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特表2024-545427ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ－抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１組み合わせ療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-06
(54)【発明の名称】ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ－抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１組み合わせ療法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20241129BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241129BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241129BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241129BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241129BHJP
A61K 51/10 20060101ALI20241129BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20241129BHJP
A61K 33/243 20190101ALI20241129BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20241129BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241129BHJP
A61K 31/537 20060101ALN20241129BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20241129BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20241129BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68 ZNA
A61K39/395 T
A61K39/395 U
A61K39/395 L
A61P37/06
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K51/10 100
A61P35/04
A61K33/243
A61K31/282
A61K31/519
A61K31/537
C07K16/30
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532762
(86)(22)【出願日】2022-12-01
(85)【翻訳文提出日】2024-06-19
(86)【国際出願番号】 EP2022084105
(87)【国際公開番号】W WO2023099682
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】21306690.5
(32)【優先日】2021-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】63/383,337
(32)【優先日】2022-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】504456798
【氏名又は名称】サノフイ
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＯＦＩ
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ムスタファ・シャドジャ
(72)【発明者】
【氏名】ナタリ・ル・バイユ
(72)【発明者】
【氏名】クリスティーン・スフレ
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ・デニス
(72)【発明者】
【氏名】サミラ・ベンスフィア
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C076FF70
4C084AA12
4C084MA65
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085AA21
4C085BB01
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086CB22
4C086HA12
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA65
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB09
4C086ZB26
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206MA03
4C206MA04
4C206MA85
4C206NA05
4C206ZB26
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA72
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
任意選択によりペメトレキセドの有り無し両方でシスプラチン又はカルボプラチンなどのプラチナ含有薬剤と合わせて、ＣＥＡＣＡＭ５を標的化する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用する癌の組み合わせ治療のための方法が提供される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。特定の実施形態では、癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。特定の実施形態では、癌は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする対象における癌の治療における使用のための、有効量における（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせであって、前記癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する組み合わせ。
【請求項2】
前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項3】
前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む、請求項１又は２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項4】
前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、ツサミタマブである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項5】
前記ＡＤＣが、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項6】
前記細胞傷害性薬剤が、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項7】
前記低分子毒素が、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項8】
前記抗微小管剤が、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項9】
前記細胞傷害性薬剤が、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択されるメイタンシノイドである、請求項５～８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項10】
前記抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、少なくとも１つの前記細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される、請求項５～９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項11】
前記リンカーが、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項12】
前記ＡＤＣが、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項13】
前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項14】
前記癌が、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項15】
前記癌が、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項16】
前記癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項17】
前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項18】
前記癌が、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である、請求項１７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項19】
前記癌が、肺癌である、請求項１７に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項20】
前記肺癌が、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である、請求項１９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項21】
前記対象が、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する、請求項２０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項22】
前記対象が、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する、請求項２０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項23】
前記対象が、前記癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項24】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項25】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項26】
前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項27】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、逐次的に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項28】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、前記ＡＤＣの前に投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項29】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、同時に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項30】
抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項31】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で前記対象に静脈内投与される、請求項３０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項32】
前記ツサミタマブラブタンシンが、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項１３～３１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項33】
前記ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項３２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項34】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約２００ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与され、前記ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項３０～３３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項35】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ツサミタマブラブタンシンが、３週毎に１回投与される、請求項３４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項36】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約４００ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与され、前記ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項37】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、６週毎に１回投与され、前記ツサミタマブラブタンシンが、３週毎に１回投与される、請求項３６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項38】
前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項39】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項40】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項41】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項３９又は４０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項42】
前記抗ＰＤ－１抗体が、約２００ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項43】
（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項44】
前記プラチナ系化学療法が、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される、請求項１～３８及び４１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項45】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、前記ＡＤＣ及び前記プラチナ系化学療法の前に投与される、請求項１～３８、４１及び４２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項46】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体、前記ＡＤＣ、及び前記プラチナ系化学療法が、少なくとも４サイクルの間に前記対象に投与される、請求項１～３８及び４１～４３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項47】
前記使用が、シスプラチンを前記対象に投与することを含む、請求項１～３８及び４１～４４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項48】
前記シスプラチンが、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項４５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項49】
前記シスプラチンが、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項４５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項50】
前記使用が、カルボプラチンを前記対象に投与することを含む、請求項１～３８及び４１～４４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項51】
前記カルボプラチンが、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で前記対象に静脈内投与され、前記標的ＡＵＣが、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である、請求項４８に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項52】
前記標的ＡＵＣが、ＡＵＣ ５である、請求項４９に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項53】
ペメトレキセドを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項54】
前記ペメトレキセドが、２５０ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、請求項５１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項55】
前記ペメトレキセドが、約５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、請求項５２に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項56】
前記ペメトレキセドが、ビタミン補充後に静脈内投与される、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項57】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項58】
前記抗ＰＤ－１抗体又は前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び前記ＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、前記ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に静脈内投与される、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項59】
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、請求項５７又は５８に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項60】
前記抗ＰＤ－１抗体が、約２００ｍｇの用量で前記対象に静脈内投与される、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［配列表に対する参照］
本願は、．ｘｍｌ形式で電子的に提出された配列リストを含有し、これはその全体において参照により本明細書によって組み込まれる。２０２２年１１月２９日に作成された前記．ｘｍｌのコピーは、ＰＲ９４３１３＿Ｓ２８６＿ＷＯ＿ＳＡＮＯＦＩ．ｘｍｌと命名される。
本願は、．ｘｍｌ形式で電子的に提出された配列リストを含有し、これはその全体において参照により本明細書によって組み込まれる。２０２２年１１月２９日に作成された前記．ｘｍｌのコピーは、ＰＲ９４３１３＿Ｓ２８６＿ＷＯ＿ＳＡＮＯＦＩ．ｘｍｌと命名される。
【0002】
本開示は、ＣＥＡＣＡＭ５を発現する癌の治療的治療の分野に関する。本開示の特定の態様は、肺癌、胃癌、食道胃接合部癌、及び食道癌を含む癌を治療するための、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１薬剤を有する抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む免疫コンジュゲートとの組み合わせ療法に関する。
【背景技術】
【0003】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の作用機序は、薬物の選択的且つ効率的な内部移行を達成するために、腫瘍細胞上に十分に発現される特定の抗原に対するその結合から始まる。ＡＤＣを使用する強力な細胞傷害性を腫瘍細胞に選択的に標的化することは、現在、ホジキンリンパ腫の治療のためのブレンツキシマブベドチン及び再発した転移性ＨＥＲ２＋乳癌の治療のためのトラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の最近の承認によって実証されるとおり、癌の治療の有効な戦略であることが示されている（Ｙｏｕｎｅｓ Ａ，Ｇｏｐａｌ ＡＫ，Ｓｍｉｔｈ ＳＥ，Ａｎｓｅｌｌ ＳＭ，Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ ＪＤ，Ｓａｖａｇｅ ＫＪ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；３０（１８）：２１８３－９；Ｖｅｒｍａ Ｓ，Ｍｉｌｅｓ Ｄ，Ｇｉａｎｎｉ Ｌ，Ｋｒｏｐ ＩＥ，Ｗｅｌｓｌａｕ Ｍ，Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１２；１９：１７８３－９１）。固形腫瘍癌などのアンメットメディカルニーズを有する他の多くの悪性疾患は、そのような治療選択肢から利益を得る可能性がある。
【0004】
例えば、肺癌は、米国における死者のうち数十万人を占める攻撃的な形態の癌である。残念ながら、それは最初の治療後に再発する傾向があり、その後の治療に対してより耐性が高くなる。肺癌を有する個体の治療のために複数の治療が利用されているが、より効果的な治療が必要とされている。
【0005】
肺癌の治療には様々な治療が使用されている。第一選択療法は、プラチナ含有薬剤による化学療法を含み得る。より最近では、免疫チェックポイント阻害剤が、肺癌の治療における使用に関して承認された。全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／１６１２１４号パンフレットは、肺癌を治療するための抗ＣＥＡＣＡＭ５免疫コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示は、ＣＥＡＣＡＭ５に特異的に結合するＡＤＣを含む組み合わせ療法を使用して癌を治療するための方法を提供する。組み合わせ療法は、ＡＤＣ及び抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含み、任意選択により、ペメトレキセドを伴うか又は伴わないプラチナ系薬剤を伴う。特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0007】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する方法である。別の態様では、本開示は、癌を治療する際の使用のための抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ＡＤＣが、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた使用に好適であり、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する抗体薬物コンジュゲートを提供する。
【0008】
本開示のある態様は、必要とする対象における癌の治療における使用のための、有効量における（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせであって、癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する組み合わせである。
【0009】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【0010】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0011】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0012】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む。
【0013】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0014】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0015】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0016】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0017】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0018】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。
【0019】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。
【0020】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0021】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0022】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0023】
特定の実施形態では、癌は、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0024】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0025】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である。
【0026】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0027】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0028】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0029】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0030】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。
【0031】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0032】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0033】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0034】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0035】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0036】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。
【0037】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。
【0038】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。
【0039】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、少なくとも４サイクルの間に対象に投与される。
【0040】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。
【0041】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。
【0042】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。
【0043】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。
【0044】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、及び４週からなる群から選択される。
【0045】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週、３週、及び６週からなる群から選択される。
【0046】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0047】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0048】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0049】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0050】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0051】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0052】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0053】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0054】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0055】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0056】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0057】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0058】
いくつかの実施形態では、本開示の方法又は使用はさらに、対象にプラチナ系化学療法を投与することを含む。
【0059】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法を投与することを含み、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する方法である。別の態様では、本開示は、癌を治療する際の使用のための抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ＡＤＣが、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び（ｉｉ）プラチナ系化学療法と組み合わせた使用に好適であり、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する抗体薬物コンジュゲートを提供する。
【0060】
本開示のある態様は、必要とする対象における癌の治療における使用のための、有効量における（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法の組み合わせであって、癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する組み合わせである。
【0061】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【0062】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0063】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0064】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む。
【0065】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0066】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0067】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0068】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0069】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0070】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。
【0071】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。
【0072】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0073】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0074】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（例えば、腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0075】
特定の実施形態では、癌は、高強度（例えば、腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0076】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0077】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である。
【0078】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0079】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0080】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0081】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0082】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。
【0083】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0084】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0085】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0086】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0087】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0088】
特定の実施形態では、プラチナ系化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される。
【0089】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。
【0090】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。
【0091】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣ及びプラチナ系化学療法の前に投与される。
【0092】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。
【0093】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＡＤＣ、及びプラチナ系化学療法は、少なくとも４サイクルの間に対象に投与される。
【0094】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。
【0095】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。
【0096】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。
【0097】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。
【0098】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、及び４週からなる群から選択される。
【0099】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週、３週、及び６週からなる群から選択される。
【0100】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0101】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0102】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0103】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0104】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0105】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0106】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0107】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0108】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0109】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0110】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0111】
特定の実施形態では、方法は、シスプラチンを対象に投与することを含む。
【0112】
特定の実施形態では、シスプラチンは、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0113】
特定の実施形態では、シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0114】
特定の実施形態では、方法は、カルボプラチンを対象に投与することを含む。
【0115】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である。
【0116】
特定の実施形態では、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ５である。
【0117】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示の方法又は使用はさらに、ペメトレキセドを対象に投与することを含む。
【0119】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｖ）ペメトレキセドを投与することを含み、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する方法である。別の態様では、本開示は、癌を治療する際の使用のための抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であって、ＡＤＣが、（ｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｉｉ）ペメトレキセドと組み合わせた使用に好適であり、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する抗体薬物コンジュゲートを提供する。
【0120】
本開示のある態様は、必要とする対象における癌の治療における使用のための、有効量における（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｖ）ペメトレキセドの組み合わせであって、癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する組み合わせである。
【0121】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【0122】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0123】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0124】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む。
【0125】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0126】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0127】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0128】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0129】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0130】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。
【0131】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。
【0132】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0133】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0134】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0135】
