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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】がんを治療するための方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240730BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240730BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20240730BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240730BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240730BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20240730BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240730BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240730BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240730BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240730BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61P35/00 ZNA
A61P17/00
A61P1/16
A61P11/00
A61P15/08
A61P1/00
A61P35/04
A61P13/12
A61P13/10
A61P13/02
A61P37/04
A61K39/395 N
A61K39/395 D
C07K16/46
C07K16/28
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504960
(86)(22)【出願日】2022-07-28
(85)【翻訳文提出日】2024-03-19
(86)【国際出願番号】 US2022074279
(87)【国際公開番号】W WO2023010095
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/226,714
(32)【優先日】2021-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】カオ， ヘンリー
(72)【発明者】
【氏名】マーケルト， クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】マッキンタイア， クリスティン
(72)【発明者】
【氏名】メン， レイモンド ディー．
(72)【発明者】
【氏名】ミュッケ， メルリンド
(72)【発明者】
【氏名】タイヒグレーバー， フォルカー
(72)【発明者】
【氏名】コダッリ ディーク， ラウラ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB31
4C085BB36
4C085BB42
4C085CC22
4C085CC23
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA40
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA22
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体を対象に投与することによって、対象におけるがんを治療することにおける使用のための方法及び組成物に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含み、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、方法。
【請求項2】
がんが固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
がんが、局所進行性又は転移性である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
がんが、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
皮膚がんが、黒色腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
皮膚がんが、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
黒色腫が、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；
（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は
（ｃ）ステージＩＶの黒色腫
であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
肝臓がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項9】
肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項10】
腎臓がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項11】
膀胱がんが、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項12】
乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項13】
食道がんが、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項14】
黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含み、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含み、ここで、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は
（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である、方法。
【請求項15】
対象が眼内黒色腫を有していない、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
肝臓がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含み、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、方法。
【請求項17】
肝臓がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ＨＣＣが、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
対象が、全身性抗がん療法を以前に受けていない、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
方法が、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
方法が、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
方法が、ベバシズマブを約１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに対象に投与することをさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間であり、前記方法が、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にベバシズマブを対象に投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
ベバシズマブが静脈内投与される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項26】
対象が、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
対象が、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
対象が、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
第１の抗原結合ドメインが、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項32】
二重特異性抗体が完全長抗体である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は
（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメイン
を含む、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットが、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットが、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、請求項３７又は３８に記載の方法。
【請求項40】
二重特異性抗体が、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項２９～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
二重特異性抗体が、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
二重特異性抗体が、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する、請求項２～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
対象がヒトである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
がんを有する対象を治療する方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体。
【請求項45】
がんが固形腫瘍である、請求項４４に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項46】
がんが、局所進行性又は転移性である、請求項４４又は４５に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項47】
がんが、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項48】
皮膚がんが黒色腫である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項49】
皮膚がんが、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である、請求項４７又は４８に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項50】
黒色腫が、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；
（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は
（ｃ）ステージＩＶの黒色腫
であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない、請求項４８に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項51】
肝臓がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項52】
肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項53】
腎臓がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項54】
膀胱がんが、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項55】
乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項56】
食道がんが、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である、請求項４７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項57】
黒色腫を有する対象を治療する方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含み、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は
（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である、
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体。
【請求項58】
患者は眼内黒色腫を有していない、請求項５７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項59】
肝臓がんを有する対象を治療するための方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体。
【請求項60】
肝臓がんが、ＨＣＣである、請求項５９に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項61】
ＨＣＣが、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である、請求項６０に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項62】
対象が、全身性抗がん療法を以前に受けていない、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項63】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項４４～６２のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項64】
方法が、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む、請求項６３に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項65】
方法が、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む、請求項４４～６４のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項66】
方法が、ベバシズマブを約１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに対象に投与することをさらに含む、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項67】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間であり、前記方法が、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にベバシズマブを対象に投与することを含む、請求項６６に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項68】
ベバシズマブが静脈内投与される、請求項６６又は６７に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項69】
対象が、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない、請求項４４～６８のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項70】
対象が、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない、請求項４４～６９のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項71】
対象が、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない、請求項４４～７０のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項72】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む、請求項４４～７１のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項73】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、請求項７２に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項74】
第１の抗原結合ドメインが、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項７２又は７３に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項75】
二重特異性抗体が完全長抗体である、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項76】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである、請求項７５に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項77】
Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である、請求項７６に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項78】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は
（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメイン
を含む、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項79】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットが、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットが、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項７６～７８のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項80】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項81】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている、請求項８０に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項82】
前記Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、請求項８０又は８１に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項83】
二重特異性抗体が、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項４４～８２のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項84】
二重特異性抗体が、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項８３に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項85】
二重特異性抗体が、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する、請求項４４～８４のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項86】
対象がヒトである、請求項４４～８５のいずれか一項に記載の方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項87】
がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものである、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用。
【請求項88】
がんが固形腫瘍である、請求項８７に記載の使用。
【請求項89】
がんが、局所進行性又は転移性である、請求項８７又は８８に記載の使用。
【請求項90】
がんが、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項91】
皮膚がんが、黒色腫である、請求項９０に記載の使用。
【請求項92】
皮膚がんが、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である、請求項９０又は９１に記載の使用。
【請求項93】
黒色腫が、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；
（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は
（ｃ）ステージＩＶの黒色腫
であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない、請求項９１に記載の使用。
【請求項94】
肝臓がんが、肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項95】
肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項96】
腎臓がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項97】
膀胱がんが、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項98】
乳がんが、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項99】
食道がんが、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である、請求項９０に記載の使用。
【請求項100】
黒色腫を有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものであり、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用。
【請求項101】
対象が眼内黒色腫を有していない、請求項１００に記載の使用。
【請求項102】
肝臓がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用であって、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものである、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用。
【請求項103】
肝臓がんが、ＨＣＣである、請求項１０２に記載の使用。
【請求項104】
ＨＣＣが、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である、請求項１０３に記載の使用。
【請求項105】
対象が、全身性抗がん療法を以前に受けていない、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項106】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間である、請求項８７～１０５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項107】
二重特異性抗体が、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に対象に投与されるものである、請求項１０６に記載の使用。
【請求項108】
二重特異性抗体が対象に静脈内投与されるものである、請求項８７～１０７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項109】
ベバシズマブが、３週間ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与されるものである、請求項８７～１０８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項110】
１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さが２１日間であり、ベバシズマブが１回又は複数回の投薬のそれぞれの１日目に対象に投与されるものである、請求項１０９に記載の使用。
【請求項111】
ベバシズマブが静脈内投与される、請求項１０９又は１１０に記載の使用。
【請求項112】
対象が、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない、請求項８７～１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項113】
対象が、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない、請求項８７～１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項114】
対象が、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない、請求項８７～１１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項115】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む、請求項８７～１１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項116】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；
（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；
（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメイン
を含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、請求項１１５に記載の使用。
【請求項117】
第１の抗原結合ドメインが、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインが、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む、請求項１１５又は１１６に記載の使用。
【請求項118】
二重特異性抗体が完全長抗体である、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項119】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである、請求項１１８に記載の使用。
【請求項120】
Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である、請求項１１９に記載の使用。
【請求項121】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は
（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメイン
を含む、請求項１１５～１２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項122】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットが、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットが、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む、請求項１１９～１２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項123】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体が、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む、請求項１１５～１２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項124】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている、請求項１２３に記載の使用。
【請求項125】
前記Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸が、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、請求項１２３又は１２４に記載の使用。
【請求項126】
二重特異性抗体が、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項１１５～１２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項127】
二重特異性抗体が、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む、請求項１２６に記載の使用。
【請求項128】
二重特異性抗体が、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する、請求項８７～１２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項129】
対象がヒトである、請求項８７～１２８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年０７月２７日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は５０４７４－３０４ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７＿２７＿２２であり、サイズは６８，７５６バイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に援用される。２０２２年０７月２７日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称は５０４７４－３０４ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿７＿２７＿２２であり、サイズは６８，７５６バイトである。
【0002】
発明の分野
本発明は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体（ＰＤ１－ＬＡＧ３）を、任意に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）とともに対象に投与することによって、対象におけるがんを治療することにおける使用のための方法及び組成物に関する。
本発明は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体（ＰＤ１－ＬＡＧ３）を、任意に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）とともに対象に投与することによって、対象におけるがんを治療することにおける使用のための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
がんは、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。がんは、先進国における主な死因であり、発展途上国における２番目に多い死因であり、１４００万を超える新たながん症例が診断され、毎年８００万を超えるがんによる死亡が発生している。このように、がん治療は重大かつ増大し続ける社会的負担となっている。
【0004】
特に、一般的で治療が困難ながんの治療手法が急務である。
【0005】
黒色腫はメラノサイトの悪性腫瘍である。この死亡に至る可能性のある皮膚がんは、最も急速に増加している悪性腫瘍のひとつである。現在、世界中で毎年３０万人以上が黒色腫と診断され、５万７０００人がこの疾患で亡くなっている。進行した黒色腫のほとんどは予後不良である。リンパ節転移を有する患者（ステージＩＩＩ）は、手術後の局所再発及び遠隔再発のリスクが高く、この患者群における５年生存率は３２～９３％である。発症時に転移性疾患（ステージＩＶ）を有する患者はほとんどいないが、最初の根治的治療後に転移を発症する患者もいる。免疫療法と標的治療により、これらの患者の予後は改善され、５年生存率は約５０％となっている。黒色腫は依然として深刻な健康問題であり、医療ニーズは高く、発生率は過去３０年間で着実に増加している。したがって、このような集団における新規治療手法の必要性は依然として高い。
【0006】
肝臓がんは、世界で５番目に多いがんであり、がん関連死の２番目に多い原因であり、年間８５４，０００件の新規症例及び８１０，０００件の死亡がある。肝細胞癌（ＨＣＣ）は、原発性肝臓がんの最も一般的な形態であり、全ての原発性肝悪性腫瘍の約９０％を占める。あまり一般的でない原発性肝臓がんには、肝内胆管がん（ｉＣＣＡ）、血管肉腫及び肝芽腫が含まれる。診断時に、原発性肝臓がんを有するほとんどの患者は進行性疾患を有しており、治癒的療法による治療が推奨されない段階である。ＷＨＯは、２０３０年に１００万人を超える人々が肝臓がんで死亡すると推定しており、重大な世界的な公衆衛生問題を強調している。
【0007】
したがって、この分野では、黒色腫及び肝臓がんを含むがんの治療のために有効な免疫療法及びその投与方法の開発に対する満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【0008】
一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。
【0009】
いくつかの態様では、がんは、固形腫瘍である。
【0010】
いくつかの態様では、がんは、局所進行性又は転移性である。
【0011】
いくつかの態様では、がんは、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである。いくつかの態様では、皮膚がんは、黒色腫である。いくつかの態様では、皮膚がんは、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である。いくつかの態様では、黒色腫は、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は（ｃ）ステージＩＶの黒色腫であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。いくつかの態様では、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの態様では、腎臓がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。いくつかの態様では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。いくつかの態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である。いくつかの態様では、食道がんは、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。
【0012】
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含み、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である。いくつかの態様では、対象は眼内黒色腫を有していない。
【0013】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。
【0014】
いくつかの態様では、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの態様では、ＨＣＣは、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である。
【0015】
いくつかの態様では、対象は、全身性抗がん療法を以前に受けていない。
【0016】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【0017】
いくつかの態様では、該方法は、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む。
【0018】
いくつかの態様では、該方法は、ベバシズマブを約１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にベバシズマブを対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ベバシズマブは静脈内投与される。
【0019】
いくつかの態様では、対象は、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない。
【0020】
いくつかの態様では、対象は、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない。
【0021】
いくつかの態様では、対象は、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない。
【0022】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む。
【0023】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
【0024】
いくつかの態様では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0025】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は完全長抗体である。
【0026】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。いくつかの態様では、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である。
【0027】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメインを含む。
【0028】
いくつかの態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む。
【0029】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む。いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。いくつかの態様では、Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0030】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。
【0031】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する。
【0032】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0033】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療する方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。
【0034】
いくつかの態様では、がんは、固形腫瘍である。
【0035】
いくつかの態様では、がんは、局所進行性又は転移性である。
【0036】
いくつかの態様では、がんは、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである。いくつかの態様では、皮膚がんは、黒色腫である。いくつかの態様では、皮膚がんは、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である。いくつかの態様では、黒色腫は、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は（ｃ）ステージＩＶの黒色腫であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。いくつかの態様では、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの態様では、腎臓がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。いくつかの態様では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。いくつかの態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である。いくつかの態様では、食道がんは、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。
【0037】
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療する方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含み、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である。いくつかの態様では、患者は眼内黒色腫を有していない。
【0038】
別の態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。いくつかの態様では、肝臓がんはＨＣＣである。いくつかの態様では、ＨＣＣは、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である。
【0039】
いくつかの態様では、対象は、全身性抗がん療法を以前に受けていない。
【0040】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【0041】
いくつかの態様では、該方法は、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む。
【0042】
いくつかの態様では、該方法は、ベバシズマブを約１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間ごとに対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にベバシズマブを対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ベバシズマブは静脈内投与される。
【0043】
いくつかの態様では、対象は、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない。
【0044】
いくつかの態様では、対象は、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない。
【0045】
いくつかの態様では、対象は、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない。
【0046】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む。
【0047】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
【0048】
いくつかの態様では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0049】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は完全長抗体である。
【0050】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。いくつかの態様では、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である。
【0051】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメインを含む。
【0052】
いくつかの態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む。
【0053】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む。いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。いくつかの態様では、Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0054】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。
【0055】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する。
【0056】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0057】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものである。
【0058】
いくつかの態様では、がんは、固形腫瘍である。
【0059】
いくつかの態様では、がんは、局所進行性又は転移性である。
【0060】
いくつかの態様では、がんは、皮膚がん、肝臓がん、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、乳がん、又は食道がんである。いくつかの態様では、皮膚がんは、黒色腫である。いくつかの態様では、皮膚がんは、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫である。いくつかの態様では、黒色腫は、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は（ｃ）ステージＩＶの黒色腫であり、場合により、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。いくつかの態様では、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの態様では、腎臓がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。いくつかの態様では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）である。いくつかの態様では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である。いくつかの態様では、食道がんは、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）である。
【0061】
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものであり、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は（ｂ）ステージＩＶの黒色腫である。いくつかの態様では、対象は眼内黒色腫を有していない。
【0062】
別の態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものである。いくつかの態様では、肝臓がんはＨＣＣである。いくつかの態様では、ＨＣＣは、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能である。
【0063】
いくつかの態様では、対象は、全身性抗がん療法を以前に受けていない。
【0064】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に対象に投与されるものである。
【0065】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は対象に静脈内投与されるものである。
【0066】
いくつかの態様では、ベバシズマブは、３週間ごとに約１５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与されるものである。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、ベバシズマブは１回又は複数回の投薬のそれぞれの１日目に対象に投与されるものである。いくつかの態様では、ベバシズマブは静脈内投与される。
【0067】
いくつかの態様では、対象は、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない。
【0068】
いくつかの態様では、対象は、免疫調節剤を含む抗がん療法で以前に治療されていない。
【0069】
いくつかの態様では、対象は、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない。
【0070】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む。
【0071】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ｉ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｉｉ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３配列を含むＶＨドメイン；並びに（ｉ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｉｉ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｉｉｉ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３配列を含むＶＬドメインを含む、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
【0072】
いくつかの態様では、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0073】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は完全長抗体である。
【0074】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、任意選択で、ＩｇＧ ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。いくつかの態様では、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体への結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含み、任意選択で、Ｆｃ受容体はＦｃγ受容体である。
【0075】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、（ａ）アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有するヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメイン；及び／又は（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含むＦｃドメインを含む。
【0076】
いくつかの態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を含む。
【0077】
いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、Ｆｃドメイン、第１の抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及び第２の抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む。いくつかの態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体のＦａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられており、任意選択で、第１のＦａｂ断片において可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。いくつかの態様では、Ｆａｂ断片のうちの１つの定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、任意選択で、第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、１４７位及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0078】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。
【0079】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は、腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成する。
【0080】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】図１は、黒色腫患者を対象とした第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験の研究デザインを示すフローチャートである。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＣＩＴ＝がん免疫療法；ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；Ｉｐｉ＝イピリムマブ；Ｎｉｖｏ＝ニボルマブ；Ｒ＝無作為化；Ｔｉｒａ＝チラゴルマブ。
【図2】図２は、黒色腫患者を対象とした第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験のコホート１における研究スケジュールと活動の概要を示す研究スキームの概略図である。ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；Ｃｏｍｐ．＝完了；ＣＴ＝コンピューター断層撮影；Ｄｉｓｃｏｎ．＝中止；Ｍ＝月；Ｒ＝無作為化；Ｑ３Ｍ＝３か月ごと；ＳＦＵ＝生存追跡；Ｔｘ＝治療；Ｗ＝週。
【図3】図３は、ペムブロリズマブの最小生理学的薬物動態（ｍＰＢＰＫ）モデルを示す概略図である。Ｊｔ＝腫瘍コンパートメントへのペムブロリズマブの流入；ｋｉｎｔ＝ペムブロリズマブ－ＰＤ－１複合体内部移行速度定数；ｋｏｆｆ＝解離速度定数；ｋｏｎ＝結合速度定数；ｋｄｅｇ＝ＰＤ－１の分解速度；Ｋｓｙｎ＝ＰＤ－１の合成速度；Ｌｔ＝腫瘍コンパートメントからのリンパ流；Ｌ１＝密着組織コンパートメントからのリンパ流；Ｌ２＝漏出組織コンパートメントからのリンパ流；ｍＡｂ＝ペムブロリズマブ濃度；Ｑｔ＝腫瘍血漿流量；ＲＣ＝ペムブロリズマブ－ＰＤ－１複合体濃度；Ｒｍａｘ＝総ＰＤ－１濃度；Ｖｌｅａｋｙ＝漏出血管構造を有する組織コンパートメントの容積；Ｖｌｙｍｐｈ＝リンパコンパートメントの容積；Ｖｐ＝血漿コンパートメントの容積；Ｖｔｉｇｈｔ＝密着血管構造を有する組織コンパートメントの容積；Ｖｔｕｍｏｒ＝腫瘍コンパートメントの容積；σｔｉｇｈｔ＝密着組織の血管反射係数；σｌｅａｋｙ＝漏出組織の血管反射係数；σＬｙ＝リンパ反射係数。
【図7】図７は、Ｑ２Ｗ（２週間ごと）又はＱ３Ｗ（３週間ごと）の投薬レジメンにおける６００ｍｇ又は１２００ｍｇの用量でのＰＤ１－ＬＡＧ３の１回目及び３回目の投与後の予測Ｃｔｒｏｕｇｈを示す一連の箱ひげ図である。下ヒンジと上ヒンジは、第１四分位数と第３四分位数（２５パーセンタイルと７５パーセンタイル）に対応している。上ひげは、ヒンジから、ヒンジから１．５＊ＩＱＲを超えない最大値まで伸びている（ここでＩＱＲは四分位範囲、つまり第１四分位数と第３四分位数の間の距離である）。下ひげはヒンジから、ヒンジの最大１．５＊ＩＱＲの最小値まで伸びている。ひげの終端を越えたデータは「外側」点と呼ばれ、個別にプロットされる。シミュレーションは、集団薬物動態モデル（非線形混合効果モデリング手法）を使用して実行された。各投薬レジメンについて、元の解析データセットからブートストラップ（置換あり）された共変量セットを用いて５００個体がシミュレートされた。
【発明を実施するための形態】
【0082】
本発明は、がんの治療のための治療方法及び組成物を提供する。そのような組み合わせ及び／又は投薬レジメンを含む組成物、使用及びキットも本明細書で提供される。
【0083】
Ｉ．定義
以下の略語が本明細書で使用される：
以下の略語が本明細書で使用される：
【0084】
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書中の値又はパラメーターに対する「約」の言及は、その値又はパラメーターそれ自体に向けられる態様を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」との記載には「Ｘ」の記載が含まれる。
【0085】
本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（Ｔ－ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の未プロセシングＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号２０のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、シグナル配列を有さず、配列番号２１のアミノ酸配列を有する、プロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。
【0086】
本明細書で使用される場合、「チラゴルマブ」は、ＴＩＧＩＴに結合し、配列番号２３の重鎖配列及び配列番号２４の軽鎖配列を含む、Ｏｐｅｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＯＭＴ）ラットに由来する完全ヒトＩｇＧ１／カッパＭＡｂである。チラゴルマブは、Ｆｃドメインに２つのＮ結合型グリコシル化部位（Ｎ３０６）を含む。チラゴルマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品物質の国際一般名）、提案されたＩＮＮ：リスト１１７，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７年７月７日発行（３４３ページを参照）にも記載されている。
【0087】
「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体又はその抗原結合断片若しくはバリアントを指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能不全状態（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）から抗原刺激への機能的応答を回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断し得る。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲを介したシグナル伝達を遮断し得る。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書中に記載される特定の方法又は使用における使用のための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすことなく、又は最小限に影響を及ぼす、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用又はＰＶＲＬ２相互作用の１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一態様では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に結合するＴＩＧＩＴは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴの間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能を有する（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、増強されたＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠いている（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴ結合抗体はＩｇＧ１クラスの抗体（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８）である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体（例えば、ＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２）である。一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブである。
【0088】
「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞死滅）を復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。いくつかの実例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト又はＰＤ－１結合アンタゴニストを含む好ましい態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。
【0089】
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１などのその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。特定の一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０５である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、小分子、例えばＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ０４１であり得、いくつかの例では経口投与され得る。他の例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストとしては、ＡＶＡ－００４、ＭＴ－６０３５、ＶＸＭ１０、ＬＹＮ１９２、ＧＢ７００３及びＪＳ－００３が挙げられる。好ましい態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。
【0090】
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１と、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１などのその結合パートナーのうちの１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－１（プログラム死１）は、当技術分野で「プログラム細胞死１」、「ＰＤＣＤ１」、「ＣＤ２７９」、及び「ＳＬＥＢ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－１は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５１１６に示される。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、その結合パートナーのうちの１つ又は複数に対する結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子を含む。一例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞を機能不全にしないようにする（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を介してＴリンパ球上で発現される細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減する。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＰＤ－１に結合する。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体）である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２２４である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＭＥＤ１－０６８０である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＢＧＢ－１０８である。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、プロルゴリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、カンレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、シンチリマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、チスレリズマブである。別の特定の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、トリパリマブである。他のさらなる例示的なＰＤ－１結合アンタゴニストとしては、ＢＩＯＮ－００４、ＣＢ２０１、ＡＵＮＰ－０１２、ＡＤＧ１０４及びＬＢＬ－００６が挙げられる。
【0091】
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１などのその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。ＰＤ－Ｌ２（プログラム死リガンド２）は、当技術分野で「プログラム細胞死１リガンド２」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ２」、「ＣＤ２７３」、「Ｂ７－ＤＣ」、「Ｂｔｄｃ」及び「ＰＤＬ２」とも呼ばれる。例示的なヒトＰＤ－Ｌ２は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に示される。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２の、その結合パートナーの１つ以上への結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。例示的なＰＤ－Ｌ２アンタゴニストとしては、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２と、ＰＤ－１などのその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子が挙げられる。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、機能不全Ｔ細胞をより機能不全に陥らせないように（例えば、抗原認識に対するエフェクター応答を増強するように）、ＰＤ－Ｌ２を介してシグナル伝達を媒介するＴリンパ球上に発現された細胞表面タンパク質によって媒介される、又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを減少させる。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ２に結合する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。他の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体である。
【0092】
「プログラム死リガンド１」及び「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書では、天然配列のヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを指す。天然配列ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７で提供される。例えば、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１（アイソフォーム１）（配列番号２２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－２（アイソフォーム２）に記載のアミノ酸配列を有し得る。さらに別の例において、天然配列ＰＤ－Ｌ１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－３（アイソフォーム３）に記載のアミノ酸配列を有し得る。ＰＤ－Ｌ１はまた、当技術分野において「プログラム細胞死１リガンド１」、「ＰＤＣＤ１ＬＧ１」、「ＣＤ２７４」、「Ｂ７－Ｈ」、及び「ＰＤＬ１」とも呼ばれる。
【0093】
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは一般に、可変ドメイン（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）内の残基に言及するときに使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照）。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔら（上記参照）で報告されるＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。
【0094】
本明細書において、「アテゾリズマブ」は、ＰＤ－Ｌ１を結合し、配列番号６２の重鎖配列及び配列番号６３の軽鎖配列を含むＦｃ操作され、ヒト化された非グリコシル化ＩｇＧ１カッパ免疫グロブリンである。アテゾリズマブは、Ｆｃ領域アミノ酸残基のＥＵ番号付けを使用して重鎖上の２９７位に単一のアミノ酸置換（アスパラギンをアラニンへ）（Ｎ２９７Ａ）を含み、Ｆｃ受容体への最小限の結合を有する非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品物質の国際一般名）、提案されたＩＮＮ：リスト１１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４，２０１５年１月１６日発行（４８５ページを参照）にも記載されている。
【0095】
「がん」という用語は、身体の一部における異常細胞の制御されない分裂によって引き起こされる疾患を指す。一例では、がんは皮膚がん（例えば、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、メルケル細胞癌、又は脂腺癌）である。別の実例では、がんは、肝臓がん（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば局所進行性若しくは転移性ＨＣＣ及び／又は切除不能なＨＣＣ）である。がんには、固形腫瘍がん及び非固形腫瘍がん並びに局所進行性がん又は転移性がん（例えば、局所進行性又は転移性腫瘍）が含まれる。がんの例には、限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。そのようながんのより具体的な例としては、限定されないが、局所進行性及び転移性ＵＣ（ｍＵＣ）、膀胱がん（例えば、筋肉浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）及び非筋肉浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）、例えば、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）、ＭＩＢＣ尿路上皮膀胱がん（ＵＢＣ）を含む尿路上皮癌（ＵＣ）；腎臓がん又は腎がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））；尿路がん；小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）等の肺がん（進展型ＳＣＬＣ（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を含む）；非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（局所進行性切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ＩＩＩＢ ＮＳＣＬＣ）、又は再発若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ＩＶ期のＮＳＣＬＣ）を含む）、肺の腺癌、又は扁平上皮がん（例えば、扁平上皮がん（例えば、肺の扁平上皮癌））；膵臓がん（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）、例えば、転移性ＰＤＡＣ））；頭頸部がん（例えば、ＳＣＣＨＮ、例えば、再発／転移性ＰＤ－Ｌ１陽性ＳＣＣＨＮ、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）；卵巣がん（ＯＣ）；食道がん；腹膜がん；肝細胞がん；胃がん（ＧＣ）（例えば、胃食道接合部（ＧＥＪ）がん）又は胃腸がん及び胃腸間質がんを含む胃がん；神経膠芽腫；尿路がん；肝がん；乳がん（例えば、ＨＥＲ２＋乳がん及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ（例えば、早期ＴＮＢＣ（ｅＴＮＢＣ））、エストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰｇＲ－）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）陰性）；去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）等の前立腺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん又は胃がん（胃腸がん及び胃腸間質がんを含む）膵がん（例えば、膵管腺癌（ＰＤＡＣ））；神経膠芽腫；子宮頸がん（例えば、ＩＶＢ期、転移性、再発、又は持続性の子宮頸がん、例えば、転移性及び／又は再発ＰＤ－Ｌ１陽性子宮頸がん）；卵巣がん；肝がん；結腸がん；直腸がん；結腸直腸がん（ＣＲＣ；例えば、マイクロサテライト安定（ＭＳＳ）及びマイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）低い（ＭＳＩ－Ｌｏｗ）を伴うＣＲＣ）；子宮内膜又は子宮癌；唾液腺癌；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝臓癌；肛門癌；陰茎癌；黒色腫（表在性転移性黒色腫、黒色腫悪性黒色腫、先端黒色腫、結節性黒色腫を含む）；多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む））；小リンパ球（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中間悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度非切断細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤性疾患ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍのマクログロブリン血症）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性筋原性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに母斑症、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、メグズ症候群、脳がん、頭頸部がん、及び関連する転移に関連する異常な血管増殖が挙げられる。
【0096】
いくつかの実例では、がん（例えば、皮膚がん（例えば、黒色腫）又は肝臓がん（例えば、ＨＣＣ））は、ＬＡＧ３発現ＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む腫瘍微小環境を有する腫瘍である。
【0097】
いくつかの実例では、がんは切除不能であり得る（例えば、切除不能な局所進行性がん又は転移性がん）。
【0098】
がんのさらなる例には、限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。がんのより特定の例としては、限定されないが、食道がん（例えば、扁平上皮癌（例えば、食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ））、腺癌（例えば、食道腺癌（ＥＡＣ））、又は神経内分泌組織病理を有する食道がん（例えば、食道神経内分泌癌（ＥＮＥＣ））が挙げられる。さらなる例としては、転移性食道がん（例えば、転移性ＥＳＣＣ、転移性ＥＡＣ、又は転移性ＥＮＥＣ）が挙げられる。一例では、がんは結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。本明細書で使用される場合、「結腸直腸がん」、「ＣＲＣ」、「結腸がん」、又は「腸がん」という用語は、大腸、例えば結腸又は直腸から発生するがん（例えば結腸直腸腺癌）を指す。がんの例としては、限定されないが、成熟Ｂ細胞癌等の血液がん、例えばホジキンリンパ腫を除くが、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられ、これらは再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又はリヒターの形質転換であり得る。また、がんの他の具体例としては、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性型Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換ＦＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、形質転換ＭＺＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、縦隔原発（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＬＢＣＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、形質転換ＬＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、脾臓辺縁帯リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、脾臓リンパ腫／白血病、分類不能、脾臓びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病変異型、重鎖白血病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯リンパ腫（ＭＡＬＴリンパ腫）、結節性辺縁帯リンパ腫、小児結節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球に富む大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＣＮＳの原発性ＤＬＢＣＬ、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、脚型、高齢者のＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球型リンパ腫、ＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に起因する大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫：ＤＬＢＣＬとバーキットリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫、及びＤＬＢＣＬと古典的ホジキンリンパ腫との間の中間型の特徴を有する、分類不可能なＢ細胞リンパ腫が挙げられる。がんのさらなる例としては、癌、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はＢ細胞リンパ腫を含むリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例としては、多発性骨髄腫（ＭＭ）；低グレード／濾胞性ＮＨＬ；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中間グレード／濾胞性ＮＨＬ；中間グレードびまん性ＮＨＬ；高グレード免疫芽球性ＮＨＬ；高グレードリンパ性ＮＨＬ；高グレード小型非分割細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0099】
「Ｂ細胞増殖性障害」又は「Ｂ細胞悪性腫瘍」という用語は、ある程度異常なＢ細胞増殖性に関連し、例えば、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び骨髄異形成症候群を含む疾患を指す。いくつかの実例では、Ｂ細胞増殖性障害は、例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（例えば、再発性及び／又は難治性ＦＬ又は形質転換ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又はリヒター形質転換）、ＭＣＬ、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又はＰＭＬＢＣＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのリンパ腫である。別の実施態様では、Ｂ細胞増殖性障害は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などの白血病である。一実施態様では、Ｂ細胞増殖性障害は、再発性及び／又は難治性である。
【0100】
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
【0101】
本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」は、腫瘍又はその試料中に存在する任意の腫瘍細胞を指す。腫瘍細胞は、当技術分野で公知であり、且つ／又は本明細書に記載される方法を使用して、腫瘍試料中に存在し得る他の細胞、例えば、間質細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞と区別され得る。
【0102】
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及び排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「治療される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【0103】
本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【0104】
本明細書で使用される場合、「治療する」には、有効量の治療剤（例えば、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体））を用いた効果的ながん治療が含まれる。本明細書における治療には、とりわけ、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、非転移性がん療法（例えば、局所進行性がん治療）及び転移性がん療法が含まれる。治療は、第一選択治療（例えば、患者は以前に治療されていない可能性がある、又は事前の全身療法を受けたことがない）又は第二選択治療若しくはそれ以降の治療であり得る。
【0105】
本明細書において、「有効量」とは、治療結果を達成する治療剤（例えば、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体又は治療剤（例えば、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、チラゴルマブ、又はＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ））の組み合わせ）の量を指す。いくつかの例では、治療剤又は治療剤の組み合わせの有効量は、改善された病理学的奏効率（ＰＲＲ）、改善された全奏効率（ＯＲＲ）、改善された病勢コントロール率（ＤＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、病理学的完全奏功（ｐＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、改善された生存（例えば、無病生存期間（ＤＦＳ）、及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び／又は全生存期間（ＯＳ））、及び／又は改善された奏効期間（ＤＯＲ）の臨床評価項目を達成する治療剤又は治療剤の組み合わせの量である。
【0106】
本明細書で使用される場合、「完全奏効」及び「ＣＲ」は、全ての標的病巣の消滅を指す。
【0107】
本明細書で使用される場合、「部分奏功」又は「ＰＲ」は、治療前のベースラインＳＬＤを基準として、標的病巣の最長径の合計（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指す。
【0108】
ここで使用される「進行性疾患」及び「ＰＤ」とは、ベースラインを含む試験中の最小合計（最下点）を基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増加を指す。１つ以上の新たな病変の出現もＰＤとみなされ得る。
【0109】
本明細書で使用される場合、「安定した疾患」及び「ＳＤ」は、最小合計を基準として、ＰＲに適格となるのに十分な縮小も、ＰＤに適格となるのに十分な増大も意味しない。
【0110】
本明細書で使用される場合、「病勢コントロール率」及び「ＤＣＲ」は、ＣＲ、ＰＲ、及び安定した疾患（ＳＤ）を達成した進行性又は転移性のがんを有する患者のパーセンテージを指す。例えば、ＤＣＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された、１２週間以上のＳＤ又はＣＲ若しくはＰＲを有する患者の割合として定義される。
