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特表2024-544794（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体およびそれを含む医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-04
(54)【発明の名称】（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体およびそれを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20241127BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241127BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241127BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241127BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241127BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20241127BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241127BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241127BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20241127BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20241127BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20241127BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20241127BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241127BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241127BHJP
C07D 491/052 20060101ALI20241127BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20241127BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
A61P1/16
A61P29/00
A61P3/04
A61P3/10
A61P3/00
A61P43/00 111
A61K31/506
C07D403/14 CSP
A61K31/517
C07D401/14
C07D403/04
A61K31/5377
A61K31/519
C07D491/052
A61K31/551
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024538456
(86)(22)【出願日】2022-12-23
(85)【翻訳文提出日】2024-06-24
(86)【国際出願番号】 KR2022021153
(87)【国際公開番号】W WO2023121378
(87)【国際公開日】2023-06-29
(31)【優先権主張番号】10-2021-0187602
(32)【優先日】2021-12-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2021-0187603
(32)【優先日】2021-12-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500239823
【氏名又は名称】エルジー・ケム・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122161
【弁理士】
【氏名又は名称】渡部 崇
(72)【発明者】
【氏名】スン・ベ・イ
(72)【発明者】
【氏名】チャン・フン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ミ・ホ
(72)【発明者】
【氏名】ヒ・ジョン・ムン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC50
4C086BC54
4C086BC73
4C086CB22
4C086GA07
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZB11
4C086ZC20
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規な（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、またはその異性体、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関し、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体、それを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。［化学式１］
【化1】
（前記化学式１中、
Ａは、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基で置換されたＣ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基、または
【化2】
であり、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、
Ｒａは、水素またはハロゲン基であり、
Ｚは、直接結合、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン基、または、置換されていないか、１～５個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基、または、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｂは、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、または、－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基、カルボニル基、またはＣ１～Ｃ３のアルキルカルボニル基で置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基である。）
【請求項2】
前記化学式１中、Ａがヘテロシクロアルキル基である場合、Ａは、下記化学式１ａまたは化学式１ｂで表される置換基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
［化学式１ａ］
【化3】
（前記化学式１ａ中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基であり、
Ｒｃは、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基であり、
ｍは、０または１であり、
［化学式１ｂ］
【化4】
前記化学式１ｂ中、
Ｒｄは、直接結合またはＣＨ２である。）
【請求項3】
Ａが【化5】
である場合、
前記化学式１中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、
Ｒａは、水素またはハロゲン基であり、
Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、
Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基を形成し、
Ｒ３は、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、
Ｒ４およびＲ５は水素であり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
【請求項4】
Ａが【化6】
である場合、
前記化学式１中、
Ｘは、Ｎであり
Ｙは、ＣＲａであり、ここで、Ｒａは水素であり、
Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、
Ｒ１は、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ３は、－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、
Ｒ４およびＲ５は水素であり、
ｎは、０～３の整数であり、
Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ６は、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
【請求項5】
前記ハロゲン基がＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
【請求項6】
前記化学式１の化合物が、下記群から選択される一つ以上である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン；
（Ｓ）－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
【請求項7】
ケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
【請求項8】
代謝性疾患の予防または治療に用いる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体。
【請求項9】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含む、ケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤用医薬組成物。
【請求項10】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含む、代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項11】
前記代謝性疾患が、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪性肝炎である、請求項１０に記載の代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項12】
前記代謝性疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１０に記載の代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項13】
有効成分として、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を、薬学的に許容される担体と混合するステップを含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎の予防または治療用医薬組成物を製造する方法。
【請求項14】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその異性体を投与するステップを含む、哺乳動物で非アルコール性脂肪性肝炎を含む代謝性疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、２０２１年１２月２４日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－０１８７６０２号および２０２１年１２月２４日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－０１８７６０３号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は、本明細書の一部として組み込まれる。
【0002】
本発明は、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規な（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、またはその異性体、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
代謝性疾患の一つである非アルコール性脂肪性肝炎の発症原因は、主に、脂肪肝の生成、炎症増加、細胞死滅などと知られている。慢性疾患としての非アルコール性脂肪性肝炎は、徐々に肝線維化、肝硬変、肝癌に進行し得る。
【0004】
一方、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）は、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）代謝に関与する酵素であって、果糖代謝のうち果糖のリン酸化を担当するキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）の一種である。果糖代謝は、グルコース代謝と異なって、エネルギー依存的な阻害を受けないため、肝への速い脂肪蓄積を誘導し、脂肪肝の生成に影響を与える。したがって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合、非アルコール性脂肪性肝炎の発症原因の一つである脂肪肝の生成を抑制する効果が期待される。
【0005】
動物実験モデルでも、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）活性を抑制した際に、代謝疾患に関する全般的な指標が改善されることが観察され、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ノックアウト（ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ）マウスの表現型が正常マウスとの差を示さないことから、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害による副作用は大きくないと予想される。
【0006】
しかしながら、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）がＡＴＰを利用してリン酸化を担当する点から、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を阻害する場合、他の種類のキナーゼを阻害する可能性があり、慢性疾患治療剤としての安全性の側面において多くの懸念をもたらすことが事実である。したがって、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤は、他のキナーゼと選択性を有することが重要である。
【0007】
現在、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の阻害剤に関する研究は活発に行われているが、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎などの代謝性疾患の予防または治療に有用に使用可能な治療剤の開発が依然として必要とされている状況である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許登録第９，８０９，５７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、上記の従来技術の問題を解決するためになされたものであって、ケトヘキソキナーゼ（Ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）の阻害活性を有する新規な化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供することを目的とする。
【0010】
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有するケトヘキソキナーゼ阻害剤用医薬組成物を提供することを目的とする。
【0011】
また、本発明は、前記化合物を有効成分として含有する代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
【0012】
さらに、本発明は、前記化合物を投与するステップを含む、哺乳動物で非アルコール性脂肪性肝炎を含む代謝性疾患を治療する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0014】
［化学式１］
【化1】
【0015】
前記化学式１中、
Ａは、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基で置換されたＣ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基、または
であり、ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、Ｒａは水素またはハロゲン基であり、Ｚは、直接結合、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン基、または、置換されていないか、１～５個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基、または、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基、カルボニル基、またはＣ１～Ｃ３のアルキルカルボニル基で置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基である。
Ａは、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基で置換されたＣ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基、または
【化2】
であり、ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、Ｒａは水素またはハロゲン基であり、Ｚは、直接結合、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン基、または、置換されていないか、１～５個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であるか、または、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基、または、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは、直接結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基、カルボニル基、またはＣ１～Ｃ３のアルキルカルボニル基で置換されたＮを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基である。
【0016】
また、本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含有するケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤用医薬組成物を提供する。
【0017】
また、本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含む代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【0018】
また、本発明は、有効成分として、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を、薬学的に許容される担体と混合するステップを含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎の予防または治療用医薬組成物を製造する方法を提供する。
【0019】
また、本発明は、前記化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を投与するステップを含む、哺乳動物で非アルコール性脂肪性肝炎を含む代謝性疾患を治療する方法を提供する。
【0020】
（１）本発明は、前記化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0021】
（２）本発明は、前記化学式１中、Ａがヘテロシクロアルキル基である場合、Ａは、下記化学式１ａまたは化学式１ｂで表される置換基である、前記（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0022】
［化学式１ａ］
（前記化学式１ａ中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基であり、
Ｒｃは、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基であり、
ｍは、０または１であり、
［化学式１ｂ］
前記化学式１ｂ中、
Ｒｄは、直接結合またはＣＨ２である。）
【化3】
（前記化学式１ａ中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基であり、
Ｒｃは、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基であり、
ｍは、０または１であり、
［化学式１ｂ］
【化4】
前記化学式１ｂ中、
Ｒｄは、直接結合またはＣＨ２である。）
【0023】
（３）本発明は、Ａが
である場合、
前記化学式１中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、Ｒａは水素またはハロゲン基であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基を形成し、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【化5】
である場合、
前記化学式１中、
ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、Ｒａは水素またはハロゲン基であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基を形成し、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0024】
（４）本発明は、Ａが
である場合、
前記化学式１中、
ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、ここで、Ｒａは水素であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１は、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、前記（１）または（３）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【化6】
である場合、
前記化学式１中、
ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、ここで、Ｒａは水素であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１は、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基である、前記（１）または（３）に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0025】
（５）本発明は、前記化学式１中、ハロゲン基がＦまたはＣｌである、前記（１）から（４）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0026】
（６）本発明は、前記化学式１の化合物が、下記群から選択される一つ以上である、前記（１）から（５）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン；
（Ｓ）－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン；
（Ｓ）－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
【0027】
（７）本発明は、ケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤である、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0028】
（８）本発明は、代謝性疾患の予防または治療に用いる、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を提供する。
【0029】
（９）本発明は、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含むケトヘキソキナーゼ（ｋｅｔｏｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ、ＫＨＫ）阻害剤用医薬組成物を提供する。
【0030】
（１０）本発明は、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含む代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【0031】
（１１）本発明は、前記代謝性疾患が、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、または脂肪性肝炎である、前記（１０）に記載の代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【0032】
（１２）本発明は、前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記（１０）または（１１）に記載の代謝性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【0033】
（１３）本発明は、有効成分として、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を、薬学的に許容される担体と混合するステップを含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎の予防または治療用医薬組成物を製造する方法を提供する。
【0034】
（１４）本発明は、前記（１）から（６）の何れか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を投与するステップを含む、哺乳動物で非アルコール性脂肪性肝炎を含む代謝性疾患を治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【0035】
本発明に係る化学式１の（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体化合物は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の役割を果たし、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎などの代謝性疾患の予防または治療に効果的に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0036】
以下、本発明の理解のために本発明をより詳細に説明する。
【0037】
本発明の説明および特許請求の範囲で用いられている用語や単語は、通常のもしくは辞書的な意味に限定して解釈してはならず、発明者らは、自分の発明を最善の方法で説明するために、用語の概念を適切に定義することができるという原則に則って、本発明の技術的思想に合致する意味と概念で解釈すべきである。
