特表 2024-542095 抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗腫瘍組合せ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗腫瘍組合せ

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20241106BHJP

   C07K 16/30 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/395

A61K47/68

C07K16/30

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024526574

(86)(22)【出願日】2022-11-04

(85)【翻訳文提出日】2024-05-23

(86)【国際出願番号】 EP2022080776

(87)【国際公開番号】W WO2023079057

(87)【国際公開日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】21306552.7

(32)【優先日】2021-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】63/381,707

(32)【優先日】2022-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】504456798

【氏名又は名称】サノフイ

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】ムスタファ・シャドジャ

(72)【発明者】

【氏名】アン－ソフィ・ラコストゥ－ブルジャック

(72)【発明者】

【氏名】ナタリ・ル・バイユ

(72)【発明者】

【氏名】セリーヌ・ニコラッツィ

(72)【発明者】

【氏名】サミラ・ベンスフィア

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076EE41

4C076EE59

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C084ZC752

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB14

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA13

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045BA71

4H045BA72

(57)【要約】

本開示は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体コンジュゲートに関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて含む医薬組成物及びパーツキットにさらに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項2】

前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４からなるＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＮＴＲからなるＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項3】

前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１又は２に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項4】

前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＶＨ）及び配列番号９からなる軽鎖（ＶＬ）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項5】

少なくとも１つの化学療法剤を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項6】

前記化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項7】

前記低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される、請求項６に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項8】

前記化学療法剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５～７のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項9】

前記メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）又はＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項10】

前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、切断性又は非切断性リンカーを介して前記少なくとも１つの化学療法剤に共有結合される、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項11】

前記リンカーは、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）及びスクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項12】

配列番号８からなる重鎖（ＶＨ）及び配列番号９（ｈｕＭＡｂ２－３）からなる軽鎖（ＶＬ）を含み、且つＮ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）を介してＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）に共有結合されるＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項13】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む単一の医薬組成物に製剤化される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項14】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、（ｉ）一方の医薬組成物は、前記抗体－薬物コンジュゲートを含み、及び（ｉｉ）他方の医薬組成物は、前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項15】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与される、請求項１４に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項16】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与される、請求項１５に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項17】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の少なくとも１つのサイクルにわたって投与される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項18】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項19】

前記抗体－薬物コンジュゲート及び前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項20】

前記処置のサイクルは、２週間又は３週間である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項21】

前記癌は、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項22】

前記癌は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項23】

前記癌は、癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項24】

前記癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌（例えば、胆管癌）、前立腺癌及び皮膚癌から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項25】

前記癌は、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌及び肺癌から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項26】

６０ｍｇ／ｍ^２～２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項27】

前記肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項28】

８０ｍｇ／ｍ^２～１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項29】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１８～２８のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項30】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項31】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項32】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項33】

処置の第１のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項３２に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項34】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項35】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項１～３１又は３３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項36】

前記癌は、肺癌であり、前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２～１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項37】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項３６に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項38】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項３６又は３７に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項39】

処置の第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項40】

処置の第１のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項３６又は３７に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項41】

処置の第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項３６、３７又は４０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項42】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項43】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項３６～３９、４１又は４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項44】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項３６～３９又は４２～４３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項45】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間継続する、請求項３６、３７又は４０～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項46】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項３６、３７、４０～４２又は４５のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項47】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項３６～３９又は４２～４４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項48】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項３６～３９又は４２～４４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項49】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項３６、３７、４０～４２、４５又は４６のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項50】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項３６、３７、４０～４２、４５又は４６のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項51】

前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項３６～３９若しくは４２～４４又は４７のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項52】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項５１に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項53】

前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項３６～３９若しくは４２～４４又は４８のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項54】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項５３に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項55】

前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項３６、３７、４０～４２、４５、４６又は４９のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項56】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ連続して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５５に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項57】

前記癌は、患者の肺癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項３６、３７、４０～４２、４５、４６又は５０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項58】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ連続して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５７に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項59】

前記癌は、胃癌又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２～１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項60】

処置の第１のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項５９に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項61】

処置の第１のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項５９又は６０に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項62】

処置の第１のサイクルの１日目に１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項６１に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項63】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項６１又は６２に記載の抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項64】

前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項65】

第１のサイクルの１日目に１５０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目において、前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項66】

第１のサイクルの１日目に１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目において、前記抗体－薬物コンジュゲートは、１００ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、２週間である、請求項５９～６４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項67】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項５９～６５のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項68】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項６７に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項69】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項６０～６４又は６６のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項70】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、２週間である、請求項６９に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項71】

８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９又は６０に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項72】

１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項73】

前記抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０、７１又は７２のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項74】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項75】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項76】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項77】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項78】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項79】

処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、且つ前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、及び前記処置のサイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項80】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０又は７１～７９のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項81】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項８０に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項82】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７４又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項83】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項８２に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項84】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７３、７５又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項85】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項８４に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項86】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７３、７６又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項87】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項８６に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項88】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７３、７７又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項89】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項８７に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項90】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７３、７８又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項91】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項９０に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項92】

前記癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、前記患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項５９、６０若しくは７１～７３、７９又は８０のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項93】

追加のサイクルの１日目において、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ続いて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む前記抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、及び前記サイクルは、３週間である、請求項９２に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項94】

ツサミタマブラブタンシンである、請求項１～９３のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項95】

前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ラムシルマブである、請求項１～９４のいずれか一項に記載の使用のための抗体－薬物コンジュゲート。

【請求項96】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体－薬物コンジュゲートと、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項97】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体－薬物コンジュゲートと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項98】

ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項99】

（ｉ）請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体－薬物コンジュゲート及び薬学的に許容される賦形剤の医薬組成物と、（ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。

【請求項100】

癌を処置するために使用するための、請求項９６～９８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項９９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートに関する。本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて癌を処置するために使用するための抗ＶＥＧＦＲ－２抗体にも関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとを含む組合せに関する。本開示は、癌を処置するために使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて含む医薬組成物及びパーツキットにさらに関する。

【背景技術】

【0002】

癌胎児性抗原（ＣＥＡ）は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。ＣＥＡは、妊娠の最初の６ヶ月間に胎児の腸によって通常発現されるタンパク質として１９６５年に最初に同定され（Ｇｏｌｄ ａｎｄ Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１２１，４３９，１９６５）、膵臓、肝臓及び結腸の癌で見出された。ＣＥＡファミリーは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。１８個の遺伝子からなるＣＥＡファミリーは、タンパク質の２つのサブグループ：癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）サブグループ及び妊娠特異的糖タンパク質サブグループ（Ｋａｍｍｅｒｅｒ＆Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０，８：１２）に細分される。

【0003】

ヒトでは、ＣＥＡＣＡＭサブグループは、７つのメンバー：ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７及びＣＥＡＣＡＭ８からなる。多数の研究は、最初に同定されたＣＥＡと同一のＣＥＡＣＡＭ５が結腸直腸、胃、肺、乳房、前立腺、卵巣、子宮頸部及び膀胱腫瘍細胞の表面に高度に発現し、結腸の円柱上皮及び杯細胞、胃の粘液頸部細胞並びに食道及び子宮頸部の扁平上皮細胞などの少数の正常な上皮組織で弱く発現することを示している（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ，２００２，ｉｎ“Ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｓ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ Ｅ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ｐｐ ３７５）。したがって、ＣＥＡＣＡＭ５は、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）などの腫瘍特異的標的化アプローチに適した治療標的を構成し得る。

【0004】

ＣＥＡＣＡＭファミリーメンバーの細胞外ドメインは、配列相同性によってＡ、Ｂ及びＮの３種類に分類された反復免疫グロブリン様（Ｉｇ様）ドメインから構成される。ＣＥＡＣＡＭ５は、７つのそのようなドメイン、すなわちＮ、Ａ１、Ｂ１、Ａ２、Ｂ２、Ａ３及びＢ３を含む。一方でＣＥＡＣＡＭ５ Ａ１、Ａ２及びＡ３ドメイン並びに他方でＢ１、Ｂ２及びＢ３ドメインは、高い配列相同性を示し、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡドメインは、８４～８７％のペアワイズ配列類似性を示し、Ｂドメインは、６９～８０％を示す。さらに、Ａ及び／又はＢドメインをその構造中に提示する他のヒトＣＥＡＣＡＭメンバー、すなわちＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７及びＣＥＡＣＡＭ８は、ヒトＣＥＡＣＡＭ５との相同性を示す。特に、ヒトＣＥＡＣＡＭ６タンパク質のＡ及びＢドメインは、Ａ１及びＡ３ドメイン並びにヒトＣＥＡＣＡＭ５のＢ１～Ｂ３ドメインのいずれかとそれぞれ配列相同性を示し、これらは、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡドメイン及びＢドメインの間で観察されるよりもさらに高い。

【0005】

ＣＥＡを標的とする診断目的又は治療目的を考慮して、多数の抗ＣＥＡ抗体を作製した。関連する抗原に対する特異性は、Ｓｈａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ（１９９０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０，２８２３）による例として、この分野における懸念として常に言及されている。上述の相同性のために、以前に記載された抗体のいくつかは、異なる免疫グロブリンドメインに存在するＣＥＡＣＡＭ５の反復エピトープへの結合を実証し得、且つ／又はＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７若しくはＣＥＡＣＡＭ８などの他のＣＥＡＣＡＭメンバーに対する交差反応性を示し得、ＣＥＡＣＡＭ５に対する特異性を欠く。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の特異性は、ヒトＣＥＡＣＡＭ５発現腫瘍細胞に結合するが、他のＣＥＡＣＡＭメンバーを発現するいくつかの正常組織に結合しないようなＣＥＡ標的化療法の観点から望ましい。

【0006】

国際公開第２０１４／０７９８８６号パンフレットとして公開された国際特許出願では、ヒト及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＥＡＣＡＭ５タンパク質のＡ３－Ｂ３ドメインに結合し、ヒトＣＥＡＣＡＭ１、ヒトＣＥＡＣＡＭ６、ヒトＣＥＡＣＡＭ７、ヒトＣＥＡＣＡＭ８、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＥＡＣＡＭ１、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＥＡＣＡＭ６及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＥＡＣＡＭ８と有意に交差反応しない抗体が開示されている。この抗体をメイタンシノイドにコンジュゲートし、それにより、ＩＣ_５０値が１ｎＭ以下である、ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞に対する有意な細胞傷害活性を有する抗体－薬物コンジュゲートを提供した。

【0007】

抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、細胞傷害剤又は増殖阻害剤又は細胞増殖抑制剤などの化学療法剤に結合した抗体を含む。

【0008】

一実施形態によれば、化学療法剤は、化学リンカーを介して抗体に結合される。これらの抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、癌化学療法で大きい可能性を有し、癌細胞を標的とする強力な化学療法剤の選択的送達を可能にし、従来の化学療法と比較して改善された有効性、減少した全身毒性並びに改善された薬物動態、薬力学及び体内分布をもたらす。今日まで、数百の多様な抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が様々な癌に対して開発されており、そのいくつかは、ヒトへの使用が承認されている。

【0009】

血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、腫瘍血管形成を駆動する重要な血管新生促進因子と考えられている。ＶＥＧＦ発現は、原発性腫瘍及び転移性病変において高度に調節解除される。腫瘍では、ＶＥＧＦは、癌細胞、腫瘍間質及び浸潤骨髄細胞を含む多数の細胞型によって高レベルで発現され、内皮細胞の過剰増殖及び血管新生発芽の誘導機構の喪失をもたらす。

【0010】

ＶＥＧＦによる血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）の活性化は、腫瘍血管形成の最も重要な推進因子と見なされている。ＶＥＧＦは、多くの異なるタイプの癌腫において高レベルで発現されることが示されている。ＶＥＧＦＲ－２キナーゼの自己リン酸化は、ＶＥＧＦ結合時の最も早い事象の１つであり、キナーゼの活性化及びその後のＶＥＧＦＲ－２受容体上のリン酸化事象にとって重要である。その結果、ＶＥＧＦＲ－２に対するアンタゴニスト抗体が産生され、研究された。特に、ラムシルマブ（ＣＡＳ番号９４７６８７－１３－０）は、ＶＥＧＦＲ－２のリガンド結合部位に結合し、その活性化を妨げる完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ラムシルマブは、肝細胞癌の単剤療法として、転移性胃癌、胃食道接合部腺癌（ＧＥＪ）又は転移性結腸直腸癌における単独療法として且つ化学療法と組み合わせた、転移性非小細胞肺癌のための化学療法と組み合わせた使用が承認されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

しかしながら、世界保健機関によれば、癌は、世界的に２番目に多い死因であり、２０１８年の約９６０万の原因であった。したがって、癌の処置のための改善された薬物の組合せ及びレジメンを提供することが引き続き必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本開示は、癌を処置するために抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて使用するための、細胞傷害性メイタンシノイド剤（ＤＭ４）にコンジュゲートされた抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関する。

【0013】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、癌を処置するために抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関する。

【0014】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び癌を処置するための細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と組み合わせて使用するための抗ＶＥＧＦＲ－２抗体に関する。

【0015】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤及び／又は抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む医薬組成物、さらに癌を処置するための医薬組成物の使用にさらに関する。

【0016】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤及び／又は抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、さらには癌を処置するための医薬組成物の使用にさらに関する。

【0017】

本開示は、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む医薬組成物、及び（ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む医薬組成物を別々の又は組み合わせた製剤で含むキットにも関する。

【0018】

本開示は、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤並びに薬学的に許容される賦形剤を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む医薬組成物、及び（ｉｉ）別々の又は組み合わせた製剤での抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含むキットにも関する。

【0019】

本開示は、抗ＶＥＧＦＲ－２と、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び癌を処置するために使用するための細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）とを含む組合せにも関する。

【0020】

本開示は、癌の処置のためのキットの使用にさらに関する。

【0021】

本開示は、癌を処置するために使用するための、本明細書に開示される医薬組成物又はキットにさらに関する。

【0022】

本発明者らは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて投与される細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、癌の処置に好ましい活性を示すことを決定した。

【0023】

また、実施例のセクションに示すように、本発明者らは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、例えばメイタンシノイドにコンジュゲートさせた抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、例えばツサミタマブラブタンシン（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）を含み、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体、例えばラムシルマブと組み合わせて投与した抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が、ＡＤＣ又は単独で使用した抗ＶＥＧＦＲ－２抗体で達成される効果と比較して、腫瘍増殖及び腫瘍サイズの減少において相乗的活性を示すことを決定した。

【0024】

さらに、実施例のセクションに示されるように、本発明者らは、驚くべきことに、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせた、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量の抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの投与が、２週間ごとに投与される場合、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪ）の処置に特に耐容性及び効率的であったことを観察した。

【0025】

また、本発明者らは、驚くべきことに、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせた、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約１３５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量での投与が、３週間ごとに投与した場合、胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部癌（ＧＥＪ）の処置に特に耐容性及び効率的であったことを観察した。

【0026】

特に、本発明者らは、驚くべきことに、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの投与であって、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量の、すなわち負荷用量又は初期用量としての、第１のサイクルにおける投与、引き続いて約１００ｍｇ／ｍ^２又は８０ｍｇ／ｍ^２の用量、すなわち後続用量としての、第２のサイクル、任意選択的に少なくとも１回の後続（又は追加）サイクルにおける、前記第１、第２及び任意選択的に少なくとも１回の後続（又は追加）サイクルにおける約８ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせた投与は、前記第１、第２及び後続サイクルが２週間続く場合、すなわち前記投与が２週間ごとに行われる場合、胃癌（ＧＣ）又は胃接合部食道癌（ＧＥＪ）の処置に特に良好に耐容性及び効率的であったことを観察した。

【0027】

本開示内で、「負荷用量」という表現は、後続用量によって維持される薬物の適切な血漿濃度をフロントロードするための処置の開始時に使用される薬物の用量を指すことを意図している。負荷用量は、典型的には、後続用量よりも高い。「負荷用量」は、「初期用量」又は「初回用量」と互換的に使用される。「後続用量」は、血漿薬物濃度のプラトーを維持するために、負荷用量の使用によって薬物の高い血漿濃度が確立されると、規則的なスケジュールで投与される薬物の用量を指すことを意図している。後続用量は、典型的には、負荷用量よりも低い。「後続用量」は、「第２の用量」と互換的に使用される。

【0028】

本発明者らは、驚くべきことに、第１のサイクル及び任意選択的に少なくとも１回の後続サイクルにおいて、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量の、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの投与及び前記第１のサイクル及び任意選択的に後続サイクルにおける、８又は１０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与が、第１のサイクル及び追加のサイクルが３週間続く場合、すなわち前記投与が３週間ごとに行われる場合、胃癌（ＧＣ）、胃食道接合部（ＧＥＪ）癌又は肺癌の特に耐容性及び効率的であったことを観察した。

【0029】

また、本発明者らは、驚くべきことに、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの、約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量での投与及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量での、第１及び第２のサイクル、任意選択的に少なくとも１つの追加のサイクルにおける投与が、第１、第２及び追加のサイクルが２週間続く場合、すなわち投与が２週間ごとに行われる場合、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌の処置に対して特に耐容性が高く、効率的であったことを観察した。

【0030】

本発明者らは、驚くべきことに、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量での抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート、ＡＤＣの投与及び約８又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量での抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与が、第１のサイクル及び第２のサイクル、任意選択的に少なくとも１回の後続サイクルにおいて、第１のサイクル、第２のサイクル及び後続サイクルが３週間続く場合、すなわち投与が３週間ごとに行われる場合、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するのに特に耐容性及び効率的であったことを観察した。

【0031】

いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートに関する。

【0032】

本開示は、癌の処置に使用するための抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む組合せに関する。

【0033】

癌はＣＥＡＣＡＭ５発現癌である。「ＣＥＡＣＡＭ５発現癌」は、「ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌」と互換的に使用される。ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有し得る。そのような癌は、高ＣＥＡＣＡＭ５発現癌として標識され得る。ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌は、癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有し得る。そのような癌は、中程度のＣＥＡＣＡＭ５発現癌として標識され得る。

【0034】

癌細胞の１％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有する癌は、ＣＥＡＣＡＭ５発現が低い又は陰性の癌である。

【0035】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４からなるＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＮＴＲからなるＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５からなるＣＤＲ－Ｌ３を含み得る。

【0036】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含み得る。

【0037】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＶＨ）及び配列番号９からなる軽鎖（ＶＬ）を含み得る。

【0038】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、少なくとも１つ及び少なくとも１つの細胞傷害剤（化学療法剤とも呼ばれる）を含み得る。

【0039】

いくつかの実施形態では、化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。

【0040】

いくつかの実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択され得る。

【0041】

いくつかの実施形態では、化学療法剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。

【0042】

いくつかの実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）又はＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも１つの化学療法剤に共有結合され得る。