【0111】
本明細書で使用される場合、「全奏効率」、「客観的奏効率」及び「ＯＲＲ」は、ＣＲ率とＰＲ率の和を互換的に指す。例えば、客観的奏効とは、治験責任医師の評価により決定され、最初の記録から４週間以上経過した後に再度評価することにより確認される、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ．１．１によるＣＲ又はＰＲとして定義され得る。
別の例では、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される、４週間以上離れた２回の連続した機会にＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義され得る。
別の例では、ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される、４週間以上離れた２回の連続した機会にＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義され得る。
【0112】
本明細書で使用される場合、「病理学的奏効率」及び「ｐＲＲ」は、互換的に、例えば手術時に、病理学的完全奏効（ｐＣＲ、例えば、治療された腫瘍床に生存可能な腫瘍が完全に存在しない）、病理学的ほぼ完全奏効（ｐｎＣＲ、例えば、治療された腫瘍床の＜１０％が生存可能な腫瘍細胞で占められている）、及び病理学的部分奏効（ｐＰＲ、例えば、治療された腫瘍床の＜５０％が生存可能な腫瘍細胞で占められている）を有する患者の割合を指す。
【0113】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」及び「ＰＦＳ」は、その間にがんが悪化しない治療中及び治療後の時間の長さを指す。ＰＦＳは、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間の量、及び患者が安定な疾患を経験した時間の量を含み得る。例えば、ＰＦＳは、治験責任医師によって決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による、最初の試験治療から何らかの原因による進行又は死亡の最初の発生までの時間のうちいずれか早く発生する方として定義され得る。別の例では、ＰＦＳは、治験責任医師によって決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ．１．１による、最初の試験登録から何らかの原因による進行又は死亡の最初の発生までの時間のうちいずれか早く発生する方として定義され得る。
【0114】
本明細書で使用される場合、「全生存期間」及び「ＯＳ」は、患者がまだ生存している、診断の日又は疾患（例えばがん）の治療の開始日のいずれかからの時間の長さを指す。例えば、ＯＳは、最初の試験治療から何らかの原因で死亡するまでの時間として定義され得る。
【0115】
本明細書で使用される場合、「奏効の期間」及びＤＯＲという用語は、腫瘍応答の記録から疾患進行又は何らかの原因による死亡のうちいずれか早い方までの時間の長さを指す。例えば、ＤＯＲは、治験責任医師によって決定されるＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、文書化された客観的応答の最初の発生から、最初に文書化された疾患進行又は何らかの原因による死亡のいずれか早い方の時点までの時間として定義され得る。
【0116】
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、がんの治療において有用な化合物を指す。化学療法剤の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤（低分子阻害剤を含む（例．エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルフォリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチナミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；及びラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［（２－メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリナミンのようなデュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤；ＴＡＫ１６５（Ｔａｋｅｄａ）などの低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ－７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；ＥＧＦＲと優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）などのデュアルＨＥＲ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＲａｆ－１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの非ＨＥＲ標的チロシンキナーゼ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）などのマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＰＤ１５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリンなどのキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）などの汎ＨＥＲ阻害剤；アフィニタック（ＩＳＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；及びラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）））；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）などのプロテアソーム阻害剤；ジスルフィラム；没食子酸エピガロカテキン；サリノスポラミドＡ；カルフィルゾミブ；１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）；ラジシコール；乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ－Ａ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）；ロイコボリン；ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）；ＡＧ１４７８、チオテパ及びシトキサン（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチルメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；５α－リダクターゼ（フィナステリド及びデュタステリドを含む）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１及びカリケアマイシンω１）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテイン・エネディイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノミシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖体複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガセトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ及び誘導体が挙げられる。
【0117】
また、化学療法剤としては、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（ａ１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；（ｉｘ）ビンカ（例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン）、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、及びドセタキセル）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン）及びＤＮＡアルキル化剤（例えば、タモキシゲン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びａｒａ－Ｃ）を含む増殖阻害剤；並びに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、プロドラッグ、及び誘導体が挙げられる。
【0118】
本明細書で使用される「細胞傷害性剤」という用語は、細胞に有害な（例えば、細胞死を引き起こす、増殖を阻害する、又は細胞機能を妨げる）任意の薬剤を指す。細胞傷害性剤としては、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；核酸分解酵素などの酵素及びその断片；並びにその断片及び／又はバリアントを含む、細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素などの毒素が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞傷害性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにがん代謝の阻害剤から選択され得る。一例では、細胞傷害性剤は白金系化学療法剤（例えば、カルボプラチン又はシスプラチン）である。一例では、細胞傷害性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一例では、細胞傷害性剤は、ＲＡＦ阻害剤、例えばＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一例では、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。一例では、細胞傷害性剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【0119】
「患者」又は「対象」という用語は、ヒトの患者又は対象を指す。例えば、患者又は対象は成人であり得る。
【0120】
「抗体」という用語は、具体的には、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。一例では、抗体は完全長モノクローナル抗体である。
【0121】
本明細書において使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、その定常領域の化学特性及び抗原特性によって決まる免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。
【0122】
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置は周知であり、一般的に、例えば、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に記載されている。抗体は、抗体と１つ又は複数の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。
【0123】
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。この用語は、Ｆｃ領域を含む抗体を指す。
【0124】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語には、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。一態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、宿主細胞によって産生された抗体は、重鎖のＣ末端から１つ又は複数、特に１つ又は２つのアミノ酸の翻訳後切断を受けることがある。したがって、完全長重鎖をコードする特定の核酸分子の発現により宿主細胞によって生成された抗体は、完全長重鎖を含み得るか、又は完全長重鎖の切断されたバリアントを含み得る。これは、重鎖の最後の２つのＣ末端アミノ酸がグリシン（Ｇ４４６）及びリジン（Ｋ４４７）である場合にあり得る。したがって、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）、又はＣ末端グリシン（Ｇｌｙ４４６）及びリジン（Ｌｙｓ４４７）は存在する場合もあれば、存在しない場合もある。Ｆｃ領域を含む重鎖のアミノ酸配列は、別途示されない限り、本明細書ではＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）なしで示される。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン－リジンジペプチド（Ｇ４４６及びＫ４４７）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端グリシン残基（Ｇ４４６）を含む。一態様では、本明細書に開示される抗体に含まれる、本明細書で明記したＦｃ領域を含む重鎖は、さらなるＣ末端リジン残基（Ｋ４４７）を含む。一実施態様では、Ｆｃ領域は、重鎖の単一アミノ酸置換Ｎ２９７Ａを含む。本明細書に別途指定がない限り、Ｆｃ領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されているような、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けに従う。
【0125】
「ネイキッド抗体」とは、異種部分（例えば、細胞傷害性部分）又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体のことを指す。ネイキッド抗体は、薬学的組成物中に存在し得る。
【0126】
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち該集団を構成する個々の抗体が、可能性のあるバリアント抗体（これらは例えば天然に存在する変異を含むか又はモノクローナル抗体調製物の製造中に生じ、そのようなバリアントは通常少量存在する）を除き、同一であり且つ／又は同じエピトープに結合する。モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、種々の決定基（エピトープ）に対する種々の抗体を通常含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の製造を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明によるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない様々な技術によって製造することができる。
【0127】
本明細書で使用される「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列内で超可変であり、抗原結合特異性を決定する、抗体可変ドメインの領域、例えば「相補性決定領域」（ＣＤＲ）のそれぞれを意味する。
【0128】
一般に、抗体は、６つのＣＤＲ：ＶＨに３つ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、ＶＬに３つ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）を含む。本明細書の例示的なＣＤＲには、以下が含まれる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在する超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）に存在する抗原接触部位（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））。
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在する超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））、
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））、並びに
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）に存在する抗原接触部位（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））。
【0129】
特に指示がない限り、ＣＤＲは、上掲のＫａｂａｔらに従い決定される。当業者は、ＣＤＲの表記は、上掲のＣｈｏｔｈｉａ、上掲のＭｃＣａｌｌｕｍ、又は任意の他の科学的に認められた命名システムに従い決定することもできることを理解するであろう。
【0130】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、相補性決定領域（ＣＤＲ）以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４からなる。したがって、ＣＤＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）において次の配列で現れる：ＦＲ１－ＣＤＲ－Ｈ１（ＣＤＲ－Ｌ１）－ＦＲ２－ＣＤＲ－Ｈ２（ＣＤＲ－Ｌ２）－ＦＲ３－ＣＤＲ－Ｈ３（ＣＤＲ－Ｌ３）－ＦＲ４。
【0131】
「Ｋａｂａｔにおけるような可変ドメイン残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにおけるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔら（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の直鎖状のアミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮形に対応するより少ないアミノ酸又は可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲへの挿入物に対応する追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列の相同領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列とのアライメントによって、所与の抗体について決定することができる。
【0132】
本明細書で使用される場合、「単一特異性」抗体という用語は、同じ抗原の同じエピトープにそれぞれ結合する１つ以上の結合部位を有する抗体を示す。本明細書で使用される「二重特異性」抗体という用語は、抗体が少なくとも２つの異なる抗原に特異的に結合できること、例えば、異なる抗原又は同じ抗原上の異なるエピトープに結合する抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）の対によってそれぞれ形成される２つの結合部位を意味する。このような二重特異性抗体は、１＋１フォーマットである。他の二重特異性抗体フォーマットは、２＋１フォーマット（第１の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位と、第２の抗原又はエピトープに対する１つの結合部位とを含む）、又は２＋２フォーマット（第１の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位と、第２の抗原又はエピトープに対する２つの結合部位とを含む）である。典型的には、二重特異性抗体は２つの抗原結合部位を含み、これらの各々は異なる抗原に対して特異的である。
【0133】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率」は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイ、例えば抗体ＳＰ２６３、ＳＰ１４２、２２Ｃ３、又は２８－８を使用してＰＤ－Ｌ１を染色するためのＩＨＣアッセイに関連した試料の染色後に、試料中に存在する全ての生存腫瘍細胞に対して任意の強度で部分的又は完全な膜染色（細胞質染色を除く）を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージである。したがって、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）アッセイを使用して、例えば、式：ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率＝（ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の数）／（ＰＤ－Ｌ１陽性及びＰＤ－Ｌ１陰性腫瘍細胞の総数）によって計算することができ、腫瘍細胞及び全ての非腫瘍細胞（例えば、腫瘍浸潤免疫細胞、正常細胞、壊死細胞及び残屑）のＰＤ－Ｌ１細胞質染色は、評価及びスコアリングから除外される。任意の所与の診断ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率を得るために使用することのできる特定のＩＨＣアッセイプロトコール及び／又はスコアリング用語に対応し得ることが理解されるであろう。例えば、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞分率は、それぞれＢｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出、ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘ、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ ＵＬＴＲＡでのＯＰＴＩＶＩＥＷ（登録商標）検出及び増幅、又はＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＬｉｎｋ ４８でのＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｆｌｅｘを使用して、ＳＰ２６３、２２Ｃ３、ＳＰ１４２、又は２８－８で染色した腫瘍細胞試料から得ることができる。
【0134】
本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ」は、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）アッセイ添付文書（アリゾナ州ツーソン：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0135】
本明細書で使用される場合、「Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ」は、Ｖｅｎｔａｎａ ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ２６３）アッセイ添付文書（アリゾナ州ツーソン：Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0136】
本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（カリフォルニア州カーピンテリア：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。
【0137】
本明細書で使用される場合、「ｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイ」は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘ添付文書（カリフォルニア州カーピンテリア：Ｄａｋｏ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）に従って行われる。
【0138】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。
【0139】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」とは、別の治療様式に加えて１つの治療様式を投与することであり、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体と、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）又はＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）の投与を含む治療レジメンを指す。したがって、「と組み合わせて」とは、患者への他の治療様式の投与前、投与中、又は投与後の１つの治療様式の投与を指す。
【0140】
１つ又は複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ又は複数の他の薬物と同じ治療日に、また必要に応じて１つ又は複数の他の薬物と同じ時間に投与される。例えば、３週間ごとに行われるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ３週間のサイクルの１日目に投与される。
【0141】
本明細書で使用される場合、「有害事象」又は「ＡＥ」という用語は、医学的治療又は手順に関連すると考えられても考えられなくてもよい医学的治療又は手順の使用に時間的に関連する任意の好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症状又は疾患を指す。有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ４．０又はｖ５．０（ＮＩＨ ＣＴＣＡＥ）によって定義される「グレード」によって分類することができる。いくつかの態様では、ＡＥは低グレードＡＥ、例えばグレード１又はグレード２ＡＥである。グレード１には、無症候性又は軽度の症状を有するＡＥが含まれる。グレード２には、中等度であり、年齢に応じた手段的日常生活動作（例えば、食事の準備、食料品又は衣類の買い物）を制限し、局所的又は非侵襲的介入の必要を示すＡＥが含まれる。他の実例では、ＡＥは高グレードＡＥ、例えばグレード３、グレード４、又はグレード５のＡＥである。いくつかの実例では、ＡＥはグレード３又はグレード４のＡＥである。グレード３には、重篤又は医学的に重大であるが、直ちに生命を脅かすものではなく、入院又は長期の入院の必要を示すＡＥが含まれる。グレード４には、生命を脅かす結果を有し、緊急の介入治療の必要を示すＡＥが含まれる。グレード５には、死をもたらし、又は死に関連するＡＥが含まれる。
【0142】
本明細書で使用される場合、「治療関連ＡＥ」という用語は、治療、例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト療法（例えば、アテゾリズマブ療法）及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体療法（例えば、チラゴルマブ療法）の結果として発生したと治験責任医師により判断されるＡＥを指す。
【0143】
本出願内で使用される「価」という用語は、抗原結合分子内に特定の数の結合ドメインが存在することを意味する。この場合、「二価」、「四価」及び「六価」という用語は、抗原結合分子中のそれぞれ２個の結合ドメイン、４個の結合ドメイン及び６個の結合ドメインの存在を示す。本発明の二重特異性抗体は、少なくとも「二価」であり、「三価」又は「多価」（例えば、「四価」又は「六価」）であってもよい。特定の態様では、本発明の抗体は、２つ以上の結合部位を有し、二重特異性である。すなわち、２つより多い結合部位が存在する（すなわち、抗体が三価又は多価である）場合でも、抗体は二重特異性であり得る。
【0144】
「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、交差Ｆａｂ断片；直鎖状抗体；単鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；抗体断片から作られる多重特異性抗体及び単一ドメイン抗体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の総説としては、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４を参照。また、国際公開第９３／１６１８５号及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号を参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期が長くなったＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の説明については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照。ダイアボディは、二価又は二重特異性である２つの抗原結合ドメインを含む抗体断片であり、例えば、ＥＰ第４０４０９７号；国際公開第１９９３／０１１６１号；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９－１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照。トリアボディ及びテトラボディもＨｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ ９，１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６Ｂ１号を参照）。これに加え、抗体断片は、ＶＨドメインに特徴的な（すなわち、ＶＬドメインと共に集合させることが可能な）、又はＶＬドメインに特徴的な（すなわち、機能的抗原結合部位にＶＨドメインと共に集合させることが可能な）単鎖ポリペプチドを含み、それによって、完全長抗体の抗原結合特性を与える。抗体断片は、本明細書に記載のように、組換え宿主細胞（例えば大腸菌又はファージ）による産生の他、インタクトな抗体のタンパク質消化を含むがこれらに限定されない種々の技術で作製することができる。
【0145】
インタクト抗体のパパイン消化により、２つの同一の抗原結合断片を生じ、これは、それぞれ重鎖及び軽鎖可変ドメインと、さらに、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む「Ｆａｂ」断片と呼ばれる。従って、本明細書で使用される場合、「Ｆａｂ断片」との用語は、軽鎖のＶＬドメイン及び定常ドメイン（ＣＬ）を含む軽鎖断片と、重鎖のＶＨドメイン及び第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む抗体断片を指す。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での数個の残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担持するＦａｂ’断片である。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位（２つのＦａｂ断片）と、Ｆｃ領域の一部とを有するＦ（ａｂ’）２断片が得られる。
【0146】
「ｃｒｏｓｓ－Ｆａｂ断片」又は「ｘＦａｂ断片」又は「クロスオーバーＦａｂ断片」という用語は、重鎖及び軽鎖の可変領域又は定常領域のいずれかが交換されたＦａｂ断片を指す。クロスオーバーＦａｂ分子の２つの可能な鎖組成が可能であり、本発明の二重特異性抗体に含まれる。一方、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖の可変領域は交換されており、すなわち、クロスオーバーＦａｂ分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）と重鎖定常領域（ＣＨ１）とで構成されるペプチド鎖と、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）とで構成されるペプチド鎖とを含む。このクロスオーバーＦａｂ分子は、ＣｒｏｓｓＦａｂ（ＶＬＶＨ）とも呼ばれる。一方、Ｆａｂ重鎖及び軽鎖の定常領域が交換されている場合、クロスオーバーＦａｂ分子は、重鎖可変領域（ＶＨ）と軽鎖定常領域（ＣＬ）とで構成されるペプチド鎖と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と重鎖定常領域（ＣＨ１）とで構成されるペプチド鎖とを含む。このクロスオーバーＦａｂ分子は、ＣｒｏｓｓＦａｂ（ＣＬＣＨ１）とも呼ばれる。
【0147】
「単鎖Ｆａｂ断片」又は「ｓｃＦａｂ」は、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドであり、ここで前記抗体ドメイン及び前記リンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向に次の順序：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬのうちの１つを有し；前記リンカーは、少なくとも３０アミノ酸、好ましくは３２～５０アミノ酸のポリペプチドである。前記単鎖Ｆａｂ断片は、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然のジスルフィド結合を介して安定化されている。加えて、これらの一本鎖Ｆａｂ分子は、システイン残基の挿入（例えば、Ｋａｂａｔ番号付けによると、可変重鎖の４４位及び可変軽鎖の１００位）を介した鎖間ジスルフィド結合の生成によってさらに安定化される可能性がある。
【0148】
「クロスオーバー単鎖Ｆａｂ断片」又は「ｘ－ｓｃＦａｂ」は、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーから成るポリペプチドであり、前記抗体ドメイン及び前記リンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向に次の順序：ａ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１及びｂ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬのうちの１つを有し；ＶＨとＶＬは一緒になって、ある抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを形成し、且つ前記リンカーは、少なくとも３０アミノ酸のポリペプチドである。加えて、これらのｘ－ｓｃＦａｂ分子は、システイン残基（例えばＫａｂａｔ番号付けによる可変重鎖の４４位及び可変軽鎖の１００位）の挿入による鎖間ジスルフィド結合の生成によってさらに安定化されることがある。
【0149】
「単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）」は、１０～約２５アミノ酸の短いリンカーペプチドを用いて連結された、抗体の重鎖（ＶＨ）及び軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質である。リンカーは、通常、柔軟性のためにグリシンが豊富であり、同様に可溶性のためにセリン又はスレオニンが豊富であり、ＶＨのＮ末端をＶＬのＣ末端に連結することができ、その逆も可能である。このタンパク質は、定常領域の除去及びリンカーの導入にも関わらず、元の抗体の特異性を保持している。ｓｃＦｖ抗体は、例えばＨｏｕｓｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０３（１９９１）４６９６に記載されている。これに加え、抗体断片は、ＶＨドメインに特徴的な（すなわち、ＶＬドメインと共に集合させることが可能な）、又はＶＬドメインに特徴的な（すなわち、機能的抗原結合部位にＶＨドメインと共に集合させることが可能な）単鎖ポリペプチドを含み、それによって、完全長抗体の抗原結合特性を与える。
【0150】
単一ドメイン抗体は、一本の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。第１の単一ドメインは、ラクダ由来の抗体重鎖の可変ドメインに由来した（ナノボディ又はＶＨＨ断片）。さらに、単一ドメイン抗体という用語は、自律的なヒト重鎖可変ドメイン（ａＶＨ）又はサメ由来ＶＮＡＲ断片を含む。フィブロネクチンは、抗原に結合するように操作可能な足場である。アドネクチンは、ヒトフィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）の１５反復単位の１０番目のドメインの天然アミノ酸配列を有する骨格からなる。β－サンドイッチの片方の端にある３つのループを、アドネクチンが対象となる治療標的を特異的に認識することができるように操作することができる。さらなる詳細については、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１８，４３５－４４４（２００５）、米国特許出願公開第２００８０１３９７９１号、国際公開第２００５０５６７６４号及び米国特許第６８１８４１８号を参照されたい。ペプチドアプタマーは、定常足場タンパク質、典型的には活性部位に挿入された制限された可変ペプチドループを含むチオレドキシン（ＴｒｘＡ）からなるコンビナトリアル認識分子である。さらなる詳細については、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．５，７８３７９７（２００５）を参照されたい。ミクロボディは、３～４のシステイン架橋を含む、２５～５０アミノ酸長の天然に存在する微小タンパク質に由来し、微小タンパク質の例としては、ＫａｌａｔａＢＩ、コノトキシン及びノッチンが挙げられる。微小タンパク質は、ミクロタンパク質の全体的な折りたたみに影響を与えることなく、２５アミノ酸までを含むように操作することができるループを有する。操作されたノッチンドメインのさらなる詳細については、国際公開第２００８０９８７９６号を参照されたい。
【0151】
「ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体」、「ＰＤ－１及びＬＡＧ３に特異的に結合する二重特異性抗体」、「ＰＤ－１及びＬＡＧ３に特異的な二重特異性抗原結合分子」又は「抗ＰＤ－１／抗ＬＡＧ３抗体」は、本明細書で相互に置き換え可能に使用され、ＰＤ－１及びＬＡＧ３に、抗体がＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする際に診断及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性で結合することが可能な二重特異性抗体を指す。
【0152】
「ＰＤ－１」という用語は、プログラム細胞死タンパク質１としても知られ、１９９２年に最初に記述された２８８アミノ酸のＩ型膜タンパク質である（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１１（１９９２），３８８７－３８９５）。ＰＤ－１は、Ｔ細胞制御因子の伸長したＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーのメンバーであり、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ、ＣＤ２７３）を有する。このタンパク質の構造は、細胞外ＩｇＶドメインと、その後に膜貫通領域と、細胞内尾部とを含む。細胞内尾部は、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ及び免疫受容体チロシン系スイッチモチーフ中に位置する２つのリン酸化部位を含み、ＰＤ－１がＴＣＲシグナルを負の方向に制御することを示唆している。このことは、リガンド結合の際の、ＰＤ－１の細胞質尾部に対するＳＨＰ－１及びＳＨＰ－２ホスファターゼの結合に一致している。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞では発現しないが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が介在する活性化に従ってアップレギュレーションされ、活性化したＴ細胞及び疲弊したＴ細胞の両方で観察される（Ａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８（１９９６）、７６５－７７２）。これらの疲弊したＴ細胞は、機能不全の表現型を有し、適切に応答することができない。ＰＤ－１は、比較的広い発現パターンを有するが、その最も重要な役割は、Ｔ細胞に対する共抑制受容体としての役割であろう（Ｃｈｉｎａｉ ｅｔ ａｌ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３６（２０１５）、５８７－５９５）。したがって、現在の治療手法は、Ｔ細胞応答を向上させるために、ＰＤ－１とそのリガンドとの相互作用をブロックすることに集中している。「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ－１」、「ＰＤ－１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ－１」及び「ｈＰＤ－Ｉ」という用語は、相互に置き換え可能に使用することができ、ヒトＰＤ－１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログ、ＰＤ－１と共通の少なくとも１つのエピトープを有するアナログを含む。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）受託番号Ｑ１５１１６（配列番号５５）に示される。
【0153】
「ＬＡＧ３」又は「Ｌａｇ－３」又は「リンパ球活性化遺伝子－３」又は「ＣＤ２２３」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、哺乳動物、例えば、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含め、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＬＡＧ３を指す。この用語は、「完全長」の未プロセシングＬＡＧ３、並びに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＬＡＧ３を包含する。この用語は、天然に存在するＬＡＧ３のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。好ましい一実施態様では、「ＬＡＧ３」という用語は、ヒトＬＡＧ３を指す。プロセシングされた（シグナル配列なし）例示的なＬＡＧ３のアミノ酸配列を配列番号５６に示す。例示的な細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＬＡＧ３のアミノ酸配列を配列番号５７に示す。
【0154】
「抗ＬＡＧ３抗体」及び「ＬＡＧ３に結合する抗体」という用語は、抗体がＬＡＧ３を標的とする診断剤及び／又は治療剤として有用であるように、十分な親和性でＬＡＧ３に結合することができる抗体を指す。一態様では、無関係な非ＬＡＧ３タンパク質に対する抗ＬＡＧ３抗体の結合度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されるＬＡＧ３に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、ＬＡＧ３に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＬＡＧ３抗体は、異なる種由来のＬＡＧ３の中で保存されているＬＡＧ３のエピトープに結合する。好ましい一実施態様では、「抗ＬＡＧ３抗体」、「ヒトＬＡＧ３に特異的に結合する抗体」、及び「ヒトＬＡＧ３に結合する抗体」とは、ヒトＬＡＧ３抗原又はその細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に、ＫＤ値が１．０ｘ１０－８ｍｏｌ／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値が１．０ｘ１０－９ｍｏｌ／ｌ以下、一実施態様ではＫＤ値が１．０ｘ１０－９ｍｏｌ／ｌから１．０ｘ１０－１３ｍｏｌ／ｌの結合親和性で特異的に結合する抗体を指す。この観点で、結合親和性は、標準的な結合アッセイ、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）、ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を用いて、例えば、ＬＡＧ３細胞外ドメインを用いて決定される。「抗ＬＡＧ３抗体」という用語は、ＬＡＧ３及び第２の抗原に結合することが可能な二重特異性抗体も包含する。
【0155】
このノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、米国特許第５７３１１６８号、米国特許第７６９５９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１）に記載されている。一般的に、この方法は、第１のポリペプチドの接触面にある突起（「ノブ」）と、第２のポリペプチドの接触面にある対応する空洞（「ホール」）とを導入し、突起を空洞内に配置してヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げるようにする方法である。突起は、第１のポリペプチドの接触面からの小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖（例えばチロシン又はトリプトファン）で置き換えることによって構築される。大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニン又はスレオニン）で置き換えることにより、突起と同じ又は同様の大きさの相補的な空洞が第２のポリペプチドの接触面に作られる。突起及び空洞は、例えば部位特異的変異導入又はペプチド合成によって、ポリペプチドをコードする核酸を変化させることにより作製することができる。具体的な実施態様では、ノブ修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗを含み、ホール修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの他の１つにアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。さらに具体的な実施態様では、ノブ修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃをさらに含み、ホール修飾を含むＦｃドメインのサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃをさらに含む。これら２つのシステイン残基の導入によってＦｃ領域の２つのサブユニット間にジスルフィド架橋が形成され、それにより二量体をさらに安定化させる（Ｃａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５（２００１））。
【0156】
「エフェクター機能」という用語は、抗体のアイソタイプによって異なる、抗体のＦｃ領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては：Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）；サイトカイン分泌；抗原提示細胞による免疫複合体媒介抗原取り込み；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御；及びＢ細胞の活性化が含まれる。
【0157】
「活性化Ｆｃ受容体」は、抗体のＦｃ領域による結合に続いて、受容体保有細胞を刺激してエフェクター機能を発揮させるシグナル伝達事象を誘発するＦｃ受容体である。活性化Ｆｃ受容体には、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２）、及びＦｃαＲＩ（ＣＤ８９）が含まれる。特定の活性化Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃγＲＩＩＩａである（ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ０８６３７、バージョン１４１を参照されたい）。
【0158】
「ペプチドリンカー」という用語は、１つ以上のアミノ酸、典型的には、約２～２０のアミノ酸を含むペプチドを指す。ペプチドリンカーは、当技術分野で知られているか、又は本明細書に記載される。適切な非免疫原性リンカーペプチドは、例えば（Ｇ４Ｓ）ｎ、（ＳＧ４）ｎ又はＧ４（ＳＧ４）ｎペプチドリンカーであり、ここで「ｎ」は通常１から１０、典型的には２から４の数字、特に２であり、すなわちＧＧＧＧＳ（配列番号４６）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号４７）、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号４８）及びＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号４９）から成る群より選択されるペプチドであるが、配列ＧＳＰＧＳＳＳＳＧＳ（配列番号５０）、（Ｇ４Ｓ）３（配列番号５１）、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号５２）、ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号５３）、ＧＳＧＳＧＮＧＳ（配列番号５４）、ＧＧＳＧＳＧＳＧ（配列番号５５）、ＧＧＳＧＳＧ（配列番号５６）、ＧＧＳＧ（配列番号５７）、ＧＧＳＧＮＧＳＧ（配列番号５８）、ＧＧＮＧＳＧＳＧ（配列番号５９）及びＧＧＮＧＳＧ（配列番号６０）も含む。特に興味深いペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）（配列番号４６）、（Ｇ４Ｓ）２又はＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号４７）、（Ｇ４Ｓ）３（配列番号５１）、及び（Ｇ４Ｓ）４（配列番号５３）、より具体的には（Ｇ４Ｓ）２（配列番号４７）又はＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号４７）である。
【0159】
「～に融合する」又は「～に連結する」とは、構成要素（例えば、抗原結合ドメイン及びＦｃドメイン）が、ペプチド結合によって直接的に、又は１つ若しくは複数のペプチドリンカーを介して連結することを意味する。
【0160】
「ＶＥＧＦアンタゴニスト」又は「ＶＥＧＦ特異的アンタゴニスト」という用語は、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減させるか、又はＶＥＧＦの生物学的活性（１つ以上のＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦ結合、ＶＥＧＦシグナル伝達、及びＶＥＧＦ媒介性血管新生、並びに内皮細胞生存又は増殖を含むが、これらに限定されない）を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子を指す。例えば、ＶＥＧＦの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる分子は、１つ以上のＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）（例えば、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、膜結合型ＶＥＧＦ受容体（ｍｂＶＥＧＦＲ）、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体（ｓＶＥＧＦＲ））に結合することによって、その効果を発揮し得る。このようなアンタゴニストは、本明細書では「ＶＥＧＦＲ阻害剤」とも称される。本発明の方法に有用なＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに特異的に結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合断片、ＶＥＧＦに特異的に結合し、それによって１つ以上の受容体への結合を封じる、受容体分子及び誘導体、融合タンパク質（例えば、ＶＥＧＦ－Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ））、及びＶＥＧＦ１２１－ゲロニン（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）が挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦポリペプチドのアンタゴニストバリアント、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的なアンチセンス核酸塩基オリゴマー、ＶＥＧＦポリペプチドをコードする核酸分子の少なくとも断片に相補的な低分子ＲＮＡ、ＶＥＧＦを標的とするリボザイム、ＶＥＧＦに対するペプチボディ、及びＶＥＧＦアプタマーが挙げられる。ＶＥＧＦアンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦＲに結合するポリペプチド、抗ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ）、及びその抗原結合断片、並びにＶＥＧＦＲに結合し、それによってＶＥＧＦの生物学的活性（例えば、ＶＥＧＦのシグナル伝達）を遮断、阻害、抑止、低減、若しくは妨害する誘導体、又は融合タンパク質が挙げられる。ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストとしてはまた、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲに結合し、ＶＥＧＦ生物学的活性を、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害することができる非ペプチド低分子が挙げられる。したがって、「ＶＥＧＦ生物活性」という用語は、具体的には、ＶＥＧＦのＶＥＧＦ媒介性生物学的活性を含む。特定の実施態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦの発現レベル又は生物学的活性を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上低減させるか又は阻害する。いくつかの実施態様では、ＶＥＧＦ特異的アンタゴニストによって阻害されるＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ（８－１０９）、ＶＥＧＦ（１－１０９）、又はＶＥＧＦ１６５である。
【0161】
本明細書で使用される場合、ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び関連する分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体及び関連する分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、及びジブ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ－０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ２）、及びＵＳ２００１／０２３６３８８に開示されている二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ）、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ－１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、並びに非ペプチド低分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、及びチボザニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ又はアキシチニブなどの多重標的化受容体チロシンキナーゼ阻害剤）を含むチロシンキナーゼ阻害剤であり得る。
【0162】
「抗ＶＥＧＦ抗体」とは、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。特定の実施態様では、抗体は、ＶＥＧＦに対して十分に高い結合親和性を有し、例えば、抗体は、１００ｎＭ～１ｐＭのＫＤ値でｈＶＥＧＦに結合し得る。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴系アッセイ（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００５／０１２３５９号に記載されているようなＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）アッセイ等）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、及び競合アッセイ（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ））によって決定され得る。
【0163】
特定の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患又は状態を標的とし、且つそれを妨害する際に治療剤として使用され得る。また、抗体は、例えば治療薬としてのその有効性を評価するために、他の生物学的活性アッセイに供され得る。そのようなアッセイは、当技術分野で既知であり、抗体に対する標的抗原及び意図される使用に依存する。例としては、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞成長阻害アッセイ（例えば、国際公開第８９／０６６９２号に記載のもの）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介性細胞傷害（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５，５００，３６２号）；並びにアゴニスト活性又は造血アッセイ（国際公開第９５／２７０６２号を参照）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ－Ｂ又はＶＥＧＦ－Ｃ等の他のＶＥＧＦホモログにも、ＰＩＧＦ、ＰＤＧＦ、又はｂＦＧＦ等の他の成長因子にも結合しない。一実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって産生される、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体である。別の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（ＢＶ；ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））として知られる抗体を含むがこれに限定されない、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。
【0164】
「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られる抗ＶＥＧＦ抗体「ベバシズマブ（ＢＶ）」は、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って作製された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６８８４８７９号にさらに記載されており、その全開示が参照により本明細書中に援用される。
【0165】
ＩＩ．がんの治療方法及び組成物
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0166】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする例示的な二重特異性抗体は、以下のセクションＶＩＩＩに提供される。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の特定の例は、本明細書に定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３である。
【0167】
最近、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫を有する患者におけるレラトリマブとニボルマブの併用による、ＰＤ－１とＬＡＧ３の二重阻害に関する臨床的概念実証が行われた（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ,３８６（１）：２４－３４、２０２２）。機能不全腫瘍特異的Ｔリンパ球上のＰＤ－１及びＬＡＧ－３の両方を標的とすることによって、ＰＤ－１とＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、効果的な抗腫瘍免疫応答を回復させ、現在利用可能なチェックポイント阻害剤よりもさらに多くの延命効果をがん患者に提供することを目指している。ＰＤ－１／ＬＡＧ－３共発現機能不全Ｔ細胞を優先的に標的化し、潜在的に腫瘍微小環境におけるＬＡＧ－３発現Ｔｒｅｇの標的化を減少させることによって、ＰＤ－１とＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、抗腫瘍免疫応答を回復させながらＴｒｅｇ媒介免疫抑制効果の再活性化を回避し得る。
【0168】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与する（例えば、静脈内投与する）ことを含む。
【0169】
がんは、固形腫瘍（例えば、ＬＡＧ３発現ＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む腫瘍微小環境を有する固形腫瘍）であり得る。例えば、いくつかの態様では、がんは、皮膚がん（例えば、黒色腫）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ））、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、膀胱がん（例えば、膀胱がん（転移性尿路上皮がん（ｍＵＣ）など）、乳がん（トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）など）、食道がん（食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）など）、膵臓がん、子宮頸がん、頭頸部がん、胃がん、大腸がん、又は卵巣がんであり得る。いくつかの態様では、がんは皮膚がん（例えば、黒色腫）、肝臓がん（例えば、ＨＣＣ）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、腎臓がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、ＲＣＣ）、膀胱がん（例えば、ｍＵＣ）、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、又は食道がん（例えば、ＥＳＣＣ）である。がんは、局所進行性又は転移性であり得る。
【0170】
皮膚がんが黒色腫である態様では、黒色腫は、例えば、以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫（例えば、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類システム（切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ）により組織学的に確認された切除不能又は転移性黒色腫）であり得る。いくつかの態様では、黒色腫は、（ａ）測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫；（ｂ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫；又は（ｃ）ステージＩＶの黒色腫である。いくつかの態様では、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。
【0171】
いくつかの態様では、対象は、全身性抗がん療法を以前に受けていない。
【0172】
いくつかの態様では、対象は、免疫調節剤を含む抗がん療法により以前に治療されておらず、例えば、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）を含む抗がん剤により治療されておらず、例えば、抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）／ＰＤ－１剤により治療されておらず、又は抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ－４）剤により治療されていない。他の態様では、対象は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法として免疫調節剤（例えば、ＣＰＩ）により以前に治療されている。
【0173】
いくつかの態様では、対象は、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない。
【0174】
いくつかの態様では、対象は、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない。
【0175】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成し、例えば、腫瘍において少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％のＲＯを達成する。
【0176】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0177】
Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とベバシズマブを含む方法
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、以下のセクションＩＸに提供される。
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、以下のセクションＩＸに提供される。
【0178】
いくつかの態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の前に投与される。他の態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の後に投与される。なおさらなる態様では、ＶＥＧＦアンタゴニストと、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とが同時に投与される。
【0179】
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を約１５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇの用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0180】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することを含む。
【0181】
したがって、一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、（１）ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体）及び（２）ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与し、ＶＥＧＦアンタゴニストを３週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【0182】
他の態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を約１０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量）で２週間ごとに対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２８日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目及び１５日目にＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することを含む。
【0183】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療する方法における使用のための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、上記の方法のいずれかで使用するための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体）を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の特定の例は、本明細書に定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３である。
【0184】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の使用を提供し、ここで、該二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含み、該二重特異性抗体は、３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与されるものである。
【0185】
Ｃ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む方法
いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。
いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。
【0186】
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下のセクションＶＩＩに提供される。
【0187】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の前に投与される。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の後に投与される。なおさらなる態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とが同時に投与される。
【0188】
いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0189】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目）に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。
【0190】
したがって、一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、（１）ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体；特に本明細書で定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３）及び（２）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与し、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与することを含む。
【0191】
ＩＩＩ．肝臓がんの治療方法及び組成物
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0192】
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする例示的な二重特異性抗体は、以下のセクションＶＩＩＩに提供される。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の特定の例は、本明細書に定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３である。
【0193】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。
【0194】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目に二重特異性抗体を対象に投与する（例えば、静脈内投与する）ことを含む。
【0195】
別の態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を２週間ごとに２１００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含む。
【0196】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２８日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルの１日目及び１５日目に二重特異性抗体を対象に投与する（例えば、静脈内投与する）ことを含む。
【0197】
いくつかの態様では、肝臓がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの態様では、肝臓がん（例えば、ＨＣＣ）は、ＬＡＧ３発現ＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む腫瘍微小環境を有する。ＨＣＣは、例えば、局所進行性、転移性、及び／又は切除不能であり得る。
【0198】
いくつかの態様では、対象は全身性抗がん療法を以前に受けていない。
【0199】
いくつかの態様では、対象は、免疫調節剤を含む抗がん療法により以前に治療されておらず、例えば、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）を含む抗がん剤により治療されておらず、例えば、抗プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）／ＰＤ－１剤により治療されておらず、又は抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ－４）剤により治療されていない。他の態様では、対象は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法として免疫調節剤（例えば、ＣＰＩ）により以前に治療されている。
【0200】
いくつかの態様では、対象は、転移性疾患又は切除不能な疾患について以前に治療されていない。
【0201】
いくつかの態様では、対象は、抗ＬＡＧ３療法で以前に治療されていない。
【0202】
いくつかの態様では、二重特異性抗体は腫瘍において少なくとも９０％のＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）を達成し、例えば、腫瘍において少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％のＲＯを達成する。
【0203】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0204】
Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とベバシズマブを含む方法
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、以下のセクションＩＸに提供される。
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与すること（例えば、静脈内投与すること）をさらに含む。例示的なＶＥＧＦアンタゴニストは、以下のセクションＩＸに提供される。
【0205】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の前に投与される。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の後に投与される。なおさらなる態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とが同時に投与される。
【0206】
いくつかの態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を約１５ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１５ｍｇ／ｋｇの用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0207】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目にＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することを含む。
【0208】
したがって、一態様では、本開示は、がんを有する対象を治療するための方法であって、（１）ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、特にＰＤ１－ＬＡＧ３）及び（２）ＶＥＧＦアンタゴニストの１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で投与し、ＶＥＧＦアンタゴニストを３週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【0209】
別の態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための方法であって、（１）ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体）及び（２）ＶＥＧＦアンタゴニストの１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、該二重特異性抗体を３週間ごとに１２００ｍｇの固定用量で投与し、ＶＥＧＦアンタゴニストを３週間ごとに１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【0210】
他の態様では、該方法は、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を約１０ｍｇ／ｋｇの用量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇの用量）で２週間ごとに対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２８日間であり、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの１日目及び１５日目にＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）を対象に投与することを含む。
【0211】
したがって、別の態様では、本開示は、肝臓がんを有する対象を治療するための方法であって、（１）ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体）及び（２）ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、ベバシズマブ）の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、該二重特異性抗体を２週間ごとに２１００ｍｇの固定用量で投与し、ＶＥＧＦアンタゴニストを２週間ごとに１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
【0212】
ＩＶ．黒色腫の治療方法及び組成物
Ａ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とを対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体は、１回又は複数回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与される。
Ａ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
一態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体とを対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体は、１回又は複数回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与される。
【0213】
いくつかの態様では、該方法は、対象に、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与すること；及び（ｂ）二重特異性抗体を約２１００ｍｇの固定用量（例えば、２１００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与することを含む。
【0214】
いくつかの態様では、該方法は、対象に、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与すること；及び（ｂ）二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与することを含む。
【0215】
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体（例えば、以下のセクションＶＩＩＩで提供されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、特にＰＤ１－ＬＡＧ３）の１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、該方法は、該二重特異性抗体を３週間ごとに６００ｍｇの固定用量で対象に投与することを含み、黒色腫は、（ａ）切除不能なステージＩＩＩの黒色腫であるか；又は（ｂ）ステージＩＶの黒色腫（例えば、米国がん合同委員会（ＡＪＣＣ）病期分類システム（切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ）により組織学的に確認された切除不能又は転移性黒色腫）である。
【0216】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目）に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【0217】
いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。他の態様では、該方法は、二重特異性抗体の前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。
【0218】
いくつかの態様では、該方法は、二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に静脈内投与することを含む。
【0219】
ｉ．ネオアジュバント療法
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。
【0220】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ネオアジュバント療法として投与される。
【0221】
いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫である。
【0222】
いくつかの態様では、対象は、治療開始前の６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していない。
【0223】
いくつかの態様では、対象は、がん免疫療法で以前に治療されていない。
【0224】
いくつかの態様では、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。
【0225】
いくつかの態様では、第１の投薬サイクルは、手術の前に開始される。
【0226】
いくつかの態様では、少なくとも１回の投薬サイクル又は（例えば、１回、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）、又は少なくとも２回の投薬サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）が、手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投薬サイクルが完了する。
【0227】
いくつかの態様では、手術は最後の投薬サイクル後約１週間以内に行われる。
【0228】
いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。
【0229】
いくつかの態様では、治療は、基準ｐＲＲと比較して病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ｐＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0230】
いくつかの態様では、治療は、基準ＥＦＳと比較して無症候生存期間（ＥＦＳ）の増加；基準ＲＦＳと比較して無再発生存期間（ＲＦＳ）の増加；基準ＯＳと比較して全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は基準ＯＲＲと比較して全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ、又はＯＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0231】
ｉｉ．ステージＩＶ黒色腫の治療
いくつかの態様では、黒色腫は、ステージＩＶの黒色腫である。
いくつかの態様では、黒色腫は、ステージＩＶの黒色腫である。
【0232】
いくつかの態様では、（ａ）対象は、過去に２ライン以下の全身治療を受けており；又は（ｂ）黒色腫がＢＲＡＦ変異黒色腫であり、対象は過去に３ライン以下の全身治療を受けている。
【0233】
いくつかの態様では、治療は、基準ＯＲＲと比較して全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ＯＲＲは、（ａ）ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない治療；及び／又は（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない治療を受けた対象の集団のＯＲＲである。
【0234】
いくつかの態様では、治療は、基準ＰＦＳと比較して無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加；基準ＤＯＲと比較して奏効期間（ＤＯＲ）の増加；基準ＯＳと比較してＯＳの増加；基準ＤＣＲと比較して病勢コントロール率（ＤＣＲ、例えば、１２週間以上の安定した疾患、完全奏効（ＣＲ）、又は部分奏効（ＰＲ））の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ＰＦＳ、ＯＳ、ＤＯＲ、又はＤＣＲは、対照療法を受けた対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含まない療法；ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0235】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0236】
Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含む方法
