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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-18
(54)【発明の名称】処置のためのマリバビルの使用及びその処置レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7056 20060101AFI20241010BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241010BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20241010BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20241010BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241010BHJP
A61K 31/4166 20060101ALI20241010BHJP
A61K 31/515 20060101ALI20241010BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7056
A61K31/496
A61K31/55
A61P31/20
A61K45/00
A61K31/4166
A61K31/515
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529470
(86)(22)【出願日】2022-11-18
(85)【翻訳文提出日】2024-07-05
(86)【国際出願番号】 US2022050341
(87)【国際公開番号】W WO2023091625
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】63/281,206
(32)【優先日】2021-11-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】000002934
【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100103182
【弁理士】
【氏名又は名称】日野 真美
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100141195
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 恵美子
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ヘン
(72)【発明者】
【氏名】サン，ケフェン
(72)【発明者】
【氏名】クロウシャメル，マシュー
(72)【発明者】
【氏名】チェン，グレイス
(72)【発明者】
【氏名】ジュ，アンディー ゼット．エックス．
(72)【発明者】
【氏名】ミチョン，イングリッド ニコル
(72)【発明者】
【氏名】バート，ハワード ジェームズ
(72)【発明者】
【氏名】バーター，ゾーイ エリザベス
(72)【発明者】
【氏名】ノイホーフ，シビラ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084MA02
4C084MA52
4C084NA06
4C084ZB332
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC32
4C086BC38
4C086BC44
4C086CB22
4C086EA11
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA06
4C086ZB33
4C086ZC75
(57)【要約】
マリバビルの薬物間相互作用特性及び薬理学的特性の特性評価は、併用薬と併用する場合の潜在的な薬物間相互作用及び投与方策の通知に有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法であって、初回治療的有効量のマリバビルを前記患者に投与する工程であって、前記患者が、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中である、工程、および、
前記患者に投与されるマリバビルの量を増加させる工程を含み、
前記患者が、移植レシピエントであり、経口で１日２回のマリバビル約４００ｍｇのＣＹＰ３Ａ４誘導薬（「初回治療的有効量」）を投与される前に、治療的有効量のマリバビルを投与されていた、前記方法。
【請求項2】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
マリバビルの量を、経口で１日２回のマリバビル約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇに増加させる、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、マリバビルの量を、経口で１日２回マリバビル約８００ｍｇに増加させる、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、マリバビルの量を、経口で１日２回マリバビル約１２００ｍｇに増加させる、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法であって、前記患者にマリバビル約４００ｍｇを１日２回経口投与する工程であって、前記患者が、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中か、または投与されている、工程、および
マリバビルの投与前に、前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止する工程、を含み、
前記患者が、移植レシピエントである、前記方法。
【請求項9】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬である、請求項８または９に記載の方法。
【請求項11】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、リファブチン、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
マリバビルを食事の有無にかかわらず前記患者に投与する工程を含む、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法であって、前記患者にマリバビル約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇを１日２回経口投与する工程であって、前記患者が、マリバビルの投与前にシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与されている、工程を含み、
前記患者が、移植レシピエントである、前記方法。
【請求項14】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、投与されるマリバビルの量が、経口で１日２回の約８００ｍｇである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、投与されるマリバビルの量が、経口で１日２回の約１２００ｍｇである、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、マリバビルの曝露を減少させる、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記患者が、ＣＭＶ感染症を処置する１つ以上の他の薬物による処置に抵抗性である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記患者が、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、またはホスカルネットのうちの１つ以上による処置に対し抵抗性である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記患者が、処置に対し、遺伝子型耐性を伴う抵抗性である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記患者が、処置に対し、遺伝子型耐性を伴わない抵抗性である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
食事の有無にかかわらず、前記患者にマリバビルを投与する工程を含む、請求項１～７または１３～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
前記患者が、造血幹細胞移植レシピエントである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
前記患者が、固形臓器移植レシピエントである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
前記患者が、成人または１２歳超且つ３５ｋｇ超である小児である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１９日に出願された米国仮出願第６３／２８１，２０６号に対する優先権を主張し、これは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１１月１９日に出願された米国仮出願第６３／２８１，２０６号に対する優先権を主張し、これは、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症及び疾患は、移植後の重大な合併症であり、移植レシピエントで実質的な罹患率及び長期生存率の低減を伴う。現在、移植レシピエントのＣＭＶ感染症の処置に承認された治療法はない。
【0003】
移植患者は、多くの場合、併存疾患を管理するために、多くの併用薬を服用する。マリバビルの薬物間相互作用特性及び薬理学的特性の特性評価は、併用薬と併用する場合の潜在的な薬物間相互作用及び投与方策の通知に有用である。
【発明の概要】
【0004】
マリバビルは、ベンズイミダゾールリボシドであり、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対する経口投与可能な抗ウイルス薬である。マリバビルは、ＬＩＶＴＥＮＣＩＴＹ（商標）という商標名でも知られている。通常、患者（例えば、成人及び／または１２歳以上で体重が３５ｋｇ以上の小児）は、マリバビル４００ｍｇを１日２回経口投与される。しかし、いくつかの態様では、本開示は、特定の薬物（例えば、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬（inducer）（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））と併用する場合、マリバビル及び／または併用薬の投与を監視、変更（例えば、増加もしくは減少）、または中止されなければならないことを認識する。
【0005】
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、マリバビルとの潜在的な薬物間相互作用、ならびに、マリバビル及び／またはＣＹＰ３Ａ４誘導薬への曝露がどのように影響を受けるかを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前にＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与中か、または投与されている）；及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること。
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前にＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与中か、または投与されている）；及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること。
【0006】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
患者に初回の治療的有効量のマリバビルを投与すること（患者は、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与中である）；及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること。
患者に初回の治療的有効量のマリバビルを投与すること（患者は、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与中である）；及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること。
【0007】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前にＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与されている）。
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前にＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与されている）。
【0008】
