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特表2024-534427血栓塞栓性障害を予防かつ治療するためのミルベキシアン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-20
(54)【発明の名称】血栓塞栓性障害を予防かつ治療するためのミルベキシアン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/513 20060101AFI20240912BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20240912BHJP
【ＦＩ】
A61K31/513 ZNA
A61P7/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024516849
(86)(22)【出願日】2022-09-16
(85)【翻訳文提出日】2024-05-10
(86)【国際出願番号】 US2022043797
(87)【国際公開番号】W WO2023043999
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】63/245,522
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/278,582
(32)【優先日】2021-11-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(71)【出願人】
【識別番号】397060175
【氏名又は名称】ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(74)【代理人】
【識別番号】100162695
【弁理士】
【氏名又は名称】釜平 双美
(74)【代理人】
【識別番号】100156155
【弁理士】
【氏名又は名称】水原 正弘
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(72)【発明者】
【氏名】ストロニー，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ピーターズ，ゲイリー
(72)【発明者】
【氏名】チンタラ，マドゥ
(72)【発明者】
【氏名】ネッセル，クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】ペレラ，リヤナゲ ビドヤ
(72)【発明者】
【氏名】リィ，ダンシ
(72)【発明者】
【氏名】リュートゲン，ジョセフ エム
(72)【発明者】
【氏名】ザイフェルト，ディートマル アルフレート
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ－バートン，シャーロット
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB14
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA54
(57)【要約】
疾患または障害、例えば、血栓性または血栓塞栓性障害を治療する方法にて有用な治療特性を有する第ＸＩａ因子阻害剤。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、その必要とする患者に一日総用量が２５ｍｇ～４００ｍｇのミルベキシアン、またはその医薬的に許容される塩を経口投与することを含む、方法。
【請求項2】
一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
一日総用量が２５ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
一日総用量が５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
一日総用量が１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
一日総用量が１５０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
一日総用量が２００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
一日総用量が単回用量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
一日総用量が分割用量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
一日総用量が２回用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
静脈血栓塞栓性障害が死亡である、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するのに、該患者に１日用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法であって、ここで該投与により、１日に付き４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも、患者が結果としてより少ない術後静脈血栓塞栓性事象を経験することとなる、方法。
【請求項16】
患者が腹部手術、膝関節置換術または股関節置換術から回復している、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が５０ｍｇである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が１００ｍｇである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が１５０ｍｇである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が２００ｍｇである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項21】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が単回用量で投与される、請求項１５ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日用量が分割用量で投与される、請求項１５ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、治療的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日に１回または２回でその必要とする患者に経口投与することを含む方法であって、ここでミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を用いて治療された患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率が、２５％未満であって、アルファが５％である、方法。
【請求項24】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇから４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項29】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項30】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項31】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項32】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項33】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項34】
ミルベキシアンが一日に２回投与される、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
ミルベキシアンが一日に１回投与される、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満にするのに効果的であると臨床的に証明されている、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
静脈血栓塞栓性障害の治療または予防を必要とする患者に、２５ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を経口投与することで、かかる障害を治療または予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口用剤形の使用。
【請求項39】
一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項40】
一日総用量が２５ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項41】
一日総用量が５０ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項42】
一日総用量が１００ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項43】
一日総用量が１５０ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項44】
一日総用量が２００ｍｇである、請求項３８に記載の使用。
【請求項45】
一日総用量が単回用量にて投与される、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項46】
一日総用量が分割用量にて投与される、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項47】
一日総用量が２回用量にて投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項48】
静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項49】
静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、請求項４８に記載の使用。
【請求項50】
静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、請求項４８に記載の使用。
【請求項51】
静脈血栓塞栓性障害が死亡である、請求項４８に記載の使用。
【請求項52】
手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口剤形の使用であって、ここで該医薬品を該患者に投与することで、一日当たり４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも患者が術後静脈血栓塞栓性事象を経験することが少なくなる、使用。
【請求項53】
患者が腹部手術、膝関節置換術、または股関節置換術から回復している、請求項５２に記載の使用。
【請求項54】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が５０ｍｇである、請求項５２または請求項５３に記載の使用。
【請求項55】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１００ｍｇである、請求項５２または請求項５３に記載の使用。
【請求項56】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１５０ｍｇである、請求項５２または請求項５３に記載の使用。
【請求項57】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が２００ｍｇである、請求項５２または請求項５３に記載の使用。
【請求項58】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が単回用量にて投与される、請求項５２ないし５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項59】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が分割用量にて投与される、請求項５２ないし５３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項60】
静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、患者に一日に１回または２回投与するのに適合する医薬品を製造するためのミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の固形剤形の使用であって、ここで該投与によって全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２５％未満であって、アルファが５％でもたらされる、使用。
【請求項61】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、請求項６０に記載の使用。
【請求項62】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、請求項６０に記載の使用。
【請求項63】
全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、請求項６０に記載の使用。
【請求項64】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項65】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項66】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項67】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項68】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項69】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項70】
ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項71】
ミルベキシアンが一日に２回投与される、請求項６０～７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項72】
ミルベキシアンが一日に１回投与される、請求項６０～７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項73】
静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、請求項６０～７０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項74】
治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満とするのに効果的であると臨床的に証明されている、請求項６０～７０のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年９月１７日付け出願の米国仮特許出願第６３／２４５,５２２号、および２０２１年１１月１２日付け出願の米国仮特許出願６３／２７８,５８２号の利益を主張するものであり、その各々が出典明示によって本明細書に組み込まれる。
本願は、２０２１年９月１７日付け出願の米国仮特許出願第６３／２４５,５２２号、および２０２１年１１月１２日付け出願の米国仮特許出願６３／２７８,５８２号の利益を主張するものであり、その各々が出典明示によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、血栓塞栓性障害を治療するためのミルベキシアンの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