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、１回又は複数回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与される。いくつかの実施態様では、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を対象に投与することを含む方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、１回又は複数回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与される。いくつかの実施態様では、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。
【0237】
いくつかの態様では、該方法は、二重特異性抗体を約２１００ｍｇの固定用量（例えば、２１００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0238】
特定の態様では、該方法は、二重特異性抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに対象に投与することを含む。
【0239】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目）に二重特異性抗体を対象に投与することを含む。
【0240】
いくつかの態様では、該方法は、二重特異性抗体を対象に静脈内投与することを含む。
【0241】
いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫である。
【0242】
いくつかの態様では、対象は、治療開始前の６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していない。
【0243】
いくつかの態様では、対象は、がん免疫療法で以前に治療されていない。
【0244】
いくつかの態様では、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。
【0245】
いくつかの態様では、第１の投薬サイクルは、手術の前に開始される。
【0246】
いくつかの態様では、少なくとも１回の投薬サイクル又は（例えば、１回、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）、又は少なくとも２回の投薬サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）が、手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投薬サイクルが完了する。
【0247】
いくつかの態様では、手術は最後の投薬サイクル後約１週間以内に行われる。
【0248】
いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。
【0249】
いくつかの態様では、治療は、基準ｐＲＲと比較して病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ｐＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、対照療法は、イピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0250】
いくつかの態様では、治療は、基準ＥＦＳと比較して無症候生存期間（ＥＦＳ）の増加；基準ＲＦＳと比較して無再発生存期間（ＲＦＳ）の増加；基準ＯＳと比較して全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は基準ＯＲＲと比較して全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ、又はＯＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、イピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0251】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0252】
Ｃ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む方法
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を特徴とし、ここで、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む方法を特徴とし、ここで、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストはネオアジュバント療法として投与される。
別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストの１回又は複数回の投薬サイクルを対象に投与することを含む方法を特徴とし、ここで、１回又は複数回の投薬サイクルはネオアジュバント療法として投与される。別の態様では、本開示は、黒色腫を有する対象を治療するための方法であって、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む方法を特徴とし、ここで、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストはネオアジュバント療法として投与される。
【0253】
いくつかの態様では、該方法は、対象に、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与すること；及び（ｂ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを約６００ｍｇの固定用量（例えば、６００ｍｇの固定用量）で３週間ごとに投与することを含む。
【0254】
いくつかの態様では、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの長さは２１日間である。
【0255】
いくつかの態様では、該方法は、１回又は複数回の投薬サイクルのそれぞれの約１日目（例えば、１日目）に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及びＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0256】
いくつかの態様では、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前にＰＤ－１軸結合アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの態様では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの前に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。
【0257】
いくつかの態様では、該方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に静脈内投与することを含む。
【0258】
いくつかの態様では、黒色腫は、測定可能なリンパ節転移を有するステージＩＩＩの黒色腫である。
【0259】
いくつかの態様では、対象は、治療開始前の６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移を有していない。
【0260】
いくつかの態様では、対象は、がん免疫療法で以前に治療されていない。
【0261】
いくつかの態様では、黒色腫は粘膜黒色腫又はぶどう膜黒色腫ではない。
【0262】
いくつかの態様では、第１の投薬サイクルは、手術の前に開始される。
【0263】
いくつかの態様では、少なくとも１回の投薬サイクル又は（例えば、１回、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）、又は少なくとも２回の投薬サイクル（例えば、２回、３回、４回、又は４回を超える投薬サイクル）が、手術前に完了する。いくつかの態様では、手術の前に２回の投薬サイクルが完了する。
【0264】
いくつかの態様では、手術は最後の投薬サイクル後約１週間以内に行われる。
【0265】
いくつかの態様では、手術は完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）である。
【0266】
いくつかの態様では、治療は、基準ｐＲＲと比較して病理学的奏効率（ｐＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ｐＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のｐＲＲである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない療法；ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0267】
いくつかの態様では、治療は、基準ＥＦＳと比較して無症候生存期間（ＥＦＳ）の増加；基準ＲＦＳと比較して無再発生存期間（ＲＦＳ）の増加；基準ＯＳと比較して全生存期間（ＯＳ）の増加；及び／又は基準ＯＲＲと比較して全奏効率（ＯＲＲ）の増加をもたらす。いくつかの態様では、基準ＥＦＳ、ＲＦＳ、ＯＳ、又はＯＲＲは、対照療法を受けた対象の集団のうちの１つである。いくつかの態様では、対照療法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含まない療法；ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含まない療法；又はイピリムマブ及びニボルマブを含む療法である。
【0268】
いくつかの態様では、対象はヒトである。
【0269】
Ｄ．黒色腫の治療方法における使用のための薬剤
ｉ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、及びその投薬レジメンのさらなる例は、以下のセクションＶＩＩＩに提供される。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の特定の例は、本明細書に定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３である。
ｉ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体
ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、及びその投薬レジメンのさらなる例は、以下のセクションＶＩＩＩに提供される。ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体の特定の例は、本明細書に定義されるＰＤ１－ＬＡＧ３である。
【0270】
ｉｉ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びその投薬レジメンは、以下のセクションＶＩＩに提供される。
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びその投薬レジメンは、以下のセクションＶＩＩに提供される。
【0271】
ｉｉｉ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びその投薬レジメンは、以下のセクションＶＩＩに提供される。
例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及びその投薬レジメンは、以下のセクションＶＩＩに提供される。
【0272】
Ｖ．ＰＤ－Ｌ１発現の評価
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載の使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された対象において評価され得る。使用のための方法及び組成物は、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療開始前又は治療開始後に決定されている。ＰＤ－Ｌ１発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号及び同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。
ＰＤ－Ｌ１の発現は、本明細書に記載の使用のための方法及び組成物のいずれかに従って治療された対象において評価され得る。使用のための方法及び組成物は、がん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＰＤ－Ｌ１の発現レベルは、治療開始前又は治療開始後に決定されている。ＰＤ－Ｌ１発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、米国特許出願公開第１５／７８７，９８８号及び同第１５／７９０，６８０号に記載されているように決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。
【0273】
例えば、ＰＤ－Ｌ１の発現は、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージに関して、検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又は検出可能な発現レベルのＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定され得る。前述の例のいずれにおいても、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージは、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＳＰ１４２抗体）を用いたＩＨＣによって評価される、対象から得られた腫瘍試料の切片における腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われた腫瘍面積のパーセンテージであってもよいことが理解される。例えば、ＳＰ１４２（Ｖｅｎｔａｎａ）、ＳＰ２６３（Ｖｅｎｔａｎａ）、２２Ｃ３（Ｄａｋｏ）、２８－８（Ｄａｋｏ）、Ｅ１Ｌ３Ｎ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、４０５９（ＰｒｏＳｃｉ，Ｉｎｃ．）、ｈ５Ｈ１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及び９Ａ１１を含む任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用することができる。いくつかの例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ１４２である。他の例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＳＰ２６３である。
【0274】
いくつかの例では、対象から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料中の１％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の１％～５％未満の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％以上の腫瘍細胞、腫瘍試料中の５％～５０％未満の腫瘍細胞又は腫瘍試料中の５０％以上の腫瘍細胞において、検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。
【0275】
いくつかの例では、対象から得られた腫瘍試料は、腫瘍試料の１％未満、腫瘍試料の１％超、腫瘍試料の１％～５％未満、腫瘍試料の５％超、腫瘍試料の５％～１０％未満、又は腫瘍試料の１０％超を構成する腫瘍浸潤免疫細胞中の検出可能なＰＤ－Ｌ１発現レベルを有する。
【0276】
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法のいずれかに従って治療された対象の食道がんは、５％未満（＜５％）のＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍細胞（ＴＣ）画分又は腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）画分を有する。いくつかの態様では、食道がんは、１％未満のＰＤ－Ｌ１陽性ＴＣ画分を有する。他の態様では、本明細書で提供される方法のいずれかに従って治療された対象の食道がんは、５％以上（≧５％）のＰＤ－Ｌ１陽性のＴＣ画分又はＩＣ画分を有する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１は、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２ ＩＨＣアッセイ、Ｖｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３ ＩＨＣアッセイ、ｐｈａｒｍＤｘ ２２Ｃ３ ＩＨＣアッセイ、又はｐｈａｒｍＤｘ ２８－８ ＩＨＣアッセイを使用して検出される。
【0277】
いくつかの例では、腫瘍試料は、表２及び／又は表３にそれぞれ示される診断評価のための基準に従って、腫瘍浸潤免疫細胞及び／又は腫瘍細胞におけるＰＤ－Ｌ１陽性についてスコア化され得る。
【0278】
表２.腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）ＩＨＣ診断基準
【0279】
表３.腫瘍細胞（ＴＣ）ＩＨＣ診断基準
【0280】
ＶＩ．ＴＩＧＩＴ発現の評価
ＴＩＧＩＴの発現レベルは、本明細書に記載の方法、使用、及び使用のための組成物のいずれかに従って治療されたがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象において評価され得る。使用のための方法、使用及び組成物は、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルは、治療開始前又は治療開始後に決定されている。ＴＩＧＩＴ発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。
ＴＩＧＩＴの発現レベルは、本明細書に記載の方法、使用、及び使用のための組成物のいずれかに従って治療されたがん（例えば、食道がん（例えば、転移性食道がん））を有する対象において評価され得る。使用のための方法、使用及び組成物は、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルを決定することを含み得る。他の例では、対象から得られた生物学的試料（例えば、腫瘍試料）中のＴＩＧＩＴの発現レベルは、治療開始前又は治療開始後に決定されている。ＴＩＧＩＴ発現は、任意の適切なアプローチを使用して決定され得る。任意の適切な腫瘍試料、例えばホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保管腫瘍試料、新鮮腫瘍試料又は凍結腫瘍試料が使用され得る。
【0281】
例えば、ＴＩＧＩＴの発現は、ＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍浸潤免疫細胞に含まれる腫瘍試料のパーセンテージに関して、ＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍試料中の腫瘍浸潤免疫細胞のパーセンテージとして、及び／又はＴＩＧＩＴの検出可能な発現レベルを発現する腫瘍試料中の腫瘍細胞のパーセンテージとして決定され得る。前述の例のいずれかにおいて、腫瘍浸潤免疫細胞によって構成される腫瘍試料のパーセンテージは、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用してＩＨＣによって評価される場合、対象から得られた腫瘍試料の切片中の腫瘍浸潤免疫細胞によって覆われた腫瘍面積のパーセンテージに関してであり得ることが理解されるべきである。任意の適切な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用することができる。いくつかの例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は１０Ａ７（国際公開第２００９／１２６６８８号Ａ３；米国特許第９，４９９，５９６号）である。
【0282】
ＶＩＩ．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、がんを有する対象（例えば、ヒト）におけるがんを治療するのに有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。
本発明は、がんを有する対象（例えば、ヒト）におけるがんを治療するのに有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。
【0283】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。チラゴルマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても知られている。
【0284】
特定の実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／若しくは（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は、上記のＨＶＲの１つ以上と、配列番号１～６のいずれか１つに対して少なくとも約９０％（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性）の配列同一性を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせ。
【0285】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含み得る。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくはＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）の配列、又はＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列を含むＶＨドメイン；及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％）を有するアミノ酸配列、若しくはＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１７の配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１９の配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１８の配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１９の配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。
【0286】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、重鎖配列及び軽鎖配列を含み、ここで、（ａ）重鎖配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２３）を含み；且つ（ｂ）軽鎖配列は、アミノ酸配列：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２４）を含む。
【0287】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／若しくはＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は、上記ＦＲの１つ以上と、配列番号７～２０のいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせをさらに含む。いくつかの実例では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を含む。
【0288】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲ：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（Ｘ１はＥ又はＱである）；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／若しくはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は、上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１１～１４のいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせをさらに含む。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域フレームワーク領域ＦＲ：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／若しくはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は、上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１５のいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域フレームワーク領域ＦＲ：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／若しくはＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、若しくは４つ、又は、上記ＦＲの１つ以上と、配列番号１２～１４及び１６のいずれか１つに対して少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアントとの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
【0289】
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの実例のようなＶＨ及び上記いずれかの実例のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
【0290】
いくつかの実例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの実例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの実例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの実例では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。
【0291】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する）。
【0292】
いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの実例では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ＰＶＲ－ＣＤ２２６相互作用に影響を与えることなく、ＰＶＲとのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する。いくつかの実例では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）のＩＣ５０値で阻害又は遮断する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＣＤ２２６とＴＩＧＩＴとの相互作用を阻害及び／又は遮断する。いくつかの実例では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴがＣＤ２２６ホモ二量体化を破壊する能力を阻害及び／又は遮断する。
【0293】
いくつかの実例では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。
【0294】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を示し、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に関与する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、インタクトなＦｃ媒介エフェクター機能（例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、エチグリマブ、ＥＯＳ０８４４４８又はＴＪ－Ｔ６）又は増強されたエフェクター機能（例えば、ＳＧＮ－ＴＧＴ）を有する抗体である。
【0295】
他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆｃ媒介エフェクター機能を欠く抗体（例えば、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＳＰ８３７４、又はＣＯＭ９０２）である。
【0296】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧ１クラスの抗体、例えば、チラゴルマブ、ビボストリマブ、ドムバナリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、エチギリマブ、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＥＯＳ０８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＴＪ－Ｔ６、又はＡＢ３０８である。いくつかの態様では、抗体は、Ｆｃ領域を含むヒトモノクローナル完全長ＩｇＧ１クラス抗体である。
【0297】
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ヒトモノクローナル完全長ＩｇＧ１サブクラス抗体である。
【0298】
他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＩｇＧ４クラス抗体、例えばＡＳＰ８３７４又はＣＯＭ９０２である。
【0299】
このような抗体を含有する組成物を含む、本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）、ＰＤ－１結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体、例えば、ペムブロリズマブ）及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ２アンタゴニスト抗体））と組み合わせて使用され得る。
【0300】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴシグナル伝達を阻害するように機能する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、その結合パートナーへのＴＩＧＩＴの結合を阻害する。例示的なＴＩＧＩＴ結合パートナーには、ＣＤ１５５（ＰＶＲ）、ＣＤ１１２（ＰＶＲＬ２又はネクチン－２）及びＣＤ１１３（ＰＶＲＬ３又はネクチン－３）が含まれる。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１５５との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１２との間の結合を阻害し得る。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴとＣＤ１１３との間の結合を阻害する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、免疫細胞のＴＩＧＩＴ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、制御性Ｔ細胞（例えば、ＦｃγＲ）を枯渇させることによってＴＩＧＩＴを阻害する。
【0301】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群より選択される抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はヒト抗体である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ヒトＴＩＧＩＴに結合する。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体はＦｃ融合タンパク質である。
【0302】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、ＩＢＩ９３９、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、Ｍ６２２３、ＡＢ３０８、ＡＢ１５４、ＴＪ－Ｔ６、ＭＧ１１３１、ＮＢ６２５３、ＨＬＸ３０１、ＨＬＸ５３、ＳＬ－９２５８（ＴＩＧＩＴ－Ｆｃ－ＬＩＧＨＴ）、ＳＴＷ２６４、及びＹＢＬ－０１２からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＥＯＳ－４４８、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される。抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＲＧ６０５８又はＲＯ７０９２２８４）であり得る。
【0303】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの少なくとも１、２、３、４、５、又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗体のいずれか１つの６つのＣＤＲを含む。
【0304】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、重鎖は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）配列を含み、軽鎖は、同じ抗体の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体のＶＨ及びＶＬを含む。
【0305】
いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体のいずれかの重鎖及び軽鎖を含む。いくつかの実施態様では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、チラゴルマブ、ＡＳＰ８３７４（ＰＴＺ－２０１）、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＢＭＳ－９８６２０７（ＯＮＯ－４６８６）、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、Ｍ６２２３、ＩＢＩ９３９、ＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）、ドムバナリマブ（ＡＢ１５４）、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、及びＳＥＡ－ＴＧＴ（ＳＧＮ－ＴＧＴ）からなる群から選択される抗ＴＩＧＩＴ抗体の重鎖及び軽鎖を含む。
【0306】
ＶＩＩＩ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する例示的な二重特異性抗体
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体を提供し、ここで、ＰＤ－１に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＴＧＲＶＹＦＡＬＤ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）ＳＥＳＶＤＴＳＤＮＳＦ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＮＹＤＶＰＷのアミノ酸配列（配列番号２８）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬドメイン
を含む。
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する例示的な二重特異性抗体
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体を提供し、ここで、ＰＤ－１に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）アミノ酸配列ＧＧＲを含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＴＧＲＶＹＦＡＬＤ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）ＳＥＳＶＤＴＳＤＮＳＦ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）アミノ酸配列ＲＳＳを含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＮＹＤＶＰＷのアミノ酸配列（配列番号２８）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬドメイン
を含む。
【0307】
一態様では、二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメイン、特に、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、Ｆｃドメインは、エフェクター機能を低下させるか、又は無効にしさえする。特に、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。
【0308】
さらなる態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、該二重特異性抗体は、ＩｇＧであるＦｃドメインを含み、特にＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を減少させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。
【0309】
別の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、
（ｉ）ＤＹＴＭＮ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）ＶＩＳＷＤＧＧＧＴＹＹＴＤＳＶＫＧ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＧＬＴＤＴＴＬＹＧＳＤＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）ＡＡＳＴＬＱＳのアミノ酸配列（配列番号３５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＱＱＴＹＳＳＰＬＴのアミノ酸配列（配列番号３６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬドメイン
を含む。
（ｉ）ＤＹＴＭＮ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
（ｉｉ）ＶＩＳＷＤＧＧＧＴＹＹＴＤＳＶＫＧ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び
（ｉｉｉ）ＧＬＴＤＴＴＬＹＧＳＤＹ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン；並びに
（ｉ）ＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮ（配列番号３４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｉｉ）ＡＡＳＴＬＱＳのアミノ酸配列（配列番号３５）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
（ｉｉｉ）ＱＱＴＹＳＳＰＬＴのアミノ酸配列（配列番号３６）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬドメイン
を含む。
【0310】
さらなる態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＬＬＴＧＲＶＹＦＡＬＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＡＳＥＳＶＤＴＳＤＮＳＦＩＨＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＲＳＳＴＬＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＮＹＤＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0311】
別の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＩＦＤＤＹＴＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＳＷＤＧＧＧＴＹＹＴＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＦＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＧＬＴＤＴＴＬＹＧＳＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＴＹＳＳＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0312】
一態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ここで、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＨドメイン、及び配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＬドメインを含む。一態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0313】
一態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ここで、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＨドメイン、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＬドメインを含む。一態様では、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0314】
一態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、ここで、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＨドメイン、及び配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＬドメインを含み、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＨドメイン、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は９９％以上の同一性を有する）ＶＬドメインを含む。
【0315】
別の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、
ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含み、
ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む。
【0316】
さらなる態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。特に、二重特異性抗体は、ヒト化抗体又はキメラ抗体である。
【0317】
一態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体は二価である。このことは、二重特異性抗体が、ＰＤ－１に特異的に結合する１個の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する１個の抗原結合ドメインとを含む（１＋１フォーマット）ことを意味する。
【0318】
一態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、二重特異性抗体は、Ｆｃドメイン、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及びＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む。特定の態様では、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられている。特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、互いに置き換えられている。
【0319】
特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、二重特異性抗体は、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。例えば、一態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号４１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む（ＰＤ１－ＬＡＧ３）。
【0320】
さらなる態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、二重特異性抗体は、Ｆｃドメイン、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片、及びＦｃドメインのＣ末端に融合するＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片を含む。特に、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含むＦａｂ断片は、そのＶＨドメインを介し、ＦｃドメインのＣ末端に融合している（ｔｒａｎｓ １＋１フォーマット）。
【0321】
一態様では、二重特異性抗体は、配列番号３９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号６１の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。より具体的には、二重特異性抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む第１の重鎖、配列番号４０のアミノ酸配列を含む第１の軽鎖、配列番号６１のアミノ酸配列を含む第２の重鎖、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む第２の軽鎖を含む。
【0322】
ｉ．Ｆｃ受容体の結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン修飾
特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、二重特異性抗体は、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させ、エフェクター機能を低下させるか、又は無効にする１つ又は複数のアミノ酸修飾を含むＦｃドメインを含む。
特定の態様では、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体が提供され、ここで、二重特異性抗体は、Ｆｃ受容体、特にＦｃγ受容体に対する結合を低下させ、エフェクター機能を低下させるか、又は無効にする１つ又は複数のアミノ酸修飾を含むＦｃドメインを含む。
【0323】
特定の態様では、１つ又は複数のアミノ酸修飾を、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入し、それによりＦｃ領域バリアントを生成することができる。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えばヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0324】
以下のセクションは、Ｆｃ受容体結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン修飾を含む、本発明の二重特異性抗原結合分子の好ましい態様を記載する。一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。特に、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメインである。
【0325】
Ｆｃドメインは、本発明の二重特異性抗体に、標的組織への良好な蓄積に寄与する長い血清半減期、望ましい組織－血液分布比を含め、望ましい薬物動態特性を与える。しかしながら、同時に、好ましい抗原を担持する細胞ではなく、Ｆｃ受容体を発現する細胞に対する本発明の二重特異性抗体の望ましくない標的化を引き起こす場合がある。したがって、特定の実施態様では、本発明の二重特異性抗体のＦｃドメインは、天然ＩｇＧ Ｆｃドメイン、特にＩｇＧ１ Ｆｃドメイン又はＩｇＧ４ Ｆｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の低下及び／又はエフェクター機能の低下を示す。より具体的には、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。
【0326】
１つのそのような態様では、Ｆｃドメイン（又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）は、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の結合親和性を示し、及び／又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のエフェクター機能を示す。一態様では、Ｆｃドメイン（又は前記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）は、Ｆｃ受容体に実質的に結合せず、且つ／又はエフェクター機能を誘導しない。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。一態様では、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。一態様では、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は活性化ヒトＦｃγ受容体であり、より具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。一態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性ヒトＦｃγ受容体、より具体的にはヒトＦｃＲＩＩＢである。一態様では、エフェクター機能は、ＣＤＣ、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及びサイトカイン分泌のうちの１つ又は複数である。特定の態様では、エフェクター機能はＡＤＣＣである。一態様では、Ｆｃドメインのドメインは、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインと比較して、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対して実質的に同様の結合親和性を示す。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合は、Ｆｃドメイン（又は該Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）が、天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（又は天然ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）と比較して、ＦｃＲｎに対して約７０％より大きく、特に約８０％より大きく、より詳しくは約９０％より大きい結合親和性を示す場合に達成される。
【0327】
特定の態様では、Ｆｃドメインは、非操作型Ｆｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性が低下し、且つ／又はエフェクター機能が低下するように操作される。特定の態様では、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性及び／又はエフェクター機能を低下させる、１つ又は複数のアミノ酸変異を含む。典型的には、１つ又は複数の同じアミノ酸変異が、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの各々に存在する。一態様では、アミノ酸変異は、Ｆｃ受容体へのＦｃドメインの結合親和性を低下させる。別の態様では、アミノ酸変異は、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメインの結合親和性を、少なくとも２分の１、少なくとも５分の１、又は少なくとも１０分の１に低下させる。一態様では、操作されたＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子は、操作されていないＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗体と比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の２０％未満、特に１０％未満、より詳しくは５％未満を示す。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、Ｆｃγ受容体である。別の態様では、Ｆｃ受容体は、ヒトＦｃ受容体である。一態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は、阻害性ヒトＦｃγ受容体、より具体的にはヒトＦｃＲＩＩＢである。いくつかの態様では、Ｆｃ受容体は、活性化Ｆｃ受容体である。特定の態様では、Ｆｃ受容体は活性化ヒトＦｃγ受容体であり、より具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩ又はＦｃγＲＩＩａ、最も具体的にはヒトＦｃγＲＩＩＩａである。好ましくは、これらの各受容体への結合が低下する。いくつかの態様では、補体成分に対する結合親和性、特にＣ１ｑに対する結合親和性も低下する。一態様では、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合親和性は低下しない。ＦｃＲｎに対する実質的に同様の結合（すなわち、上記受容体に対するＦｃドメインの結合親和性の保存）は、Ｆｃドメイン（又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子）が、ＦｃＲｎに対するＦｃドメインの操作されていない形態（又はＦｃのこの操作されていない形態を含む本発明の二重特異性抗原結合分子）の結合親和性の約７０％を超える結合親和性を示す場合に達成される。Ｆｃドメイン、又は上記Ｆｃドメインを含む本発明の二重特異性抗原結合分子は、そのような親和性の約８０％より大きく、さらに約９０％より大きい親和性を示してもよい。特定の実施態様では、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインは、操作されていないＦｃドメインと比較して、エフェクター機能が低下するように操作される。エフェクター機能の低下としては、限定されないが、以下のうちの１つ以上が挙げられる：補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の低下、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の低下、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）の低下、サイトカイン分泌の低下、抗原提示細胞による免疫複合体媒介性抗原取り込みの低下、ＮＫ細胞への結合の低下、マクロファージへの結合の低下、単球への結合の低下、多形核細胞への結合の低下、アポトーシスを誘導する直接シグナル伝達の低下、樹状細胞の成熟の低下、又は減少したＴ細胞プライミング。
【0328】
エフェクター機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃ変異体としては、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位及び３２７位のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ変異体が挙げられる。ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体バリアントが記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２号、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２００１）６５９１－６６０４を参照）。
【0329】
本発明の一態様では、Ｆｃドメインは、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、Ｐ３３１及びＰ３２９の位置にアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、Ｆｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ（「ＬＡＬＡ」）を含む。１つのそのような実施態様では、ＦｃドメインはＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、特にヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。一態様では、Ｆｃドメインは、位置Ｐ３２９にアミノ酸置換を含む。より具体的な態様では、アミノ酸置換は、Ｐ３２９Ａ又はＰ３２９Ｇ、特にＰ３２９Ｇである。一実施態様では、Ｆｃドメインは、Ｐ３２９位にアミノ酸置換を含み、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ又はＰ３３１Ｓからなる群から選択されるさらなるアミノ酸置換を含む。さらに特定の実施態様では、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」）を含む。アミノ酸置換の「Ｐ３２９Ｇ ＬＡＬＡ」の組み合わせは、ＰＣＴ出願国際公開第２０１２／１３０８３１Ａ１号に記載されるように、ヒトＩｇＧ１ ＦｃドメインのＦｃγ受容体の結合をほとんど完全になくす。前記文献はまた、このような変異体Ｆｃドメインを調製する方法及びＦｃ受容体の結合又はエフェクター機能などの特性を決定する方法も記載する。このような抗体は、変異Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又は変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ＫａｂａｔらのＥＵインデックスによる番号付け；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１）を有するＩｇＧ１である。
【0330】
一態様では、本発明の二重特異性抗体は、（ｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのホモ二量体Ｆｃ領域、又は（ｉｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを有する、ヒトＩｇＧ４サブクラスのホモ二量体Ｆｃ領域、又は（ｉｉｉ）場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｉ２５３Ａ、Ｈ３１０Ａ及びＨ４３５Ａを有するか、又は場合により変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｈ３１０Ａ、Ｈ４３３Ａ及びＹ４３６Ａを有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのホモ二量体Ｆｃ領域、又は（ｉｖ）１つのＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＳ３５４Ｃを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む、ヘテロ二量体Ｆｃ領域、又は（ｖ）両Ｆｃ領域ポリペプチドが、変異Ｐ３２９Ｇ、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含み、１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＳ３５４Ｃを含むか、又は１つのＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが、変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む、ヒトＩｇＧ１サブクラスのヘテロ二量体Ｆｃ領域を含む（全て、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる位置）。
【0331】
一態様では、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。より具体的な実施態様では、Ｆｃドメインは、位置Ｓ２２８（Ｋａｂａｔ番号付け）にアミノ酸置換、特にアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含むＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。より具体的な実施態様では、Ｆｃドメインは、アミノ酸置換Ｌ２３５Ｅ及びＳ２２８Ｐ及びＰ３２９Ｇを含む、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインである。このアミノ酸置換は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＩｇＧ４抗体のＦａｂアーム交換を減少させる（Ｓｔｕｂｅｎｒａｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ３８，８４－９１（２０１０）を参照）。したがって、一態様では、ヒトＩｇＧ４サブクラスのヘテロ二量体Ｆｃ領域（全ての位置はＫａｂａｔのＥＵインデックスに従う）を含む二重特異性抗体が提供され、ここで、両方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｐ３２９Ｇ、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを含み、一方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、又は、一方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｗ及びＹ３４９Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ、及びＳ３５４Ｃを含み、又は、一方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｗ及びＳ３５４Ｃを含み、他方のＦｃ領域ポリペプチドが変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＹ３４９Ｃを含む。
【0332】
半減期が延長され、且つ、母体ＩｇＧの胎児への輸送を担う新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７（１９７６）５８７５９３、及びＫｉｍ，Ｊ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４（１９９４）２４２９２４３４）に対する結合が改善された抗体は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号に記載されている。そのような抗体は、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合を改善する１つ又は複数の置換を伴うＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントは、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ又は複数に置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を含むものを含む（米国特許第７３７１８２６号）。Ｆｃ領域バリアントの他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ，Ａ．Ｒ．及びＷｉｎｔｅｒ，Ｇ．、「Ｎａｔｕｒｅ」第３２２巻（１９８８年）第７３８～７４０頁；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照。
【0333】
Ｆｃ受容体への結合は、例えばＥＬＩＳＡによって、又はＢＩＡｃｏｒｅ装置（ＧＥヘルスケア）などの標準的な装置を用いた表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって容易に決定することができ、そのようなＦｃ受容体は組換え発現によって得ることができる。このような適切な結合アッセイは、本明細書に記載されている。或いは、Ｆｃ受容体に対するＦｃドメイン又はＦｃドメインを含む細胞活性化二重特異性抗原結合分子の結合親和性は、特定のＦｃ受容体を発現することが知られている細胞株（例えば、ＦｃγＩＩＩａ受容体を発現するヒトＮＫ細胞）を用いて評価されてもよい。Ｆｃドメインの、又はＦｃドメインを含む本発明の二重特異性抗体のエフェクター機能は、当技術分野で既知の方法により測定することができる。ＡＤＣＣを測定するための適切なアッセイは、本明細書に記載されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの他の例は、米国特許第５５００３６２号；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８３，７０５９７０６３（１９８６）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８２，１４９９１５０２（１９８５）；米国特許第５８２１３３７号；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １６６，１３５１１３６１（１９８７）に記載されている。或いは、非放射性アッセイ法を用いることができる（例えば、フローサイトメトリー用のＡＣＴＩＴＭ非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）；及びＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば動物モデル（Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９５，６５２－６５６（１９９８）に開示されているものなど）において評価されてもよい。
【0334】
以下のセクションは、Ｆｃ受容体結合及び／又はエフェクター機能を低下させるＦｃドメイン改変を含む、本発明の二重特異性抗体の好ましい態様を記載する。一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃγ受容体に対する結合を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。別の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗体に関し、Ｆｃドメインは、エフェクター機能を低下させる１つ又は複数のアミノ酸置換を含む。特定の態様では、Ｆｃドメインは、アミノ酸変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）を有する、ヒトＩｇＧ１サブクラスのＦｃドメインである。
【0335】
ｉｉ．ヘテロ二量体化を促進するＦｃドメイン修飾
本発明の二重特異性抗原結合分子は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なる抗原結合ドメインを含み、よって、Ｆｃドメインの２つのサブユニットは、２つの非同一ポリペプチド鎖に含まれ得る。これらのポリペプチドの組換え共発現及びその後の二量体化により、２つのポリペプチドのいくつかの可能な組み合わせが生じる。よって、組換え産生において本発明の二重特異性抗体の収率及び純度を改善するために、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインに、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することは有利であろう。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットの一方又は他方に融合した異なる抗原結合ドメインを含み、よって、Ｆｃドメインの２つのサブユニットは、２つの非同一ポリペプチド鎖に含まれ得る。これらのポリペプチドの組換え共発現及びその後の二量体化により、２つのポリペプチドのいくつかの可能な組み合わせが生じる。よって、組換え産生において本発明の二重特異性抗体の収率及び純度を改善するために、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインに、所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することは有利であろう。
【0336】
したがって、特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメインの第１及び第２のサブユニットの会合を促進する修飾を含む。ヒトＩｇＧ Ｆｃドメインの２つのサブユニット間でタンパク質間相互作用が最大である部位は、ＦｃドメインのＣＨ３ドメインである。したがって、一態様では、前記修飾はＦｃドメインのＣＨ３ドメイン内にある。
【0337】
特定の態様では、前記修飾は、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの１つに「ノブ」修飾を含み、Ｆｃドメインの２つのサブユニットのうちの他方に「ホール」修飾を含む、いわゆる「ノブ・イントゥ・ホール」修飾である。したがって、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体に関し、ノブ・イントゥ・ホール法に従って、Ｆｃドメインの第１のサブユニットがノブを含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットがホールを含む。特定の態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（ＥＵ番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスに従って番号付け）。
【0338】
このノブ・イントゥ・ホール技術は、例えば、米国特許第５７３１１６８号、米国特許第７６９５９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ ９，６１７－６２１（１９９６）及びＣａｒｔｅｒ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２４８，７－１５（２００１）に記載されている。通常、この方法は、隆起（「ノブ」）が対応する空洞（「ホール」）内に配置されて、ヘテロ二量体形成を促進し、且つ、ホモ二量体形成を妨げることができるように、第１のポリペプチドの接触面に隆起を、空洞を第２のポリペプチドの接触面に導入することを伴う。隆起は、第１のポリペプチドの接触面からの小さなアミノ酸側鎖をそれより大きな側鎖（例えばチロシン又はトリプトファン）で置き換えることにより構築される。大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニン又はスレオニン）で置き換えることにより、隆起と同じ又は同様の大きさの相補的な空洞が第２のポリペプチドの接触面に作られる。
【0339】
このように、一態様では、本発明の二重特異性抗原結合分子のＦｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の空洞内に配置可能な隆起が生成され、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の隆起を配置可能な空洞が生成される。隆起及び空洞は、ポリペプチドをコードする核酸を改変することによって、例えば、部位特異的突然変異誘発によって、又はペプチド合成によって作製することができる。特定の態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、３６６位のスレオニン残基はトリプトファン残基（Ｔ３６６Ｗ）で置き換えられ、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、４０７位のチロシン残基はバリン残基（Ｙ４０７Ｖ）で置き換えられる。一態様では、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに、３６６位のスレオニン残基はセリン残基（Ｔ３６６Ｓ）で置き換えられ、３６８位のロイシン残基はアラニン残基（Ｌ３６８Ａ）で置き換えられる。
【0340】
なおさらなる態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットにおいて、さらに、位置３５４のセリン残基が、システイン残基と置き換えられており（Ｓ３５４Ｃ）、Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、さらに、位置３４９のチロシン残基が、システイン残基と置き換えられている（Ｙ３４９Ｃ）。これら２つのシステイン残基の導入によって、Ｆｃドメインの２つのサブユニット間にジスルフィド架橋の形成をもたらし、二量体をさらに安定化する（Ｃａｒｔｅｒ（２００１），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８，７－１５）。特定の態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニットは、アミノ酸置換Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗ（ＥＵ番号付け）を含み、Ｆｃドメインの第２のサブユニットは、アミノ酸置換Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ及びＹ４０７Ｖを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスに従って番号付け）。
【0341】
しかし、欧州特許第１８７０４５９号に記載されている他のノブ・イン・ホール技術も、代替的に、又は追加的に使用することができる。一実施態様では、多重特異性抗体は、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0342】
一態様では、二重特異性抗体は、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにＴ３６６Ｗ変異を含み、「ホール」鎖のＣＨ３ドメインに変異Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、さらに、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインに変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0343】
一態様では、二重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインの１つにおいて、変異Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、２つのＣＨ３ドメインの他方において、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか、又は多重特異性抗体は、２つのＣＨ３ドメインの１つにおいて、変異Ｙ３４９Ｃ及びＴ３６６Ｗを含み、２つのＣＨ３ドメインの他方において、変異Ｓ３５４Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含み、さらに、「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにおいて、変異Ｒ４０９Ｄ及びＫ３７０Ｅを含み、「ホール鎖」のＣＨ３ドメインにおいて、変異Ｄ３９９Ｋ及びＥ３５７Ｋを含む（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0344】
代替的な態様では、Ｆｃドメインの第１のサブユニット及び第２のサブユニットの会合を促進する修飾は、例えば、ＰＣＴ国際公開第２００９／０８９００４号に記載されるような静電ステアリング効果を媒介する修飾を含む。通常、この方法は、ホモ二量体形成が静電的に望ましくなくなり、ヘテロ二量体化が静電的に望ましくなるような、荷電アミノ酸残基による２つのＦｃドメインサブユニットの接触面における１つ又は複数のアミノ酸残基の置き換えを伴う。
【0345】
「ノブ・イントゥ・ホール技術」の他に、ヘテロ二量体化を強制するために多特異性抗体の重鎖のＣＨ３ドメインを修飾する他の技術も当技術分野で知られている。これらの技術、特に、国際公開第９６／２７０１１号、国際公開第９８／０５０４３１号、欧州特許第１８７０４５９号、国際公開第２００７／１１０２０５号、国際公開第２００７／１４７９０１号、国際公開第２００９／０８９００４号、国際公開第２０１０／１２９３０４号、国際公開第２０１１／９０７５４号、国際公開第２０１１／１４３５４５号、国際公開第２０１２／０５８７６８号、国際公開第２０１３／１５７９５４号、及び国際公開第２０１３／０９６２９１号に記載される技術は、二重特異性抗体との組み合わせで「ノブ・イントゥ・ホール」に対する代替として、本明細書で想定される。
【0346】
一態様では、二重特異性抗体において、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、欧州特許第１８７０４５９号に記載される手法を用いる。この手法は、第１及び第２の重鎖の間のＣＨ３／ＣＨ３ドメイン界面における特定のアミノ酸位置への反対の電荷で帯電したアミノ酸の導入に基づく。
【0347】
したがって、この態様では、多重特異性抗体の三次構造において、第１の重鎖のＣＨ３ドメインと第２の重鎖のＣＨ３ドメインは、それぞれの抗体ＣＨ３ドメインの間に存在する接触面を形成し、第１の重鎖のＣＨ３ドメインのそれぞれのアミノ酸配列及び第２の重鎖のＣＨ３ドメインのアミノ酸配列は、それぞれ、抗体の三次構造中の前記接触面内に位置する一連のアミノ酸を含み、ここで、１つの重鎖のＣＨ３ドメインの接触面に位置する一連のアミノ酸のうち、第１のアミノ酸が正に荷電したアミノ酸で置換されており、もう一方の重鎖のＣＨ３ドメインの接触面に位置する一連のアミノ酸のうち、第２のアミノ酸が負に荷電したアミノ酸に置換されている。この態様の二重特異性抗体は、本明細書では、「ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体」とも呼ばれる（ここで、省略語「＋／－」は、それぞれのＣＨ３ドメインに導入されたのと反対の電荷に帯電したアミノ酸を表す）。
【0348】
一態様では、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋ、Ｒ及びＨから選択され、負に帯電したアミノ酸は、Ｅ又はＤから選択される。
【0349】
一態様では、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋ及びＲから選択され、負に帯電したアミノ酸は、Ｅ又はＤから選択される。
【0350】
一態様では、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、正に帯電したアミノ酸は、Ｋであり、負に帯電したアミノ酸は、Ｅである。
【0351】
一態様では、ＣＨ３（＋／－）操作された二重特異性抗体において、１つの重鎖のＣＨ３ドメイン中、位置４０９のアミノ酸ＲがＤによって置換されており、位置のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９９のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置３５７のアミノ酸ＥがＫによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0352】
一態様では、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２０１３／１５７９５３号に記載される手法を用いる。一実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。別の実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、位置３５１のアミノ酸ＬがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0353】
別の態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＫによって置換されており、位置３５１のアミノ酸ＬがＫによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＤによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。さらに、以下の置換の少なくとも１つが他の重鎖のＣＨ３ドメインに含まれる。位置３４９のアミノ酸ＹがＥによって置換されており、位置３４９のアミノ酸ＹがＤによって置換されており、位置３６８のアミノ酸ＬがＥによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。一実施態様では、位置３６８のアミノ酸Ｌは、Ｅによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0354】
一態様では、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２０１２／０５８７６８号に記載される手法を用いる。一態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＹによって置換されており、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＡによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。別の実施態様では、上述の置換に加え、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４１１（元はＴ）、３９９（元はＤ）、４００（元はＳ）、４０５（元はＦ）、３９０（元はＮ）及び３９２（元はＫ）のアミノ酸の少なくとも１つが置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。好ましい置換は次のとおりである。
－ 位置４１１のアミノ酸Ｔを、Ｎ、Ｒ、Ｑ、Ｋ、Ｄ、Ｅ及びＷから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９９のアミノ酸Ｄを、Ｒ、Ｗ、Ｙ及びＫから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置４００のアミノ酸Ｄを、Ｅ、Ｄ、Ｒ及びＫから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置４０５のアミノ酸Ｆを、Ｉ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、Ｖ及びＷから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９０のアミノ酸Ｎを、Ｒ、Ｋ及びＤから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９２のアミノ酸Ｋを、Ｖ、Ｍ、Ｒ、Ｌ、Ｆ及びＥから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
－ 位置４１１のアミノ酸Ｔを、Ｎ、Ｒ、Ｑ、Ｋ、Ｄ、Ｅ及びＷから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９９のアミノ酸Ｄを、Ｒ、Ｗ、Ｙ及びＫから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置４００のアミノ酸Ｄを、Ｅ、Ｄ、Ｒ及びＫから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置４０５のアミノ酸Ｆを、Ｉ、Ｍ、Ｔ、Ｓ、Ｖ及びＷから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９０のアミノ酸Ｎを、Ｒ、Ｋ及びＤから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、
－ 位置３９２のアミノ酸Ｋを、Ｖ、Ｍ、Ｒ、Ｌ、Ｆ及びＥから選択されるアミノ酸で置換する（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0355】
別の態様では、二重特異性抗体が、国際公開第２０１２／０５８７６８）号に従って操作されており、すなわち、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３５１のアミノ酸ＬがＹによって置換されており、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＶによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。多重特異性抗体の別の実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＡによって置換されており、位置４０９のアミノ酸ＫがＦによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。後者の上述の実施態様では、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９２のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、位置４１１のアミノ酸ＴがＥによって置換されており、位置３９９のアミノ酸ＤがＲによって置換されており、位置４００のアミノ酸ＳがＲによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0356】
一態様では、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２０１１／１４３５４５号に記載される手法を用いる。一態様では、両重鎖のＣＨ３ドメイン中のアミノ酸改変は、位置３６８及び／又は４０９に導入される（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0357】
