特表 2025-502807 ピラゾロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有する抗癌用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-01-28

(54)【発明の名称】ピラゾロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有する抗癌用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250121BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20250121BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250121BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20250121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250121BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20250121BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20250121BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 143

C07D487/04 CSP

A61K31/5377

A61P35/02

A61P35/00

A61P7/06

A61P43/00 121

A61K31/519

A61K31/337

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024539622

(86)(22)【出願日】2022-12-30

(85)【翻訳文提出日】2024-06-28

(86)【国際出願番号】 KR2022021745

(87)【国際公開番号】W WO2023128708

(87)【国際公開日】2023-07-06

(31)【優先権主張番号】10-2021-0193467

(32)【優先日】2021-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0189965

(32)【優先日】2022-12-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】514266091

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー

【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ

(71)【出願人】

【識別番号】514274672

【氏名又は名称】延世大学校 産学協力団

【氏名又は名称原語表記】ＵＩＦ （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）， Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

【住所又は居所原語表記】５０，ＹＯＮＳＥＩ－ＲＯ， ＳＥＯＤＡＥＭＵＮ－ＧＵ， ＳＥＯＵＬ ０３７２２， ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＫＯＲＥＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】ジョン、ジュン

(72)【発明者】

【氏名】シン、ヘ ギョン

(72)【発明者】

【氏名】アン、ソン ジュ

(72)【発明者】

【氏名】イム、ヒ ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ソン、ジン スク

(72)【発明者】

【氏名】キム、ソン ファン

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ジョン ハク

(72)【発明者】

【氏名】キム、ウン ヘ

(72)【発明者】

【氏名】チェ、ジ ヘ

(72)【発明者】

【氏名】イム、ジョン スン

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ウン ス

(72)【発明者】

【氏名】ソン、ジン ウ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ド ヒョン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086CB06

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA55

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

新規のピラゾロピリミジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する腫瘍の予防又は治療用薬学的組成物に関し、他の抗癌剤との併用投与によって癌の予防又は治療用組成物として有用に使用可能である。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式１：

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたＣ_６－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換された５～１２原子のヘテロアリール、又は置換又は非置換された５～１２原子のヘテロシクロアルキルであり、
前記置換されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；
Ｒ_２は、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_６－Ｃ_１２）アリール、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、又は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（ｍは、０、１又は２の整数）であり、
前記置換されたアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシで置換され；
Ｒ_３は、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_６－Ｃ_１２）アリール、又は置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルであり、
前記置換されたアリール又はシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換されたモルホリン、置換又は非置換されたピペラジン、置換又は非置換されたトリアゾール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリン、置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）－ピペラジン、又は置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ピぺリジンで置換され、
前記置換されたモルホリン、ピペラジン、トリアゾール、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリン、－Ｃ（＝Ｏ）－ピペラジン、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ピぺリジンは、１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで置換；される）
又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である
ことを特徴とする化合物。

【請求項2】

下記の化学式２－１：

【化2】

（式中、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、
前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

Ａは、ＮＨで置換され；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２で置換され；
Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０又は１の整数；である）
又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

下記の化学式２－２：

【化3】

（式中、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、
前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０又は１の整数；である）
又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である
請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

下記の化学式３－１：

【化4】

（式中、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、
前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；
Ａは、ＮＨで置換され；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２で置換され；
Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０又は１の整数；である）
又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である
ことを特徴とする化合物。

【請求項5】

下記の化学式３－２：

【化5】

（式中、
Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、
前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；
Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；
Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；
ｍは、０、１又は２の整数であり；
ｎは、０又は１の整数；である）
又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である
ことを特徴とする化合物。

【請求項6】

上記の化学式１で表示される化合物は、
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１）；
３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンズアミド（化合物８－２）；
メチル４－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾエート（化合物８－３）；
Ｎ－（３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８－４）；
３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物８－５）；
Ｎ－（３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８－６）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－７）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－８）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（４－モルホリノシクロヘキシル）－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－９）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１０）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１１）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１２）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１３）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（フラン－２－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１４）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１５）；
３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１６）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１７）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１８）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１９）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２０）；
３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２１）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－２－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２２）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２３）；
３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２４）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２５）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２６）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリジン－３－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２７）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２８）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリミジン－５－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２９）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（４－モルホリノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３０）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１１－１）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１１－２）；
４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１１－３）；
（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１－４）；
（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１１－５）；
４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１１－６）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１４－１）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１４－２）；
５－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１４－３）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１８－１）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１８－２）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－１）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－２）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－３）；
Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２６－１）；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（化合物２６－２）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（１－メチルピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２８－１）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ^４－（テトラ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物３３－１）；
３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（（３－（オキサゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３３－２）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物３３－３）；
Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３４）；
及び３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３５）；
からなる群から選ばれる
請求項１に記載の化合物、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

治療的有効量の請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む
ことを特徴とする癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項8】

前記薬学的組成物は、ＴＴＫ（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＩＲ（ｈ） ａｃｔｉｖａｔｅｄ、ＩＲＲ（ｈ）、及びＬＴＫ（ｈ）からなる群から選ばれる１つ以上のタンパク質キナーゼに対して阻害活性を示す
請求項７に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項9】

前記薬学的組成物は、ＴＴＫキナーゼに対して阻害活性を示す
請求項８に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項10】

前記癌は、固形癌又は血液癌である
請求項７に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項11】

前記固形癌は、脳腫瘍、良性星状細胞腫、悪性星状細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口咽頭癌、鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、口腔扁平細胞癌腫、バレット食道上皮性後遺症、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、従隔洞腫瘍、食道癌、神経膠腫、乳癌、男性乳癌、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、乳房散発性基底類似癌（ＢＬＣ）、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆道癌、膵癌、膵管腺癌腫（ＰＤＡＣ）、小腸癌、大腸癌、肛門癌、結腸粘膜細胞腺腫、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵巣腺癌腫、子宮肉腫、外陰部上皮内腫瘍、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌、及び皮膚癌のいずれか一つである
請求項１０に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項12】

前記血液癌は、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び再生不良性貧血のいずれか一つである
請求項１０に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項13】

請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物と抗癌剤薬物とを含む
ことを特徴とする癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項14】

前記抗癌剤は、タキサン系抗癌剤、抗腫瘍アルキル化剤、抗腫瘍抗代謝産物、抗腫瘍抗生剤、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍白金コンプレックス、抗腫瘍カンプトテシン誘導体、抗腫瘍キナーゼ抑制剤、抗腫瘍抗体、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍ウイルス剤、及び血管形成抑制剤から選ばれる
請求項１３に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項15】

前記タキサン系抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、又はカルバジタキセルから選ばれる
請求項１３に記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＴＴＫ阻害剤として新規のピラゾロピリミジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する腫瘍の予防又は治療用薬学的組成物、及び前記ピラゾロピリミジン化合物を有効成分として含む腫瘍の予防又は改善用健康食品組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

癌治療に使われる治療剤には、微小管に作用して微小管力学を安定化又は脱安定化させるタキサン及びビンカアルカロイドがある。これらは正常な有糸分裂紡錘作用を動搖させて正しい染色体付着を防止し、有糸分裂停止を誘導する。この停止は紡錘体形成チェックポイントによって強制され、姉妹染色分体の分離を防止し、２つの娘細胞を形成する。有糸分裂の延長された停止は、細胞を細胞質分裂無しで有糸分裂終結（ｍｉｔｏｔｉｃ ｅｘｉｔ）に押込んだり、又は有糸分裂破局（ｍｉｔｏｔｉｃ ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）に追い込んで細胞死滅に至らせる。

【0003】

有糸分裂剤が固形腫瘍の治療に広く使われているが、このような製剤に関連した副作用及び現治療法に対する諸類型の腫瘍の耐性があり、癌治療において新しい薬学組成物の開発が要求されている。

【0004】

紡錘体形成チェックポイントに伴う遺伝子が正常な発達において持つ役割と、癌のような疾患におけるその潜在的な役割は、広範囲に研究されてきた（Ｗｅａｖｅｒ ＢＡ ｅｔ ａｌ．，；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，）。多くの成分が有糸分裂途中にリン酸化されるが、それらのいくつかはキナーゼであり、そのうち一つは二重特異性キナーゼＴＴＫである。ＴＴＫ発現は、多数の癌細胞株と腫瘍類型から観察される過発現であり、高度に増殖する細胞及び組織と関連があり、いくつかの種においてＴＴＫの沈黙（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）は、紡錘体形成チェックポイントシグナリングにおいてその必須機能を指す紡錘体毒に応じて細胞が有糸分裂停止を行うことを防ぐ（Ａｂｒｉｅｕ Ａ ｅｔ ａｌ．，；Ｓｔｕｃｋｅ，ＶＭ ｅｔ ａｌ．，）。

【0005】

このような発見は、ＴＴＫの薬理学的抑制剤及び紡錘体形成チェックポイントの他の成分が癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍をはじめとする増殖性疾患の治療に治療学的に価値があることを示唆する。また、ＴＴＫ抑制剤は、抑制されていない細胞増殖と関連した他の障害の治療に有用であろう。

【0006】

ＴＴＫ／Ｍｐｓ１、二重特異性タンパク質キナーゼ（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）は有糸分裂の核心調節因子（ｍａｓｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）として様々な患者の腫瘍においてその発現が増加しており、よって、ＴＴＫ抑制剤の抗癌剤としての可能性が多い角度から活発に検討されている。

【0007】

このような背景の下に、本発明の発明者らは、パネルアッセイを用いて様々なキナーゼ活性を抑制する程度を測定し、三重陰性乳癌及び大腸癌細胞におけるｐＴＴＫ発現抑制を確認した。ＴＴＫを強力に阻害し、キナーゼ選択性に優れた新規構造のピラゾロピリミジン骨格の化合物を確認し、本発明を完成するに至った。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、ＴＴＫを強力に阻害し、ＴＴＫに対する選択性に優れた新規構造のピラゾロピリミジン骨格の化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明はピラゾロピリミジン誘導体で（に）構成された下記［化学式１］、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0010】

【化1】

【0011】

式中、

【0012】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたＣ_６－Ｃ_１２アリール、置換又は非置換された５～１２原子のヘテロアリール、又は置換又は非置換された５～１２原子のヘテロシクロアルキルであり、

【0013】

前記置換されたアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；

【0014】

Ｒ_２は、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_６－Ｃ_１２）アリール、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、又は－ＮＨ－（ＣＨ_２）_ｍ－（Ｃ_３－Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル（ｍは、０、１又は２の整数）であり、

【0015】

前記置換されたアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシで置換され；

【0016】

Ｒ_３は、置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_６－Ｃ_１２）アリール、又は置換又は非置換された－ＮＨ－（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキルであり、

【0017】

前記置換されたアリール又はシクロアルキルは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、置換又は非置換されたモルホリン、置換又は非置換されたピペラジン、置換又は非置換されたトリアゾール、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリン、置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）－ピペラジン、又は置換又は非置換された－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ピぺリジンで置換され、

【0018】

前記置換されたモルホリン、ピペラジン、トリアゾール、－Ｃ（＝Ｏ）－モルホリン、－Ｃ（＝Ｏ）－ピペラジン、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ピぺリジンは、１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで置換；される。

【0019】

また、本発明は、下記の［化学式２－１］、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0020】

【化2】

【0021】

式中、

【0022】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、

【0023】

前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；

【0024】

Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

【0025】

【0026】

Ａは、ＮＨで置換され；

【0027】

Ｂは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２で置換され；

【0028】

Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；

【0029】

ｍは、０、１又は２の整数であり；

【0030】

ｎは、０又は１の整数；である。

【0031】

また、本発明は、下記の［化学式２－２］、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0032】

【化3】

【0033】

式中、

【0034】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、

【0035】

前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；

【0036】

Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

【0037】

【0038】

Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；

【0039】

ｍは、０、１又は２の整数であり；

【0040】

ｎは、０又は１の整数；である。

【0041】

また、本発明は、下記の［化学式３－１］、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0042】

【化4】

【0043】

式中、

【0044】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、

【0045】

前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；

【0046】

Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

【0047】

Ａは、ＮＨで置換され；

【0048】

Ｂは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ_２で置換され；

【0049】

Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；

【0050】

ｍは、０、１又は２の整数であり；

【0051】

ｎは、０又は１の整数；である。

【0052】

また、本発明は、下記の［化学式３－２］、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0053】

【化5】

【0054】

式中、

【0055】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたイソオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、又は置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、