特定の実施形態では、癌は、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0136】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0137】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌又は食道癌である。
【0138】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0139】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0140】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0141】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0142】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。
【0143】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0144】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0145】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0146】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0147】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0148】
特定の実施形態では、プラチナ系化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される。
【0149】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。
【0150】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。
【0151】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣ、プラチナ系化学療法、及びペメトレキセドの前に投与される。
【0152】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。
【0153】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＡＤＣ、及びプラチナ系化学療法は、少なくとも４サイクルの間に対象に投与される。
【0154】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。
【0155】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。
【0156】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。
【0157】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。
【0158】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、及び４週からなる群から選択される。
【0159】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週、３週、及び６週からなる群から選択される。
【0160】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0161】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0162】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0163】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0164】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0165】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0166】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0167】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0168】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0169】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0170】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0171】
特定の実施形態では、方法は、シスプラチンを対象に投与することを含む。
【0172】
特定の実施形態では、シスプラチンは、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0173】
特定の実施形態では、シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0174】
特定の実施形態では、方法は、カルボプラチンを対象に投与することを含む。
【0175】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である。
【0176】
特定の実施形態では、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ５である。
【0177】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、２５０ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0178】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0179】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、ビタミン補充後に静脈内投与される。
【0180】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0181】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0182】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0183】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0184】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0185】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１は、必要とする対象における癌の治療における使用のための、有効量における（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせであって、癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する組み合わせに関する。
【0186】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、項目１に記載の組み合わせに関する。
【0187】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む、項目１又は２に記載の組み合わせに関する。
【0188】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、ツサミタマブである、項目１～３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0189】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５は、ＡＤＣが、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む、項目１～４のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0190】
いくつかの実施形態では、本開示の項目６は、細胞傷害性薬剤が、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、項目５に記載の組み合わせに関する。
【0191】
いくつかの実施形態では、本開示の項目７は、低分子毒素が、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６に記載の組み合わせに関する。
【0192】
いくつかの実施形態では、本開示の項目８は、抗微小管剤が、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、項目７に記載の組み合わせに関する。
【0193】
いくつかの実施形態では、本開示の項目９は、メイタンシノイドが、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される、項目８に記載の組み合わせに関する。
【0194】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１０は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体が、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される、項目５～９のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0195】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１１は、前記リンカーが、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される、項目１０に記載の組み合わせに関する。
【0196】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１２は、ＡＤＣが、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる、項目１～１１のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0197】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１３は、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンである、項目１～１２のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0198】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１４は、癌が、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、項目１～１３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0199】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１５は、癌が、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、項目１～１４のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0200】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１６は、癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する、項目１～１４のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0201】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１７は、癌が、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される、項目１～１６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0202】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１８は、癌が、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である、項目１７に記載の組み合わせに関する。
【0203】
いくつかの実施形態では、本開示の項目１９は、癌が、肺癌である、項目１７に記載の組み合わせに関する。
【0204】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２０は、肺癌が、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である、項目１９に記載の組み合わせに関する。
【0205】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２１は、対象が、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣである、項目２０に記載の組み合わせに関する。
【0206】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２２は、対象が、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する、項目２０に記載の組み合わせに関する。
【0207】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２３は、対象が、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない、項目１～２２のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0208】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２４は、抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される、項目１～２３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0209】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２５は、抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、項目２４に記載の組み合わせに関する。
【0210】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２６は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される、項目１～２３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0211】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２７は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、逐次的に投与される、項目１～２６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0212】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２８は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＡＤＣの前に投与される、項目１～２６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0213】
いくつかの実施形態では、本開示の項目２９は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、同時に投与される、項目１～２６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0214】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３０は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される、項目１～２９のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0215】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３１は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される、項目３０に記載の組み合わせに関する。
【0216】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３２は、ツサミタマブラブタンシンが、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目１３～３１のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0217】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３３は、ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目３２に記載の組み合わせに関する。
【0218】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３４は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目３０～３３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0219】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３５は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンが、３週毎に１回投与される、項目３４に記載の組み合わせに関する。
【0220】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３６は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目３０～３３のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0221】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３７は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンが、３週毎に１回投与される、項目３６に記載の組み合わせに関する。
【0222】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３８は、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、項目１～３７のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0223】
いくつかの実施形態では、本開示の項目３９は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目１～３６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0224】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４０は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目１～３６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0225】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４１は、抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、項目３９又は４０に記載の組み合わせに関する。
【0226】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４２は、抗ＰＤ－１抗体が、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される、項目３９～４１のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0227】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４３は、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法を対象に投与することをさらに含む、項目１～３８のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0228】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４４は、プラチナ系化学療法が、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される、項目４３に記載の組み合わせに関する。
【0229】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４５は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＡＤＣ及びプラチナ系化学療法の前に投与される、項目４３又は４４に記載の組み合わせに関する。
【0230】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４６は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＡＤＣ、及びプラチナ系化学療法が、少なくとも４サイクルの間に対象に投与される、項目４３～４５のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0231】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４７は、プラチナ系化学療法が、シスプラチンである、項目３９～４２のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0232】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４８は、シスプラチンが、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目４７に記載の組み合わせに関する。
【0233】
いくつかの実施形態では、本開示の項目４９は、シスプラチンが、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目４８に記載の組み合わせに関する。
【0234】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５０は、プラチナ系化学療法が、カルボプラチンである、項目４３～４６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0235】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５１は、カルボプラチンが、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣが、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である、項目５０に記載の組み合わせに関する。
【0236】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５２は、標的ＡＵＣが、ＡＵＣ ５である、項目５１に記載の組み合わせに関する。
【0237】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５３は、ペメトレキセドを対象に投与することをさらに含む、項目１～５２のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0238】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５４は、ペメトレキセドが、２５０ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、項目５３に記載の組み合わせに関する。
【0239】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５５は、ペメトレキセドが、約５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される、項目５４に記載の組み合わせに関する。
【0240】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５６は、ペメトレキセドが、ビタミン補充後に静脈内投与される。項目５３～５４のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0241】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５７は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目５３～５６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0242】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５８は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、３週毎に約１回投与され、ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、項目５３～５６のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【0243】
いくつかの実施形態では、本開示の項目５９は、抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、項目５７又は５８に記載の組み合わせに関する。
【0244】
いくつかの実施形態では、本開示の項目６０は、抗ＰＤ－１抗体が、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される、項目５７～５９のいずれか１つに記載の組み合わせに関する。
【図面の簡単な説明】
【0245】
【図1】本開示の実施形態に従う第２相臨床試験のパートＡ、パートＢ、及びパートＣにおけるツサミタマブラブタンシン用量の決定プロセスを示す概略図である。
【図2】本開示の実施形態に従う第２相臨床試験のパートＡの試験設計を示す概略図である。
【図3】本開示の実施形態に従う第２相臨床試験のパートＢの試験設計を示す概略図である。
【図4】本開示の実施形態に従う第２相臨床試験のパートＣの試験設計を示す概略図である。
【図5】Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の活性を示す。治療群毎の腫瘍体積の進展。曲線は、各群の各日の中央値＋又は－最大投与用量（ＭＡＤ）を表す。
【図6】Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の活性を示す。治療群毎の腫瘍体積の進展。曲線は、各群の各日の中央値＋又は－ＭＡＤを表す。
【発明を実施するための形態】
【0246】
本開示は、癌（例えば、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを含む肺癌）の治療、及び疾患の少なくとも１つの症状の改善のための医薬組成物及びこれらの組成物を使用する方法を提供する。これらの組成物は、（ＣＥＡＣＡＭ５）に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を含む。
【0247】
ツサミタマブラブタンシンは、ヒト化抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体（ツサミタマブ）及びメイタンシノイド誘導体４（ＤＭ４）［Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マタンシン］（微小管集合を阻害する強力な有糸分裂阻害剤）を組み合わせている免疫コンジュゲートＡＤＣである。ＤＭ４は、血漿中で安定であり、細胞内部で切断可能である最適化されたリンカーＳＰＤＢ［４－（２－ピリジルジチオ）－酪酸Ｎ－スクシンイミジル］を介して抗体に共有結合される。標的化される癌細胞への結合及び内部移行の後、ＡＤＣは分解され、細胞傷害性のＤＭ４代謝物を放出する。
【0248】
ツサミタマブラブタンシンは、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡ３Ｂ３ドメインに特異的に結合し、それらの構造中にＡドメイン又は／及びＢドメインを示す他のＣＥＡＣＡＭ（ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７及びＣＥＡＣＡＭ８）を認識しない。裸抗体及びＡＤＣは、約０．０２ｎＭ（ＥＬＩＳＡ）の親和性で組換えヒトＣＥＡＣＡＭ５に結合し、ＣＥＡＣＡＭ５発現腫瘍細胞に対して高い親和性を示す（ＫＤ
ＡＰＰ ０．２４～０．６８ｎＭ）。
【0249】
ＣＥＡＣＡＭ５抗原に結合した後、ツサミタマブラブタンシンは、抗原媒介エンドサイトーシスを介して癌細胞によって内部移行し、リソソームに送達され、リジン結合誘導体リジン－ＳＰＤＢ－ＤＭ４に分解される。リジン－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、ＤＭ４中でさらに分解され、その後Ｓ－メチル化されて、メチル－ＤＭ４［Ｍｅ－ＤＭ４］を形成する；３つの代謝物は全て、チューブリンとの結合及び微小管重合の阻害を通じて強力な細胞傷害活性を有する。
【0250】
本明細書で使用する場合、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌を含むいくつかの型の癌を指す。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌である。
【0251】
特定の実施形態では、癌は、中程度のＣＥＡＣＡＭ５発現体である。中程度のＣＥＡＣＡＭ５発現体は、免疫組織化学を使用して測定されるとおり、発現腫瘍細胞集団の≧１％～＜５０％で≧２＋の強度を有する。
【0252】
特定の実施形態では、癌は、高ＣＥＡＣＡＭ５発現体である。高ＣＥＡＣＡＭ５発現体は、免疫組織化学を使用して測定されるとおり、発現腫瘍細胞集団の≧５０％で≧２＋の強度を有する。高ＣＥＡＣＡＭ５発現体は、肺癌の約２０％となる。
【0253】
単剤療法におけるＡＤＣは、重度に前治療された高ＣＥＡＣＡＭ５発現体における第１／２相試験において分析された。ＡＤＣは、競争力のある全奏効率（ＯＲ）及び奏効期間（ＤｏＲ）を実証した。最も一般的な有害薬物反応（ＡＤＲ）は、眼毒性（治療を中止せずに可逆的）であり、血液毒性／神経毒性は最小限であった。
【0254】
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌は、肺の組織中に悪性（癌）細胞が形成される疾患である。喫煙が疾患の主な原因である。これは、小細胞肺癌以外の上皮肺癌の一種である。非小細胞肺癌には、いくつかの型がある。非小細胞肺癌のそれぞれの型は、異なる種類の癌細胞を有する。それぞれの型の癌細胞は、様々な方法で増殖し、広がる。非小細胞肺癌の型は、癌で見出される細胞の種類及び顕微鏡下での細胞の外観にちなんで命名される：（１）扁平上皮癌：扁平上皮細胞で始まり、魚の鱗のように見える薄い平坦な細胞である癌。これは、類表皮癌とも呼ばれる。（２）大細胞癌：いくつかの型の大細胞で始まり得る癌。（３）腺癌：肺胞を覆い、粘液などの物質を作る細胞で始まる癌。
非小細胞肺癌は、肺の組織中に悪性（癌）細胞が形成される疾患である。喫煙が疾患の主な原因である。これは、小細胞肺癌以外の上皮肺癌の一種である。非小細胞肺癌には、いくつかの型がある。非小細胞肺癌のそれぞれの型は、異なる種類の癌細胞を有する。それぞれの型の癌細胞は、様々な方法で増殖し、広がる。非小細胞肺癌の型は、癌で見出される細胞の種類及び顕微鏡下での細胞の外観にちなんで命名される：（１）扁平上皮癌：扁平上皮細胞で始まり、魚の鱗のように見える薄い平坦な細胞である癌。これは、類表皮癌とも呼ばれる。（２）大細胞癌：いくつかの型の大細胞で始まり得る癌。（３）腺癌：肺胞を覆い、粘液などの物質を作る細胞で始まる癌。
【0255】
抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用する強力な細胞傷害性を腫瘍細胞に選択的に標的化することは、現在、ホジキンリンパ腫の治療のためのブレンツキシマブベドチン及び再発した転移性ＨＥＲ２＋乳癌の治療のためのトラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の最近の承認によって実証されるとおり、癌の治療の有効な戦略であることが示されている（Ｙｏｕｎｇ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０（１８）：２１８３－９；Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９：１７８３－９１）。アンメットメディカルニーズを有する他の多くの悪性疾患は、そのような治療選択肢から利益を得る可能性がある。ＡＤＣの作用機序は、薬物の選択的且つ効率的な内部移行を達成するために、腫瘍細胞上に十分に発現される特定の抗原に対するその結合から始まる。
【0256】
根治的手術（例えば、肺切除、肺葉切除、区域切除又は楔状切除、袖状切除）は、適切なステージＩのＮＳＣＬＣ患者の標準治療である。補助治療は、治験の一部としてのみ提供されるべきである。ステージＩＩ及びＩＩＩＡ補助シスプラチン系化学療法は、完全に切除されたＮＳＣＬＣ腫瘍のゴールドスタンダードであり続けている。シスプラチンと組み合わせて、又は互いに組み合わせて使用される他の化学療法剤は、カルボプラチン、パクリタキセル（タキソール）、アルブミン結合パクリタキセル（ナブ－パクリタキセル、アブラキサン）、ドセタキセル（タキソテール）、ゲムシタビン（ゲムザール）、ビノレルビン（ナベルビン）、イリノテカン（カンプトサール）、エトポシド（ＶＰ－１６）、ビンブラスチン、及びペメトレキセド（アリムタ）を含み得る。加えて、放射線療法は、Ｎ２リンパ節を有する患者において使用され得る。進行期ＩＩＩＢ／ＩＶ又は手術不能のＮＳＣＬＣ患者において、治療は、シスプラチン系化学療法の複数サイクルと、第３世代の細胞傷害性薬剤又は細胞分裂阻害剤（抗ＥＧＦＲ、抗ＶＥＧＦＲ）を含み得る。（Ｚａｒｏｇｏｕｌｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ．２０１３ Ｓｅｐ；５（Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ３８９－Ｓ３９６を参照されたい）。
【0257】
肺癌を含む癌の治療は、血管新生阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、及び免疫チェックポイント阻害剤を含み得る。
【0258】
血管新生阻害剤としては、アクシチニブ（インライタ）、ベバシズマブ（アバスチン）、カボザンチニブ（コメトリック）、エベロリムス（アフィニトール、ゾートレス）、レナリドミド（レブラミド）、パゾパニブ（ボトリエント）、ラムシルマブ（サイラムザ）、レゴラフェニブ（スチバーガ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、サリドマイド（シノビル、タロミド）、バンデタニブ（カプレルサ）、及びＺｉｖ－アフリベルセプト（ザルトラップ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0259】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ（イレッサ）、エルロチニブ（タルセバ）、ラパチニブ（タイケルブ）、セツキシマブ（アービタックス）、ネラチニブ（ネルリンクス）、オシメルチニブ（タグリッソ）、パニツムマブ（ベクティビックス）、バンデタニブ（カプレルサ）、ネシツムマブ（ポートラーザ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ））、及びダコミチニブ（ビジンプロ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0260】
免疫チェックポイント阻害剤としては、プログラム死１受容体（ＰＤ－１）結合剤（例えば、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ及びチスレリズマブ）、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）結合剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ）、ＣＴＬＡ－４結合剤（例えば、イピリムマブ）、ＯＸ４０又はＯＸ４０Ｌ結合剤、アデノシンＡ２Ａ受容体結合剤、Ｂ７－Ｈ３結合剤、Ｂ７－Ｈ４結合剤、ＢＴＬＡ結合剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ結合剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）結合剤、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）結合剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ＮＡＤＰＨオキシダーゼアイソフォーム（ＮＯＸ２）結合剤、Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）結合剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制剤（ＶＩＳＴＡ）結合剤、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）結合剤、及びシアル酸結合免疫グロブリン型レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ７）結合剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【0261】
ＣＥＡＣＡＭ５及び適応症：
癌胎児抗原（ＣＥＡ）は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。ＣＥＡは、１９６５年（Ｇｏｌｄ ａｎｄ Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１２１，４３９，１９６５）に、妊娠の最初の６ヶ月間に胎児腸によって通常発現されるタンパク質として最初に同定され、膵臓、肝臓及び結腸の癌で見出された。ＣＥＡファミリーは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。１８遺伝子からなるＣＥＡファミリーは、タンパク質の２つのサブグループ：癌胎児抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）サブグループ及び妊娠特異的糖タンパク質サブグループ（Ｋａｍｍｅｒｅｒ＆Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０，８：１２）に細分される。
癌胎児抗原（ＣＥＡ）は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。ＣＥＡは、１９６５年（Ｇｏｌｄ ａｎｄ Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，１２１，４３９，１９６５）に、妊娠の最初の６ヶ月間に胎児腸によって通常発現されるタンパク質として最初に同定され、膵臓、肝臓及び結腸の癌で見出された。ＣＥＡファミリーは、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。１８遺伝子からなるＣＥＡファミリーは、タンパク質の２つのサブグループ：癌胎児抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）サブグループ及び妊娠特異的糖タンパク質サブグループ（Ｋａｍｍｅｒｅｒ＆Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ、ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０，８：１２）に細分される。
【0262】
ヒトでは、ＣＥＡＣＡＭサブグループは、７つのメンバー：ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、ＣＥＡＣＡＭ８からなる。多数の研究が、最初に同定されたＣＥＡと同一のＣＥＡＣＡＭ５が結腸直腸、胃、食道胃接合部、食道、肺、乳房、前立腺、卵巣、子宮頸部及び膀胱腫瘍細胞の表面に高度に発現し、結腸の円柱上皮及び杯細胞、胃の粘液頸部細胞並びに食道及び子宮頸部の扁平上皮細胞などの少数の正常な上皮組織で弱く発現することを示している（Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ，２００２，ｉｎ“Ｔｕｍｏｒ Ｍａｒｋｅｒｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｅｄｓ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ Ｅ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ＡＡＣＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ｐｐ ３７５）。したがって、ＣＥＡＣＡＭ５は、免疫コンジュゲートなどの腫瘍特異的標的化アプローチに好適な治療標的を構成し得る。
【0263】
ＣＥＡＣＡＭファミリーメンバーの細胞外ドメインは、配列相同性によりＡ、Ｂ及びＮの３種類に分類された反復免疫グロブリン様（Ｉｇ様）ドメインから構成される。ＣＥＡＣＡＭ５は、７つのそのようなドメイン、すなわちＮ、Ａ１、Ｂ１、Ａ２、Ｂ２、Ａ３、及びＢ３を含有する。
【0264】
一方でＣＥＡＣＡＭ５ Ａ１、Ａ２及びＡ３ドメイン、並びに他方でＢ１、Ｂ２及びＢ３ドメインは高い配列相同性を示し、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡドメインは８４～８７％の対での配列類似性を示し、Ｂドメインは６９～８０％を示す。さらに、Ａ及び／又はＢドメインをそれらの構造中に提示する他のヒトＣＥＡＣＡＭメンバー、すなわちＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、及びＣＥＡＣＡＭ８は、ヒトＣＥＡＣＡＭ５との相同性を示す。特に、ヒトＣＥＡＣＡＭ６タンパク質のＡ及びＢドメインは、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡ１及びＡ３ドメイン、並びにＢ１～Ｂ３ドメインのいずれかとそれぞれ配列相同性を示し、これらはヒトＣＥＡＣＡＭ５のＡドメイン及びＢドメインの間で観察されるよりもさらに高い。