【0038】
用語の正義
本明細書において、用語「置換」は、官能基、原子団、または化合物の水素が特定の置換基で置換されることを意味し、官能基、原子団、または化合物の水素が特定の置換基で置換される場合、前記官能基、原子団、または化合物中に存在する水素の個数に応じて、１個または２個以上の複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、それぞれの置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書において、用語「置換」は、官能基、原子団、または化合物の水素が特定の置換基で置換されることを意味し、官能基、原子団、または化合物の水素が特定の置換基で置換される場合、前記官能基、原子団、または化合物中に存在する水素の個数に応じて、１個または２個以上の複数の置換基が存在し得る。複数の置換基が存在する場合、それぞれの置換基は同一でも異なっていてもよい。
【0039】
本明細書において、用語「アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、１価の脂肪族飽和炭化水素を意味し、メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの直鎖状アルキル基；イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）、およびネオペンチル（ｎｅｏ－ｐｅｎｔｙｌ）などの分岐状アルキル基；および環状の飽和炭化水素、または不飽和結合を１つまたは２つ以上含む環状の不飽和炭化水素基を何れも含む意味であり得る。
【0040】
本明細書において、用語「アルキレン基（ａｌｋｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」は、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンなどのような２価の脂肪族飽和炭化水素基を意味し得る。
【0041】
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）」は、Ｎ、Ｓ、またはＯのヘテロ原子を還原子として含み、単一または縮合環を成す部分的または全体的に飽和された炭化水素基を意味し、１つの環が形成された単環、および２つ以上の環が結合された多環構造を含む意味であり得る。
【0042】
本明細書において、用語「直接結合」は、別の原子または分子団を含まない単一共有結合自体を意味し得る。
【0043】
本明細書において、「含む」、「有する」という用語、およびそれらの派生語は、それらが具体的に開示されているかいないかを問わず、任意の追加の成分、ステップもしくは手順の存在を排除することを意図しない。如何なる不確実性も避けるために、「含む」という用語の使用により請求された全ての組成物は、反対に述べられない限り、重合体であるかもしくはその他のものであるかを問わず、任意の追加の添加剤、補助剤、もしくは化合物を含み得る。これと対照的に、「から本質的に構成される」という用語は、操作性において必須ではないものを除き、任意のその他の成分、ステップもしくは手順を任意の連続する説明の範囲から排除する。「から構成される」という用語は、具体的に述べられるか挙げられない任意の成分、ステップもしくは手順を排除する。
【0044】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含む。また、前記「薬学的に許容される塩」はカルボン酸塩を含み、前記カルボン酸塩は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成されたアルカリ金属またはアルカリ土金属塩、リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。したがって、本明細書において、用語「その薬学的に許容される塩」は、化学式１の化合物が、上記のような薬学的に許容される塩に転換された形態を意味する。
【0045】
本明細書において、用語「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ分子式を有しているが、原子配列または立体構造が互いに異なる分子を意味し、不斉炭素中心と不斉軸または不斉平面を有し得るため、ＥまたはＺ異性体、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物および個々のジアステレオ異性体を何れも含む意味であり、したがって、本明細書において「その異性体」は、化学式１の化合物が上記のような異性体および混合物を何れも含むものであってよい。
【0046】
本発明は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の役割を果たし、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎などの代謝性疾患の予防または治療に効果的である、下記化学式１の（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン誘導体化合物、その薬学的に許容される塩、またはその異性体を提供する。
【0047】
［化学式１］
【化7】
【0048】
前記化学式１中、前記Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン基、およびＣ１～Ｃ３のアルキル基からなる群から選択される何れか１つであるか、または、互いに連結されてＣ３～Ｃ６の脂肪族環基またはＣ３～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基を形成してよい。特に、前記Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であるか、互いに連結されてＣ３～Ｃ６の脂肪族環基を形成してよい。この際、前記アルキル基や脂肪族環基またはヘテロシクロアルキル基は、１～５個、特に、１～３個のハロゲン基で置換されたものであってよく、上記でハロゲン基はＦまたはＣｌであってよい。
【0049】
また、前記化学式１中、前記Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であってよい。
【0050】
この際、前記ｎは、０～３の整数、特に、０～２の整数、例えば、０～１の整数であってよい。
【0051】
また、前記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であってよく、特に、前記Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ２のアルキル基であってよい。
【0052】
また、前記Ｂは、直接結合であるか、または、－Ｃ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－の何れか１つであってよい。
【0053】
また、前記Ｒ６は、水素、ヒドロキシ基、またはＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基であってよく、特に、前記Ｒ６は、ヒドロキシ基またはＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基であってよい。この際、前記Ｃ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ、特にＮを含むものであってよい。また、前記Ｃ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基、カルボニル基、またはＣ１～Ｃ３のアルキルカルボニル基で置換されてよい。例えば、前記Ｒ６は、Ｎを含むＣ３～Ｃ７のヘテロシクロアルキル基であってよく、特に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルなどであってよい。
【0054】
また、前記化学式１中、前記Ｚは、直接結合、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基、－Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－であってよい。
【0055】
また、前記化学式１中、前記Ａは、Ｃ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基であってよい。この際、前記Ｃ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、またはＳ、特にＮを含むものであってよい。また、前記Ｃ３～Ｃ８のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基で置換されてよい。
【0056】
特に、前記Ａは、下記化学式１ａまたは化学式１ｂで表される置換基であってよい。
【0057】
［化学式１ａ］
【化8】
【0058】
前記化学式１ａ中、ＸおよびＹは、互いに独立して、ＣＨまたはＮであり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基であり、Ｒｃは、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基またはカルボニル基であり、ｍは０または１であり、
［化学式１ｂ］
前記化学式１ｂ中、Ｒｄは、直接結合またはＣＨ２であってよい。
［化学式１ｂ］
【化9】
前記化学式１ｂ中、Ｒｄは、直接結合またはＣＨ２であってよい。
【0059】
一方、前記化学式１中、前記Ａは
であってよい。
【化10】
であってよい。
【0060】
前記ＸおよびＹは、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒａであり、Ｒａは水素またはハロゲン基であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１およびＲ２は互いに連結されて、置換されていないか、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ３～Ｃ６の脂肪族環基を形成し、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、ヒドロキシ基、または、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基であり、上記でハロゲン基はＦまたはＣｌであってよい。
【0061】
さらに他の例として、本発明において、化学式１の化合物は、Ａが
である場合、前記化学式１中、ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、ここで、Ｒａは水素であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１は、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基であってよい。
【化11】
である場合、前記化学式１中、ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、ここで、Ｒａは水素であり、Ｚは、Ｃ１～Ｃ３のアルキレン基または－Ｏ－であり、Ｒ１は、１～３個のハロゲン基で置換されたＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ３は－（ＣＲ４Ｒ５）ｎ－Ｂ－Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ｎは０～３の整数であり、Ｂは－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ６は、置換されていないか、Ｃ１～Ｃ３のアルキル基で置換されたＮを含むＣ４～Ｃ６のヘテロシクロアルキル基であってよい。
【0062】
さらに他の例として、本発明に係る前記化学式１の化合物は、下記群から選択される一つ以上であってよい。
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン；
（Ｓ）－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン；
（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン；
（Ｓ）－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オン；
（Ｓ）－２（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタン［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］－ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
【0063】
本発明に係る化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤としての効果を有する。これにより、本発明に係る化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤として用いられることができ、さらに他の例として、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）に関連する代謝性疾患の予防または治療に好適に用いられることができる。
【0064】
また、本発明は、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を有効成分として含むケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤用医薬組成物を提供する。また、生体内で、目的に応じて化学式１の化合物に転換される多様な形態のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）も本発明の範囲に含まれる。
【0065】
本発明に係る医薬組成物は、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関与する代謝性疾患の予防または治療に用いることができる。前記ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関与する代謝性疾患は、前記ケトヘキソキナーゼが過発現または過活性化されて誘発されるものであってよい。具体的に、本発明に係る医薬組成物で予防または治療できる代謝性疾患としては、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎などが挙げられるが、これらのみに限定されるものではなく、好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎の予防または治療に用いることができる。
【0066】
また、本発明は、有効成分として、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を、薬学的に許容される担体と混合するステップを含む、糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎の予防または治療用医薬組成物の製造方法を提供する。
【0067】
前記「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、本発明の化合物と希釈剤、担体などの他の化学成分を含んでよい。したがって、前記医薬組成物には、必要に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、またはこれらの組み合わせが含まれてよい。医薬組成物は、生物体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する多様な技術が存在し、これには、経口、注射、エアゾール、非経口、および局所投与などが含まれるが、これらのみに限定されるものではない。
【0068】
前記「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、細胞または組織内への化合物の投入を容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞または組織内に多くの有機化合物が容易に投入されるようにする通常の担体である。
【0069】
前記「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」とは、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物と定義される。緩衝液に溶解されている塩は、当該技術分野で希釈剤として用いられる。通常用いられている緩衝液は、人体溶液の塩の形態を模倣しているリン酸緩衝食塩水である。緩衝剤の塩は低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変形させることはほとんどない。
【0070】
前記「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、化合物の生物学的活性と物性を損なわない性質を意味する。
【0071】
本発明の化合物は、目的に応じて、種々の薬学的投与の形態で製剤化されることができる。本発明に係る医薬組成物を製造する場合、有効成分、具体的には、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を、製造しようとする剤型に応じて選択され得る種々の薬学的に許容される担体とともに混合する。例えば、本発明に係る医薬組成物は、目的に応じて、注射用製剤、経口用製剤などに製剤化されてよい。
【0072】
本発明の化合物は、公知の医薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法により製剤化され、単位用量の形態または多用量の容器に入れられてよい。製剤の形態は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液の形態であってよく、通常の分散剤、懸濁剤、または安定化剤を含有してよい。また、例えば、使用の前に、無菌、発熱物質が除去された水に溶かして利用する乾燥粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、カカオ脂またはその他のグリセリドなどの、通常の座薬基剤を用いて座薬の形態で製剤化してもよい。経口投与用の固体投与の形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が可能であり、特に、カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤および丸剤は腸溶性剤の形態で製造することが好ましい。固体投与の形態は、本発明の化合物を、スクロース、ラクトース、澱粉などのような１つ以上の不活性希釈剤、およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤などのような担体と混合させることで製造することができる。必要に応じて、本発明に係る化合物、またはそれを含有する医薬組成物は、その他の薬剤、例えば、他の糖尿治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0073】
また、本発明は、有効成分として、化学式１の化合物、その薬学的に許容される塩、または異性体を投与し、哺乳動物でケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）が関与する代謝性疾患の予防または治療する方法を提供する。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤により治療可能な代表的な例としては、前記言及された糖尿病、糖尿病の合併症、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎などの代謝性疾患が挙げられるが、これらのみに限定されるものではなく、好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎であってよい。本明細書において、「治療」とは、発症を示す対象者に用いられた際に、疾病の進行を中断、遅延、または緩和させることを意味し、「予防」とは、発症を示すことはないが、その危険性の高い対象者に用いられた際に、発症の兆候を中断、遅延、または緩和させることを意味する。
【0074】
一方、本発明の一実施形態に係る前記化学式１の化合物は、下記実施例で具体的に例示する反応式１～反応式１２のような方法により製造することができる。
【0075】
以下では、本発明の理解のために、化学式１の化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかし、本発明が属する分野において通常の知識を有する者であれば、化学式１の構造に基づいて、多様な方法により化学式１の化合物を製造することができ、このような方法は何れも本発明の範疇に含まれると解釈されるべきである。すなわち、本明細書に記載されるか、または先行技術に開示されている多様な合成法を任意に組み合わせて化学式１の化合物を製造することができ、これらは本発明の範囲内に属すると理解されるべきであって、化学式１の化合物の製造方法が、下記の説明のみに制限されるものではない。
【0076】
本発明の化合物を製造する時に、その反応順序は適宜変更可能である。すなわち、任意の工程を先に行うか、任意の置換基変化工程を挿入してよく、必要に応じて、例示した試薬以外の任意の他の試薬を用いてよい。それぞれの工程で得られる化合物は、再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムなどの通常の方法により分離または精製されてよい。また、それぞれの工程で得られた化合物を分離または精製することなく次の工程を行ってよい。
【0077】
下記の反応式において、特に断らない限り、全ての置換基は前述の定義のとおりである。試薬と出発物質は容易に商業的に得られる。それ以外は、公知の構造に類似した化合物の合成法を含め、後述の製造例および実施例に記載の合成法により製造することができる。その製法が特に説明されない限り、出発物質として用いられた化合物は、公知の化合物であるか、公知の化合物から公知の合成法またはそれに類似の方法により合成されることができる化合物である。
【発明を実施するための形態】
【0078】
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳細に説明する。しかし、本発明は種々の異なる形態で実現可能であり、ここで説明する実施例に限定されない。
【0079】
製造例１
下記ステップＡ～Ｃのステップを順に行い、下記化学式ａである（４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
下記ステップＡ～Ｃのステップを順に行い、下記化学式ａである（４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
【0080】
［化学式ａ］
（１）ステップＡ：２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールの製造
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（４．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（９．２ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を０℃でゆっくりと添加した。生成された固体を濾過し、水で洗浄した後、乾燥することで、２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。得られた２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
【化12】
（１）ステップＡ：２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールの製造
エチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（４．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｓ－メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（９．２ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を０℃でゆっくりと添加した。生成された固体を濾過し、水で洗浄した後、乾燥することで、２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール（２．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。得られた２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
【0081】
（２）ステップＢ：５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールの製造
前記ステップＡで得られた２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール（９．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロサクシンイミド（８．９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．１ｍｌ、８８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶かした後、８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、減圧蒸留して濃縮された５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールを得て、別の精製過程なしに次の反応で使用した。また、得られた５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
前記ステップＡで得られた２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール（９．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロサクシンイミド（８．９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．１ｍｌ、８８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶かした後、８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、減圧蒸留して濃縮された５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールを得て、別の精製過程なしに次の反応で使用した。また、得られた５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
【0082】
（３）ステップＣ：４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
前記ステップＢで得られた５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール、ホスホリルトリクロリド（２０．６ｍｌ、２２１ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２００ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留して濃縮し、濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８．６３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られた４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H).