【0056】

前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、１，３，４－オキサジアゾロン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、又はベンゾオキサゾールは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルカルボキサミド、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換され；

【0057】

Ｒ_４は、水素又はＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換され；

【0058】

Ｄは、Ｏ又はＮＲ_４で置換され；

【0059】

ｍは、０、１又は２の整数であり；

【0060】

ｎは、０又は１の整数；である。

【0061】

また、本発明は、上記の［化学式１］、［化学式２－１］、［化学式２－２］、［化学式３－１］、［化学式３－２］の化合物、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩である化合物に関する。

【0062】

上記の［化学式１］、［化学式２－１］、［化学式２－２］、［化学式３－１］又は［化学式３－２］において、

【0063】

Ｒ_１は、置換又は非置換されたピリジン、置換又は非置換されたピラゾール、置換又は非置換されたイミダゾール、置換又は非置換されたフラン、置換又は非置換されたチアゾール、置換又は非置換されたピリミジン、置換又は非置換されたトリアゾール、置換又は非置換されたオキサジアゾール、置換又は非置換されたオキサゾール、置換又は非置換されたベンズイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンズオキサゾール、又は置換又は非置換された１，３，４－オキサジアゾロン、置換又は非置換されたベンゾイミダゾール、置換又は非置換されたインダゾール、置換又は非置換されたベンゾオキサゾールであり、

【0064】

前記置換されたピリジン、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チアゾール、ピリミジン、トリアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズオキサゾール、又は１，３，４－オキサジアゾロンは、環中の１つ以上の水素が独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）、カルバモイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノケトン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルスルホンアミノ、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルアミノケトンで置換；される。

【0065】

本発明の下記の化学式１の様々な構造を有するピラゾロピリミジン骨格の化合物の製造方法及び反応条件は次の通りである。

【0066】

【化6】

【0067】

本発明の上記の化学式１で表示されるピラゾロピリミジン骨格の化合物は、好ましくは下記の［反応式１］、［反応式２］、［反応式３］、［反応式４］、［反応式５］、［反応式６］、［反応式７］、又は［反応式８］によって製造されてよい。

【0068】

【化7】

【0069】

【化8】

【0070】

【化9】

【0071】

【化10】

【0072】

【化11】

【0073】

【化12】

【0074】

【化13】

【0075】

【化14】

【0076】

また、本発明において、上記の化学式１で表示される化合物は、下記化合物群から選ばれるいずれか一つであることを特徴とする化合物、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩に関する。

【0077】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１）；

【0078】

３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンズアミド（化合物８－２）；

【0079】

メチル４－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾエート（化合物８－３）；

【0080】

Ｎ－（３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物８－４）；

【0081】

３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物８－５）；

【0082】

Ｎ－（３－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物８－６）；

【0083】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－７）；

【0084】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－８）；

【0085】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（４－モルホリノシクロヘキシル）－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－９）；

【0086】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１０）；

【0087】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１１）；

【0088】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１２）；

【0089】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１３）；

【0090】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（フラン－２－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１４）；

【0091】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１５）；

【0092】

３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）－Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１６）；

【0093】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１７）；

【0094】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１８）；

【0095】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－１９）；

【0096】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２０）；

【0097】

３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２１）；

【0098】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－２－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２２）；

【0099】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２３）；

【0100】

３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２４）；

【0101】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２５）；

【0102】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２６）；

【0103】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリジン－３－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２７）；

【0104】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２８）；

【0105】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（ピリミジン－５－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－２９）；

【0106】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^６－（４－モルホリノシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３０）；

【0107】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１１－１）；

【0108】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１１－２）；

【0109】

４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物１１－３）；

【0110】

（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物１１－４）；

【0111】

（４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシフェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（化合物１１－５）；

【0112】

４－（（４－（シクロヘキシルアミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１１－６）；

【0113】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１４－１）；

【0114】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１４－２）；

【0115】

５－（４－（シクロヘキシルアミノ）－６－（（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１４－３）；

【0116】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１８－１）；

【0117】

Ｎ^４－シクロヘキシル－３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物１８－２）；

【0118】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－１）；

【0119】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－２）；

【0120】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２１－３）；

【0121】

Ｎ^４－シクロヘキシル－Ｎ^６－（２－イソプロポキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２６－１）；

【0122】

４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（化合物２６－２）；

【0123】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（１－メチルピぺリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物２８－１）；

【0124】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ^４－（テトラ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物３３－１）；

【0125】

３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（（３－（オキサゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ）ベンズアミド（化合物３３－２）；

【0126】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ^４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物３３－３）；

【0127】

Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ^４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３４）；及び

【0128】

３－（イソキサゾール－４－イル）－Ｎ^６－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－Ｎ^４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４，６－ジアミン（化合物８－３５）；

【0129】

本発明の他の側面は、上記の化学式１で表示される治療的有効量の化合物、又はその水和物、溶媒和物、プロドラッグ又はその薬剤学的に許容可能な塩、又は薬剤学的に許容可能な担体を含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0130】

本発明の他の側面は、前記化合物は、ＴＴＫ（ｈ）、ＡＬＫ（ｈ）、ＩＲ（ｈ） ａｃｔｉｖａｔｅｄ、ＩＲＲ（ｈ）、及びＬＴＫ（ｈ）からなる群から選ばれる１つ以上のタンパク質キナーゼに対して阻害活性を示すことを特徴とする癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0131】

本発明の他の側面は、前記化合物は、ＴＴＫキナーゼに対して阻害活性を示すことを特徴とする癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。

【0132】

本発明の他の側面は、上記の化学式１で表示される化合物と他の抗癌剤薬物との併用投与で相乗的な抗癌効果を提供し、好ましくは、他の抗癌剤としてタキサン系抗癌剤（パクリタキセル、ドセタキセル、カルバジタキセル）から選択された抗癌剤との併用投与で相乗的な抗癌効果及び組成物を提供する。

【0133】

前記他の抗癌剤薬物は、抗腫瘍アルキル化剤、抗腫瘍抗代謝産物、抗腫瘍抗生剤、植物由来抗腫瘍剤、抗腫瘍白金コンプレックス、抗腫瘍カンプトテシン誘導体、抗腫瘍キナーゼ抑制剤、抗腫瘍抗体、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍ウイルス剤、又は血管形成抑制剤がある。

【0134】

前記抗腫瘍アルキル化剤は、窒素マスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロ 二トール、カルボクオン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、又はカルムスチンである。

【0135】

前記抗腫瘍抗代謝産物は、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、Ｓ－１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレキセド二ナトリウムである。

【0136】

前記抗腫瘍抗生剤は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカジノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンである。

【0137】

前記植物由来抗腫瘍剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキソール、パクリタキセル又はビノレルビンである。

【0138】

前記抗腫瘍白金コンプレックスは、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン又はである。

【0139】

前記抗腫瘍カンプトテシン誘導体は、イリノデカン、トポテカン、又はカンプトテシンである。

【0140】

前記抗腫瘍キナーゼ抑制剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブである。

【0141】

前記抗腫瘍抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブである。

【0142】

前記ホルモン性抗腫瘍剤は、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、又はタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）である。

【0143】

前記抗腫瘍ウイルス剤は、イムリジック（Ｉｍｌｙｇｉｃ）である。

【0144】

前記血管形成抑制剤は、アバスチン、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）、アフリバセプト、アキシチニブ、カルボザンチニブ、アフリベルセプト、ブリバニブ、チボザニブ、ラムシルマブ、又はモテサニブである。

【0145】

また、本発明において、下記の用語は、特に断らない限り、下記の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。

【0146】

前記用語「アルキル」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する単一結合の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－メチルプロピル、ペンチル及びヘキシルなどがある。

【0147】

前記用語「アルコキシ」は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する単一結合の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素が結合された酸素基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、１－メチルプロポキシなどがある。

【0148】

前記用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の１つ以上の水素原子が別のアルコキシ基で代替されたアルコキシ基を表し、アルコキシは、上述した通りである。

【0149】

前記用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード置換基を指すために通常の意味で使われる。

【0150】

前記用語「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロ基で代替されたアルキル基を表し、アルキル及びハロ基は、上述した通りである。

【0151】

前記用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１つ以上の水素原子がハロ基で代替されたアルコキシ基を表し、ハロ及びアルコキシは、上述した通りである。

【0152】

前記用語「シクロアルキル」は、環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ビシクロ［３．１．１］へプチル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［５．５］ウンデシル、アダマンチル、ノルボルニルなどを含み、これに限定されない。

【0153】

前記用語「アリール」は、共有パイ電子系を持つ少なくとも一つのリングを有している芳香族置換体を意味し、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントリル、インダニル、ビフェニル、トリフェニルなどを含み、これに限定されない。

【0154】

前記用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、アジリジニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、オキソピぺリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリンイル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゼチジニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［３，３］ヘプタニル、又はアザスピロ［３．５］ノナニルなどを含み、これに限定されない。

【0155】

前記用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む芳香族環化合物のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、フラニル、キノリジニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオフェニル、チアゾリル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾセレノフェン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェニル、ベンゾセルレノフェニル、カルバゾリル、インドールカルバゾリル、ピリジルインドリル、ピロロジピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、フテリジニル、キサンテニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾプロピリジニル、プロジピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエノピリジニル、チエノジピリジニル、ベンゾセレノフェノピリジニル及びセルレノフェノジピリジニルなどを含み、これに限定されない。

【0156】

本発明において、前記薬学的に許容可能な塩とは、好ましい生物学的活性をもつ化学式１の塩又は複合体を意味する。かかる塩の例は、これに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、ブロム化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）から形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ベンゾ酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸のような有機酸で形成された塩を含む。前記化合物は、また、当業者に知られた薬学的に許容可能な四次塩で投与されてよいが、特に、クロリド、ブロミド、イオジド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート（ｍａｌｅａｔｅ）、マレート（ｍａｌａｔｅ）、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルべート、シナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）を含む。本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の他にも、通常の方法によって製造可能な如何なる塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグも含むことができる。

【0157】

本発明に係る酸付加塩は、通常の方法で製造でき、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造できる。

【0158】

また、塩基を使って薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

【0159】

本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体を用いて癌を予防又は治療することを特徴とする薬学的組成物に関する。

【0160】

前記癌は、固形癌又は血液癌を意味し、前記固形癌は、脳腫瘍、良性星状細胞腫、悪性星状細胞腫、脳下垂体腺腫、脳髄膜腫、脳リンパ腫、乏突起膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、脳幹腫瘍、頭頸部腫瘍、喉頭癌、口咽頭癌、鼻腔癌、鼻咽頭癌、唾液腺癌、下咽頭癌、甲状腺癌、口腔癌、口腔扁平細胞癌腫、バレット食道上皮性後遺症、胸部腫瘍、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、胸腺癌、従隔洞腫瘍、食道癌、神経膠腫、乳癌、男性乳癌、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ）、乳房散発性基底類似癌（ＢＬＣ）、腹部腫瘍、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆道癌、膵癌、膵管腺癌腫（ＰＤＡＣ）、小腸癌、大腸癌、肛門癌、結腸粘膜細胞腺腫、膀胱癌、腎臓癌、男性生殖器腫瘍、陰茎癌、前立腺癌、女性生殖器腫瘍、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵巣腺癌腫、子宮肉腫、外陰部上皮内腫瘍、膣癌、女性外部生殖器癌、女性尿道癌、及び皮膚癌からなる群から選ばれてよいが、特にこれに限定されない。また、前記血液癌は、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び再生不良性貧血からなる群から選ばれてよいが、特別にこれに限定されない。

