうかを監視する方法であって、対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における修飾の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択され、前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、前記対象が、前記療法に対する耐性を生じる可能性がある、判定することを含む、方法。

【請求項9】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象の療法を最適化する方法であって、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＢＣＬ１０、ＫＬＨＬ６、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＮＦＫＢＩＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥＰＨＡ３、ＡＳＴＭＬ、ＭＹＤ８８、ＭＬＬ２、ＦＯＸＯ１、ＰＣＬＯ、ＴＰ５３、ＩＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＳＯＣＳ１、ＭＴＯＲ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＢＴＧ１、ＮＯＴＣＨ２、ＳＰＥＮ、ＰＬＣＧ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＦＫＢＩＤ、ＡＴＭ、ＢＣＬ２、ＣＸＣＲ４、ＥＺＨ２、ＫＭＴ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＬＣＧ２、ＺＣ３Ｈ１２Ｄ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＲＣ３Ｈ１、ＣＹＬＤ、Ｎ４ＢＰ１、ＲＥＬＢ、及びＲＢＣＫ１から選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在に基づいて、前記治療を修正することと、を含む、方法。

【請求項10】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約１４０ｍｇ～約５６０ｍｇである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約１４０ｍｇである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約２８０ｍｇである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約５６０ｍｇである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日１回投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日２回投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日３回投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記式（ＩＩＩ）の化合物が、経口投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）を投与することを更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブを投与することを更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化3】

前記方法が、（ａ）前記対象からのサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの前記発現が、対照又は参照レベルに対して増加している場合に、治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【請求項21】

前記ＤＬＢＣＬが、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬである、請求項２０に記載の使用のための化合物。

【請求項22】

前記対照又は参照レベルが、正常な対象におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである、請求項２０に記載の使用のための化合物。

【請求項23】

対象におけるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療する方法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化4】

前記方法が、（ａ）前記対象からのサンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＤ１０及びＢＣＬ６の前記発現が、対照又は参照レベルに対して増加しており、ＭＵＭ１の発現が、対照又は参照レベルに対して増加していない場合に、治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【請求項24】

前記参照レベルが、正常な対象におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現のレベルである、請求項２３に記載の使用のための化合物。

【請求項25】

対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化5】

前記方法が、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、前記対象に、治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【請求項26】

式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を選択するための方法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化6】

前記方法が、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、前記対象を選択し、前記対象に、治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【請求項27】

びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象の療法を最適化する方法において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化7】

前記方法が、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、前記バイオマーカー遺伝子が、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＢＣＬ１０、ＫＬＨＬ６、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＮＦＫＢＩＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥＰＨＡ３、ＡＳＴＭＬ、ＭＹＤ８８、ＭＬＬ２、ＦＯＸＯ１、ＰＣＬＯ、ＴＰ５３、ＩＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＳＯＣＳ１、ＭＴＯＲ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＢＴＧ１、ＮＯＴＣＨ２、ＳＰＥＮ、ＰＬＣＧ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＦＫＢＩＤ、ＡＴＭ、ＢＣＬ２、ＣＸＣＲ４、ＥＺＨ２、ＫＭＴ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＬＣＧ２、ＺＣ３Ｈ１２Ｄ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＲＣ３Ｈ１、ＣＹＬＤ、Ｎ４ＢＰ１、ＲＥＬＢ、及びＲＢＣＫ１から選択される、判定することと、（ｂ）前記１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在に基づいて、前記治療を変更することと、を含む、使用のための化合物。

【請求項28】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約１４０ｍｇ～約５６０ｍｇである、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項29】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約１４０ｍｇである、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項30】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約２８０ｍｇである、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項31】

前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記治療有効量が、約５６０ｍｇである、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項32】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日１回投与される、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項33】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日２回投与される、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項34】

前記治療有効量の前記式（ＩＩＩ）の化合物が、１日３回投与される、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項35】

前記式（ＩＩＩ）の化合物が、経口投与される、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項36】

４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）を投与することを更に含む、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【請求項37】

シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブを投与することを更に含む、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年６月３０日に出願された、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題される米国特許仮出願第６３／２１６，７９６号の優先権を主張し、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本開示は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Diffuse Large B-Cell Lymphoma、ＤＬＢＣＬ）の治療のための、小分子チロシンキナーゼ阻害剤の使用を対象とする。

【背景技術】

【0003】

悪性腫瘍、特に、ＤＬＢＣＬは、患者を苦しめ続けている。ＤＬＢＣＬは、米国において最も一般的なタイプの侵襲性非ホジキンリンパ腫（Non-Hodgkin’s Lymphoma、ＮＨＬ）である。活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Activated B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、全ＤＬＢＣＬ診断の約３０％を占める。ＤＬＢＣＬを有する患者の大部分は、初期治療への応答を示すが、患者の約３分の１は、難治性疾患を有するか、又は標準的な療法後に再発を経験する。Ｂ細胞受容体（B Cell Receptor、ＢＣＲ）シグナル伝達は、ＤＬＢＣＬを含む様々なＢ細胞悪性腫瘍における重要な増殖及び生存経路である。代替的で効果的ながんの治療法が、依然として必要とされている。ヒトブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton’s Tyrosine Kinase、「ＢＴＫ」）は、非受容体型チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーに属する約７６ｋＤａのタンパク質である。Ｔｅｃキナーゼは、ＢＴＫに加えて４つの他のメンバー：相同キナーゼＴＥＣ、ＩＴＫ、ＴＸＫ／ＲＬＫ及びＢＭＸからなる、哺乳動物細胞において細胞質チロシンキナーゼの第２の大ファミリーを形成する。Ｔｅｃキナーゼは、脊椎動物全体にわたって進化的に保存されている。これらは、より大きなＳｒｃ及びＳｙｋキナーゼファミリーに関連するが、構造的に異なる。Ｔｅｃファミリータンパク質は、造血組織において豊富に発現され、哺乳動物の血液及び内皮細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たす。当該技術分野で記載されているＩＨＣ研究からのＢＴＫ発現に基づいて、Ｂｔｋ阻害は、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞、破骨細胞、及び血小板微小粒子と関連する生物学を調整する潜在性を有する。Ｃｏｒｎｅｔｈ，Ｏ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＢＴＫ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１５ Ｓｅｐｔ．５。

【発明の概要】

【0004】

対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、ＨＮＦ１Ｂ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベル又は改変を判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現が、対照若しくは参照レベルに対して増加している場合に、又は１つ若しくは２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【0005】

【化1】

を投与することと、を含む、方法が、本明細書に開示される。いくつかの態様では、対照又は参照レベルは、正常な患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現のレベルである。いくつかの実施形態では、改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせである。

【0006】

また、対象における活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、ＨＮＦ１Ｂ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベル又は改変を判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現が、対照若しくは参照レベルに対して増加している場合に、又は１つ若しくは２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【0007】

【化2】

を投与することと、を含む、方法が開示される。いくつかの態様では、対照又は参照レベルは、正常な患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現のレベルである。いくつかの実施形態では、改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせである。

【0008】

また、対象における非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（non-Germinal Center B-cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma、非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、ＨＮＦ１Ｂ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベル又は改変を判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現が、対照若しくは参照レベルに対して増加している場合に、又は１つ若しくは２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【0009】

【化3】

を投与することと、を含む、方法が開示される。いくつかの態様では、対照又は参照レベルは、正常な患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現のレベルである。いくつかの実施形態では、改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせである。

【0010】

また、対象における胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Germinal Center B-cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、（ａ）患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、ＨＮＦ１Ｂ、又はそれらの任意の組み合わせから選択される１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現レベル又は改変を判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子の発現が、対照若しくは参照レベルに対して増加している場合に、又は１つ若しくは２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物：

【0011】

【化4】

を投与することと、を含む、方法が開示される。いくつかの態様では、対照又は参照レベルは、正常な患者におけるバイオマーカー遺伝子の発現のレベルである。いくつかの実施形態では、改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせである。

【0012】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１４０ｍｇ～約５６０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１４０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約２８０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約５６０ｍｇである。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日１回投与される。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日２回投与される。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日３回投与される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、経口投与される。

【0013】

いくつかの態様は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）を投与することを更に含む。いくつかの態様は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブを投与することを更に含む。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。また、明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供され得る。広くは、本明細書で、特に、添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）で使用される用語は、概ね、「オープンな」用語として意図されていること（例えば、「含む（including）」という用語は、「限定するものではないが、含む（including but not limited to）」として解釈されるべきであり、「有する（having）」という用語は、「少なくとも有する（having at least）」として解釈されるべきであり、「含む（includes）」という用語は、「限定するものではないが、含む（includes but is not limited to）」として解釈されるべきであることなど）が、当業者には理解されよう。更に、導入された請求項記載（introduced claim recitation）において特定の数が意図される場合、かかる意図は当該請求項中に明確に記載され、またかかる記載がない場合は、かかる意図は存在しないことが、当業者には理解されるであろう。例えば、理解を助けるものとして、後続の添付の特許請求の範囲は、「少なくとも１つの（at least one）」及び「１つ又は２つ以上の（one or more）」という導入句を、請求項記載を導入するために含み得る。しかしながら、このような句の使用は、同じ請求項が、「１つ又は２つ以上の」又は「少なくとも１つの」という導入句及び「ａ」又は「ａｎ」などの不定冠詞を含むときでも、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」よって導入された請求項記載事項が、このような導入された請求項記載事項を含有するいかなる特定の請求項を、このような記載事項を１つのみ含有する態様に限定することを示唆すると解釈されるべきでない（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、「少なくとも１つの」又は「１つ又は２つ以上の」を意味すると解釈されるべきである）。定冠詞を使用して請求項記載を導入する場合にも、同様のことが当てはまる。加えて、導入された請求項記載事項の特定の数が、明示的に記載される場合でも、このような記載事項は、少なくとも記載される数を意味すると解釈されるべきであることが、当業者には認識されよう（例えば、他の修飾語を有しない「２つの記載事項」というありのままの記載事項は、少なくとも２つの記載事項、又は２つ若しくは３つ以上の記載事項を意味する）。更に、「Ａ、Ｂ、及びＣなどのうちの少なくとも１つ」に相似する表記が使用される事例では、広くは、このような構文は、当業者がこの表記を理解する意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、限定するものではないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢを一緒に、Ａ及びＣを一緒に、Ｂ及びＣを一緒に、かつ／又はＡ、Ｂ、及びＣを一緒に有するシステムなどを含む）。「Ａ、Ｂ、又はＣなどのうちの少なくとも１つ」に相似する表記が使用される事例では、広くは、このような構文は、当業者がこのような表記を理解する意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、限定するものではないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢを一緒に、Ａ及びＣを一緒に、Ｂ及びＣを一緒に、かつ／又はＡ、Ｂ、及びＣを一緒に有するシステムなどを含む）。明細書、特許請求の範囲、又は図面のいずれにおいても、２つ以上の代替用語を提示する事実上全ての分離語及び／又は句は、用語のうちの１つ、用語のいずれか、又は両用語を含む可能性を考慮すると理解されるべきであることを当業者は更に理解するだろう。例えば、「Ａ又はＢ」という句は、「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解される。