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウ（St. John’s wort）からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、マリバビルの曝露を減少させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの初回治療的有効量が患者に投与され、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を同時投与される場合、マリバビルの量を増加させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの初回治療的有効量は、約４００ｍｇ（経口で１日２回）である。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ（経口で１日２回）の量に増加させる。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、マリバビル及び／またはＣＹＰ３Ａ４誘導薬の患者の血中（例えば、全血中または血漿中）濃度を監視するステップを含む。
【0009】
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、マリバビルとの潜在的な薬物間相互作用、ならびに、マリバビル及び／または免疫抑制薬への曝露がどのように影響を受けるかを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が免疫抑制薬を投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス、プレドニゾン、及びミコフェノラートからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、及びシロリムスからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムスである。いくつかの実施形態では、マリバビルの投与を中止した後、さらに、免疫抑制薬のレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を監視するステップを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された免疫抑制薬の量）を増加させるステップを含む方法が提供される。
【0010】
いくつかの実施形態では、タクロリムスが初回用量で投与され、全血中トラフ濃度が監視される。いくつかの実施形態では、投与されるタクロリムスの初回用量（例えば、マリバビルの投与前またはマリバビルの同時投与時）は、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．３ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、それぞれ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇのカプセルで経口投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で注射により投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、１ｍｇ単位用量の顆粒パケットで経口懸濁液で投与される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、タクロリムスの初回投与から約０ヶ月～約１２ヶ月の期間にわたって監視される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、マリバビルの投与開始時、同時投与中、及び投与中止時に監視される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、約４～約２０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、軟膏１グラム当たり約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｗ）の初回用量で投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、鉱油、パラフィン、プロピレンカーボネート、白色ワセリン、及び白色ワックスからなる群より選択される基剤で局所投与される。
【0011】
いくつかの実施形態では、マリバビルと同時投与される場合、タクロリムスの用量が調整される。いくつかの実施形態では、マリバビルは、４００ｍｇ、８００ｍｇ、または１２００ｍｇの濃度で同時投与され、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、マリバビルの同時投与が、タクロリムスへの曝露を約５０％増加させる。
【0012】
いくつかの態様において、本開示は、とりわけ、マリバビルとの潜在的な薬物間相互作用、ならびに、マリバビル及び／または抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン）への曝露がどのように影響を受けるかを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、患者に治療的有効量のマリバビルを投与することを含み、患者は、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン）を投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、患者の血清中のジゴキシンのレベルを監視することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、患者に投与されるジゴキシンの量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された抗不整脈薬の量）を低減させるステップを含む。
【0013】
いくつかの態様では、本開示は、とりわけ、マリバビルとの潜在的な薬物間相互作用、ならびに、マリバビル及び／またはガンシクロビルもしくはバルガンシクロビルへの曝露がどのように影響を受けるかを示す。いくつかの実施形態では、本開示は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルを投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前にガンシクロビルまたはバルガンシクロビルの投与を中止すること。
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルを投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前にガンシクロビルまたはバルガンシクロビルの投与を中止すること。
【0014】
いくつかの実施形態では、マリバビル及び／または同時投与される他の薬剤（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））の濃度は、初回投与時、同時投与中、及びマリバビル投与の中止時に監視される。
【0015】
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症を処置する１つ以上の他の薬物（例えば、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、またはホスカルネット）による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、マリバビルは、食事の有無にかかわらず投与される。いくつかの実施形態では、患者は、移植レシピエント（例えば、造血幹細胞移植レシピエントまたは固形臓器移植レシピエント）である。いくつかの実施形態では、患者は、成人または１２歳超且つ３５ｋｇ超である小児である。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】ミダゾラム（Ａ）、または、テストステロン（Ｂ）をプローブ基質として使用したＣＹＰ３ＡのＨＬＭとの濃度依存アッセイにおけるマリバビルのＩＣ５０シフト。ＣＹＰ、シトクロムＰ４５０、ＨＬＭ、ヒト肝臓ミクロトーム、ＩＣ５０、半最大阻害濃度、ＮＡＤＰＨ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸。
【図2】プローブ基質としての（Ａ）ミダゾラム、または、（Ｂ）テストステロン、と併用したマリバビルによる、ＣＹＰ３ＡのＴＤＩに対する、観察された酵素不活化速度定数 対 阻害薬濃度の関係。ＣＹＰ、シトクロムＰ４５０；ＫＩ、半最大酵素不活化時の阻害薬濃度；ｋ不活化、最大酵素不活化速度定数；ｋ観察、観測された酵素不活化速度定数；ＴＤＩ、時間依存性阻害。
【図3】３人のヒト肝細胞ドナーから得られたデータの非線形回帰によるマリバビルによるＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ発現の誘導Ｅ最大及びＥＣ５０の推定。ドナー３の場合、ｎは、曲線の形状に対応するシグモイド係数であり；ＥＣ５０は、半最大有効濃度であり；Ｅ最大は、最大効果である。
【図4】培養Ｃａｃｏ－２細胞におけるジゴキシンのＰ－ｇｐ排出に対するマリバビルのＩＣ５０の推定値（補正排出比で決定）。ＩＣ５０、半最大阻害濃度、Ｐ－ｇｐ、Ｐ－糖タンパク質。
【発明を実施するための形態】
【0017】
詳細な説明
マリバビル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（５，６－ジクロロ－２－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール）、化学構造を有する化合物：
移植レシピエントにおけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症及び疾患の処置に強力で経口投与可能な抗ウイルス薬である。移植レシピエントは、ＣＭＶ感染症の重大なリスクにさらされており、さらには、多くの場合、併存疾患を管理するために多くの併用薬を投与される。従って、マリバビル及び将来の治療法間の薬物間相互作用の可能性の評価は有用である。さらに、マリバビルの臨床薬理の理解は、多くの場合、複数の合併症を有し、複雑な併用投薬レジメンを必要とする移植レシピエントに最適な投与方策を定義するために必要とされる。
マリバビル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（５，６－ジクロロ－２－（イソプロピルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール）、化学構造を有する化合物：
【化1】
移植レシピエントにおけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症及び疾患の処置に強力で経口投与可能な抗ウイルス薬である。移植レシピエントは、ＣＭＶ感染症の重大なリスクにさらされており、さらには、多くの場合、併存疾患を管理するために多くの併用薬を投与される。従って、マリバビル及び将来の治療法間の薬物間相互作用の可能性の評価は有用である。さらに、マリバビルの臨床薬理の理解は、多くの場合、複数の合併症を有し、複雑な併用投薬レジメンを必要とする移植レシピエントに最適な投与方策を定義するために必要とされる。
【0018】
１．定義
本明細書で使用される場合、数値に関して使用される「約」という用語は、その値の±１０％を意味する。例えば、「約１００ｍｇ」のマリバビルを含む用量は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの範囲内の任意の量のマリバビルを包含する。
本明細書で使用される場合、数値に関して使用される「約」という用語は、その値の±１０％を意味する。例えば、「約１００ｍｇ」のマリバビルを含む用量は、９０ｍｇ～１１０ｍｇの範囲内の任意の量のマリバビルを包含する。
【0019】
本明細書で使用される場合、「参照」という用語は、比較が行われる標準または対照について記載する。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照物質、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、目的の試験または判定と実質的に同時に試験及び／または測定される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、場合により明確な媒体に具現化された、歴史的参照または対照である。通常、当業者により理解されるように、参照または対照は、これらの評価中に、同等の条件または状況にて測定または特性決定される。当業者らは、特定の可能な参照または対照への依存及び／または比較を正当化するのに十分な類似点が存在する場合を理解するであろう。
【0020】
本明細書で使用される「処置する」または「処置すること」という用語は、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つ以上の症状を部分的または完全に緩和、抑制、改善、及び／または軽減することを指す。本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載されているように、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つ以上の症状を部分的もしくは完全に緩和、阻害、改善、及び／もしくは軽減することを指す。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が現れた後に、処置が投与され得る。いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の進行を止めることを含む。症状が治癒された後も、例えば、再発を予防するか、または遅延させるために、処置を継続することもある。従って、いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、疾患または障害の再発または再発を防ぐことを含む。
【0021】
２．投与レジメン
いくつかの態様では、本開示は、特定の薬物（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））と併用する場合、マリバビル及び／または併用薬の投与を監視、変更（例えば、増加もしくは減少）、または中止されなければならないことを認識する。
