特表2024-539212キナゾリン誘導体の結晶形態、調製、組成物およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-10-28
(54)【発明の名称】キナゾリン誘導体の結晶形態、調製、組成物およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241018BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241018BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241018BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241018BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 145
C07D487/04 CSP
A61P35/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/519
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024523839
(86)(22)【出願日】2022-10-19
(85)【翻訳文提出日】2024-06-17
(86)【国際出願番号】 CN2022126169
(87)【国際公開番号】W WO2023066296
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/125016
(32)【優先日】2021-10-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514099673
【氏名又は名称】エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ワン， チョン
(72)【発明者】
【氏名】チョウ， ディン
(72)【発明者】
【氏名】チョン， ツーチアン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
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4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本出願は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミンの結晶形態、その調製のための方法、１つ以上の結晶形態を有効成分として含む医薬組成物、および過剰増殖性疾患の治療における結晶形態の使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式：遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体、または遊離塩基である、結晶形態。
【請求項2】
前記複合体または遊離塩基が、溶媒和物または非溶媒和物である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
前記複合体が、塩、または共結晶、または塩の共結晶である、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項4】
前記複合体が、０．５：１～３：１、好ましくは０．５：１～２．５：１、より好ましくは１：１～１．５：１の酸／塩基モル比を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項5】
前記薬学的に許容され得る酸が、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項6】
前記薬学的に許容され得る酸がフマル酸である、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項7】
前記結晶形態が、少なくとも６．９および１１．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＡである、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項8】
前記結晶形態が、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１および１７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＡである、請求項７に記載の結晶形態。
【請求項9】
前記結晶形態が、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、２０．８および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＡである、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項10】
前記結晶形態が、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、１８．９、２０．８、２３．１、２３．７、２４．０および２８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＡである、請求項９に記載の結晶形態。
【請求項11】
前記結晶形態が、図１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、フマル酸塩タイプＡである、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項12】
約１６７．６℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項７～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項13】
前記結晶形態が、少なくとも６．６および１１．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＢである、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項14】
前記結晶形態が、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＢである、請求項１３に記載の結晶形態。
【請求項15】
前記結晶形態が、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、１５．８、１７．９、１９．７、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＢである、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項16】
前記結晶形態が、図６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、フマル酸塩タイプＢである、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項17】
約９１．３℃および約１６６．３℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項18】
前記結晶形態が、少なくとも６．８および１１．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＣである、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項19】
前記結晶形態が、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６および１８．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＣである、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項20】
前記結晶形態が、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６、１５．１、１６．０、１７．２、１８．４および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＣである、請求項１９に記載の結晶形態。
【請求項21】
前記結晶形態が、図１０と実質的に同じＸ線粉末回折パターンによる、フマル酸塩タイプＣである、請求項２０に記載の結晶形態。
【請求項22】
前記結晶形態が、少なくとも６．７、１１．６および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＥである、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項23】
前記結晶形態が、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１６．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＥである、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項24】
前記結晶形態が、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１９．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＥである、請求項２３に記載の結晶形態。
【請求項25】
前記結晶形態が、少なくとも５．５、６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１８．１、１９．９、２５．２、２７．５および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とするフマル酸塩タイプＥである、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項26】
前記結晶形態が、図１１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンによる、フマル酸塩タイプＥである、請求項２５に記載の結晶形態。
【請求項27】
約１３４．５℃および約１６６．０℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項28】
前記結晶形態が、少なくとも８．０および１１．５の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＢである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項29】
前記結晶形態が、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．８および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＢである、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項30】
前記結晶形態が、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．９および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＢである、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項31】
前記結晶形態が、少なくとも８．０、１１．５、１３．１、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．２、２１．９、２４．３および２７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＢである、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項32】
前記結晶形態が、図１４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＢである、請求項３１に記載の結晶形態。
【請求項33】
約１６９．４℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項34】
前記結晶形態が、少なくとも６．６および１８．８の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＣである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項35】
前記結晶形態が、少なくとも６．６、１２．７、１８．８、２０．７および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＣである、請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項36】
前記結晶形態が、少なくとも６．６、１２．７、１４．１、１８．１、１８．８、２０．７、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＣである、請求項３５に記載の結晶形態。
【請求項37】
前記結晶形態が、少なくとも６．６、９．４、１２．７、１４．１、１４．９、１８．１、１８．８、２０．７、２２．９、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＣである、請求項３６に記載の結晶形態。
【請求項38】
前記結晶形態が、図１９のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＣである、請求項３７に記載の結晶形態。
【請求項39】
約８６．２℃および約１１４．４℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項40】
少なくとも５．７、５．８および１８．８の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＤである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項41】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＤである、請求項４０に記載の結晶形態。
【請求項42】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６、２２．８、２３．３および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＤである、請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項43】
前記結晶形態が、図２３のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＤである、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項44】
前記結晶形態が、少なくとも７．２、１８．２および２２．３の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＥである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項45】
前記結晶形態が、少なくとも７．２、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＥである、請求項４４に記載の結晶形態。
【請求項46】
前記結晶形態が、少なくとも７．２、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＥである、請求項４５に記載の結晶形態。
【請求項47】
前記結晶形態が、少なくとも７．２、１２．６、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、１９．７、２０．５、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＥである、請求項４６に記載の結晶形態。
【請求項48】
前記結晶形態が、図２４のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＥである、請求項４７に記載の結晶形態。
【請求項49】
前記結晶形態が、少なくとも６．２、１１．６および１２．６に２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＦである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項50】
前記結晶形態が、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＦである、請求項４９に記載の結晶形態。
【請求項51】
前記結晶形態が、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＦである、請求項５０に記載の結晶形態。
【請求項52】
前記結晶形態が、少なくとも６．２、９．３、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１８．７、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＦである、請求項５１に記載の結晶形態。
【請求項53】
前記結晶形態が、図２５と実質的に同じＸ線粉末回折パターンによる、遊離塩基タイプＦである、請求項５２に記載の結晶形態。
【請求項54】
約５５．４℃および約１０９．５℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項55】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．９および１２．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＧである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項56】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＧである、請求項５５に記載の結晶形態。
【請求項57】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．６、１９．７、２２．９および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＧである、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項58】
前記結晶形態が、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．２、１７．６、１９．７、２０．６、２２．９、２４．８および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、遊離塩基タイプＧである、請求項５７に記載の結晶形態。
【請求項59】
前記結晶形態が、図２８と実質的に同じＸ線粉末回折パターンによる、遊離塩基タイプＧである、請求項５８に記載の結晶形態。
【請求項60】
約３２．９℃、約５９．２℃および約１１０．２℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項61】
前記結晶形態が、少なくとも７．０、９．０および２３．３の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アセトン溶媒和物、遊離塩基タイプＡである、請求項１または２に記載の結晶形態。
【請求項62】
前記結晶形態が、少なくとも７．０、９．０、１１．６、１３．６、１５．４、１８．１、１９．６および２３．３の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アセトン溶媒和物、遊離塩基タイプＡである、請求項６１に記載の結晶形態。
【請求項63】
前記結晶形態が、図３１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、アセトン溶媒和物、遊離塩基タイプＡである、請求項６２に記載の結晶形態。
【請求項64】
約７１．３℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項65】
前記塩が、少なくとも１８．１の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＡである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項66】
前記塩が、図３５のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＡである、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項67】
約１１０．０℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項６５または６６に記載の結晶形態。
【請求項68】
前記塩が、少なくとも６．９、１２．４および２５．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＢである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項69】
前記塩が、少なくとも６．９、１１．９、１２．４、１７．０、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＢである、請求項６８に記載の結晶形態。
【請求項70】
前記塩が、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、２１．２、２２．７、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＢである、請求項６９に記載の結晶形態。
【請求項71】
前記塩が、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、１９．９、２１．２、２２．７、２５．０、２５．９、２７．２および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＢである、請求項７０に記載の結晶形態。
【請求項72】
前記塩が、図３８のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ＨＣｌ塩タイプＢである、請求項７１に記載の結晶形態。
【請求項73】
約２４１．７℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項74】
前記塩が、少なくとも６．５、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、メシル酸塩タイプＡである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項75】
前記塩が、少なくとも５．３、６．５、７．８、１３．１、１５．７、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、メシル酸塩タイプＡである、請求項７４に記載の結晶形態。
【請求項76】
前記塩が、図４１のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、メシル酸塩タイプＡである、請求項７５に記載の結晶形態。
【請求項77】
約６５．１℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項78】
前記塩が、少なくとも６．０、１６．３および１８．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするメシル酸塩タイプＢである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項79】
前記塩が、少なくとも６．０、７．２、１２．４、１６．３、１８．３、２１．５および２６．５の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、メシル酸塩タイプＢである、請求項７８に記載の結晶形態。
【請求項80】
前記塩が、図４４のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とするメシル酸塩タイプＢである、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項81】
約６３．４℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項82】
前記塩が、少なくとも６．４、１４．０および２２．９の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするリン酸塩タイプＡである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項83】
前記塩が、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、２０．５、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするリン酸塩タイプＡである、請求項８２に記載の結晶形態。
【請求項84】
前記塩が、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、１６．３、１８．７、２０．５、２１．４、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするリン酸塩タイプＡである、請求項８３に記載の結晶形態。
【請求項85】
前記塩が、図４７のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とするリン酸塩タイプＡである、請求項８４に記載の結晶形態。
【請求項86】
約７９．１℃および約１９４．８℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項87】
前記塩が、少なくとも６．５、１２．７および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするＬ－酒石酸塩タイプＡである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項88】
前記塩が、少なくとも６．５、９．４、１２．７、１８．８、２０．７、２２．７、２４．４および２６．５の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とするＬ－酒石酸塩タイプＡである、請求項８７に記載の結晶形態。
【請求項89】
前記塩が、図５０のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とするＬ－酒石酸塩タイプＡである、請求項８８に記載の結晶形態。
【請求項90】
約７７．６℃および約１６４．７℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項８７～８９のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項91】
前記塩が、少なくとも７．４、１０．８および２５．７の２θ（±０．２°）にピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アジピン酸塩タイプＡである、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項92】
前記塩が、少なくとも７．４、１０．８、１６．０、１７．７、１９．７および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アジピン酸塩タイプＡである、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項93】
前記塩が、少なくとも７．４、１０．８、１２．６、１６．０、１７．７、１９．７、２０．９、２３．６および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アジピン酸塩タイプＡである、請求項９２に記載の結晶形態。