一態様では、二重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２０１１／０９０７６２号に記載される手法を用いる。国際公開第２０１１／０９０７６２は、「ノブ・イントゥ・ホール」（ＫｉＨ）技術によるアミノ酸修飾に関する。一実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＷによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＡによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。別の実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３６６のアミノ酸ＴがＹによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０７のアミノ酸ＹがＴによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0358】
一態様では、二重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２００９／０８９００４号に記載される手法を用いる。一実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９２のアミノ酸Ｋ又はＮが、負に帯電したアミノ酸によって（一実施態様では、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施態様では、Ｄによって）置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置３９９のアミノ酸Ｄ、位置３５６のアミノ酸Ｅ又はＤ、又は位置３５７のアミノ酸Ｅが、正に帯電したアミノ酸によって置換されており（一実施態様では、Ｋ又はＲ、好ましい一実施態様では、Ｋによって置換されており、好ましい一実施態様では、位置３９９又は３５６のアミノ酸が、Ｋによって置換されている）（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。さらなる一実施態様では、上述の置換に加え、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４０９のアミノ酸Ｋ又はＲが、負に帯電したアミノ酸によって（一実施態様では、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施態様では、Ｄによって）置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。１つのなおさらなる態様では、上述の置換に加えて、又は上述の置換に代えて、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置４３９のアミノ酸Ｋ及び／又は位置３７０のアミノ酸Ｋが、互いに独立して、負に帯電したアミノ酸によって（一実施態様では、Ｅ又はＤによって、好ましい一実施態様では、Ｄによって）置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0359】
一態様では、多重特異性抗体の第１の重鎖と第２の重鎖のヘテロ二量体化を補助するために、国際公開第２００７／１４７９０１号に記載される手法を用いる。一実施態様では、１つの重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置２５３のアミノ酸ＫがＥによって置換されており、位置２８２のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置３２２のアミノ酸ＫがＤによって置換されており、他の重鎖のＣＨ３ドメインにおいて、位置２３９のアミノ酸ＤがＫによって置換されており、位置２４０のアミノ酸ＥがＫによって置換されており、位置２９２のアミノ酸ＫがＤによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0360】
本明細書に報告される二重特異性抗体の重鎖のＣ末端は、アミノ酸残基ＰＧＫで終わる完全なＣ末端であってもよい。重鎖のＣ末端は、Ｃ末端アミノ酸残基の１つ又は２つが除去された短縮されたＣ末端であり得る。１つの好ましい態様では、重鎖のＣ末端は、短縮されたＣ末端で終わるＰＧである。
【0361】
本明細書に報告される全ての態様のうちの一態様では、本明細書に明記されるＣ末端のＣＨ３ドメインを含む重鎖を含む二重特異性抗体は、Ｃ末端グリシン－リジンジペプチドを含む（Ｇ４４６およびＫ４４７、Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。本明細書に報告される全ての態様のうちの一実施態様では、本明細書に明記されるＣ末端のＣＨ３ドメインを含む重鎖を含む二重特異性抗体は、Ｃ末端グリシン残基を含む（Ｇ４４６、Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0362】
ｉｉｉ．Ｆａｂドメインにおける修飾
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＨとＶＬ又は定常ドメインＣＨ１とＣＬのいずれかが交換されている。二重特異性抗体は、Ｃｒｏｓｓｍａｂ技術に従って調製される。
一態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＨとＶＬ又は定常ドメインＣＨ１とＣＬのいずれかが交換されている。二重特異性抗体は、Ｃｒｏｓｓｍａｂ技術に従って調製される。
【0363】
１つの結合アームにドメインの置き換え／交換を有する多重特異性抗体（ＣｒｏｓｓＭａｂＶＨ－ＶＬ又はＣｒｏｓｓＭａｂＣＨ－ＣＬ）は、国際公開２００９／０８０２５２号、国際公開２００９／０８０２５３号及びＳｃｈａｅｆｅｒ，Ｗ．ｅｔ ａｌ,ＰＮＡＳ,１０８（２０１１）１１１８７－１１９１に記載される。これらの多重特異性抗体は、明確に、第１の抗原に対する軽鎖と、第２の抗原に対する誤った重鎖のミスマッチにより生じる副産物を減らす（そのようなドメイン交換がない手法と比較した場合）。
【0364】
特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、ここで、Ｆａｂ断片の１つにおいて、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、ＶＨドメインが軽鎖の一部であり、ＶＬドメインが重鎖の一部であるように互いに置き換えられている。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第１のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨは、互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
【0365】
別の態様では、正しい対形成をさらに向上させるために、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体は、異なる帯電したアミノ酸置換（いわゆる「帯電した残基」）を含んでいてもよい。これらの修飾は、交差又は非交差のＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインに導入される。これらの修飾は、例えば、国際公開第２０１５／１５０４４７号、国際公開第２０１６／０２０３０９号及び国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０７３４０８号に記載される。
【0366】
特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、Ｆａｂ断片の１つにおいて、定常ドメインＣＬでは、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換され（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１では、位置１４７及び２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む第２のＦａｂ断片の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、二重特異性抗体である。
【0367】
特定の態様では、本発明は、ＰＤ－１に特異的に結合する第１のＦａｂ断片と、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２のＦａｂ断片とを含む二重特異性抗体に関し、ここで、ＣＬドメインの１つにおいて、位置１２３のアミノ酸（ＥＵ番号付け）はアルギニン（Ｒ）によって置き換えられており、位置１２４のアミノ酸（ＥＵ番号付け）はリジン（Ｋ）によって置換されており、ＣＨ１ドメインの１つにおいて、位置１４７（ＥＵ番号付け）及び位置２１３（ＥＵ番号付け）のアミノ酸はグルタミン酸（Ｅ）によって置換されている。特定の態様では、二重特異性抗体は、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含むＦａｂ断片において、位置１２３のアミノ酸（ＥＵ番号付け）がアルギニン（Ｒ）によって置き換えられており、位置１２４のアミノ酸（ＥＵ番号付け）がリジン（Ｋ）によって置換されており、ＣＨ１ドメインの１つにおいて、位置１４７（ＥＵ番号付け）及び位置２１３（ＥＵ番号付け）のアミノ酸がグルタミン酸（Ｅ）によって置換されている、二重特異性抗体である。
【0368】
さらなる態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
【0369】
ａ）の抗体は、ｂ）で報告される改変を含まず、ａ）の重鎖及び軽鎖は単離された鎖である。
【0370】
（ｂ）の抗体では、軽鎖内で、可変軽鎖ドメインＶＬが、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨによって置き換えられており、重鎖内で、可変重鎖ドメインＶＨが、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬによって置き換えられている。
【0371】
一態様では、（ｉ）（ａ）の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸（Ｋａｂａｔによる番号付け）は、正に帯電したアミノ酸によって置換されており、（ａ）の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）は、負に帯電したアミノ酸によって置換されており、又は（ｉｉ）（ｂ）の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸（Ｋａｂａｔによる番号付け）は、正に帯電したアミノ酸によって置換されており、（ｂ）の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）は、負に帯電したアミノ酸によって置換されている。
【0372】
別の態様では、（ｉ）（ａ）の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）（好ましい一実施態様では、独立して、リジン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって置換されており）、（ａ）の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されており（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）、又は（ｉｉ）（ｂ）の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）又はヒスチジン（Ｈ）によって置換されており（Ｋａｂａｔによる番号付け）（好ましい一実施態様では、独立して、リジン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）によって置換されており）、（ｂ）の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７のアミノ酸又は位置２１３のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）又はアスパラギン酸（Ｄ）によって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0373】
一態様では、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸は、Ｋによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0374】
一態様では、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２３のアミノ酸は、Ｒによって置換されており、位置１２４のアミノ酸は、Ｋによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0375】
一態様では、第２の軽鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸は、Ｅによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0376】
一態様では、第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がＥによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0377】
一態様では、第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２３のアミノ酸がＲによって置換されており、位置１２４のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸が両方ともＥによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0378】
一態様では、第２の重鎖の定常ドメインＣＬにおいて、位置１２４及び１２３のアミノ酸がＫによって置換されており、第２の軽鎖の定常ドメインＣＨ１において、位置１４７及び２１３のアミノ酸がＥによって置換されており、第１の軽鎖の可変ドメインＶＬにおいて、位置３８のアミノ酸がＫによって置換されており、第１の重鎖の可変ドメインＶＨにおいて、位置３９のアミノ酸がＥによって置換されており、第２の重鎖の可変ドメインＶＬにおいて、位置３８のアミノ酸がＫによって置換されており、第２の軽鎖の可変ドメインＶＨにおいて、位置３９のアミノ酸がＥによって置換されている（Ｋａｂａｔ ＥＵインデックスによる番号付け）。
【0379】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
【0380】
ａ）の抗体は、ｂ）で報告される改変を含まず、ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。（ｂ）の抗体において、軽鎖内で、可変軽鎖ドメインＶＬは、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨによって置き換えられており、定常軽鎖ドメインＣＬは、前記抗体の定常重鎖ドメインＣＨ１によって置き換えられており、重鎖内で、可変重鎖ドメインＶＨは、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬによって置き換えられており、定常重鎖ドメインＣＨ１は、前記抗体の定常軽鎖ドメインＣＬによって置き換えられている。
【0381】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、及び
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖
を含み、第２の軽鎖及び第２の重鎖の定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられている、二重特異性抗体である。
【0382】
ａ）の抗体は、ｂ）で報告される改変を含まず、ａ）の重鎖及び軽鎖は単離された鎖である。ｂ）の抗体において、軽鎖内で、定常軽鎖ドメインＣＬが、前記抗体の定常重鎖ドメインＣＨ１によって置き換えられており、重鎖内で、定常重鎖ドメインＣＨ１が、前記抗体の定常軽鎖ドメインＣＬによって置き換えられている。
【0383】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する１つ、２つ、３つ又は４つの単鎖Ｆａｂ断片、
を含む二重特異性抗体であり、
ここで、ｂ）の前記単鎖Ｆａｂ断片は、前記完全長抗体の重鎖又は軽鎖のＣ末端又はＮ末端で、ペプチドリンカーを介して、ａ）の前記完全長抗体に融合している。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する１つ、２つ、３つ又は４つの単鎖Ｆａｂ断片、
を含む二重特異性抗体であり、
ここで、ｂ）の前記単鎖Ｆａｂ断片は、前記完全長抗体の重鎖又は軽鎖のＣ末端又はＮ末端で、ペプチドリンカーを介して、ａ）の前記完全長抗体に融合している。
【0384】
一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の単鎖Ｆａｂ断片は、前記完全長抗体の重鎖又は軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0385】
一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の単鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、前記完全長抗体の重鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0386】
一態様では、第２の抗原に結合する１つ又は２つの同一の単鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、前記完全長抗体の軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0387】
一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の単鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、前記完全長抗体の各重鎖又は軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0388】
一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の単鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、前記完全長抗体の各重鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0389】
一態様では、第２の抗原に結合する２つの同一の単鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）断片は、前記完全長抗体の各軽鎖のＣ末端で、ペプチドリンカーを介して、当該完全長抗体に融合している。
【0390】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体
ｂ）
ｂａ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、又は
ｂｂ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）
からなる第１のポリペプチドであって、
前記第１のポリペプチドは、そのＶＨドメインのＮ末端によって、ペプチドリンカーを介して、前記完全長抗体の２つの重鎖のうちの一方のＣ末端に融合している、第１のポリペプチド、
ｃ）
ｃａ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、又は
ｃｂ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）
からなる第２のポリペプチドであって、
前記第２のポリペプチドは、ＶＬドメインのＮ末端によって、ペプチドリンカーを介して、前記完全長抗体の２つの重鎖のうちの他方のＣ末端に融合している、第２のポリペプチド
を含み、
ここで、第１のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は一緒になって、第２の抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを形成する、三価抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体
ｂ）
ｂａ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、又は
ｂｂ）抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）
からなる第１のポリペプチドであって、
前記第１のポリペプチドは、そのＶＨドメインのＮ末端によって、ペプチドリンカーを介して、前記完全長抗体の２つの重鎖のうちの一方のＣ末端に融合している、第１のポリペプチド、
ｃ）
ｃａ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、又は
ｃｂ）抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）及び抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）
からなる第２のポリペプチドであって、
前記第２のポリペプチドは、ＶＬドメインのＮ末端によって、ペプチドリンカーを介して、前記完全長抗体の２つの重鎖のうちの他方のＣ末端に融合している、第２のポリペプチド
を含み、
ここで、第１のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び第２のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は一緒になって、第２の抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインを形成する、三価抗体である。
【0391】
一態様では、ｂ）のポリペプチドの抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及びｃ）のポリペプチドの抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、以下の位置の間にジスルフィド結合を導入することによって、鎖間ジスルフィド架橋を介して連結され、安定化される：
（ｉ）重鎖可変ドメイン位置４４から軽鎖可変ドメイン位置１００、又は
（ｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０５から軽鎖可変ドメイン位置４３、又は
（ｉｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０１から軽鎖可変ドメイン位置１００（番号付けは常にＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。
（ｉ）重鎖可変ドメイン位置４４から軽鎖可変ドメイン位置１００、又は
（ｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０５から軽鎖可変ドメイン位置４３、又は
（ｉｉｉ）重鎖可変ドメイン位置１０１から軽鎖可変ドメイン位置１００（番号付けは常にＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。
【0392】
安定化のために非天然のジスルフィド架橋を導入する技術が、例えば、国際公開第９４／０２９３５０号、Ｒａｊａｇｏｐａｌ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．（１９９７）１４５３－１４５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２５（１９９８）３８７－３９３；及びＳｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８（１９９９）１７１１－１７２１に記載されている。一実施態様では、ｂ）及びｃ）のポリペプチドの可変ドメインの間の任意のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメインの位置４４と軽鎖可変ドメインの位置１００との間にある。一実施態様では、ｂ）及びｃ）のポリペプチドの可変ドメインの間の任意のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメインの位置１０５と軽鎖可変ドメインの位置４３との間にある（番号付けは常にＫａｂａｔ ＥＵインデックスに従う）。一実施態様では、単鎖Ｆａｂ断片の可変ドメインＶＨとＶＬとの間に前記任意のジスルフィド安定化を有しない三価の二重特異性抗体が好ましい。
【0393】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する完全長抗体の第２の（修飾された）軽鎖及び第２の（修飾された）重鎖であって、可変ドメインＶＬとＶＨは互いに置き換えられており、且つ／又は定常ドメインＣＬとＣＨ１は互いに置き換えられている、第２の（修飾された）軽鎖及び第２の（修飾された）重鎖
を含み、
ｃ）１つ又は２つのさらなる抗原に特異的に結合する（すなわち、第３及び／又は第４の抗原に結合する）１つから４つの抗原結合ドメインが、ペプチドリンカーを介して、ａ）及び／又はｂ）の軽鎖又は重鎖のＣ末端又はＮ末端に融合している、三重特異性抗体又は四重特異性抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する完全長抗体の第２の（修飾された）軽鎖及び第２の（修飾された）重鎖であって、可変ドメインＶＬとＶＨは互いに置き換えられており、且つ／又は定常ドメインＣＬとＣＨ１は互いに置き換えられている、第２の（修飾された）軽鎖及び第２の（修飾された）重鎖
を含み、
ｃ）１つ又は２つのさらなる抗原に特異的に結合する（すなわち、第３及び／又は第４の抗原に結合する）１つから４つの抗原結合ドメインが、ペプチドリンカーを介して、ａ）及び／又はｂ）の軽鎖又は重鎖のＣ末端又はＮ末端に融合している、三重特異性抗体又は四重特異性抗体である。
【0394】
ａ）の抗体は、ｂ）で報告される改変を含まず、ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。
【0395】
一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、ｃ）で、１つ又は２つのさらなる抗原に特異的に結合する１つ又は２つの抗原結合ドメインを含む。
【0396】
一態様では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片及びｓｃＦａｂ断片からなる群から選択される。
【0397】
一態様では、抗原－結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片である。
【0398】
一態様では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦａｂ断片である。
【0399】
一態様では、抗原結合ドメインは、ａ）及び／又はｂ）の重鎖のＣ末端に融合している。
【0400】
一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、ｃ）で、１つのさらなる抗原に特異的に結合する１つ又は２つの抗原結合ドメインを含む。
【0401】
一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、ｃ）で、第３の抗原に特異的に結合する２つの同一の抗原結合ドメインを含む。好ましい一実施態様では、そのような２つの同一の抗原結合ドメインは、ａ）及びｂ）の重鎖のＣ末端に対し、同じペプチドリンカーを介して両方とも融合している。好ましい一実施態様では、２つの同一の抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片又はｓｃＦａｂ断片のいずれかである。
【0402】
一態様では、三重特異性抗体又は四重特異性抗体は、ｃ）で、第４の抗原に特異的に結合する２つの抗原結合ドメインを含む。一実施態様では、前記２つの抗原結合ドメインは、ａ）及びｂ）の重鎖のＣ末端に対し、同じペプチド連結部を介して両方とも融合している。好ましい一実施態様では、前記２つの抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ断片又はｓｃＦａｂ断片のいずれかである。
【0403】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し（且つ２つのＦａｂ断片を含む）、抗体の２つの軽鎖及び２つの重鎖、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する、抗体の２つの付加的なＦａｂ断片であって、前記付加的なＦａｂ断片が、ａ）の重鎖のＣ末端又はＮ末端のいずれかにペプチドリンカーを介して融合している、抗体の２つの付加的なＦａｂ断片
を含む二重特異性四価抗体であり、
ここで、該Ｆａｂ断片において、以下の修飾が行われている。
（ｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片、又はｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、且つ／又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し（且つ２つのＦａｂ断片を含む）、抗体の２つの軽鎖及び２つの重鎖、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する、抗体の２つの付加的なＦａｂ断片であって、前記付加的なＦａｂ断片が、ａ）の重鎖のＣ末端又はＮ末端のいずれかにペプチドリンカーを介して融合している、抗体の２つの付加的なＦａｂ断片
を含む二重特異性四価抗体であり、
ここで、該Ｆａｂ断片において、以下の修飾が行われている。
（ｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片、又はｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、且つ／又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｉｉ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、又は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｉｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、又は
（ｖ）ａ）の両方のＦａｂ断片において、定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられており、ｂ）の両方のＦａｂ断片において、可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置き換えられている。
【0404】
一態様では、前記追加のＦａｂ断片は、ａ）の重鎖のＣ末端又はａ）の重鎖のＮ末端のいずれかにペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。
【0405】
一態様では、前記追加のＦａｂ断片は、ａ）の重鎖のＣ末端にペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。
【0406】
一態様では、前記追加のＦａｂ断片は、ａ）の重鎖のＮ末端にペプチドリンカーを介して、両方とも融合している。
【0407】
一態様では、Ｆａｂ断片において、以下の修飾が行われる：ａ）の両Ｆａｂ断片において、又はｂ）の両Ｆａｂ断片において、可変ドメインＶＬとＶＨが互いに置き換えられており、且つ／又は定常ドメインＣＬとＣＨ１が互いに置き換えられている。
【0408】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対を含む第１の抗体の（修飾）重鎖であって、前記重鎖のＣ末端に、前記第１の抗体の第２のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第１の抗体の（修飾）重鎖、
ｂ）ａ）の前記第１の抗体の２つの軽鎖
ｃ）第２の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＬドメイン対を含む第２の抗体の（修飾）重鎖であって、前記重鎖のＣ末端に、前記第２の抗体の第２のＶＨ－ＣＬドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第２の抗体の（修飾）重鎖、及び
ｄ）ｃ）の前記第２の抗体の２つの（修飾）軽鎖であって、各々がＣＬ－ＣＨ１ドメイン対を含む、前記第２の抗体の２つの（修飾）軽鎖
を含む、四価抗体である。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対を含む第１の抗体の（修飾）重鎖であって、前記重鎖のＣ末端に、前記第１の抗体の第２のＶＨ－ＣＨ１ドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第１の抗体の（修飾）重鎖、
ｂ）ａ）の前記第１の抗体の２つの軽鎖
ｃ）第２の抗原に特異的に結合し、第１のＶＨ－ＣＬドメイン対を含む第２の抗体の（修飾）重鎖であって、前記重鎖のＣ末端に、前記第２の抗体の第２のＶＨ－ＣＬドメイン対のＮ末端がペプチドリンカーを介して融合している、第２の抗体の（修飾）重鎖、及び
ｄ）ｃ）の前記第２の抗体の２つの（修飾）軽鎖であって、各々がＣＬ－ＣＨ１ドメイン対を含む、前記第２の抗体の２つの（修飾）軽鎖
を含む、四価抗体である。
【0409】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する第１の完全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する第２の完全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、重鎖のＮ末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている、重鎖及び軽鎖
を含む。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する第１の完全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
ｂ）第２の抗原に特異的に結合する第２の完全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、重鎖のＮ末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のＣ末端に連結されている、重鎖及び軽鎖
を含む。
【0410】
ａ）の抗体は、ｂ）で報告される改変を含まず、重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。
【0411】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体、並びに
ｂ）ＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含み、両ドメインがジスルフィド架橋を介して互いに連結されている、第２の抗原に特異的に結合するＦｖ断片、を含み
ここで、ＶＨ２ドメイン又はＶＬ２ドメインのいずれかのみが、ペプチドリンカーを介して、第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖又は軽鎖に融合している。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖及び２つの抗体軽鎖からなる完全長抗体、並びに
ｂ）ＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含み、両ドメインがジスルフィド架橋を介して互いに連結されている、第２の抗原に特異的に結合するＦｖ断片、を含み
ここで、ＶＨ２ドメイン又はＶＬ２ドメインのいずれかのみが、ペプチドリンカーを介して、第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖又は軽鎖に融合している。
【0412】
二重特異性抗体において、ａ）の重鎖及び軽鎖は、単離された鎖である。
【0413】
一態様では、ＶＨ２ドメイン又はＶＬ２ドメインのうち他方は、第１の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖又は軽鎖にペプチドリンカーを介して融合していない。
【0414】
本明細書で報告される全ての態様では、第１の軽鎖は、ＶＬドメインとＣＬドメインとを含み、第１の重鎖は、ＶＨドメインと、ＣＨ１ドメインと、ヒンジ領域と、ＣＨ２ドメインと、ＣＨ３ドメインとを含む。
【0415】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合し、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインが互いに交換されている、１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片と、
ｃ）第１のＦｃ領域の重鎖及び第２のＦｃ領域の重鎖を含む１つのＦｃ領域と
を含む三価抗体であり、
ここで、２つのＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結しており、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端は、Ｆａｂ断片の１つのＶＨドメインのＮ末端に連結している。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合し、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインが互いに交換されている、１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片と、
ｃ）第１のＦｃ領域の重鎖及び第２のＦｃ領域の重鎖を含む１つのＦｃ領域と
を含む三価抗体であり、
ここで、２つのＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結しており、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端は、Ｆａｂ断片の１つのＶＨドメインのＮ末端に連結している。
【0416】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合し、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインが互いに交換されている、１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片と、
ｃ）第１のＦｃ領域の重鎖及び第２のＦｃ領域の重鎖を含む１つのＦｃ領域と
を含む三価抗体であり、
ここで、第１のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドの１つのＮ末端に連結しており、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端は、他の重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結しており、第２のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、第１のＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端に、又はＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端に連結している。
ａ）第１の抗原に特異的に結合する２つのＦａｂ断片と、
ｂ）第２の抗原に特異的に結合し、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインが互いに交換されている、１つのＣｒｏｓｓＦａｂ断片と、
ｃ）第１のＦｃ領域の重鎖及び第２のＦｃ領域の重鎖を含む１つのＦｃ領域と
を含む三価抗体であり、
ここで、第１のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドの１つのＮ末端に連結しており、ＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＣＬドメインのＣ末端は、他の重鎖Ｆｃ領域ポリペプチドのＮ末端に連結しており、第２のＦａｂ断片のＣＨ１ドメインのＣ末端は、第１のＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端に、又はＣｒｏｓｓＦａｂ断片のＶＨドメインのＮ末端に連結している。
【0417】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖とからなる、完全長抗体、並びに
ｂ）重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含む第２の抗原に特異的に結合するＦａｂ断片であって、軽鎖断片内で、可変軽鎖ドメインＶＬ２が、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられており、重鎖断片内で、可変重鎖ドメインＶＨ２が、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられている、Ｆａｂ断片
を含み、
ここで、重鎖Ｆａｂ断片は、完全長抗体の重鎖の１つのＣＨ１ドメインと、完全長抗体のそれぞれのＦｃ領域との間に挿入され、軽鎖Ｆａｂ断片のＮ末端は、完全長抗体の重鎖と対を形成する完全長抗体の軽鎖のＣ末端にコンジュゲートされ、その中に重鎖Ｆａｂ断片が挿入される。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖とからなる、完全長抗体、並びに
ｂ）重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含む第２の抗原に特異的に結合するＦａｂ断片であって、軽鎖断片内で、可変軽鎖ドメインＶＬ２が、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられており、重鎖断片内で、可変重鎖ドメインＶＨ２が、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられている、Ｆａｂ断片
を含み、
ここで、重鎖Ｆａｂ断片は、完全長抗体の重鎖の１つのＣＨ１ドメインと、完全長抗体のそれぞれのＦｃ領域との間に挿入され、軽鎖Ｆａｂ断片のＮ末端は、完全長抗体の重鎖と対を形成する完全長抗体の軽鎖のＣ末端にコンジュゲートされ、その中に重鎖Ｆａｂ断片が挿入される。
【0418】
一態様では、二重特異性抗体は、
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖とからなる、完全長抗体、並びに
ｂ）重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含む第２の抗原に特異的に結合するＦａｂ断片であって、軽鎖断片内で、可変軽鎖ドメインＶＬ２が、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられており、重鎖断片内で、可変重鎖ドメインＶＨ２が、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられており、Ｆａｂ断片の重鎖断片のＣ末端は、完全長抗体の重鎖の１つのＮ末端にコンジュゲートされており、Ｆａｂ断片の軽鎖断片のＣ末端は、完全長抗体の重鎖と対を形成する完全長抗体の軽鎖のＮ末端にコンジュゲートされており、これに対し、Ｆａｂ断片の重鎖断片がコンジュゲートされている、Ｆａｂ断片
を含む。
ａ）第１の抗原に特異的に結合し、２つの抗体重鎖と２つの抗体軽鎖とからなる、完全長抗体、並びに
ｂ）重鎖断片及び軽鎖断片を含むＶＨ２ドメイン及びＶＬ２ドメインを含む第２の抗原に特異的に結合するＦａｂ断片であって、軽鎖断片内で、可変軽鎖ドメインＶＬ２が、前記抗体の可変重鎖ドメインＶＨ２によって置き換えられており、重鎖断片内で、可変重鎖ドメインＶＨ２が、前記抗体の可変軽鎖ドメインＶＬ２によって置き換えられており、Ｆａｂ断片の重鎖断片のＣ末端は、完全長抗体の重鎖の１つのＮ末端にコンジュゲートされており、Ｆａｂ断片の軽鎖断片のＣ末端は、完全長抗体の重鎖と対を形成する完全長抗体の軽鎖のＮ末端にコンジュゲートされており、これに対し、Ｆａｂ断片の重鎖断片がコンジュゲートされている、Ｆａｂ断片
を含む。
【0419】
Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する二重特異性抗体の投薬
疾患の予防又は治療のために、本発明のＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体の適切な投薬量は、（単独で使用されるとき、又は１つ以上の他のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、投与経路、対象の体重、融合タンパク質の種類、疾患の重篤度及び経過、二重特異性抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前又は現在の治療介入、対象の病歴及び融合タンパク質に対する応答、及び主治医の判断によって変わる。いずれにせよ、投与を担当する施術者は、組成物中の１つ又は複数の活性成分の濃度及び個々の対象に対する１つ又は複数の適切な用量を決定する。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが企図される。
疾患の予防又は治療のために、本発明のＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体の適切な投薬量は、（単独で使用されるとき、又は１つ以上の他のさらなる治療薬剤と組み合わせて使用される場合）、治療される疾患の種類、投与経路、対象の体重、融合タンパク質の種類、疾患の重篤度及び経過、二重特異性抗体が予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前又は現在の治療介入、対象の病歴及び融合タンパク質に対する応答、及び主治医の判断によって変わる。いずれにせよ、投与を担当する施術者は、組成物中の１つ又は複数の活性成分の濃度及び個々の対象に対する１つ又は複数の適切な用量を決定する。本明細書では、単回投与又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールが企図される。
【0420】
本明細書で定義されるＰＤ－１に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及びＬＡＧ３に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗体は、好適には、対象に一度に又は一連の治療にわたって投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の二重特異性抗体が、例えば、１回以上の別個の投与によるか、又は連続的な注入によるかによらず、対象に投与するための初期の候補投薬量であってもよい。上記の要因に応じて、典型的な１日あたりの投薬量は、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上の範囲である可能性がある。数日間又はそれ以上にわたる反復投与の場合、治療は通常、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。二重特異性抗体の１つの例示的な投薬量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他の例では、投薬量はまた、投与あたり、約１μｇ／ｋｇ体重、約５μｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ／ｋｇ体重、約５０μｇ／ｋｇ体重、約１００μｇ／ｋｇ体重、約２００μｇ／ｋｇ体重、約３５０μｇ／ｋｇ体重、約５００μｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約３５０ｍｇ／ｋｇ体重、約５００ｍｇ／ｋｇ体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重まで、又はもっと多く、又はその間の誘導可能な任意の範囲を含んでいてもよい。本明細書に挙げた数字から導き出せる範囲の例では、上記の数字に基づいて、約５ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約５μｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重等の範囲が投与され得る。よって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の１つ又は複数の用量が、対象に投与され得る。このような用量を、断続的に、例えば、毎週、又は３週間ごとに投与してもよい（例えば、患者は、約２～約２０回、又は例えば約６回の融合タンパク質の投薬を受ける）。最初のより高い負荷用量、続いて１回以上のより低い用量を投与することができる。しかしながら、他の投与レジメンが有用であってもよい。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【0421】
特定の一態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に約６００ｍｇの固定用量、例えば、Ｑ３Ｗで６００ｍｇの固定用量で対象に投与される。
【0422】
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、３週間ごとに約１２００ｍｇの固定用量、例えば、Ｑ３Ｗで１２００ｍｇの固定用量で対象に投与される。
【0423】
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体は、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）に約２１００ｍｇの固定用量、例えば、Ｑ２Ｗで２１００ｍｇの固定用量で対象に投与される。
【0424】
ＩＸ．ＶＥＧＦアンタゴニスト
ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減するか、又はＶＥＧＦの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害し得る任意の分子が挙げられる。例示的なヒトＶＥＧＦは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１５６９２、Ｇｅｎｅ ＩＤ（ＮＣＢＩ）：７４２２として示される。
ＶＥＧＦアンタゴニストとしては、ＶＥＧＦに結合するか、ＶＥＧＦ発現レベルを低減するか、又はＶＥＧＦの生物学的活性を中和、遮断、阻害、抑止、低減、又は妨害し得る任意の分子が挙げられる。例示的なヒトＶＥＧＦは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１５６９２、Ｇｅｎｅ ＩＤ（ＮＣＢＩ）：７４２２として示される。
【0425】
いくつかの実例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは抗ＶＥＧＦ抗体である。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ｒｈｕＭａｂ ＶＥＧＦ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても公知のベバシズマブである。ベバシズマブは、Ｐｒｅｓｔａら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９，１９９７）に従って生成される組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。ベバシズマブは、分子量が約１４９，０００ダルトンであり、グリコシル化されている。ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６８８４８７９号にさらに記載されており、その全開示が参照により本明細書中に援用される。
【0426】
追加の好ましい抗体としては、ＰＣＴ出願公開の国際公開第２００５／０１２３５９号に記載されているＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）が挙げられる。追加の好ましい抗体については、米国特許第７０６０２６９号、同第６５８２９５９号、同第６７０３０２０号；同第６０５４２９７号；国際公開第９８／４５３３２号；国際公開第９６／３００４６号；国際公開第９４／１０２０２号；欧州特許第０６６６８６８号；米国特許出願公開第２００６／００９３６０号、同第２００５／０１８６２０８号、同第２００３／０２０６８９９号、同第２００３／０１９０３１７号、同第２００３／０２０３４０９号及び同第２００５／０１１２１２６号；並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９１６４，２００４）を参照のこと。他の好ましい抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むか、あるいは残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する抗体が挙げられる。
【0427】
他の実例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦＲ２抗体又は関連する分子（例えば、ラムシルマブ、タニビルマブ、アフリベルセプト）、抗ＶＥＧＦＲ１抗体又は関連する分子（例えば、イクルクマブ、アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ－Ｅｙｅ、ＥＹＬＥＡ（登録商標））、又はジブ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）））、二重特異性ＶＥＧＦ抗体（例えば、ＭＰ－０２５０、バヌシズマブ（ＶＥＧＦ－ＡＮＧ２）、又はＵＳ２００１／０２３６３８８に開示されている二重特異性抗体）、抗ＶＥＧＦアーム、抗ＶＥＧＦＲ１アーム、及び抗ＶＥＧＦＲ２アームのうちの２つの組み合わせを含む二重特異性抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体（例えば、ベバシズマブ、セバシズマブ）、抗ＶＥＧＦＢ抗体、抗ＶＥＧＦＣ抗体（例えば、ＶＧＸ－１００）、抗ＶＥＧＦＤ抗体、又は非ペプチド低分子ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、パゾパニブ、アキシチニブ、バンデタニブ、スチバーガ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、オランチニブ、テラチニブ、ドビチニブ、セジラニブ、モテサニブ、スルファチニブ、アパチニブ、フォレチニブ、ファミチニブ、又はチボザニブ）である。いくつかの例では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、スニチニブ又はアキシチニブなどの多重標的化受容体チロシンキナーゼ阻害剤）を含むチロシンキナーゼ阻害剤であり得る。
【0428】
Ｘ．ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれ得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、がんを有する対象を治療するために使用され得る。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれ得る。任意の適切なＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、がんを有する対象を治療するために使用され得る。
【0429】
Ａ．ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ ０４１）である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの実例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１への結合を阻害する。さらに他の例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、Ｂ７－１への結合を阻害する。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を阻害する小分子（例えば、ＧＳ－４２２４、ＩＮＣＢ ０８６５５０、ＭＡＸ－１０１８１、ＩＮＣＢ ０９０２４４、ＣＡ－１７０又はＡＢＳＫ ０４１）である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＶＩＳＴＡを阻害する小分子である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＣＡ－１７０（ＡＵＰＭ－１７０としても知られる）である。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ３を阻害する小分子である。いくつかの実例では、小分子は、国際公開第２０１５／０３３３０１号及び／又は国際公開第２０１５／０３３２９９号に記載されている化合物である。
【0430】
いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が本明細書において企図され、記載されている。本明細書の実例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７－１に示されるようなヒトＰＤ－Ｌ１、又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１、エンバホリマブ、ＴＱＢ２４５０、ＺＫＡＢ００１、ＬＰ－００２、ＣＸ－０７２、ＩＭＣ－００１、ＫＬ－Ａ１６７、ＡＰＬ－５０２、コシベリマブ、ロダポリマブ、ＦＡＺ０５３、ＴＧ－１５０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＢＣＤ－１３５、ＡＫ－１０６、ＬＤＰ、ＧＲ１４０５、ＨＬＸ２０、ＭＳＢ２３１１、ＲＣ９８、ＰＤＬ－ＧＥＸ、ＫＤ０３６、ＫＹ１００３、ＹＢＬ－００７及びＨＳ－６３６が挙げられる。本発明の方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びそれらを作製する方法の例は、国際公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８２１７１４９号に記載されており、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0431】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号６４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６６）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号６８）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６９）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む。
（ａ）それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号６４）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号６５）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号６６）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列、並びに
（ｂ）それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号６７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号６８）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６９）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列
を含む。
【0432】
一実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７１）を含む軽鎖可変領域
を含む。
（ａ）アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７０）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、及び
（ｂ）アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７１）を含む軽鎖可変領域
を含む。
【0433】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（ａ）配列番号９の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号９の配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１０の配列に対して少なくとも９５％の配列同一性（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１０の配列を含むＶＬドメイン；又は（ａ）のＶＨ及び（ｂ）のＶＬを含む。
【0434】
一実施態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号６２）、及び
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６３）
を含むアテゾリズマブを含む。
（ａ）重鎖アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号６２）、及び
（ｂ）軽鎖アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６３）
を含むアテゾリズマブを含む。
【0435】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【0436】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）である。ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。
【0437】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0438】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
【0439】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１０１４はヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0440】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
【0441】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部分を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部分又はリンカーを含む。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【0442】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号、国際公開第２０１６／０００６１９号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１３／１８１６３４号又は国際公開第２０１６／０６１１４２号に記載されている、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【0443】
なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる実例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。なおさらなる実例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ置換である。いくつかの実例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位をつくる。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン又はスレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
【0444】
Ｂ．ＰＤ－１結合アンタゴニスト
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
いくつかの例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニストである。例えば、いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ又は複数への結合を阻害する。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１への結合を阻害する。他の実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。さらに他の実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２両方への結合を阻害する。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。例えば、いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＭＰ－２２４である。Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られているＡＭＰ－２２４は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されているＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペプチド又は低分子化合物である。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＡＵＮＰ－１２（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ／Ａｕｒｉｇｅｎｅ）である。例えば、国際公開第２０１２／１６８９４４号、国際公開第２０１５／０３６９２７号、国際公開第２０１５／０４４９００号、国際公開第２０１５／０３３３０３号、国際公開第２０１３／１４４７０４号、国際公開第２０１３／１３２３１７号及び国際公開第２０１１／１６１６９９号を参照されたい。いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を阻害する小分子である。
【0445】
いくつかの実例では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。様々な抗ＰＤ－１抗体が、本明細書に開示の方法及び使用において利用され得る。本明細書のいずれの実例においても、ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。他の実例では、抗ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。例示的な抗ＰＤ－１アンタゴニスト抗体としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＢＧＢ－１０８、プロルゴリマブ、カンレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、レチファンリマブ、ササンリマブ、ペンプリマブ、ＣＳ１００３、ＨＬＸ１０、ＳＣＴ－Ｉ１０Ａ、ジンベレリマブ、バルスチリマブ、ゲノリムズマブ、ＢＩ ７５４０９１、セトレリマブ、ＹＢＬ－００６、ＢＡＴ１３０６、ＨＸ００８、ブジカリマブ、ＡＭＧ４０４、ＣＸ－１８８、ＪＴＸ－４０１４、６０９Ａ、Ｓｙｍ０２１、ＬＺＭ００９、Ｆ５２０、ＳＧ００１、ＡＭ０００１、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４、ＳＴＩ－１１１０、ＡＫ－１０３及びｈＡｂ２１が挙げられる。
【0446】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ／Ｏｎｏ）は、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＭＤＸ－１１０６、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００６／１２１１６８号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
【0447】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）である。ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ）は、ＭＫ－３４７５、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、ランブロリズマブ、ＳＣＨ－９００４７５及びＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られており、国際公開第２００９／１１４３３５号に記載の抗ＰＤ－１抗体である。
【0448】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）である。ＭＥＤＩ－０６８０は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0449】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤＲ００１（ＣＡＳ登録番号１８５９０７２－５３－９；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。ＰＤＲ００１は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の結合を遮断するヒト化ＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0450】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ＲＥＧＮ２８１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0451】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－１０８（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【0452】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ）である。
【0453】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＪＳ－００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ）である。ＪＳ－００１はヒト化抗ＰＤ－１抗体である。
【0454】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ－Ａ１１１０は、ヒト抗ＰＤ－１抗体である。
【0455】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＩＮＣＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ＩＮＣＳＨＲ－１２１０は、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１抗体である。
【0456】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。
【0457】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１としても知られている；Ｔｅｓａｒｏ／ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ）である。
【0458】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＭ０００１（ＡＲＭＯ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
【0459】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を遮断することなくＰＤ－１機能を阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
【0460】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）である。ＥＮＵＭ ３８８Ｄ４は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を競合的に阻害する抗ＰＤ－１抗体である。
【0461】
いくつかの実例では、抗ＰＤ－１抗体は、国際公開第２０１５／１１２８００号、国際公開第２０１５／１１２８０５号、国際公開第２０１５／１１２９００号、米国特許出願公開第２０１５０２１０７６９号、国際公開第２０１６／０８９８７３号、国際公開第２０１５／０３５６０６号、国際公開第２０１５／０８５８４７号、国際公開第２０１４／２０６１０７号、国際公開第２０１２／１４５４９３号、米国特許第９２０５１４８号、国際公開第２０１５／１１９９３０号、国際公開第２０１５／１１９９２３号、国際公開第２０１６／０３２９２７号、国際公開第２０１４／１７９６６４号、国際公開第２０１６／１０６１６０号、及び国際公開第２０１４／１９４３０２に記載されている、抗ＰＤ－１抗体の６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【0462】
なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる実例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実例では、単離された抗ＰＤ－１抗体は、非グリコシル化されている。
【0463】
Ｃ．ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト
いくつかの実例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。
いくつかの実例では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストである。いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。特定の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合リガンドパートナーは、ＰＤ－１である。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、限定されないが、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド又は小分子であり得る。
【0464】
いくつかの実例では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。本明細書の実例のいずれかでは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ２又はそのバリアントに結合することができる。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ヒト化抗体である。他の実例では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はヒト抗体である。なおさらなる特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、低下した又は最小のエフェクター機能を有する。さらに特定の態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターレスＦｃ変異（ｅｆｆｅｃｔｏｒ－ｌｅｓｓ Ｆｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」又は非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）変異に起因する。なおさらなる実例では、エフェクターレスＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、非グリコシル化されている。
【0465】
ＸＩ．薬学的組成物及び製剤
また、本明細書では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、及び任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤も提供される。本開示は、（ｉ）ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤；（ｉｉ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤も提供する。本明細書に記載のＰＤ－１及びＬＡＧ３及び／又は他の薬剤（例えば、デキサメタゾン）を標的とする二重特異性抗体の薬学的組成物及び製剤を、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥組成物又は水溶液の形態に混合することにより調製され得る。いくつかの実施態様では、モスネツズマブは、皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、モスネツズマブは、静脈内投与用に製剤化される。
また、本明細書では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、及び任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤も提供される。本開示は、（ｉ）ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤；（ｉｉ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、並びに任意選択で薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物及び製剤も提供する。本明細書に記載のＰＤ－１及びＬＡＧ３及び／又は他の薬剤（例えば、デキサメタゾン）を標的とする二重特異性抗体の薬学的組成物及び製剤を、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥組成物又は水溶液の形態に混合することにより調製され得る。いくつかの実施態様では、モスネツズマブは、皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、モスネツズマブは、静脈内投与用に製剤化される。
【0466】
本明細書に記載される薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（例えば、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び／又は抗ＶＥＧＦ抗体）を、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）を参照）と、例えば、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態に混合することにより調製され得る。
【0467】
例示的なチラゴルマブ製剤は、ポリソルベート２０、スクロース、Ｌ－メチオニン及びＷＦＩを含有するヒスチジン溶液を含む。チラゴルマブは、６０ｍｇ／ｍＬのチラゴルマブ抗体のおおよその濃度で１０ｍＬのチラゴルマブ製剤を含有する１５ｍＬバイアルで提供され得る。
【0468】
薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、それらとしては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）などのヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの介在性薬物分散剤をさらに含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用法については、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。
【0469】
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
【0470】
本明細書の製剤はまた、治療される特定の適応症に必要に応じて２つ以上の活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害性剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。そのような活性成分は、好適には、意図する目的に有効な量で組み合わせて存在する。
【0471】
活性成分は、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション法又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入され得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0472】
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。
【0473】
ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌状態は、例えば滅菌濾過膜に通して濾過することにより、容易に達成することができる。
【0474】
ＸＩＩ．製造品又はキット
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキット
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。
Ａ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含むキット
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。
【0475】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用するための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含むキットが提供される。いくつかの実例では、キットは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体をさらに含む。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。
【0476】
いくつかの実例では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、同じ容器又は別々の容器に入っている。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、バッグ及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）といった種々の材料から形成され得る。いくつかの実例では、容器は製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実例では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤のための好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、及びシリンジが挙げられる。
【0477】
本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。製造品又はキットのいずれかには、本明細書に記載の方法のいずれか、例えば、上のセクションＩＩＩに記載の方法のいずれかに従って、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与するための説明書を含み得る。
【0478】
Ｂ．ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を含むキット
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＶＥＧＦ抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。
別の態様では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を含む製造品又はキットが本明細書で提供される。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と組み合わせて抗ＶＥＧＦ抗体を使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＶＥＧＦ抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。
【0479】
本発明の別の実施態様では、本明細書に記載の方法のいずれかに従ってがんを有する対象を治療するための抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を含むキットが提供される。いくつかの実例では、キットは抗ＶＥＧＦ抗体をさらに含む。いくつかの実例では、製造品又はキットは、対象におけるがんを治療するため又はがんの進行を遅延させるために、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体を抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。
【0480】
いくつかの実例では、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体と抗ＶＥＧＦアンタゴニスト抗体は、同じ容器又は別々の容器に入っている。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、バッグ及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（例えばポリ塩化ビニル若しくはポリオレフィン）、又は金属合金（例えばステンレス鋼若しくはハステロイ）といった種々の材料から形成され得る。いくつかの実例では、容器は製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製造品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用説明書付きの添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実例では、製造品は、１つ又は複数の別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤）をさらに含む。１つ又は複数の薬剤のための好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、及びシリンジが挙げられる。
【0481】
本明細書に記載されるＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＶＥＧＦ抗体のいずれも、製造品又はキットに含まれ得る。製造品又はキットのいずれもが、本明細書に記載の方法のいずれか、例えば、上のセクションＩＩＩに記載される方法のいずれかに従って、ＰＤ－１及びＬＡＧ３を標的とする二重特異性抗体及び／又は抗ＶＥＧＦ抗体を対象に投与するための説明書を含み得る。
