特表 2024-530204 Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に使用するための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-16

(54)【発明の名称】Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に使用するための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4725 20060101AFI20240808BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240808BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240808BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240808BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20240808BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4725

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61P35/02

A61K31/497

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508092

(86)(22)【出願日】2022-08-08

(85)【翻訳文提出日】2024-03-13

(86)【国際出願番号】 EP2022072257

(87)【国際公開番号】W WO2023016995

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/230,991

(32)【優先日】2021-08-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】397060175

【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(72)【発明者】

【氏名】エルダリング，エリック フレデリック

(72)【発明者】

【氏名】キールバッサ，カロリン

(72)【発明者】

【氏名】フィリッパー，ウルライク

(72)【発明者】

【氏名】スティール，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ヘイゼラガー，マルコ ヴィンセント

(72)【発明者】

【氏名】ケイター，エー．ピー．

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC30

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法に関する。本方法は、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法を対象に施すことを伴い、併用療法は、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で施される。悪性腫瘍に罹患している患者における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法、並びに式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質（ＭＡＬＴ１）の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用治療薬も開示される。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法であって、
前記対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化1】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、前記対象における前記悪性腫瘍を治療するのに有効な量で前記対象に施される、方法。

【請求項2】

前記悪性腫瘍が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３又は４に記載の方法。

【請求項6】

前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬである、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項7】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、Ｂｃｌ－２（Ｂｃｌ－２）阻害剤、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－２阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－３（ＭＣＬ－１）阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－５阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－１０阻害剤から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、ＢＨ３タンパク質模倣物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、同時に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、逐次的に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、配合剤形で投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の剤形で投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記併用療法が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記併用療法が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

併用治療薬が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

併用治療薬が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、前記併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

腫瘍溶解症候群を回避するために、前記Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、前記併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、第１週に約２０ｍｇ／日、第２週に約５０ｍｇ／日、第３週に約１００ｍｇ／日、第３週に２００ｍｇ／日、及び第４週以降４００ｍｇ／日を投与することを含む、毎週漸増投与レジメンに従って投与される、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記併用療法が、１日１回施される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記併用療法が、１日２回施される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が１日２回投与され、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が、１日２回少なくとも７日間投与され、その後１日１回投与され、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記併用療法の施行が、前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又は前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を単独で投与することと比較して、腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を達成する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記対象が、ヒト対象である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

併用治療薬であって、
（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化2】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む、併用治療薬。

【請求項29】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、請求項２８に記載の併用治療薬。

【請求項30】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、請求項２８又は２９に記載の併用治療薬。

【請求項31】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の併用治療薬。

【請求項32】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の医薬組成物として製剤化される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の併用治療薬。

【請求項33】

前記併用治療薬の投与単位が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の併用治療薬。

【請求項34】

前記併用治療薬の投与単位が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項３３に記載の併用治療薬。

【請求項35】

前記併用治療薬の投与単位が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項３３又は３４に記載の併用治療薬。

【請求項36】

前記併用治療薬の投与単位が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の併用治療薬。

【請求項37】

悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法であって、前記方法が、
前記悪性腫瘍を有する前記対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化3】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む、併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、施す前の前記対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、前記対象における前記制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で前記対象に施される、方法。

【請求項38】

前記悪性腫瘍が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３７又は３８に記載の方法。

【請求項40】

前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。

【請求項41】

前記Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３９又は４０に記載の方法。

【請求項42】

前記びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬである、請求項４０又は４１に記載の方法。

【請求項43】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、アポトーシス調節因子Ｂｃｌ－２（Ｂｃｌ－２）阻害剤、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－２阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－３（ＭＣＬ－１）阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－５阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－１０阻害剤から選択される、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、ＢＨ３タンパク質模倣物である、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、請求項３７～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、同時に投与される、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、逐次的に投与される、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、配合剤形で投与される、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の剤形で投与される、請求項３７～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記併用療法が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記併用療法が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

併用治療薬が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、請求項５１又は５２に記載の方法。

【請求項54】

併用治療薬が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、請求項３７～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、前記併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、請求項３７～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

腫瘍溶解症候群を回避するために、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、前記併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、請求項３７～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、第１週に約２０ｍｇ／日、第２週に約５０ｍｇ／日、第３週に約１００ｍｇ／日、第３週に２００ｍｇ／日、及び第４週以降４００ｍｇ／日を投与することを含む、毎週漸増投与レジメンに従って投与される、請求項５５又は５６に記載の方法。

【請求項58】

前記併用療法が、１日１回施される、請求項３７～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記併用療法が、１日２回施される、請求項３７～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が１日２回投与され、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、請求項３７～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が、１日２回少なくとも７日間投与され、その後１日１回投与され、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記併用療法の施行が、前記式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又は前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を単独で投与することと比較して、腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を達成する、請求項３７～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記対象が、ヒト対象である、請求項３７～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化4】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法であって、前記方法が、前記対象に前記併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、前記対象における前記悪性腫瘍を治療するのに有効な量で前記対象に投与される、併用療法。

【請求項65】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項６４に記載の使用のための併用療法。

【請求項66】

悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化5】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物であって、前記方法が、前記式（Ｉ）の構造を有する前記ＭＡＬＴ１の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを、前記対象に投与することを含み、療法が前記対象における前記悪性腫瘍を治療するのに有効な量で前記対象に投与される、式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物。

【請求項67】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項６６に記載の使用のための、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形若しくは溶媒和物。

【請求項68】

悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤であって、前記方法が、式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化6】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを前記対象に投与することを含み、療法が、前記対象における前記悪性腫瘍を治療するのに有効な量で前記対象に投与される、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤。

【請求項69】

請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項６８に記載の使用のための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤。

【請求項70】

悪性腫瘍を有する対象において制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化7】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む併用療法であって、前記方法が、前記併用療法を前記対象に施すことを含み、前記併用療法が、施す前の前記対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、前記対象における前記制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で前記対象に施される、併用療法。

【請求項71】

請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項７０に記載の使用のための併用療法。

【請求項72】

悪性腫瘍を有する対象において制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化8】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物であって、前記方法が、前記式（Ｉ）の構造を有する前記ＭＡＬＴ１の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを、前記対象に投与することを含み、療法が、施す前の前記対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、前記対象における前記制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で前記対象に施される、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物。

【請求項73】

請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項７２に記載の使用のための、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物。

【請求項74】

悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤であって、前記方法が、式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【化9】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、前記抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを前記対象に投与することを含み、療法が、施す前の前記対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、前記対象における前記制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で前記対象に施される、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤。

【請求項75】

請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法を含む、請求項７４に記載の使用のための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（優先権の主張）
本出願は、２０２１年８月９日にされた「ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ Ｂ－ＣＥＬＬ ＭＡＬＩＧＮＡＮＣＩＥＳ」と題する米国仮出願第６３／２３０，９９１号の優先権を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本開示は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質の阻害剤及び抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤を含む併用療法、並びにその使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

悪性腫瘍、特にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（transformed follicular lymphoma、ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（marginal zone lymphoma、ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、患者を苦しめ続けている。代替的で効果的ながんの治療が、依然として必要とされている。

【0004】

慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、持続的な成長及び生存のために微小環境刺激に強く依存するＢ細胞悪性腫瘍である。これは、ＣＬＬ細胞とそれらの成長促進リンパ節（lymph node、ＬＮ）微小環境との間の相互作用を破壊するキナーゼ阻害剤によるＢ細胞受容体（B cell receptor、ＢＣＲ）シグナル伝達経路の非常に有効な治療標的化によって強調される。最初の２つの承認されたＢＣＲ経路阻害剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（Bruton tyrosine kinase、ＢＴＫ）阻害剤であるイブルチニブ（ibrutinib）及びホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase、ＰＩ３Ｋ）阻害剤であるイデアリシブ（idealisib）である。両方の阻害剤は、最先端療法としてのイブルチニブに加えて、再発性／難治性ＣＬＬの治療において非常に有効であることが証明されている。この成功にもかかわらず、これらの療法の欠点が明らかになっている。イデアリシブ治療は、その適用を制限する自己免疫性大腸炎などの深刻な免疫問題を引き起こす可能性があるのに対して、イブルチニブ治療は、心房性細動及び過剰な出血などの有害事象を引き起こす可能性がある。更に、高い初期応答率にもかかわらず、かなりの割合の患者が、進行性疾患を伴ってイブルチニブに対する耐性を獲得する。この群の患者に対する治療選択肢は非常に限られている。したがって、ＣＬＬにおける微小環境シグナルを遮断することを目的とした更なる戦略を開発する緊急の臨床的根拠が残っている。

【0005】

治療的に関連し得る１つの潜在的な標的は、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（以下、「ＭＡＬＴ１」と称される）であり、これは、抗原結合に関与する更なる受容体のスペクトルを含む、ＢＣＲ及びＴＣＲの下流で機能するパラカスパーゼである。ＭＡＬＴ１は、抗原受容体シグナル伝達に応答してＮＦ－κＢ活性化において中心的な役割を果たしており、ＭＡＬＴ１はＰＩ３Ｋ及びＢＴＫの下流で機能することが期待されているためであり、これは、特にイデラリシブ及びイブルチニブの耐性又は非応答性の場合に、ＣＬＬの潜在的な候補標的とみなすことができる。ＣＬＬ細胞において、ＢＣＲの関与は、ＢＴＫ及びＰＩ３Ｋの活性化をもたらすチロシンキナーゼリン酸化のカスケードをもたらし、これは下流のＰＬＣγ２及びＰＫＣをリン酸化する。次に、活性化されたＰＫＣはＣＡＲＤ１１をリン酸化し、ＣＡＲＤ１１、ＢＣＬ１０及びＭＡＬＴ１からなるＣＢＭ複合体の形成を促進する。ＣＢＭ複合体の骨格機能は、ＩＫＫ複合体を活性化するためにＴＲＡＦ６及びＴＡＫ１の動員をもたらし、それは次に阻害性ＩκＢタンパク質をリン酸化し、それらのタンパク質分解を誘導する。これは、ＮＦ－κＢタンパク質の核への移行をもたらし、そこでそれらは増殖、アポトーシス阻害、及び炎症に関与する遺伝子を活性化することができる。加えて、ＭＡＬＴ１はタンパク質分解活性を含み、ＲｅｌＢ及びＡ２０を含むＮＦ－κＢシグナル伝達の負の調節因子を切断して、増強されたカノニカルＮＦ－κＢシグナル伝達をもたらし得る。

【0006】

ＭＡＬＴ１ノックアウトマウスは、免疫器官において正常な頻度のＢ細胞及びＴ細胞を示すが、それらは、制御性Ｔ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、及びＢ１ Ｂ細胞を有さない。ＭＡＬＴ１のノックアウトは、上流のＢＣＲ又はＴＣＲシグナル伝達事象に影響を及ぼさないが、下流のシグナル伝達活性が遮断されるので、抗原チャレンジ時に欠損抗原受容体シグナル伝達をもたらす。興味深いことに、タンパク質分解不活性ＭＡＬＴ１変異体を有するノックインマウスは、制御性Ｔ細胞の減少の結果として炎症性自己免疫疾患の徴候を示すが、リンパ球応答は影響を受けない。したがって、ＭＡＬＴ１の阻害は、ＣＬＬ増殖の阻害並びに抗腫瘍免疫の増強の両方をもたらし得、それによって、ＣＬＬにおける有望な治療戦略を表す。しかしながら、この経路を阻害するための新規阻害剤及びアプローチが必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、当該技術分野におけるこれら及び他の欠陥を克服することを目的とする。