【請求項94】
前記塩が、少なくとも７．４、８．５、１０．８、１２．６、１４．９、１５．５、１６．０、１６．９、１７．７、１９．０、１９．７、２０．９、２３．６、２５．７および３２．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とする、アジピン酸塩タイプＡである、請求項９３に記載の結晶形態。
【請求項95】
前記塩が、図５３のパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、アジピン酸塩タイプＡである、請求項９４に記載の結晶形態。
【請求項96】
約１０６．７℃の示差走査熱量計のピーク相転移温度を特徴とする、請求項９１～９５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項97】
以下の構造式：薬学的に許容され得る塩または遊離塩基である、非晶質形態。
【請求項98】
前記非晶質形態が、図５６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、非晶質フマル酸塩である、請求項９７に記載の非晶質形態。
【請求項99】
図５８と実質的に同じ変調示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、請求項９８に記載の非晶質形態。
【請求項100】
前記非晶質形態が、図５９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、非晶質遊離塩基である、請求項９７に記載の非晶質形態。
【請求項101】
図６１と実質的に同じ変調示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、請求項１００に記載の非晶質形態。
【請求項102】
請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態の調製のための方法であって、前記結晶形態が、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体である場合、前記方法は、
ａ）化合物（Ｉ）および前記酸を溶媒中で添加すること、ならびに
ｂ）前記複合体の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含み；
前記結晶形態が遊離塩基である場合、前記方法は、
ａ）化合物（Ｉ）を溶媒中で添加すること；および
ｂ）前記遊離塩基の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含む、方法。
【請求項103】
前記酸が、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項104】
工程ａ）において、前記結晶形態が遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体であり、前記化合物（Ｉ）および前記酸が、０．５：１～３：１、好ましくは、０．５：１～２．５：１；より好ましくは１：１～１．５：１の範囲の酸／塩基モル比で前記溶媒中に添加される、請求項１０２または１０３に記載の方法。
【請求項105】
前記溶媒が、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘプタン、ギ酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項106】
請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態を前記溶媒にシーディングすることをさらに含む、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項107】
前記温度が約５～５０℃である、請求項１０２～１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項108】
前記時間が約２～７．５時間である、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項109】
請求項７～１２のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基をエステルまたはアルコールに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）フマル酸をＥｔＯＨに溶解して酸溶液を形成すること；
ｃ）撹拌しながら前記遊離塩基溶液に前記酸溶液を滴下すること；
ｄ）アルカンを滴下し；次いで、場合により、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態を前記混合物にシーディングすること；
ｅ）０～１０℃で１２～２４時間撹拌すること；および
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、前記固体を４０～６０℃で減圧乾燥すること
を含む、方法。
【請求項110】
前記エステルが、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記エステルが酢酸エチルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項112】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項113】
前記アルコールがエタノールである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項114】
前記アルカンが、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項115】
前記アルカンがｎ－ヘプタンである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
請求項１３～１７のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約１１日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、前記固体を周囲条件で約４日間開放保存すること
を含む、方法。
【請求項117】
請求項１８～２１のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約９日間磁気撹拌すること；および
ｃ）湿った固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項118】
請求項２２～２７のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプの結晶形態をギ酸エチルに溶解すること；
ｂ）ほぼ室温で前記ギ酸エチルを蒸発させること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項119】
請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＡの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、前記固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項120】
請求項２８～３３のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）約１：４の体積比を有するメチルイソブチルケトン／シクロヘキサンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離により固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項121】
請求項３４～３９のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項122】
請求項４０～４３のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、前記固体を周囲条件で約２時間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項123】
請求項４４～４８のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約４日間磁気撹拌すること；
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、前記固体を周囲条件で約２時間乾燥させること；および
ｄ）約３０℃で約２０分間、Ｎ２によって前記固体を掃引すること
を含む、方法。
【請求項124】
請求項４９～５４のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＦの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）アセトニトリル／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁させること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約２日間磁気撹拌すること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項125】
請求項５５～６０のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＧの結晶形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＨに溶解すること；
ｂ）Ｈ２Ｏを添加し、懸濁液を得ること；
ｃ）前記懸濁液から固体を単離すること
を含む、方法。
【請求項126】
請求項６５～６７のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃ＨＣｌを、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約２：１の酸／塩基モル比で添加すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項127】
請求項６８～７３のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＡｃに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液をＥｔＯＨ中で希釈して酸溶液を形成すること；
ｃ）場合により、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を前記遊離塩基溶液に添加することであって、前記種晶が完全に溶解していない、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を前記遊離塩基溶液に添加すること；
ｄ）約１０００ｒｐｍの速度で撹拌しながら前記酸溶液を滴下すること；
ｅ）室温で約８時間、次いで約５℃で約１３時間さらに撹拌すること；
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、前記固体をほぼ室温で一晩減圧乾燥すること
を含み、
酸／塩基のモル比が約２：１である、方法。
【請求項128】
請求項７４～７７のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項129】
請求項７８～８１のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するイソプロピルアルコール／シクロヘキサンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基投入モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項130】
請求項８２～８６のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃Ｈ３ＰＯ４を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項131】
請求項８７～９０のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびＬ－酒石酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項132】
請求項９１～９６のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡの調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびアジピン酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、該固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法。
【請求項133】
請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の非晶質形態の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）を溶媒に溶解すること；および
ｂ）前記溶媒を除去すること
を含む、方法。
【請求項134】
前記溶媒が、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘプタン、ギ酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項135】
請求項９８または９９に記載の化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＭｅＯＨに溶解すること；および
ｂ）約６０℃での回転蒸発によって前記ＭｅＯＨを除去すること
を含む、方法。
【請求項136】
請求項１００または１０１に記載の化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基の調製のための方法であって、ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢをＤＣＭに溶解すること；および
ｂ）約４０℃での回転蒸発によって前記ＤＣＭを除去すること
を含む、方法。
【請求項137】
請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体または添加物とを含む、医薬組成物。
【請求項138】
治療有効量の請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の非晶質形態、または請求項１３７に記載の医薬組成物を含む剤形。
【請求項139】
対象の過剰増殖性疾患を治療または改善する方法であって、治療または改善を必要とする前記対象に、治療有効量の請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の非晶質形態を投与することを含む、方法。
【請求項140】
前記過剰増殖性疾患ががんである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項141】
前記がんがＥｒｂＢ２陽性である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項142】
前記がんが、乳がん、胃がん、胆管がん、結腸直腸がん、脳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がんおよび子宮がんからなる群から選択される、請求項１４０または１４１に記載の方法。
【請求項143】
抗がん特性を有する一種以上の追加の化合物を組み合わせて投与する、請求項１３９～１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項144】
過剰増殖性疾患の治療または改善に使用するための、請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の非晶質形態。
【請求項145】
前記過剰増殖性疾患ががんである、請求項１４４に記載の結晶形態または非晶質形態。
【請求項146】
前記がんがＥｒｂＢ２陽性である、請求項１４５に記載の結晶形態または非晶質形態。
【請求項147】
前記がんが、乳がん、胃がん、胆管がん、結腸直腸がん、脳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がんおよび子宮がんからなる群から選択される、請求項１４５または１４６に記載の結晶形態または非晶質形態。
【請求項148】
抗がん特性を有する一種以上の追加の化合物が組み合わせて投与される、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の結晶形態または非晶質形態。
【請求項149】
過剰増殖性疾患を治療または改善するための医薬の製造における、請求項１～９６のいずれか一項に記載の結晶形態または請求項９７～１０１のいずれか一項に記載の非晶質形態の使用。
【請求項150】
前記過剰増殖性疾患ががんである、請求項１４９に記載の使用。
【請求項151】
前記がんがＥｒｂＢ２陽性である、請求項１５０に記載の使用。
【請求項152】
前記がんが、乳がん、胃がん、胆管がん、結腸直腸がん、脳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がんおよび子宮がんからなる群から選択される、請求項１５０または１５１に記載の使用。
【請求項153】
一種以上の抗腫瘍剤が組み合わせて投与される、請求項１４９～１５２のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月２０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２５０１６号の利益および優先権を主張し、その出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１０月２０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２５０１６号の利益および優先権を主張し、その出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野
本出願は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミンの結晶形態、その調製のための方法、１つ以上の結晶形態を有効成分として含む医薬組成物、および過剰増殖性疾患の治療における、その結晶形態の使用に関する。
本出願は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミンの結晶形態、その調製のための方法、１つ以上の結晶形態を有効成分として含む医薬組成物、および過剰増殖性疾患の治療における、その結晶形態の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、以下の４種の構造的に関連する受容体：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（ＲｉｅｓｅおよびＳｔｅｒｎ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：４１－４８；Ｏｌａｙｉｏｙｅら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，１９：３１５９－３１６７；ならびにＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ，２００２，１１０：６６９－６７２で概説）からなる。４つのファミリーメンバー全ての構造はほぼ同じであり、細胞外領域または外部ドメインまたはリガンド結合領域、単一膜貫通領域、および細胞内細胞質チロシンキナーゼドメインから構成されている。
Ｉ型チロシンキナーゼ受容体ファミリーは、以下の４種の構造的に関連する受容体：ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（ＲｉｅｓｅおよびＳｔｅｒｎ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，２０：４１－４８；Ｏｌａｙｉｏｙｅら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，１９：３１５９－３１６７；ならびにＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｅｌｌ，２００２，１１０：６６９－６７２で概説）からなる。４つのファミリーメンバー全ての構造はほぼ同じであり、細胞外領域または外部ドメインまたはリガンド結合領域、単一膜貫通領域、および細胞内細胞質チロシンキナーゼドメインから構成されている。
【0004】
ＥｒｂＢ２ががんの発症において役割を果たしていることが実証されている。ＥｒｂＢ２の過剰発現は、乳がん（ＢＣ）患者の２０～２５％で起こっている（Ｌｅｙｌａｎｄ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２００９，５２７８－８６）。毎年約１，７００，０００件のＢＣが新たに発生していると診断され（Ｃａｒｄｏｓｏ Ｆ，ら，Ｂｒｅａｓｔ，２０１８，１３１－１３８）、ＢＣの８０％は侵襲的であり、手術以外に化学療法、放射線または標的療法を必要とする（Ｄａｉ Ｘ．，ら，Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，２９２９－２９４３）。脳転移は、転移性乳がん患者において頻繁に発生する。乳がん脳転移（ＢＣＢＭ）患者の全生存期間は、２～２５．３ヶ月の範囲である（Ｌｅｏｎｅ Ｊ．Ｐ．Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１５，４，３３）。外科手術、全脳放射線療法（ＷＢＲＴ）および定位的放射線手術（ＳＲＳ）が、ＢＣＢＭの３つの主要な治療選択肢である。手術は、単発性転移または最大３つの脳転移に使用される。ＳＲＳは、４つ以下の頭蓋内病変を有する患者に使用し得る。ＷＢＲＴは、複数の脳転移を管理するために使用されるが、著しい神経認知低下をもたらし得る（Ｖｅｎｕｒ Ｖ．Ａ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１６，１５４３）。
【0005】
他の種類の乳がんと比較して、ＥｒｂＢ２陽性腫瘍は脳転移の発生率が高く、ＥｒｂＢ２陽性乳がん患者の最大５０％が頭蓋内転移を発症する（Ｌｅｙｌａｎｄ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２００９，５２７８－８６）。ＥｒｂＢ２陽性患者におけるＢＣＢＭの高い有病率は、ＥｒｂＢ２陽性乳がん細胞の脳への固有の向性、抗ＥｒｂＢ２療法で治療された患者の生存期間の延長、および抗ＥｒｂＢ２療法の頭蓋内活動の制限に起因すると考えられている（ＶｅｎｕｒＶ．Ａ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１６，１７，１５４３）。
【0006】
トラスツズマブなどのモノクローナル抗体、Ｔ－ＤＭ１などの抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、ならびにラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブおよびツカチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含む、いくつかの抗ＥｒｂＢ２剤が臨床使用のために開発されている（Ｋａｂｒａｊｉ Ｓ．ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，３３５１；Ａｓｋｏｘｙｌａｋｉｓ Ｖ．，ら，ＪＮＣＩ Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２０１５，７６３－７６３；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．ら，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１８，３４３；Ｚｈａｎｇ，Ｓｈｉｒｏｎｇ，ら，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，２０１７，２３３－２４０；Ｄｉｎｋｅｌ Ｖ，ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，７２）。しかしながら、これらの抗体、ＡＤＣおよびＴＫＩのいずれも、中枢神経系（ＣＮＳ）透過性であると考えられていない。非脳透過性の前述の抗体、ＡＤＣおよびＴＫＩでＢＣＢＭ患者を治療した場合に観察された臨床的有効性は限られていた。
【0007】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／０５７５１１号は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼを阻害し、動物において良好な脳浸透性を示し、好ましい毒性プロファイル（例えば、ｈＥＲＧに対する活性の低下）を有するキナゾリン化合物を開示しており、したがってＩ型受容体チロシンキナーゼ媒介疾患または状態、特にがん（例えば、脳転移などの転移性がん）を含むＥｒｂＢ２関連疾患または状態の治療に特に有用である。（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミンとして特定される、特定の化合物（本明細書では化合物（Ｉ）とも呼ばれる）
は、ＥＧＦＲ媒介性下痢および皮膚発疹を最小限にするために、野生型ＥＧＦＲに対して高い選択性を示す効率的な血液脳関門（ＢＢＢ）透過性ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）阻害剤と考えられており、したがって、脳転移（国際公開第２０２０／０５７５１１号の実施例３１および生化学アッセイを参照されたい）の有無にかかわらず、ＥｒｂＢ２陽性ＢＣ患者を治療するのに有用である。
【0008】
多形性とは、単一の化合物の異なる結晶形態が存在することであり、いくつかの化合物および複合体の特性である。したがって、多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各多形は、別個の固体物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物は、各形態が異なる溶解度プロファイル、融点温度、流動性、溶解速度および／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる明確な固体状態物理的特性を有する様々な多形体を生じ得る。これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の多形体を定義する単位格子中の分子の配座および配向によって影響を受ける。各多形の可変溶解度の可能性のために、医薬多形の存在を同定することは、予測可能な溶解度プロファイルを有する医薬を提供するために不可欠である。全ての多形形態を含む薬物の全ての固体形態を調査し、各多形形態の安定性、溶解および流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）などのＸ線回折分光法、および赤外分光法などの他の方法によって実験室で区別し得る。さらに、同じ原薬または活性医薬成分の多形形態は、単独で投与し得、または製剤医薬組成物として製剤化し得、例えば、原薬の溶解性、安定性、流動性、取り扱い性および圧縮性ならびに製剤の安全性および有効性に影響を及ぼすことが製薬技術分野で周知である。詳細については、Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｒｏｌｆ（編），Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００６を参照されたい。
【0009】
薬学的に有用な化合物の新しい多形体を発見することにより、医薬製品の性能特性を改善する新しい機会が提供される。したがって、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性を示す上記キナゾリン化合物の多型形態を調査することが継続的に必要とされている。ここで、化合物（Ｉ）の新しい多形体が存在することが見出された。