【0044】

いくつかの実施形態では、リンカーは、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）、４－（－イリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）及びスクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）からなる群から選択され得る。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＶＨ）及び配列番号９（ｈｕＭＡｂ２－３）からなる軽鎖（ＶＬ）を含み得、これは、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）を介してＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）に共有結合される。

【0046】

以下の説明では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と細胞傷害剤（化学療法剤とも呼ばれる）とを含む抗体－薬物コンジュゲートを「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＣＥＡＣＡＭ５－抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート」と呼ぶ。

【0047】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与され得る。

【0048】

それを必要とする患者は、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌を有する患者である。

【0049】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び細胞傷害剤を含む抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む単一の医薬組成物に製剤化され得る。

【0050】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、（ｉ）一方の医薬組成物が抗体－薬物コンジュゲートを含み得、（ｉｉ）他方の医薬組成物が抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含み得る、２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され得る。

【0051】

抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、同時に投与されるか、別々に投与されるか又は順次投与され得る。

【0052】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、それを必要とする患者に別々に又は順次投与され得る。

【0053】

本開示では、少なくとも２つの薬物の投与に関して使用される場合の「連続的に投与される」という表現は、第２の薬物が第１の薬物に対して適時に投与されること、すなわち一方の薬物が他方の薬物の前又は後に投与されることを意味することを意図している。投与は、同じ経路又は別個の経路によって行われ得る。第１の薬物の投与と第２の薬物の投与との間の期間は、約５分～約３時間、例えば１０分～約２．５時間、約３０分～約２時間又は約１時間～約１．５時間継続し得る。第１の薬物の投与と第２の薬物の投与との間の期間は、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、１．５時間、約２時間、約２．５時間又は約３時間継続し得る。

【0054】

本開示では、少なくとも２つの薬物の投与に関して使用される場合の「同時に投与される」という表現は、第１の薬物及び第２の薬物が同時に又は同時に、場合により同じ経路で、例えば同じ組成物に製剤化された場合に投与されることを意味することを意図している。

【0055】

本開示では、少なくとも２つの薬物の投与に関して使用される場合の「別個に投与される」という表現は、第１及び第２の薬物が、別個の経路により、又は同じ経路であるが、身体の異なる場所で例えば異なる筋肉における２回の筋肉内投与によって投与されることを意味することを意図する。投与は、時間的に同時に行われ得るか又は逐次的に行われ得る。通常、投与は、同時に、すなわち通常、約５分未満の時間枠で行われる。

【0056】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を順次投与する。

【0057】

抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前又は後に投与し得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後、すなわち抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0058】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0059】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、少なくとも１サイクルの処置のために投与され得る。

【0060】

本開示において、「処置のサイクル」という表現は、定期的なスケジュールで繰り返される処置期間とそれに続く休止期間（処置なし）を指すことを意図している。例えば、１日の処置とそれに続く１日間以上の休薬は、１回の処置サイクルである。このサイクルを規則的なスケジュールで複数回繰り返すと、一連の処置を構成する。例えば、本開示内では、処置のサイクルは、１、２、３、４、５又は６週間の期間にわたり得、サイクルの１日目が処置期間であり、その後の日が休止期間である。処置（又は処置の経過）は、第１のサイクルと、それに続く少なくとも１つの第２のサイクルと、任意選択で少なくとも１つの追加のサイクルとを含み得る。処置は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれを超えるサイクルを含み得る。

【0061】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクル及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルにわたって投与され得る。

【0062】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に投与され得る。

【0063】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、少なくとも１つの処置の追加の（又は後続の）サイクルの１日目に投与され得る。

【0064】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約２週間又は３週間であり得る。

【0065】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約２週間であり得る。

【0066】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、約３週間であり得る。

【0067】

いくつかの実施形態では、癌はＣＥＡＣＡＭ５発現癌であり得る。

【0068】

いくつかの実施形態では、癌は、免疫組織化学によって測定して癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌であり得る。そのようなＣＥＡＣＡＭ５陽性又はＣＥＡＣＡＭ５発現癌は、高ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌と標識され得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、癌は、免疫組織化学によって測定して癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌であり得る。そのようなＣＥＡＣＡＭ５陽性又はＣＥＡＣＡＭ５発現癌は、中等度のＣＥＡＣＡＭ５陽性癌と標識され得る。

【0070】

いくつかの実施形態では、癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌（例えば、胆管癌）、前立腺癌及び皮膚癌から選択され得る。

【0071】

いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌及び非扁平上皮非小細胞肺癌などの肺癌から選択され得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、癌は、胃（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ癌）である。

【0073】

いくつかの実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、抗体－薬物コンジュゲートが６０ｍｇ／ｍ^２～２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る、抗体－薬物コンジュゲートに関する。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、約６０ｍｇ／ｍ^２～約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る抗体－薬物コンジュゲートに関する。

【0076】

用量は、患者の体表面積に基づき得る。いくつかの実施形態では、２．２ｍ２を超える体表面積（ＢＳＡ）を有する患者について、抗体－薬物コンジュゲートの投与量は、２．２ｍ２のＢＳＡに基づいてキャップすることができる。

【0077】

抗体－薬物コンジュゲートは、約６０、８０、１００、１２０、１３５、１５０、１７０、１８０、１９０又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0078】

抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0079】

抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0080】

抗体－薬物コンジュゲートは、約１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0081】

抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量又は第１の用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0082】

抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量又は第２の用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0083】

抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で後続用量として投与され得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、第１のサイクルの処置の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、第１のサイクルの処置の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートに関し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0088】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２～約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約６～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0089】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0090】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0091】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0093】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0094】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0095】

追加の（又は後続の）サイクルでは、抗体－薬物コンジュゲートは、約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0097】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0098】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0099】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ処置の追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。１サイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0100】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ処置の追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。１サイクルは、２週間であり得る。

【0101】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ処置の追加のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。１サイクルは、３週間であり得る。

【0102】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ処置の追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0103】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0104】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ処置の追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。１サイクルは、２週間であり得る。

【0105】

抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２又は約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0107】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0108】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0109】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇからの用量で投与され得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0110】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇからの用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0111】

追加の（又は後続の）サイクルにおいて、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0112】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0113】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0115】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。１サイクルは、２週間であり得る。

【0116】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び処置の追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0117】

いくつかの実施形態では、癌は肺癌であり得る。

【0118】

いくつかの実施形態では、癌は肺癌であり得、抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２～１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0119】

いくつかの実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌であり得、抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0120】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0121】

いくつかの実施形態では、癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌であり得、抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0122】

肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0123】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0124】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0125】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0126】

いくつかの実施形態において、処置の第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0127】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間継続し得る。

【0128】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクル１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間継続し得る。

【0129】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目において、抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルを３週間持続し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0130】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目において、抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0131】

いくつかの実施形態において、処置の第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0132】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0133】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0134】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つのさらなる（又はその後の）サイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。処置のサイクルは、２週間継続し得る。

【0135】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つのさらなる（又はその後の）サイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。処置のサイクルは、２週間継続し得る。

【0136】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0137】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間継続し得る。

【0138】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0139】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0140】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0141】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0142】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0143】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0144】

いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で第１のサイクルの１日目に投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0145】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0146】

いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で第１のサイクルの１日目に投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0147】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、数週間であり得る。

【0148】

いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で第１のサイクルの１日目に投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0150】

いくつかの実施形態では、癌は患者の肺癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で第１のサイクルの１日目に投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しされ得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0152】

いくつかの実施形態では、癌は、胃癌又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌である。

【0153】

いくつかの実施形態では、癌は胃癌又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり、抗体－薬物コンジュゲートが８０ｍｇ／ｍ^２～１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0154】

いくつかの実施形態では、癌は、胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、抗体－薬物コンジュゲートは、約１００ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0155】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0156】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0157】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。サイクルは、２週間又は３週間であり得る。サイクルは、３週間であり得る。

【0158】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0159】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間継続し得る。

【0160】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間継続し得る。

【0161】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間継続し得る。

【0162】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間継続し得る。

【0163】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0164】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0165】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0166】

いくつかの実施形態では、追加のサイクル（第１のサイクルに後続する少なくとも１サイクル）の１日目に抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間継続し得る。

【0167】

処置のサイクルは、約２週間継続し得る。処置のサイクルは、約３週間継続し得る。

【0168】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0169】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0171】

いくつかの実施形態では、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１７０ｍｇ／ｍ^２の負荷用量で投与し、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の後続用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0172】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0173】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0174】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0175】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0176】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0177】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0178】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0179】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0180】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0181】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0182】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0183】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0184】

いくつかの実施形態では、処置の第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0185】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0186】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0187】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0188】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0189】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0190】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0191】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0192】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0193】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0194】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0195】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0196】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0197】

いくつかの実施形態では、癌は、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌であり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、続いて抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0198】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0199】

いくつかの実施形態では、癌の処置において相乗効果を達成するために、メイタンシノイド（例えば、ＤＭ４）、例えばツサミタマブラブタンシンなどの細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）をラムシルマブなどの抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて、本明細書に開示されるように使用することができる。

【0200】

相乗効果は、腫瘍成長の減少において達成され得る。

【0201】

相乗効果は、腫瘍サイズの縮小において達成され得る。

【0202】

腫瘍は、癌、例えば癌腫、例えば胃癌、胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌又は肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌に由来する腫瘍であり得る。

【0203】

本明細書に開示される組合せは、例えば、腫瘍サイズ又は腫瘍成長の減少における相乗効果を達成して癌を処置するための本明細書に開示される異なる使用及び方法において使用され得る。

【0204】

抗体－薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）であり得る。

【0205】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ラムシルマブであり得る。

【0206】

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0207】

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される抗体－薬物コンジュゲートと、ラムシルマブ及び薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0208】

いくつかの実施形態では、本開示は、ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

【0209】

いくつかの実施形態では、本開示は、（ｉ）本明細書に開示される抗体－薬物コンジュゲートの医薬組成物及び薬学的に許容される賦形剤と、（ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ２抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物とを含むキットに関する。

【0210】

いくつかの実施形態では、本開示は、癌を処置するために使用するための、本明細書に開示される医薬組成物又はキットに関する。

【0211】

定義
「抗体」は、２つの重鎖がジスルフィド結合によって互いに連結され、各重鎖がジスルフィド結合によって軽鎖に連結された天然又は従来の抗体であり得る。軽鎖には２つのタイプ、ラムダ（ｌ）及びカッパ（ｋ）がある。抗体分子の機能活性を決定する５つの主要な重鎖クラス（又はアイソタイプ）：ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥが存在する。各鎖は、異なる配列ドメインを含む。軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬ）及び定常ドメイン（ＣＬ）の２つのドメイン又は領域を含む。重鎖は、４つのドメイン、可変ドメイン（ＶＨ）及び３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３、総称してＣＨと呼ばれる）を含む。軽（ＶＬ）鎖及び重（ＶＨ）鎖の両方の可変領域は、抗原に対する結合認識及び特異性を決定する。軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインは、抗体鎖会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合及びＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合などの重要な生物学的特性を付与する。Ｆｖフラグメントは、免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部分であり、１つの軽鎖及び１つの重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基との間の構造的相補性にある。抗体結合部位は、主に超可変又は相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基で構成される。時折、非超可変領域又はフレームワーク領域（ＦＲ）由来の残基は、ドメイン構造全体、したがって結合部位に影響を及ぼす。したがって、相補性決定領域又はＣＤＲは、天然の免疫グロブリン結合部位の天然のＦｖ領域の結合親和性及び特異性を一緒に定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖はそれぞれ、それぞれＣＤＲ１－Ｌ、ＣＤＲ２－Ｌ、ＣＤＲ３－Ｌ及びＣＤＲ１－Ｈ、ＣＤＲ２－Ｈ、ＣＤＲ３－Ｈと呼ばれる３つのＣＤＲを有する。したがって、従来の抗体抗原結合部位は、重鎖Ｖ領域及び軽鎖Ｖ領域のそれぞれからのＣＤＲセットを含む６つのＣＤＲを含む。

【0212】

「フレームワーク領域」（ＦＲ）は、ＣＤＲの間に介在するアミノ酸配列、すなわち単一種の異なる免疫グロブリンの間で比較的保存されている免疫グロブリン軽鎖可変領域及び免疫グロブリン重鎖可変領域の部分を指す。免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖はそれぞれ、ＦＲ１－Ｌ、ＦＲ２－Ｌ、ＦＲ３－Ｌ、ＦＲ４－Ｌ及びＦＲ１－Ｈ、ＦＲ２－Ｈ、ＦＲ３－Ｈ、ＦＲ４－Ｈとそれぞれ呼ばれる４つのＦＲを有する。ヒトフレームワーク領域は、天然に存在するヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に同一（約８５％以上、特に９０％、９５％、９７％、９９％又は１００％）のフレームワーク領域である。

【0213】

本開示に関連して、免疫グロブリン軽鎖又は重鎖におけるＣＤＲ／ＦＲの定義は、ＩＭＧＴの定義に基づいて決定されるべきである（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，２７（１）：５５－７７；ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇ）。

【0214】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、従来の抗体及びその断片並びに単一ドメイン抗体及びその断片、特に単一ドメイン抗体の可変重鎖並びにキメラ、ヒト化、二重特異性又は多重特異性抗体を表す。

【0215】

本明細書で使用される場合、抗体又は免疫グロブリンは、より最近に記載された、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体である「単一ドメイン抗体」も含む。単一ドメイン抗体の例としては、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された単一ドメイン抗体が挙げられる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来し得る。単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体であり得る。特に、ラクダ科種、例えばラクダ、ヒトコブラクダ、ラマ、アルパカ及びグアナコは、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を産生する。ラクダ重鎖抗体もＣＨ１ドメインを欠く。

【0216】

軽鎖を欠くこれらの単一ドメイン抗体の可変重鎖は、「ＶＨＨ」又は「ナノボディ（登録商標）」として当技術分野で公知である。従来のＶＨドメインと同様に、ＶＨＨは４つのＦＲ及び３つのＣＤＲを含む。ＶＨＨは、従来の抗体に勝る利点を有する。それらはＩｇＧ分子よりも約１０倍小さく、結果として、適切に折り畳まれた機能性ＶＨＨを、高い収率を達成しながらインビトロ発現によって産生することができる。さらに、ＶＨＨは非常に安定であり、プロテアーゼの作用に耐性である。ＶＨＨの特性及び生成は、Ｈａｒｍｓｅｎ及びＤｅ Ｈａａｒｄ ＨＪ（Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００７ Ｎｏｖ；７７（１）：１３－２２）。

【0217】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」という用語は、特定の抗原に対する単一のアミノ酸配列の抗体分子を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、Ｂ細胞又はハイブリドーマの単一クローンによって産生され得るが、組換え体、すなわちタンパク質工学によって産生され得る。

【0218】

「ヒト化抗体」という用語は、完全に又は部分的に非ヒト起源であり、ヒトにおける免疫応答を回避又は最小化するために、特にＶＨドメイン及びＶＬドメインのフレームワーク領域において、特定のアミノ酸を置換するように改変されている抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、ほとんどの場合、ヒトＣＨ及びＣＬドメインである。

【0219】

（従来の）抗体の「断片」は、インタクトな抗体の一部、特にインタクトな抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、抗体断片から形成されたＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、ダイアボディ、二重特異性及び多重特異性抗体が挙げられる。従来の抗体のフラグメントは、重鎖抗体又はＶＨＨなどの単一ドメイン抗体でもあり得る。

【0220】

「Ｆａｂ」とは、重鎖のＮ末端側の約半分と軽鎖全体とがジスルフィド結合により結合した、分子量約５万、抗原結合活性を有する抗体断片を表す。それは、通常、ＩｇＧをパパインなどのプロテアーゼで処理することによって断片間で得られる。

【0221】

「Ｆ（ａｂ’）２」という用語は、約１０万の分子量及びヒンジ領域のジスルフィド結合を介して結合した２つの同一のＦａｂフラグメントよりわずかに大きい抗原結合活性を有する抗体フラグメントを指す。これは、通常、ＩｇＧをペプシンなどのプロテアーゼで処理することによって断片間で得られる。

【0222】

「Ｆａｂ’」という用語は、Ｆ（ａｂ’）２のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断して得られる、分子量約５万、抗原結合活性を有する抗体断片を指す。

【0223】

一本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）ポリペプチドは、共有結合した、ペプチドをコードするリンカーによって連結されたＶＨ及びＶＬをコードする遺伝子を含む遺伝子融合から通常発現されるＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体である。本開示のヒトｓｃＦｖフラグメントは、特に遺伝子組換え技術を使用することにより、適切な立体配座に保持されたＣＤＲを含む。二価及び多価抗体断片は、一価ｓｃＦｖの会合によって自発的に形成することができるか、又は二価ｓｃ（Ｆｖ）２などのペプチドリンカーによって一価ｓｃＦｖをカップリングすることによって生成することができる。「ｄｓＦｖ」は、ジスルフィド結合によって安定化されたＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体である。「（ｄｓＦｖ）２」は、ペプチドリンカーによってカップリングされた２つのｄｓＦｖを示す。

【0224】

「二重特異性抗体」又は「ＢｓＡｂ」という用語は、単一分子内で２つの抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。したがって、ＢｓＡｂは２つの異なる抗原に同時に結合することができる。遺伝子操作は、例えば欧州特許出願公開第２０５０ ７６４Ａ１号明細書に記載されているように、所望の一連の結合特性及びエフェクター機能を有する抗体又は抗体誘導体を設計、修飾及び産生するために、ますます頻繁に使用されている。

【0225】

「多重特異性抗体」という用語は、単一分子内に２つ以上の抗体の抗原結合部位を組み合わせる抗体を表す。

【0226】

「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体フラグメントを指し、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）中の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成し、２つの抗原結合部位を作り出すことを強いられる。

【0227】

「参照配列と少なくとも８５％同一」のアミノ酸配列は、その全長において、参照アミノ酸配列の全長と８５％以上、特に９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列である。

【0228】

アミノ酸配列間の「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって最適にアラインメントされた２つの配列を比較することによって決定され得、比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して付加又は欠失（すなわち隙間）を含み得る。パーセンテージは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、結果に１００を掛けて配列同一性のパーセンテージを得ることによって計算される。比較のための配列の最適アラインメントは、例えばＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）のアルゴリズムを使用して、グローバルペアワイズアラインメントによって行われる。配列同一性のパーセンテージは、例えば、プログラムＮｅｅｄｌｅを使用して、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリクス及び以下のパラメータｇａｐ－ｏｐｅｎ＝１０、ｇａｐ－ｅｘｔｅｎｄ＝０．５で容易に決定することができる。

【0229】

「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸残基が、類似の化学的性質（例えば、電荷、サイズ又は疎水性）を有する側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基で置換されたものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させない。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリン及びトレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン；５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、ヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸；及び７）硫黄含有側鎖：システイン及びメチオニンが挙げられる。保存的アミノ酸置換基は、アミノ酸サイズに基づいて定義することもできる。