前記ステップＢで得られた５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール、ホスホリルトリクロリド（２０．６ｍｌ、２２１ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１０．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２００ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留して濃縮し、濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８．６３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られた４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H).
【0083】
製造例２
下記ステップＡ～Ｋのステップを順に行い、下記化学式ｂである４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
下記ステップＡ～Ｋのステップを順に行い、下記化学式ｂである４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
【0084】
［化学式ｂ］
（１）ステップＡ：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートの製造
エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１１．１ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）、銅（９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（５．７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートを得た。得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【化13】
（１）ステップＡ：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートの製造
エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１１．１ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）、銅（９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（５．７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートを得た。得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【0085】
（２）ステップＢ：５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸の製造
前記ステップＡで得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートをトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＡで得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートをトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0086】
（３）ステップＣ：エチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートの製造
前記ステップＢで得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）とボランジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３６．６ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶かした後、５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を入れて６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（６．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＢで得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）とボランジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３６．６ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶かした後、５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を入れて６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（６．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0087】
（４）ステップＤ：エチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートの製造
前記ステップＣで得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（９．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．４２ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に1Ｎ塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
前記ステップＣで得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（９．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．４２ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に1Ｎ塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
【0088】
（５）ステップＥ：エチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートの製造
前記ステップＤで製造されたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（１０．０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌとジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合溶液に溶かした後、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（１０．０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌとジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合溶液に溶かした後、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
【0089】
（６）ステップＦ：ジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートの製造
前記ステップＥで製造されたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（３０ｍｌ）をエタノール６０ｍｌに溶かした後、４８時間還流した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＥで製造されたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（３０ｍｌ）をエタノール６０ｍｌに溶かした後、４８時間還流した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0090】
（７）ステップＧ：エチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＦで製造されたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（５１．５７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶かした後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した溶液に１Ｎの塩酸水溶液２４０ｍｌを０℃でゆっくりと添加した後、１０分程度撹拌した。反応物をエチルアセテートで薄めた後、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液をエチルアセテートで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧状態で十分に乾燥することで、エチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４１．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、別の精製なしに後続反応で使用した。
前記ステップＦで製造されたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（５１．５７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶かした後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した溶液に１Ｎの塩酸水溶液２４０ｍｌを０℃でゆっくりと添加した後、１０分程度撹拌した。反応物をエチルアセテートで薄めた後、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液をエチルアセテートで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧状態で十分に乾燥することで、エチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４１．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、別の精製なしに後続反応で使用した。
【0091】
（８）ステップＨ：７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールの製造
前記ステップＧで製造されたエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６７２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７６７ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られた７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
前記ステップＧで製造されたエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６７２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７６７ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られた７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
【0092】
（９）ステップＩ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
前記ステップＨで製造された７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（５．２ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（２２．２１ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．４３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
前記ステップＨで製造された７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（５．２ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（２２．２１ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．４３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
【0093】
製造例３
下記の反応を行い、下記化学式ｃの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを製造した。
下記の反応を行い、下記化学式ｃの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを製造した。
【0094】
８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－オール（１．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍｌに溶かした後、０℃に温度を下げた。ホスホリルトリクロリド（４．９５ｇ、３２．２９ｍｍｏｌ）を添加して９０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応が完了した反応溶液を減圧濃縮した。過量の水とエチルアセテートを入れた後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｃの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（０．９５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。得られた４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0095】
［化学式ｃ］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.86-2.68 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.04 (tt, J=9.4, 3.2 Hz, 2H).
【化14】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.86-2.68 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.04 (tt, J=9.4, 3.2 Hz, 2H).
【0096】
製造例４
下記の反応を行い、下記化学式ｄの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジンを製造した。
下記の反応を行い、下記化学式ｄの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジンを製造した。
【0097】
８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（３．１３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．０３ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍｌに溶かした後、０℃に温度を下げた。ホスホリルトリクロリド（１０．２４ｇ、６６．７８ｍｍｏｌ）を添加して９０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応が完了した反応溶液を減圧濃縮した。過量の水とエチルアセテートを入れた後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｄの４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン（２．６０ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。得られた４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0098】
［化学式ｄ］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
【化15】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
【0099】
製造例５
下記の反応を行い、下記化学式ｅの４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
下記の反応を行い、下記化学式ｅの４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
【0100】
２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オール（４４ｇ、２０９ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（６６ｍｌ、８３７ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２３．８ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した反応溶液を減圧蒸留して濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して、下記化学式ｅの４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３８．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。得られた４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0101】
［化学式ｅ］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
【化16】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
【0102】
製造例６
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｆの４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｆの４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを製造した。
【0103】
［化学式ｆ］
【化17】
【0104】
（１）ステップＡ：５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オールの製造
エチル４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソブタノエート（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（７．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を水４０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（４．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。得られた５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
エチル４，４，４－トリフルオロ－２－メチル－３－オキソブタノエート（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（７．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を水４０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（４．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。得られた５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
【0105】
（２）ステップＢ：４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
前記製造例５において、２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールの代わりに、前記ステップＡで製造された５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（１８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を使用して標題化合物である４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．４６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られた４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 2.42 (q, J=1.5 Hz, 3H).
前記製造例５において、２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジニル－４－オールの代わりに、前記ステップＡで製造された５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－オール（１８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を使用して標題化合物である４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．４６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られた４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 2.42 (q, J=1.5 Hz, 3H).
【0106】
製造例７
下記の反応を行い、下記化学式ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記の反応を行い、下記化学式ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0107】
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（８．３２ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、－７８℃に温度を下げた。ブロモアセチルブロミド（７．１５ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れて、常温状態に温度を徐々に上げながら１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．６２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0108】
［化学式ｇ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
【化18】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
【0109】
製造例８
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｈのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｈのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0110】
［化学式ｈ］
【化19】
【0111】
（１）ステップＡ：ベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７２．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かした後、０℃に温度を下げた。水素化ナトリウム（６０％、３．１８ｇ、７９．５７ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６．６７ｇ、８６．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態で温度を徐々に上げながら１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水とエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７．６１ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J=16.2 Hz, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J=27.2 Jz. 4H), 3.93 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 1.64-1.35 (m, 9H).
ベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７２．３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かした後、０℃に温度を下げた。水素化ナトリウム（６０％、３．１８ｇ、７９．５７ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６．６７ｇ、８６．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態で温度を徐々に上げながら１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水とエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７．６１ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J=16.2 Hz, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J=27.2 Jz. 4H), 3.93 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 1.64-1.35 (m, 9H).
【0112】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５１．０１ｇ、１１７．６６ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶かした後、パラジウム／チャーコール（１０ｗｔ％、３ｇ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８．８１ｇ、１２９．６３ｍｍｏｌ、収率１１０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 32.77-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 1.64-1.38 (m, 9H).
前記ステップＡで製造されたベンジル４－（２－（（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５１．０１ｇ、１１７．６６ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶かした後、パラジウム／チャーコール（１０ｗｔ％、３ｇ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８．８１ｇ、１２９．６３ｍｍｏｌ、収率１１０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 32.77-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 1.64-1.38 (m, 9H).
【0113】
製造例９
製造例８における、ステップＡにおいて、ベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、製造例８のステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｉのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－２－４－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率７６％）を製造した。製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－２－４－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
製造例８における、ステップＡにおいて、ベンジル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートの代わりにベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、製造例８のステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｉのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－２－４－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率７６％）を製造した。製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－２－４－イルオール）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0114】
［化学式ｉ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 9H), 3.25 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【化20】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 9H), 3.25 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【0115】
製造例１０
下記ステップＡ～Ｅを順に行い、下記化学式ｊのｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記ステップＡ～Ｅを順に行い、下記化学式ｊのｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－５－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0116】
［化学式ｊ］
【化21】
【0117】
（１）ステップＡ：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの製造
ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８６２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、氷水を用いて冷却してからトリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍｌ、４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１７４ｇ、収率９９％）を得た。別の精製過程なしに後続反応で使用した。製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 5.13 (d, J=2.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.12-1.16 (m, 1H).
ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８６２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、氷水を用いて冷却してからトリエチルアミン（０．７３ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍｌ、４．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１７４ｇ、収率９９％）を得た。別の精製過程なしに後続反応で使用した。製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 5.13 (d, J=2.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.12-1.16 (m, 1H).
【0118】
（２）ステップＢ：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（６２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした後、６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）により精製してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、収率７３％）を得た。得られたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.36 (m, 5H), 5.08 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=17.8, 11.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H).
前記ステップＡで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、チオ酢酸カリウム（６２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした後、６０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン）により精製してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、収率７３％）を得た。得られたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.36 (m, 5H), 5.08 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=17.8, 11.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H).
【0119】
（３）ステップＣ：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（クロロスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。Ｎ－クロロサクシンイミド（１６３ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）と１Ｎの塩酸溶液（０．３６５ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮してエチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（クロロスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５１ｍｇ）を得て、これを精製なしに次の反応で使用した。
前記ステップＢで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（アセチルチオ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。Ｎ－クロロサクシンイミド（１６３ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）と１Ｎの塩酸溶液（０．３６５ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮してエチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（クロロスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５１ｍｇ）を得て、これを精製なしに次の反応で使用した。
【0120】
（４）ステップＤ：ベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（クロロスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６０６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１４５ｍｇ、収率８６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 5.09 (m, 2H), 3.70 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 6H), 3.24 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, J=14.6 Hz, 9H), 0.92-0.97 (m, 1H).
前記ステップＣで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（クロロスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６０６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１４５ｍｇ、収率８６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 5.09 (m, 2H), 3.70 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 6H), 3.24 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, J=14.6 Hz, 9H), 0.92-0.97 (m, 1H).
【0121】
（５）ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＤで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かした後、１０ｗｔ％のパラジウム／チャーコール（２７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れ、水素気体とともに撹拌した。反応が完了した後、セライトで濾過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.50 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.59 (br, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90-0.95 (m, 1H).
前記ステップＤで製造されたベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かした後、１０ｗｔ％のパラジウム／チャーコール（２７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れ、水素気体とともに撹拌した。反応が完了した後、セライトで濾過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.50 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.59 (br, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90-0.95 (m, 1H).