【発明の概要】
【0010】
一態様では、本発明は、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体、または遊離塩基である（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミン（化合物（Ｉ））の結晶形態に関する。
【0011】
いくつかの実施形態では、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体、または遊離塩基体は、溶媒和物または非溶媒和物である。いくつかの実施形態では、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体は、塩、または共結晶、または塩の共結晶である。いくつかの実施形態では、本明細書では、フマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢ、フマル酸塩タイプＣ、フマル酸塩タイプＥ、遊離塩基タイプＡ、遊離塩基タイプＢ、遊離塩基タイプＣ、遊離塩基タイプＤ、遊離塩基タイプＥ、遊離塩基タイプＦ、遊離塩基タイプＧ、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡと命名された化合物（Ｉ）の結晶形態が開示される。
【0012】
別の態様では、本発明は、薬学的に許容され得る塩または遊離塩基である化合物（Ｉ）の非晶質形態に関する。いくつかの実施形態では、非晶質フマル酸塩および非晶質遊離塩基と命名された化合物（Ｉ）の非晶質形態が本明細書で開示される。
【0013】
別の態様では、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶形態を調製するための方法に関する。
【0014】
また、本明細書で、化合物（Ｉ）の非晶質形態の調製のための方法も開示される。
【0015】
別の態様では、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体または添加物とを含む、医薬組成物に関する。
【0016】
別の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の結晶形態、非晶質形態、または医薬組成物を含む剤形に関する。
【0017】
別の態様では、本発明は、対象の過剰増殖性疾患を治療または改善する方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態を、治療または改善を必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
【0018】
別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患の治療または改善に使用するための化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態に関する。
【0019】
別の態様では、本発明は、過剰増殖性疾患を治療または改善するための医薬の製造における化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
概要および以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことにより、さらに理解される。本発明を例示する目的で、本発明の例示的な実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は、図面の特定の開示に限定されない。図において、
【発明を実施するための形態】
【0021】
発明の詳細な説明
ここで、特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の詳細な説明に示す。列挙した実施形態を説明するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解されよう。逆に、本発明は、全ての代替形、修正形および同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本発明の実施に使用し得る、本明細書に記載されたものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料に決して限定されない。組み込まれた文献および類似の資料のうちの１つ以上が、定義された用語、用語の使用、記載された技術などを含むがこれらに限定されない、本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
ここで、特定の実施形態を詳細に参照し、その例を添付の詳細な説明に示す。列挙した実施形態を説明するが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定することを意図していないことが理解されよう。逆に、本発明は、全ての代替形、修正形および同等物を網羅することが意図されており、それらは、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本発明の実施に使用し得る、本明細書に記載されたものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料に決して限定されない。組み込まれた文献および類似の資料のうちの１つ以上が、定義された用語、用語の使用、記載された技術などを含むがこれらに限定されない、本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願が支配する。
【0022】
明確にするために別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供し得ることが理解される。逆に、簡潔にするために１つの実施形態の文脈で説明されている本発明の様々な特徴は、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供もし得る。
【0023】
定義
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、特に明記しない限り、以下の定義が明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、その各出現時に独立している。それにもかかわらず、特に明記しない限り、以下の定義が明細書および特許請求の範囲全体を通じて適用される。
【0024】
本明細書で使用される場合、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備えること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴、整数、構成要素、または工程の存在を指定することを意図しているが、１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、工程、またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではない。
【0025】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、おおよそ、の領域、おおよそ、またはその周囲を意味する。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて用いられる場合、記載された数値の上限および下限を拡大することによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、所与の値の上下の数値を２０％、典型的には１０％、より典型的には５％、さらにより典型的には１％、さらにより典型的には０．１％の分散で修飾するために使用される。時には、そのような範囲は、実験誤差、所与の値または範囲の測定および／または決定に使用される標準的な方法の種類の範囲内にあり得る。「約」という用語が、示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）曲線（例えば、吸熱転移の開始、融解など）からの温度に関して使用される場合、温度値の各々は、別段の指示がない限り、所与の値±５℃、より典型的には±２℃を意味すると理解される。
【0026】
本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末回折に関して「実質的に同じ」という用語は、反射位置および反射の相対強度の変動が考慮されることを意味する。例えば、２シータ（２θ）値の典型的な精度は、２θにおける所与の値の±０．２°の範囲内であり、より典型的には２θの±０．１°の範囲内である。したがって、例えば、標準条件下では、ほとんどのＸ線回折計では、通常２θで６．９°に現れる反射は、２θで６．７°～７．１°の間、より典型的には２θで６．８°～７．０°の間に現れることがある。さらに、当業者は、相対的な反射強度は装置間変動性ならびに結晶化度、好ましい配向、サンプル調製および当業者に公知の他の要因に起因する変動性を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解するであろう。
【0027】
本明細書で使用される場合、示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ）曲線（例えば、吸熱転移の開始、融解など）からの１つ以上の温度を使用して多形体が同定される場合、温度値のそれぞれは、特に指示しない限り、所与の値±５℃、より典型的には±２℃を意味すると理解される。
【0028】
結晶形態および非晶質形態
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態、特にフマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢ、フマル酸塩タイプＣ、フマル酸塩タイプＥ、遊離塩基タイプＡ、遊離塩基タイプＢ、遊離塩基タイプＣ、遊離塩基タイプＤ、遊離塩基タイプＥ、遊離塩基タイプＦ、遊離塩基タイプＧ、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡと命名されたものが本明細書で提供される。また、化合物（Ｉ）の非晶質形態、特に非晶質フマル酸塩および非晶質遊離塩基と命名されたものも本明細書で提供される。結晶形態または非晶質形態、および結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物の調製方法も提供される。
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態、特にフマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢ、フマル酸塩タイプＣ、フマル酸塩タイプＥ、遊離塩基タイプＡ、遊離塩基タイプＢ、遊離塩基タイプＣ、遊離塩基タイプＤ、遊離塩基タイプＥ、遊離塩基タイプＦ、遊離塩基タイプＧ、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡと命名されたものが本明細書で提供される。また、化合物（Ｉ）の非晶質形態、特に非晶質フマル酸塩および非晶質遊離塩基と命名されたものも本明細書で提供される。結晶形態または非晶質形態、および結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物の調製方法も提供される。
【0029】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体、または遊離塩基であり得る。考えられるそのような複合体としては、塩、または共結晶、または塩の共結晶が挙げられるが、これらに限定されない。化合物（Ｉ）の非晶質形態は、薬学的に許容され得る塩または遊離塩基であり得る。
【0030】
本明細書で使用される場合、「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が種々の結晶充填配置で結晶化し得、それらの全てが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶得形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって、１つの結晶形態が支配的になり得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製し得る。
【0031】
本明細書で使用される場合、本明細書の文脈における「多形形態」または「多形」という用語は、結晶および非晶質形態ならびに溶媒和物および水和物形態を指す。結晶形態は、結晶格子中においての分子の種々の配置および／または立体配座を有する。非晶質形態は、識別可能な結晶格子を有さない分子の不規則な配置からなる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する結晶形態である。原薬が多形で存在する場合、多形性を示すと言われる。
【0032】
本明細書で使用される場合、「複合体」という用語は、イオン性／非イオン性およびイオン結合／非共有結合によって結合している同じ結晶格子内のその１つが医薬品有効成分（ＡＰＩ）である２つ以上の種々の分子から構成される結晶性物質を指す。本明細書の文脈において、ＡＰＩは化合物（Ｉ）を指し得る。
【0033】
本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、非イオン性結合および非共有結合によって結合した同じ結晶格子内の２つ以上の異なる分子（そのうちの１つはＡＰＩである）から構成される結晶性物質を指す。
【0034】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、酸の酸水素の一部または全部を置換してイオン性またはイオン結合化合物を形成することから生じる多数の化合物のいずれかを指す。
【0035】
本明細書で使用される場合、「塩の共結晶」という用語は、塩化ＡＰＩおよびコフォーマ（またはその逆）が非イオン性結合および非共有結合によって結合した同じ結晶格子内にある結晶形態を指す。
【0036】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療される対象と化学的および／または毒性学的に適合性であることを示す。
【0037】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る酸」という用語は、薬学的に許容され得る陰イオンを含有するそのような酸であり得る。好ましくは、本明細書に記載される薬学的に許容され得る酸の実例としては、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸のさらなる例は、例えば、Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２に見出され得る。
【0038】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、特に指示がない限り、指定された化合物の遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を含む。企図される薬学的に許容され得る塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩は、それらが投与される量および濃度において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮することを妨げることなく、化合物の物理的特性を変化させることによって薬理学的使用を容易にし得る。物理的特性の有用な変化としては、融点を下げて経粘膜投与を容易にすること、および溶解度を上げてより高濃度の薬物の投与を容易にすることが挙げられる。
【0039】
薬学的に許容され得る塩としては、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩を含有するものなどの酸付加塩が挙げられ得る。好ましくは、本明細書に記載される薬学的に許容され得る塩の実例としては、塩酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびアジピン酸塩が挙げられる。本明細書に記載の塩は、約０．５：１～約３：１、典型的には約０．５：１～約２．５：１、より典型的には約１：１～約１．５：１の酸／塩基モル比を有し得る。例えば、本明細書に記載の塩は、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１および約２．５：１の酸／塩基モル比を有し得る。
【0040】
薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、キナ酸などの適切な酸から得ることが可能である。好ましくは、適切な酸の実例としては、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸が挙げられ得る。
【0041】
薬学的に許容され得る塩は、標準的な技術によって調製し得る。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な溶媒、例えば適切な酸を含有する水性または水性アルコール溶液に溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離し得る。したがって、特定の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、無機酸または有機酸による遊離塩基の処理によって調製され得る。
【0042】
本明細書に記載の結晶性または非晶質化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態で存在し得、本発明はそのような全ての形態を包含することを意図していることを理解されたい。
【0043】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」および「溶媒和された」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。化合物には、結晶性固体状態で溶媒分子の一定のモル比を捕捉し、したがって溶媒和物を形成する傾向があるものがある。例えば、溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートであり；溶媒がアセトンである場合、形成される溶媒和物はアセトン溶媒和物である。水和物は、水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保持して、１分子以上の水と、１分子の物質とが組み合わせて形成される。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書で使用される場合、「非溶媒和物」および「溶媒和されていない（ｎｏｎ－ｓｏｌｖａｔｅｄ）」という用語は、結晶構造および非晶質構造の両方を含む固体構造内に有機溶媒が協働しないか、または固体構造によって収容されないことを示す。非溶媒和形態は、固体構造の一部ではないが、表面に吸着され得るか、または固体構造の不規則な領域に吸収され得る残留有機溶媒を依然として含有する場合がある。典型的には、非溶媒和形態は、結晶形態の重量に基づいて、２．０重量％以下、典型的には１．０重量％以下、より典型的には０．５重量％以下の有機溶媒を含有しない。有機溶媒の含有量は、熱重量分析（ＴＧＡ）によって、例えば１０Ｋ／分の加熱速度で２５℃～固体形態の融点の範囲の重量損失を測定することによって、および／またはガスクロマトグラフィーによって決定し得る。
【0045】
したがって、一態様では、以下の構造式：
により表される化合物（Ｉ）の結晶形態であって、結晶形態が、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体、または遊離塩基である結晶形態が、本明細書で提供される。
【0046】
特定の実施形態では、複合体または遊離塩基は、溶媒和物または非溶媒和物である。
【0047】
特定の実施形態では、複合体は、塩、または共結晶、または塩の共結晶である。
【0048】
特定の実施形態では、複合体は、約３：１、好ましくは約０．５：１～約２．５：１、より好ましくは約１：１～約１．５：１の酸／塩基モル比を有する。
【0049】
特定の実施形態では、薬学的に許容され得る酸は、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸からなる群から選択される。
【0050】
特定の実施形態では、薬学的に許容される酸はフマル酸である。
【0051】
フマル酸塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも６．９および１１．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１および１７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、２０．８および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、１８．９、２０．８、２３．１、２３．７、２４．０および２８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１６７．６℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態であるフマル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．９および１１．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１および１７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、２０．８および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．８、６．９、１１．５、１２．１、１７．７、１８．９、２０．８、２３．１、２３．７、２４．０および２８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１６７．６℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態であるフマル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
【0052】
フマル酸塩タイプＢ
特定の実施形態では、少なくとも６．６および１１．４におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、１５．８、１７．９、１９．７、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約９１．３℃および約１６６．３℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．６および１１．４におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、１０．７、１１．４、１２．９、１５．８、１７．９、１９．７、２５．１および２８．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約９１．３℃および約１６６．３℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。
【0053】
フマル酸塩タイプＣ
特定の実施形態では、少なくとも６．８および１１．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６および１８．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６、１５．１、１６．０、１７．２、１８．４および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１０と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＣが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．８および１１．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６および１８．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．８、１１．２、１１．８、１３．６、１５．１、１６．０、１７．２、１８．４および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１０と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＣが本明細書で提供される。
【0054】
フマル酸塩タイプＥ
特定の実施形態では、少なくとも６．７、１１．６および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１６．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１９．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．５、６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１８．１、１９．９、２５．２、２７．５および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＥが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１３４．５℃および約１６６．０℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＥが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．７、１１．６および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１６．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１９．９、２５．２および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．５、６．７、１０．９、１１．６、１２．９、１５．３、１６．９、１８．１、１９．９、２５．２、２７．５および２８．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＥが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１３４．５℃および約１６６．０℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、フマル酸塩タイプＥが本明細書で提供される。
【0055】
遊離塩基タイプＢ
特定の実施形態では、少なくとも８．０および１１．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．８および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．９および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、８．０、１１．５、１３．１、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．２、２１．９、２４．３および２７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１６９．４°Ｃの示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＢが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも８．０および１１．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．８および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも８．０、１１．５、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．９および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、８．０、１１．５、１３．１、１６．０、１７．２、１８．２、１８．８、２０．３、２１．２、２１．９、２４．３および２７．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１６９．４°Ｃの示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＢが本明細書で提供される。