いくつかの態様では、本開示は、特定の薬物（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））と併用する場合、マリバビル及び／または併用薬の投与を監視、変更（例えば、増加もしくは減少）、または中止されなければならないことを認識する。
【0022】
いくつかの実施形態では、マリバビルは、患者に約４００ｍｇを経口で１日２回投与される（「標準用量」）。いくつかの実施形態では、患者は、例えば、追加の併用薬を投与される前に、マリバビルの初回治療的有効量を投与されている。いくつかの実施形態では、マリバビルの初回治療的有効量は、標準用量（４００ｍｇ、経口で１日２回）である。いくつかの実施形態では、マリバビルは、錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、マリバビルは、２００ｍｇのマリバビルを含む錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、提供される方法は、食物の有無にかかわらず、マリバビルを患者に投与することを含む。
【0023】
いくつかの実施形態では、特定の薬物（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））と同時投与される場合、マリバビルの用量は、標準用量（４００ｍｇ、経口で１日２回）から変更される（例えば、増加または減少する）。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約８００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。
【0024】
いくつかの実施形態では、特定の薬物（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈剤（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））と併用される場合、併用薬の投与量は、ラベルで提供される推奨量から変更される（例えば、増加するか、または減少する）。いくつかの実施形態では、併用薬の用量は、その標準投与レジメンと比較して減少する。いくつかの実施形態では、さらに、マリバビルの投与を中止した後に、併用薬のレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を監視するステップを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、さらに、患者に投与される併用薬の量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された併用薬の量）を増加させるステップを含む方法が提供される。
【0025】
ａ．マリバビル及びＣＹＰ３Ａ４誘導薬
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、主に、ＣＹＰ３Ａ４により代謝されるという認識を提供する。追加的または代替的に、本開示は、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬である薬物がマリバビルの血漿中濃度を減少させ、ウイルス学的反応を低減させ得るという認識を提供する。いくつかの実施形態では、マリバビルの特定のＣＹＰ３Ａ４誘導薬との同時投与は、推奨されず、及び／または一方または両方の薬物の投与レジメンが変更されるべきである。
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、主に、ＣＹＰ３Ａ４により代謝されるという認識を提供する。追加的または代替的に、本開示は、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬である薬物がマリバビルの血漿中濃度を減少させ、ウイルス学的反応を低減させ得るという認識を提供する。いくつかの実施形態では、マリバビルの特定のＣＹＰ３Ａ４誘導薬との同時投与は、推奨されず、及び／または一方または両方の薬物の投与レジメンが変更されるべきである。
【0026】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が、マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、方法は、さらに、マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者に投与されるマリバビルの量を増加させることを含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、リファンピン、リファブチン、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬である。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、例えば、リファンピン、リファブチン、及びセイヨウオトギリソウを含む。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、処置されるべき患者に対して承認された投与レジメン（例えば、所与の適応症に対する米国ＦＤＡ承認の投薬量）に従って投与され得る。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、ｐ－Ｇｐ誘導薬でもある。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、マリバビルの曝露も減少させる。
【0029】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
治療的有効量のマリバビル（例えば、４００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること。
治療的有効量のマリバビル（例えば、４００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること。
【0030】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
マリバビルの初回治療的有効量（例えば、４００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者が、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中である）、及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること。
マリバビルの初回治療的有効量（例えば、４００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者が、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中である）、及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること。
【0031】
いくつかの実施形態では、マリバビルの初回治療的有効量は、標準用量（４００ｍｇ、経口で１日２回）である。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約８００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、マリバビルの量を、約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬がカルバマゼピンである場合、マリバビルの量を、マリバビル約８００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬がフェニトインまたはフェノバルビタールである場合、マリバビルの量を、マリバビル約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる。
【0032】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、以下を含む：
治療的有効量のマリバビル（例えば、８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与されている）。
治療的有効量のマリバビル（例えば、８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与されている）。
【0033】
いくつかの実施形態では、患者が、マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬を投与されている場合、治療的有効量のマリバビルは、約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬がカルバマゼピンである場合、投与されるマリバビルの量は、約８００ｍｇ（経口で１日２回）である。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬がフェニトインまたはフェノバルビタールである場合、投与されるマリバビルの量は、約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である。
【0034】
マリバビルのシトクロムＰ４５０酵素及びＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）との薬物間相互作用の可能性を完全に特性評価した。マリバビルの存在下でヒト細胞またはヒト由来細胞株を使用して、ＣＹＰの可逆的阻害、時間依存的阻害、及び誘導を評価した。Ｐ－ｇｐの阻害も評価した。
【0035】
マリバビルは、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、またはＣＹＰ３Ａ４の可逆的な阻害薬ではなかったが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、及びＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害薬であった（半最大阻害濃度、またはＩＣ５０は、それぞれ、４０、１８、及び３５μＭであった）。
【0036】
マリバビルは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６の時間依存的阻害薬ではなかった。しかし、それは、ＣＹＰ３Ａ４の時間依存的阻害薬であり、図１に提示されるＩＣ５０シフト値から明らかであった。ミダゾラム及びテストステロンをプローブ基質として用いて、マリバビルのＩＣ５０値は、それぞれ、１．９μＭ及び３．２μＭを超えた。図２に示されるように、ＣＹＰ３Ａの、半最大酵素不活化時のマリバビルの濃度、またはＫＩは、ミダゾラム及びテストステロンを用いて、それぞれ、４１．２μＭ及び１６７μＭであった。
【0037】
マリバビルは、ＣＹＰ１Ａ２またはＣＹＰ２Ｂ６ ｍＲＮＡの誘導薬ではなかったが、ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡの弱いｉｎ ｖｉｔｒｏ誘導薬であった。これは、ｍＲＮＡ誘導における１４倍以上の増加、及び陽性対照レベルにおける３０％以上の増加を示す。しかし、図３に示すように、効果は、ドナー毎に異なった。マリバビルの半最大有効濃度またはＥＣ５０は、全てのドナーについて、５μＭを超えた。
【0038】
図４に示されるように、マリバビルは、Ｐ－ｇｐ媒介性ジゴキシン排出を濃度依存的阻害を示した。この場合のマリバビルのＩＣ５０は、３３．８μＭであった。
【0039】
本明細書で、具体的には、実施例１で提示されるデータは、Ｐ－ｇｐ及び／またはいくつかのＣＹＰのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害または誘導の観察されたレベルに必要なマリバビルの濃度を示す。
【0040】
ｂ．マリバビル及び免疫抑制薬
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、ＣＹＰ３Ａ４及び／またはＰ－ｇｐ基質である特定の免疫抑制薬の薬物濃度を増加させる可能性を有することを認識し、最小限の濃度変化が、重篤な有害事象につながり得ることを認識する。追加的または代替的に、マリバビルによる処置中、特に、マリバビルの開始後及び中止後に、免疫抑制薬レベルが頻繁に監視され、必要に応じて、免疫抑制薬の用量を調整すべきである。
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、ＣＹＰ３Ａ４及び／またはＰ－ｇｐ基質である特定の免疫抑制薬の薬物濃度を増加させる可能性を有することを認識し、最小限の濃度変化が、重篤な有害事象につながり得ることを認識する。追加的または代替的に、マリバビルによる処置中、特に、マリバビルの開始後及び中止後に、免疫抑制薬レベルが頻繁に監視され、必要に応じて、免疫抑制薬の用量を調整すべきである。