【0122】
実施例１：（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－１の標題化合物を製造した。
下記反応式１のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－１の標題化合物を製造した。
【0123】
［反応式１］
【化22】
【0124】
（１）ステップＡ：１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（２５２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（５５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て（mass[M+H]=254.6）、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63-4.27 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.43 (d, J=5.2 Hz, 1H).
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（２５２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製して１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（５５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て（mass[M+H]=254.6）、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63-4.27 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.43 (d, J=5.2 Hz, 1H).
【0125】
（２）ステップＢ：（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
前記ステップＡで製造された１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、常温に冷却して減圧濃縮し、エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.03 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.48 (t, J=5.6 Hz, 3H).
前記ステップＡで製造された１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、常温に冷却して減圧濃縮し、エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.03 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.48 (t, J=5.6 Hz, 3H).
【0126】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造された（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.4, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 8H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 12H).
前記ステップＢで製造された（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.4, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 8H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 12H).
【0127】
（４）ステップＤ：（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧乾燥し、エチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 5.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 4H), 4.07-3.83 (m, 4H), 3.64-3.37 (m, 4H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.55-1.39 (m, 3H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧乾燥し、エチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 5.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 4H), 4.07-3.83 (m, 4H), 3.64-3.37 (m, 4H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.55-1.39 (m, 3H).
【0128】
実施例２：（Ｓ）－２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式２のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－２の標題化合物を製造した。
下記反応式２のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－２の標題化合物を製造した。
【0129】
［反応式２］
【化23】
【0130】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.62 (br, s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (br, s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.58 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６０％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.62 (br, s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (br, s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.58 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【0131】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１．４１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.11-4.90 (1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 6H), 3.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１．４１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.11-4.90 (1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 6H), 3.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
【0132】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.59 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (br s, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.59 (d, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.59 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (br s, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.59 (d, 3H).
【0133】
（４）ステップＤ：（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かし、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.23 (d, J=10.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.32-2.41 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.46 (t, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かし、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.23 (d, J=10.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.32-2.41 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.46 (t, J=6.4 Hz, 3H).
【0134】
実施例３：（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式３のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３の標題化合物を製造した。
下記反応式３のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３の標題化合物を製造した。
【0135】
［反応式３］
【化24】
【0136】
（１）ステップＡ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、３－クロロ過安息香酸（５．５１ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．２１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.44 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H).
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、３－クロロ過安息香酸（５．５１ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．２１ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.44 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H).
【0137】
（２）ステップＢ：１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
前記ステップＡで製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H).
前記ステップＡで製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H).
【0138】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
前記ステップＢで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（３０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.73-4.59 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 3H), 4.00 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.88 (dd, J=16.0, 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.52 (dd, J=48.1, 6.3 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（２５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（３０６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.73-4.59 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 3H), 4.00 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.88 (dd, J=16.0, 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.52 (dd, J=48.1, 6.3 Hz, 3H).
【0139】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造された（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却させた。水素化ナトリウム（６０％、３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝２／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.58-4.47 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 8H), 2.80 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 12H).
前記ステップＣで製造された（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、０℃に冷却させた。水素化ナトリウム（６０％、３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた後、３０分間撹拌した。製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝２／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.58-4.47 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 8H), 2.80 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 12H).
【0140】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶かして１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.25 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.44 (dt, J=58.6, 4.9 Hz, 4H), 2.85-2.67 (m, 6H), 2.49-2.24 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン５ｍｌに溶かして１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.25 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.44 (dt, J=58.6, 4.9 Hz, 4H), 2.85-2.67 (m, 6H), 2.49-2.24 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0141】
実施例４：（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－（メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式４のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－４の標題化合物を製造した。
下記反応式４のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－４の標題化合物を製造した。
【0142】
［反応式４］
【化25】
【0143】
（１）ステップＡ：４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンの製造
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの代わりに４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを製造した。
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの代わりに４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンを製造した。
【0144】
（２）ステップＢ：１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
実施例３のステップＢにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの代わりに、前記ステップＡで製造された４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンをアゼチジン－３－オール塩酸塩（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを製造した。
実施例３のステップＢにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの代わりに、前記ステップＡで製造された４－クロロ－８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリンをアゼチジン－３－オール塩酸塩（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを製造した。
【0145】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールの製造
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを製造した。
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（８，８－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを製造した。
【0146】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された（Ｓ）－１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0147】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.49-4.30 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.85 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J=6.1 Hz, 2H), 1.55-1.37 (m, 3H).
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、（Ｓ）－２－（（１－（８，８－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.49-4.30 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.85 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J=6.1 Hz, 2H), 1.55-1.37 (m, 3H).
【0148】
実施例５：２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式５のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－５の標題化合物を製造した。
下記反応式５のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－５の標題化合物を製造した。
【0149】
［反応式５］
【化26】
【0150】
（１）ステップＡ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
【0151】
（２）ステップＢ：（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールの製造
実施例３のステップＢにおいて、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを製造した。
実施例３のステップＢにおいて、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを製造した。
【0152】
（３）ステップＣ：（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールの製造
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを製造した。
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを製造した。
【0153】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0154】
（５）ステップＥ：２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.35 (m, 3H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 5H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.47 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 3H).
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（２Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.35 (m, 3H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 5H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.47 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 3H).
【0155】
実施例６：２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式６のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－６の標題化合物を製造した。
［反応式６］
下記反応式６のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－６の標題化合物を製造した。
［反応式６］
【化27】
【0156】
（１）ステップＡ：１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールの製造
前記実施例１のステップＡにおいて、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例１のステップＡと同様に行い、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
前記実施例１のステップＡにおいて、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例１のステップＡと同様に行い、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
【0157】
（２）ステップＢ：１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールの製造
前記実施例１のステップＢにおいて、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＡで製造された１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、前記実施例１のステップＢと同様に行い、１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
前記実施例１のステップＢにおいて、１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＡで製造された１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、前記実施例１のステップＢと同様に行い、１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
【0158】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例１のステップＣにおいて、（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例１のステップＣと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
前記実施例１のステップＣにおいて、（Ｓ）－１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例１のステップＣと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0159】
（４）ステップＤ：２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例１のステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例１のステップＤと同様に行い、２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４１％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10-3.86 (m, 2H), 3.67-3.35 (m, 7H), 2.84 (d, J=4.1 Hz, 4H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H).
前記実施例１のステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例１のステップＤと同様に行い、２－（（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４１％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10-3.86 (m, 2H), 3.67-3.35 (m, 7H), 2.84 (d, J=4.1 Hz, 4H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H).
【0160】
実施例７：２－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式７のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－７の標題化合物を製造した。
下記反応式７のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－７の標題化合物を製造した。
【0161】
［反応式７］
【化28】
【0162】
（１）ステップＡ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
実施例３のステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ使用したことを除き、実施例３のステップＡと同様に行い、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
【0163】
（２）ステップＢ：１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールの製造
実施例３のステップＢにおいて、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
実施例３のステップＢにおいて、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行い、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
【0164】
（３）ステップＣ：１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルスルホニル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールの製造
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルスルホニル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
前記実施例３のステップＣにおいて、１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＢで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＣと同様に行い、１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルスルホニル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを製造した。
【0165】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルスルホニル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
前記実施例３のステップＤにおいて、（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールの代わりに、前記ステップＣで製造された１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルスルホニル－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オールを、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と反応させたことを除き、実施例３のステップＤと同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0166】
（５）ステップＥ：２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J=13.6 Hz, 3H), 4.07-3.56 (m, 6H), 3.48 (dt, J=36.5, 4.7 Hz, 4H), 3.09 (d, J=23.2 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、２－（（（Ｓ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J=13.6 Hz, 3H), 4.07-3.56 (m, 6H), 3.48 (dt, J=36.5, 4.7 Hz, 4H), 3.09 (d, J=23.2 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0167】
実施例８：２－（（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例７における、ステップＢにおいて、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールの代わりに（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用し、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ使用し、ステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例７と同様に行い、化学式１－７の化合物の異性体である化学式１－８の標題化合物（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４１％）を製造した。
前記実施例７における、ステップＢにおいて、（Ｓ）－ピロリジン－３－オールの代わりに（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用し、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを１８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ使用し、ステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例７と同様に行い、化学式１－７の化合物の異性体である化学式１－８の標題化合物（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４１％）を製造した。
【0168】
［化学式１－８］
【化29】
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=14.0 Hz, 3H), 4.07-3.59 (m, 6H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.08 (dd, J=33.9, 15.0 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=14.0 Hz, 3H), 4.07-3.59 (m, 6H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.08 (dd, J=33.9, 15.0 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0170】
実施例９：２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式８のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－９の標題化合物を製造した。
下記反応式８のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－９の標題化合物を製造した。
【0171】
［反応式８］
【化30】
【0172】
（１）ステップＡ：エチル（Ｒ）－２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテートの製造
実施例３のステップＡで製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、エチル（Ｒ）－２－（ピロリジン－３－イル）アセテート塩酸塩（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して エチル （Ｒ）－２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.06 (m, 2H), 4.08-3.62 (m, 3H), 3.59-3.34 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.3 Hz, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64-2.49 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H).
実施例３のステップＡで製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、エチル（Ｒ）－２－（ピロリジン－３－イル）アセテート塩酸塩（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、１Ｎの塩酸水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して エチル （Ｒ）－２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.06 (m, 2H), 4.08-3.62 (m, 3H), 3.59-3.34 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.3 Hz, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64-2.49 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H).
【0173】
（２）ステップＢ：エチル２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテートの製造
前記ステップＡで製造された エチル （Ｒ）－２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.32 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.62 (q, J=8.7 Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 4H), 2.16 (dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.63 (dt, J=20.5, 8.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (dt, J=30.2, 7.0 Hz, 3H).
前記ステップＡで製造された エチル （Ｒ）－２－（１－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.32 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.62 (q, J=8.7 Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 4H), 2.16 (dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.63 (dt, J=20.5, 8.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (dt, J=30.2, 7.0 Hz, 3H).
【0174】
（３）ステップＣ：Ｓ－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸の製造
前記ステップＢで製造されたエチル２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とリチウムヒドリドモノハイドレート（４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／メタノール（４／１／１重量比、２４ｍｌ）の混合液に溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１重量比）により精製してＳ－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.42 (td, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.92-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.19-2.99 (m, 2H), 2.59 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.03-1.84 (m, 1H), 1.66 (dd, J=19.1, 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
前記ステップＢで製造されたエチル２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセテート（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とリチウムヒドリドモノハイドレート（４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水／メタノール（４／１／１重量比、２４ｍｌ）の混合液に溶かした後、常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１重量比）により精製してＳ－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.42 (td, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.92-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.19-2.99 (m, 2H), 2.59 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.03-1.84 (m, 1H), 1.66 (dd, J=19.1, 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
【0175】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたＳ－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルペピラジン－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (d, J=21.4 Hz, 3H), 3.53-3.34 (m, 6H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 6H), 2.16 (d, J=47.0 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.55-1.30 (m, 12H).
前記ステップＣで製造されたＳ－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）酢酸（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルペピラジン－１－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (d, J=21.4 Hz, 3H), 3.53-3.34 (m, 6H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 6H), 2.16 (d, J=47.0 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.55-1.30 (m, 12H).
【0176】
（５）ステップＥ：２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.99 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.79 (dt, J=18.4, 5.0 Hz, 4H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.48-2.27 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.91 (dd, J=17.2, 7.5 Hz, 1 H), 1.65 (s, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して２－（（Ｒ）－１－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.99 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.79 (dt, J=18.4, 5.0 Hz, 4H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.48-2.27 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.91 (dd, J=17.2, 7.5 Hz, 1 H), 1.65 (s, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H).
