特表 2016-528274 リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬としてのアミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2016-528274(P2016-528274A)

(43)【公表日】2016年9月15日

(54)【発明の名称】リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬としてのアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/52 20060101AFI20160819BHJP

   C07C 255/54 20060101ALI20160819BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20160819BHJP

   C07C 253/30 20060101ALI20160819BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20160819BHJP

   C07D 239/34 20060101ALI20160819BHJP

   A61K 31/195 20060101ALI20160819BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160819BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160819BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160819BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160819BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20160819BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20160819BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160819BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20160819BHJP

【ＦＩ】

   C07C235/52CSP

   C07C255/54

   C07C231/12

   C07C253/30

   C07D213/81

   C07D239/34

   A61K31/195

   A61P29/00

   A61P25/04

   A61P9/10 101

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

   A61K31/44

   A61K31/513

   A61K45/00

   A61K31/277

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】124

(21)【出願番号】特願2016-535530(P2016-535530)

(86)(22)【出願日】2014年8月20日

(85)【翻訳文提出日】2016年2月18日

(86)【国際出願番号】GB2014052558

(87)【国際公開番号】WO2015025164

(87)【国際公開日】20150226

(31)【優先権主張番号】1314926.5

(32)【優先日】2013年8月20日

(33)【優先権主張国】GB

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG

(71)【出願人】

【識別番号】000002934

【氏名又は名称】武田薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】バフマン、ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】カニング、ハンナ

(72)【発明者】

【氏名】ダヴェンポート、リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ファーナビー、ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】マック、ステファン

(72)【発明者】

【氏名】パーマー、アルカ

(72)【発明者】

【氏名】ライト、スザンヌ

【テーマコード（参考）】

4C055

4C084

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA02

4C055BA58

4C055BB03

4C055BB04

4C055BB08

4C055CA02

4C055CA42

4C055CB04

4C055CB07

4C055DA01

4C055FA03

4C055FA11

4C055FA31

4C055FA32

4C055GA10

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA081

4C084ZA451

4C084ZB211

4C084ZC421

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC17

4C086BC42

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA45

4C086ZB21

4C086ZC42

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206GA06

4C206GA07

4C206GA28

4C206HA14

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA08

4C206ZA45

4C206ZB21

4C206ZC42

4H006AA01

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB21

4H006AB24

4H006BB14

4H006BB25

4H006BJ20

4H006BJ50

4H006BM10

4H006BM30

4H006BM71

4H006BM72

4H006BN10

4H006BP30

4H006BP60

4H006BS30

4H006BV72

4H006QN30

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ^１、Ｘ、ｍ、Ｒ^２、Ｙ、Ｒ^３、Ｚ、ｎ、Ｒ^４、ＡおよびＢは、明細書中に定義）、それらの製造プロセス、それらを含んだ薬学的な組成物、および治療におけるそれらの使用を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

(式中、
Ｒ^１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基により任意に置換されてもよい）、飽和または不飽和の５または６員環（該５または６員環は、それぞれ独立して窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子有していてもよく、該環自体はハロゲン基、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルおよびＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい）から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているＣ_５〜Ｃ_１０のアリール基を示し、
Ｘは、酸素原子または−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＲ^１７-、−ＮＲ^１７ＣＨ_２−,−ＣＨＦ−または−ＣＦ_２−基を示し、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１５Ｒ^１６基を示し、
Ｙは、Ｒ^９とＲ^１０がそれぞれ独立してハロゲン原子またはメチル基を示すＣＲ^９Ｒ^１０を示し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、または飽和または不飽和の３〜１０員環系（該環系は窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい）を示し、前記基は、それぞれ任意で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および飽和または不飽和の３〜１０員環系（該環系は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により任意に置換されている）からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により任意で置換されており、
Ｚは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すが、両方同時にメチル基を示せない）を示し、
ｎは０、１、または２であり、
各Ｒ^４は、それぞれ独立してハロゲン原子かヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１８Ｒ^１９基を示し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^５およびＲ^６は、それらに結合した窒素原子と共に、４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^７とＲ^８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示すか、もしくはＲ^７とＲ^８は、それらに結合した窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１３とＲ^１４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１３とＲ^１４は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１５とＲ^１６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１５とＲ^１６は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１７は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１８とＲ^１９は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
環ＡおよびＢは、それぞれ独立して飽和または不飽和の５〜１０員の環系（窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有してもよい）を示す)
または、その薬理学的に許容可能な塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル（該アルキル基は少なくとも１つのハロゲン原子により置換されていてもよい）から選択される１つまたは２つの置換基により置換されたＣ_５〜Ｃ_１０のアリール基を示す前記化合物。

【請求項3】

請求項１まはた２に記載の化合物であって、Ｘは酸素または原子または−ＣＨ_２Ｏ−を示す前記化合物。

【請求項4】

請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物であって、ｍは０、またはｍは１ないし２であって、Ｒ^２がそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示す前記化合物。

【請求項5】

請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物であって、ＹがＣＨ_２を示す前記化合物。

【請求項6】

請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ^３が請求項１に定義する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_３のアルキル基を示す前記化合物。

【請求項7】

請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ^３が請求項１に定義する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい飽和または不飽和の３〜６員のヒドロカルビル環系を示す前記化合物。

【請求項8】

請求項６または７に記載の化合物であって、前記置換基が、フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、および飽和または不飽和の３、４、５または６員の環系であって、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系自体はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、およびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシから選択された少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい環系から選択されるものである前記化合物。

【請求項9】

請求項１ないし８の何れか１項に記載の化合物であって、ＺがＣＨ_２を示す前記化合物。

【請求項10】

請求項１ないし９の何れか１項に記載の化合物であって、ｎが０またはｎが１であって、Ｒ^４がハロゲン原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基を示す上記化合物。

【請求項11】

請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物であって、環ＡおよびＢが、それぞれ独立してシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロへキシニル、フェニル、ピリロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、イミダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルから選択される前記化合物。

【請求項12】

請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物であって、環ＡおよびＢがそれぞれフェニルを示す前記化合物。

【請求項13】

下記からなる群から選択される化合物：
４−（（Ｎ−エチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソブチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジルベンゾアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）メチル）ベンズアミド）−（メチル）安息香酸、
（Ｓ）−４−（（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
（Ｒ）−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド）−メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−フェネチル−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−フェネチル−４−（２−（トリフルオロメチル）（フェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−エチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−イソブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−エトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−シクロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（クロロプロピルメチル）−４−（（２フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンアルボキシアミド）メチル）安息香酸、
トランス−４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）−メチル）安息香酸、
シス−４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸、
トランス−４−（（Ｎ−３−（３−フルオロフェニル（プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸、
２−フルオロ−４（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピコリンアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（ｏ−トリルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−エチル−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン− ２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、
４−（（５−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、および
それらの薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、好適な塩基の存在下において、式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含み、

式中
Ｌ^１は、脱離基（例えばメトキシなどのアルコキシ基）であり、Ｒ^１、Ｘ、ｍ、Ｒ^２、Ｙ、Ｒ^３、Ｚ、ｎ、Ｒ^４、Ａ、およびＢは式（Ｉ）で定義されたものと同様であり、
前記加水分解後に任意で、
・式（Ｉ）のある化合物を他の式（Ｉ）の他の化合物へ変換すること、
・保護基を除去すること、
・薬学的に許容可能な塩を形成すること、
の内の１つまたは複数を行うことを含む、前記製造方法。

【請求項15】

請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体、そして任意で１つ以上の他の治療剤と共に含む薬学的組成物。

【請求項16】

発症または病状がＬＰＡＲ５活性に関連している疾病の治療における使用のための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

発症または病状がＬＰＡＲ１活性に関連している疾病の治療における使用のための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

疼痛性障害、アテローム性動脈硬化症、線維症の治療における使用のための請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アミド誘導体、その製造方法、それを含んだ薬剤組成物、および治療における、特にリゾホスファチジン酸受容体拮抗薬としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、Ｇタンパク質と結合した膜透過ＬＰＡ受容体と相互作用して、増殖、分化、生存、移動、接着、侵入、形態形成を含む基本的な細胞機能に影響を及ぼす生物活性脂質メディエータである。生理学的濃度のＬＰＡの効果は６つの高親和性同種ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１〜６）により仲介され、その他にも少なくとも３つの推定ＬＰＡ受容体が該効果を仲介している可能性がある。全ての公知のＬＰＡ受容体は、組織の分布と下流シグナル経路が異なるタイプ１ロドプシン状Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。

【0003】

ＬＰＡＲ１は、最初に特定された高親和性ＬＰＡ受容体である。ＬＰＡＲ２および３と共に、ＬＰＡＲ１は、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）ＬＰＡ受容体の１つである。ＬＰＡＲ１遺伝子は、成体マウスに広範囲に渡って発現しており、脳、子宮、睾丸、肺、小腸、心臓、胃、腎臓、脾臓、胸腺、胎盤、骨格筋での存在が示されている。ヒトにも広範囲に発現している。ＬＰＡＲ１はＧαｉ/ｏ、Ｇαｑ/１１およびＧαｌ２/１３というＧタンパク質と結合し、これらを活性化して、様々な細胞応答を誘発する。機能的ＬＰＡ１受容体対立遺伝子を欠乏したマウスによる研究によれば、ＬＰＡＲ１が肺線維症や神経障害痛の発症に関与していることを示している。ＬＰＡを髄膜注射すると、ＬＰＡＲ１に依存して異痛症や痛覚過敏症、後根の脱髄が起こる。

【0004】

ＬＰＡＲ２は、ＬＰＡＲ１に対して約６０％のアミノ酸相同性を有し、マウスでは腎臓、子宮、睾丸そして肺に発現し、胃、脾臓、胸腺、脳および心臓にも低発現する。ヒト組織では、睾丸と白血球に高度発現し、前立腺や脾臓、胸腺および膵臓に中程度発現する。

【0005】

ＬＰＡＲ２は、Ｇαｉ/ｏ、Ｇαｑ／１１およびＧαｌ２/１３というＧタンパク質と結合して、細胞生存や細胞移動などのプロセスに関したシグナルを発するので、ＬＰＡＲ２は、ガン転移の因子ではないかと考えられている。癌細胞においてＬＰＡＲ２が異常発現すると報告されており、ＬＰＡＲ２が腫瘍を促進する役割を担っていると考えられている。

【0006】

ＬＰＡＲ３の発現は、ヒトの心臓、睾丸、前立腺、膵臓、肺、卵巣および脳に見られ、マウスの睾丸、腎臓、肺、小腸、心臓、胃、脾臓、脳および脳線に最も多い。ＬＰＡＲ３は、Ｇαｉ/ｏ、Ｇαｑ/１１と結合することができ、これもガン転移の因子ではないかと考えられている。

【0007】

ＬＰＡ受容体４、５、６は、ＬＰＡ受容体の非ＥＤＧ系のファミリーを構成している。ＬＰＡＲ４（Ｐ２Ｙ９/ＧＰＲ２３）は、Ｐ２Ｙプリン受容体に最も密接に関係するものである。ＬＰＡＲ４は、ヒトに広範囲で発現し、特に卵巣に多く発現する。また、マウスの心臓、皮膚、胸腺、卵巣にも存在する。他のＬＰＡ受容体と同じく、このＧＰＣＲは、Ｇαｓ、Ｇαｉ、Ｇαｑ/１１およびＧα１２/１３といった幾つかの経路を介して信号を発することができる。

【0008】

以前はオーファンＧＰＣＲであったＧＰＲ９２は５番目のＬＰＡ受容体として特定され、ＬＰＡＲ５と改名された。ヒトＬＰＡＲ５は、染色体１２ｐ１３．３１にあり、およそ４１ｋＤａのタンパク質をコードする。ＬＰＡＲ５は、小腸、皮膚、脾臓、胃、胸腺、肺、心臓、肝臓、膀胱尿路上皮、後根神経節、脊髄などのネズミ科の組織に広範囲に発現している。ＬＰＡは、ＬＰＡＲ５を発現する細胞においてＧα１２/１３に結合することを介して神経突起退縮を引き起こし、繊維形成にストレスを与え、ＧαｓとＧαｑ/１１を活性することができる。ＬＰＡＲ５がＬＰＡ以外のリガンド、すなわちファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）やアラエヒドニルグリシン（ＮＡＧ）などのコレステロール合成の内生副産物により活性化されることも示されている。ＦＰＰがＧＰＲ９２／ＬＰＡＲ５を活性化すると、濃度依存的に、イノシトールリン酸生成、ｃＡＭＰレベル、およびＣａ^２＋レベルが増加する。マウスのＴＲＰＶ１やヒト後根神経節に高発現し共局在化していることとＦＰＰがＬＰＡＲ５に対して特異的にＤＲＧ神経細胞のカルシウム流入を引き起こすことから、ＬＰＡＲ５が痛みについて役割を担っているという証拠がある。ＬＰＡＲ５をマウスにて標的欠失させると鎮痛作用があり、いくつかの実験においてＬＰＡＲ５ホモ接合性のマウスは接触や痛みの刺激に対して鈍くなり、また神経障害痛の発症にも耐性を生じる。また、ＬＰＡＲ５ノックアウトマウスは、感覚信号伝達の変化と一致した泌尿器表現型を示す。ＬＰＡは、アテローム病変で見られる濃度でヒト血小板の凝集を発生させるので、ＬＰＡＲ５はこのプロセスにおいて固有の役割を担っていることが示されている。

【0009】

最近では、Ｐ２Ｙ５が６番目のＬＰＡ受容体として命名された。このプリン作動性受容体ファミリーの成員は、ＬＰＡ１〜３よりＬＰＡＲ４や５と密接に関連している。この受容体は、ヒト発毛の重要なメディエータであることがわかっている。

【0010】

欧州特許第Ａ−１，５５３,０７５号（小野薬品工業株式会社）は、以下の一般式のＬＰＡ受容体拮抗薬を開示する。

【0011】

【0012】

式中、Ｒは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環式基を示し、
Ｇは結合または主鎖の炭素数が１〜８のスペーサを示し、
Ｔは、−ＣＨ_２−、または主鎖の原子数が１のスペーサであって、その主鎖は置換基を有していてもよい水素結合可能基を有する、スペーサを示し、
Jは、窒素原子または炭素原子を示し、
Ｂは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環式基を示し、
Ｋは、（１）結合、または（２）Ｒの環式基、環Ｄまたは環Ｄの置換基と環を形成してもよい主鎖の炭素数が１〜８のスペーサを示し、
Ｑは、（１）結合、または（２）Ｒの環式基、Ｒの環式基の置換基またはＫと環を形成してもよい主鎖の炭素数が１〜８のスペーサを示し、
環Ｄは、置換基を有していてもよい環を示し、
Ｌは、結合または主鎖の炭素数が１〜３のスペーサを示し、
環Ｅは、置換基を有していてもよい環式基を示し、
Ｍは、結合または主鎖の炭素数が１〜８のスペーサを示し、
Ｚは、酸性基を示し、
tは、０ないし１、またはその塩を示す。

【0013】

欧州特許第Ａ−２，４８１，７２５号（アステラス製薬株式会社）は、以下の一般式のＬＰＡ受容体拮抗薬を開示している。

【0014】

【0015】

式中、
Ａは、置換されていてもよいアリールまたは置換されいてもよいヘテロ環基であり、
Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族ヘテロ環基であり、
Ｘは、単結合または−（ＣＲ^Ｘ１Ｒ^Ｘ２）_ｎ−であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ^Ｘ１とＲ^Ｘ２は、互いに同じまたは異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−（置換されていてもよい低級アルキル）または置換されていてもよい低級アルキルであるか、または
Ｒ^Ｘ１とＲ^Ｘ２は、互いに結合してオキソ（=Ｏ）を形成し、または
Ｒ^Ｘ１とＲ^Ｘ２は、互いに結合して、置換されていてもよいＣ_２-５のアルキレンであり、ｎが２、３、または４の場合は、Ｒ^Ｘ１は隣接するＲ^Ｘ１と結合して新しい結合を形成し、
Ｙ^１,Ｙ^２,Ｙ^３,Ｙ^４およびＹ^５は、それぞれ同一または異なり、ＣＲ^ＹまたはＮであり、
Ｒ^Ｙは、それぞれ同一または異なり、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（置換されていてもよい低級アルキル）、−Ｓ−（置換されていてもよい低級アルキル）、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
ｍは１、２、または３であり、
Ｒ^３は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ^４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロ環基、またはＮＲ^１０１Ｒ^１０２であるか、または
Ｒ^３とＲ^４は、互いに結合して、置換されていてもよいＣ_２-５のアルキレンを形成し、
Ｒ^１０１とＲ^１０２は、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ―（置換されていてもよい低級アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（置換されていてもよいアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（置換されていてもよいアルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（置換されていてもよいアルキル）、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロ環基であるか、またはＲ^１０１とＲ^１０２は、それらに結合した窒素原子と結びついて窒素含有単環飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
Ｒ^４がＮＲ^１０１とＲ^１０２の場合は、Ｒ^３、Ｒ^１０１およびＲ^１０２の内の少なくとも１つがＨである。

【0016】

欧州特許第Ａ−１,２２９，０３４号は、呼吸器系疾患の治療用ＰＤＥ４阻害剤としてある特定のアミド誘導体を記載しており、米国第２００４/０１７６４４６号は、心臓血管疾患の治療用のある特定のアミド誘導体を記載している。

【0017】

現在、有効なＬＰＡＲ５選択的拮抗薬はほとんどない。「ＬＰＡ５拮抗剤４」が、サノフィ−アヴェンティス社（コジアンら、２０１２，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ.２２（１６）：５２３９−４３）によって公開され、ＬＰＡＲ５に対しては効力が低い（０．８μＭ）と報告されている。

