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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-07-19
(54)【発明の名称】がんを治療するための方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240711BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240711BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240711BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20240711BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20240711BHJP
A61K 41/00 20200101ALI20240711BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20240711BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240711BHJP
C07K 19/00 20060101ALN20240711BHJP
C07K 16/46 20060101ALN20240711BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P1/00
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/7068
A61K31/282
A61K41/00
A61K31/513
A61K39/395 U
C07K16/28 ZNA
C07K19/00
C07K16/46
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504961
(86)(22)【出願日】2022-07-28
(85)【翻訳文提出日】2024-03-21
(86)【国際出願番号】 US2022074278
(87)【国際公開番号】W WO2023010094
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/109058
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】リウ， チンユアン
(72)【発明者】
【氏名】タヒリ， アニラ
(72)【発明者】
【氏名】チャン， チャオ
(72)【発明者】
【氏名】チャー， エドワード ナムセルク
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA11
4C084AA22
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA661
4C084ZA662
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC412
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB36
4C085BB41
4C085BB42
4C085BB43
4C085CC01
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC43
4C086EA17
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA85
4C206NA05
4C206NA14
4C206ZA66
4C206ZB26
4C206ZC75
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
(57)【要約】
本発明は、対象のがん、例えば、胃がん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ））又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）との組み合わせを含む治療レジメンを対象に適用することにより治療することにおける使用のための方法及び組成物を提供する。治療レジメンは、化学療法とともに又はネオアジュバント化学療法レジメンに続いて投与されうる。また、対象のがん、例えば、胃がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ））又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）を治療することにおける使用のための、組成物（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む組成物で、その薬学的組成物、そのキット、及びその製造品を含む）が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）を有する対象を治療するための方法であって、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンを対象に投与することを含む方法。
【請求項2】
ＧＣ又はＧＥＪＣが、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＧＣ又はＧＥＪＣが、ＨＥＲ２陰性である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
ＧＣ又はＧＥＪＣが、腺癌である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
対象が、以前にＧＣ又はＧＥＪＣのための全身療法を受けたことがない、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
（ａ）３週毎に約６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体；（ｂ）３週毎に約１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト；
（ｃ）１日２回２週間にわたり１０００ｍｇ／ｍ２の用量のカペシタビン；及び
（ｄ）３週毎に１３０ｍｇ／ｍ２の用量のオキサリプラチン
を対象に投与することを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さが２１日間である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、及びオキサリプラチンを対象に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
１回又は複数回の投薬サイクルの各々の１～１４日目に、カペシタビンを対象に投与することを含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、及びオキサリプラチンを、対象に静脈内投与することを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
カペシタビンを、対象に経口投与することを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
治療が、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
参照ＯＲＲが、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；並びに／又は
（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療
を受けたことのある対象集団のＯＲＲである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
治療が、無増悪生存（ＰＦＳ）に、参照ＰＦＳと比較した場合の増加をもたらす、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
参照ＰＦＳが、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；並びに／又は
（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療
を受けたことのある対象集団のＰＦＳの中央値である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
治療が、全生存（ＯＳ）に、参照ＯＳと比較した場合の増加をもたらす、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
参照ＯＳが、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；並びに／又は
（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療
を受けたことのある対象集団のＯＳの中央値である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
治療が、奏功期間（ＤＯＲ）に、参照ＤＯＲと比較した場合の増加をもたらす、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
参照ＤＯＲが、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；並びに／又は
（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療
を受けたことのある対象集団のＤＯＲの中央値である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
直腸がんを有する対象を治療するための方法であって、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含み、１回又は複数回の投薬サイクルが、ネオアジュバント化学療法（ｎＣＲＴ）レジメンに続いて実施される、方法。
【請求項22】
直腸がんが、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
直腸がんが、ステージｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はステージｃＴ４ＮａｎｙＭ０の直腸がんである、請求項２１又は２２に記載の方法。
【請求項24】
直腸がんが、腺癌である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
対象が、同時性結腸がんを有さない、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
対象が、以前に直腸がんの治療法を受けたことがない、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
３週毎に約６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３週毎に約１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さが２１日間である、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む、請求項２１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
１回又は複数回の投薬サイクルが、ｎＣＲＴの最後のサイクルの約２週間後に開始される、請求項２１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
１回又は複数回の投薬サイクルが、ｎＣＲＴの最後のサイクルから４週間以内に開始される、請求項２１から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
ｎＣＲＴレジメンが、治療当たり約１．８Ｇｙの割合で骨盤に送達される放射線治療を含む、請求項２１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
放射線治療が、毎週１～５日目に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
ｎＣＲＴレジメンが、合計で約４５と約５０．４Ｇｙとの間の放射線治療を対象に適用することを含む、請求項２１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
放射線治療が、２５から２８回に分けて適用される、請求項２１から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ｎＣＲＴレジメンが、フルオロピリミジンに基づく化学療法を含む、請求項２１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
フルオロピリミジンに基づく化学療法が、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
カペシタビンが、約８２５ｍｇ／ｍ２の用量で経口投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
カペシタビンが、毎週５日間連続して１日２回経口投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
カペシタビンが、毎週７日間連続して１日２回経口投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項43】
５－ＦＵが、約２２５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
５－ＦＵが、毎週５日間連続して投与される、請求項３９又は４２に記載の方法。
【請求項45】
５－ＦＵが、毎週７日間連続して投与される、請求項３９又は４２に記載の方法。
【請求項46】
ｎＣＲＴが、５サイクルにわたって実施される、請求項２１から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの第１の投薬サイクルが、外科手術に先立って開始される、請求項２１から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
３回の投薬サイクルが、外科手術に先立って完了する、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
外科手術が、最後の投薬サイクルから約４週間以内に実施される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項50】
外科手術が、直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びリンパ節郭清を使用した外科的全摘手術である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
治療が、病理学的完全奏功（ｐＣＲ）及び／又は参照ｐＣＲ率と比較した場合のｐＣＲ率の増加をもたらす、請求項２１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
参照ｐＣＲ率が、（ａ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は
（ｂ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ
を含む治療を受けたことのある対象集団のｐＣＲ率である、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
治療が、Ｒ０切除率に、参照Ｒ０切除率と比較した場合の増加をもたらす、請求項２１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
参照Ｒ０切除率が、（ａ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は
（ｂ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ
を含む治療を受けたことのある対象集団のＲ０切除率である、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
治療が、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす、請求項２１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
参照ＯＲＲが、（ａ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は
（ｂ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ
を含む治療を受けたことのある対象集団のＯＲＲである、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
治療が、無再発生存（ＲＦＳ）率に、参照ＲＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす、請求項２１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
参照ＲＦＳ率が、（ａ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は
（ｂ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ
を含む治療を受けたことのある対象集団のＲＦＳ率である、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
ＲＦＳ率が、１年ＲＦＳ率、２年ＲＦＳ率、又は３年ＲＦＳ率である、請求項５７又は５８に記載の方法。
【請求項60】
治療が、無イベント生存（ＥＦＳ）率に、参照ＥＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす、請求項２１から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
参照ＥＦＳ率が、（ａ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は
（ｂ）その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ
を含む治療を受けたことのある対象集団のＥＦＳ率である、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
ＥＦＳ率が、１年ＲＦＳ率、２年ＥＦＳ率、又は３年ＥＦＳ率である、請求項６０又は６１に記載の方法。
【請求項63】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（式中、Ｘ１はＥ又はＱである）；
ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
をさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項66】
Ｘ１がＥである、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
Ｘ１がＱである、請求項６５に記載の方法。
【請求項68】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７又は２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、請求項１から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、請求項１から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ヒト抗体である、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１から６６及び６８から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である、請求項１から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラスの抗体である、請求項１から７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
ＩｇＧクラスの抗体が、ＩｇＧ１サブクラスの抗体である、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２である、請求項１から６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
３週毎に約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１から７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１、Ｂ７－１、又はＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である、請求項７９から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７又はＨＳ－６３６である、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、アテゾリズマブである、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；
ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；
ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む、請求項１から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
を含む、請求項１から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
を含む、請求項１から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、モノクローナル抗体である、請求項８６から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ヒト化抗体である、請求項８９に記載の方法。
【請求項91】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、完全長抗体である、請求項８９又は９０に記載の方法。
【請求項92】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体断片である、請求項８９から９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項93】
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が、ＩｇＧクラスの抗体である、請求項８９から９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項94】
ＩｇＧクラスの抗体が、ＩｇＧ１サブクラスの抗体である、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項７９に記載の方法。
【請求項96】
ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する、請求項９５に記載の方法。
【請求項97】
ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である、請求項７９及び９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブディガリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３又はｈＡｂ２１である、請求項９８に記載の方法。
【請求項100】
ＰＤ－１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項７９及び９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である、請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
対象がヒトである、請求項１から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年０７月１１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は５０４７４－２６０ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７＿１１＿２２＿ＳＴ２６であり、サイズは３３，３８２バイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年０７月１１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は５０４７４－２６０ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７＿１１＿２２＿ＳＴ２６であり、サイズは３３，３８２バイトである。
【0002】
本発明は、例えば、抗Ｔ－細胞免疫受容体をＩｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）とともに含む治療レジメンを対象に投与することにより、対象のがん、例えば、胃がん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ））又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を治療することにおける使用のための方法及び組成物に関する。治療レジメンは、化学療法とともに又はネオアジュバント化学療法レジメンに続いて投与されうる。
【背景技術】
【0003】
がんは、細胞部分母集団の制御不能な増殖を特徴とする。がんは、先進国における主な死因であり、発展途上国における２番目に多い死因であり、１４００万を超える新たながん症例が診断され、毎年８００万を超えるがん死が発生している。したがって、がんのケアは、重大で増え続ける社会的負担である。
【0004】
胃癌（ＧＣ）は、世界的に、５番目に多いがんであり、４番目に多いがん関連死亡原因である。中国では、ＧＣは、依然として、すべての悪性腫瘍の中で２番目に発生率が高く、がんの中で３番目に死亡率が高い。中国では、ＧＣ患者の８０％超が、診断の時点で既に疾患の進行ステージにある。生存期間及び応答、並びにＧＣ及び胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）の第１選択治療環境における毒性の低下を改善する新しい治療オプションが必要である。
【0005】
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、依然として、世界的に主ながん死亡原因であり、３番目に発生率が高く、死亡率が２番目に高い。中国では、男性及び女性の療法において５番目に多いがん死亡原因である。直腸がんは、直腸を原発とする悪性腫瘍であり、すべてのＣＲＣ症例のうちのおよそ４０％を説明する。転移性ＣＲＣ患者の予後は依然として不良であり、５年生存率の中央値はわずかに１２．５％である。局所的に進行した疾患、特に直腸がんを呈する患者の増加が懸念される。局所進行直腸がんの場合、カペシタビン又は５－ＦＵに基づく化学療法の病理学的完全奏功率は、およそ１４％である。
【0006】
したがって、胃がん及び直腸がんの治療のための有効な免疫療法の開発に対する当分野でのニーズは満たされていない。
【発明の概要】
【0007】
一態様において、本発明は、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）を有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンを対象に投与することを含む。
【0008】
いくつかの態様では、ＧＣ又はＧＥＪＣは、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣである。
【0009】
いくつかの態様では、ＧＣ又はＧＥＪＣは、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性である。
【0010】
いくつかの態様では、ＧＣ又はＧＥＪＣは、腺癌である。
【0011】
いくつかの態様では、対象は、以前にＧＣ又はＧＥＪＣの全身療法を受けたことがない。
【0012】
いくつかの態様では、この方法は、対象に：（ａ）３週毎に約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を；（ｂ）３週毎に約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを；（ｃ）１日２回２週間にわたり１０００ｍｇ／ｍ２の用量でカペシタビンを；及び（ｄ）３週毎に１３０ｍｇ／ｍ２の用量でオキサリプラチンを投与することを含む。
【0013】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さは２１日間である。
【0014】
いくつかの態様では、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、及びオキサリプラチンを対象に投与することを含む。
【0015】
いくつかの態様では、この方法は、カペシタビン１回又は複数回の投薬サイクルの各々の１～１４日目に対象に投与することを含む。
【0016】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0017】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、及びオキサリプラチンを対象に静脈内投与することを含む。
【0018】
いくつかの態様では、この方法は、カペシタビンを対象に経口投与することを含む。
【0019】
いくつかの態様では、治療は、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＲＲは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象集団のＯＲＲである。
【0020】
いくつかの態様では、治療は、無増悪生存（ＰＦＳ）に、参照ＰＦＳと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＰＦＳは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0021】
いくつかの態様では、治療は、全生存（ＯＳ）に、参照ＯＳと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＳは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0022】
いくつかの態様では、治療は、奏功期間（ＤＯＲ）に、参照ＤＯＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＤＯＲは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0023】
別の態様では、本発明は、直腸がんを有する対象を治療するための方法を提供し、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含み、１回又は複数回の投薬サイクルは、ネオアジュバント化学療法（ｎＣＲＴ）レジメンに続いて実施される。
【0024】
いくつかの態様では、直腸がんは、ステージｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はステージｃＴ４ＮａｎｙＭ０の直腸がんである。
【0025】
いくつかの態様では、直腸がんは、腺癌である。
【0026】
いくつかの態様では、対象は、同時性結腸がんを有さない。
【0027】
いくつかの態様では、対象は、以前に直腸がんの治療を受けたことがない。
【0028】
いくつかの態様では、この方法は、３週毎に約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、及び３週毎に約１２００ｍｇの固定用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、対象に投与することを含む。
【0029】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さは２１日間である。
【0030】
いくつかの態様では、方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0031】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0032】
いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に静脈内投与することを含む。
【0033】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルの約２週間後に開始される。
【0034】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルから４週間以内に開始される。
【0035】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、治療当たり約１．８Ｇｙの分率で骨盤に送達される放射線治療を含む。いくつかの態様では、放射線治療は、毎週１～５日目に投与される。
【0036】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、合計で約４５と約５０．４Ｇｙとの間の放射線治療を対象に投与することを含む。
【0037】
いくつかの態様では、放射線治療は、２５から２８の分率で投与される。
【0038】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、フルオロピリミジンに基づく化学療法を含む。
【0039】
いくつかの態様では、フルオロピリミジンに基づく化学療法は、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
【0040】
いくつかの態様では、カペシタビンは、約８２５ｍｇ／ｍ２の用量で経口投与される。
【0041】
いくつかの態様では、カペシタビンは、毎週５日間連続して１日２回経口投与される。
【0042】
いくつかの態様では、カペシタビンは、毎週７日間連続して１日２回経口投与される。
【0043】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、約２２５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0044】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、毎週５日間連続して投与される。
【0045】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、毎週７日間連続して投与される。
【0046】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴは、５サイクルにわたって実施される。
【0047】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの第１の投薬サイクルは、外科手術に先立って開始される。
【0048】
いくつかの態様では、外科手術に先立って３回の投薬サイクルが完了する。
【0049】
いくつかの態様では、外科手術は、最後の投薬サイクルから約４週間以内に実施される。
【0050】
いくつかの態様では、外科手術は、直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びリンパ節郭清を使用した外科的全摘手術である。
【0051】
いくつかの態様では、治療は、病理学的完全奏功率（ｐＣＲ）及び／又は参照ｐＣＲ率と比較した場合のｐＣＲ率の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ｐＣＲ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のｐＣＲ率である。
【0052】
いくつかの態様では、治療は、Ｒ０切除率に、参照Ｒ０切除率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照Ｒ０切除率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のｐＣＲ率である。
【0053】
いくつかの態様では、治療は、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＲＲは、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のｐＣＲ率である。
【0054】
いくつかの態様では、治療は、無再発生存（ＲＦＳ）率に、参照ＲＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＲＦＳ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象の集団のＲＦＳ率である。いくつかの態様では、ＲＦＳ率は、１年ＲＦＳ率、２年ＲＦＳ率、又は３年ＲＦＳ率である。
【0055】
いくつかの態様では、治療は、無イベント生存（ＥＦＳ）率に、参照ＥＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＥＦＳ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のｐＣＲ率である。いくつかの態様では、ＥＦＳ率は、１年ＲＦＳ率、２年ＥＦＳ率、又は３年ＥＦＳ率である。
【0056】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）：ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
【0057】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。
【0058】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１を含み（ここで、Ｘ１は、Ｅ又はＱである）；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４をさらに含む。いくつかの態様では、Ｘ１はＥである。いくつかの態様では、Ｘ１はＱである。
【0059】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７又は２８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメイン及び（ｂ）のＶＬドメインを含む。
【0060】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0061】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。
【0062】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒト抗体である。
【0063】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、完全長抗体である。
【0064】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
【0065】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である。
【0066】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体である。
【0067】
いくつかの態様では、抗ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１サブクラス抗体である。
【0068】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ（ｅｔｉｇｉｌｉｍａｂ）、ＥＯＳ０８４４４８、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＴＪ－Ｔ６、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＡＢ３０８、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２である。
【0069】
いくつかの態様では、この方法は、３週毎に約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0070】
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。
【0071】
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
【0072】
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。
【0073】
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１、Ｂ７－１、又は、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。
【0074】
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である。
【0075】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、デュバルマブ、アベルマブ、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７、又はＨＳ－６３６である。
【0076】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブである。
【0077】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下のＨＶＲ：ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列；ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含む。
【0078】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）のＶＨドメインと（ｂ）のＶＬドメインを含む。
【0079】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0080】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体である。
【0081】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ヒト化抗体である。
【0082】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、完全長抗体である。
【0083】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＰＤ－Ｌ１に結合する抗体断片である。
【0084】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、ＩｇＧクラス抗体である。
【0085】
いくつかの態様では、抗ＩｇＧクラス抗体は、ＩｇＧ１サブクラス抗体である。
【0086】
いくつかの態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。
【0087】
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。
【0088】
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する。
【0089】
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。
【0090】
いくつかの態様では、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、スパルタリズマブ、セミプリマブ、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ（ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）、ササンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）、ペンプリマブ（ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ）、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ（ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）、バルスチリマブ（ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ）、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ（ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ）、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブディガリマブ（ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ）、ＡＭＧ ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３、又はｈＡｂ２１である。
【0091】
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。
【0092】
いくつかの態様では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ－２２４である。
【0093】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0094】
【図1】胃癌又は胃食道接合部癌を有する患者が登録されるＹＯ４３４０８の第Ｉｂ／ＩＩ相臨床治験の試験設計を示すフロー図である。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＣＡＰＯＸ＝カペシタビン＋オキサリプラチン；ＧＣ＝胃癌；ＧＥＪＣ＝胃食道接合部癌；Ｒ＝無作為化；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。
【図2】試験スケジュール及び局所進行直腸がんを有する患者が登録されるＭＬ４３０５０の第ＩＩ相臨床治験の安全性ランインフェーズと無作為化フェーズ（Ａ群及びＢ群）における活動の概略を示す概要図である。腫瘍及び血液試料（「必要とされる試料」の行）の収集のタイミングが示されている。種々の時点での、放射線化学療法（ダークグレーのブロック）、チラゴルマブ（黒三角）、及びアテゾリズマブ（ライトグレーの三角）の投与、並びに外科手術（白三角）のタイミングと、病理学的応答の評価（ダークグレーの三角）が示されている。ＲＣ＝直腸がん；ＬＡＲＣ＝局所進行直腸がん。
【発明を実施するための形態】
【0095】
本発明は、がん、例えば、胃がん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）、例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））の治療のための治療的方法及び組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗プログラム死－１（ＰＤ－１）抗体）と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えばチラゴルマブ）を含む免疫療法ががんの治療において有用でありうるという発見に基づいている。一部の態様では、本発明は、抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、及び１つ又は複数の化学療法剤（例えば、白金製剤（例えば、オキサリプラチン）及び／又は１つ又は複数のフルオロピリミジンに基づく化学療法剤（例えば、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）））の組み合わせを特徴とする。一部の態様では、本発明は、ネオアジュバント放射線化学療法（ｎＣＲＴ）レジメンに続いて投与される抗ＴＩＧＩＴ抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を特徴とする。そのような組み合わせ及び／又は投薬レジメンを含む組成物、使用及びキットも本明細書に提供される。
【0096】
Ｉ．定義
以下の略語が本明細書で使用される：
以下の略語が本明細書で使用される：
【0097】
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメーターに対する「約」の言及は、その値又はパラメーターそれ自体に向けられる態様を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」という記載には「Ｘ」の記載が含まれる。
【0098】
本明細書で使用される「臨床応答を達成する」とは、対象又は対象集団の疾患（例えば、がん、例えば、胃がん、例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）、又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）））に対する治療的有効性の１つ又は複数の指標を、疾患を治療することを意図した１つ又は複数の薬剤による治療中又は治療後に（例えば、１つ又は複数の薬剤を含む投薬レジメン中又は後に、例えば、１回又は複数回の投薬サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブを含む投薬レジメン中又は後に）達成することを指し、改善は治療によるものである。治療的有効性の指標は、例えば、無増悪生存（ＰＦＳ）（例えば、参照ＰＦＳと比較した場合のＰＦＳの増加）；全生存（ＯＳ）（例えば、参照ＯＳと比較した場合のＯＳの増加）；部分寛解（ＰＲ）；完全寛解（ＣＲ）；病理学的完全奏功率（ｐＣＲ）；参照Ｒ０切除率と比較した場合のＲ０切除率の増加；参照無イベント生存（ＥＦＳ）率と比較した場合のＥＦＳ率の増加；参照無再発生存（ＲＦＳ）率と比較した場合のＲＦＳ率の増加；１つ又は複数の標的病変の最長径和（ＳＬＤ）の減少；参照客観的奏効率（ＯＲＲ）と比較した場合のＯＲＲの増加；又は対象集団の奏功期間（ＤＯＲ）の中央値である参照ＤＯＲと比較した場合のＤＯＲの増加でありうる。
【0099】
本明細書で使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体」は、別途指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の非プロセス型ＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３０のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内のプロセシングから生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号３１のアミノ酸配列を有するシグナル配列を有さないプロセス型ヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。
【0100】
本明細書で使用される「チラゴルマブ」は、ＴＩＧＩＴに結合し、配列番号３３の重鎖配列及び配列番号３４の軽鎖配列を含む、Ｏｐｅｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＯＭＴ）のラット由来の完全ヒトＩｇＧ１／カッパＭＡｂである。チラゴルマブは、Ｆｃドメインに２つのＮ結合型グリコシル化部位（Ｎ３０６）を含む。チラゴルマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（薬学的物質に対する国際一般名）のＰｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１７，Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．２、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊｕｌｙ ７，２０１７（３４３頁参照）にも記載されている。
【0101】
「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することのできる抗体又はその抗原結合断片若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、抗原刺激に対する機能不全状態からＴ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞殺傷）を回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断しうる。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲを介したシグナル伝達を遮断しうる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗しうることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書に記載される方法又は使用の一部における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすこと又は最小限の影響すら及ぼすことなく、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用、又はＰＶＲＬ２相互作用のうちの１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一態様では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。一部の態様では、ＴＩＧＩＴに結合する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍから１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍから１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。一部の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴ間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ、ＥＯＳ０８４４４８、又はＴＪ－Ｔ６）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を増強した（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ ８３７４、又はＣＯＭ９０２）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体はＩｇＧ １クラス抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８）である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体（例えば、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２）である。一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
【0102】