【0015】

加えて、本開示の特徴又は態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、それにより本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーの下位群に関して記載されることを認識するであろう。

【0016】

当業者には理解されるように、あらゆる目的で、例えば、書面の説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能な部分範囲及びそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。いかなる列挙される範囲は、同じ範囲が、少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記載するとしてかつこれを可能にするとして容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下位３分の１、中間３分の１、及び上位３分の１などに容易に分解され得る。また、当業者には理解されるように、「最大で」及び「少なくとも」などの全ての文言は、列挙される数を含み、上記で考察されるように、その後、部分範囲に分解され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１、２又は３個の細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１、２、３、４又は５個の細胞を有する群等を指す。

【0017】

上記で開示される特徴及び機能、並びに他の特徴及び機能のうちの様々なもの、又はそれらの代替形態は、組み合わされて、他の多くの異なるシステム又は用途になされ得る。それらにおける様々な現在予想されない又は予期されない代替形態、修正形態、変形形態、又は改善形態が、その後、当業者によってなされ得、それらの各々もまた、開示される態様によって包含されることが意図されている。

【0018】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値の直前にあるときに、別途本開示の文脈が示さない限り、又は本開示の文脈が以下の解釈と矛盾しない限り、この値のプラス又はマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」とは、４５～５５を意味し、「約２５，０００」とは、２２，５００～２７，５００などを意味する。

【0019】

「医薬的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。

【0020】

「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩として、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された、若しくは、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成された、酸付加塩、又は、（２）どちらかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されるときに形成された塩、若しくは、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位された塩が挙げられる。更なる塩類としては、あくまで例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。

【0021】

「医薬的に許容されるビヒクル」は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「医薬的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又はそうでない場合、薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用され、かつその薬剤と適合する、不活性な物質などの、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつそうでなければ対象への投与に生物学的に好適である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。

【0022】

「対象」としては、ヒトが挙げられる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。

【0023】

任意の疾患又は障害を「治療すること」又はその「治療」とは、一態様では、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患の発症、又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を抑止又は低減すること）を指す。別の態様では、「治療すること」又は「治療」とは、対象によって認識可能でないことがある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更に別の態様では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害を、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）若しくは生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれかで又は両方で調整することを指す。更に別の態様では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発病を遅延させることを指す。

【0024】

「本開示の化合物」及び均等な表現は、本明細書に記載される式（ＩＩＩ）の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈により許容される場合、それらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物、例えば、水和物及び多形を含む。同様に、中間体に対する言及は、それ自体が特許請求されているかどうかにかかわらず、状況から許容される場合は、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。

【0025】

本明細書で使用するとき、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子に、不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、放射標識され得、すなわち、１つ又は２つ以上の非放射性同位体、例えば、重水素（^２Ｈ若しくはＤ）、炭素１３（^１３Ｃ）、又は窒素１５（^１５Ｎ）などを含有することができる。このような同位体置換がなされている化合物において、後続の原子は、存在する場合、変動し得、このため、例えば、任意の水素は、^２Ｈ／Ｄであり得、任意の炭素は、^１３Ｃであり得るか、又は任意の窒素は、^１５Ｎであり得ること、及びこのような原子の存在又は配置は、当該技術分野の巧みさ内で判定され得ることが理解されよう。同様に、本開示は、例えば、得られる化合物が薬物及び／又は基質組織分布研究に使用され得る場合に、放射線同位体による同位体変種の調製を含み得る。本開示の放射標識化合物を、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断法で使用することができる。放射性同位体である三重水素、すなわち、^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び検出の容易な手段のため、特に有用である。更に、陽電子放出同位体、例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎで置換されている化合物が、調製され得、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出トポグラフィ（Positron Emission Topography、ＰＥＴ）研究において有用である。

【0026】

本開示の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0027】

同じ分子式を有するが、性質又はその原子の結合の配列若しくは空間におけるその原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称することも、理解される。空間におけるその原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びアトロプ異性体と呼ばれる。

【0028】

互いの鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合に、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特性化され得、Ｃａｈｎ ａｎｄ ＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）又は（－）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして、存在し得る。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0029】

「アトロプ異性体」は、単結合の周りの回転を妨げるために生じる立体異性体を指す。

【0030】

「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動を通して、平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩基で処理することにより形成される。

【0031】

互変異性体型は、対象となる化合物の最適な化学的反応性及び生物活性の達成に関連する場合がある。

【0032】

本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るので、したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）若しくは（Ｓ）立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。

【0033】

特に指示しない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。本開示内で、本明細書に記載のいずれかの構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在し、その中心について特定の立体化学は示されていない場合、両方の鏡像異性体は、別々に又は混合物として、その構造によって包含される。立体化学の判定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である。

【0034】

本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0035】

【化5】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物の使用を対象とする。式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アクリルアミドシクロペンチル）－５－（Ｓ）－（６－イソブチル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－１－チア－３，５，８－トリアザアセナフチレン－２－カルボキサミドとしても既知である。

【0036】

本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼよって媒介される疾患、障害、若しくは症状を有すると診断されたか、又は疾患、障害、若しくは症状に罹患している対象を治療するために、本明細書に記載される化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、ブルトン型チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で本開示の化合物を対象に投与することによって達成される。更なる態様では、治療を必要としている対象におけるブルトン型チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を含有する組成物を投与することによってそれを行う、方法が、本明細書で提供される。

【0037】

本開示のいくつかの態様は、悪性腫瘍を患う対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を含有する組成物を投与することによってそれを行う、方法を対象とする。いくつかの態様では、悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬである。いくつかの態様では、悪性腫瘍は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。ＤＬＢＣＬの治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、単一の薬剤として投与され得る。代替的に、ＤＬＢＣＬの治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＬＢＣＬの治療に有用であることが既知の他の薬剤との組み合わせで投与され得る。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ、又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬの治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、単一の薬剤として投与され得る。代替的に、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）の治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＬＢＣＬの治療に有用であることが既知の他の薬剤との組み合わせで投与され得る。

【0038】

本開示の他の態様は、ＤＬＢＣＬを患う対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を含有する組成物を投与することによってそれを行う、方法を対象とする。更に他の態様では、本開示の化合物は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ、又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療するために使用され得る。

【0039】

ＤＬＢＣＬは、米国において最も一般的なタイプの侵襲性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＤＬＢＣＬを有する患者の臨床コースは、非常に不均一である。ＤＬＢＣＬを有する患者の大部分は、初期治療への応答を示すが、患者の約３分の１は、難治性疾患を有するか、又は標準的な療法後に再発を経験する。ＤＬＢＣＬは、臨床的にかつ生物学的に不均一な疾患であり、これは、いくつかの臨床的な分子的に定義された予後モデルによって実証され得る。

【0040】

ＤＬＢＣＬの早期の有効な治療は、ＤＬＢＣＬ患者の生存に影響する重要な要因である。ＤＬＢＣＬが耐性を示す治療レジメンの選択は、がんの有効な治療の開始を遅延させ、がんの増殖及び転移をもたらし得る。次いで、これは、患者の治療転帰への負の効果を有し得る。抗がん剤、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物への応答性と関連する腫瘍特異的特性、例えば、１つ又は２つ以上の特定の遺伝子及び／又はコードされるタンパク質の発現は、より早期の段階における式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性又はそれに失敗する可能性がある潜在的な患者を識別するための予後バイオマーカーとして有用である。結果として、このようなバイオマーカーを発現するＤＬＢＣＬを患う患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために選択され得る。加えて、バイオマーカーは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療への応答を評価するために用いられ得る。

【0041】

遺伝子発現プロファイリングに基づくバイオマーカー
ある事例では、遺伝子発現プロファイリング（Gene Expression Profiling、ＧＥＰ）が、分子不均一性を精査するために、かつＤＬＢＣＬにおける転帰を予測するために用いられている。ＧＥＰは、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの２つの予後サブタイプを区別することができ、それらの機能的差異のうち、ＢＣＲシグナル伝達の活性を含む。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞は、慢性活性ＢＣＲシグナル伝達を有し、それらの生存は、それに高度に依存する。