【0056】
遊離塩基タイプＣ
特定の実施形態では、少なくとも６．６および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．６、１２．７、１８．８、２０．７および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、１２．７、１４．１、１８．１、１８．８、２０．７、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、９．４、１２．７、１４．１、１４．９、１８．１、１８．８、２０．７、２２．９、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＣが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約８６．２℃および約１１４．４℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＣが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．６および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．６、１２．７、１８．８、２０．７および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、１２．７、１４．１、１８．１、１８．８、２０．７、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．６、９．４、１２．７、１４．１、１４．９、１８．１、１８．８、２０．７、２２．９、２３．４、２４．４および２６．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図１９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＣが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約８６．２℃および約１１４．４℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＣが本明細書で提供される。
【0057】
遊離塩基タイプＤ
特定の実施形態では、少なくとも５．７、５．８および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６、２２．８、２３．３および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＤが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも５．７、５．８および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．８、１１．８、１２．６、１８．８、２０．６、２２．８、２３．３および２４．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＤが本明細書で提供される。
【0058】
遊離塩基タイプＥ
特定の実施形態では、少なくとも７．２、１８．２および２２．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも７．２、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも７．２、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも７．２、１２．６、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、１９．７、２０．５、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＥが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも７．２、１８．２および２２．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも７．２、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０および２４．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも７．２、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも７．２、１２．６、１４．９、１６．７、１８．２、１９．２、１９．７、２０．５、２２．３、２３．０、２４．０および２６．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＥが本明細書で提供される。
【0059】
遊離塩基タイプＦ
特定の実施形態では、少なくとも６．２、１１．６および１２．６の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．２、９．３、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１８．７、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２５と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＦが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約５５．４℃および約１０９．５℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＦが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．２、１１．６および１２．６の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５および２４．４の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．２、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．２、９．３、１１．６、１２．６、１４．８、１６．５、１７．６、１８．７、１９．３、２４．４および２６．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２５と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＦが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約５５．４℃および約１０９．５℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＦが本明細書で提供される。
【0060】
遊離塩基タイプＧ
特定の実施形態では、少なくとも５．７、５．９および１２．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．６、１９．７、２２．９および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．２、１７．６、１９．７、２０．６、２２．９、２４．８および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２８と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＧが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約３２．９℃、約５９．２℃および約１１０．２℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＧが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも５．７、５．９および１２．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．６、１９．７、２２．９および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも５．７、５．９、１１．９、１２．７、１４．５、１７．２、１７．６、１９．７、２０．６、２２．９、２４．８および２６．２の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；さらにより典型的には、図２８と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＧが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約３２．９℃、約５９．２℃および約１１０．２℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＧが本明細書で提供される。
【0061】
遊離塩基タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも７．０、９．０および２３．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも７．０、９．０、１１．６、１３．６、１５．４、１８．１、１９．６および２３．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図３１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７１．３℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも７．０、９．０および２３．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも７．０、９．０、１１．６、１３．６、１５．４、１８．１、１９．６および２３．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図３１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７１．３℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、遊離塩基タイプＡが本明細書で提供される。
【0062】
ＨＣｌ塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも１８．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、図３５に示すパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１１０．０℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態であるＨＣｌ塩タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも１８．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、図３５に示すパターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１１０．０℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態であるＨＣｌ塩タイプＡが本明細書で提供される。
【0063】
ＨＣｌ塩タイプＢ
特定の実施形態では、少なくとも６．９、１２．４および２５．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．９、１１．９、１２．４、１７．０、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、２１．２、２２．７、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、１９．９、２１．２、２２．７、２５．０、２５．９、２７．２および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、図３８と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約２４１．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＢが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．９、１２．４および２５．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．９、１１．９、１２．４、１７．０、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、２１．２、２２．７、２５．０および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；典型的には、少なくとも６．９、９．６、１１．９、１２．４、１７．０、１９．９、２１．２、２２．７、２５．０、２５．９、２７．２および２９．１の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とし；より典型的には、図３８と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約２４１．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、ＨＣｌ塩タイプＢが本明細書で提供される。
【0064】
メシル酸塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも６．５、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも５．３、６．５、７．８、１３．１、１５．７、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図４１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約６５．１℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＡ型が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．５、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも５．３、６．５、７．８、１３．１、１５．７、１９．６および２１．０の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図４１と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約６５．１℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＡ型が本明細書で提供される。
【0065】
メシル酸塩タイプＢ
特定の実施形態では、少なくとも６．０、１６．３および１８．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．０、７．２、１２．４、１６．３、１８．３、２１．５および２６．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図４４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約６３．４℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＢ型が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．０、１６．３および１８．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．０、７．２、１２．４、１６．３、１８．３、２１．５および２６．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図４４と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＢが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約６３．４℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、メシル酸塩タイプＢ型が本明細書で提供される。
【0066】
リン酸塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも６．４、１４．０および２２．９の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、２０．５、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、１６．３、１８．７、２０．５、２１．４、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；さらにより典型的には、図４７と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、リン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７９．１℃および約１９４．８℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、リン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．４、１４．０および２２．９の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、２０．５、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも６．４、１４．０、１４．９、１６．３、１８．７、２０．５、２１．４、２２．９および２４．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；さらにより典型的には、図４７と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、リン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７９．１℃および約１９４．８℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、リン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
【0067】
Ｌ－酒石酸塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも６．５、１２．７および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．５、９．４、１２．７、１８．８、２０．７、２２．７、２４．４および２６．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図５０と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、Ｌ－酒石酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７７．６℃および約１６４．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、Ｌ－酒石酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも６．５、１２．７および１８．８の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも６．５、９．４、１２．７、１８．８、２０．７、２２．７、２４．４および２６．５の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、図５０と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、Ｌ－酒石酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約７７．６℃および約１６４．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、Ｌ－酒石酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
【0068】
アジピン酸塩タイプＡ
特定の実施形態では、少なくとも７．４、１０．８および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも７．４、１０．８、１６．０、１７．７、１９．７および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも７．４、１０．８、１２．６、１６．０、１７．７、１９．７、２０．９、２３．６および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも７．４、８．５、１０．８、１２．６、１４．９、１５．５、１６．０、１６．９、１７．７、１９．０、１９．７、２０．９、２３．６、２５．７および３２．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；さらにより典型的には、図５３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、アジピン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１０６．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、アジピン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
特定の実施形態では、少なくとも７．４、１０．８および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；典型的には、少なくとも７．４、１０．８、１６．０、１７．７、１９．７および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも７．４、１０．８、１２．６、１６．０、１７．７、１９．７、２０．９、２３．６および２５．７の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；より典型的には、少なくとも７．４、８．５、１０．８、１２．６、１４．９、１５．５、１６．０、１６．９、１７．７、１９．０、１９．７、２０．９、２３．６、２５．７および３２．３の２θ（±０．２°）におけるピークを含むＸ線粉末回折を特徴とし；さらにより典型的には、図５３と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、アジピン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。特定の実施形態では、約１０６．７℃の示差走査熱量計ピーク相転移温度を特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態である、アジピン酸塩タイプＡが本明細書で提供される。
【0069】
別の態様では、本明細書において、以下の構造式：
によって表される式（Ｉ）の化合物の非晶質形態が提供され、この非晶質形態は薬学的に許容され得る塩または遊離塩基である。
【0070】
非晶質フマル酸塩
特定の実施形態では、図５６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質フマル酸塩が本明細書で提供される。特定の実施形態では、図５８と実質的に同じ示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質フマル酸塩が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、図５６と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質フマル酸塩が本明細書で提供される。特定の実施形態では、図５８と実質的に同じ示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質フマル酸塩が本明細書で提供される。
【0071】
非晶質遊離塩基
特定の実施形態では、図５９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質遊離塩基が本明細書で提供される。特定の実施形態では、図６１と実質的に同じ示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質遊離塩基が本明細書で提供される。
特定の実施形態では、図５９と実質的に同じＸ線粉末回折パターンを特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質遊離塩基が本明細書で提供される。特定の実施形態では、図６１と実質的に同じ示差走査熱量計サーモグラム曲線を特徴とする、化合物（Ｉ）の非晶質形態である、非晶質遊離塩基が本明細書で提供される。
【0072】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態は、実質的に純粋な形態で提供され得る。具体的には、化合物（Ｉ）の結晶形態、特にフマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢ、フマル酸塩タイプＣ、フマル酸塩タイプＥ、遊離塩基タイプＡ、遊離塩基タイプＢ、遊離塩基タイプＣ、遊離塩基タイプＤ、遊離塩基タイプＥ、遊離塩基タイプＦ、遊離塩基タイプＧ、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡと呼ばれるもの、ならびに化合物（Ｉ）の非晶質形態、特に非晶質フマル酸塩および非晶質遊離塩基と呼ばれるものは、実質的に純粋な形態で存在し得る。
【0073】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、多形体または非晶質物質が、他の多形体を含めて、約１５重量％未満の不純物を含むことを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋な多形体または非晶質物質は、他の多形体を含めて、約１０重量％未満の不純物を含む。特定の実施形態では、実質的に純粋な多形体または非晶質物質は、他の多形体を含めて、約５重量％未満の不純物を含む。特定の実施形態では、実質的に純粋な多形体または非晶質物質は、他の多形体を含めて、約１重量％未満の不純物を含む。特定の実施形態では、実質的に純粋な多形体または非晶質物質は、他の多形体を含む不純物を含まない。
【0074】
本発明はまた、同一であるが、１個以上の原子が、自然界で通常に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実のための、同位体標識された（Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリン－４－アミン（化合物（Ｉ））の結晶形態および非晶質形態をも含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本明細書に記載の多形は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出可能性の結果として特に広く使用されている。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらし得、したがって、いくつかの特定の状況で利用し得る。本発明の同位体標識塩は、一般に、調製中に容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することによって、または必要に応じて、塩の調製において同位体標識硫酸を使用することによって、国際公開第２０２０／０５７５１１号に開示されている手順を実行することによって調製し得る。