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能不全を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ又は複数との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン生成、及び／又は標的細胞死滅）を復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストを含む。好ましい態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
【0103】
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１といったその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子を含む。１つの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を通したＴリンパ球媒介シグナル伝達に発現される細胞表面タンパク質によって又は同細胞表面タンパク質を通して媒介される負の共刺激性シグナルを低減する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体には、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が含まれる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４，ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ０４１であってよく、いくつかの事例では経口投与されうる。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストには、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３及びＪＳ－００３が含まれる。好ましい態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。
【0104】
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２といったその結合パートナーのうちの１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合拮アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。１つの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を通したＴリンパ球媒介シグナル伝達に発現される細胞表面タンパク質によって又は同細胞表面タンパク質を通して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１に結合する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブディガリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が含まれる。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、プロルゴリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、カムレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、シンチリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、チスレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、トリパリマブである。他のさらなる例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストには、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４及びＬＢＬ－００６が含まれる。
【0105】
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのうちのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、減少させる、遮断する、阻害する、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」、及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストには、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１といったその結合パートナーのうちのいずれか１つ又は複数との相互作用に起因するシグナル伝達を、減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子が含まれる。一態様において、ＰＤ－Ｌ２結合拮抗剤は、機能不全のＴ細胞の機能不全を軽減する（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ２を通したＴリンパ球媒介シグナル伝達に発現された細胞表面タンパク質によって又は同細胞表面タンパク質を通して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。他の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列ヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）（配列番号３２）に記載のアミノ酸配列を有しうる。別の例では、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有しうる。また別の例では、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有しうる。ＰＤ－Ｌ１は、当技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列ヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）（配列番号３２）に記載のアミノ酸配列を有しうる。別の例では、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有しうる。また別の例では、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有しうる。ＰＤ－Ｌ１は、当技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも称される。
【0106】
カバット番号付けシステムは一般に、可変ドメイン（概ね軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上掲）に報告されるＥＵインデックス）。「カバットにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【0107】
本明細書の目的のために、「アテゾリズマブ」は、ＰＤ－Ｌ１に結合し、配列番号１の重鎖配列及び配列番号２の軽鎖配列を含むＦｃ操作されたヒト化非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵ番号付けを使用して、重鎖上の２９７位に単一のアミノ酸置換（アスパラギンをアラニンへ）（Ｎ２９７Ａ）を含み、Ｆｃ受容体への最小限の結合を有する非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（薬学的物質に対する国際一般名）のＰｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ １６，２０１５（４８５頁参照）にも記載されている。
【0108】
「がん」という用語は、身体の一部における異常細胞の制御不能な分裂によって引き起こされる疾患を指す。１つの事例では、がんは、胃がんである。別の事例では、がんは、直腸がんである。がんは、局所進行性又は転移性でありうる。いくつかの事例では、がんは局所進行性である。他の事例では、がんは、転移性である。いくつかの事例では、がんは、切除不能でありうる（例えば、切除不能な局所進行性又は転移性がん）。がんの例には、限定されないが、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。がんのさらに特定の例には、限定されないが、胃腸がん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ；胃腺癌又は胃食道接合部腺癌（例えば、食道胃接合部の腺癌））を含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ）がん、又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）；直腸の腺癌）が含まれる。
【0109】
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、すべての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びにすべての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【0110】
本明細書で使用される「腫瘍細胞」は、腫瘍又はその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当技術分野において既知である、及び／又は本明細書に記載されている方法を使用して、腫瘍試料中に存在しうる他の細胞、例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞と区別されうる。
【0111】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及び除去を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、このような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識されて攻撃されるとき、腫瘍免疫は「治療される」。腫瘍認識の例には、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍除去が含まれる。
【0112】
本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの広がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）ことができる。転移は、局所的又は遠位でありうる。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成しうる。腫瘍細胞内の刺激性及び阻害性両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も重要である。
【0113】
本明細書で使用される「治療する」は、有効量の治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと１つ又は複数の追加の治療剤、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ及び／又は化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、オキサリプラチン）及び／又はフルオロピリミジンに基づく化学療法薬剤（例えば、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））））による有効ながん治療を含む。本明細書における治療には、とりわけ、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、非転移性がん療法（例えば、局所進行性がん治療）及び転移性がん療法が含まれる。いくつかの態様では、治療は、ネオアジュバント療法（例えば、ネオアジュバント放射線化学療法（ｎＣＲＴ））とそれに続くＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、治療は、外科手術をさらに含む。治療は、第一選択治療（例えば、対象は以前に治療されていない可能性があるか、又は事前の全身療法を受けたことがない）又は第二選択治療若しくはそれ以降の治療でありうる。
【0114】
本明細書では、「有効量」は、治療結果を達成する、治療剤（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）又は治療剤の組み合わせ（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブとチラゴルマブ）及び／又は化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、オキサリプラチン）及び／又はフルオロピリミジンに基づく化学療法薬剤（例えば、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ））））の量を指す。いくつかの例では、治療剤又は治療剤の組み合わせの有効量は、改善された全奏効率（ＯＲＲ）、完全寛解（ＣＲ）、病理学的完全奏功率（ｐＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、改善された生存（例えば、無病生存（ＤＦＳ）、及び／又は無増悪生存（ＰＦＳ）及び／又は全生存（ＯＳ））、及び／又は改善された奏功期間（ＤＯＲ）の臨床評価項目を達成する薬剤又は薬剤の組み合わせの量である。改善（例えば、奏効率（例えば、ＯＲＲ、ＣＲ、及び／又はＰＲ）、生存（例えば、ＰＦＳ及び／又はＯＳ）、又はＤＯＲの観点からの）は、適切な参照治療、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療と比べたものでありうる。
【0115】
本明細書で使用される「完全寛解」及び「ＣＲ」は、すべての標的病変の消滅を指す。例えば、＜１０ｍｍのいずれかの病的なリンパ節の短軸の低減が、ＣＲに必要とされうる。
【0116】
本明細書で使用される「病理学的完全奏功率」及び「ｐＣＲ」は、抗がん療法（例えば、照射、化学療法、免疫療法、又はネオアジュバント療法）による治療後に原発腫瘍及びリンパ節から除去された組織試料（例えば、外科手術で切除された試料）のヘマトキシリン及びエオシン評価で残留浸潤がんが存在しないことを指す。例えば、ｐＣＲは、完全切除標本及びネオアジュバント療法の完了後にサンプリングされたすべての所属リンパ節のヘマトキシリン及びエオシン評価により、致命的な残留腫瘍細胞の証拠がないことと定義されうる（現行ＡＪＣＣ 病気分類システム第８版のｙｐＴ０Ｎ０）。
【0117】
本明細書で使用される「病理学的完全奏功率」及び「ｐＣＲ率」は、病理学的完全奏功率を達成する対象の割合を指す。例えば、ｐＣＲ率は、各試験施設での、現場の病理学者によって評価された、外科手術で切除された試料においてｐＣＲを達成した対象の割合と定義されうる。
【0118】
本明細書で使用される「径和」は、非リンパ節病変（例えば、標的病変）の最長径及びリンパ節病変の短軸を指す。例えば、径和は、ベースライン及び各腫瘍評価で計算されうる、すべての標的病変のすべての径の和と定義されうる。
【0119】
本明細書で使用される「部分寛解」及び「ＰＲ」は、ＣＲの非存在下における、ベースライン径和を参照とした、すべての標的病変の径和の少なくとも３０％の減少を指す。
【0120】
本明細書で使用される「進行性疾患」及び「ＰＤ」は、ベースラインを含む以前の時点における最小径和を参照とした、標的病変の径和の少なくとも２０％の増加を指す。１つ又は複数の新規病変の出現も、ＰＤと考慮することができる。例えば、≧５ｍｍの径和の絶対的な増加はまた、ＰＤを示すことが必要とされる。
【0121】
本明細書で使用される「安定疾患」及び「ＳＤ」は、ＣＲ又はＰＲを満たす標的病変の十分な縮小及びＰＤを満たす十分な増大のいずれも指さない。
【0122】
本明細書で使用される「疾患制御率」及び「ＤＣＲ」は、ＣＲ、ＰＲ、及び安定疾患（ＳＤ）を達成した対象のパーセンテージを指す。例えば、ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、≧１２週にわたる安定疾患、ＰＲ、又はＣＲを有する患者の割合を指す。
【0123】
本明細書で使用される「全奏効率」、「客観的奏効率」及び「ＯＲＲ」は、ＣＲ率とＰＲ率の和を互換的に指す。例えば、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、ＣＲ又はＰＲを有する対象の割合と定義されうる。別の例では、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、≧４週の間隔を空けて２回連続してＣＲ又はＰＲを有する対象の割合と定義されうる。
【0124】
本明細書で使用される「完全臨床応答率」又は「ｃＣＲ率」は、内視鏡ＭＲＩ及び身体検査によって評価したネオアジュバント放射線化学療法後に残留腫瘍（臨床収率Ｔ０Ｎ０、ｙｃＴ０Ｎ０）の局所的証拠のない患者の割合を指す。
【0125】
本明細書で使用される「無増悪生存期間」及び「ＰＦＳ」は、がんが悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、対象がＣＲ又はＰＲを経験した時間の量、及び対象が安定疾患を経験した時間の量を含みうる。例えば、ＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、無作為化から疾患の最初の発生又は何らかの原因による死亡のうち最初に起こる方までの時間と定義される。
【0126】
本明細書で使用される「全生存期間」及び「ＯＳ」は、対象がまだ生存している、診断の日又は疾患（例えばがん）の治療の開始日からの時間の長さを指す。例えば、ＯＳは、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間と定義されうる。ＯＳは、特定の時点（例えば、６又は１２カ月）において定義されうる。
【0127】
本明細書で使用される「奏効の持続期間」及び「ＤＯＲ」という用語は、腫瘍応答の記録から疾患の進行又は何らかの原因による死亡のうちいずれか最初に起こる方までの時間の長さを指す。例えば、ＤＯＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、記録された客観的応答の最初の発生から疾患進行又は何らかの原因による死亡のうち最初に起こる方までの時間と定義される。ＤＯＲは、ＣＲ又はＰＲを有する対象について得られる。
【0128】
本明細書で使用される「Ｒ０切除率」は、病理学者による評価に基づいて、原発腫瘍床及び／又はサンプリングされた所属リンパ節に残った大きな腫瘍又は微小腫瘍のない、顕微鏡による断端陰性切除を有する対象の割合を指す。
【0129】
本明細書で使用される「無再発生存率」及び「ＲＦＳ率」は、特定の時点で疾患の再発又は何らかの原因による死亡を経験していない対象の割合を指す。例えば、ＲＦＳ率は、治験責任が決定した、１、２、又は３年の時点で疾患の再発又は何らかの原因による死亡を経験していない対象の割合と定義されうる。
【0130】
本明細書で使用される「無イベント生存率」及び「ＥＦＳ率」は、特定の時点で無作為化後に特定の事象を経験していない対象の割合を指す。例えば、ＥＦＳ率は、無作為化後１、２又は３年の時点で特定の事象（例えば、外科手術が不可能な疾患の進行、局所若しくは遠隔再発、又は何らかの原因による死亡）を経験していない対象の割合と定義されうる。
【0131】
本明細書で使用される用語「化学療法剤は、がん、例えば胃癌（ＧＣ）、胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）、又は直腸がんの治療において有用な化合物を指す。化学療法剤の例には、ＥＧＦＲ阻害剤（小分子阻害剤（例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ＰＤ １８３８０５（ＣＩ １０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロピル］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロピル）キナゾリン，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ １０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン，Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３ フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナリゾンアミン）といった二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤を含む）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（Ｔａｋｅｄａ）などの小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの口腔選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；ＥＧＦＲに優先的に結合するがＨＥＲ２及びＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などの二重－ＨＥＲ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチネブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などのｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＲａｆ－１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの非ＨＥＲ標的化チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）などの多標的化チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４，Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６といったピロロピリミジン；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するトリホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲ－コード化核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などのｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；Ｓｅｍａｘｉｎｉｂ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；及びラパマイシン（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）などのプロテアソーム阻害剤；ジスルフィラム；没食子酸エピガロカテキン；サリノスポラミドＡ；カーフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラディシコール；乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（バタラニブ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドといったアルキル化剤であるＡＧ１４７８；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンといったアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）といったアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードといったナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンといったニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１及びカリケアマイシンω１）などの抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ドロルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツルベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）といった代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートといった葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンといったプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンといったピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンといったアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンといった抗副腎；フォリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン及びアンサミトシンといったメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が含まれる。
【0132】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（ａ１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン）及びＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体も含まれる。
【0133】
「細胞傷害性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、又はさもなければ細胞機能を妨害する）任意の薬剤を指す。細胞傷害性剤には、限定されないが、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；核酸分解酵素などの酵素及びその断片；並びにその断片及び／又はバリアントを含む、細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素が含まれる。例示的な細胞傷害性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びがん代謝の阻害剤から選択することができる。一事例では、細胞傷害性剤は、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）である。一事例では、細胞傷害性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一事例では、細胞傷害性剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一事例では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一事例では、細胞傷害性剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【0134】
「患者」という用語は、ヒト患者又は対象を指す。例えば、患者は、成人でありうる。
【0135】
本明細書の「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。一事例では、抗体は、完全長モノクローナル抗体である。
【0136】
本明細書で使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、その定常領域の化学特性及び抗原特性によって決まる免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
【0137】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分けられうる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知であり、その概要は、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に記載されている。抗体は、抗体と１つ又は複数の他のタンパク質又はペプチドとの共有結合又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部でありうる。
【0138】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指す。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。
【0139】
本明細書の用語「Ｆｃ領域」は、定常領域の少なくとも一部分を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及び変異Ｆｃ領域が含まれる。一態様において、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって生成される抗体は、重鎖のＣ末端から１つ又は複数、特に１つ又は２つのアミノ酸の翻訳後切断を受けることがある。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現により宿主細胞によって生成される抗体は、完全長重鎖を含みうるか、又は完全長重鎖の切断されたバリアントを含みうる。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）及びリジン（Ｋ４４７）である場合にありうる。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、又はＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）及びリジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもよいし、存在しなくてもよい。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途指示がない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）なしで示される。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書に明記されるＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６及びＫ４４７）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書に明記されるＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書に明記されるＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書で別途特定されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されている、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【0140】
「ネイキッド抗体」は、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在してもよい。
【0141】
「抗体断片」は、好ましくはその抗原－結合領域を含む、インタクトな抗体の一部分を含む。いくつかの事例では、本明細書に記載される抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ、直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。
【0142】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち集団を構成する個々の抗体が、可能性のあるバリアント抗体を除き、同一である及び／又は同じエピトープに結合し、例えば天然に存在する変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の生成中に生じ、このようなバリアントは通常少量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、モノクローナル抗体製剤の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を指向している。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集合から得られている抗体の特徴を示し、いずれか特定の方法による抗体の生成が必要であると解釈すべきではない。例えば、本発明によるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製されうる。
【0143】
本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列内で超可変であり、抗原結合特異性を決定する抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）の各々を指す。
【0144】
一般に、抗体は、６つのＣＤＲ：ＶＨ中の３つ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）と、ＶＬ中の３つ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。本明細書における例示的なＣＤＲは、
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））
を含む。
（ａ）アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）に生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
（ｂ）アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）に生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）に生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））
を含む。
【0145】
別途指示がない限り、ＣＤＲは、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従って決定される。当業者であれば、ＣＤＲの呼称は、上掲のＣｈｏｔｈｉａ、上掲のＭｃＣａｌｌｕｍ、又は任意の他の科学的に認められた命名法に従って決定することもできることを理解するであろう。
【0146】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲ配列及びＦＲ配列は一般に、ＶＨ（又はＶＬ）の次の配列：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４に現れる。
【0147】
用語「Ｋａｂａｔの可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔのアミノ酸位の番号付け」及びそれらの変形は、上掲のＫａｂａｔらの抗体の編集の軽鎖可変ドメイン又は重鎖可変ドメインに用いられる番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はＦＲ若しくはＨＶＲへの挿入に対応するより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有しうる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによれば残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによれば残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含みうる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによって番号付けされた配列との相同領域での整列によって決定されうる。
【0148】
本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率」は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、例えば抗体ＳＰ１４２、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、又は２８－８を使用してＰＤ－Ｌ１を染色するＩＨＣアッセイにおける試料の染色後に、試料中に存在するすべての生存腫瘍細胞に対して任意の強度で部分的な又は完全な膜染色（細胞質染色を除く）を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージである。したがって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）アッセイを使用して、例えば、式：ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率＝（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数）／（ＰＤ－Ｌ１陽性及びＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の総数）によって計算することができ、腫瘍細胞及びすべての非腫瘍細胞（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞、正常細胞、壊死細胞及び残屑）のＰＤ－Ｌ１細胞質染色は、評価及びスコアリングから除外される。任意の所与の診断ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を得るために使用することのできる特定のＩＨＣアッセイプロトコール及び／又はスコアリング用語に対応しうることが理解されるであろう。例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、それぞれＢｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出、ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘ，Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出及び増幅、又はＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘを使用して、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８で染色した腫瘍細胞試料から得ることができる。
【0149】
本明細書で使用される「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ」は、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われ、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0150】
本明細書で使用される「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ」は、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ添付文書（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に従って行われ、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0151】
本明細書で使用される「ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ」は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われ、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0152】
本明細書で使用される「ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイ」は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ：Ｄａｋｏ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われ、これは参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0153】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。
【0154】
本明細書で使用される「と組み合わせて」は、別の治療様式、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の投与を含む治療レジメン、又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、及び１つ又は複数の化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、オキサリプラチン）及び／又はフルオロピリミジンに基づく化学療法薬剤（例えば、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）））の投与を含む治療レジメンに加えた１つの治療様式の投与を指す。いくつかの例では、治療レジメンは、ネオアジュバント放射線化学療法も含む。したがって、「と組み合わせて」は、対象への他の治療様式の投与前、投与中、又は投与後の１つの治療様式の投与を指す。
【0155】
１つ又は複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、１つ又は複数の他の薬物と同じ治療サイクル中に、同じ治療日に、また任意選択的に１つ又は複数の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週毎に与えられるがん療法の場合、同時に投与される薬物は各々が、３週サイクルの１日目に投与される。
【0156】
本明細書で使用される「有害事象」又は「ＡＥ」という用語は、医学的治療又は手順に関連すると考えられても考えられなくてもよい医学的治療又は手順の使用に時間的に関連付けられる、好ましくない、かつ意図されないあらゆる徴候（異常な検査所見を含む）、症状又は疾患を指す。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ４．０ ｏｒ ｖ５．０（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）によって定義される「グレード」により分類されうる。いくつかの態様では、ＡＥは、低悪性度のＡＥ、例えば、グレード１又はグレード２のＡＥである。グレード１には、無症候性又は軽度の症状を有するＡＥが含まれる。グレード２には、中等度であり、年齢に応じた手段的日常生活動作（例えば、食事の準備、食料品又は衣類の買い物）を制限し、局所的又は非侵襲的介入の必要を示すＡＥが含まれる。他の事例では、ＡＥは、高悪性度のＡＥ、例えば、グレード３、グレード４、又はグレード５のＡＥである。いくつかの事例では、ＡＥは、グレード３又はグレード４のＡＥである。グレード３には、重度又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではなく、入院又は長期の入院の必要を示すＡＥが含まれる。グレード４には、生命を脅かす結果を有し、緊急の介入治療の必要を示すＡＥが含まれる。グレード５には、死をもたらすか、又は死に関連するＡＥが含まれる。
【0157】
本明細書で使用される用語「治療関連ＡＥ」は、治験責任医師が、治療、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法（例えば、アテゾリズマブ療法）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体療法（例えば、チラゴルマブ療法）の結果として起こったものと判断するＡＥを指す。
【0158】
ＩＩ．がんのための治療的方法及び組成物
本明細書に提供されるのは、対象又は対象集団におけるがん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）、又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）））を治療するための方法及び使用であり、この方法及び使用は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）両方の有効量の組み合わせを、１回又は複数回の投薬サイクルで対象又は対象集団に投与することを含む。
本明細書に提供されるのは、対象又は対象集団におけるがん（例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）、又は直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）））を治療するための方法及び使用であり、この方法及び使用は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）両方の有効量の組み合わせを、１回又は複数回の投薬サイクルで対象又は対象集団に投与することを含む。
【0159】
Ａ．胃癌及び胃食道癌に関連する治療的方法及び使用
ｉ．治療胃癌及び胃食道癌を治療するための方法
一態様において、本明細書に提供されるのは、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であり、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、カペシタビン、及びオキサリプラチンを含む投薬レジメンを、１回又は複数回の投薬サイクルで対象又は対象集団に投与することを含む。例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、セクションＶに提供される。例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＶＩに提供される。
ｉ．治療胃癌及び胃食道癌を治療するための方法
一態様において、本明細書に提供されるのは、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法であり、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、カペシタビン、及びオキサリプラチンを含む投薬レジメンを、１回又は複数回の投薬サイクルで対象又は対象集団に投与することを含む。例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、セクションＶに提供される。例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＶＩに提供される。
【0160】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えばアテゾリズマブ）、及び化学療法（例えば、白金製剤（例えば、オキサリプラチン）及び／又は１つ又は複数のフルオロピリミジンに基づく化学療法剤（例えば、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）））を投与される対象又は対象集団は、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）について治療されている。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、はチラゴルマブである。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、アテゾリズマブである。いくつかの事例では、白金製剤は、オキサリプラチンである。いくつかの事例では、フルオロピリミジンに基づく化学療法薬剤は、カペシタビンである。いくつかの事例では、フルオロピリミジンに基づく化学療法薬剤は、５－ＦＵである。いくつかの事例では、化学療法は、カペシタビン及びオキサリプラチン（ＣＡＰＯＸ）である。いくつかの事例では、ＧＣは、胃腺癌である。いくつかの事例では、ＧＥＪＣは、胃食道接合部腺癌（例えば、食道胃接合部の腺癌）である。
【0161】
いくつかの態様では、ＧＣ又はＧＥＪＣは、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）－陰性である。
【0162】
いくつかの態様では、ＧＣ又はＧＥＪＣは、腺癌である。
【0163】
いくつかの態様では、対象又は対象集団は、以前にＧＣ又はＧＥＪＣのための全身療法を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前に、放射線化学療法又は化学療法（例えば、治癒目的で又はアジュバント若しくはネオアジュバントの環境で投与される放射線化学療法又は化学療法）を含む非進行性ＧＣ又はＧＥＪＣのための治療を受けたことがない。
【0164】
いくつかの態様では、方法は、（ａ）３週毎に約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を；（ｂ）３週毎に約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニストを；（ｃ）１日２回２週間にわたり１０００ｍｇ／ｍ２の用量でカペシタビンを；及び（ｄ）３週毎に１３０ｍｇ／ｍ２の用量でオキサリプラチンを投与することを含む。
【0165】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さは２１日間である。
【0166】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、及びオキサリプラチンを、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に対象又は対象集団に投与することを含む。
【0167】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストのための他の例示的投薬レジメンは、セクションＩＩＣに提供される。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＩＩＣに提供される投薬レジメンで投与される。
【0168】
いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、３週間に２回、４週間に１回、４週間に２回、又は４週間に３回投与される。
【0169】
いくつかの実施形態では、カペシタビン及びオキサリプラチンは、１～１４日目に１日２回投与されるカペシタビンと、各サイクルの１日目に投与されるオキサリプラチンとの２１日サイクルで投与される。
【0170】
いくつかの態様では、この方法は、カペシタビンを１回又は複数回の投薬サイクルの各々の１～１４日目に、対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの態様では、この方法は、カペシタビンを対象又は対象集団に経口投与することを含む。
【0171】
いくつかの実施形態では、カペシタビンは、１日１回１週間にわたり、１日２回１週間にわたり、又は１日３回１週間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、１日１回２週間にわたり、１日２回２週間にわたり、又は１日３回２週間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、２１日サイクルで投与される。例えば、２１日サイクルでは、カペシタビンは、１日２回２週間にわたり、続いて１週間休薬する。
【0172】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を、対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集の団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後で投与される。いくつかの実施形態では、オキサリプラチンは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後で投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビン及びオキサリプラチンは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後で投与される。
【0173】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、及びオキサリプラチンを、対象又は対象集団に静脈内投与することを含む。
【0174】
いくつかの態様では、治療は、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＲＲは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象集団のＤＯＲの中央値である。
【0175】
いくつかの態様では、治療は、無増悪生存（ＰＦＳ）に、参照ＰＦＳと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＰＦＳは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0176】
いくつかの態様では、治療は、全生存（ＯＳ）に、参照ＯＳと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＳは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0177】
いくつかの態様では、治療は、奏功期間（ＤＯＲ）に、参照ＤＯＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＤＯＲは、（ａ）カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又は（ｂ）カペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象の集団のＤＯＲの中央値である。
【0178】
いくつかの実施形態では、外科手術は対象又は対象集団に適していない。
【0179】
ｉｉ．先行治療
いくつかの実施形態では、対象は、以前に、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ、例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、以前に、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ、例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に少なくとも一種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に２つ以上のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に３つ以上のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に二種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に三種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に四種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に五種類以上の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、先行する抗がん療法による治療中又は治療後に、疾患の進行を経験した。いくつかの事例では、先行する治療法は、化学療法、外科手術、及び／又は放射線治療である。