【0041】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＭＶ感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量のマリバビル（例えば、４００ｍｇ、経口で１日２回）を患者に投与することを含み、患者が免疫抑制薬を投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、方法は、さらに、免疫抑制薬のレベル（例えば、全血中または血漿中）を監視することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量を低減させることを含む。いくつかの実施形態では、マリバビルは、免疫抑制薬の曝露も増加させる。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、マリバビルの投与を中止した後に免疫抑制薬のレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を監視するステップを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された免疫抑制薬の量に）を増加させるステップを含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス、プレドニゾン、及びミコフェノラートからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、及びシロリムスからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムスである。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、プレドニゾン、及びミコフェノラートからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムスである。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、エベロリムスである。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シクロスポリンである。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、シロリムスである。
【0043】
いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、処置されるべき患者に対して承認された投与レジメン（例えば、米国ＦＤＡ承認のタクロリムスの投与量）に従って投与され得る。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、安定用量として１日２回投与され、全１日用量の総投与量が約０．５ｍｇ～約１６ｍｇである。
【0044】
いくつかの実施形態では、タクロリムスが初回用量で投与され、全血中トラフ濃度が監視される。いくつかの実施形態では、投与されるタクロリムスの初回用量（例えば、マリバビルの投与前またはマリバビルの同時投与時）は、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．３ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、それぞれ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇのカプセルで経口投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で注射により投与される。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、１ｍｇ単位用量の顆粒パケットで経口懸濁液で投与される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、タクロリムスの初回投与から約０ヶ月～約１２ヶ月の期間にわたって監視される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、マリバビルの投与開始時、同時投与中、及び投与中止時に監視される。いくつかの実施形態では、観察されるタクロリムスの全血中トラフ濃度は、約４～約２０ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与されるタクロリムスの初回用量は、軟膏１グラム当たり約０．０３％～約０．１％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、タクロリムスは、鉱油、パラフィン、プロピレンカーボネート、白色ワセリン、及び白色ワックスからなる群より選択される基剤で局所投与される。いくつかの実施形態では、マリバビルの同時投与が、タクロリムスへの曝露を約５０％増加させる。
【0045】
いくつかの実施形態では、本開示は、臓器拒絶反応及び／または移植片対宿主病の予防または処置のために、治療的有効量の免疫抑制薬を、それを必要とする患者に投与する方法を提供し、改良は、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含み、免疫抑制薬は、タクロリムスである。
【0046】
いくつかの実施形態では、本開示は、臓器拒絶反応及び／または移植片対宿主病の予防または処置のための方法を、それを必要とする患者に提供し、患者は、治療的有効量の免疫抑制薬を投与中か、または投与されており、改良は、患者に治療的有効量のマリバビルを投与することを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含み、免疫抑制薬は、タクロリムスである。
【0047】
いくつかの実施形態では、本開示は、臓器拒絶反応及び／または移植片対宿主病の予防または処置のための方法を、それを必要とする患者に提供する方法を提供し、患者は、治療的有効量のマリバビルを投与中か、または投与されており、改良は、患者に治療的有効量の免疫抑制薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含む。いくつかの実施形態では、改良は、さらに、投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含み、免疫抑制薬は、タクロリムスである。
【0048】
ｃ．マリバビル及びジゴキシン
ジゴキシンは、心房細動、心房粗動、及び心不全に最もよく使用される抗不整脈薬である。いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、Ｐ－ｇｐ基質であるジゴキシンの薬物濃度を増加させる可能性があり、最小限の濃度変化が、重篤な有害事象につながり得ることを認識する。追加的または代替的に、マリバビルによる処置中、特に、マリバビルの開始後及び中止後に、ジゴキシンレベルが頻繁に監視され、必要に応じて、免疫抑制薬の用量を調整すべきである。
ジゴキシンは、心房細動、心房粗動、及び心不全に最もよく使用される抗不整脈薬である。いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、Ｐ－ｇｐ基質であるジゴキシンの薬物濃度を増加させる可能性があり、最小限の濃度変化が、重篤な有害事象につながり得ることを認識する。追加的または代替的に、マリバビルによる処置中、特に、マリバビルの開始後及び中止後に、ジゴキシンレベルが頻繁に監視され、必要に応じて、免疫抑制薬の用量を調整すべきである。
【0049】
いくつかの実施形態では、本開示は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者がジゴキシンを投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、ジゴキシンのレベル（例えば、全血中または血漿中）を監視することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、例えば、マリバビルを同時投与する前の量、例えば、米国ＦＤＡ承認投薬量と比較して、患者に投与されるジゴキシンの量を低減させることを含む。いくつかの実施形態では、ジゴキシンは、０．５ｍｇで１日１回投与される。
【0050】
ｄ．マリバビル及びガンシクロビルまたはバルガンシクロビル
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、ガンシクロビル及びバルガンシクロビルの活性化／リン酸化に必要とされるヒトＣＭＶ ｐＵＬ９７キナーゼを阻害することにより、ガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルの抗ウイルス活性に拮抗し得ることを認識する。
いくつかの実施形態では、本開示は、マリバビルが、ガンシクロビル及びバルガンシクロビルの活性化／リン酸化に必要とされるヒトＣＭＶ ｐＵＬ９７キナーゼを阻害することにより、ガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルの抗ウイルス活性に拮抗し得ることを認識する。
【0051】
いくつかの実施形態では、本開示は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法を提供し、方法は、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者がガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルを投与中か、または投与されている。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、マリバビルの投与前に、ガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルの投与を中止することを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、マリバビルの投与を中止した後、（例えば、全血中または血漿中の）ガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルのレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルと比較）を監視するステップを含む。いくつかの実施形態では、提供される方法は、さらに、患者に投与されるガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルの量を（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与されたガンシクロビル及び／またはバルガンシクロビルの量に）増加させるステップを含む。
【0052】
３．患者
上で及び本明細書で記載されるように、本方法は、マリバビル及び併用薬（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））を、それを必要とする患者に投与することを提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、移植後ＣＭＶ感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、患者は、造血幹細胞移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、患者は、固形臓器移植レシピエント（例えば、肝臓、腎臓、肺、心臓、膵臓、腸）である。
上で及び本明細書で記載されるように、本方法は、マリバビル及び併用薬（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、またはフェノバルビタール）、ｐ－糖タンパク質誘導薬（Ｐ－ｇｐ）、免疫抑制薬、抗不整脈薬（例えば、ジゴキシン、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビル））を、それを必要とする患者に投与することを提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、移植後ＣＭＶ感染症に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、患者は、造血幹細胞移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、患者は、固形臓器移植レシピエント（例えば、肝臓、腎臓、肺、心臓、膵臓、腸）である。
【0053】
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症を処置するための１つ以上の他の薬物による処置に抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症を処置するための１つ以上の他の薬物による処置に対し、遺伝子型耐性を伴う抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＭＶ感染症を処置するための１つ以上の他の薬物による処置に対し、遺伝子型耐性を伴わない抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、またはホスカルネットのうちの１つ以上による処置に対し抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルによる処置に対し抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、ガンシクロビルによる処置に対し抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、バルガンシクロビルによる処置に対し抵抗性である。
【0054】
いくつかの実施形態では、患者は、成人または１２歳超且つ３５ｋｇ超である小児である。いくつかの実施形態では、患者は、成人である。いくつかの実施形態では、患者は、小児である。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳以上の小児である。いくつかの実施形態では、患者は、３５ｋｇを超える小児である。いくつかの実施形態では、患者は、１２歳以上且つ３５ｋｇ以上の小児である。
【0055】
４．第１相臨床試験及び非臨床ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験のデータを使用したマリバビルの薬物間相互作用の可能性の評価
マリバビルの薬物間相互作用の可能性は、例３に記載されている。
マリバビルの薬物間相互作用の可能性は、例３に記載されている。
【0056】
マリバビルが、主に肝臓で代謝され、腎クリアランスが、非主要経路（５パーセント未満を占める）であることを、蓄積データは示している。ＶＰ４４４６９（Ｎ－脱アルキル化マリバビル）は、尿及び糞便の両方におけるマリバビルの主な代謝物であった。血漿中では、不変マリバビル及びＶＰ４４４６９は、それぞれ、総放射能の約６９％及び９．８％を占めていた。マリバビルの肝臓代謝は、主にシトクロムＰ４５０により促進された。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２は、それぞれ、ＣＹＰ駆動経路の７０～８５％及び１５～３０％に関与していた。グルクロン酸抱合は、代謝の２０％未満を占めた。