【0265】
本開示のある実施形態は、癌を治療する方法であって、癌がＣＥＡＣＡＭ５を発現する方法である。
【0266】
ある実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0267】
ある実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である。
【0268】
ある実施形態では、癌は、肺癌である。
【0269】
ある実施形態では、癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ－ＮＳＣＬＣ）である。
【0270】
抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体
ＣＥＡを標的化する診断目的又は治療目的を考慮して、多数の抗ＣＥＡ抗体が作製された。関連する抗原に対する特異性は、Ｓｈａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ（１９９０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０，２８２３）による例として、この分野における懸念として常に言及されている。上述の相同性に起因して、以前に記載された抗体のいくつかは、異なる免疫グロブリンドメインに存在するＣＥＡＣＡＭ５の反復エピトープへの結合を示す場合があり、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、又はＣＥＡＣＡＭ８などの他のＣＥＡＣＡＭメンバーに対する交差反応性を示し、ＣＥＡＣＡＭ５に対する特異性を欠く。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の特異性は、それがヒトＣＥＡＣＡＭ５発現腫瘍細胞に結合するが、他のＣＥＡＣＡＭメンバーを発現するいくつかの正常組織には結合しないようなＣＥＡ標的化療法の観点から望まれている。ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、及びＣＥＡＣＡＭ８が、ヒト及び非ヒト霊長類の好中球によって発現されると記載されていることは注目すべきことであり（Ｅｂｒａｈｉｍｍｎｅｊａｄ ｅｔ ａｌ，２０００，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２６０，３６５；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９３，２０７；Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，２００９ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２１８，３８０）、それらは、顆粒球生成を調節し、免疫応答において役割を果たすことが示されている。
ＣＥＡを標的化する診断目的又は治療目的を考慮して、多数の抗ＣＥＡ抗体が作製された。関連する抗原に対する特異性は、Ｓｈａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ（１９９０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５０，２８２３）による例として、この分野における懸念として常に言及されている。上述の相同性に起因して、以前に記載された抗体のいくつかは、異なる免疫グロブリンドメインに存在するＣＥＡＣＡＭ５の反復エピトープへの結合を示す場合があり、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＥＡＣＡＭ７、又はＣＥＡＣＡＭ８などの他のＣＥＡＣＡＭメンバーに対する交差反応性を示し、ＣＥＡＣＡＭ５に対する特異性を欠く。抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の特異性は、それがヒトＣＥＡＣＡＭ５発現腫瘍細胞に結合するが、他のＣＥＡＣＡＭメンバーを発現するいくつかの正常組織には結合しないようなＣＥＡ標的化療法の観点から望まれている。ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＥＡＣＡＭ６、及びＣＥＡＣＡＭ８が、ヒト及び非ヒト霊長類の好中球によって発現されると記載されていることは注目すべきことであり（Ｅｂｒａｈｉｍｍｎｅｊａｄ ｅｔ ａｌ，２０００，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２６０，３６５；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９３，２０７；Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，２００９ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２１８，３８０）、それらは、顆粒球生成を調節し、免疫応答において役割を果たすことが示されている。
【0271】
ＡＤＣツサミタマブラブタンシンは、結合後にＣＥＡＣＡＭ５を発現する細胞中に内部移行することができ、インビトロにて腫瘍細胞上で細胞傷害活性を誘導することが示されている。ツサミタマブラブタンシンはまた、ヒト原発性結腸腫瘍及び胃腫瘍を担持するマウスにおいてインビボで腫瘍増殖を著しく阻害することができる。全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／０７９８８６号パンフレットを参照されたい。
【0272】
本明細書で使用する場合、定量的用語における用語「約」は、それが修飾する値のプラス又はマイナス１０％を指す（分子又はヌクレオチドの数など、値が細分可能ではない場合、最も近い整数に切り上げられる）。例えば、語句「約１００ｍｇ」は、９０ｍｇ～１１０ｍｇを包括的に包含することになり；語句「約２５００ｍｇ」は、２２５０ｍｇ～２７５０ｍｇを包含することになる。パーセンテージに適用される場合、用語「約」は、そのパーセンテージに対するプラス又はマイナス１０％を指す。例えば、語句「約２０％」は、１８～２２％を包含することになり、「約８０％」は、７２～８８％を包括的に包含することになる。さらに、「約」が本明細書で定量的用語と組み合わせて使用される場合、値プラス又はマイナス１０％に加えて、定量的用語の正確な値も企図され、説明されると理解される。例えば、用語「約２３％」は、２３％を明確に企図し、説明し、正確に含む。
【0273】
用語「１つ（ａ）」又は「１つ（ａｎ）」の実体は、その実体の１つ以上を指すことに留意されたい；例えば、「症状」は、１つ以上の症状を表すと理解される。したがって、用語「１つ（ａ）」（又は「１つ（ａｎ）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書で互換的に使用され得る。
【0274】
さらに、「及び／又は」は、本明細書で使用する場合、他のものを伴うか又は伴わない２つの明記される特徴又は成分のそれぞれの具体的な開示とみなされるべきである。したがって、「Ａ及び／又はＢ」などの語句において使用されるとおりの用語「及び／又は」は、本明細書では、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、並びに「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句において使用されるとおりの用語「及び／又は」は、以下の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。
【0275】
態様が「含む」という文言で本明細書に記載されている場合には常に、「からなる」及び／又は「から本質的になる」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることが理解される。
【0276】
本明細書で使用する場合、「ＣＥＡＣＡＭ５」は、「ＣＤ６６ｅ」（表面抗原分類６６ｅ）又はＣＥＡとしても知られる「癌胎児抗原関連細胞接着分子５」を指定する。ＣＥＡＣＡＭ５は、細胞接着に関与する糖タンパク質である。ＣＥＡＣＡＭ５は、特に、結腸直腸、胃、食道胃接合部、食道、肺、及び子宮腫瘍細胞の表面上で高度に発現される。
【0277】
シグナルペプチド（１～３４位）及びプロペプチド（６８６～７０２位）を含む全長ヒトＣＥＡＣＡＭ５の参照配列は、受入番号ＡＡＡ５１９６７．１下にてＧｅｎＢａｎｋデータベースから入手可能である。５つの非同義のＳＮＰが、コーカサス人集団において２％を超える頻度で同定され、それらのうちの４つは、ヒトＣＥＡＣＡＭ５のＮドメイン（８０、８３、１１２、１１３位）、Ａ２ドメインの最後の１つ（３９８位）に配置されている。
【0278】
態様又は実施形態が「含む」という文言で本明細書に記載されている場合には常に、「からなる」及び／又は「から本質的になる」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることが理解される。
【0279】
用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用する場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド若しくは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変ドメイン及び任意選択により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含むタンパク質分解消化又は組換え遺伝子操作技術などの任意の好適な標準的技術を使用して、完全な抗体分子から誘導され得る。そのようなＤＮＡは知られており、且つ／又は例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つ以上の可変ドメイン及び／又は定常ドメインを好適な構成に配置するために、又はコドンの導入、システイン残基の生成、アミノ酸の修飾、付加若しくは欠失などのために、化学的に又は分子生物学技術を使用して配列決定及び操作され得る。
【0280】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））又は拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ＶＨＨ又はＮＡＮＯＢＯＤＹ（登録商標）（例えば、一価ＶＨＨ、及び二価ＶＨＨ）、小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰｓ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用する場合、「抗原結合断片」という表現に包含される。
【0281】
抗体の抗原結合断片は通常、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズ又はアミノ酸組成のものであってもよく、一般に、１つ以上のフレームワーク配列に隣接するか又はそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインに結合したＶＨドメインを有する抗原結合断片では、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＬ二量体を含有してもよい。或いは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨ又はＶＬドメインを含有し得る。
【0282】
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。抗体の抗原結合断片内に見出され得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインの任意の構成において、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接的に連結されていてもよいし、完全又は部分的なヒンジ又はリンカー領域によって連結されてもよい。ヒンジ領域は、様々な実施形態において、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメイン及び／又は定常ドメインの間に可動性又は半可動性の結合をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、抗体の抗原結合断片は、様々な実施形態において、互いに及び／又は１つ以上の単量体ＶＨ若しくはＶＬドメインと非共有結合で会合した（例えば、ジスルフィド結合によって）、上に列挙される可変ドメイン及び定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体又はヘテロ二量体（又は他の多量体）を含み得る。
【0283】
特定の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗体又は抗体断片は、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であり得る多重特異性抗体であり得るか、又は２つ以上の標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。本開示の文脈で使用され得る例示的な二重特異的抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメイン及び第２のＩｇ ＣＨ３ドメインの使用を含み、第１のＩｇ ＣＨ３ドメイン及び第２のＩｇ ＣＨ３ドメインは、少なくとも１つのアミノ酸によって互いに異なり、少なくとも１つのアミノ酸の相違は、アミノ酸の相違を欠く二重特異的抗体と比較して、プロテインＡへの二重特異的抗体の結合を減少させる。一実施形態では、第１のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、第２のＩｇ ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ改変（ＩＭＧＴエクソン付番号による；ＥＵ付番によるＨ４３５Ｒ）などのプロテインＡ結合を減少又は消失させる変異を含有する。第２のＣＨ３はさらに、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＹ４３６Ｆ）を含み得る。第２のＣＨ３内で見出され得るさらなる改変としては、ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、及びＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによるＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、及びＶ４２２Ｉ）；並びにＩｇＧ４抗体の場合Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、及びＶ４２２Ｉ）が挙げられる。
【0284】
上記の二重特異性抗体フォーマット上の変化は、本開示の範囲内で企図される。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを含むあらゆる多重特異性抗体フォーマットは、様々な実施形態において、当技術分野で利用可能な通例の技術を使用して、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の抗原結合断片の文脈での使用のために適合され得る。
【0285】
本明細書に開示されるＣＥＡＣＡＭ５抗体は、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域における１つ以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を含み得る。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開されている抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本開示は、本明細書で開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体、及びその抗原結合断片を含み、１つ以上のフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸は、対応する生殖系列残基又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換（天然又は非天然）に復帰変異される（そのような配列変化は、本明細書では「生殖系列復帰変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書で開示される重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列から出発して、１つ以上の個々の生殖系列復帰変異又はその組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に生成することができる。特定の実施形態では、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内の全てのフレームワーク残基及び／又はＣＤＲ残基は、生殖系列配列に復帰変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内若しくはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見られる変異した残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２若しくはＣＤＲ３内に見られる変異した残基のみが、生殖系列配列に復帰変異される。さらに、本開示の抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の２つ以上の生殖系列復帰変異の任意の組み合わせを含有してもよく、すなわち、特定の個々の残基は、生殖系列配列に復帰変異される一方で、生殖系列配列とは異なる特定の他の残基は維持される。一旦得られると、１つ以上生殖系列復帰変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、１つ以上所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性の改善又は増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体及び抗原結合断片は、本開示内に包含される。
【0286】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。
【0287】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用する場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにもかかわらず、本開示で注目されるヒト抗体は、様々な実施形態において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発又はインビボでの体細胞変異によって導入される変異）によってコードされないアミノ酸残基を、例えば、ＣＤＲ中に、いくつかの実施形態では、ＣＤＲ３中に含み得る。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用する場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むように意図されない。
【0288】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用する場合、組換え手段によって調製されるか、発現されるか、生成されるか又は単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下でさらに記載される）を使用して発現される抗体、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段によって調製されるか、発現されるか、生成されるか又は単離される抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列及びＶＬ配列に由来し且つ関連する一方で、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
【0289】
ヒト抗体は、ヒンジの不均一性に関連する２つの形態で存在し得る。ある実施形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によってともに保持されているおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定な４本鎖コンストラクトを含む。別の実施形態では、二量体は、鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、約７５～８０ｋＤａの分子は、共有結合した軽鎖及び重鎖（半抗体）から構成される。これらの実施形態／形態は、親和性精製の後でさえ、分離することが極めて困難であった。
【0290】
用語「ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｓｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」又は「ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、完全に又は部分的に非ヒト起源であり、ヒトにおける免疫応答を回避又は最小化するために、例えば、ＶＨドメイン及びＶＬドメインのフレームワーク領域において特定のアミノ酸を置き換えるように改変されている抗体を指す。ヒト化抗体の定常ドメインは、ほとんどの場合、ヒトＣＨ及びＣＬドメインである。
【0291】
抗体配列のヒト化（ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ）／ヒト化（ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ）のための多数の方法が、当技術分野で知られている；例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ＆ Ｆｒａｎｓｓｏｎ（２００８）Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３による概説を参照されたい。一般的に使用される方法の１つは、ＣＤＲ移植、又は抗体再形成であり、これは、特異性の異なるヒト抗体のフレームワーク足場へのドナー抗体、一般にマウス抗体のＣＤＲ配列の移植を含む。ＣＤＲ移植は、ＣＤＲ移植された非ヒト抗体の結合特異性及び親和性、したがって生物学的活性を低下させる場合があるため、復帰変異は、親抗体の結合特異性及び親和性を保持するために、ＣＤＲ移植された抗体の選択された位置で導入され得る。可能な復帰変異のための位置の同定は、文献及び抗体データベースにおいて利用可能な情報を使用して実施され得る。復帰変異のための候補であるアミノ酸残基は通常、抗体分子の表面に位置するものである一方で、埋もれているか又は表面暴露の程度が低い残基は通常、改変されないことになる。ＣＤＲ移植及び復帰変異に対する代替的なヒト化技術は、非ヒト起源の表面に曝露されていない残基が保持される一方で、表面残基がヒト残基に改変されるリサーフェシングである。別の代替的な技術は、「ガイド選択」（Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２，８９９）としても知られ、マウス抗体から親抗体のエピトープ及び結合特性を保存している完全ヒト抗体を導き出すために使用され得る。
【0292】
様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで第２の形態の出現を著しく減少させ得る（全体が参照により組み込まれる（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５）。本開示は、様々な実施形態において、例えば、生成において、所望の抗体形態の収量を向上させるのに望ましい場合があるヒンジ、ＣＨ２又はＣＨ３領域における１つ以上の変異を有する抗体を包含する。
【0293】
「単離された抗体」は、本明細書で使用する場合、その自然環境の少なくとも１つの成分から同定及び分離及び／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然に存在するか若しくは天然に産生される組織若しくは細胞から分離又は除去された抗体は、「単離された抗体」である。様々な実施形態では、単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュでの抗体も含む。他の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程に供された抗体である。様々な実施形態では、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【0294】
用語「特異的に結合する」などは、抗体又はその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当技術分野でよく知られており、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＣＥＡＣＡＭ５に「特異的に結合する」抗体は、本明細書で使用する場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定されるとおりの約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満又は約０．５ｎＭのＫＤでＣＥＡＣＡＭ５又はその一部に結合する抗体を含む。特異的結合はまた、少なくとも約１×１０－６Ｍ以下の解離定数によって特徴付けられ得る。他の実施形態では、解離定数は、少なくとも約１×１０－７Ｍ、１×１０－８Ｍ、又は１×１０－９Ｍである。しかしながら、ヒトＣＥＡＣＡＭ５に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＣＥＡＣＡＭ５分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。
【0295】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書で使用する場合、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによってリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
【0296】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図される。
【0297】
「親和性」は、理論的には、抗体全体と抗原の間の平衡会合によって定義される。これは、表面プラズモン共鳴による会合速度及び解離速度の測定又は免疫化学的アッセイ（ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ）におけるＥＣ５０（又は見かけ上のＫＤ）の測定などの、様々な既知の方法によって実験的に評価され得る。これらのアッセイでは、ＥＣ５０は、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって、規定された濃度の抗原又はＦＡＣＳ（蛍光標識細胞分取）によって、抗原を発現する規定された濃度の細胞に対する指定された曝露時間後に、ベースラインと最大値の中間の反応を誘導する抗体の濃度である。
【0298】
抗原１（Ａｇ１）に結合するモノクローナル抗体は、ＥＣ５０が両方の抗原について同様の範囲にあるとき、抗原２（Ａｇ２）に対して「交差反応性」である。本出願では、Ａｇ１に結合するモノクローナル抗体は、Ａｇ２の親和性とＡｇ１の親和性の比が１０（例えば、５、２、１又は０．５）以下であるとき、Ａｇ２に交差反応性であり、両方の抗原について同じ方法で親和性が測定される。
【0299】
ヒトＣＥＡＣＡＭ５又はカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）ＣＥＡＣＡＭ５に対する親和性は、捕捉抗原として可溶性組換えＣＥＡＣＡＭ５を使用して、ＥＬＩＳＡ中のＥＣ５０値として決定され得る。
【0300】
本開示の抗体はまた、腫瘍細胞株ＭＫＮ４５（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ ４０９）又は患者に由来する異種移植腫瘍細胞（Ｏｎｃｏｄｅｓｉｇｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、腫瘍コレクションＣＲｅＭＥＣから入手可能なＣＲ－ＩＧＲ－０３４Ｐ）に対するＦＡＣＳ分析によって決定され得るとおりの見かけ上の解離定数（見かけ上のＫＤ）を有してもよく、これは、≦２５ｎＭ、例えば、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦３ｎＭ又は≦１ｎＭである。見かけの上のＫＤは、０．０１～２０ｎＭの範囲内であり得るか、又は０．１～２０ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、若しくは０．１～５ｎＭの範囲内であり得る。
【0301】
さらに、本開示による抗体は、凍結組織切片及びホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織切片中の免疫組織化学により、ＣＥＡＣＡＭ５発現を検出できることが示されている。
【0302】
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、２つ以上のエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造又は線状のいずれかであり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を含み得る。
【0303】
本明細書に記載される方法に有用な抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、様々な実施形態において、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域における１つ以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を含み得る。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開されている抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本開示は、様々な実施形態において、本明細書で開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体、及びその抗原結合断片の使用を含む方法を含み、１つ以上のフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の１つ以上のアミノ酸は、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異される（そのような配列変化は、本明細書で一括して「生殖系列変異」と称される）。１つ以上の個々の生殖系列変異又はその組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片が構築され得る。特定の実施形態では、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内のフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の全てが、抗体が由来した元の生殖系列配列に見られる残基に復帰変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内若しくはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見られる変異残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２若しくはＣＤＲ３内に見られる変異残基のみが元の生殖系列配列に復帰変異される。他の実施形態では、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の１つ以上が、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に変異される。さらに、抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖系列配列の対応する残基に変異している一方で、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されているか、又は異なる生殖系列配列の対応する残基に変異している。一旦得られると、１つ以上生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、１つ以上所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性の改善又は増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。この一般的な様式で得られる抗体及び抗原結合断片の使用は、本開示に包含される。
【0304】
本開示はまた、１つ以上の保存的置換を有する本明細書で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本開示は、本明細書で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体の使用を含む。
【0305】
本開示によれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、又はその抗原結合断片は、様々な実施形態において、全体として参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１４／０７９８８６Ａ１号パンフレットに記載される抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【0306】
本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列改変が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。ヒト化抗体がヒト抗体のＶＨ及びＶＬのＦＲ中の非ヒト動物由来の抗体のＶＨ及びＶＬ中のＣＤＲのみを単に移植することによって生成される場合、抗原結合活性は、非ヒト動物由来の元の抗体のものと比較して低減され得る。非ヒト抗体のＶＨ及びＶＬのいくつかのアミノ酸残基は、ＣＤＲだけでなくＦＲにおいても、抗原結合活性に直接的又は間接的に関連付けられ得ると考えられる。したがって、これらのアミノ酸残基をヒト抗体のＶＨ及びＶＬのＦＲに由来する異なるアミノ酸残基に置換すると、結合活性が低減することになる。この問題を解決するためには、非ヒトＣＤＲで移植されたヒト抗体において、ヒト抗体のＶＨ及びＶＬのＦＲのアミノ酸配列の中から、抗体の結合に直接的に関連するか、又はＣＤＲのアミノ酸残基と相互作用するか、又は抗体の三次元構造を維持し且つ抗原に対する結合と直接的に関連するアミノ酸残基を同定する試みがなされなければならない。低減された抗原結合活性は、同定されたアミノ酸を非ヒト動物由来の元の抗体のアミノ酸残基に置き換えることによって増大させることができた。
【0307】
本開示の抗体の構造、及びそれらをコードするＤＮＡ配列において修飾及び変更がなされてもよく、依然として所望の特徴を有する機能性抗体又はポリペプチドが得られる。
【0308】
本開示のさらなる目的はまた、本開示のポリペプチドの機能保存的バリアントを包含する。例えば、特定のアミノ酸は、活性の明らかな減少を伴わずにタンパク質構造中の他のアミノ酸によって置換され得る。タンパク質の相互作用の能力及び性質は、その生物学的機能活性を定義するため、特定のアミノ酸置換は、タンパク質配列において、また当然ＤＮＡコード配列において行うことができる一方で、それにもかかわらず、同様の特性を有するタンパク質を得る。したがって、本開示の抗体配列又は前記ポリペプチドをコードする対応するＤＮＡ配列において、それらの生物学的活性の明らかな減少を伴わずに様々な変更がなされ得ることが企図される。特定のアミノ酸が、同様の疎水性親水性指標又はスコアを有する他のアミノ酸によって置換されてもよく、依然として同様の生物学的活性を有するタンパク質が得られること、すなわち、依然として生物学的機能的に同等のタンパク質が得られることは当技術分野で知られている。本開示の抗体又はポリペプチドにおいて、抗原への結合の著しい減少を伴わずに置換され得る全てのアミノ酸を同定するために、アラニンスキャニング手法などの十分に確立された技術を使用することも可能である。そのような残基は、抗原結合又は抗体の構造の維持に関与しないため、中立として認定され得る。これらの中立の位置の１つ以上は、本開示の抗体又はポリペプチドの主な特徴を変えることなく、アラニン又は別のアミノ酸によって置換され得る。
【0309】
中立の位置は、任意のアミノ酸置換を抗体に組み込むことができる位置とみなされ得る。実際、アラニンスキャニングの原理では、アラニンは、この残基が特定の構造的又は化学的特徴を有しないため選択される。一般に、アラニンをタンパク質の特性を変えることなく特定のアミノ酸に置換できる場合、全てのアミノ酸置換が中立であるとは限らないとしても、他の多くのアミノ酸置換も中立である可能性が高いことが認められる。アラニンが野生型アミノ酸である反対の場合、特定の置換が中立として示され得る場合、他の置換も中立である可能性が高い。したがって、上で概説されるとおり、アミノ酸置換は一般に、アミノ酸側鎖置換基の相対的類似性、例えば、それらの疎水性、親水性、電荷、サイズなどに基づく。前述の特徴のいずれかを考慮した例示的な置換が当業者によく知られており、アルギニン及びリジン；グルタミン酸及びアスパラギン酸；セリン及びスレオニン；グルタミン及びアスパラギン；並びにバリン、ロイシン及びイソロイシンが挙げられる。
【0310】
例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を増強するために、エフェクター機能に関して本開示の抗体を改変することも望ましい場合がある。これは、抗体のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸置換を導入することによって達成され得る。或いは又は加えて、システイン残基をＦｃ領域に導入することによって、この領域での鎖間ジスルフィド結合形成を可能にし得る。このようにして生成されるホモ二量体抗体は、内部移行能力の改善及び／又は補体媒介性細胞殺害及び／又は抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増大を有し得る（Ｃａｒｏｎ ＰＣ．ｅｔ ａｌ．１９９２；及びＳｈｏｐｅｓ Ｂ．１９９２）。
【0311】
本開示の抗体の別の種類のアミノ酸改変は、抗体の元のグリコシル化パターンを変更するために（すなわち、抗体内に見出される１つ以上の炭水化物部分を欠失させることによって、及び／又は抗体内に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって）有用であり得る。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン、及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を生成する。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、それが上記のトリペプチド配列の１つ以上を含有するようにアミノ酸配列を変更することによって（Ｎ結合グリコシル化部位の場合）好都合に達成される。
【0312】
別の種類の改変は、潜在的に分解生成物又は抗体調製物の不均一性をもたらすものとして、インシリコ又は実験的に同定された配列の除去を含む。例として、アスパラギン残基及びグルタミン残基の脱アミド化は、ｐＨ及び表面曝露などの因子に応じて起こり得る。アスパラギン残基は、主に配列Ａｓｎ－Ｇｌｙに存在する場合に特に脱アミド化を受けやすく、Ａｓｎ－Ａｌａなどの他のジペプチド配列では程度が低い。そのような脱アミド部位、特に、Ａｓｎ－Ｇｌｙが本開示の抗体又はポリペプチド中に存在する場合、したがって、典型的には、関連する残基の１つを除去する保存的置換によって、その部位を除去することが望ましい場合がある。関連する残基の１つ以上を除去するための配列におけるそのような置換もまた、本開示によって包含されることが意図される。
【0313】
別の種類の共有結合修飾は、グリコシドを抗体に化学的又は酵素的にカップリングすることを含む。これらの手順は、Ｎ－又はＯ－結合グリコシル化のためのグリコシル化能力を有する宿主細胞における抗体の産生を必要としない点で有利である。使用されるカップリング様式に応じて、糖は、（ａ）アルギニン及びヒスチジン、（ｂ）遊離カルボキシル基、（ｃ）システインのものなどの遊離スルフヒドリル基、（ｄ）セリン、スレオニン、若しくはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシル基、（ｅ）フェニルアラニン、チロシン、若しくはトリプトファンのものなどの芳香族残基、又は（ｆ）グルタミンのアミド基に結合され得る。例えば、そのような方法は、国際公開第８７／０５３３０号パンフレットに記載されている。
【0314】
抗体上に存在するいずれかの炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的に達成され得る。化学的脱グリコシル化は、化合物トリフルオロメタンスルホン酸又は同等の化合物への抗体の曝露を必要とする。この処理により、結合糖（Ｎ－アセチルグルコサミン又はＮ－アセチルガラクトサミン）を除くほとんど又は全ての糖が切断され、一方で抗体は無傷のまま残る。化学的脱グリコシル化は、Ｓｏｊａｈｒ Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）及びＥｄｇｅ，ＡＳ．ｅｔ ａｌ．（１９８１）によって記載される。抗体上の炭水化物部分の酵素的切断は、Ｔｈｏｔａｋｕｒａ，ＮＲ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）により記載されるとおりの様々なエンドグリコシダーゼ及びエキソグリコシダーゼの使用によって達成され得る。
【0315】
抗体の別の種類の共有結合修飾は、米国特許第４，６４０，８３５号明細書；同第４，４９６，６８９号明細書；同第４，３０１，１４４号明細書；同第４，６７０，４１７号明細書；同第４，７９１，１９２号明細書；又は同第４，１７９，３３７号明細書に記載される様式で、抗体を様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンのいずれか１つに連結することを含む。
【0316】
ある実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブ（ＣＡＳ登録番号２３４９２９４－９５－５）である。
【0317】
ツサミタマブは、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
ＨＣＤＲ１ ＧＦＶＦＳＳＹＤ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２ ＩＳＳＧＧＧＩＴ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３ ＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹ（配列番号３）
ＬＣＤＲ１ ＥＮＩＦＳＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２ ＮＴＲ
ＬＣＤＲ３ ＱＨＨＹＧＴＰＦＴ（配列番号５）
ＨＣＤＲ１ ＧＦＶＦＳＳＹＤ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２ ＩＳＳＧＧＧＩＴ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３ ＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹ（配列番号３）