【0018】

疼痛性障害やＬＰＡＲ５やＬＰＡＲ１という受容体が役割を担っていると思われるアテローム性動脈硬化症などの疾患の治療に用いるため、ＬＰＡＲ５および／またはＬＰＡＲ１に対して有効な化合物の開発が望ましいであろう。

【発明を実施するための形態】

【0019】

よって、本発明に従い、式（Ｉ）の化合物：

【0020】

【0021】

または薬理学的に許容可能なその塩が提供され、
式中
Ｒ^１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（該アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基により任意に置換されてもよい）、飽和または不飽和の５または６員環（該５または６員環は、それぞれ独立して窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子有していてもよく、該環自体はハロゲン、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルおよびＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル基からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されていてもよい）から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているＣ_５〜Ｃ_１０のアリール基を示し、
Ｘは、酸素原子または−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＲ^１７-、−ＮＲ^１７ＣＨ_２−,−ＣＨＦ−または−ＣＦ_２−の基を示し、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ^２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、またはヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１５Ｒ^１６基を示し、
Ｙは、Ｒ^９とＲ^１０がそれぞれ独立してハロゲン原子またはメチル基を示すＣＲ^９Ｒ^１０を示し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、または飽和または不飽和の３〜１０員環系（該環系は窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい）を示し、前述の基はそれぞれ任意で、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＨ_２）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および飽和または不飽和の３〜１０員環系（該環系は、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により任意に置換されている）からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により任意で置換されており、
Ｚは、ＣＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基を示すが、両方同時にメチル基を示せない）を示し、
ｎは０、１、または２であり、
各Ｒ^４は、それぞれ独立してハロゲン原子か水酸、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１８Ｒ^１９基を示し、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^５およびＲ^６は、それらに結合した窒素原子と共に、４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^７とＲ^８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示すか、もしくはＲ^７とＲ^８は、それらに結合した窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１３とＲ^１４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１３とＲ^１４は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１５とＲ^１６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１５とＲ^１６は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ^１７は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示し、
Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を示すか、もしくはＲ^１８とＲ^１９は、それらに結合した窒素と共に４〜７員の飽和ヘテロ環を形成し、
環ＡおよびＢは、それぞれ独立して飽和または不飽和の５〜１０員の環系（窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有してもよい）を示す。

【0022】

特定の如何なる理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＬＰＡＲ５／ＬＰＡＲ１二重拮抗剤特性を有することが分かった。そのような二重拮抗剤特性は、線維症などの状態の治療に特に効果があると予想される。

【0023】

本明細書の文脈において、特に明記しない限り、「アルキル」または「アルケニル」置換基、または置換基における「アルキル」または「アルケニル」部分は、直鎖または分枝鎖であってもよい。Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１-プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１-ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが挙げられる。Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３ブタジエニル、１，３ペンタジエニル、１、４ペンタジエニルおよび１−ヘキサジエニルが挙げられる。

【0024】

「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」または「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ」置換基／部分は、少なくとも１つのハロゲン原子を含むものであり、例えば、１個、２個、３個、４個、または５個のハロゲン原子を含むもので、その例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはペンタフルオロエチルが挙げられる。

【0025】

「Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル」置換基／部は、少なくとも１つのヒドロキシル基を含むものであり、例えば、１個２個、３個、または４個のヒドロキシル基を含み、その例としては−ＣＨ_２ＯＨ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、およびーＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２が挙げられる。

【0026】

「シクロアルキル」置換基／部分は、例えば、炭素数３〜８の飽和ヒドロカルビル環であり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【0027】

本明細書において、「アリール」は、フェニル基やナフチルなどの、１０個までの炭素原子を含む、例えば炭素数が５〜１０の安定した単環または二環芳香族炭化水素系を含むことを意味することが意図される。

【0028】

Ｒ^１の定義において、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５〜６員の環は、脂環の、または芳香族の性質を持つものであってもよい。不飽和環は、部分的にまたは全体的に不飽和である。Ｒ^３で定義された飽和または不飽和の３〜１０員環系についても同様の記述が適用される。いずれの場合も、本発明はいかなる不安定な環構造やＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、またはＳ―Ｓ結合を包含せず、置換基は、もしある場合は、適切な環原子のいずれにも結合し得る。

【0029】

Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６、またはＲ^１８とＲ^１９が４〜７員の飽和ヘテロ環を示す場合、該ヘテロ環はＲ^５とＲ^６、Ｒ^７とＲ^８、Ｒ^１３とＲ^１４、Ｒ^１５とＲ^１６またはＲ^１８とＲ^１９に結合している窒素原子の他に、更に１つ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄原子）を含み得ることが理解されるべきである。

【0030】

式（Ｉ）の化学部分や基が置換されていてもよいとして記載される場合、該部分や基は、置換されていなくても、または特定の１つ以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数や性質は立体構造的に好ましくない組み合わせを避けるように選択されよう。

【0031】

Ｒ^１は、下からそれぞれ独立して選択される例えば、１個、２個、３個、または４個などの少なくとも１つの置換基により置換されたＣ_５〜Ｃ_１０またはＣ_５〜Ｃ_６のアリール基を示す。

【0032】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）
（ｉｉ）シアノ
（ｉｉｉ）ニトロ
（ｉｖ）カルボキシル
（ｖ）ヒドロキシル
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６、またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル
（ｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルアミノ
（ｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ
（ｘｉ）-ＮＲ^５Ｒ^６
（ｘｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６、またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ
（ｘｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルチオ
（ｘｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニル
（ｘｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルオキシ
（ｘｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルアミノ
（ｘｖｉｉ）スルホンアミド
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル
（ｘｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニルアミノ
（ｘｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８
（ｘｘｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであって、該アルキル基がハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシル、カルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個、４個などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよいアルキル基、および
（ｘｘｉｉ）飽和または不飽和の５〜６員環であって、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）からそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい、飽和または不飽和の５〜６員環。飽和または不飽和の５〜６員環の例としては、フェニルなどのヒドロカルビル環や、ピロリジニル、ピペリジニ基、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、およびフラニルなどのヘテロ環式環が挙げられる。

【0033】

Ｒ^１の上記少なくとも１つの置換基は、Ｒ^１のＸへのに結合点に対してオルト配位で結合していることが好ましい。例えば、Ｒ^１がフェニルの場合、置換基が結合するのに好ましい炭素原子は下記に記す構造のアスタリスクが振ってある位置の炭素原子である。

【0034】

【0035】

本発明の一実施形態では、Ｒ^１は、下からそれぞれ独立して選択される例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの置換基により置換されているＣ_５〜Ｃ_６アリール（好ましくはフェニル）基を示す。

【0036】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）
（ｉｉ）シアノ
（ｉｉｉ）ニトロ
（ｉｖ）カルボキシル
（ｖ）ヒドロキシル
（ｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルアミノ
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ
（ｘ）-ＮＲ^５Ｒ^６
（ｘｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６、またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ
（ｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルチオ
（ｘｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニル
（ｘｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルオキシ
（ｘｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルアミノ
（ｘｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル
（ｘｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルスルホニルアミノ
（ｘｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８
（ｘｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基であって、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシル、カルボニル基、およびＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル基からそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個、４個などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよいアルキル基
（ｘｘ）飽和または不飽和の５〜６員環であって、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）からそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルおよびＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の５〜６員環。

【0037】

本発明の他の実施形態では、Ｒ^１は下からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されたＣ_５〜Ｃ_６アリール基を示す。

【0038】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）
（ｉｉ）シアノ
（ｉｉｉ）ニトロ
（ｉｖ）カルボキシル
（ｖ）ヒドロキシル
（ｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルアミノ
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ
（ｘ）-ＮＲ^５Ｒ^６
（ｘｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６のシクロアルキルアミノ基
（ｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ
（ｘｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニル
（ｘｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２のアルキルカルボニルオキシ基
（ｘｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルアミノ基
（ｘｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル
（ｘｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニルアミノ
（ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８
（ｘｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであって、該アルキル基は、少なくとも１つのハロゲン原子、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（特にフッ素原子）により置換されていてもよいアルキル基、および
（ｘｘ）飽和または不飽和の５〜６員環であって、窒素、酸素および硫黄（好ましくは窒素または酸素）からそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの環ヘテロ原子を含んでいてもよく、環自体がハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_２ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される、例えば１個、２個、３個または４個などの少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい飽和または不飽和の５〜６員環。

【0039】

本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ^１は下からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されたフェニル基を示す。

【0040】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素または塩素）
（ｉｉ）シアノ基
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ（特にメトキシ）、および
（ｉｖ）少なくとも１つ、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（特にフッ素原子）により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基

【0041】

さらに他の実施形態では、Ｒ^１は、フルオロフェニル（特に２−フルオロフェニル）、クロロフェニル（特に、２−クロロフェニルまたは３−クロロフェニル）、ジフルオロフェニル（特に２，６−フルオロフェニル）、クロロフルオロフェニル（特に２−クロロ−６−フルオロフェニル）、フルオロメチルフェニル（特に２−フルオロ−６メチルフェニル）、メチルフェニル（特に２−メチルフェニル）、ジメチルフェニル（特に、２，６−メチルフェニル）、シアノフェニル（特に２−シアノフェニル）、トリフルオロメチルフェニル（特に２−トリフルオロメチルフェニル）、メトキシフェニル（例えば、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル）、エトキシフェニル（特に２−エトキシフェニル）、２−フルオロ−６メトキシフェニル、３−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニルまたは５−フルオロ−２メトキシフェニルを示す。

【0042】

本発明の一実施形態では、Ｘは酸素原子または−ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｏ−の基を示す。

【0043】

他の実施形態では、Ｘは酸素原子または−ＣＨ_２Ｏ−（式（Ｉ）の環Ａに酸素原子が結合していることが理解されよう）を示す。

【0044】

さらに他の実施形態では、Ｘは酸素原子を示す。

【0045】

さらに他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−を示す。

【0046】

さらに他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ_２ＮＲ^１７−、特に−ＣＨ_２ＮＨ−を示す。

【0047】

ｍが１または２の場合、各Ｒ^２はそれぞれ独立してハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）またはヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１５Ｒ^１６基を示す。好ましくは、Ｒ^２はハロゲン原子（特にフッ素）またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル（特にメチル）基を示す。

【0048】

本発明の一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^２はハロゲン原子（特にフッ素）を示す。

【0049】

さらなる実施形態では、ｍは２であり各Ｒ^２はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル（特にメチル）基を示す。

【0050】

さらに他の実施形態では、ｍは０であり、環ＡはＲ^２置換基を有さない。

【0051】

一態様において、ＹはＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）、好ましくはＣＨ_２を示す。

【0052】

Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８、またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８、またはＣ_２〜Ｃ_６、またはＣ_２〜Ｃ_４アルケニル、または飽和または不飽和の３〜１０員（例えば３、４、５、または、６、７、８、９、または１０員）の環系であって、窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよく、各上記基は下から選択される少なくとも１つの置換基（例えば１個、２個、３個、または４個の置換基）によって置換されていてもよい環系を示す。

【0053】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）
（ｉｉ）シアノ
（ｉｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_６、またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル
（ｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリールオキシ
（ｖｉｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルオキシ基
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルコキシカルボニル
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルアミノ
（ｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルオキシ
（ｘｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルキル
（ｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ
（ｘｉｉｉ）-ＮＲ^１３Ｒ^１４
（ｘｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_６、またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ
（ｘｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルチオ
（ｘｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニル
（ｘｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルカルボニルオキシ
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルカルボニルアミノ
（ｘｉｘ）スルホンアミド
（ｘｘ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルスルニル
（ｘｘｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキルスルホニルアミノ
（ｘｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）飽和または不飽和の３〜１０員（例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０員）環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよく、環系自体が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２のアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２のアルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２のヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１個、２個、３個、または４個の置換基）で置換されていてもよい環系。

【0054】

使用可能な飽和または不飽和の３〜１０員環系の例であり、単環や、二つ以上の環が縮合や架橋、スピロ環を形成してもよい多環（例えば２環）は、１つ以上の（どのような組み合わせでもよい）以下のものを含む：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２.１］ヘプチル、シクロペンテンニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ［２．２.１］へプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソーリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアゾジアゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニリ、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルが挙げられる。

【0055】

好ましい環系としては、フェニル、シクロプロピル、シクロブリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびチエニルが挙げられる。

【0056】

本発明の一態様において、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_３，またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または、飽和または不飽和の３、４、５または６員の環系であって、窒素、酸素、および硫黄からそれぞれ独立して選択される環ヘテロ原子（例えば１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子）を少なくとも１つ含んでいてもよい環系を示し、上記各基は下からそれぞれ独立して選択される置換基により置換されていてもよい。

【0057】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）
（ｉｉ）シアノ
（ｉｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_６またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキル
（ｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリールオキシ
（ｖｉｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリールＣ_１〜Ｃ_２アルキルオキシ
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルアミノ
（ｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニルオキシ
（ｘｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２のハロアルキル
（ｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ
（ｘｉｉｉ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４
（ｘｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_６またはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ
（ｘｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ
（ｘｖｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニル
（ｘｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルオキシ
（ｘｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルカルボニルアミノ
（ｘｉｘ）スルホンアミド
（ｘｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルスルホニル
（ｘｘｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２のアルキルスルホニルアミノ
（ｘｘｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２のアルキル、および
（ｘｘｉｉｉ）飽和または不飽和の３、４、５、または６員の環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよく、環系自体がハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシカルボニル、およびＣ_１〜Ｃ_２ヒドロキシアルキル基からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１個、２個、３個、または４個の置換基）により置換されていてもよい環系。

【0058】

本発明のさらなる態様において、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_３またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、または飽和または不飽和の３、４、５、または６員のヒドロカルビル環系（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニル）を示し、前述の各基は下からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１個、２個、３個、または４個の置換基）により置換されていてもよい。

【0059】

（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素または塩素）
（ｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリールオキシ
（ｖｉ）Ｃ_５〜Ｃ_６アリールＣ_１〜Ｃ_２アルキルオキシ
（ｖｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル
（ｖｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、および
（ｉｘ）飽和または不飽和の３、４、５または６員環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、１個または２個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよく（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびチエニル）、環系自体がハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば１個、２個、３個、または４個の置換基）を含んでいてもよい環系。

【0060】

さらに追加の態様では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_３またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、または飽和または不飽和の３、４、５、または６員のヒドロカルビル環系（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニル）を示し、前述の各基は下からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば、１個、２個、３個、または４個の置換基）により置換されていてもよい。

【0061】

（ｉ）フッ素
（ｉｉ）塩素
（ｉｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル
（ｖ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ
（ｖｉ）フェノキシ
（ｖｉｉ）ベンジルオキシ
（ｖｉｉｉ）トリフルオロメチル
（ｉｘ）Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、および
（ｘ）飽和または不飽和の３、４、５または６員環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、１個または２個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよく（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびチエニル）、環系自体がハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば１個、２個、３個、または４個の置換基）を含んでいてもよい環系。

【0062】

更に他の態様では、Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_３またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルを示し、前述の各基は下からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基（例えば１個、２個、３個、または４個の置換基）で置換されていてもよい。

【0063】

（ｉ）フッ素
（ｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｉｉ）メトキシ
（ｉｖ）シクロプロピル
（ｖ）シクロブチル、および
（ｖｉ）少なくとも１つのハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で置換されていてもよいフェニル。

【0064】

本発明の一実施形態において、Ｒ^３は、以下の部分の何れか１つを示すものであるか、該部分の２つ以上を含む基から選択されるものである。

【0065】

（ｉ）メチル
（ｉｉ）ジフルオロメチル
（ｉｉｉ）トリフルオロメチル
（ｉｖ）エチル
（ｖ）ジフルオロエチル（例えば、１，１ジフルオロエチル）
（ｖｉ）トリフルオロエチル（例えば、２，２，２−トリフルオロエチル）
（ｖｉｉ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３
（ｖｉｉｉ）−ＣＨ（ＣＨ_３）_２
（ｉｘ）−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２
（ｘ）シクロプロピル
（ｘｉ）シクロプロピルメチル
（ｘｉｉ）シクロブチル
（ｘｉｉｉ）シクロブチルメチル
（ｘｉｖ）３−メトキシシクロブチル
（ｘｖ）フェニル
（ｘｖｉ）２−フルオロフェニル
（ｘｖｉｉ）３−メトキシフェニル
（ｘｖｉｉｉ）４−メトキシフェニル
（ｘｉｘ）ベンジル
（ｘｘ）フェニルエチル
（ｘｘｉ）（２−フルオロフェニル）エチル
（ｘｘｉｉ）（３−フルオロフェニル）エチル
（ｘｘｉｉｉ）フェニルプロピル
（ｘｉｘ）フェニルシクロプロピル
（ｘｘ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−フェニル

【0066】

Ｚは、ＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）、好ましくはＣＨ_２を示す。

【0067】

ｎが１または２の場合、各Ｒ^４は、それぞれ独立してハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）またはヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはＮＲ^１８Ｒ^１９基を示す。

【0068】

一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ^４はハロゲン原子（特にフッ素）またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル（特にメチル）またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルコキシ（特にメトキシ）基を示す。

【0069】

他の実施形態では、ｎは０であり、環ＢはＲ^４置換基を持たない。

【0070】

Ｒ^５とＲ^６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル基を示すか、もしくはＲ^５とＲ^６は、それらが結合しているそれらが結合している窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピぺリジニル）を形成する。

【0071】

Ｒ^７とＲ^８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基を示すか、もしくはＲ^７とＲ^８は、それらが結合している窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピぺリジニル）を形成する。