【実施例】
【0482】
実施例１：黒色腫患者における複数の治療の組み合わせの有効性と安全性を評価する、第Ｉｂ／ＩＩ相、非盲検、多施設共同、無作為化包括的試験
黒色腫は潜在的に致死性の皮膚がんであり、最も急速に増加している悪性腫瘍の１つである（Ａｌｇａｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ．２：１９７－２１１，２０１０；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。現在、世界中で毎年３０万人以上が黒色腫と診断され、５万７０００人がこの疾患で亡くなっている。黒色腫患者の臨床転帰は、発症時のステージに大きく依存する。より進行した黒色腫を呈する人のほとんどは予後不良である（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。リンパ節転移を有する患者（ステージＩＩＩ）は、手術後の局所再発及び遠隔再発のリスクが高く、この患者群における５年生存率は３２～９３％である（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）。発症時に転移性疾患（ステージＩＶ）を有する患者はほとんどいないが、最初の根治的治療後に転移を発症する患者もいる。免疫療法と標的治療により、これらの患者の予後は改善され、５年生存率は約５０％となっている（Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７３：２３－３４，２０１５；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７：１３４５－１３５６，２０１７；Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３８１：１５３５－１５４６，２０１９；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０：１２３９－１２５１，２０１９；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８（Ｓｕｐｐｌ １５）：１００１３，２０２０）。最近の治療法の進歩にも関わらず、黒色腫は依然として深刻な健康問題であり、医療ニーズは高く、発生率は過去３０年間で着実に増加している（Ｂａｔａｉｌｌｅ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４：５３３－５３９，２００９）。
黒色腫は潜在的に致死性の皮膚がんであり、最も急速に増加している悪性腫瘍の１つである（Ａｌｇａｚｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍａｎａｇ Ｒｅｓ．２：１９７－２１１，２０１０；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。現在、世界中で毎年３０万人以上が黒色腫と診断され、５万７０００人がこの疾患で亡くなっている。黒色腫患者の臨床転帰は、発症時のステージに大きく依存する。より進行した黒色腫を呈する人のほとんどは予後不良である（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｍｅｄ．１０：２３，２０１２）。リンパ節転移を有する患者（ステージＩＩＩ）は、手術後の局所再発及び遠隔再発のリスクが高く、この患者群における５年生存率は３２～９３％である（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）。発症時に転移性疾患（ステージＩＶ）を有する患者はほとんどいないが、最初の根治的治療後に転移を発症する患者もいる。免疫療法と標的治療により、これらの患者の予後は改善され、５年生存率は約５０％となっている（Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７３：２３－３４，２０１５；Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７：１３４５－１３５６，２０１７；Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３８１：１５３５－１５４６，２０１９；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０：１２３９－１２５１，２０１９；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８（Ｓｕｐｐｌ １５）：１００１３，２０２０）。最近の治療法の進歩にも関わらず、黒色腫は依然として深刻な健康問題であり、医療ニーズは高く、発生率は過去３０年間で着実に増加している（Ｂａｔａｉｌｌｅ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４：５３３－５３９，２００９）。
【0483】
ＢＯ４３３２８は、切除可能なステージＩＩＩ（コホート１）又はステージＩＶ（コホート２）の黒色腫患者を対象とした、第Ｉｂ／ＩＩ相、非盲検、多施設共同、無作為化、包括的試験である。この試験は、新しい治療法が利用可能になったときに新しい治療群を開設したり、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示した既存の治療群を閉鎖したり、患者集団を変更したり（例えば、事前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）、他の種類の黒色腫患者の追加コホートを導入したりすることができる柔軟性を備えて設計されている。
【0484】
Ａ．研究デザインの概要
この研究では、切除可能なステージＩＩＩの悪性黒色腫を有するがん免疫療法（ＣＩＴ）未治療患者（コホート１）及びステージＩＶの悪性黒色腫患者（コホート２）における、治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する。コホート１（表５を参照）及びコホート２（表６を参照）について、研究の具体的な目的と対応する評価項目を以下に概説する。
この研究では、切除可能なステージＩＩＩの悪性黒色腫を有するがん免疫療法（ＣＩＴ）未治療患者（コホート１）及びステージＩＶの悪性黒色腫患者（コホート２）における、治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する。コホート１（表５を参照）及びコホート２（表６を参照）について、研究の具体的な目的と対応する評価項目を以下に概説する。
【0485】
表５.コホート１の目標及び対応する評価項目
ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞学会；ＣＬＮＤ＝完全リンパ節郭清；ＣＲ＝完全奏効；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＥＦＳ＝無症候生存期間；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ｐＣＲ＝病理学的完全奏効；ＰＫ＝薬物動態；ｐｎＣＲ＝病理学的ほぼ完全奏効；ｐＰＲ＝病理学的部分奏効；ＰＲ＝部分奏効；ｐＲＲ＝病理学的奏効率；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１；ＲＦＳ＝無再発生存期間。
【0486】
表６.コホート２の目標及び対応する評価項目
ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＡＳＴＣＴ＝米国移植細胞学会；ＣＲ＝完全奏効；ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群；ＤＯＲ＝奏効期間；ｉＲＥＣＩＳＴ＝免疫ベースの治療薬のための修正ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン ５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＰＫ＝薬物動態；ＰＲ＝部分奏効；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１。
注：１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
注：１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0487】
この研究では、２つのコホートが並行して登録されている。コホート１では、生検が可能で、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１（固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１）に従って測定可能なリンパ節転移を有する切除可能なステージＩＩＩの黒色腫患者であって、過去６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がなく、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４ブロッキング剤又は他の薬剤の全身ＣＩＴを受けていない患者を登録する。
【0488】
コホート２は、転移性疾患に対する１ライン以上、２ライン以下の治療中又は治療後に疾患進行を経験したステージＩＶの黒色腫患者を登録する。最大２ラインのチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許可される。ＢＲＡＦ変異疾患を有する患者は、標的治療の追加ライン（チェックポイント阻害療法の前、間欠的、又は後のいずれか）を受けているか、又は標的治療とチェックポイント阻害療法を１つの併用治療として同時に受けている可能性がある。
【0489】
治療の割り当て
コホート１では、患者は対照群（ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ））又はＲＯ７２４７６６９（ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する二重特異性抗体）、アテゾリズマブとチラゴルマブの併用（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）、又はＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブの併用（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。患者は、地理的地域（オーストラリア対世界のその他の地域）及びベースラインのＬＤＨ（正常上限値（ＵＬＮ）以下対ＵＬＮ超）によって層別化される。治療レジメンの詳細は表７と図１に示す。
コホート１では、患者は対照群（ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ））又はＲＯ７２４７６６９（ＰＤ－１及びＬＡＧ３に結合する二重特異性抗体）、アテゾリズマブとチラゴルマブの併用（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）、又はＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブの併用（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。患者は、地理的地域（オーストラリア対世界のその他の地域）及びベースラインのＬＤＨ（正常上限値（ＵＬＮ）以下対ＵＬＮ超）によって層別化される。治療レジメンの詳細は表７と図１に示す。
【0490】
コホート２では、患者はＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブの併用（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）からなる実験群に登録される。登録は、６人の患者の安全性導入段階から開始される。
【0491】
コホート２の安全性導入段階に登録された約６人の患者を含め、試験期間中に約６１～１９１名の患者が登録される。実験群への登録は、予備段階と拡大段階の２段階で行われる。予備段階では、各治療群に約１５～２０人の患者が登録される。予備段階で臨床活性（コホート１における病理学的奏効）が実験群で観察された場合、拡大段階でその群に約２０名の患者を追加登録することができる。
【0492】
試験依頼者は、特定の治療群内での登録を延期又は一時停止することを決定することができる。不十分な臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は拡大されない。さらなるサブグループ分析を可能にするために、潜在的な予測バイオマーカーを含む人口統計学的及びベースライン特性に関して治療群間のバランスを確保するために、さらなる患者を登録することができる。
【0493】
無作為化は、利用可能な実験群の数（例えば、予備段階からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群への登録が一時停止される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。無作為化は、群特異的排除基準を考慮に入れる。患者は、その群について概説された除外基準のいずれかを満たす場合、特定の群に対して不適格である。
【0494】
治療レジメンの詳細は表７に示す。
【0495】
表７.治療レジメン
ａ試験依頼者は、所与の治療群内への登録を遅延又は中断することを決定し得る。したがって、全ての実験群が同時に登録を開始できるわけではない。
ｂ安全性導入段階では、患者は使用可能な治療群に割り当てられる。治療割り当ての比率は、登録を受け付けている実験群の数によって決まる。
ｃ無作為化率は、無作為化を受け付けている実験群の数（例えば、予備段階からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群への無作為化が一時停止される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。
ｂ予備段階中に実験群で臨床活性が観察される場合、拡大段階中に約２０人の追加の患者がその群に登録される。最小限の臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は、拡大を受けない。
ｅ最低６人の患者での安全性評価を可能にするため、コホート１のＲＯ７２４７６６９、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群では登録が一時停止される。
ｆコホート２での治療の組み合わせの安全性評価後、コホート１でＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群への登録が開始される。
ｂ安全性導入段階では、患者は使用可能な治療群に割り当てられる。治療割り当ての比率は、登録を受け付けている実験群の数によって決まる。
ｃ無作為化率は、無作為化を受け付けている実験群の数（例えば、予備段階からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群への無作為化が一時停止される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。
ｂ予備段階中に実験群で臨床活性が観察される場合、拡大段階中に約２０人の追加の患者がその群に登録される。最小限の臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は、拡大を受けない。
ｅ最低６人の患者での安全性評価を可能にするため、コホート１のＲＯ７２４７６６９、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群では登録が一時停止される。
ｆコホート２での治療の組み合わせの安全性評価後、コホート１でＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群への登録が開始される。
【0496】
コホート１では、対照群と実験群の患者が６週間のネオアジュバント治療を受ける。ネオアジュバント治療終了後、又は毒性による中止の場合、及び疾患進行がない場合、患者は７週目に手術（完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ））を受ける。治験責任医師の裁量により、この試験以外では、患者はその後アジュバント療法又は観察を１３週目に開始する（図２）。
【0497】
ＣＩＴによるＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）に関連した免疫細胞浸潤によって引き起こされる転移性リンパ節のサイズの初期増加の可能性のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による臨床的又は放射線学的進行の疑いは、実際の疾患進行を示していない可能性がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴ薬物による治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、手術まで試験治療を継続することが許可される。試験治療の中止及び／又は手術の中止の前に、追加の専門審査員による生検又は放射線学的繰り返し評価によって進行が確認される。遠隔転移がなく、外科医が疾患を完全に切除可能と判断すれば、全ての患者が手術に進むことが期待される。
【0498】
コホート２では、患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで試験治療を受ける。アテゾリズマブ及び他のＣＩＴによるによるＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況では、免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的進行は、真の疾患進行を示さない可能性がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴ併用による治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、以下の基準の全てを満たす場合、治療を継続することが許可される：
・ 全ての利用可能なデータの再検討後に治験責任医師によって決定される臨床的利益の証拠。
・ 疾患の明確な進行を示す症候及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・ 疾患進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・ プロトコールで許可された医学的介入によって管理することができない重要な解剖学的部位（例えば、軟髄膜疾患）における腫瘍進行の欠如。
・ 全ての利用可能なデータの再検討後に治験責任医師によって決定される臨床的利益の証拠。
・ 疾患の明確な進行を示す症候及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・ 疾患進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・ プロトコールで許可された医学的介入によって管理することができない重要な解剖学的部位（例えば、軟髄膜疾患）における腫瘍進行の欠如。
【0499】
進行を超えた治療を受ける資格のある患者は、治験責任医師から、試験治療を継続しながら臨床的利益をもたらすことが知られている他の治療選択肢を控える可能性があることを知らされる。患者は、何らかの理由でいつでも試験から自発的に離脱する権利を有する。さらに、治験責任医師は、治験責任医師又は試験依頼者が、治験を継続した場合に患者の安全が脅かされる可能性があると判断した医学的状態について、患者を試験から離脱させる権利を有する。
【0500】
その後の腫瘍評価で偽進行が除外され、疾患進行が確認された場合、患者は試験治療を中止する。
【0501】
安全性評価段階（コホート１）
ネオアジュバント設定における実験的治療の毒性を評価するため、安全性評価を可能にするために約６人の患者が登録された後、登録を中断する。安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、所与の組み合わせに対して各薬剤の１回の用量）を受け、手術までの安全性追跡評価を完了した少なくとも６人の患者からの安全性データに基づく。注目すべきは、手術の適時実施（ＣＬＮＤ）が治療忍容性の指標となることである。６人の患者の安全性評価中、又は安全性評価後の任意の時点で、患者の３０％以上が、少なくとも試験治療に関連している可能性があると考えられる以下の事象の１つ以上を経験している場合、試験依頼者がその治療の利益とリスクのプロファイルを評価している間、その組み合わせへの登録は保留される：
・ 治療に関連したグレード３以上の有害事象で、（治療の有無にかかわらず）２週間以内にグレード２以上に改善しない。
・ 手術に２週間を超える遅延を引き起こす治療関連の有害事象。
・ 治療に関連した重篤な有害事象。
・ 試験薬の永久中止を必要とする治療関連の有害事象。
・ 疾患進行又は事故などの無関係な原因に疑いの余地のない関連があるものを除く死亡。
ネオアジュバント設定における実験的治療の毒性を評価するため、安全性評価を可能にするために約６人の患者が登録された後、登録を中断する。安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、所与の組み合わせに対して各薬剤の１回の用量）を受け、手術までの安全性追跡評価を完了した少なくとも６人の患者からの安全性データに基づく。注目すべきは、手術の適時実施（ＣＬＮＤ）が治療忍容性の指標となることである。６人の患者の安全性評価中、又は安全性評価後の任意の時点で、患者の３０％以上が、少なくとも試験治療に関連している可能性があると考えられる以下の事象の１つ以上を経験している場合、試験依頼者がその治療の利益とリスクのプロファイルを評価している間、その組み合わせへの登録は保留される：
・ 治療に関連したグレード３以上の有害事象で、（治療の有無にかかわらず）２週間以内にグレード２以上に改善しない。
・ 手術に２週間を超える遅延を引き起こす治療関連の有害事象。
・ 治療に関連した重篤な有害事象。
・ 試験薬の永久中止を必要とする治療関連の有害事象。
・ 疾患進行又は事故などの無関係な原因に疑いの余地のない関連があるものを除く死亡。
【0502】
新たな安全性シグナルが検出されなければ、その治療群での登録が再開される。
【0503】
安全性導入段階（コホート２）
初めて臨床試験される新しい組み合わせの安全性と忍容性を評価するために、コホート２では初期の安全性導入段階が実施される。転移性疾患を有する約６人の患者が新規組み合わせ（すなわち、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）で治療され、最低２８日間安全性と忍容性が評価される。
初めて臨床試験される新しい組み合わせの安全性と忍容性を評価するために、コホート２では初期の安全性導入段階が実施される。転移性疾患を有する約６人の患者が新規組み合わせ（すなわち、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）で治療され、最低２８日間安全性と忍容性が評価される。
【0504】
コホート２では、少なくとも６人の患者が、最初の安全性導入段階を完了する必要がある。ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａの組み合わせが忍容性があると判断された場合、予備段階の登録が開始され、コホート１のＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群の登録を開始することができる。安全導入段階の患者は登録され、最初の患者と残りの患者との間に少なくとも１週間の間隔をあけて順次治療される。
【0505】
安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、各薬剤の１回の用量）を受け、少なくとも２８日間の安全性追跡評価を完了した少なくとも６人の患者からの安全性データに基づく。患者の３０％以上が、少なくとも試験治療に関連している可能性があると考えられる以下の事象の１つ以上を経験している場合、試験依頼者がその治療の利益とリスクのプロファイルを評価している間、その組み合わせへの登録は保留される：
・ 治療に関連したグレード３以上の有害事象で、（治療の有無にかかわらず）２週間以内にグレード２以上に改善しない。
・ 治療に関連した重篤な有害事象。
・ 試験薬の永久中止を必要とする治療関連の有害事象。
・ 疾患進行又は事故などの無関係な原因に疑いの余地のない関連があるものを除く死亡。
・ 治療に関連したグレード３以上の有害事象で、（治療の有無にかかわらず）２週間以内にグレード２以上に改善しない。
・ 治療に関連した重篤な有害事象。
・ 試験薬の永久中止を必要とする治療関連の有害事象。
・ 疾患進行又は事故などの無関係な原因に疑いの余地のない関連があるものを除く死亡。
【0506】
新たな安全性シグナルが検出されなければ、コホート１でも組み合わせが開始される。
【0507】
Ｂ．試験終了及び試験期間
この試験の終了日は、電話又はクリニックで行われる生存追跡訪問を含め、最後の患者が最後の訪問を完了した日として定義される。最初の患者のスクリーニングから試験終了までの試験の総期間はおよそ５年と予想される。
この試験の終了日は、電話又はクリニックで行われる生存追跡訪問を含め、最後の患者が最後の訪問を完了した日として定義される。最初の患者のスクリーニングから試験終了までの試験の総期間はおよそ５年と予想される。
【0508】
Ｃ．研究デザインの理論的根拠
患者集団の理論的根拠
コホート１は、生検可能な測定可能なリンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による）を有し、過去６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫の患者を登録する。登録患者は、その疾患に対して以前に免疫療法を受けていてはならない。
患者集団の理論的根拠
コホート１は、生検可能な測定可能なリンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による）を有し、過去６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない、切除可能なステージＩＩＩ黒色腫の患者を登録する。登録患者は、その疾患に対して以前に免疫療法を受けていてはならない。
【0509】
この同じ患者集団が、ＰＲＡＤＯ延長コホートを含むＯｐＡＣＩＮ及びＯｐＡＣＩＮ－ｎｅｏ研究に登録されている。これらの研究では、切除可能な黒色腫患者におけるニボルマブとイピリムマブのネオアジュバント（及びアジュバント）の組み合わせが評価された。ネオアジュバント療法は、アジュバント療法と比較して、統計的に有意で臨床的に意味のある利益があることが判明した（Ｒｏｚｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０：９４８－９６０，２０１９；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３８：１５Ｓ，２０２０；Ｒｏｚｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２７：２５６－２６３，２０２１）。さらに、最適化された治療スケジュールにおいて、治療の安全性プロファイルは忍容可能であることが判明した。
【0510】
チェックポイント阻害療法の利益が最近実証されたにもかかわらず、切除可能な黒色腫患者にとって、より効果的で（すなわち、手術標本におけるより広範囲且つより深い病理学的奏効）、より忍容性の高い治療レジメンが引き続き必要とされている。この研究における複数の治療選択肢は、様々なメカニズムを通じて免疫系を刺激すると期待されている。その目的は、切除可能な悪性黒色腫を有するより多くの集団に対して、ＣＩＴの利益を現在のチェックポイント阻害のそれ以上に拡大することである。
【0511】
コホート２は、転移性疾患に対する１ライン以上、２ライン以下の治療中又は治療後に疾患進行を経験したステージＩＶの黒色腫患者を登録する。最大２ラインのチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許可される。ＢＲＡＦ変異疾患を有する患者は、標的治療の追加ライン（チェックポイント阻害療法の前、間欠的、又は後のいずれか）を受けているか、又は標的治療とチェックポイント阻害療法を１つの併用治療として同時に受けている可能性がある。
【0512】
コホート２では、抗黒色腫活性の臨床的及び／又は生物学的理論的根拠を有する化合物の新規な組み合わせで、まだ臨床試験が行われていないものを調査する。重要なのは、新規の組み合わせが検討されている個々の化合物については、安全性と忍容性が他の研究ですでに確立されており、安全な用量とスケジュールが利用可能であることである。コホート２の安全性導入段階では、潜在的な重複する毒性に関して、新規の組み合わせの安全性を評価する。
【0513】
ｉ．組み入れ基準
コホート１及びコホート２の共通の組み入れ基準
患者は、コホート１及びコホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ インフォームド・コンセントフォームへの署名時の年齢が１８歳以上であること。
・ 中央検査によるＰＤ－Ｌ１及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性。
－ ベースライン腫瘍組織試料は、スクリーニング時に転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２の安全性導入段階の患者を除く）から収集される。
－ さらに、もし利用可能であれば、全ての患者からアーカイブ原発腫瘍組織が提出される。アーカイブ原発組織が利用できない場合（原発腫瘍が不明の患者など）、登録は許可される。アーカイブ組織の場合、十分なサイズと腫瘍内容物の表示、できれば浸潤断端を含むパラフィンブロック内のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本（推奨）、又は未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも１６枚のスライドを、関連する病理学レポートとともに提出しなければならない。１０～１５枚のスライドしか利用できない場合でも、患者は依然として研究に適格であり得る。
・ 研究治療の開始の前の１４日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）；リンパ球数≧０．５×１０９細胞／Ｌ（５００／μＬ）（機械リンパ球数のボーダーラインは手動カウントによって確認できる）；血小板数≧１００×１０９（１００，０００／μＬ）；ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）；ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ≦２．５×ＵＬＮ（肝転移が確認されている参加者はＡＳＴとＡＬＴが５×ＵＬＮ以下である可能性がある；肝転移又は骨転移が確認されている参加者はＡＬＰが５×ＵＬＮ以下ある可能性がある）；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ギルバート病が判明している患者はビリルビン値が３×ＵＬＮ以下である可能性がある）；クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）；血清アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。治療用抗凝固療法を受けていない患者は、ＩＮＲとａＰＴＴが１．５×ＵＬＮ以下である可能性がある。
・ 治療用抗凝固療法を受けている患者について：安定した抗凝固療法レジメン（すなわち、試験治療開始前３か月以内に新たな血栓症、血栓塞栓症事象、又は出血エピソードがないこと）。
・ スクリーニング時のＨＩＶ検査が陰性。事前の陽性ＨＩＶ検査結果がない患者は、地域の規制によって許可されない限り、スクリーニング時にＨＩＶ検査を受ける。
・ スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陰性。患者のスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査が陰性で、総ＨＢｃＡｂ検査が陽性の場合は、活動性ＨＢＶを除外するためにＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡ検査も実施しなければならない。
・ スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査が陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査が陽性で、その後ＨＣＶ ＲＮＡ検査が陰性。ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。
・ 妊娠可能な女性の場合：禁欲を続けること（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意する。
・ 男性の場合：特定の治療群ごとに概説されているように、禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意し、且つ精子の提供を控えることに同意する。
コホート１及びコホート２の共通の組み入れ基準
患者は、コホート１及びコホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ インフォームド・コンセントフォームへの署名時の年齢が１８歳以上であること。
・ 中央検査によるＰＤ－Ｌ１及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性。
－ ベースライン腫瘍組織試料は、スクリーニング時に転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２の安全性導入段階の患者を除く）から収集される。
－ さらに、もし利用可能であれば、全ての患者からアーカイブ原発腫瘍組織が提出される。アーカイブ原発組織が利用できない場合（原発腫瘍が不明の患者など）、登録は許可される。アーカイブ組織の場合、十分なサイズと腫瘍内容物の表示、できれば浸潤断端を含むパラフィンブロック内のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍標本（推奨）、又は未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも１６枚のスライドを、関連する病理学レポートとともに提出しなければならない。１０～１５枚のスライドしか利用できない場合でも、患者は依然として研究に適格であり得る。
・ 研究治療の開始の前の１４日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ（１５００／μＬ）；リンパ球数≧０．５×１０９細胞／Ｌ（５００／μＬ）（機械リンパ球数のボーダーラインは手動カウントによって確認できる）；血小板数≧１００×１０９（１００，０００／μＬ）；ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）；ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ≦２．５×ＵＬＮ（肝転移が確認されている参加者はＡＳＴとＡＬＴが５×ＵＬＮ以下である可能性がある；肝転移又は骨転移が確認されている参加者はＡＬＰが５×ＵＬＮ以下ある可能性がある）；総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（ギルバート病が判明している患者はビリルビン値が３×ＵＬＮ以下である可能性がある）；クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して計算）；血清アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）。治療用抗凝固療法を受けていない患者は、ＩＮＲとａＰＴＴが１．５×ＵＬＮ以下である可能性がある。
・ 治療用抗凝固療法を受けている患者について：安定した抗凝固療法レジメン（すなわち、試験治療開始前３か月以内に新たな血栓症、血栓塞栓症事象、又は出血エピソードがないこと）。
・ スクリーニング時のＨＩＶ検査が陰性。事前の陽性ＨＩＶ検査結果がない患者は、地域の規制によって許可されない限り、スクリーニング時にＨＩＶ検査を受ける。
・ スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陰性。患者のスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査が陰性で、総ＨＢｃＡｂ検査が陽性の場合は、活動性ＨＢＶを除外するためにＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡ検査も実施しなければならない。
・ スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査が陰性、又はスクリーニング時にＨＣＶ抗体検査が陽性で、その後ＨＣＶ ＲＮＡ検査が陰性。ＨＣＶ ＲＮＡ検査は、ＨＣＶ抗体検査陽性の患者に対してのみ行う。
・ 妊娠可能な女性の場合：禁欲を続けること（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意する。
・ 男性の場合：特定の治療群ごとに概説されているように、禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意し、且つ精子の提供を控えることに同意する。
【0514】
コホート１の組み入れ基準
患者は、コホート１に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・ 組織学的に切除可能なステージＩＩＩ黒色腫が確認され（Ｔ：Ｔ０、Ｔｘ又はＴ１－４；Ｎ：ｃＮ１－３、ｐＮ１ｂ／２ｂ／３ｂ；Ｍ：Ｍ０、ＡＪＣＣ－８による（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７））、過去６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない。
－ 患者は、局所的なリンパ節転移を伴う原発性黒色腫、又は原発性黒色腫の病歴、又は臨床的に局所的なリンパ節再発が検出された未知の原発性黒色腫を呈する可能性があり、以下のグループのいずれかに属する可能性がある：臨床的／放射線学的に明らかな領域リンパ節転移を同時に有する原発性皮膚黒色腫；臨床的／放射線学的に検出された、近位領域リンパ節転移巣での再発黒色腫；又は臨床的／放射線学的に検出された、原発不明から発生した結節性黒色腫（単一部位の場合）。
－ ＣＬＮＤに適合しており、予定されている（地域のガイドラインに従って無作為化前に外科医が評価した）。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）少なくとも１つの巨視的リンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能）を生検する。
患者は、コホート１に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０又は１。
・ 組織学的に切除可能なステージＩＩＩ黒色腫が確認され（Ｔ：Ｔ０、Ｔｘ又はＴ１－４；Ｎ：ｃＮ１－３、ｐＮ１ｂ／２ｂ／３ｂ；Ｍ：Ｍ０、ＡＪＣＣ－８による（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７））、過去６か月以内にｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴がない。
－ 患者は、局所的なリンパ節転移を伴う原発性黒色腫、又は原発性黒色腫の病歴、又は臨床的に局所的なリンパ節再発が検出された未知の原発性黒色腫を呈する可能性があり、以下のグループのいずれかに属する可能性がある：臨床的／放射線学的に明らかな領域リンパ節転移を同時に有する原発性皮膚黒色腫；臨床的／放射線学的に検出された、近位領域リンパ節転移巣での再発黒色腫；又は臨床的／放射線学的に検出された、原発不明から発生した結節性黒色腫（単一部位の場合）。
－ ＣＬＮＤに適合しており、予定されている（地域のガイドラインに従って無作為化前に外科医が評価した）。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）少なくとも１つの巨視的リンパ節転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能）を生検する。
【0515】
コホート２の組み入れ基準
患者は、コホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧ ＰＳが０、１、又は２。
・ 治験責任医師が決定した平均余命≧３か月。
・ ＡＪＣＣ－８（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）に従って組織学的にステージＩＶ（転移性）と確認された黒色腫。
・ 転移性疾患に対する少なくとも１ライン、ただし２ライン以内の治療中、又は治療後の疾患進行。最大２ラインのチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許可される。ＢＲＡＦ変異疾患を有する患者は、標的治療の追加ライン（チェックポイント阻害療法の前、間欠的、又は後のいずれか）を受けたことがあるか、又は標的治療とチェックポイント阻害療法を１つの併用治療として同時に受けている可能性がある。
・ 局在性黒色腫に対するアジュバント療法の最中又は終了後６か月以内に再発又は全身的に進行した患者は適格となる場合もある。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。
患者は、コホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧ ＰＳが０、１、又は２。
・ 治験責任医師が決定した平均余命≧３か月。
・ ＡＪＣＣ－８（Ｇｅｒｓｈｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．６７：４７２－４９２，２０１７）に従って組織学的にステージＩＶ（転移性）と確認された黒色腫。
・ 転移性疾患に対する少なくとも１ライン、ただし２ライン以内の治療中、又は治療後の疾患進行。最大２ラインのチェックポイント阻害療法（単剤療法又は併用療法）が許可される。ＢＲＡＦ変異疾患を有する患者は、標的治療の追加ライン（チェックポイント阻害療法の前、間欠的、又は後のいずれか）を受けたことがあるか、又は標的治療とチェックポイント阻害療法を１つの併用治療として同時に受けている可能性がある。
・ 局在性黒色腫に対するアジュバント療法の最中又は終了後６か月以内に再発又は全身的に進行した患者は適格となる場合もある。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。
【0516】
少なくとも１つの転移（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って測定可能）。
【0517】
Ｅ．除外基準
患者は、以下の治療群で指定されているように、後続のセクションで概要を説明する該当する基準のいずれかを満たしている場合、特定の治療群への登録から除外される：
患者は、以下の治療群で指定されているように、後続のセクションで概要を説明する該当する基準のいずれかを満たしている場合、特定の治療群への登録から除外される：
【0518】
コホート１及びコホート２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・ 粘膜及びぶどう膜黒色腫。
－ 末端部黒子黒色腫はコホート１では除外される。
－ コホート２では、末端部黒子黒色腫は許可される；ただし患者の割合は奏効評価可能患者の２０％を超えてはならない。
・ 試験治療の開始前２８日以内の治験療法による治療。
・ 試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、ＩＦＮ及びＩＬ－２を含む）による治療。
・ 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・ 既知の免疫不全又は全身免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子α剤を含むがこれらに限定されない）による治療を必要とする状態、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される状態、以下の例外を除く：下垂体機能低下症又は副腎機能不全を管理するためにコルチコステロイドの補充投与を受けている患者は本研究に適格である；急性の低用量の全身免疫抑制薬、又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーに対する４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターとの協議後、本研究に適格である；ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患又は喘息に対するコルチコステロイド、あるいは起立性低血圧又は副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者は本研究に適格である。
・ 試験治療開始前４週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、又は試験治療中若しくは試験治療の最終投与後５か月以内にそのようなワクチンの必要性の予測。
・ 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・ 粘膜及びぶどう膜黒色腫。
－ 末端部黒子黒色腫はコホート１では除外される。
－ コホート２では、末端部黒子黒色腫は許可される；ただし患者の割合は奏効評価可能患者の２０％を超えてはならない。
・ 試験治療の開始前２８日以内の治験療法による治療。
・ 試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、ＩＦＮ及びＩＬ－２を含む）による治療。
・ 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・ 既知の免疫不全又は全身免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、及び抗腫瘍壊死因子α剤を含むがこれらに限定されない）による治療を必要とする状態、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される状態、以下の例外を除く：下垂体機能低下症又は副腎機能不全を管理するためにコルチコステロイドの補充投与を受けている患者は本研究に適格である；急性の低用量の全身免疫抑制薬、又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーに対する４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、メディカルモニターとの協議後、本研究に適格である；ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患又は喘息に対するコルチコステロイド、あるいは起立性低血圧又は副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者は本研究に適格である。
・ 試験治療開始前４週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、又は試験治療中若しくは試験治療の最終投与後５か月以内にそのようなワクチンの必要性の予測。
・ 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
【0519】
甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者は試験に適格である。
【0520】
安定なインスリンレジメンを受けている制御された１型糖尿病患者は試験に適格である。
－ 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、又は皮膚症状のみの尋常性白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）には、以下の条件が全て満たされている場合に本研究に適格である：発疹が体表面積の１０％未満であること；ベースライン時に疾患が良好にコントロールされており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とすること；過去１２か月以内に、プソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効力又は経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していないこと。
・ 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠。グレード２未満のＣＩＴ関連肺炎の病歴を持つ患者は、メディカルモニターとの協議後に適格となる場合がある。
適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前２年以内の悪性黒色腫以外の悪性腫瘍の病歴。
・ 活動性結核（ＴＢ）。
・ 試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・ 試験治療開始前２週間以内の治療的又は予防的な経口又はＩＶ抗生物質による治療。
・ 試験治療開始前３か月以内の重大な心血管疾患、例えば、ニューヨーク心臓病（クラスＩＩ以上）、心筋梗塞又は脳血管障害、不安定性不整脈又は不安定狭心症。
・ 制御されていない高血圧（２回以上の連続測定で安静時収縮期血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇとして定義される）。
・ 試験治療の開始前４週間以内の診断以外の大きな外科手技、又は試験中のＣＬＮＤ以外の大きな外科手技の必要性の予想。
－ 中心静脈アクセスカテーテル（例えば、ポート等）の配置は、大きな外科手技とは考えられておらず、したがって許容される。
・ 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、患者が試験に参加する能力を損ない得るか、又は患者を治療合併症のリスクを高くし得る。
・ キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応の病歴。
・ チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・ 試験薬又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・ 前投薬に必要な任意の薬物に対する既知の不耐性（アセトアミノフェン、ラニチジン、ジフェンヒドラミン、及びメチルプレドニゾロン）。
・ 妊娠若しくは授乳、又は試験中に妊娠する意図。
－ 妊娠可能な女性は、試験治療の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・ 対照群のみの適格性。
－ 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、又は皮膚症状のみの尋常性白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）には、以下の条件が全て満たされている場合に本研究に適格である：発疹が体表面積の１０％未満であること；ベースライン時に疾患が良好にコントロールされており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とすること；過去１２か月以内に、プソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効力又は経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していないこと。
・ 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠。グレード２未満のＣＩＴ関連肺炎の病歴を持つ患者は、メディカルモニターとの協議後に適格となる場合がある。
適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前２年以内の悪性黒色腫以外の悪性腫瘍の病歴。
・ 活動性結核（ＴＢ）。
・ 試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は治験責任医師の見解では患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・ 試験治療開始前２週間以内の治療的又は予防的な経口又はＩＶ抗生物質による治療。
・ 試験治療開始前３か月以内の重大な心血管疾患、例えば、ニューヨーク心臓病（クラスＩＩ以上）、心筋梗塞又は脳血管障害、不安定性不整脈又は不安定狭心症。
・ 制御されていない高血圧（２回以上の連続測定で安静時収縮期血圧＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇとして定義される）。
・ 試験治療の開始前４週間以内の診断以外の大きな外科手技、又は試験中のＣＬＮＤ以外の大きな外科手技の必要性の予想。
－ 中心静脈アクセスカテーテル（例えば、ポート等）の配置は、大きな外科手技とは考えられておらず、したがって許容される。
・ 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、患者が試験に参加する能力を損ない得るか、又は患者を治療合併症のリスクを高くし得る。
・ キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギー反応の病歴。
・ チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・ 試験薬又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・ 前投薬に必要な任意の薬物に対する既知の不耐性（アセトアミノフェン、ラニチジン、ジフェンヒドラミン、及びメチルプレドニゾロン）。
・ 妊娠若しくは授乳、又は試験中に妊娠する意図。
－ 妊娠可能な女性は、試験治療の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
・ 対照群のみの適格性。
【0521】
コホート１の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート１から除外される：
・ 遠隔転移性黒色腫
・ 過去６か月以内のｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴
・ 放射線治療歴
・ 抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１治療抗体などの免疫療法、及び黒色腫に対する他の全身療法を受けたことがある
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート１から除外される：
・ 遠隔転移性黒色腫
・ 過去６か月以内のｉｎ－ｔｒａｎｓｉｔ転移の病歴
・ 放射線治療歴
・ 抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１治療抗体などの免疫療法、及び黒色腫に対する他の全身療法を受けたことがある
【0522】
コホート２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート２から除外される：
・ 症候性、未治療、又は進行性のＣＮＳ転移。
－ 治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によると、測定可能な疾患がＣＮＳの外側に存在すること；患者には頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がないこと；ＣＮＳ転移が試験開始前４週間以上安定しているか、又は脳神経外科的切除が試験治療開始の２８日以上前に行われていること；患者は試験治療開始前の少なくとも１４日間、ＣＮＳ疾患の治療としてコルチコステロイドを必要としないこと；安定した用量での抗けいれん療法が許可されていること。
・ 癌性髄膜炎／軟髄膜疾患の活動中又は病歴。
・ 制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする患者は、スクリーニング時に安定したレジメンを受けていなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に治療されなければならない。患者は、放射線の影響から回復されなければならない。必要な最小回復期間は定められていない。さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。
・ 制御されていない胸水、心内膜液滲出又は腹水があり、反復的なドレナージ処置（月１回又はそれ以上の頻度）が必要である。留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・ 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・ 以前の免疫療法剤の永続的な中止をもたらした、以前のＣＩＴに起因する免疫介在性グレード４有害事象（補充療法で管理された内分泌不全症、又は血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇以外）の病歴。
・ ベースラインまで完全に回復していない、以前の免疫調節療法に関連した全ての免疫介在性有害事象（補充療法で管理された内分泌疾患又は安定した白斑を除く）。副腎不全に対するコルチコステロイド補充療法（患者がプレドニゾン１日あたり１０ｍｇ以下又は同等の投与を受けている場合）を除き、免疫介在性有害事象に対してコルチコステロイドによる治療を受けた患者は、コルチコステロイド中止後４週間以上、関連する症状又は徴候が認められないこと。
以前の放射線療法、化学療法、標的療法、ＣＰＩ療法又は外科手技に関連した有害事象は、グレード１以上に回復している必要がある。ただし、脱毛症（任意のグレード）、グレード２の末梢神経障害、安定投薬量のホルモン補充療法（例えば、チロキシン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、その他）を受けている甲状腺機能低下症及び／又は下垂体機能低下症を除く。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、コホート２から除外される：
・ 症候性、未治療、又は進行性のＣＮＳ転移。
－ 治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によると、測定可能な疾患がＣＮＳの外側に存在すること；患者には頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がないこと；ＣＮＳ転移が試験開始前４週間以上安定しているか、又は脳神経外科的切除が試験治療開始の２８日以上前に行われていること；患者は試験治療開始前の少なくとも１４日間、ＣＮＳ疾患の治療としてコルチコステロイドを必要としないこと；安定した用量での抗けいれん療法が許可されていること。
・ 癌性髄膜炎／軟髄膜疾患の活動中又は病歴。
・ 制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする患者は、スクリーニング時に安定したレジメンを受けていなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に治療されなければならない。患者は、放射線の影響から回復されなければならない。必要な最小回復期間は定められていない。さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。
・ 制御されていない胸水、心内膜液滲出又は腹水があり、反復的なドレナージ処置（月１回又はそれ以上の頻度）が必要である。留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・ 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・ 以前の免疫療法剤の永続的な中止をもたらした、以前のＣＩＴに起因する免疫介在性グレード４有害事象（補充療法で管理された内分泌不全症、又は血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇以外）の病歴。
・ ベースラインまで完全に回復していない、以前の免疫調節療法に関連した全ての免疫介在性有害事象（補充療法で管理された内分泌疾患又は安定した白斑を除く）。副腎不全に対するコルチコステロイド補充療法（患者がプレドニゾン１日あたり１０ｍｇ以下又は同等の投与を受けている場合）を除き、免疫介在性有害事象に対してコルチコステロイドによる治療を受けた患者は、コルチコステロイド中止後４週間以上、関連する症状又は徴候が認められないこと。
以前の放射線療法、化学療法、標的療法、ＣＰＩ療法又は外科手技に関連した有害事象は、グレード１以上に回復している必要がある。ただし、脱毛症（任意のグレード）、グレード２の末梢神経障害、安定投薬量のホルモン補充療法（例えば、チロキシン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、その他）を受けている甲状腺機能低下症及び／又は下垂体機能低下症を除く。
【0523】
ＲＯ７２４７６６９を含む群の除外基準（コホート１及びコホート２）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ＲＯ７２４７６６９を含む群から除外される：
・ 抗ＬＡＧ－３剤による前治療。
・ 心筋炎の病歴（病因に関係なく）。
・ 試験治療開始前６か月以内に経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）又はマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャン（ＴＴＥが望ましい検査）で評価された左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満。
・ トロポニンＴ（ＴｎＴ）又はトロポニンＩ（ＴｎＩ）＞施設内ＵＬＮ。ＴｎＴ又はＴｎＩレベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満の患者は、２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ以下であれば適格である。２４時間以内の反復レベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満である場合、患者は心臓の評価を受ける必要があり、臨床的に重要な所見がなければ治療を考慮することができる。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ＲＯ７２４７６６９を含む群から除外される：
・ 抗ＬＡＧ－３剤による前治療。
・ 心筋炎の病歴（病因に関係なく）。
・ 試験治療開始前６か月以内に経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）又はマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャン（ＴＴＥが望ましい検査）で評価された左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満。
・ トロポニンＴ（ＴｎＴ）又はトロポニンＩ（ＴｎＩ）＞施設内ＵＬＮ。ＴｎＴ又はＴｎＩレベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満の患者は、２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ以下であれば適格である。２４時間以内の反復レベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満である場合、患者は心臓の評価を受ける必要があり、臨床的に重要な所見がなければ治療を考慮することができる。
【0524】
チラゴルマブを含む群の除外基準（コホート１及びコホート２）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、チラゴルマブを含む群から除外される：
・ 抗ＴＩＧＩＴ剤による前治療。
・ スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染及び既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染。スクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇＭ検査が陽性であった患者は、チラゴルマブを含む群から除外される。活動性感染又は慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に必要とされるＥＢＶ ＰＣＲ検査を実施する必要がある。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性の患者は、チラゴルマブを含む群から除外される。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、チラゴルマブを含む群から除外される：
・ 抗ＴＩＧＩＴ剤による前治療。
・ スクリーニング時の活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染及び既知又は疑われる慢性活動性ＥＢＶ感染。スクリーニング時にＥＢＶウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）ＩｇＭ検査が陽性であった患者は、チラゴルマブを含む群から除外される。活動性感染又は慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に必要とされるＥＢＶ ＰＣＲ検査を実施する必要がある。ＥＢＶ ＰＣＲ検査が陽性の患者は、チラゴルマブを含む群から除外される。
【0525】
Ｆ．試験治療
この研究の治験医薬品は、アテゾリズマブ、チラゴルマブ、ＲＯ７２４７６６９、ニボルマブ、及びイピリムマブである。
この研究の治験医薬品は、アテゾリズマブ、チラゴルマブ、ＲＯ７２４７６６９、ニボルマブ、及びイピリムマブである。
【0526】
対照群（ニボルマブ＋イピリムマブ）
ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ）対照群の患者は、表８に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
ニボルマブ＋イピリムマブ（Ｎｉｖｏ＋Ｉｐｉ）対照群の患者は、表８に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0527】
表８.ニボルマブ＋イピリムマブ群の治療レジメン
【0528】
ニボルマブは、各２１日サイクルの１日目に（Ｑ３Ｗ）３ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入によって投与される。イピリムマブは、各２１日サイクルの１日目に（Ｑ３Ｗ）１ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入によって投与される。
【0529】
ＲＯ７２４７６６９群
ＲＯ７２４７６６９群の患者は、表９に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
ＲＯ７２４７６６９群の患者は、表９に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0530】
表９.ＲＯ７２４７６６９群の治療レジメン
【0531】
ＲＯ７２４７６６９は、２１００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量（各２１日サイクルの１日目に２１００ｍｇ）で投与される。ＲＯ７２４７６６９の投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。ＲＯ７２４７６６９注入は、表１０に概説される指示に従って投与される。
【0532】
表１０.ＲＯ７２４７６６９の１回目及び２回目の注入の投与
ＩＲＲ＝注入関連反応。
【0533】
グレード２の注入関連反応（ＩＲＲ）を経験した患者の場合、その後の注入前にパラセタモール５００～１０００ｍｇ経口（ＰＯ）又はＩＶ、及びジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇＰＯ又はＩＶ（又は適切な用量の代替ヒスタミンＨ１／２アンタゴニスト）による前投薬が必要である。試験治療に関連するグレード３又は４のＩＲＲの場合、患者は試験治療を永久に中止する必要がある。
【0534】
ＲＯ７２４７６６９の用量変更は許容されない。
【0535】
アテゾリズマブ＋チラゴルマブ
アテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）群の患者は、表１１に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受けるであろう。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
アテゾリズマブ＋チラゴルマブ（Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ）群の患者は、表１１に概要を示したとおり、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受けるであろう。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0536】
表１１.アテゾリズマブ＋チラゴルマブ群の治療レジメン
【0537】
アテゾリズマブは、３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に１２００ｍｇの固定用量で投与される（各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇ）。アテゾリズマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。アテゾリズマブ注入は、表１２に概説される指示に従って投与される。
【0538】
アテゾリズマブの用量変更は許可されない。
【0539】
表１２.アテゾリズマブの１回目及び２回目の注入の投与
ＩＲＲ＝注入関連反応。
【0540】
チラゴルマブは、６００ｍｇ ＩＶ Ｑ３Ｗの固定用量（２１日間の各サイクルの１日目に６００ｍｇ）で投与される。チラゴルマブの投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。チラゴルマブ注入は、表１３に概説される指示に従って投与される。
【0541】
表１３.１回目及びその後のチラゴルマブ注入の投与
ＩＲＲ＝注入関連反応。
【0542】
アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブ治療は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。毒性の治療のためにコルチコステロイドを開始した場合、必要に応じて試験治療を再開する前に、１か月以上かけて１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾン相当量まで漸減しなければならない。ネオアジュバント設定では、試験治療は手術前期間の６週間に限定される。この期間の治療は、患者が毒性を示さない限り、中断すべきではない。毒性がアテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブの中断／保留の基準を満たしている場合、アテゾリズマブ及び／又はチラゴルマブは中断／保留されるべきである。毒性消失後、その後の治療サイクルは、ベネフィット／リスクプロファイルが許容でき、手術が予定日から２週間以内に実施できる場合にのみ考慮されるべきである。そうでなければ、それ以降の治療サイクルは省略し、患者がそれ以上遅れることなく直接手術に進むことができるようにすべきである。
【0543】
作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、アテゾリズマブと類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、アテゾリズマブ関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はアテゾリズマブと重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、有害事象に応答した用量中断又は治療中止は、チラゴルマブとアテゾリズマブの両方に適用しなければならない。アテゾリズマブが保留又は中止された場合、チラゴルマブも保留又は中止されるべきである。チラゴルマブが保留又は中止される場合、アテゾリズマブも保留又は中止されるべきである。
【0544】
ＲＯ７２４７６６９＋チラゴルマブ（コホート１及び２）
ＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブ（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）群の患者は、表１４に概説される治療を受ける。
ＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブ（ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ）群の患者は、表１４に概説される治療を受ける。
【0545】
コホート１の患者は、手術まで、又は許容できない毒性又は臨床的利益の喪失のいずれか早い方まで、２サイクル（６週間）の治療を受ける。
【0546】
コホート２の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで試験治療を受ける。
【0547】
無作為化（コホート１）又は登録（コホート２）後７日以内に治療を開始することが推奨される。
【0548】
表１４.ＲＯ７２４７６６９＋チラゴルマブ群の治療レジメン
ａ安全性の導入後、試験依頼者はより低い用量（例えば１２００ｍｇ及び６００ｍｇ）を検討することを決定することができる。
【0549】
ＲＯ７２４７６６９は、各２１日サイクルの１日目に２１００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与される。チラゴルマブは、表１３に記載のように、各２１日間サイクルの１日目に６００ｍｇの固定用量でＩＶ注入によって投与され、注入後観察期間を有する。
【0550】
ＲＯ７２４７６６９の投与は、訓練された人員並びに潜在的に重篤な反応を管理するための適切な機器及び薬剤に直ちにアクセスできる監視された設定で行われる。ＲＯ７２４７６６９注入は、表１５に概説される指示に従って投与される。
【0551】
表１５.１回目、２回目、及びその後のＲＯ７２４７６６９注入の投与
ＩＲＲ＝注入関連反応。
【0552】
グレード２の注入関連反応（ＩＲＲ）を経験した患者の場合、その後の注入前にパラセタモール５００～１０００ｍｇ経口（ＰＯ）又はＩＶ、及びジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇＰＯ又はＩＶ（又は適切な用量の代替ヒスタミンＨ１／２アンタゴニスト）による前投薬が必要である。試験治療に関連するグレード３又は４のＩＲＲの場合、患者は試験治療を永久に中止する必要がある。
【0553】
ＲＯ７２４７６６９の用量変更は許容されない。ただし、新たな安全性と有効性のデータに基づいて、試験依頼者はより低い用量（例えば、１２００ｍｇ及び６００ｍｇ）を検討することができる。ＲＯ７２４７６６９の治療は、毒性以外の理由（例えば、外科手技）で中断され得る。
【0554】
治験責任医師とメディカルモニターは、許容される治療中断期間を決定することになる。
【0555】
試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者では、ＲＯ７２４７６６９とチラゴルマブによる治療が一時的に中止され得る。毒性の治療のためにコルチコステロイドを開始した場合、必要に応じて試験治療を再開する前に、１か月以上かけて１０ｍｇ／日以下の経口プレドニゾン相当量まで漸減しなければならない。
【0556】
コホート１について、ネオアジュバント設定では、試験治療は手術前期間の６週間に限定される。この期間の治療は、患者が毒性を示さない限り、中断すべきではない。毒性がＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブの中断／保留の基準を満たしている場合、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブは中断／保留されるべきである。毒性消失後、その後の治療サイクルは、ベネフィット／リスクプロファイルが許容でき、手術が予定日から２週間以内に実施できる場合にのみ考慮されるべきである。そうでなければ、それ以降の治療サイクルは省略し、患者がそれ以上遅れることなく直接手術に進むことができるようにすべきである。
【0557】
コホート２について、毒性のためにＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブが１２週間以上保留される場合、患者はＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブを中止するべきである。しかしながら、患者が治療を再開する前にコルチコステロイドを漸減させることを可能にするために、ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブを１２週間以上保留してもよい。ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブは、患者が臨床的利益を得る可能性が高いとメディカルモニターが同意した場合、１２週間以上保留された後でも再開することができる。ＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブ治療は、毒性以外の理由（例えば、外科手技）で中断され得る。延長期間の許容可能な長さについては、治験責任医師とメディカルモニターが合意しなければならない。
【0558】
作用機序の利用可能な特性評価に基づいて、チラゴルマブは、ＲＯ７２４７６６９と類似しているが独立した有害事象を引き起こす可能性がある。チラゴルマブはまた、ＲＯ７２４７６６９関連有害事象の頻度又は重症度を悪化させ得るか、又はＲＯ７２４７６６９と重複しない毒性を有し得る。これらのシナリオは臨床現場では互いに区別できない可能性があるため、有害事象は一般に両方の薬剤に起因するはずであり、有害事象に応答した用量中断又は治療中止は、チラゴルマブとＲＯ７２４７６６９の両方に適用しなければならない。ＲＯ７２４７６６９が保留又は中止された場合、チラゴルマブも保留又は中止されるべきである。チラゴルマブが保留又は中止される場合、ＲＯ７２４７６６９も保留又は中止されるべきである。
【0559】
Ｇ．併用療法
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中止の来院までのプロトコールに定められた試験治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
併用療法は、試験薬の開始の７日前から治療中止の来院までのプロトコールに定められた試験治療に加えて、患者によって使用される任意の医薬（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。
【0560】
一般に、治験責任医師は、臨床上適応がある場合、現地の標準診療に従って、注意又は禁止されている治療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の症状を含む）を管理すべきである。注入に関連する症候を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は現地の標準的慣行による同等の薬物で対症的に治療することができる。呼吸困難、低血圧症、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸促拍によって現れる重度の注入関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補充及びβ２アドレナリン作用性アゴニスト）によって管理されなければならない。
【0561】
ＲＯ７２４７６６９、Ａｔｅｚｏ＋Ｔｉｒａ、ＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群の許可された治療法
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬。
・ ホルモン補充療法。
・ 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン等）。
・ 不活化ワクチン接種（インフルエンザなど）。
・ 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・ 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息のために投与されるコルチコステロイド。
・ 起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・ 局所療法（例えば、手術（完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）を除く、黒色腫に特異的でないもの）。
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬。
・ ホルモン補充療法。
・ 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン等）。
・ 不活化ワクチン接種（インフルエンザなど）。
・ 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）。
・ 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息のために投与されるコルチコステロイド。
・ 起立性低血圧又は副腎皮質機能不全のために投与される低用量コルチコステロイド。
・ 局所療法（例えば、手術（完全リンパ節郭清（ＣＬＮＤ）を除く、黒色腫に特異的でないもの）。
【0562】
ＲＯ７２４７６６９群の場合、抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目のＲＯ７２４７６６９注入のためにのみ投与され得る。
【0563】
アテゾリズマブとチラゴルマブの群では、抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、アテゾリズマブとチラゴルマブの２回目の注入のためにのみ投与され得る。
【0564】
コホート２におけるＲＯ７２４７６６９＋Ｔｉｒａ群の追加の許可された治療法
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 概説されるような緩和的放射線療法（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症候性軽減）：緩和的放射線療法は、腫瘍標的病変（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）の評価を妨げない限り許可される。チラゴルマブによる治療は、緩和的放射線療法中に継続され得る。ＲＯ７２４７６６９による治療は、緩和的放射線療法中も継続可能であるが、１つの例外がある：緩和的放射線療法は、ＲＯ７２４７６６９が投与される日には許可されない。
・ 概説されるような局所療法（例えば、外科手技、定位的放射線手術、放射線療法、高周波アブレーション）：３つ以下の病変の制御のために局所療法を必要とする混合応答を経験している患者は、メディカルモニターの承認が得られた後も試験治療を継続するのに依然として適格であり得る。標的病変に対する局所療法を受けた患者は、放射線学的効果については評価できなくなるが、進行度については引き続き評価できる。
患者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 概説されるような緩和的放射線療法（例えば、既知の骨転移の治療又は疼痛の症候性軽減）：緩和的放射線療法は、腫瘍標的病変（例えば、照射される病変は、測定可能な疾患の唯一の部位であってはならない）の評価を妨げない限り許可される。チラゴルマブによる治療は、緩和的放射線療法中に継続され得る。ＲＯ７２４７６６９による治療は、緩和的放射線療法中も継続可能であるが、１つの例外がある：緩和的放射線療法は、ＲＯ７２４７６６９が投与される日には許可されない。
・ 概説されるような局所療法（例えば、外科手技、定位的放射線手術、放射線療法、高周波アブレーション）：３つ以下の病変の制御のために局所療法を必要とする混合応答を経験している患者は、メディカルモニターの承認が得られた後も試験治療を継続するのに依然として適格であり得る。標的病変に対する局所療法を受けた患者は、放射線学的効果については評価できなくなるが、進行度については引き続き評価できる。
【0565】
抗ヒスタミン剤、解熱剤、及び／又は鎮痛剤による前投薬は、治験責任医師の裁量で、２回目以降のＲＯ７２４７６６９及びチラゴルマブ注入のためにのみ投与され得る。
【0566】
Ｈ．評価
全ての患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視される。有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級付けされる。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度は、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）のＣＲＳコンセンサス等級スケールに従っても等級付けされる。
全ての患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視される。有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）に従って等級付けされる。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度は、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）のＣＲＳコンセンサス等級スケールに従っても等級付けされる。
【0567】
コホート１の患者はネオアジュバント治療を２サイクル（６週間）受け、７週目に手術（ＣＬＮＤ）を受ける。遠隔転移がなく、外科医が疾患を完全に切除可能と判断すれば、全ての患者が手術に進むことが期待される。病理学的応答は、局所的に及び独立した病理学的レビューによって評価される。
【0568】
許容できない毒性のために治療を中止し、引き続き転移性疾患の証拠がない患者でも手術の対象となり、有害事象が消散し、再病期分類によりステージＩＩＩの疾患が確認された後にＣＬＮＤに進む。患者の病勢進行が確認された場合、患者の管理と治療法の選択は治療する医師の裁量に委ねられる。このような患者は、追跡のために試験に残る。
【0569】
患者は手術（ＣＬＮＤ）に先立ち、６週目（１サイクル目の１日目から）に放射線学的腫瘍評価を受ける。奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価及び決定されるが、その後の画像検査による確認は必要ではない。
【0570】
コホート２の患者は、最初の５４週間は９週間ごとに（サイクル１の１日目から開始して）、その後は１２週間ごとに腫瘍評価を受ける。応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。免疫ベースの治療薬（ｉＲＥＣＩＳＴ）用の修正ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による応答は、治験責任医師が評価した個々の病変データに基づいて、試験依頼者によってプログラム的に決定される。
【0571】