経口抗凝固剤は、静脈および動脈性血栓塞栓症を予防かつ治療するための主たる薬剤である。多くの適応症において、直接作用型経口抗凝固剤がビタミンＫ拮抗剤に取って代わっているが、主たる副作用として出血が依然残ったままである。心房細動のある適任の患者での抗凝固剤の過少使用、および低用量の直接作用型経口凝固剤のレジメの不適切な使用は、出血の恐れがその一因である（Steinbergら、International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation：Results from the GARFIELD-AF、ORBIT-AF I、and ORBIT-AF II registries. Am Heart J 2017；194：132-40；Sanghaiら、Rates of potentially inappropriate dosing of direct-acting oral anticoagulants and associations with geriatric conditions among older patients with atrial fibrillation：The SAGE-AF study. J Am Heart Assoc 2020；9：e014108）。従って、より安全な経口抗凝固剤についての必要性が依然として存在する。
【0004】
第ＸＩ因子は、それが血栓を成長させる重要な促進因子であるが、止血において補助的な役割を果たすため、新たな抗凝固剤を開発するための有望な標的でもある（Weitzら、Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis：JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2021；78：625-31）。
【0005】
ＴＫＲ後のＶＴＥを予防するための第２相試験では、ＦＸＩ活性を減少させることの臨床的な安全性および有効性についてのデータが唯一公表されただけである。手術をする前の３６日間にわたって対象をＦＸＩを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＦＸＩ－ＡＳＯ、アベラシマブ（abelacimab））で処理し、ＦＸＩのレベルを下げた。この試験では、エノキサパリン（enoxaparin）と比べて、ＶＴＥ事象の危険性が用量依存的に減少した。しかしながら、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアベラシマブは非経口投与を必須とする（Bullerら、Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015；372：232-40；Verhammeら、Abelacimab for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2021, 385（7）：609-617）。
【0006】
ミルベキシアンは、活性化形態のヒト凝固第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）と高い親和性および選択性で結合し、該因子を阻害する、直接作用型の可逆的な小分子の治療剤である。ミルベキシアンは、式（Ｉ）：
で示される構造を有する大環状化合物である。
【化1】
【0007】
ミルベキシアンの化学名は（５Ｒ,９Ｓ）－９－（４－（５－クロロ－２－（４－クロロ－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－２１－（ジフルオロメチル）－５－メチル－２１Ｈ－３－アザ－１（４,２）－ピリジン－２（５,４）－ピラゾラシクロノナファン－４－オンである。ミルベキシアンおよびミルベキシアンの製造方法は米国特許第９,４５３,０１８号に記載されており、その全体を出典明示によって本明細書に組み込むものとする。ミルベキシアンの１または複数のポリマー中の非晶質固体分散組成物がＷＯ２０２０２１０６２９に記載されており、その全体を出典明示によって本明細書に組み込むものとする。
【0008】
当該分野において、血栓性事象に罹患しているか、またはその危険性のあるいずれかの患者にて、臨床的に有意な出血の危険性を増大させることなく、血栓を有意に減少させる、新たな抗凝固剤療法に対する要求がある。
【発明の概要】
【0009】
いくつかの態様において、本開示は、静脈血栓塞栓性障害を治療するか、または予防する方法であって、その必要のある患者にミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日の総用量で２５ｍｇ～４００ｍｇにて経口投与することを含む、方法に向けられる。
【0010】
他の態様において、本開示は、手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防し、該患者にミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日の用量で投与することを含む方法であって、ここで該投与が、一日当たり４０ｍｇのエノキサパリン（低分子量ヘパリン）を患者に皮下投与することでもたらされるであろう術後静脈血栓塞栓性事象よりも、結果として、患者に該事象をほとんど経験させない、方法に向けられる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】静脈血栓塞栓症を発症する危険性のある個体、例えば、人工膝関節全置換術を受けている個体において、ミルベキシアンの静脈血栓閉塞性事象を予防する能力を検査するように設計された、実施例１にて記載の研究の研究デザインの概要を示す。中間解析（ＩＡ）＃１は、ＢＩＤ処理群の各々における約５０人の対象が静脈造影を終えるか、または症候性静脈血栓塞栓性（ＶＴＥ）事象のあった時に、行われた。ＩＡ＃２は、運営委員会の裁量で、２５ｍｇを１日に１回投与するレジメンを持続することの必要性を決定するために行われた追加のＩＡであった。
【0012】
【図2】実施例１に記載の研究の各処理アームでの全ＶＴＥの発生率および９５％信頼区間を示す。
【0013】
【図3】試験中にて静脈造影を用いた、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に罹患している対象の、血栓の重症度による血栓の発生率を示す。
【0014】
【図4】実施例１に記載の研究の静脈造影を用いた、ＤＶＴに罹患している対象の、ＤＶＴ平均重症度評点を示す。
【0015】
【図5】実施例１に記載の研究の各処理アームでの出血の発生率および９５％信頼区間を示す。
【0016】
【図6】ミルベキシアンおよびエノキサパリンを用いた、活性化部分トロンボプラスチン時間の割合の中央値および任意の出血または臨床的に関連する出血の発生率を示す。
【0017】
【図7】ＥＣＡＴウサギにおいて、血栓を誘導した後の頸動脈血流に対するビヒクルおよびミルベキシアンのＩＶ投与の効果を示す。平均値±ＳＥＭおよび一群当たりｎ＝６
【0018】
【図8】ＥＣＡＴウサギにおいて、対照となる頸動脈血流（すなわち、損傷前の血流）の％として表される、ビヒクルおよびミルベキシアンの積分に付された血流での作用を示す。＊ビヒクルと比べてＰ＜０.０５（片側）。平均値±ＳＥＭおよび一群当たりｎ＝６
【0019】
【図9】ＥＣＡＴウサギの予防にて、ミルベキシアンの総血漿中濃度と、血栓の重量の減少％として表される抗血栓作用との間の関係を示す。ＩＶ、静脈内；ＥＣＡＴ（electrically mediated carotid arterial thrombosis）、電気的介在性頸動脈血栓形成；ＳＥＭ、平均値の標準偏差
【0020】
【図10】ＥＣＡＴウサギにおける、ビヒクルおよびミルベキシアンのａＰＴＴ、ＴＴ、およびＰＴに対する作用を示す。＊ビヒクルと比べてＰ＜０.０５（片側）。平均値±ＳＥＭおよび一群当たりｎ＝６
【0021】
【図11】ＥＣＡＴウサギにおける、ミルベキシアンの抗血栓活性をエクスビボにおけるａＰＴＴでの追跡を示す。ａＰＴＴ、活性化部分トロンボプラスチン時間；ＴＴ、トロンビン時間；ＰＴ、プロトロンビン時間；ＥＣＡＴ、電気的介在性頸動脈血栓形成；ＳＥＭ、平均値の標準偏差；ＩＶ、静脈内
【0022】
【図12】ビヒクルおよびミルベキシアンの頸動脈血流に対する作用を示す（対照の頸動脈流の％として表される）。処理プロトコルでは、動脈血栓形成を開始した１５分後にビヒクルまたはミルベキシアンをＩＶ（ボーラス＋注入）投与に付した。平均値±ＳＥＭおよび一群当たりｎ＝６
【0023】
【図13】ＦＸＩのＡＳＯ誘発性阻害でのウサギＥＣＡＴ実験にて観察されるＦＸＩレベルおよび血栓重量の用量依存的減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本明細書にて使用される場合、「治療する」または「治療」なる語には、血栓塞栓性障害の治療的処置が含まれる。「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物における、特にヒトにおける病態の治療を対象とし、（ａ）病態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または（ｂ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを含む。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンは手術を受けている患者におけるＶＴＥの術後治療に使用される。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンはＶＴＥの短期治療（すなわち、ＶＴＥの急性治療）に使用される。
【0025】
本明細書にて使用される場合、「予防」または「予防する」なる語は、哺乳動物にて、特にヒトにて、臨床性病態の発生する確率を低下させることを目的とした、無症状の病態の予防的処置をいう。患者は、一般集団と比べて、臨床性病態に罹患する危険性を増加させるのが知られている因子に基づき、予防的治療のために選択される。いくつかの実施態様において、「予防」は、近位および／または遠位深部静脈血栓症（症候性ＤＶＴおよび静脈造影の評価によって確認された無症候性ＤＶＴの両方、または客観的に確認された症候性ＤＶＴ）；非致死的ＰＥ；または治療期間中の任意の死亡を含む、ＴＫＲ手術の後の全ＶＴＥ事象を発症する可能性を減少させることを目的とした、哺乳動物での、特にヒトでの血栓塞栓性障害の一次予防を対象とする。患者は、一般集団と比べて、臨床性病態に罹患する危険性を増加させるのが知られている因子に基づき、予防的治療のために選択される。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンは手術を受ける患者でのＶＴＥの術前血栓予防に使用される。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンは手術を受ける患者でのＶＴＥの術後血栓予防に使用される。
【0026】
本明細書にて使用される場合、「治療的に効果的な量」なる語は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのに、および／または本明細書に列挙される障害を予防または治療するのに単独で投与した場合に効果的である、ミルベキシアン、またはその治療的に効果的な塩もしくは溶媒和物の量を包含するものとする。実施態様において、治療的に効果的な量は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのに、および／または本明細書に列挙される障害を予防または治療するのに単独で投与した場合に効果的である、ミルベキシアン、またはその治療的に効果的な塩の量を包含するものとする。実施態様において、ミルベキシアンの治療的に効果的な量は、治療期間中の患者において全ＶＴＥ事象の発生を減少させるのに効果的であることが臨床的に証明されている。実施態様において、ミルベキシアンの治療的に効果的な量は、ミルベキシアンの治療的に効果的な溶媒和物、例えば、アセトン一溶媒和物を含む。
【0027】
本明細書にて使用される場合、「血栓症」なる語は、血栓の形成または存在；血管から供給される組織の虚血または梗塞を惹起する可能性のある血管内での血栓の形成をいう。「塞栓症」なる語は、本明細書にて使用される場合、血流に沿ってその留置部位に運ばれた血栓または異物により動脈が突然遮断されることをいう。「血栓塞栓症」なる語は、本明細書にて使用される場合、別の血管に栓をするために、起源部位から血流に沿って運ばれる血栓性材料での血管の閉塞をいう。「血栓塞栓性障害」なる語は、「血栓性」および「塞栓性」の両方の障害を包含する。
【0028】
「血栓塞栓性障害」なる語はまた、本明細書にて使用される場合、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、冠状動脈血栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される、医療用インプラント、装置または操作からもたらされる血栓症から選択される具体的な障害を包含するが、これらに限定されない。
【0029】
いくつかの実施態様において、「血栓塞栓性障害」は、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、冠状動脈血栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される、医療用インプラント、装置または操作からもたらされる血栓症から選択される具体的な障害を包含するが、これらに限定されない。
【0030】
もう一つ別の実施態様において、「血栓塞栓性障害」なる語は、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、近位および／または遠位ＤＶＴ、症候性近位および／または遠位ＤＶＴ、無症候性近位および／または遠位ＤＶＴ、または肺塞栓症を包含する。
【0031】
いくつかの実施態様において、ミルベキシアンは、手術を受ける患者においてＶＴＥの一次予防のために使用される。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンは、手術を受ける患者においてＶＴＥの術前血栓予防のために使用される。
【0032】
いくつかの態様において、本開示は静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、ここでその必要とする患者に、臨床的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を経口的に投与することを含む、方法に向けられる。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の臨床的に効果的な量は、２５ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量であってもよい。他の実施態様において、臨床的に効果的な量は５０ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量であってもよい。
【0033】
いくつかの態様において、本開示は静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、ここでその必要とする患者に、２５ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を経口的に投与することを含む、方法に向けられる。他の実施態様において、一日総用量はミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の５０ｍｇ～４００ｍｇである。
【0034】
いくつかの態様において、本開示の方法は、静脈血栓塞栓性障害を治療または予防することに向けられる。いくつかの実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は、複合的な無症候性深部静脈血栓症、確認された症候性静脈血栓塞栓症（脚の症候性深部静脈血栓症または非致死的肺塞栓症）、または死亡である。
【0035】
他の実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は、近位深部静脈血栓症（症候性または無症候性）、遠位深部静脈血栓症（症候性または無症候性）、非致死的肺塞栓症、または死亡である。
【0036】
他の実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は、近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である。
【0037】
他の実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は近位および／または遠位深部静脈血栓症である。
【0038】
他の実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は非致死的肺塞栓症である。