【0230】

「精製」及び「単離」とは、ポリペプチド（すなわち本開示の抗体）又はヌクレオチド配列に言及する場合、示された分子が同じタイプの他の生物学的高分子の実質的な非存在下で存在することを意味する。本明細書で使用される「精製」という用語は、特に、同じ種類の生物学的高分子の少なくとも７５％、８５％、９５％又は９８％（重量基準）が存在することを意味する。特定のポリペプチドをコードする「単離された」核酸分子は、対象ポリペプチドをコードしない他の核酸分子を実質的に含まない核酸分子を指す。しかしながら、分子は、組成物の基本的な特徴に悪影響を及ぼさないいくつかの追加の塩基又は部分を含み得る。

【0231】

本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、げっ歯類、ネコ、イヌ及び霊長類などの哺乳動物を意味する。特に、本開示による対象はヒトである。

【0232】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート
本開示は、癌の処置のために抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて使用される抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）に関する。

【0233】

抗体－薬物コンジュゲートは、典型的には、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び少なくとも１つの化学療法剤を含む。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、少なくとも１つの化学療法剤にコンジュゲートされた抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む。特に、抗体－薬物コンジュゲートでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも１つの化学療法剤に共有結合される。

【0234】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体
一実施形態によれば、抗体－薬物コンジュゲートはヒト化抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む。

【0235】

一実施形態によれば、抗体－薬物コンジュゲートは抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１からなるＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２からなるＣＤＲ－Ｈ２、配列番号３からなるＣＤＲ－Ｈ３、配列番号４からなるＣＤＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＮＴＲからなるＣＤＲ－Ｌ２及び配列番号５からなるＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0236】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

【0237】

抗体－薬物コンジュゲートは、さらなる実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、
－ ＦＲ１－Ｈがアミノ酸位置１～２５に及び、ＣＤＲ１－Ｈがアミノ酸位置２６～３３に及び（配列番号１）、ＦＲ２－Ｈがアミノ酸位置３４～５０に及び、ＣＤＲ２－Ｈがアミノ酸位置５１～５８に及び（配列番号２）、ＦＲ３－Ｈがアミノ酸位置５９～９６に及び、ＣＤＲ３－Ｈがアミノ酸位置９７～１０９に及び（配列番号３）、且つＦＲ４－Ｈがアミノ酸位置１１０～１２０に及ぶ、配列

【化1】

（配列番号６、ＣＤＲは太字で示されている）からなる重鎖の可変ドメイン、及び
－ ＦＲ１－Ｌがアミノ酸位置１～２６に及び、ＣＤＲ１－Ｌがアミノ酸位置２７～３２（配列番号４）に及び、ＦＲ２－Ｌがアミノ酸位置３３～４９に及び、ＣＤＲ２－Ｌがアミノ酸位置５０～５２に及び、ＦＲ３－Ｌがアミノ酸位置５３～８８に及び、ＣＤＲ３－Ｌがアミノ酸位置８９～９７（配列番号５）に及び、ＦＲ４－Ｌがアミノ酸位置９８～１０７に及ぶ配列

【化2】

（配列番号７、ＣＤＲは太字で示されている）からなる軽鎖の可変ドメイン
を含む。

【0238】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６と少なくとも９０％の同一性を有する重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７と少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含み、ＣＤＲ１－Ｈは、配列番号２からなり、ＣＤＲ２－Ｈは、配列番号３からなり、ＣＤＲ３－Ｈは、配列番号４からなり、ＣＤＲ１－Ｌは、配列番号６からなり、ＣＤＲ２－Ｌは、アミノ酸配列ＮＴＲからなり、及びＣＤＲ３－Ｌは、配列番号７からなる。

【0239】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６に対して少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）と、配列番号７に対して少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）とを含み、ＣＤＲ１－Ｈは、配列番号２からなり、ＣＤＲ２－Ｈは、配列番号３からなり、ＣＤＲ３－Ｈは、配列番号４からなり、ＣＤＲ１－Ｌは、配列番号６からなり、ＣＤＲ２－Ｌは、アミノ酸配列ＮＴＲからなり、ＣＤＲ３－Ｌは、配列番号７からなる。

【0240】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＨＣ）及び配列番号９からなる軽鎖（ＬＣ）を含む。

【0241】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号９に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖（ＬＣ）を含み、ＣＤＲ１－Ｈは、配列番号２からなり、ＣＤＲ２－Ｈは、配列番号３からなり、ＣＤＲ３－Ｈは、配列番号４からなり、ＣＤＲ１－Ｌは、配列番号６からなり、ＣＤＲ２－Ｌは、アミノ酸配列ＮＴＲからなり、ＣＤＲ３－Ｌは、配列番号７からなる。

【0242】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８に対して少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する重鎖（ＨＣ）及び配列番号９に対して少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する軽鎖（ＬＣ）を含み、ＣＤＲ１－Ｈは、配列番号２からなり、ＣＤＲ２－Ｈは、配列番号３からなり、ＣＤＲ３－Ｈは、配列番号４からなり、ＣＤＲ１－Ｌは、配列番号６からなり、ＣＤＲ２－Ｌは、アミノ酸配列ＮＴＲからなり、及びＣＤＲ３－Ｌは、配列番号７からなる。

【0243】

抗体－薬物コンジュゲートに含まれる抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、単一ドメイン抗体又はその断片でもあり得る。特に、単一ドメイン抗体フラグメントは、上記の抗体のＣＤＲ１－Ｈ、ＣＤＲ２－Ｈ及びＣＤＲ３－Ｈを含む可変重鎖（ＶＨＨ）からなり得る。抗体は、重鎖抗体、すなわちＣＨ１ドメインを含んでも又は含まなくてもよい軽鎖を欠く抗体でもあり得る。

【0244】

単一ドメイン抗体又はそのフラグメントは、ラクダ科の単一ドメイン抗体のフレームワーク領域及び任意選択的にラクダ科の単一ドメイン抗体の定常ドメインも含み得る。

【0245】

抗体－薬物コンジュゲートに含まれる抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２及びダイアボディからなる群から選択される抗体断片、特にヒト化抗体断片でもあり得る。

【0246】

抗体は、抗体断片から形成された二重特異性又は多重特異性抗体でもあり得、少なくとも１つの抗体断片は、本開示による抗体断片である。多重特異性抗体は、例えば欧州特許出願公開第２０５０７６４Ａ１号明細書又は米国特許出願公開第２００５／０００３４０３Ａ１号明細書に記載されているような多価タンパク質複合体である。

【0247】

抗体－薬物コンジュゲートに含まれる抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片は、当技術分野で周知の任意の技術によって産生することができる。特に、前記抗体は、以下に記載されるような技術によって産生される。

【0248】

抗体－薬物コンジュゲートに含まれる抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片は、膜又は脂質小胞（例えば、リポソーム）などのベクターから単離された（例えば、精製された）又はベクターに含有され得る。

【0249】

抗体－薬物コンジュゲートに含まれる抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片は、限定されないが、単独で又は組み合わせて、任意の化学的、生物学的、遺伝的又は酵素的技術などの当技術分野で公知の任意の技術によって産生され得る。

【0250】

所望の配列のアミノ酸配列を知ることにより、当業者は、ポリペプチドを産生するための標準的な技術によって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片を容易に産生することができる。例えば、それらは、周知の固相法を使用して、特に市販のペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによって製造されたものなど）を使用して、製造業者の指示に従って合成することができる。代わりに、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片は、当技術分野で周知のように組換えＤＮＡ技術によって合成することができる。例えば、これらの断片は、所望の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列を発現ベクターに組み込み、所望のポリペプチドを発現する適切な真核生物又は原核生物宿主にそのようなベクターを導入した後、ＤＮＡ発現産物として得ることができ、そこから周知の技術を用いて後に単離することができる。

【0251】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及びその断片は、例えばプロテインＡ－セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析又はアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の免疫グロブリン精製手順によって培地から適切に分離される。

【0252】

従来の組換えＤＮＡ及び遺伝子トランスフェクション技術に基づいてヒト化抗体を作製するための方法は、当技術分野で周知である（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９８８；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ＭＳ．ｅｔ ａｌ．１９８５を参照されたい）。抗体は、当技術分野で公知の種々の技術、例えば、国際公開第２００９／０３２６６１号パンフレットに開示されている技術、ＣＤＲグラフティング（欧州特許第２３９，４００号明細書；国際公開第９１／０９９６７号パンフレット；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；第５，５３０，１０１号明細書；及び第５，５８５，０８９号明細書）、ベニアリング又はリサーフェシング（欧州特許第５９２，１０６号明細書；欧州特許第５１９，５９６号明細書；Ｐａｄｌａｎ ＥＡ（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ＧＭ ｅｔ ａｌ．（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａ ＭＡ．ｅｔ ａｌ．（１９９４））及び鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号明細書）を使用してヒト化し得る。このような抗体を調製するための一般的な組換えＤＮＡ技術も知られている（欧州特許出願公開第１２５０２３号明細書及び国際公開第９６／０２５７６号パンフレット参照）。

【0253】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂは、ＣＥＡＣＡＭ５と特異的に反応する抗体をパパインなどのプロテアーゼで処理することにより得ることができる。また、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂの両方の鎖をコードするＤＮＡ配列を原核生物発現用又は真核生物発現用のベクターに挿入し、ベクターを（必要に応じて）原核生物又は真核生物細胞に導入して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂを発現させることによって産生することができる。

【0254】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦ（ａｂ’）２は、ＣＥＡＣＡＭ５と特異的に反応する抗体をプロテアーゼ、ペプシンで処理して得ることができる。また、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦ（ａｂ’）２は、下記Ｆａｂ’にチオエーテル結合又はジスルフィド結合を介して結合させることにより製造することができる。

【0255】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂ’は、ＣＥＡＣＡＭ５と特異的に反応するＦ（ａｂ’）２をジチオスレイトールなどの還元剤で処理して得ることができる。また、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦａｂ’は、抗体のＦａｂ’鎖をコードするＤＮＡ配列を原核生物発現用ベクター又は真核生物発現用ベクターに挿入し、そのベクターを（必要に応じて）原核生物細胞又は真核生物細胞に導入して発現させることにより作製することができる。

【0256】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のｓｃＦｖは、前述のようにＣＤＲ又はＶＨ及びＶＬドメインの配列を取得し、ｓｃＦｖ断片をコードするＤＮＡを構築し、ＤＮＡを原核生物又は真核生物発現ベクターに挿入し、次いで発現ベクターを（必要に応じて）原核生物又は真核生物細胞に導入してｓｃＦｖを発現させることによって産生することができる。ヒト化ｓｃＦｖフラグメントを作製するために、ＣＤＲグラフティングと呼ばれる周知の技術を使用することができ、これは、本開示による相補性決定領域（ＣＤＲ）を選択すること及びそれらを公知の三次元構造（例えば、国際公開第９８／４５３２２号パンフレット；国際公開第８７／０２６７１号パンフレット；米国特許第５，８５９，２０５号明細書；米国特許第５，５８５，０８９号明細書；米国特許第４，８１６，５６７号明細書；欧州特許第０１７３４９４号明細書）のヒトｓｃＦｖフラグメントフレームワークにグラフティングすることを含む。

【0257】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体はツサミタマブ（ＣＡＳ［２３４９２９４－９５－５］である。

【0258】

化学療法剤
本開示による使用のための抗体－薬物コンジュゲートは、典型的には、少なくとも１つの化学療法剤（本明細書では細胞傷害剤とも呼ばれる）を含む。本明細書で使用される化学療法剤は、癌細胞を含む細胞を死滅させる剤を指す。そのような剤は、好ましくは、癌細胞の分裂及び成長を停止させ、腫瘍のサイズを縮小させる。「化学療法剤」という表現は、本明細書では「細胞傷害剤」、「増殖阻害剤」又は「細胞増殖抑制薬」という表現と互換的に使用される。

【0259】

本明細書で使用される「化学療法剤」という用語は、細胞の機能を阻害又は防止し、且つ／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。「化学療法剤」という用語は、放射性同位体、酵素、抗生物質及び細菌、真菌、植物又は動物起源の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素（その断片及び／又は変異体を含む）などの毒素並びに以下に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤を含むことを意図している。いくつかの実施形態では、化学療法剤は代謝拮抗物質である。

【0260】

さらなる実施形態では、化学療法剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素及びそれらの組合せからなる群から選択され得る。

【0261】

放射性同位体には、癌を処置するのに適した放射性同位体が含まれる。そのような放射性同位体は、一般に、主にベータ線を放出する。さらなる実施形態では、放射性同位体は、Ａｔ^２１１、Ｂｉ^２１２、Ｅｒ^１６９、Ｉ^１３１、Ｉ^１２５、Ｙ^９０、Ｉｎ^１１１、Ｐ^３２、Ｒｅ^１８６、Ｒｅ^１８８、Ｓｍ^１５３、Ｓｒ^８９、Ｌｕの放射性同位体及びそれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、放射性同位体は、α放射性同位体、より具体的にはＴｈ^２２７であり、これはα放射を放出する。

【0262】

さらなる実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡインターカレート剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される。

【0263】

さらなる実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グルセオフルビン及びそれらの組合せからなる群から選択される。

【0264】

いくつかの実施形態では、細胞傷害剤はメイタンシノイドであり得る。

【0265】

一実施形態によれば、メイタンシノイドは、メイタンシノール、メイタンシノール類似体及びそれらの組合せから選択される。

【0266】

適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するもの及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような適切なメイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号明細書；同第４，２５６，７４６号明細書；同第４，２９４，７５７号明細書；同第４，３０７，０１６号明細書；同第４，３１３，９４６号明細書；同第４，３１５，９２９号明細書；同第４，３３１，５９８号明細書；同第４，３６１，６５０号明細書；同第４，３６２，６６３号明細書；同第４，３６４，８６６号明細書；同第４，４５０，２５４号明細書；同第４，３２２，３４８号明細書；同第４，３７１，５３３号明細書；同第６，３３３，４１０号明細書；同第５，４７５，０９２号明細書；同第５，５８５，４９９号明細書；及び同第５，８４６，５４５号明細書に開示されている。

【0267】

修飾芳香環を有するメイタンシノールの適切な類似体の具体例としては、以下が挙げられる：
（１）Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６号明細書）（アンサミトシンＰ２のＬＡＨ還元により調製）；
（２）Ｃ－２０－ヒドロキシ（又はＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，３６１，６５０号明細書及び同第４，３０７，０１６号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）若しくはアクチノマイセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）を用いた脱メチル化又はＬＡＨを用いた脱塩素により調製）；及び
（３）Ｃ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号明細書）（塩化アシルを使用したアシル化によって調製）。

【0268】

他の位置の修飾を有するメイタンシノールの適切な類似体の具体例としては、以下が挙げられる。
（１）Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号明細書）（メイタンシノールとＨ２Ｓ又はＰ２Ｓ５との反応によって調製）；
（２）Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３１，５９８号明細書）；
（３）Ｃ－１４－ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号明細書）（Ｎｏｃａｒｄｉａから調製）；
（４）Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号明細書）（ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの変換によって調製）；
（５）Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号明細書及び同第４，３１５，９２９号明細書）（Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｉｆｌｏｒａから単離）；
（６）Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号明細書及び同第４，３２２，３４８号明細書）（ストレプトマイセス属によるメイタンシノールの脱メチル化により調製）；及び
（７）４，５－デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号明細書）（三塩化チタン／メイタンシノールのＬＡＨ還元によって調製）。

【0269】

さらなる実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害剤として、正式にはＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイド（ＤＭ１）を利用する。ＤＭ１は、以下の構造式（Ｉ）：

【化3】

によって表される。

【0270】

さらなる実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害剤として、正式にはＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイドＤＭ４を利用する。ＤＭ４は、以下の構造式（ＩＩ）：

【化4】

によって表される。

【0271】

本開示のさらなる実施形態では、硫黄原子を有する炭素原子上にモノ又はジアルキル置換を有するチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイドを含む他のメイタンシンを使用することができる。これらには、Ｃ－３、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシ又はＣ－２０デスメチルにおいて、ヒンダードスルフヒドリル基を有するアシル基を有するアシル化アミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドが含まれ、チオール官能基を有するアシル基の炭素原子は、１つ又は２つの置換基を有し、前記置換基は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、１～１０個の試薬を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル及び溶液中に存在し得る任意の凝集体である。

【0272】

これらの細胞毒性剤及びコンジュゲーションの方法の例は、参照により組み込まれる国際公開第２００８／０１０１０１号パンフレットにさらに示されている。

【0273】

本開示による免疫コンジュゲートは、国際公開第２００４／０９１６６８号パンフレットに記載されているように調製することができ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0274】

したがって、さらなる実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）又はＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）及びそれらの組合せからなる群から選択される。

【0275】

さらなる実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、切断性又は非切断性のリンカーを介して少なくとも１つの細胞傷害剤に共有結合する。

【0276】

さらなる実施形態では、リンカーは、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）及びスクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。

【0277】

さらなる実施形態では、リンカーは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のＦｃ領域のリジン又はシステイン残基に結合する。さらなる実施形態では、リンカーは、メイタンシンとジスルフィド結合又はチオエーテル結合を形成する。

【0278】

特に、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体－薬物コンジュゲートは、以下からなる群から選択し得る。
ｉ）式（ＩＩＩ）の抗ＣＥＡＣＡＭ５－ＳＰＤＢ－ＤＭ４－抗体－薬物コンジュゲート

【化5】

ｉｉ）式（ＩＶ）の抗ＣＥＡＣＡＭ５－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４－抗体－薬物コンジュゲート

【化6】

、及び
ｉｉｉ）式（Ｖ）の抗ＣＥＡＣＡＭ５－ＳＭＣＣ－ＤＭ１抗体－薬物コンジュゲート

【化7】

【0279】

上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）において、「ｎ」は、抗体１分子当たりに結合体化された化学療法剤の分子の数に対応する。これは、以下に定義される「薬物対抗体比」（又は「ＤＡＲ」）に対応し、１～１０の範囲であり得る。

【0280】

さらなる実施形態では、本開示の抗体－薬物コンジュゲートは、配列番号８の重鎖（ＶＨ）及び配列番号９の軽鎖（ＶＬ）を含む抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ツサミタマブ）を含み、ツサミタマブは、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）を介してＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）に共有結合される。これにより、抗体－薬物コンジュゲートツサミタマブラブタンシン（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）が得られる。

【0281】

一実施形態では、本開示の抗体－薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン（ＣＡＳ［２２５４０８６－６０－５］）である。

【0282】

本明細書で使用される「リンカー」は、抗体を化学療法剤部分（例えば、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤又は成長阻害剤）に共有結合する共有結合又は原子の鎖を含む化学部分を意味する。適切なリンカーは当技術分野で周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含む。

