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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022126890
(43)【公開日】2022-08-31
(54)【発明の名称】フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 67/327 20060101AFI20220824BHJP
C07C 69/716 20060101ALI20220824BHJP
C07C 271/22 20060101ALI20220824BHJP
C07C 229/20 20060101ALI20220824BHJP
【ＦＩ】
C07C67/327
C07C69/716 Z CSP
C07C271/22
C07C229/20
【審査請求】未請求
【請求項の数】26
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2019124015
(22)【出願日】2019-07-02
(71)【出願人】
【識別番号】000000044
【氏名又は名称】ＡＧＣ株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】504137912
【氏名又は名称】国立大学法人 東京大学
(74)【代理人】
【識別番号】110001634
【氏名又は名称】弁理士法人志賀国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】岡添 隆
(72)【発明者】
【氏名】石橋 雄一郎
(72)【発明者】
【氏名】相川 光介
(72)【発明者】
【氏名】三上 峻輝
(72)【発明者】
【氏名】野崎 京子
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB20
4H006AC44
4H006AC80
4H006BJ50
4H006BM10
4H006BM71
4H006BR10
4H006BS10
4H006BT12
4H006BU32
4H006KA31
4H006KF10
(57)【要約】
【課題】フルオロアルキル基含有化合物を効率よく合成できる新規な製造方法等の提供。
【解決手段】一般式（３）（Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されているＣ１－３０アルキル基、Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－Ｒ３（Ｒ３は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（２）で表される化合物とＲｆ－Ｒ６（Ｒ６は、シリル保護基）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、次いで脱水反応に付することを含む方法。
［化１］
【選択図】なし
【解決手段】一般式（３）（Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されているＣ１－３０アルキル基、Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）－Ｒ３（Ｒ３は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（２）で表される化合物とＲｆ－Ｒ６（Ｒ６は、シリル保護基）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、次いで脱水反応に付することを含む方法。
［化１］
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（３）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
（式中、Ｒ１は前記一般式（３）と同様である。）
で表される化合物と、下記一般式（８）
（式中、Ｒｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－２）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様である。）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－２）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化1】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化2】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
【化3】
で表される化合物と、下記一般式（８）
【化4】
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－２）
【化5】
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－２）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項2】
下記一般式（３）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
（式中、Ｒ１は前記一般式（３）と同様である）
で表される化合物と、下記一般式（８）
（式中、Ｒｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－１）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－１）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化6】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化7】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
【化8】
で表される化合物と、下記一般式（８）
【化9】
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－１）
【化10】
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－１）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項3】
前記Ｒ１が、ベンジル基である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記Ｒｆが、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項5】
前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（８）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、前記一般式（２－１）又は前記一般式（２－２）で表される化合物を製造する反応を、１０℃以下の温度で行う、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項6】
下記一般式（６－１）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化11】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化12】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
【化13】
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
【化14】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
【化15】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項7】
前記Ｒ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
下記一般式（７）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項６又は７に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化16】
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項６又は７に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項9】
下記一般式（６－２）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化17】
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
【化18】
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
【化19】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
【化20】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項10】
前記Ｒ２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
下記一般式（７）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項９又は１０に記載の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化21】
で表される化合物を製造する方法であって、
請求項９又は１０に記載の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項12】
下記一般式（６－３）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ及びＲ１は、前記一般式（３）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化22】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
【化23】
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
【化24】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
【化25】
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項13】
下記一般式（６－３）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ及びＲ１は、前記一般式（６－１）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項６に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化26】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項６に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項14】