【0072】

Ｒ^１３とＲ^１４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基を示すか、もしくはＲ^１３とＲ^１４は、それらが結合している窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピぺリジニル）を形成する。

【0073】

Ｒ^１５とＲ^１６は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基を示すか、もしくはＲ^１５とＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピぺリジニル）を形成する。

【0074】

Ｒ^１７は、水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２アルキル基（特にメチル基またはエチル基）、特に水素原子を示す。

【0075】

Ｒ^１８とＲ^１９は、それぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜Ｃ_６、またはＣ_１〜Ｃ_４、またはＣ_１〜Ｃ_２のアルキル基を示すか、もしくはＲ^１８とＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と共に４〜７員の飽和ヘテロ環（例えば、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピぺリジニル）を形成する。

【0076】

環ＡとＢは、それぞれ独立して飽和または不飽和の５、６、７、８、９、または１０員の環系であって窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）を含んでいてもよい環系を示す。

【0077】

単環または二つ以上の環が縮合した多環の、使用可能な飽和または不飽和の５〜１０員環系の例としては下記の１つまたは複数（いかなる組み合わせでもよい）が挙げられる。シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロへキシニル、フェニル、ピリロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、イミダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニル。好ましい環系としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニリル、チエニル、およびシクロヘキシルなどの５または６員の環系が挙げられる。

【0078】

本発明の一実施形態において、環Ａはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、およびシクロヘキシルから選択される。Ｒ^１−Ｘ、Ｒ^２およびＣ（Ｏ）の環に対する結合点を示す環Ａを下に示す。

【0079】

【0080】

本発明の他の実施形態において、環Ｂはフェニル、チエニルおよびシクロヘキシルから選択される。Ｚ、Ｒ^４およびＣ（Ｏ）ＯＨの環に対する結合点を示す環Ｂを下に示す。

【0081】

【0082】

さらに他の実施形態では、環ＡとＢは共にフェニルである。

【0083】

本発明の好ましい実施形態では、
Ｒ^１は、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル（該アルキル基は少なくとも１つのハロゲン原子により置換されていてもよい）から選択された１つまたは２つの置換基により置換されたフェニル基を示し、
Ｘは酸素原子または−ＣＨ_２Ｏ−を示し、
ｍは０または１であり、
Ｒ^２は、存在する場合は、ハロゲン原子であり、
ＹはＣＨ_２を示し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、または飽和または不飽和の３、４、５、または６員のヒドロカルビル環系であって、上記各基は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシからそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよいアルキルまたは環系を示すか、または飽和または不飽和の３、４、５、または６員の環系であて、窒素、酸素または硫黄からそれぞれ独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環系自体がハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される少なくとも１つの置換基により置換されていてもよい環系を示し、
ＺはＣＨ_２を示し、
ｎは０または１であり、
Ｒ^４は、存在するならハロゲン原子であり、そして
環ＡとＢは、それぞれ独立して飽和または不飽和の５または６員の環系であって、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい環系を示す。

【0084】

本発明の化合物の例としては下記が挙げられる：

【0085】

４−（（Ｎ−エチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソブチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
Ｎ−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンゾアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）メチル）ベンズアミド）−メチル）安息香酸、
（Ｓ）−４−（（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
（Ｒ）−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド）−メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−フェネチル−４−（ｏ−トリロキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−フェネチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−エチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−イソブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−エトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−シクロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（クロロプロピルメチル）−４−（（２フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ベンジル−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンアルボキシアミド）メチル）安息香酸、
トランス−４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）−メチル）安息香酸、
シス−４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸、
トランス−４−（（Ｎ−３−（３−フルオロフェニル（プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸、
２−フルオロ−４（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピコリンアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（ｏ−トリルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−エチル−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、
４−（（５−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸、および
それらの薬学的に許容可能な塩。

【0086】

上記で列挙した化合物はそれぞれ本発明の具体的かつ個別の一態様を示すものである。

【0087】

本発明は、上述式（Ｉ）の化合物やその薬学的に許容可能な塩の製造プロセスを更に提供するものであり、そのプロセスは、好適な塩基の存在下における式（ＩＩ）の化合物の加水分解を含む。

【0088】

式中
Ｌ^１は、脱離基（例えばメトキシなどのアルコキシ）であり、Ｒ^１、Ｘ、ｍ、Ｒ^２、Ｙ、Ｒ^３、Ｚ、ｎ、Ｒ^４、Ａ、およびＢは式（Ｉ）で定義されたものと同様である。該製造プロセスは、その後以下の処理のうちの１つ以上を任意に含んでいてもよい。
・式（Ｉ）のある化合物を他の式（Ｉ）の他の化合物へ変換する
・任意の保護基を除去する
・薬学的に許容可能な塩を形成する

【0089】

上記プロセスは、室温や２０℃から１００℃の範囲に昇温した温度下で１、４ジオキサンなどの溶媒や水とテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中にて水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて好適に行われる。

【0090】

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物またはその塩（例えば、塩酸塩）と反応させることで得られる。

【0091】

式中、Ｒ^１、Ｘ、ｍ、Ｒ^２、およびＡは、式（ＩＩ）において定義したものと同様であり、

式中
Ｌ^１、Ｙ、Ｒ^３、Ｚ、ｎ、Ｒ^４、およびＢは、式（ＩＩ）にて定義したものと同様である。上記反応はテトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒や、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）などのアミド結合剤の存在下において好適に行われる。

【0092】

式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する式（Ｖ）のアルデヒドを酸化することで得られる。

【0093】

式中、Ｒ^１、Ｘ、ｍ、Ｒ^２、およびＡは式（ＩＩＩ）にて定義されたものと同様である。好適な酸化剤として塩化ナトリウムが挙げられる。

【0094】

Ｘが酸素原子または−ＣＨ_２Ｏ−を示す式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物、Ｒ^１−（ＣＨ_２）_ｐＸ’Ｈ（ｐは０または１、Ｘ’は酸素、Ｒ^１は式（Ｖ）にて定義した者と同様）と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させて得ることができる。

【0095】

式中、Ｌ^２は、脱離基（例えば、フッ素などのハロゲン原子）を示し、ｍ、Ｒ^２およびＡは式（Ｖ）にて定義したものと同様である。

【0096】

Ｘが−ＣＨ_２−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物、Ｒ^１−Ｂ（ＯＨ）_２（Ｒ^１は式（ＩＩＩ）に定義したものと同様である）と、好適なパラジウム触媒（例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ｌｌ）錯体）の存在下ジクロロメタンと共に反応させ（例えば、ＷＯ２０１２/０８０２２１（Ｋａｔｈｏｌｉｅｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｌｅｕｖｅｎ）参照）、エステル加水分解することで得られる。

【0097】

式中、Ｌ^３は脱離基（例えば、臭素などのハロゲン原子）、Ｐ^１は、好適な保護基（例えば、メトキシなどのアルコキシ基）、ｍ、Ｒ^２、およびＡは、式（ＩＩＩ）に定義されたものと同様である。

【0098】

Ｘが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と、式（ＸＩ）の化合物、Ｒ^１−Ｌ^４（Ｌ^４は脱離基（例えばヨウ素などのハロゲン原子）を示しＲ^１は式（ＩＩＩ）に定義したものと同様である）とを好適なパラジウム触媒の存在下、ヘック反応にて反応させ、その後水素化反応とエステル加水分解により得ることができる。

【0099】

式中、Ｐ^２は、上記で定義されたＰ^１と同様であり、ｍ、Ｒ^２、およびＡは式（ＩＩＩ）で定義されたものと同様である。

【0100】

Ｘが−ＯＣＨ_２−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、上記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物、Ｒ^１−Ｘ’Ｈ（Ｒ^１とＸ’は式（ＶＩ）で定義したものと同様）とを炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させ（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ ＬｉｍｉｔｅｄのＷＯ２０１２/００７８６８参照）、その後エステル加水分解をすることで得ることができる。

【0101】

Ｘが−ＣＨ_２ＮＲ^１７を示す式（Ｖ）の化合物は、上記で定義した式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＸＩＩＩ）の化合物、Ｒ^１−ＣＨ^２ＮＲ^１７Ｈ（Ｒ^１とＲ^１７は式（Ｖ）にて定義されたものと同様）とをヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅触媒の存在下で反応させることで得ることができる（例えば、Ｋｗｏｎｇらのオーガニックレター、２００２年、第４巻、ページ５８１〜５８４参照）。

【0102】

Ｘが−ＮＲ^１７ＣＨ_２−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、上記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶの化合物、Ｒ^１−ＮＲ^１７Ｈ（Ｒ^１とＲ^１７は式（ＩＩＩ）にて定義されたものと同様）とを炭酸カルシウムなどの塩基とイソブチルアミドなどの溶媒の存在下で反応させ（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ ａｎｄ Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＬｉｍｉｔｅｄのＷＯ２００７/１２００９６参照）、その後エステル加水分解を行うことで得ることができる。

【0103】

Ｘが−ＣＨＦ−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と、上記で定義した式（ＸＩ）の化合物とを、フェニルリチウムなどの有機リチウムの存在下で反応させ、その後、（例えば、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物などを使用した）フッ素化反応を行い、そしてエステル加水分解を行うことで得ることができる。

【0104】

【0105】

式中、Ｐ^３は上記Ｐ^１の定義と同様であり、ｍ、Ｒ^２、およびＡは式（ＩＩＩ）にて定義されたものと同様である。

【0106】

Ｘが−ＣＦ_２−を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物と、

【0107】

上記で定義した式（ＩＸ）の化合物とを一酸化炭素とトリス−（ジベンジルイデネアセトン）ジパラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒の存在下において反応させ、その後（例えば、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物などを使用した）フッ素化反応を行い、そしてエステル加水分解を行うことで得る事ができる。式中、Ｐ^４は上記のＰ^１の定義と同じであり、ｍ、Ｒ^２、およびＡは式（ＶＩＩ）にて定義されたものと同じである。

【0108】

ＺがＣＨ_２またはＣＨ（ＣＨ_３）の式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物、Ｒ^３−Ｙ−ＮＨ_２（Ｒ^３とＹは式（ＩＶ）の定義と同様）の化合物と、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ^２０は水素またはメチルを示し、Ｌ^１、Ｒ^４およびＢは式（ＩＶ）に定義されているものと同様）とをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下で反応させて得ることができる。

【0109】

【0110】

式（Ｖ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物は、それぞれ市販されているか、文献において公知であるか、または公知の手法により生成することができる。

【0111】

本発明の化合物の合成では、望ましくない副反応を避けるため、ある段階で１つ以上の反応性の基を保護するのが必要または望ましい場合があることは当業者には理解されよう。特に、ヒドロキシル基、アルボキシル基、アミノ基などの特定の官能基を保護するのが必要または望ましい場合がある。よって、式（Ｉ）の化合物の生成は、好適な段階において１つ以上の保護基の導入および／または除去を含んでいてもよい。

【0112】

官能基の保護と脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ.Ｗ.Ｆ.ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ社（１９７３年）や、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ.Ｗ. Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）に記載されている。

【0113】

上記式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホナート（べシル酸）、サッカリン（例えばモノサッカリン）、トリフルオロアセテート、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸）、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換してもよい。

【0114】

本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性標識を有していてもよい。そのような放射性標識は、放射性標識を含む試薬を式（Ｉ）の化合物の合成において使用して導入してもよく、または放射性金属原子に結合できるキレート部に式（Ｉ）の化合物を結合させて導入してもよい。その様な放射性標識を有する本発明の化合物は、例えば画像診断において使用することができる。

【0115】

特に明記しない限り、本明細書において特定する原子は該原子の同位体であってもよい。例えば、「水素」という用語は、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈを包含する。同様に炭素原子は^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃを包含し、窒素原子は^１４Ｎや^１５Ｎを包含し、酸素原子は、^ｌ６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏを包含すると理解されるべきものである。

【0116】

本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていてもよい。本明細書において、「同位体標識」された化合物とは、分子中の特定の原子配置に特定の核種の量が天然のものより多く存在している化合物である。

【0117】

式（Ｉ）の化合物とその塩は、本発明の一態様を形成する水和物や溶媒和物であってもよい。そのような溶媒和物は、メタノールやエタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒を含むがこれらに限定されない一般的な有機溶媒によるものでもよい。

【0118】

式（Ｉ）の化合物は、立体異性体で存在することができる場合は、本発明が式（Ｉ）の化合物の幾何異性体や光学異性体（アトロプ異性体を含む）および、ラセミ化合物を含むそれらの混合物を包含するものとして理解されよう。互変異性体やその混合物もまた本発明の一態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。

【0119】

式（Ｉ）の化合物とその塩は不定形体であっても、多形体、それらの混合物であってもよく、それらは、それぞれ本発明の一態様を形成する。

【0120】

式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容可能な塩は、医薬としての活性を有し、特にＬＰＡＲ５の修飾薬（例えば、拮抗剤）、またはＬＰＡＲ１の修飾薬（例えば、拮抗剤）として活性を有し、よって以下の疾患の治療に使用されうる：肝臓、腎臓、皮膚、肺、心臓などの器官の線維症；肝臓疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能不全、肝血流量障害等）；心臓血管障害（再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋症、心筋梗塞症、心室リモデリング、血管リモデリング、高血圧、末梢動脈閉塞性疾患、血栓症、血管透過性障害等）；細胞増殖性疾患（がん（固形がん、固形がん転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）等）および癌細胞の浸潤性転移等）；炎症性疾患（関節リュウマチ、骨関節炎、乾癬、腎症、肺炎等）；移植片拒絶反応；胃腸疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌等）；腎疾患；尿路関連疾患（神経因性膀胱障害を伴う良性前立腺過形成または症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿に起因する症状、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞等））；下部尿路の炎症性疾患（排尿障害、過活動膀胱、間質性膀胱炎、頻尿等）；膵臓障害；異常な血管形成関連疾患（動脈閉塞等）；限局性強皮症を含む全身性硬化症；脳関連疾患（脳梗塞、脳出血等）；疼痛（神経障害痛、末梢神経障害、電激痛、幻肢痛、刺痛、急性疼痛、炎症性痛覚、神経痛、組織障害痛等）；眼疾患（脈絡膜血管新生、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術痕等）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸促迫窮迫症候群）；精神疾患；神経変性疾患；脳および末梢神経疾患；瘢痕疾患；および創傷治癒。

【0121】

本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を治療用、特にＬＰＡＲ５またはＬＰＡＲ１活性に関連して発症したり、症状を示したりする疾患の治療用として提供する。

【0122】

また、本発明は、ＬＰＡＲ５またはＬＰＡＲ１活性に関連して発症したり、症状を示したりする疾患の薬剤の製造における上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0123】

本明細書において、「治療（ｔｈｅｒａｐｙまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、特に明記しない限り「予防」を包含するものである。「治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」「治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）」「治療の（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」も同様に解釈されるものである。

【0124】

予防は、ある疾患や病気の症状の発現や、またはリスクが高まったと考えられる人の治療に特に関するものと考える。ある疾患や病気を発症するリスクがある人は、一般にその疾患や病気の家族歴があるか、遺伝子テストやスクリーニングでその疾患や病気を発症する危険性が特に高いとされるか、疾患の前駆期にある人を含む。

【0125】

特に、本発明の化合物（薬学的に許容可能な塩を含む）は、疼痛（神経因性疼痛など）、アテローム性動脈硬化症、線維症の治療に使用されてもよい。

【0126】

「疼痛」とは、特定の神経末端を刺激する事に起因した、不快感、苦痛、激痛の概ね局所的な感覚である。痛みにみは（上記のように）多くの種類があり、疼痛の治療の目的は、治療対象が感知する痛みの度合いや重症度の緩和である。

【0127】

また、本発明は、治療効果がある量の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を必要とする患者に投与することを含む疼痛（神経因性疼痛など）、アテローム性動脈硬化症、線維症の治療方法を提供する。

【0128】

上記の治療における使用においては、投与量は、当然、使用される化合物、投与方法、目的とする治療、および適応される疾患により変化するであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、吸入の場合は、体重１キロ当たり０．０５マイクログラム（μｇ/ｋｇ）から１００ミリグラム（μｇ/ｋｇ）である。または、該化合物が経口投与される場合は、本発明の化合物の一日投与量は、吸入の場合は、体重１キロ当たり０．０１マイクログラム（μｇ/ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ/ｋｇ）である。

【0129】

式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容可能な塩は、単独で使用されてもよいが、一般に式（Ｉ）の化合物/塩が（活性成分）が薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体と共に含まれる医薬組成物として投与される。

【0130】

よって、本発明はさらに上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体と共に含む薬学的組成物も提供する。

【0131】

本発明は、上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体と混合することを含む発明の薬学的組成物の製造方法もまた提供する。

【0132】

好適な製剤処方の選択や製造方法の好ましい法は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ」Ｍ.Ｅ.Ａｕｌｔｏｎ,Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ著（１９８８年）に記載されている。

【0133】

本発明の薬学的組成物において使用可能な薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体は、製剤処方の分野において従来使用されているものであり、糖、糖アルコール、でんぷん、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、電解質（硫酸プロタミン、リン酸１水素２ナトリウム、フタル酸水素カリウム、などの緩衝物質、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0134】

本発明の薬学的組成物の投与は、経口、局所、非経口、吸入スプレー、経腸、経鼻、口腔、経膣、またはインプラント型リザーバを介して行われる。経口や局所投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は従来のどのような非毒性の薬学的に許容可能な補助剤、希釈剤、または担体を含んでいてもよい。本明細書において非経口とは、皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、滑液嚢内、腸内、鞘内、病巣内、および頭蓋内への注入法または点滴法を包含する。