【0057】
臨床的に重要な薬物相互作用は、実施例３の表１－Ａにまとめられる。ＣＹＰ３４Ａ及びＰ－ｇｐの強力な誘導薬は、マリバビルの曝露を減少させ、マリバビルの用量増加が必要になる。ＣＹＰ３Ａ４及び／またはＰ－ｇｐの阻害薬は、マリバビルの曝露を増加させ得る。しかし、ＣＹＰ３Ａ４及び／またはＰ－ｇｐ阻害薬では、用量低減の必要がないことを、以前の安全性及び忍容性のデータは示す。マリバビルは、免疫抑制薬への曝露を増加させ得るので、併用免疫抑制薬の監視を考慮されるべきである。
【0058】
５．マリバビルの臨床薬理学
経口投与後、マリバビルは、迅速且つ良好に吸収され、ピーク濃度は、通常、１～３時間以内に達成され；曝露は、食物に影響を受けず；生物学的利用能は、錠剤を砕くことにより、または、制酸剤と一緒に服用された場合に、影響を受けなかった。
経口投与後、マリバビルは、迅速且つ良好に吸収され、ピーク濃度は、通常、１～３時間以内に達成され；曝露は、食物に影響を受けず；生物学的利用能は、錠剤を砕くことにより、または、制酸剤と一緒に服用された場合に、影響を受けなかった。
【0059】
マリバビルは、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４及び１Ａ２経路を介して肝臓で代謝された。マリバビルの５％未満が、腎臓から排出された。マリバビルは、約５～７時間の半減期を示した。
【0060】
マリバビルは、薬物間相互作用のリスクが低いことが判明した。強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬の同時投与は、マリバビルの曝露を減少させ、マリバビルの用量増加を必要とすることが判明した。タクロリムスなどのいくつかの免疫抑制薬は、マリバビルの影響を受け得、これは、タクロリムスの曝露を５１％増加させた。
【0061】
結論として、マリバビルは、幅広い移植レシピエントのＣＭＶ感染症に好適な処置である。それは、食事の有無にかかわらず接種することができ、軽度～中等度の肝障害または腎機能障害のある患者では、用量調整する必要はない。マリバビルは、薬物相互作用の可能性が低く、必要な用量調整は最小限であり（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬または特定の免疫抑制薬と同時に服用する場合のみ）、ＱＴ間隔に影響はない。
【0062】
例示的な実施形態
以下の番号付きの実施形態は、限定的ではないが、本開示の特定の態様の例である。
１．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること
を含む、方法。
２．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１に記載の方法。
３．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬である、実施形態１または２に記載の方法。
４．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、リファブチン、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．患者にマリバビル約４００ｍｇを１日２回経口投与することを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．マリバビルを食事の有無にかかわらず患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
初回治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中である）、及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること
を含む、方法。
８．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態７に記載の方法。
９．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態７または８に記載の方法。
１０．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、実施形態７～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．マリバビル約４００ｍｇ（経口で１日２回）のＣＹＰ３Ａ４誘導薬（「初回治療的有効量」）の投与前に、患者が、マリバビルの治療的有効量を投与されていた、実施形態７～１０のいずれか１つの方法。
１２．マリバビルの量を、マリバビル約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、マリバビルの量を、マリバビル約８００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、マリバビルの量を、マリバビル約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法。
１５．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与されている）
を含む、方法。
１６．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１５に記載の方法。
１７．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１５または１６に記載の方法。
１８．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．投与されるマリバビルの量は、約８００または約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、投与されるマリバビルの量が、約８００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、投与されるマリバビルの量が、約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、マリバビルの曝露を減少させる、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
２３．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法であって、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が、免疫抑制薬を投与中か、または投与されている、方法。
２４．さらに、マリバビルの投与を開始した後に、免疫抑制薬のレベルを監視するステップ（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含む、実施形態２３または２４に記載の方法。
２６．さらに、マリバビルの投与を中止した後に、免疫抑制薬のレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を監視するステップを含む、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された免疫抑制薬の量）を増加させるステップを含む、実施形態２６に記載の方法。
２８．免疫抑制薬が、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス、プレドニゾン、及びミコフェノラートからなる群より選択される、実施形態２３～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．免疫抑制薬が、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、及びシロリムスからなる群より選択される、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が、ジゴキシンを投与中か、または投与されている、方法。
３１．さらに、ジゴキシンのレベルを監視するステップを含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．さらに、患者に投与されるジゴキシンの量を低減させるステップを含む、実施形態３０または３１に記載の方法。
３３．患者が、ＣＭＶ感染症を処置する１つ以上の他の薬物による処置に抵抗性である、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
３４．患者が、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、またはホスカルネットのうちの１つ以上による処置に対し抵抗性である、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．患者が、遺伝子型耐性のある処置に対して、抵抗性である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．患者が、遺伝子型耐性のない処置に対して、抵抗性である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルを投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前にガンシクロビルまたはバルガンシクロビルの投与を中止すること
を含む、方法。
３８．マリバビルを食事の有無にかかわらず患者に投与することを含む、実施形態７～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．患者が、移植レシピエントである、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．患者が、造血幹細胞移植レシピエントである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．患者が、固形臓器移植レシピエントである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４２．患者が、成人または１２歳超且つ３５ｋｇ超である小児である、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
以下の番号付きの実施形態は、限定的ではないが、本開示の特定の態様の例である。
１．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬の投与を中止すること
を含む、方法。
２．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１に記載の方法。
３．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導薬である、実施形態１または２に記載の方法。
４．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、リファブチン、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．患者にマリバビル約４００ｍｇを１日２回経口投与することを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．マリバビルを食事の有無にかかわらず患者に投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
初回治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与中である）、及び
患者に投与されるマリバビルの量を増加させること
を含む、方法。
８．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態７に記載の方法。
９．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態７または８に記載の方法。
１０．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、実施形態７～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．マリバビル約４００ｍｇ（経口で１日２回）のＣＹＰ３Ａ４誘導薬（「初回治療的有効量」）の投与前に、患者が、マリバビルの治療的有効量を投与されていた、実施形態７～１０のいずれか１つの方法。
１２．マリバビルの量を、マリバビル約８００ｍｇまたは約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、マリバビルの量を、マリバビル約８００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、マリバビルの量を、マリバビル約１２００ｍｇ（経口で１日２回）に増加させる、実施形態７～１２のいずれか１つに記載の方法。
１５．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導薬を投与されている）
を含む、方法。
１６．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、アバシミブ、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１５に記載の方法。
１７．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、リファブチン、フェノバルビタール、及びセイヨウオトギリソウからなる群より選択される、実施形態１５または１６に記載の方法。