下記一般式（７－１）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－３）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１２又は１３に記載の製造方法により、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化27】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１２又は１３に記載の製造方法により、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項15】
下記一般式（６－４）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（６－４）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化28】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
【化29】
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
【化30】
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
【化31】
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項16】
下記一般式（６－４）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－２）と同様であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項９に記載の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化32】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項９に記載の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項17】
下記一般式（７－１）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－４）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１５又は１６に記載の方法により、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－４）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化33】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項１５又は１６に記載の方法により、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－４）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項18】
下記一般式（７－１）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（７）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項８又は１１に記載の方法により、前記一般式（７）で表される化合物を製造し、
前記一般式（７）で表される化合物を光学分割して、前記（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【化34】
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
請求項８又は１１に記載の方法により、前記一般式（７）で表される化合物を製造し、
前記一般式（７）で表される化合物を光学分割して、前記（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
【請求項19】
下記一般式（３ａ）
（式中、Ｒｆ１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
【化35】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化36】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
【請求項20】
下記一般式（４ａ）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【化37】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化38】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
【化39】
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【請求項21】
下記一般式（５ａ）
（式中、Ｒｆ２は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【化40】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化41】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
【化42】
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【請求項22】
下記一般式（５－１ａ）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ２は、前記一般式（５ａ）と同様である）
で表される化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【化43】
で表される化合物である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項23】
下記一般式（６－１ａ）
（式中、Ｒｆ３は、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
【化44】
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【化45】
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
【請求項24】
下記一般式（６－３ａ）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ３及びＲ１は、前記一般式（６－１ａ）と同様である）
で表される化合物である、請求項２３に記載の化合物。
【化46】
で表される化合物である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項25】
下記一般式（６－２ａ）
（式中、Ｒｆ３は、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【化47】
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
【化48】
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
【請求項26】
下記一般式（６－４ａ）
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ３及びＲ２Ａは、前記一般式（６－２ａ）と同様である）
で表される化合物である、請求項２５に記載の化合物。
【化49】
で表される化合物である、請求項２５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、フルオロアルキル基が側鎖に導入されたアミノ酸であるフルオロアルキル基含有化合物の製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
含フッ素アミノ酸は特異な生理活性を示すことが報告され、注目を集めている。例えば、３，３，３－トリフルオロアラニン及びその誘導体は、ピリドキサール酵素の自殺型阻害剤(suicide inhibitor)として作用することが報告されている（非特許文献１）。また、グラム陰性菌Salmonella typhimurium及びグラム陽性菌Bacillus stearothermophilusのアラニンラセマーゼが、３，３，３－トリフルオロアラニンで不活性化されることが報告されている（非特許文献２）。含フッ素アミノ酸及びそれを含有するペプチドは、生理活性物質として、医薬分野での利用が期待される。
【0003】
含フッ素アミノ酸の合成法としては、以下の方法が知られている。
（１）フッ素を含有する側鎖を導入する方法（非特許文献３、４）。
（２）光学活性アクリルアミドへペルフルオロアルキル基を導入して、光学活性なペルフルオロアルキルアラニンを合成する方法（非特許文献５）。
（１）フッ素を含有する側鎖を導入する方法（非特許文献３、４）。
（２）光学活性アクリルアミドへペルフルオロアルキル基を導入して、光学活性なペルフルオロアルキルアラニンを合成する方法（非特許文献５）。
【0004】
【化1】
【0005】
（３）オキサゾロンを経由して、ペルフルオロアルキルグリシンを合成する方法（非特許文献６）。
（４）オキサゾール環を経由して、ペルフルオロアルキルグリシンを合成する方法（非特許文献７）。
（５）イミドイルヨージドのカルボニル化を経由して不斉還元後、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）で脱保護することにより、光学活性な含フッ素アミノ酸を得る方法（非特許文献１、８、９）。
（４）オキサゾール環を経由して、ペルフルオロアルキルグリシンを合成する方法（非特許文献７）。
（５）イミドイルヨージドのカルボニル化を経由して不斉還元後、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）で脱保護することにより、光学活性な含フッ素アミノ酸を得る方法（非特許文献１、８、９）。
【0006】
【化2】
【0007】
従来の方法で、光学活性の種々の含フッ素アミノ酸を立体選択的に合成できる方法は、非特許文献５の方法と、非特許文献１、８、又は９の方法である。
【0008】
非特許文献５の方法は、光学活性のペルフルオロアルキルアラニンの合成法として有用である。しかし、光学活性体を得るためには、原理的に基質の光学活性部位が当量必要である。また、ペルフルオロアルキル基が長鎖の場合、立体選択性が高くない上、収率よく反応を行うためには、ペルフルオロアルキルヨージドが１０当量という大過剰量必要である。
【0009】
非特許文献１、８、又は９の方法は、ペルフルオロアルキルグリシンの合成法として有用である。しかし、まず原料のイミドイルヨージドをペルフルオロアルキルヨージドとイソニトリルから合成しなければならず、煩雑である（非特許文献１０）。報告されている方法（非特許文献９）による光学活性体の合成は、ＣＡＮによる脱保護前までであり、光学活性を保持したまま脱保護できるかは不明である。
【0010】
したがって、フルオロアルキル置換グリシンとフルオロアルキル置換アラニンの両方に適用することができ、かつフルオロアルキル基として種々のものを合成でき、光学活性源が触媒量で高選択的に光学活性な含フッ素アミノ酸が得られる簡便な合成法は、報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】Sakai et al., Tetrahedron, 1996, vol.52(1), p.233-244.