いくつかの実施形態では、対象は、以前に、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ、例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、以前に、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ、例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に少なくとも一種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に２つ以上のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に３つ以上のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に二種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に三種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に四種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に五種類以上の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、先行する抗がん療法による治療中又は治療後に、疾患の進行を経験した。いくつかの事例では、先行する治療法は、化学療法、外科手術、及び／又は放射線治療である。
【0180】
いくつかの事例では、対象は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に先行する少なくとも１ヶ月以内に（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に先行する２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、又は１０年以内に）、先行する全身治療（例えば、治癒目的の先行する全身治療、例えば化学療法）を受けたことがない。いくつかの事例では、対象は、化学療法未経験である。いくつかの事例では、対象は、以前に免疫療法を受けたことがない。
【0181】
ｉｉｉ．治療関連有害事象の消失
いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連する有害事象（ＡＥ）（例えば、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の治療関連有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード１又はグレード２の有害事象を経験する。くつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない。治療関連有害事象には、例えば、チラゴルマブに関連する有害事象及び／又はアテゾリズマブに関連する有害事象が含まれる。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０に従ってグレード付けされる。
いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連する有害事象（ＡＥ）（例えば、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の治療関連有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード１又はグレード２の有害事象を経験する。くつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない。治療関連有害事象には、例えば、チラゴルマブに関連する有害事象及び／又はアテゾリズマブに関連する有害事象が含まれる。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０に従ってグレード付けされる。
【0182】
有害事象の因果関係（例えば、有害事象が治療に関連するものであるかるかどうかの決定）は、以下の以下のガイダンスに基づいていてよい：
・事象の開始と試験薬の開始との時間的関係
・用量低減、試験薬の中断、又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を特に考慮した事象の経過
・事象と試験薬又は同様の治療との既知の関連
・試験下での、事象と疾患との既知の関連
・患者におけるリスク因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用
・事象の発生に関連することが知られている非治療関連因子の存在
・事象の開始と試験薬の開始との時間的関係
・用量低減、試験薬の中断、又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を特に考慮した事象の経過
・事象と試験薬又は同様の治療との既知の関連
・試験下での、事象と疾患との既知の関連
・患者におけるリスク因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用
・事象の発生に関連することが知られている非治療関連因子の存在
【0183】
一般に、有害事象は、有害事象の発生と試験薬の投与との間の蓋然性の高い時間的関係が存在し、有害事象が、対象の臨床状態、併発する病気、又は併用療法によって容易に説明できない場合；及び／又は有害事象が、試験薬に対する応答の既知のパターンを辿る場合；及び／又は有害事象が、試験薬の中断又は用量低減時に弱まるか解消し、当てはまる場合は再投与の際に再度出現する場合、試験薬（例えば、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブ）に起因している可能性がある。
【0184】
有害事象は、有害事象が、試験薬以外の病因（例えば、既存の医学的状態、基礎疾患、併発する病気、又は併用薬）を有するという証拠が存在する場合；及び／又は有害事象が、試験薬の投与と蓋然性の高い時間的関係（例えば、試験薬の初回用量の２日後に診断されたがん）を有さない場合、非治療関連と同定されうる。
【0185】
作用機序、類似のチェックポイント阻害剤の既知の効果、及び非臨床データ基づいて、チラゴルマブの複数の潜在的リスクが存在する。ＴＩＧＩＴのアンタゴニストとして、チラゴルマブは、Ｔ－細胞及びＮＫ細胞の増殖、生存、及び機能を増強すると予想される。したがって、チラゴルマブは、自己免疫性炎症（免疫媒介性有害事象としても記載される）のリスクを高める可能性がある。さらに、チラゴルマブのインタクトなＦｃエフェクター機能に起因して、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を介したリンパ球減少症は理論上のリスクである。イタゴルマブ（ｉｔａｇｏｌｕｍａｂ）に関連付けられる特定の有害事象には、注入関連反応（ＩＲＲ）、免疫媒介性有害事象、及びリンパ球減少症が含まれる。
【0186】
アテゾリズマブは、以下のようなリスクと関連していた：ＩＲＲ及び免疫媒介性肝炎、肺炎、大腸炎、膵炎、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副腎機能低下、下垂体炎、ギラン・バレー症候群、筋無力症症候群又は重症筋無力症、髄膜脳炎、心筋炎、筋炎及び腎炎。免疫媒介性有害反応は、いずれの器官系も伴う可能背があり、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）をもたらしうる。
【0187】
先述の例のいずれにおいても、各投薬サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日、約１４日、約２１日、約２８日又はそれより長い期間を有しうる。いくつかの事例では、各投薬サイクルは、約２１日である。いくつかの事例では、チラゴルマブは、３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目）投与され、アテゾリズマブは、３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目）投与される。
【0188】
対象は、好ましくはヒトである。
【0189】
ｉｖ．治療への応答
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を有する対象又は対象集団の治療（例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ）への応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、治療は、対象にＰＦＳ、ＯＳ、又はＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象集団にＯＲＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象に病害抑制、ＳＤ、ＣＲ、又はＰＲをもたらす。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を有する対象又は対象集団の治療（例えば、アテゾリズマブ及びチラゴルマブ）への応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、治療は、対象にＰＦＳ、ＯＳ、又はＤＯＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象集団にＯＲＲの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象に病害抑制、ＳＤ、ＣＲ、又はＰＲをもたらす。
【0190】
例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、カペシタビン、オキサリプラチンと組み合わせて投与される実施形態では、治療は、対象のＰＦＳに、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンにより治療された対象集団のＰＦＳの中央値と比較した場合の増加をもたらしうる。
【0191】
例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、カペシタビン、オキサリプラチンと組み合わせて投与される実施形態では、治療は、対象のＯＳに、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンにより治療された対象集団のＯＳの中央値と比較した場合の増加をもたらしうる。
【0192】
対象の無増悪生存期間は、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９，４５：２２８－４７に記載されるＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従って測定することができる。ＰＦＳは、対象のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣがん）が悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、対象がＣＲ、ＰＲ、又はＳＤを経験した時間の量を含みうる。
【0193】
いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、無作為化から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって決定される疾患進行又は何らかの原因による死亡の最初の発生までの期間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、無作為化から死亡時までの時間として測定される。いくつかの実施形態では、ＰＦＳは、試験のステージの開始から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって決定される、疾患進行又は何らかの原因による死亡の最初の発生のうち最初に起こる方までの時間として測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、少なくとも約１カ月（例えば、１カ月、２カ月、３．０カ月、４．０カ月、５．０カ月、６．０カ月、７．０カ月、８．０カ月、９．０カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、２５カ月、２６カ月、２７カ月、２８カ月、２９カ月、３０カ月、３１カ月、３２カ月、３３カ月、３４カ月、３５カ月、又は３６カ月）までに、参照ＰＦＳと比較した場合のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＰＦＳは、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象集団のＰＦＳである。
【0194】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、少なくとも約１カ月（例えば、１カ月、２カ月、３．０カ月、４．０カ月、５．０カ月、６．０カ月、７．０カ月、８．０カ月、９．０カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、２５カ月、２６カ月、２７カ月、２８カ月、２９カ月、３０カ月、３１カ月、３２カ月、３３カ月、３４カ月、３５カ月、又は３６カ月）までに、参照ＯＳと比較した場合のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＯＳは、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象集団のＯＳである。
【0195】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、治療（例えば、アテゾリズマブ、チラゴルマブ、カペシタビン、及びオキサリプラチン）への対象集団の応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴づけることができる。
【0196】
いくつかの事例では、治療は、ＯＲＲに、例えば、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療と比較して、及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療と比較して、対象集団における参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、カペシタビン、オキサリプラチンと組み合わせて投与される実施形態では、治療は、対象集団のＯＲＲに、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしでＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンにより治療された対象集団の参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらしうる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、ＯＲＲに、少なくとも約１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）の、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＯＲＲは、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療を受けた対象集団のＯＲＲである。
【0197】
いくつかの態様では、治療への臨床応答は、１つ又は複数の標的病変（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ腫瘍）の径和の低減である。いくつかの態様では、径和は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与中又は投与後に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％減少するか、又は径和は、１００％減少し（例えば、標的病変は消失し）、例えば、１回又は複数回の投薬サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブの前に取られた測定値と比べて減少する。
【0198】
いくつかの態様では、治療は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１年、少なくとも１年と１カ月、少なくとも１年と２カ月、少なくとも１年と３カ月、少なくとも１年と４カ月、少なくとも１年と５カ月、少なくとも１年と６カ月、少なくとも１年と７カ月、少なくとも１年と８カ月、少なくとも１年と９カ月、少なくとも１年と１０カ月、少なくとも１年と１１カ月、少なくとも２年、少なくとも２年と１カ月、少なくとも２年と２カ月、少なくとも２年と３カ月、少なくとも２年と４カ月、少なくとも２年と５カ月、少なくとも２年と６カ月、少なくとも２年と７カ月、少なくとも２年と８カ月、少なくとも２年と９カ月、少なくとも２年と１０カ月、少なくとも２年と１１カ月、少なくとも３年、少なくとも３．５年、少なくとも４年、少なくとも４．５年、少なくとも５年、少なくとも５．５年、少なくとも６年、少なくとも６．５年、少なくとも７年、少なくとも７．５年、少なくとも８年、少なくとも８．５年、少なくとも９年、少なくとも９．５年、少なくとも１０年、又は１０年より長い間維持される臨床応答をもたらす（例えば、臨床応答は、１－２カ月、２－４カ月、４－６カ月、６－８カ月、８－１０カ月、１０－１２カ月、１年から１．５年、１．５年から２年、２年から２．５年、２．５年から３年、３年から３．５年、３．５年から４年、４年から４．５年、４．５年－５年、５年から６年、６年から７年、７年から８年、８年から９年、又は９年から１０年の間維持される）。例えば、いくつかの態様では、臨床応答は、１カ月から１０年、６カ月から５年、１年から４年、１年から３年、又は１年から２年の間維持される。
【0199】
いくつかの態様では、治療は、少なくとも１年間維持される臨床応答をもたらす。いくつかの態様では、臨床応答は、少なくとも２年間維持される。
【0200】
Ｂ．直腸がんに関する治療的方法及び使用
ｉ．直腸がんを治療するための方法
一態様において、本明細書に提供されるのは、直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団を治療するための方法であり、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む投薬レジメンを対象又は対象集団に投与することを含み、１回又は複数回の投薬サイクルは、ネオアジュバント化学療法（ｎＣＲＴ）レジメンに続いて実施される。いくつかの実施形態では、直腸がんは、切除可能なＬＡＲＣである。例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、セクションＶに提供される。例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＶＩに提供される。
ｉ．直腸がんを治療するための方法
一態様において、本明細書に提供されるのは、直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団を治療するための方法であり、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む投薬レジメンを対象又は対象集団に投与することを含み、１回又は複数回の投薬サイクルは、ネオアジュバント化学療法（ｎＣＲＴ）レジメンに続いて実施される。いくつかの実施形態では、直腸がんは、切除可能なＬＡＲＣである。例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、セクションＶに提供される。例示的なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＶＩに提供される。
【0201】
いくつかの態様では、直腸がんは、ステージｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はステージｃＴ４ＮａｎｙＭ０の直腸がんである。いくつかの実施形態では、直腸がんは、ｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はｃＴ４ＮａｎｙＭ０の臨床病期を有する切除可能なＬＡＲＣである。
【0202】
いくつかの態様では、直腸がんは、腺癌である。
【0203】
いくつかの態様では、対象又は対象集団は、同時性結腸がんを有さない。
【0204】
いくつかの態様では、対象又は対象集団は、以前に直腸がんの治療を受けたことがない。
【0205】
いくつかの態様では、方法は、３週毎に約６００ｍｇの固定用量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を、及び３週毎に約１２００ｍｇの固定用量でＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を、対象又は対象集団に投与することを含む。
【0206】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の長さは２１日間である。
【0207】
いくつかの態様では、方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの各々の約１日目に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を対象又は対象集団に投与することを含む。
【0208】
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストのための他の例示的投薬レジメンは、セクションＩＩＣに提供される。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、セクションＩＩＣに提供される投薬レジメンで投与される。
【0209】
いくつかの態様では、この方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を、対象又は対象集団に投与することを含む。
【0210】
いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を、対象又は対象集団に静脈内投与することを含む。
【0211】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルの約２週間後に開始される。
【0212】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルから４週間以内に開始される。
【0213】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、治療当たり約１．８Ｇｙの割合で骨盤に送達される放射線治療を含む。いくつかの態様では、放射線治療は、毎週１～５日目に投与される。
【0214】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、合計で約４５と約５０．４Ｇｙとの間の放射線治療を、対象又は対象集団に投与することを含む。
【0215】
いくつかの態様では、放射線治療は、２５から２８の割合で投与される。
【0216】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴレジメンは、フルオロピリミジンに基づく化学療法を含む。
【0217】
いくつかの態様では、フルオロピリミジンに基づく化学療法は、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。
【0218】
いくつかの態様では、カペシタビンは、約８２５ｍｇ／ｍ２の用量で経口投与される。
【0219】
いくつかの態様では、カペシタビンは、毎週５日間連続して１日２回経口投与される。
【0220】
いくつかの態様では、カペシタビンは、毎週７日間連続して１日２回経口投与される。
【0221】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、約２２５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0222】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、毎週５日間連続して投与される。
【0223】
いくつかの態様では、５－ＦＵは、毎週７日間連続して投与される。
【0224】
いくつかの態様では、ｎＣＲＴは、５サイクルにわたって実施される。
【0225】
いくつかの態様では、第１の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、外科手術に先立って開始される。
【0226】
いくつかの態様では、外科手術に先立って３回の投薬サイクルが完了する。
【0227】
いくつかの態様では、外科手術は、最後の投薬サイクルから約４週間以内に実施される。
【0228】
いくつかの態様では、外科手術は、直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びリンパ節郭清を使用した外科的全摘手術である。
【0229】
いくつかの態様では、治療は、病理学的完全奏功率（ｐＣＲ）及び／又は参照ｐＣＲ率と比較した場合のｐＣＲ率の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ｐＣＲ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のｐＣＲ率である。
【0230】
いくつかの態様では、治療は、Ｒ０切除率に、参照Ｒ０切除率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照Ｒ０切除率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のＲ０切除率である。
【0231】
いくつかの態様では、治療は、客観的奏効率（ＯＲＲ）に、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＯＲＲは、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のＯＲＲである。
【0232】
いくつかの態様では、治療は、無再発生存（ＲＦＳ）率に、参照ＲＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＲＦＳ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のＲＦＳである。いくつかの態様では、ＲＦＳ率は、１年ＲＦＳ率、２年ＲＦＳ率、又は３年ＲＦＳ率である。
【0233】
いくつかの態様では、治療は、無イベント生存（ＥＦＳ）率に、参照ＥＦＳ率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの態様では、参照ＥＦＳ率は、（ａ）後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴ；及び／又は（ｂ）続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）による治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けた対象集団のＥＦＳ率である。いくつかの態様では、ＥＦＳ率は、１年ＲＦＳ率、２年ＥＦＳ率、又は３年ＥＦＳ率である。
【0234】
一態様において、本発明は、直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）を有する対象又は対象集団を治療するための方法を提供し、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、３週毎に約３０ｍｇから約１２００ｍｇの固定用量で（例えば、３週毎に約３０ｍｇから約８００ｍｇの固定用量で、例えば、３週毎に約６００ｍｇの固定用量で））と、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、３週毎に約８０ｍｇから約１６００ｍｇの固定用量で（例えば、約８００ｍｇから約１４００ｍｇの固定用量で、例えば、約１２００ｍｇの固定用量で））とを、対象又は対象集団に投与することを含む。
【0235】
いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前に直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）のための治療法を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前に直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）のための全身治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前に直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）のための極限－領域治療を受けたことがない。いくつかの実施形態では、対象又は対象集団は、以前に直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）のための極限－領域及び全身治療を受けたことがない。
【0236】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週毎に約６００ｍｇの固定用量で投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、３週毎に約１２００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、投薬サイクルは、２１日を含む。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルの約２週間後に開始される。いくつかの実施形態では、１回又は複数回の投薬サイクルは、ｎＣＲＴの最後のサイクルから４週間以内に開始される。
【0237】
いくつかの実施形態では、ｎＣＲＴレジメンは、治療当たり約１．８Ｇｙの分率で骨盤に送達される放射線治療を含む。いくつかの実施形態では、放射線治療は、毎週１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、ｎＣＲＴレジメンは、合計で約４５と約５０．４Ｇｙとの間の放射線治療を、対象又は対象集団に投与することを含む。
【0238】
いくつかの実施形態では、放射線治療は、約２５から２８の分率で（例えば、１５から３５の分率、１５から３３の分率、１５から３１の分率、１５から２９の分率、１５から２７の分率、１５から２５の分率、１５から２３の分率、１５から２１の分率、１５から１９の分率、１５から１７の分率、１７から３５の分率、１９から３５の分率、２１から３５の分率、２３から３５の分率、２５から３５の分率、２７から３５の分率、２９から３５の分率、３１から３５の分率、３３から３５の分率、１７から３３の分率、１９から３１の分率、２１から２９の分率、２３から２７の分率、又は２５から２７の分率で）投与される。いくつかの実施形態では、放射線治療は、２５から２８の分率で投与される。
【0239】
いくつかの実施形態では、ｎＣＲＴレジメンは、フルオロピリミジンに基づく化学療法を含む。いくつかの実施形態では、フルオロピリミジンに基づく化学療法は、カペシタビン又は５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、約８２５ｍｇ／ｍ２の用７両で経口投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、毎週５日間連続して１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、カペシタビンは、毎週７日間連続して１日２回経口投与される。いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、約２２５ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、毎週５日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、５－ＦＵは、毎週７日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、ｎＣＲＴは、５サイクルにわたって実施される。
【0240】
いくつかの実施形態では、第１の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、外科手術に先立って開始される。いくつかの実施形態では、３回の投薬サイクルが、外科手術に先立って完了する。いくつかの実施形態では、外科手術は、最後の投薬サイクルから約４週間以内に実施される。いくつかの実施形態では、外科手術は、直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びリンパ節郭清を使用した外科的全摘手術である。
【0241】
いくつかの実施形態では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に静脈内投与することを含む。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、約６００ｍｇの固定用量で各２１日サイクルの１日目に（すなわち、約６００ｍｇの固定用量で３週毎に）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、約１２００ｍｇの固定用量で各２１日サイクルの１日目に（すなわち、約１２００ｍｇの固定用量で３週毎に）静脈内投与される。
【0242】
いくつかの実施形態では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象又は対象集団に投与することを含む。
【0243】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0244】
ｉｉ．先行する治療法
いくつかの実施形態では、対象は、以前にがん（例えば、直腸がん、例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、以前にがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）による治療を受けたことがない。いくつかの事例では、対象は、以前に少なくとも一種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に２つ以上のがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に３つ以上のがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に二種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に三種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に四種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に五種類以上の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、先行する抗がん療法による治療中又は治療後に、疾患の進行を経験した。いくつかの事例では、先行する治療法は、化学療法、外科手術、及び／又は放射線治療である。
いくつかの実施形態では、対象は、以前にがん（例えば、直腸がん、例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）により治療されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、以前にがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法（例えば、がん免疫療法及び／又は化学療法剤）による治療を受けたことがない。いくつかの事例では、対象は、以前に少なくとも一種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に２つ以上のがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に３つ以上のがん（例えば、直腸がん、例えば、ＬＡＲＣ）のための抗がん療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に二種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に三種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に四種類の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、以前に五種類以上の療法を受けたことがある。いくつかの事例では、対象は、先行する抗がん療法による治療中又は治療後に、疾患の進行を経験した。いくつかの事例では、先行する治療法は、化学療法、外科手術、及び／又は放射線治療である。
【0245】
いくつかの事例では、対象は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に先行する少なくとも１ヶ月以内に（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に先行する２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、又は１０年以内に）、先行する全身治療（例えば、治癒目的の先行する全身治療、例えば化学療法）を受けたことがない。いくつかの事例では、対象は、化学療法未経験である。いくつかの事例では、対象は、以前に免疫療法を受けたことがない。
【0246】
ｉｉｉ．治療関連有害事象の消失
いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連する有害事象（ＡＥ）（例えば、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の治療関連有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード１又はグレード２の有害事象を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない。治療関連有害事象には、例えば、チラゴルマブに関連する有害事象及び／又はアテゾリズマブに関連する有害事象が含まれる。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に従ってグレード付けされる。
いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連する有害事象（ＡＥ）（例えば、グレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４の治療関連有害事象）を経験しない。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード１又はグレード２の有害事象を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの１回又は複数回の投薬サイクル中又は投薬サイクル後に、治療に関連するグレード３又はグレード４の有害事象を経験しない。治療関連有害事象には、例えば、チラゴルマブに関連する有害事象及び／又はアテゾリズマブに関連する有害事象が含まれる。有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃａｎｃｅｒ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ），Ｖｅｒｓｉｏｎ４．０に従ってグレード付けされる。
【0247】
有害事象の因果関係（例えば、有害事象が治療に関連するものであるかるかどうかの決定）は、以下の以下のガイダンスに基づいていてよい：
・事象の開始と試験薬の開始との時間的関係
・用量低減、試験薬の中止、又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を特に考慮した事象の経過
・事象と試験薬又は同様の治療との既知の関連
・試験下での、事象と疾患との既知の関連
・患者におけるリスク因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用
・事象の発生に関連することが知られている非治療関連因子の存在
・事象の開始と試験薬の開始との時間的関係
・用量低減、試験薬の中止、又は試験薬の再導入（適用可能な場合）の効果を特に考慮した事象の経過
・事象と試験薬又は同様の治療との既知の関連
・試験下での、事象と疾患との既知の関連
・患者におけるリスク因子の存在又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬の使用
・事象の発生に関連することが知られている非治療関連因子の存在
【0248】
一般に、有害事象は、有害事象の発生と試験薬の投与との間の蓋然性の高い時間的関係が存在し、有害事象が、対象の臨床状態、併発する病気、又は併用療法によって容易に説明できない場合；及び／又は有害事象が、試験薬に対する応答の既知のパターンを辿る場合；及び／又は有害事象が、試験薬の中断又は用量低減時に弱まるか解消し、当てはまる場合は再投与の際に再度出現する場合、試験薬（例えば、チラゴルマブ及び／又はアテゾリズマブ）に起因している可能性がある。
【0249】
有害事象は、有害事象が、試験薬以外の病因（例えば、既存の医学的状態、基礎疾患、併発する病気、又は併用薬）を有するという証拠が存在する場合；及び／又は有害事象が、試験薬の投与と蓋然性の高い時間的関係（例えば、試験薬の初回用量の２日後に診断されたがん）を有さない場合、非治療関連と同定されうる。
【0250】
作用機序、類似のチェックポイント阻害剤の既知の効果、及び非臨床データ基づいて、チラゴルマブの複数の潜在的リスクが存在する。ＴＩＧＩＴのアンタゴニストとして、チラゴルマブは、Ｔ－細胞及びＮＫ細胞の増殖、生存、及び機能を増強すると予想される。したがって、チラゴルマブは、自己免疫性炎症（免疫媒介性有害事象としても記載される）のリスクを高める可能性がある。さらに、チラゴルマブのインタクトなＦｃエフェクター機能に起因して、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を介したリンパ球減少症は理論上のリスクである。イタゴルマブ（ｉｔａｇｏｌｕｍａｂ）に関連付けられる特定の有害事象には、注入関連反応（ＩＲＲ）、免疫媒介性有害事象、及びリンパ球減少症が含まれる。
【0251】
アテゾリズマブは、以下のようなリスクと関連している：ＩＲＲ及び免疫媒介性肝炎、肺炎、大腸炎、膵炎、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、下垂体炎、ギラン・バレー症候群、筋無力症症候群又は重症筋無力症、髄膜脳炎、心筋炎、筋炎及び腎炎。免疫媒介性有害反応は、いずれの器官系も伴う可能背があり、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）をもたらしうる。
【0252】
ｉｖ．治療への応答
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団の治療（例えば、ｎＣＲＴレジメンに続くアテゾリズマブ及びチラゴルマブ）への応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、治療は、対象のｐＣＲ、ＲＦＳ、又はＥＦＳに増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象集団のＯＲＲ、ｐＣＲ率、ＲＦＳ率、ＥＦＳ率、又はＲ０切除率に増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象にＳＤ、ＣＲ、又はＰＲをもたらす。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、直腸がん（例えば、局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団の治療（例えば、ｎＣＲＴレジメンに続くアテゾリズマブ及びチラゴルマブ）への応答は、１つ又は複数の尺度によって特徴づけることができる。いくつかの実施形態では、治療は、対象のｐＣＲ、ＲＦＳ、又はＥＦＳに増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象集団のＯＲＲ、ｐＣＲ率、ＲＦＳ率、ＥＦＳ率、又はＲ０切除率に増加をもたらす。いくつかの実施形態では、治療は、対象にＳＤ、ＣＲ、又はＰＲをもたらす。
【0253】
例えば、ｎＣＲＴレジメンに続いて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて対象又は対象集団に投与される実施形態では、治療は、対象又は対象集団にｐＣＲをもたらしうる。別の例では、ｎＣＲＴレジメンに続いて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて対象集団に投与される実施形態では、治療は、例えば、後にＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）による治療を伴わないｎＣＲＴと比較して、及び／又は続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴと比較して、参照ｐＣＲ率と比較した場合の増加をもたらしうる。
【0254】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、ｐＣＲ率に、少なくとも約１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）の、参照ｐＣＲ率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ｐＣＲ率は、その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴わないｎＣＲＴ（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む治療、及び／又は続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けたことのある対象集団のＲ０切除率である。
【0255】
例えば、ｎＣＲＴレジメンに続いて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて対象集団に投与される実施形態では、治療は、Ｒ０切除率に、参照Ｒ０切除率と比較した場合の増加をもたらしうる。
【0256】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、Ｒ０切除率に、少なくとも約１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）の、参照Ｒ０切除率と比較した場合の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照Ｒ０切除率は、その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴わないｎＣＲＴ及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む治療、及び／又は続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けたことのある対象集団のＲ０切除率である。
【0257】
例えば、ｎＣＲＴレジメンに続いて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて対象集団に投与される実施形態では、治療は、ＲＦＳ率に、参照ＲＦＳ率と比較した場合の増加をもたらしうる。
【0258】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、少なくとも約１カ月（例えば、１カ月、２カ月、３．０カ月、４．０カ月、５．０カ月、６．０カ月、７．０カ月、８．０カ月、９．０カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、２５カ月、２６カ月、２７カ月、２８カ月、２９カ月、３０カ月、３１カ月、３２カ月、３３カ月、３４カ月、３５カ月、又は３６カ月）までに、参照ＰＦＳと比較した場合のＰＦＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＰＦＳは、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象集団のＰＦＳである。
【0259】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、少なくとも約１カ月（例えば、１カ月、２カ月、３．０カ月、４．０カ月、５．０カ月、６．０カ月、７．０カ月、８．０カ月、９．０カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、２５カ月、２６カ月、２７カ月、２８カ月、２９カ月、３０カ月、３１カ月、３２カ月、３３カ月、３４カ月、３５カ月、又は３６カ月）までに、参照ＯＳと比較した場合のＯＳの増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＯＳは、カペシタビン及びオキサリプラチンを含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療；及び／又はカペシタビン、オキサリプラチン、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含まない治療を受けた対象集団のＯＳである。
【0260】
例えば、ｎＣＲＴレジメンに続いて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）がＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて対象集団に投与される実施形態では、治療は、対象集団のＯＲＲに、例えば、その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴わないｎＣＲＴ（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を投与された対象集団の参照ＯＲＲと比較した場合の、及び／又は続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴ（例えば、アテゾリズマブ）を投与された対象集団の参照ＯＲＲと比較した場合の、増加をもたらしうる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療は、ＯＲＲに、少なくとも約１％（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）の、参照ＯＲＲと比較した場合の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、参照ＯＲＲは、その後にＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴わないｎＣＲＴ（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む治療、及び／又は続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニストによる治療を伴うｎＣＲＴを含む治療を受けたことのある対象集団のＯＲＲである。
【0261】
いくつかの態様では、臨床応答は、部分寛解（ＰＲ）である。
【0262】
いくつかの態様では、臨床応答は、完全寛解（ＣＲ）である。
【0263】
いくつかの態様では、臨床応答は、１つ又は複数の標的病変（例えば、直腸がん腫瘍）の径和の低減である。いくつかの態様では、径和は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の投与中又は投与後に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％減少するか、又は径和は、１００％減少し（例えば、標的病変は消失し）、例えば、１回又は複数回の投薬サイクルのチラゴルマブ及びアテゾリズマブの前に取られた測定値と比べて減少する。
【0264】
いくつかの態様では、臨床応答は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１年、少なくとも１年と１カ月、少なくとも１年と２カ月、少なくとも１年と３カ月、少なくとも１年と４カ月、少なくとも１年と５カ月、少なくとも１年と６カ月、少なくとも１年と７カ月、少なくとも１年と８カ月、少なくとも１年と９カ月、少なくとも１年と１０カ月、少なくとも１年と１１カ月、少なくとも２年、少なくとも２年と１カ月、少なくとも２年と２カ月、少なくとも２年と３カ月、少なくとも２年と４カ月、少なくとも２年と５カ月、少なくとも２年と６カ月、少なくとも２年と７カ月、少なくとも２年と８カ月、少なくとも２年と９カ月、少なくとも２年と１０カ月、少なくとも２年と１１カ月、少なくとも３年、少なくとも３．５年、少なくとも４年、少なくとも４．５年、少なくとも５年、少なくとも５．５年、少なくとも６年、少なくとも６．５年、少なくとも７年、少なくとも７．５年、少なくとも８年、少なくとも８．５年、少なくとも９年、少なくとも９．５年、少なくとも１０年、又は１０年より長い間維持される（例えば、臨床応答は、１－２カ月、２－４カ月、４－６カ月、６－８カ月、８－１０カ月、１０－１２カ月、１年から１．５年、１．５年から２年、２年から２．５年、２．５年から３年、３年から３．５年、３．５年から４年、４年から４．５年、４．５年－５年、５年から６年、６年から７年、７年から８年、８年から９年、又は９年から１０年の間維持される）。例えば、いくつかの態様では、臨床応答は、１カ月から１０年、６カ月から５年、１年から４年、１年から３年、又は１年から２年の間維持される。
【0265】
いくつかの態様では、臨床応答は、少なくとも１年間維持される。いくつかの態様では、臨床応答は、少なくとも２年間維持される。
【0266】
Ｃ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの併用投与
いくつかの事例では、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の一用量が、併用療法（例えば、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象の治療のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との併用治療において、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の一用量とともに投与される。
いくつかの事例では、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の一用量が、併用療法（例えば、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象の治療のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）とＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との併用治療において、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の一用量とともに投与される。
【0267】
本発明は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、それを必要とする対象又は対象集団に３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目に）投与することを含む方法及び使用を含む。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目に）投与し、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ、又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペンブロリズマブ）を、２週毎に（例えば、各２８日投薬サイクルの１及び１５日目に）、３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目に）、又は４週毎に（例えば、各２８日投薬サイクルの１日目に）投与する。一部の事例では、本発明は、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、それを必要とする対象又は対象集団に、３週毎に（例えば、各２１日投薬サイクルの１日目に）投与することを含む方法及び使用を含む。いくつかの事例では、本発明は、がんを有する対象又は対象集団を治療する方法を含み、この方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、約５００ｍｇから約７００ｍｇの用量で３週毎に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを、約９００ｍｇから約１５００ｍｇの用量で３週毎に、白金系化学療法剤を３週毎に、及び非白金系化学療法剤を１日２回２週間にわたり、投与することを含む投薬レジメンを、対象又は対象集団に投与することを含む。いくつかの事例では、方法は、３週毎に５００ｍｇ～７００ｍｇの用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、３週毎に９００ｍｇ～１５００ｍｇの用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、３週毎の白金系化学療法剤、及び３週毎の非白金系化学療法剤の１回又は複数回の投薬サイクルを含む投薬レジメンを、対象に投与することを含む。