ＬＣＤＲ１ ＥＮＩＦＳＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２ ＮＴＲ
ＬＣＤＲ３ ＱＨＨＹＧＴＰＦＴ（配列番号５）
【0318】
ツサミタマブは、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【化1】
【0319】
細胞傷害性ペイロード及び免疫コンジュゲート
本開示はまた、細胞傷害性コンジュゲート、又は免疫コンジュゲート、又は抗体薬物コンジュゲート、又はコンジュゲートも含む。本明細書で使用する場合、これらの用語は全て同じ意味を有し、互換的である。
本開示はまた、細胞傷害性コンジュゲート、又は免疫コンジュゲート、又は抗体薬物コンジュゲート、又はコンジュゲートも含む。本明細書で使用する場合、これらの用語は全て同じ意味を有し、互換的である。
【0320】
したがって、本開示は、少なくとも１つの増殖阻害剤、例えば、細胞傷害性薬剤又は放射性同位体に連結又はコンジュゲートされた本開示の抗体（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体）を含む「免疫コンジュゲート」に関する。
【0321】
無区別に使用され得る「増殖阻害剤」又は「抗増殖剤」は、細胞、特に、腫瘍細胞の増殖をインビトロ又はインビボのいずれかで阻害する化合物又は組成物を指す。
【0322】
用語「細胞傷害性薬剤」は、本明細書で使用する場合、細胞の機能を阻害するか若しくは妨げ且つ／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。用語「細胞傷害性薬剤」は、化学療法剤、酵素、抗生物質、及び細菌、真菌、植物又は動物起源の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素（その断片及び／又は変種を含む）などの毒素、並びに以下に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、細胞傷害性薬剤は、タキソイド、ビンカ、メイタンシノイド又はメイタンシノイド類似体（例えば、ＤＭ１又はＤＭ４）、低分子薬物、トマイマイシン又はピロロベンゾジアゼピン誘導体、クリプトフィシン誘導体、レプトマイシン誘導体、アウリスタチン又はドラスタチン類似体、プロドラッグ、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、抗チューブリン剤、ＣＣ－１０６５又はＣＣ－１０６５類似体である。
【0323】
本明細書で使用する場合、「メイタンシノイド」は、メイタンシノイド及びメイタンシノイド類似体を意味する。メイタンシノイドは、微小管形成を阻害し、哺乳動物細胞に対して非常に毒性がある薬物である。
【0324】
好適なメイタンシノイドの例としては、メイタンシノール及びメイタンシノール類似体が挙げられる。
【0325】
好適なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するもの及び他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのような好適なメイタンシノイドは、米国特許第４，４２４，２１９号明細書；同第４，２５６，７４６号明細書；同第４，２９４，７５７号明細書；同第４，３０７，０１６号明細書；同第４，３１３，９４６号明細書；同第４，３１５，９２９号明細書；同第４，３３１，５９８号明細書；同第４，３６１，６５０号明細書；同第４，３６２，６６３号明細書；同第４，３６４，８６６号明細書；同第４，４５０，２５４号明細書；同第４，３２２，３４８号明細書；同第４，３７１，５３３号明細書；同第６，３３３，４１０号明細書；同第５，４７５，０９２号明細書；同第５，５８５，４９９号明細書；及び同第５，８４６，５４５号明細書において開示される。
【0326】
修飾された芳香環を有するメイタンシノールの好適な類似体の具体例としては、以下が挙げられる：
（１）Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６号明細書）（アンサマイトシンＰ２のＬＡＨ還元によって調製される）；
（２）Ｃ－２０－ヒドロキシ（又はＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，３６１，６５０号明細書及び同第４，３０７，０１６号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）若しくはアクチノマイセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）を使用する脱メチル化又はＬＡＨを使用する脱塩素により調製される）；及び
（３）Ｃ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号明細書）（塩化アシルを使用するアシル化によって調製される）。
（１）Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６号明細書）（アンサマイトシンＰ２のＬＡＨ還元によって調製される）；
（２）Ｃ－２０－ヒドロキシ（又はＣ－２０－デメチル）＋／－Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，３６１，６５０号明細書及び同第４，３０７，０１６号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）若しくはアクチノマイセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）を使用する脱メチル化又はＬＡＨを使用する脱塩素により調製される）；及び
（３）Ｃ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋／－デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号明細書）（塩化アシルを使用するアシル化によって調製される）。
【0327】
他の位置の修飾を有するメイタンシノールの好適な類似体の具体例としては、以下が挙げられる：
（１）Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号明細書）（メイタンシノールとＨ２Ｓ又はＰ２Ｓ５との反応によって調製される）；
（２）Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３１，５９８号明細書）；
（３）Ｃ－１４－ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号明細書）（ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）から調製される）；
（４）Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの変換によって調製される）；
（５）Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号明細書及び同第４，３１５，９２９号明細書）（トレウィア・ヌジフローラ（Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｉｆｌｏｒａ）から単離される）；
（６）Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号明細書及び同第４，３２２，３４８号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの脱メチル化により調製される）；及び
（７）４，５－デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号明細書）（三塩化チタン／メイタンシノールのＬＡＨ還元によって調製される）。
（１）Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号明細書）（メイタンシノールとＨ２Ｓ又はＰ２Ｓ５との反応によって調製される）；
（２）Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３１，５９８号明細書）；
（３）Ｃ－１４－ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号明細書）（ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）から調製される）；
（４）Ｃ－１５－ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの変換によって調製される）；
（５）Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号明細書及び同第４，３１５，９２９号明細書）（トレウィア・ヌジフローラ（Ｔｒｅｗｉａ ｎｕｄｉｆｌｏｒａ）から単離される）；
（６）Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号明細書及び同第４，３２２，３４８号明細書）（ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）によるメイタンシノールの脱メチル化により調製される）；及び
（７）４，５－デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号明細書）（三塩化チタン／メイタンシノールのＬＡＨ還元によって調製される）。
【0328】
本開示のある実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害性薬剤として、正式にはＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイド（ＤＭ１）を利用する。ＤＭ１は、以下の構造式（Ｉ）で表される：
【化2】
【0329】
別の実施形態では、本開示の細胞傷害性コンジュゲートは、細胞傷害性薬剤として、正式にはＮ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシンと呼ばれるチオール含有メイタンシノイドＤＭ４を利用する。ＤＭ４は、以下の構造式（ＩＩ）で表される：
【化3】
【0330】
本開示のさらなる実施形態では、硫黄原子を有する炭素原子上にモノアルキル又はジアルキル置換を有するチオール及びジスルフィド含有メイタンシノイドを含む他のメイタンシンが使用され得る。これらには、Ｃ－３、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシ、又はＣ－２０デスメチルにおいて、ヒンダードスルフヒドリル基を有するアシル基を有するアシル化アミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドが含まれ、チオール官能基を有するアシル基の炭素原子は、１つ又は２つの置換基を有し、前記置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、１～１０個の試薬を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル、及び溶液中に存在し得る任意の凝集体である。
【0331】
これらの細胞傷害性薬剤及びコンジュゲーションの方法の例は、参照により組み込まれる国際公開第２００８／０１０１０１号パンフレットにさらに示されている。
【0332】
用語「放射性同位体」は、Ａｔ２１１、Ｂｉ２１２、Ｅｒ１６９、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｉｎ１１１、Ｐ３２、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｓｒ８９、及びＬｕの放射性同位体などの癌を治療するのに好適な放射性同位体を含むことが意図される。そのような放射性同位体は一般に、主にベータ－放射線を放射する。ある実施形態では、放射性同位体は、アルファ放射体同位体、より正確には、アルファ－放射線を放射するトリウム２２７である。
【0333】
本開示による免疫コンジュゲートは、全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００４／０９１６６８号パンフレットに記載されるとおりに調製され得る。
【0334】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、少なくとも１つの細胞毒性薬剤又は増殖阻害剤に、直接的に又は切断可能若しくは切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0335】
「リンカー」は、本明細書で使用する場合、ポリペプチド（例えば、抗体）を薬物（又はプロドラッグ）部分に共有結合させる共有結合又は原子の鎖を含む化学的部分を意味する。好適なリンカーは当技術分野でよく知られており、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、感光性基、ペプチダーゼ不安定基及びエステラーゼ不安定基を含む。例示的なリンカーとしては、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、ブタン酸４－［（５－ニトロ－２－ピリジニル）ジチオ］－２，５－ジオキソ－１－ピロリジニルエステル（ニトロ－ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＰ）、シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（アジポイミド酸ジメチルＨＣＬなど）、活性エステル（ジセレートスブチニミジルなど）、アルデヒド（グルタルアルデヒドなど）、ビス－アジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）－ヘキサンジアミンなど）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミンなど）、ジイソシアネート（例えば、トルエン２，６－ジイソシアネート）、及びビス活性フッ素化合物（例えば、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）などのヘテロ二官能性架橋試薬が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ（１９８７）に記載されるとおりに調製され得る。炭素標識１－イソチオシアナトベンジルメチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体への放射性ヌクレオチドのコンジュゲーションのための例示的なキレート剤である（国際公開第９４／１１０２６号パンフレット）。
【0336】
リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬剤又は増殖阻害剤の放出を促進する「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、エステラーゼ不安定性リンカー、感光性リンカー又はジスルフィド含有リンカー（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）が使用され得る。リンカーはまた、場合により、より良好な耐性をもたらし得る「切断不可能なリンカー」（例えばＳＭＣＣリンカー）でもあり得る。
【0337】
或いは、本開示の抗体及び細胞傷害性又は増殖阻害ポリペプチドを含む融合タンパク質は、組換え技術又はペプチド合成によって作製され得る。ＤＮＡの長さは、互いに隣接しているか又はコンジュゲートの所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域によって隔てられたコンジュゲートの２つの部分をコードするそれぞれの領域を含み得る。
【0338】
本開示の抗体はまた、プロドラッグ（例えば、ペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号パンフレットを参照のこと）を活性な抗癌薬に変換するプロドラッグ活性化酵素にポリペプチドをコンジュゲートすることによって、依存性酵素媒介性プロドラッグ療法においても使用され得る（例えば、国際公開第８８／０７３７８号パンフレット及び米国特許第４，９７５，２７８号明細書を参照のこと）。ＡＤＥＰＴに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分は、プロドラッグに対してそのより活性で細胞傷害性のある形態に変換するような方法で作用することができる任意の酵素を含む。本開示の方法で有用な酵素としては、リン酸含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアルカリホスファターゼ；硫酸含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なアリールスルファターゼ；非毒性フルオロサイトシンを抗癌剤、５－フルオロウラシルに変換するのに有用なシトシンデアミナーゼ；ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用な、セラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン（カテプシンＢ及びＬなど）などのプロテアーゼ；Ｄ－アミノ酸置換基を含有するプロドラッグを変換するのに有用なＤ－アラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するのに有用なＯ－ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼなどの炭水化物切断酵素；Ｐ－ラクタムで誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なＰ－ラクタマーゼ；並びにそれぞれフェノキシアセチル基又はフェニルアセチル基を有するアミン窒素で誘導体化された薬物を遊離薬物に変換するのに有用なペニシリンアミダーゼ、例えば、ペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。酵素は、上述したヘテロ二官能性架橋試薬の使用などの当技術分野でよく知られている技術により、本開示のポリペプチドに共有結合され得る。
【0339】
ある実施形態によれば、本開示のコンジュゲートにおいて、増殖阻害剤は、メイタンシノイド、ある実施形態では、ＤＭ１又はＤＭ４である。
【0340】
前記コンジュゲートでは、抗体は、連結基によって少なくとも１つの前記増殖阻害剤にコンジュゲートされる。ある実施形態では、前記連結基は、切断可能又は切断不可能なリンカー、例えば、ＳＰＤＢ、スルホ－ＳＰＤＢ、又はＳＭＣＣである。
【0341】
コンジュゲートは、以下からなる群から選択され得る：
式（ＩＩＩ）の抗体－ＳＰＤＢ－ＤＭ４コンジュゲート
式（ＩＶ）の抗体－スルホ－ＳＰＤＢ－ＤＭ４コンジュゲート
及び
式（Ｖ）の抗体－ＳＭＣＣ－ＤＭ１コンジュゲート
式（ＩＩＩ）の抗体－ＳＰＤＢ－ＤＭ４コンジュゲート
【化4】
【化5】
式（Ｖ）の抗体－ＳＭＣＣ－ＤＭ１コンジュゲート
【化6】
【0342】
ある実施形態では、コンジュゲートは、上で定義されるとおりの式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）のコンジュゲートであり、抗体は、本明細書に記載される抗体である。
【0343】
上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）において、「ｎ」は、抗体１分子当たりにコンジュゲートされる化学療法剤の分子の数に対応する。これは、本明細書で定義される「薬物抗体比」（又は「ＤＡＲ」）に対応し、１～１０の範囲であり得る。
【0344】
ある実施形態では、コンジュゲートは、ツサミタマブラブタンシン（ＣＡＳ登録番号２２５４０８６－６０－５）である。
【0345】
コンジュゲートであるツサミタマブラブタンシンは、実施例の節でｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４とも称される。
【0346】
本開示のコンジュゲートは、インビトロの方法によって調製され得る。一般に、コンジュゲートは、
（ｉ）本開示による抗体の任意選択により緩衝化された水溶液をリンカー及び細胞傷害性化合物の溶液と接触させる工程；並びに
（ｉｉ）続いて任意選択により、未反応の抗体、リンカー及び細胞傷害性化合物から（ｉ）において形成されたコンジュゲートを分離する工程
を含むプロセスによって得ることができる。
（ｉ）本開示による抗体の任意選択により緩衝化された水溶液をリンカー及び細胞傷害性化合物の溶液と接触させる工程；並びに
（ｉｉ）続いて任意選択により、未反応の抗体、リンカー及び細胞傷害性化合物から（ｉ）において形成されたコンジュゲートを分離する工程
を含むプロセスによって得ることができる。
【0347】
細胞結合剤の水溶液は、例えば、リン酸カリウム、酢酸塩、クエン酸塩又はＮ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ緩衝液）などの緩衝液で緩衝化され得る。緩衝液は、細胞結合剤の性質に依存する。細胞傷害性化合物は、有機極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の溶液で存在する。
【0348】
反応温度は通常、２０℃～４０℃の間に含まれる。反応時間は、１時間～２４時間で変化し得る。細胞結合剤と細胞傷害性薬剤の間の反応は、屈折率測定及び／又はＵＶ検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によってモニターされ得る。コンジュゲートの収量が低すぎる場合、反応時間は延長され得る。
【0349】
工程（ｉｉ）の分離を実施するために、いくつかの異なるクロマトグラフィー法が当業者によって使用され得る：コンジュゲートは、例えば、ＳＥＣ、吸着クロマトグラフィー（イオン交換クロマトグラフィー、ＩＥＣなど）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーなどの混合支持体クロマトグラフィー、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製することができる。透析又はダイアフィルトレーションによる精製も使用することができる。
【0350】
本明細書で使用する場合、用語「凝集体」は、２つ以上の細胞結合剤間に形成され得る会合を意味し、前記剤は、コンジュゲーションによって修飾されているか、又は修飾されていない。凝集体は、溶液中の高濃度の細胞結合剤、溶液のｐＨ、高い剪断力、結合した二量体の数及びそれらの疎水性の特性、温度（Ｗａｎｇ ＆ Ｇｏｓｈ，２００８，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｓｃｉ．，３１８：３１１－３１６、及びそこに引用されている参考文献を参照のこと）などの多数のパラメーターの影響下で形成され得る；これらのパラメーターのいくつかの相対的影響は明確に確立されていないことに留意されたい。タンパク質及び抗体の場合、当業者は、Ｃｒｏｍｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００６，ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，８（３）：Ｅ５７２－Ｅ５７９）を参照することになる。凝集体中の含有量は、ＳＥＣなどの当業者によく知られる技術により決定され得る（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２１２（２）：４６９－４８０）。
【0351】
工程（ｉ）又は（ｉｉ）の後、コンジュゲート含有溶液を、クロマトグラフィー、限外濾過及び／又はダイアフィルトレーションのさらなる工程（ｉｉｉ）に供することができる。
【0352】
コンジュゲートは、水溶液中でこれらの工程の最後に回収される。
【0353】
ある実施形態によれば、本開示によるコンジュゲートは、１～１０、例えば、２～５、又は例えば、３～４の範囲の「薬物抗体比」（又は「ＤＡＲ」）によって特徴付けられる。これは一般に、メイタンシノイド分子を含むコンジュゲートの場合である。
【0354】
このＤＡＲ数は、コンジュゲーションに使用される実験条件（増殖阻害剤／抗体比、反応時間、溶媒の性質及びもしあれば共溶媒の性質のような）とともに使用される抗体及び薬物（すなわち、増殖阻害剤）の性質によって変化し得る。したがって、抗体と増殖阻害剤の間の接触により、異なる薬物抗体比によって互いに異なるいくつかのコンジュゲートを含む混合物が得られ；任意選択により裸抗体が得られ；任意選択により凝集体が得られる。したがって、決定されるＤＡＲは、平均値である。
【0355】
ＤＡＲを決定するために使用され得る方法は、λＤ及び２８０ｎｍにおける実質的に精製されたコンジュゲートの溶液の吸光度の比を分光光度計で測定することからなる。２８０ｎｍは、抗体濃度などのタンパク質濃度の測定に一般的に用いられる波長である。波長λＤは、抗体から薬物を識別することができるように選択される、すなわち、当業者に容易に知られるとおり、λＤは、薬物が高い吸光度を有し、λＤは、薬物及び抗体の吸光度ピークの実質的な重複を回避するために２８０ｎｍから十分に離れている。λＤは、メイタンシノイド分子の場合、２５２ｎｍであるとして選択され得る。ＤＡＲ計算の方法は、Ａｎｔｏｎｙ Ｓ．Ｄｉｍｉｔｒｏｖ（ｅｄ）、ＬＬＣ，２００９，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｖｏｌ ５２５，４４５，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅから得てもよい。
【0356】
λＤ（ＡλＤ）及び２８０ｎｍ（Ａ２８０）でのコンジュゲートの吸光度は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析の単量体ピーク（「ＤＡＲ（ＳＥＣ）」パラメーターの計算を可能にする）又は古典的な分光光度計装置（「ＤＡＲ（ＵＶ）」パラメーターの計算を可能にする）の使用のいずれかで測定される。吸光度は、以下のとおりに表され得る：
ＡλＤ＝（ｃＤｘεＤλＤ）＋（ｃＡｘεＡλＤ）
Ａ２８０＝（ｃＤｘεＤ２８０）＋（ｃＡｘεＡ２８０）
式中、
ｃＤ及びｃＡはそれぞれ、薬物及び抗体の溶液中の濃度であり、
εＤλＤ及びεＤ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍにおける薬物のモル吸光係数であり、
εＡλＤ及びεＡ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍでの抗体のモル吸光係数である。
ＡλＤ＝（ｃＤｘεＤλＤ）＋（ｃＡｘεＡλＤ）
Ａ２８０＝（ｃＤｘεＤ２８０）＋（ｃＡｘεＡ２８０）
式中、
ｃＤ及びｃＡはそれぞれ、薬物及び抗体の溶液中の濃度であり、
εＤλＤ及びεＤ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍにおける薬物のモル吸光係数であり、
εＡλＤ及びεＡ２８０はそれぞれ、λＤ及び２８０ｎｍでの抗体のモル吸光係数である。
【0357】
２つの未知数を有するこれら２つの方程式の分解能は、以下の方程式をもたらす：
ｃＤ＝［（εＡ２８０ｘＡλＤ）－（εＡλＤｘＡ２８０）］／［（εＤλＤｘεＡ２８０）－（εＡλＤｘεＤ２８０）］
ｃＡ＝［Ａ２８０－（ｃＤｘεＤ２８０）］／εＡ２８０
ｃＤ＝［（εＡ２８０ｘＡλＤ）－（εＡλＤｘＡ２８０）］／［（εＤλＤｘεＡ２８０）－（εＡλＤｘεＤ２８０）］
ｃＡ＝［Ａ２８０－（ｃＤｘεＤ２８０）］／εＡ２８０
【0358】
次に、平均ＤＡＲは、抗体に対する薬物濃度の比から計算される：ＤＡＲ＝ｃＤ／ｃＡ。
【0359】
抗ＰＤ－１抗体；抗ＰＤ－Ｌ１抗体
免疫細胞の表面上に発現されるＰＤ－１と癌細胞の表面上に発現されるＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を妨害することができる抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、免疫チェックポイント阻害剤として有用であり、それにより、癌と戦うことができ且つ戦う態勢が整っている免疫系成分から腫瘍細胞を遮蔽する経路を遮断する。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１が相互作用するとき、それらは、腫瘍細胞が免疫系によって破壊されることから保護する生化学的「シールド」を形成する。したがって、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の遮断をもたらすＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１のいずれかの遮断により、腫瘍細胞が免疫系によって破壊されることから保護する生化学的「シールド」を妨げるか又はアンマスクする。
免疫細胞の表面上に発現されるＰＤ－１と癌細胞の表面上に発現されるＰＤ－Ｌ１の間の相互作用を妨害することができる抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、免疫チェックポイント阻害剤として有用であり、それにより、癌と戦うことができ且つ戦う態勢が整っている免疫系成分から腫瘍細胞を遮蔽する経路を遮断する。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１が相互作用するとき、それらは、腫瘍細胞が免疫系によって破壊されることから保護する生化学的「シールド」を形成する。したがって、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用の遮断をもたらすＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１のいずれかの遮断により、腫瘍細胞が免疫系によって破壊されることから保護する生化学的「シールド」を妨げるか又はアンマスクする。
【0360】
いくつかの抗ＰＤ－１抗体が、癌の治療での臨床使用に関して承認されている。これらとしては、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、シンチリマブ（ＴＹＶＹＴ（登録商標））、ドスタリマブ（ＪＥＭＰＥＲＬＩ（登録商標））、及びチスレリズマブが挙げられる。
【0361】
同様に、いくつかの抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、癌の治療における臨床使用に関して承認されている。これらとしては、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、及びデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））が挙げられる。
【0362】
プラチナ系化学療法
プラチナ系抗悪性腫瘍剤は、プラチナの配位化合物である。これらの薬物は、癌の化学療法を受けているほぼ半数の人々を治療するために使用される。この形態の化学療法では、一般的に使用される薬物としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びネダプラチンが挙げられる。それらの主な作用機序は、ＤＮＡへの共有結合に対する反応としての癌細胞アポトーシスの誘導であると考えられている。近年、ＤＮＡ以外の細胞分子が潜在的に標的として作用し得ること及びプラチナ薬物の抗腫瘍効果の一部が免疫系の調節を通じて起こることを示す研究に基づいて、この状況は複雑さを増している。これらの免疫原性効果としては、ＳＴＡＴシグナル伝達の調節；カルレチキュリンの曝露並びにＡＴＰ及び高移動度群タンパク質ボックス－１（ＨＭＧＢ－１）の放出による免疫原性型の癌細胞死の誘導；並びにプログラム死受容体１－リガンド（ＰＤ－Ｌ１）及びマンノース－６－リン酸受容体発現の調節によるエフェクター免疫反応の増強が挙げられる。基礎研究及び臨床研究の両方は、プラチナ系化学療法の抗腫瘍効果の少なくとも一部が、免疫増強機構に起因し得ることを示す。
プラチナ系抗悪性腫瘍剤は、プラチナの配位化合物である。これらの薬物は、癌の化学療法を受けているほぼ半数の人々を治療するために使用される。この形態の化学療法では、一般的に使用される薬物としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、及びネダプラチンが挙げられる。それらの主な作用機序は、ＤＮＡへの共有結合に対する反応としての癌細胞アポトーシスの誘導であると考えられている。近年、ＤＮＡ以外の細胞分子が潜在的に標的として作用し得ること及びプラチナ薬物の抗腫瘍効果の一部が免疫系の調節を通じて起こることを示す研究に基づいて、この状況は複雑さを増している。これらの免疫原性効果としては、ＳＴＡＴシグナル伝達の調節；カルレチキュリンの曝露並びにＡＴＰ及び高移動度群タンパク質ボックス－１（ＨＭＧＢ－１）の放出による免疫原性型の癌細胞死の誘導；並びにプログラム死受容体１－リガンド（ＰＤ－Ｌ１）及びマンノース－６－リン酸受容体発現の調節によるエフェクター免疫反応の増強が挙げられる。基礎研究及び臨床研究の両方は、プラチナ系化学療法の抗腫瘍効果の少なくとも一部が、免疫増強機構に起因し得ることを示す。
【0363】
ペメトレキセド
ペメトレキセド（Ｎ－［４－［２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸）は、葉酸経路に関与する少なくとも３つの酵素を阻害する代謝阻害剤である：チミジル酸シンターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ。ペメトレキセドは、非小細胞肺癌だけでなく、中皮腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌及び膵臓癌を含む他の広範な固形腫瘍においても臨床効果を実証した。２００８年９月において、ＦＤＡは、非扁平上皮組織診断を有する患者における局所進行性及び転移性ＮＳＣＬＣに対するシスプラチンと組み合わせた第一選択治療としてペメトレキセドを承認した。患者は、ペメトレキセド療法中であるときにレベルが正常であっても、葉酸及びビタミンＢ１２サプリメントを服用することが推奨される。
ペメトレキセド（Ｎ－［４－［２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸）は、葉酸経路に関与する少なくとも３つの酵素を阻害する代謝阻害剤である：チミジル酸シンターゼ、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ。ペメトレキセドは、非小細胞肺癌だけでなく、中皮腫、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌及び膵臓癌を含む他の広範な固形腫瘍においても臨床効果を実証した。２００８年９月において、ＦＤＡは、非扁平上皮組織診断を有する患者における局所進行性及び転移性ＮＳＣＬＣに対するシスプラチンと組み合わせた第一選択治療としてペメトレキセドを承認した。患者は、ペメトレキセド療法中であるときにレベルが正常であっても、葉酸及びビタミンＢ１２サプリメントを服用することが推奨される。
【0364】
医薬組成物
本開示の抗体、免疫コンジュゲート、及び化合物を、薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択により生分解性ポリマーなどの徐放性マトリックスと組み合わせて、治療用組成物を形成し得る。
本開示の抗体、免疫コンジュゲート、及び化合物を、薬学的に許容される賦形剤、及び任意選択により生分解性ポリマーなどの徐放性マトリックスと組み合わせて、治療用組成物を形成し得る。
【0365】
したがって、本開示の別の目的は、本開示の抗体、免疫コンジュゲート又は化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0366】
本開示はまた、医薬品として使用するための本開示による抗体、免疫コンジュゲート又は化合物に関する。
【0367】
本開示はまた、癌を治療するための使用のための本開示による抗体、免疫コンジュゲート又は化合物に関する。
【0368】
「薬学的」又は「薬学的に許容される」は、必要に応じて哺乳動物、特に、ヒトに投与した場合に有害なアレルギー反応又は他の不都合な反応を生じない分子実体及び組成物を指す。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、任意の種類の非毒性の固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤補助剤を指す。
【0369】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性であるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング材、抗菌剤及び抗真菌剤などを含む。好適な担体、希釈剤及び／又は賦形剤の例としては、水、アミノ酸、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、リン酸緩衝液、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩；ヒスチジン、アルギニン、グリシン、プロリン、グリシルグリシンなどのアミノ酸及び誘導体；無機塩ＮａＣｌ、塩化カルシウム；デキストロース、グリセロール、エタノール、スクロース、トレハロース、マンニトールなどの糖又はポリアルコール；ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー１８８などの界面活性剤など、並びにそれらの組み合わせの１つ以上を含む。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール又は塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましく、製剤は、抗酸化剤、例えばトリプタミン及び安定化剤、例えばＴｗｅｅｎ ２０も含有し得る。
【0370】
医薬組成物の形態、投与経路、投与量及びレジメンは、治療される状態、病気の重症度、患者の年齢、体重及び性別などに自然に依存する。
【0371】
本開示の医薬組成物は、局所、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下又は眼内投与などのために製剤化され得る。
【0372】
ある実施形態では、医薬組成物は、注射可能な製剤に対して薬学的に許容されるビヒクルを含有する。これらは、等張性の滅菌生理食塩水（リン酸一ナトリウム若しくは二ナトリウム、塩化ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムなど、又はこのような塩の混合物）、又は場合に応じて滅菌水又は生理食塩水の添加時に注射可能な溶液の構成を可能にする乾燥組成物、特に凍結乾燥組成物であり得る。
【0373】
医薬組成物は、薬物組み合わせデバイスを通じて投与され得る。
【0374】
投与に使用される用量は、様々なパラメーターに応じて、例えば、使用される投与の様式、関連する病態、或いは所望の治療期間に応じて適合させることができる。
【0375】
医薬組成物を調製するために、本開示の抗体又は免疫コンジュゲートの有効量が、薬学的に許容される担体又は水性媒体に溶解又は分散され得る。
【0376】
注射使用に好適な医薬形態としては、滅菌水溶液又は分散液；ゴマ油、落花生油又は水性プロピレングリコールを含む製剤；及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、無菌であり、分解せずに送達するための適切なデバイス又はシステムで注射可能でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【0377】
遊離塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中及び油中で調製され得る。保存及び使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【0378】
本開示のポリペプチド、抗体又は免疫コンジュゲートは、中性形態又は塩形態の組成物に製剤化され得る。薬学的に許容される塩には、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基で形成される）が含まれ、無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化第二鉄、及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、グリシン、ヒスチジン、プロカインなどから誘導することもできる。
【0379】
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散液の場合は要求される粒子径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によってもたらされ得る。
【0380】
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した他の成分のいずれかとともに適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋任意の追加の所望の成分の粉末をその以前に滅菌濾過された溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【0381】
直接注射のためのより濃縮された、又は高濃度の溶液の調製も企図され、溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、極めて迅速な浸透をもたらし、高濃度の活性薬剤を小さい腫瘍領域に送達することが想定される。
【0382】
製剤化すると、溶液は、投与製剤と適合する様式で、治療上有効な量で投与されることになる。製剤は、上記の注射液の種類などの様々な剤形で容易に投与されるが、薬物放出カプセルなども使用することができる。
【0383】
水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液は、必要に応じて好適に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされるべきである。これらの水溶液は、とりわけ、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に好適である。これに関連して、利用され得る滅菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に知られることになる。例えば、１つの投与量は、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解され、１０００ｍｌの皮下注入液に添加されるか、又は提案された注入部位に注射することができる（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ１０３５－１０３８ ａｎｄ １５７０－１５８０を参照されたい）。治療されている対象の状態に応じて、投与量のいくらかの変動が必然的に生じることになる。投与の責任者は、いずれにせよ、個々の対象に対する適切な用量を決定することになる。
【0384】
本開示の抗体又は免疫コンジュゲートは、治療混合物内に用量当たり約０．０１～１００ミリグラムを含むように製剤化され得る。
【0385】
非経口投与、例えば、静脈内又は筋肉内注射用に製剤化された抗体又は免疫コンジュゲートに加えて、他の薬学的に許容される形態としては、例えば、経口投与用の錠剤又は他の固体；時間放出カプセル；及び現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。
【0386】
特定の実施形態では、リポソーム及び／又はナノ粒子の使用が、宿主細胞へのポリペプチドの導入のために企図される。リポソーム及び／又はナノ粒子の形成及び使用は、当業者に知られる。
【0387】
ナノカプセルは一般に、安定且つ再現性のある方法で化合物を捕捉することができる。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、そのような超微粒子（約０．１μｍのサイズ）は一般に、インビボで分解され得るポリマーを使用して設計される。生分解性ポリアルキル－シアノアクリレートナノ粒子、又はこれらの要件を満たす生分解性ポリラクチド若しくはポリラクチドコグリコリドナノ粒子は、本開示での使用のために企図され、そのような粒子は容易に作製され得る。