【0008】

本開示の第１の態様は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法に関する。この方法は、対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（本明細書では「ＭＡＬＴ１」と称される）の阻害剤

【0009】

【化1】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む、併用療法を施すことを伴う。併用療法は、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で施される。

【0010】

本開示の更なる態様は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法に関する。この方法は、悪性腫瘍を有する当該対象に、（ｉ）本明細書の上記に示される式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、含む併用療法を施すことを伴う。この方法によると、併用療法は、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で施される。

【0011】

本開示の別の態様は、併用治療薬であって、（ｉ）本明細書の上記に示される式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む併用治療薬を目的とする。

【0012】

本明細書の実施例において実証されるように、Ｂ細胞リンパ腫の動物モデルにおける本開示のＭＡＬＴ１阻害剤による単剤療法は、インビボ増殖を中程度に阻害し、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤による処置は、このモデルにおいてほとんど有効性を示さない。しかしながら、予想外に、これらの２つの治療剤、すなわち、ＭＡＬＴ１阻害剤及び抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の組み合わせは、このモデルにおいて腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を実証した。加えて、ＭＡＬＴ１阻害剤の単独又はＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤と組み合わせた処置は、ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持マウスの血清中のＩＬ－１０、ＴＮＦ－α、及びＩＬ１２ｐ７０分泌を下方制御した。まとめると、このデータは、Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の治療のためのこの治療薬組み合わせの有用性を裏付ける。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1A】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1B】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1C】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1D】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1E】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1F】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1G】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図1H】ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼすことを実証する。図１Ａは、ＣＬＬ細胞を示された薬物及び濃度で処理し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。ＢＣＲ刺激のために、細胞にＩＬ－４及びαＩｇＭを補充した。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した（ｎ＝９）。データは、平均±ＳＥＭを表す。図１Ｂは、ＣＬＬ細胞をＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＩＬ－２１を補充した３Ｔ４０上で、又はＣｐＧ、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及び１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせたＩＬ－２１と組み合わせた３Ｔ３上で５日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。増殖は、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した（ｎ＝８）。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｃ～図１Ｅは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し、又はＣｐＧで刺激し、２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、培養上清を収集し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、ＩＬ－６（ｎ＝１４）（図１Ｃ）、ＩＬ－１０（ｎ＝１３）（図１Ｄ）、及びＴＮＦα（ｎ＝１４）（図１Ｅ）レベルを測定した。バーは平均±ＳＥＭを表し、サンプルは阻害剤を含まない刺激条件に対して正規化した（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。図１Ｆ～図１Ｈは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で培養し（図１Ｆ）、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（図１Ｇ）、又は１０μＭと組み合わせたＣｐＧで刺激し（図１Ｈ）、２４時間インキュベートした実験の結果を示す画像である。タンパク質分解物を、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ、及びローディングコントロールとしてのアクチンについてプローブした。

【図2A】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2B】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2C】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2D】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2E】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2F】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2G】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2H】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図2I】ＭＡＬＴ１阻害がＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感受性にすることを示す。図２Ａ～図２Ｃは、ＣＬＬ細胞を３Ｔ４０上で２４時間培養し、ＩＬ－４及びαＩｇＭで刺激し（可溶性又はビーズに固定化）、又はＣｐＧで刺激し、１０μＭのＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間インキュベートした実験の結果を示す棒グラフである。その後、Ｂｃｌ－ＸＬ（ｎ＝１３）（図２Ａ）、Ｍｃｌ－１（ｎ＝８）（図２Ｂ）及びＢｃｌ－２（ｎ＝９）（図２Ｃ）の発現を、フローサイトメトリーを使用して測定した。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルｔ検定））。図２Ｄ～図２Ｉ）は、並行して、ＣＤ４０刺激（ｎ＝９）（図２Ｄ～図２Ｅ）、ＢＣＲ刺激（ｎ＝８）（図２Ｆ～図２Ｇ）、及びＴＬＲ ９刺激（ｎ＝６）（図２Ｈ～図２Ｉ）細胞をベネトクラクス又はＳ６３で更に２４時間処理した実験の結果を示すグラフである。ＤｉＯＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ３生存率染色を使用するフローサイトメトリーを使用して生存率を測定した。結果を平均±ＳＥＭとして示す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図3A】ＭＡＬＴ１がＴ細胞に対して免疫調節効果を有することを示す。図３Ａ～図３Ｅは、ＣＬＬ（ｎ＝３０）及び健常ドナー（ｎ＝８）のＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激し、示された濃度のＭＡＬＴｉで同時に処理しながら４日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。その後、フローサイトメトリーを使用して細胞を測定した。図３Ａは、ＣＤ２５に基づいて測定されたＴ細胞活性化を示す棒グラフである。図３Ｂは、ＰＤ－１に基づく、ＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常Ｔ細胞（ｎ＝３）におけるＴ細胞活性化の測定を示す。図３Ｃは、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づいて測定されたＴ細胞増殖を示す棒グラフである。図３Ｄは、ＣＤ１０７ａに基づいてＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常（ｎ＝３）Ｔ細胞において測定されたＴ細胞脱顆粒を示す棒グラフである。インキュベーション後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγ（ｎ＝１２）及びＴＮＦα（ｎ＝９）レベルを測定した（図３Ｅ）。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図3B】ＭＡＬＴ１がＴ細胞に対して免疫調節効果を有することを示す。図３Ａ～図３Ｅは、ＣＬＬ（ｎ＝３０）及び健常ドナー（ｎ＝８）のＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激し、示された濃度のＭＡＬＴｉで同時に処理しながら４日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。その後、フローサイトメトリーを使用して細胞を測定した。図３Ａは、ＣＤ２５に基づいて測定されたＴ細胞活性化を示す棒グラフである。図３Ｂは、ＰＤ－１に基づく、ＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常Ｔ細胞（ｎ＝３）におけるＴ細胞活性化の測定を示す。図３Ｃは、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づいて測定されたＴ細胞増殖を示す棒グラフである。図３Ｄは、ＣＤ１０７ａに基づいてＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常（ｎ＝３）Ｔ細胞において測定されたＴ細胞脱顆粒を示す棒グラフである。インキュベーション後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγ（ｎ＝１２）及びＴＮＦα（ｎ＝９）レベルを測定した（図３Ｅ）。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図3C】ＭＡＬＴ１がＴ細胞に対して免疫調節効果を有することを示す。図３Ａ～図３Ｅは、ＣＬＬ（ｎ＝３０）及び健常ドナー（ｎ＝８）のＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激し、示された濃度のＭＡＬＴｉで同時に処理しながら４日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。その後、フローサイトメトリーを使用して細胞を測定した。図３Ａは、ＣＤ２５に基づいて測定されたＴ細胞活性化を示す棒グラフである。図３Ｂは、ＰＤ－１に基づく、ＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常Ｔ細胞（ｎ＝３）におけるＴ細胞活性化の測定を示す。図３Ｃは、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づいて測定されたＴ細胞増殖を示す棒グラフである。図３Ｄは、ＣＤ１０７ａに基づいてＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常（ｎ＝３）Ｔ細胞において測定されたＴ細胞脱顆粒を示す棒グラフである。インキュベーション後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγ（ｎ＝１２）及びＴＮＦα（ｎ＝９）レベルを測定した（図３Ｅ）。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図3D】ＭＡＬＴ１がＴ細胞に対して免疫調節効果を有することを示す。図３Ａ～図３Ｅは、ＣＬＬ（ｎ＝３０）及び健常ドナー（ｎ＝８）のＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激し、示された濃度のＭＡＬＴｉで同時に処理しながら４日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。その後、フローサイトメトリーを使用して細胞を測定した。図３Ａは、ＣＤ２５に基づいて測定されたＴ細胞活性化を示す棒グラフである。図３Ｂは、ＰＤ－１に基づく、ＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常Ｔ細胞（ｎ＝３）におけるＴ細胞活性化の測定を示す。図３Ｃは、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づいて測定されたＴ細胞増殖を示す棒グラフである。図３Ｄは、ＣＤ１０７ａに基づいてＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常（ｎ＝３）Ｔ細胞において測定されたＴ細胞脱顆粒を示す棒グラフである。インキュベーション後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγ（ｎ＝１２）及びＴＮＦα（ｎ＝９）レベルを測定した（図３Ｅ）。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図3E】ＭＡＬＴ１がＴ細胞に対して免疫調節効果を有することを示す。図３Ａ～図３Ｅは、ＣＬＬ（ｎ＝３０）及び健常ドナー（ｎ＝８）のＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激し、示された濃度のＭＡＬＴｉで同時に処理しながら４日間培養した実験の結果を示す棒グラフである。その後、フローサイトメトリーを使用して細胞を測定した。図３Ａは、ＣＤ２５に基づいて測定されたＴ細胞活性化を示す棒グラフである。図３Ｂは、ＰＤ－１に基づく、ＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常Ｔ細胞（ｎ＝３）におけるＴ細胞活性化の測定を示す。図３Ｃは、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔシグナルに基づいて測定されたＴ細胞増殖を示す棒グラフである。図３Ｄは、ＣＤ１０７ａに基づいてＣＬＬ（ｎ＝１３）及び健常（ｎ＝３）Ｔ細胞において測定されたＴ細胞脱顆粒を示す棒グラフである。インキュベーション後、培養上清を回収し、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してＩＦＮγ（ｎ＝１２）及びＴＮＦα（ｎ＝９）レベルを測定した（図３Ｅ）。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図4A】ＭＡＬＴ１阻害が制御性Ｔ細胞を特異的に標的とすることを示す。図４Ａは、ＣＬＬ（ｎ＝７）及び健常ドナー（ｎ＝２）のＰＢＭＣを抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激し、４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、記載されるようにフローサイトメトリーを使用して測定した。図４Ｂは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、ＣＤ２７及びＣＤ４５ＲＡに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した。ナイーブＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングし、セントラルメモリーＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、メモリーＴ細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、ＣＤ４５ＲＡ Ｔ細胞を再発現する最終分化型エフェクターメモリー細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングした。図４Ｃは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、フローサイトメトリーを使用して制御性Ｔ細胞を測定し、ＣＤ４^＋／ＣＤ２５^＋／ＦｏｘＰ３^＋としてゲーティングした。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図4B】ＭＡＬＴ１阻害が制御性Ｔ細胞を特異的に標的とすることを示す。図４Ａは、ＣＬＬ（ｎ＝７）及び健常ドナー（ｎ＝２）のＰＢＭＣを抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激し、４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、記載されるようにフローサイトメトリーを使用して測定した。図４Ｂは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、ＣＤ２７及びＣＤ４５ＲＡに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した。ナイーブＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングし、セントラルメモリーＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、メモリーＴ細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、ＣＤ４５ＲＡ Ｔ細胞を再発現する最終分化型エフェクターメモリー細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングした。図４Ｃは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、フローサイトメトリーを使用して制御性Ｔ細胞を測定し、ＣＤ４^＋／ＣＤ２５^＋／ＦｏｘＰ３^＋としてゲーティングした。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図4C】ＭＡＬＴ１阻害が制御性Ｔ細胞を特異的に標的とすることを示す。図４Ａは、ＣＬＬ（ｎ＝７）及び健常ドナー（ｎ＝２）のＰＢＭＣを抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体で刺激し、４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、記載されるようにフローサイトメトリーを使用して測定した。図４Ｂは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、Ｔ細胞サブセットを、ＣＤ２７及びＣＤ４５ＲＡに基づくフローサイトメトリーを使用して測定した。ナイーブＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングし、セントラルメモリーＴ細胞をＣＤ２７^＋／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、メモリーＴ細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^－としてゲーティングし、ＣＤ４５ＲＡ Ｔ細胞を再発現する最終分化型エフェクターメモリー細胞をＣＤ２７^－／ＣＤ４５ＲＡ^＋としてゲーティングした。図４Ｃは、刺激されていないＣＬＬ（ｎ＝１７）及び健常ドナー（ｎ＝５）のＰＢＭＣを４日間培養し、同時に示された濃度のＭＡＬＴｉで処理した実験の結果を示す。その後、フローサイトメトリーを使用して制御性Ｔ細胞を測定し、ＣＤ４^＋／ＣＤ２５^＋／ＦｏｘＰ３^＋としてゲーティングした。バーは平均±ＳＥＭを表す（^＊ｐ＜０．０５、^＊＊＊ｐ＜０．００１（対応サンプルのｔ検定））。