【0283】

コンジュゲートは、インビトロ法によって調製され得る。薬物又はプロドラッグを抗体、例えば化学療法剤に連結するために、連結基が使用される。適切な連結基は当技術分野で周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含む。抗体と細胞傷害剤などの本開示の化学療法剤とのコンジュゲーションは、限定するものではないが、Ｎ－スクシンイミジルピリジルジチオブチレート（ＳＰＤＢ）、ブタン酸４－［（５－ニトロ－２－ピリジニル）ジチオ］－２、５－ジオキソ－１－ピロリジニルエステル（ニトロ－ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣＬなど）、活性エステル（ジセレートスブチニミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）－ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）及びビス活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を含む種々の二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製し得る。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ（１９８７）に記載されているように調製することができる。炭素標識１－イソチオシアナトベンジルメチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体への放射性ヌクレオチドのコンジュゲーションのための例示的なキレート剤である（国際公開第９４／１１０２６号パンフレット）。

【0284】

リンカーは、細胞における化学療法剤の放出を促進する「切断性リンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、エステラーゼ不安定性リンカー、感光性リンカー又はジスルフィド含有リンカー（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）を使用することができる。リンカーは、場合により、より良好な耐性をもたらし得る「非切断性リンカー」（例えばＳＭＣＣリンカー）でもあり得る。

【0285】

一般に、コンジュゲートは、以下の工程：
（ｉ）任意に緩衝化された細胞結合剤（例えば、本開示による抗体）の水溶液をリンカー及び化学療法剤、例えば細胞傷害性化合物（又は薬剤）の溶液と接触させる工程；
（ｉｉ）次いで、任意選択的に、（ｉ）で形成されたコンジュゲートを未反応の細胞結合剤（例えば、本開示の抗体）及び未反応の化学療法剤、例えば未反応の細胞毒性化合物（又は薬剤）から分離する工程
を含む方法によって得ることができる。

【0286】

細胞結合剤の水溶液は、例えば、リン酸カリウム、酢酸塩、クエン酸塩又はＮ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ緩衝液）などの緩衝液で緩衝することができる。緩衝液は、細胞結合剤（例えば、本開示の抗体）の性質に依存する。細胞傷害性化合物（又は薬剤）などの化学療法剤は、有機極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解している。

【0287】

反応温度は、通常、２０℃～４０℃の間に含まれる。反応時間は、１時間～２４時間で変化し得る。細胞結合剤と化学療法剤、例えば細胞傷害剤との間の反応は、屈折率測定及び／又はＵＶ検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって監視することができる。コンジュゲート収率が低すぎると、反応時間を長くすることができる。

【0288】

工程（ｉｉ）の分離を実施するために、いくつかの異なるクロマトグラフィー法を当業者が使用することができる。コンジュゲートは、例えば凝集体から、例えばＳＥＣ、吸着クロマトグラフィー（イオン交換クロマトグラフィー、ＩＥＣなど）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどの混合支持体クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することができる。透析又はダイアフィルトレーションによる精製も使用することができる。

【0289】

本明細書で使用される場合、「凝集体」という用語は、２つ以上の細胞結合剤間に形成され得る会合を意味し、前記剤は、コンジュゲーションによって修飾されているか又は修飾されていない。凝集体は、溶液中の高濃度の細胞結合剤（例えば、本開示の抗体）、溶液のｐＨ、高い剪断力、結合した二量体の数及びそれらの疎水性、温度（Ｗａｎｇ＆Ｇｏｓｈ，２００８，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．，３１８：３１１－３１６及びそこに引用されている参考文献参照）などの多数のパラメータの影響下で形成することができる。これらのパラメータのいくつかの相対的影響は明確に確立されていないことに留意されたい。タンパク質及び抗体の場合、当技術分野の当業者は、Ｃｒｏｍｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００６，ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，８（３）：Ｅ５７２－Ｅ５７９）を参照する。凝集体中の含有量は、ＳＥＣなどの当業者に周知の技術を用いて決定することができる（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１２（２）：４６９－４８０）。

【0290】

工程（ｉ）又は（ｉｉ）の後、コンジュゲート含有溶液をクロマトグラフィー、限外濾過及び／又はダイアフィルトレーションのさらなる工程（ｉｉｉ）に供することができる。

【0291】

コンジュゲートは、水溶液中でこれらの工程の最後に回収される。

【0292】

さらなる実施形態では、本開示による抗体－薬物コンジュゲートは、１～１０、又は２～５、又は３～４の範囲の「薬物対抗体比」（又は「ＤＡＲ」）を特徴とする。これは、一般に、メイタンシノイド分子を含むコンジュゲートの場合である。

【0293】

このＤＡＲ数は、抱合に使用される実験条件（化学療法剤（例えば、成長阻害剤）／抗体の比のように、反応時間、溶媒及び存在する場合には共溶媒の性質）と共に使用される抗体及び薬物（すなわち化学療法剤、例えば細胞傷害剤又は成長阻害剤）の性質によって変化し得る。したがって、抗体と化学療法剤、例えば細胞傷害剤又は成長阻害剤との間の接触は、異なる薬物対抗体比、任意選択的に裸の抗体；任意選択的に凝集体比が互いに異なるいくつかのコンジュゲートを含む混合物をもたらす。したがって、決定されるＤＡＲは、平均値である。

【0294】

ＤＡＲを決定するために使用することができる方法は、λＤ及び２８０ｎｍにおける実質的に精製されたコンジュゲートの溶液の吸光度の比を分光光度計で測定することからなる。２８０ｎｍは、抗体濃度などのタンパク質濃度の測定に一般的に用いられる波長である。波長λＤは、抗体から薬物を識別することができるように選択される、すなわち当業者に容易に知られているように、λＤは、薬物（すなわち化学療法剤）が高い吸光度を有し、λＤは、薬物及び抗体の吸光度ピークの実質的な重複を回避するために２８０ｎｍから十分に離れている波長である。λＤは、メイタンシノイド分子の場合、２５２ｎｍであるとして選択され得る。ＤＡＲ計算の方法は、Ａｎｔｏｎｙ Ｓ．Ｄｉｍｉｔｒｏｖ（ｅｄ）、ＬＬＣ，２００９，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｖｏｌ ５２５，４４５，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅから得ることができる。

【0295】

λＤ（ＡλＤ）及び２８０ｎｍ（Ａ２８０）でのコンジュゲートの吸光度をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析の単量体ピーク（「ＤＡＲ（ＳＥＣ）」パラメータの計算を可能にする）又は古典的な分光光度計装置（「ＤＡＲ（ＵＶ）」パラメータの計算を可能にする）のいずれかで測定する。吸光度は、以下のように表すことができる。
ＡλＤ＝（ｃＤ×εＤλＤ）＋（ｃＡ×εＡλＤ）
Ａ２８０＝（ｃＤ×εＤ２８０）＋（ｃＡ×εＡ２８０）
式中、
・ｃＤ及びｃＡはそれぞれ、薬物（すなわち化学療法剤）及び抗体の溶液中の濃度であり、
・εＤλＤ及びεＤ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍにおける薬物のモル吸光係数であり、
・εＡλＤ及びεＡ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数である。

【0296】

２つの未知数を有するこれら２つの方程式の解像は、以下の方程式をもたらす。
ｃＤ＝［（εＡ２８０×ＡλＤ）－（εＡλＤ×Ａ２８０）］／［（εＤλＤ×εＡ２８０）－（εＡλＤ×εＤ２８０）］
ｃＡ＝［Ａ２８０－（ｃＤ×εＤ２８０）］／εＡ２８０

【0297】

次いで、抗体の薬物濃度に対する薬物濃度の比から平均ＤＡＲを計算する。
ＤＡＲ＝ｃＤ／ｃＡ。

【0298】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体
抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、癌の処置のために抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて使用されることになる。

【0299】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ＶＥＧＦＲ－２に対するアンタゴニスト活性を有するモノクローナル抗体又はその断片である。一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体はＩｇＧである。

【0300】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、好ましくは患者に適合される。例えば、ＤＣ－１０１などの抗マウスＶＥＧＦＲ－２抗体をマウスに使用し、抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体をヒトに使用することが好ましい。

【0301】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ラムシルマブ（ＣＡＳ番号９４７６８７－１３－０）である。これは、ヒトＶＥＧＦＲ－２に対する完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体である。

【0302】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ラムシルマブの軽鎖及び重鎖ＣＤＲを含む。

【0303】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、－ラムシルマブの重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。

【0304】

さらなる実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、配列番号１０と少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する重鎖（ＨＣ）と、配列番号１１と少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９８％の同一性を有する軽鎖（ＬＣ）とを含む。

【0305】

含まれる抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、単一ドメイン抗体又はその断片でもあり得る。特に、単一ドメイン抗体フラグメントは、上記の抗体のＣＤＲ１－Ｈ、ＣＤＲ２－Ｈ及びＣＤＲ３－Ｈを含む可変重鎖（ＶＨＨ）からなり得る。抗体は、重鎖抗体、すなわちＣＨ１ドメインを含んでも又は含まなくてもよい軽鎖を欠く抗体でもあり得る。

【0306】

単一ドメイン抗体又はそのフラグメントは、ラクダ科の単一ドメイン抗体のフレームワーク領域及び任意選択的にラクダ科の単一ドメイン抗体の定常ドメインも含み得る。

【0307】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）２、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２及びダイアボディからなる群から選択される抗体フラグメント、特にヒト化抗体フラグメントでもあり得る。

【0308】

抗体は、抗体断片から形成された二重特異性又は多重特異性抗体でもあり得、少なくとも１つの抗体断片は、本開示による抗体断片である。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及びその断片は、当技術分野で周知の任意の技術によって産生することができる。特に、前記抗体は、既に記載されたような技術によって産生される。

【0309】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及びその断片は、膜又は脂質小胞（例えば、リポソーム）などのベクターから単離された（例えば、精製された）又はベクターに含まれて使用することができる。

【0310】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及びその断片は、当技術分野で公知の任意の技術、例えば、限定されないが、任意の化学的、生物学的、遺伝的又は酵素的技術により、単独で又は組み合わせて産生され得る。

【0311】

組合せ処置
本開示によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するためのものである。本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて癌を処置するために使用するための抗ＶＥＧＦＲ－２抗体にも関する。

【0312】

本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの前、後又は同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、「と組み合わせて」という用語は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの連続投与又は同時投与を含む。癌（ＧＣ、ＧＥＪ癌、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）を処置する方法は、相加的又は相乗的活性のために抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（例えば、ツサミタマブラブタンシン）を含む抗体－薬物コンジュゲートを抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて投与することを含む。

【0313】

例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの「前に」投与される場合、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分又は約１０分前に投与され得る。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを「投与後」に投与する場合、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後又は約７２時間後に投与され得る。ＡＤＣを含む「同時」投与は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与の５分未満（前、後又は同時に）以内に別個の剤形で患者に投与されるか、又は抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの両方を含む単一の組合せ投与製剤又は別々の製剤として患者に投与され、一方が抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを含み、他方が抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含むことを意味する。

【0314】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、それを必要とする患者に、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む有効量の抗体－薬物コンジュゲートを、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を投与する前に投与することである。

【0315】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法が、それを必要とする患者に、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む有効量の抗体－薬物コンジュゲートを、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を投与した後に投与することである。

【0316】

本開示は、それを必要とする患者の癌の処置方法であって、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを投与することと、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を、それを必要とする患者に投与することとを含む方法にも関する。

【0317】

本開示は、癌を処置するために使用するための抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとを含む組合せにも関する。

【0318】

本明細書に開示される処置方法又は使用は、腫瘍サイズの減少において相乗効果を達成し得る。

【0319】

本明細書中に開示されるような処置方法又は使用は、腫瘍成長の阻害において相乗効果を達成し得る。

【0320】

本開示は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとを含む、癌を処置するための医薬品を製造するための組合せにも関する。

【0321】

一実施形態では、前記組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの同時、別個又は逐次投与を可能にする。

【0322】

一実施形態では、前記組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの同時投与を可能にする。

【0323】

一実施形態では、前記組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの別個の投与を可能にする。

【0324】

一実施形態では、前記組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの連続投与を可能にする。

【0325】

さらなる実施形態では、本開示による組合せは医薬組合せである。

【0326】

本開示は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を同時に、別々に又は逐次的に受ける、それを必要とする患者において癌を処置するために使用するための抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートにも関する。

【0327】

一実施形態において、癌は、癌腫、肉腫又は芽細胞腫である。さらなる実施形態では、癌は癌腫である。

【0328】

一実施形態によれば、癌はＣＥＡＣＡＭ５を発現する癌である。

【0329】

一実施形態によれば、癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、胃癌、胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、肺癌（例えば、非扁平上皮非小細胞肺癌）、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌（例えば、胆管癌）、前立腺癌又は皮膚癌から選択される。

【0330】

一実施形態によれば、癌は、胃癌又は胃食道接合部腺癌（ＧＥＪ）である。

【0331】

一実施形態によれば、癌は胃癌である。

【0332】

一実施形態によれば、癌は肺癌である。肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0333】

一実施形態によれば、患者は、悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍、より具体的には局所進行性又は転移性固形悪性腫瘍を有する患者である。転移性固形悪性腫瘍は、転移性癌、例えば転移性癌腫であり得る。癌又は癌腫は、上記の通りであり得る。

【0334】

いくつかの実施形態では、癌はＣＥＡＣＡＭ５陽性癌である。ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌は、ＣＥＡＣＡＭ５の免疫組織化学的［ＩＨＣ］強度が癌細胞の５０％以上で２＋以上であるか、又は細胞腫瘍（又は癌細胞）の１％以上且つ５０％未満で２＋以上の強度である癌として定義される。

【0335】

特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のＣＥＡＣＡＭ５発現が陰性又は低い癌を有する。免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定した場合、１％未満の細胞で２＋以上の強度であると定義される腫瘍細胞上のＣＥＡＣＡＭ５発現が陰性又は低い。

【0336】

特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上に中程度のＣＥＡＣＡＭ５発現を有する癌を有する。腫瘍細胞上の中程度のＣＥＡＣＡＭ５発現は、免疫組織化学によって測定される場合、癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上の強度であると定義され得る。

【0337】

特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のＣＥＡＣＡＭ５発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高いＣＥＡＣＡＭ５発現は、免疫組織化学によって測定される場合、癌細胞の５０％以上で２＋以上の強度であると定義され得る。

【0338】

いくつかの実施形態では、患者は、腫瘍細胞の少なくとも約５０％において少なくとも約２＋のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学（ＩＨＣ）強度として定義されるＣＥＡＣＡＭ５発現を有する癌を有する。

【0339】

いくつかの実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に同時に、別々に又は順次投与される。

【0340】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に同時に投与される。例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、サイクルの１日目にほぼ同時に投与される。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの同時投与は、同じ経路によるものであり得る。

【0341】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に別々に投与される。例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、サイクルの１日目に別々の経路によって又は前記患者の身体の別々の位置で投与される。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの別個の投与は、同時に又は近い時間、例えば５分以下であり得る。

【0342】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、それを必要とする患者に順次投与される。例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、サイクルの１日目に異なる時間に投与され、例えば抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の１～３時間後に投与される。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの逐次投与は、別々の経路又は同じ経路によるものであり得る。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの逐次投与は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を投与することを含み得る。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の約０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後又は約６時間後に投与され得る。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の約１時間後に投与され得る。

【0343】

さらなる実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む単一の医薬組成物で、又は（ｉｉ）２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、一方の医薬組成物は抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを含み、他方の医薬組成物は抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む。

【0344】

さらなる実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、（ｉ）抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む単一の医薬組成物で、又は（ｉｉ）２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化され、１つの医薬組成物は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体－薬物コンジュゲートを含み、他の医薬組成物は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0345】

抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を２つの別々の医薬組成物で製剤化する場合、２つの別々の医薬組成物は、それを必要とする患者に同時に、別々に又は逐次的に投与され得る。いくつかの実施形態では、２つの別個の医薬組成物は、それを必要とする患者に連続的に投与され得る。

【0346】

逐次投与では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの間の期間は、約数分～約数時間、数日又は数週間続き得る。いくつかの実施形態では、期間は、約５分～約３時間、例えば１０分～約２．５時間、約３０分～約２時間又は約１時間～約１．５時間の範囲であり得る。間の期間は、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、１．５時間、約２時間、約２．５時間又は約３時間継続し得る。

【0347】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦＲ－２は１時間にわたって投与される。

【0348】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１．５時間にわたって投与される。

【0349】

いくつかの実施形態では、サイクルの同じ日の連続投与において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの間の期間は、約５分～約３時間、例えば１０分～約２．５時間、約３０分～約２時間又は約１時間～約１．５時間の範囲であり得る。サイクルの同じ日の連続投与では、間の期間は、約５分、約１０分、約３０分、約１時間、１．５時間、約２時間、約２．５時間又は約３時間継続し得る。

【0350】

一実施形態では、サイクルの同じ日の連続投与において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートとの間の期間は、少なくとも１時間であり得る。

【0351】

逐次投与では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後又は前に投与され得る。

【0352】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前に投与され得る。

【0353】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得る。

【0354】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与の順序は、すべての処置のサイクルで同じであり得る。

【0355】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与順序は、処置のサイクルに沿って変化し得る。いくつかの実施形態では、処置の１つ又は複数のサイクルは、第１の投与順序を含み得、前記処置の１つ又は複数のサイクルは、第２の投与順序を含み得、第１及び第２の順序は異なる。

【0356】

いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得る。

【0357】

いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前に投与され得る。

【0358】

いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前に投与され得る。

【0359】

いくつかの実施形態では、例えば癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の前に投与され得、その後の処置の追加のサイクルでは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得る。

【0360】

いくつかの実施形態では、例えば、胃癌、ＧＥＪ癌又は肺癌などの癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置のすべての追加のサイクルのために抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与され得る。

【0361】

処置又は一連の処置は、少なくとも１サイクルの処置を含み得る。

【0362】

いくつかの実施形態では、処置は、処置の第１のサイクル、すなわちサイクル１と、少なくとも１つの処置の追加のサイクル、すなわちサイクル２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又はそれを超えるものとを含み得る。

【0363】

第１のサイクル及び追加のサイクルは、同一であるか又は異なり得る。

【0364】

例えば、第１のサイクルは、負荷用量（又は第１の用量）の投与を含むことができ、追加のサイクルは、後続用量（又は第２の）、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量の投与を含むことができる。

【0365】

代わりに、第１のサイクル及び追加のサイクルは、同じ用量、すなわち負荷及び後続用量について同じ用量の投与を含み得る。

【0366】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、第１のサイクルの負荷用量及び追加のサイクルの後続用量、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量で投与され得る。

【0367】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、第１のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量、すなわち負荷及び後続用量に対して同じ用量で投与され得る。