【0388】
リポソームは、水性媒体中に分散し、自発的に多層同心二重層小胞（多層小胞（ＭＬＶ）とも呼ばれる）を形成するリン脂質から形成される。ＭＬＶは一般に、２５ｎｍ～４μｍの直径を有する。ＭＬＶの超音波処理は、コアに水溶液を含有する、２００～５００Åの範囲の直径を有する小さい単層小胞（ＳＵＶ）の形成をもたらす。リポソームの物理的特徴は、ｐＨ、イオン強度及び二価カチオンの存在に依存する。
【0389】
治療の方法：
抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ及び抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせ：
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ及び（ｉｉ）少なくとも抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む方法である。
抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ及び抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体の組み合わせ：
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ及び（ｉｉ）少なくとも抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む方法である。
【0390】
本明細書で使用する場合、「有効量」又は「治療有効量」は、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌（例えば、肺癌、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌）の治療をもたらす治療薬の用量である。
【0391】
本明細書で使用する場合、「治療する」は、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌に関連する１つ以上の症状の検出可能な改善をもたらすこと又は状態若しくは症状を引き起こす根底にある病理的機構と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの低下）をもたらすことを指す。例えば、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌に関連する以下の症状又は状態のいずれかの改善をもたらす治療薬の用量は、「治療有効量」とみなされる。
【0392】
別の例では、治療は、治療薬の用量が、ＣＥＡＣＡＭ５発現癌（例えば、肺癌、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌）と関連する１つ以上のパラメーター若しくは症状において検出可能な改善をもたらさないか、又は癌の状態若しくは症状を引き起こす根底にある病理的機構と相関する生物学的効果をもたらさない場合、有効ではない。
【0393】
これらの実施形態のいくつかによれば、抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣは、静脈内投与される。
【0394】
本開示の方法に従って、対象に投与される治療薬の治療有効量は、対象の年齢及びサイズ（例えば、体重又は体表面積）並びに当業者によく知られる投与経路及び他の要因に依存して変動することになる。
【0395】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、癌が、ＣＥＡＣＡＭ５を発現し、それにより癌を治療する方法である。
【0396】
ある実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
ＨＣＤＲ１ ＧＦＶＦＳＳＹＤ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２ ＩＳＳＧＧＧＩＴ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３ ＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹ（配列番号３）
ＬＣＤＲ１ ＥＮＩＦＳＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２ ＮＴＲ
ＬＣＤＲ３ ＱＨＨＹＧＴＰＦＴ（配列番号５）
ＨＣＤＲ１ ＧＦＶＦＳＳＹＤ（配列番号１）
ＨＣＤＲ２ ＩＳＳＧＧＧＩＴ（配列番号２）
ＨＣＤＲ３ ＡＡＨＹＦＧＳＳＧＰＦＡＹ（配列番号３）
ＬＣＤＲ１ ＥＮＩＦＳＹ（配列番号４）
ＬＣＤＲ２ ＮＴＲ
ＬＣＤＲ３ ＱＨＨＹＧＴＰＦＴ（配列番号５）
【0397】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
【0398】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0399】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【化7】
【0400】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＨＣ）を含む。
【0401】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号９からなる軽鎖（ＬＣ）を含む。
【0402】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号８からなる重鎖（ＨＣ）及び配列番号９からなる軽鎖（ＬＣ）を含む。
【化8】
【0403】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0404】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0405】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0406】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0407】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0408】
特定の実施形態では、毒素は、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）である。
【0409】
特定の実施形態では、毒素は、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ４）である。
【0410】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0411】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、ブタン酸４－［（５－ニトロ－２－ピリジニル）ジチオ］－２，５－ジオキソ－１－ピロリジニルエステル（ニトロ－ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＰ）、シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0412】
特定の実施形態では、毒素は、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に直接的に共有結合される。
【0413】
特定の実施形態では、毒素は、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）からなるリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0414】
特定の実施形態では、毒素は、ブタン酸４－［（５－ニトロ－２－ピリジニル）ジチオ］－２，５－ジオキソ－１－ピロリジニルエステル（ニトロ－ＳＰＤＢ）からなるリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0415】
特定の実施形態では、毒素は、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）からなるリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0416】
特定の実施形態では、毒素は、（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＰ）からなるリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0417】
特定の実施形態では、毒素は、シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなるリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0418】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＡＤＣは、１のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、２のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、３のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、４のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、５のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、６のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、７のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、８のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、９のＤＡＲを有する。特定の実施形態では、ＡＤＣは、１０のＤＡＲを有する。
【0419】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、２～５のＤＡＲによって特徴付けられる。特定の実施形態では、ＡＤＣは、３～４のＤＡＲによって特徴付けられる。
【0420】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0421】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0422】
特定の実施形態では、免疫組織化学的分析は、対象から得られる腫瘍の同時期の試料に対して実施され得る。特定の実施形態では、免疫組織化学的分析は、対象から得られる腫瘍の好適な歴史的試料に対して実施され得る。
【0423】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。特定の実施形態では、癌は、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0424】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0425】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌及び肺癌からなる群から選択される。
【0426】
特定の実施形態では、癌は、胃癌である。
【0427】
特定の実施形態では、癌は、食道胃接合部癌である。
【0428】
特定の実施形態では、癌は、食道癌である。
【0429】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0430】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0431】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ａ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｂ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側若しくは反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｃ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、大型の原発性腫瘍は、増殖し、それが始まった胸部の反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっており、胸部の同じ側に２つ以上の腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ４ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、胸部の外側の１つ以上の部位への転移がある。いくつかの実施形態では、対象は、広範な転移性のＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0432】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ感受性変異を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ感受性変異、ＢＲＡＦ変異、及びＡＬＫ／ＲＯＳ改変の任意の組み合わせを伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0433】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。いくつかの実施形態では、対象は、プラチナ系化学療法、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンによる前治療を受けていない。特定の実施形態では、対象は、ペメトレキセドによる前治療を受けていない。
【0434】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に免疫療法を受けていない。免疫療法には、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療が含まれる。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。
【0435】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0436】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0437】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。
【0438】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブである。
【0439】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、シンチリマブである。
【0440】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ドスタルリマブである。
【0441】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブである。
【0442】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブではない。
【0443】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブではない。
【0444】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブではない。
【0445】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、シンチリマブではない。
【0446】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ドスタルリマブではない。
【0447】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、チスレリズマブではない。
【0448】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0449】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。
【0450】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。
【0451】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。
【0452】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブではない。
【0453】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブではない。
【0454】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブではない。
【0455】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0456】
抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ投与：
特定の実施形態では、ＡＤＣの用量は、対象の体表面積に応じて変動する。
特定の実施形態では、ＡＤＣの用量は、対象の体表面積に応じて変動する。
【0457】
特定の実施形態では、対象に投与される抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣの用量は、約１ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２である。
【0458】
いくつかの実施形態では、対象に投与されるＡＤＣの用量は、約５ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２である。
【0459】
様々な実施形態では、対象に投与されるＡＤＣの用量は、約５ｍｇ／ｍ２～約２５０ｍｇ／ｍ２である。
【0460】
さらなる実施形態では、対象に投与されるＡＤＣの用量は、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２である。
【0461】
様々な実施形態では、用量は、対象の体表面積に基づいて約５、１０、２０、３０、４０、６０、８０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、又は２１０ｍｇ／ｍ２である。
【0462】
ある実施形態では、ＡＤＣの用量は、１２０ｍｇ／ｍ２である。
【0463】
ある実施形態では、ＡＤＣの用量は、１５０ｍｇ／ｍ２である。
【0464】
ある実施形態では、ＡＤＣの用量は、１７０ｍｇ／ｍ２である。
【0465】
抗ＰＤ１／ＰＤＬ１投与：
一般に、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、治療されている癌の種類に応じて、固定用量で（例えば、２００～４００ｍｇ）又は体重を基準として（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）投与され得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１は、静脈内投与される。静脈内投与は、注入又は注射であり得る。典型的には、静脈内投与は、注入である。
一般に、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、治療されている癌の種類に応じて、固定用量で（例えば、２００～４００ｍｇ）又は体重を基準として（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ）投与され得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１は、静脈内投与される。静脈内投与は、注入又は注射であり得る。典型的には、静脈内投与は、注入である。
【0466】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0467】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、又は約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0468】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0469】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0470】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0471】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0472】
特定の例示的な実施形態では、ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。他の例示的な実施形態では、ＰＤ１抗体は、シンチリマブである。
【0473】
ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ及び抗ＰＤ１／ＰＤＬ１組み合わせ療法のための投与スケジュール
一般に、ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ（例えば、ツサミタマブラブタンシン）及び抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせは、任意の順序で同時に又は同時期に投与され得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前に投与される。
一般に、ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ（例えば、ツサミタマブラブタンシン）及び抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせは、任意の順序で同時に又は同時期に投与され得る。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前に投与される。
【0474】
特定の実施形態では、両方の薬剤の投与が１日又は２４時間以内に完了することを条件として、第１の薬剤の投与終了と第２の薬剤の投与開始の間に少なくとも約３０分の遅延が存在する。
【0475】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、同時に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。
【0476】
特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始し、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。
【0477】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、少なくとも４サイクルにわたり対象に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、少なくとも４サイクルにわたって対象に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、少なくとも４サイクルにわたって対象に投与される。
【0478】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２～６週である。
【0479】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２週である。特定の実施形態では、各サイクルは、１２～１７日である。特定の実施形態では、サイクルは、１２日である。特定の実施形態では、サイクルは、１３日である。特定の実施形態では、サイクルは、１４日である。特定の実施形態では、サイクルは、１５日である。特定の実施形態では、サイクルは、１６日である。特定の実施形態では、サイクルは、１７日である。特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルは、少なくとも１つの他のサイクルよりも１日又は２日短いか又は長い。
【0480】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。特定の実施形態では、各サイクルは、３週である。特定の実施形態では、各サイクルは、１８～２４日である。特定の実施形態では、サイクルは、１８日である。特定の実施形態では、サイクルは、１９日である。特定の実施形態では、サイクルは、２０日である。特定の実施形態では、サイクルは、２１日である。特定の実施形態では、サイクルは、２２日である。特定の実施形態では、サイクルは、２３日である。特定の実施形態では、サイクルは、２４日である。特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルは、少なくとも１つの他のサイクルよりも１～３日短いか又は長い。
【0481】
特定の実施形態では、各サイクルは、約４週である。特定の実施形態では、各サイクルは、４週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２５～３２日である。特定の実施形態では、サイクルは、２５日である。特定の実施形態では、サイクルは、２６日である。特定の実施形態では、サイクルは、２７日である。特定の実施形態では、サイクルは、２８日である。特定の実施形態では、サイクルは、２９日である。特定の実施形態では、サイクルは、３０日である。特定の実施形態では、サイクルは、３１日である。特定の実施形態では、サイクルは、３２日である。特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルは、少なくとも１つの他のサイクルよりも１～４日短いか又は長い。
【0482】
特定の実施形態では、各サイクルは、約５週である。特定の実施形態では、各サイクルは、５週である。特定の実施形態では、各サイクルは、３３～４０日である。特定の実施形態では、サイクルは、３３日である。特定の実施形態では、サイクルは、３４日である。特定の実施形態では、サイクルは、３５日である。特定の実施形態では、サイクルは、３６日である。特定の実施形態では、サイクルは、３７日である。特定の実施形態では、サイクルは、３８日である。特定の実施形態では、サイクルは、３９日である。特定の実施形態では、サイクルは、４０日である。特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルは、少なくとも１つの他のサイクルよりも１～４日短いか又は長い。
【0483】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、３６～４８日である。特定の実施形態では、サイクルは、３６日である。特定の実施形態では、サイクルは、３７日である。特定の実施形態では、サイクルは、３８日である。特定の実施形態では、サイクルは、３９日である。特定の実施形態では、サイクルは、４０日である。特定の実施形態では、サイクルは、４１日である。特定の実施形態では、サイクルは、４２日である。特定の実施形態では、サイクルは、４３日である。特定の実施形態では、サイクルは、４４日である。特定の実施形態では、サイクルは、４５日である。特定の実施形態では、サイクルは、４６日である。特定の実施形態では、サイクルは、４７日である。特定の実施形態では、サイクルは、４８日である。特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルは、少なくとも１つの他のサイクルよりも１～６日短いか又は長い。
【0484】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、約２週、約３週、約４週、及び約５週からなる群から選択される。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、約２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、約３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、約４週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、約５週である。
【0485】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、４週、及び５週からなる群から選択される。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、５週である。
【0486】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約２週、約３週、及び約６週からなる群から選択される。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約２週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約３週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約４週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約５週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、約６週である。
【0487】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、４週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、５週である。特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0488】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0489】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0490】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0491】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、４週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0492】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0493】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、６０ｍｇ／ｍ２～１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0494】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0495】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0496】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0497】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0498】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0499】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0500】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0501】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0502】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0503】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0504】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0505】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0506】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0507】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0508】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、４週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、４週毎に１回投与される。
【0509】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、５週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、５週毎に１回投与される。
【0510】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0511】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。
【0512】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0513】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0514】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0515】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。
【0516】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。
【0517】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0518】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0519】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0520】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0521】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0522】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0523】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0524】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0525】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0526】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0527】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0528】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0529】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0530】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0531】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0532】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0533】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0534】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0535】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初に抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、続いてツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、所与のサイクルの１日目に対象に投与される。
【0536】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体が対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初に抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、続いてツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、各サイクルの１日目に対象に投与される。
【0537】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0538】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0539】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0540】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0541】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0542】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、それにより癌を治療することを含み、
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
【0543】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、それにより癌を治療することを含み、
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
【0544】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与し、それにより癌を治療することを含み、
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり；
ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり；
ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与される方法である。
【0545】
本開示のある態様は、癌を治療する方法であって、必要とする対象に有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体を投与し、それにより癌を治療することを含み、
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり；
ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与され；
ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ペムブロリズマブが、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される方法である。
癌が、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現し；
ＡＤＣが、ツサミタマブラブタンシンであり；
抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブであり；
ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンが、１サイクルに１回（各サイクルは約３週である）１日で対象に投与され；
ツサミタマブラブタンシンが、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ペムブロリズマブが、約２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される方法である。
【0546】
抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体及びプラチナ系化学療法の三重組み合わせ療法：
本開示のさらなる態様は、必要とする対象においてＣＥＡＣＡＭ５発現癌を治療する方法であって、有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法の組み合わせを含む三重組み合わせ療法を投与することを含む方法である。
本開示のさらなる態様は、必要とする対象においてＣＥＡＣＡＭ５発現癌を治療する方法であって、有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法の組み合わせを含む三重組み合わせ療法を投与することを含む方法である。
【0547】
特定の実施形態では、プラチナ系化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される。
【0548】
特定の実施形態では、方法は、シスプラチンを対象に投与することを含む。
【0549】
特定の実施形態では、シスプラチンは、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0550】
特定の実施形態では、シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0551】
特定の実施形態では、シスプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にＡＤＣの投与後に約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0552】
特定の実施形態では、方法は、カルボプラチンを対象に投与することを含む。
【0553】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にＡＤＣの投与後に約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、５ｍｇ＊ｍｉｎ／ｍＬであり、投与当たりのカルボプラチンの用量は、７５０ｍｇを超えない。
【0554】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である。
【0555】
特定の実施形態では、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ５である。