【0039】
他の実施態様において、静脈血栓塞栓性障害は死亡である。
【0040】
いくつかの態様において、本開示は、手術から回復している患者において、術後の静脈血栓塞栓性事象を予防する方法であって、ここで該患者に一日用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを含み、その投与が患者において４０ｍｇ／日のエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも少ない術後の静脈血栓塞栓性事象を経験させる、方法に向けられる。
【0041】
かかる方法のいくつかの実施態様において、患者は、上記の静脈血栓塞栓性障害などの術後の静脈血栓塞栓性事象を経験する危険性がある。いくつかの実施態様において、患者は外科的操作から回復している。いくつかの実施態様において、患者は腹部手術、膝関節置換術、または股関節置換術から回復している。
【0042】
かかる方法にて、患者は外科的操作を受ける直前から始めるか、または外科的操作の直後から始めるかのいずれかでミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与されてもよい。
【0043】
これらの方法のいくつかの実施態様において、患者は４０ｍｇ／日のエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも少ない術後の静脈血栓塞栓性事象を経験する。すなわち、患者が術後の静脈血栓塞栓性事象を経験する危険性は、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を患者に投与した方が、４０ｍｇのエノキサパリンを皮下投与するよりも低い。
【0044】
これらの方法のいくつかの実施態様において、危険性の割合は、例えば、０.５５以下、０.５以下、０.４５以下、０.４以下、０.３５以下、または０.３以下のように０.６以下である。すなわち、かかる方法では、術後の静脈血栓塞栓性事象を経験する患者の危険性は、４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与した場合に、患者が経験するであろう危険性の０.６倍以下である。
【0045】
いくつかの態様において、本開示は、血栓形成を促進する、血液が人工表面に暴露される医療用インプラント、装置または操作からもたらされる血栓症を治療または予防する方法であって、日用量の治療的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法に向けられる。
【0046】
いくつかの態様において、本開示は、静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩をその必要とする患者に一日に１回または２回で経口投与することを含み、ここでミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療した患者における全静脈血栓塞栓性事象の発生率が、２５％未満であって、アルファが５％である、方法を提供する。
【0047】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、その必要とする患者におけるミルベキシアンを用いる治療は、エノキサパリンを用いた全ＶＴＥの発生率と比較して、全ＶＴＥ事象にて統計学的に有意な減少（ｐ＜０.０００１（片側））を惹起する。
【0048】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、その必要とする患者におけるミルベキシアンを用いる治療は、全ＶＴＥ事象の発生を用量依存的な応答様式にて防止し、その全ＶＴＥ事象の発生率は３０％より統計的に低い割合であって、アルファが５％であり、ここでその全ＶＴＥ事象は、治療期間中の近位および／または遠位ＤＶＴ（静脈造影評価によって無症候性と確認されるか、または客観的に症候性と確認された深部静脈血栓症）、非致死的ＰＥ、または任意の死亡）を包含する。
【0049】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生率は２５％より統計的に低い割合であって、アルファが５％である。
【0050】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生は２０％より統計的に低い割合であって、アルファが５％である。
【0051】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生率は１５％より統計的に低い割合であって、アルファが５％である。
【0052】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生率は１０％より統計的に低い割合であって、アルファが５％である。
【0053】
いくつかの態様において、本開示は、治療的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日に１回または２回にわたってその必要とする患者に経口的に投与することを含む、静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を用いて治療される患者での全静脈血栓塞栓性事象の発生率が、５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％で修飾治療企図（ＩＴＴ）集団にて２５％未満である、方法を提供する。
【0054】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、その必要とする患者におけるミルベキシアンを用いる治療は、エノキサパリンを用いた全ＶＴＥの発生率と比較して、全ＶＴＥ事象にて統計学的に有意な減少（ｐ＜０.０００１（片側））を惹起する。
【0055】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、その必要とする患者におけるミルベキシアンを用いる治療は、全ＶＴＥ事象の発生を用量依存的な応答様式にて防止し、その全ＶＴＥ事象の発生は修飾治療企図集団にて５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％（ＣＩは発生率の信頼区間を意味する）で３０％より統計的に低い割合であり、ここでその全ＶＴＥ事象は、治療期間中の近位および／または遠位ＤＶＴ（静脈造影評価によって無症候性と確認されるか、または客観的に症候性と確認された）、非致死的ＰＥ、または任意の死亡）を包含する。
【0056】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生は、修飾治療企図集団にて５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％で２５％より統計的に低い割合である。
【0057】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生は、修飾治療企図集団にて５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％で２０％より統計的に低い割合である。
【0058】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生は、修飾治療企図集団にて５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％で１５％より統計的に低い割合である。
【0059】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、患者での全ＶＴＥ事象の発生は、修飾治療企図集団にて５％の片側アルファおよびＣＩ＝９５％で１０％より統計的に低い割合である。
【0060】
本明細書にて使用される場合、「治療企図集団（intention-to-treat population）」（ＩＴＴ集団）なる語は、以下の実施例１にて記載されるような臨床試験にてインフォームドコンセントに署名した、すべての無作為化した対象をいう。本明細書にて使用される場合、「修飾治療企図集団」（ｍＩＴＴ－ＣＥＣ判定集団）なる語は、有効性の評価項目の可能性があるとの妥当な評価を受け、以下の実施例１にて記載されるような臨床研究にて少なくとも１用量の研究薬のミルベキシアンを摂取している対象から構成される、ＩＴＴ集団の部分集合をいう。
【0061】
本明細書にて開示される方法のいくつかの実施態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の治療的に効果的な量は、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療した患者にて、全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満とすることを達成するのに効果的であると臨床的に証明された量である。
【0062】
いくつかの実施態様において、５０ｍｇないし４００ｍｇの量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が、エノキサパリンを用いた全ＶＴＥ事象の発生率と比べて、全ＶＴＥ事象にて統計学的に有意な減少（ｐ＜０.０００１（片側））を惹起するのに効果的であると臨床的に証明された。
【0063】
開示された方法のいくつかの態様においては、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が患者に経口投与される。
【0064】
投与量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が、例えば、錠剤、カプセル（徐放製剤または時限放出製剤を含有するカプセルを含む）、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルジョンなどの任意の適切な経口剤形、製剤または医薬製剤で投与され得る。
【0065】
いくつかの実施態様において、投与される用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は即時放出製剤として製剤化されてもよい。いくつかの実施態様において、投与される用量のミルベキシアンは即時放出カプセル製剤として製剤化されてもよい。いくつかの実施態様において、投与される用量のミルベキシアンは、ミルベキシアンの１または複数のポリマー中非晶質性固体分散組成物として製剤化されていもよい。いくつかの実施態様において、非晶質の固体分散体中のポリマーはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンの１または複数のポリマー中非晶質性固体分散組成物は噴霧乾燥によって製造される。いくつかの実施態様において、ミルベキシアンの１または複数のポリマー中非晶質性固体分散組成物は、ミルベキシアンが１または複数のポリマー中に分子的に分散されているものを含む。
【0066】
開示されている方法のいくつかの態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が投与される患者は哺乳動物である。いくつかの実施態様において、患者はヒトである。他の実施態様において、患者は男性である。患者は女性である。いくつかの実施態様において、患者は年齢が５０歳以上であるヒトである。他の実施態様において、患者は年齢が５０歳未満のヒトである。いくつかの実施態様において、患者は年齢が１８歳未満のヒトである。
【0067】
開示されている方法のいくつかの態様において、患者はミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与される。
【0068】
いくつかの実施態様において、患者はミルベキシアンを投与される。
【0069】
他の実施態様において、患者はミルベキシアンの医薬的に許容される塩を投与される。
【0070】
本明細書にて使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、化合物がその酸または塩基塩を製造することによって修飾されるところの誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の、従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導される塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が含まれる。ミルベキシアンの医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法を用いて合成され得る。一般に、かかる塩は、ミルベキシアンを化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.（1990）にて見られ、その開示を出典明示により本明細書に組み込む。
【0071】
ミルベキシアンの医薬的に許容される塩が投与されるところの開示の方法の実施態様において、その場合、特定された量はミルベキシアンをベースとする。すなわち、ミルベキシアンの特定量を含有する、医薬的に許容される塩の量が投与される。例えば、ミルベキシアン、またはその医薬的に許容される塩を５０ｍｇ投与するとは、５０ｍｇのミルベキシアンを、または５０ｍｇのミルベキシアンを含有する量のミルベキシアンの医薬的に許容される塩のいずれかを投与することをいう。
【0072】
開示されている方法のいくつかの態様において、患者には５０ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が投与される。
【0073】
本明細書にて使用される場合、「一日総用量」なる語は、一日に投与されるミルベキシアンの総量をいう。かくして、一日総用量は、所定の一日にあらゆる投薬エピソードにて投与される蓄積量を表す。例えば、所定の日に、２回の投薬エピソードの各々で２５ｍｇのミルベキシアンを患者に投与する場合、その時にはその日の一日総用量は５０ｍｇである。
【0074】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、一日総用量が単回用量で投与されるように投与される。
【0075】
いくつかの実施態様において、一日に１回の用量は、約１８－３０時間ごとに１回、約２０－２８時間ごとに１回、約２２－２６時間ごとに１回、または約２３－２５時間ごとに１回にて患者に投与されてもよい。
【0076】
他の実施態様において、一日に１回の用量は、約２０時間ごとに１回、約２１時間ごとに１回、約２２時間ごとに１回、約２３時間ごとに１回、約２４時間ごとに１回、約２５時間ごとに１回、約２６時間ごとに１回、約２７時間ごとに１回、または約２８時間ごとに１回にて患者に投与されてもよい。
【0077】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が、一日総用量が分割用量で投与されるように投与される。
【0078】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が、一日総用量が２回の用量で投与されるように投与される。
【0079】
一日総用量が２回の用量で投与される場合のいくつかの実施態様において、その用量は、約８－１６時間ごとに１回、約９－１５時間ごとに１回、約１０－１４時間ごとに１回、または約１１－１３時間ごとに１回にて患者に投与されてもよい。
【0080】
一日総用量が２回の用量で投与される場合のいくつかの実施態様において、その用量は、約１０時間ごとに１回、約１０時間ごとに１回、約１０時間ごとに１回、約１０時間ごとに１回、約１０.５時間ごとに１回、約１１時間ごとに１回、約１１.５時間ごとに１回、約１２時間ごとに１回、約１２.５時間ごとに１回、約１３時間ごとに１回、約１３.５時間ごとに１回、または約１４時間ごとに１回にて投与されてもよい。
【0081】
他の実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、一日総用量が２回より多くの回数の用量で投与される。
【0082】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、一日に１回または２回、少なくとも１０日間連続して患者に投与されてもよい。
【0083】
本明細書に記載されるいずれかの方法の他の実施態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、一日に１回または２回、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも３０日間、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、または少なくとも５年間にわたって患者に投与されてもよい。