【0177】
実施例１０：（Ｓ）－２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式９のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－１０の標題化合物を製造した。
下記反応式９のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－１０の標題化合物を製造した。
【0178】
［反応式９］
【化31】
【0179】
前記実施例９における、ステップＡにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ使用し、エチル（Ｒ）－２－（ピロリジン－３－イル）アセテート塩酸塩の代わりにエチル２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセテート塩酸塩（２５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用し、ステップＢにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを３０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例９と同様にステップＡ～ステップＥを順に行い、化学式１－１０の標題化合物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３３％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.91-4.07 (m, 4H), 3.67 (td, J=7.9, 4.0, 1H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 6H), 2.31-2.49 (m, 3H), 1.88-1.96 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J=5.9 Hz, 3H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.91-4.07 (m, 4H), 3.67 (td, J=7.9, 4.0, 1H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 6H), 2.31-2.49 (m, 3H), 1.88-1.96 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J=5.9 Hz, 3H).
【0180】
実施例１１：（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１０のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－１１の標題化合物を製造した。
下記反応式１０のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－１１の標題化合物を製造した。
【0181】
［反応式１０］
【化32】
【0182】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｌ、６９．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 1.49 (s, 9H).
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン（５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｌ、６９．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸水溶液を入れた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 1.49 (s, 9H).
【0183】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（７．２３ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温に冷却し、減圧濃縮してエチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４８ｇ、１８．６３ｍｏｌ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.45 (td, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.50 (d, J=4.6 Hz, 4H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 12H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（７．２３ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温に冷却し、減圧濃縮してエチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４８ｇ、１８．６３ｍｏｌ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.45 (td, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.50 (d, J=4.6 Hz, 4H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 12H).
【0184】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１４ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４８ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１４ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0185】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造された（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム（６．８６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を入れ、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．７２ｇ、５５．８９ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２２ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.44 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=28.4 Hz, 8H), 3.44 (d, J=22.3 Hz, 4H), 3.25 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.39 (dd, J=23.7, 9.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=17.5, 8.4 Hz, 1H), 1.53-1.42 (m, 12H).
前記ステップＣで製造された（Ｓ）－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．６ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム（６．８６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を入れ、製造例７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．７２ｇ、５５．８９ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２２ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.44 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=28.4 Hz, 8H), 3.44 (d, J=22.3 Hz, 4H), 3.25 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.39 (dd, J=23.7, 9.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=17.5, 8.4 Hz, 1H), 1.53-1.42 (m, 12H).
【0186】
（５）ステップＥ：（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２２ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸４ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（８．２８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.35 (s, 1H), 4.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.81 (dt, J=24.9, 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.54-1.41 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．２２ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸４ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートと飽和アンモニウムクロリド水溶液を添加してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／７Ｎアンモニアメタノール＝１０／１重量比）により精製して（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（８．２８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.35 (s, 1H), 4.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.81 (dt, J=24.9, 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.54-1.41 (m, 3H).
【0187】
実施例１２：（Ｓ）－４－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オンの製造
下記反応式１１のように、ステップＡ～ステップＤの過程を順に行い、化学式１－１２の標題化合物を製造した。
下記反応式１１のように、ステップＡ～ステップＤの過程を順に行い、化学式１－１２の標題化合物を製造した。
【0188】
［反応式１１］
【化33】
【0189】
前記実施例１における、ステップＡにおいて、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ使用し、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりにピペラジン－２－オン（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を使用し、ステップＢにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを１８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ使用し、ステップＣにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例１と同様にステップＡ～ステップＤを順に行い、化学式１－１３の標題化合物（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.38 (s, 1H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.34 (d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.61-3.43 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.38 (s, 1H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.34 (d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.61-3.43 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0190】
実施例１３：（Ｓ）－２－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１２のように、ステップＡ～ステップＦの過程を順に行い、化学式１－１３の標題化合物を製造した。
下記反応式１２のように、ステップＡ～ステップＦの過程を順に行い、化学式１－１３の標題化合物を製造した。
【0191】
［反応式１２］
【化34】
【0192】
前記反応式１２においてステップＡおよびＢは、実施例２のステップＡおよびＢに従って実施し、前記反応式１２においてステップＣ～ステップＦは、前記実施例１１のステップＢ～Ｅに従って実施した。
【0193】
具体的に、実施例２のステップＡおよびステップＢにおいて、４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ使用し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ使用したことを除き、同様にして前記反応式１２でのステップＡおよびステップＢを実施し、その後、実施例１１のステップＢ～ステップＥを連続的に行うに際し、ステップＢにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、ステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ使用したことを除き、同様にして反応式１２でのステップＣ～ステップＦを実施することで化学式１－１３の標題化合物を（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率９５％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.33 (m, 1H), 4.01 (td, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.58 (dt, J=23.8, 4.9 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.82 (dt, J=26.5, 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.53-2.32 (m, 3H), 1.94 (dd, J=19.1, 7.2 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.33 (m, 1H), 4.01 (td, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.58 (dt, J=23.8, 4.9 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.82 (dt, J=26.5, 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.53-2.32 (m, 3H), 1.94 (dd, J=19.1, 7.2 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
【0194】
実施例１４：（Ｓ）－２－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）モルホリノエタン－１－オンの製造
下記反応式１３のように、ステップＡ～ステップＥの過程を順に行い、化学式１－１４の標題化合物を製造した。
下記反応式１３のように、ステップＡ～ステップＥの過程を順に行い、化学式１－１４の標題化合物を製造した。
【0195】
［反応式１３］
【化35】
【0196】
前記反応式１３においてステップＡ～ステップＥは、実施例１３のステップＡ～ステップＥに従って実施した。
【0197】
具体的に、実施例１３のステップＡにおいて、４－クロロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ使用し、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ使用し、ステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに２－ブロモ－１－モルホリノエタン－１－オン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を使用して反応を行ったことを除き、実施例１３と同様にステップＡ～ステップＥを順に行い、化学式１－１４の標題化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５０％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (td, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.57 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.96 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.53-2.31 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (td, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.57 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.96 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.53-2.31 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0198】
実施例１５：（Ｓ）－１－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンの製造
下記反応式１４のように、ステップＡ～ステップＤの過程を順に行い、化学式１－１５の標題化合物を製造した。
下記反応式１４のように、ステップＡ～ステップＤの過程を順に行い、化学式１－１５の標題化合物を製造した。
【0199】
［反応式１４］
【化36】
【0200】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３８５ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５５．８ｍｇ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.55 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.59 (dt, J=21.0, 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３８５ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．１５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５５．８ｍｇ、収率９３％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.55 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.59 (dt, J=21.0, 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
【0201】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５５ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４４３ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶かした後、８０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９５ｍｇ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 (dd, J=14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 12H).
ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５５ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４４３ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶かした後、８０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５０％エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９５ｍｇ、収率７２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 (dd, J=14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 12H).
【0202】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸３ｍｌを入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタンに溶かした後、飽和重炭酸ナトリウムで中和してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０８ｍｇ）を得て、分離精製なしに次の反応で使用した。
ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸３ｍｌを入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液をジクロロメタンに溶かした後、飽和重炭酸ナトリウムで中和してからエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０８ｍｇ）を得て、分離精製なしに次の反応で使用した。
【0203】
（４）ステップＤ：（Ｓ）－３－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオンの製造
ステップＣで製造された（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパン酸（１０３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９６ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、プロピルホスホニックアンハイドライド（５０ｗｔ％、０．２５５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）を入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２２ｍｇ、収率６３％）を得た。
ステップＣで製造された（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパン酸（１０３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９６ｍｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、プロピルホスホニックアンハイドライド（５０ｗｔ％、０．２５５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）を入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２２ｍｇ、収率６３％）を得た。
【0204】
製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロパノイル）ピペラジン－１－カルボキシレートとトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）－（３－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（ピペラジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオン（８８ｍｇ、収率８８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (m, 6H), 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.85-2.90 (m, 6H), 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (m, 6H), 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.85-2.90 (m, 6H), 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0205】
実施例１６：（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペラジン－２－オンの製造
【0206】
［反応式１５］
【化37】
【0207】
前記実施例３のステップＢ～ステップＥを適用し、前記反応式１５に従って化学式１－１６の標題化合物を製造した。
【0208】
（１）ステップＡ
実施例３のステップＢにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりにピペラジン－２－オン（２２４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行った。
実施例３のステップＢにおいて、４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用し、アゼチジン－３－オール塩酸塩の代わりにピペラジン－２－オン（２２４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＢと同様に行った。
【0209】
（２）ステップＢ
実施例３のステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートの代わりに（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（２０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＣと同様に行った。
実施例３のステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－メチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートの代わりに（Ｓ）－２－メチルアゼチジン（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホネート（２０９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例３のステップＣと同様に行った。
【0210】
（３）ステップＣ
実施例３のステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例３のステップＤと同様に行った。
実施例３のステップＤにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ使用して反応を行ったことを除き、実施例３のステップＤと同様に行った。
【0211】
（４）ステップＤ
実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＣで製造された化合物を使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、化学式１－１６の標題化合物（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１５％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40-4.45 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 3H), 3.60 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93-2.98 (m, 2H), 2.89 (td, J=9.4, 4.3 Hz, 4H), 2.34-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
実施例３のステップＥにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、前記ステップＣで製造された化合物を使用したことを除き、実施例３のステップＥと同様に行い、化学式１－１６の標題化合物（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１５％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40-4.45 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 3H), 3.60 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93-2.98 (m, 2H), 2.89 (td, J=9.4, 4.3 Hz, 4H), 2.34-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0212】
実施例１７：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ペピリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１６のように、ステップＡ～ステップＧの過程を順に行い、化学式１－１７の標題化合物を製造した。
下記反応式１６のように、ステップＡ～ステップＧの過程を順に行い、化学式１－１７の標題化合物を製造した。
【0213】
［反応式１６］
【化38】
【0214】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの製造
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５７７ｍｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１１３１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．６６ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かした後、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却させてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝４／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１０４ｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.52 (m, 1H), 4.17 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.53-2.64 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５７７ｍｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１１３１ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．６６ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かした後、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却させてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝４／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１０４ｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.52 (m, 1H), 4.17 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.53-2.64 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
【0215】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの製造
ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロベンゾイックペルオキシ酸（７０ｗｔ％、１．５５６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かし、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水とチオ硫酸ナトリウムを入れて撹拌した。ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５５２ｍｇ、収率４６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1H), 4.23 (br, s, 2H), 3.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロベンゾイックペルオキシ酸（７０ｗｔ％、１．５５６ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かし、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水とチオ硫酸ナトリウムを入れて撹拌した。ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５５２ｍｇ、収率４６％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1H), 4.23 (br, s, 2H), 3.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
【0216】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした後、パラジウム／チャーコール（１０ｗｔ％、５０ｍｇ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をセライトで濾過してメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４７３ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした後、パラジウム／チャーコール（１０ｗｔ％、５０ｍｇ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をセライトで濾過してメタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４７３ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【0217】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却した後、水とエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率９５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 5H), 2.81 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.50 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却した後、水とエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率９５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 5H), 2.81 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.50 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
【0218】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを入れて撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、濃縮液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（８６ｍｇ、収率８２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.20 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 3H), 2.37-2.57 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを入れて撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、濃縮液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮して（Ｓ）－７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（８６ｍｇ、収率８２％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.20 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 3H), 2.37-2.57 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0219】
（６）ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ステップＥで製造された（Ｓ）－７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－プロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.36-2.57 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップＥで製造された（Ｓ）－７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（ピペリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－プロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、エチルアセテートと水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.36-2.57 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
【0220】
（７）ステップＧ：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
ステップＦで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌを入れて撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３２ｍｇ、収率６８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (br, 1H), 4.46 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.59-3.72 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.78 (t, J=3.4 Hz, 2H), 2.35-2.57 (m, 6H), 2.19 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.71 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.49 (q, J=2.9 Hz, 3H).