【0042】

ＢＣＲシグナル伝達は、ＤＬＢＣＬを含む様々なＢ細胞悪性腫瘍における重要な増殖及び生存経路である。ＢＣＲ刺激後に、正常及び悪性Ｂ細胞は、ケモカインＣＣＬ３及びＣＣＬ４（ＭＩＰ－１α及びβ）を分泌し、これらは、Ｔヘルパー細胞などのアクセサリー細胞とのＢ細胞相互作用を促進する。ＣＣＬ３及びＣＣＬ４は、ＣＣサブファミリーのケモカインであり、いくつかの造血細胞、特に、適応免疫応答に関与するもの（マクロファージ、樹状細胞、並びにＢ及びＴリンパ球）において誘導可能である。ＣＣＬ３は、ケモカイン受容体ＣＣＲ１及びＣＣＲ５を介してシグナル伝達し、ＣＣＬ４は、ＣＣＲ５のみを介してシグナル伝達する。ＣＣＬ３は、Ｂ細胞における重要な応答遺伝子であり、これは、ＢＣＲシグナル伝達によって上方調節され、Ｂｃｌ－６によって抑圧される。血漿ＣＣＬ３及びＣＣＬ４レベルは、ＤＬＢＣＬ及び慢性リンパ性白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia、ＣＬＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍を有する患者において上昇している。ＤＬＢＣＬにおいて、ＣＣＬ３をコードする遺伝子であるＳＣＹＡ３は、ＤＬＢＣＬにおけるＡＢＣサブタイプにおいて高度に発現された。ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞は、ＧＣＢ細胞とは異なり、ＢＣＲ誘発後に、高いレベルのＣＣＬ３及びＣＣＬ４を分泌し、これは、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤での阻害に感受性があった。高いＣＣＬ３血清中濃度（４０ｐｇ／ｍｌ超）は、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ進行期で、より高い国際予後指標（International Prognostic Index、ＩＰＩ）、ＬＤＨ、及びβ２ミクログロブリンと相関し、ＣＣＬ４（１８０ｐｇ／ｍｌ超）も同様であった。高いＣＣＬ３は、有意により短い無増悪生存期間及び全生存期間と相関する。更に、ＧＣＢサブタイプとの比較でのＡＢＣ－ＤＬＢＬサブタイプにおける抗ＩｇＭ応答性と、イブルチニブ治療への感受性との間の相関が観察された。更に、ほとんどの患者において、高い血清中ＣＣＬ３及びＣＣＬ４濃度は、イブルチニブ療法後に、低いレベルに戻った。これらの知見の結果として、ＣＣＬ３及びＣＣＬ４タンパク質濃度は、ＤＬＢＣＬにおけるＢＣＲ経路活性化及び予後、並びにＢＴＫ阻害剤療法の効力の評価のためのバイオマーカーとして使用され得る。ＤＬＢＣＬにおける予後及びＢＴＫ阻害剤療法の効力の評価のためのバイオマーカーとして同様に使用され得る他のバイオマーカーは、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、及びＨＤＡＣ９から選択されるバイオマーカー遺伝子を含む。これらの遺伝子は、それぞれ、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、及びＨＤＡＣ９タンパク質をコードする。ＡＣＴＧ２（アクチン、ガンマ２、平滑筋、腸）は、細胞運動性及び細胞骨格の維持に関与する、遍在的に発現される高度に保存されたタンパク質である。ＬＯＲは、表皮の最外層である角質層の主要なタンパク質構成要素であるタンパク質ロリクリンをコードする。ＧＡＰＴ（ＧＲＢ２結合アダプタタンパク質、膜貫通）は、Ｂ細胞受容体を介する刺激後に、Ｂ細胞増殖を負に調節する。ＣＣＮＤ２（サイクリンＤ２）は、サイクリン依存性キナーゼの調節因子であり、細胞周期調節に関与する。ＳＥＬＬ（セレクチンＬ又はＣＤ６２Ｌ）は、リンパ球上に見出される細胞接着分子であり、リンパ球－内皮細胞相互作用に関与する。ＧＥＮｌ（Ｇｅｎエンドヌクレアーゼ相同体１）は、相同組換え及びＤＮＡ修復中にホリデイジャンクションを分解するエンドヌクレアーゼをコードする。ＨＤＡＣ９又はヒストンデアセチラーゼ９は、転写調節、細胞周期進行、及び発生事象に関与する酵素である。ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの上昇した発現は、ＤＬＢＣＬを示す。ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの上昇した発現は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを示す。

【0043】

本明細書で提供される方法は、レスポンダー集団、特に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がある患者を識別するための予測バイオマーカーとしての、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、又はＨＤＡＣ９発現の使用に関する。本明細書で提供される方法は、臨床的利点を、ＤＬＢＣＬの診断及び治療に提供し、臨床的利点は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせが、血漿及び血清サンプルにおいて確実に定量化され得ることを考慮すると、サンプルへの容易なアクセスを含み、低コストの分析、及びＢＣＲを標的とする療法による迅速な調整（数日以内の正常化）を含む。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの血清中レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、ＥＬＩＳＡ）又は他の迅速なタンパク質検出方法によって容易に定量化され得る。

【0044】

したがって、いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの正常発現レベルよりも高い発現レベルを提示する患者は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がある。いくつかの態様では、正常に対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのほぼ同じ又はより低い発現レベルを示す患者は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性がある可能性がある。したがって、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベル、遺伝子又はタンパク質発現の測定は、式（ＩＩＩ）の化合物での療法に応答する可能性がある患者を識別するのに特に有用である。

【0045】

いくつかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物への、ＤＬＢＣＬを有する患者の正の応答を予測する方法であって、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療後に減少する程度を評価することによってそれを行う、方法を対象とする。

【0046】

いくつかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物への患者感受性を判定するための方法及び手順を対象とする。いくつかの態様は、ＤＬＢＣＬのための療法を必要としている個体が、治療に応答するかどうかを、治療の投与前に判定又は予測するための方法であって、治療が、式（ＩＩＩ）の化合物の投与を含む、方法を対象とする。ある態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、ＤＬＢＣＬと診断された患者を選択するための方法であって、バイオマーカーＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせ発現のレベルに基づいてそれを行う、方法が、本明細書に開示される。いくつかの態様では、方法は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性がある患者を識別することを含む。いくつかの態様では、方法は、治療レジメンを判定することを含む。また、ある態様では、ＤＬＢＣＬの治療を必要としている個体において、ＤＬＢＣＬの治療を評価するための方法であって、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルに基づいて、治療への患者の応答性を判定することと、を含む、方法が、本明細書に開示される。また、ある態様では、ＤＬＢＣＬの治療を必要としている個体においてそれを行うための方法であって、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルに基づいて、治療への患者の応答性を判定することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルが、所定の量減少した場合に、治療を継続することと、を含む、方法が、本明細書に開示される。また、ある態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの治療を必要としている個体においてそれを行うための方法であって、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルに基づいて、治療への患者の応答性を判定することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルが、所定の量減少していない場合に、治療を中断することと、を含む、方法が本明細書に開示される。いくつかの態様では、治療前の、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの高い発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療への治療応答を予測する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与後の、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルの減少（例えば、発現の正常化）は、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの治療のための、式（ＩＩＩ）の化合物の効力を予測する。

【0047】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するための方法であって、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの上昇したレベルを示す患者を予め選択し、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物への患者における応答の可能性を増加させることによってそれを行う、方法が提供される。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための方法であって、患者が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの上昇したレベルを示すかどうかを評価し、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物への患者における応答の可能性を増加させることによってそれを行う、方法が提供される。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための方法であって、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療後に、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルの変化を示すかどうかを評価することによってそれを行う、方法が提供される。

【0048】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬは、ＡＢＣサブタイプＤＬＢＣＬである。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの活性化Ｂ細胞様（Activated B Cell-like、ＡＢＣ）サブタイプは、ＣＤ７９Ｂ変異によって特性化される。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ｂ変異は、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif、ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュールの変異である。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ｂ変異は、第１の免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）チロシンのミスセンス変異である。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ｂ変異は、表面ＢＣＲ発現を増加させ、Ｌｙｎキナーゼ活性を減弱する。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプは、ＣＤ７９Ａ変異によって特性化される。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ａ変異は、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達モジュール内にある。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ａ変異は、ＩＴＡＭシグナル伝達モジュールのスプライス供与部位変異である。いくつかの態様では、ＣＤ７９Ａ変異は、ＩＴＡＭシグナル伝達モジュールを欠失させる。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬのＡＢＣサブタイプは、ＭｙＤ８８、Ａ２０、又はそれらの組み合わせにおける変異によって特性化される。いくつかの態様では、ＭｙＤ８８変異は、ＭＹＤ８８ Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（Toll/IL-1 Receptor、ＴＩＲ）ドメインにおけるアミノ酸置換Ｌ２６５Ｐである。

【0049】

いくつかの態様は、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための方法であって、（ａ）患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現が、対照又は参照レベルに対して増加している場合に、患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、方法を対象とする。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。

【0050】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する患者における式（ＩＩＩ）の化合物への応答を評価するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与後の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することを含み、患者サンプルが、対照又は参照レベルに対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルの減少を示す場合に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療についての順調な転帰が予測される、方法が提供される。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する患者における式（ＩＩＩ）の化合物への応答を評価するための方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与後の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することを含み、患者サンプルが、対照又は参照レベルに対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルの減少を示す場合に、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答するとして特性化される、方法が提供される。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療後の、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、イブルチニブでの治療後に、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％以上減少する。いくつかの態様では、治療後の、ＣＣＬ３発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療後に、正常な患者における発現のレベルに減少する（すなわち、正常化する）。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。

【0051】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための例示的な方法は、（ａ）治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与後の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）対照又は参照レベルに対する、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現に基づいて、治療を変更、中断、又は継続することと、を含む。いくつかの態様では、参照レベルは、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与前の、患者から採取されたサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、治療レジメンは継続される。いくつかの態様では、治療レジメンは変更される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更される（例えば、時刻、又は他の治療剤の投与に対する時間）。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更されない。いくつかの態様では、追加の治療剤が投与される。いくつかの態様では、追加の抗がん剤が投与される。

【0052】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための例示的な方法は、（ａ）治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む治療を投与することと、（ｂ）治療の投与後の、患者に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｃ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現が、治療前の、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルに対して、所定の量減少していない場合に、治療を中断することと、を含む。いくつかの態様では、所定の量は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルが、式（ＩＩＩ）の化合物での治療後に、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％以上減少するものである。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。