【0084】
膝関節または股関節置換術を受けている患者にて全静脈血栓塞栓事象（ＶＴＥ）を予防するのにミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が投与される実施態様において、一日に１回または２回、少なくとも１０日間連続して、少なくとも１１日間連続して、少なくとも１２日間連続して、少なくとも１３日間連続して、または少なくとも１４日間連続して患者に投与されてもよい。
【0085】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、例えば、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、または４００ｍｇなどの２５ｍｇ～４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される。
【0086】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、または４００ｍｇなどの５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される。
【0087】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される。
【0088】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は２５ｍｇの一日総用量で投与される。
【0089】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は５０ｍｇの一日総用量で投与される。
【0090】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は少なくとも５０ｍｇの一日総用量で投与される。
【0091】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は１００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0092】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は少なくとも１００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0093】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は２００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0094】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は少なくとも２００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0095】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は４００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0096】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載のいずれかの方法では、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩は少なくとも４００ｍｇの一日総用量で投与される。
【0097】
本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、１０～１４日間の治療期間の間にエンドポイントである任意の出血（Any Bleeding）事象が発生することと、ミルベキシアンとの間に用量依存的応答はない。
【0098】
本明細書に記載されるいずれかの方法のいくつかの実施態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を患者に投与しても、患者の出血の発生率は増加せず、例えば、患者の出血発生率を１％を超えて、２％を超えて、３％を超えて、４％を超えて、５％を超えて、６％を超えて、７％を超えて、または８％を超えて増加させることはない。
【0099】
本明細書に記載される血栓塞栓性障害を治療または予防するいずれかの方法のいくつかの実施態様において、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を患者に投与しても、患者の大出血の発生率を０.５％、０.７５％、１％、１.２５％または１.５％を超えて増加させることはない。
【0100】
ミルベキシアン（またはその医薬的に許容される塩）の量、またはミルベキシアン（またはその医薬的に許容される塩）を投与する時間間隔のいずれかに言及する場合、概算または約の使用は、任意の特定の量または時間間隔の５％以内（より多く、またはより少なく）、１０％以内（より多く、またはより少なく）、１２.５％以内（より多く、またはより少なく）、１５％以内（より多く、またはより少なく）、１７.５％以内（より多く、またはより少なく）、または２０％以内（より多く、またはより少なく）である量または時間間隔であってもよいことが理解されよう。
【0101】
本開示はまた、以下の態様：
態様１． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、その必要とする患者に１日総用量が２５ｍｇ～４００ｍｇのミルベキシアン、またはその医薬的に許容される塩を経口投与することを含む、方法；
態様２． 一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様３． 一日総用量が２５ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様４． 一日総用量が５０ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様５． 一日総用量が１００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様６． 一日総用量が１５０ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様７． 一日総用量が２００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様８． 一日総用量が単回用量で投与される、態様１～７のいずれか一に記載の方法；
態様９． 一日総用量が分割用量で投与される、態様１～７のいずれか一に記載の方法；
態様１０． 一日総用量が２回用量で投与される、態様９に記載の方法；
態様１１． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、態様１～１０のいずれか一に記載の方法；
態様１２． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、態様１１に記載の方法；
態様１３． 静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、態様１１に記載の方法；
態様１４． 静脈血栓塞栓性障害が死亡である、態様１１に記載の方法；
態様１５． 手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するのに、該患者に１日投与量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法であって、ここで該投与により、１日に付き４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも、患者が結果としてより少ない術後静脈血栓塞栓性事象を経験することとなる、方法；
態様１６． 患者が腹部手術、膝関節置換術または股関節置換術から回復している、態様１５に記載の方法；
態様１７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が５０ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様１８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が１００ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様１９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が１５０ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様２０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が２００ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様２１． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が単回用量で投与される、態様１５ないし２０のいずれか一に記載の方法；
態様２２． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が分割用量で投与される、態様１５ないし２０のいずれか一に記載の方法；
態様２３． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、治療的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日に１回または２回でその必要とする患者に経口投与することを含む方法であって、ここでミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を用いて治療された患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率が、２５％未満であって、アルファが５％である、方法；
態様２４． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２５． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２６． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇから４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様２８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様２９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３１． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３２． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３３． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３４． ミルベキシアンが一日に２回投与される、態様２３～３３のいずれか一に記載の方法；
態様３５． ミルベキシアンが一日に１回投与される、態様２３～３３のいずれか一に記載の方法；
態様３６． 静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、態様２３～３５のいずれか一に記載の方法；
態様３７． 治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満にするのに効果的であると臨床的に証明されている、態様２３～３６のいずれか一に記載の方法；
態様３８． 静脈血栓塞栓性障害の治療または予防を必要とする患者に、２５ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を経口投与することによる、その静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口用剤形の使用。
態様３９． 一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、態様３８に記載の使用。
態様４０． 一日総用量が２５ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４１． 一日総用量が５０ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４２． 一日総用量が１００ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４３． 一日総用量が１５０ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４４． 一日総用量が２００ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４５． 一日総用量が単回用量にて投与される、態様３８～４４のいずれか一に記載の使用；
態様４６． 一日総用量が分割用量にて投与される、態様３８～４４のいずれか一に記載の使用；
態様４７． 一日総用量が２回用量にて投与される、態様４６に記載の使用；
態様４８． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、態様３８～４７のいずれか一に記載の使用；
態様４９． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、態様４８に記載の使用；
態様５０． 静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、態様４８に記載の使用；
態様５１． 静脈血栓塞栓性障害が死亡である、態様４８に記載の使用；
態様５２． 手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口剤形の使用であって、ここで該医薬品を該患者に投与することで、一日当たり４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも患者が術後静脈血栓塞栓性事象を経験することが少なくなる、使用；
態様５３． 患者が腹部手術、膝関節置換術、または股関節置換術から回復している、態様５２に記載の使用；
態様５４． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が５０ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５５． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１００ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５６． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１５０ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が２００ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が単回用量にて投与される、態様５２～５７のいずれか一に記載の使用；
態様５９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が分割用量にて投与される、態様５２～５７のいずれか一に記載の使用；
態様６０． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、患者に一日に１回または２回投与するのに適合する医薬品を製造するためのミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の固形剤形の使用であって、ここで該投与によって全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２５％未満であって、アルファが５％でもたらされる、使用；