【0268】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、段階的投薬レジメン（例えば、対象の体重（ＢＷ）又は体表面積（ＢＳＡ）に基づく投薬）で（例えば、３週毎に）投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）、最大１２００ｍｇの用量で、例えば３週毎に投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、段階的投薬レジメン（例えば、対象の体重（ＢＷ）又は体表面積（ＢＳＡ）に基づく投薬）で（例えば、３週毎に）投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）は、０．０１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）、最大１２００ｍｇの用量で、例えば３週毎に投与される。そのような投薬レジメンは、比較的低体重（例えば、４０ｋｇ以下（例えば、５ｋｇから４０ｋｇ、１５ｋｇから４０ｋｇ、又は５ｋｇから１５ｋｇ））を有する対象の治療に利用することができ、これは、成人データから推定された薬物動態パラメーターの外挿に基づくバイオシミュレーション研究を通じて開発された。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量（例えば、約６００ｍｇ）を、対象の体重に基づいて（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）、３週毎に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量と組み合わせて投与する。いくつかの事例では、段階的用量（例えば、体重（ＢＷ）＞４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇかつ≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、及びＢＷ≦１５ｋｇ：３００ｍｇ）の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）が、対象の体重（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）に基づいて３週毎に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量と組み合わせて投与される。いくつかの事例では、段階的用量（例えば、体重（ＢＷ）＞ ４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇかつ≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、及びＢＷ≦５ｋｇ：３００ｍｇ）の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）が、対象の体表面積（例えば、ＢＳＡ＞１．２５ｍ２：６００ｍｇ、ＢＳＡ＞０．７５ｍ２かつ≦１．２５ｍ２：４５０ｍｇ、ＢＳＡ＞０．５ｍ２かつ≦０．７５ｍ２：３５０ｍｇ、及びＢＳＡ≦０．５ｍ２：３００ｍｇ）に基づいて３週毎に、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、３週毎に１２００ｍｇの最大用量で投与される。
【0269】
ｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投薬
一般的な提案として、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に投与される治療的有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの範囲内であろう。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の治療有効量は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇの範囲内である。
一般的な提案として、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に投与される治療的有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの範囲内であろう。いくつかの実施形態では、対象に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の治療有効量は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇの範囲内である。
【0270】
いくつかの例示的実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、例えば、毎日、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に投与される、約０．０１から約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの例示的実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、例えば、毎日、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に投与される、０．０１から４５ｍｇ／ｋｇ、０．０１から４０ｍｇ／ｋｇ、０．０１から３５ｍｇ／ｋｇ、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１から１５ｍｇ／ｋｇ、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１から５ｍｇ／ｋｇ、又は０．０１から１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0271】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、投薬サイクルの約１日目（例えば、－３日目、－２日目、－１日目、１日目、２日目、又は３日目）に投与される。
【0272】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週毎（Ｑ３Ｗ）に、約３０ｍｇから約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇから約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇから約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇから約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇから約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週毎に、約３０ｍｇから約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇから６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週毎に約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週毎に６００ｍｇの固定用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の固定用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して低減されうる。
【0273】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週毎（Ｑ２Ｗ）に、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇから約８５０ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約４０５ｍｇから約４５０ｍｇ、例えば、約４１０ｍｇから約４３０ｍｇ、例えば、約４２０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、２週毎に約４２０ｍｇ（例えば、２週毎に、４２０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、４２０±６ｍｇ、例えば、４２０±５ｍｇ、例えば、４２０±３ｍｇ、例えば、４２０±１ｍｇ、例えば、４２０±０．５ｍｇ、例えば、４２０ｍｇ）の固定用量である。
【0274】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週毎（Ｑ４Ｗ）に、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇから約１４００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇから約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇから約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇから約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０、又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、４週毎に約８４０ｍｇ（例えば、４週毎に、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量である。
【0275】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量は、対象の体重（例えば、体重（ＢＷ）＞４０ｋｇ：６００ｍｇ、ＢＷ＞１５ｋｇかつ≦４０ｋｇ：４００ｍｇ、及びＢＷ≦１５ｋｇ：３００ｍｇ）に基づく段階的用量である。
【0276】
いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して低減されうる。
【0277】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、静脈内投与される。代替的に、いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、皮下投与される。いくつかの事例では、チラゴルマブは、２週毎に約４２０ｍｇ、３週毎に約６００ｍｇ、又は４週毎に約８４０ｍｇの用量で、対象に静脈内投与される。いくつかの事例では、チラゴルマブは、２週毎に４２０ｍｇ、３週毎に６００ｍｇ、又は４週毎に８４０ｍｇの用量で、対象に静脈内投与される。
【0278】
いくつかの事例では、併用療法（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はランブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ））との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の用量は、単剤療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して低減されうる。いくつかの事例では、併用療法（例えば、１つ又は複数の化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）及び／又は非白金系化学療法剤（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）、タキサン（例えば、パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセル）及び／又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン））あり又はなしでの、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））との併用治療）で投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び／又はＧ－ＣＳＦ若しくはＧＭ－ＣＳＦの用量は、単独療法として投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の標準用量と比較して低減されうる。
【0279】
いくつかの事例では、対象には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の合計で１から６０用量、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０用量が投与される。いくつかの事例では、対象には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の合計で１から６０用量、例えば、１から６０用量、１から５５用量、１から５０用量、１から４５用量、１から４０用量、１から３５用量、１から３０用量、１から２５用量、１から２０用量、１から１５用量、１から１０用量、１から５用量、２から６０用量、２から５５用量、２から５０用量、２から４５用量、２から４０用量、２から３５用量、２から３０用量、２から２５用量、２から２０用量、２から１５用量、２から１０用量、２から５用量、３から６０用量、３から５５用量、３から５０用量、３から４５用量、３から４０用量、３から３５用量、３から３０用量、３から２５用量、３から２０用量、３から１５用量、３から１０用量、３から５用量、４から６０用量、４から５５用量、４から５０用量、４から４５用量、４から４０用量、４から３５用量、４から３０用量、４から２５用量、４から２０用量、４から１５用量、４から１０用量、４から５用量、５から６０用量、５から５５用量、５から５０用量、５から４５用量、５から４０用量、５から３５用量、５から３０用量、５から２５用量、５から２０用量、５から１５用量、５から１０用量、１０から６０用量、１０から５５用量、１０から５０用量、１０から４５用量、１０から４０用量、１０から３５用量、１０から３０用量、１０から２５用量、１０から２０用量、１０から１５用量、１５から６０用量、１５から５５用量、１５から５０用量、１５から４５用量、１５から４０用量、１５から３５用量、１５から３０用量、１５から２５用量、１５から２０用量、２０から６０用量、２０から５５用量、２０から５０用量、２０から４５用量、２０から４０用量、２０から３５用量、２０から３０用量、２０から２５用量、２５から６０用量、２５から５５用量、２５から５０用量、２５から４５用量、２５から４０用量、２５から３５用量、２５から３０用量、３０から６０用量、３０から５５用量、３０から５０用量、３０から４５用量、３０から４０用量、３０から３５用量、３５から６０用量、３５から５５用量、３５から５０用量、３５から４５用量、３５から４０用量、４０から６０用量、４０から５５用量、４０から５０用量、４０から４５用量、４５から５０用量、５０から６０用量、又は５５から６０用量が投与される。特定の事例では、用量は、静脈内投与されうる。
【0280】
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、２週毎に約８４０ｍｇ、３週毎に約１２００ｍｇ、又は４週毎に約１６８０ｍｇの用量で、対象に静脈内投与される。
【0281】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、問う技術で既知の任意の適切な方式で投与されうる。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、連続して（異なる日に）又は同時に（同日に又は同じ治療サイクル中に）投与されうる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、投薬サイクルの約１日目（例えば、－３日目、－２日目、－１日目、１日目、２日目、又は３日目）に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同日に投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同時に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に先立って投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に投与される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の後に投与されうる。さらに他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同時に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とは別個の組成物中にある。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じ組成物中にある。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に対象に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを通して投与される。ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、静脈内投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与に続いて第１の観察期間がある。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与に続いて第２の観察期間がある。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に続いて第１の観察期間がある。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に続いて第２の観察期間がある。いくつかの事例では、観察期間は、約３０分から約６０分の長さである。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又はＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内又は皮下投与される。
【0282】
いくつかの事例では、静脈内注入には、３０±１０分及び／又は６０±１０分をかける。一例では、アテゾリズマブは、６０分かけて静脈内投与されることがあり、最初の注入が許容される場合、その後の注入はすべて３０分かけて送達されうる。一例では、チラゴルマブは、６０分にわたって静脈内投与されうる；最初の注入が許容される場合、その後の注入はすべて３０分かけて送達されうる。
【0283】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。
【0284】
先述の例のいずれかにおいて、各投薬サイクルは、任意の適切な長さ、例えば、約７日間（約５、６、７、８、又は９日間）、約１４日間（例えば、約１２、１３、１４、１５、又は１６日間）、約２１日間（例えば、約１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４日間）、約２８日間（約２５、２６、２７、２８、２９、３０、又は３１日間）又はそれを超える長さでもよい。いくつかの事例では、各投薬サイクルは、約２１日である。
【0285】
ｉｉ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投薬
一般的な提案として、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に投与される治療的有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの範囲であろう。
一般的な提案として、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に投与される治療的有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、投与が１回であるか又は複数回であるかに関わらず、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１から約５０ｍｇの範囲であろう。
【0286】
いくつかの例示的実施形態において、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）は、例えば、毎日、毎週、２週毎、３週毎、又は４週毎に、約０．０１から約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１から約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0287】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、対象の体重に基づく用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇ）である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、対象の体表面積（例えば、体表面積（ＢＳＡ）＞１．２５ｍ２：６００ｍｇ、ＢＳＡ＞０．７５ｍ２かつ≦１．２５ｍ２：４５０ｍｇ、ＢＳＡ＞０．５ｍ２かつ≦０．７５ｍ２：３５０ｍｇ、及びＢＳＡ≦０．５ｍ２：３００ｍｇ）に基づく用量である。
【0288】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週毎に、約８０ｍｇから約１６００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇから約１６００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇから約１４００ｍｇ、例えば、約１０５０ｍｇから約１３５０ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇから約１３００ｍｇ、例えば、約１１５０ｍｇから約１２５０ｍｇ、例えば、約１１７５ｍｇから約１２２５ｍｇ、例えば、約１１９０ｍｇから約１２１０ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ±５ｍｇ、例えば、１２００±２．５ｍｇ、例えば、１２００±１．０ｍｇ、例えば、１２００±０．５ｍｇ、例えば、１２００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週毎に約１２００ｍｇの固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、３週毎に約２００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブであるか、又は、代替的に、６週毎に約４００ｍｇの固定用量のペムブロリズマブである。
【0289】
いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の固定用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して低減されうる。
【0290】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週間ごとに、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ（例えば、約０．０１ｍｇから約４５ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇから４０ｍｇ、例えば、約１ｍｇから約３５ｍｇ、例えば、約２．５ｍｇから約３０ｍｇ、例えば、約５ｍｇから約２５ｍｇの間、例えば、約１０ｍｇから約２０ｍｇ、例えば、約１２．５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば、約１５±２ｍｇ、約１５±１ｍｇ、約１５±０．５ｍｇ、約１５±０．２ｍｇ、又は約１５±０．１ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の有効量は、３週毎に、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１５ｍｇ（例えば約０．１ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約０．５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約１ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約２．５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約７．５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約１０ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約１２．５ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約１４ｍｇから約１５ｍｇ、例えば約１５±１ｍｇ、例えば約１５±０．５ｍｇ、例えば約１５±０．２ｍｇ、例えば約１５±０．１ｍｇ、例えば約１５ｍｇ）の用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、３週毎に投与される約１５ｍｇ／ｋｇの用量である。いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えばアテゾリズマブ））の標準用量と比較して低減されうる。
【0291】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、２週毎に（Ｑ２Ｗ）、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ（例えば、約４０ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇから約１３００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇから約１２００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇから約１１００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇから約９００ｍｇ、例えば、約８００、約８１０、約８２０、約８３０、約８４０、約８５０、約８６０、約８７０、約８８０、約８９０又は約９００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週毎に約８４０ｍｇ／（例えば、２週毎に、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量のアテゾリズマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週毎に約８００ｍｇの固定用量のアベルマブである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、２週毎に約２４０ｍｇの固定用量のニボルマブである。
【0292】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）、約５００ｍｇから約３０００ｍｇ（例えば、約５００ｍｇから約２８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇから約２７００ｍｇ、例えば、約６５０ｍｇから約２６００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇから約２５００ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇから約２４００ｍｇ、例えば、約１１００ｍｇから約２３００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇから約２２００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇから約２１００ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇから約１９００ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇから約１８００ｍｇ、例えば、約１６２０ｍｇから約１７００ｍｇ、例えば、約１６４０ｍｇから約１６９０ｍｇ、例えば、約１６６０ｍｇから約１６８０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、例えば、約１６００ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６９０ｍｇ、又は約１７００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の有効量は、４週毎に１６８０ｍｇ（例えば、４週毎に、１６８０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、１６８０±６ｍｇ、例えば、１６８０±５ｍｇ、例えば、１６８０±３ｍｇ、例えば、１６８０±１ｍｇ、例えば、１６８０±０．５ｍｇ、例えば、１６８０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの有効量は、４週毎に約４８０ｍｇの固定用量のニボルマブである。
【0293】
いくつかの事例では、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）との併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の標準用量と比較して低減されうる。いくつかの事例では、１つ又は複数の化学療法剤（例えば、白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）及び／又は非白金系化学療法剤（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）、タキサン（例えばパクリタキセル、例えばｎａｂ－パクリタキセル）、及び／又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン）））及び／又はＧ－ＣＳＦ若しくはＧＭ－ＣＳＦあり又はなしで、併用療法（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブとの併用治療）で投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の用量は、単剤療法として投与されるＰＤ－１軸結合アンタゴニストの標準用量と比較して低減されうる。
【0294】
いくつかの事例では、対象には、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）の合計で１から６０用量、例えば、１から６０用量、１から５５用量、１から５０用量、１から４５用量、１から４０用量、１から３５用量、１から３０用量、１から２５用量、１から２０用量、１から１５用量、１から１０用量、１から５用量、２から６０用量、２から５５用量、２から５０用量、２から４５用量、２から４０用量、２から３５用量、２から３０用量、２から２５用量、２から２０用量、２から１５用量、２から１０用量、２から５用量、３から６０用量、３から５５用量、３から５０用量、３から４５用量、３から４０用量、３から３５用量、３から３０用量、３から２５用量、３から２０用量、３から１５用量、３から１０用量、３から５用量、４から６０用量、４から５５用量、４から５０用量、４から４５用量、４から４０用量、４から３５用量、４から３０用量、４から２５用量、４から２０用量、４から１５用量、４から１０用量、４から５用量、５から６０用量、５から５５用量、５から５０用量、５から４５用量、５から４０用量、５から３５用量、５から３０用量、５から２５用量、５から２０用量、５から１５用量、５から１０用量、１０から６０用量、１０から５５用量、１０から５０用量、１０から４５用量、１０から４０用量、１０から３５用量、１０から３０用量、１０から２５用量、１０から２０用量、１０から１５用量、１５から６０用量、１５から５５用量、１５から５０用量、１５から４５用量、１５から４０用量、１５から３５用量、１５から３０用量、１５から２５用量、１５から２０用量、２０から６０用量、２０から５５用量、２０から５０用量、２０から４５用量、２０から４０用量、２０から３５用量、２０から３０用量、２０から２５用量、２５から５０用量、２５から４５用量、２５から４０用量、２５から３５用量、２５から３０用量、３０から６０用量、３０から５５用量、３０から５０用量、３０から４５用量、３０から４０用量、３０から３５用量、３５から６０用量、３５から５５用量、３５から５０用量、３５から４５用量、３５から４０用量、４０から６０用量、４０から５５用量、４０から５０用量、４０から４５用量、４５から５０用量、５０から６０用量、又は５５から６０用量が投与される。特定の事例では、用量は、静脈内投与されうる。
【0295】
いくつかの事例では、アテゾリズマブは、２週毎に約８４０ｍｇ、３週毎に約１２００ｍｇ、又は４週毎に約１６８０ｍｇの用量で、対象に静脈内投与される。例えば、いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週毎に１２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、２週毎に８４０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、４週毎に１６８０ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0296】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は１つ以上の任意の追加の治療剤は、当技術分野で既知の任意の適切な方式で投与されうる。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は１つ以上の任意の追加の治療剤は、逐次的に（異なる日に）又は同時に（同じ日に又は同じ治療サイクル中に）投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤に先立って投与される。他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤の後に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は１つ以上の任意の追加の治療剤は、同じ日に投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤に先立って投与されうる。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法に先立って投与されうる。別の例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に、化学療法及び別の薬物（例えば、ベバシズマブ）の両方に先立って投与されうる。他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同じ日に投与される追加の治療剤の後に投与されうる。さらに他の事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤と同時に投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として別個の組成物中に存在する。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の治療剤として同じ組成物中に存在する。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、同日に対象に投与される任意の他の治療剤とは別個の静脈内ラインを通して投与される。
【0297】
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び１つ以上の任意の追加の治療剤は、同じ投与経路によって又は異なる投与経路によって投与されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。いくつかの事例では、追加の治療剤は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、髄腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される。
【0298】
好ましい実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内投与される。一例では、アテゾリズマブは６０分かけて静脈内投与されうるか；最初の注入が許容される場合、その後のすべての注入は３０分かけて送達されうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。
【0299】
本明細書では、対象のがん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を治療するための方法も提供され、この方法は、別の抗がん剤又はがん療法（例えば、カペシタビン及びオキサリプラチン）と組み合わせて有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む治療レジメンを、対象に投与することを含む。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、追加の化学療法若しくは化学療法剤（上記定義を参照）；標的化療法若しくは標的化治療剤；免疫療法若しくは免疫療法剤、例えばモノクローナル抗体；１つ若しくは複数の細胞傷害性剤（上記定義を参照）；又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与されうる。例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、カペシタビン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ｎａｂ－パクリタキセル）、カルボプラチン、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、コビメチニブ、ベムラフェニブ、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与されうる。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１抗体でありうる。
【0300】
いくつかの事例では、治療は、追加の治療法をさらに含みうる。当技術分野で既知であるか又は本明細書に記載される任意の適切な追加の治療法が使用されうる。追加の治療法は、放射線療法、外科手術、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ガンマ線照射、又はこれらの組み合わせでありうる。
【0301】
いくつかの事例では、追加の治療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を軽減することを意図した薬剤、例えば、抗悪心剤、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又は同等物、例えば１～２ｍｇ／ｋｇ／日の用量の）、１つ以上のホルモン補充薬等）の投与である。
【0302】
ｉｉｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投薬サイクル
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に、１回又は複数回の投薬サイクルで（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、若しくは６０回又はそれより多い投薬サイクル）で投与されうる。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、セクションＢ（ｉ）及びＢ（ｉｉ）にそれぞれ記載される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の１つ又は複数の用量の、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象への投与を含む。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投薬サイクルは、臨床的有用性（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続される。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約７から４２日間（例えば、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４１日間、４２日間）である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約１４日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約４２日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約７日間である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に、１回又は複数回の投薬サイクルで（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、若しくは６０回又はそれより多い投薬サイクル）で投与されうる。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルは、セクションＢ（ｉ）及びＢ（ｉｉ）にそれぞれ記載される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の１つ又は複数の用量の、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象への投与を含む。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投薬サイクルは、臨床的有用性（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続される。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約７から４２日間（例えば、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間、３１日間、３２日間、３３日間、３４日間、３５日間、３６日間、３７日間、３８日間、３９日間、４１日間、４２日間）である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約１４日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約２１日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約２８日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約４２日間である。いくつかの事例では、各投薬サイクルの長さは、約７日間である。
【0303】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はランブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ）））は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±３日）に投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体（例えば、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）又はＭＫ－３４７５（以前はランブロリズマブとして知られていたペンブロリズマブ）））は、各投薬サイクルの約１５日目（例えば、１５日目±３日）に投与される。
【0304】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±３日）に投与される。
【0305】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日サイクルの１日目に約６００ｍｇの用量で（すなわち、３週毎に約６００ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各２１日サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量で（すなわち、３週毎に約１２００ｍｇの用量で）静脈内投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日サイクルの１日目に６００ｍｇの用量で（すなわち、３週毎に６００ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で（すなわち、３週毎に１２００ｍｇの用量で）静脈内投与される。
【0306】
他の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各１４日サイクルの１日目に約４２０ｍｇの用量で（すなわち、２週毎に約４２０ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各１４日サイクルの１日目に約８４０ｍｇの用量で（すなわち、２週毎に約８４０ｍｇの用量で）静脈内投与される。
【0307】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２８日サイクルの１日目に８４０ｍｇの用量で（すなわち、４週毎に８４０ｍｇの用量で）静脈内投与され、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、各２８日サイクルの１日目に１６８０ｍｇの用量で（すなわち、４週毎に１６８０ｍｇの用量で）静脈内投与される。
【0308】
ｉｖ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの静脈内注入及び皮下投与
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に静脈内投与される。代替的に、いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、皮下投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、静脈内投与される。代替的に、いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、皮下投与される。
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象に静脈内投与される。代替的に、いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、皮下投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、静脈内投与される。代替的に、いくつかの実施形態では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、皮下投与される。
【0309】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、対象又は対象集団に、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）かけて静脈内注入により投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、対象又は対象集団に、約６０±１０分（例えば約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、又は約７０分）かけて静脈内注入により投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、対象に、約６０±１５分（例えば、約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、約６１分、約６２分、約６３分、約６４分、約６５分、約６６分、約６７分、約６８分、約６９分、約７０分、約７１分、約７２分、約７３分、約７４分又は約７５分）かけて静脈内注入により投与される。
【0310】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、対象に、約３０±１０分（例えば、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、又は約４０分）かけて静脈内注入により投与される。いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、対象に、約３０±１０分（例えば、約２０分、約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、約３７分、約３８分、約３９分、又は約４０分）かけて静脈内注入により投与される。
【0311】
ｖ．投与順序及び観察期間
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの療法が、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団に投与されるいくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの療法が、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象又は対象集団に投与されるいくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の前に対象に投与される。
【0312】
いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に続いて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与の前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの事例では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に続いて、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））が対象に投与される。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）が最初に対象に投与され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与に続いてＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））が対象に投与される。
【0313】
いくつかの事例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与に続いて第２の観察期間をさらに含む。
【0314】
いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与に続く第１の観察期間、及びＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与に続く第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間は各々が、約３０分から約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間が各々約６０分の長さである事例では、方法は、第１又は第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与の約３０±１０分後の対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含みうる。第１及び第２の観察期間が各々約３０分の長さである事例では、方法は、第１又は第２の間の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与の約１５±１０分後の対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含みうる。
【0315】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に、対象又は対象集団に投与される。いくつかの事例では、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与に続いて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。
【0316】
いくつかの事例では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与に続いて第２の観察期間をさらに含む。
【0317】
いくつかの事例では、方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））の投与に続く第１の観察期間、及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与に続く第２の観察期間の両方を含む。いくつかの事例では、第１及び第２の観察期間は各々が、約３０分から約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間が各々約６０分の長さである事例では、方法は、第１又は第２の観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与の約３０±１０分後の対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含みうる。第１及び第２の観察期間が各々約３０分の長さである事例では、方法は、第１又は第２の観察期間中、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投与の約１５±１０分後の対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含みうる。
【0318】
ＩＩＩ．ＰＤ－Ｌ１発現の評価
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載される使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された対象において評価されうる。使用のための方法及び組成物は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）におけるＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含みうる。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療の開始に先立って又は治療の開始後に決定された。ＰＤ－Ｌ１の発現は、任意の適切な手法を使用して決定されうる。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号及び同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定されうる。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用されうる。