【0368】

いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、第１のサイクルでは負荷用量で投与され、追加のサイクルでは後続用量で投与される場合があり、すなわち負荷及び後続用量について異なる用量で投与される場合がある。

【0369】

いくつかの態様において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、第１のサイクル及び追加のサイクルにおいて同じ用量、すなわち負荷及び後続用量について同じ用量で投与される場合がある。

【0370】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、第１のサイクルの負荷用量及び追加のサイクルの後続用量、すなわち負荷及び後続用量のための異なる用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、第１のサイクル及び追加のサイクルの同じ用量、すなわち負荷及び後続用量のための同じ用量で投与され得る。

【0371】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、第１のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、第１のサイクル及び追加のサイクルで同じ用量、すなわち負荷及び後続用量と同じ用量で投与され得る。

【0372】

処置のサイクルは、約１～約６週間、１～４週間、１～３週間続き得る。

【0373】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、少なくとも約２週間続くことができる。

【0374】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、少なくとも約３週間続くことができる。

【0375】

いくつかの実施形態では、処置のサイクルは、サイクルの少なくとも１日目、例えば１日目、２日目、３日目、４日目、５日目又は６日目の処置期間と、前記サイクルの完了まで続く休止期間とを含み得る。処置期間及び休止期間は、第１のサイクルと少なくとも１つの追加のサイクルとの間で同一であるか又は異なり得る。いくつかの実施形態では、処置期間及び休止期間は、第１のサイクルと少なくとも１つの追加のサイクルとの間で同一であり得る。

【0376】

いくつかの実施形態では、処置のサイクル、すなわち第１のサイクル及び追加のサイクルは、サイクルの１日目の処置期間及び前記サイクルの完了まで続く休止期間を含み得る。

【0377】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に投与され得る。

【0378】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の各サイクルの１日目に投与され得る。

【0379】

処置（又は処置の経過）は、処置の少なくとも第１のサイクル（サイクル１）及び少なくとも１つのさらなる（後続の）サイクルを含み得る。処置は、２～１６、３～１５、４～１４、５～１３、６～１２、７～１１、８～１０又は約９サイクルを含み得る。処置は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又はそれを超えるサイクルを含み得る。

【0380】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせて癌を処置するために使用するための細胞傷害剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートであって、６０ｍｇ／ｍ^２～２１０ｍｇ／ｍ^２、又は約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１２０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１３５～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１５０～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される抗体－薬物コンジュゲートが開示される。

【0381】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約６～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0382】

いくつかの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、約６０～約２１０ｍｇ／ｍ^２、又は約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００～約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0383】

様々な実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0384】

様々な実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約６０、８０、１００、１２０、１３５、１５０、１７０、１８０、１９０又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0385】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0386】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0387】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0388】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0389】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0390】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0391】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量（又は第１の用量）として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0392】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0393】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１２０、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0394】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0395】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0396】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0397】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0398】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0399】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。

【0400】

一実施形態によれば、負荷用量は、２週間の処置のサイクルのためのものである。

【0401】

一実施形態によれば、負荷用量は、３週間の処置のサイクルのためのものである。

【0402】

負荷用量は、第１のサイクルの１日目に投与し得る。

【0403】

第１のサイクルの１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0404】

第１のサイクルの１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0405】

第１のサイクルの１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0406】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で後続用量（又は第２の用量）として投与され得る。

【0407】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0408】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0409】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0410】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0411】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0412】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0413】

後続用量は、第１のサイクル（後続又は追加のサイクル）に続いてサイクルの１日目に投与することができる。

【0414】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0415】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0416】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0417】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0418】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0419】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。

【0420】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において処置の第１のサイクルで例えば１日目に、次いで後続用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与される。

【0421】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１００、１２０、１３５、１５０又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において処置の第１のサイクルで例えば１日目に、次いで後続用量として約８０又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与される。

【0422】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0423】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0424】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0425】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0426】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0427】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0428】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0429】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0430】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0431】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0432】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0433】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0434】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0435】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0436】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、サイクル１で負荷用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ追加のサイクルで後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。

【0437】

処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0438】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0439】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0440】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0441】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0442】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0443】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0444】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、全サイクル、すなわち第１及び追加のサイクルに約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。

【0445】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0446】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0447】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0448】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0449】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0450】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で例えば１日目に追加のサイクルで投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0451】

抗体－薬物コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）であり得る。

【0452】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２～約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約６～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0453】

一実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇで投与し得る。

【0454】

一実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇで投与し得る。

【0455】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は８ｍｇ／ｋｇで投与され得、サイクルは、約２週間であり得る。

【0456】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇで投与され得、サイクルは、約３週間であり得る。

【0457】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量は、処置の第１のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。

【0458】

第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0459】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0460】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約２週間であり得る。

【0461】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約３週間であり得る。

【0462】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0463】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約１０ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0464】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0465】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、ラムシルマブであり得る。

【0466】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として追加のサイクルで約８ｍｇ／ｋｇの用量において例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0467】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0468】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として追加のサイクルで約８ｍｇ／ｋｇの用量において例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0469】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0470】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0471】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0472】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0473】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0474】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0475】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0476】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に、且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0477】

一実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に且つ後続用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に且つ後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇの用量において追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0478】

肺癌
いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第１のサイクルにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば約８０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００ｍｇ／ｍ^２、又は約１２０ｍｇ／ｍ^２、又は約１３５ｍｇ／ｍ^２、又は約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２及び例えば約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得るようなものであり得る。

【0479】

いくつかの実施形態では、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の範囲の用量で投与し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0480】

様々な実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0481】

様々な実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８、８．５、９、９．５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0482】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクル、例えば上記のように、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。そのような用量は、負荷用量又は第１の用量であり得る。

【0483】

非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用では、本開示の医薬組成物又は組合せは、例えば上に示されるように、処置の第１のサイクルにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０ｍｇ／ｍ^２若しくは約１００ｍｇ／ｍ^２、又は約１２０ｍｇ／ｍ^２、又は約１３５ｍｇ／ｍ^２、又は約１５０ｍｇ／ｍ^２、又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。

【0484】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。そのような用量は、負荷用量であり得る。

【0485】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、２週間であり得る。

【0486】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、処置のサイクルは、３週間であり得る。

【0487】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0488】

肺癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0489】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約２週間継続し得る。

【0490】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約２週間継続し得る。

【0491】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0492】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0493】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0494】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0495】

上記のように、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用は、さらに処置の第１のサイクルに加えて、少なくとも１つの処置の追加のサイクルを含み得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の追加のサイクルで約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２又は約１３５ｍｇ／ｍ^２又は約１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、後続用量であり得る。

【0496】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0497】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0498】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間継続し得る。

【0499】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0500】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0501】

いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約２週間継続し得る。

【0502】

いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約２週間継続し得る。

【0503】

いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0504】

いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0505】

いくつかの実施形態では、肺癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0506】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施し得る。サイクルは、約３週間継続し得る。

【0507】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体－薬物コンジュゲートが約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与され得るようなものであり得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0508】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体－薬物コンジュゲートが約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0509】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体－薬物コンジュゲートが約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0510】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体－薬物コンジュゲートが約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0511】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗体－薬物コンジュゲートが約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0512】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ約１００又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの第１日に投与し得るようなものであり得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0513】

肺癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクル及び／又は処置の追加のサイクルにおいて、例えば上記のように、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得るようなものであり得る。投与は、（第１及び追加の）処置のサイクルの第１日（１日目）に実施し得る。

【0514】

いくつかの実施形態では、サイクルは、約２又は３週間であり得る。

【0515】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルが２週間であり得るようなものであり得る。

【0516】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルが３週間であり得るようなものであり得る。

【0517】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量は、処置の第１のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。

【0518】

第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0519】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0520】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約２週間であり得る。

【0521】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約３週間であり得る。

【0522】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0523】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約１０ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0524】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与し得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0525】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第１の及び追加のサイクルにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約２週間であり得る。

【0526】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0527】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0528】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第１の及び追加のサイクルにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0529】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0530】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0531】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0532】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0533】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0534】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0535】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１３５ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0536】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0537】

いくつかの実施形態では、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得、且つ追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0538】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌における使用のためのものであり得、患者は、ＣＥＡＣＡＭ５陽性癌（５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的［ＩＨＣ］強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上の強度を有する癌として定義される）を有する。

【0539】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0540】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0541】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0542】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0543】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、２週間である。

【0544】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0545】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0546】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ連続して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0547】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0548】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0549】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ連続して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0550】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0551】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の非小細胞肺癌、例えば非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの肺癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は癌細胞の１％以上且つ５０％未満で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0552】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、且つ連続して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルは、３週間である。

【0553】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0554】

特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のＣＥＡＣＡＭ５発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高度のＣＥＡＣＡＭ５発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定される場合、癌細胞の５０％以上における２＋以上の強度であると定義され得る。

【0555】

肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0556】

特定の実施形態では、体表面積（ＢＳＡ）２．２ｍ^２超を有する患者について、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの用量は、２．２ｍ^２のＢＳＡに基づいて計算することができる。

【0557】

肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）であり得る。

【0558】

いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、約１０分～約４８時間の期間又は約１時間～約４８時間の期間、例えば１時間～４時間の期間にわたって用量を投与することを含む。この実施形態の一態様では、用量頻度は、１週間に２回から３週間に１回、例えば２週間ごと又は３週間ごとに変化する。

【0559】

一実施形態では、処置期間は少なくとも４又は６ヶ月である。

【0560】

胃癌及び胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌
いくつかの実施形態では、例えば、胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の範囲の用量、例えば約１５０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0561】

様々な実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0562】

様々な実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８、８．５、９、９．５又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0563】

胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0564】

胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0565】

胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0566】

胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得る。

【0567】

胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌を処置するための使用では、処置の第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0568】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0569】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0570】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0571】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0572】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。投与は、処置の第１のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、負荷用量であり得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0573】

上記のように、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用は、処置の第１のサイクルに加えて、処置の少なくとも１つの追加のサイクルを含み得る。本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の追加のサイクルで約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２又は約１３５ｍｇ／ｍ^２又は約１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において投与され得るようなものであり得る。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。そのような用量は、後続用量であり得る。

【0574】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得る。

【0575】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートは８０ｍｇ／ｍ^２又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0576】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートを１２０ｍｇ／ｍ^２、１３５ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間継続し得る。

【0577】

処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0578】

いくつかの実施形態では、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0579】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約８０ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0580】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約１００ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0581】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0582】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0583】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0584】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、処置の追加のサイクルで約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量において、すなわち後続用量として投与することができる。投与は、処置の追加のサイクルの第１日目（１日目）に実施され得る。処置のサイクルは、２週間又は３週間であり得る。

【0585】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0586】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0587】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0588】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0589】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、２週間であり得る。

【0590】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、２週間であり得る。

【0591】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0592】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、２週間であり得る。

【0593】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、２又は３週間であり得る。１サイクルは、２週間であり得る。

【0594】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの第１日（１日目）に、且つ追加のサイクルの第１日に約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与することができる。１サイクルは、３週間であり得る。

【0595】

胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、処置の第１のサイクル及び／又は処置の追加のサイクルにおいて、例えば上記のように、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇ又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。投与は、処置のサイクルの第１日（１日目）に実施し得る。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得るようなものであり得る。投与は、（第１及び追加の）処置のサイクルの第１日（１日目）に実施し得る。

【0596】

いくつかの実施形態では、サイクルは、２又は３週間である。

【0597】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルが２週間であり得るようなものであり得る。

【0598】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルが３週間であり得るようなものであり得る。

【0599】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量は、処置の第１のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得る。

【0600】

第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0601】

追加のサイクル（第１のサイクルに続く少なくとも１サイクル）の１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

【0602】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約２週間であり得る。

【0603】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、サイクルは、約２又は３週間であり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約３週間であり得る。

【0604】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約８ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0605】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約１０ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0606】

一実施形態によれば、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として、且つ約８ｍｇ／ｋｇの用量で後続用量として追加のサイクルで例えば１日目に投与され得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0607】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、処置の第１の及び追加のサイクルにおいて、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約８又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得るようなものであり得る。いくつかの実施形態では、サイクルは、約２又は約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0608】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0609】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0610】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0611】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0612】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0613】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0614】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び少なくとも１つの処置の追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0615】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0616】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが２週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0617】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、第１のサイクルの１日目及び処置の少なくとも１つの追加のサイクルの１日目に抗体－薬物コンジュゲートが１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、処置のサイクルが３週間であり得るようなものであり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0618】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0619】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0620】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１２０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0621】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１３５ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0622】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0623】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0624】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0625】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0626】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0627】

いくつかの実施形態では、胃癌（ＧＣ）又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与される用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルの１日目に約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が負荷用量として処置の第１のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇ及び後続用量として追加のサイクルの１日目に約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0628】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者はＣＥＡＣＡＭ５陽性癌（５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的［ＩＨＣ］強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５強度を有する癌として定義される）を有する。

【0629】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0630】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0631】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0632】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、２週間であり得る。

【0633】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、２週間であり得る。

【0634】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0635】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0636】

いくつかの実施形態では、追加のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0637】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0638】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0639】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0640】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0641】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0642】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0643】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0644】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0645】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0646】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0647】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0648】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0649】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0650】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0651】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0652】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0653】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と抗ＶＥＧＦＲ－２抗体とを含む抗体－薬物コンジュゲートの組合せは、患者の胃癌（ＧＣ）又は胃食道腺癌（ＧＥＪ）癌の処置に使用するためのものであり得、患者は、５０％以上の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度又は１％以上且つ５０％未満の癌細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有し、第１のサイクルの１日目において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され得、サイクルは、３週間であり得る。

【0654】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、後続用量として１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得、その後、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを追加のサイクルの１日目に後続用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与し得、サイクルは、３週間であり得る。

【0655】

いくつかの実施形態では、患者は、癌細胞の５０％以上で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的強度を有するＣＥＡＣＡＭ５陽性癌を有する。

【0656】

特定の実施形態では、患者は、腫瘍細胞上のＣＥＡＣＡＭ５発現が高い癌を有する。腫瘍細胞上の高度のＣＥＡＣＡＭ５発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定される場合、癌細胞の５０％以上における２＋以上の強度であると定義され得る。

【0657】

特定の実施形態では、体表面積（ＢＳＡ）２．２ｍ２超を有する患者について、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの用量は、２．２ｍ２のＢＳＡに基づいて計算することができる。

【0658】

医薬組成物又は組合せ
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約６０～約２１０ｍｇ／ｍ^２、又は約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００～約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものである。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２～約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約６～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【0659】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが上記の用量で投与され得るようなものであり得る。

【0660】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約６０～約２１０ｍｇ／ｍ^２、又は約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００～約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0661】

様々な実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約６０、８０、７０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0662】

様々な実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約６０、８０、１００、１２０、１３５、１５０、１７０、１８０、１９０又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0663】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0664】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0665】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0666】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0667】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0668】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0669】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0670】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１２０、１３５、１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0671】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0672】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0673】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0674】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0675】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0676】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0677】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、次いで追加のサイクルで後続用量として約８０、１００、１２０、１３５、１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0678】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0679】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0680】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0681】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0682】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0683】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが後続用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。

【0684】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約２週間であるようなものであり得る。

【0685】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として８０ｍｇ／ｍ^２で、且つ後続用量として追加のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0686】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約２週間であるようなものであり得る。

【0687】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで負荷用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0688】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１５０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約２週間であるようなものであり得る。

【0689】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１５０ｍｇ／ｍ^２で、且つ後続用量として追加のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0690】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0691】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与され、サイクルが約２又は３週間であるようなものであり得る。

【0692】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１７０ｍｇ／ｍ^２で、且つ後続用量として追加のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0693】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0694】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが３週間であるようなものであり得る。

【0695】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として８０ｍｇ／ｍ^２で、且つ後続用量として追加のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0696】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0697】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0698】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１２０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0699】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１２０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0700】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１３５ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0701】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１３５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0702】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１５０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0703】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0704】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが処置の第１のサイクルで１７０ｍｇ／ｍ^２の用量レベルで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0705】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが、処置の第１のサイクルで負荷用量として１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ後続用量として追加のサイクルで１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0706】

一実施形態によれば、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートがすべてのサイクル、すなわち処置の第１のサイクル及び追加のサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されるようなものであり得る。サイクルは、約２又は３週間であり得る。

【0707】

いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が約２～約２０ｍｇ／ｋｇ、又は約４～約１５ｍｇ／ｋｇ、又は約６～約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるようなものであり得る。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し得る。

【0708】

一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が８ｍｇ／ｋｇで投与されるようなものであり得る。

【0709】

一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇで投与されるようなものであり得る。

【0710】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は８ｍｇ／ｋｇで投与され、サイクルは、約２週間である。

【0711】

一実施形態では、本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が１０ｍｇ／ｋｇで投与され、サイクルが約３週間であるようなものであり得る。

【0712】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与される用量が、処置の第１のサイクル及び追加のサイクルについて同じであり得るようなものであり得る。

【0713】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、処置の第１のサイクルの１日目に抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量であり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0714】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0715】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇの用量であり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体抗体－薬物コンジュゲートの後に投与され得る。

【0716】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１００ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0717】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0718】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0719】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0720】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0721】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0722】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0723】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１００ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約８ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約２週間であり得る。

【0724】

本開示の医薬組成物又は組合せは、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２であり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量であり得、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与用量が、処置の第１のサイクルの１日目に負荷用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得、追加のサイクルの１日目に後続用量として約１０ｍｇ／ｋｇであり得るようなものであり得る。サイクルは、約３週間であり得る。

【0725】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約３０分～約３時間、又は約４５分～約２．５時間、又は約１時間～約２時間又は約１．５時間の範囲の期間投与し得る。いくつかの実施形態では、期間は、約１．５時間であり得る。

【0726】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約２０分～約２．５時間、又は約３０分～約２時間、又は約４５分～約１．５時間、又は約１時間の範囲の期間投与し得る。いくつかの実施形態では、期間は、約１時間であり得る。

【0727】

抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与との間の期間は、約２０分～約５時間、約３０分～約３時間、約４０分～約２時間、約５０分～約１．５時間の範囲であり得るか、又は約１時間継続し得る。

【0728】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与と抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの投与との間の期間は、約１時間であり得る。

【0729】

いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートの前に投与される。

【0730】

さらなる実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、約８～約１６サイクルを含む処置のために投与され得る。一実施形態によれば、サイクルは、１週間サイクル、２週間サイクル、３週間サイクル、４週間サイクル、５週間サイクル、６週間サイクル又はそれを超える週間サイクルから選択され得る。

【0731】

さらなる実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、第１のサイクル及び少なくとも１つの追加のサイクルで投与し得る。本明細書に開示される使用は、２～１６サイクルを含み得る。