【0135】

上記医薬用組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用水溶性または油性懸濁液であってもよい。該懸濁液は好適な分散剤や湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）や懸濁剤を用いた公知の手法で生成されてもよい。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３ブタンジオルの溶液など、非毒性の局所的に許容可能な希釈剤や溶媒中の滅菌注射用溶液や懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な希釈剤や溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液等がある。また、滅菌した固定油も溶媒や懸濁媒体として好適に使用される。この目的において、どのような無刺激の固定油を使用してもよく、例えば合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。オレイン酸やそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、特にポリオキシエチル化されたものも、オリーブオイルやヒマシ油などの天然の薬学的に許容可能な油同様、注射用製剤に使用できる。これら油性溶液や懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤や分散剤を含んでいてもよい。

【0136】

本発明の薬学的組成物の経口投与は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、および水溶性懸濁液や溶液を含むがこれに限定されない、いかなる経口投与可能な剤形で行われてもよい。これら剤形は、医薬品処方の分野で公知の方法にて調製される。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体として、乳糖やコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた一般的に添加される。カプセルでの経口投与の場合、好適な希釈剤には乳糖やコーンスターチが挙げられる。水溶懸濁液が経口投与される場合は、活性成分は乳化剤や懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合は、甘味剤および／または香料および／または着色料を添加してもよい。

【0137】

本発明の医薬組成物は、腸内投与用座薬の形態で投与されてもよい。これら組成物は、好適な、刺激性のない室温では固形だが腸内温度では液体になって腸で溶け活性成分を放出する賦形剤と活性成分とを混合して調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0138】

本発明の薬学的組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の手法により調剤され、本技術分野において公知のベンジルアルコールやその他の保存剤や、成体利用効率を向上させる吸収促進剤、フッ化炭素、および／または可溶化剤や分散剤を使用して生理水の溶液として調製してもよい。

【0139】

投与形態により、薬学的組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０．１０〜０．７０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０〜５０％ｗの範囲で含む（全重量％は組成物全体に基づく）。

【0140】

本発明の化合物は、（つまり、式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容可能な塩）は、上記疾病の治療に使用される他の化合物と共に投与されてもよい。

【0141】

よって、本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含んだ薬学的組成物または製剤が、他の治療薬や治療剤と同時に、逐次的に、または混合薬として、上記の１つ以上の疾病の治療のために、投与される混合治療にも関する。その様な治療薬は以下から選択されたものであってもよい。
（ｉ）オピオイド作動薬、部分作用薬または拮抗薬（例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、アルフェンタニル、フェンタニル、ぺチジン、オキシコドン、トラマドールおよびコデイン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｉｉ）抗鬱剤（例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドクセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバイゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファクシン、ケタミン、ボルチオキセチン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｉｉｉ）精神安定剤（例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物；精神安定剤の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｉｖ）抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｖ）偏頭痛治療薬（例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｖｉ）卒中治療薬（例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び/または代謝産物）
（ｖｉｉ）尿失禁治療薬（例えばダラフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物
（ｖｉｉｉ）神経因性疼痛治療薬（例えばガバペンチン、リドデルム、プレガブリン、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物を含む）
（ｉｘ）侵害受容性疼痛治療薬（例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモル、並びにそれらの同等物、薬学的活性異性体及び代謝産物）

【0142】

そのような混合製品は、本発明の化合物を本明細書において説明する投与量の範囲内において使用し、他の薬学的活性剤を許可された投与量の範囲内で使用する。

【0143】

そのような混合製品は、本発明の化合物を本明細書において説明する投与量の範囲内において使用し、他の薬学的活性剤を許可された投与量の範囲内で使用する。

【実施例】

【0144】

本発明を下記の具体例を参照して更に説明する。具体例においては、合成された化合物は名称を明記し、構造を図示する。化学名称と構造が一致するよう尽力したが、もし不一致が生じている場合は、図示した化学構造が化学的に不可能なものでない限り、図示した化学構造が正しいものとする。

【0145】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、通常４００ＭＨｚで測定し、化学シフト（δ）はｐｐｍで報告する。スペクトルは５ｍｍＢＢＦＯプローブもしくはＤＵＬプローブを備えたブルーカー４００アバンス測定装置（Ｂｒｕｋｅｒ ４００ Ａｖａｎｃｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて測定した。装置の制御は、特に別途明記しない限り、ブルーカートップスピン２．１ソフトを用いた。

【0146】

純度は、広範囲の波長（通常２２０〜４５０ｎｍ）にわたり、ＵＶ（フォトダイオードアレイ）検知器を備え、Ｗａｔｅｒｓ社のＡｃｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨまたはＨＳＳ Ｃｌ８カラム（内径２．１ｍｍｘ長さ５０ｍｍを備え５０℃または６０℃で分析）を用いたＵＰＬＣにより評価した。移動相は通常、０．０５％のギ酸もしくは０．０２５％のＮＨ_４ＯＨを含む水と混合したＭｅＣＮまたはＭｅＯＨからなるものを用いた。質量スペクトルは、特に明記しない限り、大気圧イオン化を用いたＷａｔｅｒｓ社のＳＱＤシングルクワドラポール質量分析計を使用して測定した。

【0147】

化合物の精製は、シリカやアルミナに基づいた順相クロマトグラフィを用いるか、もしくはＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｏｌｕｔｅカートリッジ、ＳＣＸカートリッジおよびＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを使用した逆相クロマトグラフィ法にて行った。

【0148】

分取ＨＰＬＣは、通常、室温にてＸＢｒｉｄｇｅやＳｕｎＦｉｒｅの５μｍ材料などのＷａｔｅｒｓ社の内径１９ｍｍｘ長さ１００ｍｍのＣｌ８コラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社の１１００シリーズシステム、またはＷａｔｅｒｓ社の自動純度化ＬＣ／ＭＳシステムを通常用いて行った。移動相は、特に明記しない限り、０．１％ギ酸または０．１％ＮＨ_４ＯＨを含んだ水と混合した通常ＭｅＣＮまたはＭｅＯＨからなったものであった。

【0149】

化合物名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ.）を用いて作成した。

【0150】

通常
（ｉ）工程は、別途明記しない限り、通常窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気にて室温つまり１５〜２５℃の範囲で行った。
（ｉｉ）別途明記しない限り、無機溶液は水溶液であった。
（ｉｉｉ）溶液の乾燥は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム、もしくは相分離カートリッジを用いて行った。
（ｉｖ）濃縮化は、通常、真空化において回転蒸発にて行った。
（ｖ）コラムクロマトグラフィと高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）はシリカ若しくは逆相Ｃｌ８シリカにて行われ、特に別途明記しない限り、分取ＨＰＬＣは、ＭｅＣＮ/ｗａｔｅｒ（両者とも０．１％ＮＨ_４ＯＨを混合）を用いて行われた。
（ｖｉ）収率は、もしある場合は、必ずしも最大のものではない。
（ｖｉｉ）通常、式（Ｉ）の最終生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル（ＭＳ）法にて確認した。エレクトロスプレイイオン化（プラスモードおよびマイナスモード、ＥＳ⁺またはＥＳ^-）質量スペクトルデータをＷａｔｅｒｓ社のＡｍｉｔｙＳＱＤ分光計を用いて測定し、好適な場合は、プラスイオンデータとマイナスイオンデータを測定した。ＮＭＲ化学シフト値はデルタスケールで測定した。下記の略語が使用されている：ｓは一重項、ｍは多重項、ｂｒは広い、ｂｒ ｓは広い一重項
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも純粋なものではなく、それらの構造や純度は薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析にて評価した。

【0151】

下記の略語を使用する。
ｂｐ 沸点
ＤＢＵ １、８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウラニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＨＣｌ 塩酸
ＩＭＳ 産業用変性アルコール
ｉＰｒ イソプロピル
Ｍ モル
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｍＨＧ 水銀柱ミリメートル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ペトロール 石油エーテル、通常は沸点４０〜６０℃
ＲＴ 室温、通常は１５〜２５℃
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0152】

Ａ．酸中間体の生成

【0153】

【0154】

中間体Ａ１：４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸

【0155】

【0156】

ステップ（ｉ）炭酸カリウム（３１．１ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に４−フルオロベンズアルデヒド（７．９６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）と２−フルオロフェノール（９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。該混合液を窒素下２４時間１００℃で加熱した。ＲＴまで冷却後、該混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）間で分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、乾燥させて濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜２０％ ＥＴＯＡｃ/ペトロールペトロール）で生成し、４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（粗製、１７．７ｇ）を得、精製や特性評価をせずに次のステップ（ｉｉ）で使用した。

【0157】

ステップ（ｉｉ）４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（粗製、１７．７ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）、ｔ−ブタノール（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に溶解し、混合液を氷水浴にて冷却した。２−メチル−２−ブテン（４３．３ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（２７．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、および塩化ナトリウム（２３．１２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合液をＲＴにて１８時間攪拌した。混合液を水（１００ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）間で分離させ、水相をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と塩水で連続して洗浄し、乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃとペトロールを添加すると沈殿物が生じ、該沈殿物をろ過して分離し、空気乾燥させて、薄い黄色の固体として表題の化合物（１１．９５ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ ＥＳ⁻：２３１

【0158】

中間体Ａ２：４−（２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸

【0159】

【0160】

ステップ（i）リン酸三カリウム（９．２７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ)と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４９０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中にエチル４−ブロモ安息香酸塩（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルフェノール（３．７３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。該混合液を約５分間脱ガスし、窒素で置換した。トルエン（５ｍＬ）中にジ−ｔ-ブチル（２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．３９０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。該混合液を更に２分間脱ガスし、窒素で置換して、１．５時間還流させながら加熱した。該混合液を水とＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍＬ）間で分離し、有機相を乾燥して、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、エチル４−（２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸（粗製、２ｇ）を得て、さらに生成や特性検査をせずに次のステップ（ｉｉ）に使用した。

【0161】

ステップ（ｉｉ）エチル４−（２，６−ジメチルフェノキシ）安息香酸（粗製、２ｇ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。ＮＡＯＨ（２Ｍ，７ｍＬ）を添加し、該混合液をマイクロ波照射にて１２０℃で約２０分間加熱した。該混合液のｐＨ１まで酸性化し（２Ｍ ＨＣｌ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し懸濁させ、母液を濃縮した。このプロセスをＥｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（４：１、２０ｍＬ）、その後Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）にて繰り返し、表題の化合物（粗製、８００ｍｇ）を得、更に精製や性質検査を行わずに次のステップで使用した。

【0162】

中間体Ａ３：４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸

【0163】

【0164】

ステップ（ｉ）４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドを、炭酸カリウムが２ｅｑ、フェノールが１．２ｅｑであること以外は、上記４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ａ１、ステップ（ｉ））について記載したように４−フルオロベンズアルデヒドと２，６−ジフルオロフェノールから精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．１２−７．２１（ｍ,２Ｈ）７．３２−７．５０（ｍ,３Ｈ）７．９０−７．９９（ｍ,２Ｈ）９．９４（ｓ,１Ｈ)

【0165】

ステップ（ｉｉ）４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（６ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解した。２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中に２Ｍ、５．３４ｍＬ，１０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸二水素カリウム（０．７３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（０．７２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を順次添加し、該混合液をＲＴにて４時間攪拌した。該混合液を水（３０ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）間で分離させた。水相をＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）酸性化し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とで続けて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。ＭｅＣＮで洗浄後、生成物を２Ｍ ＨＣＬ／ＭｅＣＮにて溶出し、その後濃縮して表題の化合物（０．３６７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ ＥＳ⁻：２４９

【0166】

中間体Ａ４：４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）安息香酸

【0167】

【0168】

ステップ（ｉ）４−（２−フルオロ−６―メチルフェノキシ）ベンズアルデヒドを、上記４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ａ１、ステップ（ｉ））について記載したように４−フルオロベンズアルデヒドと２−フルオロ−６−メチルフェノールから精製し、更に精製や性質検査をせずに次のステップ（ｉｉ）に使用した。

【0169】

ステップ（ｉｉ）表題の化合物を上記４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ１、ステップ（ｉｉ））について記載したように４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド（上記ステップ（ｉ））からＥｔＯＡｃ／ペトロールからの生成物の再結晶にて生成し、さらに精製や性質検査をせずに次のステップで使用した。

【0170】

中間体Ａ５：４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）安息香酸

【0171】

【0172】

ステップ（ｉ）４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドを上記４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ａ１、ステップ（ｉ））について記載したように４−フルオロベンズアルデヒドと２−クロロ−６−フルオロフェノールから生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＯＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．０７−７．１７（ｍ,２Ｈ)７．４０−７．６０（ｍ,３Ｈ）７．８９−７．９９（ｍ，２Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）

【0173】

ステップ（ｉｉ）表題の化合物を上記４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ１、ステップ（ｉｉ））について記載したように４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（上記ステップ（ｉ））から生成した。
ＭＳ ＥＳ⁻：２６５

【0174】

中間体Ａ６：２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸

【0175】

【0176】

ステップ（ｉ）２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドを、フェノールが１ｅｑであり、加熱を８０℃で行った点以外は、上記４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（中間体Ａ１、ステップ（ｉ））について記載したように２，４−ジフルオロベンズアルデヒドと２−フルオロフェノールから生成した。ＭＳ ＥＳ^＋：２３５

【0177】

ステップ（ｉｉ）表題の化合物を上記４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ１、ステップ（ｉｉ））について記載したように２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（上記ステップ（ｉ））から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：２５１

【0178】

中間体Ａ７：４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）安息香酸

【0179】

【0180】

ステップ（ｉ）水酸化ナトリウム（６０％、ミネラルオイル中の懸濁液、０．１７７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンズアルデヒド（０．４３７ｍＬ ４．０３ｍｍｏｌ）と（２−フルオロフェニル）メタノール（０．５０８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（２０ｍＬ）に混ぜた混合液に添加した。反応物を、窒素雰囲気下室温で１８時間攪拌した。該混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム、そしてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドを残留物として得、さらに精製や特性評価をすることなく次のステップ（ｉｉ）にて使用した。

【0181】

ステップ（ｉｉ）表題の化合物を、上記４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ３、ステップ（ｉｉ））について記載したように、４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド）（上記ステップ（ｉ））から生成し、更に精製や特性評価をすることなく次のステップ（ｉｉ）にして使用した。

【0182】

中間体Ａ８：２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸

【0183】

【0184】

第１ステップで２，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−メトキシフェノールと反応させ２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒドを生成し、それを更に精製や特性評価をすることなく第２の酸化ステップで使用して表題の化合物を得た点以外は、中間体Ａ１について記載した方法同様の２段階プロセスで生成した。

【0185】

上記最終的な化合物のいくつかの生成に使用される中間体である４−（２−メチルフェノキシ）安息香酸と４−（２−クロロフェノキシ）安息香酸がこの技術分野では知られており、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社などの化学製品供給業者から市販されている。

【0186】

Ｂ．４−（アミノメチル）安息香酸エチルとその同等物の生成

【0187】

【0188】

表（１）に示す式（Ｂ）の中間体を下記の方法Ｒ１〜Ｒ６の何れか１つにて生成した。

【0189】

方法Ｒ１
アミン（５０ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミル安息香酸塩（５０ｍｍｏｌ）をＩＭＳまたはＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した溶液を還流させながら２時間加熱した。冷却後、該混合液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を氷水浴にて冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）を通常数回に分けて１０分間で添加した。該混合物を攪拌し、ＲＴまで温度を上昇させた。２時間後、該混合物を濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）中で攪拌した。該混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性にし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。水相を固体のＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。後の抽出物を乾燥させ、濃縮して式（Ｂ）の中間体を得た。

【0190】

方法Ｒ２
水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮後、残留物をＨＣｌ（２Ｍ）またはＨＣｌ（１、４−ジオキサン中に４Ｍ）に溶解／懸濁させた点以外は方法Ｒ１同様である。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて式（Ｂ）の中間体の塩酸塩を得た。

【0191】

方法Ｒ３
アミン（５ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミル安息香酸塩（５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でＲＴにて２時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１０ｍｍｏｌ）、その後酢酸（６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌後、該混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）または飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮して式（Ｂ）の中間体を得た。

【0192】

方法Ｒ４
水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮し水とＨＣｌを添加後、該混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、ＥｔＯＡｃにて抽出した点以外は、方法Ｒ１と同様である。有機相を乾燥し、濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃまたはＥｔ_２Ｏなどの有機溶媒に溶解／懸濁した。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中に４Ｍ）を添加し、該混合物をＲＴで攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式（Ｂ）の中間体の塩酸塩を得た。

【0193】

方法Ｒ５
（ａ）イミン形成においてトリエチルアミン（典型的には１ｅｑ）を添加し、（ｂ）水素化ホウ素ナトリウム反応液を濃縮後、残留物を（ｉ）炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムと（ｉｉ）ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ間で分割した以外は方法Ｒ１と同様である。有機相を乾燥させ、濃縮して式（Ｂ）の中間体を得た。場合によっては、残留物をＥｔＯＡｃまたはＥｔ_２Ｏなどの有機溶媒に溶解／懸濁した。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中で４Ｍ）を添加し、該混合物をＲＴにて攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式（Ｂ）の中間体の塩酸塩を得た。場合によっては、残留物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）に溶解／懸濁した。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中で４Ｍ）を添加し、該混合物をＲＴにて攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを空気乾燥して式（Ｂ）の中間体の塩酸塩を得た。

【0194】

方法Ｒ６
水酸化ホウ素ナトリウム反応液を１時間攪拌した後、該混合液をＨＣｌ（２Ｍ）で反応停止処理した点以外は方法Ｒ１と同様である。得られた沈殿物をろ過で分離し、真空下で乾燥して式（Ｂ）の中間体の塩酸塩を得た。