【0556】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にペメトレキセドの投与後に（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、５ｍｇ＊ｍｉｎ／ｍＬであり、投与当たりのカルボプラチンの用量は、７５０ｍｇを超えない。
【0557】
三重組み合わせ療法の特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【0558】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0559】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0560】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む。
【0561】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0562】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0563】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0564】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0565】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0566】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。
【0567】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。
【0568】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0569】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0570】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0571】
特定の実施形態では、癌は、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0572】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0573】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である。
【0574】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0575】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0576】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0577】
いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ａ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｂ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側若しくは反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｃ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、大型の原発性腫瘍は、増殖し、それが始まった胸部の反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっており、胸部の同じ側に２つ以上の腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ４ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、胸部の外側の１つ以上の部位への転移がある。いくつかの実施形態では、対象は、広範な転移性のＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0578】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0579】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。特定の実施形態では、対象は、プラチナ、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンによる全身性の前治療を受けていない。
【0580】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に免疫療法を受けていない。免疫療法には、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療が含まれる。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。
【0581】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0582】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0583】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0584】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0585】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0586】
三重組み合わせ療法の特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣ及びプラチナ系化学療法の前に投与される。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与が１日又は２４時間以内に完了することを条件として、第１の薬剤の投与終了と第２の薬剤の投与開始の間に少なくとも約３０分の遅延が存在する。
【0587】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、同時に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始し、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。
【0588】
特定の実施形態では、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣは、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0589】
免疫組織化学的分析は、対象から得られる腫瘍の同時期の試料に対して、又は対象から得られる腫瘍の好適な歴史的試料を使用して実施され得る。
【0590】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0591】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0592】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0593】
三重組み合わせ療法の特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２～６週である。
【0594】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２週である。
【0595】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。特定の実施形態では、各サイクルは、３週である。
【0596】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、６週である。
【0597】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、及び４週からなる群から選択される。
【0598】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週、３週、及び６週からなる群から選択される。
【0599】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0600】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、３週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0601】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、２週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、３週である。特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、６週であり、各抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体のサイクルは、６週である。
【0602】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0603】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。静脈内投与は、注入又は注射であり得る。典型的には、静脈内投与は、注入である。
【0604】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、又は約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0605】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0606】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0607】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、６０ｍｇ／ｍ２～１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0608】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0609】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0610】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0611】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0612】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0613】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0614】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0615】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0616】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0617】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0618】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0619】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0620】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0621】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0622】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0623】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0624】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0625】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブが対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初にペムブロリズマブ、続いてツサミタマブラブタンシンであり、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、所与のサイクルの１日目に対象に投与される。
【0626】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブが対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初にペムブロリズマブ、続いてツサミタマブラブタンシンであり、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、各サイクルの１日目に対象に投与される。
【0627】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0628】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0629】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0630】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0631】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0632】
（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５ ＡＤＣ、（ｉｉ）抗ＰＤ１／ＰＤＬ１抗体、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｖ）ペメトレキセドの四重組み合わせ療法：
さらに別の態様では、本開示は、必要とする対象においてＣＥＡＣＡＭ５発現癌を治療する方法であって、有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法及び（ｉｖ）ペメトレキセドの組み合わせを含む四重組み合わせ療法を投与することを含む方法を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、必要とする対象においてＣＥＡＣＡＭ５発現癌を治療する方法であって、有効量の（ｉ）抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、（ｉｉ）抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、（ｉｉｉ）プラチナ系化学療法及び（ｉｖ）ペメトレキセドの組み合わせを含む四重組み合わせ療法を投与することを含む方法を提供する。
【0633】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、２５０ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0634】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、２５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0635】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約３００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、３００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0636】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約３５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、３５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0637】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約４００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、４００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0638】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約４５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、４５０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0639】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、約５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与される。
【0640】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、ビタミン補充後に静脈内投与される。
【0641】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、所与のサイクルの１日目にＡＤＣの投与後に約５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、所与のサイクルの１日目にＡＤＣの投与後に５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0642】
特定の実施形態では、ペメトレキセドは、各サイクルの１日目にＡＤＣの投与後に約５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペメトレキセドは、各サイクルの１日目にＡＤＣの投与後に５００ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0643】
四重組み合わせ療法の特定の実施形態では、ＡＤＣの抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＮＴＲを有するＬＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【0644】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、配列番号６からなる重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）及び配列番号７からなる軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
【0645】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、ツサミタマブである。
【0646】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤を含む。
【0647】
特定の実施形態では、細胞傷害性薬剤は、放射性同位体、タンパク質毒素、低分子毒素、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0648】
特定の実施形態では、低分子毒素は、代謝拮抗剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0649】
特定の実施形態では、抗微小管剤は、タキサン、ビンカアルカロイド、メイタンシノイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0650】
特定の実施形態では、メイタンシノイドは、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ－２’（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル）－メイタンシン（ＤＭ４）、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される。
【0651】
特定の実施形態では、毒素は、Ｎ２’－デアセチル－Ｎ２’－（４－メチル－４－メルカプト－１－オキソプロピル）－メイタンシン（ＤＭ４）である。
【0652】
特定の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体は、少なくとも１つの細胞傷害性薬剤に切断可能又は切断不可能なリンカーを介して共有結合される。
【0653】
特定の実施形態では、リンカーは、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）、４－（ピリジン－２－イルジスルファニル）－２－スルホ－酪酸（スルホ－ＳＰＤＢ）、及びシクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（Ｎ－マレイミドメチル）（ＳＭＣＣ）からなる群から選択される。
【0654】
特定の実施形態では、毒素は、ピリジルジチオ酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＰＤＢ）リンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0655】
特定の実施形態では、毒素は、ＤＭ４であり、毒素は、ＳＰＤＢリンカーによって抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体に共有結合される。
【0656】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、１～１０の範囲の薬物抗体比（ＤＡＲ）によって特徴付けられる。
【0657】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0658】
特定の実施形態では、癌は、免疫組織化学によって定義される中程度又は高強度でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0659】
特定の実施形態では、癌は、中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0660】
特定の実施形態では、癌は、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0661】
特定の実施形態では、癌は、結腸直腸癌、胃癌、食道胃接合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆管細胞癌）、前立腺癌、及び皮膚癌からなる群から選択される。
【0662】
特定の実施形態では、癌は、胃癌、食道胃接合部癌、又は食道癌である。
【0663】
特定の実施形態では、癌は、肺癌である。
【0664】
特定の実施形態では、肺癌は、非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ）である。
【0665】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0666】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0667】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。特定の実施形態では、対象は、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣの治療のために以前に全身性化学療法を受けていない。
【0668】
特定の実施形態では、対象は、プラチナ、例えば、シスプラチン又はカルボプラチンによる全身性の前治療を受けていない。
【0669】
特定の実施形態では、対象は、ペメトレキセドによる全身性の前治療を受けていない。
【0670】
特定の実施形態では、対象は、癌の治療のために以前に免疫療法を受けていない。免疫療法には、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体による治療が含まれる。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－１抗体による前治療を受けていない。特定の実施形態では、対象は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による前治療を受けていない。
【0671】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0672】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、シンチリマブ、ドスタルリマブ、及びチスレリズマブからなる群から選択される。
【0673】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0674】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0675】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される。
【0676】
特定の実施形態では、プラチナ系化学療法は、シスプラチン及びカルボプラチンからなる群から選択される。
【0677】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、逐次的に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣの前に投与される。特定の実施形態では、ＡＤＣは、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前に投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＤＣ、プラチナ系化学療法、及びペメトレキセドの前に投与される。
【0678】
特定の実施形態では、両方の薬剤の投与が１日又は２４時間以内に完了することを条件として、第１の薬剤の投与終了と第２の薬剤の投与開始の間に少なくとも約３０分の遅延が存在する。
【0679】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される；すなわち、抗ＰＤ－１抗体及びＡＤＣは、同時に投与されるか、又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＡＤＣは、同時に投与される。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。特定の実施形態では、両方の薬剤の投与は、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に開始し、本質的に同時に、例えば、互いに数分以内に終了する。
【0680】
特定の実施形態では、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣは、少なくとも中程度の強度（腫瘍細胞の≧１％～＜５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0681】
特定の実施形態では、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣは、高強度（腫瘍細胞の≧５０％での免疫組織化学強度≧２＋）でＣＥＡＣＡＭ５を発現する。
【0682】
免疫組織化学的分析は、対象から得られる腫瘍の同時期の試料に対して、又は対象から得られる腫瘍の好適な歴史的試料を使用して実施され得る。
【0683】
特定の実施形態では、対象は、進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ａ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｂ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、原発性腫瘍は、それが始まった胸部の同じ側若しくは反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっている。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ３Ｃ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、大型の原発性腫瘍は、増殖し、それが始まった胸部の反対側、鎖骨の上、又は肺の間の空間のリンパ節に広がっており、胸部の同じ側に２つ以上の腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ステージ４ ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有し、例えば、胸部の外側の１つ以上の部位への転移がある。いくつかの実施形態では、対象は、広範な転移性のＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0684】
特定の実施形態では、対象は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0685】
特定の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ感受性変異を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ変異を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、未分化リンパ腫キナーゼ／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子１（ＡＬＫ／ＲＯＳ）改変を伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。特定の実施形態では、対象は、ＥＧＦＲ感受性変異、ＢＲＡＦ変異、及びＡＬＫ／ＲＯＳ改変の任意の組み合わせを伴わないＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する。
【0686】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0687】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0688】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【0689】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＡＤＣ、及びプラチナ系化学療法は、少なくとも４サイクルの間に対象に投与される。
【0690】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２～６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２～６週である。
【0691】
特定の実施形態では、各サイクルは、約２週である。特定の実施形態では、各サイクルは、２週である。
【0692】
特定の実施形態では、各サイクルは、約３週である。特定の実施形態では、各サイクルは、３週である。
【0693】
特定の実施形態では、各サイクルは、約６週である。特定の実施形態では、各サイクルは、６週である。
【0694】
特定の実施形態では、各ツサミタマブラブタンシンのサイクルは、２週、３週、及び４週からなる群から選択される。
【0695】
特定の実施形態では、各抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１のサイクルは、２週、３週、及び６週からなる群から選択される。
【0696】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブラブタンシンである。
【0697】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。静脈内投与は、注入又は注射であり得る。典型的には、静脈内投与は、注入である。
【0698】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ～４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。静脈内投与は、注入又は注射であり得る。典型的には、静脈内投与は、注入である。
【0699】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、又は約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0700】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与される。
【0701】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、及び４００ｍｇから選択される用量で対象に静脈内投与される。
【0702】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約６０ｍｇ／ｍ２～約１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、６０ｍｇ／ｍ２～１９０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0703】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0704】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0705】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0706】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0707】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0708】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0709】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0710】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0711】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0712】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、２００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0713】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0714】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0715】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、３週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0716】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に約１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0717】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0718】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0719】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0720】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２～１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0721】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１３０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１４０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１６０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブは、４００ｍｇの用量で対象に静脈内投与され、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0722】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0723】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に約１回投与される。特定の実施形態では、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、６週毎に１回投与される。
【0724】
特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６週毎に１回投与され、ツサミタマブラブタンシンは、３週毎に１回投与される。
【0725】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブが対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初にペムブロリズマブ、続いてツサミタマブラブタンシンであり、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、所与のサイクルの１日目に対象に投与される。
【0726】
特定の実施形態では、ペムブロリズマブが対象に投与された後、ツサミタマブラブタンシンが投与され、すなわち、最初にペムブロリズマブ、続いてツサミタマブラブタンシンであり、ペムブロリズマブ及びツサミタマブラブタンシンは、各サイクルの１日目に対象に投与される。
【0727】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１２０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0728】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１５０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0729】
特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、約１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、ツサミタマブラブタンシンは、１７０ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0730】
特定の実施形態では、方法は、シスプラチンを対象に投与することを含む。
【0731】
特定の実施形態では、シスプラチンは、３８ｍｇ／ｍ２～７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0732】
特定の実施形態では、シスプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にペメトレキセドの投与後に約７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。特定の実施形態では、シスプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にペメトレキセドの投与後に７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。
【0733】
特定の実施形態では、方法は、カルボプラチンを対象に投与することを含む。
【0734】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ２．５～ＡＵＣ ５である。
【0735】
特定の実施形態では、標的ＡＵＣは、ＡＵＣ ５である。
【0736】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にペメトレキセドの投与後に約（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、５ｍｇ＊ｍｉｎ／ｍＬであり、投与当たりのカルボプラチンの用量は、７５０ｍｇを超えない。
【0737】
特定の実施形態では、カルボプラチンは、サイクル１～４の各々の１日目にペメトレキセドの投与後に（標的ＡＵＣ）×［（１４０－年齢）×（体重（ｋｇ））／血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２（女性の場合は×０．８５）＋２５］の用量で対象に静脈内投与され、標的ＡＵＣは、５ｍｇ＊ｍｉｎ／ｍＬであり、投与当たりのカルボプラチンの用量は、７５０ｍｇを超えない。
【0738】
特定の実施形態では、ＡＤＣは、ツサミタマブであり、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。
【実施例】
【0739】
実施例１．ＣＥＡＣＡＭ５陽性発現進行性／転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する患者の組み合わせ治療の第２相、非盲検、多施設試験
細胞傷害性薬剤ＤＭ４にコンジュゲートされた抗癌胎児抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）からなるＡＤＣであるツサミタマブラブタンシンの有効性、安全性、及び薬物動態（ＰＫ）は、ＣＥＡＣＡＭ５陽性進行性／転移性非扁平上皮非小細胞肺癌を有するヒト対象において評価される。
細胞傷害性薬剤ＤＭ４にコンジュゲートされた抗癌胎児抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）からなるＡＤＣであるツサミタマブラブタンシンの有効性、安全性、及び薬物動態（ＰＫ）は、ＣＥＡＣＡＭ５陽性進行性／転移性非扁平上皮非小細胞肺癌を有するヒト対象において評価される。
【0740】
以前の第１相試験（ＮＣＴ０２１８７８４８）において、ツサミタマブラブタンシンで治療された９２名のＮＳＱ ＮＳＣＬＣ患者は、≧５０％の腫瘍ＣＥＡＣＡＭ５発現を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する６４名の重度に前治療された患者において抗腫瘍活性を示した。この抗腫瘍活性は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に従って２０．３％の全奏効率と関連付けられ（９５％ ＣＩ：１２．２７％～３１．７１％）、この患者集団を治療するツサミタマブラブタンシンのさらなる開発を正当化している。≧１％及び＜５０％の腫瘍ＣＥＡＣＡＭ５発現を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する２８名の重度に前治療された患者において、全奏効率は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（９５％ ＣＩ：１．９８％～２２．６５％）に従って７．１％であった。