【0075】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（マサチューセッツ州ワードヒル）、またはＴＣＩ（オレゴン州ポートランド）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－２３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７－２００６編集（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトを介しても入手可能）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（サプリメントを含む）に一般的に記載されている方法によって調製される（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）。
本明細書に記載される化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（マサチューセッツ州ワードヒル）、またはＴＣＩ（オレゴン州ポートランド）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－２３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ １９６７－２００６編集（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウェブサイトを介しても入手可能）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（サプリメントを含む）に一般的に記載されている方法によって調製される（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）。
【0076】
一般に、化合物（Ｉ）は、４－クロロ－５－（（３，３－ジフルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－メトキシキナゾリンを４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリンとカップリングさせることによって調製され得る。カップリングは、例えば溶媒、例えばプロパン－２－オール中、１００℃でトルエンスルホン酸ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの触媒下で実施し、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）によってラセミ生成物の２つの異性体を分離してもよい。個々の反応ステップのより詳細な説明は、例示目的で、国際公開第２０２０／０５７５１１号の実施例セクションに見出し得、その全体が参照により組み込まれる。当業者は、化合物を合成するために他の合成経路が使用され得ることを理解するであろう。
【0077】
最終的な結晶化または単離により多形体が決定され、これについては本明細書の実施例の項でさらに詳述する。
【0078】
結晶形態の調製
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態の調製のための方法であって、
結晶形態が、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体である場合は、この方法は、
ａ）化合物（Ｉ）および酸を溶媒中で添加すること、ならびに
ｂ）複合体の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含み；
結晶形態が遊離塩基である場合は、
ａ）化合物（Ｉ）を溶媒中で添加すること；および
ｂ）遊離塩基の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含む、方法が、本明細書で提供される。
一態様では、化合物（Ｉ）の結晶形態の調製のための方法であって、
結晶形態が、遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体である場合は、この方法は、
ａ）化合物（Ｉ）および酸を溶媒中で添加すること、ならびに
ｂ）複合体の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含み；
結晶形態が遊離塩基である場合は、
ａ）化合物（Ｉ）を溶媒中で添加すること；および
ｂ）遊離塩基の沈殿を開始するのに十分な時間にわたって、ある温度でスラリー化すること
を含む、方法が、本明細書で提供される。
【0079】
特定の実施形態では、酸は、塩酸塩、メタンスルホン酸、リン酸、酒石酸、フマル酸およびアジピン酸からなる群から選択される。
【0080】
結晶形態が遊離塩基と薬学的に許容され得る酸との複合体である特定の実施形態では、工程ａ）において、化合物（Ｉ）および酸は、約０．５：１～約３：１、好ましくは約０．５：１～約２．５：１、より典型的には約１：１～約１．５：１の範囲の酸／塩基モル比で溶媒中に添加される。例えば、本明細書に記載の塩は、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約１：１、約１．１：１、約１．２：１、約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１および約２．５：１の酸／塩基モル比を有し得る。
【0081】
特定の実施形態では、溶媒は、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘプタン、ギ酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0082】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の結晶形態を溶媒にシーディングすることをさらに含む。
【0083】
特定の実施形態では、工程ｂ）において、温度は約５～５０℃である。
【0084】
特定の実施形態では、工程ｂ）において、時間は約２～７．５時間である。
【0085】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基をエステルまたはアルコールに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）フマル酸をＥｔＯＨに溶解して酸溶液を形成すること；
ｃ）撹拌しながら遊離塩基溶液に酸溶液を滴下すること；
ｄ）アルカンを滴下し；次いで、場合により、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態を混合物にシーディングすること；
ｅ）０～１０℃で１２～２４時間撹拌すること；および
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、固体を４０～６０℃で減圧乾燥すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基をエステルまたはアルコールに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）フマル酸をＥｔＯＨに溶解して酸溶液を形成すること；
ｃ）撹拌しながら遊離塩基溶液に酸溶液を滴下すること；
ｄ）アルカンを滴下し；次いで、場合により、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態を混合物にシーディングすること；
ｅ）０～１０℃で１２～２４時間撹拌すること；および
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、固体を４０～６０℃で減圧乾燥すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0086】
特定の実施形態では、エステルは、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される。
【0087】
特定の実施形態では、エステルは、酢酸エチルである。
【0088】
特定の実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
【0089】
特定の実施形態では、アルコールはエタノールである。
【0090】
特定の実施形態では、アルカンは、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【0091】
特定の実施形態では、アルカンは、ｎ－ヘプタンである。
【0092】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で１０００ｒｐｍの速度で約１１日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約４日間開放保存すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で１０００ｒｐｍの速度で約１１日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約４日間開放保存すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0093】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約９日間磁気撹拌すること；および
ｃ）湿った固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態をＨ２Ｏに懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約９日間磁気撹拌すること；および
ｃ）湿った固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0094】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプの結晶形態をギ酸エチルに溶解すること；
ｂ）ほぼ室温でギ酸エチルを蒸発させること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプの結晶形態をギ酸エチルに溶解すること；
ｂ）ほぼ室温でギ酸エチルを蒸発させること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0095】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0096】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）約１：４の体積比を有するメチルイソブチルケトン／シクロヘキサンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離により固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）約１：４の体積比を有するメチルイソブチルケトン／シクロヘキサンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離により固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0097】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離により固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約７日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離により固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0098】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約２時間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；および
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約２時間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0099】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約４日間磁気撹拌すること；
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約２時間乾燥させること；および
ｄ）約３０℃で約２０分間、Ｎ２によって固体を掃引すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）約１：４の体積比を有するテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁すること；
ｂ）約５℃で約１０００ｒｐｍの速度で約４日間磁気撹拌すること；
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約２時間乾燥させること；および
ｄ）約３０℃で約２０分間、Ｎ２によって固体を掃引すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0100】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＦの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）アセトニトリル／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁させること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約２日間磁気撹拌すること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）アセトニトリル／ｎ－ヘプタンの溶媒中に化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を懸濁させること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約２日間磁気撹拌すること；
ｃ）固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0101】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＧの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＨに溶解すること；
ｂ）Ｈ２Ｏを添加し、懸濁液を得ること；および
ｃ）懸濁液から固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＨに溶解すること；
ｂ）Ｈ２Ｏを添加し、懸濁液を得ること；および
ｃ）懸濁液から固体を単離すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0102】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃ＨＣｌを、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約２：１の酸／塩基モル比で添加すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃ＨＣｌを、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約２：１の酸／塩基モル比で添加すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0103】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの結晶形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＡｃに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液をＥｔＯＨ中で希釈して酸溶液を形成すること；
ｃ）場合により、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を遊離塩基溶液に添加することであって、種晶が完全に溶解していない、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を遊離塩基溶液に添加すること；
ｄ）約１０００ｒｐｍの速度で撹拌しながら酸溶液を滴下すること；
ｅ）室温で約８時間、次いで約５℃で約１３時間さらに撹拌すること；
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、この固体をほぼ室温で一晩減圧乾燥することを含み、
酸／塩基のモル比が約２：１である、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基をＥｔＯＡｃに溶解して遊離塩基溶液を形成すること；
ｂ）ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液をＥｔＯＨ中で希釈して酸溶液を形成すること；
ｃ）場合により、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を遊離塩基溶液に添加することであって、種晶が完全に溶解していない、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢの種晶を遊離塩基溶液に添加すること；
ｄ）約１０００ｒｐｍの速度で撹拌しながら酸溶液を滴下すること；
ｅ）室温で約８時間、次いで約５℃で約１３時間さらに撹拌すること；
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、この固体をほぼ室温で一晩減圧乾燥することを含み、
酸／塩基のモル比が約２：１である、方法が本明細書で提供される。
【0104】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡの調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0105】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢの調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するイソプロピルアルコール／シクロヘキサンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基投入モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびメタンスルホン酸を、約１：４の体積比を有するイソプロピルアルコール／シクロヘキサンの溶媒中に、約２：１の酸／塩基投入モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0106】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡの調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃Ｈ３ＰＯ４を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および濃Ｈ３ＰＯ４を、約１：４の体積比を有するアセトン／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0107】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡの調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびＬ－酒石酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびＬ－酒石酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0108】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡの調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびアジピン酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基およびアジピン酸を、約１：２の体積比を有するＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンの溶媒中、約１：１の酸／塩基モル比で懸濁すること；
ｂ）ほぼ室温で約１０００ｒｐｍの速度で約３日間磁気撹拌すること；ならびに
ｃ）遠心分離によって固体を単離し、この固体を周囲条件で約１日間乾燥させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0109】
さらに、別の態様では、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の非晶質形態の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）を溶媒に溶解すること；および
ｂ）溶媒を除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）を溶媒に溶解すること；および
ｂ）溶媒を除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0110】
特定の実施形態では、溶媒は、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ｎ－ヘプタン、ギ酸エチル、アセトン、シクロヘキサン、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0111】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＭｅＯＨに溶解すること；および
ｂ）約６０℃での回転蒸発によってＭｅＯＨを除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＭｅＯＨに溶解すること；および
ｂ）約６０℃での回転蒸発によってＭｅＯＨを除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0112】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基の調製のための方法であって、
ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢをＤＣＭに溶解すること；および
ｂ）約４０℃での回転蒸発によってＤＣＭを除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
ａ）化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢをＤＣＭに溶解すること；および
ｂ）約４０℃での回転蒸発によってＤＣＭを除去すること
を含む、方法が本明細書で提供される。
【0113】
本明細書で使用される場合、「シーディングする」または「種晶を添加する」という用語は、結晶化または再結晶を開始するための溶液または混合物への結晶材料の添加を指す。
【0114】
用途
本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、特にＨＥＲ２に対して高い阻害活性を示し得る。
本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ、特にＨＥＲ２に対して高い阻害活性を示し得る。
【0115】
本明細書で使用される場合、「Ｉ型受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性」という用語は、化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態の非存在下でのＩ型受容体チロシンキナーゼの活性と比較して、化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＩ型受容体チロシンキナーゼの活性の減少を指す。このような活性の低下は、化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態とＩ型受容体チロシンキナーゼとの直接相互作用によるものであり得るか、または化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態とＩ型受容体チロシンキナーゼの活性に影響を及ぼす１つ以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼに直接結合することによって、別の因子に（直接的もしくは間接的に）Ｉ型受容体チロシンキナーゼ活性を低下させることによって、または細胞もしくは生物体中に存在するＩ型受容体チロシンキナーゼの量を（直接的もしくは間接的に）減少させることによって、Ｉ型受容体チロシンキナーゼの活性を低下させ得る。
【0116】
Ｉ型受容体チロシンキナーゼに対するそれらの阻害活性の結果として、化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、治療において、例えば、がんを含む１種以上のＩ型受容体チロシンキナーゼによって少なくとも部分的に媒介される疾患または医学的状態の治療において有用である。
【0117】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、典型的には異常なまたは調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すかまたはみなされる。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の鱗状癌腫を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頚がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞種、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、脳がん、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓がんまたは腎性がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫を含む皮膚がん、ならびに頭頸部がんが挙げられる。典型的には、そのようながんとしては、乳がん、胃がん、胆管がん、結腸直腸がん、脳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がんおよび子宮がんが挙げられる。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、非転移性がんおよび転移性がんのいずれをも包含することを意図している。これに関連して、がんの治療は、原発腫瘍および腫瘍転移の両方の治療を含む。