【0195】

表１

【0196】

*アミン１： シクロブチルメタンアミン塩酸塩

【0197】

ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２９６ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を、シクロブタンカルボニトリル（２０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液にアルゴン雰囲気下で溶解し、該混合液を一晩還流させながら加熱した。該混合物を氷水浴で冷却し、該混合液の温度を２０℃以下に保ちながらＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を滴下した。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ、３００ｍＬ）を、再度温度を２０℃以下に保ちながら添加した。得られた溶液を還流させながら２.５時間加熱した。冷却後、該混合液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮し、このプロセスを繰り返した。エーテルを残留物に添加し、該混合物を３０分間攪拌してからろ過して表題の化合物（２５．９ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｍ １.７０−１.８６（ｍ,４Ｈ)１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ,２Ｈ）８．０２ （ｂｒ ｓ,３Ｈ）

【0198】

**アミン２： ２-シクロプロピルエタンアミン

【0199】

硫酸（１７．２５ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（２４．５６ｇ、６４７ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（９００ｍＬ）に懸濁し氷水浴中の懸濁液にアルゴン雰囲気下で該懸濁液を氷水浴で冷やしながら滴下した。該混合液をＲＴで１時間攪拌した。２-シクロプロピルアセトニトリル（１７．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、該混合液を還流しながら１８時間加熱した。該混合液を氷水浴中で冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を発泡が停止するまで添加した。該混合物をろ過し、濃縮して表題の化合物（粗製、１８．６ｇ）を得、さらに精製や性質検査をせずに使用した。

【0200】

***アミン３：２-シクロブチルエタンアミン

【0201】

上記アミン２について記載したように２-クロロブチルアセトニトリルから生成され、さらに精製や性質検査をせずに次のステップで使用した。

【0202】

中間体Ｂ２０：（Ｓ）-４-（（（２-ヒドロキシ-３-フェニルプロピル）アミノ）メチル）安息香酸塩

【0203】

【0204】

ステップ（ｉ）（Ｓ，Ｓ）-（+）-Ｎ、Ｎ’-ビス（３，５-ジ-ｔ-ブチルサリチリデン）-１、２-シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）と酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を２-ベンジルオキシラン（４．２７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に添加した。該混合液を氷水浴で冷却し、水（０．１２９ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＲＴで一晩攪拌後、該混合液を真空下で蒸留し（２ｍｍＨｇ、ｂｐ６０〜８０℃）、（Ｓ）-２-ベンジルオキシラン（粗製、２．７４ｇ）を得、さらに精製や性質検査をせずに次のステップで使用した。

【0205】

ステップ（ｉｉ）（Ｓ）-２ベンジルオキシラン（上記ステップ（ｉ）（２．７４ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）を４-（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（７．４１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８．９２ｍｌ、５１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。３日間攪拌後、該反応混合液を濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２×２００ｍＬ）間で分離した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機相を濃縮し、シリカクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次にＣ１８シリカの逆相クロマトグラフィ（０．１％ＮＨ_４ＯＨを加えた０〜９５％のＭＥＯＨ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製し、表題の化合物（３．２７ｇ、５３％）を薄茶色のゴム状のものとして得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：３００

【0206】

中間体Ｂ２１：（Ｒ）−メチル−４−（（（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）安息香酸塩

【0207】

【0208】

ステップ（ｉ）（Ｒ、Ｒ）−（−）−Ｎ、Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１、２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）を使用した以外は、（Ｓ）−２−ベンジルオキシラン（中間体Ｂ４８、ステップ（ｉ））に記載したように生成し、（Ｒ）−２−ベンジルオキシランを得、さらに精製や性質検査をせずに次のステップで使用した。

【0209】

ステップ（ｉｉ）（Ｓ）−メチル−４−（（（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）アミノ）メチル）安息香酸塩（中間体Ｂ２０、ステップ（ｉｉ））を（Ｒ）−２−ベンジルオキシラン（上記ステップ（ｉ））と４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩から生成し、表題の化合物を薄茶色のゴム状のものとして得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：３００

【0210】

Ｃ．中間体エステルの生成

【0211】

下記表２〜４に示す式（Ｃ）の中間体を以下の方法Ｅ１〜Ｅ５の何れか１つによって生成した。

【0212】

【0213】

方法Ｅ１
トリエチルアミン（６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．４ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（２．４ｍｍｏｌ）を、対応するアミンまたはアミン塩酸塩（２ｍｍｏｌ）と４−フェノキシ安息香酸（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解/懸濁した溶液/懸濁液に添加した。該反応液をＲＴで１８時間攪拌した。（アミン塩酸塩を使用する場合は、さらに２ｍｍｏｌのトリエチルアミンが添加された。）該混合液を（ｉ）水または飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と（ｉｉ）ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間で分離した。水相をさらにＤＣＭまたはＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（通常０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペトロール）にて精製した。

【0214】

方法Ｅ２
ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を対応する酸をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に添加し、該混合液をＲＴで５分攪拌した。対応するアミンまたはアミン塩酸塩（０．９５ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液をＲＴで１時間攪拌した。（アミン塩酸塩を使用した場合は、さらに１ｍｍｏｌもＤＩＰＥＡを添加した。）該混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と、水または飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）間で分離した。場合によっては、水相をさらにＥｔＯＡｃにて抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（通常０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）にて精製した。

【0215】

方法Ｅ３
塩化チオニルまたは塩化オキサリル（３〜１２ｍｍｏｌ）を、酸（３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、溶液を氷水浴で冷やしながら添加した。場合によっては、ＤＭＦを数滴添加した。反応混合液をＲＴで４時間攪拌し、その後濃縮して粗酸塩化物を得、それをＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解して、アミン塩酸塩（２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。反応液を還流させながら１８時間加熱した。冷却後、混合液を水とＥｔＯＡｃ間で分離した。有機相を乾燥させ濃縮して、残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）にて精製した。

【0216】

方法Ｅ４
ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を酸（１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦまたはＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。該混合液をＲＴにて攪拌し、放置した。５分後、対応するアミンまたはアミン塩酸塩（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。（場合によっては、０．９ｍｍｏｌのアミンまたはアミン塩酸塩を使用した。）アミン塩酸塩を使用した場合、ＤＢＵ（１．５ｍｍｏｌ）をこの時点で添加した。１０分後、該混合液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍｌ）または飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）または水（２０ｍＬ）で洗浄した。場合によっては、水相をさらにＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。場合によっては、シリカクロマトグラフィ（通常０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）、Ｃ１８シリカの逆相クロマトグラフィ（通常５〜９５％のＭｅＣＮ／水で溶出）、または分取ＨＰＬＣにてさらに精製した。

【0217】

【0218】

方法Ｅ５
ステップ（ｉ）トリエチルアミン）（１．３５１ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと４−ブロモベンゾイルクロライド（０．８５１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）とメチル４−（（フェネチルアミノ（メチル）安息香酸塩（中間体Ｂ１４）（０．８７０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に混合した混合物に、ＲＴにて窒素雰囲気下添加し、該混合液を１８時間攪拌した。該混合液をＤＣＭ（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびＨＣｌ（２Ｍ，１０ｍＬ）にて希釈し、相分離を行った。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）にて精製し、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸塩（１．２１ｇ、８３％）を薄オレンジオイルとして得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：４５２、４５４

【0219】

ステップ（ｉｉ）リン酸三カリウム（２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスピン（０．１５ｍｍｏｌ）を、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸塩（上記ステップ（ｉ））（１ｍｍｏｌ）および適切なフェノール（１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。該混合液を約５分間脱ガスし、窒素で置換し、熱源またはマイクロ波照射を用いて１２０℃で２０時間加熱した。該混合物を、珪藻土を介してろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカクロマトグラフィ（通常０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）または分取ＨＰＬＣにて精製した。

【0220】

表２

【0221】

表３

【0222】

表４

【0223】

中間体Ｃ５８：メチル４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド）メチル安息香酸塩（シスとトランス環異性体の混合物）

【0224】

【0225】

ステップ（ｉ）上記方法Ｅ４にて説明されたＨＡＴＵカップリング法を用いて３−メトキシシクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と（４−ブロモフェニル）メタンアミン塩酸塩（９４０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）から生成され、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−メトキシシクロブタンカルボキシアミドを得た。（シスとトランス環異性体の混合物）（８８０ｍｇ、７７％）
ＭＳ ＥＳ^＋：２９８,３００

【0226】

ステップ（ｉｉ）水素化アルミニウムリチウム（１ＭＴＨＦ溶液、２．６２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉ）からのＮ−（４−ブロモベンジル）−３−メトキシシクロブタンカルボキシアミド（７８０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に室温にて添加した。１８時間攪拌後、該混合液を飽和硫酸ナトリウム十二水和物（５ｍＬ）で反応停止処理し、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製してＮ−（４−ブロモベンジル）−１−（３−メトキシシクロブチル）メタンアミン（（シスとトランス環異性体の混合物））を得、さらに精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0227】

ステップ（ｉｉｉ） 上記方法Ｅ４に記載したＨＡＴＵカップリング法を用いて４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ１）（３１０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）と上記ステップ（ｉｉ）からのＮ−（４−ブロモベンジル）−１−（３−メトキシシクロブチル）メタンアミン（３８０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）から生成し、所望の化合物、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド（（シスとトランス環異性体の混合物）と、対応する脱臭素類似物、Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド（同様にシスとトランス環異性体の混合物）を得た。この物質（臭素化合物と脱臭素化合物のおよそ１：１のの混合物、全量６８４ｍｇ）をさらに精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４９８,５００

【0228】

ステップ（ｉｖ）酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４９．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、および上記ステップ（ｉｉｉ）からのＮ−（４−ブロモベンジル）−４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液を脱ガスし、窒素で置換した。トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ，１．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合液を排気し、一酸化炭素を該溶液に通した。一酸化炭素雰囲気下において７０℃で１８時間攪拌した後、該混合液からＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製し、表題の化合物（１１５ｍｇ、５０％の出発物質の８０％）を得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：４７８

【0229】

中間体Ｃ５９：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0230】

【0231】

上記方法Ｅ１で説明したＥＤＣカップリング法を用いて２−フルオロ−４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ６）とメチル４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４５２

【0232】

中間体Ｃ６０：メチル４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）−シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）

【0233】

【0234】

ステップ（ｉ）４−トルエンスルフォニル塩化物（１８．２９ｇ、９６ｍｍｏｌ）を数回に分けて、エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（２９．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、溶液を氷水浴で冷やしながら添加し、該混合液を攪拌して室温に戻した。固体が溶解した後、該混合液を放置した。２４時間後、該混合液を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮し、エチル４−（トシロキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（粗製、２９．５ｇ）を無色のオイルとして得、それを更に精製せずに次のステップで使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐ１．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ）１ ．４４−２．０８（ｍ， ８１Ｈ）２．２ １ −２．４３（ｍ，１Ｈ ）２．４８ （ｓ，３Ｈ）４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ ）４．４０−４．５０および４．７０−４．７８（両方ｍ，合計 １Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ）

【0235】

ステップ（ｉｉ）２−フルオロフェノール（２．１４５ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）を、上記ステップ（ｉ）からのエチル４−（トシロキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩とセシウム炭酸塩（７．５８ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解／懸濁した溶液／懸濁液に添加し、該混合液を１８時間８０℃で攪拌した。冷却後、該混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製して、エチル４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（粗製、３．４１ｇ）を得、さらに精製や特性評価をすることなく使用した。

【0236】

ステップ（ｉｉｉ） 水酸化リチウム（０．３０７ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｉ）からのエチル４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（粗製、３．４１ｇ）を１、４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に溶解した溶液に添加し、該混合液をマイクロ波照射により１００℃で１５分間加熱した。該混合液を濃縮した。残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。ＭｅＣＮで洗浄後、該生成物を２ＭのＨＣｌ／ＭｅＣＮで溶出し、濃縮して４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（粗製、１．０ｇ）を薄黄色の固体として得、それを更に精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ ＥＳ^-：２３７

【0237】

ステップ（ｉｖ）表題の化合物を上記方法Ｅ４で説明したＨＡＴＵカップリング法を用いて、上記ステップ（ｉｉｉ）からの４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸と４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ１０）から得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：４７６

【0238】

中間体Ｃ６１：メチル４−（（トランス−Ｎ−ベンジル−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸塩

【0239】

【0240】

ステップ（ｉ）エチル４−フルオロシクロヘキサンカルボン酸塩（（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェノール（３．９６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．３８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）とトランス−ジイソプロピルジアゼン−１、２−ジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）（６．１２ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液をＲＴで攪拌した。該混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ペトロール）で精製してエチル４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸塩（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（粗製、４．０ｇ）を得、それを更に精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0241】

ステップ（ｉｉ）４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸を上記４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体Ｃ６０、ステップ（ｉｉｉ））について記載したように、上記ステップ（ｉ）からのエチル４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸を用いて生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：２４９

【0242】

ステップ（ｉｉｉ）表題の化合物を上記方法Ｅ４で説明したＨＡＴＵカップリング法を用いて、４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（上記ステップ（ｉｉ））および４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ１０）から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４８８

【0243】

中間体Ｃ６２：メチル４−（（シス−Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸塩、および
中間体Ｃ６３：メチル４−（（トランス−Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸塩

【0244】

【0245】

表題の化合物を上記方法Ｅ４に記載したＨＡＴＵカップリング法を用いて、４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（シスとトランス環異性体のおよそ１：１の混合物）（中間体Ｃ６１、ステップ（ｉｉ））と４−（（（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ１８）から生成し、分取ＨＰＬＣにより分離した。
ＭＳ ＥＳ^＋：５３４（両方）

【0246】

中間体Ｃ６４：メチル２−フルオロ−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0247】

【0248】

ステップ（ｉ）炭酸カリウム（３．７０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。ＲＴにて１５分間攪拌後、ヨードメタン（１．６６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、混合物を４０℃で２時間攪拌した。該混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とグライン（５０ｍＬ）間で分離した。有機相をシリカに通し、濃縮してメチル４−シアノ−２−フルオロ安息香酸塩（４．１ｇ、９４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．９６（ｓ,３Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ,１Ｈ）７．４９−７．５３（ｍ,１Ｈ）８．０１−８．０５（ｍ,１Ｈ)

【0249】

ステップ（ｉｉ）ラネーニッケル（２．０ｇ）を、メチル４−シアノ−２−フルオロ安息香酸塩（上記ステップ（ｉ）にて記載したように生成）（１０．１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。該混合液をＲＴでアルゴン雰囲気下２０バールで攪拌した。１８時間後、該混合液を珪藻土を介してろ過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、トルエンを添加して酢酸の除去を促し、メチル２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（粗製、６．０６ｇ）を得、更に精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0250】

ステップ（ｉｉｉ） メチル２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）安息香酸塩（上記ステップ（ｉｉ））（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．３６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合液をＲＴにて２時間攪拌し、その後６０℃にて１時間攪拌した。さらに酸化マンガン（ＩＶ）（２．３６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加して加熱を６０℃で継続した。１８時間後、該混合液を珪藻土でろ過し、メチル２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸塩を得、さらに精製せずに使用した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ３．９５（ｓ,３Ｈ）７．５８−７.６２（ｍ,１Ｈ）７．６３−７．６７（ｍ,１Ｈ）８．０８−８．１２（ｍ,１Ｈ）１０．０４（ｓ,１Ｈ）

【0251】

ステップ（ｉｖ）メチル２−フルオロ−４−（（（３−メトキシベンジル）アミノ）メチル）安息香酸塩を上記方法Ｒ３にて説明した還元的アミノ化法を用いて、（３−メトキシフェニル）メタンアミンとメチル２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸塩（上記ステップ（ｉｉｉ））から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：３０４

【0252】

ステップ（ｖ）塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ１）（７４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＲＴで添加した。ＤＭＦ（１滴）を滴下し、該混合物を攪拌して、ＲＴにまで温度を上昇させた。２時間後、該混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、メチル２−フルオロ−４−（（（３−メトキシベンジル）アミノ）メチル）安息香酸塩（上記ステップ（ｉｖ））（７０８ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチレンアミン（０．４９ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、該混合液を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）間で分離した。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液、クエン酸（２０％水溶液）と水で続けて洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題の化合物を得、それをさらに精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0253】

中間体Ｃ６５：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0254】

【0255】

上記方法Ｅ４に記載したＨＡＴＵカップリング法を使用して、２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸（中間体Ａ８）と４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）から生成した。この場合、上記酸、アミン塩酸塩、およびＤＩＰＥＡはＤＭＦに最初に混合され、ＨＡＴＵを最後に添加した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４６４

【0256】

中間体Ｃ６５ａ：メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0257】

【0258】

上記方法Ｅ５に記載されたものと同様のカップリング法で、４−ブロモベンゾイルクロライドと４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）より生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４０２,４０４

【0259】

中間体Ｃ６５ｂ：エチル４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0260】

【0261】

上記方法Ｅ５に記載されたものと同様のカップリング法で、４−ブロモベンゾイルクロライドと４−（（プロピルアミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ１９ａ）から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：３９０,３９２

【0262】

中間体Ｃ６６：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0263】

【0264】

メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ａ）（３００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ））、２−フルオロ−６−メトキシフェノール（２１２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１０７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を２，４，６−トリメチルピリジン３ｍＬ）に混合させた混合液をマイクロ波照射にて２２０℃で２時間加熱した。さらに、２−フルオロ−６−メトキシフェノール（２１２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合液をマイクロ波照射にて２２０℃でさらに１時間加熱した。該混合液を水とＥｔＯＡｃ（それぞれ２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土でろ過した。各相を分離した。水相にＨＣＬ（２Ｍ）を添加して約ｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩（９０ｍｇ、２６％）を無色のゴム状のものとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．１２−０．３１（ｍ,２Ｈ）０．３８−０．６１（ｍ,２Ｈ）０．７７−１．１５（ｍ,１Ｈ）２．９９−３．５０（ｍ,２Ｈ）３．９０（ｓ,３Ｈ）,３．７９（ｓ,３Ｈ）４．５９−５．０９（ｍ,２Ｈ）６．６８−７．５８（ｍ,９Ｈ）７．９３−８．１０（ｍ,２Ｈ）