【図5】ウェスタンブロッティングによるＲｅｌＢ及びＢｃｌ１０切断の阻害によって測定されるような、ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞株におけるＭＡＬＴ１阻害剤の活性を示す。ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞株を、プロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２及び示された濃度のＭＡＬＴｉと組み合わせて２４時間培養した。タンパク質分解物を、ＲｅｌＢ、Ｂｃｌ１０及びローディングコントロールとしてのアクチン又はビンキュリンについてプローブした。

【図6A】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【図6B】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【図6C】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【図6D】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【図6E】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【図6F】式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの併用処置後のＯＣＩ－ＬＹ３マウスモデルにおける腫瘍体積成長、マウス体重変化、及び血清中サイトカイン分泌レベルを示す。図６Ａは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍増殖曲線を示すグラフである。図６Ｂは、処置後０日目～１６日目のＯＣＩ－ＬＹ３体重を示すグラフである。図６Ｃ～図６Ｆは、それぞれ処置後１６日目の血漿中のＩＬ－１０（図６Ｃ）、ＴＮＦα（図６Ｄ）、ＩＬ１２ｐ７０（図６Ｅ）、及びＩＬ６（図６Ｆ）の血清中サイトカイン分泌レベルを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。また、明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供され得る。広くは、本明細書で、特に、添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）で使用される用語は、概ね、「オープンな」用語として意図されていること（例えば、「含む（including）」という用語は、「限定するものではないが、含む（including but not limited to）」として解釈されるべきであり、「有する（having）」という用語は、「少なくとも有する（having at least）」として解釈されるべきであり、「含む（includes）」という用語は、「限定するものではないが、含む（ｉｎｃludes but is not limited to）」として解釈されるべきであることなど）が、当業者には理解されよう。更に、導入された請求項記載（introduced claim recitation）において特定の数が意図される場合、かかる意図は当該請求項中に明確に記載され、またかかる記載がない場合は、かかる意図は存在しないことが、当業者には理解されるであろう。例えば、理解を助けるものとして、後続の添付の特許請求の範囲は、「少なくとも１つの（at least one）」及び「１つ又は２つ以上の（one or more）」という導入句を、請求項記載を導入するために含み得る。しかしながら、このような句の使用は、同じ請求項が、「１つ又は２つ以上の」又は「少なくとも１つの」という導入句及び「ａ」又は「ａｎ」などの不定冠詞を含むときでも、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」よって導入された請求項記載事項が、このような導入された請求項記載事項を含有するいかなる特定の請求項を、このような記載事項を１つのみ含有する態様に限定することを示唆すると解釈されるべきでない（例えば、「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、「少なくとも１つの」又は「１つ又は２つ以上の」を意味すると解釈されるべきである）。定冠詞を使用して請求項記載を導入する場合にも、同様のことが当てはまる。加えて、導入された請求項記載事項の特定の数が、明示的に記載される場合でも、このような記載事項は、少なくとも記載される数を意味すると解釈されるべきであることが、当業者には認識されよう（例えば、他の修飾語を有しない「２つの記載事項」というありのままの記載事項は、少なくとも２つの記載事項、又は２つ若しくは３つ以上の記載事項を意味する）。更に、「Ａ、Ｂ、及びＣなどのうちの少なくとも１つ」に相似する表記が使用される事例では、広くは、このような構文は、当業者がこの表記を理解する意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、限定するものではないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢを一緒に、Ａ及びＣを一緒に、Ｂ及びＣを一緒に、かつ／又はＡ、Ｂ、及びＣを一緒に有するシステムなどを含む）。明細書、特許請求の範囲、又は図面のいずれにおいても、２つ又は３つ以上の代替用語を提示する事実上全ての分離語及び／又は句は、用語のうちの１つ、用語のいずれか、又は両用語を含む可能性を考慮すると理解されるべきであることを当業者は更に理解するだろう。例えば、「Ａ又はＢ」という句は、「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解される。

【0015】

加えて、本開示の特徴又は態様が、マーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、それにより本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーの下位群に関して記載されることを認識するであろう。

【0016】

当業者には理解されるように、あらゆる目的で、例えば、書面の説明を提供するという観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能な部分範囲及びそれらの部分範囲の組み合わせを包含する。いかなる列挙される範囲は、同じ範囲が、少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に記載するとしてかつこれを可能にするとして容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下位３分の１、中間３分の１、及び上位３分の１などに容易に分解され得る。また、当業者には理解されるように、「最大で」及び「少なくとも」などの全ての文言は、列挙される数を含み、上記で考察されるように、その後、部分範囲に分解され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の構成成分を有する群は、１、２又は３個の構成成分を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１、２、３、４又は５個の構成成分を有する群等を指す。

【0017】

上記で開示される特徴及び機能、並びに他の特徴及び機能のうちの様々なもの、又はそれらの代替形態は、組み合わされて、他の多くの異なるシステム又は用途になされ得る。それらにおける様々な現在予想されない又は予期されない代替形態、修正形態、変形形態、又は改善形態が、その後、当業者によってなされ得、それらの各々もまた、開示される態様によって包含されることが意図されている。

【0018】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値の直前にあるときに、別途本開示の文脈が示さない限り、又は本開示の文脈が以下の解釈と矛盾しない限り、この値のプラス又はマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」とは、４５～５５を意味し、「約２５，０００」とは、２２，５００～２７，５００などを意味する。

【0019】

本開示の第１の態様は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法に関する。本方法は、対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤

【0020】

【化2】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法を施すことを伴い、併用療法が、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で施される。

【0021】

本明細書で使用される場合、任意の疾患、より具体的には悪性腫瘍を「治療すること」又はそれらの「治療」は、いくつかの実施形態において、疾患又は悪性腫瘍を寛解させること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの進展を阻止又は低減すること）を指す。他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも１つの身体的パラメータを寛解させることを指す。更なる実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は悪性腫瘍を調節することを指す。他の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患の発症又は疾患の再発を遅延させることを指す。

【0022】

本開示の更なる態様は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法に関する。この方法は、悪性腫瘍を有する当該対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤

【0023】

【化3】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法を施すことを伴い、併用療法が、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で対象に施される。

【0024】

本明細書で言及される場合、「制御性Ｔ細胞」又は「Ｔ_ｒｅｇ」という用語は、異常又は過剰な免疫応答を抑制し、免疫寛容における役割を果たす、Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、典型的には、転写因子Ｆｏｘｐ３陽性ＣＤ４^＋Ｔ細胞であり、かつ、ＩＬ－１０産生ＣＤ４^＋Ｔ細胞である転写因子Ｆｏｘｐ３陰性制御性Ｔ細胞も含み得る。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、併用療法の施行は、施行工程前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞の量の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上の低下を達成する。

【0025】

本明細書に開示される方法による治療に好適な対象は、悪性腫瘍を有する。悪性腫瘍は、リンパ腫、白血病、がん腫、肉腫、又は任意の他の既知の悪性腫瘍であり得る。本明細書で言及される場合、「リンパ腫」は、リンパ球に由来する悪性新生物である。「白血病」は、未成熟血液細胞の不死クローンが正常血液細胞を犠牲にして増殖する、骨髄細胞の血液悪性腫瘍のクラスである。「がん腫」は、上皮組織に生じ、局所組織に浸潤し得るか、又は転移を生じ得る悪性腫瘍であり、「肉腫」は、筋肉又は骨などの間葉組織から生じるがんであり、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、及び脾臓に影響を及ぼし得る。

【0026】

本明細書に開示される方法による治療に好適なリンパ腫としては、非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫である。本明細書に開示される方法による治療に好適なＢ細胞リンパ腫としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom macroglobulinemia、ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

いくつかの実施形態では、悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。ＤＬＢＣＬは、Ｂリンパ球に影響を及ぼし、リンパ節又は「結節外部位」（リンパ節の外側の領域）、例えば、胃腸管、精巣、甲状腺、皮膚、胸、骨、脳、又は本質的に身体の任意の臓器において発生し得る侵攻性（急速成長）ＮＨＬである。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法及び組成物によって治療されるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、活性化Ｂ細胞（activated B-cell、ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞（germinal center B-cell、ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ、又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬである。

【0029】

いくつかの実施形態では、治療される悪性腫瘍は、白血病である。本明細書に開示される方法による治療に好適な白血病としては、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

任意の実施形態では、本明細書に開示されるような方法により治療される悪性腫瘍としては、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸／結腸がん、前立腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉種、甲状腺がん、膀胱がん、頭部及び頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞種、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、慢性移植片対宿主病、及び消化管間質腫瘍が挙げることができるが、これらに限定されない。

【0031】

任意の実施形態では、本明細書に開示されるような方法により治療される悪性腫瘍としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬを含む））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝臓がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭部及び頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、ＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合による疾患／がん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げることができるが、これらに限定されない。

【0032】

本明細書中に開示される方法及び組成物により治療される好適な対象としては、哺乳動物対象が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な哺乳動物対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）、ウマ、畜牛及び乳牛、ヒツジ、並びにブタが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換可能に使用される。

【0033】

本明細書（上記）に記載されるように、本開示の方法は、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤

【0034】

【化4】

１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの投与を伴い、これは米国特許第１０，９５４，２１４号に完全に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。

【0035】

任意の実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤の医薬的に許容される塩、水和物、多形、又は溶媒和物が投与される。「医薬的に許容される」という用語は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する当局によって承認された又は承認可能である、あるいは動物、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されている本開示の化合物を指す。

【0036】

式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１８／１１９０３６号及び国際公開第２０２０／１６９７３６号の実施例１５８に記載されているように調製されてもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0037】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、ＭＡＬＴ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤の水和物であり得る。本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、水分子を有する組成物中に存在する化合物を指す。組成物は、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むことができるか、又はランダムな量の水を含むことができる。この用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は、固体形態、すなわち、水溶液中の化合物を指し、水和されていてもよいが、この用語が本明細書で使用される場合、水和物ではない。

【0038】

当業者は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が互変異性体として存在してもよく、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤の全ての互変異性型が、具体的に示されていなくても、本明細書に提供される開示及び構造によって包含されることを理解する。例えば、