【0161】

本発明に係る薬学組成物は、一般的に使われる薬学的に許容可能な担体と共に適切な形態で剤形化されてよい。「薬学的に許容可能」は、生理学的に許容され、ヒトに投与されるとき、通常、胃腸障害、目眩などのようなアレルギー反応又はこれと類似の反応を起こさないことを指す。また、前記組成物は、それぞれ、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化し、使用されてよい。

【0162】

前記組成物に含み得る担体、賦形剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、パラオキシベンゾ酸メチル、パラオキシベンゾ酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油を含んでよいが、これに限定されるものではない。製剤化する場合には、通常使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロース又はラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの他に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてよい。坐剤の基剤にはウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてよい。非経口投与用剤形に製剤化するために、上記の化学式１のピラゾロピリミジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を、滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、滲透圧調節のための塩又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質と共に水に混合して溶液又は懸濁液として製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型にすることができる。

【0163】

本発明に開示された化学式１の化合物を有効成分として含む薬学組成物は、ネズミ、家畜、ヒトなどの哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。投与の全ての方式は予想され得るが、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与されてよい。投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、使用される他の薬物の種類及び処方者の判断などによって変わるであろう。このような因子に基づく投与量の決定は、当業者のレベル内にあり、一般に、投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～略２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は、１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は、１日に１回投与してもよく、多回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

【0164】

また、本発明の前記薬学組成物は、癌の予防又は治療のために、単独で、又は手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併せて使用することができる。

【発明の効果】

【0165】

本発明は、ＴＴＫ阻害剤として新規のピラゾロピリミジン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、腫瘍の予防又は治療用薬学的組成物、及び前記ピラゾロピリミジン化合物を有効成分として含む、腫瘍の予防又は改善用健康食品組成物に関し、癌の予防又は治療用組成物として有用に使用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0166】

【図1】ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞でのｐＴＴＫ発現抑制を確認するために、化学発光強化キットを用いて誘導された特定タンパク質の発光結果を整理して示す。

【図2】ＨＣＴ１１６細胞でのｐＴＴＫ発現抑制を確認するために、化学発光強化キットを用いて誘導された特定タンパク質の発光結果を整理して示す。

【図3】ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を注入したヌードマウスに対して、薬物投与対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＣＦＩ－４０２２５７処理群、及び本発明に係る実施例処理群における癌のサイズを経時観察した結果を示すグラフである。

【図4】ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を注入したヌードマウスに対して、薬物投与対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＣＦＩ－４０２２５７処理群、及び本発明に係る実施例処理群におけるマウス体重変化を経時観察した結果を示すグラフである。

【図5】本発明に係る実施例化合物とパクリタキセルを、ＴＴＫが発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に適用した時の細胞毒性を評価した結果である。

【図6】本発明に係る実施例化合物とパクリタキセルを、ＴＴＫが発現しているＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に適用した時の細胞周期分布の変化を測定した結果である。

【発明を実施するための形態】

【0167】

以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここに説明される実施例に限定されず、他の形態で具体化されてもよい。むしろ、実施例は、ここに紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。

【0168】

＜実施例Ａ．反応式１による化合物８の製造＞

【0169】

【0170】

製造例１． ４，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（化合物２）合成

【0171】

【0172】

化合物１（４．６３ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ；９４ｍＬ）に溶解させた後、－１２℃で撹拌しながらヒドラジンモノハイドレート（ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ；１．２ｍＬ、２４．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、３０分間滴加した。トリエチルアミン（ＴＥＡ；３．２ｍＬ、２２．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、－１２℃で３０分間滴加後に４０分間室温で撹拌した。前記混合物を減圧濃縮後にエチルアセテート（ＥＡ；３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（ＭＣ；７ｍＬ）に溶解後にヘキサン（Ｈｅｘａｎｅ（Ｈｘ）；１０ｍＬ）を加え、生成された固体を濾過して除去し、減圧濃縮後にシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝２：３）で分離し、化合物２を淡黄色固体として３．２０ｇ得た（７７％）。

【0173】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 14.64 (s, 1H).

【0174】

製造例２． ３－ｂｒｏｍｏ－４，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（化合物３）合成

【0175】

【0176】

化合物２（１５．０ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ；１５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１５．５２ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ）を添加した後、１５時間７０℃で撹拌した。前記混合物を減圧濃縮後に残留物にＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）で洗浄後に硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、減圧濃縮後にシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：８）で精製し、化合物３を白色固体の形態で１９．５０ｇ得た（９１％）。

【0177】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14.97 (s, 1H).

【0178】

製造例３－１． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物４－１）合成

【0179】

【0180】

化合物３（５．０ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ；２５０ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；４．２ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）を加え、シクロヘキシルアミン（２．７５ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）を－１５℃で３分間滴加後に、２１時間室温で撹拌した。反応物にＥＡ（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２０ｍＬ）を加えた後、水（４０ｍＬ）で洗浄し、水層（４０ｍＬ）はＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた後、塩水（３０ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：８）で精製し、化合物４－１を白色固体として４．１９ｇ得た（６７％）。

【0181】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.26 (m, 1H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.97 (br s, 1H).

【0182】

製造例３－２． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物４－２）合成

【0183】

【0184】

化合物３（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と４－アミノテトラヒドロピレン（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から、化合物４－１と同じ製造方法で化合物４－２を白色固体として２８６ｍｇ得た（５７％）。

【0185】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.67-1.92 (m, 4H), 3.44 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.23-4.40 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 14.00 (s, 1H).

【0186】

製造例３－３． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物４－３）合成

【0187】

【0188】

化合物３（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４－アミノ－１－メチルピぺリジン（２０４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から、化合物４－１と同じ製造方法で化合物４－３を白色固体として２２０ｍｇ得た（４２％）。

【0189】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.68-1.82 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 4.04-1.15 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H).

【0190】

製造例３－４． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物４－４）合成

【0191】

【0192】

化合物３（３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンアミン（１．３８ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）から、化合物４－１と同じ製造方法で化合物４－４を白色固体として１．９ｇ得た（５１％）。

【0193】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.54 - 1.66 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 3.53 - 3.70 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).

【0194】

製造例４－１． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－Ｎ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物５－１）合成

【0195】

【0196】

化合物４－１（４．１９ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）とセシウムカーボネート（Ｃｓ_２ＣＯ_３；４．９５ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；６３ｍＬ）に溶解させた後、０℃でｐ－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ；１．８０ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を滴加し、３０℃で１２時間撹拌した。前記混合物にＥＡ（１５０ｍＬ）を加えた後、水（８０ｍＬ）で洗浄後に、水層はＥＡ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた後、水（２０Ｘ２ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：９）で分離し、化合物５－１を白色固体として３．７１ｇ得た（６４％）。

【0197】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14-1.25 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H).

【0198】

製造例４－２． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物５－２）合成

【0199】

【0200】

化合物４－２（１．４５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から、化合物５－１製造と同じ方法で化合物５－２を白色固体として１．３８ｇ得た（６８％）。

【0201】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.68-1.90 (m, 4H), 3.44 (td, J = 11.3, 2.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (dt, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 4.25-4.39 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H).

【0202】

製造例４－３． ３－Ｂｒｏｍｏ－６－ｃｈｌｏｒｏ－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－Ｎ－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ａｍｉｎｅ（化合物５－４）合成

【0203】

【0204】

化合物４－４（１．５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）から、化合物５－１製造と同じ方法で化合物５－４を白色固体として０．９１２ｇ得た（４５％）。

【0205】

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 2.00 (d, J = 31.8 Hz, 4H), 3.58 (dt, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.98 (m, 7H), 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (s, 3H), 7.31 (s, 3H).

【0206】

製造例５－１． ３－ｂｒｏｍｏ－Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物６－１）合成

【0207】

【0208】

化合物５－１（３．７１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）と２－メトキシ－４－モルホリノアニリン（２．０５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を２－ブタノール（２－ＢｕＯＨ；４５ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；０．６３ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２２時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮させた後、残留物に水（２０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ_３）を加えてｐＨを７に作り、ＥＡ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、化合物６－１を淡灰色固体として４．８９ｇ得た（８９％）。

【0209】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19-1.26 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0210】

製造例５－２． ３－ｂｒｏｍｏ－Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－Ｎ^６－（４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物６－２）合成

【0211】

【0212】

化合物５－１（１０２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）とトランス－４－モルホリノシクロヘキサン－１－アミン（６２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）から、化合物６－１製造と同じ方法で化合物６－２を白色固体として１００ｍｇ得た（７４％）。

【0213】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.54 (m, 18H), 1.85-1.88(m, 5H), 1.99-2.10 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 3H), 3.73-3.85 (m, 4H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),5,26 (s, 2H), 5.70 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H),

【0214】

製造例５－３． ３－Ｂｒｏｍｏ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物６－３）合成

【0215】

【0216】

化合物５－２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、化合物６－１製造と同じ方法で化合物６－３を白色固体として１２８ｍｇ得た（６２％）。

【0217】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.60-1.71 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 4H), 3.41 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.92 (m, 2H), 1.17-4.27 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H).

【0218】

製造例５－４． ３－Ｂｒｏｍｏ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－Ｎ^４－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物６－４）合成

【0219】

【0220】

化合物５－４（９１２ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）から、化合物６－１製造と同じ方法で化合物６－４を白色固体として４３４ｍｇ得た（３５％）。

【0221】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.09 (s, 4H), 3.52 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (d, J = 16.3 Hz, 8H), 3.84 (s, 3H), 4.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 6.90 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.02 (s, 1H).

【0222】

実施例１． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（５－ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１）製造

【0223】

下記反応式によって鈴木カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、ＰＭＢを除去する２段階で製造した。

【0224】

【0225】

段階１．化合物７－１合成

【0226】

化合物６－１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３－フルオロピロリジン－５－ボロン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３；９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン－水（Ｄｉｏｘａｎｅ－Ｈ_２Ｏ；４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスで５分間パージ後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４；２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を入れた後、１００℃で２時間撹拌した。前記混合物を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で水分を除去し、セルライトパッドで濾過後に残留物をＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：３）で分離し、化合物７－１を黄色固体として１１．３ｍｇ得た（５５％）。

【0227】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ .78-2.1 (m, 9H), 3.15 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.12-4.21 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H).

【0228】

段階２．化合物８－１製造

【0229】

化合物７－１（１１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍＬ）に溶解させた後、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ；０．１ｍＬ）を滴加した後、６０℃で２時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮後に、飽和炭酸水素ナトリウム（ｓａｔ’ｄ ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）でｐＨを７に調節する。エチルアセテート（ＥＡ；５ｍＬ）を加えた後、水（５ｍＬ）で洗浄後に、有機抽出物は硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）し、化合物８－１を淡黄色固体の形態で４．９ｍｇ得た（５３％）。

【0230】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11-1.21 (m, 1H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).

【0231】

実施例２． ３－（４－（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物８－２）製造

【0232】

【0233】

段階１．化合物７－２合成

【0234】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＮ－シクロプロピル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２を淡褐色固体として４２．４ｍｇ得た（７５％）。

【0235】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.53-0.57 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 3H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H).

【0236】

段階２．化合物８－２製造

【0237】

化合物７－２（４２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２を淡褐色固体として２９ｍｇ得た（８８％）。

【0238】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.14-1.27 (m, 3H), 1.34 (q, J = 12.7, 11.7 Hz, 2H), 1.49-1.63 (m, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.97-4.05 (s, 1H), 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).

【0239】

実施例３． Ｍｅｔｈｙｌ ４－（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物８－３）製造

【0240】

【0241】

段階１．化合物７－３合成

【0242】

化合物６－１（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－３を白色固体として４２ｍｇ得た（６４％）。

【0243】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20-1.37 (m, 5H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.04-3.15 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H).

【0244】

段階２．化合物８－３製造

【0245】

実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－３を淡褐色固体として２９ｍｇ得た（８８％）。

【0246】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13-1.20 (m, 1H), 1.26 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.99-4.08 (m, 1H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 13.12 (s, 1H).