【0265】

中間体Ｃ６７：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0266】

【0267】

中間体Ｃ６６について記載されたものと同様に、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ａ）と４−フルオロ−２−メトキシフェノールから生成した。ただし該混合液はマイクロ波照射にて２２０℃で１時間加熱し、追加のフェノールを必要とせず、検査と精製には若干の修正を加えた。この場合、粗反応混合液がＨＣｌ（２Ｍ、３０ｍＬ）に注がれ、結果得られた混合液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ（１Ｍ）とブライン（およそ１：１、合計３０ｍＬ）の混合液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にて精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．１５−０．３０（ｍ,２Ｈ）０．４０−０．５９（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．０１（ｍ,１Ｈ）２．９８−３．４５（ｍ,２Ｈ）３．７８（ｓ,３Ｈ）３．９１（ｓ,３Ｈ）４．６４−５．０５（ｍ,２Ｈ）６．５８−７．５０（ｍ,９Ｈ）７．９６−８．１０（ｍ,２Ｈ）

【0268】

中間体Ｃ６７ａ：メチル４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0269】

【0270】

中間体Ｃ６６について記載されたものと同様に、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ｂ）と４−フルオロ−２−メトキシフェノールから生成した。ただし、該混合液を還流させながら空気中で熱源を用いて１８時間加熱し、合わせた有機相はＨＣｌ（１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、残留物をシリカクロマトグラフィ（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４５２

【0271】

中間体Ｃ６７ｂ：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0272】

【0273】

中間体Ｃ６６について記載されたものと同様に、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ａ）と５−フルオロ−２−メトキシフェノールから生成した。ただし合わせた有機相はＨＣｌ（１Ｍ）、ＮａＯＨ（２Ｍ）、およびブライン（各２５ｍＬ）で洗浄した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．１０−０．３０（ｍ,２Ｈ）０．３４−０．６２（ｍ,２Ｈ）０．７５−１．２０（ｍ,１Ｈ）３．００−３．６０（ｍ,２Ｈ）３．７８（ｓ,３Ｈ）３．９１（ｓ,３Ｈ）４．７０−５．００（ｍ,２Ｈ）６.７０−７．０１（ｍ,５Ｈ）７．２０−７．５０（ｍ,４Ｈ）７．９６−８．０６（ｍ,２Ｈ）

【0274】

中間体Ｃ６７ｃ：メチル４−（（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0275】

【0276】

中間体Ｃ６６について記載されたものと同様に、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ｂ）と５−フルオロ−２−メトキシフェノールから生成した。ただし、該混合液をマイクロ波照射にて２１０℃で４時間加熱し、合わせた有機溶媒をＨＣｌ（１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、残留物をシリカクロマトグラフィ（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。得られた物質をさらに精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0277】

中間体Ｃ６７ｄ：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩

【0278】

【0279】

中間体Ｃ６６について記載されたものと同様に、メチル４−（（４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６５ａ）と３−フルオロ−２−メトキシフェノール（「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９８５年、１５（１）、６１〜６９の記載に従い生成）から生成した。ただし、該混合液はマイクロ波照射にて２１０℃で５時間加熱し、合わせた有機相はＨＣｌ（１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４６４

【0280】

中間体Ｃ６７ｅ：メチル４−（（５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピコリンアミド）メチル）安息香酸塩

【0281】

【0282】

上記方法Ｅ４にて記載したカップリング法を用いて、５−ブロモピコリン酸と４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）を、１．３ｅｑのＨＡＴＵと６ｅｑのＤＩＰＥＡを使って生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４０３,４０５

【0283】

中間体Ｃ６８：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸塩

【0284】

【0285】

上記中間体Ｃ６６に記載されたものと同様に、メチル４−（（５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピコリンアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６７ｅ）と２−メトキシフェノールから生成した。ただし、フェノール５ｅｑと酸化銅（Ｉ）２．５ｅｑを使用し、該混合液を還流しながら熱源を用いて空気中で４０時間加熱し、水相を約ｐＨ７に調整し、残留物をシリカクロマトグラフィ（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にて精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．１０−０．２７（ｍ,２Ｈ）０．３２−０．５７（ｍ,２Ｈ）０．８５−１.３５（ｍ,１Ｈ）３．２７−３．４１（ｍ,２Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ,３Ｈ）３．８９（ｓ,３Ｈ）４．８９−５．０５（ｍ，２Ｈ）６．８７−７．４７（ｍ,８Ｈ）７．６２−７．７１（ｍ,１Ｈ）７．９０−８．０６（ｍ,２Ｈ）

【0286】

中間体Ｃ６９：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸塩

【0287】

【0288】

上記中間体Ｃ６８に記載されたものと同様に、メチル４−（（５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピコリンアミド）メチル）安息香酸塩（中間体Ｃ６７ｅ）と２−フルオロフェノールから生成した。ただし、４ｅｑのフェノールを使用し、珪藻土での該混合物のろ過は行わず、残留物はシリカクロマトグラフィ（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．５０−０．２２（ｍ,２Ｈ）０．３７−０．５２（ｍ,２Ｈ）０．９５−１.１０（ｍ,１Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ,２Ｈ）３．８９（ｓ,３Ｈ）４．９６（ｓ,２Ｈ）７．０５−７．４０（ｍ,７Ｈ）７．６４−７．７４（ｍ,１Ｈ）７．９１−８．０３（ｍ,２Ｈ）,８．１９−８．３４（ｍ,１Ｈ）

【0289】

中間体Ｃ７０：５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸

【0290】

【0291】

ステップ（ｉ）水酸化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％懸濁液、０．２５８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェノール（０．４９２ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に、溶液を氷水浴で冷却しながら添加した。臭化銅（Ｉ）を添加し、該混合物を１００℃で５時間加熱した。該混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと共に粉末にしてシリカクロマトグラフィ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（５５５ｍｇ、４７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ７．２０−７．４０（ｍ,４Ｈ)８．４６（ｓ，２Ｈ）

【0292】

ステップ（ｉｉ）５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル、ＮａＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）とＩＭＳ（２ｍＬ）を混合し、７０℃で１８時間加熱した。濃縮してＩＭＳを取り除いた後、ＨＣｌ（２Ｍ）をｐＨが３になるまで添加し、該混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、４８％）を白色の固体として得、さらに精製や特性評価をすることなく次のステップで使用した。

【0293】

中間体Ｃ７１：５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸

【0294】

【0295】

ステップ（ｉ）中間体Ｃ７０のステップ（ｉ）同様にして５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（５５５ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ ＥＳ^＋：２２８

【0296】

ステップ（ｉｉ）中間体Ｃ７０のステップ（ｉｉ）同様にして、５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリルから、５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸を生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．７７（ｓ,３Ｈ）７．０３−７．０７（ｍ,２Ｈ）７．１５−７．１９（ｍ,１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ,ｌＨ)８．４４（ｓ,２Ｈ）

【0297】

中間体Ｃ７２：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸塩

【0298】

【0299】

方法Ｅ４にて記載したカップリング法を用いて、５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（中間体Ｃ７０）と４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４３６

【0300】

中間体Ｃ７３：メチル４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸塩

【0301】

【0302】

上記方法Ｅ４に記載したカップリング法を用いて、５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（中間体Ｃ７１）と４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ５）から生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４４８

【0303】

中間体Ｃ７４：メチル４−（（５−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0304】

【0305】

上記方法Ｅ４に記載したカップリング法を用いて、５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（中間体Ｃ７１）と４−（（プロピルアミノ）メチル）安息香酸メチル塩酸塩（中間体Ｂ１９ａ）を生成した。
ＭＳ ＥＳ^＋：４３６

【0306】

実施例の生成
上記中間体Ｃ６〜Ｃ７４から誘導された化合物は、方法Ｈ１またはＨ２に従って調整された。

【0307】

方法Ｈ１
水酸化リチウムまたは水酸化リチウム一水和物（５ｍｍｏｌ）を適切なエステル（１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）と、ＴＨＦまたは１、４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。場合により、ＭｅＯＨをＴＨＦに加えて添加した。該混合物を、通常室温で１８時間、５０℃で４時間、または１００℃で２０分間攪拌した。場合により、反応液をＮａＯＨ（２Ｍ）で希釈し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭで抽出し、得られた水相をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性にしてＥｔＯＡｃで抽出した。他の場合では、該粗混合物をＨＣＬ（２Ｍ）とＥｔＯＡｃ間で分離した。酸性水相の抽出で得られた有機相を合わせ、乾燥して濃縮した。場合によっては、残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。ＭｅＣＮで洗浄後、生成物を１ＭのＨＣｌ／ＭｅＣＮで溶出し、濃縮した。場合によっては、得られた物質をＣ１８シリカの逆相クロマトグラフィ（通常、０．１％のＮＨ_４ＯＨを加えた５〜９５％のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏで溶出）で精製した。場合によっては粗生成物を還流させながらＨＣｌ（４Ｍ）中で加熱し、放置して冷却し、ろ過した。場合によっては、最終生成物の再結晶を水、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、酢酸メチル、メチルｔ−ブチルエーテル、ペンタン、ヘプタンの内の１つまたは複数を使用して行った。

【0308】

方法Ｈ２
水酸化ナトリウム（２Ｍ、６ｍｍｏｌ）を適切なエステル（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。場合によっては、ＭｅＯＨをＴＨＦの代わりにまたはＴＨＦに追加して添加した。該混合液をＲＴにて１８時間攪拌するか、もしくはマイクロ波照射にて１００℃で５分間加熱した。該混合液をＨＣｌ（１Ｍ）とＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）間で分離した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をアニオン交換カートリッジに充填した。ＭｅＣＮで洗浄後、生成物を４ＭのＨＣｌ／１、４−ジオキサンで溶出し、濃縮した。

【0309】

実施例１：４−（（Ｎ−エチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0310】

【0311】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４−１．３６（ｍ,３Ｈ）３．０５−３．６４（ｍ,２Ｈ）４．６７（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７３−７．０９（ｍ,２Ｈ）７．０９−７．６１（ｍ,８Ｈ）７．７４−８.０５（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：３９４

【0312】

実施例２：４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0313】

【0314】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．５７−３．９１（ｍ,２Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）５．９５−６．５２（ｍ，１Ｈ）６．８２−７．０８（ｍ,２Ｈ）７．１０−７．５７（ｍ,８Ｈ）７．７９−７．９８（ｍ,２Ｈ）１２．９３（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３０

【0315】

実施例３：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0316】

【0317】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．１４−４．３６（ｍ,２Ｈ）４．７６（ｓ,２Ｈ）６．９２−７．１０（ｍ,２Ｈ）７．１６−７．３７（ｍ,５Ｈ)７.３９−７．５５（ｍ,３Ｈ）７．８４−７．９９（ｍ,２Ｈ）１２．９４（ｂｒ ｓ,１Ｈ)
ＭＳ ＥＳ^＋：４４８

【0318】

実施例４：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソブチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0319】

【0320】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＯＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５０−１．０８（ｍ,６Ｈ）１．７７−２．１７（ｍ,１Ｈ）３．００−３．２５（ｍ,２Ｈ）４．４９−４．８６（ｍ,２Ｈ）６．８８−７．１３（ｍ,２Ｈ）７．１３−７．５７（ｍ,８Ｈ）７．８３−８．０４（ｍ,２Ｈ）１２．６９−１３．０２（ｍ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２２

【0321】

実施例５：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0322】

【0323】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．１３−０．２６（ｍ,２Ｈ）０．３０−０．５０（ｍ,２Ｈ）０．７５−１．０６（ｍ,１Ｈ）２．９７−３．２２（ｍ,２Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８８−７.１２（ｍ,２Ｈ）７．１２−７．５５（ｍ,８Ｈ）７．８６−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．８７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２０

【0324】

実施例６：４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0325】

【0326】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ１．３７−２．１５（ｍ,６Ｈ）２．４９−２．８２（ｍ,１Ｈ）３．３４−３．５８（ｍ,２Ｈ）４．６０−４．７８（ｍ,２Ｈ）６．９０−７．０４（ｍ,２Ｈ）７．１４−７．２９（ｍ,５Ｈ）７．３３−７．４９（ｍ,３Ｈ）７．８２−８．０３
（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0327】

実施例７：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸（シスとトランスの環異性体の混合物）

【0328】

【0329】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６４−２．３０（ｍ,４Ｈ）３.０４（ｂｒ ｓ,３Ｈ）３．１６−３．７０（ｍ,４Ｈ）４．６５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８５−７．１４（ｍ,２Ｈ）７．１４−７．５９（ｍ,８Ｈ）７．８２−８．００（ｍ,２Ｈ）ＭＳ ＥＳ^＋：４６４

【0330】

実施例８：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0331】

【0332】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４８−１．００（ｍ,６Ｈ）１．３９（ｂｒ ｓ,３Ｈ）３．２１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）４．４９−４．８４（ｍ,２Ｈ）７．０１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）７．１７−７．５７（ｍ,８Ｈ）７．８８−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋： ４３６

【0333】

実施例９：４−（（Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−メチル）安息香酸

【0334】

【0335】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ−０．２２−０．１７（ｍ,２Ｈ）０．２６−０．５１（ｍ,２Ｈ）０．５２−０．７９（ｍ,１Ｈ）１．３５−１．６４（ｍ,２Ｈ）３．３５−３．６３（ｍ,２Ｈ）４．５８−４．７９（ｍ,２Ｈ）６．９０−７．０８（ｍ,２Ｈ）７．１３−７．３４（ｍ,５Ｈ）７．３７−７．５４（ｍ,３Ｈ）８．０６−８．２２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0336】

実施例１０：４−（（Ｎ−（２−シクロブチルエチル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−メチル）安息香酸

【0337】

【0338】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２４−２．３０（ｍ,９Ｈ）２．８８−３．４０（ｍ,２Ｈ）４．４８−４．８２（ｍ,２Ｈ）７．０１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）７．１９−７．５４（ｍ,８Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４８

【0339】

実施例１１：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）−メチル）安息香酸

【0340】

【0341】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．３７−４．８０（ｍ,４Ｈ）６．９２−７．０６（ｍ,２Ｈ）７．１１−７．６０（ｍ,１３Ｈ）７．８５−７．９９（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５６

【0342】

実施例１２：４−（（Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0343】

【0344】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．４５−４．６６（ｍ,４Ｈ）６.９６−７．０３（ｍ,２Ｈ）７．０３−７．４５（ｍ,１０Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ,２Ｈ）７．７８−７．８９（ｍ,２Ｈ)
ＭＳ ＥＳ^＋：４７４

【0345】

実施例１３：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0346】

【0347】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．７２（ｓ,３Ｈ）４．４２−４.７１（ｍ,４Ｈ）６．５５−７．１０（ｍ, ５Ｈ）７．１６−７．６２（ｍ,９Ｈ）７．７６−７．９９（ｍ,２Ｈ）１２．９２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８６

【0348】

実施例１４：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0349】

【0350】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．７４（ｓ,３Ｈ）４．２４−４.８０（ｍ,４Ｈ）６．８３−７．６５（ｍ,１４Ｈ）７．８４−８．０５（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８６

【0351】

実施例１５：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0352】

【0353】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ１９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．４０−３．０７（ｍ,２Ｈ）３．０７−４．１１（ｍ,２Ｈ）４．１１−４．９５（ｍ,２Ｈ）６．５５−７．４９（ｍ,１５Ｈ）７．８６−８．０５（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４７０

【0354】

実施例１６：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0355】

【0356】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６６−１．９８（ｍ,２Ｈ）２.１７−２．８０（ｍ,２Ｈ）３．０５−３．５２（ｍ,２Ｈ）４．４４−４．９０（ｍ,２Ｈ）６．８３−７．５５（ｍ,１４Ｈ）７．８５−８.０１（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５０２

【0357】

実施例１７：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（３−フルオロフェノキシ）プロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0358】

【0359】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．７０−１．９５（ｍ,２Ｈ）２．３０−２．４０（ｍ,２Ｈ）３．３０−３．４０（ｍ,２Ｈ）４．７４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８０−７．５６（ｍ,１４Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５０２

【0360】

実施例１８：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（トランス−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0361】

【0362】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_２Ｃｌ_２）δｐｐｍ０．９２（ｈｒ ｓ,２Ｈ）１．２０−１．３５（ｍ,１Ｈ）１．５２−１．７８（ｍ,１Ｈ）３．４２（ｓ,２Ｈ）４．７５−４．９９（ｍ,２Ｈ）６．８６−７．１０（ｍ,４Ｈ）７．１０−７．２９（ｍ,６Ｈ）７．２９−７．５０（ｍ,５Ｈ）８．００−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４９６

【0363】

実施例１９：（Ｓ）−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0364】

【0365】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．３０（ｍ,２Ｈ）３．８８−４．１７（ｍ,１Ｈ）４．６５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）４．８５−４．９７（ｍ,１Ｈ）５．００−５．２９（ｍ,１Ｈ）６．８５−７．３３（ｍ,１２Ｈ）７．３３−７．５０（ｍ,３Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５００

【0366】

実施例２０：（Ｒ）−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0367】

【0368】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．５５−２．７９（ｍ，１Ｈ）２．９２−３．４０（ｍ, ２Ｈ）３．８３−４．１７（ｍ,１Ｈ）４．７２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）４．８５−５．０５（ｍ,１Ｈ）５．０６−５．２３（ｍ，１Ｈ）６．８３−７．５３（ｍ,１５Ｈ）７．８４−７．９７（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５００