コホート１及びコホート２について、臨床活性が実験群で実証された場合、試験依頼者は、その群の腫瘍評価スキャンが独立した審査施設による評価に提出されることを要求し得る。
【0572】
腫瘍評価及び応答評価
全ての測定可能及び評価可能な病変は、スクリーニング時に評価及び記録されなければならない。インフォームドコンセントを取得する前、及び無作為化／登録前の１４日以内に標準治療として実施される腫瘍評価は、スクリーニング時に繰り返す必要はない。
全ての測定可能及び評価可能な病変は、スクリーニング時に評価及び記録されなければならない。インフォームドコンセントを取得する前、及び無作為化／登録前の１４日以内に標準治療として実施される腫瘍評価は、スクリーニング時に繰り返す必要はない。
【0573】
ベースラインで特定された全ての測定可能及び／又は評価可能な病変は、コホート１及び２についてその後の腫瘍評価で再評価されるべきである。スクリーニング時に疾患部位を評価するために使用したのと同じ放射線撮影手順を、その後の腫瘍評価にも使用するべきである（例えば、ＣＴスキャンの場合と同じコントラストプロトコール）。
【0574】
コホート１の腫瘍評価及び応答評価
コホート１の患者は、治療に対する病理学的及び放射線学的応答を評価される。患者はベースライン時と治療６週間後の手術時（ＣＬＮＤ）に病理学的腫瘍評価を受ける。７週目のステージＩＩＩリンパ節の完全切除（ＣＬＮＤ）は、治療的リンパ節郭清のための適切な外科手技の基準に従って行われなければならない。ＣＬＮＤは、患者が免疫介在性有害事象の管理のためにコルチコステロイドやその他の抗炎症薬を投与されている場合、それらが安定した用量又は漸減用量で投与され、有害事象の重症度がグレード２以上であれば、計画通りに実施すべきである。手術予定時に試験治療に関連した有害事象が十分に改善されていない場合は、ＣＬＮＤを最大２週間延期することができる。病理学的応答は、ＩＮＭＣガイドライン（Ｔｅｔｚｌａｆｆ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２９：１８６１－１８６８，２０１８）に従って、局所的且つ独立した病理学的レビューによって決定される。
コホート１の患者は、治療に対する病理学的及び放射線学的応答を評価される。患者はベースライン時と治療６週間後の手術時（ＣＬＮＤ）に病理学的腫瘍評価を受ける。７週目のステージＩＩＩリンパ節の完全切除（ＣＬＮＤ）は、治療的リンパ節郭清のための適切な外科手技の基準に従って行われなければならない。ＣＬＮＤは、患者が免疫介在性有害事象の管理のためにコルチコステロイドやその他の抗炎症薬を投与されている場合、それらが安定した用量又は漸減用量で投与され、有害事象の重症度がグレード２以上であれば、計画通りに実施すべきである。手術予定時に試験治療に関連した有害事象が十分に改善されていない場合は、ＣＬＮＤを最大２週間延期することができる。病理学的応答は、ＩＮＭＣガイドライン（Ｔｅｔｚｌａｆｆ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２９：１８６１－１８６８，２０１８）に従って、局所的且つ独立した病理学的レビューによって決定される。
【0575】
手術合併症は、Ｃｌａｖｉｅｎ－Ｄｉｎｄｏ分類に従ってスコア化される。ＣＬＮＤを受けた患者について、各グレードの合併症率が報告され、スコア化される。
【0576】
患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、ベースライン時、手術前（ＣＬＮＤ）６週間の治療後、及び１３週目の治療完了／中止時に放射線学的腫瘍評価を受ける。
【0577】
１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0578】
疾患の追跡及び疾患進行又は再発の確認
ネオアジュバント治療中、疾患進行の診断は、臨床所見、検査所見、放射線学的所見、及び／又は組織学的所見によって確認される必要がある。手術後、アジュバント治療又は観察を開始する前に、ネオアジュバント療法と手術介入の期間を終了するために、１３週目に腫瘍評価が実行される。
ネオアジュバント治療中、疾患進行の診断は、臨床所見、検査所見、放射線学的所見、及び／又は組織学的所見によって確認される必要がある。手術後、アジュバント治療又は観察を開始する前に、ネオアジュバント療法と手術介入の期間を終了するために、１３週目に腫瘍評価が実行される。
【0579】
その後、研究外のアジュバント治療／観察段階（すなわち、１３週目から開始）では、各群で概説されているように、疾患の再発と生存を評価するために全ての患者を追跡する必要がある。
【0580】
治療期間を完了した患者は、手術後３か月後に最初の生存追跡検査を受ける。試験薬を早期に中止した患者は、試験治療の最終投与から３か月後に最初の生存追跡訪問を受ける。疾患再発の指定は、局所的、領域的、又は遠隔であっても、臨床的、検査的、放射線学的及び／又は組織学的所見によって診断が確認された場合にのみ行うことができる。
【0581】
手術後の期間中、施設のガイドラインに従って疾患の状態を臨床的に評価し、文書化する必要がある（例えば、最初の２年間は３か月ごと、３年目は６か月ごと、４年目以降は年に１回）。さらに、転移性疾患を除外するために、臨床的に適応があれば、肝機能検査、骨スキャン、胸部Ｘ線／診断用ＣＴスキャン、肝臓画像検査、及び／又はその他のＸ線撮影法が考慮される場合がある。
【0582】
進行又は再発の診断は、臨床的に可能な限り組織学的に確認されるべきである。疾患進行又は再発を診断した最も早い日付を使用し、記録すべきである。この日付は、客観的な臨床的、放射線学的、組織学的、又は細胞学的証拠に基づくべきである。再発には、局所的、領域的、又は遠隔再発が含まれる。
【0583】
追跡における疾患の再発、死亡、及びその他の注目すべき事象の定義と確認手順を以下に示す。再発の文書化には、再発のパターンを確立するために、関係する全ての部位の特定が必要である。以下の治療不成功の基準は、疾患再発の唯一許容できる証拠を構成する：
・ 肺単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 肝臓単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 中枢神経系：脳ＣＴ若しくはＭＲＩスキャン、又はＣＳＦ細胞診が陽性である
・ 皮膚、皮下、及びリンパ節の再発：単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 骨及びその他の臓器：単一の新規病変が存在する場合、又は２つの異なるＸ線検査（すなわち、核骨スキャン又はＰＥＴスキャン陽性、造影ＧＩシリーズ又は腹部疾患に対する超音波検査、Ｘ線検査又は腹部ＣＴ）で特定された転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合、細胞診又は生検が陽性である。
・ 肺単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 肝臓単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 中枢神経系：脳ＣＴ若しくはＭＲＩスキャン、又はＣＳＦ細胞診が陽性である
・ 皮膚、皮下、及びリンパ節の再発：単一の新規病変が存在する場合、又は転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合の細胞診又は生検が陽性
・ 骨及びその他の臓器：単一の新規病変が存在する場合、又は２つの異なるＸ線検査（すなわち、核骨スキャン又はＰＥＴスキャン陽性、造影ＧＩシリーズ又は腹部疾患に対する超音波検査、Ｘ線検査又は腹部ＣＴ）で特定された転移性疾患と一致する複数の病変が出現した場合、細胞診又は生検が陽性である。
【0584】
コホート２の腫瘍評価及び応答評価
コホート２の患者は、用量の遅れに関係なく最初の５４週間は９（±１）週間ごとに（サイクル１の１日目から）、その後は１２（±２）週間ごとに腫瘍評価を受ける。例外は、放射線学的疾患進行後に治療を継続する患者である。このような患者は、治験責任医師が臨床的利益が失われると判断するまで、９週間ごとに腫瘍の評価を受ける。したがって、臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止した患者においては、プロトコールに規定されていない新規抗がん療法を開始した場合でも、腫瘍評価はスケジュールに従って継続される。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでも腫瘍評価を繰り返すことができる。
コホート２の患者は、用量の遅れに関係なく最初の５４週間は９（±１）週間ごとに（サイクル１の１日目から）、その後は１２（±２）週間ごとに腫瘍評価を受ける。例外は、放射線学的疾患進行後に治療を継続する患者である。このような患者は、治験責任医師が臨床的利益が失われると判断するまで、９週間ごとに腫瘍の評価を受ける。したがって、臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止した患者においては、プロトコールに規定されていない新規抗がん療法を開始した場合でも、腫瘍評価はスケジュールに従って継続される。治験責任医師の裁量により、進行性疾患が疑われる場合はいつでも腫瘍評価を繰り返すことができる。
【0585】
放射線療法又は手術で治療された脳転移は、測定可能又は評価可能であるとはみなされないが、転移性疾患の部位として文書化される。放射線療法又は手術で治療されたことがあるベースラインで同定された脳転移は、脳内に疾患進行が疑われない限り（すなわち、患者は症候性になる）、測定可能又は評価可能とはみなされない。したがって、臨床的に示されない限り、その後の頭部スキャンは必要ない。
【0586】
コホート２におけるｉＲＥＣＩＳＴによる応答の評価を容易にするために、腫瘍評価を、進行を超えて治療を受けた患者について、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行後に継続しなければならない。これには、標的病変の継続的な測定、非標的病変の評価（明確な進行を示した任意の非標的病変のさらなる悪化の監視を含む）、及びその後の全ての評価での任意の新たに同定された病変（病変が測定可能である場合、測定値を含む）の評価が含まれる。
【0587】
１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって評価される。
【0588】
バイオマーカー評価
ベースライン腫瘍組織試料は、スクリーニング時に転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２の安全性導入段階の患者を除く）から収集される。コホート１の患者については、治療中の組織試料は、サイクル２の１日目と手術時（ＣＬＮＤ）に生検によって収集される。コホート２に登録された患者の場合、治療中の組織試料はサイクル２の８日目に生検によって収集される。
ベースライン腫瘍組織試料は、スクリーニング時に転移性リンパ節（コホート１）又は他の転移性病変（コホート２）の生検によって全ての患者（コホート２の安全性導入段階の患者を除く）から収集される。コホート１の患者については、治療中の組織試料は、サイクル２の１日目と手術時（ＣＬＮＤ）に生検によって収集される。コホート２に登録された患者の場合、治療中の組織試料はサイクル２の８日目に生検によって収集される。
【0589】
探索的バイオマーカー分析は、有効性及び安全性評価項目を考慮して、バイオマーカーと試験薬に対する応答との関連性を理解するために行われる。探索的バイオマーカー研究には、腫瘍免疫生物学、ＰＤ－Ｌ１、リンパ球亜集団、Ｔ細胞受容体レパートリー、又はＴ細胞活性化に関連するサイトカインに関連する遺伝子又は遺伝子シグネチャーの分析が含まれ得るが、これらに限定されない。研究には、ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出、体細胞変異の分析、次世代配列決定（ＮＧＳ）（全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）を含む）の使用が含まれ得る。研究は、ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ又はＲＮＡの抽出；変異、一塩基多型、及び他のゲノムバリアントの分析；並びに包括的な遺伝子パネルのＮＧＳの使用によるゲノムプロファイリングを含み得る。血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較して、生殖系列バリアントを体細胞バリアントと区別することによって体細胞バリアントを同定することができる。
【0590】
ＮＧＳ法は、組織及び血液試料の全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）又はＷＥＳを含み得る。参加施設では、血液試料をＤＮＡ抽出のために収集して、ＷＧＳ又はＷＥＳが試験薬に対する応答を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、試験薬に対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、有害事象の監視又は調査の改善をもたらすことができる、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバリアントを同定することを可能にする。血液から抽出されたＤＮＡを組織から抽出されたＤＮＡと比較して、生殖系列バリアントを体細胞バリアントと区別することによって体細胞バリアントを同定することができる。
【0591】
Ｉ．分析
最終試験分析は、試験の中止を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けた全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。
最終試験分析は、試験の中止を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けた全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づく。
【0592】
登録は地域、国、治験責任医師ごとに治療群ごとにまとめられている。患者の性質は治療群ごとにまとめられている。組み入れ基準及び除外基準に関する主な逸脱を含むプロトコールの主な逸脱は、治療群ごとにまとめられている。
【0593】
安全性評価が可能な患者については、試験薬投与データが治療群ごとに表にまとめられるかリスト化され、用量の変更にはフラグが付けられる。平均値及び標準偏差は、各試験薬の総用量と用量強度を要約するために使用される。試験薬の中止の理由が表にまとめられている。
【0594】
人口統計学的特性及びベースライン特性（年齢、性別、人種／民族、体重、悪性腫瘍期間、転移性疾患部位（該当する場合）、及びベースラインＥＣＯＧ ＰＳを含む）が全体的及び治療群ごとに要約されている。
【0595】
試料サイズの決定
この試験は、仮説検定のための明示的な検定力及びタイプＩエラーを考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、黒色腫患者に投与された場合の治療又は治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、ＰＫデータを得るように設計されている。コホート１は、これまでに全身療法を受けていない切除可能なステージＩＩＩ黒色腫の患者からなる。コホート２は、転移性疾患に対する１ライン以上、２ライン以下の治療中又は治療後に疾患進行を経験したステージＩＶの黒色腫患者からなる。
この試験は、仮説検定のための明示的な検定力及びタイプＩエラーを考慮するように設計されていない。代わりに、この試験は、黒色腫患者に投与された場合の治療又は治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、ＰＫデータを得るように設計されている。コホート１は、これまでに全身療法を受けていない切除可能なステージＩＩＩ黒色腫の患者からなる。コホート２は、転移性疾患に対する１ライン以上、２ライン以下の治療中又は治療後に疾患進行を経験したステージＩＶの黒色腫患者からなる。
【0596】
コホート１では、試験中、約５５～１４５人の患者を無作為に対照群及び実験群に割り当てる。コホート２では、約６～４６人の患者が実験群に割り当てられる。
【0597】
有効性分析
コホート１における主要有効性評価項目
コホート１の主要有効性評価項目は手術時のｐＲＲであり、ｐＲＲはネオアジュバント治療の完了後（７週目）のＣＬＮＤ時に評価される。ｐＲＲは、独立した病理学的レビューによって決定されたｐＣＲ（治療された腫瘍床に生存可能な腫瘍が完全に存在しない）、病理学的ほぼ完全奏効（ｐｎＣＲ；治療した腫瘍床で生存腫瘍が＜１０％）、病理学的部分奏効（ｐＰＲ；治療した腫瘍床の＜５０％が生存可能な腫瘍細胞で占められている）を達成した患者の割合として定義される。ｐＲＲは各群について９０％ＣＩとともに計算される。実験群と対照群との間のｐＲＲの差も、９０％ＣＩとともに計算される。信頼区間は、試料サイズに応じて、正確な方法又はＷａｌｄ法によって推定される。
コホート１における主要有効性評価項目
コホート１の主要有効性評価項目は手術時のｐＲＲであり、ｐＲＲはネオアジュバント治療の完了後（７週目）のＣＬＮＤ時に評価される。ｐＲＲは、独立した病理学的レビューによって決定されたｐＣＲ（治療された腫瘍床に生存可能な腫瘍が完全に存在しない）、病理学的ほぼ完全奏効（ｐｎＣＲ；治療した腫瘍床で生存腫瘍が＜１０％）、病理学的部分奏効（ｐＰＲ；治療した腫瘍床の＜５０％が生存可能な腫瘍細胞で占められている）を達成した患者の割合として定義される。ｐＲＲは各群について９０％ＣＩとともに計算される。実験群と対照群との間のｐＲＲの差も、９０％ＣＩとともに計算される。信頼区間は、試料サイズに応じて、正確な方法又はＷａｌｄ法によって推定される。
【0598】
コホート１における副次的有効性評価項目
コホート１における副次的有効性評価項目は、局所病理学的評価によって決定される手術時のｐＲＲ、手術前の無症候生存期間（ＥＦＳ）、ＲＦＳ、ＯＳ、及びＯＲＲである。ｐＲＲは表５で定義される。
コホート１における副次的有効性評価項目は、局所病理学的評価によって決定される手術時のｐＲＲ、手術前の無症候生存期間（ＥＦＳ）、ＲＦＳ、ＯＳ、及びＯＲＲである。ｐＲＲは表５で定義される。
【0599】
ＥＦＳは、無作為化から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって評価される手術を妨げる疾患進行；局所的、領域的又は遠隔疾患再発；又は何らかの原因による死亡の事象のいずれか（いずれか早く発生する方）までの時間として定義される。そのような事象を経験していない患者は、最後の腫瘍後腫瘍評価時に打ち切られる。
【0600】
ＲＦＳは、手術から疾患の再発又は何らかの原因による死亡が最初に文書化されるまでの時間として定義される。疾患の再発又は死亡が文書化されていない患者については、ＲＦＳは最後の腫瘍評価の日に打ち切られる。
【0601】
ＯＳは、無作為化から死亡に至るまでの時間として定義される。ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存が判明した最後の日付で打ち切られる。
【0602】
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用してＰＦＳ、ＯＳ、及びＯＳの中央値を推定し、９０％ＣＩをＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法を使用して構築する。特定の時点での ＲＦＳ、ＥＦＳ、及びＯＳ率もまた、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定され、９０％ＣＩは、分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。
【0603】
ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＯＲＲは、ネオアジュバント治療の完了後（７週目）に評価され、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定したＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。ＯＲＲは未確認の術前放射線学的応答を使用して決定されることに注意。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１では、初回応答から少なくとも４週間後に確認的な画像評価を完了する必要があるが、ＣＬＮＤのタイミングにより、これらの応答はその後の画像では確認することはできない。
【0604】
ＯＲＲは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して、９０％ＣＩとともに各群に対して計算される。実験群と対照群との間のＯＲＲの差も、９０％ＣＩとともに計算される。ＣＩは、試料サイズに応じて、正確法又はＷａｌｄ法によって推定される。
【0605】
コホート１における探索的有効性評価項目
コホート１における探索的有効性評価項目は、特定の時点（１年、２年、３年、及び５年）におけるランドマークＥＦＳ、ランドマークＲＦＳ、ランドマークＯＳである。
コホート１における探索的有効性評価項目は、特定の時点（１年、２年、３年、及び５年）におけるランドマークＥＦＳ、ランドマークＲＦＳ、ランドマークＯＳである。
【0606】
ランドマークＥＦＳ率、ランドマークＲＦＳ率、及びランドマークＯＳ率は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して各試験群について推定され、９０％ＣＩはＧｒｅｅｎｗｏｏｄの式を使用して計算される。
【0607】
コホート２における主要有効性評価項目
コホート２における主要有効性評価項目はＯＲＲであり、表６に定義されている。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。
コホート２における主要有効性評価項目はＯＲＲであり、表６に定義されている。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。
【0608】
完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合であるＯＲＲは、９０％ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）とともに各群について計算される。ＣＩは、試料サイズに応じて、正確法又はＷａｌｄ法によって推定される。
【0609】
コホート２における副次的有効性評価項目
コホート２における副次的有効性評価項目は、表６に定義されているように、ＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば６か月）におけるＯＳ、奏効期間（ＤＯＲ）、及び病勢コントロールである。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病勢コントロールは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。
コホート２における副次的有効性評価項目は、表６に定義されているように、ＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば６か月）におけるＯＳ、奏効期間（ＤＯＲ）、及び病勢コントロールである。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病勢コントロールは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。
【0610】
ＤＯＲは、ＣＲ又はＰＲを有する有効性評価可能な患者について導出される。
【0611】
疾患進行又は死亡が文書化されていない患者については、ＰＦＳ及びＤＯＲは最後の腫瘍評価の日に打ち切られる。
【0612】
ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存が判明した最後の日付で打ち切られる。
【0613】
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用してＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲの中央値を推定し、９０％ＣＩをＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法の使用によって構築する。特定の時点でのＯＳ率もまた、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定され、９０％ＣＩは、分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。
【0614】
病勢コントロール率（１２週間以上にわたってＳＤを有する患者の割合として定義される）、ＰＲ、又はＣＲは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの正確法を使用して推定された９０％ＣＩを使用して、各治療群に対して計算される。
【0615】
コホート２における探索的有効性評価項目
探索的有効性評価項目は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師が決定したＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールである。
探索的有効性評価項目は、ｉＲＥＣＩＳＴに従って治験責任医師が決定したＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールである。
【0616】
ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールは、上記のセクション「コホート２の主要有効性評価項目」及び「コホート２における副次的有効性評価項目」に記載されたのと同じ方法を使用して分析される。ＤＯＲを、完全奏効又は部分奏効を有する有効性評価可能な患者について導出する。
【0617】
安全性分析
逐語的有害事象用語は、医薬品規制用語集のシソーラス用語にマッピングされ、有害事象の重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０及びＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサス等級スケールに従って等級付けされる。
逐語的有害事象用語は、医薬品規制用語集のシソーラス用語にマッピングされ、有害事象の重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０及びＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサス等級スケールに従って等級付けされる。
【0618】
安全性は、有害事象の要約、臨床検査結果の変化、バイタルサイン及びＥＣＧの変化、及び試験薬への曝露を通じて評価される。併用治療への曝露と安全性追跡の長さは、治療群によって要約される。
【0619】
全ての逐語的有害事象用語は、医薬品規制用語集のシソーラス用語にマッピングされる。有害事象の重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従って等級付けされ、ＣＲＳの重症度もＡＳＴＣＴコンセンサス等級に従って治験責任医師によって等級付けされる（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５：６２５－６３８，２０１９）。試験治療の初回投与時又はその後に発生した全ての有害事象、重篤な有害事象、死亡に至った有害事象、特に関心のある有害事象、及び試験治療の中止に至った有害事象（すなわち、治療中に発現した有害事象）は、マッピングされた用語、適切なシソーラスレベル、及び重症度グレードごとに要約される。様々な重症度の事象について、最高グレードが要約に使用される。死亡及び死亡原因を要約する。
【0620】
関連する検査室、バイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、パルスオキシメトリ、及び体温）、及びＥＣＧデータは、必要に応じて識別されたグレードと共に時間によって表示されるであろう。さらに、選択された臨床検査結果のシフト表を使用して、ベースライン及びベースライン後の最大重症度グレードが要約される。バイタルサイン及びＥＣＧの変化が要約される。
【0621】
さらに、コホート１では、最初の１２週間におけるグレード３以上の免疫関連有害事象の発生率、性質、及び治療関連有害事象による手術遅延の割合及び期間が治療群ごとに要約される。手術予定時に試験治療に関連した有害事象が十分に改善されていない場合は、ＣＬＮＤを最大２週間延期することができる。
【0622】
さらに、手術合併症は、Ｃｌａｖｉｅｎ－Ｄｉｎｄｏ分類に従ってスコア化される。ＣＬＮＤを受けた患者について、各グレードの合併症率が報告され、スコア化される。
【0623】
免疫原性分析
免疫原性は、アテゾリズマブ及び必要に応じて他の試験治療について評価され得る。免疫原性分析には、少なくとも１つの抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価を受けた全ての患者が含まれる。患者は、受けた治療に従って、又は試験中止前に治療を受けていない場合は割り当てられた治療に従ってグループ分けされる。
免疫原性は、アテゾリズマブ及び必要に応じて他の試験治療について評価され得る。免疫原性分析には、少なくとも１つの抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価を受けた全ての患者が含まれる。患者は、受けた治療に従って、又は試験中止前に治療を受けていない場合は割り当てられた治療に従ってグループ分けされる。
【0624】
アテゾリズマブについては、ベースライン時（ベースライン有病率）と薬物投与後（ベースライン後発生率）のＡＤＡ陽性患者とＡＤＡ陰性患者の数と割合が治療群ごとにまとめられている。ベースライン後の発現率を決定する際、ベースライン時にＡＤＡ陰性またはデータが欠落しているが、試験薬曝露後にＡＤＡ応答を発症する場合（治療誘発性ＡＤＡ反応）、又はベースライン時にＡＤＡ陽性であり、ベースライン後の１つ以上の試料の力価がベースライン試料の力価より少なくとも０．６０力単位大きい場合（治療増強ＡＤＡ応答）、患者はＡＤＡ陽性とみなされる。ベースライン時にＡＤＡ陰性又はデータが欠落しており、ベースライン後の試料が全て陰性である場合、又はベースライン時にＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価より０．６０力価以上大きい力価を有するベースライン後の試料がない（治療は影響を受けない）場合、患者はＡＤＡ陰性とみなされる。
【0625】
ＡＤＡを検査する他の試験治療については、陽性は、その薬物の以前の試験で確立された標準的な方法に従って決定される。
【0626】
ＡＤＡの状態と安全性、有効性、ＰＫ、及びバイオマーカー評価項目との間の関係は、記述統計学によって分析及び報告され得る。
【0627】
中間分析
本試験の探索的性質を考慮すると、試験期間中に中間解析が実施されることが予想され、最も早い中間解析は、少なくとも１つの実験群が予備段階の登録を完了し、患者の病理学的奏効評価が終了した時点（コホート１）、又は少なくとも１つの実験群が予備段階の登録を完了し、主要評価項目分析（ＯＲＲ）のために最低９週間患者を追跡した時点（コホート２）で実施される。試験依頼者が適切と判断した場合、さらなる中間分析が実施される場合がある。コホート１では、事後確率を使用して、対照群と比較した実験群における臨床活性の中間分析に基づいてさらなる登録を導くことができる。中間分析が、実験群の活性が対照群の活性よりも高いことを示唆する場合、実験群にさらに２０人の患者を登録することができる（拡大段階）。
本試験の探索的性質を考慮すると、試験期間中に中間解析が実施されることが予想され、最も早い中間解析は、少なくとも１つの実験群が予備段階の登録を完了し、患者の病理学的奏効評価が終了した時点（コホート１）、又は少なくとも１つの実験群が予備段階の登録を完了し、主要評価項目分析（ＯＲＲ）のために最低９週間患者を追跡した時点（コホート２）で実施される。試験依頼者が適切と判断した場合、さらなる中間分析が実施される場合がある。コホート１では、事後確率を使用して、対照群と比較した実験群における臨床活性の中間分析に基づいてさらなる登録を導くことができる。中間分析が、実験群の活性が対照群の活性よりも高いことを示唆する場合、実験群にさらに２０人の患者を登録することができる（拡大段階）。
【0628】
コホート２では、標準治療に対する改善として定義される、事前に定義されたＯＲＲ閾値と比較した実験群の臨床活性の中間分析に基づいて、事後確率を使用して、治療群へのさらなる登録を誘導することができる。例えば、利用可能なデータが標準治療のＯＲＲが１０％であることを示唆しており、ＯＲＲの１０％改善が臨床的に意味のある変化であるとみなされる場合、事後確率の計算におけるＯＲＲ閾値は２０％になる。
【0629】
標準治療に対するＯＲＲは、分析時に少なくとも２ラインの前治療を受けているコホート２の患者集団について、クラス内の免疫調節治験化合物及びその他の化合物に関する新たな内部及び外部データに基づいている。
【0630】
試験依頼者は、観察された応答の期間、ＰＦＳ、および潜在的に初期のＯＳデータを含むがこれらに限定されない、利用可能なデータの全体に基づいて、群への登録を拡大する決定を下す場合がある。適切な利益とリスク評価の観点から、安全性とバイオマーカーのデータ（この決定時に入手可能）も考慮される。
【0631】
実施例２：６００ｍｇ Ｑ３Ｗ用量とスケジュールの理論的根拠
Ａ．序論
ＲＯ７２４７６６９（ＰＤ１－ＬＡＧ３）は、炎症性固形腫瘍型の治療のために研究されている新規二重特異性抗体である。ＰＤ－１とＬＡＧ－３という２つの共抑制性チェックポイント受容体をブロックすることで、Ｔ細胞を活性化させることを目的としている。ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１に対する一価の高親和性結合とＬＡＧ－３に対する一価の高親和性結合（ＰＤ－１に対する結合より２０倍低い）を組み込んでおり、アビディティを介した選択性の獲得が可能である。ＬＡＧ－３は制御性Ｔ細胞上で他のＴ細胞よりも高レベルで発現しており、単一特異性抗ＬＡＧ３抗体によるＬＡＧ－３の遮断により抑制活性を有害に高めることが報告されている。しかし、Ｔｒｅｇは機能不全Ｔ細胞よりも低いレベルのＰＤ－１を発現しているため、ＰＤ－１への結合がハンドルとしても機能する、ＲＯ７２４７６６９による治療に応答して標的化され「活性化」される可能性は低くなる。ＬＡＧ３は、最近、抗ＰＤ－１抗体ニボルマブと組み合わせた抗ＬＡＧ３抗体レラトリマブの承認により、黒色腫の第一選択（１Ｌ）治療における臨床標的として検証された。
Ａ．序論
ＲＯ７２４７６６９（ＰＤ１－ＬＡＧ３）は、炎症性固形腫瘍型の治療のために研究されている新規二重特異性抗体である。ＰＤ－１とＬＡＧ－３という２つの共抑制性チェックポイント受容体をブロックすることで、Ｔ細胞を活性化させることを目的としている。ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１に対する一価の高親和性結合とＬＡＧ－３に対する一価の高親和性結合（ＰＤ－１に対する結合より２０倍低い）を組み込んでおり、アビディティを介した選択性の獲得が可能である。ＬＡＧ－３は制御性Ｔ細胞上で他のＴ細胞よりも高レベルで発現しており、単一特異性抗ＬＡＧ３抗体によるＬＡＧ－３の遮断により抑制活性を有害に高めることが報告されている。しかし、Ｔｒｅｇは機能不全Ｔ細胞よりも低いレベルのＰＤ－１を発現しているため、ＰＤ－１への結合がハンドルとしても機能する、ＲＯ７２４７６６９による治療に応答して標的化され「活性化」される可能性は低くなる。ＬＡＧ３は、最近、抗ＰＤ－１抗体ニボルマブと組み合わせた抗ＬＡＧ３抗体レラトリマブの承認により、黒色腫の第一選択（１Ｌ）治療における臨床標的として検証された。
【0632】
近年、腫瘍学における用量の最適化と用量選択のパラダイムは、細胞傷害性剤からがん免疫療法及び分子標的薬剤への移行が求められている。登録試験に先立ち、用量とスケジュールを十分に特徴づける必要があるにもかかわらず、高用量であればあるほど有効性が高いという考え方が依然として存在する。
【0633】
阻害性チェックポイント受容体をブロックする薬剤の薬理学的効果は、免疫細胞上の受容体に結合することによって引き起こされる。したがって、標的結合（ＴＥ）の飽和は、薬理学的飽和、すなわち下流のシグナル伝達に対する最大効果の代用として用いることができる。したがって、標的受容体の飽和に達した後は、薬物を追加しても追加の薬理効果が得られるとは期待できない。したがって、腫瘍内の標的飽和に必要な用量を第ＩＩ相の推奨用量として提案することができる。
【0634】
Ｂ．方法
ｉ．臨床研究
ＲＯ７２４７６６９は現在、第Ｉ相試験ＮＰ４１３００において単剤として評価されている。ＮＰ４１３００試験は、局所進行性及び／又は転移性固形腫瘍患者におけるＲＯ７２４７６６９の安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を評価するための非盲検、多施設共同、用量漸増、第Ｉ相試験である。本試験は、２つのスケジュールを有する用量漸増群（パートＡ）と腫瘍特異的拡大群（パートＢ）から構成される。パートＡは、固形腫瘍患者におけるＲＯ７２４７６６９の最大耐容量（ＭＴＤ）及び／又は推奨拡大用量（ＲＤＥ）を決定するための、パートＡ１（２週間に１回投与（Ｑ２Ｗ））及びパートＡ２（３週間に１回投与（Ｑ３Ｗ））の用量漸増デザインから構成される。パートＢは、選択された固形腫瘍の適応症を持つ患者のサブセットにおける将来の開発のために、ＭＴＤ及び／又はＲＤＥ、及びその他の関心のある用量で投与されるＲＯ７２４７６６９の腫瘍特異的拡張で構成される。進行性及び／又は転移性固形腫瘍の成人患者がプロトコールに従って登録された。
ｉ．臨床研究
ＲＯ７２４７６６９は現在、第Ｉ相試験ＮＰ４１３００において単剤として評価されている。ＮＰ４１３００試験は、局所進行性及び／又は転移性固形腫瘍患者におけるＲＯ７２４７６６９の安全性／忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学、及び予備的な抗腫瘍活性を評価するための非盲検、多施設共同、用量漸増、第Ｉ相試験である。本試験は、２つのスケジュールを有する用量漸増群（パートＡ）と腫瘍特異的拡大群（パートＢ）から構成される。パートＡは、固形腫瘍患者におけるＲＯ７２４７６６９の最大耐容量（ＭＴＤ）及び／又は推奨拡大用量（ＲＤＥ）を決定するための、パートＡ１（２週間に１回投与（Ｑ２Ｗ））及びパートＡ２（３週間に１回投与（Ｑ３Ｗ））の用量漸増デザインから構成される。パートＢは、選択された固形腫瘍の適応症を持つ患者のサブセットにおける将来の開発のために、ＭＴＤ及び／又はＲＤＥ、及びその他の関心のある用量で投与されるＲＯ７２４７６６９の腫瘍特異的拡張で構成される。進行性及び／又は転移性固形腫瘍の成人患者がプロトコールに従って登録された。
【0635】
ｉｉ．臨床薬物動態
検証された標的結合コンピテントＰＫアッセイを使用して、ＲＯ７２４７６６９の血清濃度を測定した。ＲＯ７２４７６６９のＰＫの評価のために、ＮＰ４１３００試験の患者において血清試料が定期的に事前に指定された時点で収集された。これらには、ピーク（注入終了後３０分以内）と谷（次の投与前２４時間以内）の両方の試料と、サイクル１及び５での豊富なサンプリングが含まれる。
検証された標的結合コンピテントＰＫアッセイを使用して、ＲＯ７２４７６６９の血清濃度を測定した。ＲＯ７２４７６６９のＰＫの評価のために、ＮＰ４１３００試験の患者において血清試料が定期的に事前に指定された時点で収集された。これらには、ピーク（注入終了後３０分以内）と谷（次の投与前２４時間以内）の両方の試料と、サイクル１及び５での豊富なサンプリングが含まれる。
【0636】
集団ＰＫ分析は、非線形混合効果モデリング手法を使用して実行された。１コンパートメントモデルと２コンパートメントモデルが評価され、その後、様々な残差誤差構造が試験された。次に、各ＰＫパラメーターについて個体間変動性を検定し、続いて約的なオメガ構造の開発をガイドするためにランダム効果値間の相関を検査することによってモデルが改良された。モデルの選択は、対数尤度基準、適合度プロット、及び科学的妥当性に基づいて行われた。
【0637】
ｉｉｉ．腫瘍受容体占有率モデリング
ＰＤ１－ＬＡＧ３の薬理学的効果は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞上のＰＤ１及びＬＡＧ３結合によって駆動される。したがって、ＣＤ８細胞上のこれらの受容体の飽和は、下流のシグナル伝達に対する最大効果の代用として使用することができる；ＰＤ１－ＬＡＧ３が追加されても、追加の薬理効果がもたらされるとは期待されない。
ＰＤ１－ＬＡＧ３の薬理学的効果は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞上のＰＤ１及びＬＡＧ３結合によって駆動される。したがって、ＣＤ８細胞上のこれらの受容体の飽和は、下流のシグナル伝達に対する最大効果の代用として使用することができる；ＰＤ１－ＬＡＧ３が追加されても、追加の薬理効果がもたらされるとは期待されない。
【0638】
腫瘍受容体占有率のモデリングを行った。目的は、ＲＯ７２４７６６９の濃度と用量の関数として、腫瘍内のＰＤ１及びＬＡＧ３結合を特徴づけることであった。ＰＫデータを用いて標的を飽和させるのに必要な用量を推定する目的で、最小生理学的薬物動態（ｍＰＢＰＫ）モデルが用いられた。このモデルは、異なる組織／臓器をＲＯ７２４７６６９の全身濃度を記述するのに十分な２つの異なるタイプの組織に単純化し、腫瘍内ＲＯ７２４７６６９濃度とＰＤ１及びＬＡＧ３結合を記述するための腫瘍コンパートメントを含み、目的に適合したアプローチを提供する。２つの腫瘍サブコンパートメントは、血管及び間質腔を表していた。ＰＤ１－ＬＡＧ３は腫瘍の血流量に基づいて腫瘍血管腔に出入りする。腫瘍内に入ると、ＰＤ１－ＬＡＧ３は腫瘍関連免疫細胞上のＰＤ－１及び／又はＬＡＧ３と結合し、標的媒介薬物体内動態（ＴＭＤＤ）により除去され、あるいは対流により除去される。ＲＯ７２４７６６９の腫瘍取り込みを説明するために、腫瘍コンパートメントもモデルに追加された。ペムブロリズマブの第２相推奨用量を予測するための、より単純なモデル（標的が１つだけ）が、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１０（１）：２００－２０９，２０２１によって以前に記載されている（図３）。その後、無作為化用量比較研究により、Ｌｉらによって提示されたＲＰ２Ｄが腫瘍の種類全体にわたる極めて重要な用量であることが確認された。ＰＤ１－ＬＡＧ３のモデルに追加された追加のＬＡＧ３受容体を図４に示す。集団ＰＫモデルのパラメーターを表１６に示す。Ｌｉらによって報告されたペムブロリズマブのモデルに加えて、モデルパラメーターを表１７に示す。
【0639】
表１６.集団ＰＫモデルパラメーター
ＣＬ：クリアランス；Ｖ１：中心容積、Ｑ：コンパートメント間クリアランス；Ｖ２：末梢容積；ＩＩＶ：個体間変動。
【0640】
表１７.ペムブロリズマブモデルに追加するモデルパラメーター
【0641】
Ｃ．結果
ｉ．臨床的有効性と安全性
臨床データカットオフ時点（２０２２年３月１日）で、合計３５人の患者がパートＡ１（Ｑ２Ｗ）で６つのＲＯ７２４７６６９用量レベルで治療されている。パートＢでは、合計８３人の患者が治療されている。表１８は、ＮＰ４１３００においてＲＯ７２４７６６９を受けた患者の概要を提供する。
ｉ．臨床的有効性と安全性
臨床データカットオフ時点（２０２２年３月１日）で、合計３５人の患者がパートＡ１（Ｑ２Ｗ）で６つのＲＯ７２４７６６９用量レベルで治療されている。パートＢでは、合計８３人の患者が治療されている。表１８は、ＮＰ４１３００においてＲＯ７２４７６６９を受けた患者の概要を提供する。
【0642】
最大耐量（ＭＴＤ）には到達せず、Ｑ２Ｗで５０ｍｇから２１００ｍｇまで用量を漸増する際に用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかった。５０ｍｇのＲＯ７２４７６６９の初回投与後、末梢ＣＤ８＋細胞上のＰＤ－１及びＬＡＧ３受容体の９０％以上の占有が観察され、２１００ｍｇまでの全ての用量で飽和が観察された。２０％未満の患者で、ＲＯ７２４７６６９に対する持続性ＡＤＡの形成が観察された。３００ｍｇ以下の投与を受けた一部のＡＤＡ陽性患者では、曝露量の減少が見られた。用量漸増段階では、６００ｍｇ以上の用量で臨床応答が観察された。
【0643】
平均曝露量は、臨床用量範囲（５０～２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ）全体で用量に比例して用量とともに増加した。
【0644】
表１８.ＮＰ４１３００においてＲＯ７２４７６６９を受けた患者の概要
【0645】
２０２２年３月１日の時点で、ＮＰ４１３００試験のパートＡにおける病勢コントロール率（ＤＣＲ）は５１．４％（１８／３５人）、客観的奏効率（ＯＲＲ）は１７．１％（６／３５人）であった。２１００ｍｇ Ｑ２ＷのＲＤＥで投与された患者のうち、患者１３人中７人（５３．８％）は疾患が安定以上の最良奏効（ＤＣＲ ５３．８％）を示し、ＯＲＲは３０．８％（患者１３人中４人）であった。
【0646】
ＲＤＥで確認された部分奏効（ｃＰＲ）に加え、６００ｍｇの用量レベルでも２件のｃＰＲが認められた（ＯＲＲ ５０．０％）。
【0647】
パートＢでは、２０２２年３月１日の時点で、２１００ｍｑ Ｑ２ＷのＲＤＥで治療された本試験の患者（パートＢ１、Ｂ２、Ｂ３）において、ＤＣＲは４８．３％（２８／５８）、ＯＲＲは５．２％（３／５８）であった。６００ｍｇ Ｑ２Ｗ（パートＢ５）で治療された患者において、ＤＣＲは４０％（４／１０）、ＯＲＲは１０％（１／１０）であった。６００ｍｇ Ｑ３Ｗで治療された患者では、ＤＣＲは２８．６％（２／７）、ＯＲＲは１４．３％（１／７）であった。
【0648】
２０２２年３月１日の時点で、パートＢ１、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）経験のある悪性黒色腫患者におけるＤＣＲは４３．８％（１４／３２）、ＯＲＲは６．３％（２／３２）であった。パートＢ２では、ＣＰＩ経験のあるＮＳＣＬＣでは、患者の５０％が臨床的利益を経験したが（９／１０ ＤＣＲ）、応答を示した患者はいなかった。パートＢ３のＣＰＩ未治療の食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）では、ＤＣＲは６２．５％、ＯＲＲは１２．５％であった（１／８患者）。バイオマーカーコホートでは、ＤＣＲはパートＢ５及びパートＢでそれぞれ４０％（４４／１０）及び２８．６％（２／７）、一方ＯＲＲはパートＢ５及びパートＢでそれぞれ１０％（１／１０）及び１４．３％（１部分奏効（ＰＲ）／７）であった。
【0649】
パートＡ１（Ｑ２Ｗ投薬）では、患者の大部分（９４．３％）が少なくとも１つの有害事象（ＡＥ）を報告した。最も頻繁に報告された有害事象（患者の少なくとも２０％で発生）は、貧血（３７．１％）、便秘（３１．４％）、呼吸困難（２８．６％）、疲労（２５．７％）、無力症、食欲減退（各２２．９％）、下痢、発熱（各２０．０％）であった。全体として、６２．９％の患者が治療関連ＡＥを報告した。重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率は２５．７％で、治療関連ＳＡＥは６件（１７．１％）であった。合計６人の患者が、治験責任医師が試験治療に関連すると考えられたＳＡＥを経験した。治療関連のＳＡＥには、１５０ｍｇコホートにおける血中ビリルビン増加１件、６００ｍｇコホートにおける筋炎１件、１２００ｍｇコホートにおける２件のＡＥ（呼吸困難１件と甲状腺機能亢進症１件）、２１００ｍｇコホートにおける２件のＡＥ（胸水１件と貧血１件）が含まれる。
【0650】
２０２２年３月１日の臨床カットオフ日の時点で、パートＡ１及びパートＢにおいてＲＯ７２４７６６９の単剤療法をＱ２Ｗ又はＱ３Ｗで受けている固形腫瘍患者１１８名について予備的な安全性データが入手可能であった。患者１１８人中１１２人（９４．９％）で、合計７４８件の有害事象（ＡＥ）が報告された。全体として、１９人（５４．３％）の患者が最大重症度としてグレード１又は２のＡＥを報告し、１４人（４０．０％）の患者が２１のグレード３のＡＥを報告した。グレード４～５の有害事象は認められなかった。２１件のグレード３の有害事象のうち、６件（１７．１％）の患者でグレード３の有害事象が報告され、試験治療に関連していると考えられた。これらの６件の関連したグレード３のＡＥのうち、４件は重篤とみなされた。図５及び６は、試験の用量漸増（パートＡ１、Ｑ２Ｗ）部分における安全性評価可能な患者における有害事象の概要を示す表である。
【0651】
ｉｉ．臨床薬物動態
ＰｏｐＰＫモデルを使用して、Ｑ２Ｗ及びＱ３Ｗの両方の投薬レジメンについて６００ｍｇ及び１２００ｍｇのＣｔｒｏｕｇｈをシミュレートした。図７に示すように、Ｑ３Ｗ及びＱ２Ｗ後のトラフ濃度６００ｍｇ及び１２００ｍｇは、１回目と３回目の投与後に重複すると予測される。
ＰｏｐＰＫモデルを使用して、Ｑ２Ｗ及びＱ３Ｗの両方の投薬レジメンについて６００ｍｇ及び１２００ｍｇのＣｔｒｏｕｇｈをシミュレートした。図７に示すように、Ｑ３Ｗ及びＱ２Ｗ後のトラフ濃度６００ｍｇ及び１２００ｍｇは、１回目と３回目の投与後に重複すると予測される。
【0652】
データセットが限られているため、腫瘍型を含む共変量解析はＰＤ１－ＬＡＧ３ ＰｏｐＰＫモデルでまだ実施されていない；しかしながら、ニボルマブ及びペムブロリズマブの分析では、腫瘍型が薬物動態に及ぼす影響は最小であることが報告されている。ニボルマブの分析では、クリアランス（ＣＬ）はＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＲＣＣの腫瘍型全体で同様であり、ＰＫは腫瘍型に依存しないことが示された。（Ｂａｊａｊ ｅｔ ａｌ．，ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，６（１）：４９－５７，２０１７）。ペムブロリズマブの分析では、ＰｏｐＰＫ モデルには進行性黒色腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及びその他の固形腫瘍型の患者データが含まれていた。ＮＳＣＬＣ患者のクリアランスは他の腫瘍型に比べて１３．９％増加したが、これは臨床的には関連はなかった。（Ａｈａｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，６（１）：５８－６６，２０１７）。
【0653】
ｉｉｉ．腫瘍受容体結合モデリング
０．０１５～１５００ｍｇをＱ３Ｗで投与するなど、ＲＯ７２４７６６９の幅広い用量についてＰＤ１及びＬＡＧ３結合をシミュレートした（図８）。シミュレーションによると、６０ｍｇ Ｑ３ＷではＰＤ１とＬＡＧ３は腫瘍内で飽和し、ＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）は６０ｍｇで９０％、ＰＤ１受容体占有率（ＲＯ）は２．３７ｍｇ Ｑ３Ｗで９０％と予測された。集団ＰＫモデルから、クリアランスはこの用量で直線的であり、標的媒介薬物体内動態（ＴＭＤＤ）は飽和していることが示唆され、これは腫瘍受容体結合モデルの予測と一致する。
０．０１５～１５００ｍｇをＱ３Ｗで投与するなど、ＲＯ７２４７６６９の幅広い用量についてＰＤ１及びＬＡＧ３結合をシミュレートした（図８）。シミュレーションによると、６０ｍｇ Ｑ３ＷではＰＤ１とＬＡＧ３は腫瘍内で飽和し、ＬＡＧ３受容体占有率（ＲＯ）は６０ｍｇで９０％、ＰＤ１受容体占有率（ＲＯ）は２．３７ｍｇ Ｑ３Ｗで９０％と予測された。集団ＰＫモデルから、クリアランスはこの用量で直線的であり、標的媒介薬物体内動態（ＴＭＤＤ）は飽和していることが示唆され、これは腫瘍受容体結合モデルの予測と一致する。
【0654】
腫瘍が空間的に不均一であるという事実と、ＲＯ７２４７６６９が一定範囲の腫瘍透過性を有するという予測を説明するために、モデルは一定範囲の血管新生をシミュレートし、血管新生が不十分な領域は血管新生が良好な領域よりも２５分の１であった。さらに、ＲＯ７２４７６６９曝露においてある程度の対象間のばらつきが予想される：したがって、６００ｍｇ Ｑ３Ｗにより、腫瘍取り込みレベルに関係なく、大多数の患者が少なくとも９０％のＬＡＧ３ ＲＯを有するであろうと予測される。
【0655】
Ｄ．考察
ＲＯ７２４７６６９の推奨用量と６００ｍｇ Ｑ３Ｗのスケジュールは、固形腫瘍における用量漸増試験であるＮＰ４１００３の臨床データとＰＫデータを使用して推定された。公開されたモデルに基づき、ＲＯ７２４７６６９ ＰｏｐＰＫモデルとＰＤ１及びＬＡＧ３標的の特性に関するデータを組み込んだ定量的モデルを使用して、Ｑ３Ｗレジメンにおける臨床用量範囲にわたる標的結合をシミュレートした。腫瘍の曝露と血管新生の両方における対象間及び対象内の変動を考慮して、６００ｍｇ Ｑ３Ｗは腫瘍内のＣＤ８細胞上のＰＤ１及びＬＡＧ３受容体の両方を飽和させると予測された。阻害性チェックポイント受容体をブロックする薬理学的効果は、免疫細胞上の受容体に結合することによって引き起こされる；したがって、標的結合の飽和は、薬理飽和、つまり下流シグナル伝達に対する最大効果の代用として使用できる。したがって、標的受容体の飽和に達した後は、薬物を追加しても追加の薬理効果が得られるとは期待できない。
ＲＯ７２４７６６９の推奨用量と６００ｍｇ Ｑ３Ｗのスケジュールは、固形腫瘍における用量漸増試験であるＮＰ４１００３の臨床データとＰＫデータを使用して推定された。公開されたモデルに基づき、ＲＯ７２４７６６９ ＰｏｐＰＫモデルとＰＤ１及びＬＡＧ３標的の特性に関するデータを組み込んだ定量的モデルを使用して、Ｑ３Ｗレジメンにおける臨床用量範囲にわたる標的結合をシミュレートした。腫瘍の曝露と血管新生の両方における対象間及び対象内の変動を考慮して、６００ｍｇ Ｑ３Ｗは腫瘍内のＣＤ８細胞上のＰＤ１及びＬＡＧ３受容体の両方を飽和させると予測された。阻害性チェックポイント受容体をブロックする薬理学的効果は、免疫細胞上の受容体に結合することによって引き起こされる；したがって、標的結合の飽和は、薬理飽和、つまり下流シグナル伝達に対する最大効果の代用として使用できる。したがって、標的受容体の飽和に達した後は、薬物を追加しても追加の薬理効果が得られるとは期待できない。
【0656】
この結論は、ＮＰ４１３００の臨床データによって裏付けられ、６００ｍｇ Ｑ２Ｗ以上の用量コホートで応答が観察された。さらに、用量漸増コホートでは、６００ｍｇ Ｑ２Ｗの忍容性は良好であった。６００ｍｇのＱ２ＷとＱ３Ｗの予測Ｃｔｒｏｕｇｈは重複していたため、２つのスケジュール間に臨床的に関連する差異はないと予想される。したがって、さらなる検討のために、６００ｍｇ Ｑ３Ｗというより患者中心のスケジュールが選択された。
【0657】
実施例３：以前に治療されていない切除不能又は転移性黒色腫の参加者を対象としたＲＯ７２４７６６９の複数回投与の無作為化、非盲検、多施設共同、第ＩＩ相試験
Ａ．研究デザイン
がんは、いくつかの新規な薬剤により患者に生存利益がもたらされるにもかかわらず、依然として世界中で主要な死亡原因となっている。多くのがん適応症は予後不良であり、腫瘍再発率又は遠隔転移の発生率が高いため、最も進行した固形腫瘍の管理は依然として困難である。黒色腫を含む様々な腫瘍型において、現在利用可能なチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法が有効であるにもかかわらず、患者は初期応答後に最終的には進行するか、ＰＤ－１／Ｌ１又は細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）チェックポイント遮断に応答できなかったりするため、免疫チェックポイントを標的とする新たな治療選択肢が必要とされている。
Ａ．研究デザイン
がんは、いくつかの新規な薬剤により患者に生存利益がもたらされるにもかかわらず、依然として世界中で主要な死亡原因となっている。多くのがん適応症は予後不良であり、腫瘍再発率又は遠隔転移の発生率が高いため、最も進行した固形腫瘍の管理は依然として困難である。黒色腫を含む様々な腫瘍型において、現在利用可能なチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法が有効であるにもかかわらず、患者は初期応答後に最終的には進行するか、ＰＤ－１／Ｌ１又は細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）チェックポイント遮断に応答できなかったりするため、免疫チェックポイントを標的とする新たな治療選択肢が必要とされている。
【0658】
転移性黒色腫に対する現在の標準治療には、免疫チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）を単独又は組み合わせて使用する治療と、標的化ｖ－Ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤療法による治療が含まれる。インターロイキン２（ＩＬ－２）、腫瘍溶解性ウイルス、及びインターフェロン（ＩＦＮ）療法は、一部の患者に対する選択肢として残っている。全体として、治療選択肢の進歩にも関わらず、転移性黒色腫患者は依然として長期的な臨床転帰が不良であり、この疾患の攻撃的な性質と複雑な病因を反映しており、満たされていない医療ニーズが続いていることを浮き彫りにしている。
【0659】
ＲＯ７２４７６６９（ＰＤ１－ＬＡＧ３）は、抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）／リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）二重特異性抗体（ＢｓＡｂ）であり、満たされていない医療ニーズの高いがん患者において、有効な抗腫瘍免疫応答を確立又は回復させるために、機能不全の腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球を標的とするよう設計された。ＲＯ７２４７６６９は、機能不全の腫瘍特異的Ｔリンパ球上のＰＤ－１とＬＡＧ３の両方を標的とすることで、効果的な抗腫瘍免疫応答を回復させ、現在利用可能な薬剤よりも多くのがん患者に生存利益をもたらすことを目指している。ＬＡＧ３とＰＤ－１を組み合わせて遮断すると、ＰＤ－１を単独で遮断する場合と比較して、重大な毒性を追加することなく有効性を改善できる可能性があり、黒色腫患者の治療選択肢となる可能性がある。
【0660】
ＰＤ－１とＬＡＧ３の二重阻害に関する臨床的概念実証は、最近、以前に治療されていない転移性又は切除不能黒色腫を有する患者におけるレラトリマブとニボルマブの併用によって提供された（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４、２０２２）。両方の免疫チェックポイントの阻害は、ＰＤ－１単独の阻害よりも無増悪生存期間（ＰＦＳ）に関して大きな利益を提供した。
【0661】
本実施例に記載された試験（ＢＰ４３９６３）の目的は、切除不能又は転移性黒色腫を有する患者における、ＲＯ７２４７６６９の２つの用量レベルの有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学を評価し、今後の開発に推奨される用量を選択することである。本研究の目的及び評価項目は表１９に要約されている。
【0662】
表１９．ＢＰ４３９６３試験の目的及び評価項目
【0663】
主な目的は、表２０に示す５つの属性を通じて、推定対象フレームワークにおいて表現される。
【0664】
表２０．推定対象
ＯＲＲ：客観的奏効率、ＰＦＳ：無増悪生存期間、Ｑ３Ｗ：３週ごと、ＴＡ：腫瘍評価。
【0665】
ｉ．全体のデザイン
ＢＰ４３９６３試験は、切除不能又は転移性黒色腫を有し、これまでに転移性又は切除不能な疾患に対して全身療法を受けたことのない参加者を対象に、２つの異なる用量レベルのＲＯ７２４７６６９の安全性と臨床活性を評価するために設計された第ＩＩ相、無作為化、非盲検国際多施設共同研究である。試験デザインの概要を図９に示す。
ＢＰ４３９６３試験は、切除不能又は転移性黒色腫を有し、これまでに転移性又は切除不能な疾患に対して全身療法を受けたことのない参加者を対象に、２つの異なる用量レベルのＲＯ７２４７６６９の安全性と臨床活性を評価するために設計された第ＩＩ相、無作為化、非盲検国際多施設共同研究である。試験デザインの概要を図９に示す。
【0666】
本試験では、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０又は１の１８歳以上の参加者約８０名が登録される。参加者は、ＲＯ７２４７６６９を６００ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与する群と１２００ｍｇを３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に投与する群に１：１の割合で無作為化された。事前のアジュバント又はネオアジュバントＣＰＩ治療（はい対いいえ）及びＰＤ－Ｌ１の発現（抗体クローン２２Ｃ３、ＳＰ２６３、又は２８－８を使用した免疫組織化学（ＩＨＣ）に基づく発現１％以上対１％未満）が層別因子として使用される。
【0667】
治療は、Ｘ線写真データ、生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態の統合評価後に疾患進行に起因する許容できない毒性又は症候性悪化がない場合、治験責任医師によって評価される臨床的利益を参加者が経験している限り、最長２４か月間継続され得る。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす参加者は、進行を超えた治療の基準を全て満たしている場合、試験治療を継続することが許可される。
【0668】
参加者は、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）の日付から１２週間（±１週間）の時点で最初の腫瘍評価を受ける。その後の腫瘍評価は、治療の遅れに関係なく、Ｃ１Ｄ１の日付を基準にして４８週間までは９週間（±１週間）ごと、その後は１２週間（±１週間）ごとに行われる。
【0669】
応答をＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って評価する。単一の時点での客観的奏効は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による試験治療の中止及び病勢進行後、生存追跡情報は、死亡、追跡不能、試験終了、又は無作為化後最長２４か月のいずれか早い方まで、約３か月ごとに電話、参加者の医療記録、及び／又はクリニック受診によって収集される。
【0670】
試験中、ＲＯ７２４７６６９のＰＫを評価し、ＲＯ７２４７６６９に対する抗体の存在を検出するために血清試料が収集される。バイオマーカー評価のために、アーカイブ及び新鮮な腫瘍組織、血清、血漿、及び血液試料などの参加者試料も収集される。
【0671】
安全性評価には、有害事象（ＡＥ）の発生率、性質及び重症度、並びに試験の安全性評価にとって重要であると考えられる検査異常等の他のプロトコール指定の試験が含まれる。
【0672】
試験期間及び試験終了
参加者１人あたりのスクリーニングから安全性追跡訪問までの試験期間は、最長約２５か月である（長期追跡（ＬＴＦＵ）は含まない）。
参加者１人あたりのスクリーニングから安全性追跡訪問までの試験期間は、最長約２５か月である（長期追跡（ＬＴＦＵ）は含まない）。
【0673】
各参加者の各試験期間中の期間は以下の通りである：
・ スクリーニング無作為化の２８日前まで
・ 治療期間サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から最長２４か月まで。
・ 生存追跡：試験治療の最終投与後９０（±１週間）日；その後、死亡、追跡不能、試験終了、又は無作為化後最長２４か月まで３か月（±２週間）ごと。
・ スクリーニング無作為化の２８日前まで
・ 治療期間サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から最長２４か月まで。
・ 生存追跡：試験治療の最終投与後９０（±１週間）日；その後、死亡、追跡不能、試験終了、又は無作為化後最長２４か月まで３か月（±２週間）ごと。
【0674】
試験の終了は、最後の参加者の最後の観察（ＬＰＬＯ）が行われた日として定義される。ＬＰＬＯは、最後の参加者が無作為化されてから遅くとも２４か月後に実施される予定である。
【0675】
参加者集団
参加者集団は、切除不能又は転移性黒色腫を患い、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けていない女性及び男性の参加者で構成されている。
参加者集団は、切除不能又は転移性黒色腫を患い、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けていない女性及び男性の参加者で構成されている。
【0676】
参加者の数
試験治療に無作為に割り付けられる予定の参加者の数は８０名で、約８０名の参加者が主要評価項目の分析で評価可能となるであろう。
試験治療に無作為に割り付けられる予定の参加者の数は８０名で、約８０名の参加者が主要評価項目の分析で評価可能となるであろう。
【0677】
併用薬物療法
一般的に、黒色腫治療のための併用薬物療法は、有害事象（ＡＥ）を治療するための薬物療法を除き、例外の根拠が議論され、明確に文書化されない限り、許可されない。
一般的に、黒色腫治療のための併用薬物療法は、有害事象（ＡＥ）を治療するための薬物療法を除き、例外の根拠が議論され、明確に文書化されない限り、許可されない。
【0678】
黒色腫に関する背景情報
皮膚がんは、あらゆるがんの中で最も一般的なものである。黒色腫は全皮膚がんのわずか１％を占めるに過ぎないが、メラノサイトから発生する最も高悪性度で危険な皮膚がんである。米国がん協会によると、２０２２年に米国で新たに約１０万例の浸潤性黒色腫が診断されるという。速やかに診断された表在性腫瘍の転帰は良好であるが、転移性の場合、黒色腫は最も致命的ながんの１つであり続け、５年生存率は２７％である（Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）２０２１、米国癌協会のウェブページで入手可能）。２０１１年以前は、転移性黒色腫の治療に承認された治療法は限られており、化学療法と免疫療法（ＩＬ－２）が含まれていた。それ以来、チロシンキナーゼ経路を標的とする薬剤、ＣＴＬＡ－４やＰＤ－１受容体を標的とするＣＰＩ療法、ワクチンなど、新たな治療選択肢が承認されている。
皮膚がんは、あらゆるがんの中で最も一般的なものである。黒色腫は全皮膚がんのわずか１％を占めるに過ぎないが、メラノサイトから発生する最も高悪性度で危険な皮膚がんである。米国がん協会によると、２０２２年に米国で新たに約１０万例の浸潤性黒色腫が診断されるという。速やかに診断された表在性腫瘍の転帰は良好であるが、転移性の場合、黒色腫は最も致命的ながんの１つであり続け、５年生存率は２７％である（Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｅｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）２０２１、米国癌協会のウェブページで入手可能）。２０１１年以前は、転移性黒色腫の治療に承認された治療法は限られており、化学療法と免疫療法（ＩＬ－２）が含まれていた。それ以来、チロシンキナーゼ経路を標的とする薬剤、ＣＴＬＡ－４やＰＤ－１受容体を標的とするＣＰＩ療法、ワクチンなど、新たな治療選択肢が承認されている。
【0679】
抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブは、臨床転帰の有意な改善を示した最初のＣＰＩであり、その結果、切除不能又は転移性の黒色腫への使用が承認された（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６３：７１１－７２３，２０１０）。その後、ＰＤ－１受容体に結合するモノクローナル抗体（ペムブロリズマブ又はニボルマブ）により転帰が改善され、毒性が軽減された（Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０，２０１０；Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２（２６）：２５２１－２５３２，２０１０；Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１６（４）：３７５－３８４，２０１５）。ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１遮断を組み合わせた場合、それぞれの単一薬剤の活性と比較して、高い奏効率と長いＯＳをもたらした。しかし、併用療法は毒性の増加を伴っていた（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。
【0680】
以前に治療されていない転移性又は切除不能な黒色腫を対象とした第２／３相試験（ＲＥＬＡＴＩＶＩＴＹ－０４７）の最近の結果では、ＰＤ－１（ニボルマブによる）とＬＡＧ３（レラトリマブによる）の併用遮断により、ＰＤ－１単独の阻害と比較してＰＦＳが改善することが示された（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。この組み合わせで観察されたＰＦＳの利益は、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせと比較して同様に見えるが、安全性プロファイルはより良好である（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２，Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。同時に、レラトリマブとニボルマブの併用療法では、ニボルマブ単独による治療と比較して、新たな安全性シグナルは示されなかった。
【0681】
転移性黒色腫に対する現在の標準治療には、免疫ＣＰＩを単独又は組み合わせて使用する治療と、標的化ＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤療法による治療が含まれる。ＩＬ－２、腫瘍溶解性ウイルス、及びＩＦＮ療法は、一部の患者に対する選択肢として残っている。
【0682】
全体として、治療選択肢の進歩にも関わらず、転移性黒色腫患者は依然として長期的な臨床転帰が不良であり、この疾患の攻撃的な性質と複雑な病因を反映しており、満たされていない医療ニーズが続いていることを浮き彫りにしている。
【0683】
ＲＯ７２４７６６９に関する背景情報
ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１とＬＡＧ３の２つのＣＰＩのそれぞれへの一価結合を組み込んだ、１＋１フォーマットの新規ＦｃサイレントＩｇＧ１ベース二重特異性抗体である。ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１とＬＡＧ３の両方を共発現する、又は程度は低いがＰＤ－１若しくはＬＡＧ３のいずれかを単独で発現する腫瘍微小環境内のＴ細胞に優先的に結合するように設計されている。腫瘍微小環境内のＴ細胞に優先的に結合することで、腫瘍内及び末梢の制御性Ｔ細胞（高レベルのＰＤ－１を発現しない）などの他のＬＡＧ３発現細胞の標的化が回避される。ＬＡＧ３への一価結合は、Ｔ細胞表面への結合時の抗体（Ａｂ）の内部移行を減少させる。ＰＤ－１ ＢｓＡｂの追加の特徴は、ＬＡＬＡ Ｐ３２９Ｇ変異の導入によってＦｃガンマ受容体への結合を妨げる、操作されたＩｇＧ１ベースのＦｃ領域である。これにより、ペムブロリズマブやニボルマブなどのＩｇＧ４ベースの抗体で観察されている薬物のシェービング、ひいては腫瘍関連のマクロファージ耐性メカニズムが回避される（Ａｒｌａｕｃｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，９（３８９）：ｅａａｌ３６０４，２０１７。
ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１とＬＡＧ３の２つのＣＰＩのそれぞれへの一価結合を組み込んだ、１＋１フォーマットの新規ＦｃサイレントＩｇＧ１ベース二重特異性抗体である。ＲＯ７２４７６６９は、ＰＤ－１とＬＡＧ３の両方を共発現する、又は程度は低いがＰＤ－１若しくはＬＡＧ３のいずれかを単独で発現する腫瘍微小環境内のＴ細胞に優先的に結合するように設計されている。腫瘍微小環境内のＴ細胞に優先的に結合することで、腫瘍内及び末梢の制御性Ｔ細胞（高レベルのＰＤ－１を発現しない）などの他のＬＡＧ３発現細胞の標的化が回避される。ＬＡＧ３への一価結合は、Ｔ細胞表面への結合時の抗体（Ａｂ）の内部移行を減少させる。ＰＤ－１ ＢｓＡｂの追加の特徴は、ＬＡＬＡ Ｐ３２９Ｇ変異の導入によってＦｃガンマ受容体への結合を妨げる、操作されたＩｇＧ１ベースのＦｃ領域である。これにより、ペムブロリズマブやニボルマブなどのＩｇＧ４ベースの抗体で観察されている薬物のシェービング、ひいては腫瘍関連のマクロファージ耐性メカニズムが回避される（Ａｒｌａｕｃｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，９（３８９）：ｅａａｌ３６０４，２０１７。
【0684】
ＲＯ７２４７６６９は現在、４つの進行中の臨床研究で評価されている：
１．第二選択黒色腫拡大コホートを含む、進行性及び／又は転移性固形腫瘍の参加者を対象としたヒトへの第Ｉ相臨床試験（ＮＰ４１３００試験）；
２．進行性又は転移性食道扁平上皮癌を有する第二選択参加者を対象とした第ＩＩ相試験（ＢＰ４２７７２試験）；
３．進行性肝細胞がんを有する第一選択参加者を対象としたベバシズマブと組み合わせた第Ｉｂ／ＩＩ相試験（ＧＯ４２２１６試験）；及び
４．切除可能なステージＩＩＩ及びそれ以降のステージＩＶの黒色腫患者を対象とした、チラゴルマブを含めるか又は含めない、術前補助療法による第Ｉｂ／ＩＩ相試験（ＢＯ４３３２８試験）。
１．第二選択黒色腫拡大コホートを含む、進行性及び／又は転移性固形腫瘍の参加者を対象としたヒトへの第Ｉ相臨床試験（ＮＰ４１３００試験）；
２．進行性又は転移性食道扁平上皮癌を有する第二選択参加者を対象とした第ＩＩ相試験（ＢＰ４２７７２試験）；
３．進行性肝細胞がんを有する第一選択参加者を対象としたベバシズマブと組み合わせた第Ｉｂ／ＩＩ相試験（ＧＯ４２２１６試験）；及び
４．切除可能なステージＩＩＩ及びそれ以降のステージＩＶの黒色腫患者を対象とした、チラゴルマブを含めるか又は含めない、術前補助療法による第Ｉｂ／ＩＩ相試験（ＢＯ４３３２８試験）。
【0685】
全ての試験を通じて、ＲＯ７２４７６６９は試験された最大用量（２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ）まで良好な忍容性を示し、ＲＯ７２４７６６９に関連する安全性に関する特別な懸念は確認されなかった。ＮＰ４１３００試験の用量漸増の部分では、用量制限毒性（ＤＬＴ）は認められず、最大耐用量（ＭＴＤ）も確認されなかった。
【0686】
ＢＰ４２７７２試験は盲検試験であり、ＧＯ４２２１６試験及びＢＯ４３３２８試験への募集は最近開始されたばかりである。関連する有効性データは、現在ＮＰ４１３００試験から入手可能である。２０２２年１月１４日のデータカットオフ日の時点で、本試験の用量漸増における病勢コントロール率（ＤＣＲ）は５１％（評価可能な参加者３５人中１８人）、客観的奏効率（ＯＲＲ）は１７％（参加者３５人中６人）であった。ＣＰＩ未経験参加者とＣＰＩ経験参加者の両方で、様々な腫瘍型にわたって、６００ｍｇを２週間ごと（Ｑ２Ｗ）及び２１００ｍｇをＱ２Ｗにおいて応答が観察された。６００ｍｇ未満の用量（Ｎ＝１２）では応答者はいなかったが、６００ｍｇ以上の用量をＱ２Ｗでは２３人中７人（７／２３）の応答者があり、用量応答関係が示された。６００ｍｇ以上の用量をＱ２Ｗでは、曝露と最良全奏効（ＢＯＲ）との間に明らかな関係は観察されなかった。進行性疾患を有する患者の平均Ｃａｖｅｓｓ（定常状態における平均濃度）は、６００ｍｇと２１００ｍｇコホート内で部分奏効を示した患者と同様であった。
【0687】
２０２２年１月１４日現在、ＮＰ４１３００の拡大コホートにおいて、ＣＰＩを経験した２８人のぶどう膜（２８人中９人）及び非ぶどう膜（２８人中１９人）のＰＤＬ－１及びＬＡＧ３オールカマー黒色腫参加者を対象に、２１００ｍｇＱ２Ｗでの有効性が評価されている。非ぶどう膜黒色腫参加者では、ＯＲＲは２１％（１９人中４人）、ＤＣＲは５８％（１９人中１１人）であった。
【0688】
以前にペムブロリズマブを受けた２人の参加者、ニボルマブを受けた１人の参加者、及びニボルマブとイピリムマブの併用治療を受けた１人の参加者で応答が観察された。登録はまだ継続中である。
【0689】
ベネフィット・リスク評価
ＲＯ７２４７６６９の臨床経験は限られているが、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の臨床的有効性と安全性プロファイルは十分に特徴づけられ、確立されている。近年、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びイピリムマブという３つのＣＰＩが切除不能又は転移性黒色腫の治療薬として食品医薬品局（ＦＤＡ）及びその他の保健当局によって承認されている。進行性黒色腫患者の全生存期間（ＯＳ）中央値は、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせで７２．１か月、ニボルマブ単剤療法で３６．９か月、イピリムマブ単剤療法で１９．９か月と報告されている（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。
ＲＯ７２４７６６９の臨床経験は限られているが、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体の臨床的有効性と安全性プロファイルは十分に特徴づけられ、確立されている。近年、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びイピリムマブという３つのＣＰＩが切除不能又は転移性黒色腫の治療薬として食品医薬品局（ＦＤＡ）及びその他の保健当局によって承認されている。進行性黒色腫患者の全生存期間（ＯＳ）中央値は、ニボルマブとイピリムマブの組み合わせで７２．１か月、ニボルマブ単剤療法で３６．９か月、イピリムマブ単剤療法で１９．９か月と報告されている（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。
【0690】
次世代の併用療法は、進行黒色腫患者における抗ＰＤ－１と抗ＣＴＬＡ－４の組み合わせで指摘されているように、臨床的に意味のある安全性プロファイルの改善とともに、より高い奏効率、より深い奏効、より長い、あるいは同等のＯＳをもたらす可能性がある。したがって、単一特異性ＰＤ－１指向性抗体と比較して、主にＰＤ－１とＬＡＧ３が媒介する免疫抵抗性機序の両方を標的とすることからより優れた有効性が期待できるかもしれない。
【0691】
上で論じたように、ＰＤ－１とＬＡＧ３の二重阻害に関する臨床的概念実証は、最近、以前に治療されていない転移性又は切除不能黒色腫を有する患者におけるレラトリマブとニボルマブの併用によって提供された（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４、２０２２）。両方の免疫チェックポイントの阻害は、ＰＤ－１単独の阻害よりもＰＦＳに関して大きな利益を提供した。同時に、レルトリマブとニボルマブの併用療法は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法と遡及的に比較した場合、新たな安全性シグナルを示さず、安全性プロファイルが有意に改善された（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２，Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。
【0692】
上で論じたように、ＲＯ７２４７６６９は、ニボルマブとイピリムマブの併用治療を含むＣＰＩ療法に抵抗性を示した黒色腫及び他の腫瘍型の患者において応答を誘導できることが示された。特に、ＮＰ４１３００試験で観察された非ぶどう膜黒色腫参加者のＯＲＲ２１％は、同等の患者集団におけるレラトリマブとニボルマブの併用療法の過大な奏効率１１．５％（Ａｓｃｉｅｒｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，ｖ６１１－ｖ６１２，２０１７）と比較して劣らない。
【0693】
ＲＯ７２４７６６９はＱ２Ｗで最大２１００ｍｇの用量で許容されている；ＡＥは管理可能であり、安全性プロファイルは、承認されたＰＤ－１指向性抗体だけでなく、異なる固形腫瘍の適応症にわたって一貫していることが観察されている。要約すると、ＲＯ７２４７６６９はニボルマブ単剤療法と比較して、同様の安全性プロファイルで利益を増加させる可能性がある。
【0694】
予備的な有効性と管理可能な安全性プロファイル、及び二重チェックポイント阻害の作用機序による転帰改善の可能性を考慮すると、ＲＯ７２４７６６９による治療は、黒色腫のような固形腫瘍における治療の可能性がある。上記の考慮事項、現在利用可能なデータ、及び計画されている安全性監視及び管理ガイダンスに基づいて、提案された試験治療は、この試験に含まれる集団にとって適切な利益／リスクプロファイルを有すると考えられる。
【0695】
Ｂ．理論的根拠
試験集団の理論的根拠
本試験では、切除不能又は転移性黒色腫を有し、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けたことのない参加者が登録される。単一特異性抗ＰＤ－１抗体と単一特異性抗ＬＡＧ３抗体の組み合わせの臨床検証が、この治療環境において最近行われた（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。現在進行中のＮＰ４１３００試験のＣＰＩ経験黒色腫コホートから得られた新たな有効性データと合わせて、ＲＯ７２４７６６９による治療がこの適応症において臨床的利益をもたらすことが期待される。
試験集団の理論的根拠
本試験では、切除不能又は転移性黒色腫を有し、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けたことのない参加者が登録される。単一特異性抗ＰＤ－１抗体と単一特異性抗ＬＡＧ３抗体の組み合わせの臨床検証が、この治療環境において最近行われた（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。現在進行中のＮＰ４１３００試験のＣＰＩ経験黒色腫コホートから得られた新たな有効性データと合わせて、ＲＯ７２４７６６９による治療がこの適応症において臨床的利益をもたらすことが期待される。
【0696】
また、第一選択の黒色腫は、化学療法を伴わないＣＰＩ治療がこの集団における現在の標準治療であることを考慮し、単剤療法ＲＯ７２４７６６９の２つの異なる用量レベルの試験が可能であることから選択された。したがって、組み合わせパートナーによる潜在的な交絡効果がない場合でも、用量依存的な効果を評価することが可能である。
【0697】
本試験の疾患特異的適格基準は、ＲＥＬＡＴＩＶＩＴＹ－０４７で使用されたものと同様である。レラトリマブとニボルマブの組み合わせによる治療の利益は、ニボルマブ単独と比較して、腫瘍のＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ３発現に依存せず、患者のＢＲＡＦ変異状態に関係なく観察された。このため、参加者は腫瘍のＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ３発現及びＢＲＡＦ変異状態とは無関係に本試験に適格である。現在のガイドラインでは、ＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤による治療の前に免疫療法による治療を検討することが推奨されており、治療を中止した後でも非常に長期的な病勢コントロールが得られる可能性があるため、ＢＲＡＦ変異黒色腫の参加者を含めることも正当化されると考えられる（Ｋｅｉｌｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，３１（１１）：１４３５－１４４８，２０２０）。
【0698】
主要評価項目の理論的根拠
ＯＳは依然として臨床的利益を証明するためのゴールドスタンダードであるが、この評価項目を測定するには、他の評価項目よりも多くの患者数と長い追跡期間が必要であり、その後の治療によって混乱する可能性がある（Ｐａｚｄｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１３ Ｓｕｐｐｌ．２：１９－２１，２００８）。対照的に、ＰＦＳ（ランドマークＰＦＳを含む）は、過去に第一選択の黒色腫における治療効果の区別を可能にした初期の読み出し情報である（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。その結果、ＰＦＳは許容可能な規制評価項目として認識されている。例えば、ダブラフェニブとトラメチニブの単剤療法及び併用療法は、主要評価項目がＰＦＳである第３相臨床試験に基づいて、切除不能又は転移性黒色腫の治療としてＦＤＡによって承認された（Ｆｌａｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６７：１０７－１１４，２０１２；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：３５８－３６５，２０１２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ；３２：９０１１，２０１４）。ＰＦＳはＲＥＬＡＴＩＶＩＴＹ－０４７試験の主要評価項目でもあり、６か月の治療後に利益がすでに実証されている（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。
ＯＳは依然として臨床的利益を証明するためのゴールドスタンダードであるが、この評価項目を測定するには、他の評価項目よりも多くの患者数と長い追跡期間が必要であり、その後の治療によって混乱する可能性がある（Ｐａｚｄｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１３ Ｓｕｐｐｌ．２：１９－２１，２００８）。対照的に、ＰＦＳ（ランドマークＰＦＳを含む）は、過去に第一選択の黒色腫における治療効果の区別を可能にした初期の読み出し情報である（Ｗｏｌｃｈｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ ９５０６ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１）。その結果、ＰＦＳは許容可能な規制評価項目として認識されている。例えば、ダブラフェニブとトラメチニブの単剤療法及び併用療法は、主要評価項目がＰＦＳである第３相臨床試験に基づいて、切除不能又は転移性黒色腫の治療としてＦＤＡによって承認された（Ｆｌａｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６７：１０７－１１４，２０１２；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：３５８－３６５，２０１２；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ；３２：９０１１，２０１４）。ＰＦＳはＲＥＬＡＴＩＶＩＴＹ－０４７試験の主要評価項目でもあり、６か月の治療後に利益がすでに実証されている（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。
【0699】
ＯＳと比較して、ＰＦＳは試験終了後の治療による影響を受けない。したがって、切除不能又は転移性黒色腫の患者において、臨床的に有効な治療選択肢（例えば、ニボルマブ、イピリムマブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ）が利用できるようになってきており、現在の試験で疾患進行後にそれらを使用するとＯＳの評価項目が混乱する可能性があるため、選択された患者集団にとってＰＦＳが好ましい選択肢であると考える。
【0700】
これらの理由から、６か月時点のＰＦＳが有効性の主要評価項目として選択された。
【0701】
層別因子の理論的根拠
治療群間の不均衡の可能性を最小限にするため、試験では２つの層別因子が利用されている：事前のアジュバント又はネオアジュバントチェックポイント阻害剤治療（はい対いいえ）及びＰＤ－Ｌ１発現（抗体クローン２２Ｃ３、ＳＰ２６３、又は２８－８を使用したＩＨＣに基づく腫瘍細胞表面発現１％以上対腫瘍細胞表面発現１％未満）。
治療群間の不均衡の可能性を最小限にするため、試験では２つの層別因子が利用されている：事前のアジュバント又はネオアジュバントチェックポイント阻害剤治療（はい対いいえ）及びＰＤ－Ｌ１発現（抗体クローン２２Ｃ３、ＳＰ２６３、又は２８－８を使用したＩＨＣに基づく腫瘍細胞表面発現１％以上対腫瘍細胞表面発現１％未満）。
【0702】