【0053】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する患者における式（ＩＩＩ）の化合物への応答を予測するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の投与前の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、それを、対照又は参照と比較することと、を含み、患者サンプルが、対照又は参照レベルに対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの高い発現レベルを示す場合に、式（ＩＩＩ）の化合物でのリートメントについての順調な転帰が予測される、方法が提供される。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。

【0054】

いくつかの態様では、選択された患者におけるＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するための方法であって、選択された患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するのに有効な量で投与することを含み、当該選択された患者が、式（ＩＩＩ）の化合物の投与前に、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの高い発現レベルを有し、正常に対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの高い発現レベルが、選択された患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での継続治療から利益を得ることを示す、方法が提供される。

【0055】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答する可能性がある患者を識別するための方法であって、（ａ）ＤＬＢＣＬ若しくはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有するか、又はＤＬＢＣＬ若しくはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する疑いがある患者から得られたサンプル（例えば、血清サンプル）において、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを測定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたレベルを、対照サンプルにおける当該ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルと比較することと、を含み、対照サンプルに対する、ステップ（ａ）で測定されたＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのレベルの増加が、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答することを示し、対照サンプルに対して増加していないか又は減少している、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのレベルが、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性がないこと、又はそれに対して耐性がある可能性があることを示す、方法が提供される。

【0056】

いくつかの態様は、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療する方法に治療的に応答するかどうかを予測するための方法であって、（ａ）患者から得られたサンプル（例えば、血清サンプル）において、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを測定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたレベルを、対照サンプルにおける当該ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルと比較することと、を含み、ステップ（ａ）で測定されたＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのレベルの増加が、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答することを示し、対照サンプルに対して増加していないか又は減少している、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのレベルが、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性がないこと、又はそれに対して耐性がある可能性があることを示す、方法が提供される。

【0057】

いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、経時的に反復して実施され、方法において、治療前又は参照サンプルに対して、患者サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの減少したレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療への患者の順調な応答を示唆し、対照サンプルに対して、患者サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの増加したレベルは、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性がないこと、又はそれに対して耐性がある可能性があることを示す。したがって、いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する患者の治療を監視する方法であって、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬが、患者に、式（ＩＩＩ）の化合物を、単独で又は抗がん剤若しくは腫瘍剤との組み合わせで投与することを含む方法によって治療される、方法が提供される。

【0058】

いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での単一投薬量の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での複数回の投与の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での複数回の投与及び最後の投薬量の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、治療レジメンにおける最後の投薬量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以上後に測定される。

【0059】

いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月、又はそれよりも長い間隔で測定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視され、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物の各投与後に判定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視され、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物の複数回の投与後に判定される。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視され、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２回以上の投与後に判定される。

【0060】

いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視され、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があること、又はそれに対して耐性があるようになることを示す。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療レジメンのコース中に経時的に監視され、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルの変化が、参照レベルに対して検出される場合に、治療レジメンは、変更、継続、又は中断される。いくつかの態様では、治療レジメンは中断される。いくつかの態様では、治療レジメンは継続される。いくつかの態様では、治療レジメンは変更される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は減少する。いくつかの態様では、変更されない式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更される（例えば、時刻、又は他の治療剤の投与に対する時間）。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更されない。いくつかの態様では、追加の治療剤が投与される。

【0061】

いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルが、式（ＩＩＩ）の化合物での療法のコースにわたって増加している場合に、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルが、療法のコースにわたって増加している場合に、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルが、療法のコースにわたって増加している場合に、追加の治療剤が投与される。

【0062】

いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの「高い発現レベル」とは、患者が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのプレティエン発現レベルにおいて、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の増加を示すことを意味する。いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの「高い発現レベル」とは、患者が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）の発現において、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の増加を示すことを意味する。

【0063】

いくつかの態様では、方法は、サンプル（例えば、血清サンプル）を、患者から得ることと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９タンパク質、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することと、を含む。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、イムノアッセイを含む。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＥＬＩＳＡを含む。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９タンパク質、又はそれらの任意の組み合わせを、抗体で検出することを含む。いくつかの態様では、抗体は、標識されている。いくつかの態様では、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせを、第１の抗体で検出して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせとの抗体複合体を形成することと、次いで、抗体複合体を、第１の抗体に結合する二次抗体で検出することと、を含む。いくつかの態様では、抗体は、標識されている。

【0064】

いくつかの態様では、方法は、核酸を含有するサンプルを、患者から得ることと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせをコードする核酸の発現レベルを測定することと、を含む。いくつかの態様では、方法は、ｍＲＮＡを、サンプルから単離又は精製することを含む。いくつかの態様では、方法は、ｍＲ Ａ転写物を、例えば、ＲＴ－ＰＣＲによって増幅することを含む。いくつかの態様では、（例えば、蛍光が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの設定閾値レベル（「ｃｔ」）ｍＲＮＡ発現を超える、サイクル数を判定することによって評価される場合の）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせのより高いベースラインレベルは、がんが、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がより高いことを示す。

【0065】

いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、参照ＤＬＢＣＬ若しくはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞、又はＤＬＢＣＬ若しくはＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、参照ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があることが既知の参照ＤＬＢＣＬ細胞又はＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があることが既知の参照ＤＬＢＣＬ細胞又はＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があることが既知の参照ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があることが既知の参照ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、胚中心Ｂ細胞様（Germinal Center B-cell-like、ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ細胞株である。いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ－Ｌｙｌ、ＯＣＩ－Ｌｙ２、ＯＣＩ－Ｌｙ３、ＯＣＩ－Ｌｙ４、ＯＣＩ－Ｌｙ６、ＯＣＩ－Ｌｙ７、ＯＣＩ－ＬｙｌＯ、ＯＣＩ－Ｌｙｌ８、ＯＣＩ－Ｌｙｌ９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ－１、ＲＩＶＡ、又はＴＭＤ８である。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があるＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＨＢＬ－１、又はＯＣＩ－Ｌｙｌ ０である。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があるＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ－Ｌｙ３、ＤＢ、又はＯＣＩ－Ｌｙｌ ９である。

【0066】

いくつかの態様は、ＤＬＢＣＬを有する対象が、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物で、６か月超間治療され、約６か月間の治療後に、対象が、所定の時間間隔で監視されて、ＣＣＬ３及び／又はＣＣＬ４の発現のレベルが判定される、方法を対象とする。いくつかの態様では、監視することは、（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物での治療のコース後又はこのコース中の、サンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）対照又は参照レベルに対する、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現に基づいて、治療を変更又は継続することと、を含む。いくつかの態様では、参照レベルは、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与前の、患者から採取されたサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、治療レジメンは継続される。いくつかの態様では、治療レジメンは変更される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は減少する。いくつかの態様では、変更されない式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更される（例えば、時刻、又は他の治療剤の投与に対する時間）。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更されない。いくつかの態様では、追加の治療剤が投与される。いくつかの態様では、追加の抗がん剤が投与される。

【0067】

いくつかの態様では、方法は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルが、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のコースにわたって、参照又は対照に対して増加する場合に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療を中断することを更に含む。いくつかの態様では、方法は、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルが、参照レベルに対して減少する場合に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療を継続することを更に含む。いくつかの態様では、参照は、ＤＬＢＣＬ患者におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、参照は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療前の、同じ患者におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。

【0068】

いくつかの態様では、個体が、対照に対して、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルの増加を示す場合に、個体は、ＤＬＢＣＬを有するとして特性化される。

【0069】

また、いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する個体を評価する方法であって、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを判定することと、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルの増加がある場合に、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、によってそれを行う、方法が、本明細書に開示される。

【0070】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する個体における疾患進行を監視する方法であって、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを判定することと、個体が、少なくとも１つのバイオマーカーＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮ１、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせにおける発現レベルの増加を示す場合に、個体を、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有するとして特性化することと、によってそれを行う、方法が、本明細書に更に開示される。

【0071】

本明細書で提供される方法は、レスポンダー集団、特に、式（ＩＩＩ）の化合物などの式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がある患者を識別するための予測バイオマーカーとしての、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はＭＵＭ１発現の使用に関する。本明細書で提供される方法は、臨床的利点を、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬの診断及び治療に提供し、臨床的利点は、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせが、血漿及び血清サンプルにおいて確実に定量化され得ることを考慮すると、サンプルへの容易なアクセスを含み、低コストの分析、及びＢＣＲを標的とする療法による迅速な調整（数日以内の正常化）を含む。いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの血清中レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は他の迅速なタンパク質検出方法によって容易に定量化され得る。ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせを検出するための他の方法は、Ｈａｎｓ ｅｔ．Ａｌ．（Ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ；Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２００４）１０３：２７５－２８２）に見出すことができ、これは、その全体が本明細書に組み込まれる。したがって、いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの正常発現レベルよりも高い発現レベル、及びＭＵＭ１の正常発現よりも低い発現を提示する患者は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がある。いくつかの態様は、正常に対して、ＣＤ１０、ＢＣＬ、又はそれらの組み合わせのほぼ同じ又はより低い発現レベル、及びＭＵＭ１の正常発現よりも高い発現を示す患者は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性がある可能性がある。したがって、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの組み合わせの発現レベル、遺伝子又はタンパク質発現の測定は、式（ＩＩＩ）の化合物での療法に応答する可能性がある患者を識別するために特に有用である。

【0072】

いくつかの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物への患者感受性を判定するための方法及び手順を対象とする。いくつかの態様は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬのための療法を必要としている個体が、治療に応答するかどうかを、治療の投与前に判定又は予測するための方法であって、治療が、式（ＩＩＩ）の化合物の投与を含む、方法を対象とする。ある態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、びまん性大細胞型ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬと診断された患者を選択するための方法であって、バイオマーカーＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせ発現のレベルに基づいてそれを行う、方法が、本明細書に開示される。いくつかの態様では、方法は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に応答する可能性がある患者を識別することを含む。いくつかの態様では、方法は、治療レジメンを判定することを含む。また、ある態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬの治療を必要としている個体において、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬの治療を評価するための方法であって、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルに基づいて、治療への患者の応答性を判定することと、を含む、方法が、本明細書に開示される。いくつかの態様では、治療前の、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの高い発現レベル、及びＭＵＭ１の低い発現レベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療への治療応答を予測する。いくつかの態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療するための方法であって、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの上昇したレベル、及びＭＵＭ１の低いレベルを示す患者を予め選択し、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物への患者における応答の可能性を増加させることによってそれを行う、方法が提供される。いくつかの態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための方法であって、患者が、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの上昇したレベル、及びＭＵＭ１の低いレベルを示すかどうかを評価し、それによって、式（ＩＩＩ）の化合物への患者における応答の可能性を増加させることによってそれを行う、方法が提供される。いくつかの態様は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための方法であって、（ａ）患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの発現が、対照又は参照レベルに対して増加しており、ＭＵＭ１の発現が、対照又は参照レベルに対して減少している場合に、患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、方法を対象とする。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬ又はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。