【0039】

【化5】

が、以下の構造も包含することを理解されたい。

【0040】

【化6】

式（Ｉ）の化合物の任意の好都合な互変異性配置は、本明細書に記載される組成物及び方法における使用に好適である。

【0041】

任意の実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害剤は、医薬的に許容される塩であってもよい。「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、かかる塩として、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成された、若しくは、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成された、酸付加塩、又は、（２）どちらかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換されるときに形成された塩、若しくは、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位された塩が挙げられる。更なる塩類としては、あくまで例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。

【0042】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤の多形であってもよい。本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、本開示の化合物の特定の形態を指し、例えば、多形は、例えば、異なる結晶化条件、環境条件、化合物の吸湿活性などの下で、ある形態と別の形態との間で医薬的に関連する物理的特性が異なり得る結晶形態を表し得る。

【0043】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、ＭＡＬＴ１阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤の溶媒和物であってもよい。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と組み合わされた溶媒を指す。そのような溶媒としては、例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、酢酸、トルエン、水、ｎ－ヘプタン、トルエン、ｎ－ペンタン、ＴＢＭＥ、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0044】

本開示の例は、本明細書に開示される式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを投与することが、抗腫瘍活性を相乗的に増加させるのに有効であることを実証する。

【0045】

本明細書に記載されるように、Ｂｃｌ－２ファミリーは、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫を含む悪性腫瘍において重要な役割を果たす。

【0046】

本明細書に開示される方法によると、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の阻害剤は、ＭＡＬＴ１阻害剤と組み合わせて投与される。任意の実施形態では、阻害剤は、アポトーシス調節因子Ｂｃｌ－２（遺伝子名ＢＣＬ２）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、Ｂｃｌ－２様タンパク質１（Ｂｃｌ２－Ｌ－１及びアポトーシス調節因子Ｂｃｌ－Ｘとしても知られる）（遺伝子名ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬＸＬ、ＢＣＬ２Ｌ）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、Ｂｃｌ－Ｌ－２（Ｂｃｌ－２様タンパク質及びアポトーシス調節因子Ｂｃｌ－Ｗとしても知られる）（遺伝子名ＢＣＬ２Ｌ２及びＢＣＬＷ）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、Ｂｃｌ２－Ｌ－３（骨髄性白血病細胞分化誘導タンパク質Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－２様タンパク質３としても知られる）（遺伝子名ＭＣＬ－１及びＢＣＬ２Ｌ３）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、Ｂｃｌ２－Ｌ－５（Ｂｃｌ－２関連タンパク質Ａ１及びＢｃｌ－２様タンパク質５としても知られる）（遺伝子名ＢＣＬ２Ａ１、ＢＣＬ２Ｌ５、ＢＦＬ１、ＧＲＳ、及びＨＢＰＡ１）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、Ｂｃｌ－Ｌ－１０（Ｂｃｌ－２様タンパク質１０としても知られる）（遺伝子名ＢＣＬ２Ｌ１０及びＢＣＬＢ）の阻害剤である。任意の実施形態では、阻害剤は、アポトーシスタンパク質のＢｃｌ－２ファミリーの前述のメンバーのうちのいずれか１つ又は２つ以上を阻害する汎阻害剤である。

【0047】

本明細書中に開示される方法に従って使用するために好適なＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤としては、ＢＨ３タンパク質模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＨ３タンパク質模倣物は当該技術分野において既知であり、例えば、Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，「ＢＨ３－Ｍｉｍｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ：Ｂｌａｚｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｒａｉｌ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，」Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３４（６）：８７９－９１ （２０１８）及びＣｈｏｎｇｈａｉｌｅ，「ＢＨ３ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ：Ｗｅａｐｏｎｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，」Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１（４７５）：ｅａａｗ５３１１（２０１９）に記載されている。

【0048】

本明細書中に開示される方法に従って使用するために好適なＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤としては、限定されないが、以下の表１に提供される阻害剤が挙げられる。

【0049】

【表1-1】

【0050】

【表1-2】

【0051】

【表1-3】

【0052】

【表1-4】

【0053】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）であり得る。ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）は、ＢＨ３単独感作物質タンパク質ＢＡＤのＢＨ３ドメインの小分子模倣物として機能し、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、及びＢＣＬ－Ｗに効率的に結合し、結合したアポトーシス促進性タンパク質を放出し、ＢＣＬ－２依存性がん細胞においてＭＯＭＰを引き起こす（例えば、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＣＬ－２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＡＢＴ－１９９ Ｃａｕｓｅｓ Ｏｎ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．４（３）：３６２－３７５ （２０１４）を参照されたい）。

【0054】

任意の実施形態では、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）は、ＢＣＬ－２に対する特異性を維持しているが、ＢＣＬ－ＸＬに対する親和性を欠いているナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）の修飾ＢＨ３模倣誘導体である（例えば、Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＣＬ－２ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＡＢＴ－１９９ Ｃａｕｓｅｓ Ｏｎ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．４（３）：３６２－３７５ （２０１４）を参照されたい）。

【0055】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、併用療法は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）とを含んでもよい。

【0056】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、同時に又は逐次的に投与され得る。

【0057】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、配合剤形又は別個の剤形で投与され得る。

【0058】

本開示による方法の任意の実施形態では、有効量の本開示による医薬品（すなわち、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤及びＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤）は、そのような疾患、障害、又は状態（例えば、悪性腫瘍）に罹患しているか、又はそれを有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」とは、指定の疾患、障害、又は状態のためのこのような治療を必要としている患者において、所望の治療利益を概ねもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本開示の化合物の治療有効量又は用量は、常用の方法、例えば、モデル化、用量漸増研究、又は臨床試験によって確認され得、常用の要因、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害、又は状態の重症度及びコース、対象の以前又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに治療している医者の判断を考慮することによって確認され得る。本開示の式（Ｉ）の化合物の例示的な用量は、単回又は分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、１日当たり約１００ｍｇ～４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の範囲の用量である。本開示のＢｃｌ－２ファミリー阻害剤の例示的な用量は、単回又は分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で、１日当たり約２０ｍｇ～４００ｍｇのＢｃｌ－２ファミリー阻害剤の範囲の用量である。

【0059】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ～約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、併用療法は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む。他の実施形態では、併用療法は、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む。更なる実施形態では、併用治療薬は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ／日である。したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇの投与量で投与される。

【0061】

いくつかの実施形態では、併用治療薬は、約２０ｍｇ～約４００ｍｇのＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む。したがって、いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇの投与量で投与される。

【0062】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、腫瘍溶解症候群を回避するために、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量は、当該併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される。例えば、いくつかの実施形態では、例えば、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤がベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である場合、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、第１週に約２０ｍｇ／日、第２週に約５０ｍｇ／日、第３週に約１００ｍｇ／日、第３週に２００ｍｇ／日、及び第４週以降４００ｍｇ／日を投与することを含む、毎週漸増投与レジメンに従って投与され得る。

【0063】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、併用療法は、１日１回、１日２回、又はそれ以上施され得る。例えば、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤は１日２回投与されてもよく、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は１日１回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤は、１日２回少なくとも７日間投与され、その後１日１回投与され、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は１日１回投与される。

【0064】

本明細書に開示される方法の任意の実施形態では、併用療法の施行が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又は抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を単独で投与することと比較して、腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を達成する。

【0065】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象におけるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。

【0066】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象におけるマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＣＬは、再発性又は難治性ＭＣＬである。

【0067】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＦＬは、再発性又は難治性ＦＬである。

【0068】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ｔＦＬは、再発又は難治性ｔＦＬである。

【0069】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＺＬは、再発性又は難治性ＭＺＬである。

【0070】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＬＬは、再発性又は難治性ＣＬＬである。

【0071】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＬＬは、再発性又は難治性ＳＬＬである。

【0072】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＷＭは、再発性又は難治性ＷＭである。

【0073】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象におけるバーキットリンパ腫を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。

【0074】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象におけるヘアリーセル白血病を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。

【0075】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における原発性中枢神経系リンパ腫を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。

【0076】

任意の実施形態では、本開示の方法は、対象における原発性眼内リンパ腫を治療することを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。

【0077】

任意の実施形態では、本開示の方法は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させることを伴う。この方法は、対象に、（ｉ）治療有効用量の約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物（式（Ｉ）の化合物は、任意選択で、１日２回少なくとも７日間、その後１日１回投与される）、及び（ｉｉ）治療有効用量の約２０ｍｇ～約４００ｍｇのベネトクラクスを１日１回投与することを含む。

【0078】

いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの投与の前に、ＢＴＫ阻害剤を含む少なくとも２つの先行する選択療法（ｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ）を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの投与前に、イブルチニブを受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの投与前に、第一選択化学療法、及び少なくとも１つの後続選択の全身療法（自家幹細胞移植（autologous stem cell transplantation、ａｕｔｏＳＣＴ）を含む）を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの投与の前に、標準抗ＣＤ２０抗体を含む少なくとも２つの先行する選択全身療法を受けていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスの投与の前に、少なくとも２つの先行する選択全身療法を受けていてもよい。

【0079】

本開示の組成物の送達形態は、好適な医薬的賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して調製され得る。この組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与され得る。

【0080】

調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注射、局所投与、又は経口投与用に製剤化される。

【0081】

経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、化合物は、式（Ｉ）の化合物及びＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の上記の治療用の１日用量を達成するのに適した経口剤形を生じるように製剤化され得る。好適な用量は、１日当たり１回、２回、３回、又は４回の投薬によって達成され得る。

【0082】

経口錠剤は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（polyvinyl-pyrrolidone、ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンが挙げられ得る。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。所望される場合、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。

【0083】

経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することによって、調製され得る。

【0084】

経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥され得るか、若しくは乾燥製品として提示され得る。そのような液体組成物は、任意選択的に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有し得る。

【0085】

また、本開示の活性剤は、非経口経路によって投与され得る。例えば、組成物は、直腸内投与のために座剤として製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスなどの単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用され得る固体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。例解的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたる、医薬的担体と混合した化合物の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

【0086】

局所投与の場合、化合物を、ビヒクルに対して約０．１％～約１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合し得る。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。

【0087】

代替的に、本開示の化合物は、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本開示の方法で投与され得る。

【0088】

本開示の化合物は、本開示と組み合わせて当業者の知識を使用して調製され得る。例えば、本開示の化合物は、米国特許第１０，７１７，７４５号、米国特許第１０，９３４，３１０号、及び国際公開第２０１７１００６６２号に開示されているスキーム及び実施例に従って調製され得、それらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0089】

本出願の別の態様は、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１阻害剤

【0090】

【化7】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む、併用治療薬を目的とする。

【0091】

好適なＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、上記により詳細に記載されており、例えば、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体が挙げられる。

【0092】

任意の実施形態では、本明細書に記載される併用治療薬は、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）のＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む。例えば、一実施形態では、併用治療薬は、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）と、を含む。

【0093】

本開示の併用治療薬のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される。本開示の併用治療薬の他の実施形態では、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の医薬組成物として製剤化される。

【0094】

本開示の併用治療薬のいくつかの実施形態では、併用治療薬の投与単位が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤、又は約２００ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む。したがって、本開示の併用治療薬のいくつかの実施形態では、併用治療薬の投与単位は、約１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害化合物の投与量を含む。