【0741】
ペムブロリズマブは、標準治療（ＳＯＣ）と組み合わせて及び単剤療法として第一選択ＮＳＣＬＣにおいて最初に承認され且つ最も使用される免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である（例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれるＧａｎｄｈｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１８，３７８（２２）：２０７８－９２６；及びＴｏｎｙ，ＳＫＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ２０１９，３９３（１０１８３）：１８１９－３０を参照のこと）。ＩＣＩとツサミタマブラブタンシンの組み合わせは、標的化されない、毒性全身性化学療法との組み合わせと比較して、予後の改善をもたらすはずである。
【0742】
目的
主要目的
この試験の主要目的は、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団において、ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの忍容性を評価すること及び推奨用量を決定することである。評価項目は、角膜毒性を含むがこれに限定されない、サイクル１（Ｃ１Ｄ１～Ｃ１Ｄ２１）での薬物関連用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率からなる。
主要目的
この試験の主要目的は、ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団において、ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの忍容性を評価すること及び推奨用量を決定することである。評価項目は、角膜毒性を含むがこれに限定されない、サイクル１（Ｃ１Ｄ１～Ｃ１Ｄ２１）での薬物関連用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率からなる。
【0743】
副次的目的
この試験の副次的な目的は、以下である：
（ｉ）ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ２）、並びにペメトレキセド（Ｔ４）有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ３）の安全性及び忍容性を評価すること。評価項目は、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）Ｖ５．０による治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び臨床検査値異常の発生率からなる。
（ｉｉ）ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団において、ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン、並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの抗腫瘍活性を評価すること。評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って確認された完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を有する参加者の割合として定義される奏効率からなる。
（ｉｉｉ）それぞれ二重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ－Ｔ２）又は三重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ＋プラチナ系化学療法－Ｔ３）又は四重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ＋プラチナ系化学療法＋ペメトレキセド－Ｔ４）に組み合わされて与えられるときのツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、シスプラチン、及びカルボプラチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。評価項目は、ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、シスプラチン、及びカルボプラチンの薬物動態濃度からなる。
（ｉｖ）ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン、並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの免疫原性を評価すること。評価項目は、ツサミタマブラブタンシンに対する抗治療薬抗体（ＡＴＡ）の発生率からなる。
この試験の副次的な目的は、以下である：
（ｉ）ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ２）、並びにペメトレキセド（Ｔ４）有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ３）の安全性及び忍容性を評価すること。評価項目は、国立癌研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）Ｖ５．０による治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び臨床検査値異常の発生率からなる。
（ｉｉ）ＮＳＱ ＮＳＣＬＣ集団において、ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン、並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの抗腫瘍活性を評価すること。評価項目は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って確認された完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を有する参加者の割合として定義される奏効率からなる。
（ｉｉｉ）それぞれ二重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ－Ｔ２）又は三重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ＋プラチナ系化学療法－Ｔ３）又は四重（ツサミタマブラブタンシン＋ペムブロリズマブ＋プラチナ系化学療法＋ペメトレキセド－Ｔ４）に組み合わされて与えられるときのツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、シスプラチン、及びカルボプラチンの薬物動態（ＰＫ）を評価すること。評価項目は、ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、シスプラチン、及びカルボプラチンの薬物動態濃度からなる。
（ｉｖ）ペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン、並びにペメトレキセドの有り無し両方でペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシンの免疫原性を評価すること。評価項目は、ツサミタマブラブタンシンに対する抗治療薬抗体（ＡＴＡ）の発生率からなる。
【0744】
試験設計
この試験は、３パートで構成される第２相、非盲検、多施設試験である：
パートＡは、ＣＥＡＣＡＭ５高発現腫瘍（腫瘍細胞の≧５０％でＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学［ＩＨＣ］強度≧２＋として定義される）を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ２）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することである。ＣＥＡＣＡＭ５染色の強度は、０～３の尺度でスコア化され、０は陰性であり、１＋は弱い陽性であり、２＋は中程度の陽性であり、３＋は強い陽性である。スコア化を含むＩＨＣプロセスの一般的な説明は、全体として参照により本明細書によって組み込まれるＳｏ－Ｗｏｏｎ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１６，５０（６）：４１１－４１８，ｄｏｉ：１０．４１３２／ｊｐｔｍ．２０１６．０８．０８により与えられる。
パートＢは、ＣＥＡＣＡＭ５高発現腫瘍を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ３）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することであり；
パートＣは、ＣＥＡＣＡＭ５高又は中程度発現（腫瘍細胞の≧１％及び＜５０％で強度≧２＋として定義される）を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブ、プラチナ系化学療法及びペメトレキセドと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ４）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することである。
この試験は、３パートで構成される第２相、非盲検、多施設試験である：
パートＡは、ＣＥＡＣＡＭ５高発現腫瘍（腫瘍細胞の≧５０％でＣＥＡＣＡＭ５免疫組織化学［ＩＨＣ］強度≧２＋として定義される）を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ２）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することである。ＣＥＡＣＡＭ５染色の強度は、０～３の尺度でスコア化され、０は陰性であり、１＋は弱い陽性であり、２＋は中程度の陽性であり、３＋は強い陽性である。スコア化を含むＩＨＣプロセスの一般的な説明は、全体として参照により本明細書によって組み込まれるＳｏ－Ｗｏｏｎ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐａｔｈｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１６，５０（６）：４１１－４１８，ｄｏｉ：１０．４１３２／ｊｐｔｍ．２０１６．０８．０８により与えられる。
パートＢは、ＣＥＡＣＡＭ５高発現腫瘍を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブ及びプラチナ系化学療法と組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ３）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することであり；
パートＣは、ＣＥＡＣＡＭ５高又は中程度発現（腫瘍細胞の≧１％及び＜５０％で強度≧２＋として定義される）を有するＮＳＱ ＮＳＣＬＣ参加者においてペムブロリズマブ、プラチナ系化学療法及びペメトレキセドと組み合わせたツサミタマブラブタンシン（Ｔ４）の安全性、有効性（抗腫瘍活性）、及びＰＫを評価することである。
【0745】
事前スクリーニング期の間、患者の腫瘍試料を回収して、ＣＥＡＣＡＭ５ステータスを評価する（ＩＨＣによる中央評価）。免疫組織化学（ＩＨＣ）による中央評価は、抗原発現を評価するためのＣＥＡＣＡＭ５の染色の強度評価に基づく。
【0746】
スクリーニング期の間、ＣＥＡＣＡＭ５高発現（≧５０％）腫瘍であると判定されたＮＳＱ ＮＳＣＬＣを有する参加者のみが、治験実施計画書スクリーニング手順を経て、治験責任医師の選択に従ってパートＡ、パートＢ又はパートＣに登録される。ＣＥＡＣＡＭ５中程度発現（≧１％上及び＜５０％）腫瘍を有する参加者は、治験実施計画書スクリーニング手順を経て、パートＣに登録される。
【0747】
パートＡ
ツサミタマブラブタンシン及びペムブロリズマブの組み合わせ（Ｔ２）の忍容性が評価される。
ツサミタマブラブタンシン及びペムブロリズマブの組み合わせ（Ｔ２）の忍容性が評価される。
【0748】
最初の３名の参加者は、３週毎に１回（Ｑ３Ｗ）２００ｍｇのペムブロリズマブ注入を受けた後、１５０ｍｇ／ｍ２の開始用量でツサミタマブラブタンシン注入を受ける。
【0749】
ＤＬＴ観察期間は、第１のサイクル（２１日）である。観察されたＤＬＴに応じて、ツサミタマブラブタンシンの最大３つの用量レベル（ＤＬ）が試験される：１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、及び１２０ｍｇ／ｍ２。
【0750】
組み合わせアームの各ＤＬに関して（開始用量、該当する場合、ＤＬプラス１［ＤＬ＋１］、及びＤＬマイナス１［ＤＬ－１］）、このＤＬで治療される最初の参加者の最初の投与と同じＤＬで治療される次の参加者の最初の投与の間は、最低でも１週間が必須である。３名の参加者がこのＤＬで治療され、ＤＬＴ－評価可能になると、この組み合わせの忍容性が、図１に示されるアルゴリズムに従って評価される。
【0751】
パートＢ
ペムブロリズマブ、ツサミタマブラブタンシン、及びプラチナ系化学療法の組み合わせ（Ｔ３）の忍容性及び安全性が評価される。参加者は、治験責任医師の選択に従ってシスプラチン又はカルボプラチンのいずれかに割り当てられ得る。
ペムブロリズマブ、ツサミタマブラブタンシン、及びプラチナ系化学療法の組み合わせ（Ｔ３）の忍容性及び安全性が評価される。参加者は、治験責任医師の選択に従ってシスプラチン又はカルボプラチンのいずれかに割り当てられ得る。
【0752】
シスプラチン組み合わせアーム：参加者は、最初の４サイクルに関して全て１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）＋シスプラチン ７５ｍｇ／ｍ２、続いて後のサイクルの１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）を受容する。
【0753】
カルボプラチン組み合わせアーム：参加者は、最初の４サイクルに関して全て１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）＋カルボプラチン ＡＵＣ ５、続いて後のサイクルの１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２ Ｑ３Ｗ）を受容する。
【0754】
ＤＬＴ観察期間は、第１のサイクル（２１日）である。観察されたＤＬＴに応じて、ツサミタマブラブタンシンの最大３つの用量レベル（ＤＬ）が、この安全性の確認パートの間に試験され得る：１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、及び１２０ｍｇ／ｍ２。
【0755】
シスプラチン及びカルボプラチンの組み合わせアームの各ＤＬに関して、このＤＬで治療される最初の参加者の最初の投与と同じＤＬで治療される次の参加者の最初の投与の間は、最低でも１週間が必須である。組み合わせアームに割り当てられた３名の参加者があるＤＬで治療され、ＤＬＴ－評価可能になると、この組み合わせの忍容性が、図１に示されるとおりの判定アルゴリズムに従って評価される。それぞれの三重組み合わせの忍容性は、少なくとも６名の参加者で評価される。
【0756】
パートＢにおけるシスプラチン及びカルボプラチンの組み合わせアームにおけるおよそ１２～３６名の治療される参加者（各アームにおいて６～１８名）は、忍容性及び安全性に関して評価可能であると予想される。
【0757】
パートＣ
ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、プラチナ系化学療法及びペメトレキセドの組み合わせ（Ｔ４）の忍容性及び安全性が評価される。参加者は、治験責任医師の選択に従ってシスプラチン又はカルボプラチンのいずれかに割り当てられ得る。
ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、プラチナ系化学療法及びペメトレキセドの組み合わせ（Ｔ４）の忍容性及び安全性が評価される。参加者は、治験責任医師の選択に従ってシスプラチン又はカルボプラチンのいずれかに割り当てられ得る。
【0758】
シスプラチン組み合わせアーム：参加者は、最初の４サイクルに関して全て１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）＋ペメトレキセド ５００ｍｇ／ｍ２（ビタミン補充を伴う）＋シスプラチン ７５ｍｇ／ｍ２、続いて後のサイクルの１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）＋ペメトレキセド ５００ｍｇ／ｍ２（ビタミン補充を伴う）を受容する。
【0759】
カルボプラチン組み合わせアーム：参加者は、最初の４サイクルに関して全て１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２）＋ペムブロリズマブ ５００ｍｇ／ｍ２（ビタミン補充を伴う）＋カルボプラチン ＡＵＣ ５、続いて後のサイクルの１日目にＱ３Ｗ ペムブロリズマブ ２００ｍｇ＋ツサミタマブラブタンシン（１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、又は１２０ｍｇ／ｍ２ Ｑ３Ｗ）＋ペメトレキセド ５００ｍｇ／ｍ２（ビタミン補充を伴う）を受容する。
【0760】
ＤＬＴ観察期間は、第１のサイクル（２１日）である。観察されたＤＬＴに応じて、ツサミタマブラブタンシンの最大３つの用量レベル（ＤＬ）が、この安全性の確認パートの間に試験され得る：１５０ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、及び１２０ｍｇ／ｍ２。
【0761】
シスプラチン及びカルボプラチンの組み合わせアームの各ＤＬに関して、このＤＬで治療される最初の参加者の最初の投与と同じＤＬで治療される次の参加者の最初の投与の間は、最低でも１週間が必須である。組み合わせアームに割り当てられた３名の参加者があるＤＬで治療され、ＤＬＴ－評価可能になると、この組み合わせの忍容性が、図１に示される判定アルゴリズムに従って評価される。それぞれの四重組み合わせの忍容性は、少なくとも６名の参加者で評価される。
【0762】
パートＣにおけるシスプラチン及びカルボプラチンの組み合わせアームにおけるおよそ１２～３６名の治療される参加者（各アームにおいて６～１８名）は、忍容性及び安全性に関して評価可能であると予想される。
【0763】
患者
組み入れ基準
参加者は、以下の基準を満たす場合に試験に含まれる資格がある：
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子（ＲＯＳ）改変を伴わない進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣの組織学的に又は細胞学的に確認された診断。
参加者の進行性又は転移性疾患の治療のために以前に全身性化学療法を受けたことがない（新補助療法／補助療法の一部としての化学療法及び／又は放射線療法を伴う治療は、進行性又は転移性疾患の診断の少なくとも６ヶ月前に完了していれば許容される）。
保存腫瘍試料において腫瘍細胞集団の少なくとも５０％（パートＡ及びパートＢの場合）及び少なくとも１％（パートＣの場合）を含む≧２＋の強度の中央評価によるＩＨＣアッセイで前向きに実証されるとおりのＣＥＡＣＡＭ５の発現（又は、入手できない場合、担当医によって許容されるリスクと判断された場合、新鮮な生検試料が採取されることになる）。厚さ４μｍで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５枚のスライドが必要である。入手可能な材料が少ない場合であっても、患者は、治験依頼者との議論後に適格であると考えることができ、治験依頼者は、入手可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認し得る。
組み入れ基準
参加者は、以下の基準を満たす場合に試験に含まれる資格がある：
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）感作変異又はｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ１（ＢＲＡＦ）変異又は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）／ｃ－ｒｏｓ癌遺伝子（ＲＯＳ）改変を伴わない進行性又は転移性ＮＳＱ ＮＳＣＬＣの組織学的に又は細胞学的に確認された診断。
参加者の進行性又は転移性疾患の治療のために以前に全身性化学療法を受けたことがない（新補助療法／補助療法の一部としての化学療法及び／又は放射線療法を伴う治療は、進行性又は転移性疾患の診断の少なくとも６ヶ月前に完了していれば許容される）。
保存腫瘍試料において腫瘍細胞集団の少なくとも５０％（パートＡ及びパートＢの場合）及び少なくとも１％（パートＣの場合）を含む≧２＋の強度の中央評価によるＩＨＣアッセイで前向きに実証されるとおりのＣＥＡＣＡＭ５の発現（又は、入手できない場合、担当医によって許容されるリスクと判断された場合、新鮮な生検試料が採取されることになる）。厚さ４μｍで切片化したホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織の少なくとも５枚のスライドが必要である。入手可能な材料が少ない場合であっても、患者は、治験依頼者との議論後に適格であると考えることができ、治験依頼者は、入手可能な材料が重要な評価に十分であることを評価及び確認し得る。
【0764】
ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づく測定可能な疾患。
除外基準
以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者は試験から除外される：
除外基準
以下の基準のいずれかが適用される場合、参加者は試験から除外される：
【0765】
１．医学的状態
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）により代謝され、用量減少が考慮されない狭い治療域を有する薬物の同時投与を必要とする医学的状態。
強力なチトクロムＰ４５０ファミリー３サブファミリーＡ（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤の併用投与を必要とする医学的状態。ただし、試験介入の最初の投与の少なくとも２週間前から試験治療全期間にわたって投与を中止できる場合を除く。
制御されない脳転移及び軟髄膜疾患の既往歴。
治験責任医師又は治験依頼者の意見では、患者の試験への参加又は結果の解釈に支障を及ぼすと考えられるいずれかの重度の医学的状態を含む重大な同時疾患。
過去３年以内にこの試験で治療されるもの以外の浸潤性悪性腫瘍の既往歴。ただし、切除／切断された皮膚の基底細胞癌若しくは扁平上皮細胞癌又は子宮頸部の生体内原位置の癌腫、或いは局所治療で治癒したと考えられる他の局所腫瘍を例外とする。
既知の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾患若しくは抗レトロウイルス治療を必要とする既知のＨＩＶ疾患、又は活動性Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（アッセイの検出下限を超える陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は陽性Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ試験のいずれかとして定義される）、又はＣ型肝炎（アッセイの検出下限を超える既知の陽性Ｃ型肝炎抗体結果及び既知の定量的Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ結果として定義される）感染症の既往歴。ＨＩＶ血清検査は、ドイツの施設又は現地の要件に従って必須である国に登録された参加者に対してのみスクリーニング時に試験されることになる。
過去２年間に全身性治療を必要とした活動性自己免疫疾患の既往歴。
同種組織／固体臓器移植の既往歴。
最初の試験介入投与又は活動性結核の前の２週間以内にＩＶ全身性療法を必要とする活動性感染。
間質性肺疾患又は経口ステロイド若しくはＩＶステロイドを必要とした肺臓炎の既往歴。
ホルモン補充療法で制御される脱毛症、白斑症、又は活動性甲状腺炎を除く、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖ５．０に従って＜グレード２に対するいずれかの以前の治療関連毒性の非回復。
薬物に誘発される角膜症のより高いリスクを予測するために眼科医によって考慮された未回復の角膜障害又はいずれかの以前の角膜障害。コンタクトレンズの使用は許容されない。コンタクトレンズを使用し、試験介入の期間中にそれらの装着の中止の意思がない患者は除外される。
スクリーニング前の３ヶ月以内の症候性帯状疱疹。
ヒト化モノクローナル抗体に対する著しいアレルギー。
臨床的に意義のある多発性又は重度の薬物アレルギー、副腎皮質ステロイド外用薬に対する不耐性、又は重度の治療後過敏性反応（重症型の多形紅斑、線状免疫グロブリンＡ［ＩｇＡ］皮膚症、毒性表皮壊死、及び剥離性皮膚炎を含むが、これらに限定されない）。
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）により代謝され、用量減少が考慮されない狭い治療域を有する薬物の同時投与を必要とする医学的状態。
強力なチトクロムＰ４５０ファミリー３サブファミリーＡ（ＣＹＰ３Ａ）阻害剤の併用投与を必要とする医学的状態。ただし、試験介入の最初の投与の少なくとも２週間前から試験治療全期間にわたって投与を中止できる場合を除く。
制御されない脳転移及び軟髄膜疾患の既往歴。
治験責任医師又は治験依頼者の意見では、患者の試験への参加又は結果の解釈に支障を及ぼすと考えられるいずれかの重度の医学的状態を含む重大な同時疾患。
過去３年以内にこの試験で治療されるもの以外の浸潤性悪性腫瘍の既往歴。ただし、切除／切断された皮膚の基底細胞癌若しくは扁平上皮細胞癌又は子宮頸部の生体内原位置の癌腫、或いは局所治療で治癒したと考えられる他の局所腫瘍を例外とする。
既知の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾患若しくは抗レトロウイルス治療を必要とする既知のＨＩＶ疾患、又は活動性Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（アッセイの検出下限を超える陽性Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）又は陽性Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ試験のいずれかとして定義される）、又はＣ型肝炎（アッセイの検出下限を超える既知の陽性Ｃ型肝炎抗体結果及び既知の定量的Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ結果として定義される）感染症の既往歴。ＨＩＶ血清検査は、ドイツの施設又は現地の要件に従って必須である国に登録された参加者に対してのみスクリーニング時に試験されることになる。
過去２年間に全身性治療を必要とした活動性自己免疫疾患の既往歴。
同種組織／固体臓器移植の既往歴。
最初の試験介入投与又は活動性結核の前の２週間以内にＩＶ全身性療法を必要とする活動性感染。
間質性肺疾患又は経口ステロイド若しくはＩＶステロイドを必要とした肺臓炎の既往歴。
ホルモン補充療法で制御される脱毛症、白斑症、又は活動性甲状腺炎を除く、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｖ５．０に従って＜グレード２に対するいずれかの以前の治療関連毒性の非回復。
薬物に誘発される角膜症のより高いリスクを予測するために眼科医によって考慮された未回復の角膜障害又はいずれかの以前の角膜障害。コンタクトレンズの使用は許容されない。コンタクトレンズを使用し、試験介入の期間中にそれらの装着の中止の意思がない患者は除外される。
スクリーニング前の３ヶ月以内の症候性帯状疱疹。
ヒト化モノクローナル抗体に対する著しいアレルギー。
臨床的に意義のある多発性又は重度の薬物アレルギー、副腎皮質ステロイド外用薬に対する不耐性、又は重度の治療後過敏性反応（重症型の多形紅斑、線状免疫グロブリンＡ［ＩｇＡ］皮膚症、毒性表皮壊死、及び剥離性皮膚炎を含むが、これらに限定されない）。
【0766】
２．以前の／併用療法
任意の他の抗癌療法による同時の治療。
進行性／転移性ＮＳＣＬＣのために以前に化学療法治療を受けている。
患者は、外科的切除及び／又は化学放射線療法のいずれかによる治癒治療の候補である。
あらゆる治験薬治療について、３週未満又は半減期の５倍未満のいずれか短い方である試験介入の初回投与前の休薬期間。
ＣＥＡＣＡＭ５を標的化するいずれかの事前療法。
任意の他の抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、又はプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）若しくはプログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、抗ＣＤ１３７、又は抗細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体（イピリムマブ又は任意の他の抗体又はＴ細胞共刺激若しくはチェックポイント経路を特異的に標的化する薬物を含む）によるいずれかの前治療。
いずれかの以前のメイタンシノイド治療（メイタンシノイドエムタンシン（ＤＭ１）又はラブタンシン（ＤＭ４）ＡＤＣ）。
試験療法の最初の投与の≦３日前に全身性ステロイド療法を受容している又は免疫抑制性薬物療法の任意の他の形態を受容している。毎日のステロイド補充療法又は該当する場合は、任意のコルチコステロイド前投薬が許容される。
最初の試験介入投与の６ヶ月以内に＞３０Ｇｙの肺へのいずれかの放射線療法。
最初の試験介入投与前の３０日以内に生ワクチンを受容したか又は受容する予定がある。
最初の試験介入投与の直前の３週以内のいずれかの大手術。
調査試験治療又は任意の他の種類の医学的研究を含む任意の他の臨床試験への現在の参加。
以下のいずれか１つにより定義されるとおりの臓器機能の低下：
血清クレアチニン＞１．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）又は腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）法を使用して推定されるとおりの推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を伴う１．０～１．５×ＵＬＮ。
総ビリルビン＞１．０×ＵＬＮ。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ又はＡＳＴ、ＡＬＴ＞１．５×ＵＬＮ ＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮとの併用。ＡＬＰ＞５×ＵＬＮ、正常なＡＬＴ／ＡＳＴを伴う、骨転移を有する患者の場合。
＜１．５×１０９／Ｌの好中球又は＜１００×１０９／Ｌの血小板数又は＜９ｇ／ｄＬのヘモグロブリン（スクリーニング前の２週以内に輸血なし）
正常範囲外の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。ＴＳＨがベースラインで正常範囲内にない場合、Ｔ３及び遊離Ｔ４が正常範囲内であれば、対象は依然として適格であり得る。
参加者が、抗凝固療法を受けているか又はＩＮＲに影響を及ぼす抗凝固療法を受けている場合は治療域内である場合を除き、＞１．５の国際標準比（ＩＮＲ）
任意の他の抗癌療法による同時の治療。
進行性／転移性ＮＳＣＬＣのために以前に化学療法治療を受けている。
患者は、外科的切除及び／又は化学放射線療法のいずれかによる治癒治療の候補である。
あらゆる治験薬治療について、３週未満又は半減期の５倍未満のいずれか短い方である試験介入の初回投与前の休薬期間。
ＣＥＡＣＡＭ５を標的化するいずれかの事前療法。
任意の他の抗プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、又はプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）若しくはプログラム死－リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）、抗ＣＤ１３７、又は抗細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連抗原－４（ＣＴＬＡ－４）抗体（イピリムマブ又は任意の他の抗体又はＴ細胞共刺激若しくはチェックポイント経路を特異的に標的化する薬物を含む）によるいずれかの前治療。
いずれかの以前のメイタンシノイド治療（メイタンシノイドエムタンシン（ＤＭ１）又はラブタンシン（ＤＭ４）ＡＤＣ）。
試験療法の最初の投与の≦３日前に全身性ステロイド療法を受容している又は免疫抑制性薬物療法の任意の他の形態を受容している。毎日のステロイド補充療法又は該当する場合は、任意のコルチコステロイド前投薬が許容される。
最初の試験介入投与の６ヶ月以内に＞３０Ｇｙの肺へのいずれかの放射線療法。
最初の試験介入投与前の３０日以内に生ワクチンを受容したか又は受容する予定がある。
最初の試験介入投与の直前の３週以内のいずれかの大手術。
調査試験治療又は任意の他の種類の医学的研究を含む任意の他の臨床試験への現在の参加。
以下のいずれか１つにより定義されるとおりの臓器機能の低下：
血清クレアチニン＞１．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）又は腎疾患における食事の変更（ＭＤＲＤ）法を使用して推定されるとおりの推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を伴う１．０～１．５×ＵＬＮ。
総ビリルビン＞１．０×ＵＬＮ。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×ＵＬＮ又はＡＳＴ、ＡＬＴ＞１．５×ＵＬＮ ＡＬＰ＞２．５×ＵＬＮとの併用。ＡＬＰ＞５×ＵＬＮ、正常なＡＬＴ／ＡＳＴを伴う、骨転移を有する患者の場合。
＜１．５×１０９／Ｌの好中球又は＜１００×１０９／Ｌの血小板数又は＜９ｇ／ｄＬのヘモグロブリン（スクリーニング前の２週以内に輸血なし）
正常範囲外の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）。ＴＳＨがベースラインで正常範囲内にない場合、Ｔ３及び遊離Ｔ４が正常範囲内であれば、対象は依然として適格であり得る。
参加者が、抗凝固療法を受けているか又はＩＮＲに影響を及ぼす抗凝固療法を受けている場合は治療域内である場合を除き、＞１．５の国際標準比（ＩＮＲ）
【0767】
標的の数
パートＡにおいて、およそ３８～１５０名の参加者を事前にスクリーニングして（事前スクリーニングの失敗は約８０％になると推定され、試験スクリーニングの失敗率は約２０％になる）、６～２４名のＤＬＴ評価可能な参加者（ＲＰ２Ｄ以外のＤＬで治療された１２名の参加者に加えて、第２相試験の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）での１２名のＤＬＴ評価可能な参加者を含む）に達する。
パートＡにおいて、およそ３８～１５０名の参加者を事前にスクリーニングして（事前スクリーニングの失敗は約８０％になると推定され、試験スクリーニングの失敗率は約２０％になる）、６～２４名のＤＬＴ評価可能な参加者（ＲＰ２Ｄ以外のＤＬで治療された１２名の参加者に加えて、第２相試験の推奨用量（ＲＰ２Ｄ）での１２名のＤＬＴ評価可能な参加者を含む）に達する。
【0768】
パートＢにおいて、およそ７５～２２５名の参加者を事前にスクリーニングして（事前スクリーニングの失敗は約８０％になると推定され、試験スクリーニングの失敗率は約２０％になる）、１２～３６名のＤＬＴ評価可能な参加者（それぞれの三重組み合わせアームにおいて６～１８名のＤＬＴ評価可能な参加者）に達する。
【0769】
パートＣにおいて、およそ２８～８２名の参加者を事前にスクリーニングして（事前スクリーニングの失敗は４５％になると推定され、試験スクリーニングの失敗率は２０％になる）、１２～３６名のＤＬＴ評価可能な参加者（それぞれの四重組み合わせアームにおいて６～１８名のＤＬＴ評価可能な参加者）に達する。
【0770】
「登録済み」とは、インフォームド・コンセント・プロセスの完了後、参加者又はその法的に許容される代表者が臨床試験に参加することに同意することを意味する。試験に対する適格性を判定する目的でスクリーニングされているが、試験に参加していない潜在的な参加者は、治験実施計画書によって別途指定されない限り、登録されたとはみなされない。
【0771】
臨床及び臨床検査による経過観察
統計分析
有効性分析（ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う全奏効率（ＯＲＲ））は、それぞれの組み合わせアームに関して、用量レベル及び全体によって全ての治療された集団に対して実施される。奏効率は、地域の放射線科医／治験責任医師の評価を使用して導き出される。
統計分析
有効性分析（ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う全奏効率（ＯＲＲ））は、それぞれの組み合わせアームに関して、用量レベル及び全体によって全ての治療された集団に対して実施される。奏効率は、地域の放射線科医／治験責任医師の評価を使用して導き出される。
【0772】
主要安全性評価項目分析（ＤＬＴ）のための試験カットオフは、パートＡ、パートＢ又はパートＣにおけるＲＰ２Ｄを決定するために治療された最後の参加者の第１のサイクルの終わりにある。ＯＲＲ（副次的有効性評価項目分析）のための試験カットオフは、治療された全ての参加者が、少なくとも２つのベースライン後の腫瘍評価を受けたか、客観的奏効の確認を経験したか、又はいずれかの理由で試験を中止した日に対応する。この試験カットオフは、最後の参加者の最初の治験薬（ＩＭＰ）投与日のおよそ４．５ヶ月後に行われる：２つの腫瘍評価に関して３ヶ月及び奏効の確認が必要な場合、１．５ヶ月。全ての分析は、その時点で更新される。
【0773】
全ての安全性分析は、治療アーム、ＤＬ（適宜）及び全体によって、全ての治療集団に対して実施される。それぞれの安全性パラメーターについて、ベースライン値は、ＩＭＰの最初の投与までに得られた最新の値又は測定値として定義される。
【0774】
薬物動態（ＰＫ）
血液試料は、ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、シスプラチン又はカルボプラチン及びペメトレキセド濃度の測定のために回収される。各試料の実際の日時が記録される。
血液試料は、ツサミタマブラブタンシン、ペムブロリズマブ、シスプラチン又はカルボプラチン及びペメトレキセド濃度の測定のために回収される。各試料の実際の日時が記録される。
【0775】
ツサミタマブラブタンシン、ペメトレキセド及びシスプラチン又はカルボプラチンの濃度は、非線形混合効果モデリングによる集団ＰＫ分析のために使用される。最大濃度（Ｃｍａｘ）、トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）などの個々の曝露パラメーターの経験的ベイズ推定が導出される。
【0776】
パートＡ、パートＢ及びパートＣに関するペムブロリズマブＣｔｒｏｕｇｈ値が報告される。
【0777】
有効性評価
１．ベースラインでの腫瘍の測定可能性
ベースラインでは、腫瘍病変／リンパ節は、以下のとおりに測定可能又は測定不能に分類される。
１．ベースラインでの腫瘍の測定可能性
ベースラインでは、腫瘍病変／リンパ節は、以下のとおりに測定可能又は測定不能に分類される。
【0778】
測定可能な病変は、以下の最小サイズで、少なくとも１寸法（記録されることになる測定面の最も長い直径）で正確に測定されなければならない：
ＣＴスキャンによる１０ｍｍ（ＣＴスキャンスライス厚は、５ｍｍを超えない）。
臨床検査による１０ｍｍキャリパー測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録されるべきである）。
胸部Ｘ線による２０ｍｍ。
ＣＴスキャンによる１０ｍｍ（ＣＴスキャンスライス厚は、５ｍｍを超えない）。
臨床検査による１０ｍｍキャリパー測定（キャリパーで正確に測定できない病変は、測定不能として記録されるべきである）。
胸部Ｘ線による２０ｍｍ。
【0779】
悪性リンパ節：病理学的に拡大して測定可能であるとみなされるためには、コンピューター断層撮影スキャン（ＣＴスキャン）によって評価した場合、リンパ節は短軸で≧１５ｍｍでなければならない（ＣＴスキャンスライス厚は、５ｍｍ以下であることが推奨される）。ベースライン時及び経過観察時に、短軸のみが測定され、追跡されることになる。
【0780】
測定不能な病変は、小さな病変（＜１０ｍｍの最長直径又は≧１０～＜１５ｍｍの短軸を有する病的なリンパ節）を含む全ての他の病変、並びに真の測定不能な病変である。測定不能とみなされる病変としては、軟髄膜疾患、腹水、胸水又は心膜液貯留、炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管の合併症、再現性のある画像化技術では測定できない身体検査により同定される腹部腫瘤／腹部臓器肥大。
【0781】
病変の測定可能性に関する特別な考慮事項が以下で示される。
（１）骨病変：
骨スキャン、陽電子放射断層撮影スキャン又は単純フィルムは、骨病変を測定するのに十分な画像化技術とはみなされない。しかしながら、これらの技術は、骨病変の存在又は消失を確認するために使用され得る。
ＣＴスキャン又は核磁気共鳴画像法スキャン（ＭＲＩスキャン）などの断面画像化技術によって評価され得る、識別可能な軟組織成分を有する溶解性骨病変又は混合溶解性－芽細胞病変は、軟組織成分が上記の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなされ得る。
芽細胞骨病変は測定不能である。
（２）嚢胞性病変：
Ｘ線撮影で定義された単純嚢胞に関する基準を満たす病変は、定義上単純嚢胞であるため、悪性病変（測定可能でも測定不能でもない）とみなされるべきではない。
嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、上記の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなされ得る。しかしながら、同じ患者に非嚢胞性病変が存在する場合、これらは標的病変としての選択に好ましい。
（３）以前の局所治療による病変：
以前に照射された領域、又は他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍病変は通常、病変に進行が確認されない限り、測定可能とはみなされない。
（１）骨病変：
骨スキャン、陽電子放射断層撮影スキャン又は単純フィルムは、骨病変を測定するのに十分な画像化技術とはみなされない。しかしながら、これらの技術は、骨病変の存在又は消失を確認するために使用され得る。
ＣＴスキャン又は核磁気共鳴画像法スキャン（ＭＲＩスキャン）などの断面画像化技術によって評価され得る、識別可能な軟組織成分を有する溶解性骨病変又は混合溶解性－芽細胞病変は、軟組織成分が上記の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなされ得る。
芽細胞骨病変は測定不能である。
（２）嚢胞性病変：
Ｘ線撮影で定義された単純嚢胞に関する基準を満たす病変は、定義上単純嚢胞であるため、悪性病変（測定可能でも測定不能でもない）とみなされるべきではない。
嚢胞性転移を表すと考えられる「嚢胞性病変」は、上記の測定可能性の定義を満たす場合、測定可能な病変とみなされ得る。しかしながら、同じ患者に非嚢胞性病変が存在する場合、これらは標的病変としての選択に好ましい。