【0073】

いくつかの態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療することを必要としている患者においてそれを行うための例示的な方法は、（ａ）治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与後の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）対照又は参照レベルに対する、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現に基づいて、治療を変更、中断、又は継続することと、を含む。いくつかの態様では、参照レベルは、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与前の、患者から採取されたサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。いくつかの態様では、治療レジメンは継続される。いくつかの態様では、治療レジメンは変更される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は減少する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は変更されない。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングが変更される（例えば、時刻、又は他の治療剤の投与に対する時間）。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与のタイミングは変更されない。いくつかの態様では、追加の治療剤が投与される。いくつかの態様では、追加の抗がん剤が投与される。

【0074】

いくつかの態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有する患者における式（ＩＩＩ）の化合物への応答を予測するための方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物の投与前の、患者に由来するサンプル（例えば、血清サンプル）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、それを、対照又は参照と比較することと、を含み、患者サンプルが、対照又は参照レベルに対して、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの高い発現レベルを示す場合に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療についての順調な転帰が予測される、方法が提供される。いくつかの態様では、参照レベルは、正常な患者（例えば、ＤＬＢＣＬ又はＧＣＢ－ＢＬＢＣＬを有しない患者）におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである。

【0075】

いくつかの態様では、選択された患者におけるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療するための方法であって、選択された患者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療するのに有効な量で投与することを含み、当該選択された患者が、式（ＩＩＩ）の化合物の投与前に、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの高い発現レベル、及びＭＵＭ１の低い発現レベルを有し、正常に対して、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの高い発現レベル、及びＭＵＭ１の低いレベルが、選択された患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での継続治療から利益を得ることを示す、方法が提供される。

【0076】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答する可能性がある患者を識別するための方法であって、（ａ）ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有するか又はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有する疑いがある患者から得られたサンプル（例えば、血清サンプル）において、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを測定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたレベルを、対照サンプルにおける当該ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルと比較することと、を含み、対照サンプルに対する、ステップ（ａ）で測定されたＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせのレベルの増加、及びＭＵＭ１のレベルの減少が、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答することを示す、方法が提供される。

【0077】

いくつかの態様は、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療する方法に治療的に応答するかどうかを予測するための方法であって、（ａ）患者から得られたサンプル（例えば、血清サンプル）において、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを測定することと、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたレベルを、対照サンプルにおける当該ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルと比較することと、を含み、ステップ（ａ）で測定されたＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせのレベルの増加、及びＭＵＭ１発現の減少が、患者が、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に治療的に応答することを示す、方法が提供される。

【0078】

いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの「高い発現レベル」とは、患者が、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせのタンパク質発現レベルにおいて、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の増加を示すことを意味する。いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせの「高い発現レベル」とは、患者が、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）の発現において、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の増加を示すことを意味する。いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＭＵＭ１の「低い発現レベル」とは、患者が、ＭＵＭ１のタンパク質発現レベルにおいて、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の減少を示すことを意味する。いくつかの態様では、正常に対して、患者におけるＭＵＭ１の「低い発現レベル」とは、患者が、コードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）の発現において、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、又は１００倍以上の減少を示すことを意味する。

【0079】

いくつかの態様では、方法は、サンプル（例えば、血清サンプル）を、患者から得ることと、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１タンパク質、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することと、を含む。いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、イムノアッセイを含む。いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＥＬＩＳＡを含む。いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質レベルを、抗体で検出することを含む。いくつかの態様では、抗体は、標識されている。いくつかの態様では、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのタンパク質発現レベルを測定することは、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせを、第１の抗体で検出して、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせとの抗体複合体を形成することと、次いで、抗体複合体を、第１の抗体に結合する二次抗体で検出することと、を含む。いくつかの態様では、抗体は、標識されている。

【0080】

いくつかの態様では、方法は、核酸を含有するサンプルを、患者から得ることと、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせをコードする核酸の発現レベルを測定することと、を含む。いくつかの態様では、方法は、ｍＲＮＡを、サンプルから単離又は精製することを含む。いくつかの態様では、方法は、ｍＲＮＡ転写物を、例えば、ＲＴ－ＰＣＲによって増幅することを含む。いくつかの態様では、（例えば、蛍光が、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの設定閾値レベル（「ｃｔ」）ｍＲＮＡ発現を超える、サイクル数を判定することによって評価される場合の）ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせのより高いベースラインレベルは、がんが、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がより高いことを示す。

【0081】

いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、参照ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞又はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、参照ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があることが既知の参照ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞又はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があることが既知の参照ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞又はＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞の集団における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があることが既知の参照ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、サンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があることが既知の参照ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株における発現のレベルと比較される。いくつかの態様では、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ又はＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ－Ｌｙｌ、ＯＣＩ－Ｌｙ２、ＯＣＩ－Ｌｙ３、ＯＣＩ－Ｌｙ４、ＯＣＩ－Ｌｙ６、ＯＣＩ－Ｌｙ７、ＯＣＩ－ＬｙｌＯ、ＯＣＩ－Ｌｙｌ８、ＯＣＩ－Ｌｙｌ９、Ｕ２９３２、ＤＢ、ＨＢＬ－１、ＲＩＶＡ、又はＴＭＤ８である。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性があるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ又はＤＬＢＣＬ細胞株は、ＴＭＤ８、ＨＢＬ－１、又はＯＣＩ－Ｌｙｌ ０である。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して耐性があるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ又はＤＬＢＣＬ細胞株は、ＯＣＩ－Ｌｙ３、ＤＢ、又はＯＣＩ－Ｌｙｌ ９である。

【0082】

いくつかの態様では、維持療法は、１日投薬量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与を含む。本明細書に記載される診断的及び治療的用途に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画化されたキャリア、パッケージ、又は容器を備えることができ、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される別々の要素のうち１つを備える。好適な容器として、例えば、瓶、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容される材料から形成される。いくつかの態様では、本明細書で提供されるキットは、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの組み合わせの発現のレベルの判定において使用するためのものである。いくつかの態様では、本明細書で提供されるキットは、式（ＩＩＩ）の化合物でのコンパニオン診断としての使用のためのものである。いくつかの態様では、キットは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、患者を選択するために用いられ、対象を、式（ＩＩＩ）の化合物に感受性があるとして識別するために用いられ、式（ＩＩＩ）の化合物での治療を評価するために用いられる。いくつかの態様では、キットは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、患者を選択するために使用されるか、対象を、式（ＩＩＩ）の化合物に対して耐性があるとして、若しくはそれに対して耐性があるようになる可能性があるとして識別するために使用されるか、式（ＩＩＩ）の化合物に対する耐性を生じることを監視するために使用されるか、又はそれらの組み合わせのために使用される。

【0083】

本明細書で提供されるキットは、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現の検出のための１つ又は２つ以上の試薬を含有する。例示的な試薬としては、限定するものではないが、抗体、緩衝剤、核酸、マイクロアレイ、ＥＬＩＳＡプレート、酵素染色のための基質、クロマゲン、又は他の材料、例えば、スライド、容器、マイクロタイタープレート、及び任意選択的に、方法の実行についての説明書が挙げられる。当業者は、様々な材料と接触させるのに使用できる多くの他の可能な容器及びプレート及び試薬を認識するであろう。

【0084】

いくつかの態様では、個体が、対照に対して、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルの増加、及び任意選択的に、ＭＵＭ１の愛人レベルを示す場合に、個体は、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有するとして特性化される。

【0085】

また、いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを有する個体を評価する方法であって、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを判定することと、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、又はそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのバイオマーカーにおける発現レベルの増加、及び任意選択的に、ＭＵＭ１の発現レベルの減少がある場合に、個体に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、によってそれを行う、方法が、本明細書に開示される。

【0086】

いくつかの態様では、対象は、本明細書に開示されるバイオマーカー遺伝子の発現のレベルを判定するために、毎月、２か月毎、３か月毎、４か月毎、５か月毎、６か月毎、７か月毎、８か月毎、９か月毎、１０か月毎、１１か月毎、又は毎年監視される。

【0087】

遺伝子改変に基づくバイオマーカー
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、改変の存在又は非存在を検出することに基づき、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせである。

【0088】

本明細書で提供される方法は、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂにおける改変を、レスポンダー集団、特に、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に感受性がある可能性がある患者を識別するための予測バイオマーカーとして検出することに関する。本明細書で提供される方法は、臨床的利点を、Ｂ細胞リンパ腫の診断及び治療に提供し、臨床的利点は、本明細書に記載されるバイオマーカー遺伝子への改変が、確実に検出され得ることを考慮すると、サンプルへの容易なアクセスを含む。

【0089】

いくつかの態様では、対象におけるＤＬＢＣＬを治療する方法は、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0090】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象が、療法に対する耐性を生じているか、又はそれを生じる可能性があるかどうかを監視する方法は、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択され、１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象が、療法に対する耐性を生じる可能性がある、判定することを含み。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0091】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象における応答を予測する方法は、対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択され、１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象が、療法に応答する可能性がある、判定することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0092】

いくつかの態様では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象の療法を最適化する方法であって、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在に基づいて、治療を変更することと、を含む、方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0093】