【0095】

本開示の併用治療薬のいくつかの実施形態では、併用治療薬の投与単位は、約２０ｍｇ～約４００ｍｇのＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む。したがって、本開示の併用治療薬のいくつかの実施形態では、併用治療薬の投与単位は、約２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇのＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の投与量を含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤は、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）である。

【0096】

本明細書において開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載される任意の特定の好ましい実施形態に限定されない。実際に、本発明の多くの修正及び変形は、本明細書を読むことにより、当業者には明らかであり得、そのような変形は、趣旨又は範囲において本発明から逸脱することなくなされ得る。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲、及びこれら請求項の権利が与えられる均等物の全範囲によってのみ限定されるものである。

【0097】

実施形態によると、本発明は、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との併用治療薬を提供する。

【0098】

実施形態によると、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との併用治療薬を提供する。

【0099】

実施形態によると、本発明は、医薬品の製造のための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との併用治療薬を提供する。

【0100】

実施形態によると、本発明は、本明細書で言及された疾患状態のうちのいずれか１つの治療のための医薬品の製造のための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との併用治療薬を提供する。

【0101】

実施形態によると、本発明は、本明細書に記載されるような疾患又は悪性腫瘍の治療で使用するための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との組み合わせを提供する。

【0102】

例えば、本発明は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む併用療法であって、当該方法が、当該対象に併用療法を施すことを含み、併用療法が、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で対象に施される、併用療法を提供する。

【0103】

例えば、本発明は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物であって、当該方法が、当該対象に式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を投与することを含み、療法が、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で対象に施される、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物を提供する。

【0104】

例えば、本発明は、悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法で使用するための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤であって、当該方法が、当該対象に式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を投与することを含み、療法が、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で対象に施される、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤を提供する。

【0105】

実施形態によると、本発明は、制御性Ｔ細胞のレベルの低下で使用するための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との組み合わせを提供する。

【0106】

例えば、本発明は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む併用療法であって、当該方法が、当該対象に併用療法を施すことを含み、併用療法が、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で対象に施される、併用療法を提供する。

【0107】

例えば、本発明は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物であって、当該方法が、当該対象に式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を投与することを含み、療法が、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で対象に施される、式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物を提供する。

【0108】

例えば、本発明は、悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法で使用するための、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤であって、当該方法が、当該対象に式（Ｉ）の構造を有するＭＡＬＴ１の阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を投与することを含み、療法が、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で対象に施される、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤を提供する。

【0109】

実施形態によると、本発明は、制御性Ｔ細胞のレベルを低下させることによって、本明細書に記載されるような疾患又は悪性腫瘍の治療で使用するための、本明細書に記載されるような、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との組み合わせを提供する。

【0110】

実施形態によると、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されないＢ細胞リンパ腫の治療で使用するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤との組み合わせを提供する。

【0111】

治療のための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、治療における使用にも適用可能である。

【0112】

疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該疾患又は悪性腫瘍の治療における使用にも適用可能である。

【0113】

疾患又は悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる際の使用にも適用可能である。

【0114】

疾患又は悪性腫瘍の治療における使用のための本明細書に記載の全ての実施形態は、当該疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法にも適用可能である。

【0115】

疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、当該疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法における使用にも適用可能である。

【0116】

疾患又は悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、疾患又は悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法における使用にも適用可能である。

【0117】

疾患又は悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法について本明細書に記載される全ての実施形態は、制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法における使用にも適用可能である。

【0118】

疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法における使用のための本明細書に記載の全ての実施形態は、当該疾患又は悪性腫瘍を治療するための方法にも適用可能である。

【実施例】

【0119】

実施例１～４の材料及び方法
患者材料
書面によるインフォームドコンセントの後、アムステルダムの学実医療センターのＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙでの診断又はフォローアップ手順の間に患者の採血を行った。この研究は、ＡＭＣ倫理審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施された。Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配超遠心分離（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒｏｏｓｅｎｄａａｌ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）後に得られたＣＬＬ患者の血液単核細胞を凍結保存し、以前に記載されたように保存した（Ｈａｌｌａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，「ｃ－Ａｂｌ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ＣＤ４０－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＣＬＬ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎｉｃｈｅｓ，」Ｂｌｏｏｄ １１２（１３）：５１４１－５１４９（２００８）。白血病細胞上でのＣＤ５及びＣＤ１９（両方ともＢｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＢＤ）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）の発現を、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳｃａｎｔｏ；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって評価した。この研究に含まれたＣＬＬサンプルは、８５～９９％のＣＤ５^＋／ＣＤ１９^＋細胞を含有した。

【0120】

試薬
ＭＡＬＴ１阻害剤（すなわち、式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤）は、Ｊａｎｓｓｅｎ（Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手した。ベネトクラクスはＡｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。Ｓ－６３８４５はＣｈｅｍｇｏｏｄ（Ｇｌｅｎ Ａｌｌｅｎ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＧ－１３２は、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）から購入した。

【0121】

細胞培養及びアポトーシスの検出
ＣＬＬ患者のリンパ球を、以前に記載されたように、ヒトＣＤ４０Ｌ（３Ｔ４０）又は陰性対照（３Ｔ３）で安定にトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞と共培養した（Ｕｒａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，「ＣＤ４０ Ｌｉｇａｎｄ Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，」Ｂｌｏｏｄ ８５（７）：１９０３－１９１２（１９９５）及びＳｃｈｕｌｔｚｅ ｅｔ ａｌ．，「ＣＤ４０－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｂ Ｃｅｌｌｓ：Ａｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ Ｃｅｌｌｓ ｔｏ Ｇｅｎｅｒａｔｅ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ａｎｔｉｇｅｎ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ Ａｄｏｐｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００（１１）：２７５７－２７６５（１９９７）。２４時間後、細胞を分離させ、薬物とともに、又は薬物なしで更に２４時間インキュベートした。ＣＬＬ細胞生存率を、ＤｉｏＣ６及びＴＯ－ＰＲＯ－３生存性色素を使用してフローサイトメトリーによって測定した。特異的アポトーシスは、［処理細胞における細胞死％］－［培地対照における細胞死％］／［培地対照における生存細胞％］×１００％として定義される。

【0122】

ウェスタンブロット
標準的な技術を使用してウェスタンブロット分析を行った。膜を以下の抗体でプローブした：抗ＲｅｌＢ、ｐ－ＩκＢα、Ｂｃｌ－ＸＬ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、Ｂｃｌ１０（Ａｂｃａｍ）、及びアクチン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｅｒ（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、製造業者のプロトコルに従って検出方法として使用した。

【0123】

ＣＬＬ細胞の増殖
ＣＬＬ ＰＢＭＣをＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔで標識し、３Ｔ４０線維芽細胞と共培養し、ＩＬ－２１（２５ｎｇ／ｍＬ）を補充するか、又はＣｐＧ ＯＤＮ２００６（１μｇ／ｍＬ）で刺激し、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、及びＩＬ－２１（２５ ｎｇ／ｍＬ）を補充した。ＣＬＬ細胞を５日間培養した。細胞を以下の抗体：ＣＤ１９－ＦＩＴＣ及びＣＤ３－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色し、ＣＬＬ細胞を単一の生存ＣＤ１９^＋／ＣＤ３^－細胞としてゲーティングした。サンプルをＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）で測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して増殖を分析した。

【0124】

ＣＬＬ細胞の刺激
ＣＬＬ ＰＢＭＣを、３Ｔ４０線維芽細胞と共培養し、可溶性若しくは固定化抗ＩｇＭ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ，ＵＳＡ）で刺激するか、又はＣｐＧ ＯＤＮ２００６（１μｇ／ｍＬ）で刺激し、２４時間インキュベートした。培養上清を回収し、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦαレベルを市販のＥＬＩＳＡキット（Ｄｉａｃｌｏｎｅ，Ｂｅｓａｎｃｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）によって測定した。細胞内フローサイトメトリー染色を、製造業者のプロトコル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従ってＣｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍを使用して行った。細胞を以下の抗体で染色した：抗Ｂｃｌ－ＸＬ－ＦＩＴＣ、Ｍｃｌ－１－ＰＥ、及びＢｃｌ－２－ＢＶ４２１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。サンプルをＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）で測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。

【0125】

Ｔ細胞刺激
ＣＬＬ又は健常ドナーＰＢＭＣをＣＦＳＥ又はＣＴＶで標識し、抗ＣＤ３（クローン１ＸＥ）及び抗ＣＤ２８（クローン１５Ｅ８）抗体で４日間刺激した。培養上清を回収し、ＩＦＮγ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）及びＴＮＦα（Ｄｉａｃｌｏｎｅ）レベルを市販のＥＬＩＳＡキットによって測定した。活性化／増殖パネルは、以下の抗体からなった：ＣＤ３－ＡＦ７００（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４－ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ８－ＰｅｒＣｐＣｙ５．５、ＣＤ２５－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。分化パネルは、以下の抗体からなった：ＣＤ２７／ＣＣＲ７－ＰｅｒＣＰ－ｅＦｌｕｏｒ７１０又は（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４－ＰＥ－Ｃｙ７、ＣＤ８－ＢＶ７８６、ＣＤ２５－ＰＥ、ＣＤ４５ＲＡ－ＢＶ６５０、及びＦｏｘＰ３－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。細胞傷害性パネルは、以下の抗体からなった：ＣＤ１０７ａ－ＦＩＴＣ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４－ＰｅｒＣＰｅＦ７１０、ＣＤ８－ＢＶ７８６、ＣＤ２５－ＰＥ、及びＰＤ１－ＰＥ－Ｃｙ７（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。サンプルをＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）で測定し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して分析した。

【0126】

統計データ
対応のあるサンプルｔ検定を使用して、対応のある観察を分析した。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。

【0127】

実施例１－ＭＡＬＴ１阻害は、ＣＤ４０の下流を含むＣＬＬ細胞における下流ＮＦ－κＢシグナル伝達に影響を及ぼす
最初に、本発明者らは、ＲｅｌＢ及びＢｃｌ１０切断の阻害に基づいて、ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞株におけるＭＡＬＴ１阻害剤の活性を確認した（図５）。ＣＬＬの状況におけるＭＡＬＴ１阻害を試験するために、本発明者らは、多様な微小環境刺激下でのＣＬＬ機能性を調査した。ベネトクラクスとは対照的に、ＭＡＬＴ１阻害は、ＢＴＫ阻害剤アカラブルチニブと同様に、ＣＬＬ細胞において直接的な細胞死を誘導しなかった（図１Ａ）。ＣＬＬ細胞の増殖は、ＩＬ－２１と組み合わせたＣＤ４０刺激を介して、又はＩＬ－２、ＩＬ－１５及びＩＬ－２１と組み合わせたＣｐＧでの刺激によって誘導された（図１Ｂ～図１Ｃ）。ＭＡＬＴ１阻害は、両方のタイプの増殖を低下させたが、ＣＬＬ細胞の増殖を完全に遮断しなかった。ＮＦ－κＢシグナル伝達におけるＭＡＬＴ１の中心的役割のために、本発明者らは、ＩＬ－６、ＩＬ－１０及びＴＮＦαなどのＮＦ－κＢの既知の標的を調査した。ＣＤ４０、ＢＣＲ及びＴＬＲ９刺激の両方が、ＩＬ－６、ＩＬ－１０及びＴＮＦαのサイトカイン分泌を誘導した（図１Ｃ～図１Ｅ）。ＭＡＬＴ１阻害は、全ての条件においてＮＦ－κＢ媒介性サイトカイン分泌の減少をもたらし、ＣＤ４０刺激細胞において最も有効であった。ＢＣＲ及びＴＬＲ９経路におけるＭＡＬＴ１の役割は以前に記載されているが、ＣＤ４０経路におけるその役割は新知見である。本発明者らが、ＭＡＬＴ１阻害剤による処置の際のＣＤ４０媒介性ＮＦ－κＢシグナル伝達について更にチェックした場合、本発明者らは、ｐ－ＩκＢα及びＮＦ－κＢ標的Ｂｃｌ－ＸＬの減少を観察し、ＣＤ４０シグナル伝達におけるＭＡＬＴ１の寄与を確認した（図１Ｆ）。可溶性若しくは固定化抗ＩｇＭによるＢＣＲ刺激又はＣｐＧを介したＴＬＲ９刺激の際に、Ｂｃｌ－ＸＬ発現の阻害も観察された（図１Ｇ～図１Ｈ）。要約すると、これらの結果は、ＭＡＬＴ１が、ＣＬＬにおける下流ＮＦ－κＢシグナル伝達を、ＢＣＲ及びＴＬＲ９の下流だけでなく、ＣＤ４０シグナル伝達の状況においても標的化することを示唆している。