態様６１． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６２． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６３． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６４． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６５． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６６． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様７０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様７１． ミルベキシアンが一日に２回投与される、態様６０～７０のいずれか一に記載の使用；
態様７２． ミルベキシアンが一日に１回投与される、態様６０～７０のいずれか一に記載の使用；
態様７３． 静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、態様６０～７２のいずれか一に記載の使用；
態様７４． 治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満にするのに効果的であると臨床的に証明されている、態様６０～７３のいずれか一に記載の使用；
に向けられる。
態様１． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防する方法であって、その必要とする患者に１日総用量が２５ｍｇ～４００ｍｇのミルベキシアン、またはその医薬的に許容される塩を経口投与することを含む、方法；
態様２． 一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様３． 一日総用量が２５ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様４． 一日総用量が５０ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様５． 一日総用量が１００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様６． 一日総用量が１５０ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様７． 一日総用量が２００ｍｇである、態様１に記載の方法；
態様８． 一日総用量が単回用量で投与される、態様１～７のいずれか一に記載の方法；
態様９． 一日総用量が分割用量で投与される、態様１～７のいずれか一に記載の方法；
態様１０． 一日総用量が２回用量で投与される、態様９に記載の方法；
態様１１． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、態様１～１０のいずれか一に記載の方法；
態様１２． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、態様１１に記載の方法；
態様１３． 静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、態様１１に記載の方法；
態様１４． 静脈血栓塞栓性障害が死亡である、態様１１に記載の方法；
態様１５． 手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するのに、該患者に１日投与量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法であって、ここで該投与により、１日に付き４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも、患者が結果としてより少ない術後静脈血栓塞栓性事象を経験することとなる、方法；
態様１６． 患者が腹部手術、膝関節置換術または股関節置換術から回復している、態様１５に記載の方法；
態様１７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が５０ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様１８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が１００ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様１９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が１５０ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様２０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が２００ｍｇである、態様１５または態様１６に記載の方法；
態様２１． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が単回用量で投与される、態様１５ないし２０のいずれか一に記載の方法；
態様２２． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の１日投与量が分割用量で投与される、態様１５ないし２０のいずれか一に記載の方法；
態様２３． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、治療的に効果的な量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を一日に１回または２回でその必要とする患者に経口投与することを含む方法であって、ここでミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を用いて治療された患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率が、２５％未満であって、アルファが５％である、方法；
態様２４． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２５． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２６． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、態様２３に記載の方法；
態様２７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇから４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様２８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様２９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３１． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３２． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３３． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、態様２３に記載の方法；
態様３４． ミルベキシアンが一日に２回投与される、態様２３～３３のいずれか一に記載の方法；
態様３５． ミルベキシアンが一日に１回投与される、態様２３～３３のいずれか一に記載の方法；
態様３６． 静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、態様２３～３５のいずれか一に記載の方法；
態様３７． 治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満にするのに効果的であると臨床的に証明されている、態様２３～３６のいずれか一に記載の方法；
態様３８． 静脈血栓塞栓性障害の治療または予防を必要とする患者に、２５ｍｇ～４００ｍｇの一日総用量のミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩を経口投与することによる、その静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口用剤形の使用。
態様３９． 一日総用量が５０ｍｇ～４００ｍｇである、態様３８に記載の使用。
態様４０． 一日総用量が２５ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４１． 一日総用量が５０ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４２． 一日総用量が１００ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４３． 一日総用量が１５０ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４４． 一日総用量が２００ｍｇである、態様３８に記載の使用；
態様４５． 一日総用量が単回用量にて投与される、態様３８～４４のいずれか一に記載の使用；
態様４６． 一日総用量が分割用量にて投与される、態様３８～４４のいずれか一に記載の使用；
態様４７． 一日総用量が２回用量にて投与される、態様４６に記載の使用；
態様４８． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症、または死亡である、態様３８～４７のいずれか一に記載の使用；
態様４９． 静脈血栓塞栓性障害が近位および／または遠位深部静脈血栓症である、態様４８に記載の使用；
態様５０． 静脈血栓塞栓性障害が非致死的肺塞栓症である、態様４８に記載の使用；
態様５１． 静脈血栓塞栓性障害が死亡である、態様４８に記載の使用；
態様５２． 手術から回復している患者にて術後静脈血栓塞栓性事象を予防するための医薬品の製造におけるミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の経口剤形の使用であって、ここで該医薬品を該患者に投与することで、一日当たり４０ｍｇのエノキサパリンを患者に皮下投与することでもたらされるよりも患者が術後静脈血栓塞栓性事象を経験することが少なくなる、使用；
態様５３． 患者が腹部手術、膝関節置換術、または股関節置換術から回復している、態様５２に記載の使用；
態様５４． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が５０ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５５． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１００ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５６． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が１５０ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が２００ｍｇである、態様５２または態様５３に記載の使用；
態様５８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が単回用量にて投与される、態様５２～５７のいずれか一に記載の使用；
態様５９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の一日投与量が分割用量にて投与される、態様５２～５７のいずれか一に記載の使用；
態様６０． 静脈血栓塞栓性障害を治療または予防するために、患者に一日に１回または２回投与するのに適合する医薬品を製造するためのミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩の固形剤形の使用であって、ここで該投与によって全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２５％未満であって、アルファが５％でもたらされる、使用；
態様６１． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が２０％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６２． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１５％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６３． 全静脈血栓塞栓性事象の発生率が１０％未満である、態様６０に記載の使用；
態様６４． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ～４００ｍｇの範囲にある一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６５． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇからなる群より選択される一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６６． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６７． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６８． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が１５０ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様６９． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が２００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様７０． ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩が４００ｍｇの一日総用量で投与される、態様６０に記載の使用；
態様７１． ミルベキシアンが一日に２回投与される、態様６０～７０のいずれか一に記載の使用；
態様７２． ミルベキシアンが一日に１回投与される、態様６０～７０のいずれか一に記載の使用；
態様７３． 静脈血栓塞栓症の発生率が、エノキサパリンと比べて出血の危険性を増大させることなく、用量依存的な様式で生じる、態様６０～７２のいずれか一に記載の使用；
態様７４． 治療的に効果的な量が、ミルベキシアンまたはその医薬的に許容される塩で治療される患者において全静脈血栓塞栓性事象の発生率を２５％未満にするのに効果的であると臨床的に証明されている、態様６０～７３のいずれか一に記載の使用；
に向けられる。
【0102】
当業者であれば、本明細書に記載の実施態様と均等である多くの事項を認識するであろうし、あるいはただ単に慣用的な実験を用いるだけでその均等を確認できるであろう。
【0103】
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が、出典明示により具体的かつ個別的に本明細書に組み込まれるのを示すのと同じ程度に、出典明示により本明細書に組み込まれる。
【0104】
実施例
実施例１
選択的人工膝関節置換術を受ける参加者において、ミルベキシアンの皮下用エノキサパリンに対する研究を次のように行った。
実施例１
選択的人工膝関節置換術を受ける参加者において、ミルベキシアンの皮下用エノキサパリンに対する研究を次のように行った。
【0105】
本研究は、無作為化でオープンラベルの研究対象の薬物－用量を盲検とする、複数の施設での研究であり、選択的人工膝関節置換術を受ける対象にて、経口用第ＸＩａ因子阻害剤であるミルベキシアンの皮下用エノキサパリンに対する効能および安全性を評価した。
【0106】
本研究の目的は、治療期間中の静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の全体事象（近位および／または遠位深部静脈血栓症［ＤＶＴ］［静脈造影評価によって無症候性と確認されるか、または客観的に症候性と確認された深部静脈血栓症］、非致死的肺塞栓症［ＰＥ］、または任意の死亡）におけるミルベキシアンの効能を決定することである。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【0107】
この研究は直接作用型の第ＸＩａ阻害剤であるミルベキシアンについての用量誘導性研究であった。該研究の目的は、静脈血栓塞栓症の予防において、４０ｍｇのエノキサパリンを皮下投与した場合と比べて、異なる経口用量（一日に２回（ＢＩＤまたはｂｉｄ）および一日に１回（ＱＤまたはｑｄ）でミルベキシアンの安全性、忍容性および効能を評価することであった。