【0247】

実施例４． Ｎ－（３－（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（化合物８－４）製造

【0248】

【0249】

段階１．化合物７－４合成

【0250】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（３－（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）ボロン酸（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－４を白色固体として４７．８ｍｇ得た（８４％）。

【0251】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.78-0.86 (m, 3H), 1.22-1.38 (m, 6H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).

【0252】

段階２．化合物８－４製造

【0253】

化合物７－４（１５．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１製造と同じ方法で化合物８－４を淡褐色固体として８．８ｍｇ得た（６７％）。

【0254】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81-0.84 (m, 3H), 1.12-1.38 (m, 6H), 1.50-1.63 (m, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.97-4.07 (m, 1H), 5.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).

【0255】

実施例５． ３－（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物８－５）製造

【0256】

【0257】

段階１．化合物７－５合成

【0258】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＮ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－５を褐色固体３２．５ｍｇを得た（５９％）。

【0259】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 0.83-0.92 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 4H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (q, J = 4.1 Hz, 1H).

【0260】

段階２．化合物８－５製造

【0261】

化合物７－５（３２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－５を淡褐色固体の形態で１０．５ｍｇ得た（３９％）。

【0262】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.28 (m, 3H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.99-4.06 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.56 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).

【0263】

実施例６． Ｎ－（３－（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ（化合物８－６）製造

【0264】

【0265】

段階１．化合物７－６合成

【0266】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（３－（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－６を白色固体として４８．５ｍｇ得た（８４％）。

【0267】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20-1.39 (m, 5H), 1.51-1.67 (m, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).

【0268】

段階２．化合物８－６製造

【0269】

化合物７－６（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－６を淡褐色固体の形態で５．５ｍｇ得た（４０％）。

【0270】

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (q, J = 10.7, 10.1 Hz, 3H), 1.35 (q, J = 11.9, 11.4 Hz, 2H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 5.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H), 12.96 (s, 1H).

【0271】

実施例７． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－７）製造

【0272】

【0273】

段階１．化合物７－７合成

【0274】

化合物６－１（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－７を混合物として４８．５ｍｇ得、次の反応に活用した。

【0275】

段階２．化合物８－７製造

【0276】

化合物７－７（５０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－７を褐色固体の形態で１３．６ｍｇ得た（３３％）。

【0277】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.43 (m, 5H), 1.52-1.73 (m, 3H), 1.90-2.03 (2H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.98-4.04 (m, 1H), 5.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.78 (s, 1H).

【0278】

実施例８． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１－（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）－３－（１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－８）製造

【0279】

【0280】

段階１．化合物７－８合成

【0281】

化合物６－１（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－８を淡褐色固体として２８６．９ｍｇ得た（５８％）。

【0282】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21-1.39 (m, 5H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.22 (s, br 1H).

【0283】

段階２．化合物８－８製造

【0284】

化合物７－８（７５．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－８を淡褐色固体として２８．１ｍｇ得た（４６％）。

【0285】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.32 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 3.08 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.77 (s, 1H), 13.20 (br s, 1H).

【0286】

実施例９． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）－３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－９）製造

【0287】

【0288】

段階１．化合物７－９合成

【0289】

化合物６－２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とピリジン－３－イルボロン酸（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－９を混合物として３４．０ｍｇ得、次の段階に活用した。

【0290】

段階２．化合物８－９製造

【0291】

化合物７－９（３４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－９を白色固体として７．１ｍｇ得た（２６％）。

【0292】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.07-1.41 (m, 9H), 1.45-1.73 (m, 3H), 1.77-2.07 (m, 6H), 2.09-2.27 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 4H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 5.23-5.69 (m, 1H), 6.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.65-13.14 (m, 1H).

【0293】

実施例１０． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１０）製造

【0294】

【0295】

段階１．化合物７－１０合成

【0296】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－メチルピラゾール－５－ボロン酸（２０ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１０を白色固体として４０ｍｇ得た（８０％）。

【0297】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 10H), 1.34 (s, 1H), 1.58 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 5.36 (s, 2H), 5.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 - 6.54 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.66 (m, 6H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

【0298】

段階２．化合物８－１０製造

【0299】

化合物７－１０（４０ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１０を白色固体として１８．８ｍｇ得た（５８．７％）。

【0300】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.88 - 1.99 (m, 3H), 3.06 - 3.10 (m, 4H), 3.73 - 3.76 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.89 - 3.92 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.20 (s, 1H).

【0301】

実施例１１． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１１）製造

【0302】

【0303】

段階１．化合物７－１１合成

【0304】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１１３ｍｇ、０．４８１８ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１１を白色固体として９８ｍｇ得た（９４．２％）。

【0305】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 9H), 1.78 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.48 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.48 - 6.52 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

【0306】

段階２．化合物８－１１製造

【0307】

化合物７－１１（９５ｍｇ、０．１４５７ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１１を白色固体の形態で２３．５ｍｇ得た（３０％）。

【0308】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.46 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 9H), 1.58 (s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.99 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 4H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.84 - 3.87 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.47 - 4.53 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.70 - 7.74 (m, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 12.59 (s, 1H).

【0309】

実施例１２． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（１－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１２）製造

【0310】

【0311】

段階１．化合物７－１２合成

【0312】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１２を白色固体として５５ｍｇ得た（９９％）。

【0313】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.88 - 1.19 (m, 21H).

【0314】

段階２．化合物８－１２製造

【0315】

化合物７－１２（５５ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１２を淡褐色固体として２４ｍｇ得た（５４％）。

【0316】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.34 (q, J = 10.6, 9.7 Hz, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.03 - 8.12 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).

【0317】

実施例１３． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１３）製造

【0318】

【0319】

段階１．化合物７－１３合成

【0320】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１３を白色固体として４０ｍｇ得た（８０％）。

【0321】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.24 (s, 10H), 1.34 (s, 1H), 1.58 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 5.36 (s, 2H), 5.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 - 6.54 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.66 (m, 6H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

【0322】

段階２．化合物８－１３製造

【0323】

化合物７－１３（５５ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１３を白色固体として２３．２ｍｇ得た（５２％）。

【0324】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44 (q, J = 9.4, 8.9 Hz, 6H), 1.62 (s, 1H), 1.77 (s, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 12.80 (s, 1H).

【0325】

実施例１４． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１４）製造

【0326】

【0327】

段階１．化合物７－１４合成

【0328】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とフラン－２－イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１４を白色固体の形態で１４ｍｇ得た（２８％）。

【0329】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.9 Hz, 11H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 7H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.07 - 3.11 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.86 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.48 - 6.53 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).

【0330】

段階２．化合物８－１４製造

【0331】

化合物７－１４（１４ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）から、実施例１の段階２化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１４を淡褐色固体の形態で４．７ｍｇ得た（４２．７％）。

【0332】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 - 1.49 (m, 8H), 1.61 (s, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 3H), 3.07 - 3.11 (m, 4H), 3.74 - 3.77 (m, 4H), 3.85 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.10 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 13.04 (s, 1H).

【0333】

実施例１５． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｔｈｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１５）製造

【0334】

【0335】

段階１．化合物７－１５合成

【0336】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（４２ｍｇ、０．２００７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１５を混合物として１７．６ｍｇ得た。

【0337】

段階２．化合物８－１５製造

【0338】

化合物７－１５（１７．６ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１５を白色固体の形態で１１．４ｍｇ得た（８０．０％）。

【0339】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 1.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 13.15 (s, 1H).

【0340】

実施例１６． ３－（１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）－Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１６）製造

【0341】

【0342】

段階１．化合物７－１６合成

【0343】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－ボロン酸（２５ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１６を淡褐色固体として１４．５ｍｇ得た（２７．８％）。

【0344】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.33 - 1.40 (m, 3H), 1.51 - 1.60 (m, 4H), 1.91 (s, 4H), 3.71 (s, 4H), 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 3.88 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.08 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 4.44 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.71 (d, J = 18.7 Hz, 1H).

【0345】

段階２．化合物８－１６製造

【0346】

化合物７－１６（１４．５ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１６を淡褐色固体の形態で１．３ｍｇ得た（１１．８％）。

【0347】

¹H NMR (300 MHz, Methanol-d₄) δ 1.44 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.62 (s, 4H), 2.03 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.83 - 3.90 (m, 3H), 4.03 - 4.20 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 25.9 Hz, 2H), 8.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H).

【0348】

実施例１７． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１７）製造

【0349】

【0350】

段階１．化合物７－１７合成

【0351】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１Ｈ－インダゾール－５－ボロン酸（１７ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１７を白色固体の形態で４９ｍｇ得た（９４．２％）。

【0352】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (d, J = 17.6 Hz, 9H), 1.34 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.10 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.71 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 13.27 (s, 1H).

【0353】

段階２．化合物８－１７製造

【0354】

化合物７－１７（４９ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１７を白色固体の形態で１１．２ｍｇ得た（２８％）。

【0355】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.04 - 1.42 (m, 10H), 1.53 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 13.26 (s, 1H).

【0356】

実施例１８． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（２－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌ－６－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１８）製造

【0357】

【0358】

段階１．化合物７－１８合成

【0359】

化合物６－１（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）ボロン酸（１８．５ｍｇ、０．１０４３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－１８を白色固体の形態で白色固体の形態で５１ｍｇ得た（９４．４％）。

【0360】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10 - 1.42 (m, 10H), 1.58 (s, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.55 - 7.66 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0361】

段階２．化合物８－１８製造

【0362】

化合物７－１８（５１ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１８を白色固体の形態で２１．６ｍｇ得た（５１．４％）。

【0363】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.11 - 1.42 (m, 8H), 1.55 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.09 (dt, J = 6.8, 3.8 Hz, 4H), 3.76 (dt, J = 6.6, 3.7 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 4.01 - 4.06 (m, 1H), 5.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dq, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 12.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H).

【0364】

実施例１９． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－１９）製造

【0365】

【0366】

段階１．化合物７－１９合成

【0367】

化合物６－１（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、１－メチル－４－（トリブチルスタニル）－１Ｈ－イミダゾール（５６．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．５４ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、及び塩化リチウム（ＬｉＣｌ；２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｉｏｔａｇｅマイクル波反応器で１２０℃で４０分間撹拌する。反応終結後に、１Ｍ濃度のポタシウムフルオリド（ＫＦ；５ｍＬ）を添加して室温で３０分間撹拌後に、ＥＡ（２０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を水（５ｍＬＸ２）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮後に残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝３：１）で分離し、化合物７－１９を白色固体として５７．１ｍｇを得た（９５．４％）。

【0368】

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 3.11 - 3.03 (m, 4H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 5H), 1.26 (d, J = 16.3 Hz, 2H).

【0369】

段階２．化合物８－１９製造

【0370】

化合物７－１９（４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－１９を黄色固体の形態で２７．０ｍｇ得た（７１．８％）。

【0371】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.97 - 3.58 (m, 10H), 3.08 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 8.8 Hz, 5H).

【0372】

実施例２０． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（ｉｓｏｘａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２０）製造

【0373】

【0374】

段階１．化合物７－２０合成

【0375】

化合物６－１（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（６３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２０を４８ｍｇ得た（４９％）。

【0376】

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.45 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 2.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.84 - 3.95 (m, 9H), 4.16 - 4.25 (m, 1H), 5.23 - 5.37 (m, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

【0377】

段階２．化合物８－２０合成

【0378】

化合物７－２０（３０ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ）を化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２０を２４ｍｇ得た（９９％）。

【0379】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (s, 1H), 1.36 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.60 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.86 (s, 1H), 3.07 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.75 (s, 5H), 3.84 (s, 4H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H).

【0380】

実施例２１． ３－（Ｉｓｏｘａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２１）製造

【0381】

【0382】

段階１．化合物７－２１製造

【0383】

化合物６－３（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（６２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２１を５７ｍｇ得た（５８％）。

【0384】

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 3H), 3.14 (s, 4H), 3.59 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 3H), 6.55 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

【0385】

段階２．化合物８－２１製造

【0386】

化合物７－２１（５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２１をクリーム色固体として３０ｍｇ得た（６６％）。

【0387】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).