（３）以前の局所治療による病変：
以前に照射された領域、又は他の局所領域療法を受けた領域に位置する腫瘍病変は通常、病変に進行が確認されない限り、測定可能とはみなされない。
【0782】
２．評価の方法
測定結果は、臨床的に評価された場合、キャリパーを使用してメートル法表記で記録される。ベースライン評価は、治療開始のできるだけ近くで実施され、治療開始の４週間より前に実施されない。
測定結果は、臨床的に評価された場合、キャリパーを使用してメートル法表記で記録される。ベースライン評価は、治療開始のできるだけ近くで実施され、治療開始の４週間より前に実施されない。
【0783】
同じ評価方法及び同じ手法を使用して、ベースライン時及び経過観察中に同定され、報告される各病変を特徴付ける。追跡されている病変が画像化できないが、臨床検査によって評価可能な場合を除き、臨床検査ではなく画像化に基づく評価が実施される。
【0784】
臨床病変：臨床病変は、表面的であり、キャリパーを使用して評価される場合に≧１０ｍｍの直径のものであるときのみ測定可能とみなされる。
【0785】
胸部Ｘ線：特に進行が重要な評価項目である場合、胸部ＣＴは、胸部Ｘ線よりも好ましいが、それは、特に、新規の病変の同定において、ＣＴはＸ線よりも敏感であるためである。しかしながら、胸部Ｘ線撮影の病変は、それらが明確に定義されており、通気された肺に囲まれている場合には、測定可能であるとみなされ得る。
【0786】
ＣＴ、ＭＲＩ：ＣＴは、効果判定のために選択された病変を測定するための、現在利用可能で再現可能な最良の方法である。ＣＴスキャンでの病変の測定可能性は、ＣＴスライス厚が５ｍｍ以下であるとの仮定に基づく。ＣＴスキャンのスライス厚が５ｍｍより大きい場合、測定可能な病変の最小サイズは、スライス厚の２倍である。
【0787】
腫瘍マーカー：腫瘍マーカーのみを使用して、客観的な腫瘍奏効を評価することはできない。
【0788】
細胞学、組織学：これらの技術を使用して、治験実施計画書によって必要とされる場合、まれに部分奏効（ＰＲ）と完全奏効（ＣＲ）を区別することができた。
【0789】
３．「標的」病変及び「非標的」病変のベースライン文書化
２つ以上の測定可能な病変がベースラインで存在する場合、関与する全ての臓器を代表する合計で最大で５つの病変（及び臓器当たりの最大２つの病変）までの全ての病変が、標的病変として同定され、ベースラインで記録及び測定される。
２つ以上の測定可能な病変がベースラインで存在する場合、関与する全ての臓器を代表する合計で最大で５つの病変（及び臓器当たりの最大２つの病変）までの全ての病変が、標的病変として同定され、ベースラインで記録及び測定される。
【0790】
標的病変は、それらのサイズ（最も長い直径を有する病変）に基づいて選択され、関与する全ての臓器を代表し、再現可能な反復測定に適している。
【0791】
リンパ節は、正常な解剖学的構造であり、腫瘍に関与していない場合でさえ、画像化によって可視化され得る。測定可能として定義され、標的病変として同定され得る病的な節は、ＣＴスキャンにより≧１５ｍｍの短軸の基準を満たさなければならない。これらの節の短軸のみがベースライン合計に寄与した。他の全ての病的な節（≧１０ｍｍであるが＜１５ｍｍの短軸を有するもの）は、非標的病変とはみなされない。＜１０ｍｍの短軸を有する節は、非病的とみなされ、記録も追跡もされない。
【0792】
全ての標的病変の直径（非結節性病変の場合は最長、結節性病変の場合は短軸）の合計が計算され、ベースライン合計直径として報告される。ベースライン合計直径は、疾患の測定可能な寸法におけるあらゆる客観的腫瘍退縮をさらに特徴付けるために参照として使用される。
【0793】
病的なリンパ節を含む他の全ての病変（又は疾患の部位）は、非標的病変として同定され、ベースラインでも記録された。測定は不要であり、これらの病変は、「存在」、「存在しない」、又は「明確な進行」として追跡される。加えて、同じ臓器を含む複数の非標的病変を、症例上の単一項目として記録することが可能である（例えば、「多発性拡大骨盤リンパ節」又は「多発性肝臓転移」）。
【0794】
４．効果判定基準
効果判定基準は、表１に記載される。
効果判定基準は、表１に記載される。
【0795】
【表1】
【0796】
５．標的病変の評価に対する特記事項
標的病変として同定されるリンパ節は、実際の短軸測定結果が記録され、節が検査時に１０ｍｍ未満に退行している場合でさえ、ベースライン検査と同じ解剖学的面で測定される。これは、リンパ節が標的病変として含まれる場合、ＣＲ基準が満たされている場合でさえ病変の「合計」はゼロではないことを意味し、これは、正常なリンパ節が、＜１０ｍｍの短軸を有すると定義されるためである。ＰＲ、ＳＤ及びＰＤに関して、節の実際の短軸測定値は、標的病変の合計に含まれる。
標的病変として同定されるリンパ節は、実際の短軸測定結果が記録され、節が検査時に１０ｍｍ未満に退行している場合でさえ、ベースライン検査と同じ解剖学的面で測定される。これは、リンパ節が標的病変として含まれる場合、ＣＲ基準が満たされている場合でさえ病変の「合計」はゼロではないことを意味し、これは、正常なリンパ節が、＜１０ｍｍの短軸を有すると定義されるためである。ＰＲ、ＳＤ及びＰＤに関して、節の実際の短軸測定値は、標的病変の合計に含まれる。
【0797】
「小さすぎて測定できない」となる標的病変：ベースラインで記録された全ての病変（結節性及び非結節性）は、たとえ非常に小さい（例えば、２ｍｍ）ときでも、その後の各評価で実際の測定結果が記録される。しかしながら、ベースラインで標的病変として記録されている病変又はリンパ節が、ＣＴスキャンであまりにも不鮮明であるため、放射線科医が正確な測定値を割り当てることに抵抗を感じ、「小さすぎて測定できない」と報告することがある。このような場合、症例報告書（ＣＲＦ）に値を記録することが重要である。病変が消失した可能性があると放射線科医が判断した場合、測定値は０ｍｍとして記録される。病変が存在すると考えられ、不鮮明に見えているが測定するには小さすぎる場合、デフォルト値の５ｍｍが割り当てられる。
【0798】
非結節性病変が「断片」であるとき、断片化された部分の最も長い直径が合わせて加算されて、標的病変の合計が計算される。同様に、病変が合体する場合、それらの間の平面が維持され、それはそれぞれの個々の病変の最大直径測定値を得るのに役立つ。病変がもはや分離不能となるように真に合体した場合、この場合の最も長い直径のベクトルは、「合体した病変」の最大直径である。
【0799】
６．非標的病変の評価
いくつかの非標的病変は実際には測定可能であるが、それらは測定する必要はなく、代わりに、治験実施計画書で指定される時点で定性的にのみ評価される。
ＣＲ：全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、サイズが非病的でなければならない（＜１０ｍｍの短軸）。
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変の持続性及び／又は正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明確な進行。（注記：１つ以上の新規の病変の出現も進行とみなされる）。
いくつかの非標的病変は実際には測定可能であるが、それらは測定する必要はなく、代わりに、治験実施計画書で指定される時点で定性的にのみ評価される。
ＣＲ：全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、サイズが非病的でなければならない（＜１０ｍｍの短軸）。
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変の持続性及び／又は正常範囲を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明確な進行。（注記：１つ以上の新規の病変の出現も進行とみなされる）。
【0800】
非標的疾患の進行の概念は、以下のとおりである。
参加者が測定可能な疾患も有する場合；この状況では、非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、標的疾患においてＳＤ又はＰＲが存在しても、全体的な腫瘍量が療法を中止する価値があるほど十分に増加しているように非標的疾患では大幅に悪化した全体的なレベルが必要である。１つ以上の非標的病変のサイズにおける緩やかな「増大」は通常、明確な進行状態を認定するのに十分ではない。
参加者が測定不能な疾患のみを有する場合；非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、全体的な腫瘍量が療法を中止する価値があるほど十分に増加しているように大幅に悪化した全体的なレベルが必要である。１つ以上の非標的病変のサイズにおける緩やかな「増大」は通常、明確な進行状態を認定するのに十分ではない。非標的疾患の悪化は容易に定量化できないため（定義上：全ての病変が真に測定不能である場合）、患者を明確な進行について評価する際に適用できる有用な試験は、測定不能な疾患の変化に基づく全体的な疾患負担の増加が、測定可能な疾患のＰＤを断言するのに必要な増加：すなわち、「体積」の追加的な７３％の増大を表す腫瘍量の増加（測定可能な病変における直径の２０％の増大に相当する）に対して匹敵する規模かどうかを検討することである。例としては、「微量」から「多量」への胸水の増加、局所性から広範囲にわたるリンパ管疾患の増加が挙げられるか、又は「療法の変更を必要とするのに十分である」と治験実施計画書に記載され得る。「明確な進行」が見られる場合、患者は、その時点で全体的なＰＤを有するとみなされる。
参加者が測定可能な疾患も有する場合；この状況では、非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、標的疾患においてＳＤ又はＰＲが存在しても、全体的な腫瘍量が療法を中止する価値があるほど十分に増加しているように非標的疾患では大幅に悪化した全体的なレベルが必要である。１つ以上の非標的病変のサイズにおける緩やかな「増大」は通常、明確な進行状態を認定するのに十分ではない。
参加者が測定不能な疾患のみを有する場合；非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するためには、全体的な腫瘍量が療法を中止する価値があるほど十分に増加しているように大幅に悪化した全体的なレベルが必要である。１つ以上の非標的病変のサイズにおける緩やかな「増大」は通常、明確な進行状態を認定するのに十分ではない。非標的疾患の悪化は容易に定量化できないため（定義上：全ての病変が真に測定不能である場合）、患者を明確な進行について評価する際に適用できる有用な試験は、測定不能な疾患の変化に基づく全体的な疾患負担の増加が、測定可能な疾患のＰＤを断言するのに必要な増加：すなわち、「体積」の追加的な７３％の増大を表す腫瘍量の増加（測定可能な病変における直径の２０％の増大に相当する）に対して匹敵する規模かどうかを検討することである。例としては、「微量」から「多量」への胸水の増加、局所性から広範囲にわたるリンパ管疾患の増加が挙げられるか、又は「療法の変更を必要とするのに十分である」と治験実施計画書に記載され得る。「明確な進行」が見られる場合、患者は、その時点で全体的なＰＤを有するとみなされる。
【0801】
７．新規の病変
新規の悪性病変の出現は、疾患進行を意味する。新規の病変の所見は明確である：すなわち、スキャン技術の違い、画像化モダリティの変化又は腫瘍以外の何かを表すと考えられる所見に起因しない（例えば、いくつかの「新規の」骨病変は、単に治癒又は既存病変の再燃であり得る）。これは、参加者のベースライン病変がＰＲ又はＣＲを示す場合に特に重要である。例えば、肝臓病変の壊死は、ＣＴスキャンレポートで「新規」嚢胞性病変として報告されるが、そうではない。
新規の悪性病変の出現は、疾患進行を意味する。新規の病変の所見は明確である：すなわち、スキャン技術の違い、画像化モダリティの変化又は腫瘍以外の何かを表すと考えられる所見に起因しない（例えば、いくつかの「新規の」骨病変は、単に治癒又は既存病変の再燃であり得る）。これは、参加者のベースライン病変がＰＲ又はＣＲを示す場合に特に重要である。例えば、肝臓病変の壊死は、ＣＴスキャンレポートで「新規」嚢胞性病変として報告されるが、そうではない。
【0802】
ベースラインでスキャンされていない解剖学的位置での経過観察試験で同定される病変は、新規の病変とみなされ、疾患の進行を示す。これの例は、ベースライン時に内臓疾患を有し、試験中に転移を示す指示されたＣＴ又はＭＲＩ脳を有する患者である。参加者の脳転移は、たとえベースライン時に脳画像化を受けなかったとしても、ＰＤに該当するとみなされる。
【0803】
新規の病変が、例えば、そのサイズが小さいために不確かである場合、療法を継続し、経過観察評価を行って、それが新規の疾患を表しているかどうかを明らかにする。反復スキャンによって新規の病変が確認される場合、最初のスキャンの日付を使用して進行が断言される。
【0804】
フルオロデオキシグルコース－陽電子放射断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）効果判定には追加の試験が必要であるが、進行の評価（特に「新規の」疾患の可能性がある）においてＣＴスキャンを補完するためにＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの使用を組み込むことが合理的である場合がある。ＦＤＧ－ＰＥＴ画像化に基づく新規の病変は、以下のアルゴリズムに従って同定され得る：
経過観察で陽性ＦＤＧ－ＰＥＴを有するベースラインでの陰性のＦＤＧ－ＰＥＴは、新規の病変に基づくＰＤの徴候であった。
ベースラインではＦＤＧ－ＰＥＴなし、経過観察ではＦＤＧ－ＰＥＴ陽性：
経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴが、ＣＴにより確認された新規の疾患部位に対応する場合、これはＰＤである；
経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴがＣＴ上の新規の疾患部位として確認されない場合、その部位で真の進行が起こっているかどうかを判定するために追加の経過観察ＣＴスキャンが必要である（そうである場合、ＰＤの日付は、最初の異常なＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付である）。経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴが、解剖学的画像に基づいて進行していなかったＣＴ上の既存の疾患部位に対応する場合、これはＰＤではない。
経過観察で陽性ＦＤＧ－ＰＥＴを有するベースラインでの陰性のＦＤＧ－ＰＥＴは、新規の病変に基づくＰＤの徴候であった。
ベースラインではＦＤＧ－ＰＥＴなし、経過観察ではＦＤＧ－ＰＥＴ陽性：
経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴが、ＣＴにより確認された新規の疾患部位に対応する場合、これはＰＤである；
経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴがＣＴ上の新規の疾患部位として確認されない場合、その部位で真の進行が起こっているかどうかを判定するために追加の経過観察ＣＴスキャンが必要である（そうである場合、ＰＤの日付は、最初の異常なＦＤＧ－ＰＥＴスキャンの日付である）。経過観察時の陽性ＦＤＧ－ＰＥＴが、解剖学的画像に基づいて進行していなかったＣＴ上の既存の疾患部位に対応する場合、これはＰＤではない。
【0805】
８．最良総合効果の評価
時点効果：治験実施計画書が指定した各時点で、効果判定が行われる。表２は、ベースライン時に測定可能な疾患を有する患者について、各時点での総合効果状態の計算の概要を提供する。
時点効果：治験実施計画書が指定した各時点で、効果判定が行われる。表２は、ベースライン時に測定可能な疾患を有する患者について、各時点での総合効果状態の計算の概要を提供する。
【0806】
【表2】
【0807】
患者が測定不能な（したがって、非標的）疾患のみを有する場合、表３が使用されることになる。
【0808】
【表3】
【0809】
評価の欠落及び評価不能な指定：特定の時点で画像化／測定がまったく行われない場合、患者はその時点で評価可能ではない（ＮＥ）。
【0810】
評価時に病変測定のサブセットのみが行われる場合、通常、症例はその時点でもＮＥともみなされるが、個々の欠損病変の寄与が割り当てられた時点効果を変化させないという説得力のある議論を行うことができる場合を除く。これは、ＰＤの場合に起こる可能性が最も高い。
【0811】
９．効果判定の特記事項
結節性疾患が標的病変の合計に含まれ、節が「正常」サイズ（＜１０ｍｍ）まで縮小するとき、それらは依然として、スキャンで測定値が報告される場合がある。この測定値は、節が正常であっても、節のサイズの増大に基づいて進行を過大状態にしないように記録される。先に述べられるとおり、これは、ＣＲを有する患者がＣＲＦ上での合計が「ゼロ」ではない可能性があることを意味する。
結節性疾患が標的病変の合計に含まれ、節が「正常」サイズ（＜１０ｍｍ）まで縮小するとき、それらは依然として、スキャンで測定値が報告される場合がある。この測定値は、節が正常であっても、節のサイズの増大に基づいて進行を過大状態にしないように記録される。先に述べられるとおり、これは、ＣＲを有する患者がＣＲＦ上での合計が「ゼロ」ではない可能性があることを意味する。
【0812】
奏効の確認が必要とされる試験では、「ＮＥ」時点評価の繰り返しは、複雑な最良効果の判定を有し得る。本試験に関する分析計画は、効果及び進行の判定において欠落しているデータ／評価がどのように対処されるかに対処する。例えば、ほとんどの試験では、ＰＲ－ＮＥ－ＰＲの時点効果を有する患者を効果が確認された患者とみなすことは合理的である。
【0813】
全体的な健康状態が悪化しており、その時点で疾患進行の客観的なエビデンスを有しない治療を中止する必要がある患者は、「症状悪化」として報告される。治療の中止後でさえ客観的な進行を文書化するためにあらゆる努力がなされる。症状悪化は、客観的奏効の記述子ではなく；これが試験療法を中止する理由である。
【0814】
そのような患者の客観的奏効状態は、標的疾患及び非標的疾患の評価によって決定されることになる。進行の不確かな所見（例えば、非常に小さく不確実な新規の病変；嚢胞性変化又は既存病変の壊死）については、治療を次の予定された評価まで継続し得る。次の予定された評価時に進行が確認された場合、進行日は、進行が疑われたより早い日付となる。
【0815】
１０．奏効期間
全奏効期間は、ＣＲ／ＰＲについて測定基準が最初に満たされた時間（最初に記録された方）から、再発又はＰＤが客観的に文書化される最初の日（ＰＤの基準として、試験で記録された最小の測定値を取る）まで測定される。
全奏効期間は、ＣＲ／ＰＲについて測定基準が最初に満たされた時間（最初に記録された方）から、再発又はＰＤが客観的に文書化される最初の日（ＰＤの基準として、試験で記録された最小の測定値を取る）まで測定される。
【0816】
全体的なＣＲの持続時間は、ＣＲについて測定基準が最初に満たされた時間から、再発性疾患が客観的に文書化される最初の日まで測定される。
【0817】
１１．安定した疾患の持続期間
安定した疾患は、治療の開始から進行の基準が満たされるまで、基準として試験上の最小の合計を取って（ベースライン合計が最小である場合、これがＰＤの計算のための基準である）測定される。
安定した疾患は、治療の開始から進行の基準が満たされるまで、基準として試験上の最小の合計を取って（ベースライン合計が最小である場合、これがＰＤの計算のための基準である）測定される。
【0818】
有効性測定は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：改訂版ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１），”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，４５：２２８－４７によって記載される実施などの最良の実施に基づいて実施される。
【0819】
結果
以下の表４は、治験責任医師による奏効の確認により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って最良総合効果及び奏効率の概要を示す。
以下の表４は、治験責任医師による奏効の確認により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って最良総合効果及び奏効率の概要を示す。
【0820】
【表4】
【0821】
ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
【0822】
以下の表５は、Ｔ２パート－活動性集団の中でのＰＤ－Ｌ１発現による治験責任医師による奏効の確認により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って最良総合効果及び奏効率の概要を示す。
【0823】
【表5】
【0824】
ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患、ＮＥ：評価不能、ＮＣ：計算なし
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
【0825】
以下の表６は、Ｔ３パート－活動性集団の中でのＰＤ－Ｌ１発現による治験責任医師による奏効の確認により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って最良総合効果及び奏効率の概要を示す。
【0826】
【表6】
【0827】
ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患、ＮＥ：評価不能、ＮＣ：計算なし
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
【0828】
以下の表７は、Ｔ４パート－活動性集団の中でのＰＤ－Ｌ１及びＣＥＡＣＡＭ５発現による治験責任医師による奏効の確認により、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って最良総合効果及び奏効率の概要を示す。
【0829】
【表7】
【0830】
【表8】
【0831】
ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患、ＮＥ：評価不能、ＮＣ：計算なし
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
【0832】
下記の表８は、ＲＥＣＩＳＴ１．１－活動性集団におけるレスポンダーに従うレスポンダー参加者に関する奏効期間の概要を示す。
【0833】
【表9】
【0834】
ＣＩ：信頼区間、ＣＲ：完全奏効、ＰＲ：部分奏効、ＳＤ：安定した疾患、ＮＥ：評価不能、ＮＣ：計算なし
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
奏効の確認（ＣＲ／ＰＲ）が必要とされる：確認に使用されるその後の腫瘍評価は、初回のＣＲ／ＰＲ評価の少なくとも４週間後（≧２８日）に評価されなければならない。奏効を示す２つの腫瘍評価の間に単一の評価不能な腫瘍評価が実施されている場合、奏効が確認され得る
ａ確認されていないＣＲ又はＰＲを有する参加者を含む。
ｂベースライン後に評価可能な腫瘍評価を有しないが、早期の臨床進行を有する患者を含む。
ｃクロッパー・ピアソン区間によって推定される。
【0835】
以下の表９は、ＲＥＣＩＳＴ１．１－全治療集団に従って無増悪生存期間の概要を示す。
【0836】
【表10】
【0837】
ＰＦＳ：無増悪生存期間、ＣＩ：信頼区間、ＮＣ：計算なし
ａ生存関数のｌｏｇ－ｌｏｇ変換並びにブルックマイヤー及びクロウリーの方法を使用して推定される。
ｂカプラン・マイヤー推定値。ＣＩは、生存関数に基づくｌｏｇ－ｌｏｇ変換及びグリーンウッドの公式に従う正規化検定を使用して計算される。
進行又は死亡が分析カットオフ日前及びさらなる抗癌療法の開始前に観察されない場合、ＰＦＳは分析カットオフ日前に実施された最後の評価可能な腫瘍評価の日又はさらなる抗癌療法の開始日のいずれか早い方で打ち切られる。
ａ生存関数のｌｏｇ－ｌｏｇ変換並びにブルックマイヤー及びクロウリーの方法を使用して推定される。
ｂカプラン・マイヤー推定値。ＣＩは、生存関数に基づくｌｏｇ－ｌｏｇ変換及びグリーンウッドの公式に従う正規化検定を使用して計算される。
進行又は死亡が分析カットオフ日前及びさらなる抗癌療法の開始前に観察されない場合、ＰＦＳは分析カットオフ日前に実施された最後の評価可能な腫瘍評価の日又はさらなる抗癌療法の開始日のいずれか早い方で打ち切られる。
【0838】
進行又は死亡が、１つ以上の評価不能な腫瘍評価後に観察される場合、ＰＦＳは打ち切られず、事象は、進行の日、又は死亡の日のいずれか早い方である。
【0839】
ツサミタマブラブタンシン１５０ｍｇ／ｍ２による全てのレジメンＴ２、Ｔ３及びＴ４は、忍容性が良好であり、管理可能な毒性及び有望な奏効データを有する。
【0840】
標準治療ペムブロリズマブ＋プラチナ系化学療法＋ペメトレキセドからの安全性プロファイルの増加は観察されない。
【0841】
ツサミタマブラブタンシン１７０ｍｇ／ｍ２によるレジメンＴ２及びＴ３は、忍容性が良好であり、管理可能な毒性を有する。
【0842】
実施例２．Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の活性。
ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１遮断薬の前臨床試験は、腫瘍微小環境における免疫抑制機構の解体を容易にする無傷の免疫系を有するマウス同系腫瘍モデルに大きく依拠している。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１を標的化する商業的に開発されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、それらのマウスオルソログに対する交差反応的結合を示すことはなく、代理の抗マウス抗体が、これらの免疫チェックポイントを阻害するために代わりに使用される場合が多い（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｎｄ ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ ｌａｃｋｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄｅｐｌｅｔｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，ｍＡｂｓ，２０２１；１３：１）。それらは、治療的ヒト抗体と機能的に同等であるが、それらは厳密には同等ではない（ＩｇＧアイソタイプ、親和性のレベル、生物学的活性、エフェクター機能、・・・）。ＰＤ－１遮断薬である抗ｍｕＰＤ－１代理ｍＡｂに対する前臨床調査のために、クローンＲＭＰ１－１４（ラットＩｇＧ１抗ｍｕＰＤ－１）が使用された。
ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１遮断薬の前臨床試験は、腫瘍微小環境における免疫抑制機構の解体を容易にする無傷の免疫系を有するマウス同系腫瘍モデルに大きく依拠している。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１を標的化する商業的に開発されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、それらのマウスオルソログに対する交差反応的結合を示すことはなく、代理の抗マウス抗体が、これらの免疫チェックポイントを阻害するために代わりに使用される場合が多い（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ ａｎｄ ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ ｌａｃｋｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｄｅｐｌｅｔｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，ｍＡｂｓ，２０２１；１３：１）。それらは、治療的ヒト抗体と機能的に同等であるが、それらは厳密には同等ではない（ＩｇＧアイソタイプ、親和性のレベル、生物学的活性、エフェクター機能、・・・）。ＰＤ－１遮断薬である抗ｍｕＰＤ－１代理ｍＡｂに対する前臨床調査のために、クローンＲＭＰ１－１４（ラットＩｇＧ１抗ｍｕＰＤ－１）が使用された。
【0843】
加えて、ＣＥＡＣＡＭ５タンパク質は、齧歯類において発現されず、ヒトＣＥＡＣＡＭ５が操作されたマウス腫瘍は、免疫適格性のマウスにおいて増殖しないが、それは、これらの実験が、非特異的な様式でペイロードを送達するのに十分に高い用量でｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４ ＡＤＣにより実行されるためである。それを高用量で投与して、マウスに皮下移植された固形腫瘍について観察される浸透性及び保持効果の増強を活用することになり、これにより高分子薬の腫瘍部位への選択的送達をもたらす。用量を調節して、異なるレベルの抗腫瘍活性（不活性、活性及び／又は高い活性）を得た。
【0844】
実験手順
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下移植された皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍において、単剤として又は組み合わせて、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の活性が評価された。対照群は未治療のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下移植された皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍において、単剤として又は組み合わせて、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の活性が評価された。対照群は未治療のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。
【0845】
マウスは、腫瘍量の中央値が約１３５ｍｍ３に達したとき、腫瘍移植後の１０日目に６つの群（ｎ＝６）に無作為化された。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、１０日目に単回ＩＶ投与後に１５及び２５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ｍｕＰＤ－１抗体（クローンＲＭＰ１－１４）は、１０、１４、１７及び２１日目のＩＶ投与後に１０ｍｇ／ｋｇで投与された。
【0846】
抗腫瘍活性の評価のために、動物の体重を測定し、腫瘍を、週に２回キャリパーによって測定した。ナディア（群の平均）で２０％の重量減少又は１０％以上の薬物死を生じる投与量を、過剰に毒性の投与量とみなした。動物の体重は腫瘍重量を含んだ。腫瘍体積は、式ｍａｓｓ（ｍｍ３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）］／２を使用して計算された。主要有効性評価項目は、ΔＴ／ΔＣ、パーセント中央値退縮、部分退縮及び完全退縮（ＰＲ及びＣＲ）である。
【0847】
各治療（Ｔ）及び対照（Ｃ）についての腫瘍体積の変化は、指定された観察日の腫瘍体積から最初の治療日（進行度診断日）の腫瘍体積を差し引くことによって各腫瘍について計算される。治療群について中央値ΔＴが計算され、対照群について中央値ΔＣが計算される。次に、比ΔＴ／ΔＣが計算され、パーセンテージとして表される：ΔＴ／ΔＣ＝（デルタＴ／デルタＣ）ｘ１００。
【0848】
用量は、ΔＴ／ΔＣが４０％未満である場合に治療的に活性であり、ΔＴ／ΔＣが１０％未満である場合に非常に活性であるとみなされる。ΔＴ／ΔＣが０未満である場合、用量は高活性であるとみなされ、退縮のパーセンテージは日付が付けられる（Ｐｌｏｗｍａｎ Ｊ，Ｄｙｋｅｓ ＤＪ，Ｈｏｌｌｉｎｇｓｈｅａｄ Ｍ，Ｓｉｍｐｓｏｎ－Ｈｅｒｒｅｎ Ｌ ａｎｄ Ａｌｌｅｙ ＭＣ．Ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ＮＣＩ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｉｎ：Ｆｅｉｂｉｇ ＨＨ ＢＡ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｂａｓｅｌ：Ｋａｒｇｅｒ．；１９９９ ｐ１０１－１２５）：
％腫瘍退縮は、最初の治療の１日目の体積と比較した、特定の観察日における治療群の腫瘍体積減少の％として定義される。
％腫瘍退縮は、最初の治療の１日目の体積と比較した、特定の観察日における治療群の腫瘍体積減少の％として定義される。
【0849】
特定の時点及び各動物について、％退縮が計算される。次に、その群について、退縮の中央値％が計算される：
％退縮（ｔでの）＝
部分退縮（ＰＲ）：腫瘍体積が治療開始時に腫瘍体積の５０％まで減少する場合、退縮は部分的であると定義される。
完全退縮（ＣＲ）：腫瘍体積＝０ｍｍ３で完全退縮が達成される（ＣＲは、腫瘍体積が記録できない場合に考慮される）。
％退縮（ｔでの）＝
【数1】
完全退縮（ＣＲ）：腫瘍体積＝０ｍｍ３で完全退縮が達成される（ＣＲは、腫瘍体積が記録できない場合に考慮される）。
【0850】
結果
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の有効性評価の結果は、図５及び表１０に提示される。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１抗体の有効性評価の結果は、図５及び表１０に提示される。
【0851】
ＨｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂを、最大許容用量（ＭＴＤ）より低い用量で投与し、治療は、忍容性が良好であり、毒性を誘導しなかった。
【0852】
単剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、０％を下回るΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．０００１対対照）、４３％の腫瘍退縮、４／６ ＰＲ及び１／６ ＣＲを伴って２５ｍｇ／ｋｇで高活性であり、４６％に等しいΔＴ／ΔＣを伴って１５ｍｇ／ｋｇで不活性であった（非有意対対照）。
【0853】
単剤としての抗ｍｕＰＤ－１は、４２％に等しいΔＴ／ΔＣを伴って不活性であった（非有意対対照）。
【0854】
２５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４と抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂの間の組み合わせは、０％を下回るΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．０００１対対照）、１００％の腫瘍退縮、５／６ ＰＲ及び５／６ ＣＲを伴って高活性であった。
【0855】
１５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４と抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂの間の組み合わせは、１２％に等しいΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．００３０対対照）、２／６ ＰＲ及び１／６ ＣＲを伴って活性であった。
【0856】
結腸ＭＣ３８同系腫瘍における実験に対する結論において、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、それが活性であったとき、単剤として抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂの活性の欠如にもかかわらず抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂと協同して、完全な腫瘍退縮をもたらし；ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕＰＤ－１ ｍＡｂの両方が単剤として不活性であったとき、組み合わせはロバストな活性をもたらした。
【0857】
【表11】
【0858】
【表12】
【0859】
ａ：統計分析。ｐ値を、コントラスト分析を使用して得て、ベースラインからの腫瘍体積変化に対する反復測定を伴う、二方向Ａｎｏｖａ型後の多重度のためのボンフェローニ・ホルム調整を使用して対照に対して各治療群を比較した。５％未満の確率（ｐ＜０．０５）は、有意とみなされた。
ΔＴ／ΔＣ＝治療群と対照群の間のベースラインからの腫瘍体積変化の中央値の比；ＰＲ＝部分退縮；ＣＲ＝完全退縮
ΔＴ／ΔＣ＝治療群と対照群の間のベースラインからの腫瘍体積変化の中央値の比；ＰＲ＝部分退縮；ＣＲ＝完全退縮
【0860】
実施例３：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の活性。
ＰＤ－Ｌ１遮断薬との組み合わせに対するこれらの前臨床試験のために、マウスＰＤ－Ｌ１に結合し、それを遮断することができる抗ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、アテゾリズマブ（Ｍａｇｉｅｒａ－Ｍｕｌａｒｚ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ＰＤ－Ｌ１：ｓｉｍｉｌａｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｂｕｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ ２０２１；２４）が使用された。
ＰＤ－Ｌ１遮断薬との組み合わせに対するこれらの前臨床試験のために、マウスＰＤ－Ｌ１に結合し、それを遮断することができる抗ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ、アテゾリズマブ（Ｍａｇｉｅｒａ－Ｍｕｌａｒｚ ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ＰＤ－Ｌ１：ｓｉｍｉｌａｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｂｕｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ ２０２１；２４）が使用された。
【0861】
実験手順
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下移植された皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍において、単剤として又は組み合わせて、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の活性が評価された。対照群は未治療のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下移植された皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍において、単剤として又は組み合わせて、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の活性が評価された。対照群は未治療のままとした。使用される化合物の用量は、ｍｇ／ｋｇで与えられる。
【0862】
マウスは、腫瘍量の中央値が約１３５ｍｍ３に達したとき、腫瘍移植後の１０日目に６つの群（ｎ＝６）に無作為化された。ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、１０日目に単回ＩＶ投与後に１５及び２５ｍｇ／ｋｇで投与され、抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体は、１０、１４、１７及び２１日目のＩＶ投与後に１０ｍｇ／ｋｇで投与された。
【0863】
抗腫瘍活性及び毒性評価の条件については上記の（実施例２）を参照されたい。
【0864】
結果
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の有効性評価の結果は、図６及び表１１に提示される。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下結腸ＭＣ３８同系腫瘍モデルに対する、単剤として又は組み合わせた免疫コンジュゲートｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１抗体の有効性評価の結果は、図６及び表１１に提示される。
【0865】
ＨｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂを、最大許容用量（ＭＴＤ）より低い用量で投与し、治療は、忍容性が良好であり、毒性を誘導しなかった。
【0866】
単剤としてのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、０％を下回るΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．０００１対対照）、４３％の腫瘍退縮、４／６ ＰＲ及び１／６ ＣＲを伴って２５ｍｇ／ｋｇで高活性であり、４６％に等しいΔＴ／ΔＣを伴って１５ｍｇ／ｋｇで不活性であった（非有意対対照）。
【0867】
単剤としての抗ｍｕ／ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは、３５％に等しいΔＴ／ΔＣ（非有意対対照）、１／６ ＰＲ及び１／６ ＣＲを伴ってわずかに活性であった。
【0868】
２５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４と抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの間の組み合わせは、０％を下回るΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．０００１対対照）、１００％の腫瘍退縮、５／６ ＰＲ及び５／６ ＣＲを伴って高活性であった。
【0869】
１５ｍｇ／ｋｇのｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４と抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの間の組み合わせは、８％に等しいΔＴ／ΔＣ（ｐ＜０．０００４対対照）及び１／６ ＰＲを伴って非常に活性であった。
【0870】
結腸ＭＣ３８同系腫瘍における実験に対する結論において、ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４は、それが活性であったとき、単剤として抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１１ ｍＡｂのわずかな活性にもかかわらず抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂと協同して、完全な腫瘍退縮をもたらし；ｈｕＭＡｂ２－３－ＳＰＤＢ－ＤＭ４及び抗ｍｕ／ｈｕＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂの両方が単剤として不活性又はわずかに活性であったとき、組み合わせはロバストな活性をもたらした。
【0871】
【表13】
【0872】
【表14】
【0873】
ａ：統計分析。ｐ値を、コントラスト分析を使用して得て、ベースラインからの腫瘍体積変化に対する反復測定を伴う、二方向Ａｎｏｖａ型後の多重度のためのボンフェローニ・ホルム調整を使用して対照に対して各治療群を比較した。５％未満の確率（ｐ＜０．０５）は、有意とみなされた。
ΔＴ／ΔＣ＝治療群と対照群の間のベースラインからの腫瘍体積変化の中央値の比；ＰＲ＝部分退縮；ＣＲ＝完全退縮
ΔＴ／ΔＣ＝治療群と対照群の間のベースラインからの腫瘍体積変化の中央値の比；ＰＲ＝部分退縮；ＣＲ＝完全退縮
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【配列表】
【国際調査報告】