【0108】
方法
この研究は、一次選択的片側人工膝関節置換（ＴＫＲ）術を受けている対象におけるミルベキシアンのフェーズ２のオープンラベルの二重盲検の無作為化した能動的対照の複数の施設での用量範囲の研究である。該研究はプロスペクティブ・ランダマイズド・オープンラベル・ブラインデッド・エンドポイント（ＰＲＯＢＥ）設計を用いた。
この研究は、一次選択的片側人工膝関節置換（ＴＫＲ）術を受けている対象におけるミルベキシアンのフェーズ２のオープンラベルの二重盲検の無作為化した能動的対照の複数の施設での用量範囲の研究である。該研究はプロスペクティブ・ランダマイズド・オープンラベル・ブラインデッド・エンドポイント（ＰＲＯＢＥ）設計を用いた。
【0109】
１２４２人の対象を無作為に割り付けた。患者をミルベキシアンまたはエノキサパリンのいずれかを含む処置群に無作為に割り付けた。ミルベキシアン群とエノキサパリン群との対象の特性はバランスがとれており、類似する研究の対象にとって典型的であった。
【0110】
研究期間にわたって合計で８つの処理群：２５～２００ｍｇの範囲のＢＩＤの４つのミルベキシアンのＢＩＤ投与レジメン、２５、５０、２００ｍｇの３つのミルベキシアンの一日１回の投与レジメン、４０ｍｇのエノキサパリンの一日１回の対照群があった。４つのミルベキシアンのＢＩＤ投与レジメン、および２００ｍｇのミルベキシアンの一日１回の群が、中断することなく継続され、各群で１５０人の対象に無作為に割り付けることができた。エノキサパリン対照群も同様に３００人の対象でその事前に特定された無作為化を完了した。ミルベキシアン２５ｍｇの一日１回の投与レジメンは、アドホックな中間解析（ＩＡ）の間、約３～８週間ごとに対象の治療アサイメントによって進行中の安全性および効能のデータを見直すことに関与する非盲検オペレーション委員会（ＯＣ）により休止とされ；ミルベキシアン２５ｍｇの一日１回の処理群の記録は３４人の対象で打ち切られた。この時点で、ミルベキシアン５０ｍｇを一日１回のレジメンで開始するようにプロトコルに修正を加えた。その後のＯＣの推奨下で、無作為化の割合を修飾し、ミルベキシアン５０ｍｇの一日１回の群をそれが１５０人の対象の無作為化を完全に終えることができるようにした。図１は、各研究群に無作為に割り当てられる対象の数を含め、研究計画を提供する。
【0111】
研究は３つのフェーズ：ＴＫＲ手術を行う前の３０日までのスクリーニングフェーズ、術後１０～１４日の投与フェーズ（ミルベキシアンおよびエノキサパリンの両方で治療する群で治療する平均期間は１１.７日間であった）、および４週間の追跡フェーズで構成された。ミルベキシアンの初回用量は、創縫合の開始として規定される、術後１２～２４時間に投与された。
【0112】
患者
選択的片側人工膝関節置換術を受ける患者は、彼らが５０歳以上であり、選択的一次片側ＴＫＲ手術を受ける予定があり、医学的に安定しており、選択的ＴＫＲ手術のスクリーニングの一環として局所標準治療の一環として実施される臨床実験室試験に基づき抗凝固剤予防の適切な候補であるならば、適任であった。主な除外基準は、エノキサパリンに対する禁忌（例えば、クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）、重度の肝機能障害または事前静脈血栓塞栓症の病歴、アスピリン以外の慢性抗血栓療法の必要性（１００ｍｇ／日以下）、または静脈造影を受けることができないことであった。
選択的片側人工膝関節置換術を受ける患者は、彼らが５０歳以上であり、選択的一次片側ＴＫＲ手術を受ける予定があり、医学的に安定しており、選択的ＴＫＲ手術のスクリーニングの一環として局所標準治療の一環として実施される臨床実験室試験に基づき抗凝固剤予防の適切な候補であるならば、適任であった。主な除外基準は、エノキサパリンに対する禁忌（例えば、クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）、重度の肝機能障害または事前静脈血栓塞栓症の病歴、アスピリン以外の慢性抗血栓療法の必要性（１００ｍｇ／日以下）、または静脈造影を受けることができないことであった。
【0113】
無作為化および研究治療
適応デザインを用い、用量－応答評価のための患者のリクルートを最適化した。用量レジメンの数、さらなる一日１回の投与レジメンを実施するためのオプション、および無作為化割合は、定期的なレビューおよび中間解析の結果に基づいた。最初に、適任な患者を、１：１：１：１：１：１：２の割合で、７つの並行して治療した群（各々、４つの群は一日に２回のミルベキシアンのレジメン（２５ｍｇ、５０ｍｇ,１００ｍｇ、または２００ｍｇ）、２つの群は一日に１回のミルベキシアンのレジメン（２５ｍｇまたは２００ｍｇ）、およびエノキサパリンの群）の１つに無作為に割り当てた（図１）。中央集中型双方向ウェブベースの応答システムを用いて術後に無作為化を行い、研究センターの地理的領域で層別化した。
適応デザインを用い、用量－応答評価のための患者のリクルートを最適化した。用量レジメンの数、さらなる一日１回の投与レジメンを実施するためのオプション、および無作為化割合は、定期的なレビューおよび中間解析の結果に基づいた。最初に、適任な患者を、１：１：１：１：１：１：２の割合で、７つの並行して治療した群（各々、４つの群は一日に２回のミルベキシアンのレジメン（２５ｍｇ、５０ｍｇ,１００ｍｇ、または２００ｍｇ）、２つの群は一日に１回のミルベキシアンのレジメン（２５ｍｇまたは２００ｍｇ）、およびエノキサパリンの群）の１つに無作為に割り当てた（図１）。中央集中型双方向ウェブベースの応答システムを用いて術後に無作為化を行い、研究センターの地理的領域で層別化した。
【0114】
手術してから１２時間ないし２４時間後にミルベキシアンまたはマッチするプラセボの経口投与を開始した。エノキサパリンを４０ｍｇの用量で一日に１回皮下投与し、手術前の夕方に、または手術した１２ないし２４時間後のいずれかに開始した。ミルベキシアンまたはエノキサパリンでの治療は、手術した後の１０ないし１４日間にわたって行われた。
【0115】
研究の評価項目
有効性の主要評価項目は、複合的な無症候性深部静脈血栓症（手術した１０ないし１４日後に行われる必須の片側静脈造影によって検出される）、確認される症候性静脈血栓塞栓症（足の症候性深部静脈血栓症または非致死的肺塞栓症）または死亡として定義される、静脈血栓塞栓症であった。片側膝関節形成術を受ける患者において、手術した足に対してのみ行う片側静脈造影で、深部静脈血栓形成の９０％以上を検出し、患者のリスクを軽減する（Bullerら、Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015；372：232-40；Fujiら、A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2010；8：2458-68）。
有効性の主要評価項目は、複合的な無症候性深部静脈血栓症（手術した１０ないし１４日後に行われる必須の片側静脈造影によって検出される）、確認される症候性静脈血栓塞栓症（足の症候性深部静脈血栓症または非致死的肺塞栓症）または死亡として定義される、静脈血栓塞栓症であった。片側膝関節形成術を受ける患者において、手術した足に対してのみ行う片側静脈造影で、深部静脈血栓形成の９０％以上を検出し、患者のリスクを軽減する（Bullerら、Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015；372：232-40；Fujiら、A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2010；8：2458-68）。
【0116】
主たる有効性の副次評価項目は、（ａ）近位深部静脈血栓症（症候性または無症候性）、（ｂ）遠位深部静脈血栓症（症候性または無症候性）、（ｃ）非致死的肺塞栓症、および（ｄ）死亡であった。調査される有効性の評価項目は静脈造影での静脈血栓症の程度であり、それは所定のカテゴリーを用いて判定委員会によって評価された。
【0117】
安全性の主要評価項目は、複合的な大出血、臨床的に関連する非大出血、および最小出血として定義される、任意の出血であった。安全性の副次評価項目は、（ａ）大出血、（ｂ）臨床的に関連する非大出血、（ｃ）複合的な大出血および臨床的に関連する非大出血として定義される、臨床的に関連する出血、および（ｄ）最小出血であった。出血は、それがあからさまであり、２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンの減少と関連付けられるか、出血の２４ないし４８時間以内に時間的結合で２単位以上の血液を注入する必要がある場合に；あるいは重要な領域または器官で起こるか、死亡に起因した場合に、大出血であると分類された。手術部位での出血は、それが処置の介入を要した場合、血行動態の不安定性を引き起こした場合；あるいは動員または創傷治癒を遅延させ、長期に及ぶ入院または深部創傷感染をもたらす関節血症を引き起こす場合にのみ、大出血として定義された。診察または介入を必要とするか、または臨床的結果を有するが、大出血の基準を満たさないあからさまな出血は、臨床的に関連する非大出血として分類される。大出血または臨床的に関連する非大出血の基準を満たさない出血は、最小出血として分類された（Schulmanら、Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients. J Thromb Haemost 2010；8：202-4）。
【0118】
監視および追跡
術前の３０日以内の無作為化の際に、術後の１日目、４日目、７日目および１０ないし１４日目に、および６週間（±１０日）後に患者を評価した。静脈血栓塞栓症または出血を示唆する徴候を報告するように患者を指導した。
術前の３０日以内の無作為化の際に、術後の１日目、４日目、７日目および１０ないし１４日目に、および６週間（±１０日）後に患者を評価した。静脈血栓塞栓症または出血を示唆する徴候を報告するように患者を指導した。
【0119】
検査室測定
活性化部分トロンボプラスチン時間およびプロトロンビン時間を、各々、アクチンＦＳおよびイノビンを用いて中央検査室にて測定した（Siemens Healthcare, Tarrytown, NY）。活性化部分トロンボプラスチン時間とプロトロンビン時間との割合は、術後の値を術前に測定したそれらの値で割ることで算定した。有効性の主要評価項目によって、ミルベキシアンが１日に２回の投与に適しており、半減期が約１１時間であるため、一日２回のミルベキシアンのレジメンに焦点が当てられた。
活性化部分トロンボプラスチン時間およびプロトロンビン時間を、各々、アクチンＦＳおよびイノビンを用いて中央検査室にて測定した（Siemens Healthcare, Tarrytown, NY）。活性化部分トロンボプラスチン時間とプロトロンビン時間との割合は、術後の値を術前に測定したそれらの値で割ることで算定した。有効性の主要評価項目によって、ミルベキシアンが１日に２回の投与に適しており、半減期が約１１時間であるため、一日２回のミルベキシアンのレジメンに焦点が当てられた。
【0120】
統計的解析
有効性の証明は、統計的に有意な用量－応答であるか、またはミルベキシアンを組み合わせたＢＩＤ群にとって、一次エンドポイント事象の発生率がネットワークメタ解析から９５％信頼区間（９５％ＣＩ、片側アルファ５％）で統計的に３０％より低いかのいずれかで定義される。ネットワークメタ解析のデータから、全ＶＴＥのプラセボでの発生率は５０％（９５％ＣＩ、４０、６０）であると推定された。研究を目的とした場合には、より保守的な発生率の３０％（ネットワークメタ解析におけるエノキサパリンの９５％上限）が選択された。
有効性の証明は、統計的に有意な用量－応答であるか、またはミルベキシアンを組み合わせたＢＩＤ群にとって、一次エンドポイント事象の発生率がネットワークメタ解析から９５％信頼区間（９５％ＣＩ、片側アルファ５％）で統計的に３０％より低いかのいずれかで定義される。ネットワークメタ解析のデータから、全ＶＴＥのプラセボでの発生率は５０％（９５％ＣＩ、４０、６０）であると推定された。研究を目的とした場合には、より保守的な発生率の３０％（ネットワークメタ解析におけるエノキサパリンの９５％上限）が選択された。
【0121】
有効性に関する一次解析は、少なくとも１回の用量の研究用医薬品を服用しており、所定の時間枠の範囲内にて評価可能な静脈造影、文書化された症候性静脈血栓塞栓性事象、または致死的事象を有する、すべての患者を含む、修飾治療企図集団にて行われた。ミルベキシアンを組み合わせた一日に２回の用量の群での静脈血栓塞栓症の発生率を、２項検定を用いて３０％と比較した。一日に２回のミルベキシアンのレジメンでの用量－応答の傾向についての証拠を、所定のモデルを用いてＭＣＰ－Ｍｏｄフレームワークで評価した（Pinheiroら、Model-based dose finding under model uncertainty using general parametric models. Statistics in Medicine 2014；33：1646-61）。主たる有効性の副次評価項目を解析するのに、エノキサパリンに対するミルベキシアンの各群のリスク割合、およびその対応する信頼区間を、研究領域を層別因子として利用するCochran-Mantel-Haenszel方法を用いて算定した。
【0122】
安全性の評価項目の解析は、少なくとも１回の研究用医薬品を服用した、すべての無作為に割り付けられた患者を含む、安全性集団で行われた；解析のための時間には治療の期間に加えて２日間が含まれる。各出血の評価項目では、各ミルベキシアン群での発生率をエノキサパリン群における発生率と、有効性の副次評価項目を評価するのに用いたのと同じ方法を用いて比較した。Kaplan-Meier方法を用い、ミルベキシアンまたはエノキサパリンを用いていずれかの最初の出血が起こるまでの時間を評価した。
【0123】
結果
参加者
合計で１２４２人の対象を無作為に割り付け、その全員をＩＴＴ解析セットに入れた。１２４２人の対象のうち１２１９人の対象（９８.１％）が少なくとも１回の用量の研究用薬物を服用しており、それで安全性解析セットに含めた。さらには、１０４８人（８４.４％）の対象をｍＩＴＴ－ＣＥＣ（１４日目）解析セットに含めた。ＩＴＴ解析セットにおいて、１２３０人（９９.０％）の対象が該研究を終え、１２人（１.０％）の対象が該研究を早期に中止した（１１人［０.９％］は対象が撤回したためであり、１人［０.１％］は死亡したことによる）。安全性解析セットでは、１１６２人（９５.３％）の対象が研究の治療を終え、５７人（４.７％）の対象が研究の治療を早期に中止した（３５人［２.９％］は有害事象によるためで、１６人［１.３％］は対象がさらなる研究の治療を拒絶したためで、１人［０.１％］は死亡したためであって、５人［０.４％］は他の理由によるものである）。表１に示されるように、ＩＴＴ解析セットでは、３６６人（２９.５％）の対象は男性であり、１０８１人（８７.５％）の対象は白人であった。年齢の平均（ＳＤ）は６８.０歳（８.０２歳）であり、年齢の中央値は６８.０歳であった。人口学的特性およびベースライン特性は群間で均衡が取れていた。ベースライン特性は図１および表１に示される。
（ｉ）． 平均年齢はミルベキシアンの組み合わせとエノキサパリンとの間で同等であった（（６８.１に対して６７.８歳）。
（ｉｉ）． 対象の約２／３が＞６５歳であり、ミルベキシアンの組み合わせにて６７.６％であり、エノキサパリンで６５.４％であった。
（ｉｉｉ）． 対象の大部分は女性であり、ミルベキシアンの組み合わせでは７１％で、エノキサパリンでは６９.１％であった。
（ｉｖ）． 平均ＢＭＩはミルベキシアンの組み合わせ（３１.２ｋｇ／ｍ２）とエノキサパリン（３０.７ｋｇ／ｍ２）との間で同等であった。
（ｖ）． 対象の大部分はＢＭＩが＞３０ｋｇ／ｍ２であり、ミルベキシアンで５４.４％であり、エノキサパリンで４９.５％であった。ミルベキシアン ２５ｍｇ ＢＩＤおよび１００ｍｇ ＢＩＤはＢＭＩが＞３０ｋｇ／ｍ２で、６２.０％および６０.８とわずかに高かった。
（ｖｉ）． 活性化部分トロンボプラスチン時間の正常範囲は２２ないし２９秒である。
参加者