【0388】

実施例２２． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｏｘａｚｏｌ－２－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２２）製造

【0389】

【0390】

段階１．化合物７－２２製造

【0391】

化合物６－３（１００ｍｇ、０．１６０１ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（３．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れ、２－（トリブチルスタニル）オキサゾール（０．０１ｍＬ，０．３２０２ｍｍｏｌ）を入れた後、酸素除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を入れた後、１２０℃で４０分間撹拌した。前記混合物をセルライトパッドで濾過し、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄後に有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝２：１）し、化合物７－２２を３７ｍｇ得た（３７％）。

【0392】

段階２．化合物８－２２製造

【0393】

化合物７－２２（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から、実施例１の化合物８－１の製造と同じ方法でクリーム色固体の形態の化合物８－２２を１１ｍｇ得た（３７％）。

【0394】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).

【0395】

実施例２３． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２３）製造

【0396】

【0397】

段階１．化合物７－２３合成

【0398】

化合物６－３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２３を淡褐色固体として２９．１ｍｇ得た（９６％）。

【0399】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.62 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 3.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0400】

段階２．化合物８－２３製造

【0401】

化合物７－２３（２７．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２３を淡褐色固体の形態で１３．４ｍｇ得た（５９％）。

【0402】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.67 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, 4H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 12.79 (s, 1H).

【0403】

実施例２４． ３－（１－（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２４）製造

【0404】

【0405】

段階１．化合物７－２４合成

【0406】

化合物６－３（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２４を白色固体として５６．３ｍｇ得た（＞９９％）。

【0407】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 - 1.21 (m, 7H), 1.62 (d, J= 28.0 Hz, 4H), 1.97 (s, 2H), 3.09 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).

【0408】

段階２．化合物８－２４製造

【0409】

化合物７－２４（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２４を淡褐色固体の形態で２９ｍｇ得た（＞９９％）。

【0410】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.58 (dt, J= 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 5H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 3.75 (dd, J= 6.0, 3.6 Hz, 5H), 3.84 (s, 7H), 4.18 (dd, J= 7.0, 3.7 Hz, 1H),

【0411】

5.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.51 - 6.47 (m, 1H), 6.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).

【0412】

実施例２５． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－３－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２５）製造

【0413】

【0414】

段階１．化合物７－２５合成

【0415】

化合物６－３（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２５を白色固体として５４．２ｍｇ得た（＞９９％）。

【0416】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.88 - 1.19 (m, 21H), 2.08 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 6H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 9.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H).

【0417】

段階２．化合物８－２５製造

【0418】

化合物７－２５（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２５を白色固体の形態で２４ｍｇ得た（＞９９％）。

【0419】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.68 - 1.54 (m, 4H), 2.09 (d, J= 12.9 Hz, 4H), 3.08 (t, J= 4.9 Hz, 6H), 3.53 (t, J= 11.0 Hz, 4H), 3.75 (t, J= 4.7 Hz, 6H), 3.85 (s, 4H), 3.97 (s, 9H), 4.24 (s, 1H), 6.49 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 2H), 6.66 (dd, J= 12.1, 2.4 Hz, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 9.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 12.83 (s, 1H).

【0420】

実施例２６． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２６）製造

【0421】

【0422】

段階１．化合物７－２６合成

【0423】

化合物６－３（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２６を白色固体として１５ｍｇ得た（２８％）。

【0424】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.88 - 1.19 (m, 21H), 2.08 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 6H), 7.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 9.62 (d, J= 7.2 Hz, 1H).

【0425】

段階２．化合物８－２６製造

【0426】

化合物７－２６（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２６を白色固体の形態で１３ｍｇ得た（＞９９％）

【0427】

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.56 - 1.44 (m, 3H), 1.95 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.44 (t, J= 11.2 Hz, 4H), 3.75 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.19 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 12.77 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).

【0428】

実施例２７． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２７）製造

【0429】

【0430】

段階１．化合物７－２７合成

【0431】

化合物６－３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と３－ピリジニルボロン酸（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２７を淡褐色固体として３１．３ｍｇ得た（１００％）。

【0432】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41-1.58 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 4H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.12-4.26 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.98-8.06 (m, 1H), 8.08-8.20 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.82-8.85 (m, 1H).

【0433】

段階２．化合物８－２７製造

【0434】

化合物７－２７（３０．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２７を淡褐色固体の形態で５．６ｍｇ得た（２２％）。

【0435】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41-1.60 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.13-4.31 (m, 1H), 6.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 13.11 (s, 1H).

【0436】

実施例２８． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２８）製造

【0437】

【0438】

段階１．化合物７－２８合成

【0439】

化合物６－３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と４－ピリジニルボロン酸（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２８を白色固体として１７．５ｍｇ得た（１００％）。

【0440】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.48-1.60 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.41 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 3H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.16-4.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.66-8.70 (m, 2H).

【0441】

段階２．化合物８－２８製造

【0442】

化合物７－２８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２８を淡褐色固体の形態で１１．４ｍｇ得た（９４％）。

【0443】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50-1.59 (m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 1H), 6.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 13.21 (s, 1H).

【0444】

実施例２９． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－２９）製造

【0445】

【0446】

段階１．化合物７－２９合成

【0447】

化合物６－３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とボロン酸（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－１製造と同じ方法で化合物７－２９を淡黄色固体として１７．４ｍｇ得た（５７％）。

【0448】

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.47-1.62 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 3.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0449】

段階２．化合物８－２９製造

【0450】

化合物７－２９（１７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－２９を灰色固体の形態で５．７ｍｇ得た（３９％）。

【0451】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.43-1.60 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 2H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13-4.31 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H).

【0452】

実施例３０． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－３０）製造

【0453】

【0454】

段階１．化合物７－３０合成

【0455】

化合物６－２（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物７－３０を３２．１ｍｇ得、次の段階に使用した。

【0456】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (dd, J = 35.5, 11.3 Hz, 14H), 1.64 (s, 5H), 1.93 (d, J = 48.5 Hz, 9H), 2.16 (s, 1H), 3.56 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).

【0457】

段階２．化合物８－３０製造

【0458】

化合物７－３０（３２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－３０を白色固体の形態で５．２ｍｇ得た（２０％）。

【0459】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.16-1.39 (m, 9H), 1.50-1.76 (m, 3H), 1.83-2.03 (m, 6H), 2.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 5.29-5.37 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.34-12.71 (m, 1H).

【0460】

＜実施例Ｂ．反応式２による化合物１１の製造＞

【0461】

【0462】

実施例３１． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１１－１）製造

【0463】

【0464】

段階１．化合物９－１合成

【0465】

化合物５－１（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸（３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８４．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で２時間撹拌した。前記混合物に水（１０ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過後に減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝２：１）で分離し、化学式９－１を白色固体として４２２ｍｇ得た（４２．２％）。

【0466】

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃-d₆) δ 7.69 (s, 2H), 7.31 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 4H).

【0467】

段階２．化合物１０－１合成

【0468】

化合物９－１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アラニン（４４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２９．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５分間アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３０．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とＸ－Ｐｈｏｓ（２３．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加後に、１１０℃で１日間撹拌する。前記混合物は、セルライトパッドで濾過後にＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で分離し、化合物１０－１をピンク色固体として３８．９ｍｇを得た（４５．９％）。

【0469】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.67 (ddd, J = 36.2, 9.2, 4.2 Hz, 5H), 1.44 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 3H).

【0470】

段階３．化合物１１－１製造

【0471】

化合物１０－１（３１．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１１－１を緑色固体として２．４ｍｇを得た（９．５％）。

【0472】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 9.7, 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.11 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.61 (ddt, J = 30.0, 12.7, 4.6 Hz, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 7H).

【0473】

実施例３２． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１１－２）合成

【0474】

【0475】

段階１．化合物１０－２合成

【0476】

化合物９－１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（３２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、前記化合物１０－１と同じ製造方法で化合物１０－２を褐色固体として２０．１ｍｇ得た（２４．４％）。

【0477】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.77 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 2.05 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.45 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 3H).

【0478】

段階２．化合物１１－２製造

【0479】

化合物１０－２（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から、前記化合物１１－１と同じ製造方法で化合物１１－２を白色固体として８．１ｍｇ得た（５０．９％）。

【0480】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.52 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 3H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.1 Hz, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 19.4 Hz, 4H), 1.47 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 6H).

【0481】

実施例３３． ４－（（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物１１－３）合成

【0482】

【0483】

段階１．化合物１０－３合成

【0484】

化合物９－１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２７．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、前記化合物１０－１と同じ製造方法で化合物１０－３を白色固体として４８．９ｍｇ得た（６０．６％）。

【0485】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.17 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.06 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 5H), 1.51 - 1.39 (m, 3H), 1.35 - 1.16 (m, 8H).

【0486】

段階２．化合物１１－３製造

【0487】

化合物１０－３（３７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から、前記化合物１１－１と同じ製造方法で化合物１１－３を白色固体として９．１ｍｇを得た（３０．８％）。

【0488】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.64 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.47 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 10.5 Hz, 3H).

【0489】

実施例３４． （４－（（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物１１－４）製造

【0490】

【0491】

段階１．化合物１０－４合成

【0492】

化合物９－１（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、前記化合物１０－１と同じ製造方法で化合物１０－４を白色固体として４８．１ｍｇ得た（７３．７％）

【0493】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.96 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 11H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (ddt, J = 30.7, 13.0, 3.9 Hz, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H).

【0494】

段階２．化合物１１－４製造

【0495】

化合物１０－４（２７．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から、前記化合物１１－１と同じ製造方法で化合物１１－４を白色固体として１１．１ｍｇ得た（５０．２％）。

【0496】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.84 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 2.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.34 (dq, J = 50.7, 11.9 Hz, 5H).

【0497】

実施例３５． （４－（（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（化合物１１－５）製造

【0498】

【0499】

段階１．化合物１０－５合成

【0500】

化合物９－１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（４－メトキシピペラジン－１－イル）メタノン（３９．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、前記化合物１０－１と同じ製造方法で化合物１０－５を黄色固体として６０．２ｍｇ得た（６８．１％）。

【0501】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.76 (s, 7H), 2.45 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.72 (dt, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (dddd, J = 14.7, 11.7, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.23 (hept, J = 7.8 Hz, 3H).

【0502】

段階２．化合物１１－５製造

【0503】

化合物１０－５（４４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から、前記化合物１１－１と同じ製造方法で化合物１１－５を白色固体として１２．１ｍｇ得た（３３．７％）。

【0504】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 10.42 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (d, J = 36.4 Hz, 7H), 3.70 (s, 4H), 2.40 (d, J = 54.2 Hz, 7H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 4H).

【0505】

実施例３６． ４－（（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－３－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物１１－６）製造

【0506】

【0507】

段階１．化合物１０－６合成

【0508】

化合物９－１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４－アミノ－３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピぺリジン－４－イル）ベンズアミド（４１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、前記化合物１０－１と同じ製造方法で化合物１０－６を緑色固体として４８．２ｍｇ得た（５４．７％）

【0509】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.98 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 2.72 (td, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (tt, J = 14.1, 7.3 Hz, 4H), 2.04 (dt, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 14.7, 11.2 Hz, 2H), 1.29 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 3H).

【0510】

段階２．化合物１１－６製造

【0511】

化合物１０－６（３５．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から、前記化合物１１－１と同じ製造方法で化合物１１－６を黄色固体として１３．１ｍｇ得た（４７．５％）。

【0512】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 3H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.99 (d, J = 13.5 Hz, 6H), 2.90 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 2.04 (s, 5H), 1.81 - 1.64 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, J = 10.1 Hz, 4H).

【0513】

＜実施例Ｃ．反応式３による化合物１４の製造＞

【0514】

【0515】

実施例３７． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（４－ｍｅｔｈｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１４－１）製造

【0516】

【0517】

段階１．化合物１２－１合成

【0518】

化合物６－１（３．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（Ｍｏ（ＣＯ）６；１．６０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌ ｃａｒｂａｚａｔｅ；２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた後、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ；２．２ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を入れた後、１１０℃で１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：２）で分離し、中間体であるｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレートを白色固体として２．０３ｇ得た（５８％）。

【0519】

ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．５ｇ，２．１３７２ｍｍｏｌ）をＭＣ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮した後、ｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを７に調節し、ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１）で分離し、化合物１２－１を淡褐色固体として８００ｍｇ得た（６６％）。

【0520】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (s, 8H), 1.58 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).