【0128】

実施例２－ＭＡＬＴ１阻害はＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感作する
リンパ系微小環境におけるシグナルの結果として、ＣＬＬ細胞は、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｍｃｌ－１及びＢｆｌ－１を上方制御し、これは、これらの刺激されたＣＬＬ細胞を薬物、特に広く使用されているＢｃｌ－２阻害剤ベネトクラクスに対する感受性を低下させる。Ｂｃｌ－ＸＬ発現はＮＦ－κＢシグナル伝達によって媒介されるので、ＭＡＬＴ１阻害は、Ｂｃｌ－ＸＬ発現の阻害を介してＬＮ ＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して潜在的に感作させ得る。したがって、本発明者らは、ＣＬＬ細胞における微小環境誘導性薬物耐性に対するＭＡＬＴ１阻害の効果を調査した。最初に、本発明者らは、異なる刺激下でのＭＡＬＴ１阻害時のＢｃｌ－２ファミリーメンバーＢｃｌ－ＸＬ、Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－２の発現を測定した。ＣＤ４０、ＢＣＲ及びＴＬＲ９刺激は全て、Ｂｃｌ－ＸＬの発現を上方制御した（図２Ａ～図２Ｃ）。Ｂｃｌ－ＸＬの発現はＭＡＬＴ１阻害時に阻害されたが、Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－２は大きな影響を受けなかった（傾向は明らかであったが、統計的有意性を確立するためには、より多くのサンプルを評価する必要がある）。次に、本発明者らは、Ｂｃｌ－２阻害剤ベネトクラクス及びＭｃｌ－１阻害剤Ｓ－６３８４５に対するＣＬＬ細胞の耐性に対するＭＡＬＴ１阻害の効果を試験した。ＣＤ４０、ＢＣＲ又はＴＬＲ９シグナル伝達のいずれかの活性化は、両方のＢＨ３模倣物に対する耐性を誘導した（図２Ｄ～図２Ｉ）。同時ＭＡＬＴ１阻害は、これら全ての条件においてベネトクラクス及びＳ６３感受性へのシフトをもたらした。まとめると、これらのデータは、ＭＡＬＴ１阻害が、ＮＦ－κＢシグナル伝達を標的化することによってＢｃｌ－ＸＬの発現を阻害し、それによって防御微小環境におけるＣＬＬ細胞をＢＨ３模倣物に対して感作させることを示唆する。

【0129】

実施例３－ＭＡＬＴ１阻害はＴ細胞に対する免疫調節効果を有する
Ｂ細胞における抗原受容体に加えて、ＭＡＬＴ１は、ＴＣＲの下流のシグナル伝達にも影響を及ぼす。Ｔ細胞の活性化において重要であることが記載されているＮＦ－κＢシグナル伝達におけるＭＡＬＴ１の中心的役割のために、本発明者らは、ＣＬＬ由来Ｔ細胞及び健常Ｔ細胞の両方におけるＴ細胞活性化に対するＭＡＬＴ１阻害剤の濃度増加の効果を調査した。可溶性抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激時の活性化及び増殖は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の両方において、ＭＡＬＴ１阻害時に有意に低下した（図３Ａ～図３Ｃ）。ＣＬＬ患者と健康なドナーとの間に差はないようであった。加えて、Ｔ細胞脱顆粒のパラメータとしてのＣＤ１０７ａ（ＬＡＭＰ－１）発現は、ＭＡＬＴ１阻害時に低下した（図３Ｄ）。更に、ＭＡＬＴ１阻害は、ＩＦＮγ及びＴＮＦαサイトカイン分泌を有意に阻害した（図３Ｅ）。これらの結果は、ＭＡＬＴ１阻害剤が、＞１μＭの濃度で適用された場合、インビトロＴ細胞活性化の様々な態様を損なうことを示唆する。

【0130】

実施例４－ＭＡＬＴ１阻害は制御性Ｔ細胞を特異的に標的とする
最後に、本発明者らは、Ｔ細胞分化及びサブセット分布に対するＭＡＬＴ１阻害の効果を試験した。抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激は、ナイーブＴ細胞の分化を誘導し、エフェクター及びセントラルメモリーＴ細胞プールを増殖させた（図４Ａ）。漸増濃度のＭＡＬＴ１阻害剤による処理は、Ｔ細胞サブセット分布を非刺激細胞において見られる表現型に戻し、Ｔ細胞分化の阻害を示唆した。非刺激細胞の調査において、ＭＡＬＴ１阻害は、Ｔ細胞サブセット分布に影響を及ぼさなかった（図４Ｂ）。ＭＡＬＴ１ノックアウトマウスにおいて制御性Ｔ細胞が存在しないため、本発明者らは、ＣＬＬ又は健常ドナーのＰＢＭＣにおける制御性Ｔ細胞集団に対するＭＡＬＴ１阻害の効果を調査した。ＭＡＬＴ１阻害剤による非刺激細胞の処理は、ＣＬＬ及び健常ドナーサンプルの両方において、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の特異的な有意な減少をもたらした（図４Ｃ）。要約すると、これらの観察は、ＭＡＬＴ１阻害がＴ細胞分化を部分的に阻害し、制御性Ｔ細胞コンパートメントを特異的に標的化することを示唆する。

【0131】

実施例１～４の考察
新規な標的療法及びそれらの毒性に関連して、健常リンパ球及び悪性リンパ球の両方の機能に対するＭＡＬＴ１阻害の効果の完全な理解が保証される。ＭＡＬＴ１阻害は、ＢＴＫの下流のＮＦ－κＢシグナル伝達を阻害することによって、イブルチニブ耐性ＣＬＬの処置に重要な役割を果たし得る。本発明者らの結果は、ＣＬＬ細胞が、種々の微小環境シグナル伝達経路を妨害することによって、ＭＡＬＴ１阻害によって効果的に標的化され得ることを示す。Ｔ細胞に対する免疫調節効果は、Ｔ細胞活性化、分化及び制御性Ｔ細胞の枯渇に基づいて観察することもできた。インビボ状況における臨床的に関連する濃度でのＭＡＬＴ１阻害剤の投与は、制御性Ｔ細胞の特異的な枯渇と組み合わせたＴ細胞に対する効果が、増強された抗白血病細胞毒性に向かって炎症促進性／抗炎症性バランスをシフトさせ得るかどうかを決定するために必要とされる。

【0132】

ＭＡＬＴ１阻害剤での処置は、直接的な細胞死滅をもたらさず、ＣＬＬ増殖を完全に遮断しなかった。Ｂ細胞増殖に対するＭＡＬＴ１ノックアウトの相反する報告があり、いくつかの研究は有意な阻害を示し、他の研究はわずかな差異しか報告していない。下流のＮＦ－κＢ活性に対するＭＡＬＴ１阻害の効果は、本発明者らがＮＦ－κＢ媒介性サイトカイン分泌、Ｂｃｌ－ＸＬ発現の著しい阻害及びＢＨ３模倣物に対する耐性の抑止を観察したので、より明らかであり、ＢＨ３模倣物及び他の細胞傷害性薬剤との併用処置についての根拠を提供する。重要なことに、ＭＡＬＴ１は、ＣＤ４０、ＢＣＲ及びＴＬＲシグナル伝達経路の両方において役割を果たすようであり、ＭＡＬＴ１阻害が、ＣＬＬ微小環境におけるいくつかの重要なシグナルを打ち消すための有効なアプローチであり得ることを示唆している。多くの研究が、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性がＮＦ－κＢシグナル伝達に寄与することを示しているが、ＭＡＬＴ１阻害を適用する研究は、完全な遮断とは対照的に、部分的なＮＦ－κＢ阻害を報告した。これは本発明者らのデータと一致しており、ＮＦ－κＢシグナル伝達も促進するＭＡＬＴ１の足場機能による可能性が高い。更なる研究により、イブルチニブ耐性及び非応答性患者サンプルにおけるＭＡＬＴ１阻害の有効性を試験することができた。この目的のために、移動及び接着アッセイなどの更なる読み出しが最適化されており、両方のプロセスは、ＢＴＫに強く依存することが示されている。加えて、この治療戦略が臨床的有用性を有し得るかどうかを評価するために、確立されたＢＴＫ阻害剤と並行して実験を行うことができる。

【0133】

更に、本発明者らは、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体による刺激及びＭＡＬＴ１阻害剤による同時処置の際にＴ細胞活性化及び増殖の減少を観察し、これは、ＭＡＬＴ１ノックアウトマウスにおける研究と一致する。本発明者らはまた、ＭＡＬＴ１阻害による脱顆粒パラメータ及びサイトカイン分泌の減少を観察した。抗ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激すると、Ｔ細胞分化は、より高濃度のＭＡＬＴ１阻害剤を使用して部分的に阻害された。Ｔ細胞に対するＭＡＬＴ１阻害の強力な機能的効果と比較して、分化に対するこの効果は、分化のブロックではなくＴ細胞活性化の障害の結果である可能性が高い。ＣＬＬ中のＴ細胞は分化したエフェクター細胞に偏っているので、ＭＡＬＴ１阻害は、ＣＬＬ患者におけるＴ細胞媒介性免疫を増強し得る。更に、ＭＡＬＴ１の阻害は、ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞プールを特異的に標的とし、枯渇させた。ＭＡＬＴ１に対する制御性Ｔ細胞の依存性は、Ｔ制御数が大幅に低下した、ＭＡＬＴ１ノックアウト^３９、ノックイン^２０、タンパク質分解変異体並びに自己切断変異体を含む多くのＭＡＬＴ１マウスモデルから明らかである。