１８．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピン、フェニトイン、及びフェノバルビタールからなる群より選択される、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．投与されるマリバビルの量は、約８００または約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、カルバマゼピンであり、投与されるマリバビルの量が、約８００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、フェニトインまたはフェノバルビタールであり、投与されるマリバビルの量が、約１２００ｍｇ（経口で１日２回）である、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬が、マリバビルの曝露を減少させる、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
２３．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症を処置する方法であって、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が、免疫抑制薬を投与中か、または投与されている、方法。
２４．さらに、マリバビルの投与を開始した後に、免疫抑制薬のレベルを監視するステップ（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を含む、実施形態２３に記載の方法。
２５．さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量を低減させるステップを含む、実施形態２３または２４に記載の方法。
２６．さらに、マリバビルの投与を中止した後に、免疫抑制薬のレベル（例えば、参照レベルまたは標準レベルとの比較）を監視するステップを含む、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．さらに、患者に投与される免疫抑制薬の量（例えば、マリバビルの投与を開始する前に投与された免疫抑制薬の量）を増加させるステップを含む、実施形態２６に記載の方法。
２８．免疫抑制薬が、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス、プレドニゾン、及びミコフェノラートからなる群より選択される、実施形態２３～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．免疫抑制薬が、タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、及びシロリムスからなる群より選択される、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、治療的有効量のマリバビルを患者に投与することを含み、患者が、ジゴキシンを投与中か、または投与されている、方法。
３１．さらに、ジゴキシンのレベルを監視するステップを含む、実施形態３０に記載の方法。
３２．さらに、患者に投与されるジゴキシンの量を低減させるステップを含む、実施形態３０または３１に記載の方法。
３３．患者が、ＣＭＶ感染症を処置する１つ以上の他の薬物による処置に抵抗性である、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
３４．患者が、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、またはホスカルネットのうちの１つ以上による処置に対し抵抗性である、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．患者が、遺伝子型耐性のある処置に対して、抵抗性である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．患者が、遺伝子型耐性のない処置に対して、抵抗性である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に罹患している患者のＣＭＶ感染症の処置する方法であって、
治療的有効量のマリバビルを患者に投与すること（患者は、マリバビルの投与前に、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルを投与中か、または投与されている）、及び
マリバビルの投与前にガンシクロビルまたはバルガンシクロビルの投与を中止すること
を含む、方法。
３８．マリバビルを食事の有無にかかわらず患者に投与することを含む、実施形態７～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．患者が、移植レシピエントである、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．患者が、造血幹細胞移植レシピエントである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．患者が、固形臓器移植レシピエントである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４２．患者が、成人または１２歳超且つ３５ｋｇ超である小児である、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0063】
実施例１－マリバビルによる潜在的なシトクロムＰ４５０薬物間相互作用のｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリング
シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）の阻害または誘導は、薬物間相互作用の最も一般に観察される機序のうちの１つである。
シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）の阻害または誘導は、薬物間相互作用の最も一般に観察される機序のうちの１つである。
【0064】
ｉｎ ｖｉｔｒｏシステム、例えば、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）、組み換え酵素、ヒト肝細胞、及び他のヒト由来細胞株は、臨床試験の前に潜在的な薬物間相互作用の特性評価するための検証システムとして長い間使用されている。
【0065】
可逆的ＣＹＰ阻害
ＨＬＭは、９つのＣＹＰアイソフォームの活性阻害に対するマリバビルの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を評価するために使用された。プローブ基質は、フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、クマリン（ＣＹＰ２Ａ６）、ブプロピオン（ＣＹＰ２Ｂ６）、パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）、トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、（Ｓ）－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、クロルゾキサゾン（ＣＹＰ２Ｅ１）、ならびにミダゾラム及びテストステロン（ＣＹＰ３Ａ４）であった。
ＨＬＭは、９つのＣＹＰアイソフォームの活性阻害に対するマリバビルの半最大阻害濃度（ＩＣ５０）を評価するために使用された。プローブ基質は、フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、クマリン（ＣＹＰ２Ａ６）、ブプロピオン（ＣＹＰ２Ｂ６）、パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）、トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、（Ｓ）－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、クロルゾキサゾン（ＣＹＰ２Ｅ１）、ならびにミダゾラム及びテストステロン（ＣＹＰ３Ａ４）であった。
【0066】
マリバビル０、０．１、０．３、１、３、１０、３０、及び１００μＭの濃度でのＣＹＰ活性を評価した。
【0067】
マリバビルをＨＬＭ中で最大１００μＭまでインキュベートしても、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、及びＣＹＰ３Ａ４の有意な阻害はもたらされなかった。マリバビルは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、及びＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害薬であり、ＩＣ５０は、それぞれ、４０、１８、及び３５μＭである。
【0068】
時間依存的なＣＹＰ阻害
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下及び非存在下で、マリバビルをＨＬＭと共に３０分間プレインキュベートし、その後、ＣＹＰ酵素活性アッセイを行うことにより、様々なＣＹＰ酵素に対する時間依存性阻害（ＴＤＩ）の可能性を評価した。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド二リン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下及び非存在下で、マリバビルをＨＬＭと共に３０分間プレインキュベートし、その後、ＣＹＰ酵素活性アッセイを行うことにより、様々なＣＹＰ酵素に対する時間依存性阻害（ＴＤＩ）の可能性を評価した。
【0069】
６つの異なるプレインキュベーション時間枠で、ＮＡＤＰＨを含む様々な濃度のマリバビルと共にＨＬＭをプレインキュベーションすることにより、ミダゾラム及びテストステロンをプローブ基質として用いた、ＣＹＰ３ＡのＴＤＩに対するマリバビルの酵素不活化動態を評価した。ＣＹＰ３Ａプローブ代謝物の形成を決定することにより、ＣＹＰ３Ａ活性を測定した。非線形最小二乗回帰を使用して、半最大酵素不活化時の阻害薬濃度（ＫＩ）及び最大酵素不活化速度定数（ｋ不活化）を推定した。
【0070】
マリバビルのＩＣ５０シフト値は、ＨＬＭにおけるＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ２Ｄ６に対して１μＭ未満であった。マリバビルのＣＹＰ３Ａに対するＩＣ５０シフト値は、ミダゾラム及びテストステロンをプローブ基質として用いて、それぞれ、１．９μＭ及び３．２μＭを超えていた（図１）。従って、最大１００μＭの濃度のマリバビルは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、またはＣＹＰ２Ｄ６のＴＤＩの可能性が低いが、ＣＹＰ３ＡのＴＤＩの可能性が高い。
【0071】
ミダゾラムを基質としたＣＹＰ３ＡのＴＤＩに対するマリバビルのＫＩ及びｋ不活化（図２Ａ）は、それぞれ、４１．２μＭ及び０．０１１７分－１であった。テストステロンを基質とするＣＹＰ３ＡのＴＤＩに対するマリバビルのＫＩ及びｋ不活化（図２Ｂ）は、それぞれ、１６７μＭ及び０．０３５７分－１であった。
【0072】
ＣＹＰ誘導
新しいヒト肝細胞を、マリバビル濃度３６μＭ、１４４μＭ、及び４８０μＭの培養培地で処置した。
新しいヒト肝細胞を、マリバビル濃度３６μＭ、１４４μＭ、及び４８０μＭの培養培地で処置した。
【0073】
陽性対照は、５０μＭのオメプラゾール（ＣＹＰ１Ａ２）、１ｍＭのフェノバルビタール（ＣＹＰ２Ｂ６）、及び５０μＭのリファンピシン（ＣＹＰ３Ａ）であった。
【0074】
インキュベーションを３７℃で７２時間行い、化合物を含む培地を毎日交換した。全ＲＮＡを分離し、最大１μｇの全分離ＲＮＡから、ｃＤＮＡを合成した。ＣＹＰ特異的プローブを用いるｑＰＣＲを使用して、ＣＹＰ発現の解析を実施した。
【0075】
さらに、０～１００μＭの濃度のマリバビルを用いて、３人のドナーにおける濃度反応曲線により、ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導に対する半最大有効濃度（ＥＣ５０）及び最大効果（Ｅ最大(ｍａｘ)）値を決定した。
【0076】
マリバビルは、ヒト肝細胞において様々な程度のＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｂ６ ｍＲＮＡ誘導を示した。ｍＲＮＡの増加倍数は、濃度依存的ではなく、ドナー間で変動し、陽性対照のレベルの１１％を超えなかった。従って、マリバビルは、臨床的に関連する濃度では、ＣＹＰ１Ａ２またはＣＹＰ２Ｂ６ ｍＲＮＡの誘導薬ではない可能性がある。
【0077】
マリバビルは、３６μＭで、ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導における１４倍以上の増加及び陽性対照（リファンピシン）レベルの３０％以上を示した。次に、３人のドナーにおける濃度反応曲線により、ＣＹＰ３Ａ４誘導のＥＣ５０値及びＥ最大値を、さらに決定した。
【0078】
マリバビルは、誘導Ｅ最大及びＥＣ５０特性の測定時に、ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡのドナー依存的誘導も示した（図３）。
【0079】
実施例２－過去のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏデータを使用したマリバビルの曝露の定量的予測
マリバビルの血漿中濃度－時間プロファイルを予測するために、及び健常対象におけるマリバビルの動態に対するＣＹＰ３Ａ４阻害薬及び誘導薬の同時投与の可能な影響を評価するために、マリバビルの代謝及び動態に関する以前のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ情報に基づく生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルを構築した。
マリバビルの血漿中濃度－時間プロファイルを予測するために、及び健常対象におけるマリバビルの動態に対するＣＹＰ３Ａ４阻害薬及び誘導薬の同時投与の可能な影響を評価するために、マリバビルの代謝及び動態に関する以前のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ情報に基づく生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデルを構築した。