合計で１２４２人の対象を無作為に割り付け、その全員をＩＴＴ解析セットに入れた。１２４２人の対象のうち１２１９人の対象（９８.１％）が少なくとも１回の用量の研究用薬物を服用しており、それで安全性解析セットに含めた。さらには、１０４８人（８４.４％）の対象をｍＩＴＴ－ＣＥＣ（１４日目）解析セットに含めた。ＩＴＴ解析セットにおいて、１２３０人（９９.０％）の対象が該研究を終え、１２人（１.０％）の対象が該研究を早期に中止した（１１人［０.９％］は対象が撤回したためであり、１人［０.１％］は死亡したことによる）。安全性解析セットでは、１１６２人（９５.３％）の対象が研究の治療を終え、５７人（４.７％）の対象が研究の治療を早期に中止した（３５人［２.９％］は有害事象によるためで、１６人［１.３％］は対象がさらなる研究の治療を拒絶したためで、１人［０.１％］は死亡したためであって、５人［０.４％］は他の理由によるものである）。表１に示されるように、ＩＴＴ解析セットでは、３６６人（２９.５％）の対象は男性であり、１０８１人（８７.５％）の対象は白人であった。年齢の平均（ＳＤ）は６８.０歳（８.０２歳）であり、年齢の中央値は６８.０歳であった。人口学的特性およびベースライン特性は群間で均衡が取れていた。ベースライン特性は図１および表１に示される。
【表14】
【表15】
（ｉｉ）． 対象の約２／３が＞６５歳であり、ミルベキシアンの組み合わせにて６７.６％であり、エノキサパリンで６５.４％であった。
（ｉｉｉ）． 対象の大部分は女性であり、ミルベキシアンの組み合わせでは７１％で、エノキサパリンでは６９.１％であった。
（ｉｖ）． 平均ＢＭＩはミルベキシアンの組み合わせ（３１.２ｋｇ／ｍ２）とエノキサパリン（３０.７ｋｇ／ｍ２）との間で同等であった。
（ｖ）． 対象の大部分はＢＭＩが＞３０ｋｇ／ｍ２であり、ミルベキシアンで５４.４％であり、エノキサパリンで４９.５％であった。ミルベキシアン ２５ｍｇ ＢＩＤおよび１００ｍｇ ＢＩＤはＢＭＩが＞３０ｋｇ／ｍ２で、６２.０％および６０.８とわずかに高かった。
（ｖｉ）． 活性化部分トロンボプラスチン時間の正常範囲は２２ないし２９秒である。
【0124】
有効性－全静脈血栓塞栓性事象（ＶＴＥ）の防止
評価可能な静脈造影を、研究用医薬品を投与された１２１９人の患者のうち１０４７人（８６％）で得た（図１）。この研究により、ミルベキシアンが効果的な抗血栓性剤であることが概念的に証明される。例えば、Tingら、Phase II clinical development of new drugs. pp. iv-v, 5-10 New York：Springer；2017を参照のこと。ミルベキシアンは、一日に２回と、一日に１回の両方のレジメンで用量依存的な様式にて、選択的人工膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症の発生率を有意に減少させた。今回のデータは、術後のミルベキシアンが静脈血栓塞栓症に対して効果的な血栓予防作用を提供することを示す。
評価可能な静脈造影を、研究用医薬品を投与された１２１９人の患者のうち１０４７人（８６％）で得た（図１）。この研究により、ミルベキシアンが効果的な抗血栓性剤であることが概念的に証明される。例えば、Tingら、Phase II clinical development of new drugs. pp. iv-v, 5-10 New York：Springer；2017を参照のこと。ミルベキシアンは、一日に２回と、一日に１回の両方のレジメンで用量依存的な様式にて、選択的人工膝関節置換術後の静脈血栓塞栓症の発生率を有意に減少させた。今回のデータは、術後のミルベキシアンが静脈血栓塞栓症に対して効果的な血栓予防作用を提供することを示す。
【0125】
有効性の評価項目を表２にて提供する。一日に２回のミルベキシアンの群では、有効性の主要評価項目が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのミルベキシアン（一日のミルベキシアンの全投与量が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇである）を投与した中で、各々、１２９人の患者のうち２７人（２１.０％）で、１２４人の患者のうち１４人（１１.３％）で、１３４人の患者のうち１２人（９.０％）で、１３１人の患者のうち１０人（７.６％）で生じ（表２）；その知見は統計学的に有意な用量応答（Ｐ＝０.０００４（片側））と一致した。有効性の主要評価項目は、ミルベキシアンを一日に２回投与した５１８人の患者のうち６３人（１２.２％）で生じ；発生率は所定のベンチマークの３０％よりも有意に低かった（Ｐ＜０.０００１（片側））。このように、有効性を証明する基準は共に満たされた。
【0126】
一日に１回のミルベキシアンのレジメンでは、有効性の主要評価項目についての用量－応答は統計的に有意（Ｐ＝０.０００３（片側））であった（表２）。
【0127】
研究の主な目的は、全ＶＴＥを防止する際のミルベキシアンの有効性を測定することであった。全ＶＴＥは、近位および／または遠位深部静脈血栓症（（ＤＶＴ）；静脈造影評価によって確認される無症候性、または客観的に確認される症候性）、非致死的肺塞栓症（ＰＥ）、あるいは１０～１４日間の治療期間の間の何らかの死亡として定義された。有効性の証明は、用量－応答が統計学的に有意であること、またはＢＩＤのミルベキシアンを組み合わせた群の主要エンドポイント事象の発生率が統計学的に３０％よりも低いことのいずれかとして定義された。研究では、プールしたミルベキシアンのＢＩＤ用量のレジメンについて、所定の標的とする３０％（全ＶＴＥの統計学的に有意な減少を伴う（ｐ＜０.０００１（片側））と比較して、全ＶＴＥのこの主な目的と合致した。
【0128】
試験にて無作為に割り付けられた１２４２人の対象のうち、１０４８人（４８％）はＶＴＥの発症を評価するのに実施される評価可能な静脈造影を受けた。これらの１０４８人の対象の、例えば「解析セット」では、ミルベキシアン（ミルベキシアンをすべての用量／用量のレジメンで組み合わせた）を投与された７９６人の対象のうち１０８人（１３.％）で、ミルベキシアンをＢＩＤの用量レジメンで投与された５１８人の対象のうち６３人（１２.２％）で、およびエノキサパリンを投与された２５２人の対象のうち５４人（２１.４％）で全ＶＴＥが報告された（ミルベキシアンの組み合わせ ｖｓ．エノキサパリンでは相対的リスク割合が０.６４（９５％ ＣＩ ０.４８－０.８５）であって；ミルベキシアン ＢＩＤ ｖｓ．エノキサパリンでは相対的リスク割合が０.５７（９５％ ＣＩ ０.４１－０.７９）であった）。
表２：一次有効性事象およびメジャーＶＴＥの構成要素－ミルベキシアンとエノキサパリン（Ｅｎｏｘ）との間で比較するための相対的リスクおよび信頼区間
１４日目にＣＥＣがｍＩＴＴを判定した。
凡例：ＲＲ＝相対的リスク割合；ＣＩ＝発生率の９５％信頼区間；ＲＲの算定には、層別化因子として地域でのCochran-Mantel-Haenszel方法を用いた；ＶＴＥ＝静脈血栓塞栓症；ＤＶＴ＝深部静脈血栓症
表２：一次有効性事象およびメジャーＶＴＥの構成要素－ミルベキシアンとエノキサパリン（Ｅｎｏｘ）との間で比較するための相対的リスクおよび信頼区間
１４日目にＣＥＣがｍＩＴＴを判定した。
【表16】
【0129】
図２および表２にて示されるように、全ＶＴＥについては、統計学的に有意な用量応答が、４種のミルベキシアンのＢＩＤレジメン（ｐ＝０.０００４（片側））および３種の一日に１回の投与レジメン（ｐ＝０.０００３（片側））にわたって見られた。エノキサパリンに対して５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇのＢＩＤならびに２００ｍｇのＱＤの投与レジメンで、ＶＴＥの統計学的に有意な減少が生じたのに対して、２５ｍｇ ＢＩＤならびに２５ｍｇおよび５０ｍｇの一日に１回の投与ではエノキサパリンと同じように行動した。特筆すべきは、一日の用量の範囲が８倍に及ぶミルベキシアンの投与群は一つとして、エノキサパリンよりも効果的でないことを示すものがなかったことである。メジャーＶＴＥの事象は頻繁ではなく、エノキサパリン群で４人の対象（１.６％）、２５ｍｇのＢＩＤのミルベキシアン群で１人の対象（０.８％）、５０ｍｇのＢＩＤのミルベキシアン群で１人の対象（０.８％）、１００ｍｇのＢＩＤのミルベキシアン群で２人の対象（１.５％）、および５０ｍｇの一日に１回のミルベキシアン群で２人の対象（１.６％）が発症した。メジャーＶＴＥの事象（例えば、近位ＤＶＴ、ＰＥおよび死亡）はほとんどないため、全ＶＴＥ事象の大部分はマイナー、例えば、遠位ＤＶＴであった。以下の表３を参照のこと。
表３：１４日目を通して臨床事象委員会ごとの事象型による全ＶＴＥ事象
表３：１４日目を通して臨床事象委員会ごとの事象型による全ＶＴＥ事象
【表17】
【0130】
全体として、用量データから、ミルベキシアンの一日総用量（ＴＤＤ）が＞１００ｍｇでは、エノキサパリンと比較した場合に、全ＶＴＥ事象を有意に減少させ、ミルベキシアンのＴＤＤが＞２００ｍｇでは、エノキサパリンと比べた場合に、全ＶＴＥを＞５０％で有意に減少させることが分かった。ミルベキシアンは、最低完了投与群（一日に１回の２５ｍｇ、一日に１回の５０ｍｇ、および２５ｍｇ ＢＩＤ）でエノキサパリンと比較した場合に、同等のＶＴＥ発生率を示した。
【0131】
ミルベキシアンは、＞１００ｍｇのＴＤＤで、エノキサパリンと比較した場合に、全ＶＴＥ事象の数を有意に減少させるだけでなく、ＤＶＴの対象において、全ＶＴＥ事象の数に最も大きく寄与する因子である、ＤＶＴの重篤度を有意に減少させた。独立した盲検の判定員によって評価される静脈造影を用いてＤＶＴの対象を同定し、ＤＶＴの重篤度の評点を割り当てた。各静脈造影を評価するには、１１個のセグメントを血栓の存在および程度について評価した。各セグメントを評価する場合、静脈のセグメントにある血栓の存在に応じて、存在するならば、その血栓の程度に応じて重篤度の評点を割り当てた。重篤度の評点は、０～３の評点で、以下のように割り当てた：０＝血栓なし；１＝静脈セグメントの長さの１／３未満；２＝１／３以上で２／３未満；および３＝２／３より大きい。図３に示されるように、ＴＤＤが＞１００ｍｇのミルベキシアンで処理した対象にて最も重度の評点である３のセグメントの発生率（５０ｍｇＢＩＤ、１００ｍｇＢＩＤ、２００ｍｇＢＩＤおよび２００ｍｇの一日に１回のミルベキシアンの投与群で、対象にて、各々、０、１.５２、２.７３および０％の発生率）は、エノキサパリンで治療した対象の評点（５.４２％発生率）の半分以下であった。その上、意外にも、５０ｍｇのＢＩＤのミルベキシアンまたは２００ｍｇの一日に１回のミルベキシアンのいずれかで治療した対象で、重篤度の評点が３のＤＶＴの発生率は０％であった。全体として、ＤＶＴの対象を静脈造影に付した重篤度の平均評点は、エノキサパリンで治療した評点と比べて＞１００ｍｇのＴＤＤでミルベキシアンで治療した対象において１.１７～１.８１低下した。図４を参照のこと。
【0132】
安全性－出血の発生
研究の鍵となる二次目的は、治療期間中に任意の出血事象が発生した場合にミルベキシアンの用量－応答の傾向を評価することであった。任意の出血は、複合的な外科的セッティングのために修飾された国際血栓止血学会（the International Society on Thrombosis and Haemostasis）（ＩＳＴＨ）の基準による大出血、臨床事象委員会（ＣＥＣ）によって評価される臨床的に関連する非大出血事象、または最小出血事象として定義された。静脈血栓塞栓症の発生率は、１００ｍｇの用量のミルベキシアンを毎日用いた場合に、エノキサパリンでの発生率よりも有意に低かった。任意の出血の発生率は、ミルベキシアンおよびエノキサパリンの両方で４.１％であったが、複合的な大出血と臨床的に関連する非大出血との発生率は低く、ミルベキシアンの一日の総用量を２５ｍｇから４００ｍｇとする１６倍の範囲でも用量応答の証拠は見つからなかった。かくして、術後のミルベキシアンは静脈血栓塞栓症を防止するのに効果的であり、臨床的に関連する出血が低リスクであるのと関連付けられる。
研究の鍵となる二次目的は、治療期間中に任意の出血事象が発生した場合にミルベキシアンの用量－応答の傾向を評価することであった。任意の出血は、複合的な外科的セッティングのために修飾された国際血栓止血学会（the International Society on Thrombosis and Haemostasis）（ＩＳＴＨ）の基準による大出血、臨床事象委員会（ＣＥＣ）によって評価される臨床的に関連する非大出血事象、または最小出血事象として定義された。静脈血栓塞栓症の発生率は、１００ｍｇの用量のミルベキシアンを毎日用いた場合に、エノキサパリンでの発生率よりも有意に低かった。任意の出血の発生率は、ミルベキシアンおよびエノキサパリンの両方で４.１％であったが、複合的な大出血と臨床的に関連する非大出血との発生率は低く、ミルベキシアンの一日の総用量を２５ｍｇから４００ｍｇとする１６倍の範囲でも用量応答の証拠は見つからなかった。かくして、術後のミルベキシアンは静脈血栓塞栓症を防止するのに効果的であり、臨床的に関連する出血が低リスクであるのと関連付けられる。
【0133】
出血の評価項目を表４に示す。安全性の主要評価項目である何らかの出血は、ミルベキシアンを投与された９２３人の患者のうち３８人（４.１％）で起こり、エノキサパリンを投与された２９６人の患者のうち１２人（４.１％）で生じた。大部分の出血は最低のカテゴリーに属するものであり、手術部位に及ぶものであった。ミルベキシアンでは大出血はなく、エノキサパリンでは１人であった。ミルベキシアンおよびエノキサパリンを用いての臨床的に関連する非大出血の発生率は、各々、０.８％および１.４％であった。
【0134】
８倍のミルベキシアンの用量範囲に及ぶ、およびエノキサパリンについての任意の出血の発生率は低く、５０人の対象で生じたに過ぎなかった。比較対照のエノキサパリンの場合、出血の全体の発生率は、内部で実施されたネットワーク・メタ解析（７.２２％の推定値に対して４.１％の観察値）；ＴＫＲの後のＶＴＥを防止するのにセッティングした種々の抗凝固剤に関して公開された結果のネットワーク・メタ解析（Weitzら、Milvexian for Prevention of Venous Thromboembolism. NEJM. 2021；プロトコル）に基づいて予想される発生率の半分よりも低くかった。表４を参照のこと。
表４：ネットワーク・メタ解析を用いて治療による全ＶＴＥ、任意の出血、および大出血＋ＣＲＮＭ出血について予想される事象発生率
＊任意の出血は、複合的な外科的セッティングにおけるＩＳＴＨ大出血、臨床的に関連する非大出血（ＣＲＮＭ）事象、または最小出血事象である。
表４：ネットワーク・メタ解析を用いて治療による全ＶＴＥ、任意の出血、および大出血＋ＣＲＮＭ出血について予想される事象発生率
【表18】
【0135】
ミルベキシアンでは、任意の出血は、一日に１回の２５ｍｇに無作為に割り付けられた対象で０％から、一日に１回の２００ｍｇのレジメンで６.１％までの範囲にあった。２５ｍｇの一日に１回またはＢＩＤの投与では、出血はほとんど認められなかった（一日に１回、ＢＩＤで、各々、０%、１.４％）。任意の出血の発生率は、ミルベキシアンの用量が高くなるに従って４.７％（５０ｍｇまたは１００ｍｇ ＢＩＤ）から６.１％（２００ｍｇ ＱＤ）に増加した。しかしながら、一日総用量を投与することで評価した場合、用量応答はなかった。図５および表５を参照のこと。
表５：ミルベキシアン群とエノキサパリン群の間で治療上の主要安全性エンドポイントおよび構成要素の大出血＋ＣＲＮＭおよび最小出血事象（ＣＥＣ判定）を比較するための相対的リスクおよび信頼区間
凡例：ＲＲ＝相対的リスク割合；ＣＩ＝発生率の９５％信頼区間；ＲＲの算定には、層別化因子として地域でのCochran-Mantel-Haenszel方法を用いた
注：治療上期間とは、研究薬の投与を開始してから最終の投与日まで＋２日間と定義した。
ソース出力：ＴＳＦＭＯＤ０２Ｃ
表５：ミルベキシアン群とエノキサパリン群の間で治療上の主要安全性エンドポイントおよび構成要素の大出血＋ＣＲＮＭおよび最小出血事象（ＣＥＣ判定）を比較するための相対的リスクおよび信頼区間
【表19】
注：治療上期間とは、研究薬の投与を開始してから最終の投与日まで＋２日間と定義した。
ソース出力：ＴＳＦＭＯＤ０２Ｃ
【0136】
８倍のミルベキシアンの用量範囲に及ぶ、およびエノキサパリンについてのＩＳＴＨ大出血＋ＣＲＮＭ出血の発生率は、この大きさと期間の研究で予想されるよりも低く、合計で１２人の対象でしか発生しなかったが、ミルベキシアンの出血プロファイルのより臨床的に関連してかつ客観的な評価が得られた。大出血＋ＣＲＮＭ出血はエノキサパリンで治療した対象の５人（１.７％）で報告されており、ＶＴＥセッティングにおける過去の発生率３.５５％の約半分であった。致命的な出血がなく、エノキサパリンを服用している間に硬膜下血腫を呈した対象にて大出血事象が１件だけあった。大出血＋ＣＲＮＭ出血がミルベキシアンで治療した７人の対象（０.８％）で報告され、それらはミルベキシアンを２５、５０、１００、２００ｍｇのＢＩＤで、５０および２００ｍｇのＱＤで用いる場合で、各々、０、１.４％、０.７％、０.７％、１.３％および０.７％、例えば、０.７％～１.４％の発生率の範囲でもたらされた。ミルベキシアンでは、致命的な出血事象または大出血事象はなく、いずれの明確な出血責任とも関連付けられなかった。何らかの出血の発生は、３種の出血分類（大出血、ＣＲＮＭ、最小出血）にてエノキサパリンとミルベキシアン（組み合わせ）との間で比較可能であった（表６）。ＣＥＣはミルベキシアン群で一人も大出血を認定しなかった（エノキサパリンでは１人）。ＣＲＮＭ出血の発生はエノキサパリンでは高かったが、両方の群で数値的には低かった。出血の大部分は皮膚関連であり、ミルベキシアン群では線維溶解活性の高い領域（例えば、口腔、鼻、および尿路等）にて出血が増加する傾向はなかった。エノキサパリンよりもミルベキシアン（すべての組み合わせ）で数的により多くの最小出血事象が報告された。高い発生率はその大部分が手術部位の回りで報告される皮膚出血部位によるものであった。