ＣＰＩ治療の使用により、高リスクのステージＩＩ／ＩＩＩ黒色腫の完全切除後の無再発生存期間（ＲＦＳ）が改善されたため、事前のアジュバント又はネオアジュバントＣＰＩ治療（はい対いいえ）が選択された。ＣＰＩによるアジュバント及びネオアジュバント治療は、黒色腫治療における標準治療の一部であり、あるいは今後そうなるであろう。このため、アジュバント又はネオアジュバントの抗ＰＤ－１療法又は抗ＣＴＬＡ－４療法を完了し、最終投与から再発日までの期間が６か月以上ある参加者は本試験に適格である。切除不能又は転移性疾患における抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ３併用療法に対する応答性に対する、事前のアジュバント又はネオアジュバント抗ＰＤ－１又は抗ＣＴＬＡ－４療法の影響はまだわかっていないため、現在の試験の参加者はそれに応じて層別化される。
【0703】
ＰＤ－Ｌ１発現に関しては、ニボルマブ単剤療法を用いたこれまでの臨床試験で、ＰＤ－Ｌ１陽性の腫瘍を有する患者は、発現が不確定な患者よりも高い奏効率を有し得ることが示されている（Ｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７２：３２０－３３０，２０１０）。同様に、リラトリマブとニボルマブの組み合わせによる治療を受けた患者のＰＦＳ中央値は、ＰＤ－Ｌ１発現が１％以上の患者では１２．６か月であったが、ＰＤ－Ｌ１発現が１％未満の患者では、リラトリマブとニボルマブの組み合わせによるＰＦＳ中央値は６．４か月であったと報告されている（（Ｔａｗｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８６（１）：２４－３４，２０２２）。
【0704】
バイオマーカー評価の理論的根拠
この研究の主な仮説は、ＰＤ－１－ＬＡＧ３による追加のチェックポイント遮断により、疲弊したＴ細胞が再び活性化され、腫瘍微小環境におけるＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤と増殖の増加をもたらすというものである。
そのため、治療誘導性バイオマーカーの探索は、腫瘍微小環境と末梢血の両方におけるＰＤ－１－ＬＡＧ３に関連するベースラインからの変化に焦点を当てる。末梢血の連続採血も、免疫細胞プロファイルの動態変化を評価するために行われ、プロファイルはその後、ＲＯ７２４７６６９による治療との関連性について調べられるであろう。
この研究の主な仮説は、ＰＤ－１－ＬＡＧ３による追加のチェックポイント遮断により、疲弊したＴ細胞が再び活性化され、腫瘍微小環境におけるＣＤ８ Ｔ細胞の浸潤と増殖の増加をもたらすというものである。
そのため、治療誘導性バイオマーカーの探索は、腫瘍微小環境と末梢血の両方におけるＰＤ－１－ＬＡＧ３に関連するベースラインからの変化に焦点を当てる。末梢血の連続採血も、免疫細胞プロファイルの動態変化を評価するために行われ、プロファイルはその後、ＲＯ７２４７６６９による治療との関連性について調べられるであろう。
【0705】
ＲＯ７２４７６６９の応答の予測マーカーを調査するために、最初の仮説は、応答とベースラインのＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、ＬＡＧ３、及び／又はＰＤ－１発現との関連に焦点を当てている。その他の探索的バイオマーカーとしては、末梢血や腫瘍微小環境におけるベースラインの免疫細胞サブセット／エフェクター遺伝子シグネチャー、あるいはその他の可溶性マーカー（血中腫瘍変異負荷、循環腫瘍デオキシリボ核酸（ｃｔＤＮＡ）など）の評価が含まれる。初期データがこれらの測定に対する強力な科学的根拠につながる場合、追加のバイオマーカーを測定することができる。
【0706】
用量の正当性
ＲＯ７２４７６６９は、６００ｍｇ又は１２００ｍｇをＱ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目）の用量で投与される。
ＲＯ７２４７６６９は、６００ｍｇ又は１２００ｍｇをＱ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目）の用量で投与される。
【0707】
実施例２で議論したように、ＮＰ４１３００試験において、ＲＯ７２４７６６９は許容され、ＲＯ７２４７６６９に関連する新たな安全性の懸念は同定されなかった。最高用量の２１００ｍｇ Ｑ２ＷまでＤＬＴは観察されず、ＭＴＤも同定されなかった。
・ 放射線学的ＰＲによって測定した抗腫瘍活性は、６００ｍｇ及び２１００ｍｇ Ｑ２Ｗで観察された（ＮＰ４１３００試験）。
・ ＲＯ７２４７６６９のＰＫは、ＮＰ４１３００試験で試験された用量範囲内で用量直線的であった。
・ 腫瘍内ＲＯ７２４７６６９濃度を記述するための最小限の生理学的ベースの薬物動態モデルを使用した、腫瘍におけるＰＤ－１及びＬＡＧ３標的結合のさらなるモデリングと、ＲＯ７２４７６６９の結合特性によって特徴づけられる標的媒介薬物動態の推定を実施した。６００ｍｇ Ｑ３ＷのＲＯ７２４７６６９は、参加者間のＰＫの変動性と腫瘍内でのＲＯ７２４７６６９の分布の空間的不均一性の両方を考慮すると、大多数の参加者において、治療期間を通じて腫瘍部位でのＰＤ－１とＬＡＧ３の標的結合が９０％を超えると推定された。同様のアプローチを使用して、ペムブロリズマブの重要な用量として推奨される第ＩＩ相用量を確認した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１０（１）：２００－２０９，２０２１）。
・ 腫瘍受容体占有シミュレーションは、６００ｍｇ Ｑ２Ｗ及び６００ｍｇ Ｑ３Ｗで実行され、どちらのレジメンでも、治療期間を通じてＰＤ－１及びＬＡＧ３受容体占有率が９０％以上となったため、参加者の治療負担を最小限に抑えるために、頻度の少ないＱ３Ｗのレジメンが選択された。
・ ＲＯ７２４７６６９の免疫原性及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発現が曝露及び有効性に及ぼす影響については、まだ十分に理解されていない。しかし、ＮＰ４１３００試験において、３００ｍｇ以下の用量で観察されたＡＤＡを介した曝露への影響の証拠がある。現在までのところ、６００ｍｇではＡＤＡは観察されていないため、６００ｍｇにおけるＡＤＡを介した曝露への影響の可能性については不確実性が残っている。
・ 放射線学的ＰＲによって測定した抗腫瘍活性は、６００ｍｇ及び２１００ｍｇ Ｑ２Ｗで観察された（ＮＰ４１３００試験）。
・ ＲＯ７２４７６６９のＰＫは、ＮＰ４１３００試験で試験された用量範囲内で用量直線的であった。
・ 腫瘍内ＲＯ７２４７６６９濃度を記述するための最小限の生理学的ベースの薬物動態モデルを使用した、腫瘍におけるＰＤ－１及びＬＡＧ３標的結合のさらなるモデリングと、ＲＯ７２４７６６９の結合特性によって特徴づけられる標的媒介薬物動態の推定を実施した。６００ｍｇ Ｑ３ＷのＲＯ７２４７６６９は、参加者間のＰＫの変動性と腫瘍内でのＲＯ７２４７６６９の分布の空間的不均一性の両方を考慮すると、大多数の参加者において、治療期間を通じて腫瘍部位でのＰＤ－１とＬＡＧ３の標的結合が９０％を超えると推定された。同様のアプローチを使用して、ペムブロリズマブの重要な用量として推奨される第ＩＩ相用量を確認した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１０（１）：２００－２０９，２０２１）。
・ 腫瘍受容体占有シミュレーションは、６００ｍｇ Ｑ２Ｗ及び６００ｍｇ Ｑ３Ｗで実行され、どちらのレジメンでも、治療期間を通じてＰＤ－１及びＬＡＧ３受容体占有率が９０％以上となったため、参加者の治療負担を最小限に抑えるために、頻度の少ないＱ３Ｗのレジメンが選択された。
・ ＲＯ７２４７６６９の免疫原性及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発現が曝露及び有効性に及ぼす影響については、まだ十分に理解されていない。しかし、ＮＰ４１３００試験において、３００ｍｇ以下の用量で観察されたＡＤＡを介した曝露への影響の証拠がある。現在までのところ、６００ｍｇではＡＤＡは観察されていないため、６００ｍｇにおけるＡＤＡを介した曝露への影響の可能性については不確実性が残っている。
【0708】
１２００ｍｇと２１００ｍｇでＡＤＡを発現した参加者では、現在までに曝露への影響は観察されていない。したがって、１２００ｍｇで循環ＡＤＡが飽和し、曝露への影響が最小化されると予想される。
【0709】
したがって、この試験の参加者に投与するために、６００ｍｇ及び１２００ｍｇ Ｑ３Ｗの用量及びレジメンが選択された。
【0710】
Ｃ．組み入れ基準及び除外基準
参加者集団は、切除不能又は転移性黒色腫と診断され、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けておらず、所定の組み入れ基準を全て満たし、除外基準をいずれも満たさない参加者で構成される。
参加者集団は、切除不能又は転移性黒色腫と診断され、切除不能又は転移性疾患に対して以前に全身性抗がん療法を受けておらず、所定の組み入れ基準を全て満たし、除外基準をいずれも満たさない参加者で構成される。
【0711】
組み入れ基準
参加者は、以下の基準の全てが当てはまる場合にのみ、試験に含まれる資格がある：
参加者は、以下の基準の全てが当てはまる場合にのみ、試験に含まれる資格がある：
【0712】
概要
１．書面によるインフォームドコンセントを提供し、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）及び現地の規制に従って試験プロトコールを遵守する能力及び意欲がある。
２．年齢１８歳以上
１．書面によるインフォームドコンセントを提供し、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）及び現地の規制に従って試験プロトコールを遵守する能力及び意欲がある。
２．年齢１８歳以上
【0713】
参加者の種類と疾患の特徴
３．参加者は、ＡＪＣＣ病期分類システム（切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ）に従って、切除不能又は転移性黒色腫が組織学的に確認されていなければならない。
４．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って放射線学的に測定可能な疾患。以前に放射線照射を受けた病変は、放射線療法後に明らかに進行しなかった場合を除き、標的病変としてカウントすべきではあない。
５．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０－１。
６．参加者はＢＲＡＦ Ｖ６００の変異状態を知っていなければならない。
７．参加者はＰＤ－Ｌ１の状態を知っていなければならない。
・ ＰＤ－Ｌ１発現は、抗体クローン２２Ｃ３、ＳＰ２６３、又は２８－８を使用する承認されたＩＨＣアッセイを使用して、任意の強度の原形質膜ＰＤ－Ｌ１染色を示す腫瘍細胞のパーセントとして定義される。
・ ＰＤ－Ｌ１発現は、登録前３か月以内に採取された組織試料において、取得時とＰＤ－Ｌ１検査の間に介入治療を行わずに測定する必要がある。
８．バイオマーカー分析のために、切除不能又は転移性の疾患部位からの腫瘍組織を提供しなければならない。
９．参加者は、治療医師の臨床判断に従って、生検が可能な非標的腫瘍病変を少なくとも１つ有しており、必須の治療中の生検を受けることに同意しなければならない。
３．参加者は、ＡＪＣＣ病期分類システム（切除不能なステージＩＩＩ又はステージＩＶ）に従って、切除不能又は転移性黒色腫が組織学的に確認されていなければならない。
４．ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って放射線学的に測定可能な疾患。以前に放射線照射を受けた病変は、放射線療法後に明らかに進行しなかった場合を除き、標的病変としてカウントすべきではあない。
５．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０－１。
６．参加者はＢＲＡＦ Ｖ６００の変異状態を知っていなければならない。
７．参加者はＰＤ－Ｌ１の状態を知っていなければならない。
・ ＰＤ－Ｌ１発現は、抗体クローン２２Ｃ３、ＳＰ２６３、又は２８－８を使用する承認されたＩＨＣアッセイを使用して、任意の強度の原形質膜ＰＤ－Ｌ１染色を示す腫瘍細胞のパーセントとして定義される。
・ ＰＤ－Ｌ１発現は、登録前３か月以内に採取された組織試料において、取得時とＰＤ－Ｌ１検査の間に介入治療を行わずに測定する必要がある。
８．バイオマーカー分析のために、切除不能又は転移性の疾患部位からの腫瘍組織を提供しなければならない。
９．参加者は、治療医師の臨床判断に従って、生検が可能な非標的腫瘍病変を少なくとも１つ有しており、必須の治療中の生検を受けることに同意しなければならない。
【0714】
医学的症状
１０．十分な心血管系機能。
１１．以前の放射線療法、化学療法、又は外科手技による有害事象は、脱毛症（グレードを問わず）、白斑、補充療法で管理された内分泌障害、及びグレード２の末梢神経障害を除き、グレード≦１に回復していなければならない。
１２．十分な血液機能。
１３．十分な肝機能。
１４．十分な腎機能。
１５．追加の適切な検査パラメーターが得られた：
・ 血清アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）
・ 治療的抗凝固薬を受けていない参加者について：プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間≦１．５×ＵＬＮ
・ 治療的抗凝固療法を受けている参加者について：安定な抗凝固薬レジメン。
１０．十分な心血管系機能。
１１．以前の放射線療法、化学療法、又は外科手技による有害事象は、脱毛症（グレードを問わず）、白斑、補充療法で管理された内分泌障害、及びグレード２の末梢神経障害を除き、グレード≦１に回復していなければならない。
１２．十分な血液機能。
１３．十分な肝機能。
１４．十分な腎機能。
１５．追加の適切な検査パラメーターが得られた：
・ 血清アルブミン≧２５ｇ／Ｌ（２．５ｇ／ｄＬ）
・ 治療的抗凝固薬を受けていない参加者について：プロトロンビン時間（ＰＴ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間≦１．５×ＵＬＮ
・ 治療的抗凝固療法を受けている参加者について：安定な抗凝固薬レジメン。
【0715】
避妊
１６．男性及び／又は女性の参加者：
避妊と禁欲の条件は、胚が試験治療にさらされるのを防ぐことを目的としている。男性及び／又は女性の登録資格に関する性的禁欲の信頼性は、臨床研究の期間及び参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価されなければならない。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、許容される避妊方法ではない。
・ 女性参加者：女性参加者は、妊娠しておらず、母乳を与えておらず、且つ以下の条件の少なくとも１つが適用される場合に参加する資格がある。
・ 妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではないこと。
・ ＷＯＣＢＰ：
・ 治療期間中、禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は失敗率が年間１％未満である効果の高い避妊法を少なくとも４か月間使用することに同意すること
・ 試験薬の最終投与後。女性は、この同じ期間中に卵子を提供することを控えなければならない。
・ 無作為化前の７日以内に妊娠検査（血液）が陰性である。
・ 男性参加者：治療期間中及び試験薬最終投与後少なくとも４か月間、以下の事項に同意すること：
・ ＷＯＣＢＰ又は妊娠している女性のパートナーとは、胚の露出を避けるため、禁欲を続けるか（異性間性交を控える）又はコンドームなどの避妊手段を使用する。
・ 精子提供を控える。
１６．男性及び／又は女性の参加者：
避妊と禁欲の条件は、胚が試験治療にさらされるのを防ぐことを目的としている。男性及び／又は女性の登録資格に関する性的禁欲の信頼性は、臨床研究の期間及び参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価されなければならない。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、又は排卵後法）及び禁断は、許容される避妊方法ではない。
・ 女性参加者：女性参加者は、妊娠しておらず、母乳を与えておらず、且つ以下の条件の少なくとも１つが適用される場合に参加する資格がある。
・ 妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではないこと。
・ ＷＯＣＢＰ：
・ 治療期間中、禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は失敗率が年間１％未満である効果の高い避妊法を少なくとも４か月間使用することに同意すること
・ 試験薬の最終投与後。女性は、この同じ期間中に卵子を提供することを控えなければならない。
・ 無作為化前の７日以内に妊娠検査（血液）が陰性である。
・ 男性参加者：治療期間中及び試験薬最終投与後少なくとも４か月間、以下の事項に同意すること：
・ ＷＯＣＢＰ又は妊娠している女性のパートナーとは、胚の露出を避けるため、禁欲を続けるか（異性間性交を控える）又はコンドームなどの避妊手段を使用する。
・ 精子提供を控える。
【0716】
除外基準
参加者は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、試験から除外される：
参加者は、以下の基準のいずれかが当てはまる場合、試験から除外される：
【0717】
概要
１．妊娠、授乳又は母乳栄養。
２．ＲＯ７２４７６６９のいずれかの成分に対する既知の過敏症（チャイニーズハムスター卵巣細胞産物又は他の組換えヒト抗体若しくはヒト化抗体に対する過敏症を含むがこれらに限定されない）。
１．妊娠、授乳又は母乳栄養。
２．ＲＯ７２４７６６９のいずれかの成分に対する既知の過敏症（チャイニーズハムスター卵巣細胞産物又は他の組換えヒト抗体若しくはヒト化抗体に対する過敏症を含むがこれらに限定されない）。
【0718】
参加者の種類と疾患の特徴
３．参加者は眼内黒色腫を有していてはならない。
３．参加者は眼内黒色腫を有していてはならない。
【0719】
医学的症状
４．症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移。以前に脳転移の治療を受けている参加者は、以下の条件を満たす場合に参加できる：
・ 安定している（無作為化前の少なくとも２８日間、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による進行の証拠がない）。
・ 無作為化前の少なくとも２８日間、新たな脳転移又は拡大した脳転移の証拠がない。
・ 無作為化前の少なくとも２８日間、全身性ステロイドによる治療を受けていない。
５．脊髄圧迫は、手術及び／又は放射線で確定的に治療されておらず、又は無作為化前に疾患が１４日以上臨床的に安定していたという証拠はない。
６．・癌性髄膜炎／軟髄膜疾患の活動中又は病歴。
７．無症候性ＣＮＳ原発腫瘍又は転移があり、無作為化前の過去２８日間にステロイド又は酵素誘導性抗けいれん薬の投与が必要な場合。
８．制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする参加者は、試験開始時に安定したレジメンを受けていなければならない。
９．活動性の二次悪性腫瘍を有する参加者。悪性腫瘍の併発の例外として、治癒的に治療された子宮頸部上皮内がん、予後良好な乳房上皮内乳管癌、基底細胞がん又は扁平上皮皮膚がん、又は低悪性度の早期限局性前立腺がん、及び少なくとも２年間寛解している、以前に治療を受けた初期段階の非血液悪性腫瘍が挙げられる。
１０．糖尿病、関連する肺疾患の病歴、既知の自己免疫疾患又は免疫不全、又は進行中の線維症を伴うその他の疾患（強皮症、肺線維症、肺気腫、神経線維腫症、手掌／足底線維腫症など）を含む、プロトコールの順守又は結果の解釈に影響を与える可能性のある、制御されていない重大な付随疾患の証拠。
１１．インフォームドコンセント前の１年間に、脳炎、髄膜炎、又は制御不能な発作が発生した。
１２．無作為化前６か月以内の重篤な心血管疾患／脳血管疾患（以下のいずれかを含む）：
・ 高血圧クリーゼ／脳症。
・ 不安定狭心症。
・ 一過性脳虚血発作／脳卒中。
・ うっ血性心不全。
・ 治療を必要とする重篤な不整脈（心房細動、発作性上室性頻拍は例外）。
・ 血栓塞栓症の病歴（心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症など）
１３．無作為化前２８日以内に、活動性又は未制御の細菌性、ウイルス性、真菌性、マイコバクテリア性（結核及び典型的なマイコバクテリア性疾患を含むが、これらに限定されない）、寄生虫性、又はその他の感染症（爪甲の真菌感染症を除く）、又は抗生物質の静注による治療又は入院（腫瘍熱の場合を除き、抗生物質のコースの完了に関連する）を必要とする重大な感染症のエピソードがあること。
１４．アルコール性肝炎、肝硬変、遺伝性肝疾患などの既知の臨床的に重大な肝疾患。
１５．無作為化前２８日以内に大規模な外科手技又は重大な外傷（生検を除く）、又は研究期間中に大規模な手術の必要性が予測されること。
１６．治験薬の使用に禁忌を示す疾患又は状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は参加者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、又は臨床研究所見。
１７．インフォームド・コンセントを妨げるような認知症又は精神状態の変化。
１８．制御されていない胸水（ＰＬＥＵＲＸ（登録商標）などの留置カテーテルを使用している参加者を除く）、心内膜液滲出、又はドレナージ処置を繰り返し必要とする腹水（毎月１回又はそれ以上の頻度で起こると予想される）。
１９．以下の例外を除き、自己免疫疾患又は免疫不全の活動性又は既往歴がある：
・ 自己免疫介在性甲状腺機能低下症又は内分泌障害の病歴があり、甲状腺補充ホルモン又は適切な補充療法で安定している参加者は本試験に適格である。
・ インスリンレジメンを受けている、制御されている１型糖尿病を有する参加者は、本試験に適格である。
・ 皮膚症状のみ見られる湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は白斑を有する参加者（例えば乾癬性関節炎を有する参加者は除外される）は、以下の条件を全て満たす場合に限り、本試験に適格である：
・ 発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない。
・ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする。
・ 過去１２か月以内に、ソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高力価若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない。
２０．スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査陽性。
２１．スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陽性。ＨＢｓＡｇ又は全ＨＢｃＡｂ検査が陽性で、その後スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）検査が陰性の参加者は適格である。
２２．スクリーニング時のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査が陽性。ＨＣＶ抗体検査が陽性で、その後スクリーニング時にＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）検査が陰性の参加者は適格である。
４．症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移。以前に脳転移の治療を受けている参加者は、以下の条件を満たす場合に参加できる：
・ 安定している（無作為化前の少なくとも２８日間、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による進行の証拠がない）。
・ 無作為化前の少なくとも２８日間、新たな脳転移又は拡大した脳転移の証拠がない。
・ 無作為化前の少なくとも２８日間、全身性ステロイドによる治療を受けていない。
５．脊髄圧迫は、手術及び／又は放射線で確定的に治療されておらず、又は無作為化前に疾患が１４日以上臨床的に安定していたという証拠はない。
６．・癌性髄膜炎／軟髄膜疾患の活動中又は病歴。
７．無症候性ＣＮＳ原発腫瘍又は転移があり、無作為化前の過去２８日間にステロイド又は酵素誘導性抗けいれん薬の投与が必要な場合。
８．制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする参加者は、試験開始時に安定したレジメンを受けていなければならない。
９．活動性の二次悪性腫瘍を有する参加者。悪性腫瘍の併発の例外として、治癒的に治療された子宮頸部上皮内がん、予後良好な乳房上皮内乳管癌、基底細胞がん又は扁平上皮皮膚がん、又は低悪性度の早期限局性前立腺がん、及び少なくとも２年間寛解している、以前に治療を受けた初期段階の非血液悪性腫瘍が挙げられる。
１０．糖尿病、関連する肺疾患の病歴、既知の自己免疫疾患又は免疫不全、又は進行中の線維症を伴うその他の疾患（強皮症、肺線維症、肺気腫、神経線維腫症、手掌／足底線維腫症など）を含む、プロトコールの順守又は結果の解釈に影響を与える可能性のある、制御されていない重大な付随疾患の証拠。
１１．インフォームドコンセント前の１年間に、脳炎、髄膜炎、又は制御不能な発作が発生した。
１２．無作為化前６か月以内の重篤な心血管疾患／脳血管疾患（以下のいずれかを含む）：
・ 高血圧クリーゼ／脳症。
・ 不安定狭心症。
・ 一過性脳虚血発作／脳卒中。
・ うっ血性心不全。
・ 治療を必要とする重篤な不整脈（心房細動、発作性上室性頻拍は例外）。
・ 血栓塞栓症の病歴（心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症など）
１３．無作為化前２８日以内に、活動性又は未制御の細菌性、ウイルス性、真菌性、マイコバクテリア性（結核及び典型的なマイコバクテリア性疾患を含むが、これらに限定されない）、寄生虫性、又はその他の感染症（爪甲の真菌感染症を除く）、又は抗生物質の静注による治療又は入院（腫瘍熱の場合を除き、抗生物質のコースの完了に関連する）を必要とする重大な感染症のエピソードがあること。
１４．アルコール性肝炎、肝硬変、遺伝性肝疾患などの既知の臨床的に重大な肝疾患。
１５．無作為化前２８日以内に大規模な外科手技又は重大な外傷（生検を除く）、又は研究期間中に大規模な手術の必要性が予測されること。
１６．治験薬の使用に禁忌を示す疾患又は状態の合理的な疑いを与えるか、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は参加者を治療合併症に対して高リスクにする可能性がある任意の他の疾患、代謝機能障害、健康診断所見、又は臨床研究所見。
１７．インフォームド・コンセントを妨げるような認知症又は精神状態の変化。
１８．制御されていない胸水（ＰＬＥＵＲＸ（登録商標）などの留置カテーテルを使用している参加者を除く）、心内膜液滲出、又はドレナージ処置を繰り返し必要とする腹水（毎月１回又はそれ以上の頻度で起こると予想される）。
１９．以下の例外を除き、自己免疫疾患又は免疫不全の活動性又は既往歴がある：
・ 自己免疫介在性甲状腺機能低下症又は内分泌障害の病歴があり、甲状腺補充ホルモン又は適切な補充療法で安定している参加者は本試験に適格である。
・ インスリンレジメンを受けている、制御されている１型糖尿病を有する参加者は、本試験に適格である。
・ 皮膚症状のみ見られる湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は白斑を有する参加者（例えば乾癬性関節炎を有する参加者は除外される）は、以下の条件を全て満たす場合に限り、本試験に適格である：
・ 発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない。
・ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする。
・ 過去１２か月以内に、ソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高力価若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない。
２０．スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査陽性。
２１．スクリーニング時のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陽性。ＨＢｓＡｇ又は全ＨＢｃＡｂ検査が陽性で、その後スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）検査が陰性の参加者は適格である。
２２．スクリーニング時のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）抗体検査が陽性。ＨＣＶ抗体検査が陽性で、その後スクリーニング時にＨＣＶリボ核酸（ＲＮＡ）検査が陰性の参加者は適格である。
【0720】
事前療法／併用療法
２３．切除不能又は転移性黒色腫に対する事前の全身性抗がん療法。
２４．ＣＰＩ（抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４など）を含む免疫調節薬による事前の抗がん療法。以下の事前のアジュバント療法又はネオアジュバント療法は、関連する全ての有害事象がベースラインに戻っているか、安定している場合に許可される：
・ 抗ＰＤ－１及び／又は抗ＣＴＬＡ－４ベースの治療で、最後の投与から再発日までの間隔が少なくとも６か月ある。（ネオ）アジュバント治療中又は完了後６か月以内に再発した参加者は対象外とする。
・ 最後の投与が無作為化の少なくとも６週間前であるＩＦＮ療法。
２５．抗ＬＡＧ３療法による前治療。
２６．以前の免疫療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４若しくは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、又はＴ細胞共刺激若しくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体若しくは薬物）に関連した生命を脅かす毒性の病歴。ただし、標準的な対策で再発する可能性が低いもの（副腎クリーゼ後のホルモン補充など）は除く。
２７．無作為化前の２８日以内に生ワクチンを接種している、又は試験中に弱毒化生ワクチンが必要になることが予想される。
２８．無作為化前１４日以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
２９．無作為化前の２８日間又は薬物の５半減期（いずれか短い方）未満での他の治験薬（現時点で規制当局に承認された適応がない治療として定義される）との併用療法。
３０．以下の例外を除く、無作為化前の５半減期又は２８日間（いずれか短い方）未満での免疫調節剤及び免疫抑制剤／薬物による治療：
・ 吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されている。
・ 急性及び／又は低用量の全身性免疫抑制薬の投与を受けた参加者（例えば、吐き気に対するデキサメタゾンの限定的使用、又は１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は用量当量のコルチコステロイドの慢性使用）は許可される。
３１．定期的な免疫抑制療法（臓器移植、慢性リウマチ性疾患など）。
３２．ＲＯ７２４７６６９による治療開始前２８日以内の放射線治療は、限定的な緩和的放射線治療を除き、許可されていない。
３３．キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法などの養子細胞療法による前治療。
２３．切除不能又は転移性黒色腫に対する事前の全身性抗がん療法。
２４．ＣＰＩ（抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４など）を含む免疫調節薬による事前の抗がん療法。以下の事前のアジュバント療法又はネオアジュバント療法は、関連する全ての有害事象がベースラインに戻っているか、安定している場合に許可される：
・ 抗ＰＤ－１及び／又は抗ＣＴＬＡ－４ベースの治療で、最後の投与から再発日までの間隔が少なくとも６か月ある。（ネオ）アジュバント治療中又は完了後６か月以内に再発した参加者は対象外とする。
・ 最後の投与が無作為化の少なくとも６週間前であるＩＦＮ療法。
２５．抗ＬＡＧ３療法による前治療。
２６．以前の免疫療法（例えば、抗ＣＴＬＡ－４若しくは抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療、又はＴ細胞共刺激若しくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体若しくは薬物）に関連した生命を脅かす毒性の病歴。ただし、標準的な対策で再発する可能性が低いもの（副腎クリーゼ後のホルモン補充など）は除く。
２７．無作為化前の２８日以内に生ワクチンを接種している、又は試験中に弱毒化生ワクチンが必要になることが予想される。
２８．無作為化前１４日以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
２９．無作為化前の２８日間又は薬物の５半減期（いずれか短い方）未満での他の治験薬（現時点で規制当局に承認された適応がない治療として定義される）との併用療法。
３０．以下の例外を除く、無作為化前の５半減期又は２８日間（いずれか短い方）未満での免疫調節剤及び免疫抑制剤／薬物による治療：
・ 吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）の使用は許可されている。
・ 急性及び／又は低用量の全身性免疫抑制薬の投与を受けた参加者（例えば、吐き気に対するデキサメタゾンの限定的使用、又は１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は用量当量のコルチコステロイドの慢性使用）は許可される。
３１．定期的な免疫抑制療法（臓器移植、慢性リウマチ性疾患など）。
３２．ＲＯ７２４７６６９による治療開始前２８日以内の放射線治療は、限定的な緩和的放射線治療を除き、許可されていない。
３３．キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法などの養子細胞療法による前治療。
【0721】
Ｄ．試験治療
表２１は、実施された治療をまとめたものである。
表２１は、実施された治療をまとめたものである。
【0722】
表２１．実施された治療の概要
ＩＭＰ＝治験医薬品、ＮＩＭＰ＝治験医薬品
【0723】
ＲＯ７２４７６６９は静脈内（ＩＶ）に投与される。投与中は、０．２μｍ又は０．２２μｍのインラインフィルターを輸液セットとともに使用しなければならない。
【0724】
ＲＯ７２４７６６９の初回用量は、６０±１０分間（注入関連症状を経験した参加者の場合には注入は遅延又は中断される可能性がある）にわたって送達され、その後６０分間の観察期間が続く。注入関連有害事象を伴わずに６０分間の注入が許容された場合、その後の全ての注入は３０±１０分間にわたって送達され、その後３０分間の観察期間が続く。
【0725】
前投薬
ＲＯ７２４７６６９の初回投与前に前投薬は予定されていない。
ＲＯ７２４７６６９の初回投与前に前投薬は予定されていない。
【0726】
前回の注入でグレード２の注入関連反応（ＩＲＲ）を経験した参加者は、次回以降の注入のために前投薬を受ける必要がある。将来のサイクルの前投薬レジメンは、参加者が現在の注入でグレード２以上のＩＲＲ事象を経験しない場合には、減らされる可能性がある。
【0727】
許可された治療
参加者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
・ ホルモン補充療法
・ 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン等）
・ 不活化インフルエンザワクチン接種
・ 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ 吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）。
・ 急性及び／又は低用量の全身性免疫抑制薬（例えば、吐き気に対するデキサメタゾンの１回投与、又は１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は用量当量のコルチコステロイドの慢性使用）。
・ 限定領域姑息的放射線治療は、ＲＯ７２４７６６９が投与される日を除き、試験期間中いつでも許可される。
参加者は、試験中に以下の治療法を使用することが許される。
・ 失敗率が年間１％未満の経口避妊薬
・ ホルモン補充療法
・ 予防的又は治療的抗凝固療法（安定用量のワルファリン又は低分子量ヘパリン等）
・ 不活化インフルエンザワクチン接種
・ 食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。
・ 吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）。
・ 急性及び／又は低用量の全身性免疫抑制薬（例えば、吐き気に対するデキサメタゾンの１回投与、又は１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン又は用量当量のコルチコステロイドの慢性使用）。
・ 限定領域姑息的放射線治療は、ＲＯ７２４７６６９が投与される日を除き、試験期間中いつでも許可される。
【0728】
ハーブ療法の併用は、それらのＰＫ、安全性プロファイル、及び潜在的薬物－薬物相互作用が一般的に不明であるため、推奨されない。しかしながら、がんの治療を意図しないハーブ療法は、試験中に使用され得る。
【0729】
禁止される治療法
原則として、ＡＥを治療するための薬物療法を除き、併用薬物療法は許可されない。
原則として、ＡＥを治療するための薬物療法を除き、併用薬物療法は許可されない。
【0730】
試験期間中（生存追跡を除く）、無作為化前及び試験治療期間中、少なくとも２８日間又は薬物の５半減期のいずれか短い期間、以下に特に指定がない限り、以下の治療法の使用を禁止する：
・ 治験薬又は無許可／未承認の薬剤。
・ がんの治療を目的とした療法（化学療法、ホルモン療法、免疫療法、標的病巣の外科的切除、放射線療法（限定的な緩和的放射線療法を除く）、及びラベルに抗がん作用を記載したハーブ療法又は伝統的な漢方薬を含むが、これらに限定されない）。
・ ベースラインでのプレドニゾン１日あたり１０ｍｇ（又は同等物）以下のステロイドの慢性使用（吸入及び局所ステロイドは許可される）。高用量の全身性コルチコステロイドの併用。
・ 弱毒生ワクチンの投与、又は試験期間中若しくは試験薬の最終用量の投与後４か月以内にそのような弱毒生ワクチンが必要になることが予想される場合。
・ 全身性免疫刺激剤（ＩＦＮ及びＩＬ－２を含むが、これらに限定されない）。これらの薬剤は、ＣＰＩと組み合わせて投与すると自己免疫状態のリスクを増加させる可能性があるため。
・ 全身性免疫抑制剤（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドを含むがこれらに限定されない）。これらの薬剤は試験薬の有効性と安全性を変える可能性があるため。
・ ＣＡＲ－Ｔ療法などの養子細胞療法。
・ 治験薬又は無許可／未承認の薬剤。
・ がんの治療を目的とした療法（化学療法、ホルモン療法、免疫療法、標的病巣の外科的切除、放射線療法（限定的な緩和的放射線療法を除く）、及びラベルに抗がん作用を記載したハーブ療法又は伝統的な漢方薬を含むが、これらに限定されない）。
・ ベースラインでのプレドニゾン１日あたり１０ｍｇ（又は同等物）以下のステロイドの慢性使用（吸入及び局所ステロイドは許可される）。高用量の全身性コルチコステロイドの併用。
・ 弱毒生ワクチンの投与、又は試験期間中若しくは試験薬の最終用量の投与後４か月以内にそのような弱毒生ワクチンが必要になることが予想される場合。
・ 全身性免疫刺激剤（ＩＦＮ及びＩＬ－２を含むが、これらに限定されない）。これらの薬剤は、ＣＰＩと組み合わせて投与すると自己免疫状態のリスクを増加させる可能性があるため。
・ 全身性免疫抑制剤（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドを含むがこれらに限定されない）。これらの薬剤は試験薬の有効性と安全性を変える可能性があるため。
・ ＣＡＲ－Ｔ療法などの養子細胞療法。
【0731】
Ｅ．有効性評価
参加者は、無作為化日から１２週間（±１週間）の時点で最初の腫瘍評価を受ける。その後の腫瘍評価は、治療の遅れに関係なく、無作為化日を基準として４８週間までは９週間（±１週間）ごと、その後は１２週間（±１週間）ごとに行われる。腫瘍の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行、新規抗がん療法の開始、同意の撤回、死亡、試験の終了、又は無作為化後最長２４か月のいずれか早い方まで、治療の遅れに関係なく、記載された間隔で実行される。
したがって、疾患進行又は臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止した参加者に対しても、腫瘍評価はスケジュールに従って継続されることになる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って進行性疾患後に治療を継続する参加者については、試験治療が中止されるまで腫瘍評価がスケジュールに従って継続される。
参加者は、無作為化日から１２週間（±１週間）の時点で最初の腫瘍評価を受ける。その後の腫瘍評価は、治療の遅れに関係なく、無作為化日を基準として４８週間までは９週間（±１週間）ごと、その後は１２週間（±１週間）ごとに行われる。腫瘍の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による放射線学的疾患進行、新規抗がん療法の開始、同意の撤回、死亡、試験の終了、又は無作為化後最長２４か月のいずれか早い方まで、治療の遅れに関係なく、記載された間隔で実行される。
したがって、疾患進行又は臨床的利益の喪失以外の理由で治療を中止した参加者に対しても、腫瘍評価はスケジュールに従って継続されることになる。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って進行性疾患後に治療を継続する参加者については、試験治療が中止されるまで腫瘍評価がスケジュールに従って継続される。
【0732】
米国東海岸がん臨床試験グループのパフォーマンスステータス
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、スクリーニング時、各試験治療投与前、及び中止来院時に評価される。可能であれば、参加者のパフォーマンスステータスは、試験全体を通じて同じ人によって評価されることが推奨される。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、スクリーニング時、各試験治療投与前、及び中止来院時に評価される。可能であれば、参加者のパフォーマンスステータスは、試験全体を通じて同じ人によって評価されることが推奨される。
【0733】
Ｇ．注入関連反応
治療用抗体の投与は、発熱、悪寒、めまい、高血圧、低血圧、呼吸困難、落ち着きのなさ、発汗、紅潮、発疹、頻脈、頻呼吸、頭痛、腫瘍痛、吐き気、及び／又は嘔吐などの症状を特徴とするＩＲＲを引き起こす可能性がある。気管支痙攣、喉頭・咽頭刺激感、喘鳴、喉頭浮腫、心房細動などの呼吸器・心臓症状も起こることがある。このような反応は通常、注入中若しくは注入直後、又は試験治療注入後２４時間以内に、主に初回注入時に発生する。発生率と重症度は、通常、その後の注入で減少する。
治療用抗体の投与は、発熱、悪寒、めまい、高血圧、低血圧、呼吸困難、落ち着きのなさ、発汗、紅潮、発疹、頻脈、頻呼吸、頭痛、腫瘍痛、吐き気、及び／又は嘔吐などの症状を特徴とするＩＲＲを引き起こす可能性がある。気管支痙攣、喉頭・咽頭刺激感、喘鳴、喉頭浮腫、心房細動などの呼吸器・心臓症状も起こることがある。このような反応は通常、注入中若しくは注入直後、又は試験治療注入後２４時間以内に、主に初回注入時に発生する。発生率と重症度は、通常、その後の注入で減少する。
【0734】
また、参加者は免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ媒介過敏症反応を発症する可能性がある。ＩＲＲ はアナフィラキシー反応と区別できない場合がある。しかし、ＩｇＥ媒介過敏症の場合、症状は通常、以前の曝露後に起こり、初回注入で起こることは非常にまれである。ＩｇＥ媒介過敏症反応が確認された場合は、治療を永久に中止すべきである。注入関連反応の予防と管理に関する推奨事項を表２２に示す。
【0735】
表２２．注入関連反応の予防と管理に関する推奨事項
ＩＲＲ＝輸液関連反応；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ＝国立がん研究所有害事象共通用語規準。
ａ症状の等級付けについては、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０の尺度を参照のこと。
ｂ支持療法：参加者は、過去４時間以内に投与されていない場合、アセトアミノフェン／パラセタモール及びジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤で治療されるべきである。臨床的に必要な場合には、静脈内輸液（例えば、生理食塩水）を投与してもよい。気管支痙攣、蕁麻疹、又は呼吸困難に対しては、施設内の診療に従って、抗ヒスタミン剤、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇのプレドニゾロン又は同等物を静脈内投与）、及び／又は気管支拡張剤を投与することができる。
ａ症状の等級付けについては、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ５．０の尺度を参照のこと。
ｂ支持療法：参加者は、過去４時間以内に投与されていない場合、アセトアミノフェン／パラセタモール及びジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤で治療されるべきである。臨床的に必要な場合には、静脈内輸液（例えば、生理食塩水）を投与してもよい。気管支痙攣、蕁麻疹、又は呼吸困難に対しては、施設内の診療に従って、抗ヒスタミン剤、酸素、コルチコステロイド（例えば、１００ｍｇのプレドニゾロン又は同等物を静脈内投与）、及び／又は気管支拡張剤を投与することができる。
【0736】
Ｈ．統計的考察
試料サイズの決定
予定されている登録参加者数は８０名であり、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの用量でＲＯ７２４７６６９ Ｑ３Ｗの投与を受けるよう１：１の比率で無作為化される。主要評価項目の評価のため、参加者は最後の参加者から少なくとも６か月間追跡され、６か月間ＰＦＳを計算する際に管理上の打ち切りがないことが保証される。この試験は、２つの用量レベルを定性的に特徴づけ、用量間の明らかな違いを評価することを目的としている。しかし、この試験は臨床的に意味のある差異を全て検出するのに十分な能力を備えているわけではない。
試料サイズの決定
予定されている登録参加者数は８０名であり、６００ｍｇ又は１２００ｍｇの用量でＲＯ７２４７６６９ Ｑ３Ｗの投与を受けるよう１：１の比率で無作為化される。主要評価項目の評価のため、参加者は最後の参加者から少なくとも６か月間追跡され、６か月間ＰＦＳを計算する際に管理上の打ち切りがないことが保証される。この試験は、２つの用量レベルを定性的に特徴づけ、用量間の明らかな違いを評価することを目的としている。しかし、この試験は臨床的に意味のある差異を全て検出するのに十分な能力を備えているわけではない。
【0737】
試料サイズの検討は、６か月前に打ち切りが発生しないと仮定して、６か月ＰＦＳ評価項目の付近で行うことができる。打ち切りがなければ、６か月ＰＦＳは、最初の６か月以内に進行又は死亡を経験しなかった参加者の割合と一致し、これは二項分布で説明することができる。
【0738】
表２３は、最も効果の低い群で６か月の時点で進行又は死亡を経験しなかった参加者の割合が約４３％（ＲＥＬＡＴＩＶＩＴＹ－０４７試験におけるニボルマブ群で観察された６か月ＰＦＳ）であると仮定した、６か月ＰＦＳにおけるいくつかの考えられる真の根底にある差異に対する検出力を示している。
【0739】
この表は、６か月ＰＦＳの２０％の差異を検出する検出力が７０％であるのに対し（２０％の両側アルファを仮定）、１５％の差異が存在する場合は検出力が５３％に低下することを示している。
【0740】
表２３．いくつかの考えられる真の６か月ＰＦＳ率に対する検出力（６か月前に打ち切りがないと仮定）
ＰＦＳ＝無増悪生存期間
【0741】
分析用セット
分析のため、母集団は表２４に示すように定義されている。
分析のため、母集団は表２４に示すように定義されている。
【0742】
表２４．分析集団
【0743】
人口統計及びベースライン特性
試験登録、試験薬投与、試験薬中止の理由、及び試験中止の理由が治療群ごとに要約される。人口統計特性（年齢、性別、自己申告の人種／民族を含む）及びベースライン疾患の特性（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスなど）が全体的及び治療群ごとに要約される。記述統計（平均、中央値、標準偏差、及び範囲）は連続データに対して表示され、頻度とパーセンテージはカテゴリデータに対して必要に応じて表示される。
試験登録、試験薬投与、試験薬中止の理由、及び試験中止の理由が治療群ごとに要約される。人口統計特性（年齢、性別、自己申告の人種／民族を含む）及びベースライン疾患の特性（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスなど）が全体的及び治療群ごとに要約される。記述統計（平均、中央値、標準偏差、及び範囲）は連続データに対して表示され、頻度とパーセンテージはカテゴリデータに対して必要に応じて表示される。
【0744】
ベースライン測定値は、参加者が試験治療を受ける前に取得された最後の利用可能なデータである。
【0745】
有効性分析
主要有効性分析及び副次的有効性分析は、治療意図（ＩＴＴ）集団の全参加者を含み、参加者は無作為化時に割り付けられた用量レベルに従ってグループ分けされる。有効性の統計解析法を表２５に示す。
主要有効性分析及び副次的有効性分析は、治療意図（ＩＴＴ）集団の全参加者を含み、参加者は無作為化時に割り付けられた用量レベルに従ってグループ分けされる。有効性の統計解析法を表２５に示す。
【0746】
表２５．有効性の統計分析法
ＣＩ＝信頼区間；ＣＲ＝完全奏効；ＤＣＲ＝病勢コントロール率；ＤｏＲ＝奏功期間；
ＥＯＲＴＣ＝欧州がん研究治療機構；
ＨＲ＝ハザード比；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；
ＰＲ＝部分奏効；ＲＥＣＩＳＴ＝固形腫瘍における応答評価基準。
ＥＯＲＴＣ＝欧州がん研究治療機構；
ＨＲ＝ハザード比；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；
ＰＲ＝部分奏効；ＲＥＣＩＳＴ＝固形腫瘍における応答評価基準。
【0747】
実施例４：進行性肝がんを有する患者における複数の免疫療法に基づく治療の組み合わせの有効性と安全性を評価する、第Ｉｂ／ＩＩ相、非盲検、多施設共同、無作為化包括的試験（ＭＯＲＰＨＥＵＳ－Ｌｉｖｅｒ）
Ａ．研究デザイン
ＧＯ４２２１６は、進行性肝がんを有する患者における免疫療法に基づく治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相、非盲検、多施設共同、無作為化包括的試験である。この試験は、新しい治療法が利用可能になったときに新しい治療群を開設したり、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示した既存の治療群を閉鎖したり、患者集団を変更したり（例えば、事前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）、他の型の進行性原発性肝がん（例えば、肝内胆管がん（ｉＣＣＡ））を有する患者の追加コホートを導入したりすることができる柔軟性を備えて設計されている。
Ａ．研究デザイン
ＧＯ４２２１６は、進行性肝がんを有する患者における免疫療法に基づく治療の組み合わせの有効性、安全性、及び薬物動態を評価する第Ｉｂ／ＩＩ相、非盲検、多施設共同、無作為化包括的試験である。この試験は、新しい治療法が利用可能になったときに新しい治療群を開設したり、最小限の臨床活性又は許容できない毒性を示した既存の治療群を閉鎖したり、患者集団を変更したり（例えば、事前の抗がん治療又はバイオマーカーの状態に関して）、他の型の進行性原発性肝がん（例えば、肝内胆管がん（ｉＣＣＡ））を有する患者の追加コホートを導入したりすることができる柔軟性を備えて設計されている。
【0748】
コホート１は、局所進行性又は転移性肝細胞癌（ＨＣＣ）を有し、これまでに疾患に対する全身療法を受けていない患者を登録する（図１０及び１１）。適格な患者は、最初にいくつかの治療群のうちの１つに無作為に割り当てられる（ステージ１）。ステージ１の間に臨床的利益の喪失又は許容できない毒性を経験する患者は、異なる治療組み合わせによる治療を受けるのに適格であり得る（ステージ２）。
【0749】
ステージ１
ステージ１では、患者は対照群（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ））又はベバシズマブとＲＯ７２４７６６９の組み合わせ（ＲＯ７２４７６６９＋ｂｅｖ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。本試験の具体的な目的と対応する評価項目は表２６に概説されている。
ステージ１では、患者は対照群（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ））又はベバシズマブとＲＯ７２４７６６９の組み合わせ（ＲＯ７２４７６６９＋ｂｅｖ）からなる実験群に無作為に割り当てられる。本試験の具体的な目的と対応する評価項目は表２６に概説されている。
【0750】
表２６．有効性の統計分析法
ＡＤＡ＝抗薬物抗体；ＤＯＲ＝奏効期間；ＨＣＣ＝肝細胞癌；ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ＝ＨＣＣ特異的修正ＲＥＣＩＳＴ；ｉＲＥＣＩＳＴ；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０＝国立がん研究所有害事象共通用語規準、バージョン５．０；ＯＲＲ＝客観的奏効率；ＯＳ＝全生存期間；ＰＦＳ＝無増悪生存期間；ＰＫ＝薬物動態；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１＝固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１。注：１つの時点での全奏効が、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴを使用して治験責任医師によって評価される。
【0751】
ステージ１の間に約１７０～３２０人の患者が登録される。実験群への登録は、予備段階と拡大段階の２段階で行われる。ほとんどの治療群では、予備段階で約２０人の患者が登録される。予備段階中に実験群で臨床活性が観察される場合、拡大段階中に約２０人の追加の患者がその群に登録され得る。一部の群では、最低６人の患者における安全性評価を可能にするために無作為化が中断される。最小限の臨床活性又は許容できない毒性を有する実験群は、拡大を受けない。さらなるサブグループ分析を可能にするために、潜在的な予測バイオマーカーを含む人口統計学的及びベースライン特性に関して治療群間のバランスを確保するために、さらなる患者を登録することができる。
【0752】
プロトコールを修正することによって、試験期間中に新たな実験群を追加することができる。ステージ１の患者は治療群に無作為に割り当てられ、無作為化率は、登録を受け付けている実験群の数（例えば、予備段階からの結果の分析を待って、群が追加されるか、又は群への登録が中断される場合）に依存し、対照群に割り当てられる可能性は３５％以下であるという規定がある。無作為化は、群特異的排除基準を考慮に入れる。患者は、その群について概説された除外基準のいずれかを満たす場合、特定の群に対して不適格である。治療の割り当てと無作為化の詳細を表２７に示す。
【0753】
表２７．ステージ１の治療レジメン
Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；Ｂｅｖ＝ベバシズマブ；Ｑ２Ｗ＝２週間ごと；Ｑ３Ｗ＝３週間ごと。
ｅ最低６人の患者での安全性評価を可能にするため、ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋Ｂｅｖ群では登録が一時停止される。
ｅ最低６人の患者での安全性評価を可能にするため、ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋Ｂｅｖ群では登録が一時停止される。
【0754】
対照群と実験群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで治療を受け続ける。がん免疫療法（ＣＩＴ）によるＴ細胞応答（偽進行と呼ばれる）の状況では、免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷の初期増加の可能性のために、固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１）による放射線学的進行は、真の疾患進行を示さない可能性がある。許容できない毒性がない場合、ＣＩＴ併用による治療を受けている間にＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による疾患進行の基準を満たす患者は、以下の基準の全てを満たす場合、治療を継続することが許可されるであろう：
・ 全ての利用可能なデータの再検討後に決定される臨床的利益の証拠。
・ 疾患の明確な進行を示す症候及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・ 疾患進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・ プロトコールで許可された医学的介入によって管理することができない重要な解剖学的部位（例えば、軟髄膜疾患）における腫瘍進行の欠如。
・ 全ての利用可能なデータの再検討後に決定される臨床的利益の証拠。
・ 疾患の明確な進行を示す症候及び徴候（検査値、例えば、新たな又は悪化する高カルシウム血症を含む）がないこと。
・ 疾患進行に起因し得るＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がないこと。
・ プロトコールで許可された医学的介入によって管理することができない重要な解剖学的部位（例えば、軟髄膜疾患）における腫瘍進行の欠如。
【0755】
安全性評価段階
ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇを２週間ごと（Ｑ２Ｗ）＋Ｂｅｖ群における潜在的な重複毒性を考慮するため、安全性評価を可能にするために約６人の患者が登録された後、登録を中断する。安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、所与の組み合わせに対して各薬剤の１回の用量）を受け、少なくとも１つの完全な治療サイクル中に安全性追跡評価を完了した最低６人の患者からの安全性データに基づく。組み合わせが十分に安全であると判定された場合、その群で登録が再開される。登録を再開しないという決定は、少なくとも３分の１の患者において管理不能であり、全ての試験薬の中止につながる試験治療関連のグレード３以上の事象に基づく。
ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇを２週間ごと（Ｑ２Ｗ）＋Ｂｅｖ群における潜在的な重複毒性を考慮するため、安全性評価を可能にするために約６人の患者が登録された後、登録を中断する。安全性評価は、少なくとも１用量の治療（すなわち、所与の組み合わせに対して各薬剤の１回の用量）を受け、少なくとも１つの完全な治療サイクル中に安全性追跡評価を完了した最低６人の患者からの安全性データに基づく。組み合わせが十分に安全であると判定された場合、その群で登録が再開される。登録を再開しないという決定は、少なくとも３分の１の患者において管理不能であり、全ての試験薬の中止につながる試験治療関連のグレード３以上の事象に基づく。
【0756】
ステージ２
対照群又は実験群の患者で、ステージ１の間で臨床的利益（上記の通り）の喪失を経験した患者には、適格基準を満たし、ステージ２群が登録を受け付けていれば、ステージ２の間で異なる治療の組み合わせを受ける選択肢が与えられる。ステージ１の間で許容できない毒性を示した患者は、ステージ２の間で治療を受ける資格があり得る。
対照群又は実験群の患者で、ステージ１の間で臨床的利益（上記の通り）の喪失を経験した患者には、適格基準を満たし、ステージ２群が登録を受け付けていれば、ステージ２の間で異なる治療の組み合わせを受ける選択肢が与えられる。ステージ１の間で許容できない毒性を示した患者は、ステージ２の間で治療を受ける資格があり得る。
【0757】
ステージ２の治療は、患者がステージ１で臨床的利益の喪失又は許容できない毒性を経験してから３か月以内に開始しなければならず、許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで継続する。しかしながら、患者は可能な限り早くステージ２の治療を開始することが推奨される。現在利用可能なステージ２の治療レジメンはない。
【0758】
評価及び監視
全ての患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視され、有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０））に従って等級付けされる。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度はまた、米国移植細胞療法学会ＣＲＳコンセンサス等級スケールに従って等級付けされる。
全ての患者は、試験を通して有害事象について綿密に監視され、有害事象は、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０））に従って等級付けされる。サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度はまた、米国移植細胞療法学会ＣＲＳコンセンサス等級スケールに従って等級付けされる。
【0759】
患者は、最初の４８週間は６週間ごとに（サイクル１の１日目から）、その後は６週間ごと又は１２週間ごとに腫瘍評価を受ける。応答はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びＨＣＣ特異的修正ＲＥＣＩＳＴ（ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。
【0760】
ベースライン腫瘍組織試料は、好ましくは試験登録時に行われた生検によって全ての患者から収集される。これらの試料はバイオマーカー研究のために利用される。
【0761】
治療剤の薬物動態（ＰＫ）特性及び／又は免疫原性を特性評価するために、試験治療の投与の前及び投与中の様々な時点で血液試料を取得する。
【0762】
リアルタイムの安全性データ及び利用可能なＰＫデータの再検討に基づいて、治療レジメンを適切と思われるように修正することができる。
【0763】
標的集団
ステージ１の組み入れ基準
患者は、ステージ１に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ 年齢≧１８歳。
・ 無作為化前７日以内の０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
・ 肝硬変患者における組織学／細胞学によって、又は臨床的に米国肝疾患研究学会（ＡＡＳＬＤ）基準によって確認された診断を伴う局所進行性若しくは転移性及び／又は切除不能ＨＣＣ。診断の組織学的確認がない肝硬変患者については、ＡＡＳＬＤ基準に従って臨床的確認が必要である。
・ 無作為化前７日以内のＣｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＡ。
・ 治癒的外科療法及び／又は局所領域療法に適していない疾患。外科的及び／又は局所領域療法後に進行性疾患を有する患者が適格である。
・ ＨＣＣに対する以前の全身治療（全身治験薬を含む）なし。ラベルに記載されている抗がん活性を有する伝統的な漢方薬を含むハーブ療法による前治療は、これらの薬剤が無作為化前に中止されることを条件として許容される。
・ 平均余命３か月以上。
・ 中央検査によるＰＤ－Ｌ１及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性。ベースライン腫瘍組織試料は、好ましくは試験登録時に行われた生検によって全ての患者から収集される。
ステージ１の組み入れ基準
患者は、ステージ１に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ 年齢≧１８歳。
・ 無作為化前７日以内の０又は１のＥＣＯＧパフォーマンスステータス。
・ 肝硬変患者における組織学／細胞学によって、又は臨床的に米国肝疾患研究学会（ＡＡＳＬＤ）基準によって確認された診断を伴う局所進行性若しくは転移性及び／又は切除不能ＨＣＣ。診断の組織学的確認がない肝硬変患者については、ＡＡＳＬＤ基準に従って臨床的確認が必要である。
・ 無作為化前７日以内のＣｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＡ。
・ 治癒的外科療法及び／又は局所領域療法に適していない疾患。外科的及び／又は局所領域療法後に進行性疾患を有する患者が適格である。
・ ＨＣＣに対する以前の全身治療（全身治験薬を含む）なし。ラベルに記載されている抗がん活性を有する伝統的な漢方薬を含むハーブ療法による前治療は、これらの薬剤が無作為化前に中止されることを条件として許容される。
・ 平均余命３か月以上。
・ 中央検査によるＰＤ－Ｌ１及び／又は追加のバイオマーカーの状態の決定に適した代表的な腫瘍標本の入手可能性。ベースライン腫瘍組織試料は、好ましくは試験登録時に行われた生検によって全ての患者から収集される。
【0764】
ステージ１及びステージ２の組み入れ基準
患者は、コホート１に適格であり且つコホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ 試験プロトコールを遵守する能力。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。以前に局所領域療法（例えば、高周波アブレーション、経皮エタノール又は酢酸注入、凍結融解壊死治療、高密度焦点式超音波療法、動脈化学塞栓療法、経動脈塞栓術など）を受けた患者は適格である。ただし、標的病変が以前に局所領域療法で治療されていない場合、又は局所療法の領域内の標的病変がその後ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って進行していることを条件とする。
・ 試験治療の開始の前、７日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－ 顆粒球コロニー刺激因子支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（≧１５００／μＬ）。
－ リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（≧５００／μＬ）。
－ 輸血なしで血小板数≧７５×１０９／Ｌ（≧７５，０００／μＬ）。
－ 輸血なしでヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（≧９．０ｇ／ｄＬ）。
－ この基準を満たすためには、患者はスクリーニング中又はスクリーニング前２週間以内に輸血を必要とした患者であってはならない。
－ ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰ≦５×正常値上限（ＵＬＮ）。
－ ビリルビン≦３×ＵＬＮ。
－ クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式で計算）。
－ 輸血なしでアルブミン≧２８ｇ／Ｌ（≧２．８ｇ／ｄＬ）。
－ 抗凝固療法を受けていない患者について：ＩＮＲ又はａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ。
・ Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のスクリーニング検査により確認された、肝炎のウイルス学的状態を文書化したもの。活動性ＨＢＶ患者の場合：スクリーニング中のＨＢＶ ＤＮＡ＜５００ＩＵ／ｍＬ、無作為化の少なくとも１４日前に抗ＨＢＶ治療を開始していること、抗ＨＢＶ治療を継続する意思があること（地域の標準治療による；例えばエンテカビル）。感染が回復した（検出可能な抗体によって証明される）又は慢性感染している（検出可能なＨＣＶ ＲＮＡによって証明される）ＨＣＶ患者が適格である。
・ スクリーニング時のＨＩＶ検査が陰性。
・ 妊娠可能な女性の場合：禁欲を続けること（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意する：
・ 男性の場合：禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意し、且つ精子の提供を控えることに同意する。
患者は、コホート１に適格であり且つコホート２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ 試験プロトコールを遵守する能力。
・ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患（少なくとも１つの標的病変）。以前に局所領域療法（例えば、高周波アブレーション、経皮エタノール又は酢酸注入、凍結融解壊死治療、高密度焦点式超音波療法、動脈化学塞栓療法、経動脈塞栓術など）を受けた患者は適格である。ただし、標的病変が以前に局所領域療法で治療されていない場合、又は局所療法の領域内の標的病変がその後ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って進行していることを条件とする。
・ 試験治療の開始の前、７日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的機能及び終末器官機能：
－ 顆粒球コロニー刺激因子支持なしでＡＮＣ≧１．５×１０９／Ｌ（≧１５００／μＬ）。
－ リンパ球数≧０．５×１０９／Ｌ（≧５００／μＬ）。
－ 輸血なしで血小板数≧７５×１０９／Ｌ（≧７５，０００／μＬ）。
－ 輸血なしでヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ（≧９．０ｇ／ｄＬ）。
－ この基準を満たすためには、患者はスクリーニング中又はスクリーニング前２週間以内に輸血を必要とした患者であってはならない。
－ ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰ≦５×正常値上限（ＵＬＮ）。
－ ビリルビン≦３×ＵＬＮ。
－ クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ又はクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式で計算）。
－ 輸血なしでアルブミン≧２８ｇ／Ｌ（≧２．８ｇ／ｄＬ）。
－ 抗凝固療法を受けていない患者について：ＩＮＲ又はａＰＴＴ≦１．５×ＵＬＮ。
・ Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のスクリーニング検査により確認された、肝炎のウイルス学的状態を文書化したもの。活動性ＨＢＶ患者の場合：スクリーニング中のＨＢＶ ＤＮＡ＜５００ＩＵ／ｍＬ、無作為化の少なくとも１４日前に抗ＨＢＶ治療を開始していること、抗ＨＢＶ治療を継続する意思があること（地域の標準治療による；例えばエンテカビル）。感染が回復した（検出可能な抗体によって証明される）又は慢性感染している（検出可能なＨＣＶ ＲＮＡによって証明される）ＨＣＶ患者が適格である。
・ スクリーニング時のＨＩＶ検査が陰性。
・ 妊娠可能な女性の場合：禁欲を続けること（異性間の性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意する：
・ 男性の場合：禁欲を続けること（異性間性交を控える）又は避妊手段を使用することに同意し、且つ精子の提供を控えることに同意する。
【0765】
ステージ２の選択基準
患者は、ステージ２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０、１、又は２。
・ アテゾリズマブ又はＲＯ７２４７６６９に関連しない許容できない毒性を経験した後、又はステージ１の治療を受けている間に臨床的利益の喪失を経験した後、３か月以内にステージ２の治療を開始できる能力。
・ ステージ１の中止時に実施される生検からの腫瘍標本の入手可能性（臨床的に可能な場合）。
患者は、ステージ２に適格であるためには、以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０、１、又は２。
・ アテゾリズマブ又はＲＯ７２４７６６９に関連しない許容できない毒性を経験した後、又はステージ１の治療を受けている間に臨床的利益の喪失を経験した後、３か月以内にステージ２の治療を開始できる能力。
・ ステージ１の中止時に実施される生検からの腫瘍標本の入手可能性（臨床的に可能な場合）。
【0766】
除外基準
以下に概説する基準のいずれかを満たしている患者は、ステージ１の間の特定の治療群への登録、又はステージ２の間の登録から除外される。
以下に概説する基準のいずれかを満たしている患者は、ステージ１の間の特定の治療群への登録、又はステージ２の間の登録から除外される。
【0767】
ステージ１の除外基準
・ 以下の基準のいずれかを満たす患者はステージ１から除外される：
・ ＣＤ１３７アゴニスト又は抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び抗ＰＤ－Ｌ１治療用抗体を含む免疫チェックポイント遮断療法による前治療。
・ 試験治療開始前２８日以内に治験治療による治療。
・ 試験治療開始前２８日以内の肝臓への局所領域療法による治療（例えば、高周波アブレーション、経皮エタノール又は酢酸注入、凍結融解壊死治療、高密度焦点式超音波療法、動脈化学塞栓療法、経動脈塞栓術など）、又はそのような手技の副作用から回復していないこと。
・ 未治療又は治療が不完全な食道静脈瘤及び／又は胃静脈瘤で出血を伴うもの、又は出血の危険性が高いもの。
・ 患者は登録前に食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）を受け、全ての大きさの静脈瘤（小さいものから大きいものまで）が評価され、地域の標準治療に従って治療されなければならない。試験治療の開始前６か月以内にＥＧＤを受けた患者は、この手技を繰り返す必要はない。
・ 試験治療開始前６か月以内の食道及び／又は胃静脈瘤による以前の出血事象。
・ 任意のグレードの脱毛症を除き、グレード１以上に回復していない、以前の抗がん治療からの有害事象。
・ コントロール不十分な高血圧。収縮期血圧（ＢＰ）＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ（２回以上のセッションでの少なくとも３回の測定値の平均）と定義される。これらのパラメーターを達成するための降圧療法が許容される。
・ 高血圧性クリーゼ又は高血圧性脳症の病歴。
・ 試験治療開始前６か月以内の有意な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤又は最近の末梢動脈血栓症）。
・ 試験治療開始前１か月以内の喀血の病歴（１回あたり２．５ｍＬ以上の鮮紅色の血液）。
・ 出血性素因又は有意な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法の非存在下）。
・ 現在又は最近（試験治療の開始前１０日以内）のアスピリンの使用（＞３２５ｍｇ／日）、又はクロピドグレル、ジピラミドール、チクロピジン、若しくはシロスタゾールによる治療。
・ 現在又は最近（試験治療開始の１０日前以内）、（予防ではなく）治療目的で経口又は非経口の抗凝固薬又は血栓溶解剤を全用量使用している。静脈アクセス装置の開存性のための予防的抗凝固療法は、試験治療開始前１４日以内に薬剤の活性がＩＮＲ＜１．５ｘＵＬＮとなり、ａＰＴＴが正常範囲内である場合に許可される。抗凝固薬又は血栓溶解療法の予防的使用については、現地のラベルに記載されている承認用量を使用することができる。
・ 試験治療開始前３日以内の、血管アクセス装置の設置を除く、コア生検又は他の軽微な外科手技。
・ 試験治療開始前６か月以内の腹部又は気管食道瘻、胃腸（ＧＩ）穿孔、又は腹腔内膿瘍の病歴。
・ 腸閉塞の病歴及び／又は基礎疾患に関連する亜閉塞症候群若しくは閉塞症性候群を含む胃腸閉塞の臨床徴候若しくは症状、又は試験治療開始前の定期的な非経口水分補給、非経口栄養若しくは経管栄養の必要性。初診時に閉塞性下症候群又は閉塞性症候群の徴候又は症状を有する患者、あるいは腸閉塞を有する患者は、症状の消散のために確定的治療（外科的治療）を受けた場合は登録され得る。
・ 穿刺又は最近の外科手技によって説明されない腹部遊離空気の証拠。
・ 重篤な治癒していない創傷若しくは裂開性の創傷、進行性の潰瘍、又は未治療の骨折。
・ ディップスティック尿検査で２＋以上の蛋白、及び２４時間の採尿で１．０ｇ以上の蛋白によって実証される、グレード２以上の蛋白尿。スクリーニング時のディップスティック尿検査で２＋以上の蛋白を有する全ての患者は、蛋白について２４時間の尿採取を受けなければならない。ディップスティック尿検査で蛋白が２＋未満の患者は試験に適格である。
・ 主要な気道若しくは血管を侵す転移性疾患、又は中央に位置する体積の大きい縦隔腫瘍塊（気管分岐部からから３０ｍｍ未満）。門脈又は肝静脈に脈管侵襲のある患者も登録可能である。
・ 限定されないが、消化性潰瘍疾患、憩室炎又は大腸炎を含む、試験治療の開始前６か月以内の腹腔内炎症過程の病歴。
・ 試験治療開始前７日以内の骨病変に対する緩和的放射線療法を除き、試験治療開始前２８日以内の放射線療法、又は試験治療開始前６０日以内の腹部／骨盤放射線療法。
・ 試験治療の開始前２８日以内の主要な外科手技、切開生検、又は重大な外傷性損傷；又は試験治療の開始前６０日以内の腹部手術、腹部介入又は重大な腹部外傷性損傷；又は、試験の過程における主要な外科手技の必要性の予測、又はそのような治療の副作用からの回復の欠如。
・ 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による慢性的な毎日の治療。頭痛や発熱などの病状の症状緩和を目的としたＮＳＡＩＤの時折の使用は認められている。
・ 以下の基準のいずれかを満たす患者はステージ１から除外される：
・ ＣＤ１３７アゴニスト又は抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び抗ＰＤ－Ｌ１治療用抗体を含む免疫チェックポイント遮断療法による前治療。
・ 試験治療開始前２８日以内に治験治療による治療。
・ 試験治療開始前２８日以内の肝臓への局所領域療法による治療（例えば、高周波アブレーション、経皮エタノール又は酢酸注入、凍結融解壊死治療、高密度焦点式超音波療法、動脈化学塞栓療法、経動脈塞栓術など）、又はそのような手技の副作用から回復していないこと。
・ 未治療又は治療が不完全な食道静脈瘤及び／又は胃静脈瘤で出血を伴うもの、又は出血の危険性が高いもの。
・ 患者は登録前に食道胃十二指腸内視鏡検査（ＥＧＤ）を受け、全ての大きさの静脈瘤（小さいものから大きいものまで）が評価され、地域の標準治療に従って治療されなければならない。試験治療の開始前６か月以内にＥＧＤを受けた患者は、この手技を繰り返す必要はない。
・ 試験治療開始前６か月以内の食道及び／又は胃静脈瘤による以前の出血事象。
・ 任意のグレードの脱毛症を除き、グレード１以上に回復していない、以前の抗がん治療からの有害事象。
・ コントロール不十分な高血圧。収縮期血圧（ＢＰ）＞１５０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ（２回以上のセッションでの少なくとも３回の測定値の平均）と定義される。これらのパラメーターを達成するための降圧療法が許容される。
・ 高血圧性クリーゼ又は高血圧性脳症の病歴。
・ 試験治療開始前６か月以内の有意な血管疾患（例えば、外科的修復を必要とする大動脈瘤又は最近の末梢動脈血栓症）。
・ 試験治療開始前１か月以内の喀血の病歴（１回あたり２．５ｍＬ以上の鮮紅色の血液）。
・ 出血性素因又は有意な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法の非存在下）。
・ 現在又は最近（試験治療の開始前１０日以内）のアスピリンの使用（＞３２５ｍｇ／日）、又はクロピドグレル、ジピラミドール、チクロピジン、若しくはシロスタゾールによる治療。
・ 現在又は最近（試験治療開始の１０日前以内）、（予防ではなく）治療目的で経口又は非経口の抗凝固薬又は血栓溶解剤を全用量使用している。静脈アクセス装置の開存性のための予防的抗凝固療法は、試験治療開始前１４日以内に薬剤の活性がＩＮＲ＜１．５ｘＵＬＮとなり、ａＰＴＴが正常範囲内である場合に許可される。抗凝固薬又は血栓溶解療法の予防的使用については、現地のラベルに記載されている承認用量を使用することができる。
・ 試験治療開始前３日以内の、血管アクセス装置の設置を除く、コア生検又は他の軽微な外科手技。
・ 試験治療開始前６か月以内の腹部又は気管食道瘻、胃腸（ＧＩ）穿孔、又は腹腔内膿瘍の病歴。
・ 腸閉塞の病歴及び／又は基礎疾患に関連する亜閉塞症候群若しくは閉塞症性候群を含む胃腸閉塞の臨床徴候若しくは症状、又は試験治療開始前の定期的な非経口水分補給、非経口栄養若しくは経管栄養の必要性。初診時に閉塞性下症候群又は閉塞性症候群の徴候又は症状を有する患者、あるいは腸閉塞を有する患者は、症状の消散のために確定的治療（外科的治療）を受けた場合は登録され得る。
・ 穿刺又は最近の外科手技によって説明されない腹部遊離空気の証拠。
・ 重篤な治癒していない創傷若しくは裂開性の創傷、進行性の潰瘍、又は未治療の骨折。
・ ディップスティック尿検査で２＋以上の蛋白、及び２４時間の採尿で１．０ｇ以上の蛋白によって実証される、グレード２以上の蛋白尿。スクリーニング時のディップスティック尿検査で２＋以上の蛋白を有する全ての患者は、蛋白について２４時間の尿採取を受けなければならない。ディップスティック尿検査で蛋白が２＋未満の患者は試験に適格である。
・ 主要な気道若しくは血管を侵す転移性疾患、又は中央に位置する体積の大きい縦隔腫瘍塊（気管分岐部からから３０ｍｍ未満）。門脈又は肝静脈に脈管侵襲のある患者も登録可能である。
・ 限定されないが、消化性潰瘍疾患、憩室炎又は大腸炎を含む、試験治療の開始前６か月以内の腹腔内炎症過程の病歴。
・ 試験治療開始前７日以内の骨病変に対する緩和的放射線療法を除き、試験治療開始前２８日以内の放射線療法、又は試験治療開始前６０日以内の腹部／骨盤放射線療法。
・ 試験治療の開始前２８日以内の主要な外科手技、切開生検、又は重大な外傷性損傷；又は試験治療の開始前６０日以内の腹部手術、腹部介入又は重大な腹部外傷性損傷；又は、試験の過程における主要な外科手技の必要性の予測、又はそのような治療の副作用からの回復の欠如。
・ 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による慢性的な毎日の治療。頭痛や発熱などの病状の症状緩和を目的としたＮＳＡＩＤの時折の使用は認められている。
【0768】
ステージ１及びステージ２の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１及びステージ２から除外される：
・ 既知の線維層状ＨＣＣ、肉腫様ＨＣＣ、又は胆管癌とＨＣＣの混合。
・ 肝性脳症の病歴。
・ 中等度又は重度の腹水。
・ ＨＢＶとＨＣＶの同時感染。ＨＣＶ感染の病歴があるが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）でＨＣＶ ＲＮＡが陰性である患者は、ＨＣＶ非感染とみなされる。
・ 症候性、未治療、又は活発に進行する中枢神経系（ＣＮＳ）転移。治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：
－ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患はＣＮＳ外に存在しなければならない。
－ 患者は頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない。
－ 患者は、試験治療の開始前７日間以内の定位放射線療法、試験治療の開始前１４日間以内の全脳放射線療法、又は試験治療の開始前２８日間以内の神経外科的摘出を受けたことがない。
－ 患者は、ＣＮＳ疾患の治療としてのコルチコステロイドに対する継続的な要求がない。安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
－ 転移は小脳又はテント上領域に限定される（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）。
－ ＣＮＳに向けられた治療の完了と試験治療の開始との間の暫定進行の証拠はない。スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線療法又は手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・ 軟髄膜疾患の病歴。
・ 制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする患者は、試験登録時に安定したレジメンを受けていなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に治療されなければならない。患者は、放射線の影響から回復されなければならない。必要な最小回復期間は定められていない。さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。
・ 制御されていない胸水、心内膜液滲出又は腹水があり、反復的なドレナージ処置（月１回又はそれ以上の頻度）が必要である。留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・ 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・ 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
－ 甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者が試験に適格である。
－ インスリンレジメンを受けている、制御されている１型糖尿病を有する患者は、本試験に適格である。
－ 皮膚症状のみ見られる湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は白斑を有する患者（例えば乾癬性関節炎を有する患者は除外される）は、以下の条件を全て満たす場合に限り、本試験に適格である：
－ 発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない。
－ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする。
－ 過去１２か月以内に、ソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高力価若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない。
・ 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠。放射線照射野における放射線肺臓炎（線維症）の病歴は許容される。
・ 活動性結核（ＴＢ）：精製蛋白誘導体（ＰＰＤ）皮膚検査又はＴＢ血液検査で陽性と証明され、試験治療開始前３か月以内に胸部Ｘ線検査で陽性と確認される。ＰＰＤ皮膚検査又はＴＢ血液検査が陽性で、その後胸部Ｘ線検査が陰性となった患者は、本試験に適格となる場合がある。