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載される使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された対象において評価されうる。使用のための方法及び組成物は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）におけるＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含みうる。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療の開始に先立って又は治療の開始後に決定された。ＰＤ－Ｌ１の発現は、任意の適切な手法を使用して決定されうる。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号及び同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定されうる。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用されうる。
【0319】
例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現は、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が占める腫瘍試料のパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又は検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定されうる。先述の例のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞が占める腫瘍試料のパーセンテージは、対象から得られた腫瘍試料の切片において、腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われる腫瘍領域のパーセンテージ（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ１４２抗体）を使用してＩＨＣによって評価されるように）に関してでありうると理解されるべきである。例えば、ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）、ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）、２２Ｃ３（Ｄａｋｏ）、２８－８（Ｄａｋｏ）、Ｅ１Ｌ３Ｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０５９（ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．）、ｈ５Ｈ１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及び９Ａ１１を含む任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＰ１４２である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＰ２６３である。
【0320】
いくつかの例では、対象から得られる腫瘍試料は、腫瘍試料中の１％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％から５％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％から５０％未満の腫瘍細胞、又は腫瘍試料中の５０％以上の腫瘍細胞において、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。
【0321】
いくつかの例では、対象から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満、腫瘍試料の１％超、腫瘍試料の１％から５％未満、腫瘍試料の５％超、腫瘍試料の５％から１０％未満、又は腫瘍試料の１０％超を含む腫瘍浸潤免疫細胞中の検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。
【0322】
いくつかの態様では、本明細書に提供される方法のいずれかに従って治療される対象のＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）は、＜５％のＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞（ＴＣ）画分又は腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）分率を有する。いくつかの態様では、ＧＣ、ＧＥＪＣ、又は直腸がんは、＜１％のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ分率を有する。他の態様では、本明細書に提供される方法のいずれかに従って治療される対象のＧＣ、ＧＥＪＣ、又は直腸がんは、≧５％のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ分率又はＩＣ分率を有する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ、又はｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイを使用して検出される。
【0323】
いくつかの例では、腫瘍試料は、表Ａ及び／又は表Ｂにそれぞれ示される診断評価のための基準に従って、腫瘍浸潤免疫細胞における及び／又は腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化されうる。
【0324】
【0325】
【0326】
ＩＶ．ＴＩＧＩＴ発現の評価
ＴＩＧＩＴの発現レベルは、本明細書に記載される方法、使用、及び使用のための組成物のいずれかに従って治療された、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象において評価されうる。方法、使用及び使用のための組成物は、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルを決定することを含みうる。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルは、治療の開始に先立って又は治療の開始後に決定された。ＴＩＧＩＴ発現は、任意の適切な手法を使用して決定されうる。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用されうる。
ＴＩＧＩＴの発現レベルは、本明細書に記載される方法、使用、及び使用のための組成物のいずれかに従って治療された、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象において評価されうる。方法、使用及び使用のための組成物は、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルを決定することを含みうる。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルは、治療の開始に先立って又は治療の開始後に決定された。ＴＩＧＩＴ発現は、任意の適切な手法を使用して決定されうる。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用されうる。
【0327】
例えば、ＴＩＧＩＴの発現は、検出可能な発現レベルのＴＩＧＩＴを発現する腫瘍浸潤免疫細胞が占める腫瘍試料のパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＴＩＧＩＴを発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又は検出可能な発現レベルのＴＩＧＩＴを発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定されうる。先述の例のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞が占める腫瘍試料のパーセンテージは、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用してＩＨＣによって評価される場合、対象から得られた腫瘍試料の切片中の腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われる腫瘍面積のパーセンテージに関してでありうると理解されるべきである。任意の適切な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用することができる。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、１０Ａ７（国際公開第２００９／１２６６８８号；米国特許第９，４９９，５９６号）である。
【0328】
Ｖ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象（例えば、ヒト）のがんを治療するために有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。
本発明は、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象（例えば、ヒト）のがんを治療するために有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。
【0329】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。
【0330】
特定の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１，（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲのうちの１つ又は複数と配列番号１１－１６のいずれかと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有するその１つ又は複数のバリアントとの組み合わせから選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む。
【0331】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮのアミノ酸配列（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧのアミノ酸配列（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含みうる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２７）の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又はＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８）の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２７の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号２９の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２８の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号２９の配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。
【0332】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３３）を含み；（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３４）を含む。
【0333】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つ、又は上記ＦＲのうちの１つ又は複数と、配列番号１７－２０のいずれかと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有するその１つ又は複数のバリアントとの組み合わせをさらに含む。いくつかの事例では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号１８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４をさらに含む。
【0334】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域フレームワーク領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つ、又は上記ＦＲのうちの１つ又は複数と、配列番号２１－２４のいずれかと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有するその１つ又は複数のバリアントとの組み合わせをさらに含む。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ、又は上記ＦＲのうちの１つ又は複数と、配列番号２２－２５のいずれかと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有するその１つ又は複数のバリアントとの組み合わせをさらに含みうる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域ＦＲ：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つ、又は上記ＦＲのうちの１つ又は複数と、配列番号２２－２４及び２６のいずれかと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の同一性）を有するその１つ又は複数のバリアントとの組み合わせをさらに含みうる。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
【0335】
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、この抗体は、上記に提供される事例のいずれかのＶＨ及び上記に提供される事例のいずれかのＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方は、翻訳後修飾を含む。
【0336】
いくつかの事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの事例では、上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。
【0337】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに約１０ｎＭ以下のＫＤで、カニクイザルＴＩＧＩＴに約１０ｎＭ以下のＫＤで結合する（例えば、ヒトＴＩＧＩＴに約０．１ｎＭから約１ｎＭのＫＤで、カニクイザルＴＩＧＩＴに約０．５ｎＭから約１ｎＭのＫＤで、例えば、ヒトＴＩＧＩＴに約０．１ｎＭ以下のＫＤで、カニクイザルＴＩＧＩＴに約０．５ｎＭ以下のＫＤで結合する）。
【0338】
いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭから約１０ｎＭ）のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する。いくつかの事例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭから約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭから約５ｎＭ）のＩＣ５０値で阻害又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／又は遮断する。いくつかの事例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴがＣＤ２２６ホモ二量体化を破壊する能力を阻害及び／又は遮断する。
【0339】
いくつかの事例では、本明細書に記載される方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含みうる。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲ：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮのアミノ酸配列（配列番号１１）を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧのアミノ酸配列（配列番号１２）を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１，（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含みうる。本明細書に記載される方法はまた、上述の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含みうる。
【0340】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチギリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）又は増強されたエフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する抗体である。
【0341】
他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く抗体（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）である。
【0342】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ１クラス抗体、例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８である。
【0343】
他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体、例えばＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である。
【0344】
このような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペムブロリズマブ）、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体））と組み合わせて使用されうる。
【0345】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達を阻害するように機能する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、その結合パートナーへのＴＩＧＩＴの結合を阻害する。例示的なＴＩＧＩＴ結合パートナーには、ＣＤ１５５（ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２又はネクチン－２）、及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３又はネクチン－３）が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１５５との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１２との間の結合を阻害しうる。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１３との間の結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、免疫細胞中のＴＩＧＩＴ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞を枯渇させる（例えば、ＦｃγＲに係合すると）ことによってＴＩＧＩＴを阻害する。
【0346】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆｃ融合タンパク質である。
【0347】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、ＩＢＩ９３９、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、Ｍ６２２３、ＡＢ３０８、ＡＢ１５４、ＴＪ－Ｔ６、ＭＧ１１３１、ＮＢ６２５３、ＨＬＸ３０１、ＨＬＸ５３、ＳＬ－９２５８（ＴＩＧＩＴ－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ）、ＳＴＷ２６４、及びＹＢＬ－０１２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ－４４８、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）でありうる。
【0348】
本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の非限定的な例とそれを作成するための方法は、国際公開第２０１８１８３８８９号、国際公開第２０１９１２９２６１号、国際公開第２０１６１０６３０２号、国際公開第２０１８０３３７９８号、国際公開第２０２００２０２８１号、国際公開第２０１９０２３５０４号、国際公開第２０１７１５２０８８号、国際公開第２０１６０２８６５６号、国際公開第２０１７０３０８２３号、国際公開第２０１８２０４４０５号、国際公開第２０１９１５２５７４号、及び国際公開第２０２００４１５４１号、米国特許第１０，１８９，９０２号、米国特許第１０，２１３，５０５号、米国特許第１０，１２４，０６１号、米国特許第１０，５３７，６３３号、及び米国特許第１０，６１８，９５８号；及び米国特許出願公開第２０２０／００９５３２４号、第２０１９／０１１２３７５号、第２０１８／０３７１０８３号、及び第２０２０／００６２８５９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書に開示される方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の追加の非限定的な例、及びそれを作製するための方法は、国際公開第２０１８２０４３６３号、国際公開第２０１８０４７１３９号、国際公開第２０１９１７５７９９号、国際公開第２０１８０２２９４６号、国際公開第２０１５１４３３４３号、国際公開第２０１８２１８０５６号、国際公開第２０１９２３２４８４号、国際公開第２０１９０７９７７７号、国際公開第２０１８１２８９３９号、国際公開第２０１７１９６８６７号、国際公開第２０１９１５４４１５号、国際公開第２０１９０６２８３２号、国際公開第２０１８２３４７９３号、国際公開第２０１８１０２５３６号、国際公開第２０１９１３７５４８号、国際公開第２０１９１２９２２１号、国際公開第２０１８１０２７４６号、国際公開第２０１８１６０７０４号、国際公開第２０２００４１５４１号、国際公開第２０１９０９４６３７号、国際公開第２０１７０３７７０７号、国際公開第２０１９１６８３８２号、国際公開第２００６１２４６６７号、国際公開第２０１７０２１５２６号、国際公開第２０１７１８４６１９号、国際公開第２０１７０４８８２４号、国際公開第２０１９０３２６１９号、国際公開第２０１８１５７１６２号、国際公開第２０２０１７６７１８号、国際公開第２０２００４７３２９号、国際公開第２０２００４７３２９号、国際公開第２０１８２２０４４６Ａ９；米国特許第９，６１７，３３８号、米国特許第９，５６７，３９９号、米国特許第１０，６０４，５７６、及び米国特許第９，９９４，６３７号；及び米国特許出願公開第２０１８／０３５５０４０号、米国特許第２０１９／０１７５６５４号、米国特許第２０１９／００４０１５４号、米国特許第２０１９／０３８２４７７号、米国特許第２０１９／００１０２４６号、米国特許第２０２０／０１６４０７１号、米国特許第２０２０／０１３１２６７号、米国特許第２０１９／０３３８０３２号、米国特許第２０１９／０３３０３５１号、米国特許第２０１９／０２０２９１７号、米国特許第２０１９／０２８４２６９号、米国特許第２０１８／０１５５４２２号、米国特許第２０２０／００４００８２号、米国特許第２０１９／０２６３９０９号、米国特許第２０１８／０１８５４８０号、米国特許第２０１９／０３７５８４３号、米国特許第２０１７／００３７１３３号、米国特許第２０１９／００７７８６９号、米国特許第２０１９／０３６７５７９号、米国特許第２０２０／０２２２５０３号、米国特許第２０２０／０２８３４９６、ＣＮ１０９７３４８０６Ａ、及びＣＮ１１０８１８７９５Ａに記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0349】
本明細書に開示される方法において有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体には、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ－４４８、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）が含まれる。本明細書に開示される方法において有用な追加の抗ＴＩＧＩＴ抗体には、ＡＧＥＮ１３０７；ＡＧＥＮ１７７７；抗体クローンｐａｂ２１９７及びｐａｂ２１９６（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローンＴＢＢ８、ＴＤＣ８、３ＴＢ３、５ＴＢ１０、及びＤ１Ｙ１Ａ（Ａｎｈｕｉ Ａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、抗体クローンＭＡＢ１、ＭＡＢ２、ＭＡＢ３、ＭＡＢ４、ＭＡＢ５、ＭＡＢ６、ＭＡＢ ７、ＭＡＢ８、ＭＡＢ９、ＭＡＢ １０、ＭＡＢ １１、ＭＡＢ １２、ＭＡＢ１３、ＭＡＢ １４、ＭＡＢ １５、ＭＡＢ １６、ＭＡＢ １７、ＭＡＢ １８、ＭＡＢ１９、ＭＡＢ２０、ＭＡＢ２１（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ／Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗体クローンｈｕ１２１７－１－１及びｈｕ１２１７－２－２（ＢｅｉＧｅｎｅ）、抗体クローン４Ｄ４及び１９Ｇ（Ｂｒｉｇｈａｍ ＆ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、抗体クローン１１Ｇ１１、１０Ｄ７、１５Ａ６、２２Ｇ２、ＴＩＧＩＴ Ｇ２ａ、及びＴＩＧＩＴ Ｇ１Ｄ２６５Ａ（修飾された重鎖定常領域を有するそのような抗体（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を含む）；抗体クローン１０Ａ７、ＣＰＡ．９．０８６、ＣＰＡ．９．０８３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＰＡ．９．０８６．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）、ＣＨＡ．９．５４７．７．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）及びＣＨＡ．９．５４７．１３．Ｈ４（Ｓ２４１Ｐ）（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）；抗ＰＶＲＩＧ／抗ＴＩＧＩＴ二重特異性抗体（Ｃｏｍｐｕｇｅｎ）、抗体クローン３１５２９３、３２８１８９、３５０４２６、３２６５０４、及び３３１６７２（Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）；抗体クローンＴ－０１、Ｔ－０２、Ｔ－０３、Ｔ－０４、Ｔ－０５、Ｔ－０６、Ｔ－０７、Ｔ－０８、Ｔ－０９、及びＴ－１０（Ｇｅｎｓｕｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）；抗体クローン１Ｈ６、２Ｂ１１、３Ａ１０、４Ａ５、４Ａ９、４Ｈ５、６Ａ２、６Ｂ７、７Ｆ４、８Ｅ１、８Ｇ３、９Ｆ４、９Ｇ６、１０Ｃ１、１０Ｆ１０、１１Ｇ４、１２Ｂ７、１２Ｃ８、１５Ｅ９、１６Ｃ１１、１６Ｄ６、及び１６Ｅ１０（Ｈｅｆｅｉ Ｒｕｉｄａ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｒｕｇｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンｈ３Ｃ５Ｈ１、ｈ３Ｃ５Ｈ２、ｈ３Ｃ５Ｈ３、ｈ３Ｃ５Ｈ４、ｈ３Ｃ５Ｈ３－１、ｈ３Ｃ５Ｈ３－２、ｈ３Ｃ５Ｈ３－３、ｈ３Ｃ５Ｌ１、及びｈ３Ｃ５Ｌ２（ＩＧＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）；抗体クローン９０Ｄ９、１０１Ｅ１、１１６Ｈ８、１１８Ａ１２、１３１Ａ１２、１４３Ｂ６、１６７Ｆ７、２２１Ｆ１１、２２２Ｈ４、３２７Ｃ９、３４２Ａ９、３４４Ｆ２、３４９Ｈ６、及び３５０Ｄ１０（Ｉ－Ｍａｂ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗体クローンＡＤＩ－２７２３８、ＡＤＩ－３０２６３、ＡＤＩ－３０２６７、ＡＤＩ－３０２６８、ＡＤＩ－２７２４３、ＡＤＩ－３０３０２、ＡＤＩ－３０３３６、ＡＤＩ－２７２７８、ＡＤＩ－３０１９３、ＡＤＩ－３０２９６、ＡＤＩ－２７２９１、ＡＤＩ－３０２８３、ＡＤＩ－３０２８６、ＡＤＩ－３０２８８、ＡＤＩ２７２９７、ＡＤＩ－３０２７２、ＡＤＩ－３０２７８、ＡＤＩ－２７３０１、ＡＤＩ－３０３０６、及びＡＤＩ－３０３１１（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；抗体クローン２６５１８、２９４７８、２６４５２、２９４８７、２９４８９、３１２８２、２６４８６、２９４９４、２９４９９、２６５２１、２９５１３、２６４９３、２９５２０、２９５２３、２９５２７、３１２８８、３２９１９、３２９３１、２６４３２、及び３２９５９（ｉＴｅｏｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；抗体クローンｍ１７０７、ｍ１７０８、ｍ１７０９、ｍ１７１０、ｍ１７１１、ｈ１７０７、ｈ１７０８、ｈ１７０９、ｈ１７１０、及びｈ１７１１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＴＩＧ１、ＴＩＧ２、及びＴＩＧ３（ＪＮ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ）；抗体クローン（例えば、ＫＹ０１、ＫＹ０２、ＫＹ０３、ＫＹ０４、ＫＹ０５、ＫＹ０６、ＫＹ０７、ＫＹ０８、ＫＹ０９、ＫＹ１０、Ｋ１１、Ｋ１２、Ｋ１３、Ｋ１４、Ｋ１５、Ｋ１６、Ｋ１７、Ｋ１８、Ｋ１９、Ｋ２０、Ｋ２１、Ｋ２２、Ｋ２３ Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ（抗体２）、及びＴｏｏｌ ＴＩＧＩＴ（抗体４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；１Ｄ０５（抗ＰＤ－Ｌ１）ネイティブ可変ドメイン及びＫｙｍａｂ ＴＩＧＩＴ抗原結合部位（ＡＢＳ）ドメインを有する二重特異性抗体１Ｄ０５／ｉｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ（二重特異性１）、Ｋｙｍａｂ ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及び１Ｄ０５ ＡＢＳドメインを有するＩｎ－ｈｏｕｓｅ抗ＴＩＧＩＴ／１Ｄ０５（二重特異性２）、Ｔｏｏｎ抗ＴＩＧＩＴネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ／Ｔｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ／Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１（二重特異性３）、Ｔｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１ネイティブ可変ドメイン及びＴｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ ＡＢＳドメインを有するＴｏｏｌ抗ＰＤ－Ｌ１／Ｔｏｏｌ抗ＴＩＧＩＴ（二重特異性４）（Ｋｙｍａｂ Ｌｉｍｉｔｅｄ）；抗体クローン及びクローンバリアント１４Ｄ７、２６Ｂ１０、Ｈｕ１４Ｄ７、Ｈｕ２６Ｂ１０、１４Ａ６、Ｈｕ１４Ａ６、２８Ｈ５、３１Ｃ６、Ｈｕ３１Ｃ６、２５Ｇ１０、ＭＢＳ４３、３７Ｄ１０、１８Ｇ１０、１１Ａ１１、ｃ１８Ｇ１０、及びＬＢ１５５．１４Ａ６．Ｇ２．Ａ８（Ｍｅｒｃｋ）；エチジリマブ（ＯＭＰ－３１３Ｍ３２）（Ｍｅｒｅｏ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；抗体クローン６４Ｇ１Ｅ９Ｂ４、１００Ｃ４Ｅ７Ｄ１１、８３Ｇ５Ｈ１１Ｃ１２、９２Ｅ９Ｄ４Ｂ４、１０４Ｇ１２Ｅ１２Ｇ２、１２１Ｃ２Ｆ１０Ｂ５、１２８Ｅ３Ｆ１０Ｆ３Ｆ２、７０Ａ１１Ａ８Ｅ６、１１Ｄ８Ｅ１２４Ａ、１６Ｆ１０Ｈ１２Ｃ１１、８Ｆ２Ｄ８Ｅ７、４８Ｂ５Ｇ４Ｅ１２、１３９Ｅ２Ｃ２Ｄ２、１２８Ｅ３Ｇ７Ｆ５、ＡＳ１９５８４、ＡＳ１９８５２、ＡＳ１９８５８、ＡＳ１９８８６、ＡＳ１９８８７、ＡＳ１９８８８、ＡＳ２０１６０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２６、ＡＳ１９５８４ＶＨ２９、ＡＳ１９５８４ＶＨ３０、ＡＳ１９５８４ＶＨ３１、ＡＳ１９８８６ＶＨ５、ＡＳ１９８８６ＶＨ８、ＡＳ１９８８６ＶＨ９、ＡＳ１９８８６ＶＨ１０、ＡＳ１９８８６ＶＨ１９、ＡＳ１９８８６ＶＨ２０、ＡＳ１９５８４ＶＨ２８－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ５－Ｆｃ、ＡＳ１９８８６ＶＨ８－Ｆｃ、ＡＳ１９５８４－Ｆｃ、及びＡＳ１９８８６－Ｆｃ（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｌｅｇｅｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）；抗体クローンＡＲＥクローン：Ａｂ５８、Ａｂ６９、Ａｂ７５、Ａｂ１３３、Ａｂ１７７、Ａｂ１２２、Ａｂ８６、Ａｂ１８０、Ａｂ８３、Ａｂ２６、Ａｂ２０、Ａｂ１４７、Ａｂ１２、Ａｂ６６、Ａｂ１７６、Ａｂ９６、Ａｂ１２３、Ａｂ１０９、Ａｂ１４９、Ａｂ３４、Ａｂ６１、Ａｂ６４、Ａｂ１０５、Ａｂ１０８、Ａｂ１７８、Ａｂ１６６、Ａｂ２９、Ａｂ１３５、Ａｂ１７１、Ａｂ１９４、Ａｂ１８４、Ａｂ１６４、Ａｂ１８３、Ａｂ１５８、Ａｂ５５、Ａｂ１３６、Ａｂ３９、Ａｂ１５９、Ａｂ１５１、Ａｂ１３９、Ａｂ１０７、Ａｂ３６、Ａｂ１９３、Ａｂ１１５、Ａｂ１０６、Ａｂ１３ｆ８、Ａｂ１２７、Ａｂ１６５、Ａｂ１５５、Ａｂ１９、Ａｂ６、Ａｂ１８７、Ａｂ１７９、Ａｂ６５、Ａｂ１１４、Ａｂ１０２、Ａｂ９４、Ａｂ１６３、Ａｂ１１０、Ａｂ８０、Ａｂ９２、Ａｂ１１７、Ａｂ１６２、Ａｂ１２１、Ａｂ１９５、Ａｂ８４、Ａｂ１６１、Ａｂ１９８、Ａｂ２４、Ａｂ９８、Ａｂ１１６、Ａｂ１７４、Ａｂ１９６、Ａｂ５１、Ａｂ９１、Ａｂ１８５、Ａｂ２３、Ａｂ７、Ａｂ９５、Ａｂ１００、Ａｂ１４０、Ａｂ１４５、Ａｂ１５０、Ａｂ１６８、Ａｂ５４、Ａｂ７７、Ａｂ４３、Ａｂ１６０、Ａｂ８２、Ａｂ１８９、Ａｂ１７、Ａｂ１０３、Ａｂ１８、Ａｂ１３０、Ａｂ１３２、Ａｂ１３４、Ａｂ１４４；ＡＲＧクローン：Ａｂ２、Ａｂ４７、Ａｂ４９、Ａｂ３１、Ａｂ５３、Ａｂ４０、Ａｂ５、Ａｂ９、Ａｂ４８、Ａｂ４、Ａｂ１０、Ａｂ３７、Ａｂ３３、Ａｂ４２、Ａｂ４５；ＡＲＶクローン：Ａｂ４４、Ａｂ９７、Ａｂ８１、Ａｂ１８８、Ａｂ１８６、Ａｂ６２、Ａｂ５７、Ａｂ１９２、Ａｂ７３、Ａｂ６０、Ａｂ２８、Ａｂ３２、Ａｂ７８、Ａｂ１４、Ａｂ１５２、Ａｂ７２、Ａｂ１３７、Ａｂ１２８、Ａｂ１６９、Ａｂ８７、Ａｂ７４、Ａｂ１７２、Ａｂ１５３、Ａｂ１２０、Ａｂ１３、Ａｂ１１３、Ａｂ１６、Ａｂ５６、Ａｂ１２９、Ａｂ５０、Ａｂ９０、Ａｂ９９、Ａｂ３、Ａｂ１４８、Ａｂ１２４、Ａｂ２２、Ａｂ４１、Ａｂ１１９、Ａｂ１５７、Ａｂ２７、Ａｂ１５、Ａｂ１９１、Ａｂ１９０、Ａｂ７９、Ａｂ１８１、Ａｂ１４６、Ａｂ１６７、Ａｂ８８、Ａｂ１９９、Ａｂ７１、Ａｂ８５、Ａｂ５９、Ａｂ１４１、Ａｂ６８、Ａｂ１４３、Ａｂ４６、Ａｂ１９７、Ａｂ１７５、Ａｂ１５６、Ａｂ６３、Ａｂ１１、Ａｂ１８２、Ａｂ８９、Ａｂ８、Ａｂ１０１、Ａｂ２５、Ａｂ１５４、Ａｂ２１、Ａｂ１１１、Ａｂ１１８、Ａｂ１７３、Ａｂ３８、Ａｂ７６、Ａｂ１３１、Ａｂ１、Ａｂ６７、Ａｂ７０、Ａｂ１７０、Ａｂ３０、Ａｂ９３、Ａｂ１４２、Ａｂ１０４、Ａｂ１１２、Ａｂ３５、Ａｂ１２６、及びＡｂ１２５（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＣＡＳＣ－６７４（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；抗体クローン２、２Ｃ、３、５、１３、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１４、１６、１６Ｃ、１６Ｄ、１６Ｅ、１８、２１、２２、２５、２５Ａ、２５Ｂ、２５Ｃ、２５Ｄ、２５Ｅ、２７、５４、１３ ＩｇＧ２ａアフコシル化、１３ ｈＩｇＧ１野生型、及び１３ ＬＡＬＡ－ＰＧ（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）；ＪＳ００６（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ．）；抗ＴＩＧＩＴ Ｆｃ抗体及び二重特異性抗体 ＰＤ１ ×ＴＩＧＩＴ（Ｘｅｎｃｏｒ）、抗体クローンＶＳＩＧ９＃１（Ｖｓｉｇ９．０１）及び２５８－ＣＳ１＃４（＃４）（Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｈｅｂｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ Ｌｔｄ．）；ＹＨ２９１４３（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ，Ｌｔｄ．）；抗体クローンＳ０２、Ｓ０３、Ｓ０４、Ｓ０５、Ｓ０６、Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｓ１９、Ｓ３２、Ｓ３９、Ｓ４３、Ｓ６２、Ｓ６４、Ｆ０１、Ｆ０２、Ｆ０３、Ｆ０４、３２Ｄ７、１０１Ｈ３、１０Ａ７、及び１Ｆ４（Ｙｕｈａｎ Ｃｏ，Ｌｔｄ．）；抗ｚＢ７Ｒ１クローン３１８．４．１．１（Ｅ９３１０）、３１８．２８．２．１（Ｅ９２９６）、３１８．３９．１．１（Ｅ９３１１）、３１８．５９．３．１（Ｅ９４００）、及び３１８．７７．１．１０（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ、Ｉｎｃ）．が含まれる。
【0350】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。ＡＳＰ８７４（ＰＴＺ－２０１）は、国際公開第２０１８１８３８８９号及び米国特許出願公開第２０２０／００９５３２４号に記載されている抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ＢＧＢ－Ａ １２１７は、国際公開第２０１９１２９２６１号に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）は、国際公開第２０１６１０６３０２号、米国特許第１０，１８９，９０２号及び米国特許出願公開第２０１９／０１１２３７５号に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）は、国際公開第２０１８０３３７９８号及び米国特許１０，２１３，５０５号及び同第１０，１２４，０６１号に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＩＢＩ９３９は、国際公開第２０２００２０２８１号に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）は、国際公開第２０１９０２３５０４号に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）は、国際公開第２０２００２０２８１号及び米国特許第１０，５３７，６３３号に記載の抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体である。ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）は、抗ＴＩＧＩＴ抗体 ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ 国際公開第２０１６０２８６５６号、国際公開第２０１７０３０８２３号、国際公開第２０１８２０４４０５号、及び／又は国際公開第２０１９１５２５７４号、米国特許第１０，６１８，９５８号、及び米国特許出願公開第２０１８／０３７１０８３号に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体である。ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）は、国際公開第２０２００４１５４１号及び米国特許出願公開第２０２０／００６２８５９号に記載される抗ＴＩＧＩＴ抗体である。
【0351】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４としても知られている。チラゴルマブは、国際公開第２００３０７２３０５号、国際公開第２００４０２４０６８号、国際公開第２００４０２４０７２号、国際公開第２００９１２６６８８号、国際公開第２０１５００９８５６号、国際公開第２０１６０１１２６４号、国際公開第２０１６１０９５４６号、国際公開第２０１７０５３７４８号、国際公開第２０１９１６５４３４号、及び米国特許出願公開第２０１７／００４４２５６号、２０１７／００３７１２７、２０１７／０１４５０９３、２０１７／２６０５９４、２０１７／００８８６１３，２０１８／０１８６８７５，２０１９／０１１９３７６及び米国特許第ＵＳ９８７３７４０号、米国特許第１０６２６１７４号、米国特許第１０６１１８３６号、米国特許第９４９９５９６号、米国特許第８４３１３５０号、米国特許第１００４７１５８号、及び米国特許第１００１７５７２号に記載される抗ＴＩＧＩＴアゴニストモノクローナル抗体である。
【0352】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの少なくとも１、２、３、４、５、又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗体のいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。
【0353】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含み、軽鎖は、同じ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体のＶＨ及びＶＬを含む。
【0354】
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖及び軽鎖を含む。
【0355】
ＶＩ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれうる。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象を治療するために使用されうる。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれうる。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、がん（例えば、ＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ））を有する対象を治療するために使用されうる。
【0356】
Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ ０９０２４４，ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ ０４１）である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは，ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの事例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ ０９０２４４，ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ ０４１）である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは，ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの事例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
【0357】
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本明細書に企図及び記載されている。本明細書の事例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されるヒトＰＤ－Ｌ１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバフォリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が含まれる。本発明の方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそれらを作製する方法の例は、国際特許出願公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0358】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む。
（ａ）それぞれＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号３）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号７）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む。
【0359】
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）以下のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）、及び
（ｂ）以下のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）
を含む。
（ａ）以下のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）、及び
（ｂ）以下のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１０）
を含む。
【0360】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；（ｂ）配列番号１０の配列と少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬ；又は（ｃ）（ａ）のＶＨと（ｂ）のＶＬを含む。
【0361】
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブを含み、これは：
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）、及び
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
を含む。
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１）、及び
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）
を含む。
【0362】
いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【0363】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
【0364】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0365】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
【0366】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４は、ヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0367】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成された単一ドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
【0368】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境内のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化し、例えば、非結合性立体部分を除去することによって、その抗原への結合を可能にする切断可能な部分又はリンカーを含む。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【0369】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号、又は国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【0370】
またさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクター機能のないＦｃ変異」又は非グリコシル化変異に起因する。またさらなる事例では、エフェクター機能のないＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。またさらなる事例では、エフェクター機能のないＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ置換である。いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型である。Ｎ結合型は、炭水化物部分の、アスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素的結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化は、糖類Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用されうる。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって簡便に達成される。この変更は、グリコシル化部位内部のアスパラギン、セリン又はスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）での置換によって行われうる。
【0371】
Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
【0372】
いくつかの事例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示される方法及び使用において利用されうる。本明細書の事例のいずれにおいても、ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。他の事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブディガリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が含まれる。
【0373】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。
【0374】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７５及びＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載される抗ＰＤ－１抗体である。
【0375】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；アストラゼネカ）である。ＭＥＤＩ－０６８０は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0376】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；ノバルティス）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を遮断する、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0377】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0378】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【0379】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【0380】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１は、ヒト化抗ＰＤ－１抗体である。
【0381】
いくつかの例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0382】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0383】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（ファイザー）である。
【0384】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
【0385】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
【0386】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断することなくＰＤ－１の機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
【0387】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（エニュメラル・バイオメディカル・ホールディングス）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
【0388】
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、及び国際公開第２０１４／１９４３０２に記載されている、抗ＰＤ－１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【0389】
またさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクター機能のないＦｃ変異」又は非グリコシル化変異に起因する。またさらなる事例では、エフェクター機能のないＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、非グリコシル化されている。
【0390】
Ｃ．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子でありうる。
【0391】
いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。本明細書の事例のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト化抗体である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なおさらなる特定の局面において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低下したまたは最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクター機能のないＦｃ変異」又は非グリコシル化変異に起因する。またさらなる事例では、エフェクター機能のないＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、非グリコシル化されている。
【0392】
ＶＩＩ．薬学的組成物及び製剤
本明細書にはさらに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤が提供される。本明細書にさらに提供されるのは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤である。本開示はまた、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤を提供する。
本明細書にはさらに、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）を含み、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤が提供される。本明細書にさらに提供されるのは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤である。本開示はまた、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、任意選択的に、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤を提供する。
【0393】
本明細書に記載される薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト）を、１つ又は複数の任意選択的ｎ薬学的に許容される担体（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）を参照）と混合することにより、例えば、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、調製することができる。
【0394】
例示的なチラゴルマブ製剤は、ポリソルベート２０、スクロース、Ｌ－メチオニン、及びＷＦＩを含有するヒスチジン溶液を含む。チラゴルマブは、６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ抗体のおおよその濃度で１０ｍＬのチラゴルマブ薬を含有する１５ｍＬバイアルで提供されうる。
【0395】
例示的なアテゾリズマブ製剤は、５．８のｐＨを有する氷酢酸、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート２０及びスクロースを含む。例えば、アテゾリズマブは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（６２ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、及びスクロース（８２１．６ｍｇ）中で製剤化された１２００ｍｇのアテゾリズマブを含有する２０ｍＬバイアル中に提供され、ｐＨは５．８である。別の例では、アテゾリズマブは、氷酢酸（１１．５ｍｇ）、Ｌ－ヒスチジン（４３．４ｍｇ）、ポリソルベート２０（５．６ｍｇ）、及びスクロース（５７５．１ｍｇ）中で製剤化された８４０ｍｇのアテゾリズマブを含有する１４ｍＬバイアル中に提供され、ｐＨは５．８である。
【0396】
ＶＩＩＩ．製造品又はキット
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む製造品又はキットである。いくつかの事例では、製造品又はキットは、対象のＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）を治療する又はその進行を遅らせるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。いくつかの事例では、キットは、カペシタビン及びオキサリプラチンをさらに含み；例えば、いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、カペシタビン、及びオキサリプラチンを含む製造品又はキットであり、例えば、製造品又はキットは、対象のＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を治療するため又はその信仰を遅らせるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれうる。
別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む製造品又はキットである。いくつかの事例では、製造品又はキットは、対象のＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）又は直腸がん（例えば、ＬＡＲＣ）を治療する又はその進行を遅らせるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。いくつかの事例では、キットは、カペシタビン及びオキサリプラチンをさらに含み；例えば、いくつかの態様では、本明細書に提供されるのは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、アテゾリズマブ）、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、カペシタビン、及びオキサリプラチンを含む製造品又はキットであり、例えば、製造品又はキットは、対象のＧＣ又はＧＥＪＣ（例えば、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ）を治療するため又はその信仰を遅らせるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、カペシタビン、及びオキサリプラチンと組み合わせて使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれうる。
【0397】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体との組み合わせでの使用のためのＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含むキットが提供される。いくつかの事例では、キットは、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体をさらに含む。いくつかの事例では、製品又はキットは、対象のがんを治療するため又はその進行を遅らせるために、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせてＰＤ－１軸結合アンタゴニストを使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。いくつかの事例では、キットは、カペシタビン及びオキサリプラチンをさらに含む。
【0398】
別の実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための、アテゾリズマブとの組み合わせでの使用のためのチラゴルマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、アテゾリズマブをさらに含む。いくつかの事例では、製造品又はキットは、チラゴルマブを、対象のがんを治療するため又はその信仰を遅らせるために、アテゾリズマブと組み合わせて使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。いくつかの事例では、キットは、カペシタビン及びオキサリプラチンをさらに含む。
【0399】
別の実施形態では、キットは、本明細書に記載される方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための、チラゴルマブとの組み合わせでの使用のためのアテゾリズマブを含む。いくつかの実施形態では、キットは、チラゴルマブをさらに含む。いくつかの事例では、製造品又はキットは、アテゾリズマブを、対象のがんを治療するため又はその進行を遅らせるために、チラゴルマブと組み合わせて使用するための説明を含む添付文書をさらに含む。いくつかの事例では、キットは、カペシタビン及びオキサリプラチンをさらに含む。
【0400】
いくつかの事例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ容器又は別個の容器に入っている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル又はポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼又はハステロイ）等の様々な材料から形成されうる。いくつかの事例では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に付属するラベルは、使用のための指示を示しうる。製造品又はキットは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用の説明を含む添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含みうる。いくつかの事例では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、追加の化学療法剤又は抗新生物剤）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤に適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが含まれる。
【0401】
本明細書に記載されるＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれうる。製品又はキットのいずれもが、本明細書に記載される方法のいずれか、例えば、上記セクションＩＩに規定される方法のいずれかに従って、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与するための説明を含みうる。
【実施例】
【0402】
実施例１：胃又は胃食道接合部癌を有する患者における複数の治療の組み合わせの有効性及び安全性を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設無作為化アンブレラ試験
胃癌（ＧＣ）は、世界的に、５番目に多いがんであり、４番目に多いがん関連死亡原因である。中国では、ＧＣは、依然として、すべての悪性腫瘍の中で、肺がんに次いで２番目に発生率が高い（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３０：１－１２，２０１８）。死亡率に関しては、ＧＣは、肺がんと肝臓がんに次ぐ３番目であり、男性と女性はそれぞれ３番目と２番目である。生存期間及び応答、並びにＧＣ及び胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）の第１選択治療環境における毒性の低下を改善する新しい治療オプションが必要である。
胃癌（ＧＣ）は、世界的に、５番目に多いがんであり、４番目に多いがん関連死亡原因である。中国では、ＧＣは、依然として、すべての悪性腫瘍の中で、肺がんに次いで２番目に発生率が高い（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３０：１－１２，２０１８）。死亡率に関しては、ＧＣは、肺がんと肝臓がんに次ぐ３番目であり、男性と女性はそれぞれ３番目と２番目である。生存期間及び応答、並びにＧＣ及び胃食道接合部癌（ＧＥＪＣ）の第１選択治療環境における毒性の低下を改善する新しい治療オプションが必要である。
【0403】
この実施例は、進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者の第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設無作為化アンブレラ試験（ＹＯ４３４０８）について記載する。この試験は、ＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者における初期シグナルを同定し、概念実証臨床データを確立することによって、治療の組み合わせの開発を加速するように設計されている。この試験は、新しい治療が利用可能になるにつれて新しい治療群を開き、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示す既存の治療群を閉じ、患者集団を変更する（例えば、以前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）柔軟性を備えて設計される。
【0404】
Ａ．試験設計の概略
試験は、進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者における複数の治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する。試験の特定の目的及び対応評価項目を、ステージ１（表１参照）及びステージ２（表２参照）について以下にまとめる。
試験は、進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者における複数の治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する。試験の特定の目的及び対応評価項目を、ステージ１（表１参照）及びステージ２（表２参照）について以下にまとめる。
【0405】
注：１つの時点での全体応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0406】
注：１つの時点での全体応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0407】
コホート１には、優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する、進行した疾患又は転移性疾患のための先行する全身療法を受けたことのない患者が登録された（図１参照）。適格の患者は、最初に、２つの治療群の一方に無作為に割り当てられる（ステージ１）。ステージ１の間に臨床的有用性の喪失又は許容できない毒性を経験する患者は、異なる治療の組み合わせによる治療を受けるのに適格でありうる（ステージ２）。
【0408】
ステージ１
ステージ１の間、患者は、コントロール群（アテゾリズマブとカペシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせ［ＣＡＰＯＸ］［Ａｔｅｚｏ＋ＣＡＰＯＸ］）又はアテゾリズマブ及びＣＡＰＯＸとチラゴルマブとの組み合わせ（Ａｔｅｚｏ＋ＣＡＰＯＸ＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。ステージ１の治療レジメンの詳細を表３に示す。
ステージ１の間、患者は、コントロール群（アテゾリズマブとカペシタビン及びオキサリプラチンとの組み合わせ［ＣＡＰＯＸ］［Ａｔｅｚｏ＋ＣＡＰＯＸ］）又はアテゾリズマブ及びＣＡＰＯＸとチラゴルマブとの組み合わせ（Ａｔｅｚｏ＋ＣＡＰＯＸ＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。ステージ１の治療レジメンの詳細を表３に示す。
【0409】
ステージ１の間に約４０～９０人の患者が登録される。実験群への登録は、予備期とそれに続く拡大期の２期で行われる。予備期中に約２０人の患者が登録される。予備期中に実験群で臨床活性が観察される場合、拡大期中に約２５人の追加の患者がその群に登録されうる。治験依頼者は、所与の治療群への登録を遅らせる又は一時停止することを決定しうる。最小の臨床活性又は許容できない毒性を示す場合、実験群は拡大に供されない。さらなるサブグループ分析を可能にするために、潜在的な予測バイオマーカーを含む人口統計学的特性及びベースライン特性に関して治療群間のバランスを確保するために、さらなる患者を登録することができる。試験中に新しい実験群を追加することができる。
【0410】
ステージ１の患者は、実験群又はコントロール群に無作為に割り当てられ、無作為化率は、コントロール群に割り振られる可能性が５０％以下であるという条件で、登録を受け付けている実験群の数に依存し（例えば、予備期の結果の分析を待っている間に群が追加されるか又は群への登録が一時停止される場合）。コントロール群の治療レジメンは、進歩する標準治療を反映する新たなデータに伴い変化しうる。無作為化は、群特異的除外基準を考慮する。患者は、その群について概説された除外基準のいずれかを満たす場合、特定の群に対して不適格である。
【0411】
ａ治験依頼者は、所与の治療群への登録を遅らせる又は一時停止することを決定しうる。したがって、列挙されたすべての実験群が登録のために同時に開放されなくてもよい。
ｂ予備期の間に実験群に臨床活性が観察される場合、拡大期の間におよそ２５名の追加の患者がその群に登録されうる。最小の臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は、拡大に供されない。
ｃコントロール群の治療レジメンは、進歩する標準治療を反映する新たなデータに伴い変化しうる。
ｄ無作為化率は、コントロール群に割り振られる可能性が５０％以下であるという条件で、登録を受け付けている実験群の数に依存する（例えば、予備期の結果の分析を待っている間に群が追加されるか又は群への登録が一時停止される場合）。
【0412】
コントロール群及び実験群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症状の悪化）の統合評価の後で治験責任医師が決定した許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、治療を受け続ける。
【0413】
免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、アテゾリズマブ及び他のがん免疫療法（ＣＩＴ）によるＴ－細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況では、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）によるＸ線撮影の進行が真の疾患進行を示さない場合がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴに基づく組み合わせによる治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、以下の基準のすべてを満たす場合、治療の継続を許される：
・すべての利用可能なデータの検証後に治験責任医師が決定した臨床的有用性の証拠。
・疾患の明白な進行を示す、症状及び徴候（臨床検査値、例えば新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・疾患進行に起因しうるＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの低下がないこと。
・プロトコールで許可された医学的介入により管理することのできない重要な解剖学的部位（例えば、軟骨膜の疾患）に腫瘍の進行がないこと。
・すべての利用可能なデータの検証後に治験責任医師が決定した臨床的有用性の証拠。
・疾患の明白な進行を示す、症状及び徴候（臨床検査値、例えば新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・疾患進行に起因しうるＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスの低下がないこと。
・プロトコールで許可された医学的介入により管理することのできない重要な解剖学的部位（例えば、軟骨膜の疾患）に腫瘍の進行がないこと。
【0414】
ステージ２
ステージ１の間に、治験責任医師が決定した臨床的有用性がなかったコントロール又は実験群の患者（上述の）は、適格性基準（上に列挙）を満たし、ステージ２の群が登録を受け付けていることを条件に、ステージ２の間に、表４に概要を示す異なる治療の組み合わせを受ける選択肢を与えられる。ステージ１の間に許容できない毒性を経験する患者は、ステージ２の間に治療を受けるのに適格でありうる。
ステージ１の間に、治験責任医師が決定した臨床的有用性がなかったコントロール又は実験群の患者（上述の）は、適格性基準（上に列挙）を満たし、ステージ２の群が登録を受け付けていることを条件に、ステージ２の間に、表４に概要を示す異なる治療の組み合わせを受ける選択肢を与えられる。ステージ１の間に許容できない毒性を経験する患者は、ステージ２の間に治療を受けるのに適格でありうる。
【0415】
【0416】
Ｂ．試験の終了及び試験期間
この試験の終了は、最後の患者が最後の来院を完了した日（電話又はクリニックで行われる生存フォローアップ来院を含む）と定義される。加えて、治験依頼者は、いつでも試験の終了を決定することができる。
この試験の終了は、最後の患者が最後の来院を完了した日（電話又はクリニックで行われる生存フォローアップ来院を含む）と定義される。加えて、治験依頼者は、いつでも試験の終了を決定することができる。
【0417】
最初の患者のスクリーニングから試験の終了までの試験の全期間は、およそ３～５年と予想される。
【0418】
Ｃ．試験設計の理論的根拠
患者集団の理論的根拠
この試験には、優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する、進行した疾患又は転移性疾患のための先行する全身療法を受けたことのない患者が登録される。
患者集団の理論的根拠
この試験には、優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する、進行した疾患又は転移性疾患のための先行する全身療法を受けたことのない患者が登録される。
【0419】
細胞傷害性化学療法を用いるＨＥＲ２陰性ＧＣ及びＧＥＪＣ患者の第１選択治療のための現行の標準治療は、一般的に、緩和目的であって結果は予後不良あり、アジア及びヨーロッパ全体でＯＳ継続期間の中央値は８から１４カ月である（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：３６－４６，２００８；Ｏｈｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０：３９６８－３９７６，２０１１；Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２６：１４１－１４８，２０１５）。ＰＤ－Ｌ１のＣＰＳが≧５であるＧＣ及びＧＥＪＣ患者では、ニボルマブと化学療法の組み合わせは、化学療法のみと比較して、生存期間の延長という利益をもたらした。しかしながら、全無作為化集団における生存の利益はわずかであり、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ ＜５ 集団における治療効果は依然よく分かっていない（Ｍｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．３１：Ｓ１１９１，２０２０）。さらに、治療骨格として与えられる細胞傷害性剤は高い毒性を伴い、グレード３及び４の毒性が、プラチナダブレットレジメンにより治療された患者の最大７７％及びトリプレットレジメンにより治療された患者の＞８０％に報告された（Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２４：４９９１－４９９７，２００６；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８：３６－４６，２００８；Ｏｈｔｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０：３９６８－３９７６，２０１１；Ｌｏｒｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１４：４９０－４９９，２０１３）。したがって、ＰＤ－Ｌ１ ＣＰＳ≧５の患者において最近ニボルマブ＋化学療法の臨床的有用性が実証されたとはいえ、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ及びＧＥＪＣを有する治療未経験の患者のための高い医療ニーズは依然満たされておらず、生存及び応答、並びに第１選択環境における毒性の低下を改善するためにより有効な新規の治療組み合わせのさらなる査定が必要とされている。
【0420】
初期の放射線学的進行を超える免疫療法に基づく治療の理論的根拠
免疫療法剤の研究では、完全寛解、部分寛解、及び安定疾患は各々が、腫瘍負荷の明らかな増加の放射線学的証拠の後に起こることが示された。Ｔ細胞応答の状況において免疫細胞浸潤により引き起こされる腫瘍負荷のこのような初期の増加は、偽進行と呼ばれている（Ｈａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ、２１：１９４４－１９５１，２０１０）。ＰＣＤ４９８９ｇ試験では、複数の腫瘍型において腫瘍増殖とそれに続く応答の証拠が観察された。加えて、進行の放射線学的証拠を有する一部の応答患者では、新たな病変又は既存の病変における新たな増殖領域の生検により、免疫細胞が明らかになり、生存可能ながん細胞はなかった。偽進行後の応答の可能性があるために、この試験では、治験責任医師がベネフィット－リスク比を良好と判断することを条件に、免疫療法に基づく治療群に無作為に割り振られた患者が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による明らかな放射線学的進行後に併用治療を継続することが可能である。放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価の後に治験責任医師によって許容できない毒性又は臨床的利益の喪失があると決定された場合、患者への投薬を中断すべきである。
免疫療法剤の研究では、完全寛解、部分寛解、及び安定疾患は各々が、腫瘍負荷の明らかな増加の放射線学的証拠の後に起こることが示された。Ｔ細胞応答の状況において免疫細胞浸潤により引き起こされる腫瘍負荷のこのような初期の増加は、偽進行と呼ばれている（Ｈａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ、２１：１９４４－１９５１，２０１０）。ＰＣＤ４９８９ｇ試験では、複数の腫瘍型において腫瘍増殖とそれに続く応答の証拠が観察された。加えて、進行の放射線学的証拠を有する一部の応答患者では、新たな病変又は既存の病変における新たな増殖領域の生検により、免疫細胞が明らかになり、生存可能ながん細胞はなかった。偽進行後の応答の可能性があるために、この試験では、治験責任医師がベネフィット－リスク比を良好と判断することを条件に、免疫療法に基づく治療群に無作為に割り振られた患者が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による明らかな放射線学的進行後に併用治療を継続することが可能である。放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価の後に治験責任医師によって許容できない毒性又は臨床的利益の喪失があると決定された場合、患者への投薬を中断すべきである。
【0421】
Ｄ．組み入れ基準
ステージ１の組み入れ基準
患者は、ステージ１に適格であるために、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
・インフォームドコンセントに署名した時の年齢が≧１８歳。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ。
・先立って進行した疾患又は転移性疾患の全身治療（全身性治験薬又はＨＥＲ２阻害剤を含む）を受けたことがない。
－ＧＣ及びＧＥＪＣのための先行するアジュバント又はネオアジュバント化学療法、放射線治療、又は放射線化学療法は、最終用量の最終投与（いずれか最後に与えられたもの）が無作為化の少なくとも６カ月前に行われたものである場合にのみ許容される。緩和的放射線治療は、無作為化の２週前に許可され、且つ２週間前に完了していなければならない。
－伝統的な漢方薬を含め、ラベルに記載されている抗がん活性を有するハーブ療法による先行治療は、これら薬剤が無作為化前に中断されることを条件として許容される。
・治験責任医師が決定して、平均余命≧３ヶ月。
・中央での検査によるプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能背。
－ベースライン腫瘍組織試料は、すべての患者から、好ましくは治験登録に実施される生検により、収集される。生検が治験責任医師によって実施可能とみなされない場合、登録に先立つ６カ月以内の以前の外科手術又は生検から取得されたものであり、患者が生検の時点からいずれの抗がん療法も受けていないことを条件に、メディカルモニターの承認が取得された後で保存記録の腫瘍組織が提出されてもよい。最近の生検が臨床的に実施可能でない場合、ベースライン時に入手可能な≧６ヶ月経った保存記録の腫瘍標本を有する患者は、メディカルモニターと協議により適格でありうる。
－ホルマリン固定のパラフィン包埋腫瘍標本の未染色の新たに切断された一連の切片を含有する少なくとも１８のスライドが、関連する病理学報告と共に提出されなければならない。＜１８のスライドが利用可能である患者は、依然本試験に適格でありうる。
・蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション又はｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより記録されたＨＥＲ２増幅を含まない腫瘍又はローカル臨床検査による疾患の初診の際に以前に収集されて評価された腫瘍組織において免疫組織化学（ＩＨＣ）０又は＋１であったことにより陰性であった腫瘍を有する患者。
ステージ１の組み入れ基準
患者は、ステージ１に適格であるために、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
・インフォームドコンセントに署名した時の年齢が≧１８歳。
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣ。
・先立って進行した疾患又は転移性疾患の全身治療（全身性治験薬又はＨＥＲ２阻害剤を含む）を受けたことがない。
－ＧＣ及びＧＥＪＣのための先行するアジュバント又はネオアジュバント化学療法、放射線治療、又は放射線化学療法は、最終用量の最終投与（いずれか最後に与えられたもの）が無作為化の少なくとも６カ月前に行われたものである場合にのみ許容される。緩和的放射線治療は、無作為化の２週前に許可され、且つ２週間前に完了していなければならない。
－伝統的な漢方薬を含め、ラベルに記載されている抗がん活性を有するハーブ療法による先行治療は、これら薬剤が無作為化前に中断されることを条件として許容される。
・治験責任医師が決定して、平均余命≧３ヶ月。
・中央での検査によるプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能背。
－ベースライン腫瘍組織試料は、すべての患者から、好ましくは治験登録に実施される生検により、収集される。生検が治験責任医師によって実施可能とみなされない場合、登録に先立つ６カ月以内の以前の外科手術又は生検から取得されたものであり、患者が生検の時点からいずれの抗がん療法も受けていないことを条件に、メディカルモニターの承認が取得された後で保存記録の腫瘍組織が提出されてもよい。最近の生検が臨床的に実施可能でない場合、ベースライン時に入手可能な≧６ヶ月経った保存記録の腫瘍標本を有する患者は、メディカルモニターと協議により適格でありうる。
－ホルマリン固定のパラフィン包埋腫瘍標本の未染色の新たに切断された一連の切片を含有する少なくとも１８のスライドが、関連する病理学報告と共に提出されなければならない。＜１８のスライドが利用可能である患者は、依然本試験に適格でありうる。
・蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション又はｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより記録されたＨＥＲ２増幅を含まない腫瘍又はローカル臨床検査による疾患の初診の際に以前に収集されて評価された腫瘍組織において免疫組織化学（ＩＨＣ）０又は＋１であったことにより陰性であった腫瘍を有する患者。
【0422】
ステージ１及びステージ２の選択基準
患者は、ステージ１に適格であるため、及びステージ２に適格であるために、以下の基準をすべて満たさなければならない：
・治験責任医師の判断による、治験実施計画書を遵守する能力。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。
・試験治療の開始に先立って１４日以内に取得された、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
－リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
－輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
－輸血なしでヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９．０ｇ／ｄＬ）。
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）、ただし、以下の例外を除く：
・記録された肝臓転移を有する患者：ＡＳＴ及び／又はＡＬＴが≦５×ＵＬＮ。
・記録された肝臓転移又は骨転移を有する患者：ＡＬＰが≦５×ＵＬＮ。
－ビリルビンが≦１．５×ＵＬＮ。
－クレアチニンクリアランスが≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）。
－血清アルブミンが≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。
－抗凝血剤を投与されていない患者の場合：国際標準化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が≦１．５×ＵＬＮ。
－治療的抗凝固剤を投与されている患者の場合：安定な抗凝固剤レジメン。
・スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない患者。
－スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性及び／又はＢ型肝炎表面抗体検査陽性の非存在下での全Ｂ型肝炎コア抗体検査陽性の患者の場合：ＨＢＶ ＤＮＡが＜５００ＩＵ／ｍＬ。
－検出可能なＨＢＶ ＤＮＡを有する患者は、施設のガイドラインに従って管理されるべきである。抗ＨＢＶ療法の開始は、試験治療の開始に先立って≧１４日前でなければならず、患者は、試験治療の継続期間にわたって及び施設のガイドラインに従ってより長い間、抗ＨＢＶ療法を継続する意思がなければならない。
・スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性であるか、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性であり、それに続いてＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性である。
－ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ実施される。
・スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査陰性。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び卵の提供を控えることへの合意。
・男性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）の維持又は避妊手段使用への合意、及び精子の提供を控えることへの同意。
患者は、ステージ１に適格であるため、及びステージ２に適格であるために、以下の基準をすべて満たさなければならない：
・治験責任医師の判断による、治験実施計画書を遵守する能力。
・ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。
・試験治療の開始に先立って１４日以内に取得された、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－粒球コロニー刺激因子の支持なしで、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
－リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
－輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
－輸血なしでヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９．０ｇ／ｄＬ）。
－アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）、ただし、以下の例外を除く：
・記録された肝臓転移を有する患者：ＡＳＴ及び／又はＡＬＴが≦５×ＵＬＮ。
・記録された肝臓転移又は骨転移を有する患者：ＡＬＰが≦５×ＵＬＮ。
－ビリルビンが≦１．５×ＵＬＮ。
－クレアチニンクリアランスが≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）。
－血清アルブミンが≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。
－抗凝血剤を投与されていない患者の場合：国際標準化比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が≦１．５×ＵＬＮ。
－治療的抗凝固剤を投与されている患者の場合：安定な抗凝固剤レジメン。
・スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない患者。
－スクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査陽性及び／又はＢ型肝炎表面抗体検査陽性の非存在下での全Ｂ型肝炎コア抗体検査陽性の患者の場合：ＨＢＶ ＤＮＡが＜５００ＩＵ／ｍＬ。
－検出可能なＨＢＶ ＤＮＡを有する患者は、施設のガイドラインに従って管理されるべきである。抗ＨＢＶ療法の開始は、試験治療の開始に先立って≧１４日前でなければならず、患者は、試験治療の継続期間にわたって及び施設のガイドラインに従ってより長い間、抗ＨＢＶ療法を継続する意思がなければならない。
・スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査陰性であるか、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査陽性であり、それに続いてＨＣＶ ＲＮＡ検査陰性である。
－ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ実施される。
・スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査陰性。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び卵の提供を控えることへの合意。
・男性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）の維持又は避妊手段使用への合意、及び精子の提供を控えることへの同意。
【0423】
ステージ２の組み入れ基準
患者は、ステージ２に適格であるために、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・（ステージ１の治療を受ける間に）治験責任医師により決定されたアテゾリズマブに関連しない許容できない毒性又は臨床的有用性の喪失を経験した後３カ月以内に、ステージ２の治療を開始する能力
・許容できない毒性、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行、又は治験責任医師により決定された臨床的有用性の喪失に起因するステージ１の中断時に実施される生検由来の腫瘍標本の利用可能性（治験責任医師に臨床的に実施可能とみなされた場合）。
患者は、ステージ２に適格であるために、以下の基準のすべてを満たさなければならない：
・ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・（ステージ１の治療を受ける間に）治験責任医師により決定されたアテゾリズマブに関連しない許容できない毒性又は臨床的有用性の喪失を経験した後３カ月以内に、ステージ２の治療を開始する能力
・許容できない毒性、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行、又は治験責任医師により決定された臨床的有用性の喪失に起因するステージ１の中断時に実施される生検由来の腫瘍標本の利用可能性（治験責任医師に臨床的に実施可能とみなされた場合）。
【0424】
Ｅ．除外基準
患者は、治療群により特定される以下の基準のいずれかを満たす場合、ステージ１の間に特定群の登録又はステージ２の間の登録から除外される：
患者は、治療群により特定される以下の基準のいずれかを満たす場合、ステージ１の間に特定群の登録又はステージ２の間の登録から除外される：
【0425】
ステージ１の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１から除外される：
・抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、及び抗ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むがこれらに限定されないＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害療法による先行治療。
・試験治療の開始に先立って２８日以内の治験療法による治療
・化学療法レジメンの試験薬のいずれかに対する何らかの禁忌
－治験責任医師らは、化学療法薬のローカル添付文書を参照すべきである。
・コントロール群にのみ適格。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１から除外される：
・抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、及び抗ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むがこれらに限定されないＣＤ１３７アゴニスト又は免疫チェックポイント阻害療法による先行治療。
・試験治療の開始に先立って２８日以内の治験療法による治療
・化学療法レジメンの試験薬のいずれかに対する何らかの禁忌
－治験責任医師らは、化学療法薬のローカル添付文書を参照すべきである。
・コントロール群にのみ適格。
【0426】
ステージ１及びステージ２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１及びステージ２から除外される：
・印環細胞優勢癌を有する患者（腫瘍の＞５０％）。
・症候性の、未治療の、又は活発に進行する中枢神経系（中枢神経系）転移。
治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準のすべてが満たされるならば、適格である：
－ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患は、ＣＮＳ外に存在しなければならない。
－患者は、頭蓋内出血又は脊髄出血の既往歴を有さない。
－患者は、試験治療の開始に先立って７日以内の定位放射線治療、試験治療の開始に先立って１４日以内の全脳放射線治療、又は試験治療の開始に先立って２８日以内の神経外科的摘出を受けたことがない。
－患者は、ＣＮＳ疾患の治療法としてのコルチコステロイドに対する継続的な要求を有さない。安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
－転移は、小脳又はテント上領域（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）に限定される。
－ＣＮＳに向けられた治療法の完了と試験治療の開始との間の暫定進行の証拠がない。
スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線治療又は外科手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・軟骨膜疾患の既往歴。
・制御不能な腫瘍関連疼痛。
－鎮痛薬を必要とする患者は、試験登録時に安定したレジメンを受けていなければならない。
－緩和的放射線治療に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録に先立って治療されなければならない。患者は放射線の副作用から回復していなければならない。必要な最小回復期間はない。
－さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録に先立って適切であれば、局所領域治療法について検討されるべきである。
・周期的な排液手順（月１回以上の頻度）を必要とする制御不能な胸水貯留、心内膜液滲出、又は腹水。
－留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・制御不能な高カルシウム血症又は症候性高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又はＵＬＮより大きな補正カルシウム）。
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその既往歴、ただし、以下を除く：
－甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は、試験に適格である。
－インスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は、試験に適格である。
－湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑を有する患者は（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である。
・発疹が覆っている体表面積は、＜１０％でなければならない。
・疾患は、ベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
・過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない。
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、若しくは特発性肺炎の既往歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性肺炎の証拠。
－放射線領域における放射線肺炎（線維症）の既往歴は許容される。
・活動性結核。
・試験治療の開始に先立って３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈又は不安定狭心症。
・試験治療の開始に先立って４週以内の大きな外科手技（診断以外）、又は試験中の大きな外科手技の必要性の予想。
・転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年全生存率＞９０％）、適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、局所性前立腺がん、上皮内乳管癌、若しくはステージＩの子宮がんといった悪性腫瘍を除く、試験治療の開始に先立って２年以内のＧＣ又はＧＥＪＣ以外の悪性腫瘍の既往歴。
・感染症、菌血症、若しくは重度の肺炎の合併症のための入院を含むがこれらに限定されない、試験治療の開始に先立って４週以内の重度の感染症、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼしうる任意の活動性感染症。
・試験治療の開始に先立って２週以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
－予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）を投与される患者は、試験に適格である。
・先行する同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・治験薬の使用に禁忌を示す任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、又は患者の治療合併症のリスクを高める可能性がある。
・妊娠若しくは授乳中、又は試験中に妊娠することを意図していること。
－妊娠可能な女性は、試験治療の開始に先立って１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・試験治療の開始に先立って４週以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又はアテゾリズマブの最終用量後５ヶ月以内又はチラゴルマブの最終用量後９０日以内のうちいずれか遅い方の、アテゾリズマブ若しくはチラゴルマブ治療中のそのようなワクチンの必要性の予想。
・キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の既往歴。
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組み換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・試験薬又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・試験治療の開始に先立って４週以内又は５つの薬物除去半減期以内（いずれか長い方）の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン－２を含む）による治療。
・試験治療の開始に先立って２週以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子－α剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予想、ただし、以下の例外を除く：
－急性低用量全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターの確認が得られた後、試験に適格である。
－ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧症若しくは副腎機能低下のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は、試験に適格である。
・ステージ２に入った患者の場合：同意の時点でグレード１若しくはそれより良くなるまで又はベースラインまで消散した免疫療法関連有害事象、ただし、以下は例外である：
－補充療法により適切に管理されている持続中の内分泌事象を有する患者は、適格である。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１及びステージ２から除外される：
・印環細胞優勢癌を有する患者（腫瘍の＞５０％）。
・症候性の、未治療の、又は活発に進行する中枢神経系（中枢神経系）転移。
治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準のすべてが満たされるならば、適格である：
－ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患は、ＣＮＳ外に存在しなければならない。
－患者は、頭蓋内出血又は脊髄出血の既往歴を有さない。
－患者は、試験治療の開始に先立って７日以内の定位放射線治療、試験治療の開始に先立って１４日以内の全脳放射線治療、又は試験治療の開始に先立って２８日以内の神経外科的摘出を受けたことがない。
－患者は、ＣＮＳ疾患の治療法としてのコルチコステロイドに対する継続的な要求を有さない。安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
－転移は、小脳又はテント上領域（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）に限定される。
－ＣＮＳに向けられた治療法の完了と試験治療の開始との間の暫定進行の証拠がない。
スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線治療又は外科手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・軟骨膜疾患の既往歴。
・制御不能な腫瘍関連疼痛。
－鎮痛薬を必要とする患者は、試験登録時に安定したレジメンを受けていなければならない。
－緩和的放射線治療に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録に先立って治療されなければならない。患者は放射線の副作用から回復していなければならない。必要な最小回復期間はない。
－さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録に先立って適切であれば、局所領域治療法について検討されるべきである。
・周期的な排液手順（月１回以上の頻度）を必要とする制御不能な胸水貯留、心内膜液滲出、又は腹水。
－留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・制御不能な高カルシウム血症又は症候性高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又はＵＬＮより大きな補正カルシウム）。
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその既往歴、ただし、以下を除く：
－甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は、試験に適格である。
－インスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は、試験に適格である。
－湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑を有する患者は（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である。
・発疹が覆っている体表面積は、＜１０％でなければならない。
・疾患は、ベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
・過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない。
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、若しくは特発性肺炎の既往歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性肺炎の証拠。
－放射線領域における放射線肺炎（線維症）の既往歴は許容される。
・活動性結核。
・試験治療の開始に先立って３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈又は不安定狭心症。
・試験治療の開始に先立って４週以内の大きな外科手技（診断以外）、又は試験中の大きな外科手技の必要性の予想。
・転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年全生存率＞９０％）、適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、局所性前立腺がん、上皮内乳管癌、若しくはステージＩの子宮がんといった悪性腫瘍を除く、試験治療の開始に先立って２年以内のＧＣ又はＧＥＪＣ以外の悪性腫瘍の既往歴。
・感染症、菌血症、若しくは重度の肺炎の合併症のための入院を含むがこれらに限定されない、試験治療の開始に先立って４週以内の重度の感染症、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼしうる任意の活動性感染症。