表６． ミルベキシアン群とエノキサパリン群の間で主要安全性エンドポイントおよび構成要素（ＣＥＣ判定）を比較するための発生率および相対的リスク；安全性解析セット／治療
表６． ミルベキシアン群とエノキサパリン群の間で主要安全性エンドポイントおよび構成要素（ＣＥＣ判定）を比較するための発生率および相対的リスク；安全性解析セット／治療
【表20】
【0137】
全体として、ミルベキシアン群で出血発生率の用量応答はなく；用量を増やしても出血リスクの増加は観察されず、ミルベキシアンでの出血発生率は低く、試験したすべての用量で横ばいであった。このことは、直接作用型経口抗凝固剤（ＤＯＡＣ）（例えば、アピキサバン、リバロキサバン等）を含め、暴露が増加するにつれて出血率が高くなるところの、承認されているすべての抗凝固剤とは対照的である。
【0138】
ミルベキシアン治療は、活性化部分トロンボプラスチン時間の割合を用量依存的な様式にて増加させたが、その一方でエノキサパリンでは明らかな作用はなかった。出血に関して用量依存的増加の証拠はミルベキシアンで認められなかった（図６）。ミルベキシアンまたはエノキサパリンはいずれもプロトロンビン時間の割合を増加させなかった。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）割合の中央値、ならびに種々の用量のミルベキシアンおよびエノキサパリンでの任意の出血および臨床的に関連する出血（大出血および臨床的に関連する非大出血として定義される）の率を図６に示す。活性化部分トロンボプラスチン時間割合のプロットにおいて、中央線は中央値を示し；枠の上端と下端は、各々、四分位範囲の上限と下限を示し；枠の上部と下部の縦線は、各々、範囲の上限と下限を示す。四角は何らかの出血の発生率を示し、一方で丸は臨床的に関連する出血の発生率、複合的な大出血と臨床的に関連する非大出血との発生率を示す。ａＰＴＴは活性化部分トロンボプラスチン時間を示す。
【0139】
実施例２
ミルベキシアンは、ウサギでの電気誘導性頸動脈血栓（ＥＣＡＴ）のウサギ実験で、血栓形成を予防し、かつ治療すると評価された。ウサギでのＥＣＡＴ実験は、アピキサバンに基づくＶＴＥ予防における臨床結果に対して較正された。この実験では、血栓重量の５０％減をもたらす濃度を標的とすることが、アピキサバンの臨床用量の定常状態トラフ濃度と相互に関連付けられた。
ミルベキシアンは、ウサギでの電気誘導性頸動脈血栓（ＥＣＡＴ）のウサギ実験で、血栓形成を予防し、かつ治療すると評価された。ウサギでのＥＣＡＴ実験は、アピキサバンに基づくＶＴＥ予防における臨床結果に対して較正された。この実験では、血栓重量の５０％減をもたらす濃度を標的とすることが、アピキサバンの臨床用量の定常状態トラフ濃度と相互に関連付けられた。
【0140】
Wongらによって、Nonpeptide factor Xa inhibitors：II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis. J Pharmacol Exp Ther. 2000；295：212-8に記載される、ウサギでのＥＣＡＴ実験を、この研究において血栓誘導後の頸動脈血流に対するビヒクルおよびミルベキシアンの作用を評価するのに用いた。
【0141】
雄のニュージーランド白ウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ筋肉内）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ筋肉内）で麻酔処理に付した。外部ステンレス鋼双極電極を用い、３分間にわたって４ｍＡで対照となる頸動脈を電気的に刺激することで血栓形成を誘発した。頸動脈血流を電磁フロープローブを用いて９０分間にわたって連続して測定し、血栓形成誘発の閉塞をモニター観察した。頸動脈血流の積分値を流量－時間曲線下面積で測定した（Wongら参照のこと）。加えて、動脈損傷から由来の血栓を取り除き、秤量紙上で２回ブロットして残りの流体を取り出して秤量した。
【0142】
化合物をＩＶ注入で投与して最小の実験変動の安定した血漿中レベルを達成した。次に反対側の頸動脈に、上記した方法と同じ方法を用いて、血栓形成を電気的に誘発した。予防ＥＣＡＴ実験において、血管を損傷させる３０分前に、ミルベキシアンまたはそのビヒクルをボーラス注射によって投与し、持続ＩＶ注入で補充した。治療ＥＣＡＴ実験（Wong PCら、ＢＭＳ－５９３２１４、an active site－directed factor VIIa inhibitor：enzyme kinetics, antithrombotic and antihaemostatic studies. Thromb Haemost. 2010；104：261-9を参照のこと）において、血管を損傷させた１５分後に上記されるようにミルベキシアンおよびビヒクルを投与した。ＩＶ注入は両方の実験で実験期間中続けられた。ミルベキシアンの血漿サンプル中の濃度は、特異的および高感度液体クロマトグラフィー／質量分光法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって測定された。
【0143】
予防研究において、ミルベキシアン群は、ビヒクル（１０％ Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド：２５％ ＰＥＧ３００：６５％ ５％デキストロース）およびミルベキシアン（ｍｇ／ｋｇ＋ｍｇ／ｋｇ／ｈ）を０.０６３＋０.０４、０.２５＋０.１７、および１＋０.６７（一群に付きｎ＝６）で構成された。治療研究において、ミルベキシアン群は、ビヒクル（１０％ Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド：２５％ ＰＥＧ３００：６５％ ５％デキストロース；ｎ＝６）およびミルベキシアン（ｍｇ／ｋｇ＋ｍｇ／ｋｇ／ｈ）を０.２５＋０.１７、および１＋０.６７（一群に付きｎ＝６）で構成された。
【0144】
予防ＥＣＡＴ研究において、注入を開始してから３０分および１２０分経過した後のミルベキシアンの血漿中濃度を測定した。次に各動物での注入を開始してから３０分および１２０分経過した後のミルベキシアンの血漿中濃度の平均値を、濃度－応答曲線を解析し、抗血栓ＥＣ５０（５０％の最大応答を付与する濃度）を決定するのに用いた。積分した血流、血栓重量、ａＰＴＴ（活性化部分トロンボプラスチン時間）、ＴＴ（トロンビン時間）およびＰＴ（プロトロンビン時間）も測定した。治療ＥＣＡＴ研究において、研究の終了時に、ミルベキシアンの血漿中濃度だけを測定した。
【0145】
図７は、予防ＥＣＡＴウサギ実験において血栓誘発後の頸動脈血流に対するビヒクルおよびミルベキシアンの作用を示す。電流刺激の後、血栓形成が誘発され、血流はゼロにまで減少し、動脈はビヒクル処理の動物にて約４０～４５分で閉塞した。ミルベキシアンは頸動脈の開存期間において用量依存的増加と関連付けられた。図８は予防ＥＣＡＴウサギ実験にてビヒクルおよびミルベキシアンの積分に付した血流に対する作用を示す。ビヒクル処理に供した動物の血栓誘発後の積分に付した血流は平均して１１±２％であった。血栓の形成を遮断することで、ミルベキシアンは積分に付した血流にて用量依存的な増加と関連付けられた。最高用量では、積分に付した血流は対照レベルの７６±５％であった。
【0146】
ミルベキシアンは、血栓の重量での用量依存的減少と関連付けられた。最高用量では、血栓の重量は、対照のレベルの７０±２％まで減少した。図９は予防ＥＣＡＴ実験におけるミルベキシアンの用量応答曲線を示す。ミルベキシアンは、５５ｎＭの２０％最大有効濃度（ＥＣ２０）（９５％信頼区間［ＣＩ］＝２３－１２８）、３７５ｎＭのＥＣ５０（９５％ＣＩ＝２５０－５６１）および０.７のヒル（Hill）勾配（９５％ＣＩ＝０.４－１）で濃度依存的抗血栓作用と関連付けられた。
【0147】
図１０は、ミルベキシアンのａＰＴＴ、ＴＴ、およびＰＴについてのエクスビボ作用を示す。ミルベキシアンは、最高の２用量でａＰＴＴを有意に高め、ＦＸＩａ阻害の作用機序と一致して、ＴＴおよびＰＴを有意に変化させなかった。図１１は、ウサギＥＣＡＴにおけるミルベキシアンの抗血栓作用と、そのエクスビボでのａＰＴＴ活性との間で良好な相関関係（ｒ２＝０.８３）を示す。図１１はまた、この実験にて血栓重量を５０％減少させるにはａＰＴＴを１.６倍長くする必要のあることを示す。
【0148】
図１２は治療ＥＣＡＴにおけるビヒクルおよびミルベキシアンの抗血栓作用を示す。血栓形成を開始した後、血流は徐々に減少し、異なる群間で１５分後には同じレベルとなった。１５分後にミルベキシアンを投与すると、損傷した動脈の開存性は用量依存的な様式にて改善され、９０分後の頸動脈血流は、ビヒクルおよびミルベキシアンで、各々、０.２５＋０．１７および１＋０.６７ｍｇ／ｋｇ±ｍｇ／ｋｇ／ｈで処理した群にて平均して１±０.３、３９±１０、および６６±２％＊であった（＊Ｐ＜０.０５ｖｓビヒクル；ｎ＝６／群、図１２）。また、０.２５＋０．１７および１＋０.６７ｍｇ／ｋｇ＋ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で各々、２５±７、および６１±６％の有意な用量－依存的な血栓重量の減少をもたらした（＊Ｐ＜０.０５；ｎ＝６／用量）。ミルベキシアンの治療ＥＣＡＴにおけるＥＣ５０は１.０６μＭ（９５％ＣＩ＝０.７６－１.４７）であり、これは予防ＥＣＡＴにて得られるＥＣ５０よりも約２.８倍高かった（図９）。
【0149】
ウサギでのＥＣＡＴ実験において、ミルベキシアンは、出血時間を有意に増加させることなく、血栓重量の減少（図９）および血流の維持の両方を用量－依存的に引き起こした。ウサギＥＣＡＴ実験にて最大有効濃度の半分に相当する血漿中濃度（ＥＣ５０）は２３５ｎｇ／ｍＬ（３７５ｎＭ）であった。ウサギＦＸＩａに対するヒトＦＸＩａの効力の違い（ミルベキシアンはウサギＦＸＩａよりも強力である）、およびウサギに対するヒトとの血漿タンパク質の結合の違い（タンパク質結合はウサギ血漿よりもヒト血漿中で低い）を修正することは、トラフ標的濃度として３４.５ｎｇ／ｍＬ（５５ｎＭ）のヒト標的が得られる。
【0150】
実施例３
Wongらによって記載されるウサギＥＣＡＴ実験は、ウサギＥＣＡＴ研究において使用された（Wangら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 295：212-8, 2002）。ＥＣＡＴ実験は、ビヒクル、ＦＸＩ－ＡＳＯ２、またはＦＸＩ－ＡＳＯ１を最終投与から３ないし４日後に行われた。ＦＸＩ－ＡＳＯ１はＧＴＡＡＣＡＴＧＴＧＣＣＣＴＴＴＣＣＴＴの公称ヌクレオチド配列を有し、ウサギＦＸＩ ｍＲＮＡ内の配列に対して相補的である。ＦＸＩ－ＡＳＯ２（コントロールＡＳＯ）はＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣの公称ヌクレオチド配列を有し、ウサギｍＲＮＡにおいて知られている相補配列はない。オリゴヌクレオチドは、バックボーンにてホスホロチオエートで、そして中央にデオキシギャップのあるウイングでは２’－Ｏ－メトキシエチルで化学的に修飾された（いわゆる、５－１０－５デザイン）。シトシン塩基は５－メチルシトシンとして表現された。
Wongらによって記載されるウサギＥＣＡＴ実験は、ウサギＥＣＡＴ研究において使用された（Wangら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 295：212-8, 2002）。ＥＣＡＴ実験は、ビヒクル、ＦＸＩ－ＡＳＯ２、またはＦＸＩ－ＡＳＯ１を最終投与から３ないし４日後に行われた。ＦＸＩ－ＡＳＯ１はＧＴＡＡＣＡＴＧＴＧＣＣＣＴＴＴＣＣＴＴの公称ヌクレオチド配列を有し、ウサギＦＸＩ ｍＲＮＡ内の配列に対して相補的である。ＦＸＩ－ＡＳＯ２（コントロールＡＳＯ）はＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣの公称ヌクレオチド配列を有し、ウサギｍＲＮＡにおいて知られている相補配列はない。オリゴヌクレオチドは、バックボーンにてホスホロチオエートで、そして中央にデオキシギャップのあるウイングでは２’－Ｏ－メトキシエチルで化学的に修飾された（いわゆる、５－１０－５デザイン）。シトシン塩基は５－メチルシトシンとして表現された。
【0151】
ＦＸＩ－ＡＳＯ１およびＦＸＩ－ＡＳＯ２の別個のサンプルを各用量について化学天分で秤量した。投与される用量がＦＸＩ－ＡＳＯの真の量を表すように、ＡＳＯ含量を重量％として考慮した。投与する直前に、ＡＳＯをセイラインに溶かして４、１０または３０ｍｇ／ｍＬの濃度とし、０.５ｍＬ／ｋｇの容量で２、５または１５ｍｇ／ｋｇの用量を皮下投与可能とした。投与は週に２回、およそ３日と半日の間隔で、合計で４週間にわたって（８回の投与）行われた。
【0152】
雄のニュージランド白ウサギをケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ筋肉内）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ筋肉内）で麻酔処理に付した。外部ステンレス鋼双極電極を用いて４ｍＡで３分間にわたって頸動脈を電気的に刺激することで血栓形成を誘発した。頸動脈血流を電気刺激を開始する３０分前から刺激した後の９０分間にわたって電磁フロープローブを用いて連続して測定し、血栓形成誘発の閉塞をモニター観察した。頸動脈血流の積分値を、電気刺激前のコントロール期間のパーセンテージとして、流量－時間曲線下面積で測定した。加えて、動脈損傷から由来の血栓を取り除き、秤量紙上でブロットに２回供して残りの流体を取り出して秤量した。
【0153】
電流刺激の後、血栓形成が誘発され、血流はゼロにまで減少し、動脈はビヒクル処理の動物にて約４０～４５分で閉塞した。ＦＸＩ－ＡＳＯ１は頸動脈の開存期間の用量依存的増加を引き起こした。
【0154】
電気刺激前の期間と比べて、血栓形成誘発後の血流の積分値は、平均して、ビヒクル処理の動物で１２±３％、ＦＸＩ－ＡＳＯ１処理の動物で２３±８％であった。血栓の形成を遮断することで、ＦＸＩ－ＡＳＯ１処理は血流の積分値の用量依存的増加を引き起こした。２ｍｇ／ｋｇの用量で、血流の積分値は創傷前のレベルの６４±８％であった。より高い用量で、血流の積分値は９０％より上に維持された。
【0155】
ＦＸＩ－ＡＳＯ２では血栓の重量は減少しなかった。ＦＸＩ－ＡＳＯ１は血栓の重量の用量－依存的減少を引き起こした。最高用量で、血栓の重量はビヒクルと比べて８２％減少した。図１３はＦＸＩのＡＳＯ誘発性阻害によるウサギＥＣＡＴ実験にて観察されるＦＸＩレベルの、および血栓重量の用量－依存的減少を示す。
【0156】
ウサギにてＦＸＩの循環を減らすことは、ＥＣＡＴ実験における動脈血栓形成の予防にて強力な抗血栓効能を示した。ウサギＥＣＡＴ実験においてａＰＴＴの１.３倍の長期化が観察され、８０％の血栓重量の減少が達成された。凝固アッセイで測定された第ＸＩ因子凝固活性は、質量分析で測定された血漿中ＦＸＩ濃度と十分に相関していた。ウサギＥＣＡＴ実験にて、ＦＸＩ：Ｃを正常値の３０％未満に低下させると、血流の積分値がほぼ完全に維持され、血栓の重量が８０％以上減少した。
【0157】
健康な対象から得られるデータに基づき、集団ＰＫモデリングは、ＶＴＥ予防研究においてアピキサバンおよびＡＳＯに基づくトラフ濃度の標的を達成する可能性のある用量は、１００ないし２００ｍｇを１日に１回と、２５ないし５０ｍｇをＢＩＤとの間にある。５０ｍｇを１日に１回投与することで、健康なボランティアにてａＰＴＴを約２４時間にわたって１.５倍長期化させ、血栓形成のウサギＥＣＡＴ実験にて抗血栓効能に必要とされる濃度（ＥＣ５０）より上の血漿中濃度が持続期間にわたって得られた。アピキサバンおよびＦＸＩ阻害剤のＦＸＩ－ＡＳＯ１の両方のウサギＥＣＡＴ実験において標的とする濃度の範囲を示すデータは、ミルベキシアンが患者において同等以上の効能を提供する可能性を支持する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】
【国際調査報告】