いくつかの態様では、対象における式（ＩＩＩ）の化合物での治療を評価する方法は、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在に基づいて、治療を変更、中断、又は継続することと、を含む。いくつかの実施形態では、治療レジメンは変更される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は増加する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は減少する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は変更されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は増加する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は減少する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の頻度は変更されない。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の投与は中断される。

【0094】

また、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を選択するための方法であって、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象を選択し、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0095】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬを有する対象が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変を有する場合に、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物での療法に対して耐性があるとして、又はそれに対して耐性があるようになる可能性があるとして特性化される。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬサブタイプは、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。

【0096】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂへの１つ又は２つ以上の改変によって特性化される。改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせであり得る。

【0097】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの胚中心（ＧＣＢ）サブタイプは、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂへの１つ又は２つ以上の改変によって特性化される。改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせであり得る。

【0098】

いくつかの態様では、ＤＬＢＣＬの非胚中心（non-Germinal Center、非ＧＣＢ）サブタイプは、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂへの１つ又は２つ以上の改変によって特性化される。改変は、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせであり得る。

【0099】

いくつかの態様では、方法において使用するためのサンプルは、患者に由来する任意の組織又は流体からのものである。サンプルとして、全血、分離骨髄、骨髄穿刺液、胸膜液、腹膜液、中枢性髄液、腹腔内液、膵液、脳脊髄液、脳液、腹水、心膜液、尿、唾液、気管支洗浄液、汗、涙液、耳液、痰、水瘤液、精液、膣液、乳汁、羊膜液、及び気道、腸管、又は尿生殖路の分泌液が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、サンプルは、血清サンプルである。特定の態様では、サンプルは、腫瘍生検サンプルである。特定の態様では、サンプルは、リンパ系又は循環系の一部又はそれと関連する、流体又は組織からのものである。いくつかの態様では、サンプルは、血液サンプルであり、血液サンプルは、静脈、動脈、末梢、組織、臍帯血液サンプルである。特定の態様では、サンプルは、１つ又は２つ以上の末梢血単核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell、ＰＢＭＣ）を含有する血液細胞サンプルである。いくつかの態様では、サンプルは、１つ又は２つ以上の循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cell、ＣＴＣ）を含有する。いくつかの態様では、サンプルは、１つ又は２つ以上の播種性腫瘍細胞（Disseminated Tumor Cell、ＤＴＣ、例えば、骨髄穿刺液サンプルにおけるＤＴＣ）を含有する。

【0100】

いくつかの態様では、サンプルは、周知かつ常用の臨床的方法を使用してサンプルを得る任意の好適な手段によって、対象から得られる。対象から流体サンプルを得る手順は周知である。例えば、全血及びリンパを採取して処理する手順は周知であり、それを用いて、提供される方法で使用するサンプルを得ることができる。典型的には、血液サンプルの採取には、抗凝固剤（例えばＥＤＴＡ、又はクエン酸及びヘパリン、又はＣＰＤ（クエン酸、リン酸、デキストロース）、又は同等のもの）サンプルに加えて、血液凝固を予防する。いくつかの例では、血液サンプルを、血液サンプルの凝固を予防するための量のＥＤＴＡを含む採取管に採取する。

【0101】

いくつかの態様では、対象に由来するサンプルの採集は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１年、毎日、毎週、隔月、年４回、隔年、又は毎年などの定期的な間隔で実行される。いくつかの態様では、サンプルは、抗がん剤での治療前に、この治療中に、若しくはこの治療後に、又はこの逐次治療間に、所定の時間又は定期的な間隔で採集される。特定の例では、抗癌剤投与による治療前、及びその後治療が行われた後の一定の間隔で再び、サンプルを対象から得る。

【0102】

いくつかの態様では、サンプルの採集は、式（ＩＩＩ）の化合物での治療に対して所定の時間又は定期的な間隔で実行される。例えば、サンプルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療前に、この治療中に、若しくはこの治療後に、又はこの逐次治療間に、所定の時間又は定期的な間隔で、患者から採集される。特定の例では、サンプルは、式（ＩＩＩ）の化合物の投与前に、患者から得られ、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物での治療が行われた後に、再び、定期的な間隔で得られる。いくつかの態様では、患者は、式（ＩＩＩ）の化合物及び１つ又は２つ以上の追加の抗がん剤を投与される。

【0103】

いくつかの態様では、サンプルは、式（ＩＩＩ）の化合物の最初の投与の１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、２４か月、２６か月、２８か月、３０か月、３２か月、３４か月、又は３６か月以上後に得られる。いくつかの態様では、サンプルは、ＤＬＢＣＬ又はＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを有する対象への式（ＩＩＩ）の化合物の最初の投与の１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、２４か月、２６か月、２８か月、３０か月、３２か月、３４か月、又は３６か月以上後に得られる。いくつかの態様では、サンプルは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のコースにわたって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回以上得られる。いくつかの態様では、対象は、式（ＩＩＩ）の化合物が最初に投与されたときに、式（ＩＩＩ）の化合物での治療応答性がある。

【0104】

いくつかの態様では、サンプルは、式（ＩＩＩ）の化合物の最初の投与の１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１４か月、１６か月、１８か月、２０か月、２２か月、２４か月、２６か月、２８か月、３０か月、３２か月、３４か月、又は３６か月以上後に得られる。

【0105】

好ましい態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＤＬＢＣＬを治療するために使用され得る。更に他の態様では、本開示の化合物は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ、又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬを治療するために使用され得る。

【0106】

本開示による治療方法では、このような疾患、障害、若しくは症状に罹患しているか、又はこれらを有すると診断された対象に、本開示による有効量の薬剤が投与される。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害、又は状態のためのこのような治療を必要としている患者において、所望の治療利益を概ねもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の治療有効量又は用量は、常用の方法、例えば、モデル化、用量漸増研究、又は臨床試験によって確認され得、常用の要因、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重症度及びコース、対象の以前又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに治療している医者の判断を考慮することによって確認され得る。用量の例は、単一又は分割投薬量単位（例えば、１日２回、１日３回、１日４回）で、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１，０００ｍｇの化合物、好ましくは、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１～３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、好適な投薬量の例解的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日又は約０．２～約２．５ｇ／日である。

【0107】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約０．０００１ｍｇ～約１０，０００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約０．０００１ｍｇ～約１，０００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約０．０００１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１４０ｍｇ～約５６０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約１４０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約２８０ｍｇである。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、約５６０ｍｇである。

【0108】

いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日１回投与される。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日２回投与される。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、１日３回投与される。いくつかの態様では、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物は、経口投与される。

【0109】

いくつかの態様では、維持療法は、１日投薬量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与を含む。いくつかの態様では、維持療法は、式（ＩＩＩ）の化合物の投与の複数のサイクルを含む。いくつかの態様では、投与のサイクルは、１か月、２か月、３か月、４か月、６か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、又は１２か月以上である。いくつかの態様では、投与のサイクルは、サイクルにわたる、単一治療投薬量の式（ＩＩＩ）の化合物の投与を含む。いくつかの態様では、投与のサイクルは、サイクルにわたる、２つ又は３つ以上の異なる投薬量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は、連続サイクルにわたって異なる。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は、連続サイクルにわたって増加する。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物の投薬量は、連続サイクルにわたって同じである。

【0110】

更に、本開示の化合物は、追加の活性成分と組み合わせて、上述の症状の治療で使用され得る。追加の活性成分は、本開示の化合物とは別々か、又は同時に投与され得るか、又はかかる薬剤を本発明の医薬組成物に含まれ得る。この組み合わせは、（例えば、本開示による活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）有効性を増大させる、１つ以上の副作用を減少させる、又は本開示による活性剤の必要用量を減少させるのに役立ち得る。

【0111】

本開示の化合物は、本開示の医薬組成物を製剤化するために、単独で又は１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用される。本開示の医薬組成物は、（ａ）有効量の、本開示による少なくとも１つの化合物と、（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む。

【0112】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、１つ又は２つ以上の追加の治療剤との組み合わせで投与され得る。いくつかの態様では、更なる追加の治療剤のうちの１つは、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブ（Ｒ－ＣＨＯＰ）である。

【0113】

いくつかの態様では、対象が、ＤＬＢＣＬ又はその任意のサブセットを患っている場合に、抗がん剤が、式（ＩＩＩ）の化合物に加えて、対象に投与される。一態様では、抗がん剤は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２である。がんの治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、単一の薬剤として投与され得る。代替的に、がん又は悪性腫瘍の治療のために使用されるときに、式（ＩＩＩ）の化合物は、がんの治療に有用であることが既知の他の薬剤との組み合わせで投与され得る。

【0114】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、１つ又は２つ以上の追加の治療剤との組み合わせで投与され得る。いくつかの態様では、更なる追加の治療剤のうちの１つは、Ｂｃｌ２阻害剤である。いくつかの態様では、Ｂｃｌ２阻害剤は、ベネトクラクスとしても既知の４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）である。いくつかの態様では、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）は、毎週漸増投薬量レジメンに従って投与され、毎週漸増投薬量レジメンは、第１の週に約２０ｍｇ／日、第２の週に約５０ｍｇ／日、第３の週に約１００ｍｇ／日、第３の週に２００ｍｇ／日、及び第４の週以降に４００ｍｇ／日を投与することを含む。いくつかの態様では、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）は、経口投与される。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）及びリツキシマブとの組み合わせで投与され得る。いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）及びオビヌツズマブとの組み合わせで投与され得る。