・試験治療の開始に先立って２週以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
－予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）を投与される患者は、試験に適格である。
・先行する同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・治験薬の使用に禁忌を示す任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、又は患者の治療合併症のリスクを高める可能性がある。
・妊娠若しくは授乳中、又は試験中に妊娠することを意図していること。
－妊娠可能な女性は、試験治療の開始に先立って１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・試験治療の開始に先立って４週以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又はアテゾリズマブの最終用量後５ヶ月以内又はチラゴルマブの最終用量後９０日以内のうちいずれか遅い方の、アテゾリズマブ若しくはチラゴルマブ治療中のそのようなワクチンの必要性の予想。
・キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の既往歴。
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組み換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・試験薬又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・試験治療の開始に先立って４週以内又は５つの薬物除去半減期以内（いずれか長い方）の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン－２を含む）による治療。
・試験治療の開始に先立って２週以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子－α剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予想、ただし、以下の例外を除く：
－急性低用量全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターの確認が得られた後、試験に適格である。
－ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧症若しくは副腎機能低下のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は、試験に適格である。
・ステージ２に入った患者の場合：同意の時点でグレード１若しくはそれより良くなるまで又はベースラインまで消散した免疫療法関連有害事象、ただし、以下は例外である：
－補充療法により適切に管理されている持続中の内分泌事象を有する患者は、適格である。
【0427】
チラゴルマブ含有群の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１の間にチラゴルマブ含有群から除外される：
・抗ＴＩＧＩＴ剤を含む先行治療。
・スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染症及び既知の慢性活動性ＥＢＶ感染症若しくはその疑い。
－スクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原ＩｇＭ検査が陽性であった患者は、この群から除外される。活動性感染症又は慢性活動性感染症の疑いをスクリーニングするために、ＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を臨床的に必要とされるように実施しなければならない。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性であった患者は、この群から除外される。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１の間にチラゴルマブ含有群から除外される：
・抗ＴＩＧＩＴ剤を含む先行治療。
・スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染症及び既知の慢性活動性ＥＢＶ感染症若しくはその疑い。
－スクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原ＩｇＭ検査が陽性であった患者は、この群から除外される。活動性感染症又は慢性活動性感染症の疑いをスクリーニングするために、ＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を臨床的に必要とされるように実施しなければならない。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性であった患者は、この群から除外される。
【0428】
Ｆ．試験治療
試験用の治験医薬品は、アテゾリズマブ及びチラゴルマブである。試験は、無作為化非盲検試験である。
試験用の治験医薬品は、アテゾリズマブ及びチラゴルマブである。試験は、無作為化非盲検試験である。
【0429】
ステージ１について、試験は無作為化率が動的に変化する置換ブロック無作為化法を用い、試験中に登録を受け付けている治療群の数の変動が説明される。無作為化率は、コントロール群に割り振られる可能性が５０％以下であるという条件で、登録を受け付けている実験群の数に依存する（例えば、予備期の結果の分析を待っている間に群が追加されるか又は群への登録が一時停止される場合）。無作為化率は、有望な臨床活性を実証した特定の実験群への登録を増加させるように変更することができる。
【0430】
無作為化は、一般的な除外基準及び群に特異的な除外基準を考慮する。患者は、コントロール群にのみ適格である場合、試験に登録されない。
【0431】
割り当てられた治療レジメンの各薬物の少なくとも一用量を投与されない患者は、有効性分析に含まれない。分析のために計画された治療対象患者の標的数に到達するように、ステージ１において追加の患者が登録されうる。
【0432】
コントロール群（アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ）
コントロール群（アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ（Ａｔｅｚｏ＋カペシタビン＋オキサリプラチン））の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に不随する疼痛等の症候の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表５に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
コントロール群（アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ（Ａｔｅｚｏ＋カペシタビン＋オキサリプラチン））の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に不随する疼痛等の症候の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表５に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0433】
【0434】
ＣＡＰＯＸによる治療は、最大６サイクル継続され、患者は、治験責任医師の意見で臨床的有用性を経験する限り、アテゾリズマブによる継続治療を提案される。ＣＡＰＯＸ又はアテゾリズマブ治療は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験する患者では、一時的に停止されうる。組み合わせの一成分（アテゾリズマブ又はＣＡＰＯＸ）が中断されても、患者が臨床的有用性を得る可能性があれば他の成分は継続されうる。オキサリプラチン治療が１回目の６サイクルの間に中断される場合、患者は、治験責任医師及びメディカルモニターの意見で臨床的有用性を経験する限り、カペシタビン及びアテゾリズマブによる化学療法を継続するよう勧められる。カペシタビン治療が１回目の６サイクルの間に中断される場合、患者は、治験責任医師及びメディカルモニターの意見で臨床的有用性を経験することを条件に、オキサリプラチン及びアテゾリズマブによる化学療法を継続するよう勧められる。
【0435】
アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ＋Ｔｉｒａ
アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋カペシタビン＋オキサリプラチン＋Ｔｉｒａ）群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に不随する疼痛等の症候の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表６に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
アテゾリズマブ＋ＣＡＰＯＸ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋カペシタビン＋オキサリプラチン＋Ｔｉｒａ）群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に不随する疼痛等の症候の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表６に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0436】
【0437】
ＣＡＰＯＸによる治療は、最大６サイクル継続され、患者は、治験責任医師の意見で臨床的有用性を経験する限り、アテゾリズマブによる継続治療を提案される。ＣＡＰＯＸ、アテゾリズマブ、及び／又はチラゴルマブ治療は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に停止されうる。アテゾリズマブが保留又は中断される場合、チラゴルマブも保留又は中断されるべきであるが，ＣＡＰＯＸは、患者が臨床的有用性を得る可能性があるのであれば継続されうる。ＣＡＰＯＸ又はチラゴルマブが中断される場合も、他の薬物は、患者が臨床的有用性を得る可能性があるのであれば継続することができる。オキサリプラチン治療が１回目の６サイクル間に中断される場合、患者は、治験責任医師及びメディカルモニターの意見で臨床的有用性を経験している限り、カペシタビン、アテゾリズマブ、及びチラゴルマブを継続するよう勧められる。カペシタビン治療が１回目の６サイクルの間に中断される場合も、患者は、治験責任医師及びメディカルモニターの意見で臨床的有用性を経験している限り、オキサリプラチン、アテゾリズマブ、及びチラゴルマブを継続するよう勧められる。
【0438】
Ｇ．併用療法
併用療法は、試験治療の開始の７日前から治療中断の来院までに、プロトコールで義務付けられた試験治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
併用療法は、試験治療の開始の７日前から治療中断の来院までに、プロトコールで義務付けられた試験治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
【0439】
抗ヒスタミン、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目以降のアテゾリズマブ注入のためにのみ投与されうる。
【0440】
一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現場の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法と定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症状を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現場の標準慣行による同等の薬物を用いた対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。
【0441】
許可される治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間＜１％の経口避妊薬。
・ホルモン補充療法。
・予防的又は治療的抗凝血剤療法。
・不活性化ワクチン接種。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与される吸入コルチコステロイド。
・起立性低血圧症又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・以下に概説する緩和的放射線治療（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症状軽減）：
－緩和的放射線治療は、腫瘍標的病変（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）の評価を妨げない限り許される。アテゾリズマブ及びＣＡＰＯＸによる治療は、緩和的放射線治療の間継続されうる。
・以下に概説する脳への放射線治療：
－頭蓋外腫瘍負荷が安定しているか又は試験治療に応答しており、その後３つ以下の脳転移を有することが判明した患者は、以下の基準のすべてが満たされるならば、脳への放射線治療（定位的放射線手術又は全脳放射線治療）を受けることができる。
・患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）向けの療法の完了後に進行又は出血の証拠を有さない。
・患者は、ＣＮＳ疾患の治療法としてのコルチコステロイドを継続的に必要としない。
放射線治療の完了後７日を超えてコルチコステロイド療法を必要とする患者は、試験治療を中断しなければならない。
・抗痙攣療法は、必要に応じて、安定な用量で投与される。
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間＜１％の経口避妊薬。
・ホルモン補充療法。
・予防的又は治療的抗凝血剤療法。
・不活性化ワクチン接種。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与される吸入コルチコステロイド。
・起立性低血圧症又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・以下に概説する緩和的放射線治療（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症状軽減）：
－緩和的放射線治療は、腫瘍標的病変（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）の評価を妨げない限り許される。アテゾリズマブ及びＣＡＰＯＸによる治療は、緩和的放射線治療の間継続されうる。
・以下に概説する脳への放射線治療：
－頭蓋外腫瘍負荷が安定しているか又は試験治療に応答しており、その後３つ以下の脳転移を有することが判明した患者は、以下の基準のすべてが満たされるならば、脳への放射線治療（定位的放射線手術又は全脳放射線治療）を受けることができる。
・患者は、中枢神経系（ＣＮＳ）向けの療法の完了後に進行又は出血の証拠を有さない。
・患者は、ＣＮＳ疾患の治療法としてのコルチコステロイドを継続的に必要としない。
放射線治療の完了後７日を超えてコルチコステロイド療法を必要とする患者は、試験治療を中断しなければならない。
・抗痙攣療法は、必要に応じて、安定な用量で投与される。
【0442】
Ｈ．評価
すべての患者は、試験を通して有害事象について綿密にモニタリングされ、有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレード付けされる。ＣＲＳの重症度はまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅに従ってグレード付けされる。
すべての患者は、試験を通して有害事象について綿密にモニタリングされ、有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従ってグレード付けされる。ＣＲＳの重症度はまた、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＳＴＣＴ）ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅに従ってグレード付けされる。
【0443】
腫瘍評価及び応答評価
患者は、最初の４８週（サイクル１の１日目から）は６週（±１週）毎に、次いでその後は１２週（±２週）毎に、用量遅延に関係なく、放射線学的疾患進行後に治療を継続する患者の場合を除いて、腫瘍評価を受け；そのような患者は、治験責任医師によって決定される臨床的有用性の喪失まで６週（±１週）毎に腫瘍評価を受ける。したがって、腫瘍評価は、臨床的有用性の喪失以外の理由で治療を中断する患者においては、患者が新規のプロトコールに指定されない抗がん療法を開始する場合も、スケジュールに従って継続される。腫瘍評価は、進行性疾患が疑われる場合は、いつでも繰り返すことができる。
患者は、最初の４８週（サイクル１の１日目から）は６週（±１週）毎に、次いでその後は１２週（±２週）毎に、用量遅延に関係なく、放射線学的疾患進行後に治療を継続する患者の場合を除いて、腫瘍評価を受け；そのような患者は、治験責任医師によって決定される臨床的有用性の喪失まで６週（±１週）毎に腫瘍評価を受ける。したがって、腫瘍評価は、臨床的有用性の喪失以外の理由で治療を中断する患者においては、患者が新規のプロトコールに指定されない抗がん療法を開始する場合も、スケジュールに従って継続される。腫瘍評価は、進行性疾患が疑われる場合は、いつでも繰り返すことができる。
【0444】
ステージ２のベースライン腫瘍評価は、ステージ２の治療の開始に先立って２８日以内（すなわち、サイクル１の１日目）に実施されなければならない。ステージ１の間の許容できない毒性又は臨床的有用性の喪失に先立って又はその時点で実施される腫瘍評価は、腫瘍評価がステージ２の治療の開始に先立って２８日以内に実施されるのであれば、ステージ２のベースライン評価として機能しうる。
【0445】
すべての測定可能及び評価可能な病変は、スクリーニング（ステージ１及びステージ２の両方）で評価及び記録される。放射線治療又は外科手術により治療される脳転移は、測定可能又は評価可能であると考慮されないが、転移性疾患の部位としてスクリーニング時に記録される。インフォームドコンセントの取得に先立って及び試験治療の開始に先立って２８日以内に標準治療として実施される腫瘍評価は、スクリーニング時に繰り返す必要はない。
【0446】
ベースラインで同定されるすべての測定可能及び／又は評価可能な病変は、上述のスケジュールに従ってその後の腫瘍評価で再評価されるべきである。放射線治療又は外科手術で治療されたことがあるベースラインで同定された脳転移は、脳内に疾患の進行が疑われない限り（すなわち、患者が症状を示すようになる）、測定可能又は評価可能と考慮されない。したがって、臨床的に示されない限り、その後の頭部スキャンは必要ない。スクリーニングで疾患部位を評価するために使用され同じＸ放射線手順を、その後の腫瘍評価（例えば、ＣＴスキャンのための同じコントラストプロトコール）に使用すべきである。腫瘍評価は、進行を超えて治療を受ける患者について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に継続されなければならない。これには、標的病変の測定の継続、非標的病変の評価（明確な進行を示した任意の非標的病変のさらなる悪化のモニタリングを含む）、及びその後のすべての評価において新規に同定された病変の評価（病変が測定可能である場合、測定値を含む）が含まれる。
【0447】
１つの時点での全体応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0448】
バイオマーカーの評価
バイオマーカーの研究には、限定されないが、腫瘍分子のサブタイプ及び腫瘍免疫生物学に関連付けられる遺伝子若しくは遺伝子シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１、各薬物組み合わせに特異的な標的の発現、ＥＢＶ、腫瘍変異の負荷、ＭＳＩ状態、リンパ球の部分母集団、Ｔ細胞－受容体レパートリー、又はＴ－細胞活性化に関連付けられるサイトカインの分析が含まれる。研究は、ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出、体細胞突然変異の分析、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）（全エクソーム解析（ＷＥＳ）を含む）の使用を含んでもよい。バイオマーカーの分析は、有効性及び安全性評価項目を考慮して、これらバイオマーカーと試験薬に対する応答との関連性を理解しようとして実施される。
バイオマーカーの研究には、限定されないが、腫瘍分子のサブタイプ及び腫瘍免疫生物学に関連付けられる遺伝子若しくは遺伝子シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１、各薬物組み合わせに特異的な標的の発現、ＥＢＶ、腫瘍変異の負荷、ＭＳＩ状態、リンパ球の部分母集団、Ｔ細胞－受容体レパートリー、又はＴ－細胞活性化に関連付けられるサイトカインの分析が含まれる。研究は、ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出、体細胞突然変異の分析、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）（全エクソーム解析（ＷＥＳ）を含む）の使用を含んでもよい。バイオマーカーの分析は、有効性及び安全性評価項目を考慮して、これらバイオマーカーと試験薬に対する応答との関連性を理解しようとして実施される。
【0449】
Ｉ．分析
最終試験分析は、試験の中断を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けたすべての患者と定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けるすべての患者と定義される安全性評価可能な集団に基づく。
最終試験分析は、試験の中断を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けたすべての患者と定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けるすべての患者と定義される安全性評価可能な集団に基づく。
【0450】
分析結果は、患者が実際に受ける治療レジメンによって、並びにステージ（ステージ１又はステージ２）によってまとめられる。データは、試料サイズによって保証されるように記載され、まとめられる。連続変数は、平均、標準偏差、中央値、及び範囲の使用によってまとめられる。カテゴリ変数は、カウント及びパーセンテージの使用によってまとめられる。試料サイズが小さい場合には、表の代わりにリストが使用される。
【0451】
新しいベースライン値が、ステージ２の有効性及び安全性分析のために確立される。腫瘍応答の評価のために、新しいベースライン腫瘍評価が確立される。他の評価項目（例えば、バイタルサイン又は臨床検査結果のベースラインからの変化）については、ステージ２中の患者の最初の投与に先立つ最後の非欠損値が新しいベースラインとして機能する。
【0452】
試料サイズの決定
この試験は、仮説検定のための明確なパワー及びタイプＩ誤差を考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、ＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者に投与したときの、免疫療法に基づく治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、及びＰＫデータを得るように設計されている。コホート１には、優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する、進行した疾患又は転移性疾患のための先行する全身療法を受けたことのない、患者が登録される。
この試験は、仮説検定のための明確なパワー及びタイプＩ誤差を考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、ＧＣ又はＧＥＪＣを有する患者に投与したときの、免疫療法に基づく治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、及びＰＫデータを得るように設計されている。コホート１には、優勢な組織型として腺癌が確認された、手術不能な、局所的に進行した、転移性の、又は進行したＧＣ又はＧＥＪＣを有する、進行した疾患又は転移性疾患のための先行する全身療法を受けたことのない、患者が登録される。
【0453】
試験中、約４０～９０人の患者が、無作為にコントロール群及び実験群に割り付けられる。
【0454】
主要な有効性評価項目
主要な有効性評価項目は、ステージ１の間の全奏効率（ＯＲＲ）（客観的応答（完全寛解又は部分寛解））を有する患者の割合と定義される（表１参照）。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。
主要な有効性評価項目は、ステージ１の間の全奏効率（ＯＲＲ）（客観的応答（完全寛解又は部分寛解））を有する患者の割合と定義される（表１参照）。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。
【0455】
ＯＲＲは、９０％のＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）と共に各群について計算される。実験群とコントロール群との間のＯＲＲの差も、９０％ＣＩと共に計算される。ＣＩは、試料サイズに応じて、厳密法又はＷａｌｄ法によって推定される。
【0456】
副次的有効性評価項目
副次有効性評価項目は、ステージ１の間の、ＩＨＣ、及び病害抑制によって評価した場合の、ＰＤ－Ｌ１陽性及び又はＴＩＧＩＴ陽性腫瘍を有する患者におけるＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば、６カ月及び１２カ月）でのＯＳ、奏功期間（ＤＯＲ）、客観的応答である（表１参照）。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病害抑制は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。
副次有効性評価項目は、ステージ１の間の、ＩＨＣ、及び病害抑制によって評価した場合の、ＰＤ－Ｌ１陽性及び又はＴＩＧＩＴ陽性腫瘍を有する患者におけるＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば、６カ月及び１２カ月）でのＯＳ、奏功期間（ＤＯＲ）、客観的応答である（表１参照）。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病害抑制は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。
【0457】
ＤＯＲは、完全寛解又は部分寛解を有する、有効性評価可能な患者について導出される。
【0458】
記録された疾患進行を有さないか又は死亡した患者については、ＰＦＳ及びＤＯＲは、最後の腫瘍評価日に検閲される。
【0459】
ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存していることが知られていた最後の日に検閲される。
【0460】
ＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲの中央値がカプラン・マイヤー法を使用して推定され、９０％ＣＩはＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｃｒｏｗｌｅｙ法の使用によって構築される。特定の時点でのＯＳ率も、カプラン・マイヤー法を使用して推定され、９０％ ＣＩは分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。
【0461】
疾患制御率（安定疾患を有する患者の割合≧１２週）、部分寛解、又は完全寛解は、各治療群について計算され、９０％ ＣＩは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの厳密法を使用して推定される。
【0462】
安全性分析
有害事象用語は逐語的に国際医薬用語集辞典の用語にマッピングされ、有害事象の重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って（さらにはＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＣＲＳに従って）グレード付けされる。
有害事象用語は逐語的に国際医薬用語集辞典の用語にマッピングされ、有害事象の重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って（さらにはＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＣＲＳに従って）グレード付けされる。
【0463】
安全性は、有害事象の要約、臨床検査結果の変化、バイタルサイン及びＥＣＧの変化、及び試験薬への曝露を通して評価される。併用治療への曝露及び安全性フォローアップの長さは、各段階内の治療群によってまとめられる。
【0464】
すべての有害事象用語は逐語的に国際医薬用語集辞典の用語にマッピングされ、有害事象の重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレード付けされ、及びＣＲＳの重症度はＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５：６２５－６３８，２０１９）に従って治験責任医師によりグレード付けされる。試験治療の初回用量時又はその後に起こるすべての有害事象、重篤な有害事象、死亡につながる有害事象、特に興味深い有害事象、及び試験治療の中断につながる有害事象（すなわち、治療中に発生した有害事象）は、マッピングされた用語、適切な類語レベル、及び重症度によってまとめられる。様々な重症度の事象について、最高グレードがまとめに使用される。死亡及び死亡原因がまとめられる。
【0465】
関連する検査室、バイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、パルスオキシメトリ、及び体温）、及びＥＣＧデータは、必要に応じて識別されたグレードと共に時間によって表示される。加えて、ベースライン及びベースライン後の最大重症度をまとめるために、選択された臨床検査のシフトテーブルが使用される。バイタルサイン及びＥＣＧの変化がまとめられる。
【0466】
薬物動態分析
アテゾリズマブ（少なくとも１用量のアテゾリズマブを投与される患者）及びアテゾリズマブと組み合わせて投与された指定の薬物（少なくとも１用量の薬物を投与される患者）のＰＫ分析のために、まばらな試料が収集される。種種の試験薬物の血清又は血漿濃度を、個々の値として報告され、治療群によって、並びに必要に応じてかつデータが許す際には、サイクル及び日によって、まとめることができる（平均、標準偏差、変動係数、中央値、範囲、幾何平均、及び幾何平均変動係数）。種々種の試験薬の血清又は血漿濃度の個々の値及び中央値を、必要に応じてかつデータが許す際には、治療群によって、並びにサイクル及び日によってプロットすることができる。組み合わせ薬のＰＫデータを、内部試験及び公開された以前の試験から利用可能な履歴データと比較することができる。アテゾリズマブ又は他の試験薬の濃度データは、クリアランス、分布容積及び濃度－時間曲線下面積等のＰＫパラメーターを導出するために、確立された集団ＰＫモデルを使用して他の試験からのデータと共にプールされうる。
アテゾリズマブ（少なくとも１用量のアテゾリズマブを投与される患者）及びアテゾリズマブと組み合わせて投与された指定の薬物（少なくとも１用量の薬物を投与される患者）のＰＫ分析のために、まばらな試料が収集される。種種の試験薬物の血清又は血漿濃度を、個々の値として報告され、治療群によって、並びに必要に応じてかつデータが許す際には、サイクル及び日によって、まとめることができる（平均、標準偏差、変動係数、中央値、範囲、幾何平均、及び幾何平均変動係数）。種々種の試験薬の血清又は血漿濃度の個々の値及び中央値を、必要に応じてかつデータが許す際には、治療群によって、並びにサイクル及び日によってプロットすることができる。組み合わせ薬のＰＫデータを、内部試験及び公開された以前の試験から利用可能な履歴データと比較することができる。アテゾリズマブ又は他の試験薬の濃度データは、クリアランス、分布容積及び濃度－時間曲線下面積等のＰＫパラメーターを導出するために、確立された集団ＰＫモデルを使用して他の試験からのデータと共にプールされうる。
【0467】
免疫原性分析
免疫原性は、必要に応じて、アテゾリズマブ及び他の試験治療について評価することができる。免疫原性分析には、少なくとも１つの抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価を受けたすべての患者が含まれる。患者は、受けた治療に従って、又は試験中断前に治療を受けていない場合は割り当てられた治療に従って、グループ分けされる。
免疫原性は、必要に応じて、アテゾリズマブ及び他の試験治療について評価することができる。免疫原性分析には、少なくとも１つの抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価を受けたすべての患者が含まれる。患者は、受けた治療に従って、又は試験中断前に治療を受けていない場合は割り当てられた治療に従って、グループ分けされる。
【0468】
アテゾリズマブについては、ベースライン（ベースライン有病率）及びベースライン後（ベースライン発生後）のＡＤＡ陽性患者及びＡＤＡ陰性患者の数及び割合を治療グループによってまとめる。ベースライン後の発生率を決定するとき、患者は、ＡＤＡ陰性であるか、又はベースラインでデータが欠落しているが、試験薬物曝露後にＡＤＡ応答を示す場合（治療誘発性ＡＤＡ応答）、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ又は複数のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい場合（治療増強性ＡＤＡ応答）、ＡＤＡ陽性であるとみなされる。
【0469】
患者がＡＤＡ陰性であるか若しくはベースラインでデータが欠落しており、すべてのベースライン後の試料が陰性である場合、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後の試料を有さない（治療の影響なし）場合、患者はＡＤＡ陰性であるとみなされる。
【0470】
ＡＤＡが検査される他の試験治療については、ＡＤＡ陽性は、これら薬物の以前の試験のために確立された標準的な方法に従って決定される。
【0471】
ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカー評価項目との間の関係は、記述統計学を使用して分析及び報告されうる。
【0472】
中間分析
本試験の探索的性質を考慮すると、中間分析は試験中に行われ、最初の中間分析（ステージ１）は、少なくとも１つの実験群が予備期への登録を完了し、患者を最低６週間追跡したときに行われると予想される。コントロール群と比較した実験群における臨床活性の中間分析に基づいて、治療群へのさらなる登録を導くために、事後確率を使用することができる。中間分析により、実験群の活性がコントロール群の活性より高いことが示唆される場合、実験群に追加の２５名の患者をさらに登録することができる。
本試験の探索的性質を考慮すると、中間分析は試験中に行われ、最初の中間分析（ステージ１）は、少なくとも１つの実験群が予備期への登録を完了し、患者を最低６週間追跡したときに行われると予想される。コントロール群と比較した実験群における臨床活性の中間分析に基づいて、治療群へのさらなる登録を導くために、事後確率を使用することができる。中間分析により、実験群の活性がコントロール群の活性より高いことが示唆される場合、実験群に追加の２５名の患者をさらに登録することができる。
【0473】
実施例２：局所進行直腸がんを有する患者におけるネオアジュバント放射線化学療法後のチラゴルマブあり又はなしでのアテゾリズマブの第ＩＩ相無作為化非盲検並行群間試験
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、世界中で依然としてがんの主な死亡原因である。中国では、ＣＲＣは、男性及び女性の両方で５番目に多いがんによる死亡の原因であり，２０１５年のすべての新規がんのおよそ８％を占めており（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６６：１１５－１３２，２０１６）、推定３７６，３００例の結腸直腸がんの新規症例及び１９１，０００例の結腸直腸がんによる死亡の原因である。転移性ＣＲＣ患者の予後は依然として不良であり、５年生存率の中央値はわずかに２．５％である（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６４：１０４－１１７、２０１４）。全体的な発生率及び死亡率は、がんの予防、スクリーニングによる早期診断、及びよりよい治療モダリティにより改善されたが、局所的に進行した疾患、特に直腸がんを呈する患者には依然として増加の懸念がある（Ｗｏｌｆ Ａ ｅｔ ａｌ．２０１８）。局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）のための現行の標準治療は、ネオアジュバント長期放射線化学療法（ＬＣＲＴ）又はネオアジュバント小分割短期放射線治療（ＳＣＲＴ）と、それに続く直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びアジュバントフルオロピリミジンに基づく化学療法とを組み込んだ多モード手法である（Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ．１８：８０６－８１５、２０２０；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｒｅｓ．３１：４２３－４２５，２０１９）。しかしながら、直腸がん治療の進歩は、局所領域的な制御に改善をもたらしただけで、遠隔再発に対処することはできなかった。これは直腸がんの主な失敗のモードである。ＬＡＲＣの治療における現行の課題は次の２要素である：１）Ｒ０切除率を上昇させること及び遠隔転移を減少させることによる生存の延長；２）直腸切除を安全に回避すること又は外科手術の難易度を低下させることによる生存患者の生活の質の維持。
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は、世界中で依然としてがんの主な死亡原因である。中国では、ＣＲＣは、男性及び女性の両方で５番目に多いがんによる死亡の原因であり，２０１５年のすべての新規がんのおよそ８％を占めており（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６６：１１５－１３２，２０１６）、推定３７６，３００例の結腸直腸がんの新規症例及び１９１，０００例の結腸直腸がんによる死亡の原因である。転移性ＣＲＣ患者の予後は依然として不良であり、５年生存率の中央値はわずかに２．５％である（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６４：１０４－１１７、２０１４）。全体的な発生率及び死亡率は、がんの予防、スクリーニングによる早期診断、及びよりよい治療モダリティにより改善されたが、局所的に進行した疾患、特に直腸がんを呈する患者には依然として増加の懸念がある（Ｗｏｌｆ Ａ ｅｔ ａｌ．２０１８）。局所進行直腸がん（ＬＡＲＣ）のための現行の標準治療は、ネオアジュバント長期放射線化学療法（ＬＣＲＴ）又はネオアジュバント小分割短期放射線治療（ＳＣＲＴ）と、それに続く直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びアジュバントフルオロピリミジンに基づく化学療法とを組み込んだ多モード手法である（Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｃ Ｎｅｔｗ．１８：８０６－８１５、２０２０；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ Ｊ Ｒｅｓ．３１：４２３－４２５，２０１９）。しかしながら、直腸がん治療の進歩は、局所領域的な制御に改善をもたらしただけで、遠隔再発に対処することはできなかった。これは直腸がんの主な失敗のモードである。ＬＡＲＣの治療における現行の課題は次の２要素である：１）Ｒ０切除率を上昇させること及び遠隔転移を減少させることによる生存の延長；２）直腸切除を安全に回避すること又は外科手術の難易度を低下させることによる生存患者の生活の質の維持。
【0474】
この実施例は、ＬＡＲＣにおける標準治療の放射線化学療法後のアテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）又はアテゾリズマブのみ（Ａｔｅｚｏ）の有効性及び安全性を評価するために設計された第ＩＩ相無作為化多施設非盲検並行群間試験（ＭＬ４３０５０）について記載する。
【0475】
Ａ．試験設計の概略
本試験は、ＬＡＲＣ患者におけるネオアジュバント放射線化学療法（ｎＣＲＴ）後のアテゾリズマブ＋チラゴルマブ又はアテゾリズマブのみの有効性及び安全性を評価する。本試験の具体的な目的と対応評価項目は表７にまとめる。試験設計の概要は図２に示される。
本試験は、ＬＡＲＣ患者におけるネオアジュバント放射線化学療法（ｎＣＲＴ）後のアテゾリズマブ＋チラゴルマブ又はアテゾリズマブのみの有効性及び安全性を評価する。本試験の具体的な目的と対応評価項目は表７にまとめる。試験設計の概要は図２に示される。
【0476】
ここで、「試験治療」とは、ｎＣＲＴと、続いて行われる患者に割り当てられた免疫療法、すなわちＡ群の「アテゾリズマブ＋チラゴルマブ」又はＢ群の「アテゾリズマブ」とを指す。
【0477】
【0478】
本試験は２相で実行され、本試験にはおよそ７６名の患者が登録される。
・安全性ランインフェーズ：「３＋３」設計の下でおよそ３～６名の患者にアテゾリズマブ＋チラゴルマブを投与する。
・無作為化フェーズ：患者をアテゾリズマブ＋チラゴルマブ群（Ａ群）又はアテゾリズマブ群（Ｂ群）に１：１の比で無作為化する。
・安全性ランインフェーズ：「３＋３」設計の下でおよそ３～６名の患者にアテゾリズマブ＋チラゴルマブを投与する。
・無作為化フェーズ：患者をアテゾリズマブ＋チラゴルマブ群（Ａ群）又はアテゾリズマブ群（Ｂ群）に１：１の比で無作為化する。
【0479】
安全性ランインフェーズの後、この試験には合計７０名の患者が登録され、無作為化される（すなわち、各群に３５名の患者）。すべての患者は中国で登録される。適格の患者は、以下に概要を示すように（表８）治療の１つを受ける。
【0480】
【0481】
安全性ランインフェーズ
患者はまず、安全性ランインフェーズに入る。安全性ランインフェーズに登録された患者は、ｎＣＲＴに続いてＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａを投与される。治療レジメンの安全性の決定により、試験は無作為化フェーズに進む。
患者はまず、安全性ランインフェーズに入る。安全性ランインフェーズに登録された患者は、ｎＣＲＴに続いてＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａを投与される。治療レジメンの安全性の決定により、試験は無作為化フェーズに進む。
【0482】
最初の３名の患者が連続して安全性ランインフェーズに登録される。試験スケジュールの概略は、図２に示される。インフォームドコンセント文書に署名した後、患者は、臨床検査（例えば、血液学検査、化学検査、肝機能検査）を含むスクリーニング手順；胸部、腹部、骨盤及び頭部の造影ＣＴスキャン、又はＭＲＩ；評価（腫瘍評価、臨床評価、バイオマーカー評価、及び内視鏡検査を含む）；並びに無作為化フェーズと同様の腫瘍生検を受ける。
【0483】
安全性ランインフェーズにおける試験治療は、３サイクルにわたるＱ３Ｗスケジュールでの、５－ＦＵ又はカペシタビンに基づく放射線化学療法と、それに続く６００ｍｇの用量のチラゴルマブと組み合わせた１２００ｍｇの用量のアテゾリズマブとを含む（表８、安全性ランイン）。
【0484】
安全性ランインフェーズは「３＋３」手法に従う。個のフェーズに登録された最初の３名の患者は、外科手術の３０日後まですべての安全性事象について綿密にモニタリングされる。
・以下の事象が発生した場合、関連するすべての安全性データを即時審査する：
－３名の患者のいずれかが、試験治療の開始から外科手術後３０日までに何らかの原因により死亡する。
－３名の患者のいずれかが、何らかの原因による外科手術の遅延又は中止を経験する。
－このフェーズの即時審査の間、他の患者の治療及び登録は計画通りに継続される。
・最初の３名の患者のすべての安全性データは、３名の患者の最後の一人が外科手術を終了してから３０日目に審査される。これら安全性データの審査に基づき、以下が判断される：
－追加の３名の患者が登録されるべきかどうか、又は
－追加の３名の患者が安全性ランインフェーズに必要とされるかどうか、及び無作為化フェーズがオープンにされるべきかどうか、又は
－試験が一時停止されるべきかどうか。
・追加の３名の患者が安全性ランインフェーズに登録される場合、同じ審査プロセスを続ける。６名すべての患者の安全性データが、以下に関する最終判断が行われる前に審査される：
－無作為化フェーズがオープンにされるべきかどうか、又は
－試験が一時停止されるべきかどうか。
・以下の事象が発生した場合、関連するすべての安全性データを即時審査する：
－３名の患者のいずれかが、試験治療の開始から外科手術後３０日までに何らかの原因により死亡する。
－３名の患者のいずれかが、何らかの原因による外科手術の遅延又は中止を経験する。
－このフェーズの即時審査の間、他の患者の治療及び登録は計画通りに継続される。
・最初の３名の患者のすべての安全性データは、３名の患者の最後の一人が外科手術を終了してから３０日目に審査される。これら安全性データの審査に基づき、以下が判断される：
－追加の３名の患者が登録されるべきかどうか、又は
－追加の３名の患者が安全性ランインフェーズに必要とされるかどうか、及び無作為化フェーズがオープンにされるべきかどうか、又は
－試験が一時停止されるべきかどうか。
・追加の３名の患者が安全性ランインフェーズに登録される場合、同じ審査プロセスを続ける。６名すべての患者の安全性データが、以下に関する最終判断が行われる前に審査される：
－無作為化フェーズがオープンにされるべきかどうか、又は
－試験が一時停止されるべきかどうか。
【0485】
安全性ランインフェーズの間、患者がｎＣＲＴにＴｉｒａと組み合わせたＡｔｅｚｏの完全なサイクルを１回も受けない場合、この患者を交代させる。
【0486】
無作為化フェーズ
このフェーズにはおよそ７０名の患者が登録され、それら患者は１：１の比でＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ群又はＡｔｅｚｏ群に無作為化される。適格の患者は、表８に記載される治療の１つを受ける。図２は、試験設計の概要を示している。
このフェーズにはおよそ７０名の患者が登録され、それら患者は１：１の比でＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ群又はＡｔｅｚｏ群に無作為化される。適格の患者は、表８に記載される治療の１つを受ける。図２は、試験設計の概要を示している。
【0487】
ｎＣＲＴ治療を受けている患者は、逐次的免疫療法に先立って治療から回復している必要があり、以下の基準を満たさなければならない：
・顆粒球コロニー刺激因子の支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
・リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
・輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
・ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）。
・顆粒球コロニー刺激因子の支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
・リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
・輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
・ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）。
【0488】
Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏは、ｎＣＲＴの完了の少なくとも２週間後に投与される。投与は、すべての基準が満たされる前に、最大４週間の期間にわたり一時停止することができる。投与は、上記基準が満たされた後可能な限りすぐに再開されるべきである。
【0489】
治癒的外科手術適格であるすべての患者はそのような外科手術を受ける。外科手術は最終用量のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの２週（＋ １週）後に実施されることが推奨され；免疫療法後に有害事象を経験する患者は有害事象から回復したらすぐに外科手術を受けるべきであり、最終用量のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの後４週以内に外科手術を受けるべきである。直腸間膜全切除（ＴＭＥ）及びリンパ節郭清を使用した外科的全摘手術が、Ｒ０切除を達成することを目標に、個々の患者に合わせて調整される。
【0490】
外科手術後のアジュバント療法は、現場の標準治療に従って治験責任医師が判断する。
【0491】
アテゾリズマブが一時的に保留されるか又は恒久的に中断される患者には、単剤として又は変更された用量でチラゴルマブを継続投与してはならない。チラゴルマブが一時的に保留されるか又は購入的に中断される患者には、治験責任医師の意見において患者が臨床的有用性を経験している限り、アテゾリズマブ単剤療法を継続してよい。アテゾリズマブ又はチラゴルマブのいずれについても用量変更は許可されない。作用機序の利用可能な特徴づけに基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させうるか、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有しうる。これらシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、免疫媒介性有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、免疫媒介性有害事象に応答した投薬中断又は治療中断は、チラゴルマブ及びアテゾリズマブの両方に適用しなければならない。
【0492】
疾患進行の結果としてネオアジュバント療法を恒久的に中断する患者又は外科手術に先立って非プロトコール療法を受ける患者は、すべての試験治療を中断しなければならず、現場の慣行に従って管理される。これら患者は、生存率のフォローアップのために試験に残る。毒性によりネオアジュバント療法を中断する患者及び外手術に適格でなかった患者は、その後は現場での慣行に従って治療される。
【0493】
患者は、試験中に予定された間隔で腫瘍評価を受ける。
【0494】
外科手術から得られた腫瘍標本は、ｐＣＲ評価のために収集され、経験のある各施設の病理学者により病理学的応答について試験される。適格の患者由来の腫瘍組織（生検及び／又は外科切除を介した）及び血液試料は、中央検査室に提供され、臨床的有用性、腫瘍免疫生物学、抵抗の機序等に関連づけることのできるバイオマーカーについて将来のために試験及び分析される。
【0495】
患者は、試験を通して、有害事象の発生率、性質及び重症度を含め、有害事象について綿密にモニタリングされ、臨床の異常はＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ５．０）によりグレード付けされる。
【0496】
無作為化から、最初の２０名の無作為化された患者の最終用量の試験治療から３０日後までの関連するすべての安全性データは、試験の継続、変更又は終了に関する推奨を提供するために、ＩＭＣにより審査される。
【0497】
治療完了又は中断に続いて、フォローアップ情報が、外科手術、死亡、追跡不能、インフォームドコンセントの撤回、又は治験依頼者による試験の終了のうちの最初に起こるもの３年後まで６カ月毎に、電話、患者の医療記録、及び／又は来診により収集される。
【0498】
無作為化フェーズの間、試験から除外される患者は補充されない。
【0499】
Ｂ．試験終了及び試験期間
この試験の終了は、最終患者の最終来院（ＬＰＬＶ）が起こる日又は最後の患者の安全性フォローアップを得た日のうちいずれか遅い方がと定義される。試験終了は、最後の患者が登録されてから４０カ月後と予想される。
この試験の終了は、最終患者の最終来院（ＬＰＬＶ）が起こる日又は最後の患者の安全性フォローアップを得た日のうちいずれか遅い方がと定義される。試験終了は、最後の患者が登録されてから４０カ月後と予想される。
【0500】
第１の患者の登録から試験の終了までの試験の全期間は、およそ６０カ月と予想される。
【0501】
Ｃ．試験設計及び患者集団の理論的根拠
この試験では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、ＬＡＲＣ患者においてｎＣＲＴに続いて投与される。チラゴルマブ及びアテゾリズマブがＣＲＣ患者に以前に投与されたことがあり、ＬＡＲＣにおける免疫療法の安全性及び忍容性を示す進行中の試験もあるが（放射線化学療法と免疫療法との間に重複する毒性が存在する可能性があるため）、安全性及び忍容性を綿密にモニタリングするため、並びに治療環境の潜在的なリスクの理解をよりよく理解するために、試験は安全性ランインフェーズ「３＋３」設計の下で開始される。「３＋３」設計は、この新規組み合わせに暴露される患者の数を制限するとともに、ｎＣＲＴ後のチラゴルマブ及びアテゾリズマブに関する包括的な安全性データを収集する。
この試験では、チラゴルマブ及びアテゾリズマブは、ＬＡＲＣ患者においてｎＣＲＴに続いて投与される。チラゴルマブ及びアテゾリズマブがＣＲＣ患者に以前に投与されたことがあり、ＬＡＲＣにおける免疫療法の安全性及び忍容性を示す進行中の試験もあるが（放射線化学療法と免疫療法との間に重複する毒性が存在する可能性があるため）、安全性及び忍容性を綿密にモニタリングするため、並びに治療環境の潜在的なリスクの理解をよりよく理解するために、試験は安全性ランインフェーズ「３＋３」設計の下で開始される。「３＋３」設計は、この新規組み合わせに暴露される患者の数を制限するとともに、ｎＣＲＴ後のチラゴルマブ及びアテゾリズマブに関する包括的な安全性データを収集する。
【0502】
この試験には、腫瘍中のＰＤ－Ｌ１発現レベルに関係なく、ＬＡＲＣ患者が登録される。この標的集団は、その満足のいかない結果及び改善された治療戦略の必要性に対処するために選択された。ＬＡＲＣの治療の改善にも関わらず、遠隔転移により死亡する患者のほぼ三分の一で長期にわたる予後は依然として見通しが暗い（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３７５：１０３０－１０４７，２０１０）。さらに、大部分の生存者は、ｎＣＲＴ後に臨床的完全寛解を達成する者ですら、応答の満足のいかない深さのために直腸切除手術を経験しており、これは生活の質を著しく損なう（Ｐｕｃｃｉａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ．２５３：７１－７７，２０１１）。したがって、ＬＡＲＣ患者のためのより効果的でより忍容性の高い治療が引き続き必要とされている。
【0503】
細胞傷害性化学療法による腫瘍細胞の死滅は、免疫系を高レベルの腫瘍抗原に曝露しうる。ＰＤ－Ｌ１経路を遮断することによりこの環境において腫瘍特異的Ｔ－細胞免疫性をブーストすることで、標準の放射線化学療法のみに観察されたものよりも深く忍容性の高い応答を得ることができ（Ｍｅｒｒｉｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．１２６：１６０９－１６１７，２００３；Ａｐｅｔｏｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．１３：１０５０－１０５９，２００７）、これはＰＤ－Ｌ１の発現に関係なく腫瘍において合理的に発生しうる。