ステップＦで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌを入れて撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してからジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥してから濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３２ｍｇ、収率６８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (br, 1H), 4.46 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.59-3.72 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.78 (t, J=3.4 Hz, 2H), 2.35-2.57 (m, 6H), 2.19 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.71 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.49 (q, J=2.9 Hz, 3H).
【0221】
実施例１８：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１７のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－１８の標題化合物を製造した。
下記反応式１７のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－１８の標題化合物を製造した。
【0222】
［反応式１７］
【化39】
【0223】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、ＫＲ１０－２０２１－０１２９６０７Ａの実施例９により製造して使用）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、プロピルホスホニックアンハイドライド（５０ｗｔ％、０．２４４ｍｌ、０．６４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水とジクロロメタンを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、収率３４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.90-4.05 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.42-1.48 (m, 12H), 0.94 (td, J=6.9, 3.2 Hz, 1H).
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテート（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、ＫＲ１０－２０２１－０１２９６０７Ａの実施例９により製造して使用）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、プロピルホスホニックアンハイドライド（５０ｗｔ％、０．２４４ｍｌ、０．６４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４４ｍｌ、１．０３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水とジクロロメタンを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、収率３４％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.90-4.05 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.42-1.48 (m, 12H), 0.94 (td, J=6.9, 3.2 Hz, 1H).
【0224】
（２）ステップＢ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｍｏｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを入れ、常温で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（６７ｍｇ、収率８８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 4H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.01 (t, J=3.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J=4.3 Hz, 4H), 2.32-2.51 (m, 5H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.95 (td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｍｏｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸０．５ｍｌを入れ、常温で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（６７ｍｇ、収率８８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 4H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.01 (t, J=3.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J=4.3 Hz, 4H), 2.32-2.51 (m, 5H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.95 (td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H).
【0225】
実施例１９：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例１８のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートを５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ使用し、ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに１－メチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、前記実施例１８のステップＡと同様に行い、化学式１－１９の２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
前記実施例１８のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートを５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ使用し、ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに１－メチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、前記実施例１８のステップＡと同様に行い、化学式１－１９の２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0226】
［化学式１－１９］
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.87 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.06 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.52-2.34 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 1.93 (t, J=9.5 Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 0.94-0.79 (m, 1H).
【化40】
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.87 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.06 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.52-2.34 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 1.93 (t, J=9.5 Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 0.94-0.79 (m, 1H).
【0227】
実施例２０：４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オンの製造
前記実施例１８のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートを５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ使用し、ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに２－オキソピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、前記実施例１８のステップＡと同様に行い、化学式１－２０の４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
前記実施例１８のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセテートを５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ使用し、ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに２－オキソピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、前記実施例１８のステップＡと同様に行い、化学式１－２０の４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0228】
［化学式１－２０］
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (dt, J=27.5, 5.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.07 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.55-2.21 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 1H).
【化41】
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (dt, J=27.5, 5.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.07 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.55-2.21 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 1H).
【0229】
実施例２１：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式１８のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－２１の標題化合物を製造した。
下記反応式１８のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－２１の標題化合物を製造した。
【0230】
［反応式１８］
【化42】
【0231】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１７７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、ＫＲ１０－２０２１－０１２９６０７Ａの実施例８により製造して使用）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（２１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 5H), 3.58 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.11 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 12H), 1.41 (m, 1H).
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１７７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、ＫＲ１０－２０２１－０１２９６０７Ａの実施例８により製造して使用）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（２１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートと水を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、収率９９％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 5H), 3.58 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.11 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 12H), 1.41 (m, 1H).
【0232】
（２）ステップＢ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌを入れ、常温で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１０ｍｇ、収率９５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 4H), 2.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.48 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、トリフルオロ酢酸１ｍｌを入れ、常温で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１０ｍｇ、収率９５％）を得て、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 4H), 2.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.48 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H).
【0233】
実施例２２：１－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例２１により製造された２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（９．５１μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８．７３μｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して下記化学式１－２２の標題化合物を得て（１７ｍｇ、収率５２％）、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
前記実施例２１により製造された２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（９．５１μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８．７３μｌ、０．１３４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィーにより精製して下記化学式１－２２の標題化合物を得て（１７ｍｇ、収率５２％）、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0234】
［化学式１－２２］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42-4.47 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.34-2.48 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.46 (q, J=4.8 Hz, 1H).
【化43】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42-4.47 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.34-2.48 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.46 (q, J=4.8 Hz, 1H).
【0235】
実施例２３：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例２１のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の代わりに２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（６８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを３３．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２１と同様に行い、下記化学式１－２３の標題化合物を製造（６９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９１％）し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
前記実施例２１のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の代わりに２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（６８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを３３．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２１と同様に行い、下記化学式１－２３の標題化合物を製造（６９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９１％）し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0236】
［化学式１－２３］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.39-4.44 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 6H), 3.65 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.19 (s, br, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.15 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.44 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H).
【化44】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.39-4.44 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 6H), 3.65 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.19 (s, br, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.15 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.44 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H).
【0237】
実施例２４：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾール［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記実施例２１のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の代わりに２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを７５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２１と同様に行い、下記化学式１－２４の標題化合物を製造（６９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９１％）し、 １Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
前記実施例２１のステップＡにおいて、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸の代わりに２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（８，８－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを７５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２１と同様に行い、下記化学式１－２４の標題化合物を製造（６９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率９１％）し、 １Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0238】
［化学式１－２４］
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40-4.46 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.94-4.09 (m, 6H), 3.52-3.82 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 6H), 2.70 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 4H), 2.15 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H),. 1.42-1.46 (m, 1H).
【化45】
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40-4.46 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.94-4.09 (m, 6H), 3.52-3.82 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 6H), 2.70 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 4H), 2.15 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H),. 1.42-1.46 (m, 1H).
【0239】
実施例２５：７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
【0240】
［反応式１９］
【化46】
【0241】
前記実施例１６のステップＡ、ステップＢ、およびステップＤの方法を適用するに際し、前記反応式１９に従って順に行い、化学式１－２５の標題化合物を製造した。
【0242】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例１６のステップＡにおいて、ピペラジン－２－オンの代わりに、製造例１０で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１６のステップＡと同様に行い、標題化合物を製造（１３５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）し、質量分析により合成されたことを確認した（mass[M+H]=522.1）。
前記実施例１６のステップＡにおいて、ピペラジン－２－オンの代わりに、製造例１０で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１６のステップＡと同様に行い、標題化合物を製造（１３５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）し、質量分析により合成されたことを確認した（mass[M+H]=522.1）。
【0243】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例１６のステップＢの方法を適用するに際し、前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを反応させたことを除き、実施例１６のステップＢと同様に行い、標題化合物を製造（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.43 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 3.01 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 8H). 1.07 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H).
前記実施例１６のステップＢの方法を適用するに際し、前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを反応させたことを除き、実施例１６のステップＢと同様に行い、標題化合物を製造（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.43 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 3.01 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 8H). 1.07 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H).
【0244】
（３）ステップＣ：７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－４－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（（ピペラジン－１－イルスルホニル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
前記実施例１６のステップＤを適用するに際し、前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１６のステップＤと同様に行い、化学式１－２５の標題化合物（６１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42 (td, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.46-1.51 (m, 3H), 1.06-1.10 (m, 1H).
前記実施例１６のステップＤを適用するに際し、前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（７，７－ジフルオロ－２－（（Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）スルホニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を使用したことを除き、実施例１６のステップＤと同様に行い、化学式１－２５の標題化合物（６１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42 (td, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.46-1.51 (m, 3H), 1.06-1.10 (m, 1H).
【0245】
実施例２６：（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
［反応式２０］
［反応式２０］
【化47】
【0246】
前記実施例２のステップＡ～ステップＤの方法を適用するに際し、前記反応式２０に従って順に行い、化学式１－２６の標題化合物を製造した。
【0247】
具体的に、前記実施例２のステップＡにおいて、４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロ）ピリミジン（１２．０ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．８ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）を反応させ、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを１８．０ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２と同様に行い、化学式１－２６の標題化合物（１２．１ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ、収率５７％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.84 (br, s, 3H), 4.42 (m, 1H). 4.35 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.55 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 2.81 (br, s, 4H), 2.37 (m, 1H). 2.09 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.84 (br, s, 3H), 4.42 (m, 1H). 4.35 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.55 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 2.81 (br, s, 4H), 2.37 (m, 1H). 2.09 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
【0248】
実施例２７：（（Ｓ）－２－（（１－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
［反応式２１］
［反応式２１］
【化48】
【0249】
前記実施例２のステップＡ～ステップＤの方法を適用するに際し、前記反応式２１に従って順に行い、化学式１－２７の標題化合物を製造した。
【0250】
具体的に、前記実施例２のステップＡにおいて、４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに４－クロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロ）ピリミジン（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例９で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応させ、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを２２５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２と同様に行い、化学式１－２７の標題化合物（２１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率５０％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 6.37 (s, 1H), 4.42 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (d, J=23.8 Hz, 4 H), 3.40 (t, J=10.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J=14.0 Hz, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 6.37 (s, 1H), 4.42 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (d, J=23.8 Hz, 4 H), 3.40 (t, J=10.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J=14.0 Hz, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0251】
実施例２８：（（Ｓ）－２－（（１－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
［反応式２２］
［反応式２２］
【化49】
【0252】
前記実施例２のステップＡ～ステップＤの方法を適用するに際し、前記反応式２２に従って順に行い、化学式１－２８の標題化合物を製造した。
【0253】
具体的に、前記実施例２のステップＡにおいて、４，５－ジクロロ－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに４－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）－６－（トリフルオロ）ピリミジン（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（アゼチジン－３－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、製造例９で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応させ、ステップＣにおいて、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネートを２６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ使用したことを除き、前記実施例２と同様に行い、化学式１－２８の標題化合物（２１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率４７％）を製造し、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.04-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, J=18.9 Hz, 4H), 3.11 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J=16.2 Hz, 4H), 2.41 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.71 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.04-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, J=18.9 Hz, 4H), 3.11 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J=16.2 Hz, 4H), 2.41 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.71 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0254】
製造例１１
下記ステップＡ～Ｋのステップを順に行い、下記化学式ｋである４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
下記ステップＡ～Ｋのステップを順に行い、下記化学式ｋである４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを製造した。
【0255】
［化学式ｋ］
【化50】
【0256】
（１）ステップＡ：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートの製造
エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１１．１ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）、銅（９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（５．７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートを得た。得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１１．１ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）、銅（９．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（５．７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かした後、５０℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートを得た。得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
【0257】
（２）ステップＢ：５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸の製造
前記ステップＡで得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートをトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＡで得られた５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２，２－ジフルオロペンタンジオエートをトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）とジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0258】
（３）ステップＣ：エチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートの製造
前記ステップＢで得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）とボランジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ ３６．６ｍｌ、７３ｍｍｏl）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶かした後、５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（６．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＢで得られた５－エトキシ－４，４－ジフルオロ－５－オキソペンタン酸（１２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）とボランジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ ３６．６ｍｌ、７３ｍｍｏl）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶かした後、５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水（１０ｍｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（６．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0259】
（４）ステップＤ：エチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートの製造
前記ステップＣで得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（９．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．４２ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に1Ｎ塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
前記ステップＣで得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタノエート（９．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．４２ｍｌ、５６．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かした後、常温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に1Ｎ塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
【0260】
（５）ステップＥ：エチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートの製造
前記ステップＤで製造されたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（１０.０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌとジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合溶液に溶かした後、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたエチル２，２－ジフルオロ－５－（（メタンスルホニル）オキシ）ペンタノエート（１３．３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、シアン酸カリウム（１０.０ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌとジメチルホルムアミド１５０ｍｌの混合溶液に溶かした後、７０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
【0261】
（６）ステップＦ：ジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートの製造
前記ステップＥで製造されたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（３０ｍｌ）をエタノール６０ｍｌに溶かした後、４８時間還流した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
前記ステップＥで製造されたエチル５－シアノ－２，２－ジフルオロペンタノエート（７．１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（３０ｍｌ）をエタノール６０ｍｌに溶かした後、４８時間還流した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0262】
（７）ステップＧ：エチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＦで製造されたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（５１．５７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶かした後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した溶液に１Ｎの塩酸水溶液２４０ｍｌを０℃でゆっくりと添加した後、１０分程度撹拌した。反応物をエチルアセテートで薄めた後、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液をエチルアセテートで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧状態で十分に乾燥してエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４１．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、別の精製なしに後続反応で使用した。
前記ステップＦで製造されたジエチル２，２－ジフルオロヘキサンジオエート（５１．５７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶かした後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れ、常温で４時間撹拌した。反応が完了した溶液に１Ｎの塩酸水溶液２４０ｍｌを０℃でゆっくりと添加した後、１０分程度撹拌した。反応物をエチルアセテートで薄めた後、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水溶液をエチルアセテートで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧状態で十分に乾燥してエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（４１．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、別の精製なしに後続反応で使用した。
【0263】
（８）ステップＨ：７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールの製造
前記ステップＧで製造されたエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６７２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７６７ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られた７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
前記ステップＧで製造されたエチル３，３－ジフルオロ－２－オキソシクロペンタン－１－カルボキシレート（５４０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（６７２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７６７ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶かした後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了した反応溶液に過量の水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られた７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
【0264】
（９）ステップＩ：４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの製造
前記ステップＨで製造された７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（５．２ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（２２．２１ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．４３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
前記ステップＨで製造された７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－オール（５．２ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、ホスホリルトリクロリド（２２．２１ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．４３ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１５０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧蒸留した。濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０重量比）により精製して４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．００ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
【0265】
製造例１２
製造例１１で製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６．８４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、３－クロロ過安息香酸（６１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌに溶かし、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した反応溶液にチオ硫酸ナトリウム（３．６ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を入れ、水と飽和炭酸ナトリウム溶液を順に入れて撹拌した。ジクロロメタンで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、下記化学式ｌの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを得て（３０．５ｇ、収率＞９９％）、別の精製なしに後続反応で使用した。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
製造例１１で製造された４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６．８４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、３－クロロ過安息香酸（６１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌに溶かし、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した反応溶液にチオ硫酸ナトリウム（３．６ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を入れ、水と飽和炭酸ナトリウム溶液を順に入れて撹拌した。ジクロロメタンで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、下記化学式ｌの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを得て（３０．５ｇ、収率＞９９％）、別の精製なしに後続反応で使用した。得られた４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0266】
［化学式ｌ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.60 (m, 2H).