【0134】

ＭＡＬＴ１を標的とする小分子阻害剤は、マウスにおいて重篤な副作用を示さないが、触媒的に不活性なＭＡＬＴ１を発現するマウスモデルは、自己免疫の徴候を伴う過剰炎症性表現型を示す。この差は、リンパ球発生を通じたシグナル伝達事象の異なる依存性によって説明され得る。これに関して、確立されたＭＡＬＴ１マウスモデルは、患者へのＭＡＬＴ１阻害剤投与の実際の治療リスクを反映していない可能性があり、ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性の誘導性マウスモデルを特徴付けるべきである。本発明者らのインビトロデータは、Ｔ細胞に対するＭＡＬＴ１阻害の免疫調節効果を示唆しており、これは、過剰炎症性表現型とは対照的であるが、制御性Ｔ細胞コンパートメントの低下は、炎症バランスをシフトさせ、潜在的に抗腫瘍免疫の増加をもたらし得る。更に、ＣＬＬ患者は、制御性Ｔ細胞によって媒介される損なわれた免疫系を有するので、ＭＡＬＴ１阻害の結果としての制御性Ｔ細胞の選択的枯渇は、ＣＬＬにおけるＴ細胞療法を増強し得る。これらの態様を更に調査するために、薬理学的ＭＡＬＴ１阻害を養子移入ＴＣＬ１ ＣＬＬマウスモデルにおいて試験することができた。ここで適用されるＭＡＬＴ阻害剤の安全性及び有効性を評価する第１相臨床試験は、２０１９年に開始された（ＮＣＴ０３９００５９８）。この試験の主な目的は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫及びＣＬＬを有する患者における潜在的な副作用、薬物動態及び薬力学を調査することである。更に、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫及びＣＬＬ患者がＢＴＫ阻害剤イブルチニブと組み合わせたＭＡＬＴ阻害剤で治療される第１ｂ相臨床試験が行われている（ＮＣＴ０４８７６０９２）。

【0135】

結論として、本発明者らは、ＭＡＬＴ１阻害が、リンパ系微小環境という観点からＣＬＬ細胞における複数の生存促進性刺激を阻害することができることを示す。Ｔ細胞機能及び細胞傷害性に対するＭＡＬＴ１阻害の観察された影響は、制御性Ｔ細胞の低下がインビボで抗腫瘍免疫を促進し得るので、ＣＬＬ患者における処置を複雑にするか、又は支持するかのいずれかであり得る。インビボ試験は、ＣＬＬの状況におけるＭＡＬＴ１標的化の抗腫瘍免疫及び免疫調節効果を更に調査すべきである。

【0136】

実施例５の材料及び方法
動物及び飼育
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から供給された。マウスは、試験開始時に６～８週齢であり、ポリスルホンＩＶＣケージ（３２５ ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍ）内に、１ケージ当たり最大５匹のマウスの密度で収容した。マウスに標準的なげっ歯類用固形飼料を与え、照射し、自由に摂取させ、０．２ｍｍ濾過した逆浸透（reverse osmosis、ＲＯ）水を摂取させた。

【0137】

実験計画
ＯＣＩ－ＬＹ３モデルにおけるＭａｌｔ１阻害剤（式Ｉ）及びベネトクラクスのインビボ有効性試験計画を以下の表２に示す。

【0138】

【表2】

注：１．Ｎｏ．：群当たりの動物の数。２．腫瘍接種の１９日後の０日目の無作為化。投与は無作為化と同じ日（０日目）に開始した。ＢＩＤ用量群については、無作為化の日に１回だけ薬物を投与した。３．全ての群を連続１７日間処置し、その後休止し、サンプル収集を依頼者の要求に従って行った。４．ＰＯ：経口摂取、ＢＩＤ：１日２回、ＱＤ：１日１回。

【0139】

製剤
評価された製剤が下記の表３に記載されている。

【0140】

【表3】

^＊チューブを穏やかに反転させることによって、使用直前に製剤が混合されることを確実にする。

【0141】

腫瘍接種
ストックマウスから腫瘍断片を採取し、マウスへの接種に使用した。腫瘍を発達させるために、原発ヒト主要異種移植片モデルの腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を各マウスの右前／後側腹部に皮下接種した。

【0142】

無作為化及び被験物質投与
平均腫瘍サイズが１３１ｍｍ^３に達したときに無作為化を開始した。無作為化は、「一致分布」法／「層別」法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）／乱塊法に基づいて行った。無作為化日は０日目として表した。処置は、試験デザインごとに群化と同じ日（０日目）に開始した。

【0143】

観察及びデータ収集
腫瘍細胞接種後、動物を罹患率及び死亡率について毎日チェックした。日常的なモニタリングの間、動物を、可動性、飼料及び水の摂取、体重増加／減少（体重は無作為化後、週に２回測定した）、つやのない眼／毛、及び他の任意の異常などの、行動に及ぼす腫瘍増殖及び処置の任意の影響に関してチェックした。死亡率及び観察された臨床徴候を個々の動物について詳細に記録した。

【0144】

無作為化後に、キャリパーを使用して二次元で週２回腫瘍体積を測定し、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して、体積をｍｍ^３で表した。投与並びに腫瘍及び体重測定は、層流キャビネット中で行った。

【0145】

体重及び腫瘍体積を、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することによって測定した。

【0146】

休薬日及び補足ゲル投与の基準
休薬日。体重減少（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ、ＢＷＬ）＞２０％の１回の測定の後、個々のマウスを安楽死させる。ＢＷＬは、処置の初日のマウスのＢＷに基づいて計算する。ＢＷＬ＞１５％の１回の測定の後、同じ群の全てのマウスに休薬日を与え、したがって、群内の全てのマウスを同じように処置し、ＢＷＬがＢＷＬ＜１０％に回復したときに処置を再開する。

【0147】

補足ゲル投与。ビヒクル群において＞１０％の平均ＢＷＬが観察される場合、補助ゲル（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＭＥ，ＵＳＡ）を全ての動物に供給する。注：１．ＢＷＬは、処置の初日のマウスのＢＷに基づいて計算する。２．どの種類の補助ゲルを使用するかは、動物の特定の状況に基づいて獣医が判断する ３．追加料金は、使用される補足ゲルの量に従って適用されてもよい。

【0148】

腫瘍増殖の検査及びサイトカイン分泌の検出
試験エンドポイント。腫瘍増殖阻害（Ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ）：ＴＧＩ％は抗腫瘍活性の指標であり、以下のように表される。ＴＧＩ（％）＝１００×（１－Ｔ／Ｃ）。Ｔ及びＣはそれぞれ、所定の日の処置群及び対照群の平均腫瘍体積（又は重量）である。以下の方法を使用して、群間の平均腫瘍体積の差の統計分析を行った。

【0149】

試験終了。ビヒクル処置対照群の平均腫瘍量が２０００ｍｍ^３に達したとき、又は最終投与の１週間後のいずれか早い方で、試験を終了した。処置は１３日間行われ、処置の延長はなく、試験は要求に従って１２日目に終了した。

【0150】

人道的エンドポイント。
１．体重減少。全ての動物の体重を試験を通してモニタリングし、処置の初日の体重と比較して２０％を超えて体重が減少した場合、動物を安楽死させた。
２．腫瘍サイズ。個々のマウスが３０００ｍｍ^３を超える腫瘍体積を有する場合（個々のマウスを安楽死させる）、又は群のＭＴＶ＞２０００ｍｍ^３である場合（同じ群の全てのマウスを安楽死させる）。
３．腫瘍外観のモニタリング。共食いを阻止するために、潰瘍化した腫瘍又は壊死した腫瘍を示すいかなるマウスも直ちに分離し、単独で収容し、マウスを安楽死させる前又は腫瘍の退縮が完了するまで毎日モニタリングする。腫瘍の表面上に約２５％以上の腫瘍潰瘍を有するマウスを安楽死させる。
４．一般的な動物福祉サーベイランス。重度の脱水症、低体温症、異常／努力性呼吸、無気力、明白な疼痛、下痢、皮膚病変、神経症状、著しい腹水及び腹部肥大による運動障害（飲食できない）、失神、連続的な腹臥位又は側臥位、筋萎縮の徴候、麻痺性歩行、間代性痙攣、強直性痙攣、身体開口部からの持続性出血。

【0151】

試験終了時の腫瘍及び血清サンプル収集。全血サンプルを、最終投与の６時間後に全ての群から収集した。血清サンプルを全ての群から単離し、収集し、－８０℃で保存した。腫瘍組織を、試験が終了したときに全ての群から収集し、二分して、重量を量り、急速凍結するように処理し、２つの別々のチューブに保存した。

【0152】

試験終了時の腫瘍及び血清サンプルの収集。ＮＦ－κＢシグナル伝達は、インターロイキン（interleukin、ＩＬ）－６及びＩＬ－１０を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。ＯＣＩ－ＬＹ３動物の血清サンプル中のサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＮＦ－α、ＩＬ１２ｐ７０、及びＩＬ－６）の分泌を、メソスケールアッセイ（ＭＳＤ）を使用することによって測定した。インビボ有効性試験については、式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤の最終投与の６時間後に、全ての腫瘍担持マウスから血清サンプルを単離した。インビボ薬力学的（Pharmacodynamic、ＰＤ）実験については、式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤による処置（ＢＩＤ投与）の８時間後に、全ての腫瘍担持マウス（腫瘍体積約７００ｍｍ３）から血清サンプルを単離した。血清サンプルをＭＳＤプレート（Ｖ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ １［ヒト］キット）に移し、室温で２時間インキュベートした後、サイトカイン抗体溶液とともに２時間インキュベートした。プレートをＳＥＣＴＯＲイメージャで読み取った。

【0153】

統計分析。予め指定された日における異なる群の腫瘍体積を比較するために、バートレット検定を最初に使用して、全ての群にわたる分散の均一性の仮定をチェックした。バートレット検定のｐ値が≧０．０５であった場合、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を実行して、全ての群にわたる平均の全体的な同等性を検定した。一元配置分散分析のｐ値が＜０．０５であった場合、全てのペアワイズ比較についてテューキーのＨＳＤ（臨界差）検定を実行し、各処置群をビヒクル群と比較するためにダネットの検定を実行することによって、事後検定を更に行った。バートレット検定のｐ値が＜０．０５であった場合、クラスカル・ウォリス検定を実行して、全ての群の間の中央値の全体的な同等性を検定した。クラスカル・ウォリス検定のｐ値が＜０．０５であった場合、全てのペアワイズ比較について、又は各処置群をビヒクル群と比較するために、両方とも単一ステップｐ値調整を用いて、Ｃｏｎｏｖｅｒのノンパラメトリック検定を実行することによって、事後検定を更に行った。

【0154】

加えて、ペアワイズ比較を多重比較補正なしで行い、公称／未補正ｐ値をウェルチのｔ検定又はマン・ホイットニーＵ検定から直接報告した。具体的には、バートレット検定を最初に使用して、一対の群についての分散の均一性の仮定をチェックした。バートレット検定のｐ値が≧０．０５である場合、ウェルチのｔ検定を実行し、そうでない場合、マン・ホイットニーＵ検定を行って、公称ｐ値を得た。

【0155】

全ての統計分析は、Ｒ－ａ言語及び統計計算及びグラフィックスの環境（バージョン３．３．１）で行われた。特に明記しない限り、全ての検定は両側検定であり、＜０．０５のｐ値を統計的に有意とみなした。