【0521】

段階２．化合物１３－１合成

【0522】

化合物１２－１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（ＤＭＦ－ＤＭＡ；１ｍＬ）に溶解させた後、２時間１００℃で撹拌する。反応混合物にＨｘ（２ｍＬ）を加え、生成された固体を濾過後にＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶かし、１滴のＡｃＯＨ 、メチルアミン（２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ；０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間８５℃で撹拌した後、室温に冷却させ、生成された固体を濾過し、化合物１３－１を褐色固体として２０．１ｍｇを得た。（３２．４％）

【0523】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.96 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 3.73 (d, J = 15.6 Hz, 11H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (ddt, J = 30.7, 13.0, 3.9 Hz, 3H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H).

【0524】

段階３．化合物１４－１製造

【0525】

化合物１３－１（２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１４－１を白色固体として１３．１ｍｇを得た。（７０．２％）

【0526】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.85 (dq, J = 12.7, 4.4 Hz, 3H), 2.10 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 4H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 4.08 (s, 3H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H).

【0527】

実施例３８． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１，３，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１４－２）製造

【0528】

【0529】

段階１．化合物１３－２製造

【0530】

化合物１２－１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた後、１時間１００℃で撹拌する。反応混合物を濃縮後に、生成された固体をホスホラスオキシクロリド（ＰＯＣｌ３；２ｍＬ）に溶かし、２４時間１００℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷却させ、氷水（１０ｍＬ）に徐々に加えて生成された固体を濾過し、化合物１３－２を褐色固体として４３．０ｍｇを得た。（７０．５％）

【0531】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.37 - 1.46 (m, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.87 - 2.04 (m, 4H), 3.08 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 5.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 2H), 11.70 (d, J = 22.5 Hz, 1H).

【0532】

段階２．化合物１４－２製造

【0533】

化合物１３－２（２２ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１４－２を黄色固体として９．８ｍｇを得た。（５０．５％）

【0534】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (dt, J = 19.7, 10.5 Hz, 7H), 1.58 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 - 3.11 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H), 13.26 (s, 1H).

【0535】

実施例３９． ５－（４－（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）－６－（（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－１，３，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌ－２（３Ｈ）－ｏｎｅ（化合物１４－３）製造

【0536】

【0537】

段階１．化合物１３－３製造

【0538】

化合物１２－１（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた後、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、１４時間６０℃で撹拌する。反応混合物を濃縮後にシリカゲル管クロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、化合物１３－３を淡灰色固体として１３ｍｇ得た（４１％）。

【0539】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (s, 4H), 1.37 - 1.45 (m, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H).

【0540】

段階２．化合物１４－３製造

【0541】

化合物１３－３（１３ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１４－３を黄色固体として４．６ｍｇを得た。（４６％）

【0542】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.71 (s, 6H), 1.92 (s, 5H), 3.09 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 5H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.84 (s, 4H), 4.10 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.41 (s, 1H).

【0543】

＜実施例Ｄ．反応式４による化合物１８の製造＞

【0544】

【0545】

実施例４０． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１８－１）製造

【0546】

【0547】

段階１．化合物１５－１合成

【0548】

化学式６－１（６．８１ｇ，１０．９３８５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｖｉｎｙｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（ＣＨ_２＝ＣＨＢＦ３Ｋ；２．９３ｇ、２１．８７７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（４．５ｇ、３２．８１５５ｍｍｏｌ）をトルエン：ＥｔＯＨ（エタノール）＝３：１（２００ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．２６ｇ、１．０９３８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１４時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝２：３）し、化合物１５－１を淡褐色固体として５．２６ｇ得た（８４．４％）。

【0549】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.17 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.49 (m, 5H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.07 - 3.10 (m, 4H), 3.71 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 4.11 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.37 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 6.48 - 6.53 (m, 2H), 6.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 2H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0550】

段階２．化合物１６－１合成

【0551】

化合物１５－１（５．２６ｇ、９．２３２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２．６８ｇ、１８．４６５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ＝３：１に溶解させた後、ＯｓＯ_４（２．５ｗｔ％ ｉｎ Ｈ_２Ｏ；８．４ｍＬ）を徐々に滴加した後、０℃で１時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、エチルアセテート（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝１：１）し、ジヒドロキシ化合物を黄色固体として（４．２ｇ）得た（７５．４％）

【0552】

前記ジヒドロキシ化合物（４．２ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ＝３：１に溶解させた後、ＮａＩＯ_４（２．６８ｇ、２０．８７０６ｍｍｏｌ）を加えて常温で２時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、エチルアセテート（２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で洗浄後有機層を水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＭＣ＝１：２０）で分離し、化学式１６－１を褐色固体の形態で得た（７０．７％）。

【0553】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (q, J = 10.3, 9.7 Hz, 5H), 1.59 (s, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.77 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H).

【0554】

段階３．化合物１７－１合成

【0555】

前記化合物１６－１（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ；７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れた後、５０℃で１時間撹拌した。前記混合物にＥＡ（２５ｍＬ）を加え、水（２５ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ：ＭＣ＝２：１：１）で分離し、化合物１７－１を淡褐色固体として１６６ｍｇ得た。（７８％）。

【0556】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (s, 2H), 1.41 (t, J = 9.6 Hz, 5H), 1.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 2.01 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H).

【0557】

段階４．化合物１８－１製造

【0558】

化学式１７－１（４１７ｍｇ、０．６８２８ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１８－１を白色固体として２４５ｍｇ得た（７３．３％）。

【0559】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (t, J = 9.3 Hz, 5H), 1.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 2.01 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.68 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).

【0560】

実施例４１． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－３－（１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－５－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物１８－２）製造

【0561】

【0562】

段階１．化合物１７－２合成

【0563】

前記化合物１６－１（５０ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ；１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れた後、５０℃で１時間撹拌した。前記混合物にＥＡ（５ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物にアンモニア（７Ｍ ｉｎ ＭｅＯＨ；１ｍＬ）を加え、４時間還流撹拌し、粗化合物１７－２を９ｍｇ得た。

【0564】

¹H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.26 (s, 4H), 1.50 (s, 5H), 1.83 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 3.06 - 3.18 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 2.1, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

【0565】

段階２．化合物１８－２製造

【0566】

化合物１７－２（９ｍｇ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物１８－２を淡灰色固体として１．７ｍｇ得た。

【0567】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1.51 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 1.84 (s, 5H), 2.11 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 3.89 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 4.22 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).

【0568】

＜実施例Ｅ．反応式５による化合物２１の製造＞

【0569】

【0570】

実施例４２． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２１－１）製造

【0571】

【0572】

前記反応式５によって化合物６－１から３段階過程を経て製造した。

【0573】

段階１．化合物１９－１合成

【0574】

前記化合物６－１（１．８７ｇ、３．００３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ；５７ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２５ｍＬ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ；５ｍＬ）に溶解させた後、トリメチルシリルアセチレン（０．６ｍＬ、４．２０５１ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０５ｍｇ、５％ｍｍｏｌ）を入れた後、ガスを除去し、８０℃で２時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝１：２）で分離し、得られた化合物は、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた後、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ；１．３ｍＬ、１．２ｅｑ）を添加した後、室温で１時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、エチルアセテート（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝１：２）し、化合物１９－１を淡褐色固体として１．１８ｇ得た（６９％）

【0575】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 12.2 Hz, 8H), 1.70 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.48 - 6.54 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H).

【0576】

段階２．化合物２０－１合成

【0577】

前記化合物１９－１（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とヨウ化第一銅（ＣｕＩ；４ｍｇ、１０％ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：メタノール（ＭｅＯＨ）＝９：１（２ｍＬ）に溶解させた後、トリメチルシリルアジド（０．０４０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮した後、ＥＡ（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝２：３）し、化合物２０－１を淡褐色固体として８７ｍｇ得た（７６％）。

【0578】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44 (d, J = 8.4 Hz, 5H), 1.59 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.52 (s, 1H).

【0579】

段階３．化合物２１－１製造

【0580】

化学式２０－１（８７ｍｇ、０．１４２４ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物２１－１を白色固体として４８ｍｇ得た（６８％）。

【0581】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.43 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 1.79 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.73 - 3.78 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.68 - 8.76 (m, 1H), 9.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H).

【0582】

実施例４３． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２１－２）製造

【0583】

【0584】

段階１．化合物２０－２製造

【0585】

前記化合物１９－１（４００ｍｇ、０．７０４６ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）（１００ｍｇ）とヨードメタン（ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（０．１ｍＬ）を添加したダイメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（２０ｍＬ）に溶かした後に１２時間撹拌した混合物に溶解させた後、硫酸銅５水和物（ｃｏｐｐｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）（１４ｍｇ、８％ｍｍｏｌ）とアスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ Ｌ－ａｓｃｏｒｂａｔｅ）（２７ｍｇ、２０％ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２時間以上撹拌した。前記混合物にエチルアセテート（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝１：１）で分離し、化合物２０－２を淡褐色固体の形態で得た。（７４％）

【0586】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.40 - 1.62 (m, 6H), 1.77 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 3.09 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.14 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

【0587】

段階２．化合物２１－２製造

【0588】

化合物２０－２（３２７ｍｇ、０．５２３４ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物２１－２を淡褐色固体の形態で得た。（５９％）

【0589】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.44 (d, J = 9.5 Hz, 5H), 1.57 (s, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.98 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.75 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 4.15 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 12.94 (s, 1H).

【0590】

実施例４４． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２１－３）製造

【0591】

【0592】

段階１．化合物１９－３合成

【0593】

化合物６－３（１．８７ｇ，２．９９４２ｍｍｏｌ）から、化合物１９－１の製造と同じ方法で化合物１９－３を淡褐色固体の形態で得た。（６４％）

【0594】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 1H), 1.55 - 1.64 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 3H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).

【0595】

段階２．化合物２０－３合成

【0596】

化合物１９－３（５７ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）から、化合物２０－２の製造と同じ方法で化合物２０－３を白色固体の形態で３２ｍｇ得た（５１．６％）。

【0597】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (d, J = 2.7 Hz, 5H), 1.34 (s, 1H), 1.54 - 1.60 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

【0598】

段階３．化合物２１－３製造

【0599】

化合物２０－３（３２ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物２１－３を淡褐色固体の形態で１９．４ｍｇ得た（７７．６％）。

【0600】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (dq, J = 8.3, 4.5, 3.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.86 - 3.96 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 12.97 (s, 1H).

【0601】

＜実施例Ｆ．反応式６による化合物２６の製造＞

【0602】

【0603】

実施例４５． Ｎ^４－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ^６－（２－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２６－１）製造

【0604】

【0605】

段階１．化合物２２合成

【0606】

化合物３（１０．７５ｇ、４０．４３ｍｍｏｌ）をＭＣ－ＴＨＦ（１：１ｉｎ ｖ／ｖ，３００ｍＬ）に溶解させた後、１，３－ジヒドロピラン（３０ｍＬ、３２８．８ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ（２．０１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加後に室温で１５時間撹拌した。反応物を減圧濃縮後に、ＥＡ（２００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、化合物２２を白色固体として１１．７７ｇ（８３．２％）得た。

【0607】

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 1.61-1.83 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 2H), 2.39-2.45 (m,1 H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 8.9, 3.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).

【0608】

段階２．化合物２３－１合成

【0609】

化合物２２（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＩＰＡ（１：４，２ｍＬ）に溶解させた後、シクロヘキシルアミン（０．０５２ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加し、４時間常温で撹拌した。反応物を減圧濃縮した後、シリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：１０）で分離し、化合物２３－１を白色固体として９１．１ｍｇを得た（７７．１％）。

【0610】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.09 (dp, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 2.44 (tdd, J = 12.6, 10.5, 4.2 Hz, 1H), 2.06 (ddt, J = 12.8, 9.1, 3.7 Hz, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 5H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (dtt, J = 14.1, 11.0, 3.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 3H).