【化51】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.60 (m, 2H).
【0267】
製造例１３
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．３２ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、－７８℃に温度を下げた。ブロモアセチルブロミド（７．１５ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態に温度を徐々に上げながら１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｍのｔｅｒｔ－ブチル４（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．６２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．３２ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後、－７８℃に温度を下げた。ブロモアセチルブロミド（７．１５ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態に温度を徐々に上げながら１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｍのｔｅｒｔ－ブチル４（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．６２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0268】
［化学式ｍ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
【化52】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
【0269】
製造例１４
ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８６ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、－７８℃に温度を下げた。ブロモアセチルブロミド（３．３２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態に温度を徐々に上げながら１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｎのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
ｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．８６ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶かした後、－７８℃に温度を下げた。ブロモアセチルブロミド（３．３２ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと入れた後、常温状態に温度を徐々に上げながら１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｎのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0270】
［化学式ｎ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.72-3.34 (m, 8H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.45 (d, J=8.8 Hz, 9H).
【化53】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.72-3.34 (m, 8H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.45 (d, J=8.8 Hz, 9H).
【0271】
製造例１５
グリコール酸（５．００ｇ、６５．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（３７．４７ｇ、９８．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２４ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３．２９ｇ、１３１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｏのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８１ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
グリコール酸（５．００ｇ、６５．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－［４－５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド（３７．４７ｇ、９８．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．２４ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３．２９ｇ、１３１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して、下記化学式ｏのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．８１ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
【0272】
［化学式ｏ］
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (br, s, 4H), 2.27 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【化54】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (br, s, 4H), 2.27 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【0273】
製造例１６
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｐのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｐのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0274】
［化学式ｐ］
【化55】
【0275】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（８６２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８８４．８ｍｇ、２．３０３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (dd, J=10.7, 7.1 Hz, 4H), 3.35 (dt, J=13.1, 5.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J=7.8 Hz, 9H).
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（８６２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。水を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８８４．８ｍｇ、２．３０３ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (dd, J=10.7, 7.1 Hz, 4H), 3.35 (dt, J=13.1, 5.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J=7.8 Hz, 9H).
【0276】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０４ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（２５１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却させ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H). 3.94 (s, 2H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.34 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０４ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３０ｍｌに溶かした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（２５１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を常温で冷却させ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H). 3.94 (s, 2H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.34 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
【0277】
製造例１７
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｑのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｑのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0278】
［化学式ｑ］
【化56】
【0279】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２.３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％、３７４ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－２－クロロピリジン（１．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.62 (br, s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.45 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチル４（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２.３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％、３７４ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－２－クロロピリジン（１．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.62 (br, s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.45 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【0280】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（６１２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．７１ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 448.3, 470.2(Na+)
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１９ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（６１２ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．７１ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 448.3, 470.2(Na+)
【0281】
製造例１８
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｒのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
下記ステップＡおよびＢを順に行い、下記化学式ｒのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを製造した。
【0282】
［化学式ｒ］
【化57】
【0283】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ－ブチル４（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％、４０２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－２，３－ジクロロピリジン（１．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (d, J=30.5 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H).
ｔｅｒｔ－ブチル４（２－ヒドロキシアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％、４０２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－２，３－ジクロロピリジン（１．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を入れて５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (d, J=30.5 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H).
【0284】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液にエチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
【0285】
実施例２９：（（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸の製造
下記反応式２３のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－２９の標題化合物を製造した。
下記反応式２３のように、ステップＡ～Ｄの過程を順に行い、化学式１－２９の標題化合物を製造した。
【0286】
［反応式２３］
【化58】
【0287】
（１）ステップＡ：メチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートの製造
製造例１１で製造された化学式（ａ）の４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３５０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。その後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を水で洗浄した後、エチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H).
製造例１１で製造された化学式（ａ）の４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、メチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３５０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。その後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を水で洗浄した後、エチルアセテートを入れ、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製してメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H).
【0288】
（２）ステップＢ：メチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートの製造
前記ステップＡで製造されたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、３５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。得られたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
前記ステップＡで製造されたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、３５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。得られたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
【0289】
（３）ステップＣ：メチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートの製造
前記ステップＢで製造されたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏl）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
前記ステップＢで製造されたメチル２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏl）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
【0290】
（４）ステップＤ：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸の製造
前記ステップＣで製造されたメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.58 (d, 3H).
前記ステップＣで製造されたメチル（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸は、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.58 (d, 3H).
【0291】
実施例３０：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式２４のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－３０の標題化合物を製造した。
下記反応式２４のように、ステップＡおよびＢの過程を順に行い、化学式１－３０の標題化合物を製造した。
【0292】
［反応式２４］
【化59】
【0293】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記実施例２９で製造された化学式１－２９の（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド（４０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 23H), 1.43 (s, 9H).
前記実施例２９で製造された化学式１－２９の（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）酢酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン－２，４，６－トリオキシド（４０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、１Ｎの塩酸溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 23H), 1.43 (s, 9H).
【0294】
（２）ステップＢ：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和水酸化アンモニウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 3H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、常温で８時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。濃縮液に飽和水酸化アンモニウム水溶液を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１重量比）により精製して（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 3H).
【0295】
実施例３１：（（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式２５のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３１の標題化合物を製造した。
下記反応式２５のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３１の標題化合物を製造した。
【0296】
［反応式２５］
【化60】
【0297】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、前記製造例１６で製造された化学式ｐのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．６７５ｍｌ、１．３４９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.61 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、前記製造例１６で製造された化学式ｐのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．６７５ｍｌ、１．３４９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍｌに溶かした後、８０℃で１８時間撹拌した。反応が完了した後、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.61 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
【0298】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏl）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、収率９０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.37 (dd, J=13.3, 5.5 Hz, 4H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏl）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、収率９０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.37 (dd, J=13.3, 5.5 Hz, 4H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
【0299】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、常温で４時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。減圧濃縮液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７８ｍｇ、収率７２％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.60 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 4H), 2.79 (dt, J=22.0, 5.0 Hz, 4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（５－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン４ｍｌに溶かした後、常温で４時間撹拌した。反応が完了した後、減圧濃縮した。減圧濃縮液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７８ｍｇ、収率７２％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.60 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 4H), 2.79 (dt, J=22.0, 5.0 Hz, 4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0300】
実施例３２：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式２６のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３２の標題化合物を製造した。
下記反応式２６のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３２の標題化合物を製造した。
【0301】
［反応式２６］
【化61】
【0302】
（１）ステップＡ：４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールの製造
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７５ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 3.24 (m, m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (m, 2H).
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７５ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 3.24 (m, m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (m, 2H).
【0303】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、前記製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.57 (q, J=5.6 Hz, 4H), 3.39-3.44 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、前記製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.57 (q, J=5.6 Hz, 4H), 3.39-3.44 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【0304】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 552.6, 574.6 (Na+)
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 552.6, 574.6 (Na+)
【0305】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
【0306】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (d, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (d, 3H).
【0307】
実施例３３：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式２７のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３３の標題化合物を製造した。
下記反応式２７のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３３の標題化合物を製造した。
【0308】
［反応式２７］
【化62】
【0309】
（１）ステップＡ：４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノールの製造
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.72 (2H, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (m, 2H).
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.72 (2H, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (m, 2H).
【0310】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、３４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 538.6, 560.6 (Na+)
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノール（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３０７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、３４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 538.6, 560.6 (Na+)
【0311】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、５１２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 570.6, 592.6 (Na+)
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４４７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、５１２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 570.6, 592.6 (Na+)
【0312】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 7.13 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (s, 9H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 7.13 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (s, 9H).
【0313】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
【0314】
実施例３４：（Ｓ）－２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式２８のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３４の標題化合物を製造した。
下記反応式２８のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３４の標題化合物を製造した。
【0315】
［反応式２８］
【化63】
【0316】
（１）ステップＡ：４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノールの製造
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－フルオロフェノール（２１４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J=16.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 1H).
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－フルオロフェノール（２１４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。得られた４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J=16.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 1H).
【0317】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（２１４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.01-4.91 (m, 3H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J=35.4 Hz, 10H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=3.1 Hz, 9H).