【0504】
Ｄ．組み入れ基準
この試験には直腸がん疾患を有するおよそ７６名の患者が登録される。患者は、以下の試験登録基準を満たさなければならない：
・インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が≧１８歳。
・直腸の腺癌の組織学的に又は細胞学的に確認された診断。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）状態が記録差なければならず、未知のＭＳＩ状態を有する患者は、現場検査室で試験を受ける必要があり、スクリーニングでの結果を提供する。
・臨床病期がＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ第８版によるｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はｃＴ４ＮａｎｙＭ０である、切除可能な局所進行直腸がん。
・腫瘍の下縁が肛門縁から≦１０ｃｍ。
・以前に直腸がんのために抗がん治療を受けていないこと（局所領域的及び全身治療の両方を含む）。
・病理学的評価及びバイオマーカーの発現分析に適した代表的な腫瘍標本の利用可能性。
－パラフィンブロック（好ましい）中のホルマリン固定のパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本又は未染色の新たに切断された連続切片を含むおよそ１２～１５のスライドが、関連する病理報告とともに、無作為化から４週間以内に提出されなければならない。
－保管腫瘍組織が利用できないか又は必要な検査に適さないと決定された場合、腫瘍組織は、スクリーニングで実施された生検から得なければならない。
－得られたスライドは１２より少ないが、中央検査室によるバイオマーカー分析のために十分なスライドがある場合、患者は依然として適格である。
・無作為化に先立って７日以内の０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）。
・ＲＥＳＩＳＴ ｖ１．１による少なくとも１つの測定可能病変。
・試験治療の開始に先立って７日以内に取得された、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－顆粒球コロニー刺激因子の支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
－リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
－輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
－ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）。
・患者は、この基準を満たすために輸血されてもよいが、スクリーニングに先立って２週間以内に輸血されていてはならない。
－ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）。
－総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、ただし以下を例外とする：
・既知のギルバート病患者：総ビリルビン≦３×ＵＬＮ。
－血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）。
－アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。
－患者が治療的抗凝血剤を投与されていない場合：ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ。
・患者が治療的抗凝固薬を投与されている場合：安定な抗凝固薬レジメン。
・スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び卵の提供を控えることへの合意。
・男性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び精子の提供を控えることへの同意。
この試験には直腸がん疾患を有するおよそ７６名の患者が登録される。患者は、以下の試験登録基準を満たさなければならない：
・インフォームドコンセント書類の署名時の年齢が≧１８歳。
・直腸の腺癌の組織学的に又は細胞学的に確認された診断。マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）又はミスマッチ修復（ＭＭＲ）状態が記録差なければならず、未知のＭＳＩ状態を有する患者は、現場検査室で試験を受ける必要があり、スクリーニングでの結果を提供する。
・臨床病期がＡＪＣＣ／ＵＩＣＣ第８版によるｃＴ３Ｎ＋Ｍ０又はｃＴ４ＮａｎｙＭ０である、切除可能な局所進行直腸がん。
・腫瘍の下縁が肛門縁から≦１０ｃｍ。
・以前に直腸がんのために抗がん治療を受けていないこと（局所領域的及び全身治療の両方を含む）。
・病理学的評価及びバイオマーカーの発現分析に適した代表的な腫瘍標本の利用可能性。
－パラフィンブロック（好ましい）中のホルマリン固定のパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本又は未染色の新たに切断された連続切片を含むおよそ１２～１５のスライドが、関連する病理報告とともに、無作為化から４週間以内に提出されなければならない。
－保管腫瘍組織が利用できないか又は必要な検査に適さないと決定された場合、腫瘍組織は、スクリーニングで実施された生検から得なければならない。
－得られたスライドは１２より少ないが、中央検査室によるバイオマーカー分析のために十分なスライドがある場合、患者は依然として適格である。
・無作為化に先立って７日以内の０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）。
・ＲＥＳＩＳＴ ｖ１．１による少なくとも１つの測定可能病変。
・試験治療の開始に先立って７日以内に取得された、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－顆粒球コロニー刺激因子の支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）。
－リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（５００／μＬ）。
－輸血なしで血小板数≧１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）。
－ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）。
・患者は、この基準を満たすために輸血されてもよいが、スクリーニングに先立って２週間以内に輸血されていてはならない。
－ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）。
－総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、ただし以下を例外とする：
・既知のギルバート病患者：総ビリルビン≦３×ＵＬＮ。
－血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）。
－アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。
－患者が治療的抗凝血剤を投与されていない場合：ＩＮＲ及びａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ。
・患者が治療的抗凝固薬を投与されている場合：安定な抗凝固薬レジメン。
・スクリーニング時の陰性ＨＩＶ検査。
・妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び卵の提供を控えることへの合意。
・男性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）又は避妊手段使用への合意、及び精子の提供を控えることへの同意。
【0505】
Ｅ．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・転移性疾患の証拠。
・小細胞癌、扁平上皮癌、又は混合癌と一致する組織学。
・同時性結腸直腸がんの存在。
・閉塞又は差し迫った閉塞の患者。限定されないが、放屁及び排便を止める症状がある。
－不完全な閉塞があり、ｎＣＲＴ治療に耐性の患者は登録に適格である。
・腸穿孔の臨床症状又は放射線学的疑い。
・長期放射線治療に適格でない患者。
・スクリーニングに先立つ年以内の直腸がん以外の悪性腫瘍、例えば適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、局所前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩの子宮がんの既往歴。ただし、転移又は死亡（例えば、予想される５年全生存＞９０％）のリスクが無視できる程度で、治療により治癒効果が予想される者は除外される。
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脈管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活性であるか、又は既往歴がある。ただし、以下を除く：
甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は試験に適格である。
インスリンレジメンを受けている、制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である：
－発疹が覆っている体表面積は＜１０％でなければならない。
－疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
－過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない。
・試験治療の開始に先立つ３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈、又は不安定狭心症。
－既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、又は＜５０％の左室駆出率を有する患者は、適切な場合には心臓専門医と相談して、治療医師の意見で最適化された安定した医療レジメンを受けていなければならない。
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎若しくは特発性肺炎の既往歴又はスクリーニングの胸部ＣＴスキャンで活動性肺炎の証拠。
－放射線領域における放射線肺臓炎（線維症）の既往歴は許容される。
・感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない、試験治療の開始に先立つ４週以内の重度の慢性若しくは活動性感染症、又は治験責任医師の意見で患者の安全性に影響を及ぼし得るいずれかの活動性感染症。
・試験治療開始に先立つ２週以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療
－予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するための）を投与される患者は試験に適格である。
・活動性結核。
・スクリーニング時の陽性ＥＢＶウイルスカプシド抗原ＩｇＭ検査。
－臨床的に必要とされるＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を実施して急性感染又は慢性活動性感染の疑いをスクリーニングしなければならない。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性の患者は除外される。
・活動性Ｂ型肝炎（慢性又は急性；スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査で陽性である者と定義される）を有する患者。
－過去にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染（Ｂ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］の存在及びＨＢｓＡｇの非存在と定義される）を有していた患者は、Ｃ１Ｄ１に先立ってＨＢＶ ＤＮＡが検出不能である場合、適格である。
・活動性Ｃ型肝炎を有する患者。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体陽性である患者は、ＰＣＲがＨＣＶ ＲＮＡ陰性である場合にのみ適格である。
・制御不能な腫瘍関連疼痛。
－鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでを受けていなければならない。
・制御不能な胸水、心内膜液滲出、又は反復性のドレナージ手順（毎月１回以上の頻度で）を必要とする腹水。
－留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・制御不能な又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・試験治療の開始に先立ち１４日以内の標準の医療管理にも関わらず制御されていない糖尿病又はグレード≧２のカリウム、ナトリウム異常。
・軟骨膜疾患の既往歴。
・抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１及び抗－ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むＣＤ１３７アゴニスト、Ｔ細胞共刺激、又は免疫チェックポイント遮断療法による事前治療。
・試験治療の開始に先立つ４週以内又は薬物の５半減期以内（いずれか長い方）の全身性免疫刺激剤（インターフェロン及びＩＬ－２を含むがこれらに限定されない）による治療
・試験治療の開始に先立って２週以内の全身性免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、サリドマイド、及び抗ＴＮＦ－α剤を含むがこれらに限定されない）による治療、又は試験治療中の全身性免疫抑制医薬の必要性が予想されること。ただし、以下を例外とする：
－急性低用量全身性免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身性免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を投与された患者は、メディカルモニターとの議論後、試験に適格でありうる。
－ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）若しくは喘息のための吸入若しくは低用量コルチコステロイド、又は起立性低血圧症若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は試験に適格である。
・事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・試験治療の開始に先立ち４週以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又は試験治療中若しくは試験治療の最終用量後５ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性が予期されること。
・試験治療の開始に先立ち２８日以内の主要な外科手技若しくは重大な外傷性損傷、又は試験治療の開始に先立ち６０日以内の腹部手術、腹部介入若しくは重大な腹部外傷性損傷、又は試験の過程における主要な外科手技の必要性が予測されること、又はそのような手技の副作用から回復していないこと。
・治験薬の使用を禁忌にする他のいずれかの疾患、医学的状態若しくは異常、代謝機能不全、アルコール若しくは薬物の乱用若しくは依存、身体検査の所見、臨床検査の所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、又は患者を治療合併症の高いリスクに曝しうる。
・試験治療の開始に先立ち２８日以内の治療目的での他のいずれかの治験薬による治療。
・キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の既往歴。
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又はアテゾリズマブ若しくはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
・化学療法薬（５－ＦＵ及びカペシタビン）に対するアレルギー反応の既往歴。
・カペシタビンの投与を選択された患者における既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）欠損症又はフルオロピリミジン療法に対する重度かつ予想外の反応の既往歴。
・試験中、又はアテゾリズマブの最終用量後５カ月以内若しくはチラゴルマブの最終用量の９０日以内若しくはカペシタビン／５－ＦＵの最終用量後６カ月以内の妊娠若しくは授乳、又は妊娠の意図。
－妊娠可能な女性は、試験治療の開始に先立ち１４日以内の血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・転移性疾患の証拠。
・小細胞癌、扁平上皮癌、又は混合癌と一致する組織学。
・同時性結腸直腸がんの存在。
・閉塞又は差し迫った閉塞の患者。限定されないが、放屁及び排便を止める症状がある。
－不完全な閉塞があり、ｎＣＲＴ治療に耐性の患者は登録に適格である。
・腸穿孔の臨床症状又は放射線学的疑い。
・長期放射線治療に適格でない患者。
・スクリーニングに先立つ年以内の直腸がん以外の悪性腫瘍、例えば適切に治療された子宮頚部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、局所前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩの子宮がんの既往歴。ただし、転移又は死亡（例えば、予想される５年全生存＞９０％）のリスクが無視できる程度で、治療により治癒効果が予想される者は除外される。
・重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脈管炎、又は糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活性であるか、又は既往歴がある。ただし、以下を除く：
甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する患者は試験に適格である。
インスリンレジメンを受けている、制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件のすべてが満たされるならば、試験に適格である：
－発疹が覆っている体表面積は＜１０％でなければならない。
－疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
－過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎症状の急性増悪の発生がない。
・試験治療の開始に先立つ３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈、又は不安定狭心症。
－既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、又は＜５０％の左室駆出率を有する患者は、適切な場合には心臓専門医と相談して、治療医師の意見で最適化された安定した医療レジメンを受けていなければならない。
・特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎若しくは特発性肺炎の既往歴又はスクリーニングの胸部ＣＴスキャンで活動性肺炎の証拠。
－放射線領域における放射線肺臓炎（線維症）の既往歴は許容される。
・感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない、試験治療の開始に先立つ４週以内の重度の慢性若しくは活動性感染症、又は治験責任医師の意見で患者の安全性に影響を及ぼし得るいずれかの活動性感染症。
・試験治療開始に先立つ２週以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療
－予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するための）を投与される患者は試験に適格である。
・活動性結核。
・スクリーニング時の陽性ＥＢＶウイルスカプシド抗原ＩｇＭ検査。
－臨床的に必要とされるＥＢＶポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査を実施して急性感染又は慢性活動性感染の疑いをスクリーニングしなければならない。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性の患者は除外される。
・活動性Ｂ型肝炎（慢性又は急性；スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査で陽性である者と定義される）を有する患者。
－過去にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染（Ｂ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］の存在及びＨＢｓＡｇの非存在と定義される）を有していた患者は、Ｃ１Ｄ１に先立ってＨＢＶ ＤＮＡが検出不能である場合、適格である。
・活動性Ｃ型肝炎を有する患者。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体陽性である患者は、ＰＣＲがＨＣＶ ＲＮＡ陰性である場合にのみ適格である。
・制御不能な腫瘍関連疼痛。
－鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでを受けていなければならない。
・制御不能な胸水、心内膜液滲出、又は反復性のドレナージ手順（毎月１回以上の頻度で）を必要とする腹水。
－留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・制御不能な又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・試験治療の開始に先立ち１４日以内の標準の医療管理にも関わらず制御されていない糖尿病又はグレード≧２のカリウム、ナトリウム異常。
・軟骨膜疾患の既往歴。
・抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１及び抗－ＴＩＧＩＴ治療抗体を含むＣＤ１３７アゴニスト、Ｔ細胞共刺激、又は免疫チェックポイント遮断療法による事前治療。
・試験治療の開始に先立つ４週以内又は薬物の５半減期以内（いずれか長い方）の全身性免疫刺激剤（インターフェロン及びＩＬ－２を含むがこれらに限定されない）による治療
・試験治療の開始に先立って２週以内の全身性免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキセート、サリドマイド、及び抗ＴＮＦ－α剤を含むがこれらに限定されない）による治療、又は試験治療中の全身性免疫抑制医薬の必要性が予想されること。ただし、以下を例外とする：
－急性低用量全身性免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身性免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を投与された患者は、メディカルモニターとの議論後、試験に適格でありうる。
－ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）若しくは喘息のための吸入若しくは低用量コルチコステロイド、又は起立性低血圧症若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は試験に適格である。
・事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・試験治療の開始に先立ち４週以内の生弱毒化ワクチンによる治療、又は試験治療中若しくは試験治療の最終用量後５ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性が予期されること。
・試験治療の開始に先立ち２８日以内の主要な外科手技若しくは重大な外傷性損傷、又は試験治療の開始に先立ち６０日以内の腹部手術、腹部介入若しくは重大な腹部外傷性損傷、又は試験の過程における主要な外科手技の必要性が予測されること、又はそのような手技の副作用から回復していないこと。
・治験薬の使用を禁忌にする他のいずれかの疾患、医学的状態若しくは異常、代謝機能不全、アルコール若しくは薬物の乱用若しくは依存、身体検査の所見、臨床検査の所見は、結果の解釈に影響を及ぼす可能性があるか、又は患者を治療合併症の高いリスクに曝しうる。
・試験治療の開始に先立ち２８日以内の治療目的での他のいずれかの治験薬による治療。
・キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の既往歴。
・チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又はアテゾリズマブ若しくはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
・化学療法薬（５－ＦＵ及びカペシタビン）に対するアレルギー反応の既往歴。
・カペシタビンの投与を選択された患者における既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）欠損症又はフルオロピリミジン療法に対する重度かつ予想外の反応の既往歴。
・試験中、又はアテゾリズマブの最終用量後５カ月以内若しくはチラゴルマブの最終用量の９０日以内若しくはカペシタビン／５－ＦＵの最終用量後６カ月以内の妊娠若しくは授乳、又は妊娠の意図。
－妊娠可能な女性は、試験治療の開始に先立ち１４日以内の血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
【0506】
試験治療
本試験のための治験医薬品（ＩＭＰ）はアテゾリズマブ及びチラゴルマブである。化学療法薬（５－ＦＵ又はカペシタビン）は、照射との併用薬として投与され、非治験医薬品（ＮＩＭＰ）と考慮される。患者は、放射線学的及び生化学的データ、現場での生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価の後、試験治療サイクルを終了するか、又は治験責任医師が決定した許容できない毒性若しくは利益の喪失を経験するまで試験治療を投与される。
本試験のための治験医薬品（ＩＭＰ）はアテゾリズマブ及びチラゴルマブである。化学療法薬（５－ＦＵ又はカペシタビン）は、照射との併用薬として投与され、非治験医薬品（ＮＩＭＰ）と考慮される。患者は、放射線学的及び生化学的データ、現場での生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価の後、試験治療サイクルを終了するか、又は治験責任医師が決定した許容できない毒性若しくは利益の喪失を経験するまで試験治療を投与される。
【0507】
患者は、２つの治療群の一方に無作為に割り当てられ：Ａ群（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）又はＢ群（Ａｔｅｚｏ）。無作為化は、各治療群へのバランスのとれた割り当てを確実にするために、順列ブロック無作為化法の使用を通して１：１の比で行われる。
【0508】
アテゾリズマブ
アテゾリズマブは、放射線学的及び生化学的データ、現場での生検結果（利用可能な場合）、並びに臨床状態の統合評価の後、治験責任医師が決定した許容できない毒性まで又は臨床的有用性が失われるまで、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの固定用量でＩＶ注入により投与される。
アテゾリズマブは、放射線学的及び生化学的データ、現場での生検結果（利用可能な場合）、並びに臨床状態の統合評価の後、治験責任医師が決定した許容できない毒性まで又は臨床的有用性が失われるまで、各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇの固定用量でＩＶ注入により投与される。
【0509】
アテゾリズマブの投与は、訓練された人員と、場合によっては重篤でありうる反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできるモニターされた設定で行われる。アテゾリズマブ注入は、表９に概説される指示に従って投与される。
【0510】
アテゾリズマブの用量変更は許可されない。
【0511】
【0512】
チラゴルマブ
チラゴルマブは、各２１日サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。第１サイクルの１日目に、アテゾリズマブ注入の完了の６０分後にチラゴルマブが投与される。チラゴルマブとアテゾリズマブとの間の間隔は、以前のアテゾリズマブ注入がＩＲＲなしで認容された場合は３０分、又は患者が以前のアテゾリズマブ注入でＩＲＲを経験した場合は６０分である。チラゴルマブ注入は、表１０に概説される指示に従って投与される。
チラゴルマブは、各２１日サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。第１サイクルの１日目に、アテゾリズマブ注入の完了の６０分後にチラゴルマブが投与される。チラゴルマブとアテゾリズマブとの間の間隔は、以前のアテゾリズマブ注入がＩＲＲなしで認容された場合は３０分、又は患者が以前のアテゾリズマブ注入でＩＲＲを経験した場合は６０分である。チラゴルマブ注入は、表１０に概説される指示に従って投与される。
【0513】
チラゴルマブの用量変更は許容されない。
【0514】
【0515】
５－ＦＵ及びカペシタビン
５－ＦＵ及びカペシタビンは、本試験の化学療法剤である。患者は、現場での臨床診療に従って、治験責任医師の判断に基づき、放射線治療と並行して５－ＦＵ又はカペシタビンを投与されるように割り当てられる。
５－ＦＵ及びカペシタビンは、本試験の化学療法剤である。患者は、現場での臨床診療に従って、治験責任医師の判断に基づき、放射線治療と並行して５－ＦＵ又はカペシタビンを投与されるように割り当てられる。
【0516】
５－ＦＵは、以下のガイドラインに従って、放射線治療の間、５又は７日連続で静脈内投与される。
・カペシタビンの適切な一日用量は、体表面積（ＢＳＡ）に応じて決まる。２２５ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵは、試験治療の最初の５週間の間、継続的なＩＶ注入により、週に５又は７日投与される。
カペシタビンは、試験治療の最初の５週間の間、放射線治療と並行して、以下に従って５又は７日／週経口投与される：
・カペシタビンの適切な一日用量は、体表面積（ＢＳＡ）に応じて決まる。８２５ｍｇ／ｍ２のカペシタビンは、試験治療の最初の５週間の間、週に５又は７日にわたり、１日２回経口投与される。
・カペシタビンは、食事（朝食、夕食）の終了後３０分以内に経口投与される。錠剤は、およそ２００ｍＬの水（ジュースでなく）で飲み込むべきである。
・カペシタビン用量は、５００ｍｇの錠剤の組み合わせ用量である。合計の一日用量は２つの量に分割され、概ね１２時間間隔を空けて投与される。錠剤全体を服用するために、２用量を分割してもよい。
・カペシタビンの適切な一日用量は、体表面積（ＢＳＡ）に応じて決まる。２２５ｍｇ／ｍ２の５－ＦＵは、試験治療の最初の５週間の間、継続的なＩＶ注入により、週に５又は７日投与される。
カペシタビンは、試験治療の最初の５週間の間、放射線治療と並行して、以下に従って５又は７日／週経口投与される：
・カペシタビンの適切な一日用量は、体表面積（ＢＳＡ）に応じて決まる。８２５ｍｇ／ｍ２のカペシタビンは、試験治療の最初の５週間の間、週に５又は７日にわたり、１日２回経口投与される。
・カペシタビンは、食事（朝食、夕食）の終了後３０分以内に経口投与される。錠剤は、およそ２００ｍＬの水（ジュースでなく）で飲み込むべきである。
・カペシタビン用量は、５００ｍｇの錠剤の組み合わせ用量である。合計の一日用量は２つの量に分割され、概ね１２時間間隔を空けて投与される。錠剤全体を服用するために、２用量を分割してもよい。
【0517】
５日又は７日／週でカペシタビンを、５又は７日／週で５－ＦＵを投与するという選択は、治験責任医師の選択及び／又は現場の管理ガイドラインに依存する。化学療法の用量は、患者の体表面積（ＢＳＡ）に従って計算される。ＢＳＡ及び投与される薬物の量は、患者の体重がベースラインから＞１０％変化（増加又は減少）した場合、再計算しなければならない。体重又はＢＳＡのより小さな変化に基づく投与される薬物の量の再計算は、治験責任医師の裁量である。
【0518】
５－ＦＵ又はカペシタビンの用量変更は許可される。
【0519】
放射線治療
４５－５０．４Ｇｙの合計照射線量は、２５－２８回に分けて送達され、週末を除き最初の５週間にわたり１日当たり１．８Ｇｙの割合で、フルオロピリミジンに基づく化学療法と並行して送達される。
４５－５０．４Ｇｙの合計照射線量は、２５－２８回に分けて送達され、週末を除き最初の５週間にわたり１日当たり１．８Ｇｙの割合で、フルオロピリミジンに基づく化学療法と並行して送達される。
【0520】
放射線療法の照射野には、２－５ｃｍのマージンの腫瘍又は腫瘍床、並びに直腸間膜、仙骨前結節、及び内腸骨リンパ節が含まれることが推奨される。前方構造を含むＴ４腫瘍については、外腸骨リンパ節も含める必要がある。
【0521】
複数の照射野が使用されるべきである。照射野内における小腸の堆積を最小化するための位置決め及び他の技術が推奨される。
【0522】
Ｆ．支持療法
支持療法（制吐薬、抗ヒスタミン剤、及び鎮痛剤）が、現場での実践基準に従って投与される。． コルチコステロイドの免疫調節効果のために、コルチコステロイドによる前投薬は、臨床上実施可能な程度に最小限にしなければならない。
支持療法（制吐薬、抗ヒスタミン剤、及び鎮痛剤）が、現場での実践基準に従って投与される。． コルチコステロイドの免疫調節効果のために、コルチコステロイドによる前投薬は、臨床上実施可能な程度に最小限にしなければならない。
【0523】
サイクル１のアテゾリズマブ及びチラゴルマブの投与のために、前投薬は指示されない。しかしながら、サイクル１のアテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブでＩＲＲを経験する患者は、その後の注入のために、抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）の前投薬を受けてもよい。メタミゾール（ジピロン）は、無顆粒球症を引き起こす可能性があるために、ＩＲＲの治療において禁止されている。
【0524】
Ｇ．併用療法
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中断の来院までの治験実施計画書に定められた治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中断の来院までの治験実施計画書に定められた治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
【0525】
許可された治療
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間＜１％の経口避妊薬。
・ホルモン補充療法。
・予防的又は治療的抗凝血剤療法（例えば、安定した用量のワルファリン又は低分子量のヘパリン）；国際標準化比（ＩＮＲ）を抗凝血剤療法の間綿密にモニタリングする必要がある。
・不活化インフルエンザワクチン接種。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与されるコルチコステロイド。
・起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目以降のアテゾリズマブ注入のためにのみ投与されうる。
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・失敗率が年間＜１％の経口避妊薬。
・ホルモン補充療法。
・予防的又は治療的抗凝血剤療法（例えば、安定した用量のワルファリン又は低分子量のヘパリン）；国際標準化比（ＩＮＲ）を抗凝血剤療法の間綿密にモニタリングする必要がある。
・不活化インフルエンザワクチン接種。
・食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・慢性閉塞性肺疾患又は喘息のために投与されるコルチコステロイド。
・起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目以降のアテゾリズマブ注入のためにのみ投与されうる。
【0526】
一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現場の標準診療に従って、注意療法又は禁止療法と定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症状を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現場の標準慣行による同等の薬物を用いた対症療法で治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床上適応がある支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。
【0527】
Ｈ．評価
患者は、試験を通して安全性及び忍容性について綿密にモニタリングされる。患者は、各投与に先立って毒性について評価され、投薬は、臨床評価及び現場の臨床検査値が許容できる場合にのみ実施されるべきである。
患者は、試験を通して安全性及び忍容性について綿密にモニタリングされる。患者は、各投与に先立って毒性について評価され、投薬は、臨床評価及び現場の臨床検査値が許容できる場合にのみ実施されるべきである。
【0528】
腫瘍評価及び応答評価
患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行まで、又は疾患再発、インフォームドコンセントの撤回、死亡、若しくは治験依頼者による試験の終了のうちいずれか最初に起こる方まで、外科手術後６カ月毎に、用量遅延の有無に関係なく、ベースライン、ｎＣＲＴ完了後８週目、及び外科手術に先立つ最終用量のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの後において腫瘍評価を受ける。したがって、腫瘍評価は、疾患進行以外の理由で治療を中断する患者において、患者が新規の抗がん療法を開始した場合も、スケジュールにしたがって継続する。腫瘍評価は、進行性疾患が疑われる場合は、いつでも繰り返すことができる。
患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行まで、又は疾患再発、インフォームドコンセントの撤回、死亡、若しくは治験依頼者による試験の終了のうちいずれか最初に起こる方まで、外科手術後６カ月毎に、用量遅延の有無に関係なく、ベースライン、ｎＣＲＴ完了後８週目、及び外科手術に先立つ最終用量のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの後において腫瘍評価を受ける。したがって、腫瘍評価は、疾患進行以外の理由で治療を中断する患者において、患者が新規の抗がん療法を開始した場合も、スケジュールにしたがって継続する。腫瘍評価は、進行性疾患が疑われる場合は、いつでも繰り返すことができる。
【0529】
すべての測定可能かつ評価可能な病変は、スクリーニング時に評価及び録する必要がある。インフォームドコンセントの取得に先立って及び試験治療の開始に先立って２８日以内に標準治療として実施される腫瘍評価は、スクリーニング時に繰り返す必要はない。
【0530】
ベースラインで同定されたすべての測定可能かつ評価可能な病変は、その後の各腫瘍評価において再評価する必要がある。スクリーニングで疾患部位を評価するために使用され同じＸ放射線手順を、その後の腫瘍評価（例えば、ＣＴスキャンのための同じコントラストプロトコール）に使用すべきである。
【0531】
単一の時点での客観的奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。
【0532】
バイオマーカー評価
・ベースライン試料における腫瘍のＭＳＩ又ＭＭＲ状態。
・有効性の客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のためにベースラインで得られた保存記録の腫瘍組織試料又は新規に収集された腫瘍組織試料。
・有効性客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のために外科手術に先立って得られた生検腫瘍組織試料。
・有効性の客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のために外科手術において得られた腫瘍組織試料。
・ベースライン試料における腫瘍のＭＳＩ又ＭＭＲ状態。
・有効性の客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のためにベースラインで得られた保存記録の腫瘍組織試料又は新規に収集された腫瘍組織試料。
・有効性客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のために外科手術に先立って得られた生検腫瘍組織試料。
・有効性の客観的分析及びバイオマーカーに関する探索的研究のために外科手術において得られた腫瘍組織試料。
【0533】
バイオマーカーに関する探索的研究のための血液試料由来のｃｔＤＮＡは、試験治療の前、試験治療中、及び試験治療の中断時に収集する必要があり、治験責任医師臨床的に必要と決定した場合、追跡期間中に追加の収集を実施することができる。
【0534】
探索的バイオマーカー研究には、腫瘍免疫生物学に関連付けられるタンパク質及び／又は遺伝子シグネチャーの分析が含まれる。腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）シグネチャーは、中央検査室において、治療前腫瘍試料、外科手術前腫瘍試料及び外科手術腫瘍試料上に染色するマルチプレックス免疫組織化学（ｍＩＨＣ）によって評価される。簡潔には、複数の抗体（ＦｏｘＰ３、ＣＤ５６、ＣＤ８、ＣＤ４、グランザイムＢ、ＣＤ１５５、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＧＩＴ）が、異なる種類のリンパ球の部分母集団及び機能を評価するために、４－５μｍのＦＦＰＥ切片に適用される。候補バイオマーカーを同定及び若しくは評価するため、又は病態バイオロジー及び薬物安全性の理解を深めるために、ＴＩＬの総数、特定の種類の細胞の数及び／又は密度、異なるマーカーの相関、ベースラインと外科手術前試料との間の変化の比較、並びに進行とそれらの関連といったさらなる分析が実行される。血液試料は、複数の時点で収集される。ｃｔＤＮＡは、全血試料から抽出され、中央検査室において汎がんパネルを用いて分析される。臨床的及び非臨床データに基づき、タンパク質及び／又は遺伝子の分析用アッセイを使用して、腫瘍の薬力学的バイオマーカー及び候補となる予測バイオマーカーを評価して薬物及び病態バイオロジーの作用機序を理解するために、追加の探索的研究を実施することができる。
【0535】
Ｉ．分析
統計学的考察及び分析の計画について以下にまとめる。この試験で使用される分析セットは以下のように定義される（表１１）。
統計学的考察及び分析の計画について以下にまとめる。この試験で使用される分析セットは以下のように定義される（表１１）。
【0536】
【0537】
試料サイズの決定
本試験の目的は、過去のデータによる、術前の放射線化学療法と比べた病理学的完全奏功（ｐＣＲ）率に対する、ｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの効果に関する推定と仮説の生成である。ｐＣＲ率の点推定及び区間推定が得られる。この試験では、合計で７０名の患者が無作為化される。試料サイズの計算は、以下の仮説に基づいている。
・過去データによれば、術前の放射線化学療法のｐＣＲ率は１５％である。
・ｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ（又はＡｔｅｚｏ）のｐＣＲ率は３５％である。
・無作為化は１：１である。
・アルファ＝０．０５（両面）である。
・パワー＝８０％である。
本試験の目的は、過去のデータによる、術前の放射線化学療法と比べた病理学的完全奏功（ｐＣＲ）率に対する、ｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの効果に関する推定と仮説の生成である。ｐＣＲ率の点推定及び区間推定が得られる。この試験では、合計で７０名の患者が無作為化される。試料サイズの計算は、以下の仮説に基づいている。
・過去データによれば、術前の放射線化学療法のｐＣＲ率は１５％である。
・ｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ（又はＡｔｅｚｏ）のｐＣＲ率は３５％である。
・無作為化は１：１である。
・アルファ＝０．０５（両面）である。
・パワー＝８０％である。
【0538】
これら考察に基づくと、術前の放射線化学療法（過去データによればｐＣＲ率１５％）との比較でｐＣＲの有効性を示すために、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの各群に合計で３１名の患者が登録される必要がある。１０％のドロップアウト率を考慮に入れると、各群に３５名の患者が必要であり、試験のために７０名の患者が無作為化される必要がある。追加の３又は６名の患者が安全性ランインフェーズに登録され、合計で本試験には７３又は７６名の患者が登録される。
【0539】
試料サイズは、ＰＡＳＳ ｖｅｒｓｉｏｎ １６．０．４の“Ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｏｎｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ”を使用して計算される。
【0540】
有効性分析
主要な有効性評価項目
主要評価項目に対し、２つの群の間の比較は実施されない。ＩＴＴ分析セットは、一次有効性分析の分析のための一次分析セットとして機能する。
主要な有効性評価項目
主要評価項目に対し、２つの群の間の比較は実施されない。ＩＴＴ分析セットは、一次有効性分析の分析のための一次分析セットとして機能する。
【0541】
完全寛解（ｐＣＲ）率
本試験の主な有効性の目的は、病理学的完全奏功（ｐＣＲ）率に対するｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの有効性を別々に評価することである。
本試験の主な有効性の目的は、病理学的完全奏功（ｐＣＲ）率に対するｎＣＲＴ後のＡｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ又はＡｔｅｚｏの有効性を別々に評価することである。
【0542】
ｐＣＲ率は、各施設で現場の病理学者により評価された、外科手術で切除された１つ以上の試料においてｐＣＲを達成した患者の割合と定義される。
【0543】
各群のｐＣＲ（ｐＣＲ率）を有する患者の数及びパーセンテージが、対応する９５％のＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ信頼区間と共に提供される。９５％ ＣＩの下限が、術前の放射線化学療法のｐＣＲ率（過去データに基づく）１５％より大きい場合、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ（又はＡｔｅｚｏ）の有意性が主張される。
【0544】
加えて、ｐＣＲ率は、ｍＩＴＴ分析セットにおいて評価される。これは探索的研究であるため、多重度調節は実施されない。
【0545】
副次的有効性評価項目
副次評価項目分析において、２つの群の間の比較は実施されない。
副次評価項目分析において、２つの群の間の比較は実施されない。
【0546】
Ｒ０切除率
Ｒ０切除率は、病理学者による評価に基づき、原発腫瘍床及び／又はサンプリングされた所属リンパ節に残る大きな腫瘍又は微小腫瘍のない、顕微鏡的断端陰性切除を受けた患者の割合と定義される。
Ｒ０切除率は、病理学者による評価に基づき、原発腫瘍床及び／又はサンプリングされた所属リンパ節に残る大きな腫瘍又は微小腫瘍のない、顕微鏡的断端陰性切除を受けた患者の割合と定義される。
【0547】
各群のＲ０切除率は、提供される対応する９５％のＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ信頼区間とともにｍＩＴＴ集団に基づいて評価される。
【0548】
外科手術前の客観的奏効率（ＯＲＲ）
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）を有する患者の割合と定義される、外科手術前のＯＲＲ。
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した、完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）を有する患者の割合と定義される、外科手術前のＯＲＲ。
【0549】
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が評価する各群の客観的奏効率（ＯＲＲ）は、二項分布を使用して推定され、対応する９５％のＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ信頼区間とともに度数分布表において分析される。
【0550】
無再発生存（ＲＦＳ）率
１／２／３年ＲＦＳ率は、治験責任医師が決定した、１／２／３年目に疾患の再発又は何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合と定義される。
１／２／３年ＲＦＳ率は、治験責任医師が決定した、１／２／３年目に疾患の再発又は何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合と定義される。
【0551】
疾患の再発又は死亡を経験しなかった患者は、最後の腫瘍又は疾患再発評価の時点で打ち切られる。ベースライン後の腫瘍又は疾患再発評価のない患者は、無作為化の日付で打ち切られる。
【0552】
ＲＦＳ分析は、ｍＩＴＴ集団に対して実施される。各群の１、２、及び３年目のＲＦＳ率は、関連する９５％信頼区間と一緒に、カプラン・マイヤー（ＫＭ）手法を使用して取得される。
【0553】
無イベント生存（１／２／３－ＥＦＳ）率
無作為化から１／２／３年目に以下の事象：外科手術を妨げる疾患の進行、局所若しくは遠隔再発、又は何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合と定義される、１／２／３年無イベント生存（１／２／３－ＥＦＳ）率。
無作為化から１／２／３年目に以下の事象：外科手術を妨げる疾患の進行、局所若しくは遠隔再発、又は何らかの原因による死亡を経験していない患者の割合と定義される、１／２／３年無イベント生存（１／２／３－ＥＦＳ）率。
【0554】
打ち切りのルール及びＥＦＳ率の分析は、ＲＦＳ率と同じ様式で実行される。
【0555】
サブグループ分析
サブグループ分析は、ｐＣＲの主要評価項目及びＤＦＳ／ＥＦＳの副次評価項目に対して実施される。
サブグループ分析は、ｐＣＲの主要評価項目及びＤＦＳ／ＥＦＳの副次評価項目に対して実施される。
【0556】
１つ以上の分析集団は、主要評価項目又は副次評価項目の分析におけるものと同じである。
サブグループ分析は、ベースライン、外科手術前、及び外科手術腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１／ＰＶＲ／ＴＩＧＩＴ陽性発現を有するバイオマーカーに従うことにより、サブグループ集団に実行される。上記バイオマーカーの記述統計が提供される。
サブグループ分析は、ベースライン、外科手術前、及び外科手術腫瘍組織におけるＰＤ－Ｌ１／ＰＶＲ／ＴＩＧＩＴ陽性発現を有するバイオマーカーに従うことにより、サブグループ集団に実行される。上記バイオマーカーの記述統計が提供される。
【0557】
安全性分析
安全性分析は、安全性分析セットに対して実施され、異なる期間により分離される：
・ｎＣＲＴ期間：試験免疫療法の無作為化後、初回用量前（又は試験免疫療法を受けていない場合は放射線化学療法への最後の曝露の３０日後）の期間。
・逐次的免疫療法期間：試験免疫療法の初回用量から外科手術まで（又は外科手術を受けていない場合は試験免疫療法への最後の曝露の３０日後）。
・外科手術後の期間：外科手術後の期間。
安全性分析は、安全性分析セットに対して実施され、異なる期間により分離される：
・ｎＣＲＴ期間：試験免疫療法の無作為化後、初回用量前（又は試験免疫療法を受けていない場合は放射線化学療法への最後の曝露の３０日後）の期間。
・逐次的免疫療法期間：試験免疫療法の初回用量から外科手術まで（又は外科手術を受けていない場合は試験免疫療法への最後の曝露の３０日後）。
・外科手術後の期間：外科手術後の期間。
【0558】
安全性は、試験治療への曝露、有害事象、臨床検査結果の変化、並びにバイタルサイン及びＥＣＧの変化の要約を通して評価される。
【0559】
試験治療曝露（例えば、治療期間、受けた総用量、並びにサイクル数及び用量変更）を記述統計学によって要約する。
【0560】
すべての有害事象用語は逐語的に国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）辞典の用語にマッピングされ、有害事象の重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレード付けされ、またＣＲＳの重症度は、ＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付けスケールに従って治験責任医師によりグレード付けされる。試験治療の初回用量時又はその後に起こるすべての有害事象、重篤な有害事象、死亡につながる有害事象、特別な関心のある有害事象、及び試験治療の中断につながる有害事象（すなわち、治療中に発生した有害事象）を、マッピングされた用語、適切な類義語レベル、及び重症度によって要約する。様々な重症度の事象について、最高グレードが要約に使用される。死亡及び死亡原因を要約する。
【0561】
関連する検査室、バイタルサイン（呼吸数、脈拍、収縮期及び拡張期血圧、及び体温）、及びＥＣＧデータは時間により表示され、必要に応じてグレードが特定される。加えて、ベースライン及びベースライン後の最大重症度をまとめるために、選択された臨床検査のシフトテーブルが使用される。バイタルサイン及びＥＣＧの変化を要約する。
【0562】
探索的バイオマーカー分析
計画される探索的バイオマーカー評価項目には、ベースライン、外科手術前組織試料、及び外科手術組織試料中のＴＩＬ、並びに末梢血試料から抽出されたｃｔＤＮＡ中のバイオマーカーが含まれる。
計画される探索的バイオマーカー評価項目には、ベースライン、外科手術前組織試料、及び外科手術組織試料中のＴＩＬ、並びに末梢血試料から抽出されたｃｔＤＮＡ中のバイオマーカーが含まれる。
【0563】
記述統計は、各探索的バイオマーカー評価項目に提供される。これら探索的評価項目に基づくサブグループ分析は、必要に応じて実行される。
【0564】
中間分析
ＩＭＣレビューは、最初の２０名の無作為化された患者が外科手術を完了したか、又は追跡不能となってから３０日後までの安全性データを評価する。
ｐＣＲ率の最終分析は、最後の患者が試験に登録された後６カ月間実施される。同時に、１年ＲＦＳ率が分析される。２年及び３年ＲＦＳ率は、最後の患者の登録後、それぞれ１８カ月目及び３０カ月目に実施される。
ＩＭＣレビューは、最初の２０名の無作為化された患者が外科手術を完了したか、又は追跡不能となってから３０日後までの安全性データを評価する。
ｐＣＲ率の最終分析は、最後の患者が試験に登録された後６カ月間実施される。同時に、１年ＲＦＳ率が分析される。２年及び３年ＲＦＳ率は、最後の患者の登録後、それぞれ１８カ月目及び３０カ月目に実施される。
【0565】
その他の実施形態
先述の発明は、理解を明瞭にする目的で、説明及び例示によりある程度詳細に記載されたが、それら記載及び例示は本発明の範囲を限定するものではない。
先述の発明は、理解を明瞭にする目的で、説明及び例示によりある程度詳細に記載されたが、それら記載及び例示は本発明の範囲を限定するものではない。
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】