【0156】

実施例５－ＯＣＩ－ＬＹ３におけるインビボ有効性及び薬力学的マーカーの概要
ＢＣＬ２阻害剤ベネトクラクス及び式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤を、それぞれ４０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０／１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＤの用量レベルでＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持マウスに経口投与した場合、それらは、処置後１２日目にそれぞれ０．９８（Ｐ＞０．０５）及び４１．３１％（ｐ＜０．００１）及び６９．９２％（ｐ＜０．００１）の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）でインビボ有効性を示した（図６Ａ；表Ｚ３）。ベネトクラクスと式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤（３０／１００ｍｇ／ｋｇ）との併用療法は、６１．１３％及び９５．７４％のＴＧＩで有意なインビボ有効性を示した（Ｐ＜０．００１）（図６Ａ；表４）。腫瘍担持マウスの体重を、処置後０日目から１６日目まで比較した（図６Ｂ）。

【0157】

【表4】

【0158】

式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤による単剤療法治療及び式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤とベネトクラクスとの併用治療は、ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持マウスの血清中のＩＬ－１０、ＴＮＦ－α及びＩＬ１２ｐ７０分泌を減少させることができた（図６Ｃ～図６Ｅ）。しかしながら、ベネトクラクスによる単剤療法は、サイトカイン分泌レベルに対する効果を示さなかった（図６Ｃ～図６Ｆ）。

【0159】

実施例５の考察
式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤及びベネトクラクスは、それぞれ選択的ＭＡＬＴ１及びＢＣＬ２阻害剤である。ＯＣＩ－ＬＹ３モデル（ＣＡＲＤ１１ ｍｕｔ）において、式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤による単剤療法の治療は、ＯＣＩ－ＬＹ３ ＤＬＢＣＬ ＣＤＸモデルのインビボ成長を中程度に阻害するが、ベネトクラクスは、このモデルにおいて有効性を示さなかった。しかしながら、予期せぬことに、式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤とベネトクラクスとの併用療法は、インビボで相乗効果を示した。式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤による単剤療法治療又は式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤とベネトクラクスとの併用治療は、ＯＣＩ－ＬＹ３腫瘍担持マウスの血清中のＩＬ－１０、ＴＮＦ－α及びＩＬ１２ｐ７０分泌を下方制御することができた。

【0160】

総合すると、生成されたインビボデータは、Ｂ細胞リンパ腫を有する患者における式ＩのＭＡＬＴ１阻害剤のベネトクラクスとの組み合わせを支持する。

【0161】

好ましい実施形態を本明細書で詳細に描写及び説明するが、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な修正、追加、置換などを行うことができ、したがって、これらは以下の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることは、当業者には明らかであろう。

【0162】

本発明はまた、以下の番号が付けられた実施形態を提供する。
１．悪性腫瘍の治療を必要とする対象において悪性腫瘍を治療する方法であって、
当該対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【0163】

【化8】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む併用療法を施すことを含み、併用療法が、対象における悪性腫瘍を治療するのに有効な量で対象に施される、方法。
２．悪性腫瘍が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
３．悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１に記載の方法。
４．Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫からなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。
５．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬである、実施形態４に記載の方法。
６．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、Ｂｃｌ－２（Ｂｃｌ－２）阻害剤、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－２阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－３（ＭＣＬ－１）阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－５阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－１０阻害剤から選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、ＢＨ３タンパク質模倣物である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
９．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、実施形態８に記載の方法。
１０．併用療法が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）と、を含む、実施形態８に記載の方法。
１１．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と当該抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、同時に投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と当該抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、逐次的に投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、配合剤形で投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１４．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の剤形で投与される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１５．併用療法が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．併用療法が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．併用治療薬が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態１５に記載の方法。
１８．併用治療薬が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．腫瘍溶解症候群を回避するために、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、当該併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０．併用療法が、１日１回施される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．併用療法が、１日２回施される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が１日２回投与され、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２３．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が、１日２回少なくとも７日間投与され、その後１日１回投与され、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、実施形態２２に記載の方法。
２４．併用療法の施行が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又は抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を単独で投与することと比較して、腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を達成する、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．対象が、ヒト対象である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．併用治療薬であって、
（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【0164】

【化9】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤と、を含む、併用治療薬。
２７．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、実施形態２６に記載の併用治療薬。
２８．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、実施形態２７に記載の併用治療薬。
２９．併用治療薬が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）と、を含む、実施形態２８に記載の併用治療薬。
３０．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、単一の医薬組成物中に一緒に製剤化される、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の併用治療薬。
３１．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の医薬組成物として製剤化される、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の併用治療薬。
３２．併用治療薬の投与単位が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の方法。
３３．併用治療薬の投与単位が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態３２に記載の併用治療薬。
３４．併用治療薬の投与単位が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態３２に記載の併用治療薬。
３５．併用治療薬の投与単位が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の併用治療薬。
３６．悪性腫瘍を有する対象における制御性Ｔ細胞のレベルを低下させる方法であって、当該方法が、
悪性腫瘍を有する当該対象に、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）の阻害剤

【0165】

【化10】

又はその医薬的に許容される塩、水和物、多形、若しくは溶媒和物と、（ｉｉ）抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質の阻害剤とを含む、併用療法を施すことを含み、併用療法が、施す前の対象における制御性Ｔ細胞のレベルと比較して、対象における制御性Ｔ細胞レベルを低下させるのに有効な量で対象に施される、方法。
３７．悪性腫瘍が、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫からなる群から選択される、実施形態３６に記載の方法。
３８．悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態３６に記載の方法。
３９．Ｂ細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫（ｔＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、バーキットリンパ腫、ヘアリーセル白血病、原発性中枢神経系リンパ腫、及び原発性眼内リンパ腫からなる群から選択される、実施形態３８に記載の方法。
４０．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）－ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）－ＤＬＢＣＬ又は非ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬである、実施形態３９に記載の方法。
４１．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、アポトーシス調節因子Ｂｃｌ－２（Ｂｃｌ－２）阻害剤、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－２阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－３（ＭＣＬ－１）阻害剤、Ｂｃｌ２－Ｌ－５阻害剤、Ｂｃｌ－Ｌ－１０阻害剤から選択される、実施形態３６～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が、ＢＨ３タンパク質模倣物である、実施形態３６～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ナビトクラクス；ＡＢＴ－２６３）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；塩酸塩（Ｓ５５７４６、ＢＬＣ２０１）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（５－フルオロフラン－２－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６３８４５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ－１７６）、１７－クロロ－５，１３，１４，２２－テトラメチル－２８－オキサ－２，９－ジチア－５，６，１２，１３，２２－ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１^４，７．０^{１１，１５}．０^{１６，２１}．０^{２０，２４}．０^{３０，３５}］オクタトリアコンタ－１（３６），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９（３７），３０，３２，３４－トリデカエン－２３－カルボン酸（ＡＺＤ－５９９１）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＢＴ－７３７）、２－［（５Ｅ）－５－［（４－ブロモフェニル）メチリデン］－４－オキソ－２－スルファニリデン－１，３－チアゾリジン－３－イル］－３－メチルブタン酸（ＢＨ３Ｉ－１）、７－（８－ホルミル－１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）－２，３，８－トリヒドロキシ－６－メチル－４－プロパン－２－イルナフタレン－１－カルバルデヒド（ＡＴ１０１；ゴシポール）、３－メチル－５－プロパン－２－イル－２－（１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－プロパン－２－イルナフタレン－２－イル）ナフタレン－１，６，７－トリオール（アポゴシポール）、３－［１－（１－アダマンチルメチル）－５－メチルピラゾール－４－イル］－６－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ａ－１３３１８５２）、２－［８－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－５－［３－［４－［３－（ジメチルアミノ）プロパ－１－イニル］－２－フルオロフェノキシ］プロピル］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（Ａ－１１５５４６３）、Ｎ－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニルフェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［（２－プロパン－２－イルフェニル）メチル］ベンズアミド（ＴＷ－３７）、７－［５－［［４－［４－（ジメチルスルファモイル）ピペラジン－１－イル］フェノキシ］メチル］－１，３－ジメチルピラゾール－４－イル］－１－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－（３－ナフタレン－１－イルオキシプロピル）インドール－２－カルボン酸（Ａ－１２１０４７７）、２，３，５－トリヒドロキシ－７－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］－６－［１，６，７－トリヒドロキシ－３－メチル－５－［［（２Ｒ）－２－フェニルプロピル］カルバモイル］ナフタレン－２－イル］ナフタレン－１－カルボキサミド（サブトクラクス；ＢＩ－９７ＣＩ）、（２Ｒ）－２－［５－［３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル］－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ－３－［２－［［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸（Ｓ６４３１５；ＭＩＫ６６５）、（３’Ｒ，４Ｓ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－７’－［［（９ａＲ）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メチル］－７－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－１３’，１３’－ジオキソスピロ［２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ナフタレン－４，２２’－２０－オキサ－１３λ６－チア－１，１４－ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ－８，１６（２５），１７，１９（２４）－テトラエン］－１５’－オン（ＡＭＧ３９７；ムリザトクラクス）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、２－［４－［（４－ブロモフェニル）スルホニルアミノ］－１－ヒドロキシナフタレン－２－イル］スルファニル酢酸（ＵＭＩ－７７）、［４，５－ジクロロ－１－［４，５－ジクロロ－２－（２－ヒドロキシベンゾイル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］ピロール－２－イル］－（２－ヒドロキシフェニル）メタノン（マリトクラクス；マリノピロールＡ）、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール（オバトクラクス；ＧＸ１５－０７０）、（４ａＲ）－３－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノリン－８－カルボキサミド（Ｓ４４５６３）、［（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ）－３－［（３－ホルムアミド－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－８－ヘキシル－２，６－ジメチル－４，９－ジオキソ－１，５－ジオキソナン－７－イル］３－メチルブタノエート（アンチマイシンＡ）、又はそれらの誘導体から選択される、実施形態３６～４１のいずれか１つに記載の方法。
４４．抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリー阻害剤が、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）である、実施形態４３に記載の方法。
４５．併用療法が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（オキサン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス；ＡＢＴ－１９９）と、を含む、実施形態４３に記載の方法。
４６．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と当該抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、同時に投与される、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と当該抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、逐次的に投与される、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の方法。
４８．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と当該抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、配合剤形で投与される、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の方法。
４９．当該式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤とが、別個の剤形で投与される、実施形態３６～４５のいずれか１つに記載の方法。
５０．併用療法が、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態３６～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．併用療法が、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態５０に記載の方法。
５２．併用治療薬が、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤を含む、実施形態５０に記載の方法。
５３．併用治療薬が、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を含む、実施形態３６～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．腫瘍溶解症候群を回避するために、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤の用量が、当該併用療法の反復施行とともに約２０ｍｇ／日から約４００／日に漸増的に増加される、実施形態３６～５２のいずれか１つに記載の方法。
５５．併用療法が、１日１回施される、実施形態３６～５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．併用療法が、１日２回施される、実施形態３６～５４のいずれか１つに記載の方法。
５７．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が１日２回投与され、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、実施形態３６～５４のいずれか１つに記載の方法。
５８．式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤が、１日２回少なくとも７日間投与され、その後１日１回投与され、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤が１日１回投与される、実施形態５７に記載の方法。
５９．併用療法の施行が、式（Ｉ）のＭＡＬＴ１阻害剤又は抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤を単独で投与することと比較して、腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を達成する、実施形態３６～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．対象が、ヒト対象である、実施形態３６～５９のいずれか１つに記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図1G】

【図1H】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図2H】

【図2I】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【図6F】

【国際調査報告】