【0732】

いくつかの実施形態では、（第１又は追加の）サイクルは、約２週間であり得る。

【0733】

いくつかの実施形態では、（第１又は追加の）サイクルは、約３週間であり得る。

【0734】

一実施形態によれば、１サイクルは、
－ 抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を２～２０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに少なくとも１回投与すること、及び
－ 抗体－薬物コンジュゲートを６０～２１０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに少なくとも１回投与すること
を含む。

【0735】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートをサイクルの１日目に６０～２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0736】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をサイクルの１日目に２～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0737】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をサイクルの２日目及び５日目に２～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0738】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をサイクルの２日目に２～２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0739】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートをサイクルの１日目に約６０、８０、７０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５又は約２１０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。

【0740】

一実施形態では、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をサイクルの１日目に約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は約２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0741】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として８０、１００、１２０、１３５、１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に投与され、後続用量として１００又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの１日目に投与される。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を処置の第１のサイクル及び追加のサイクルの１日目に約８又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0742】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として１５０又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に投与され、後続用量として８０又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの１日目に投与される。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を処置の第１のサイクル及び追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。サイクルは、２週間継続し得る。

【0743】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、負荷用量として１００又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で処置の第１のサイクルの１日目に投与され、後続用量として１００又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で追加のサイクルの１日目に投与される。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を処置の第１のサイクル及び追加のサイクルの１日目に約８又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。１サイクルは、２又は３週間継続し得る。

【0744】

一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを処置の第１のサイクルの１日目に８０又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ追加のサイクルの１日目に８０又は１００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を処置の第１のサイクル及び追加のサイクルの１日目に約８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。サイクルは、２週間継続し得る。

【0745】

一実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、処置の第１のサイクルの１日目に１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で、且つ追加のサイクルの１日目に１００又は１７０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を処置の第１のサイクル及び追加のサイクルの１日目に約８又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。１サイクルは、２又は３週間継続し得る。

【0746】

いくつかの実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、１サイクルにつき１回投与し得る。投与は、各サイクルの１日目に行うことができる。

【0747】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、１サイクル（第１のサイクル及び追加のサイクル）は、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば約１５０ｍｇ／ｍ^２～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば約１３５ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0748】

投与は、サイクルの１日目に行うことができる。

【0749】

サイクルは、約２週間であり得る。

【0750】

抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0751】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）前記抗体－薬物コンジュゲートを約１５０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0752】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0753】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0754】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0755】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0756】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、追加のサイクルであり得る。

【0757】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0758】

サイクルは、２週間継続し得る。

【0759】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0760】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0761】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0762】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0763】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0764】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0765】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0766】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0767】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0768】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0769】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0770】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0771】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0772】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0773】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0774】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0775】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0776】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0777】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0778】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0779】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0780】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0781】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0782】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0783】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0784】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0785】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0786】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0787】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0788】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0789】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0790】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0791】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0792】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0793】

いくつかの実施形態によれば、胃癌又はＧＥＪ癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0794】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0795】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、１サイクル（第１のサイクル及び追加のサイクル）は、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０～約１７０ｍｇ／ｍ^２、例えば約８０ｍｇ／ｍ^２又は約１００ｍｇ／ｍ^２又は約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８～約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0796】

投与は、サイクルの１日目に行うことができる。

【0797】

そのような実施形態では、サイクルは、約２週間又は３週間である。

【0798】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0799】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、１サイクル（第１のサイクル及び追加のサイクル）は、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０又は約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0800】

投与は、サイクルの１日目に行うことができる。

【0801】

そのような実施形態では、サイクルは、約２週間である。

【0802】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0803】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、１サイクル（第１のサイクル及び追加のサイクル）は、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００～約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの日に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８又は約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0804】

投与は、サイクルの１日目に行うことができる。

【0805】

そのような実施形態では、サイクルは、約２週間又は３週間である。

【0806】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。

【0807】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0808】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0809】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約８０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0810】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0811】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0812】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0813】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１００ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約８ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0814】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、２週間継続し得る。

【0815】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0816】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0817】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１２０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0818】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0819】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0820】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0821】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１３５ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0822】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0823】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0824】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0825】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１５０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0826】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0827】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、第１のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0828】

そのような実施形態では、そのようなサイクルは、第１のサイクルであり得る。

【0829】

いくつかの実施形態によれば、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）などの非小細胞肺癌などの肺癌を処置するための使用において、追加のサイクルは、
ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを約１７０ｍｇ／ｍ^２の用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること；
ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を約１０ｍｇ／ｋｇの用量でサイクルに１回、例えばサイクルの１日目に投与すること
を含む。

【0830】

それらの実施形態では、抗体－薬物コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の後に投与し得る。サイクルは、３週間継続し得る。

【0831】

単位「ｍｇ／ｍ^２」は、１用量当たりに投与される患者の体表面１ｍ^２当たりのｍｇ単位の化合物の量を示す。当業者は、患者の体表面に基づいて処置される化合物の必要量を決定する方法を承知しており、これは身長及び体重に基づいて計算することができる。

【0832】

単位「ｍｇ／ｋｇ」は、１用量当たりに投与される患者の身体１ｋｇ当たりのｍｇ単位の化合物の量を示す。当業者は、患者の体重に基づいて処置される化合物の必要量を決定する方法を承知している。

【0833】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される使用において、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体の投与は、非経口経路によって行われ得る。適切な非経口経路は静脈内注入であり得る。

【0834】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をさらに含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。

【0835】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。

【0836】

医薬組成物は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートを含み得る。

【0837】

医薬組成物は、ツサミタマブラブタンシンと、ラムシルマブと、薬学的に許容される賦形剤とを含み得る。

【0838】

いくつかの実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化することができ、（ｉ）一方の医薬組成物が抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを含み、及び（ｉｉ）他方の医薬組成物が抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む。

【0839】

いくつかの実施形態によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、２つの別個の医薬組成物の形態で製剤化することができ、（ｉ）一方の医薬組成物は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体－薬物コンジュゲートを含み、及び（ｉｉ）他方の医薬組成物は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0840】

本開示は、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物及び（ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む医薬組成物を別々の製剤又は組み合わせた製剤で含むキットにさらに関する。

【0841】

本開示は、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、及び（ｉｉ）別々の又は組み合わせた製剤で抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むキットにさらに関する。

【0842】

本開示は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含み、癌の処置に使用するための抗ＶＥＧＦＲ－２抗体をさらに含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。

【0843】

本開示は、癌の処置に使用するための、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物にさらに関する。

【0844】

本開示は、癌の処置に使用するための、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物及び（ｉｉ）抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む医薬組成物を別々の製剤又は組み合わせた製剤で含むキットにさらに関する。

【0845】

本開示は、癌の処置に使用するための、（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、及び（ｉｉ）別々の又は組み合わせた製剤で抗ＶＥＧＦＲ－２抗体と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を含むキットにさらに関する。

【0846】

「薬学的賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、必要に応じて哺乳動物、特にヒトに投与した場合に有害なアレルギー反応又は他の不都合な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、任意の種類の非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤補助剤を指す。

【0847】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」は、生理学的に適合性であるありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤などを含む。適切な担体、希釈剤及び／又は賦形剤の例としては、水、アミノ酸、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝液、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩；ヒスチジン、アルギニン、グリシン、プロリン、グリシルグリシンなどのアミノ酸及び誘導体；無機塩ＮａＣｌ、塩化カルシウム；デキストロース、グリセロール、エタノール、スクロース、トレハロース、マンニトールなどの糖又はポリアルコール；ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８などの界面活性剤など、並びにそれらの組合せの１つ以上を含む。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール又は塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましく、製剤は、抗酸化剤、例えばトリプタミン及び安定化剤、例えばＴｗｅｅｎ ２０も含有し得る。

【0848】

医薬組成物の形態、投与経路、投与量及びレジメンは、処置される状態、病気の重症度、患者の年齢、体重及び性別などに自然に依存する。

【0849】

本開示の医薬組成物は、局所、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下又は眼内投与などのために製剤化することができる。一実施形態では、本開示の医薬組成物及び組合せは、静脈内投与のために製剤化される。

【0850】

特に、医薬組成物は、注射可能な製剤に対して薬学的に許容されるビヒクル又は賦形剤を含有する。これらは、特に等張性の滅菌生理食塩水（リン酸一ナトリウム若しくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムなど、又はこのような塩の混合物）又は場合に応じて滅菌水又は生理食塩水を添加すると注射可能な溶液の構成を可能にする乾燥組成物、特に凍結乾燥組成物であり得る。

【0851】

医薬組成物は、薬物組合せデバイスを介して投与することができる。

【0852】

投与に使用される用量は、様々なパラメータの関数として、特に使用モード、関連する病態又は所望の処置期間の関数として適合させることができる。

【0853】

医薬組成物を調製するために、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含む有効量の抗体－薬物コンジュゲートを薬学的に許容される担体又は水性媒体に溶解又は分散させることができる。

【0854】

注射使用に適した医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液；ゴマ油、落花生油又は水性プロピレングリコールを含む製剤；滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、形態は、滅菌され、分解せずに送達するための適切な装置又はシステムで注射可能でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。

【0855】

遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中及び油中で調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。

【0856】

抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートは、中性形態又は塩形態の組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基で形成される）が含まれ、無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、グリシン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導することもできる。

【0857】

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合に必要な粒径の後続により且つ界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。

【0858】

滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加の所望の成分の粉末をその以前に滅菌濾過された溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

【0859】

直接注射のためのより多くの又は高濃度の溶液の調製も企図され、溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、極めて迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性薬剤を小さい腫瘍領域に送達することが想定される。

【0860】

製剤化すると、溶液は、投与製剤と適合する様式で、治療上有効な量で投与される。製剤は、上記の注射液の種類などの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども使用することができる。

【0861】

水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用することができる滅菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知である。例えば、１つの投与量を１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、１０００ｍｌの皮下注入液に添加するか、又は提案された注入部位に注射することができる（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社」１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ １０３５－１０３８ ａｎｄ １５７０－１５８０を参照されたい）。処置されている患者の状態に応じて、投与量のいくらかの変動が必然的に生じる。投与の責任者は、いずれにせよ、個々の患者に対する適切な用量を決定する。

【0862】

非経口投与、例えば静脈内又は筋肉内注射用に製剤化された抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート、他の薬学的に許容される形態としては、例えば経口投与用の錠剤又は他の固体；時間放出カプセル；及び現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。

【0863】

一定の実施形態では、リポソーム及び／又はナノ粒子の使用が、宿主細胞へのポリペプチドの導入のために企図される。リポソーム及び／又はナノ粒子の形成及び使用は、当業者に公知である。

【0864】

ナノカプセルは、一般に、安定且つ再現性のある方法で化合物を捕捉することができる。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、そのような超微粒子（約０．１μｍのサイズ）は、一般に、インビボで分解され得るポリマーを使用して設計される。生分解性ポリアルキル－シアノアクリレートナノ粒子又はこれらの要件を満たす生分解性ポリラクチド若しくはポリラクチドコグリコリドナノ粒子は、本開示での使用が企図され、そのような粒子は容易に作製され得る。

【0865】

リポソームは、水性媒体中に分散し、自発的に多層同心二重層小胞（多層小胞（ＭＬＶ）とも呼ばれる）を形成するリン脂質から形成される。ＭＬＶは、一般に、２５ｎｍ～４μｍの直径を有する。ＭＬＶの音波処理は、コアに水溶液を含有する、２００から５００Åの範囲の直径を有する小さい単層小胞（ＳＵＶ）の形成をもたらす。リポソームの物理的特性は、ｐＨ、イオン強度及び二価カチオンの存在に依存する。

【0866】

配列の簡単な説明
配列番号１～５は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ｈｕＭＡｂ２－３）の配列ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１及びＣＤＲ－Ｌ３を示す。

【0867】

配列番号６は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ｈｕＭＡｂ２－３）の重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）の配列を示す。

【0868】

配列番号７は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ｈｕＭＡｂ２－３）の軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）の配列を示す。

【0869】

配列番号８は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ｈｕＭＡｂ２－３）の重鎖配列を示す。

【0870】

配列番号９は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ｈｕＭＡｂ２－３）の軽鎖配列を示す。

【0871】

配列番号１０は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体ラムシルマブの重鎖配列を示す。

【0872】

配列番号１１は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体ラムシルマブの軽鎖配列を示す。

【0873】

配列番号１２～１７は、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体ラムシルマブの配列ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３を示す。

【図面の簡単な説明】

【0874】

【図1】ＳＣＩＤマウスにおける、単剤としての又は皮下胃患者由来異種移植片ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６に対する組合せでの抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体ＤＣ－１０１の活性。処置群による腫瘍体積の変化。曲線は、各群の各日の中央値＋又は－ＭＡＤを表す。

【図2】ＳＣＩＤマウスにおける、単剤としての又は皮下胃患者由来異種移植片ＳＡ－ＳＴＯ－００１４に対する組合せでの抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体ＤＣ－１０１の活性。処置群による腫瘍体積の変化。曲線は、各群の各日の中央値＋又は－ＭＡＤを表す。

【発明を実施するための形態】

【0875】

実施例１：ＳＣＩＤマウスにおける、皮下胃患者由来異種移植片ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６に対する、抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体ＤＣ－１０１と組み合わせた抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の活性。
ＤＣ－１０１は、ラムシルマブがマウスＶＥＧＦＲ－２と交差反応しないため、インビボ試験のためのラムシルマブの代用ｍＡｂとして頻繁に使用されるラット抗マウスＶＥＧＦＲ－２ ｍＡｂである。

【0876】

実験手順
ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４又は抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２、ＤＣ－１０１の活性を、雌ＳＣＩＤマウスにおいて皮下移植した、皮下胃患者由来異種移植片（ＰＤＸ）、ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６において単剤として又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。

【0877】

ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸについては、腫瘍負荷量の中央値が１７２．５ｍｍ^３に達した腫瘍移植後２６日目にマウスを４群（ｎ＝１０～１２）に無作為化した。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を５ｍｇ／ｋｇで、２４、３１及び３８日目に３週間のＩＶ投与サイクル後に投与し、ＤＣ－１０１抗体を２０ｍｇ／ｋｇで、２５、２８、３２、３５、３９及び４２日目に３週間のＩＶ投与サイクル後に投与した。

【0878】

抗腫瘍活性の評価のために、動物の体重を毎日測定し、カリパスによって腫瘍を週に２回測定した。ナディア（群の平均）又は１０％以上の薬物死で２０％の重量減少を生じる投薬量を過剰に毒性の投薬量と見なした。動物の体重は腫瘍重量を含んでいた。腫瘍体積は、式ｍａｓｓ（ｍｍ^３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）］／２を使用して計算した。主要有効性エンドポイントは、ΔＴ／ΔＣ、パーセント中央値退縮、部分退縮及び完全退縮（ＰＲ及びＣＲ）である。

【0879】

各処置（Ｔ）及び対照（Ｃ）についての腫瘍体積の変化は、指定された観察日の腫瘍体積から最初の処置日（病期分類日）の腫瘍体積を差し引くことによって各腫瘍について計算される。処置群について中央値ΔＴを計算し、対照群について中央値ΔＣを計算する。次いで、比ΔＴ／ΔＣが計算され、パーセンテージとして表される：ΔＴ／ΔＣ＝（デルタＴ／デルタＣ）×１００。

【0880】

用量は、ΔＴ／ΔＣが４０％未満である場合に治療活性であり、ΔＴ／ΔＣが１０％未満である場合に非常に活性であると考えられる。ΔＴ／ΔＣが０未満である場合、用量は非常に活性であると考えられ、退縮のパーセンテージは日付が付けられる（Ｐｌｏｗｍａｎ Ｊ，Ｄｙｋｅｓ ＤＪ，Ｈｏｌｌｉｎｇｓｈｅａｄ Ｍ，Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ｈｅｒｒｅｎ Ｌ ａｎｄ Ａｌｌｅｙ ＭＣ．Ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ＮＣＩ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｉｎ：Ｆｅｉｂｉｇ ＨＨ ＢＡ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｂａｓｅｌ：Ｋａｒｇｅｒ．；１９９９ ｐ １０１－１２５）。

【0881】

腫瘍退縮％は、最初の処置の１日目の体積と比較した、特定の観察日における処置群の腫瘍体積減少の％として定義される。

【0882】

特定の時点及び各動物について、退縮％が計算される。次いで、その群について、退縮の中央値％を計算する。

【数1】

【0883】

部分退縮（ＰＲ）：腫瘍体積が処置開始時に腫瘍体積の５０％まで減少する場合、退縮は部分的であると定義される。

【0884】

完全退縮（ＣＲ）：腫瘍体積＝０ｍｍ^３で完全退縮が達成される（ＣＲは、腫瘍体積が記録できない場合に考慮される）。

【0885】

結果
ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸにおける実験の結果を図１及び表１に示す。

【0886】

ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸは攻撃的な腫瘍であり、悪液質であり得、体重減少を誘導し、対照群及びｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４群の両方において試験終了前に１匹のマウスの早すぎる倫理的安楽死を必要とする。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及びＤＣ－１０１を最大耐量（ＭＴＤ）より低い用量で投与し、処置は十分に耐容性であり、さらなる毒性を誘発しなかった。

【0887】

単一剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は不活性であり、Ｄ４６でのΔＴ／ΔＣは６０％に等しい。単一剤としてのＤＣ－１０１は、３３％に等しいΔＴ／ΔＣで活性であった（対照に対してｐ＝０．００５０）。

【0888】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せは非常に活性であり、ΔＴ／ΔＣは０％より低く（対照に対してｐ＜０．０００１）、腫瘍退縮は１００％、９／９ ＰＲ及び６／９ ＣＲであった。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せの効果は、３１日目から４６日目まで、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４単独の効果と有意に異なり（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４群の試験終了）、３１日目から５６日目まで、ＤＣ－１０１単独の効果と有意に異なっていた。

【0889】

ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸにおける実験の結論として、３サイクルの処置後のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せは、単剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の活性の欠如及び単剤としてのＤＣ－１０１の中程度の活性にもかかわらず、完全な退縮を誘導する非常に活性が高い。

【0890】

【表1】

【0891】

実施例２：ＳＣＩＤマウスにおける皮下胃患者由来異種移植片ＳＡ－ＳＴＯ－００１４に対する、抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体ＤＣ－１０１と組み合わせた抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の活性。
実験手順
ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及びＤＣ－１０１の活性を、雌ＳＣＩＤマウスにおいて皮下移植した皮下胃ＰＤＸ、ＳＡ－ＳＴＯ－００１４、移植皮下で単剤又は組み合わせて評価した。対照群は未処置のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。

【0892】

ＳＡ－ＳＴＯ－００１４ ＰＤＸの場合、腫瘍負荷量の中央値が１６１．５ｍｍ^３に達した腫瘍移植後２６日目にマウスを４群（ｎ＝１０～１２）に無作為化した。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を５ｍｇ／ｋｇで、２１日目及び２８日目にＩＶ投与の２週間のサイクル後に投与した。ＤＣ－１０１抗体を２０ｍｇ／ｋｇで、２２、２５、２９及び３２日目にＩＶ投与の２週間のサイクル後に投与した。