【0611】

段階３．化合物２４－１合成

【0612】

化合物２３－１（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸（８０．９８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１３３．５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８．４ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）を入れた後、ガスを除去し、マイクル波反応器で１２０℃で１時間撹拌した。前記混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、ＥＡ（２０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を、水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｘ＝１：５）で１：５）で分離し、化合物２４－１を白色固体として６４．７ｍｇ得た（３２．２％）。

【0613】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.17 (q, J = 5.7, 5.0 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 6.4, 4.7 Hz, 1H), 5.96 (dq, J = 11.2, 4.8, 3.9 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 3.88 - 3.69 (m, 1H), 2.57 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 5H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.51 (dt, J = 11.0, 5.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 3.4 Hz, 4H).

【0614】

段階４．化合物２５－１合成

【0615】

化学物２４－１（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を２－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、２－イソプロポキシ－４－モルホリノアニリン（２１．７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加する。５分間アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とＸ－ｐｈｏｓ（１３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加後に１１０℃で１日間撹拌する。反応物を濾過した後（セルライトパッド）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で分離し、化合物２５－１を白色固体として３６．３ｍｇ得た。（７６．７％）

【0616】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.84 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.15 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 37.7 Hz, 9H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 8H), 1.32 - 1.12 (m, 5H).

【0617】

段階５．化合物２６－１製造

【0618】

化合物２５－１（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた後、０℃で６Ｎ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、常温に昇温して２時間撹拌する。反応物を減圧濃縮後に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を入れ、エチルアセテート（２０ｍＬＸ２）で抽出した。有機層を水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で分離し、化合物２６－１を白色固体として１６．６ｍｇ得た（５３．４％）。

【0619】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.0, 3.5 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.99 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.31 (t, J = 6.2 Hz, 11H).

【0620】

実施例４６． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２６－２）製造

【0621】

【0622】

段階１．化合物２３－２合成

【0623】

化合物２２（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（２．０ｍＬ）に溶解させた後、アニリン（０．０６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１時間撹拌する。反応終結後に、生成された固体を濾過し、化合物２３－２を白色固体の形態で１７５ｍｇ得た。（７５．４％）。

【0624】

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.62 (s, 2H), 1.67 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 2.48 (tdd, J = 12.7, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.19 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H).

【0625】

段階２．化合物２４－２合成

【0626】

化合物２３－２（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸（１０８．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（２３７．７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン：Ｈ_２Ｏ（４：１ ｉｎ ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解させた後、アルゴンガスでパージして酸素を除去し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れた後、ガスを除去し、マイクル波反応器で１１０℃で１時間撹拌した。前記混合物に水（１０ｍＬ）を入れ、エチルアセテート（２０ｍＬＸ２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）上で濾過して減圧濃縮した。混合物をシリカゲル管クロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）し、化合物２４－２を白色固体の形態で７１．２ｍｇ得た。（４０．４％）。

【0627】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.84 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.61 (m, 1H), 3.83 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 5.98 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (tt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.82 - 7.87 (m, 2H).

【0628】

段階３．化合物２５－２合成

【0629】

化学式２４－２（７１．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を２－ブタノール２ｍＬに溶解させた後、アニリン（４６．０２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３８．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加する。５分間アルゴンガスでパージして酸素を除去し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（２８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１時間撹拌する。前記混合物はセルライトパッドフィルター後に減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）し、化合物２５－２を白色固体の形態で３８．７ｍｇ得た。（３８．２％）。

【0630】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.23 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).

【0631】

段階４．化合物２６－２製造

【0632】

化学式２５－２（３８．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬに溶解させ、０℃で６Ｎ ＨＣｌ０．１ｍＬを添加した後に常温にさせ、１時間撹拌した。反応終結後に、メタノールを飛ばした後、前記混合物に重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を入れ、エチルアセテート（２０ｍＬＸ２）で抽出した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）し、化合物２６－２を白色固体の形態で１７．５ｍｇ得た。（５３．３％）。

【0633】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.11 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 4H), 3.72 - 3.83 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (q, J = 13.7, 12.9 Hz, 4H), 8.14 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).

【0634】

＜実施例Ｇ．反応式７による化合物２８の製造＞

【0635】

【0636】

実施例４７． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物２８－１）製造

【0637】

【0638】

段階１．化合物２７－１合成

【0639】

ＴＦＡ（４４．２μＬ）を２－ブタノール（２－ＢｕＯＨ；５ｍＬ）に加えた後、２－メトキシ－４－モルホリノアニリン（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ ｉｎ ＴＨＦ １ｍＬ）を３分間室温で滴加した。前記混合物に化合物４－３（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ ｉｎ ＴＨＦ ３ｍＬ）を３分間滴加した後、１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ’ｄ ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを７に調節した後、ＥＡ（８ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）で洗浄後に水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離し、化合物２７－１を２１ｍｇ得た（７．３％）

【0640】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.19-1.26 (m, 1H), 1.31-1.46 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0641】

段階２．化合物２８－１製造

【0642】

化合物２７－１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とボロネート（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、前記化合物７－１製造と同じ方法で化合物２８－１を淡褐色固体の形態で１１．３ｍｇ得た（５６％）。

【0643】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30-1.46 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 3H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 4H), 4.22-4.26 (m, 4H), 4.40 (s, 3H), 4.46 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 6.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0644】

＜実施例Ｈ．反応式８による化合物３３の製造＞

【0645】

【0646】

実施例４８． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物３３－１）製造

【0647】

【0648】

段階１．化合物２９の製造

【0649】

化合物５－２（１．０ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）から、実施例４０の化合物１６－１製造と同じ方法で化合物２９を６３３ｍｇ得た（７１％）。

【0650】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 1.79 (d, J = 5.7 Hz, 4H).

【0651】

段階２．化合物３０の製造

【0652】

化合物２９（６２３ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）から、実施例４０の化合物１６－１製造と同じ方法で化合物３０を４８０ｍｇ得た（７７％）。

【0653】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.94 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.7, 4.0 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 12.0, 10.4, 2.5 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H).

【0654】

段階３．化合物３１の製造

【0655】

化合物３０（１００ｍｇ、０．２４８８ｍｍｏｌ）から、実施例４０の化合物１７－１製造と同じ方法で化合物３１を６５ｍｇ得た（６０％）。

【0656】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H).

【0657】

段階４．化合物３２－１の製造

【0658】

化合物３１（５０ｍｇ、０．１１３４ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－４－モルホリノアニリン（２８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を２－ブタノール（１ｍＬ）に入れ、酸素除去後にＰｄ（ｄｂａ）３（２２５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を入れ、１１０℃で１２時間撹拌した。前記混合物をセルライトパッドで濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄後に、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、水分を除去し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル管クロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＸ＝２：１）し、化合物３２－１を１９ｍｇ得た（２７％）。

【0659】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.70 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 11.4 Hz, 2H).

【0660】

段階５．化合物３３－１の製造

【0661】

化合物３２－１（１０ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）から、化合物８－１製造と同じ方法で化合物３３－１を４ｍｇ得た（５０％）。

【0662】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 3H).

【0663】

実施例４９． ３－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－４－（（３－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）－４－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－６－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（化合物３３－２）製造

【0664】

【0665】

段階１．化合物３２－２製造

【0666】

化学物３１（５０ｍｇ、０．１１３４ｍｍｏｌ）、４－アミン－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、化合物３２－１製造と同じ方法で化合物３２－２を４２ｍｇ得た（６３％）。

【0667】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.95 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.9 Hz, 2H).

【0668】

段階２．化合物３３－２製造

【0669】

化合物３２－２（３０ｍｇ、０．０５１３ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物３３－２を５．１ｍｇ得た（１６％）。

【0670】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.53 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.8 Hz, 2H).

【0671】

実施例５０． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）－３－（ｏｘａｚｏｌ－５－ｙｌ）－Ｎ^４－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物３３－３）製造

【0672】

【0673】

段階１．化合物３２－３の製造

【0674】

化合物３１（５０ｍｇ、０．１１３４ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－４－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（２７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、化合物３２－１の製造と同じ方法で化合物３２－３を１７ｍｇ得（２４％）、次の段階に使用した。

【0675】

段階２．化合物３３－３の製造

【0676】

化合物３２－３（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物３３－３として２．１ｍｇを得た（１６％）。

【0677】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.47 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H).

【0678】

実施例５１． Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－３－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^４－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－３４）製造

【0679】

【0680】

段階１．化合物７－３４製造

【0681】

化合物６－４（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）と１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）から、実施例１の化合物７－１の製造と同じ方法で化合物７－３４を褐色固体の形態で９６ｍｇ得た（９６％）。

【0682】

¹H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 1.26 (s, 1H), 1.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.91 (tdd, J = 9.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.47 (s, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.91 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.75 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

【0683】

段階２．化合物８－３４製造

【0684】

化合物７－３４（９６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から、実施例１の化合物８－１の製造と同じ方法でクリーム色固体の形態の化合物８－３４を４３ｍｇ得た（５７％）。

【0685】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.59 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 3.09 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.45 (dq, J = 14.1, 8.1, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.75 (s, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 12.82 (s, 1H).

【0686】

実施例５２． ３－（Ｉｓｏｘａｚｏｌ－４－ｙｌ）－Ｎ^６－（２－ｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）－Ｎ^４－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ－２－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，４－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－４，６－ｄｉａｍｉｎｅ（化合物８－３５）製造

【0687】

【0688】

段階１．化合物７－３５製造

【0689】

化合物６－４（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）と４－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（４７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）から、化合物７－１の製造と同じ方法で化合物７－３５を２０ｍｇ得た（２７％）。

【0690】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1.26 (s, 2H), 1.69 (ddt, J = 16.6, 12.4, 6.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 - 3.85 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.17 (tq, J = 7.1, 3.5, 3.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).

【0691】

段階２．化合物８－３５製造

【0692】

化合物７－３５（２０ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）から、化合物８－１の製造と同じ方法で化合物８－３５を白色固体として２ｍｇ得た（１３％）。

【0693】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.91 (s, 2H), 1.29 (d, J = 36.2 Hz, 6H), 1.64 - 1.97 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.80 (d, J = 29.2 Hz, 7H), 4.00 - 4.11 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).