【0115】

いくつかの態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、化学療法剤、ステロイド、免疫療法剤、標的療法、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される１つ又は２つ以上の追加の治療剤との組み合わせで投与され得る。いくつかの態様では、１つ又は２つ以上の追加の治療剤は、限定するものではないが、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｂ細胞受容体シグナル伝達阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法薬、ＤＮＡ損傷剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋｌ／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、及びそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、限定するものではないが、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ １９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣｙ阻害剤、ＰＫＣＰ阻害剤、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、１つ又は２つ以上の追加の治療剤は、限定するものではないが、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ－１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、リツキシマブ、ベンダムスチン、エトポシド、プレドニゾロン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様では、１つ又は２つ以上の治療剤は、限定するものではないが、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミドを含むナイトロジェンマスタード；スルホン酸アルキル、例えば、限定するものではないが、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン；エチレンイミン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン；ニトロソウレア、例えば、限定するものではないが、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン；エポキシド、例えば、限定するものではないが、エトグルシド；他のアルキル化剤、例えば、限定するものではないが、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド；葉酸類似体、例えば、限定するものではないが、メトトレキサート、ペルメトレキセド、プララトレキサート、ラルチトレキセド；プリン類似体、例えば、限定するものではないが、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、限定するものではないが、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール；ビンカ；アルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン；ポドフィロトキシン誘導体、例えば、限定するものではないが、エトポシド、テニポシド；コルヒチン誘導体、例えば、限定するものではないが、デメコルシン；タキサン、例えば、限定するものではないが、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス；他の植物アルカロイド及び自然産物、例えば、限定するものではないが、トラベクテジン；アクチノマイシン、例えば、限定するものではないが、ダクチノマイシン；アントラサイクリン、例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン；他の細胞毒性抗生物質、例えば、限定するものではないが、ブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン；白金化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン；メチルヒドラジン、例えば、限定するものではないが、プロカルバジン；増感剤、例えば、限定するものではないが、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン；プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；他の抗腫瘍薬、例えば、限定するものではないが、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテフォセイン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット；エストロゲン、例えば、限定するものではないが、ジエチルスチルベノール、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、ポリエストラジオールホスフェート；プロゲストーゲン、例えば、限定するものではないが、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール；ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、例えば、限定するものではないが、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン；抗エストロゲン剤、例えば、限定するものではないが、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン；抗アンドロゲン剤、例えば、限定するものではないが、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール；他のホルモンアンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、アバレリクス、デガレリクス；免疫賦活剤、例えば、限定するものではないが、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン；免疫抑制剤、例えば、限定するものではないが、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス；カルシニューリン阻害剤、例えば、限定するものではないが、シクロスポリン、タクロリムス；他の免疫抑制剤、例えば、限定するものではないが、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド；及び放射性医薬品、例えば、限定するものではないが、イオベングアン、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、又は増殖因子など、免疫賦活剤、例えば、限定するものではないが、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；インターフェロン、例えば、限定するものではないが、自然インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ－ｎｌ、自然インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ；インターロイキン、例えば、限定するものではないが、アルデスロイキン、オプレルベキン；他の免疫賦活剤、例えば、限定するものではないが、ＢＣＧワクチン、グラチラマーアセテート、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、黒色腫ワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン；免疫抑制剤、例えば、限定するものではないが、アバタセプト、アベチムス、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン（ウマ）、抗胸腺細胞免疫グロブリン（ウサギ）、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ－ＣＤ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリマス；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ；インターロイキン阻害剤、例えば、限定するものではないが、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ；
カルシニューリン阻害剤、例えば、限定するものではないが、シクロスポリン、タクロリムス；他の免疫抑制剤、例えば、限定するものではないが、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ－ＣＤ３、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブであり、追加のがん治療レジメンは、モノクローナル抗体、例えば、限定するものではないが、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制剤、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ－ＣＤ３、ナタリズマブ；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、限定するものではないが、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射性医薬品、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ；他のモノクローナル抗体、例えば、限定するものではないが、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、抗ＣＤ３０モノクローナル抗体Ｘｍａｂ２５１３、抗ＭＥＴモノクローナル抗体ＭｅｔＭａｂ、アポリズマブ、アポマブ、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体２Ｂ１、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクツムマブ、クラウディキシマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体ＣＣ４９、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブブ、ラマクリマブ、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブを含む。追加のがん治療レジメンは、腫瘍微小環境に影響する薬剤、例えば、限定するものではないが、細胞シグナル伝達ネットワーク（例えば、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（Phosphatidylinositol 3-Kinase、ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路、Ｂ細胞受容体及びＩｇＥ受容体からのシグナル伝達）を含む。いくつかの態様では、１つ又は２つ以上の治療剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤又はｓｙｃキナーゼ阻害剤である。一態様では、ｓｙｋ阻害剤は、Ｒ７８８である。別の態様では、ＰＫＣｙ阻害剤、例えば、限定するものではないが、エンザスタウリンである。腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、限定するものではないが、ＰＩ３Ｋシグナル伝達阻害剤、ｓｙｃキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、限定するものではないが、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィニチブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス；他の血管新生阻害剤、例えば、限定するものではないが、ＧＴ－１１１、ＪＩ－１０１、Ｒ１５３０；他のキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＣ２２０、ＡＣ４８０、ＡＣＥ－０４１、ＡＭＧ ９００、ＡＰ２４５３４、Ａｒｒｙ－６１４、ＡＴ７５１９、ＡＴ９２８３、ＡＶ－９５１、アキシチニブ、ＡＺＤ１ １５２、ＡＺＤ７７６２、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ８９３１、バフェチニブ、ＢＡＹ ７３－４５０６、ＢＧＪ３９８、ＢＧＴ２２６、ＢＩ ８１１２８３、ＢＩ６７２７、ＢＩＢＦ １１２０、ＢＩＢＷ ２９９２、ＢＭＳ－６９０１５４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＢＭＳ－８６３２３３、ＢＳＫ－４６１３６４、ＣＡＬ－１０１、ＣＥＰ－１１９８１、ＣＹＣ１１６、ＤＣＣ－２０３６、ジナシクリブ、ドビチニブラクテート、Ｅ７０５０、ＥＭＤ １２１４０６３、ＥＮＭＤ－２０７６、ホスタマチニブ二ナトリウム、ＧＳＫ２２５６０９８、ＧＳＫ６９０６９３、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＮＯ－４０６、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＪＸ－５９４、ＫＸ２－３９１、リニファニブ、ＬＹ２６０３６１８、ＭＧＣＤ２６５、ＭＫ－０４５７、ＭＫ１４９６、ＭＬＮ８０５４、ＭＬＮ８２３７、ＭＰ４７０、ＮＭＳ－１１１６３５４、ＮＭＳ－１２８６９３７、ＯＮ ０１９１９．Ｎａ、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９３０、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＦ－００５６２２７１、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－０３８１４７３５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０４５５４８７８、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＦ－３７５８３０９、ＰＨＡ－７３９３５８、ＰＬＣ３３９７、プロゲニポエチン、Ｒ５４７、Ｒ７６３、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、Ｒ０５１８５４２６、ＳＡＲ１０３１６８、Ｓ３３３３３３３ＣＨ ７２７９６５、ＳＧＩ－１１７６、ＳＧＸ５２３、ＳＮＳ－３１４、ＴＡＫ－５９３、ＴＡＫ－９０１、ＴＫＩ２５８、ＴＬＮ－２３２、ＴＴＰ６０７、ＸＬ１４７、ＸＬ２２８、ＸＬ２８１Ｒ０５１２６７６６、ＸＬ４１８、ＸＬ７６５、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、限定するものではないが、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３－９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；及び抗体（例えば、リツキサン）、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イイモホシン（iimofosine）；（組換えインターロイキンＩＩ又はｒｌＬ２を含む）インターロイキンＩＩ；インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎｌ；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲストロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾイエ；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフムゴール；サフムゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフム；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフム；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンレウロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；２０－エピ－ｌ，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン剤、前立腺がん；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；
アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼルシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルンズ；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾンデクスイホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活剤ペプチド；インスリン、例えば、増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；４－イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１ベースの療法；マスタード抗がん剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリーコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢｌ；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣物質；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物質；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；
トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポーフム；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；並びにジノスタチンスチマラマーが挙げられる。式（ＩＩＩ）の化合物との組み合わせで用いることができる更に他の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、自然産物、又はホルモン、例えば、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、限定するものではないが、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、限定するものではないが、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、限定するものではないが、カルムスチン、ロムシトネなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗剤の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、限定するものではないが、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、限定するものではないが、シタラビン）、プリン類似体（例えば、限定するものではないが、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。式（ＩＩＩ）の化合物との組み合わせで用いることができるアルキル化剤の例としては、限定するものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、限定するものではないが、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、限定するものではないが、ヘキサメチメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、限定するものではないが、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、限定するものではないが、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定するものではないが、葉酸類似体（例えば、限定するものではないが、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、限定するものではないが、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、限定するものではないが、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられる。安定化された微小管に起因してＧ２－Ｍ期における細胞を抑止することによって作用し、式（ＩＩＩ）化合物の化合物との組み合わせで使用され得る抗がん剤の例としては、限定するものではないが、以下の市販の薬物及び開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ－５５１０４としても既知）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８としても既知）、ミボブリンイセチオネート（ＣＩ－９８０としても既知）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ジスコデルモリド（ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６としても既知）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ；Ｅ－７０１０としても既知）、アルトルヒルチン（例えば、アルトルヒルチンＡ及びアルトルヒルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６としても既知）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ又はｄＥｐｏＡとしても既知）、エポチロンＤ（ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ－３１０７０５としても既知）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても既知）、２６－フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ－６５４６６３としても既知）、ソブリドチン（ＴＺＴ－１０２７としても既知）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；ＬＳ－４５７７としても既知）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；ＬＳ－４７７－Ｐとしても既知）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチンサルフェート、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；ＷＳ－９８８５Ｂとしても既知）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ；ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１としても既知）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ－３５５７０３としても既知）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣＩとしても既知）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣＩ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａとしても既知）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ－１０６９６９としても既知）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、及びΤＩ－１３８０６７としても既知）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１としても既知）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡｌ（ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥとしても既知）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＳＰＩＫＥＴ－Ｐとしても既知）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＭＦ－５６９としても既知）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても既知）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－Ｂ Ａ ＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＭＦ－１９１としても既知）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、ルナノシン（ＮＳＣ－６９８６６６としても既知）、３－１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；Ｔ－９００６０７としても既知）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（例えば、デスメチルエロイテロブム、デスアエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エロイテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７としても既知）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；Ｄ－８１８６２としても既知）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（ＳＰＡ－１１０、トリフルオロアセテート塩としても既知）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられる。