【0893】

抗腫瘍活性及び毒性評価の条件については上記の（実施例１）を参照されたい。

【0894】

結果
ＳＡ－ＳＴＯ－００１４ ＰＤＸの結果を図２及び表２に示す。

【0895】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及びＤＣ－１０１処置は、耐容性が良好であり、毒性を誘発しなかった。

【0896】

単一剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は非常に活性であり、Ｄ４２でのΔＴ／ΔＣは０％より低く（対照に対してｐ＜０．０００１）、腫瘍退縮は７５％、７／１０ ＰＲ及び３／１０ ＣＲであった。単一剤としてのＤＣ－１０１は、３６％に等しいΔＴ／ΔＣで活性であった（対照に対してｐ＜０．０００１）。

【0897】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せは非常に活性であり、ΔＴ／ΔＣは０％より低く（対照に対してｐ＜０．０００１）、腫瘍退縮は８３％、９／１０ ＰＲ及び６／１０ ＣＲであった。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せの効果は、５３日目におけるｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４単独の効果とは有意に異なり、２９日目から５３日目までのＤＣ－１０１単独の効果とは有意に異なっていた。

【0898】

ＳＡ－ＳＴＯ－００１４ ＰＤＸにおける実験の結論として、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は非常に活性であり、２サイクルの処置後のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とＤＣ－１０１との組合せは、単剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４と比較して、より長い高い活性を維持することを可能にした。

【0899】

【表2】

【0900】

実施例３：胃患者由来異種移植片（ＰＤＸ）における抗血管内皮成長因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ－２）抗体と組み合わせた場合の有効性。
サイラムザ（登録商標）（ラムシルマブ）は、二次胃癌においてパクリタキセルと組み合わせて承認された抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。ラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（本開示のＡＤＣ）のインビボ評価を胃ＰＤＸに対して行い、臨床でのラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシンによるパクリタキセルの置換を支持する説得力のあるデータを提供した。ラムシルマブはマウスＶＥＧＦＲ－２に結合することができないため、マウス受容体（抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２）を認識する代理抗体を使用して、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）移植マウスにおいてインビボ試験を行った。これらの動物への抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体の投与は、原発性ヒト胃腫瘍断片を含む一連の腫瘍型の成長を阻害することができた。

【0901】

実験手順
癌胎児性抗原関連細胞接着分子５の発現は、上皮胃患者由来異種移植片ＰＤＸ ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６において極性化されている（すなわち高分化細胞の頂端側に限定される）。このＰＤＸを有するＳＣＩＤマウスに対する、単独及び抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの抗腫瘍活性をパクリタキセル／抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体の組合せと比較して２週間の週サイクル後に評価した。

【0902】

処置を腫瘍移植後２７日目に開始した。ツサミタマブラブタンシンを５ｍｇ／ｋｇで２７及び３４日目にＩＶ投与した。パクリタキセルを２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した。

【0903】

２７日目及び３４日目抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体を２８、３１、３５及び３８日目に２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した（表１０）。

【0904】

主要有効性エンドポイントは、処置群と対照群との間の中央値の比（ΔＴ／ΔＣ）によって要約されたベースラインからの腫瘍体積変化を百分率で表したものであり、パーセント中央値退縮は、処置の１日目の体積と比較した、指定された観察日の処置群における腫瘍体積減少の％、腫瘍体積が処置開始時の腫瘍体積の少なくとも５０％に減少する場合の部分退縮（ＰＲ）及び腫瘍体積を記録できない（すなわち１４ｍｍ^３未満である）場合、完全退縮（ＣＲ）として定義された。

【0905】

パーセンテージで表されたΔＴ／ΔＣの解釈は、以下の基準に基づいた：４０％超：不活性；４０％以下：活性；１０％未満：非常に活性；０％未満：高活性。腫瘍のない生存者（ＴＦＳ）は、試験終了時（すなわち腫瘍移植の１２０日後）に検出不能な腫瘍を有する動物の数として定義される。

【0906】

結果
ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸは、対照の未処置腫瘍担持マウスにおいてさえ、悪液質であり、体重減少（ＢＷＬ）を誘発することが観察された。パクリタキセルを、非担癌マウスにおいて決定された最大耐量（ＭＴＤ）で投与した。ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６腫瘍を有するマウスでは、パクリタキセルについて単独で又は個々の劇的なＢＷＬ（２０％超）又は死亡をもたらす組合せで、付加的なＢＷＬが観察された。パクリタキセルで処置したすべての群又は活性が観察されなかった群（対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群）について、４８日目から体重減少が観察された。抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体及び抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、ＢＷＬは観察されなかった。

【0907】

表１０に示されるように、ツサミタマブラブタンシン単独では不活性であり、ΔＴ／ΔＣは、９１％に等しい。パクリタキセルは、単独で有意に活性であり、ΔＴ／ΔＣは、２８％に等しかった（ｐ＝０．００１１）。抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体単独が有意に活性であり、ΔＴ／ΔＣは、２９％に等しかった（ｐ＝０．００１１）。

【0908】

ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せは、ΔＴ／ΔＣが０％未満であり（ｐ＜０．０００１）、腫瘍退縮が９匹のマウスの１７％及び３匹のＰＲであり、有意に非常に活性であり、両方の単剤よりも有意に活性であり、このツサミタマブラブタンシン非感受性ＰＤＸにおける治療的相乗効果を示した。

【0909】

【表3】

【0910】

実施例４：３週間の週１サイクル後の胃患者由来異種移植片ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６。
実験手順
別の実験を、同じ患者由来異種移植片（ＰＤＸ）に対して、ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せについて３週間の処置期間で行った。パクリタキセルとの組合せは、２週間の処置試験で観察されたパクリタキセルの毒性のために評価されなかった。

【0911】

処置を腫瘍移植後２４日目に開始した。ツサミタマブラブタンシンを５ｍｇ／ｋｇで２４、３１及び３８日目にＩＶ投与した。抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体を２５、２８、３２、３５、３９及び４２日目に２０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した（表１１）。

【0912】

結果
ＳＴＯ－ＩＮＤ－０００６ ＰＤＸは悪液質であり、活性が観察されなかった群（対照群及びツサミタマブラブタンシン処置群）について、個体の急激な体重減少ＢＷＬ（２０％超）又は死亡を誘発した。抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体及び抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体とのツサミタマブラブタンシンの組合せによって処置された群では、ＢＷＬは観察されなかった。

【0913】

表１１に示されるように、ツサミタマブラブタンシン単独では不活性であり、ΔＴ／ΔＣは、６０％に等しい。抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体のみが有意に活性であり、ΔＴ／ΔＣは、３３％に等しかった（ｐ＝０．０１６６）。

【0914】

ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せは、ΔＴ／ΔＣが０％未満（ｐ＜０．０００１）、腫瘍退縮が１００％、９匹のマウスのうちの９匹のＰＲ及び９匹のマウスのうちの６匹のＣＲであり、有意に非常に活性であり、両方の単剤よりも有意に活性であり、このツサミタマブラブタンシン非感受性ＰＤＸにおける治療的相乗効果を示した。

【0915】

【表4】

【0916】

結論として、パクリタキセルとツサミタマブラブタンシン非感受性ＰＤＸの両方において、ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せの相乗効果が観察された。ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せについての印象的な相乗効果（完全な退縮）が、ツサミタマブラブタンシン単独に対して非感受性のＰＤＸにおける３週間の処置試験において観察された。パクリタキセルと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せと比較して、ツサミタマブラブタンシンと抗ｍｕＶＥＧＦＲ－２抗体との組合せについて、より好ましい安全性プロファイルが観察された。これらのデータは、臨床における胃適応症のためのラムシルマブと組み合わせたパクリタキセルのツサミタマブラブタンシンへの置換を裏付けている。

【0917】

実施例５：ＣＥＡＣＡＭ５陽性腫瘍を有する進行性胃又は胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌を有する前処置参加者における抗ＶＥＧＦＲ－２抗体ラムシルマブと組み合わせた抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４。
根拠
ラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４活性の相乗効果は、満たされていない必要性が高い胃癌（ＧＣ）又は胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌患者の処置における改善された有効性をもたらし得る。さらに、この組合せは、パクリタキセルとラムシルマブとの組合せと比較して、より良好な安全性プロファイルを有し得る。

【0918】

実験手順
ＣＥＡＣＡＭ５陽性（５０％以上の細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的［ＩＨＣ］強度として定義される）腫瘍を有するＧＣ又はＧＥＪについて以前に処置された参加者において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体ラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の推奨用量（ＲＤ）、安全性、薬物動態（ＰＫ）及び予備抗腫瘍活性を確認するために、単一群、処置、第２相非盲検、単一群臨床研究を行った。

【0919】

参加者の参加基準は以下の通りであった。

【0920】

年齢
インフォームドコンセントに署名する時点で少なくとも１８歳（又は試験が行われている法域における法定の同意年齢）であること。

【0921】

参加者の種類及び疾患の特徴
組織学的又は細胞学的に確認された胃腺癌又はＧＥＪ腺癌の診断。

【0922】

転移性疾患又は局所的に進行した切除不能疾患。

【0923】

治験責任医師によって決定されたＲＥＣＩＳＴ １．１による測定可能な疾患。

【0924】

少なくとも１つの測定可能な病変が必要である。以前に放射線照射された腫瘍病変は、病変において進行が実証されている場合、測定可能であると見なされる。病変は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ；好ましい）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンで画像化される最長直径（短軸１５ｍｍ以上を有さなければならないリンパ節を除く）が１０ｍｍ以上でなければならない。

【0925】

白金及び／又はフルオロピリミジン剤を含む一次治療中又は一次治療後の疾患進行の文書化及び適切な場合にはＨＥＲ２治療。

【0926】

化学療法の１つ以下の先行ラインが許容される。免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置が可能である。白金及び／又はフルオロピリミジン処置の完了中又は完了後６ヶ月以内に疾患進行を有していた参加者に対するアジュバント／ネオアジュバント処置は、第１の選択処置と見なされる。

【0927】

保管腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも５０％を含む２＋以上の強度の集中評価ＩＨＣアッセイによって前向きに実証されたＣＥＡＣＡＭ５の発現（又は入手できない場合には新鮮な生検試料）。

【0928】

４～５μｍの厚さで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５枚の切りたてスライドが必要である。入手可能な材料が少ない場合、参加者は、提供者との議論後も適格であると考えることができ、提供可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認することができる。

【0929】

Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０－１。

【0930】

性別、避妊／バリア法及び妊娠検査要件
全参加者（男性及び女性）
男性及び女性による避妊の使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致するべきである。

【0931】

ａ）男性参加者
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の用量後少なくとも４ヶ月間、以下に同意する場合、参加する資格がある。
・精子の提供を控えること
・さらに以下のいずれか：
－ 好ましい通常の生活習慣として、異性間又は同性間の性交を禁酒し（長期的且つ持続的に禁酒する）、禁酒したままであることに同意すること、又は
－ 以下に詳述するような避妊／バリアの使用に同意しなければならない：
他者への射精の通過を可能にする任意の活動に従事する場合、男性用コンドームを使用することに同意すること。

【0932】

ｂ）女性参加者
女性参加者は、妊娠又は授乳中でない場合に参加する資格があり、以下の条件の少なくとも１つが適用される。
・妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではないこと、又は
・ＷＯＣＢＰであり、介入期間中及び試験介入の最後の用量後の少なくとも７ヶ月間、非常に有効な避妊方法（年間失敗率１％未満）、好ましくは低いユーザ依存性の避妊方法を使用することに同意し、この期間中の生殖の目的のために卵（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意すること。

【0933】

ＷＯＣＢＰは、最初の用量の研究介入の前に、陰性の高感度妊娠検査（地域の規制によって要求される尿又は血清）を受けなければならない。治験責任医師は、初期の未検出の妊娠を有する女性を含めるリスクを減らすために、病歴、月経歴及び最近の性的活動のレビューを担当する。

【0934】

インフォームドコンセント
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。

【0935】

スクリーニング前段階では、ＧＣ又はＧＥＪの患者は、ＣＥＡＣＡＭ５陽性細胞の割合及びＣＥＡＣＡＭ５発現の発現強度を評価するために腫瘍組織を中枢的に試験した。この分析のために、４～５μｍの厚さで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５枚の切りたてスライドを標準的な免疫組織化学プロトコルで分析した。簡単に記載すると、ＣＥＡＣＡＭ５腫瘍発現を最新の利用可能な保管腫瘍試料（すなわち診断時に腫瘍組織を保存するか、手術時に腫瘍組織を保存するか又は試験に含める前で抗癌処置中ではない腫瘍試料を保存する）で予備スクリーニング時に評価した。腫瘍組織におけるＣＥＡＣＡＭ５発現のレベル及びパターンを、Ｄａｋｏ／Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ ４８ ＩＨＣプラットフォームで実行される抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と共にＩＨＣを使用して決定した。ＣＥＡＣＡＭ５反応性の解釈は、腫瘍細胞におけるＣＥＡＣＡＭ５原形質膜染色（全体又は分極）のための半定量的パーセントスコア（２＋以上の強度のパーセンテージを合計することによって計算される）又はＨスコアを使用して、認定病理学者が行った。細胞質染色も評価した。

【0936】

腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも５０％を含む２＋以上の強度のＣＥＡＣＡＭ５発現として定義される陽性結果を有する参加者のみがスクリーニング期に入った。

【0937】

これは２部の研究であった。

【0938】

パート１では、参加者は、サイクル１の１日目にラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇ、引き続いて１７０ｍｇ／ｍ^２のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を投与されるか、又はサイクル２で、その後の（又は追加の）サイクルのすべてで２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）、ラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇ、引き続いてｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ １００ｍｇ／ｍ^２を投与された（表３）。

【0939】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の初回負荷用量をＤＬ－１に減少させることが決定された場合（用量レベル－１）、１５０ｍｇ／ｍ^２のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４負荷用量をサイクル１の１日目に参加者に投与した。

【0940】

初期ＤＬの耐容性を以下のように評価した：最初の３人の患者又は最初のＤＬで処置された６人の患者のうちの２人以上がＤＬＴを示した場合、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の用量をＤＬ－１（８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブと組み合わせて１５０ｍｇ／ｍ^２）に減少させることが決定され得る。低下したＤＬ（ＤＬ－１）の耐容性を少なくとも６名の参加者において評価した。

【0941】

【表5】

【0942】

ＢＳＡ＝体表面積；ＤＬ－１＝用量レベル－１；Ｑ２Ｗ＝２週間ごと。

【0943】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の注入をラムシルマブ注入終了の少なくとも１時間後に少なくとも最初の２サイクル投与した。ＢＳＡ ２．２ｍ^２超を有する参加者については、２．２ｍ^２のＢＳＡに基づいてｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４用量を計算した。

【0944】

試験のパート２では、パート１で確認された推奨用量（ＲＤ）を２６人の追加の参加者の活動について評価した。パート１の推奨用量で処置された参加者を含む合計３２人の参加者が活動について評価される。

【0945】

参加者の研究期間には、以下が含まれた：
・スクリーニング期間：最大２８日間
・処置期間：スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害事象（ＡＥ）、死亡、新しい抗癌療法の開始又は参加者若しくは研究者の処置を停止するという決定まで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、２週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の投与のおよそ３０日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のどちらか早い方に試験施設に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、最後に投与した用量の約９０日後に行った。進行中の関連有害事象が解消又は安定化された場合、さらなるフォローアップ訪問は必要ない。

【0946】

参加者に対する研究介入の予想される期間は、疾患進行日に基づいて様々であり；参加者あたりの試験の予想持続期間の中央値は３４週間（スクリーニングについては最大４週間、処置については中央値１８週間、処置終了評価及び安全性フォローアップ訪問については中央値１２週間）と推定された。

【0947】

利用可能であれば、中心ラインを介した薬物の注入が好ましい。投与前に、各参加者の用量を試験薬剤師によって個別に調製し、プロトコル番号、参加者番号及び処置説明でラベル付けした。

【0948】

治験薬（ＩＭＰ）
ラムシルマブは、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ １７０又は１５０ｍｇ／／ｍ２の投与後及びｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ １００ｍｇ／ｍ^２の事前投与後に投与した。
・製剤：サイラムザ（登録商標）（ラムシルマブ）は、１０ｍＬ又は５０ｍＬの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、１０ｍＬ中１００ｍｇのラムシルマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）又は５０ｍＬ中５００ｍｇのラムシルマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含有していた。
・投与経路：静脈内（ＩＶ）注入
・投与レジメン：ラムシルマブは、２週間ごとのサイクルの１日目に１時間かけて投与される８ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入として投与された。

【0949】

制御された注入ポンプを使用して、ラムシルマブを各サイクルの１日目に１時間かけて静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。最初の注入が許容された場合、その後のすべてのラムシルマブ注入を３０分かけて投与することができる。各処置サイクルの１日目に注入製剤の日に利用可能な最新の重量を使用して患者のＢＳＡを決定した：治験責任医師の評価に従って合理的な時間枠で評価されたと仮定して、注入日の重量又は最新の重量。妥当な時間枠で評価された最新の重量で注入を調製した場合、これは記録されなければならない各サイクルのＤ１での重量の評価を妨げなかった。体重の変化が前のサイクルで体重の５％超である場合、用量を調整する必要があった。

【0950】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、ラムシルマブの前に１７０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２で投与し、その後、１００ｍｇ／ｍ^２で投与した。
・製剤：ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を、３０ｍＬのＩ型ガラスバイアルに含まれる１２５ｍｇの注入用溶液のための２５ｍＬの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路：ＩＶ注入
投与レジメン：１７０ｍｇ／ｍ^２又は１５０ｍｇ／ｍ^２のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４負荷用量をサイクル１の１日目に１時間３０分間にわたってＩＶ注入によって投与し、続いて、サイクル２から２週間ごとに及び他のすべてのサイクルで１００ｍｇ／ｍ^２を投与した。
・体表面積（ＢＳＡ）２．２ｍ２超を有する参加者については、２．２ｍ２のＢＳＡに基づいて用量を計算した。

【0951】

制御された注入ポンプを使用して、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を１時間３０分間にわたってＩＶ注入によって投与した。ＢＳＡ２．２ｍ^２超を有する参加者について、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の計算された用量は、２．２ｍ^２のＢＳＡに基づいた。

【0952】

投与された試験介入の概要

【0953】

【表6】

【0954】

略語：ＩＭＰ＝治験薬；ＩＶ＝静脈内；
Ｑ２Ｗ＝２週間ごと。
^ａｈｕＭＡｂ ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の開始用量は１７０ｍｇ／ｍ^２である；用量を１５０ｍｇ／ｍ ２（ＤＬ－１）に減少させることができる