【0694】

＜実験例１．ＴＴＫ活性抑制能評価＞

【0695】

本発明に係る化学式１で表示される化合物のＴＴＫ活性抑制能を測定するために、下記のような実験を行った。

【0696】

組換えヒトＴＴＫタンパク質を反応液（８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍＬ ＭＢＰ、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、４５ｕＭ ［ｇａｍｍａ－３３Ｐ－ＡＴＰ］）で化合物と混合した後、常温で４０分間反応させる。その後、リン酸が０．５％となるように入れて反応を終結させ、１０μｌの反応液をＰ３０フィルターに点滴する。点滴したフィルターは４分間０．４２５％リン酸溶液で洗浄する過程を４回反復した後、メタノールでもう１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数（ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）によってＴＴＫの活性を測定した。化合物の入っていない群から出た活性値を１００％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌと決め、化合物によるＴＴＫ阻害程度を換算し、下記の表１に、実施例化合物のＴＴＫ阻害活性を整理した。

【0697】

【表1】

【0698】

したがって、本発明に係る化学式１で表示される化合物は、前記実験例１から確認されるように、ＴＴＫ活性を抑制する効果に優れているので、ＴＴＫ活性抑制剤に有用に使用可能であると共に、これより誘発される癌の予防又は治療用組成物に有用に使用可能である。

【0699】

＜実験例２．キナーゼに対する活性抑制能評価＞

【0700】

５００ｎＭ濃度化合物８－８のキナーゼ活性抑制能結果を、下記の表２に示した。

【0701】

【表2】

【0702】

９０％以上が阻害されるキナーゼとしては、本発明がターゲットとするＴＴＫ（ｈ）を含むＡＬＫ（ｈ）、ＩＲ（ｈ） ａｃｔｉｖａｔｅｄ、ＩＲＲ（ｈ）、ＬＴＫ（ｈ）の５つのキナーゼを確認した。特に、５００ｎＭ化合物８－８は、ＴＴＫ活性を完壁に抑制すると同時に、他のキナーゼに対しても抑制能があることが確認された。

【0703】

＜実験例３．ＴＴＫの発現したＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における細胞毒性評価＞

【0704】

本発明に係る化学式１で表示される化合物のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対する細胞毒性を測定するために、下記のような実験を行った。

【0705】

ＡＴＣＣから購買したＭＤＡ－ＭＢ－２３１三重陰性乳癌細胞株を、９６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に、２，０００個ずつ９０μＬの体積で注入した後、本発明の実施例化合物の濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、及び０μＭで各ウェル（ｗｅｌｌ）に添加し、５日間３７℃の細胞培養器中で培養した。５日後、各ウェル（ｗｅｌｌ）にＣｙｔｏ Ｘ溶液（ＬＰＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎ社製）を１０μＬずつ添加し、製品使用法に従ってＥｐｏｃｈ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて４５０ｎｍで吸光度を測定した。細胞毒性は、測定された値を用いて細胞の量を計算し、各化合物の細胞毒性におけるＩＣ_５０値を計算したし、実施例化合物のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における細胞毒性結果を下記の表３に示した。

【0706】

【表3】

【0707】

表３に見られるように、本発明に係る実施例化合物のうち多数の化合物において、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における細胞毒性ＩＣ_５０値が比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）と同等なレベルであることが確認できる。したがって、本発明に係る化学式１で表示される化合物は、前記実験例２から確認されるように、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＴＴＫ活性を抑制する効果に優れているので、ＴＴＫ活性抑制剤に有用に使用可能であると共に、これより誘発される癌の予防又は治療用組成物に有用に使用可能である。

【0708】

＜実験例４．ウェスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法によるＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるｐＴＴＫ発現抑制確認＞

【0709】

前記実施された実験例３から、この化合物が、ＴＴＫの発現したＭＤＡ－ＭＢ－２３１において細胞死滅を起こすということが分かり、この細胞死滅にＴＴＫタンパク質が関与するか否かを確認するためにウェスタンブロッティングを実験した。

【0710】

ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に２００，０００個ずつ準備した後、ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ ５０ｎｇ／ｍＬを処理し、１日間培養する。その後、本発明の実施例化合物を細胞毒性のＩＣ_５０濃度に準するように加えた後に４時間培養し、ＲＩＰＡ溶液を加えて得た細胞を分解した後、サンプル内ＴＴＫ及びｐＴＴＫの発現確認のために、１：１００００に希釈した各タンパク質特異的な１次抗体（ＴＴＫ１次抗体メーカー－Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｔｈｒ３３とｓｅｒ３７のリン酸化ＴＴＫ検出メーカー－Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と２次抗体を使用した。化学発光強化キット（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｋｉｔ；ＥＣＬ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて誘導された特定タンパク質の発光は、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＸＲＳ＋システムを用いて結果を得て分析し、その結果を図１に整理した。

【0711】

本発明に係る化学式１で表示される化合物は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において細胞毒性を起こすＩＣ_５０濃度レベルにおいて、比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）と同等にｐＴＴＫ発現を完全に阻害していることが確認できる。

【0712】

＜実験例５．ＴＴＫの発現したＨＣＴ１１６細胞における細胞毒性評価＞

【0713】

本発明に係る化学式１で表示される化合物のＨＣＴ１１６細胞に対する細胞毒性を測定するために下記のような実験を行った

【0714】

ＡＴＣＣから購買したＨＣＴ１１６大腸癌細胞株を、９６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に２，０００個ずつ９０μＬの体積で注入した後、本発明の実施例化合物の濃度を１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ及び０μＭで各ウェル（ｗｅｌｌ）に添加し、５日間３７℃の細胞培養器中で培養した。５日後、ＣＣＫ８試験法で細胞量を測定し、細胞毒性は各化合物の細胞毒性におけるＩＣ_５０値を計算したし、実施例化合物のＨＣＴ１１６細胞における細胞毒性結果を下記表４に示した。

【0715】

【表4】

【0716】

表４に見られるように、本発明に係る実施例化合物のうち多数の化合物において、ＨＣＴ１１６細胞における細胞毒性ＩＣ_５０値が比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）と同等であるか又は低いレベルであることが確認できる。したがって、本発明に係る化学式１で表示される化合物は、ＨＣＴ１１６細胞においてＴＴＫ活性を抑制する効果に優れているので、ＴＴＫ活性抑制剤に有用に使用可能であると共に、これより誘発される癌の予防又は治療用組成物に有用に使用可能である。

【0717】

＜実験例６．ウェスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法によるＨＣＴ１１６細胞におけるｐＴＴＫ発現抑制確認＞

【0718】

前記実施された実験例５から、この化合物がＴＴＫの発現したＨＣＴ１１６において細胞死滅を起こすということが分かり、この細胞死滅にＴＴＫタンパク質が関与するか否かを確認するためにウェスタンブロッティングを実験した。

【0719】

ＨＣＴ１１６細胞を、６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に２００，０００個ずつ準備した後、ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ ５０ｎｇ／ｍＬを処理して１日間培養する。その後、本発明の実施例化合物を細胞毒性のＩＣ_５０濃度に準するように加えた後、４時間培養し、ＲＩＰＡ溶液を加えて得た細胞を分解した後、サンプル内ＴＴＫ及びｐＴＴＫの発現確認のために、１：１００００に希釈した各タンパク質特異的な１次抗体（ＴＴＫ１次抗体メーカー－Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｔｈｒ３３とｓｅｒ３７のリン酸化ＴＴＫ検出メーカー－Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と２次抗体を使用した。化学発光強化キット（Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｋｉｔ；ＥＣＬ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて誘導された特定タンパク質の発光は、ＣｈｅｍｉＤｏｃ ＸＲＳ＋システムを用いて結果を得て分析し、その結果を図２に整理した。

【0720】

本発明に係る化学式１で表示される化合物はいずれも、ＨＣＴ１１６細胞において細胞毒性を起こすＩＣ_５０濃度レベルにおいて比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）と同等にｐＴＴＫ発現を完全に阻害していることが確認できる。

【0721】

＜実験例７．ＭＤＡ－ＭＢ－２３１が適用されたヌードマウス（Ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ）に対する薬効評価＞

【0722】

５週齢雌ヌードマウスにＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞５×１０^６個を横腹皮下に注入し、以降、癌（ｔｕｍｏｒ）サイズが約５０ｍｍ^３に至ると、５匹ずつグループに分けてそれぞれの薬物を経口投与する。このとき、薬物の容量は６ｍｇ／ｋｇとして４週間毎日投与したし、体重変化と癌のサイズを測定し、その結果を図３及び図４に示した。

【0723】

図３は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を注入したヌードマウスに対して、薬物投与対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）処理群、及び実施例処理群における癌のサイズを経時観察した結果を示すグラフである。図３に見られるように、対照群は、時間の経過によって癌のサイズが顕著に増加し、本発明に係る実施例化合物処理群及び比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）処理群は、癌のサイズが減少することが確認され、特に、実施例化合物処理群は比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）処理群に比べても癌のサイズが著しく抑制されることが確認できる。

【0724】

図４は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を注入したヌードマウスに対して、薬物投与対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）処理群、及び実施例処理群におけるマウス体重変化を経時観察した結果を示すグラフである。図４に見られるように、全ての実験群において時間経過によって動物の重さが減少していないことが確認できる。

【0725】

したがって、本発明に係る実施例化合物は、前記実験例から確認されるように、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１が適用されたヌードマウスにおいてＴＴＫ活性を抑制する効果に優れているので、ＴＴＫ活性抑制剤に有用に使用可能であると共に、これより誘発され得る癌の予防又は治療用組成物に有用に使用可能である。

【0726】

＜実験例８．ＴＴＫの発現したＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるパクリタキセルとの併用処理時の細胞毒性評価＞

【0727】

本発明に係る実施例化合物とパクリタキセルをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共に適用した時の細胞毒性を測定するために、下記のような実験を行った。

【0728】

ＡＴＣＣから購買したＭＤＡ－ＭＢ－２３１三重陰性乳癌細胞株を、９６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に２，０００個ずつ９０μＬの体積で注入した後、パクリタキセルの濃度を０μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭで添加した後、本発明の実施例化合物の濃度を１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ及び０μＭで各ウェル（ｗｅｌｌ）に添加し、５日間３７℃の細胞培養器中で培養した。５日後、各ウェル（ｗｅｌｌ）にＣｙｔｏ Ｘ溶液（ＬＰＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎ社製）を１０μＬずつ添加し、製品使用法に従ってＥｐｏｃｈ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を用いて４５０ｎｍで吸光度を測定した。細胞毒性は、測定された値を用いて細胞の量を計算し、各化合物の細胞毒性におけるＩＣ_５０値を計算したし、その結果を図５に示した。

【0729】

その結果、パクリタキセルが０．００１μＭ加えられた試験群では、パクリタキセルが加えられていない試験群に比べて、実施例化合物処理群のＩＣ_５０が減少することが確認でき、これは、パクリタキセルと比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）との併用処理から得られる効能と同等であるか又はそれ以上のレベルであり、比較例１と同様に、実施例薬物のパクリタキセルとの併用投与可能性が確認できた。

【0730】

＜実験例９．ＴＴＫの発現したＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるパクリタキセルとの併用処理時の細胞周期分布評価＞

【0731】

本発明に係る化学式１で表示される化合物とパクリタキセルをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に共に適用した時の細胞周期分布の変化を測定するために下記のような実験を行った。

【0732】

ＡＴＣＣから購買したＭＤＡ－ＭＢ－２３１三重陰性乳癌細胞株を、６ウェルプレート（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）の各ウェル（ｗｅｌｌ）に１００，０００個ずつ注入した後、パクリタキセルの濃度を０μＭ、０．００１μＭで添加した後、本発明の実施例化合物の濃度を０μＭ、０．０３μＭ、或いは０．１μＭで各ウェル（ｗｅｌｌ）に添加し、２日間３７℃の細胞培養器中で培養した。２日後、細胞を７０％エタノールで固定し、遮光した状態で２００μＬのＭｕｓｅ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ試薬に加え、３０分培養した後、細胞周期分布をＭｕｓｅ細胞分析器（メーカー：Ｍｅｒｃｋ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で分析し、その結果を図６に示した。

【0733】

その結果、対照群から観察される正常細胞周期分布が、実施例化合物を加えることによってＧ１及びＧ２／Ｍの細胞分布が抑制され、ＴＴＫの抑制によって倍数体（ｐｏｌｙｐｌｏｉｄ）として多数の細胞が分布していることが確認でき、これは、比較例１（ＣＦＩ－４０２２５７）による結果と同等であるか又はそれ以上のレベルであった。また、比較例１及び実施例化合物の両方ともパクリタキセル０．００１μＭを同時処理した時にその細胞分布の変化が強化される様相を示したので、本発明の実施例薬物もパクリタキセルとの併用投与時に相乗的な抗癌効果を示した。

【0734】

＜製剤例１．散剤の製造＞

【0735】

本発明化合物８～１２ｇ、乳糖１ｇを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。

【0736】

＜製剤例２．錠剤の製造＞

【0737】

本発明化合物８～１１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。

【0738】

＜製剤例３．カプセル剤の製造＞

【0739】

本発明化合物８～１１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充電し、カプセル剤を製造した。

【0740】

＜製剤例４．丸剤の製造＞

【0741】

本発明化合物８～１９０ｍｇ、もち米澱粉５ｍｇ、及び精製水５ｍｇ、及び吸湿性を阻害する添加剤としてデキストリン、マルトデキストリン、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を少量混合した後、通常の方法によって１００ｍｇの丸剤を作った。

【0742】

＜製剤例５．注射剤の製造＞

【0743】

本発明化合物８～１１０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量、及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）に前記の成分含有量で製造した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】