【0369】

実施例２１：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0370】

【0371】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２９−１．７０（ｍ,２Ｈ）２．３２−２．８４（ｍ,２Ｈ）３．１０−３．５５（ｍ,２Ｈ）４．６２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８６−７．４６（ｍ,１５Ｈ）７．７７−７．９５（ｍ,２Ｈ）１２．５７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４９８

【0372】

実施例２２：４−（（Ｎ−シクロプロピルメチル）−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0373】

【0374】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ−０．２５−０．２５（ｍ,２Ｈ）０．２５−０．５０（ｍ,２Ｈ）０．７４−１．１１（ｍ,１Ｈ）２．１３（ｓ,３Ｈ）２．８７−３．４７（ｍ,２Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７５−７．６２（ｍ,１０Ｈ）７．８３−７．９８（ｍ,２Ｈ）１２．８７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４１６

【0375】

実施例２３：４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0376】

【0377】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．２３−１．９９（ｍ,７Ｈ）２．１５（ｓ,３Ｈ）２．４０−２．７４（ｍ,２Ｈ）４．６５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７６−７．６４（ｍ,１０Ｈ）７．８７−８．０２（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３０

【0378】

実施例２４：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0379】

【0380】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１４（ｓ,３Ｈ）４．５８（ｂｒ ｓ,４Ｈ）６．６２−７．０４（ｍ,３Ｈ）７．０７−７．６０（ｍ,１２Ｈ）７．８４−８．００（ｍ，２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５２

【0381】

実施例２５：４−（（Ｎ−フェネチル−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0382】

【0383】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１５（ｂｒ ｓ,３Ｈ）２．７２−２．９８（ｍ,２Ｈ）３．３４−３．５９（ｍ,２Ｈ）４．４３−４．８８（ｍ,２Ｈ）６．８２−７．０２（ｍ,４Ｈ）７．２８（ｂｒ ｓ,１１Ｈ）７．８８−７．９６（ｍ,２Ｈ）
ＭＳＥＳ^＋：４６６

【0384】

実施例２６：４−（（Ｎ−フェネチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0385】

【0386】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７１−２．９９（ｍ,２Ｈ）３.３４−３．５９（ｍ,２Ｈ）４．４３−４．８７（ｍ,２Ｈ）６．８９−７．４２（ｍ,１２Ｈ）７．４３−７．５４（ｍ,１Ｈ）７．６４−７．７３（ｍ,１Ｈ）７．７７−７.８５（ｍ,１Ｈ）７．８８−７．９８（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５２０

【0387】

実施例２７：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−シアノフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0388】

【0389】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ４．４０−４．７６（ｍ,４Ｈ）７.００−７．１１（ｍ,１５Ｈ）７．８５−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．９７（ｂｒ ｓ,１Ｈ)
ＭＳ ＥＳ^＋：４６３

【0390】

実施例２８：４−（（Ｎ−エチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0391】

【0392】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０１−１．１１（ｍ,３Ｈ）３．２２−３．３３（ｍ,２Ｈ）３．７３（ｓ.３Ｈ）４．６８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７９−６．８８（ｍ,２Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ,１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ,１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ,２Ｈ）７．４０（ｂｒ ｓ,４Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４０６

【0393】

実施例２９：４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0394】

【0395】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．６４−３．８６（ｍ,５Ｈ）４.７４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．０７−６．４４（ｍ,１Ｈ）６．７８−６．９２（ｍ,２Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ,１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ,１Ｈ）７．１５−７．４６（ｍ,６Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．９３（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４２

【0396】

実施例３０：４−（（Ｎ−イソブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0397】

【0398】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５８−０．９７（ｍ,６Ｈ）１．８０−２．１３（ｍ,１Ｈ）３．０６−３．１９（ｍ,２Ｈ）３．７２（ｓ,３Ｈ）４．６８（ｓ,２Ｈ）６．７７−６．９０（ｍ,２Ｈ）６．９４−７．０５（ｍ,１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ,１Ｈ）７．１６−７．５３（ｍ,６Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．９１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0399】

実施例３１：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0400】

【0401】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−０．１４−０．２０（ｍ,２Ｈ）０．３０−０．４４（ｍ,２Ｈ）０．８１−１．０３（ｍ,１Ｈ）３．１５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）３．７０（ｓ,３Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７８−６．９１（ｍ,２Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１４（ｍ,１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ,２Ｈ）７．３０−７．５０（ｍ,４Ｈ）７．８７−７．９６（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３２

【0402】

実施例３２：４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0403】

【0404】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１.８３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）２．４０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）３．７３（ｓ,３Ｈ）４．７０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７７−６．８２（ｍ,２Ｈ）６．９５−７．４４（ｍ,１３Ｈ）７．８８−７．９３（ｍ,２Ｈ）１２．８９（ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４９６

【0405】

実施例３３：４−（（Ｎ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0406】

【0407】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．８４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）２.４２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）３．２１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）３．７３（ｓ,３Ｈ）４．７０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．７６−６．８２（ｍ,２Ｈ）６．８３−７．４７（ｍ,１２Ｈ）７．８６−７．９４（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５１４

【0408】

実施例３４：４-((N-(シクロプロピルメチル）−４−（２−エトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0409】

【0410】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．２４−０．６０（ｍ,４Ｈ）０．６９−１．４１（ｍ,４Ｈ）２．８７−３．３１（ｍ,２Ｈ）３．８０−４．１５（ｍ,２Ｈ）４．７６（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．６０−７．５７（ｍ,１０Ｈ）７．７５−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．８６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４６

【0411】

実施例３５：４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0412】

【0413】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ３９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ｐｐｍ−０．３０−０．２３（ｍ,２Ｈ）０．２３−０．５０（ｍ,２Ｈ）０．７４−１．１２（ｍ,１Ｈ）２．８１−３．４１（ｍ,２Ｈ）４．７９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８６−７．０４（ｍ,２Ｈ）７．１２−７．６６（ｍ,８Ｈ）７．８４−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．８７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３６

【0414】

実施例３６：４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0415】

【0416】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７２−２．９５（ｍ,２Ｈ）３．３５−３．６０（ｍ,２Ｈ）４．４１−４．８８（ｍ,２Ｈ）６．８８−７．０１（ｍ,３Ｈ）７．１４−７．５４（ｍ,１１Ｈ）７．５８−７．６６（ｍ,１Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ,２Ｈ）１２．８９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８６

【0417】

実施例３７：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２，６−トリフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0418】

【0419】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．００（ｂｒ ｓ,２Ｈ）０．３８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）０．９２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）３．１２（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）７．０１（ｂｒ ｓ,２Ｈ）７．２４−７.５６（ｍ,７Ｈ）７．８４−７．９９（ｍ, ２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３８

【0420】

実施例３８：４−（（Ｎ−２−シクロプロピルエチル）−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0421】

【0422】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＯＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．２７−０．１０（ｍ,２Ｈ）０．１８−０．７５（ｍ,３Ｈ）１．２５−１．５７（ｍ,２Ｈ）３．１４−３．４７（ｍ,２Ｈ）４．５２−４．８１（ｍ,２Ｈ）６．８７−７．１１（ｍ,２Ｈ）７．２２−７．５６（ｍ,７Ｈ）７．８４−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳＨＳ^＋：４５２

【0423】

実施例３９：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0424】

【0425】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．４０−４．６８（ｍ,４Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ,２Ｈ）７．１１−７．４４（ｍ,１０Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ,２Ｈ）７．８６−７．９４（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４７４

【0426】

実施例４０：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0427】

【0428】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．１６−０．２４（ｍ,２Ｈ）０．２６−０．４８（ｍ,２Ｈ）０．７７−１．０８（ｍ,１Ｈ）２．１５（ｓ,３Ｈ）２．９４−３．３２（ｍ,２Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）７．０９−７．２８（ｍ,３Ｈ）７．４２（ｂｒ ｓ,４Ｈ）７．８５−７．９６（ｍ,２Ｈ）１２．８７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0429】

実施例４１：４−（（Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0430】

【0431】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１.３６−２．０１（ｍ,６Ｈ）２．１６（ｓ,３Ｈ）３．２２−３．４２（ｍ,３Ｈ）４．６４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８０−６．９５（ｍ,２Ｈ）７．１７−７．２９（ｍ,３Ｈ）７．３２−７．５６（ｍ,４Ｈ）７．８１−８．０２（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４８

【0432】

実施例４２：４−（（４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（クロロプロピルメチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0433】

【0434】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．００（ｂｒ ｓ,２Ｈ）０．３８（ｂｒ ｓ,２Ｈ）０．９３（ｂｒ ｓ, １Ｈ）３．１３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．９５（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）７．２４−７．６０（ｍ,７Ｈ）７．８６−７．９９（ｍ,２Ｈ）１２．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５４

【0435】

実施例４３：４−（（４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（２−シクロプロピリエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0436】

【0437】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．２９−０．７７（ｍ,５Ｈ）１．２３−１．５７（ｍ,２Ｈ）３．１５−３．５２（ｍ,２Ｈ）４．４９−４．８４（ｍ,２Ｈ）６．９５（ｍ,２Ｈ）７．２１−７．５７（ｍ,７Ｈ）７．８９−７．９６（ｍ,２Ｈ）１２．８９（ｂｒｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４６８

【0438】

実施例４４：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0439】

【0440】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ４．３９−４．７０（ｍ,４Ｈ)６．８７−６．９９（ｍ,２Ｈ）７．０８−７．５９（ｍ,１２Ｈ）７．８６−７．９５（ｍ,２Ｈ）１２．９７（ｂｒｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４９０

【0441】

実施例４５：４−（（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−イソペンチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0442】

【0443】

方法Ｈ２にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３９−１．６１（ｍ,９Ｈ）２．０６（ｓ,６Ｈ）２．７５−３．４８（ｍ,２Ｈ）４．４７−４．８６（ｍ,２Ｈ）６．６２−６．８９（ｍ,２Ｈ）７．０５−７．２５（ｍ,３Ｈ）７．２５−７．５８（ｍ,４Ｈ）７．８５−８．０２（ｍ,２Ｈ）１２．８９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４６

【0444】

実施例４６：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２，６−ジメチルフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0445】

【0446】

方法Ｈ２にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４（ｓ,６Ｈ）４．３５−４．７９（ｍ,４Ｈ）６．６８−６．８７（ｍ,２Ｈ）７．０２−７．５８（ｍ,１２Ｈ）７．８２−８．０２（ｍ,２Ｈ）１２．８９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４６６

【0447】

実施例４７：４−（（４−２，６−ジメチルフェノキシ）フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0448】

【0449】

方法Ｈ２にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０７（ｓ,６Ｈ）２．６２−３．０４（ｍ,２Ｈ）３．１０−３．７０（ｍ,２Ｈ）４．３５−４．９８（ｍ,２Ｈ）６．６５−７．６３（ｍ,１４Ｈ）７．８５−８．０３（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８０

【0450】

実施例４８：４−（（４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0451】

【0452】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７２−２．９５（ｍ,２Ｈ）３．３５−３．６１（ｍ,２Ｈ）３．７４（ｓ,３Ｈ）４．４０−４．８８（ｍ,２Ｈ）６．５４−６．６６（ｍ,２Ｈ）６．７２−６．８０（ｍ,１Ｈ）６．９０−７．１１（ｍ,３Ｈ）７．１３−７．５７（ｍ,９Ｈ）７．８６−８．０１（ｍ,２Ｈ）１２．８７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８２

【0453】

実施例４９：４−（（４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0454】

【0455】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７０−２．９６（ｍ,２Ｈ）３．３５−３．５７（ｍ,２Ｈ）３．７６（ｓ,３Ｈ）４．４０−４．８７（ｍ,２Ｈ）６．８５−７．５６（ｍ,１５Ｈ）７．８５−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８２

【0456】

実施例５０：４−（（４−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−フェネチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0457】

【0458】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．７３−２．９８（ｍ,２Ｈ)３．３６−３．６２（ｍ,２Ｈ）４．４２−４．９０（ｍ,２Ｈ）６．８７−７．５７（ｍ,１５Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４８６

【0459】

実施例５１：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0460】

【0461】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ ｐｐｍ−０．２２−０．２５（ｍ,２Ｈ）０．２６−０．４７（ｍ,２Ｈ）０．７７−１．０８（ｍ,１Ｈ）２．７３−３．４５（ｍ,２Ｈ）４．７７（ｂｒ ｓ,２Ｈ）５．１５（ｓ,２Ｈ）６．９８−７．６３（ｍ,１０Ｈ）７．８５−７．９７（ｍ,２Ｈ）１２．８４（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0462】

実施例５２：４−（（Ｎ−シクロブチルメチル）−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0463】

【0464】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．２０−２．２０（ｍ,７Ｈ）２．２６−２．７４（ｍ,２Ｈ）４．６４（ｓ,２Ｈ）５．１８（ｓ,２Ｈ）６．９７−７．６６（ｍ,１０Ｈ）７．８３−８．０７（ｍ,２Ｈ）１２．８１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４８

【0465】

実施例５３：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0466】

【0467】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ４．５６（ｂｒ ｓ,４Ｈ）５．１６（ｓ,２Ｈ）７．００−７．６１（ｍ,１５Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ,２Ｈ）１２．９２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４７０

【0468】

実施例５４：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（フルオロ）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0469】

【0470】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ５９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．０６−０．２８（ｍ,２Ｈ）０.３１−０．５２（ｍ,２Ｈ）０．７３−１.１５（ｍ,１Ｈ）２．９９−３．４１（ｍ,２Ｈ）４．５５−４．９７（ｍ,２Ｈ）６．７３−７．０７（ｍ,２Ｈ）７．２５−７．５６（ｍ,７Ｈ）７．８６−８．０２（ｍ,２Ｈ）１２．９１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３８

【0471】

実施例５５：４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−フルオロフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸（シスおよびトランス環異性体のおおよそ１：１の混合物）

【0472】

【0473】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６０）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．２７−２．１３（ｍ,８Ｈ）２．６１−２．８６（ｍ,１Ｈ）４．００−４．４０（ｍ,１Ｈ）４．４５−４．７３（ｍ,４Ｈ）６．８８−７．００（ｍ,１Ｈ）７．０５−７．４４（ｍ,１０Ｈ）７．８５−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４６２

【0474】

実施例５６：トランス−４−（（Ｎ−ベンジル−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサカルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0475】

【0476】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６１）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．１０−２．１１（ｍ,８Ｈ）２．５７−２．７８（ｍ,１Ｈ）３．７３（ｓ,３Ｈ）４．１１−４．２５（ｍ,１Ｈ）４．４６−４．７４（ｍ,４Ｈ）６．８１−７．０４（ｍ,４Ｈ）７．１５−７．４４（ｍ,７Ｈ）７．８６−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ.１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４７４

【0477】

実施例５７：シス−４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0478】

【0479】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．３４−１．９８（ｍ,１０Ｈ）２．３９−２．６６（ｍ,３Ｈ）３．１５−３．４０（ｍ,２Ｈ）３．７１−３．８７（ｍ,３Ｈ）４．３７−４．５１（ｍ,１Ｈ）４．５２−４．７８（ｍ,２Ｈ）６．７９−７．１２（ｍ,７Ｈ）７．１９−７．３９（ｍ,３Ｈ）７．８２−８．０１（ｍ,２Ｈ）１２．８０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５２０

【0480】

実施例５８：トランス−４−（（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0481】

【0482】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ１．１９−２．１３（ｍ,１０Ｈ）２．３６−２．６５（ｍ,３Ｈ）３．１５−３．４９（ｍ,２Ｈ）３．６７−３．８１（ｍ,３Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ,１Ｈ）４．５１−４．７８（ｍ,２Ｈ）６．７９−７．１０（ｍ,７Ｈ）７．１８−７．４０（ｍ,３Ｈ）７．８１−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．８６（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５２０

【0483】

実施例５９：２−フルオロ−４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0484】

【0485】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．７９（ｓ,３Ｈ）４．３４−４．９１（ｍ,４Ｈ）６．５７−７．３４（ｍ,１２Ｈ）７．３４−７．６１（ｍ,２Ｈ）７．９０−８．０７（ｍ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：５０４

【0486】

実施例６０：４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0487】

【0488】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２５ａ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６５−１．０６（ｍ,３Ｈ）１．４８−１．７９（ｍ,２Ｈ）３．１１−３．５２（ｍ,２Ｈ）,４．５６−４．８５（ｍ,２Ｈ）６．８７−７．５２（ｍ,１０Ｈ）８．０６−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４０８

【0489】

実施例６１：４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0490】

【0491】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ａ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．７９（ｓ,３Ｈ）３．８４−４．１２（ｍ,２Ｈ）４．７７−４．９５（ｍ,２Ｈ）６．８５−７．４７（ｍ,１０Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４６０

【0492】

実施例６２：４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0493】

【0494】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｂ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６５−１．０５（ｍ,３Ｈ）１．４１−１．７８（ｍ,２Ｈ）３．１２−３．５２（ｍ,２Ｈ）.３．８０（ｓ,３Ｈ）４．５５−４．８７（ｍ,２Ｈ）６．８１−７．５１（ｍ,１０Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２０

【0495】

実施例６３：４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0496】

【0497】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｃ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３２−１．８４（ｍ,３Ｈ）３．４５−４．０２（ｍ,５Ｈ）４．６５−５．０６（ｍ，２Ｈ）６．７９−７．５０（ｍ,１０Ｈ）７．９９−８．１５（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５６

【0498】

実施例６４：４−（（４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0499】

【0500】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｄ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３５−２．６７（ｍ,２Ｈ）３．５０−３．６９（ｍ,５Ｈ）４．５８−４．８１（ｍ,２Ｈ）６．８０−７．４８（ｍ,１０Ｈ）８．０６−８．１４（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４７４