【0955】

ＩＶヒスタミン－１受容体拮抗薬（ジフェンヒドラミン５０ｍｇ ＩＶ又は同等物；例えば、局所的な承認及び入手可能性によるセチリジン、プロメタジン、デクスクロルフェニラミン）による事前投薬は、ラムシルマブ投与のおよそ少なくとも１５分前に行った。

【0956】

主要目的は、耐容性を評価すること及び進行した胃又は胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌集団においてラムシルマブと組み合わせて投与した場合の推奨されるｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４負荷用量Ｑ２Ｗを確認すること及び進行した胃又はＧＥＪ腺癌においてラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４負荷用量Ｑ２Ｗの抗腫瘍活性を評価することであった。

【0957】

エンドポイントは、サイクル１及びサイクル２（Ｃ１Ｄ１～Ｃ２Ｄ１４）での試験薬物関連用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率及び固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１による最良総合効果（ＢＯＲ）として完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）が確認された参加者の割合として定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）Ｖ５．０による処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び検査異常の発生率も記録した。疾患の進行又はＩＭＰと明らかに無関係な原因による場合を除いて、処置の最初の２サイクルの間に発生する表５のすべてのＡＥをＤＬＴと見なした。

【0958】

【表7】

【0959】

ＲＥＣＩＳＴ １．１による客観的奏効率（ＯＲＲ）に関して、ラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の抗腫瘍活性の評価が、主要な有効性目標である。

【0960】

処置されるすべての参加者は、腫瘍評価に基づいて含めるために、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍の応答評価基準）１．１に従って少なくとも１つの測定可能な病変を有さなければならない。腫瘍を胸部、腹部又は骨盤コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で評価した。臨床的に示される任意の他の検査を実施して、ベースラインで疾患状態を評価し、次いで、放射線学的疾患進行；さらなる抗癌療法の開始；死亡；又は副次評価項目のカットオフのいずれか早い方まで試験処置期間中６週間毎（±７日）に疾患状態を評価した。予定された腫瘍評価時点は、サイクル遅延の場合には変更されない。脳ＣＴスキャン又はＭＲＩを既知の安定病変についてのみ又は臨床的に適応がある場合にのみベースラインで実施し、ベースラインで脳病変を有する参加者についてのみ処置中に追跡した。確認放射線評価を応答の最初の文書化の少なくとも４週間後に行った。

【0961】

結果
データは２４人の患者について入手可能であった。

【0962】

【表8】

【0963】

これらのデータは、概念実証が、胃癌（ＧＣ）又は高ＣＥＡＣＡＭ５発現癌を有し、ラムシルマブ及びツサミタマブラブタンシンで処置されたＧＥＪ患者において達成されたことを実証している。特に、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが胃癌又はＧＥＪ癌の処置に有効であるという結論を裏付けている。さらに、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、高ＣＥＡＣＡＭ５を発現する胃癌又はＧＥＪ癌の処置に特に有効であるという結論を裏付けている。

【0964】

実施例６：非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）の前処置患者におけるラムシルマブと組み合わせた抗体－薬物コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４。
根拠
進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置は近年進歩しているが、疾患進行時に有効な新しい処置法が依然として必要とされている。ドセタキセルなどの全身性細胞傷害剤と組み合わせて血管新生の阻害剤を組み合わせる現在の治療アプローチは、重篤な血液学的及び他の毒性を伴う。腫瘍細胞を選択的に標的とする新しい細胞傷害性処置は、毒性を管理しながら有効性を改善する可能性を有する。この試験の目的は、ＣＥＡＣＡＭ５陽性（ＣＥＡＣＡＭ５≧５０％）ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ腫瘍を有する患者におけるラムシルマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４）の安全性及び抗腫瘍活性（有効性）を評価することであった。

【0965】

いくつかの腫瘍細胞を標的化するために使用することができる１つの特徴は、癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）の表面発現である。結腸及び胃の腺癌並びにＮＳＱ ＮＳＣＬＣを含むいくつかの上皮腫瘍で高レベルのＣＥＡＣＡＭ５発現が観察される。メイタンシノイドは、微小管形成を阻害して、インビトロで腫瘍細胞株に対して非常に強力な細胞毒性剤として作用する抗有糸分裂剤であり、ＩＣ ５０値は、ドセタキセルを含む従来のチューブリン結合化合物よりも１００～１０００倍強力である。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、細胞傷害性メイタンシノイド剤（ＤＭ４）にコンジュゲートしたＣＥＡＣＡＭ５に対する抗体である。ドセタキセルと組み合わせて３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇ（Ｑ３Ｗ）投与される、血管内皮増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦＲ－２）を阻害するヒトＩｇＧ_１モノクローナル抗体であるラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））は、転移性ＮＳＣＬＣ患者の処置に承認されている。

【0966】

実験手順
以前に白金ベースの化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤で処置された、５０％以上の細胞で２＋以上のＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学的［ＩＨＣ］強度として定義される、ＣＥＡＣＡＭ５陽性腫瘍を有する転移性非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）患者においてラムシルマブと組み合わせて使用されるｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の抗腫瘍活性、安全性及び薬物動態を評価するために、非盲検、単一アーム、多施設臨床試験を行った。中央ＩＨＣによってＣＥＡＣＡＭ５陽性であると判定されたＮＳＱ ＮＳＣＬＣの参加者のみが、スクリーニング期中にプロトコルスクリーニング手順を受けた。

【0967】

参加者の参加基準は、以下の通りであった。

【0968】

年齢
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で１８歳以上（１８歳を超える場合に国の法定年齢）でなければならない。

【0969】

参加者の種類及び疾患の特徴
ＮＳＱ ＮＳＣＬＣの組織学的又は細胞学的に証明された診断。

【0970】

以下の２つの基準の両方を満たす転移性疾患の進行：
ａ）白金ベースの化学療法（少なくとも２サイクル）中又は後に進行性疾患を有すること。白金ベースの化学療法後のその後の治療は、別個のレジメンとは見なされない。処置完了の６ヶ月間又は６ヶ月以内に転移性疾患で再発した患者に対するアジュバント／ネオアジュバント処置は、第１の選択処置と見なされること、及び
ｂ）１つの免疫チェックポイント阻害剤（抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１）の間又は後に進行性疾患を有すること；これは、単剤療法として又は白金ベースの化学療法（順序は問わない）と組み合わせて行うことができること。

【0971】

感作ＥＧＦＲ変異又はＢＲＡＦ変異又はＡＬＫ／ＲＯＳ変化を有する腫瘍遺伝子型については、白金ベースの化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤に加えて、その遺伝子型について承認された処置を受けている間に疾患の進行が実証された。

【0972】

保管腫瘍試料（又は入手できない場合には新鮮生検試料）中の腫瘍細胞集団の少なくとも５０％を含む２＋以上の強度の集中評価免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって前向きに実証されるＣＥＡＣＡＭ５の発現。厚さ４μｍで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５枚のスライドが必要である。利用可能な材料が少ない場合、患者は、提供者との議論後も適格であると考えることができ、提供可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認することができる。

【0973】

局所治験責任医師の放射線評価によって決定されたＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による少なくとも１つの測定可能な病変。放射線照射病変は、放射線照射病変で進行が実証された場合にのみ測定可能であると考えることができる。

【0974】

Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０－１。

【0975】

性別
すべて（男性又は女性）

【0976】

男性又は女性による避妊使用は、臨床試験に参加している人のための避妊方法に関する地域の規制と一致するべきである。
ａ）男性参加者
男性参加者は、介入期間中及び試験介入の最後の投与後少なくとも４ヶ月間は避妊を使用することに同意しなければならない。
ｂ）女性参加者
女性参加者は、妊娠しておらず、母乳を与えていない場合、参加する資格があり、以下の条件の少なくとも１つが適用される。
－ 出産可能な女性（ＷＯＣＢＰ）ではないこと、又は
－ 介入期間中及び試験介入の最後の投与後の少なくとも７ヶ月間、避妊の指導に従うことに同意するＷＯＣＢＰ。

【0977】

インフォームドコンセント
署名されたインフォームドコンセントを与えることができる。

【0978】

スクリーニング前段階では、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ患者の腫瘍組織を中央で試験して、腫瘍組織上のＣＥＡＣＡＭ５陽性細胞の割合及びＣＥＡＣＡＭ５発現の強度を評価した。この分析のために、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５×４μｍスライドを標準的な免疫組織化学プロトコルに従って分析した。簡単に記載すると、ＣＥＡＣＡＭ５腫瘍発現を最新の利用可能な保管腫瘍試料（すなわち診断時に腫瘍組織を保存するか、手術時に腫瘍組織を保存するか又は試験に含める前で抗癌処置中ではない腫瘍試料を保存する）で予備スクリーニング時に評価した。腫瘍組織におけるＣＥＡＣＡＭ５発現のレベル及びパターンを、Ｄａｋｏ／Ａｇｉｌｅｎｔ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎｋ ４８ ＩＨＣプラットフォームで実行される抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体と共にＩＨＣを使用して決定した。ＣＥＡＣＡＭ５反応性の解釈は、腫瘍細胞におけるＣＥＡＣＡＭ５原形質膜染色（全体又は分極）のための半定量的パーセントスコア（２＋以上の強度のパーセンテージを合計することによって計算される）又はＨスコアを使用して、認定病理学者が行った。細胞質染色も評価した。

【0979】

腫瘍試料中の腫瘍細胞集団の少なくとも５０％を含む２＋以上の強度のＣＥＡＣＡＭ５発現として定義される陽性結果を有する参加者のみがスクリーニング期に入った。

【0980】

主要目的は、耐容性を評価し、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団におけるラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の推奨用量及びＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団におけるラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の抗腫瘍活性を確認することであった。エンドポイントは、サイクル１及びサイクル２（Ｃ１Ｄ１～Ｃ２Ｄ１４）での試験薬物関連用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率及び固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って決定された最良総合効果（ＢＯＲ）として完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）が確認された参加者の割合として定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。予想されるＤＬＴには、角膜毒性が含まれたが、これに限定されなかった。また、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）Ｖ５．０による処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び検査異常の発生率を記録した。疾患の進行又はＩＭＰと明らかに無関係な原因による場合を除いて、処置の最初の２サイクルの間に発生する表６のすべてのＡＥをＤＬＴと見なした。

【0981】

【表9】

【0982】

ラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の抗腫瘍活性の評価は、主要な有効性目標である。

【0983】

処置されるすべての参加者は、腫瘍評価に基づく包含のために、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って少なくとも１つの測定可能な病変を有さなければならない。腫瘍評価を８週間毎（±７日窓）に行い、予定された評価時点は、サイクル遅延の場合には変更しなかった。胸部－腹部－骨盤コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。臨床的に示される任意の他の検査を実施して、ベースラインで疾患状態を評価した。その後、放射線学的疾患の進行、さらなる抗癌療法の開始、死亡又は試験のカットオフのいずれか早い方まで、試験処置期間中８週間ごとに；最後のサイクルで既に行われている場合を除いて、試験処置の最後に行われる。確認放射線評価を応答の最初の文書化の少なくとも４週間後に行った。ＩＭＰ中止後、過去４週間以内に実施されたイメージングなしの患者について且つ疾患の進行又は新規抗癌処置の開始、死亡又は試験カットオフ日のいずれか早い方まで、最後の腫瘍評価後１２週間毎（±７日）にＥＯＴで腫瘍評価を実施した。脳ＣＴスキャン又はＭＲＩをベースラインで実施し、ベースラインで脳病変を有する患者についてのみ追跡した。処置期間中の画像評価は、すべての時点についてサイクル１、１日目の日付を基準日付として使用して予定し、前の画像化時点の日付に基づいて予定しなかった。同じ腫瘍評価技術を所与の病変／参加者について試験全体を通して使用した。腫瘍応答の評価のためにＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準に従った。

【0984】

これは２部の研究であった。

【0985】

パート１（安全性導入）では、参加者は、研究のその後の部分で使用される組合せの耐容性を評価するために、ラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇを投与された後、２週間ごとにｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を投与された。最初の３名の参加者は、８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブを投与され、続いて２週間ごとに１００ｍｇ／ｍ^２のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を投与された。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の投与をラムシルマブ注入の完了の少なくとも１時間後に開始した（表７）。

【0986】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の初回負荷用量をＤＬ－１に減少させることが決定された場合（用量レベル－１）、８０ｍｇ／ｍ^２のｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４負荷用量をサイクル１の１日目に参加者に投与した（表７）。

【0987】

初期ＤＬの耐容性を以下のように評価した：最初の３人の患者又は最初のＤＬで処置された６人の患者のうちの２人以上がＤＬＴを示した場合、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の用量をＤＬ－１（８ｍｇ／ｋｇのラムシルマブと組み合わせて８０ｍｇ／ｍ^２）に減少させることが決定され得る。低下したＤＬ（ＤＬ－１）の耐容性を少なくとも６名の参加者において評価した。

【0988】

【表10】

【0989】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の注入をラムシルマブ注入終了の少なくとも１時間後に投与した。ＢＳＡ ２．２ｍ２超を有する患者について、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４用量を２．２ｍ２のＢＳＡに基づいて計算した。

【0990】

パート２では、応答について評価可能な３０名の処置参加者が計画された（ＲＰ２Ｄで処置された安全性導入からの６名の参加者が含まれた）。

【0991】

参加者の研究期間には、以下が含まれた：
・スクリーニング期間：最大２８日間
・処置期間：スクリーニングに成功した後、登録された参加者は、疾患の進行、許容できない有害作用（ＡＥ）又は参加者若しくは研究者が処置を停止すると決定するまで試験介入を受けた。処置の各サイクルは、２週間の期間を有した。試験介入を中止した後、参加者は、最後の治験薬（ＩＭＰ）投与のおよそ３０日後又は参加者が処置終了評価のために別の抗癌療法を受ける前のいずれか早い方に試験現場に戻った。
・安全性フォローアップ訪問は、ＩＭＰの最後の投与の約９０日後に行った。進行中の関連ＡＥ／ＳＡＥが解消又は安定した場合、さらなるフォローアップ訪問は必要なかった。

【0992】

治験薬（ＩＭＰ）
ラムシルマブは、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を１００ｍｇ／ｍ^２又は８０ｍｇ／ｍ^２投与する前に投与した。
・製剤：サイラムザ（登録商標）（ラムシルマブ）は、１０ｍＬ又は５０ｍＬの単回使用バイアルで供給される注入用溶液の濃縮物である。各バイアルは、１０ｍＬ中１００ｍｇのラムシルマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）又は５０ｍＬ中５００ｍｇのラムシルマブ（１０ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含有する。
・投与経路：静脈内（ＩＶ）注入
・投与レジメン：ラムシルマブを２週間ごとのサイクルの１日目に１時間かけて８ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入として投与した。各投与の前に、過敏反応を防ぐために（承認された製品ラベルに従ってＩＶヒスタミンＨ１アンタゴニストを用いて）事前投薬を行った。

【0993】

ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４注入は、ラムシルマブ注入終了後１時間以上で開始した。
・製剤：ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４を、３０ｍＬのＩ型ガラスバイアルに含まれる１２５ｍｇの注入用溶液のための２５ｍＬの抽出可能な体積の濃縮物として供給した。
・投与経路：ＩＶ注入
・投与レジメン：ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ １００ｍｇ／ｍ^２（ＳＣが適切な用量と見なした場合には８０ｍｇ／ｍ^２）を１日目に１時間３０分かけて、次いで２週間ごとにＩＶ注入によって投与した。
・体表面積（ＢＳＡ）２．２ｍ２超を有する患者について、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の用量は、２．２ｍ２のＢＳＡに基づいて計算されるであろう。

【0994】

投与された試験介入の概要

【0995】

【表11】

【0996】

結果
以下の表９は、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団におけるラムシルマブと組み合わせたｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の耐容性の評価及び推奨用量の確認の主要な目的に関する主要な結果をまとめたものである。

【0997】

【表12】

【0998】

略語：ＡＥＳＩ：特別な関心のある有害事象；ＳＡＥ：重篤な有害事象；ＴＥＡＥ：処置下で発現した有害事象。

【0999】

ＡＥＳＩは、治験責任医師による治験依頼者への継続的なモニタリング及び即時の通知が必要とされる、製品又はプログラムに特有の科学的及び医学的懸念のＡＥ（重篤又は非重篤）である。研究中に考慮されたＡＥＳＩは、例えば妊娠；グレード３以上の角膜症；バンドル分岐ブロック又は伝導欠陥；グレード３以上の肝酵素上昇（症候性又は無症候性）；症候性過量投与（重篤又は非重篤）；すべてのプロトコル定義ＤＬＴであった。

【1000】

結果は、処置された６人の最初の患者でサイクル１及びサイクル２（ＤＬＴ期間観察）中にＤＬＴが報告されなかったことを示している。さらに、処置に関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。

【1001】

すべての患者がＴＥＡＥを経験し；より頻繁な全グレードＴＥＡＥは、３名の参加者（５０％）における高血圧及び悪心であった。４人の患者がグレード３超の７つのＴＥＡＥを経験した（高血圧２、各１：肺炎、角膜症、肝機能異常、無力症、世界的な健康悪化）。

【1002】

グレード３～４の貧血、好中球減少症又は血小板減少症は報告されなかった。グレード３～４のクレアチニン増加及びグレード３～４のＡＳＴ／ＡＬＴ増加は報告されなかった。１名の参加者は、次のサイクルで回復した＋＋＋ディップスティックでタンパク尿を有していた。

【1003】

疾患進行による処置での２名の死亡（Ｄ３２及びＤ３８）。毒性による死亡は報告されなかった。

【1004】

２人の患者がＴＥＡＥ：サイクル６及び１０での角膜症グレード３並びにサイクル１での無力症グレード３のためにサイクルが遅延したことを認め、１名の患者は、角膜症Ｇ３によるサイクル１１からのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４の用量の減少を認めている。

【1005】

ＴＥＡＥによる用量中断及び永続的な中断はなかった。

【1006】

結論：ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ １００ｍｇ／ｍ^２及びラムシルマブ８ｍｇ／ｋｇの推奨用量の耐容性が確認された。

【1007】

有効性に関する中間結果を以下の表に示す。

【1008】

データは３１人の患者について入手可能であった。

【1009】

【表13】

【1010】

結論として、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組み合わせで処置されたＮＳＣＬＣ肺癌のサブセットにおいて概念実証が達成されたことを実証している。特に、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、肺癌の約６０％を占めるサブタイプであるＮＳＱ ＮＳＣＬＣの処置に有効であるという結論を裏付けている。さらに、これらのデータは、ツサミタマブラブタンシンとラムシルマブとの組合せが、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ癌の約２０％を占める腫瘍型である、高ＣＥＡＣＡＭ５発現ＮＳＣＬＣの処置に特に有効であるという結論を裏付けている。

【図1】

【図2】

【配列表】

2024542095000001.xml

【国際調査報告】