【0080】
モデル開発
マリバビル４００ｍｇを単回投与した後に得られたｉｎ ｖｉｔｒｏデータ及び臨床薬物動態データの組み合わせを、ＰＢＰＫモデルの開発に使用した。仮想集団全体（ｎ＝１００）の平均濃度が、表示され、関連平均Ｃ最大(ｍａｘ)及びＡＵＣ（０－∞）値が、表２Ａで比較される。加えて、予測平均マリバビルＡＵＣ値は、観測データの１．２５倍以内であった。Ｃ最大は、わずかに予測値を下回り、Ｃ１２時間の良好な予測のために、ＰＢＰＫモデルを最適化したので、これを予想することができる。
マリバビル４００ｍｇを単回投与した後に得られたｉｎ ｖｉｔｒｏデータ及び臨床薬物動態データの組み合わせを、ＰＢＰＫモデルの開発に使用した。仮想集団全体（ｎ＝１００）の平均濃度が、表示され、関連平均Ｃ最大(ｍａｘ)及びＡＵＣ（０－∞）値が、表２Ａで比較される。加えて、予測平均マリバビルＡＵＣ値は、観測データの１．２５倍以内であった。Ｃ最大は、わずかに予測値を下回り、Ｃ１２時間の良好な予測のために、ＰＢＰＫモデルを最適化したので、これを予想することができる。
【表1】
【0081】
マリバビル５０～１６００ｍｇを単回用量を経口投与した後に、腎クリアランス０．０５１Ｌ／Ｈを得た。２つの試験（ｎ＝４６人の個体、Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２００６）から報告された経口クリアランス値と組み合わされたｉｎ ｖｉｔｒｏヒト肝臓ミクロソーム及び組み換えＣＹＰデータを使用して、マリバビルのクリアランスに対するＣＹＰ３Ａ４の相対的寄与を割り当てた。評価された分布モデルは、完全なＰＢＰＫモデル及び最小限のＰＢＰＫモデルを含んでいた。これら双方が、肝臓及び腸の代謝を考慮する。［１４Ｃ］ＡＤＭＥ試験の質量バランスデータは、マリバビル４００ｍｇの用量を経口投与した後に、０．８３以上の吸収率を示した。評価された吸収モデルは、単純な１次吸収モデルと、より機序的な「高度な溶解吸収及び代謝」（ＡＤＡＭ）モデルを含んでいた。マリバビルが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＰ－ｇｐ基質であることが示されているが、目的の用量範囲（４００ｍｇ～１６００ｍｇ）にわたって比較的線形の薬物動態は、このＰＢＰＫ試験で使用される、より単純な１次吸収モデルの選択を通知した。
【0082】
モデル検証
健常患者にマリバビル８００ｍｇ及び１６００ｍｇを単回経口投与した後の、マリバビルの観察血漿中濃度及び予測血漿中濃度の比較である。仮想集団全体（ｎ＝１００）の平均濃度が表示され、関連平均Ｃ最大値及びＡＵＣ（０－∞）値が、表３Ａ及び４Ａで比較される。シミュレーションマリバビル濃度及び観察マリバビル濃度は、かなり一致していた。加えて、予測平均マリバビルＡＵＣ値は、観測データの１．２５倍以内であった。
健常患者にマリバビル８００ｍｇ及び１６００ｍｇを単回経口投与した後の、マリバビルの観察血漿中濃度及び予測血漿中濃度の比較である。仮想集団全体（ｎ＝１００）の平均濃度が表示され、関連平均Ｃ最大値及びＡＵＣ（０－∞）値が、表３Ａ及び４Ａで比較される。シミュレーションマリバビル濃度及び観察マリバビル濃度は、かなり一致していた。加えて、予測平均マリバビルＡＵＣ値は、観測データの１．２５倍以内であった。
【表2】
【表3】
【0083】
マリバビル４００ｍｇを１日２回経口投与した後のマリバビルの血漿中濃度の実測値及び予測値の比較を行った。仮想集団全体（ｎ＝１５０）の平均濃度が、表示され、関連平均Ｃ最大及びＡＵＣ（０－∞）値が、表５Ａで比較されている。シミュレーションマリバビル濃度及び観察マリバビル濃度は、かなり一致していた。加えて、予測平均マリバビルＡＵＣ値は、観測データの１．２５倍以内であった。
【表4】
【0084】
ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬）の非存在下で投与された４００ｍｇを経口単回用量後の、及び健常対象にケトコナゾール４００ｍｇの単回投与した１時間後の、マリバビルの実測血漿中濃度及び予測血漿中濃度の比較を実施した。平均シミュレーション血漿中マリバビル濃度及び平均観測血漿中マリバビル濃度を比較し、ケトコナゾールの存在下及び非存在下での、マリバビルの関連する幾何平均Ｃ最大値及びＡＵＣ（０－∞）値が、表６Ａに示され、観測データの１．２５倍以内である。
【表5】
【0085】
リファンピシンの非存在下で、及びリファンピシンとの併用処置中に投与された複数回経口投与後のマリバビル４００ｍｇの観察血漿中濃度及び予測血漿中濃度の比較を実施した。対象は、１～３日目にマリバビル４００ｍｇを（１日２回、５回投与）、次に、４～１２日目にリファンピシン６００ｍｇ（１日１回）、続いて、１３及び１４日目にマリバビル４００ｍｇ（１日２回）及びリファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の両方、１５日目の朝にマリバビル及びリファンピシンの最終投与を行った。リファンピシンの存在下または非存在下でのマリバビルの関連する幾何平均Ｃ１２時間値、Ｃ最大値、及びＡＵＣ（０－１２時間）値が表７Ａに示される。Ｃ最大及びＡＵＣの予測値は、観測パラメータ値の１．２５倍以内である。
【表6】
【0086】
モデル検証
リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表８Ａに示される。この相互作用の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）及びＣ１２時間）が、表９Ａのマリバビル４００ｍｇ（１日２回）用量のＰＫパラメータと比較する。
リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表８Ａに示される。この相互作用の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）及びＣ１２時間）が、表９Ａのマリバビル４００ｍｇ（１日２回）用量のＰＫパラメータと比較する。
【0087】
リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）のＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独と同等であったが、ＡＵＣ（０－１２）は、２３％低く、Ｃ１２時間は、７５％低くなった。これは、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から８００ｍｇ（１日２回）に増加させると、マリバビルの治療上の曝露の低減に対するリファンピシンの影響を打ち消すことができないことを示す。
【表7】
【表8】
【0088】
リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表１０Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが、表１１Ａに提示される。
１～１２日目で、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表１０Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが、表１１Ａに提示される。
【0089】
リファンピシン６００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣは、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独と同様であったが、Ｃ最大は、わずかに高かった。しかし、幾何平均Ｃ１２時間は、８６％低かった。これは、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から１２００ｍｇ（１日２回）に増加させても、（主にＣ１２時間による）有効性の観点からリファンピシンの効果を打ち消すことはできないことを示す。マリバビルの用量を１６００ｍｇ（１日２回）に増加させても、幾何平均Ｃ１２時間に最小の影響しかなく、これは、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）に増加させる場合よりも８１％低かった。
【表9】
【表10】
【0090】
フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）及びＣ１２時間）が表１２Ａに示される。フェノバルビタールによるＣＹＰ３Ａ４の誘導により、ＡＵＣ（０－１２時間）、Ｃ最大、及びＣ１２時間は、それぞれ、平均３９％、２７％、及び６３％減少した。
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、２０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）及びＣ１２時間）が表１２Ａに示される。フェノバルビタールによるＣＹＰ３Ａ４の誘導により、ＡＵＣ（０－１２時間）、Ｃ最大、及びＣ１２時間は、それぞれ、平均３９％、２７％、及び６３％減少した。
【表11】
【0091】
フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表１３Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１４Ａに提示される。
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表１３Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１４Ａに提示される。
【0092】
フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）単独よりもわずかに低かった。しかし、Ｃ最小は、マリバビル８００ｍｇ単独の場合、６３％低かった。フェノバルビタールと併用したマリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から８００ｍｇ（１日２回）に増加させると、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりも１５％低い平均Ｃ最小がもたらされる。従って、マリバビルの用量を８００ｍｇ（１日２回）に増加させることにより、相互作用は、大幅に打ち消される。
【表12】
【表13】
【0093】
フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１５Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１６Ａに提示される。
１～１２日目で、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１５Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１６Ａに提示される。
【0094】
フェノバルビタール１００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりも約２倍高いが、Ｃ最小は、約２８％高い。マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から１２００ｍｇ（１日２回）に増加させると、フェノバルビタールの効果を打ち消し得る。（ＡＵＣ及びＣ最大で見られるような）より高い曝露が処置に有害でない場合、フェノバリタールとの同時投与が必要とされる時に、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から１２００ｍｇ（１日２回）に調整すべきであると結論付けることができる。
【表14】
【表15】
【0095】
フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１７Ａに示される。
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１７Ａに示される。
【0096】
フェノバルビタールによるＣＹＰ３Ａ４の誘導により、ＡＵＣ（０－１２）の平均減少が４２％、Ｃ最大の平均減少が３１％、Ｃ１２時間の平均減少が６４％になった。
【表16】
【0097】
フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下で、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１８Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１９Ａに提示される。
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、８００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表１８Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータは、表１９Ａに提示される。
【0098】
フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりもわずかに高かったが、Ｃ最小は、２６％低かった。マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から８００ｍｇ（１日２回）に増加させても、（主に、Ｃ最小による）有効性の観点からフェニトインの効果を打ち消すことができない。
【表17】
【表18】
【0099】
フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下及び非存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－２４時間）、及びＣ１２時間）が表２０Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが、表２１Ａに提示される。