【0118】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有するか、または発症するリスクがある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【0119】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、その症状の１つ、一部もしくは全部を完全にもしくは部分的に軽減するために、または根底にある病理を修正もしくは補償し、それによって有益なまたは所望の臨床結果を達成するために、疾患に対処するその通常の意味を有することを意図している。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患病態の寛解または緩和、および（部分的か完全かに関わらず）緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、それを受けない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既に状態または障害を有する者だけでなく状態または障害を有する傾向がある者、または状態または障害が予防されるべき者が含まれる。「治療」という用語はまた、反対の具体的な徴候がない限り、予防を包含する。「治療的」および「治療的に」という用語は、対応する方法で解釈されるべきである。
【0120】
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、その通常の意味を有することを意図しており、疾患の発症を予防するための一次予防および疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪もしくは悪化または疾患に関連する新しい症状の発症から一時的または永続的に保護される二次予防を含む。
【0121】
「治療」という用語は、「治療」と同義に使用される。同様に、「治療する」という用語は、「治療を適用する」と見なし得、「治療」は本明細書で定義される通りである。
【0122】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられる抗細胞増殖特性を有する。したがって、本発明の化合物は、単独でまたは部分的にＩ型受容体チロシンキナーゼによって媒介される疾患または状態の治療に有用であると予想され、すなわち、化合物は、単独でまたは部分的にＩ型受容体チロシンキナーゼを阻害することによって媒介される抗増殖効果をもたらすために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗増殖効果を提供することによって治療されるそのような疾患または状態は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ感受性がん、例えば限定されないが、乳がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、前立腺がん、膀胱がん、膵臓がんおよび卵巣がん、または乾癬などの他の細胞増殖性疾患である。
【0123】
したがって、一態様では、治療に使用するための本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態が提供される。いくつかの実施形態では、医薬として使用するための本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態が提供される。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼによって単独でまたは部分的に媒介される疾患または状態の治療に使用するための本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、典型的にはがん、より典型的にはＥｒｂＢ２陽性がんを治療または改善するのに使用するための本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態を提供する。
【0124】
別の態様では、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連疾患または状態、好ましくはＥｒｂＢ２関連疾患または状態を治療するための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態が提供される。いくつかの実施形態では、過剰増殖性疾患、典型的にはがん、より典型的にはＥｒｂＢ２陽性がんを治療または改善するための医薬の製造に使用するための本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態が提供される。
【0125】
医薬組成物／投薬形態
本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、治療される状態に適切な任意の好都合な経路によって投与され得る。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、眼、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。
本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、治療される状態に適切な任意の好都合な経路によって投与され得る。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、眼、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。
【0126】
本明細書に記載される化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態は、任意の好都合な管理形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および更なる活性剤を含有してもよい。例えば、非経口投与が望まれる場合、組成物は無菌であり、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。
【0127】
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態および非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体または添加物とを混合することによって調製される。
【0128】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体または添加物」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでもない医薬組成物を調製するのに有用な担体または添加物を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬的用途に許容される担体または添加物を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容され得る担体または添加物」は、１つおよび２つ以上のそのような担体または添加物の両方を含む。使用される特定の添加物、担体または希釈剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。好適な担体および添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ら，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤を含み、薬剤の優美な提示（すなわち、本明細書中に記載される化合物（Ｉ）またはその医薬組成物の結晶形態および非晶質形態）を提供するか、または医薬品の製造（すなわち、薬剤）を支援し得る。
【0129】
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態を有効成分として含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、薬学的に許容され得る担体または添加物と共に、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態を含む医薬組成物が提供される。
【0130】
本明細書に記載の医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載の結晶形態、非晶質形態、または医薬組成物を含む剤形に製剤化され得る。
【0131】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは状態を治療、改善、もしくは予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すための医薬品の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出し得る。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態；条件の性質および程度；投与速度；投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせ；および処方医の裁量に依存するであろう。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある日常的な実験によって決定し得る。
【0132】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態の０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～８０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．５～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、１～４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を投与し得るように製剤化し得る。いくつかの例では、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルは十分過ぎる場合があるが、他の場合では、より大きな用量が有害な副作用を一切引き起こすことなく用いられてもよく、但し、かかるより大きな用量は、１日かけて投与するために複数の小さい用量にまず分割されることが条件である。投与経路および投薬計画に関するさらなる情報は、参照により本明細書に明確に組み込まれるＣｈａｐｔｅｒ ２５．３ ｉｎ Ｖｏｌｕｍｅ ５ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０，を参照されたい。
【0133】
治療方法
さらなる態様では、過剰増殖性疾患の治療または改善を必要とする対象において、過剰増殖性疾患を治療または改善する方法であって、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性、および本発明の化合物の脳透過能を有する、治療有効量の本明細書に記載の結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらなる態様では、過剰増殖性疾患の治療または改善を必要とする対象において、過剰増殖性疾患を治療または改善する方法であって、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害活性、および本発明の化合物の脳透過能を有する、治療有効量の本明細書に記載の結晶形態または非晶質形態を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0134】
本明細書で使用される場合、「治療または改善を必要とする対象」という用語は、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ関連疾患もしくは状態（例えば、がん）を有する対象、または一般集団と比較してＩ型受容体チロシンキナーゼ関連疾患もしくは状態（例えば、がん）を発症するリスクが高い対象である。がんの場合、治療または改善を必要とする対象は前がん状態を有し得る。「対象」という用語は、温血動物を含む。いくつかの実施形態では、温血動物は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、温血動物はヒトである。
【0135】
特定の実施形態では、過剰増殖性疾患は、がんである。
【0136】
特定の実施形態では、がんは、ＥｒｂＢ２陽性である。
【0137】
特定の実施形態では、がんは、乳がん、胃がん、胆管がん、結腸直腸がん、脳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、頭頸部がん、卵巣がんおよび子宮がんからなる群から選択される。
【0138】
特定の実施形態では、抗がん特性を有する１つ以上の追加の化合物を組み合わせて投与する。
【0139】
併用療法
本明細書に記載の結晶形態、非晶質形態および医薬組成物は、単独で、または治療のための追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。有用な追加の治療薬としては、抗腫瘍剤、例えば、抗がん特性を有する追加の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ医薬製剤または投薬レジメンの追加の治療薬は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載の化合物に対する相補的活性を有する。そのような分子を、意図する目的に対して有効な量で組み合わせて適切に存在させる。
本明細書に記載の結晶形態、非晶質形態および医薬組成物は、単独で、または治療のための追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。有用な追加の治療薬としては、抗腫瘍剤、例えば、抗がん特性を有する追加の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。組み合わせ医薬製剤または投薬レジメンの追加の治療薬は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載の化合物に対する相補的活性を有する。そのような分子を、意図する目的に対して有効な量で組み合わせて適切に存在させる。
【0140】
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」という用語は、同時、別個または逐次投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は同時投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は、別個の投与を指す。いくつかの実施形態では、「組み合わせ」は逐次投与を指す。投与が連続的または別個である場合、第２の成分の投与における遅延は、組み合わせの有益な効果を失うようなものであってはならない。
【0141】
有用な抗腫瘍剤の実例は、以下のカテゴリー：
（ｉ）ＴＫＩなどの抗増殖／抗新生物薬およびその組み合わせ；ＤＮＡアルキル化剤；代謝拮抗剤；抗腫瘍抗生物質；抗有糸分裂剤；およびトポイソメラーゼ阻害剤；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）；およびタネスピマイシンおよびレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤などの細胞増殖抑制剤；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター；抗アンドロゲン；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト；プロゲストゲン；アロマターゼ阻害剤；５α－レダクターゼの阻害剤；およびｐ３８阻害剤；
（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する薬剤；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体、抗体薬物複合体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン－トレオニンキナーゼ阻害剤などの成長因子機能の阻害剤；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；およびＭＥＫ阻害剤、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１１６７１０号に開示されているものなどの化合物；
（ｖ）限定されないが、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤；国際特許出願公開第ＷＯ９７／２２５９６号、第ＷＯ９７／３００３５号、第ＷＯ９７／３２８５６号および第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されている化合物などの化合物；他の機構によって作用する化合物、またはアンジオポエチンおよびその受容体の阻害剤（Ｔｉｅ－１およびＴｉｅ－２）、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンドの阻害剤（ＤＬＬ－４）；
（ｖｉ）血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、ＧＶＡＸ（商標）、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチを含むがこれらに限定されない免疫療法アプローチ；Ｔ細胞アネルギーまたは調節性Ｔ細胞機能を減少させるアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強するアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ；サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、および標的細胞型を枯渇させる抗体を使用するアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；ナチュラルキラー細胞の機能を高めるアプローチ；ならびに抗体－毒素複合体を利用するアプローチ；免疫毒素；ｔｏｌｌ様受容体７またはｔｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
（ｘｉ）ロイコボリンなどの有効性増強剤
から選択し得る。
（ｉ）ＴＫＩなどの抗増殖／抗新生物薬およびその組み合わせ；ＤＮＡアルキル化剤；代謝拮抗剤；抗腫瘍抗生物質；抗有糸分裂剤；およびトポイソメラーゼ阻害剤；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）；およびタネスピマイシンおよびレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤、ＡＴＲキナーゼの阻害剤；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤などの細胞増殖抑制剤；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター；抗アンドロゲン；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト；プロゲストゲン；アロマターゼ阻害剤；５α－レダクターゼの阻害剤；およびｐ３８阻害剤；
（ｉｉｉ）がん細胞浸潤を阻害する薬剤；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体、抗体薬物複合体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン－トレオニンキナーゼ阻害剤などの成長因子機能の阻害剤；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；およびＭＥＫ阻害剤、ならびに米国特許出願公開第２００４／０１１６７１０号に開示されているものなどの化合物；
（ｖ）限定されないが、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤；国際特許出願公開第ＷＯ９７／２２５９６号、第ＷＯ９７／３００３５号、第ＷＯ９７／３２８５６号および第ＷＯ９８／１３３５４号に開示されている化合物などの化合物；他の機構によって作用する化合物、またはアンジオポエチンおよびその受容体の阻害剤（Ｔｉｅ－１およびＴｉｅ－２）、ＰＬＧＦの阻害剤、デルタ様リガンドの阻害剤（ＤＬＬ－４）；
（ｖｉ）血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）例えば、ＧＶＡＸ（商標）、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）インターフェロン；
（ｘ）患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボおよびインビボアプローチを含むがこれらに限定されない免疫療法アプローチ；Ｔ細胞アネルギーまたは調節性Ｔ細胞機能を減少させるアプローチ；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強するアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ；サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、腫瘍関連抗原に対する抗体、および標的細胞型を枯渇させる抗体を使用するアプローチ；抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；ナチュラルキラー細胞の機能を高めるアプローチ；ならびに抗体－毒素複合体を利用するアプローチ；免疫毒素；ｔｏｌｌ様受容体７またはｔｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
（ｘｉ）ロイコボリンなどの有効性増強剤
から選択し得る。
【0142】
例示を目的として、そのような併用療法のより詳細な例は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０２０／０５７５１１号に見出し得る。
【0143】
特定の実施形態では、追加の抗腫瘍剤（抗がん特性を有する追加の化合物）は、ＴＫＩ（例えば、ラパチニブ、ネラチニブおよびアファチニブ）、抗ＨＥＲ２剤（例えば、トラスツズマブなどのモノクローナル抗体、Ｔ－ＤＭ１、Ｔ－ＤＸｄなどのＡＤＣ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の抗腫瘍剤としては、カペシタビン、抗ＨＥＲ２抗体、Ｔ－ＤＸｄおよびＴ－ＤＭ１が挙げられる。いくつかの実施形態では、１つの追加の抗腫瘍剤が存在する。いくつかの実施形態では、２つの追加の抗腫瘍剤が存在する。いくつかの実施形態では、３つ以上の追加の抗腫瘍剤が存在する。
【0144】
塩スクリーニングおよび評価
化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基または遊離塩基タイプＢを出発物質として使用して、塩スクリーニング実験を、種々の溶媒系において種々の酸または共形成剤を使用して実施した。ＨＣｌ、メタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸を２つの投入比で試験した。７つの結晶性塩、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡが得られた。さらに、１つの結晶性遊離塩基である遊離塩基タイプＡがスクリーニングで観察された。
化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基または遊離塩基タイプＢを出発物質として使用して、塩スクリーニング実験を、種々の溶媒系において種々の酸または共形成剤を使用して実施した。ＨＣｌ、メタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸を２つの投入比で試験した。７つの結晶性塩、ＨＣｌ塩タイプＡ、ＨＣｌ塩タイプＢ、メシル酸塩タイプＡ、メシル酸塩タイプＢ、リン酸塩タイプＡ、Ｌ－酒石酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＡおよびアジピン酸塩タイプＡが得られた。さらに、１つの結晶性遊離塩基である遊離塩基タイプＡがスクリーニングで観察された。
【0145】
多形試験
非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＢおよび遊離塩基タイプＧを、化合物（Ｉ）の遊離塩基の多形スクリーニングのための出発物質として使用した。多形スクリーニング実験として、低速蒸発、徐冷、スラリー、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散および貧溶媒添加が挙げられるがこれらに限定されない方法を使用して設定した。遊離塩基の合計６つの結晶形態がスクリーニングおよび同定プロセス中に観察され、これらは、遊離塩基タイプＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧと命名された。ほとんどの形態は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられた。同定結果から、遊離塩基タイプＢおよびＥが無水物であり、遊離塩基タイプＣ、Ｄ、ＦおよびＧが水和物であり、遊離塩基タイプＡがアセトン溶媒和物であることが明らかになった。
非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＢおよび遊離塩基タイプＧを、化合物（Ｉ）の遊離塩基の多形スクリーニングのための出発物質として使用した。多形スクリーニング実験として、低速蒸発、徐冷、スラリー、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散および貧溶媒添加が挙げられるがこれらに限定されない方法を使用して設定した。遊離塩基の合計６つの結晶形態がスクリーニングおよび同定プロセス中に観察され、これらは、遊離塩基タイプＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧと命名された。ほとんどの形態は、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられた。同定結果から、遊離塩基タイプＢおよびＥが無水物であり、遊離塩基タイプＣ、Ｄ、ＦおよびＧが水和物であり、遊離塩基タイプＡがアセトン溶媒和物であることが明らかになった。
【0146】
遊離塩基タイプＢと遊離塩基タイプＣとの間の相互変換関係を試験するために、スラリー競合実験を実施した。結果から、２４±３℃で水分活性（Ａｗ）が約０．４、０．６および０．８の溶媒系中におけるスラリー後に遊離塩基タイプＢ型が得られ、水分活性が約１のＨ２Ｏ中におけるスラリー後に遊離塩基タイプＣが得られ、遊離塩基タイプＢとＣとの間の臨界水分活性が０．８～１の範囲にあることが示された。無水遊離塩基タイプＢと水和物タイプＣ／Ｆ／Ｇとの間の相互変換関係を、室温での異なる水分活性下でさらに調査した。遊離塩基タイプＢの飽和溶液は、対応する溶媒系中、室温で一晩、遊離塩基タイプＢのスラリーを介して得られた。遊離塩基タイプＢ＋Ｃ＋Ｆ＋Ｇの混合物を、遊離塩基タイプＢの対応する飽和溶液に添加して、懸濁液を形成した。室温において、７５０ｒｐｍの速度で４日間撹拌した後、懸濁液をＸＲＰＤ用にサンプリングした。ＥｔＯＨおよびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ａｗ＝０．２，０．４，０．６，０．８）系では遊離塩基タイプＢが観察されたが、純粋なＨ２Ｏ系では、遊離塩基タイプＧが得られた。
【実施例】
【0147】
例示を目的として、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することのみを意味することを理解されたい。当業者は、記載される化学反応が本明細書に記載される結晶形態または非晶質形態を調製するために容易に適合され得、結晶形態または非晶質形態を調製するための代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本明細書に記載される結晶形態または非晶質形態の調製は、当業者に明らかな改変によって、例えば、記載されたもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な改変を行うことによって、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載される結晶形態または非晶質形態を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。当業者はまた、記載された結晶形態および非晶質形態が他の結晶形態および非晶質形態を調製するために容易に適合され得、結晶形態および非晶質形態を調製するための他の方法が本発明の範囲内であることを認識するであろう。