・ 試験治療の開始前３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈又は不安定狭心症。
・ 試験治療の開始前４週間以内の大きな外科手技（診断以外）、又は試験中の大きな外科的治療の必要性の予想。
・ 適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前５年以内のＨＣＣ以外の悪性腫瘍の病歴。
・ 試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・ 試験治療開始前２週間以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１及びステージ２から除外される：
・ 既知の線維層状ＨＣＣ、肉腫様ＨＣＣ、又は胆管癌とＨＣＣの混合。
・ 肝性脳症の病歴。
・ 中等度又は重度の腹水。
・ ＨＢＶとＨＣＶの同時感染。ＨＣＶ感染の病歴があるが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）でＨＣＶ ＲＮＡが陰性である患者は、ＨＣＶ非感染とみなされる。
・ 症候性、未治療、又は活発に進行する中枢神経系（ＣＮＳ）転移。治療されたＣＮＳ病変を有する無症候性患者は、以下の基準の全てが満たされるならば適格である：
－ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による測定可能な疾患はＣＮＳ外に存在しなければならない。
－ 患者は頭蓋内出血又は脊髄出血の病歴がない。
－ 患者は、試験治療の開始前７日間以内の定位放射線療法、試験治療の開始前１４日間以内の全脳放射線療法、又は試験治療の開始前２８日間以内の神経外科的摘出を受けたことがない。
－ 患者は、ＣＮＳ疾患の治療としてのコルチコステロイドに対する継続的な要求がない。安定な用量での抗痙攣療法が許容される。
－ 転移は小脳又はテント上領域に限定される（すなわち、中脳、橋、延髄、又は脊髄への転移がない）。
－ ＣＮＳに向けられた治療の完了と試験治療の開始との間の暫定進行の証拠はない。スクリーニング時に新たに検出されたＣＮＳ転移を有する無症候性患者は、放射線療法又は手術を受けた後に試験に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない。
・ 軟髄膜疾患の病歴。
・ 制御されない腫瘍関連疼痛。鎮痛薬を必要とする患者は、試験登録時に安定したレジメンを受けていなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）は、登録前に治療されなければならない。患者は、放射線の影響から回復されなければならない。必要な最小回復期間は定められていない。さらなる成長（例えば、脊髄圧迫に現在関連していない硬膜外転移）を伴う機能障害又は難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移性病変は、登録前に適切な場合、局所領域治療について検討されるべきである。
・ 制御されていない胸水、心内膜液滲出又は腹水があり、反復的なドレナージ処置（月１回又はそれ以上の頻度）が必要である。留置カテーテル（例えば、ＰＬＥＵＲＸ（登録商標））を有する患者は許容される。
・ 制御不能又は症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム＞１．５ｍｍｏｌ／Ｌ、カルシウム＞１２ｍｇ／ｄＬ、又は補正カルシウム＞ＵＬＮ）。
・ 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴、ただし、以下を除く：
－ 甲状腺補充ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者が試験に適格である。
－ インスリンレジメンを受けている、制御されている１型糖尿病を有する患者は、本試験に適格である。
－ 皮膚症状のみ見られる湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬又は白斑を有する患者（例えば乾癬性関節炎を有する患者は除外される）は、以下の条件を全て満たす場合に限り、本試験に適格である：
－ 発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない。
－ 疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする。
－ 過去１２か月以内に、ソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高力価若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない。
・ 特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性間質性肺炎（ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、若しくは特発性間質性肺炎の病歴、又はスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影スキャンでの活動性間質性肺炎の証拠。放射線照射野における放射線肺臓炎（線維症）の病歴は許容される。
・ 活動性結核（ＴＢ）：精製蛋白誘導体（ＰＰＤ）皮膚検査又はＴＢ血液検査で陽性と証明され、試験治療開始前３か月以内に胸部Ｘ線検査で陽性と確認される。ＰＰＤ皮膚検査又はＴＢ血液検査が陽性で、その後胸部Ｘ線検査が陰性となった患者は、本試験に適格となる場合がある。
・ 試験治療の開始前３ヶ月以内の有意な心血管疾患（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害等）、不安定な不整脈又は不安定狭心症。
・ 試験治療の開始前４週間以内の大きな外科手技（診断以外）、又は試験中の大きな外科的治療の必要性の予想。
・ 適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺がん、上皮内乳管癌、又はステージＩ子宮がん等、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ率＞９０％）悪性腫瘍を除いて、スクリーニング前５年以内のＨＣＣ以外の悪性腫瘍の病歴。
・ 試験治療の開始前４週間以内の重度の感染症（感染症、菌血症、又は重度の肺炎の合併症のための入院が含まれるが、これらに限定されない）、又は患者の安全性に影響を及ぼし得る任意の活動性感染症。
・ 試験治療開始前２週間以内の治療用経口又はＩＶ抗生物質による治療。
【0769】
予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の増悪を予防するため）を受ける患者は試験に適格である。
・ 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・ 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を治療合併症のリスクを高くし得る。
・ 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中に妊娠する予定がある。
・ 試験治療開始前の４週間以内に弱毒化生ワクチンによる治療。
・ キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の病歴。
・ チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・ 試験薬のいずれか又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・ 試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン２を含む）による治療
・ 以下を除いて、試験治療の開始前２週間以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測：
－ 急性低用量全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は適格である。
－ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は試験に適格である
・ 試験治療の開始前８週間以内のグレード≧３の出血又は出血事象。
・ ステージ２に入る患者：以下の例外を除いて、同意時にグレード１以上又はベースラインまで回復していない免疫療法関連有害事象：補充療法で適切に管理されている進行中の内分泌事象を有する患者が適格である。
・ 事前の同種異系幹細胞又は固形臓器移植。
・ 治験薬の使用を禁忌にする任意の他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、又は臨床検査所見は、結果の解釈に影響を及ぼし得るか、又は患者を治療合併症のリスクを高くし得る。
・ 妊娠中若しくは授乳中、又は試験中に妊娠する予定がある。
・ 試験治療開始前の４週間以内に弱毒化生ワクチンによる治療。
・ キメラ若しくはヒト化抗体又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の病歴。
・ チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物又は組換えヒト抗体に対する既知の過敏症。
・ 試験薬のいずれか又はその添加物のいずれかに対する既知のアレルギー又は過敏症。
・ 試験治療の開始前の４週間以内又は５つの薬物除去半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（限定されないが、インターフェロン及びインターロイキン２を含む）による治療
・ 以下を除いて、試験治療の開始前２週間以内の全身免疫抑制薬（限定されないが、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）による治療、又は試験治療中の全身免疫抑制薬の必要性の予測：
－ 急性低用量全身免疫抑制薬又は１回パルス用量の全身免疫抑制薬（例えば、造影剤アレルギーのための４８時間のコルチコステロイド）を受けた患者は適格である。
－ ミネラルコルチコイド（例えば、フルドロコルチゾン）、慢性閉塞性肺疾患若しくは喘息のためのコルチコステロイド、又は起立性低血圧若しくは副腎機能不全のための低用量コルチコステロイドを受けた患者は試験に適格である
・ 試験治療の開始前８週間以内のグレード≧３の出血又は出血事象。
・ ステージ２に入る患者：以下の例外を除いて、同意時にグレード１以上又はベースラインまで回復していない免疫療法関連有害事象：補充療法で適切に管理されている進行中の内分泌事象を有する患者が適格である。
【0770】
ＲＯ７２４７６６９を含む群の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１の間、ＲＯ７２４７６６９を含む群から除外される：
・ 抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）剤による前治療。
・ 最初の試験薬投与から６か月以内に経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）又はマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャン（ＴＴＥが望ましい検査）で評価された左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満。
・ トロポニンＴ（ＴｎＴ）又はトロポニンＩ（ＴｎＩ）＞施設内ＵＬＮ。ＴｎＴ又はＴｎＩレベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満の患者は、２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ以下であれば適格である。２４時間以内の反復レベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満である場合、患者は心臓の評価を受け、治療を考慮することができる。
以下の基準のいずれかを満たす患者は、ステージ１の間、ＲＯ７２４７６６９を含む群から除外される：
・ 抗リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）剤による前治療。
・ 最初の試験薬投与から６か月以内に経胸壁心エコー図（ＴＴＥ）又はマルチゲート取得（ＭＵＧＡ）スキャン（ＴＴＥが望ましい検査）で評価された左室駆出率（ＬＶＥＦ）が５０％未満。
・ トロポニンＴ（ＴｎＴ）又はトロポニンＩ（ＴｎＩ）＞施設内ＵＬＮ。ＴｎＴ又はＴｎＩレベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満の患者は、２４時間以内の反復レベルが１×ＵＬＮ以下であれば適格である。２４時間以内の反復レベルがＵＬＮの１倍超から２倍未満である場合、患者は心臓の評価を受け、治療を考慮することができる。
【0771】
試験終了及び試験期間
この試験の終了日は、電話又はクリニックで行われる生存追跡訪問を含め、最後の患者が最後の訪問を完了した日として定義される。最初の患者のスクリーニングから試験終了までの試験の総期間はおよそ３～５年と予想される。
この試験の終了日は、電話又はクリニックで行われる生存追跡訪問を含め、最後の患者が最後の訪問を完了した日として定義される。最初の患者のスクリーニングから試験終了までの試験の総期間はおよそ３～５年と予想される。
【0772】
ＲＯ７２４７６６９の用量とスケジュールの理論的根拠
ＲＯ７２４７６６９は、ＨＣＣ患者の治療のためにベバシズマブと組み合わせて投与した場合のＲＯ７２４７６６９の最適用量を同定するため、６００ｍｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に６００ｍｇ）、２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ（各２８日サイクルの１日目と１５日目に２１００ｍｇ）又は１２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇ）の固定用量で投与される。ＮＰ４１３００試験から入手可能な臨床薬物動態、有効性、及び安全性データに基づいて、６００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量レジメンが選択された。本試験の用量漸増パートＡ段階では、ＲＯ７２４７６６９は患者の忍容性は良好であり、ＲＯ７２４７６６９に関連する特異的な安全性の懸念は確認されなかった。２週間ごと（Ｑ２Ｗ）の最高用量２１００ｍｇまでＤＬＴは観察されず、ＭＴＤは同定されなかった。放射線学的ＰＲによって測定した抗腫瘍活性は、６００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量から観察された。ＲＯ７２４７６６９の薬物動態は、ＮＰ４１３００試験で試験された用量範囲内で用量直線的であった。推定された標的特性を使用して、腫瘍内ＰＤ－１及びＬＡＧ３標的関与のさらなるモデリングを行った。ＲＯ７２４７６６９の６００ｍｇ Ｑ３Ｗの用量とスケジュールにより、治療期間を通じて腫瘍部位において９０％を超えるＰＤ－１及びＬＡＧ３標的結合が生じると推定された。さらに、ＲＯ７２４７６６９は、優良試験所基準の毒性試験と用量範囲決定サル毒性試験の両方において、最高用量の１００ｍｇ／ｋｇまで良好な忍容性を示した。毒性学的所見は、市販のＣＰＩを用いたカニクイザル試験で報告された所見と一致していた。
ＲＯ７２４７６６９は、ＨＣＣ患者の治療のためにベバシズマブと組み合わせて投与した場合のＲＯ７２４７６６９の最適用量を同定するため、６００ｍｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に６００ｍｇ）、２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ（各２８日サイクルの１日目と１５日目に２１００ｍｇ）又は１２００ｍｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に１２００ｍｇ）の固定用量で投与される。ＮＰ４１３００試験から入手可能な臨床薬物動態、有効性、及び安全性データに基づいて、６００ｍｇ Ｑ３Ｗの固定用量レジメンが選択された。本試験の用量漸増パートＡ段階では、ＲＯ７２４７６６９は患者の忍容性は良好であり、ＲＯ７２４７６６９に関連する特異的な安全性の懸念は確認されなかった。２週間ごと（Ｑ２Ｗ）の最高用量２１００ｍｇまでＤＬＴは観察されず、ＭＴＤは同定されなかった。放射線学的ＰＲによって測定した抗腫瘍活性は、６００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量から観察された。ＲＯ７２４７６６９の薬物動態は、ＮＰ４１３００試験で試験された用量範囲内で用量直線的であった。推定された標的特性を使用して、腫瘍内ＰＤ－１及びＬＡＧ３標的関与のさらなるモデリングを行った。ＲＯ７２４７６６９の６００ｍｇ Ｑ３Ｗの用量とスケジュールにより、治療期間を通じて腫瘍部位において９０％を超えるＰＤ－１及びＬＡＧ３標的結合が生じると推定された。さらに、ＲＯ７２４７６６９は、優良試験所基準の毒性試験と用量範囲決定サル毒性試験の両方において、最高用量の１００ｍｇ／ｋｇまで良好な忍容性を示した。毒性学的所見は、市販のＣＰＩを用いたカニクイザル試験で報告された所見と一致していた。
【0773】
ベバシズマブの用量とスケジュールの理論的根拠
Ｑ３Ｗ治療群では、ベバシズマブは、ベバシズマブの承認用量である１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
Ｑ３Ｗ治療群では、ベバシズマブは、ベバシズマブの承認用量である１５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ（各２１日サイクルの１日目に１５ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
【0774】
Ｑ２Ｗ治療群では、ベバシズマブは、ベバシズマブの承認用量である１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（各２８日サイクルの１日目と１５日目に１０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
【0775】
対照群（ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ）
アテゾリズマブとベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ）群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表２８に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
アテゾリズマブとベバシズマブ（Ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ）群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表２８に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
【0776】
表２８．ａｔｅｚｏ＋ｂｅｖ群の治療レジメン
Ａｔｅｚｏ＋Ｂｅｖ＝アテゾリズマブ＋ベバシズマブ。
ａ各サイクルの１日目に、アテゾリズマブ注入の完了から少なくとも５分後にベバシズマブが投与される。
ａ各サイクルの１日目に、アテゾリズマブ注入の完了から少なくとも５分後にベバシズマブが投与される。
【0777】
ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ｂｅｖ
ＲＯ７２４７６６９ ２１００ Ｑ２Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表２９に概説される治療を受けることになる。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
ＲＯ７２４７６６９ ２１００ Ｑ２Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表２９に概説される治療を受けることになる。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
【0778】
表２９．ＲＯ７２４７６６９ ２１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ｂｅｖ群の治療レジメン
Ｑ２Ｗ＝２週間ごと。ＲＯ７２４７６６９＋Ｂｅｖ＝ＲＯ７２４７６６９＋ベバシズマブ。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
【0779】
ＲＯ７２４７６６９ １２００ｍｇ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ
ＲＯ７２４７６６９ １２００ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表３０に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
ＲＯ７２４７６６９ １２００ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表３０に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
【0780】
表３０．ＲＯ７２４７６６９ １２００ｍｇ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の治療レジメン
Ｑ３Ｗ＝３週間ごと。ＲＯ７２４７６６９＋Ｂｅｖ＝ＲＯ７２４７６６９＋ベバシズマブ。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
【0781】
ＲＯ７２４７６６９ ６００ｍｇ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ
ＲＯ７２４７６６９ ６００ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表３１に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
ＲＯ７２４７６６９ ６００ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の患者は、放射線学的及び生化学的データ、局所生検結果（利用可能な場合）、及び臨床状態（例えば、疾患に続発する疼痛等の症候性の悪化）の統合評価の後に決定される許容できない毒性又は臨床的利益の喪失まで、表３１に概説される治療を受ける。無作為化後７日以内に治療を開始することが推奨される；しかし、試験治療の最初の用量は、コア生検又は他の外科手技後３日以内に行われるべきではない。
【0782】
表３１．ＲＯ７２４７６６９ ６００ｍｇ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の治療レジメン
Ｑ３Ｗ＝３週間ごと。ＲＯ７２４７６６９＋ｂｅｖ＝ＲＯ７２４７６６９＋ベバシズマブ。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
ａサイクル１の１日目に、ＲＯ７２４７６６９注入の完了から少なくとも９０分後にベバシズマブが投与される。最初の注入が注入関連反応（ＩＲＲ）なしで許容される場合、ベバシズマブはＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも６０分後に投与される。２回目の注入がＩＲＲなしで許容される場合、ベバシズマブはその後の全てのＲＯ７２４７６６９注入の少なくとも３０分後に投与される。
【0783】
Ｂ．統計的方法
一次分析：
主要有効性評価項目は、表２６に定義されているように、ステージ１の間の客観的奏効率（ＯＲＲ）である。
ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合であるＯＲＲは、９５％ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）とともに各群について計算される。実験群と対照群との間のＯＲＲの差も、二項分布の正規近似を使用して９０％ＣＩとともに計算される。
一次分析：
主要有効性評価項目は、表２６に定義されているように、ステージ１の間の客観的奏効率（ＯＲＲ）である。
ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合であるＯＲＲは、９５％ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）とともに各群について計算される。実験群と対照群との間のＯＲＲの差も、二項分布の正規近似を使用して９０％ＣＩとともに計算される。
【0784】
試料サイズの決定
この試験は、進行性肝がんを有する患者に投与した場合の免疫療法に基づく治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、及びＰＫデータを得るように設計されている。コホート１は、これまでに全身療法を受けていない局所進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者からなる。試験中、約１７０～３２０人の患者を無作為に対照群及び実験群に割り付ける。
この試験は、進行性肝がんを有する患者に投与した場合の免疫療法に基づく治療の組み合わせに関する予備的な有効性、安全性、及びＰＫデータを得るように設計されている。コホート１は、これまでに全身療法を受けていない局所進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者からなる。試験中、約１７０～３２０人の患者を無作為に対照群及び実験群に割り付ける。
【0785】
中間解析
試験の間に中間分析が実施され、少なくとも１つの実験群が予備段階での登録を完了し、患者が最低６週間追跡されたときに、最も早い（ステージ１）中間分析が行われることが予想される。事後確率を使用して、対照群と比較した実験群における臨床活性の暫定分析に基づいて、治療群へのさらなる登録を導くことができる。中間分析が、実験群の活性が対照群の活性よりも高いことを示唆する場合、実験群にさらに２０人の患者を登録することができる。
試験の間に中間分析が実施され、少なくとも１つの実験群が予備段階での登録を完了し、患者が最低６週間追跡されたときに、最も早い（ステージ１）中間分析が行われることが予想される。事後確率を使用して、対照群と比較した実験群における臨床活性の暫定分析に基づいて、治療群へのさらなる登録を導くことができる。中間分析が、実験群の活性が対照群の活性よりも高いことを示唆する場合、実験群にさらに２０人の患者を登録することができる。
【0786】
約１５人の患者がステージ２治療群に登録され、最低６週間追跡された後にも中間分析が行われる。
ステージ２の治療群で臨床活性が観察されない場合、その群へのさらなる登録を停止する。
ステージ２の治療群で臨床活性が観察されない場合、その群へのさらなる登録を停止する。
【0787】
Ｃ．背景と理論的根拠
患者集団の理論的根拠
本試験では、ＰＤ－Ｌ１発現やＨＣＣの病因にかかわらず、これまでに全身療法を受けていない局所進行性又は転移性ＨＣＣ患者が登録されている。この広範な集団は、ＨＣＣ患者におけるアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法を評価する２つの試験（最初の第Ｉｂ相試験であるＧＯ３０１４０試験、及びソラフェニブと比較して併用療法が統計学的に有意且つ臨床的に意味のある利益を示した無作為化第ＩＩＩ相試験であるＹＯ４０２４５試験）に登録された集団と類似している。
患者集団の理論的根拠
本試験では、ＰＤ－Ｌ１発現やＨＣＣの病因にかかわらず、これまでに全身療法を受けていない局所進行性又は転移性ＨＣＣ患者が登録されている。この広範な集団は、ＨＣＣ患者におけるアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法を評価する２つの試験（最初の第Ｉｂ相試験であるＧＯ３０１４０試験、及びソラフェニブと比較して併用療法が統計学的に有意且つ臨床的に意味のある利益を示した無作為化第ＩＩＩ相試験であるＹＯ４０２４５試験）に登録された集団と類似している。
【0788】
進行性ＨＣＣは、満たされていない医療ニーズの高い不治の病である。ソラフェニブは現在、進行性ＨＣＣを有する患者の第一選択治療として承認されており、この疾患における標準治療とみなされている。しかし、予後は依然として不良で、全生存期間の中央値は６．５～１０．７か月であり、治療には重大な毒性が伴う。アテゾリズマブ＋ベバシズマブの臨床的利益が最近証明されたにもかかわらず、局所進行性又は転移性ＨＣＣ患者に対する、より効果的で忍容性の高い治療の組み合わせレジメンが引き続き必要とされている。
【0789】
この試験に登録する患者は、Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＡと定義される適切な肝機能を有することも求められる。Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈクラスＢ又はクラスＣの肝機能を有する患者は、基礎となる肝硬変による死亡リスクが高く、治療に関連した抗腫瘍効果の適切な評価を混乱させる可能性がある；したがって、これらの患者は本試験から除外される。提案された試験集団は、米国肝疾患研究学会（ＡＡＳＬＤ）が招集した専門家パネルが指摘したように、ＨＣＣに対する新規薬剤又は薬剤の組み合わせの初期試験において推奨される患者集団である（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５９：３７８－３８０，２００８）。
【0790】
初期の放射線学的進行を超える免疫療法に基づく治療の理論的根拠
免疫療法剤の研究では、完全奏功、部分奏効（ＰＲ）、及び安定疾患はそれぞれ、腫瘍負荷の明らかな増加の放射線学的証拠の後に起こることが示されている。Ｔ細胞応答の状況における免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷のこの初期の増加は、偽進行と呼ばれている（Ｈａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２１：１９４４－１９５１，２０１０）。いくつかの腫瘍型において腫瘍成長とそれに続く応答の証拠が観察された。さらに、進行の放射線学的証拠を有するいくつかの応答患者において、新たな病変又は既存の病変における新たな成長領域の生検により、免疫細胞が明らかにされ、生存可能ながん細胞は明らかにされなかった。偽進行後の応答の可能性のために、この試験は、免疫療法に基づく治療群に無作為に割り当てられた患者が、利益とリスクの比が良好であると判断されれば、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による明らかな放射線学的進行後に併用治療を継続することを可能にする。
免疫療法剤の研究では、完全奏功、部分奏効（ＰＲ）、及び安定疾患はそれぞれ、腫瘍負荷の明らかな増加の放射線学的証拠の後に起こることが示されている。Ｔ細胞応答の状況における免疫細胞浸潤によって引き起こされる腫瘍負荷のこの初期の増加は、偽進行と呼ばれている（Ｈａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２１：１９４４－１９５１，２０１０）。いくつかの腫瘍型において腫瘍成長とそれに続く応答の証拠が観察された。さらに、進行の放射線学的証拠を有するいくつかの応答患者において、新たな病変又は既存の病変における新たな成長領域の生検により、免疫細胞が明らかにされ、生存可能ながん細胞は明らかにされなかった。偽進行後の応答の可能性のために、この試験は、免疫療法に基づく治療群に無作為に割り当てられた患者が、利益とリスクの比が良好であると判断されれば、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による明らかな放射線学的進行後に併用治療を継続することを可能にする。
【0791】
ＨＣＣ特異的修正ＲＥＣＩＳＴを使用する理論的根拠
進行性ＨＣＣの場合、ＲＥＣＩＳＴはＳＨＡＲＰ試験やソラフェニブの他の臨床研究で実証された臨床的利益との相関が低いことが判明した（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５９：３７８－３８０，２００８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０：１６２３－１６３１，２０１４；Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｒｅｓ Ｎｏｔｅｓ，８：６０９，２０１５）。同様の所見は、高周波アブレーション及び化学塞栓術などのＨＣＣの局所療法後にも見られた。これらの治療法は腫瘍の血管分布を減少させ、必ずしも全体的な腫瘍サイズの変化を引き起こすことなく壊死を引き起こす。ＨＣＣにおける臨床試験のデザインに共通の枠組みを提供するために、ＡＡＳＬＤは、評価のための改善された評価項目を提供するために腫瘍の生存可能な部分のみを定量化する修正基準（ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ）を提案した（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，１００：６９８－７１１，２００８；Ｌｅｎｃｉｏｎｉ ａｎｄ Ｌｌｏｖｅｔ，Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｅｓ，３０：５２－６０，２０１０；Ｌｅｎｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，６６：１１６６－１１７２，２０１７）。
進行性ＨＣＣの場合、ＲＥＣＩＳＴはＳＨＡＲＰ試験やソラフェニブの他の臨床研究で実証された臨床的利益との相関が低いことが判明した（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５９：３７８－３８０，２００８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０：１６２３－１６３１，２０１４；Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｒｅｓ Ｎｏｔｅｓ，８：６０９，２０１５）。同様の所見は、高周波アブレーション及び化学塞栓術などのＨＣＣの局所療法後にも見られた。これらの治療法は腫瘍の血管分布を減少させ、必ずしも全体的な腫瘍サイズの変化を引き起こすことなく壊死を引き起こす。ＨＣＣにおける臨床試験のデザインに共通の枠組みを提供するために、ＡＡＳＬＤは、評価のための改善された評価項目を提供するために腫瘍の生存可能な部分のみを定量化する修正基準（ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ）を提案した（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，１００：６９８－７１１，２００８；Ｌｅｎｃｉｏｎｉ ａｎｄ Ｌｌｏｖｅｔ，Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｅｓ，３０：５２－６０，２０１０；Ｌｅｎｃｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，６６：１１６６－１１７２，２０１７）。
【0792】
ベバシズマブの抗血管新生作用機序を考慮すると、探索的有効性評価項目には、ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴに基づく分析が含まれる。これらの分析により、局所進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者における標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１と比較して、改善された有効性の尺度としてのＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴの評価が可能になる。
【0793】
肝臓がんの背景
肝臓がんは、世界で５番目に多いがんであり、がん関連死の２番目に多い原因であり、年間８５４，０００件の新規症例及び８１０，０００件の死亡がある。肝細胞癌（ＨＣＣ）は、原発性肝臓がんの最も一般的な形態であり、全ての原発性肝悪性腫瘍の約９０％を占める。あまり一般的でない原発性肝臓がんには、肝内胆管がん（ｉＣＣＡ）、血管肉腫及び肝芽腫が含まれる。診断時に、原発性肝臓がんを有するほとんどの患者は進行性疾患を有しており、治癒的療法による治療が推奨されない段階である。ＷＨＯは、２０３０年には１００万人以上が肝臓がんで死亡すると推定しており、世界的な公衆衛生上の重大な問題を浮き彫りにしている（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。
肝臓がんは、世界で５番目に多いがんであり、がん関連死の２番目に多い原因であり、年間８５４，０００件の新規症例及び８１０，０００件の死亡がある。肝細胞癌（ＨＣＣ）は、原発性肝臓がんの最も一般的な形態であり、全ての原発性肝悪性腫瘍の約９０％を占める。あまり一般的でない原発性肝臓がんには、肝内胆管がん（ｉＣＣＡ）、血管肉腫及び肝芽腫が含まれる。診断時に、原発性肝臓がんを有するほとんどの患者は進行性疾患を有しており、治癒的療法による治療が推奨されない段階である。ＷＨＯは、２０３０年には１００万人以上が肝臓がんで死亡すると推定しており、世界的な公衆衛生上の重大な問題を浮き彫りにしている（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。
【0794】
肝細胞癌の背景
ＨＣＣの大部分は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染やアルコール乱用の結果として、基礎肝疾患を有する患者に発生する。ＨＢＶ感染は世界中のＨＣＣ症例の大部分を占めている；しかし、欧米諸国と日本では、ＨＣＶがＨＣＣの主な原因となっている（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。ＨＢＶワクチンの普遍的接種とＨＣＶに対する直接作用型抗ウイルス剤の広範な導入は、ＨＣＣの病因論的状況を変える可能性がある。しかし、ＨＣＣの危険因子である非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の発生率は世界的に増加しており、ＮＡＦＬＤは間もなく西側諸国で肝がんの主な原因となるだろう（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。
ＨＣＣの大部分は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染やアルコール乱用の結果として、基礎肝疾患を有する患者に発生する。ＨＢＶ感染は世界中のＨＣＣ症例の大部分を占めている；しかし、欧米諸国と日本では、ＨＣＶがＨＣＣの主な原因となっている（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。ＨＢＶワクチンの普遍的接種とＨＣＶに対する直接作用型抗ウイルス剤の広範な導入は、ＨＣＣの病因論的状況を変える可能性がある。しかし、ＨＣＣの危険因子である非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の発生率は世界的に増加しており、ＮＡＦＬＤは間もなく西側諸国で肝がんの主な原因となるだろう（Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８０：１４５０－１４６２，２０１９）。
【0795】
ＨＣＣは、固形腫瘍の中で最も高い死亡率対発生率（０．９８）を示す致死性の高い疾患である（Ｋａｍａｎｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２４：２１３７－２１５０，２００６）。ＨＣＣを初めて発症した患者の最大８０％は、症状の出現が遅いため、切除不能又は転移性の進行した病変を有している。ＨＣＣ患者の大多数は基礎疾患の肝硬変を有しており、悪性腫瘍と肝硬変の両方の管理が必要であるため、ＨＣＣは医学的に複雑で治療が難しい疾患である。米国では、ＨＣＣ患者の５年全生存（ＯＳ）率は１７％であり、遠隔転移が存在する場合、実質的にわずか３％に低下する（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，６６：７－３０，２０１６）。中国では、ＨＣＣ患者の５年ＯＳ率は１０．１％である（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，６６：１１５－１３２，２０１６）。
【0796】
進行性肝細胞癌に対する第一選択治療
ソラフェニブは経口マルチキナーゼ阻害剤であり、現在、進行性ＨＣＣ患者の第一選択治療の世界標準治療と考えられている。ソラフェニブの有効性は、２つの大規模な多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験である、ソラフェニブＨＣＣ評価無作為化プロトコール（ＳＨＡＲＰ）試験及びアジア太平洋地域で実施された試験で証明されている。両試験とも、プラセボと比較してソラフェニブの生存上の利益を実証した。ＳＨＡＲＰ試験では、ＯＳ中央値はソラフェニブで１０．７か月だったのに対し、プラセボでは７．９か月であり；アジア太平洋地域の試験では、ＯＳ中央値は６．５か月対４．２か月であった。放射線学的進行までの時間の中央値における利点も実証された；ＳＨＡＲＰ試験では５．５か月対２．８か月、アジア太平洋試験では２．８か月対１．４か月であった。客観的奏効率（固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．０（ＲＥＣＩＳＴｖ１．０）による）は、ＳＨＡＲＰ試験では２．３％（患者２９９名中７名）、アジア太平洋試験では３．３％（患者１５０名中５名）であった。アジア太平洋地域の試験におけるＯＳと利益の持続期間が数値的に短いのは、患者は募集時点でより進行した疾患を有していたこと、及び潜在的には病因や支持療法における地域差に起因する可能性がある（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５９：３７８－３８０，２００８；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，４８：１４５２－１４６５，２００９；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１０：２５－３４，２０１２）。
ソラフェニブは経口マルチキナーゼ阻害剤であり、現在、進行性ＨＣＣ患者の第一選択治療の世界標準治療と考えられている。ソラフェニブの有効性は、２つの大規模な多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験である、ソラフェニブＨＣＣ評価無作為化プロトコール（ＳＨＡＲＰ）試験及びアジア太平洋地域で実施された試験で証明されている。両試験とも、プラセボと比較してソラフェニブの生存上の利益を実証した。ＳＨＡＲＰ試験では、ＯＳ中央値はソラフェニブで１０．７か月だったのに対し、プラセボでは７．９か月であり；アジア太平洋地域の試験では、ＯＳ中央値は６．５か月対４．２か月であった。放射線学的進行までの時間の中央値における利点も実証された；ＳＨＡＲＰ試験では５．５か月対２．８か月、アジア太平洋試験では２．８か月対１．４か月であった。客観的奏効率（固形腫瘍における応答評価基準、バージョン１．０（ＲＥＣＩＳＴｖ１．０）による）は、ＳＨＡＲＰ試験では２．３％（患者２９９名中７名）、アジア太平洋試験では３．３％（患者１５０名中５名）であった。アジア太平洋地域の試験におけるＯＳと利益の持続期間が数値的に短いのは、患者は募集時点でより進行した疾患を有していたこと、及び潜在的には病因や支持療法における地域差に起因する可能性がある（Ｌｌｏｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３５９：３７８－３８０，２００８；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，４８：１４５２－１４６５，２００９；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，１０：２５－３４，２０１２）。
【0797】
これら２つの第ＩＩＩ相試験から報告された生存利益にもかかわらず、既知の毒性のため、ソラフェニブの全体的な利益とリスクの比は控えめである。両方のソラフェニブ研究で共通して報告された有害事象には、手足の皮膚反応、下痢、高血圧、体重減少、疲労、食欲不振、脱毛症、吐き気、及び発疹／落屑が含まれる。ソラフェニブの承認以来、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブを含む、ソラフェニブとの直接比較で否定的な第ＩＩＩ相試験が多数行われてきた（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３１：４０６７－４０７５，２０１３；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３１：３５１７－３５２４，２０１３；Ｃａｉｎａｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３３：１７２－１７９，２０１５）。多重標的化受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であるレンバチニブによる第一選択治療は、ＯＳにおいてソラフェニブに対して非劣性であることが示されたが、標準治療と比較したＯＳにおける臨床的に意味のある差は、最近まで見いだせないままであった（Ｋｕｄｏ ｅｔ ａｌ．２０１８）。
【0798】
ＹＯ４０２４５試験（ＩＭｂｒａｖｅ１５０）は、進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者における第一選択治療として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ対ソラフェニブを評価する無作為化第ＩＩＩ相試験である。この試験は、ソラフェニブとの直接比較における新規な治療の組み合わせについて、ＯＳ及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）における統計学的に有意で臨床的に有意な改善を実証した最初の試験である。一次分析の時点では、ソラフェニブ群と比較して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ群の死亡リスクは４２％減少していた（層別化ハザード比（ＨＲ）＝０．５８（９５％ＣＩ：０．４２～０．７９）；ｐ＝０．０００６；ＯＳ中央値、推定不能（ＮＥ）対１３．２４か月）。独立した審査機関が評価したＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＰＦＳでも、併用治療に有利な統計的に有意且つ臨床的に意味のある改善が実証された（層別化ＨＲ＝０．５９（９５％ＣＩ：０．４７～０．７６］；ｐ＜０．０００１；ＰＦＳ中央値、６．８３対４．２７か月）。全体として、ＨＣＣにおけるアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法は、管理可能な毒性で一般に良好な忍容性を示し、安全性プロファイルは個々の試験治療の既知のリスク及び基礎疾患と一致していた（Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８２：１８９４－１９０５，２０２０）。
【0799】
研究の理論的根拠
がん免疫療法（ＣＩＴ）は明確な臨床的有効性を示しており、複数の進行性悪性腫瘍で有意な生存利益が観察されている。現在、一般的なＣＩＴアプローチは、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１などのＴ細胞阻害因子を標的とすることで免疫回避機構を回避し、抗腫瘍応答を再活性化するものである。これらの標的は、様々ながんの適応症に対して顕著な臨床的治療の成功をもたらしてるが、進行中の研究では、継続的な抗腫瘍免疫応答の生成には、一連の段階的事象が必要であることが示されている（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｍａｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９：１－１０，２０１３）。各事象は有効な応答にとって重要であり、それぞれがいくつかの腫瘍免疫回避機構の影響を受けやすい。したがって、有効な抗がん免疫応答の欠如を説明する様々な因子を同定及び回避する必要性は、おそらくは複合標的療法レジメンを通じて、がん免疫を伝播し、ＣＩＴの分野を進歩させるために重要であろう。
がん免疫療法（ＣＩＴ）は明確な臨床的有効性を示しており、複数の進行性悪性腫瘍で有意な生存利益が観察されている。現在、一般的なＣＩＴアプローチは、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１などのＴ細胞阻害因子を標的とすることで免疫回避機構を回避し、抗腫瘍応答を再活性化するものである。これらの標的は、様々ながんの適応症に対して顕著な臨床的治療の成功をもたらしてるが、進行中の研究では、継続的な抗腫瘍免疫応答の生成には、一連の段階的事象が必要であることが示されている（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｍａｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９：１－１０，２０１３）。各事象は有効な応答にとって重要であり、それぞれがいくつかの腫瘍免疫回避機構の影響を受けやすい。したがって、有効な抗がん免疫応答の欠如を説明する様々な因子を同定及び回避する必要性は、おそらくは複合標的療法レジメンを通じて、がん免疫を伝播し、ＣＩＴの分野を進歩させるために重要であろう。
【0800】
この第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験は、進行性肝がん患者における初期シグナルを同定し、概念実証臨床データを確立することによって、ＣＩＴの組み合わせの開発を加速するように設計されている。
【0801】
この試験では、免疫細胞のプライミングと活性化、腫瘍浸潤、及び／又は排除のための腫瘍細胞の認識を介した免疫回避の複数のメカニズムを同時に標的にすることの重要性を評価している。実験群における臨床的シグナル検出の信頼性を向上させるため、本試験には対照群も含まれている。さらに、最初の治療レジメン（ステージ１）で疾患の進行を経験した患者は、別の治療レジメン（ステージ２）で治療を継続できる場合があり、これにより、ＣＩＴレジメンによる治療に応答しなかった患者、又は治療中に疾患の進行を経験した患者における免疫回避メカニズムの科学的理解を進める可能性がある。
【0802】
この試験は、これまでに全身療法を受けていない局所進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者を登録する。アテゾリズマブ＋ベバシズマブの臨床的利益が最近証明されたにもかかわらず、切除不能な局所進行性又は転移性ＨＣＣを有する患者に対する満たされていない医療ニーズは依然として高く、新規でより効果的な治療の組み合わせをさらに評価する必要がある。
【0803】
各実験的治験医薬品（ＩＭＰ）の標的及び提案された作用機序の分類を表３２にまとめる。
【0804】
表３２．実験的治験医薬品の標的及び提案された作用機序分類
ＩＭＰ＝治験医薬品；ＬＡＧ－３＝リンパ球活性化遺伝子－３；ＮＫ＝ナチュラルキラー；ＶＥＧＦ＝血管内皮増殖因子。
ａＷａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，７：１２６２４，２０１６．
ａＷａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，７：１２６２４，２０１６．
【0805】
Ｄ．安全性の評価
安全性評価は、有害事象（重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を含む）の監視及び記録、プロトコール指定の安全性臨床検査評価の実施、プロトコール指定のバイタルサインの測定、及び試験の安全性評価にとって重要であると考えられる他のプロトコール指定の試験の実施からなる。
安全性評価は、有害事象（重篤な有害事象及び特に関心のある有害事象を含む）の監視及び記録、プロトコール指定の安全性臨床検査評価の実施、プロトコール指定のバイタルサインの測定、及び試験の安全性評価にとって重要であると考えられる他のプロトコール指定の試験の実施からなる。
【0806】
臨床試験の実施（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）のためのＩＣＨガイドラインによれば、有害事象は、原因の属性にかかわらず、医薬品を投与された臨床試験対象における何らかの不都合な医学的事象である。したがって、有害事象は以下のいずれかであり得る：
・ 医薬に関連すると考えられるか否かにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連するあらゆる好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患。
・ 新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）。
・ ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発。
・ 症状に関連した臨床検査値又は他の臨床検査（ＥＣＧ、Ｘ線など）の悪化、あるいは試験治療若しくは併用治療の変更若しくは試験治療の中止につながるもの。
・ プロトコールに定められた介入に関連する有害事象。これには、試験治療の割り当て前に発生する有害事象（生検などのスクリーニング侵襲的処置など）が含まれる。
・ 医薬に関連すると考えられるか否かにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連するあらゆる好ましくない意図しない徴候（異常な検査所見を含む）、症候又は疾患。
・ 新規疾患又は既存疾患の増悪（既知の症状の特徴、頻度、又は重症度の悪化）。
・ ベースラインに存在しない間欠的な医学的症状（例えば、頭痛）の再発。
・ 症状に関連した臨床検査値又は他の臨床検査（ＥＣＧ、Ｘ線など）の悪化、あるいは試験治療若しくは併用治療の変更若しくは試験治療の中止につながるもの。
・ プロトコールに定められた介入に関連する有害事象。これには、試験治療の割り当て前に発生する有害事象（生検などのスクリーニング侵襲的処置など）が含まれる。
【0807】
Ｅ．統計的考察及び分析計画
最終試験分析は、試験の中止を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けた全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づいている。
最終試験分析は、試験の中止を通して収集された患者データに基づく。特に明記しない限り、有効性分析は、割り当てられた治療レジメンに対して各薬物の少なくとも１回の用量を受けた全ての患者として定義される有効性評価可能な集団に基づき、安全性分析は、任意の量の試験治療を受けた全ての患者として定義される安全性評価可能な集団に基づいている。
【0808】
分析結果は、患者が実際に受けた治療レジメン及び適用可能であればステージ（ステージ１又はステージ２）によって要約される。データは、試料サイズによって保証されるように記載され、要約される。連続変数を、平均、標準偏差、中央値、範囲、及び四分位範囲を使用して要約する。カテゴリ変数は、カウント及びパーセンテージの使用によって要約される。
試料サイズが小さい場合、表の代わりにリストを使用する。
試料サイズが小さい場合、表の代わりにリストを使用する。
【0809】
ステージ２の有効性及び安全性分析のために新しいベースライン値が確立される。
【0810】
主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、上で定義したように、ステージ１の間のＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類されるであろう。
主要有効性評価項目は、上で定義したように、ステージ１の間のＯＲＲである。ＯＲＲは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。応答評価が欠落しているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類されるであろう。
【0811】
完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合であるＯＲＲは、９５％ＣＩ（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）とともに各群について計算される。実験群と対照群との間のＯＲＲの差も、二項分布の正規近似を使用して９０％ＣＩとともに計算される。
【0812】
副次的有効性評価項目
副次的有効性評価項目は、上で定義したように、ＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば６か月）におけるＯＳ、奏効期間（ＤＯＲ）、及びステージ１の間の病勢コントロールである。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病勢コントロールは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。
副次的有効性評価項目は、上で定義したように、ＰＦＳ、ＯＳ、特定の時点（例えば６か月）におけるＯＳ、奏効期間（ＤＯＲ）、及びステージ１の間の病勢コントロールである。ＰＦＳ、ＤＯＲ及び病勢コントロールは、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って決定される。
【0813】
ＤＯＲを、完全奏効又は部分奏効を有する有効性評価可能な患者について導出する。試験段階で疾患の進行又は死亡が文書化されていない患者については、ＰＦＳ及びＤＯＲを最後の腫瘍評価の日に打ち切る。ＯＳ分析時にまだ生存している患者は、生存が判明した最後の日付で打ち切られる。
【0814】
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用してＰＦＳ、ＯＳ、及びＤＯＲの中央値を推定し、９５％ＣＩをＢｒｏｏｋｍｅｙｅｒ及びＣｒｏｗｌｅｙ法の使用によって構築する。特定の時点でのＯＳ率もまた、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を用いて推定され、９５％ＣＩは、分散についてのＧｒｅｅｎｗｏｏｄの推定値に基づいて計算される。病勢コントロール率（１２週間以上にわたって安定した疾患を有する患者の割合）、部分奏効、又は完全奏効は各治療群に対して計算され、９５％ＣＩはＣｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの正確法を用いて推定される。
【0815】
探索有効性評価項目
探索的有効性評価項目は、ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ に従って決定されたステージ１の間のＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロール；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴに従って決定されたステージ２の間のＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールである。ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールは、上記と同じ方法を使用して分析される。ＤＯＲは、完全奏効又は部分奏効を示した有効性評価可能な患者に対して導出される。
探索的有効性評価項目は、ＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴ に従って決定されたステージ１の間のＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロール；ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びＨＣＣ ｍＲＥＣＩＳＴに従って決定されたステージ２の間のＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールである。ＯＲＲ、ＰＦＳ、ＤＯＲ、及び病勢コントロールは、上記と同じ方法を使用して分析される。ＤＯＲは、完全奏効又は部分奏効を示した有効性評価可能な患者に対して導出される。
【0816】
Ｆ．ＲＯ７２４７６６９＋ｂｅｖ群に特異的な試験の詳細
ＲＯ７２４７６６９の背景
ＲＯ７２４７６６９は、２つの免疫チェックポイントタンパク質：ＰＤ－１及びリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）への一価結合を組み込んだ、１＋１フォーマットの新規のフラグメント結晶化可能（Ｆｃ）サイレントＩｇＧ１ベースの二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）である。ＲＯ７２４７６６９は、機能不全の腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３を発現）を標的として、がん患者における効果的な抗腫瘍免疫応答を確立又は再確立するように設計されており、その結果、現在利用可能な治療法よりも治療応答が改善される可能性がある。さらに、ＲＯ７２４７６６９はＦｃ－ガンマ受容体への結合を防ぐように設計されており、ペムブロリズマブやニボルマブなどのＩｇＧ４ベースの抗ＰＤ－１抗体で観察されている腫瘍関連マクロファージ耐性メカニズムを回避できる可能性がある（Ａｒｌａｕｃｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，９：３８９，２０１７）。
ＲＯ７２４７６６９の背景
ＲＯ７２４７６６９は、２つの免疫チェックポイントタンパク質：ＰＤ－１及びリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）への一価結合を組み込んだ、１＋１フォーマットの新規のフラグメント結晶化可能（Ｆｃ）サイレントＩｇＧ１ベースの二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）である。ＲＯ７２４７６６９は、機能不全の腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球（ＰＤ－１及びＬＡＧ－３を発現）を標的として、がん患者における効果的な抗腫瘍免疫応答を確立又は再確立するように設計されており、その結果、現在利用可能な治療法よりも治療応答が改善される可能性がある。さらに、ＲＯ７２４７６６９はＦｃ－ガンマ受容体への結合を防ぐように設計されており、ペムブロリズマブやニボルマブなどのＩｇＧ４ベースの抗ＰＤ－１抗体で観察されている腫瘍関連マクロファージ耐性メカニズムを回避できる可能性がある（Ａｒｌａｕｃｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，９：３８９，２０１７）。
【0817】
ＲＯ７２４７６６９の臨床評価は、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）曝露歴のある患者とない患者を対象とした単剤としてのファースト・イン・ヒューマン用量設定試験（ＮＰ４１３００）で進行中である。
【0818】
ベバシズマブの背景
ベバシズマブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の全てのアイソフォームを認識する組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、腫瘍環境に結合し、腫瘍微小環境からＶＥＧＦを除去することによって直接的な抗血管新生効果を発揮し得る。さらなる抗腫瘍活性は、腫瘍血管系、間質圧及び血管透過性に作用する可能性があり、腫瘍細胞への化学療法の送達を促進する（Ｊａｉｎ，Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：９８７－９８９，２００１）。
ベバシズマブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の全てのアイソフォームを認識する組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブは、腫瘍環境に結合し、腫瘍微小環境からＶＥＧＦを除去することによって直接的な抗血管新生効果を発揮し得る。さらなる抗腫瘍活性は、腫瘍血管系、間質圧及び血管透過性に作用する可能性があり、腫瘍細胞への化学療法の送達を促進する（Ｊａｉｎ，Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：９８７－９８９，２００１）。
【0819】
ベバシズマブは、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の第一選択及び第二選択の治療、進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性乳がん、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣がんの第一選択治療、及び再発性神経膠芽腫の治療として承認されている。ベバシズマブは現在、第Ｉ～ＩＩＩ相臨床試験でアテゾリズマブと組み合わせて試験されている。ベバシズマブは一般的に良好な忍容性を示しており、有害事象は管理可能である。
【0820】
ＲＯ７２４７６６９ ６００ｍｇ Ｑ３Ｗ＋ｂｅｖ群の理論的根拠
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路
腫瘍免疫療法の分野における有望な臨床データは、がんに対するＴ細胞応答の増強に焦点を当てた治療は、進行性悪性腫瘍を有する患者において有意な生存利益をもたらすことができることを実証している（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６３：７１１－７２３，２０１０；Ｋａｎｔｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６３：４１１－４２２，２０１０；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１８：６５８０－６５８７，２０１２）。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路
腫瘍免疫療法の分野における有望な臨床データは、がんに対するＴ細胞応答の増強に焦点を当てた治療は、進行性悪性腫瘍を有する患者において有意な生存利益をもたらすことができることを実証している（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６３：７１１－７２３，２０１０；Ｋａｎｔｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３６３：４１１－４２２，２０１０；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１８：６５８０－６５８７，２０１２）。
【0821】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、慢性感染症やがんなどの慢性抗原刺激状態において免疫応答を一時的に弱める免疫チェックポイントとして機能する。ＰＤ－１は、変異腫瘍抗原（ネオ抗原）を認識する腫瘍浸潤ＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む、活性化及び疲弊したＴ細胞上で発現される抑制性受容体である。ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合は、Ｔ細胞の増殖、活性化、サイトカイン産生、細胞溶解活性を阻害し、機能的に不活性化され疲弊したＴ細胞の状態に導く（Ｂｕｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２７：１１１－１２２．２００７；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：１１１３－１１１９，２０１１）。
【0822】
抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強するためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の治療標的は、単剤としても、化学療法や他の標的薬剤との併用としても、複数の固形腫瘍で臨床的に検証されている。がん免疫療法（ＣＩＴ）剤、特に免疫ＣＰＩは、近年、進行性悪性腫瘍患者の治療に大きな影響を与えている。しかし、これらの治療法の顕著な臨床的有効性にもかかわらず、多くの患者にとって単剤療法としては十分な効果が得られないことが明らかになってきた。現在までのところ、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする単剤ＣＰＩによる治療は、肝細胞癌（ＨＣＣ）患者の治療において最小限の活性しか示していない。
【0823】
ＬＡＧ－３経路
ＬＡＧ－３は、抗腫瘍免疫及び慢性感染症の制御に関与する免疫チェックポイントタンパク質である。ＬＡＧ－３は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、寛容原性形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）のサブセット、及び制御性Ｔ細胞で構成的に発現している（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，３９：２１３－２１７，１９９４）。ＣＤ４と構造的に類似したＬＡＧ－３はＩｇスーパーファミリーのメンバーであり、主要組織適合性複合体クラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）に結合する。ＬＡＧ－３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用は、Ｔ細胞の増殖、活性化、細胞溶解機能、及び炎症性サイトカインの産生を阻害する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄｒａｋｅ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３４４：２６９－２７８，２０１１）。制御性Ｔ細胞に対するＬＡＧ－３発現の影響については議論の余地がある。初期の報告では、ＬＡＧ－３は制御性Ｔ細胞媒介免疫抑制を促進すると結論している（Ｃａｍｉｓａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：６５４５－６５５１，２０１０）。しかし、同じ著者による最近の報告では、ＬＡＧ－３が制御性Ｔ細胞媒介免疫抑制を制限することが記載されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２ｅａａｈ４５６９，２０１７）。
ＬＡＧ－３は、抗腫瘍免疫及び慢性感染症の制御に関与する免疫チェックポイントタンパク質である。ＬＡＧ－３は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、寛容原性形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）のサブセット、及び制御性Ｔ細胞で構成的に発現している（Ｈｕａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，３９：２１３－２１７，１９９４）。ＣＤ４と構造的に類似したＬＡＧ－３はＩｇスーパーファミリーのメンバーであり、主要組織適合性複合体クラスＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）に結合する。ＬＡＧ－３とＭＨＣ－ＩＩとの相互作用は、Ｔ細胞の増殖、活性化、細胞溶解機能、及び炎症性サイトカインの産生を阻害する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ａｎｄ Ｄｒａｋｅ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３４４：２６９－２７８，２０１１）。制御性Ｔ細胞に対するＬＡＧ－３発現の影響については議論の余地がある。初期の報告では、ＬＡＧ－３は制御性Ｔ細胞媒介免疫抑制を促進すると結論している（Ｃａｍｉｓａｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：６５４５－６５５１，２０１０）。しかし、同じ著者による最近の報告では、ＬＡＧ－３が制御性Ｔ細胞媒介免疫抑制を制限することが記載されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２ｅａａｈ４５６９，２０１７）。
【0824】
ＬＡＧ－３の発現は、乳がん、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＲＣＣ、前立腺がん、ＨＣＣなど様々な腫瘍型で報告されており、予後不良と関連している（Ｍａｔｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０７：７８７５－７８００，２０１０；Ｂａｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２１：２３５０－２３６０，２０１１；Ｔｈｏｍｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ，３１３４４－５５，２０１５；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，１０７：１１９３－１１９７，２０１６；Ｎｏｒｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，７：２３５８１－２３５９３，２０１６）。抗ＬＡＧ－３剤の、単剤としての又は他のＣＰＩと併用した臨床評価は、進行性固形腫瘍患者を対象としたいくつかの初期段階試験で進行中である（Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，９（５－６）：１７６－１８９，２０１８）。
【0825】
予備データは、抗ＬＡＧ－３療法が単剤としても、抗ＰＤ－１療法と併用しても良好な忍容性を示し、安全性プロファイルが他のＣＰＩの安全性プロファイルと一致していることを示している（Ａｓｃｉｅｒｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏ，２８（Ｓｕｐｐｌ．５）：ｃ６１１－６１２，２０１７；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３６：３０１２，２０１８；Ｓｔｒａｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＳＩＴＣ）Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐ３２５ ２０１８）。
【0826】
新たな臨床データは、ＨＣＣの病因におけるＬＡＧ－３経路の役割を強調している。ＬＡＧ－３の発現は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染したＨＣＣ患者の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）において、末梢血リンパ球と比較して有意に上昇しており、このことは腫瘍部位における重度の機能的Ｔ細胞欠損と関連している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ，１５０：１１１６－１１２２，２０１３）。以前に疾患に対する全身療法を受けていないＨＣＣ患者においても、ＴＩＬにおけるＬＡＧ－３発現の同様の上昇が報告されており、ＬＡＧ－３発現とウイルス状態を含む疾患関連特性との間に関連性は確認されなかった（Ｙａｒｃｈｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２３：７３３３－７３３９，２０１７）。
【0827】
ＬＡＧ－３発現は、最近、ＨＣＣ患者の生存転帰不良の予後因子（血管浸潤、腫瘍サイズ、肝硬変に加えて）としても同定された（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，１８：３０６，２０２０）。
【0828】
これらを総合すると、ＬＡＧ－３の治療標的化は、ＨＣＣ患者の治療にとって魅力的な戦略である可能性がある。
【0829】
ＶＥＧＦ経路
ＶＥＧＦ－Ａは内皮、腫瘍、及び腫瘍関連マクロファージによって産生される血管新生促進分子である。腫瘍の血管新生を促進することに加えて、ＶＥＧＦ経路は、いくつかの機序を通じて免疫抑制腫瘍微小環境を発揮し維持することにより、がんの免疫回避にも重要な役割を果たしているという証拠が増えている。
ＶＥＧＦ－Ａは内皮、腫瘍、及び腫瘍関連マクロファージによって産生される血管新生促進分子である。腫瘍の血管新生を促進することに加えて、ＶＥＧＦ経路は、いくつかの機序を通じて免疫抑制腫瘍微小環境を発揮し維持することにより、がんの免疫回避にも重要な役割を果たしているという証拠が増えている。
【0830】
ＶＥＧＦ－Ａは、樹状細胞（ＤＣ）の成熟を阻害し、腫瘍内ＣＤ８＋Ｔ細胞上の抑制性免疫チェックポイント分子の発現を促進し、内皮細胞上でＦａｓリガンド（ＦａｓＬ）の発現を誘導し、これはエフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞を死滅させる能力を獲得したが、制御性Ｔ細胞は死滅させない（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２：１０９６－１１０３，１９９６；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１０：６２４－６３１，２００７；Ｍｏｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０：６０７－６１５，２０１４；Ｖｏｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２１２：１３９－１４８，２０１５）。活性化内皮細胞を用いた実験では、ＶＥＧＦが腫瘍微小環境における血管壁へのリンパ球の接着を減少させ、腫瘍部位への免疫細胞の動員の減少に寄与する可能性があることも示唆されている（Ｂｏｕｚｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７８：１５０５－１５１１，２００７）。さらに、ＶＥＧＦは、一般的に創傷治癒に関与するＭ２分極状態を持つマクロファージを腫瘍微小環境に動員する。これらのＭ２腫瘍関連マクロファージは、最終的に免疫抑制性微小環境の確立と維持に役立っている（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｍａｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９：１－１０，２０１３）。
【0831】
ベバシズマブのような薬剤でＶＥＧＦ経路を標的とすることは臨床的に検証されており、いくつかの進行性悪性腫瘍患者において抗腫瘍活性が実証されている。しかし、肝細胞癌患者にベバシズマブを単剤で投与した場合、最小限の活性しか示さなかった（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２６：２９９２－２９９８，２００８；Ｂｏｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，１７：１０６３－１０７２，２０１２）。
【0832】
抗ＰＤ－１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体と抗ＶＥＧＦ剤の併用治療
持続的な臨床的利益は、単剤のＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤で治療された少数の患者に限定されている。固形がん患者の転帰を改善するためには、抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する耐性のメカニズムを標的とした治療法が必要である。強力な科学的根拠及び新たな臨床データは、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３及びＶＥＧＦの併用阻害がいくつかの腫瘍型において臨床的に有益であり得ることを示唆している。
持続的な臨床的利益は、単剤のＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１阻害剤で治療された少数の患者に限定されている。固形がん患者の転帰を改善するためには、抗ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１療法に対する耐性のメカニズムを標的とした治療法が必要である。強力な科学的根拠及び新たな臨床データは、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３及びＶＥＧＦの併用阻害がいくつかの腫瘍型において臨床的に有益であり得ることを示唆している。
【0833】
抗ＶＥＧＦ剤は腫瘍血管系の正常化を促進し、それによって治療剤の利用を増加させる（Ｊａｉｎ，Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：９８７－９８９，２００１）。さらに、ベバシズマブは、ＤＣの抗原提示能力を回復及び／又は維持することができ、腫瘍におけるＴ細胞浸潤の増強につながる（Ｏｅｌｋｒｕｇ ａｎｄ Ｒａｍａｇｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１７８：１－８，２０１４；Ｗａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ，７：１２６２４，２０１６）。抗ＶＥＧＦ－Ａの投与は、腫瘍内皮ＦａｓＬ発現を減弱させ、腫瘍拒絶性ＣＤ８＋ Ｔ細胞の流入を有意に増加させ、腫瘍増殖抑制につながることが示されている（Ｍｏｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０：６０７－６１５，２０１４）。抗ＶＥＧＦ療法はまた、骨髄由来サプレッサー細胞の頻度を減少させ、抑制性サイトカインの産生を減少させることができる（Ｒｏｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，４：ｅ７６６９，２００９）。さらに、ＶＥＧＦ－Ａは、ＣＤ８＋ Ｔ細胞上のＰＤ－１、並びにＴＩＭ－３及びＬＡＧ－３などの他の阻害性免疫チェックポイントタンパク質の発現を誘導することが示されており、これらはＶＥＧＦ阻害によって逆転される可能がある（Ｖｏｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２１２：１３９－１４８，２０１５）。
【0834】
ベバシズマブの免疫調節作用は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の動員を増加させ、腫瘍内免疫抑制を軽減し、それによって免疫療法の効果を高めると予想される。実際、臨床データは、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１経路遮断の状況における抗血管新生及び免疫調節の有益な効果を実証している。初期段階の研究では、転移性尿路上皮癌、ＲＣＣ、卵巣がん、及び子宮内膜がん患者において、抗ＰＤ－１療法であるニボルマブ及びペムブロリズマブと異なる血管新生阻害剤との併用治療が応答を誘発できることが実証されている（Ａｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３５（Ｓｕｐｐｌ．６）：２９３，２０１７；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２８（Ｓｕｐｐｌ．５）：ｖ２９５－ｖ３２９，２０１７；Ｍａｋｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３５（Ｓｕｐｐｌ １５）：５５９８，２０１７；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ，５：１７３１－１７３８，２０１９；Ｄｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，３８：１１３８－１１４５，２０２０）。抗ＰＤ－Ｌ１療法であるアテゾリズマブとベバシズマブの併用治療の有効性は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＨＣＣ患者を対象とした複数の大規模無作為化第ＩＩＩ相臨床試験でも実証されている（Ｓｏｃｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３７８：２２８８－２３０１，２０１８；Ｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３９３：２４０４－２４１５，２０１９；Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３８２：１８９４－１９０５，２０２０）。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断に対する抵抗性は、エフェクターＴ細胞の表面に複数の共抑制性免疫チェックポイントの発現をもたらし得る。ＬＡＧ－３は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）上でＰＤ－１としばしば共発現しており、ＰＤ－１とＬＡＧ－３の二重遮断は非臨床モデルにおいてＣＤ８＋ Ｔ細胞のエフェクター機能を増強し、抗腫瘍免疫を増強することが示されている。結腸、線維肉腫、又は卵巣腫瘍を有するマウスでこれら２つの受容体を遮断すると、いずれかの単剤では１０～４０％であったのに対し、約８０％の動物で腫瘍が寛解した（Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，７２：９１７－９２７，２０１２；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，６：２７３５９－２７３７７，２０１５）。卵巣がん患者のＴＩＬは、ＰＤ－１とＬＡＧ－３を共発現している抗原特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞は、１つのチェックポイント分子を発現しているＣＤ８＋ Ｔ細胞と比較して、同族抗原刺激に応答する能力において大きな障害を示すことを示した（Ｍａｔｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０７：７８７５－７８８０，２０１０）。ＮＳＣＬＣ患者では、ＴＩＬ上のＬＡＧ－３の過剰発現はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１発現と相関し、再発リスクの上昇と生存転帰の不良に関連していた（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，１２：８１４－８２３，２０１７）。未治療のＨＣＣ患者からの臨床試料では、大部分がＬＡＧ－３とＰＤ－１の共染色を示し、バックグラウンドの肝組織での発現と比較してＴＩＬでの発現が高かった（Ｙａｒｃｈｏａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２３：７３３３－７３３９，２０１７）。上記のデータに基づき、ｂｓＡｂ ＲＯ７２４７６６９によるＰＤ－１経路とＬＡＧ－３経路の同時標的化は、ベバシズマブの免疫調節作用と組み合わせることにより、抗腫瘍免疫応答を増強し、その結果ＨＣＣ患者において改善され、より持続的な臨床的利益をもたらす可能性があると考えられる。
【0835】
他の実施態様
前述の発明は明確な理解のために例示及び実例によって幾分詳細に説明されているが、これらの説明及び実例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
前述の発明は明確な理解のために例示及び実例によって幾分詳細に説明されているが、これらの説明及び実例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】
【国際調査報告】