【0116】

１つ又は２つ以上の投薬量単位の活性剤を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬的賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して調製され得る。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与され得る。

【0117】

調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に製剤化される。

【0118】

経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、例えば、１日当たり約０．０５～約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５～約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を生じるように製剤化され得る。例えば、１日当たり約５ｍｇ～５ｇの合計日投薬量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回投与することによって達成され得る。

【0119】

経口錠剤は、医薬的許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンが挙げられ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。所望される場合、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。

【0120】

経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって、調製され得る。

【0121】

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥され得るか、若しくは乾燥製品として提示され得る。そのような液体組成物は、任意選択的に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有し得る。

【0122】

また、本開示の活性剤は、非経口経路によって投与され得る。例えば、組成物は、直腸内投与のために座剤として製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスなどの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用され得る固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。例解的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたる、医薬的担体と混合した化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

【0123】

局所投与の場合、化合物を、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合し得る。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。

【0124】

代替的に、本開示の化合物は、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本開示の方法で投与され得る。

【0125】

本開示の化合物は、本開示と組み合わせて当業者の知識を使用して調製され得る。例えば、本開示の化合物は、米国特許第１０，７１７，７４５号、米国特許第１０，９３４，３１０号、及び国際出願第２０１７／１００６６２号に開示されているスキーム及び実施例に従って調製され得、それらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0126】

本明細書に記載される診断的及び治療的用途に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。かかるキットは、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を受容するように区画化されたキャリア、パッケージ、又は容器を備えることができ、容器の各々は、本明細書に記載の方法において使用される別々の要素のうち１つを備える。好適な容器として、例えば、瓶、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容される材料から形成される。いくつかの態様では、本明細書で提供されるキットは、バイオマーカー遺伝子の発現又はバイオマーカー遺伝子の改変のレベルの判定において使用するためのものである。いくつかの態様では、本明細書で提供されるキットは、式（ＩＩＩ）の化合物でのコンパニオン診断としての使用のためのものである。いくつかの態様では、キットは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、患者を選択するために用いられ、対象を、の式（ＩＩＩ）の化合物に感受性があるとして識別するために用いられ、式（ＩＩＩ）の化合物での治療を評価するために用いられる。いくつかの態様では、キットは、式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、患者を選択するために使用されるか、対象を、式（ＩＩＩ）の化合物に対して耐性があるとして、若しくはそれに対して耐性があるようになる可能性があるとして識別するために使用されるか、式（ＩＩＩ）の化合物に対する耐性が生じることを監視するために使用されるか、又はそれらの組み合わせのために使用される。

【0127】

本明細書で提供されるキットは、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、ＣＤ１０、ＢＣＬ６、ＭＵＭ１、又はそれらの任意の組み合わせの発現の検出のための１つ又は２つ以上の試薬を含有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるキットは、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂの改変の検出のための１つ又は２つ以上の試薬を含有する。例示的な試薬としては、限定するものではないが、抗体、緩衝剤、核酸、マイクロアレイ、ＥＬＩＳＡプレート、酵素染色のための基質、クロマゲン、又は他の材料、例えば、スライド、容器、マイクロタイタープレート、及び任意選択的に、方法の実行についての説明書が挙げられる。当業者は、様々な材料と接触させるのに使用できる多くの他の可能な容器及びプレート及び試薬を認識するであろう。

【0128】

態様
本開示はまた、以下の態様を対象とする。

【0129】

態様１．式（ＩＩＩ）の化合物：

【0130】

【化6】

【0131】

態様２．式（ＩＩＩ）の化合物が、その医薬的に許容される塩、水和物、多形、又は溶媒和物である、態様１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物。

【0132】

態様３．式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【0133】

態様４．ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、式（ＩＩＩ）の化合物と接触させることを含む、方法。

【0134】

態様５．患者におけるＤＬＢＣＬを治療する方法において使用するための、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物。

【0135】

態様６．ＤＬＢＣＬが、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）、又は非胚中心Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である、態様５に記載の使用のための化合物。

【0136】

態様７．対象におけるＤＬＢＣＬの治療において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、治療が、（ａ）対象に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現が、対照又は参照レベルに対して増加している場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【0137】

態様８．対象におけるＡＢＣ－ＤＬＢＣＬの治療において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、治療が、（ａ）対象に由来するサンプルにおけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現が、対照又は参照レベルに対して増加している場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【0138】

態様９．対照又は参照レベルが、正常対象におけるＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＡＣＴＧ２、ＬＯＲ、ＧＡＰＴ、ＣＣＮＤ２、ＳＥＬＬ、ＧＥＮｌ、ＨＤＡＣ９、又はそれらの任意の組み合わせの発現のレベルである、態様７に記載の使用のための化合物。

【0139】

態様１０．対象におけるＧＣＢ－ＤＬＢＣＬの治療において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、治療が、（ａ）対象に由来するサンプルにおけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現レベルを判定することと、（ｂ）ＣＤ１０及びＢＣＬ６の発現が、対照又は参照レベルに対して増加しており、ＭＵＭ１の発現が、対照又は参照レベルに対して増加していない場合に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【0140】

態様１１．参照レベルが、正常対象におけるＣＤ１０、ＢＣＬ６、及びＭＵＭ１の発現のレベルである、態様１０に記載の使用のための化合物。

【0141】

態様１２．対象におけるＤＬＢＣＬの治療において使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、治療が、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【0142】

態様１３．式（ＩＩＩ）の化合物での治療のために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象を選択することにおいて使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、選択することが、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象を選択し、対象に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与することと、を含む、使用のための化合物。

【0143】

態様１４．ＤＬＢＣＬの治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象が、療法に対する耐性を生じているか、又はそれを生じる可能性があるかどうかを監視することにおいて使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、監視することが、対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＭＹＤ８８、ＣＤ７９Ｂ、ＰＩＭ１、ＣＤＫＮ２Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＯＳＢＰＬ１０、ＥＴＶ６、ＳＰＩＢ、ＴＯＸ、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＨＬＡ－Ａ、ＳＥＴＤ１Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＭＰＥＧ１、ＦＯＸＣ１、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＫＬＨＬ１４、ＧＲＨＰＲ、ＣＤ５８、ＰＲＤＭ１、ＶＭＰ１、ＰＩＭ２、ＷＥＥ１、ＢＣＬ１１Ａ、ＣＨＳＴ２、ＡＲＩＤ５Ｂ、ＨＡＳＰＩＮ、ＩＬ１６、ＰＰＰ１Ｒ９Ｂ、又はＨＮＦ１Ｂから選択される、判定することを含み、１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が存在する場合に、対象が、療法に対する耐性を生じる可能性がある、使用のための化合物。

【0144】

態様１５．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療のために、式（ＩＩＩ）の化合物を受けている対象の療法を最適化することにおいて使用するための式（ＩＩＩ）の化合物であって、最適化することが、（ａ）対象における１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在を判定することであって、バイオマーカー遺伝子が、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＢＣＬ１０、ＫＬＨＬ６、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＮＦＫＢＩＡ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＳＭＡＲＣＡ４、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＥＰＨＡ３、ＡＳＴＭＬ、ＭＹＤ８８、ＭＬＬ２、ＦＯＸＯ１、ＰＣＬＯ、ＴＰ５３、ＩＣＫ、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＳＯＣＳ１、ＭＴＯＲ、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＢＴＧ１、ＮＯＴＣＨ２、ＳＰＥＮ、ＰＬＣＧ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＦＫＢＩＤ、ＡＴＭ、ＢＣＬ２、ＣＸＣＲ４、ＥＺＨ２、ＫＭＴ２Ｄ、ＮＯＴＣＨ１、ＰＬＣＧ２、ＺＣ３Ｈ１２Ｄ、ＺＣ３Ｈ１２Ａ、ＲＣ３Ｈ１、ＣＹＬＤ、Ｎ４ＢＰ１、ＲＥＬＢ、及びＲＢＣＫ１から選択される、判定することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変の存在又は非存在に基づいて、治療を変更することと、を含む、使用のための化合物。

【0145】

態様１６．１つ又は２つ以上のバイオマーカー遺伝子における改変が、塩基置換、挿入、欠失、ＤＮＡ再編成、転座、コピー数変化、又はそれらの組み合わせを含む、態様１０～１５に記載の使用のための化合物。

【0146】

態様１７．式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量が、約１４０ｍｇ～約５６０ｍｇである、態様５～１６に記載の使用のための化合物。

【0147】

態様１８．式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量が、約１４０ｍｇである、態様５～１６に記載の使用のための化合物。

【0148】

態様１９．式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量が、約２８０ｍｇである、態様５～１６に記載の使用のための化合物。

【0149】

態様２０．式（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量が、約５６０ｍｇである、態様５～１６に記載の使用のための化合物。

【0150】

態様２１．治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物が、１日１回投与される、態様５～２０に記載の使用のための化合物。

【0151】

態様２２．治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物が、１日２回投与される、態様５～２０に記載の使用のための化合物。

【0152】

態様２３．治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物が、１日３回投与される、態様５～２０に記載の使用のための化合物。

【0153】

態様２４．式（ＩＩＩ）の化合物が、経口投与される、態様５～２３に記載の使用のための化合物。

【0154】

態様２５．４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）を投与することを更に含む、態様５～２４に記載の使用のための化合物。

【0155】

態様２６．４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミド）が、毎週漸増投薬量レジメンに従って投与され、毎週漸増投薬量レジメンが、第１の週に約２０ｍｇ／日、第２の週に約５０ｍｇ／日、第３の週に約１００ｍｇ／日、第３の週に２００ｍｇ／日、及び第４の週以降に４００ｍｇ／日を投与することを含む、態様２５に記載の使用のための化合物。

【0156】

態様２７．シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブを投与することを更に含む、態様５～２４に記載の使用のための化合物。

【国際調査報告】