【0148】
以下に記載される実施例において、別段の指示がない限り、全ての温度は、摂氏で示される。試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ ＡｅｓａｒまたはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入し、特に指示がない限り、さらに精製することなく使用した。
【0149】
化合物（Ｉ）の結晶形態または非晶質形態を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けた。化学量論は、１Ｈ溶液核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）またはイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。
【0150】
略語
本発明で使用される略語の大部分を表１に列挙する。
本発明で使用される略語の大部分を表１に列挙する。
【0151】
【表1】
【0152】
分析条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎまたはＸ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用して行った。塩スクリーニングおよび評価ならびに多形試験で使用される典型的なＸＲＰＤパラメータを表２に列挙する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎまたはＸ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用して行った。塩スクリーニングおよび評価ならびに多形試験で使用される典型的なＸＲＰＤパラメータを表２に列挙する。
【表2】
【0153】
熱重量分析および示差走査熱量測定（ＴＧＡおよびＤＳＣ）
塩のスクリーニングおよび評価ならびに多形試験では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５００、ＴＡ Ｑ５０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡを使用してＴＧＡを実施した。ＤＳＣまたはｍＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを使用して実施した。典型的なパラメータを表３および表４に列挙する。
塩のスクリーニングおよび評価ならびに多形試験では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５００、ＴＡ Ｑ５０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡを使用してＴＧＡを実施した。ＤＳＣまたはｍＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを使用して実施した。典型的なパラメータを表３および表４に列挙する。
【表3】
【表4】
【0154】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定される。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２およびＫＣｌの潮解点に対して較正する。ＤＶＳ試験の典型的なパラメータを表５に列挙する。
ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定される。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２およびＫＣｌの潮解点に対して較正する。ＤＶＳ試験の典型的なパラメータを表５に列挙する。
【表5】
【0155】
１Ｈ－核磁気共鳴分光法（１Ｈ－ＮＭＲ）
１Ｈ溶液ＮＭＲを、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６を使用してＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
１Ｈ溶液ＮＭＲを、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６を使用してＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。
【0156】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
ＰＬＭ画像は、Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｓｃｏｐｅで捕捉した。室温でのＡ１顕微鏡。
ＰＬＭ画像は、Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏ Ｓｃｏｐｅで捕捉した。室温でのＡ１顕微鏡。
【0157】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ装置を利用し、純度および溶解度分析のための詳細なクロマトグラフィー条件を表６に列挙した。
＊：この報告に記載されたデータは、２１４ｎｍのＵＶ波長に対応する。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ装置を利用し、純度および溶解度分析のための詳細なクロマトグラフィー条件を表６に列挙した。
【表6】
【0158】
イオンクロマトグラフ（ＩＣ）
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＩＣＳ－１１００を利用し、詳細なパラメータを表７に列挙した。
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＩＣＳ－１１００を利用し、詳細なパラメータを表７に列挙した。
【表7】
【0159】
実施例１
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡ
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを以下のプロセスに従って調製した：
ａ）５００ｍｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を約１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解して、遊離塩基溶液を形成し；
ｂ）１５８．６ｍｇのフマル酸（充填モル比１．５：１、酸／遊離塩基）を約５ｍＬのＥｔＯＨに溶解して、酸溶液を形成し；
ｃ）撹拌しながら遊離塩基溶液に酸溶液を滴下し；
ｄ）約１３ｍＬのｎ－ヘプタンを滴下し；次いで、場合により、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態を混合物にシーディングし；
ｅ）約５℃で約１６時間撹拌し；および
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、その固体を約５０℃で減圧乾燥する。
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡ
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを以下のプロセスに従って調製した：
ａ）５００ｍｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基を約１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解して、遊離塩基溶液を形成し；
ｂ）１５８．６ｍｇのフマル酸（充填モル比１．５：１、酸／遊離塩基）を約５ｍＬのＥｔＯＨに溶解して、酸溶液を形成し；
ｃ）撹拌しながら遊離塩基溶液に酸溶液を滴下し；
ｄ）約１３ｍＬのｎ－ヘプタンを滴下し；次いで、場合により、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡの結晶形態を混合物にシーディングし；
ｅ）約５℃で約１６時間撹拌し；および
ｆ）濾過によって固体を単離し、次いで、その固体を約５０℃で減圧乾燥する。
【0160】
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡ型は無水物であり、わずかに吸湿性の棒状結晶であり（図５にＰＬＭにより示す）、酸／塩基の化学量論比は約１．５：１であり、これはＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられた。ＸＲＰＤパターンおよびデータをそれぞれ図１および表８に示した。図２および図３におけるＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、１５０℃まで１．９％の重量減少を示し、１６７．６℃において鋭い吸熱ピークが示された。図４の１Ｈ ＮＭＲの結果から、酸／塩基のモル比が１．５：１であることを示された。
【表8】
【0161】
実施例２
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＨＰＬＣバイアル中で、０．５ｍＬのＨ２Ｏに懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で１１日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で４日間、開放保存して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤの結果を図６および表９に示した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図７および図８に示した。ＴＧＡ曲線は、１５０℃まで４．９％の重量減少を示した。ＤＳＣ曲線は、水または溶媒の除去によって引き起こされ得る９１．３℃における広い吸熱ピーク、および１６６．３℃における鋭い吸熱ピークを示した。図９の１Ｈ ＮＭＲ結果から、フマル酸／遊離塩基のモル比が１：１であることが明らかになった。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢを１４０℃に加熱し、室温に冷却した後、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを得た。したがって、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢは水和物であり、加熱により結晶水を失った後に無水物に変換した。
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＨＰＬＣバイアル中で、０．５ｍＬのＨ２Ｏに懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で１１日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で４日間、開放保存して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤの結果を図６および表９に示した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図７および図８に示した。ＴＧＡ曲線は、１５０℃まで４．９％の重量減少を示した。ＤＳＣ曲線は、水または溶媒の除去によって引き起こされ得る９１．３℃における広い吸熱ピーク、および１６６．３℃における鋭い吸熱ピークを示した。図９の１Ｈ ＮＭＲ結果から、フマル酸／遊離塩基のモル比が１：１であることが明らかになった。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢを１４０℃に加熱し、室温に冷却した後、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを得た。したがって、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＢは水和物であり、加熱により結晶水を失った後に無水物に変換した。
【表9】
【0162】
実施例３
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＨＰＬＣバイアル中で、０．５ｍＬのＨ２Ｏに懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で９日間磁気撹拌した。湿潤固体を単離して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣを得た（湿潤したサンプルを分析した）。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣとフマル酸塩タイプＢとの間の形態変換が周囲条件での貯蔵中に観察されたので、さらなる特徴付けは実施しなかった。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣは、１：１の酸／塩基化学量論比を有していた。ＸＲＰＤパターンおよびデータをそれぞれ図１０および表１０に示した。
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをＨＰＬＣバイアル中で、０．５ｍＬのＨ２Ｏに懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で９日間磁気撹拌した。湿潤固体を単離して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣを得た（湿潤したサンプルを分析した）。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣとフマル酸塩タイプＢとの間の形態変換が周囲条件での貯蔵中に観察されたので、さらなる特徴付けは実施しなかった。化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＣは、１：１の酸／塩基化学量論比を有していた。ＸＲＰＤパターンおよびデータをそれぞれ図１０および表１０に示した。
【表10】
【0163】
実施例４
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥ
約３０ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを、ガラスバイアル中で１ｍＬのギ酸エチルに溶解した。溶液を蒸発のために室温に維持して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図１１および表１１に示した。図１２および図１３におけるＴＧＡおよびＤＳＣの結果から、最大１５０℃で９．４％の重量損失が示され、１３４．５℃および１６６．０℃において吸熱ピークが示された。ギ酸：遊離塩基のモル比は１．５：１であった。
化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥ
約３０ｍｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡを、ガラスバイアル中で１ｍＬのギ酸エチルに溶解した。溶液を蒸発のために室温に維持して、化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＥを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図１１および表１１に示した。図１２および図１３におけるＴＧＡおよびＤＳＣの結果から、最大１５０℃で９．４％の重量損失が示され、１３４．５℃および１６６．０℃において吸熱ピークが示された。ギ酸：遊離塩基のモル比は１．５：１であった。
【表11】
【0164】
実施例５
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＭＩＢＫ／シクロヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で７日間磁気撹拌した。遠心分離によって固体を単離して、Ｂ型の化合物（Ｉ）を得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図１４および表１２に示した。図１５および図１６におけるＴＧＡおよびＤＳＣの結果から、１５０℃まで３．５％の重量減少を示し、１６９．４℃において鋭い吸熱ピーク（ピーク）が示された。図１７の１Ｈ ＮＭＲの結果から、残留溶媒シクロヘキサン／遊離塩基のモル比が０．１：１（０．２％のＴＧＡ重量減少に相当）であることが明らかになった。図１８のＰＬＭは、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢが無水物であり、凝集を伴うわずかに吸湿性の不規則な粒子であることを示した。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＭＩＢＫ／シクロヘキサン（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で７日間磁気撹拌した。遠心分離によって固体を単離して、Ｂ型の化合物（Ｉ）を得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図１４および表１２に示した。図１５および図１６におけるＴＧＡおよびＤＳＣの結果から、１５０℃まで３．５％の重量減少を示し、１６９．４℃において鋭い吸熱ピーク（ピーク）が示された。図１７の１Ｈ ＮＭＲの結果から、残留溶媒シクロヘキサン／遊離塩基のモル比が０．１：１（０．２％のＴＧＡ重量減少に相当）であることが明らかになった。図１８のＰＬＭは、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢが無水物であり、凝集を伴うわずかに吸湿性の不規則な粒子であることを示した。
【表12】
【0165】
実施例６
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で７日間磁気撹拌した。遠心分離を介して固体を単離して、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣを得た。ＸＲＰＤの結果を図１９および表１３に示した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図２０および図２１に示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線では、１５０℃まで１．５％の重量減少が観察され、８６．２℃および１１４．４℃での２つの吸熱（ピーク）が観察された。図２２の１Ｈ ＮＭＲの結果から、溶媒ＴＨＦが検出されなかったことが示された。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤの特性評価結果（実施例７参照）と合わせて、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＴｙｐｅＣは水和物であると推測された。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で７日間磁気撹拌した。遠心分離を介して固体を単離して、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣを得た。ＸＲＰＤの結果を図１９および表１３に示した。ＴＧＡおよびＤＳＣの結果を図２０および図２１に示した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線では、１５０℃まで１．５％の重量減少が観察され、８６．２℃および１１４．４℃での２つの吸熱（ピーク）が観察された。図２２の１Ｈ ＮＭＲの結果から、溶媒ＴＨＦが検出されなかったことが示された。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤの特性評価結果（実施例７参照）と合わせて、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＴｙｐｅＣは水和物であると推測された。
【表13】
【0166】
実施例７
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤ
約６０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を単離し、周囲条件で約２時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤを得た。ＸＲＰＤの結果を図２３および表１４に示した。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤは水和物であり、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣを周囲条件に置くことによって得ることが可能である。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤ
約６０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を単離し、周囲条件で約２時間乾燥させて、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤを得た。ＸＲＰＤの結果を図２３および表１４に示した。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＤは水和物であり、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣを周囲条件に置くことによって得ることが可能である。
【表14】
【0167】
実施例８
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥ
約６０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で４日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で約２時間乾燥させた。固体をＮ２によって３０℃で２０分間掃引した後、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥを得た。ＸＲＰＤパターンおよびＸＲＰＤデータを図２４および表１５に示した。遊離塩基タイプＥは無水物であると推測され、周囲条件に３０分間曝露した後、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣに変換した。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥ
約６０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で２ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を、５℃で約１０００ｒｐｍの速度で４日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で約２時間乾燥させた。固体をＮ２によって３０℃で２０分間掃引した後、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＥを得た。ＸＲＰＤパターンおよびＸＲＰＤデータを図２４および表１５に示した。遊離塩基タイプＥは無水物であると推測され、周囲条件に３０分間曝露した後、化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＣに変換した。
【表15】
【0168】
実施例９
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＦ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＡＣＮ／ｎ－ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で２日間磁気撹拌した。遠心分離によって固体を単離した。遊離塩基タイプＦは水和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを図２５および表１６に示した。図２６のＴＧＡ曲線は、７０℃まで５．７％の重量減少を示した。図２７のＤＳＣ曲線は、５５．４および１０９．５℃において吸熱ピークを示した。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＦ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＡＣＮ／ｎ－ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で２日間磁気撹拌した。遠心分離によって固体を単離した。遊離塩基タイプＦは水和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを図２５および表１６に示した。図２６のＴＧＡ曲線は、７０℃まで５．７％の重量減少を示した。図２７のＤＳＣ曲線は、５５．４および１０９．５℃において吸熱ピークを示した。
【表16】
【0169】
実施例１０
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＧ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ガラスバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。次いで、Ｈ２Ｏの逆溶媒をＥｔＯＨ溶液に添加し、懸濁液を得た。遠心分離によって固体を単離した。遊離塩基タイプＧは水和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを図２８および表１７に示した。図２９のＴＧＡ曲線は、７０℃まで７．３％の重量減少を示した。図３０のＤＳＣ曲線は、３２．９、５９．２および１１０．２℃において吸熱ピークを示した。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＧ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ガラスバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。次いで、Ｈ２Ｏの逆溶媒をＥｔＯＨ溶液に添加し、懸濁液を得た。遠心分離によって固体を単離した。遊離塩基タイプＧは水和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを図２８および表１７に示した。図２９のＴＧＡ曲線は、７０℃まで７．３％の重量減少を示した。図３０のＤＳＣ曲線は、３２．９、５９．２および１１０．２℃において吸熱ピークを示した。
【表17】
【0170】
実施例１１
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させた。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＡは、アセトン／ｎ－ヘプタン（１：４）中の非晶質遊離塩基のスラリーを介して室温で３日間で得られたアセトン溶媒和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３１および表１８に示した。図３２および図３３のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１４０℃まで９．９％の重量損失および７１．３℃（ピーク温度）において吸熱を示した。図３４に示す１ＨＮＭＲの結果から、アセトン：遊離塩基のモル比が０．７：１（６．９重量％）であることが示された。
化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させた。化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＡは、アセトン／ｎ－ヘプタン（１：４）中の非晶質遊離塩基のスラリーを介して室温で３日間で得られたアセトン溶媒和物であった。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３１および表１８に示した。図３２および図３３のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１４０℃まで９．９％の重量損失および７１．３℃（ピーク温度）において吸熱を示した。図３４に示す１ＨＮＭＲの結果から、アセトン：遊離塩基のモル比が０．７：１（６．９重量％）であることが示された。