【0501】

実施例６５：４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0502】

【0503】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｅ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６７−１．０１（ｍ,３Ｈ）１．０１−１．７４（ｍ,４Ｈ）３．１１−３．５６（ｍ,２Ｈ）４．５６−４．９０（ｍ,２Ｈ）６．８０−７．５８（ｍ,１０Ｈ）８．０３−８．１4（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0504】

実施例６６：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0505】

【0506】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６５）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．０６−０．２９（ｍ,２Ｈ）０．３０−０．５３（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．１６（ｍ,１Ｈ）２．９８−３．４５（ｍ,２Ｈ）３．７７（ｓ,３Ｈ）４．５７−４．９８（ｍ,２Ｈ）６．５９−６．８７（ｍ,２Ｈ）６．９８−７．５１（ｍ,７Ｈ）７．８４−８．００（ｍ,２Ｈ）１２．９０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５０

【0507】

実施例６７：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0508】

【0509】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６６）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．１０−０．２８（ｍ,２Ｈ）０.３７−０．５８（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．１５（ｍ，１Ｈ）２．９８−３．５０（ｍ,２Ｈ）３．７９（ｓ,３Ｈ）４．６８−５．０５（ｍ,２Ｈ）６．６９−７．５０（ｍ,９Ｈ）８．０２−８．１１（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５０

【0510】

実施例６８
４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0511】

【0512】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６７）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．０９−０．２９（ｍ,２Ｈ）０．４４−０．５８（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．１７（ｍ,１Ｈ）３．０１−３．５５（ｍ,２Ｈ）３．７８（ｓ,３Ｈ）４．７０−５．０５（ｍ,２Ｈ）６．７０−７．５２（ｍ,９Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５０

【0513】

実施例６９：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸

【0514】

【0515】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６８）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．０８−０．６８（ｍ,４Ｈ）０.８５−１．３３（ｍ,１Ｈ）３．１６−３．５６（ｍ,２Ｈ）３．６１−４．０４（ｍ,３Ｈ）４．７８−５．１９（ｍ,２Ｈ）６．８０−８．５５（ｍ,１１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３３

【0516】

実施例７０：４−（（４−ｏ−トリルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0517】

【0518】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｆ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．１８（ｓ,３Ｈ）４．０２（ｂｒ ｓ,２Ｈ）４．８５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８１−７．５８（ｍ,１０Ｈ）８．００−８．２０（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４４

【0519】

実施例７１；４−（（４−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0520】

【0521】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２５ｂ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３５−２．６５（ｍ,２Ｈ）３．５３−３．６８（ｍ,２Ｈ）４．６０−４．７８（ｍ,２Ｈ）６．８８−７．４５（ｍ,１０Ｈ）８．０６−８．１３（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋:４６２

【0522】

実施例７２：４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0523】

【0524】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｇ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．８１−４．１８（ｍ,２Ｈ）４.８４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）６．８８−７．５７（ｍ,１０Ｈ）８．０１−８．１６（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４６４

【0525】

実施例７３：４−（（Ｎ−エチル−４−（ｏ−トリルオキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0526】

【0527】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｈ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９２−１.１２（ｍ,３Ｈ)２．１１（ｓ,３Ｈ）３．０８−３．４０（ｍ,２Ｈ）４．４６−４．７８（ｍ,２Ｈ）６．７４−７．５０（ｍ,１０Ｈ）７．８２−７．９３（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：３９０

【0528】

実施例７４：４−（（Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0529】

【0530】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２５ｃ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１.２４−１.９２（ｍ,３Ｈ)３．３６−４．０８（ｍ,２Ｈ）４．５７−５．１３（ｍ,２Ｈ）６．７９−７．５８（ｍ,１０Ｈ）７．９０−８．２０（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４４

【0531】

実施例７５：４−（（Ｎ−ブチル−４−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0532】

【0533】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ２５ｄ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６６−１．７７（ｍ,７Ｈ）３．０８−３．５７（ｍ,２Ｈ）４．４９−４．９３（ｍ,２Ｈ）６．８１−７．５７（ｍ,１０Ｈ）８．０４−８．１８（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２２

【0534】

実施例７６：４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−エチルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0535】

【0536】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｉ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７８−１．２３（ｍ,３Ｈ）２．９８−３．６５（ｍ,２Ｈ）４．４０−４．８２（ｍ,２Ｈ）６．７０−７．７０（ｍ,１０Ｈ）７．７７−８．０１（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４１０

【0537】

実施例７７：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド）メチル）安息香酸

【0538】

【0539】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６９）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−０．０６−０．２５（ｍ,２Ｈ）０．３８−０．５６（ｍ,２Ｈ）０．７７−１．３３（ｍ,１Ｈ）３．２７−３．４０（ｍ,２Ｈ）４．９９（ｓ,２Ｈ）７．０７−８．４４（ｍ,１１Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２１

【0540】

実施例７８：４−（（４−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0541】

【0542】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ４０ｊ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．５９−３．８１（ｍ,２Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）５．０５−６．４０（ｍ,１Ｈ）６．８１−７．５３（ｍ，１０Ｈ）８．０４−８．１７（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４４６

【0543】

実施例７９：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0544】

【0545】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６７ｂ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δ−０．１２−０．３２（ｍ,２Ｈ）０．４１−０．５８（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．１５（ｍ,１Ｈ）３．０２−３．５２（ｍ,２Ｈ）３．７８（ｓ,３Ｈ）４．６８−５．０８（ｍ,２Ｈ）６．６９−７．０８（ｍ,５Ｈ）７．１９−７．５８（ｍ,４Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５０

【0546】

実施例８０：４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0547】

【0548】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６７ａ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６５−１．０８（ｍ,３Ｈ）１．４７−１．７４（ｍ,２Ｈ）３．１０−３．５０（ｍ,２Ｈ），３．７７（ｓ,３Ｈ）４．５５−４．９８（ｍ,２Ｈ）６．５８−７．５８（ｍ,９Ｈ）７．９０−８．２３（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３８

【0549】

実施例８１：４−（（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルベンズアミド）メチル）安息香酸

【0550】

【0551】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６７ｃ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６５−１.１２（ｍ,３Ｈ）１.４０−１.８４（ｍ,２Ｈ）３．０３−３．５８（ｍ,２Ｈ）,３．７８（ｓ,３Ｈ）４．４８−５．０１（ｍ,２Ｈ）６．６７−７．１２（ｍ,５Ｈ）７．２０−７．６７（ｍ,４Ｈ）８．００−８．２２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３８

【0552】

実施例８２：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ベンズアミド）メチル）安息香酸

【0553】

【0554】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ６７ｄ）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δ−０．０９−０．２７（ｍ,２Ｈ）０．４２−０．５８（ｍ,２Ｈ）０．７８−１．１５（ｍ,１Ｈ）３．０３−３．５５（m,２Ｈ）３．８６（ｓ,３Ｈ）４．７０−５．０８（ｍ,２Ｈ）６．７２−６．８７（ｍ,１Ｈ）６．８７−７．０８（ｍ,４Ｈ）７．２２−７．５８（ｍ,４Ｈ）８．０３−８．１２（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４５０

【0555】

実施例８３：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0556】

【0557】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ７２）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δ−０．０６−０．２０（ｍ,２Ｈ）０．３８−０.５７（ｍ,２Ｈ）０．９１−１.１４（ｍ,１Ｈ）３．０１−３．４３（ｍ,２Ｈ）４．６４−５．０６（ｍ,２Ｈ）,７．１２−７．３３（ｍ,４Ｈ）７．４０−７．５３（ｍ,２Ｈ）８．０１−８．１０（ｍ,２Ｈ）８．３８−８．５７（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４２２

【0558】

実施例８４：４−（（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0559】

【0560】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ７３）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−０．１２−０．２０（ｍ,２Ｈ）０．２６−０．４２（ｍ,２Ｈ）０．７６−１．１２（ｍ,１Ｈ）２．８２−３．３０（ｍ,２Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ,３Ｈ）４．３５−４．７９（ｍ,２Ｈ）,６．９５−７．３４（ｍ,６Ｈ）７．６９−７．８２（ｍ,２Ｈ）８．３９−８．４９（ｍ,２Ｈ）
ＭＳ ＥＳ^＋：４３４

【0561】

実施例８５：４−（（５−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−プロピルピリミジン−２−カルボキシアミド）メチル）安息香酸

【0562】

【0563】

方法Ｈ１にて親物質のメチルエステル（中間体Ｃ７４）から生成した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．６３−０．９９（ｍ,３Ｈ）１．４８−１．７７（ｍ,２Ｈ）３．０３−３．５０（ｍ,２Ｈ）,３．７１−３．８６（ｍ,３Ｈ）４．４９−４．９３（ｍ,２Ｈ）６．９３−７．５３（ｍ,６Ｈ）７．９６−８．１４（ｍ,２Ｈ）８．２８−８．５２
ＭＳ ＥＳ^＋：４２２

【0564】

３．本発明の化合物の生物学的有効性

【0565】

インビトロＬＰＡ５受容体試験
ＬＰＡ５受容体がそのリガンド、オレオイル−Ｌ−α−リソホスファチジン酸（ＬＰＡ）と結合すると、細胞内に蓄積されたカルシウムが細胞質に放出されるが、これはＧｑによるイノシトールトリホスフェイト（ＩＰ３）量の増加により調整される。Ｇｑはヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットで、ホスホリパーゼＣを活性化する。

【0566】

試験対象の化合物について、ヒトＬＰＡ５受容体を発現するＲＨ７７７７細胞から蓄積カルシウムの細胞内放出がＬＰＡにより引き起こされるのを防止する能力を、様々な試験対象化合物が存在下でＬＰＡを有する細胞を刺激して試験対象化合物の拮抗作用、つまりインビトロでの活性を測定して評価した。

【0567】

通常培養培地（最小必須培地、１０％ウシ胎児血清）に約１万個の細胞を、黒色クリア底でポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）のアッセイウェル毎に播種した。細胞を３０分常温で放置し、その後３７℃５％ＣＯ_２の雰囲気で一晩培養した。播種から１６時間から２０時間後、培養培地を、１．２５ｍＭのプロベネシドを含むアッセイバッファ（１ｘハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ０．１％ｗ／ｖ無脂肪酸ＢＳＡ（牛血清アルブミン）、ｐＨ７．４）と１×カルシウム５試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｉｖｃｅｓ社）で置換してカルシウム感受性蛍光染料を細胞に添加した。細胞を３７℃で１時間培養して染料を取り込ませた。

【0568】

拮抗剤作用を試験するため、最終的な濃度範囲０．３２ｎＭ〜１０μＭ（アッセイバッファで希釈）の試験対象の化合物をアッセイウェルに添加し、１５分間培養させた。試験対象の化合物と共に培養させた後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲテトラシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に配置し、ＬＰＡ（アッセイバッファで希釈）を添加して、ＬＰＡ５受容体に対するＥＣ_９０の測定値と同等の最終濃度に調製した。５１５〜５７５ｎＭ続いて４７０〜４９５ｎＭにおける励起により変化した蛍光染料の測定値によりリガンド依存の細胞内カルシウム量を求めた。試験対象の化合物が無い状態の対照ウェルの測定値により、４パラメータカーブを当てはめるアルゴリズムを用いて阻害率カーブをプロットでき、またＩＣ_５０値を各化合物について算出することができた。

【0569】

結果

【0570】

インビボでのファルネシル二リン酸誘導の炎症モデル
ファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）は、ＬＰＡ５受容体の内生リガンドであり、インビトロではＥＣ_５０が４９ｎＭであり、他のＬＰＡ受容体の３倍の選択力を有すると報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓら（２００９）,’Ｕｎｉｑｕｅ Ｌｉｇａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＧＰＲ９２/ＬＰＡ５ Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｄｉｃａｔｅｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓ Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２８４（２５）：１７３０４−１７３１９）。ＦＰＰが誘導する痛覚過敏モデルは、ＬＰＡ５受容体の作用薬であるＦＰＰを後ろ足の足底に注射することで痛覚を誘導する薬力学ラットモデルである。ＬＰＡ５受容体拮抗剤を事前投与するとＦＰＰ誘導の痛覚過敏症を防ぐことができる。

【0571】

成人のオスのラットの基準値測定を、ランダルセリット法（Randall-Selitto method）により後ろ足に与えた痛みを伴う圧力刺激に対する逃避閾値を評価することで求めた（Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｓｅｌｉｔｔｏ（１９５７）, 「Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｔｉｓｓｕｅ」． Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ Ｔｈｅｒ.,１１１（４）：４０９−１９）。その後、ＦＰＰの足底注射（３２ｎＭで１００μｍ）の３０分から１２０分前にこの動物に対して腹腔内（ｉｐ）または経口（ｐｏ）で試験対象の化合物または食塩水ビヒクルを投与した。同じ側の足のＦＰＰ注射３０〜９０分御に逃避反応を再度評価した。

【0572】

結果

【0573】

インビトロＬＰＡ１受容体アッセイ
ＬＰＡ１が、そのリガンドであるオレオイル−Ｌ−α−リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）と結合すると、細胞内に蓄積されたカルシウムが細胞質に放出される、これはＧｑによるイノシトールトリホスフェイト（ＩＰ３）量の増加により調製される。Ｇｑはヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットで、ホスホリパーゼＣを活性化する。

【0574】

試験対象の化合物について、ヒトＬＰＡ１受容体を発現するＲＨ７７７７細胞から蓄積カルシウムの細胞内放出がＬＰＡにより引き起こされるのを防止する能力を、様々な試験対象化合物が存在する状態でＬＰＡを有する細胞を刺激して試験対象化合物の拮抗作用、つまりビトロでの活性を測定して評価した。

【0575】

通常培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地、１０％ウシ胎児血清）に約１万個の細胞を、黒色クリア底でポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）のアッセイウェル毎に播種した。細胞を３０分常温で放置し、その後３７℃５％ＣＯ_２の雰囲気で一晩培養した。播種から１６時間から２０時間後、培養培地を、１．２５ｍＭのプロベネシドを含むアッセイバッファ（１×ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ０．１％ｗ／ｖ無脂肪酸ＢＳＡ（牛血清アルブミン）、ｐＨ７．４）と１×カルシウム５試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｉｖｃｅｓ社）で置換してカルシウム感受性蛍光染料を細胞に添加した。細胞を３７℃で１時間培養して染料を取り込ませた。

【0576】

拮抗剤作用を試験するため、最終的な濃度範囲０．３２ｎＭ〜１０μＭ（アッセイバッファで希釈）の試験対象の化合物をアッセイウェルに添加し、２５分間培養させた。試験対象の化合物と共に培養させた後、アッセイプレートをＦＬＩＰＲテトラシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に配置し、ＬＰＡ（アッセイバッファで希釈）を添加して、ＬＰＡ１受容体に対するＥＣ_８０の測定値と同等の最終濃度に調製した。５１５〜５７５ｎＭ続いて４７０〜４９５ｎＭにおける励起により変化した蛍光染料の測定値によりリガンド依存の細胞内カルシウム量を求めた。試験対象の化合物が無い状態の対照ウェルの測定値により、４パラメータカーブを当てはめるアルゴリズムを用いて阻害率カーブをプロットでき、またＩＣ_５０値を各化合物について算出することができた。

【0577】

【0578】

インビボでのブレオマイシン誘導の強皮症モデル

【0579】

実験概要
成人のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢）を群に割当て、１週間順応させた。一日前にマウスの背中の皮を剃った。０日目よりマウスにブレオマイシン硫酸塩を溶解したリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液（１ｍｇ／ｍｌ）１００μＬを、剃った皮膚に皮内注射で投与した。注射は、４週間一日おきに１平方センチメートル内で繰り返した。１０匹のマウスの群（対照群）には同量のＰＢＳを注射した。治療は下記の表に示した投与計画に則り行われた。０日目の実験開始時にマウスの体重を測定し、実験中週２回体重を測定した。実験の終了時、２８日目には、マウスを処分し、背中の皮をの試料を更に分析した。全ての群はｎ＝１０であり、ビヒクルは蒸留水で投与量は強制飼養（経口）にて１０ｍｌ／ｋｇであった。局所塗布では投与量は２５μｌであった。

【0580】

結果

体重を標準誤差（ＳＥＭ）と共にグラフにした。皮膚試料（各マウスにつき２枚の生体試料、各直径４ｍｍ）を加水分解し、試料のヒドロキシプロリン含有量を、連続フロー分析器を使用した半自動プロセスの分析で測定した。自動分析器の測定値をヒドロキシプロリン対照をと算出したコラーゲン含有量に対して調整した。体重の減少が、実施例５を投与された群で見られたが、ビヒクルを投与された群の体重の減少と変わりはなかった。ブレオマイシンの投与では、１０％未満の体重の減少が見られた。ブレオマイシン投与は、対照や食塩水を投与した群と比較して皮膚コラーゲン含有量の非常に大きな増加を引き起こした（ｐ＜０．０１）。イマチニブとベタメタゾン０．１％は、賦形剤を投与した群と比較して、皮膚コラーゲン含有量の顕著な減少を引き起こした（ｐ＜０．０５）。0日目および14日目から投与された実施例５の化合物は、ビヒクルを投与された群と比較して皮膚コラーゲン含有量の非常に大きな増加を引き起こした（ｐ＜０．０１）。プロトピック０．１％は、賦形剤を投与した群と比較して、皮膚コラーゲン含有量の非常に顕著な減少を引き起こした（ｐ＜０．００１）。よって、実施例５の化合物は、コラーゲンの皮膚含有量の測定値としての抗線維症効果をインビボのブレオマイシン誘導強皮症モデルにて示した。

【国際調査報告】