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（２１４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.01-4.91 (m, 3H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J=35.4 Hz, 10H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=3.1 Hz, 9H).
【0318】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、２８８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81-7.67 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (d, J=8.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、２８８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81-7.67 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (d, J=8.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
【0319】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，２Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62-7.48 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 8H), 3.09 (d. J=3.7 Hz, 2H), 2.67-2.42 (m, 3H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.47 (d, J=12.8 Hz, 10H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，２Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62-7.48 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 8H), 3.09 (d. J=3.7 Hz, 2H), 2.67-2.42 (m, 3H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.47 (d, J=12.8 Hz, 10H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H).
【0320】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１３９ｍｇ、０．２８２８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.11-1.89 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１３９ｍｇ、０．２８２８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。得られた（Ｓ）－４－（２－（４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.11-1.89 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 3H).
【0321】
実施例３５：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式２９のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３５の標題化合物を製造した。
下記反応式２９のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３５の標題化合物を製造した。
【0322】
［反応式２９］
【化64】
【0323】
（１）ステップＡ：２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールの製造
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。得られた２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.02 (m, 1H), 3.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 5H).
製造例１１で製造された化学式ｋの４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．２７ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／３重量比）により精製して２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。得られた２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.02 (m, 1H), 3.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 5H).
【0324】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（２２４ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
前記ステップＡで製造された４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジフルオロフェノール（２２４ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、製造例３で製造された化学式ｃのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【0325】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、３１０ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、３１０ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
【0326】
（４）ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (dt, J=20.0, 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 3H), 3.72-3.51 (m, 4H), 3.44 (d, J=35.1 Hz, 4H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.66-2.39 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 9H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (dt, J=20.0, 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 3H), 3.72-3.51 (m, 4H), 3.44 (d, J=35.1 Hz, 4H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.66-2.39 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 9H).
【0327】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 5.12-4.87 (m, 2H), 4.49 (dt, J=19.8, 6.3 Hz, 1H), 4.17-3.88 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.65-2.35 (m, 3H), 2.10-1.89 (m, 1H), 1.72-1.18 (m, 3H).
前記ステップＤで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 5.12-4.87 (m, 2H), 4.49 (dt, J=19.8, 6.3 Hz, 1H), 4.17-3.88 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.65-2.35 (m, 3H), 2.10-1.89 (m, 1H), 1.72-1.18 (m, 3H).
【0328】
実施例３６：（Ｓ）－２－（２－（クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式３０のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３６の標題化合物を製造した。
下記反応式３０のように、ステップＡ～Ｅの過程を順に行い、化学式１－３６の標題化合物を製造した。
【0329】
［反応式３０］
【化65】
【0330】
（１）ステップＡ：２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールの製造
前記実施例３５の（１）と同様に行い、２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールを製造した。
前記実施例３５の（１）と同様に行い、２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノールを製造した。
【0331】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造された２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（２０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、製造例４で製造された化学式ｄのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.78-3.11 (m, 12H), 2.76-2.57 (m, 5H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.46 (s, 4H).
前記ステップＡで製造された２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノール（２０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、製造例４で製造された化学式ｄのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモアセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、常温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。エチルアセテートで溶かした後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.78-3.11 (m, 12H), 2.76-2.57 (m, 5H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.46 (s, 4H).
【0332】
（３）ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－アゼパン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=22.3 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.79-3.29 (m, 12H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J=10.1 Hz, 9H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルチオ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）と３－クロロ過安息香酸（７０％、１８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリウム溶液を順に添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=22.3 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.79-3.29 (m, 12H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J=10.1 Hz, 9H).
【0333】
（４）ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］ヘプタン－メタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.42 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.02 (d, J=49.4 Hz, 4H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 5H), 1.47 (d, J=9.5 Hz, 12H).
前記ステップＣで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］ヘプタン－メタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に過量の水を入れ、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.42 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.02 (d, J=49.4 Hz, 4H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 5H), 1.47 (d, J=9.5 Hz, 12H).
【0334】
（５）ステップＥ：（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＤで製造された（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１９０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J=9.5 Hz, 2H), 4.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.66-2.43 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.80 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＤで製造された（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）アセチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸１ｍｌをジクロロメタン３ｍｌに溶かした後、常温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／９重量比）により精製して（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１９０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（２－クロロ－４－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）フェノキシ）－１－（１，４－ジアゼパン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J=9.5 Hz, 2H), 4.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.66-2.43 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.80 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0335】
実施例３７：（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式３１のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３７の標題化合物を製造した。
下記反応式３１のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３７の標題化合物を製造した。
【0336】
［反応式３１］
【化66】
【0337】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７９２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン／水２０ｍｌ（４／１重量比）に溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (d, J=24.1 Hz, 8H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.8 Hz, 9H).
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３１７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７９２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン／水２０ｍｌ（４／１重量比）に溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (d, J=24.1 Hz, 8H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.8 Hz, 9H).
【0338】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２４１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71-4.47 (m, 1H), 4.10 (dd, J=21.8, 2.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (d, J=30.5 Hz, 6H), 3.09 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（２４１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71-4.47 (m, 1H), 4.10 (dd, J=21.8, 2.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (d, J=30.5 Hz, 6H), 3.09 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
【0339】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.55 (d. J=4.9 Hz, 4H), 3.13 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H), 2.66-2.44 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.55 (d. J=4.9 Hz, 4H), 3.13 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H), 2.66-2.44 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0340】
実施例３８：（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン）の製造
下記反応式３２のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３８の標題化合物を製造した。
下記反応式３２のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３８の標題化合物を製造した。
【0341】
［反応式３２］
【化67】
【0342】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、製造例１８で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン／水２０ｍｌ（４／１重量比）に溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 588.0, 610.0 (Na+)
４－クロロ－７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、製造例１８で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン／水２０ｍｌ（４／１重量比）に溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１９／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、質量分析法（ＭＳ）測定により合成されたことを確認した。
MS 588.0, 610.0 (Na+)
【0343】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (td, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.70-3.37 (m, 8H), 3.09 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.68-2.40 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（４９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (td, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.70-3.37 (m, 8H), 3.09 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.68-2.40 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 9H).
【0344】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 -3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J=4.3 Hz, 4H), 3.14 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.68-2.44 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（３－クロロ－５－（７，７－ジフルオロ－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 -3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J=4.3 Hz, 4H), 3.14 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.68-2.44 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
【0345】
実施例３９：（Ｓ）－２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式３３のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３９の標題化合物を製造した。
下記反応式３３のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－３９の標題化合物を製造した。
【0346】
［反応式３３］
【化68】
【0347】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１２８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．１５ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７６ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得て、別途の精製過程なしに後続反応を進行した。
２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４５６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１１２８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、３．１５ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７６ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、ｃｒｕｄｅ）を得て、別途の精製過程なしに後続反応を進行した。
【0348】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７６ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（７０８ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.47-3.64 (m, 8H), 2.52 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９７６ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－１－イル］メタンスルホネート（７０８ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.47-3.64 (m, 8H), 2.52 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
【0349】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（（５－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (d, J=24.7 Hz, 4H), 2.53 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.61 (d, J=5.8 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５５８ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (d, J=24.7 Hz, 4H), 2.53 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.61 (d, J=5.8 Hz, 3H).
【0350】
実施例４０：（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
下記反応式３４のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－４０の標題化合物を製造した。
下記反応式３４のように、ステップＡ～Ｃの過程を順に行い、化学式１－４０の標題化合物を製造した。
【0351】
［反応式３４］
【化69】
【0352】
（１）ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
２，４－ジクロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５３ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６４ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1.8 HZ, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.44-3.60 (m, 8H), 2.50 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
２，４－ジクロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５３ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、製造例１７で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５８８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．６４ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２０ｍｌに溶かした後、５分間脱気過程を行った。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をエチルアセテートで薄めてから水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1.8 HZ, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.44-3.60 (m, 8H), 2.50 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
【0353】
（２）ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－－１－イル］メタンスルホネート（０．６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 2H), 3.56 (m, 8H), 2.50-2.34 (1H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
前記ステップＡで製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（５－（２－クロロ－５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン［（１Ｒ，４Ｓ）－７，７－ジメチル－２－オキソ－ノルボルナン－－１－イル］メタンスルホネート（０．６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶かした後、８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液にエチルアセテートを入れ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン＝１／１重量比）により精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 2H), 3.56 (m, 8H), 2.50-2.34 (1H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【0354】
（３）ステップＣ：（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの製造
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（９５．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
前記ステップＢで製造されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶かした後、常温で１８時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮した。減圧濃縮液に飽和アンモニウム水溶液を入れた後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮し、減圧濃縮液をカラムクロマトグラフィー（７Ｎアンモニアメタノール溶液／ジクロロメタン＝１／１０重量比）により精製して（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（９５．４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。得られた（Ｓ）－２－（（５－（５－メチル－２－（２－メチルアゼチジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンは、１Ｈ ＮＭＲ分析により合成されたことを確認した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
【0355】
実験例：ケトヘキソキナーゼ阻害剤ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性測定
大腸菌でケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を発現し、Ｈｉｓ ｔａｇを用いて精製した。精製されたＫＨＫの活性を測定するために、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｒｅｄ Ａｓｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。適正濃度のＫＨＫタンパク質とＡＴＰ、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）が含まれた溶液を１５分反応させた後、ＴＲ－ＦＲＥＴを用い、生成されたＡＤＰの量を測定する方法を使用した。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の活性をみるためには、先ず、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）と適正濃度の阻害剤を３０分間反応させた後、次に、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の基質が含まれた溶液と１５分間反応させた。そして、ＴＲ－ＦＲＥＴのための反応を１時間させた後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ機器を用いて蛍光を測定した。ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂで発行したＴＲ－ＦＲＥＴのｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ手順に従って、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器の設定値を決定した。
大腸菌でケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）を発現し、Ｈｉｓ ｔａｇを用いて精製した。精製されたＫＨＫの活性を測定するために、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ ＬａｂｓのＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ２ ＴＲ－ＦＲＥＴ Ｒｅｄ Ａｓｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。適正濃度のＫＨＫタンパク質とＡＴＰ、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）が含まれた溶液を１５分反応させた後、ＴＲ－ＦＲＥＴを用い、生成されたＡＤＰの量を測定する方法を使用した。ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の活性をみるためには、先ず、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）と適正濃度の阻害剤を３０分間反応させた後、次に、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）の基質が含まれた溶液と１５分間反応させた。そして、ＴＲ－ＦＲＥＴのための反応を１時間させた後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ機器を用いて蛍光を測定した。ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂで発行したＴＲ－ＦＲＥＴのｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ手順に従って、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器の設定値を決定した。
【0356】
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤の各濃度別の結果値は、６６５ｎｍ波長と６１５ｎｍ波長の割合から決定される。各阻害剤の濃度別の６６５／６１５の割合値は、ＡＤＰ標準曲線（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｕｒｖｅ）に基づいてＡＤＰ濃度に換算し、統計ソフトウェア（Ｐｒｉｚｍ）でモリソン方程式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いて阻害活性Ｋｉ値を求めた。一方、Ｋｉ値は、阻害剤と酵素の結合親和性（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）を示す値であって、低い値であるほど、良い阻害活性を示すことを意味する。
【0357】
【表1】
【0358】
前記表１中、Ａ≧１μＭ、Ｂ＝１～０．１μＭ、Ｃ＝０．１～０．０１μＭ、Ｄ≦０．０１μＭを示す。前記表１の結果から、本発明に係る実施例１～実施例４０の化合物がケトヘキソキナーゼに対して優れた阻害活性を有することが確認できる。
【国際調査報告】