【表18】
【0171】
実施例１２
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．６μＬの濃ＨＣｌ（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３５および表１９に示した。図３６および図３７のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで８．８％の重量損失および１１０．０℃（ピーク温度）において吸熱を示した。ＨＣｌ：遊離塩基のモル比は２．５：１であった。
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．６μＬの濃ＨＣｌ（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３５および表１９に示した。図３６および図３７のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで８．８％の重量損失および１１０．０℃（ピーク温度）において吸熱を示した。ＨＣｌ：遊離塩基のモル比は２．５：１であった。
【表19】
【0172】
実施例１３
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢ
約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を約１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。９３５μＬのＨＣｌ（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）のＥｔＯＡｃ溶液を１５ｍＬのＥｔＯＨに希釈した。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢを場合により種晶として遊離塩基溶液に添加したが、完全には溶解しなかった。次いで、約１０００ｒｐｍの速度で撹拌しながら酸溶液を滴下した。混合物が濁った後、室温で８時間撹拌し、次いで、５℃で１３時間さらに撹拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、減圧下、室温で一晩乾燥させて、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３８および表２０に示した。図３９および図４０のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで２．３％の重量損失および２４１．７℃（ピーク温度）において吸熱を示した。ＨＣｌ：遊離塩基のモル比は２．２：１であった。
化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢ
約５００ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を約１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。９３５μＬのＨＣｌ（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）のＥｔＯＡｃ溶液を１５ｍＬのＥｔＯＨに希釈した。化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢを場合により種晶として遊離塩基溶液に添加したが、完全には溶解しなかった。次いで、約１０００ｒｐｍの速度で撹拌しながら酸溶液を滴下した。混合物が濁った後、室温で８時間撹拌し、次いで、５℃で１３時間さらに撹拌した。沈殿した固体を濾過によって単離し、減圧下、室温で一晩乾燥させて、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図３８および表２０に示した。図３９および図４０のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで２．３％の重量損失および２４１．７℃（ピーク温度）において吸熱を示した。ＨＣｌ：遊離塩基のモル比は２．２：１であった。
【表20】
【0173】
実施例１４
化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および５．５ｍｇのメタンスルホン酸（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４１および表２１に示した。図４２および図４３のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで１０．２％の重量損失および６５．１℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は２．０：１であった。
化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および５．５ｍｇのメタンスルホン酸（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４１および表２１に示した。図４２および図４３のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで１０．２％の重量損失および６５．１℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は２．０：１であった。
【表21】
【0174】
実施例１５
化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および５．４ｍｇのメタンスルホン酸（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＩＰＡ／シクロヘキサン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４４および表２２に示した。図４５および図４６のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで７．６％の重量損失および６３．４℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は１．７：１であった。
化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および５．４ｍｇのメタンスルホン酸（充填モル比２：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＩＰＡ／シクロヘキサン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のメシル酸塩タイプＢを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４４および表２２に示した。図４５および図４６のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで７．６％の重量損失および６３．４℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は１．７：１であった。
【表22】
【0175】
実施例１６
化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および１．９μＬの濃Ｈ３ＰＯ４（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４７および表２３に示した。図４８および図４９のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで９．５％の重量損失を示し、７９．１℃および１９４．８℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は１．１：１であった。
化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および１．９μＬの濃Ｈ３ＰＯ４（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン（１：４、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のリン酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図４７および表２３に示した。図４８および図４９のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで９．５％の重量損失を示し、７９．１℃および１９４．８℃（ピーク温度）において吸熱を示した。酸：遊離塩基のモル比は１．１：１であった。
【表23】
【0176】
実施例１７
化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．３ｍｇのＬ－酒石酸（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図５０および表２４に示した。図５１および図５２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで３．７％の重量減少を示し、７７．６および１６４．７℃において吸熱ピークを示した。Ｌ－酒石酸：遊離塩基のモル比は０．５：１であった。
化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．３ｍｇのＬ－酒石酸（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のＬ－酒石酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図５０および表２４に示した。図５１および図５２のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで３．７％の重量減少を示し、７７．６および１６４．７℃において吸熱ピークを示した。Ｌ－酒石酸：遊離塩基のモル比は０．５：１であった。
【表24】
【0177】
実施例１８
化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．３ｍｇのアジピン酸（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図５３および表２５に示した。図５４および図５５のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで３．０％の重量損失を示し、１０６．７℃（ピーク温度）において吸熱を示した。アジピン酸：遊離塩基のモル比は１．３：１であった。
化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡ
約１５ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基および４．３ｍｇのアジピン酸（充填モル比１：１、酸／遊離塩基）を、ＨＰＬＣバイアル中で０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン（１：２、ｖ：ｖ）に懸濁した。懸濁液を室温で約１０００ｒｐｍの速度で３日間磁気撹拌した。固体を遠心分離によって単離し、周囲条件で１日間乾燥させて、化合物（Ｉ）のアジピン酸塩タイプＡを得た。ＸＲＰＤパターンおよびデータを、それぞれ図５３および表２５に示した。図５４および図５５のＴＧＡおよびＤＳＣ曲線は、１５０℃まで３．０％の重量損失を示し、１０６．７℃（ピーク温度）において吸熱を示した。アジピン酸：遊離塩基のモル比は１．３：１であった。
【表25】
【0178】
実施例１９
化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩
約３ｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをガラスバイアル中で約５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。溶液を回転蒸発器に移し、溶媒を６０℃での回転蒸発によって除去して、化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩を得た。ＸＲＰＤパターンを図５６に示した。図５７のＴＧＡ曲線は、１５０℃まで３．６％の重量減少を示した。図５８のｍＤＳＣ曲線は、７９．９および１０７．５℃の熱重量測定（ＴＧ）の中間温度を示した。ギ酸：遊離塩基のモル比は１．５：１であった。
化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩
約３ｇの化合物（Ｉ）のフマル酸塩タイプＡをガラスバイアル中で約５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。溶液を回転蒸発器に移し、溶媒を６０℃での回転蒸発によって除去して、化合物（Ｉ）の非晶質フマル酸塩を得た。ＸＲＰＤパターンを図５６に示した。図５７のＴＧＡ曲線は、１５０℃まで３．６％の重量減少を示した。図５８のｍＤＳＣ曲線は、７９．９および１０７．５℃の熱重量測定（ＴＧ）の中間温度を示した。ギ酸：遊離塩基のモル比は１．５：１であった。
【0179】
実施例２０
化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基
約２ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢを、ガラスバイアル中で約４０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を回転蒸発器に移し、溶媒を４０℃での回転蒸発によって除去して、化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を得た。ＸＲＰＤパターンを図５９に示した。図６０のＴＧＡ曲線は、１５０℃まで１．９％の重量減少を示した。図６１のｍＤＳＣ曲線は、５８．７℃の熱重量測定（ＴＧ）の中間温度を示した。
化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基
約２ｇの化合物（Ｉ）の遊離塩基タイプＢを、ガラスバイアル中で約４０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を回転蒸発器に移し、溶媒を４０℃での回転蒸発によって除去して、化合物（Ｉ）の非晶質遊離塩基を得た。ＸＲＰＤパターンを図５９に示した。図６０のＴＧＡ曲線は、１５０℃まで１．９％の重量減少を示した。図６１のｍＤＳＣ曲線は、５８．７℃の熱重量測定（ＴＧ）の中間温度を示した。
【0180】
実施例２１：ＦａＳＳＩＦにおける非晶質遊離塩基、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥの溶解度の比較
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＢ／Ｅの速度論的溶解度をＦａＳＳＩＦ中で測定して、溶解度を評価した。全ての溶解度サンプル（５～１０ｍｇ／ｍＬの初期固体充填量）を回転インキュベータ上で回転させ続け、それぞれ３７℃で１、４および２４時間でサンプリングした。遠心分離後、ＨＰＬＣ試験のために上清を回収した。
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＢ／Ｅの速度論的溶解度をＦａＳＳＩＦ中で測定して、溶解度を評価した。全ての溶解度サンプル（５～１０ｍｇ／ｍＬの初期固体充填量）を回転インキュベータ上で回転させ続け、それぞれ３７℃で１、４および２４時間でサンプリングした。遠心分離後、ＨＰＬＣ試験のために上清を回収した。
【0181】
結果を表２６にまとめた。先行技術として見られた非晶質遊離塩基と比較して、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥは、ＦａＳＳＩＦにおいてより高い溶解度を示した。
【表26】
【0182】
実施例２２ Ｈ２Ｏ中の非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの溶解度の比較
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの平衡溶解度を、３７℃のＨ２Ｏ中で評価した。約５～１０ｍｇの固体をＨ２Ｏに懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの平衡溶解度を、３７℃のＨ２Ｏ中で評価した。約５～１０ｍｇの固体をＨ２Ｏに懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
【0183】
結果を表２７にまとめた。先行技術として見られた非晶質遊離塩基と比較して、フマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥは、Ｈ２Ｏ中ではるかに良好な溶解度を示した。
【表27】
【0184】
実施例２３ ｐＨ４．５の緩衝液中の非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＢおよびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの溶解度の比較
３７℃のｐＨ４．５の緩衝液中で、非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＢおよびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの平衡溶解度を評価した。約５～１０ｍｇの固体をｐＨ４．５の緩衝液に懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
３７℃のｐＨ４．５の緩衝液中で、非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＢおよびフマル酸塩タイプＡ／Ｂ／Ｅの平衡溶解度を評価した。約５～１０ｍｇの固体をｐＨ４．５の緩衝液に懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
【0185】
結果を表２８にまとめた。先行技術として見られた非晶質遊離塩基と比較して、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢ型およびフマル酸塩タイプＥは、ｐＨ４．５の緩衝液中でより良好な溶解度を示した。
【表28】
【0186】
実施例２４ ｐＨ６．８の緩衝液中の非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＢ／Ｅの溶解度の比較
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＢ／Ｅの平衡溶解度を３７℃のｐＨ６．８緩衝液中で評価した。約５～１０ｍｇの固体をｐＨ６．８の緩衝液に懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＢ／Ｅの平衡溶解度を３７℃のｐＨ６．８緩衝液中で評価した。約５～１０ｍｇの固体をｐＨ６．８の緩衝液に懸濁して混合物を得た。懸濁液を２４時間撹拌した後、遠心分離および濾過によりＨＰＬＣ試験用の上清を得た。
【0187】
結果を表２９にまとめた。先行技術として見られた非晶質遊離塩基と比較して、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥは、ｐＨ６．８の緩衝液中で溶解度が改善された。
【表29】
【0188】
実施例２５：流動性および圧縮性
かさ密度は、適切な量（ｍ）の材料を５ｍＬのメスシリンダーに添加し、その見かけの体積（ｖ０）を記録することによって決定した。かさ密度は、材料の量を未沈降材料の見かけの体積で割ることによって得られた（ρ０＝ｍ／ｖ０）。タップ密度のために、次いでシリンダを２００回タップした。次いで、タップ密度を、材料の量をその最終タップ体積で割ることによって計算した（ρ１＝ｍ／ｖ１）。Ｃａｒｒインデックス＝（ρ１－ρ０）／ρ１。
かさ密度は、適切な量（ｍ）の材料を５ｍＬのメスシリンダーに添加し、その見かけの体積（ｖ０）を記録することによって決定した。かさ密度は、材料の量を未沈降材料の見かけの体積で割ることによって得られた（ρ０＝ｍ／ｖ０）。タップ密度のために、次いでシリンダを２００回タップした。次いで、タップ密度を、材料の量をその最終タップ体積で割ることによって計算した（ρ１＝ｍ／ｖ１）。Ｃａｒｒインデックス＝（ρ１－ρ０）／ρ１。
【0189】
保持リップを有する固定ベース上に安息角を形成して、ベース上に粉末の層を保持する。対称的な粉末円錐を慎重に構築する。粉末の円錐の高さ（ｈ）および底面半径（ｒ）を測定し、以下の式α＝ｔａｎ－１（ｈ／ｒ）から安息角αを計算することによって安息角を決定する。
【0190】
流動性および圧縮性についての非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥの結果を表３０にまとめた。一般に、Ｃａｒｒインデックスがより小さい粉末は、より良好な圧縮性および流動性を示す。また、安息角がより小さい粉末は、より良好な流動性を示す。
【0191】
結果から、非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥと比較して、比較的良好な流動性および圧縮性を示したことが示された。
【表30】
【0192】
実施例２６：接触角
固体形態の湿潤性は、水に対する接触角によって評価した。表３１にまとめられた結果から、選択された固体形態の全てのサンプルが水で湿潤し得ることが示された。非晶質遊離塩基サンプルと比較して、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢの接触角は比較的小さく、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢが水によってより容易に湿潤され得ることが示唆された。
固体形態の湿潤性は、水に対する接触角によって評価した。表３１にまとめられた結果から、選択された固体形態の全てのサンプルが水で湿潤し得ることが示された。非晶質遊離塩基サンプルと比較して、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢの接触角は比較的小さく、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢが水によってより容易に湿潤され得ることが示唆された。
【表31】
【0193】
実施例２７：結晶癖
ＰＬＭを使用して、粒子（非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＡ）の結晶癖を観察した。結果から、非晶質の遊離塩基サンプルが、明確な境界のない不規則な形状の粒子から構成されていることが示された。フマル酸塩タイプＡは、規則的な形状を有する棒状粒子であった。非晶質遊離塩基と比較して、フマル酸塩タイプＡはより良好な結晶性を示し、これはさらなる開発により適している。
ＰＬＭを使用して、粒子（非晶質遊離塩基およびフマル酸塩タイプＡ）の結晶癖を観察した。結果から、非晶質の遊離塩基サンプルが、明確な境界のない不規則な形状の粒子から構成されていることが示された。フマル酸塩タイプＡは、規則的な形状を有する棒状粒子であった。非晶質遊離塩基と比較して、フマル酸塩タイプＡはより良好な結晶性を示し、これはさらなる開発により適している。
【0194】
実施例２８：吸湿性
ＤＶＳ等温線プロットを２５℃で収集して、湿度の関数として選択された固体形態の安定性を調査した。結果を表３２にまとめた。非晶質遊離塩基と比較して、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥは、８０％ ＲＨ／２５℃未満では、より低い吸湿性であった。
ＤＶＳ等温線プロットを２５℃で収集して、湿度の関数として選択された固体形態の安定性を調査した。結果を表３２にまとめた。非晶質遊離塩基と比較して、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡ、フマル酸塩タイプＢおよびフマル酸塩タイプＥは、８０％ ＲＨ／２５℃未満では、より低い吸湿性であった。
【表32】
【0195】
実施例２９：機械的安定性
粉砕（約５分）および打錠（約２３４ＭＰａ）後のＸＲＰＤの形態変化を監視することによって、固体形態の機械的安定性を評価した。ＸＲＰＤの結果から、粉砕または打錠後に、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＥについて形態変化が観察されないことが示され（表３３）、これにより、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＥが良好な機械的安定性を示すことが確認された。
粉砕（約５分）および打錠（約２３４ＭＰａ）後のＸＲＰＤの形態変化を監視することによって、固体形態の機械的安定性を評価した。ＸＲＰＤの結果から、粉砕または打錠後に、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＥについて形態変化が観察されないことが示され（表３３）、これにより、遊離塩基タイプＢ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＥが良好な機械的安定性を示すことが確認された。
【表33】
【0196】
実施例３０：固体状態安定性
選択された形態（非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢ）の固体状態の安定性を評価するために、サンプルを４０℃／７５％ ＲＨ／オープン下で１ヶ月間保存した。安定性のためのサンプルを、ＸＲＰＤによって任意の固体形態変化をチェックし、ＨＰＬＣによって純度変化をチェックすることによって特徴付けた。全ての結果を表３４にまとめた。
選択された形態（非晶質遊離塩基、遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢ）の固体状態の安定性を評価するために、サンプルを４０℃／７５％ ＲＨ／オープン下で１ヶ月間保存した。安定性のためのサンプルを、ＸＲＰＤによって任意の固体形態変化をチェックし、ＨＰＬＣによって純度変化をチェックすることによって特徴付けた。全ての結果を表３４にまとめた。
【0197】
結果から以下のことが示された：（１）遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢは、全ての条件において形態変化がないことによって証明されるように、良好な物理的安定性を示し；（２）４０℃／７５％ＲＨ下で１ヶ月間保存した後の非晶質遊離塩基の純度変化と比較して、遊離塩基タイプＦ、フマル酸塩タイプＡおよびフマル酸塩タイプＢは、より低い純度変化でより良好な化学的安定性を示した。
【表34】
【0198】
特徴付けの結果
化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態、遊離塩基形態および結晶塩形態の特性評価の結果を表３５～３７にまとめた。
－－フマル酸塩タイプＣは、フマル酸塩タイプＢとＣとの間の形態変換のために特徴付けられず、同定されなかった。
＊：熱重量測定の中間温度
－－遊離塩基タイプＤは、Ｎ２パージ後の遊離塩基タイプＥへの材料および形態変化の量が限られているため、ＴＧＡ／ＤＳＣを特徴付けられなかった。周囲条件に曝露した後にタイプＤに変換された遊離塩基タイプＥは、ＴＧＡ／ＤＳＣによって特徴付けられなかった。
＊：Ｔｇ、中温。
化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態、遊離塩基形態および結晶塩形態の特性評価の結果を表３５～３７にまとめた。
【表35】
＊：熱重量測定の中間温度
【表36】
＊：Ｔｇ、中温。
【表37】
【0199】
上記の説明は、本発明の原理の例示としてのみ考慮される。さらに、多数の修正および変更が当業者には容易に明らかであるので、本発明を上記のように示された正確な構造およびプロセスに限定することは望ましくない。したがって、全ての好適な修正物および等価物が、これに続く特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲内に落とし込まれると考えられ得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【国際調査報告】