１～１２日目で、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の非存在下及び存在下での、１２００ｍｇ（１日２回）で、３日間の投与（５回投与）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－２４時間）、及びＣ１２時間）が表２０Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較した、フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下での、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが、表２１Ａに提示される。
【0100】
フェニトイン３００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりも約２倍高かったが、Ｃ最小は、マリバビル４００ｍｇ単独と同等であった。これは、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から１２００ｍｇ（１日２回）に増加させると、（主に、Ｃ最小による）有効性の観点からフェニトインの効果を打ち消し得ることを示唆する。より高い曝露（ＡＵＣ及びＣ最大）の影響が評価されなければならないであろう。
【表19】
【表20】
【0101】
カルバマゼピンの存在下及び不在下での、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に４００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表２２Ａに示される。
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に４００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表２２Ａに示される。
【0102】
カルバマゼピンによるＣＹＰ３Ａ４誘導のために、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）がカルバマゼピンと組み合わされる場合、マリバビルのＣ１２時間（有効性マーカー）の平均減少４６％、ＡＵＣの平均減少２９％、Ｃ最大の平均減少２３％と予測される。
【表21】
【0103】
カルバマゼピンの存在下及び非存在下での、マリバビル８００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に８００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表２３Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較された、カルバマゼピン存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが表２４Ａに提示される。
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に８００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団の予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が、表２３Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較された、カルバマゼピン存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが表２４Ａに提示される。
【0104】
カルバマゼピン４００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル８００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりもわずかに高かったが、Ｃ最小は、マリバビル４００ｍｇ単独と同様であった。これは、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から８００ｍｇ（１日２回）に増加させると、（主に、Ｃ最小による）有効性の観点からカルバマゼピンの効果を打ち消し得ることを示唆する。
【表22】
【表23】
【0105】
カルバマゼピンの存在下及び不在下で、マリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の血漿中濃度－時間プロファイルのシミュレーション
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に１２００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表２５Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較された、カルバマゼピン存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが表２６Ａに提示される。
１日１回のカルバマゼピン（１及び２日目に２００ｍｇ、３日目～１７日目に１２００ｍｇ）の非存在下及び存在下での、４００ｍｇ（１日２回）で、３日の投与（５回投与、１５日目から開始）中のマリバビルの予測血漿中濃度－時間プロファイルを生成した。各シミュレーションでは、１０人の対象（合計２００人の仮想集団）の各治験の平均濃度－時間プロファイルを使用した。集団に対する予測ＰＫパラメータ（Ｃ最大、ＡＵＣ（０－１２時間）、及びＣ１２時間）が表２５Ａに示される。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）のＰＫパラメータと比較された、カルバマゼピン存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）の予測ＰＫパラメータが表２６Ａに提示される。
【0106】
カルバマゼピン４００ｍｇ（１日１回）の存在下でのマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）のＡＵＣ及びＣ最大は、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりも有意に（約２倍）高かった。Ｃ最小は、マリバビル４００ｍｇ単独よりも約５０％高かった。これは、有効性の観点からカルバマゼピンの効果を打ち消すために、マリバビルの用量を４００ｍｇ（１日２回）から８００ｍｇ（１日２回）に増加させることは、マリバビルの用量を１２００ｍｇ（１日２回）に増加させることよりも好ましいことがあることを示唆する。
【表24】
【表25】
【0107】
考察
リファンピシン（マリバビル８００ｍｇ及び１２００ｍｇ（１日２回））、フェノバルビタール（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））、フェニトイン（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））、ならびに、カルバマゼピン（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））との相互作用の可能性のある結果を予測するためにモデルを予測的に使用すると、マリバビルに対し、それぞれ、０．５４（０．５６）、０．７２（０．７３）、０．６８（０．６９）、及び０．７７（０．７７）の幾何平均（算術平均）Ｃ最大比が示された。対応する予測幾何平均（算術平均）ＡＵＣ０－１２時間比は、それぞれ、０．３５（０．３７）、０．６０（０．６１）、０．５７（０．５８）、及び０．７０（０．７１）であった。対応する予測幾何平均（算術平均）Ｃ１２時間比は、それぞれ、０．０４（０．１０）、０．３１（０．３７）、０．３０（０．３６）、及び０．５３（０．５４）であった。マリバビルのＰＢＰＫモデルには非線形性がなかったので、主体によるＣＹＰ３Ａ４媒介性誘導の結果としての曝露量の変化は、マリバビルの投与量に依存しなかった。
リファンピシン（マリバビル８００ｍｇ及び１２００ｍｇ（１日２回））、フェノバルビタール（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））、フェニトイン（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））、ならびに、カルバマゼピン（マリバビル４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１２００ｍｇ（１日２回））との相互作用の可能性のある結果を予測するためにモデルを予測的に使用すると、マリバビルに対し、それぞれ、０．５４（０．５６）、０．７２（０．７３）、０．６８（０．６９）、及び０．７７（０．７７）の幾何平均（算術平均）Ｃ最大比が示された。対応する予測幾何平均（算術平均）ＡＵＣ０－１２時間比は、それぞれ、０．３５（０．３７）、０．６０（０．６１）、０．５７（０．５８）、及び０．７０（０．７１）であった。対応する予測幾何平均（算術平均）Ｃ１２時間比は、それぞれ、０．０４（０．１０）、０．３１（０．３７）、０．３０（０．３６）、及び０．５３（０．５４）であった。マリバビルのＰＢＰＫモデルには非線形性がなかったので、主体によるＣＹＰ３Ａ４媒介性誘導の結果としての曝露量の変化は、マリバビルの投与量に依存しなかった。
【0108】
マリバビルの有効性は、薬物のトラフ濃度（Ｃ１２時間）と相関している。マリバビル４００ｍｇ（１日２回）の標準用量を、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬、例えば、リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、及びカルバマゼピンと組み合わせた場合、Ｃ１２時間の有意な低減が予測された。マリバビルの高用量（すなわち、８００ｍｇ（１日２回）、１２００ｍｇ（１日２回）、及び１６００ｍｇ（１日２回））を用いるシミュレーションを実施して、Ｃ１２時間の低減（従って、マリバビルの有効性の低減）が用量増加により克服することができるかどうかを判定した。リファンピシンによるＣＹＰ３Ａ４誘導によるＣ１２時間の低減は、マリバビルを最大１６００ｍｇ（１日２回）の使用で修正することができない。フェノバルビタールと共にマリバビル８００ｍｇ（１日２回）の用量を使用すると、マリバビル４００ｍｇ（１日２回）単独よりも１５％低下したＣ１２時間がもたらされるが、１２００ｍｇ（１日２回）で、Ｃ１２時間において１．２８倍の増加がもたらされた。フェニトインと共にマリバビル１２００ｍｇ（１日２回）を投与は、また、ＣＹＰ３Ａ４誘導による、Ｃ１２時間の低減を克服すると予測された。カルバマゼピンによるＣ１２時間の低減を克服するために、マリバビルの用量の８００または１２００ｍｇ（１日２回）への増加を使用することができる。マリバビルは、ＣＭＶ感染症／疾患の処置のための第２相試験において、最大１２００ｍｇ（１日２回）の用量で制限毒性がない、許容可能な安全性／忍容性プロファイルを示した。１２００ｍｇ（１日２回）のマリバビル投与に対し、予測平均ＡＵＣ（０～１２時間）及びＣ最大値は、それぞれ、２９２ｍｇ／Ｌ×時間及び４３．４ｍｇ／Ｌである。上述のように、誘導薬の存在下で、マリバビルの用量を増加させた場合に見られる予測ＡＵＣ（０－１２時間）及びＣ最大値は、マリバビル単独１２００ｍｇ（１日２回）で予測される曝露量を下回り、それ故、誘導薬の存在下で、マリバビルの用量を４００ｍｇ～８００ｍｇ、または１２００ｍｇに増加させても安全性上の懸念はない。全体的に、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬は、マリバビルの全身曝露を大幅に低減させ、それ故、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬との同時投与が必要とされる場合、マリバビルの用量の増加が必要とされる。カルバマゼピンまたはフェノバルビタールとの同時投与が必要とされる場合、マリバビルの用量の８００または１２００ｍｇ（１日２回）への増加が推奨される。フェニトインとの同時投与が必要とされる場合、マリバビルの用量を、１２００ｍｇ（１日２回）（推奨）に増加させる。リファンピシンは、マリバビルの曝露量を大幅に低減させた。これは、マリバビルの用量を１６００ｍｇ（１日２回）まで増加させても克服することができず、それ故、リファンピシンとの同時投与は、禁止されるべきか、または、ＣＹＰ３Ａ４誘導の可能性が低い代替抗菌療法が検討されるべきである。
【0109】
一般的注記：誘導薬の推奨用量は、同時投与による幾何平均推定値の偏りにより、算術平均比に基づいていた。しかし、阻害薬の推奨用量に幾何平均比が使用された。
【0110】
実施例３－マリバビルの他の薬物との同時投与
薬物相互作用試験は、例２及び他の入手可能なデータ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び臨床データ）に基づいて要約された。各併用薬に関する考慮事項は、表１－Ａに提示され、マリバビルの薬物動態への他の薬物の同時投与の効果が、表１－Ｂ及び１－Ｃにまとめられている。
薬物相互作用試験は、例２及び他の入手可能なデータ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び臨床データ）に基づいて要約された。各併用薬に関する考慮事項は、表１－Ａに提示され、マリバビルの薬物動態への他の薬物の同時投与の効果が、表１－Ｂ及び１－Ｃにまとめられている。
【表26】
【表27】
【表28】
【0111】
本発明者らが、本発明の多数の実施形態について記載しているが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることが明らかである。それ故、本発明の範囲が、例として表されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲により定義されるものであることが理解されるであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】