【非特許文献2】Faraci and Walsh, Biochemistry, 1989, vol.28(2), p.431-437.
【非特許文献3】Yamazaki et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1991, vol.1(5), p.271-276.
【非特許文献4】Hu and Hu, Chinese Journal of Chemistry, 1997, vol.15(3), p.286-288.
【非特許文献5】Yajima and Nagano, Organic Letters, 2007, vol.9(13), p.2513-2515.
【非特許文献6】Weygand et al., Chemische Berichte, 1970, vol.103(3), p.818-826.
【非特許文献7】Huang and Li, Chinese Journal of Chemistry, 1994, vol.12(5), p.477-480.
【非特許文献8】Amii, et al., Journal of Organic Chemistry, 2000, vol.65(11), p.3404-3408.
【非特許文献9】Abe et al., Organic Letters, 2001, vol.3(3), p.313-315.
【非特許文献10】Uneyama, Journal of Fluorine Chemistry, 1999, vol.97, p.11-25.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明は、フルオロアルキル基が側鎖に導入されたアミノ酸であるフルオロアルキル基含有化合物を効率よく合成できる新規な製造方法及びその中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明者らは、シュウ酸ジエステルを出発物質として使用し、簡便な方法でフルオロアルキル基含有化合物を合成する方法を見出し、本発明を完成させた。
【0014】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 下記一般式（３）
［１］ 下記一般式（３）
【0015】
【化3】
【0016】
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
Ｒ１は、下記一般式（ｐ－１）
【0017】
【化4】
【0018】
（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
下記一般式（２）
【0019】
【化5】
【0020】
（式中、Ｒ１は前記一般式（３）と同様である。）
で表される化合物と、下記一般式（８）
で表される化合物と、下記一般式（８）
【0021】
【化6】
【0022】
（式中、Ｒｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－２）
で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－２）
【0023】
【化7】
【0024】
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様である。）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－２）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［２］ 前記一般式（３）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記一般式（２）（式中、Ｒ１は前記一般式（３）と同様である）で表される化合物と、前記一般式（８）（式中、Ｒｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－１）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－２）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［２］ 前記一般式（３）
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記一般式（２）（式中、Ｒ１は前記一般式（３）と同様である）で表される化合物と、前記一般式（８）（式中、Ｒｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、一般式（２－１）
【0025】
【化8】
【0026】
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ６は、シリル保護基である）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－１）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［３］ 前記Ｒ１が、ベンジル基である、前記［１］又は［２］の製造方法。
［４］ 前記Ｒｆが、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である、前記［１］～［３］のいずれかの製造方法。
［５］ 前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（８）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、前記一般式（２－１）又は前記一般式（２－２）で表される化合物を製造する反応を、１０℃以下の温度で行う、前記［１］～［４］のいずれかの製造方法。
［６］ 下記一般式（６－１）
で表される化合物を製造し、次いで、
前記一般式（２－１）で表される化合物を脱水反応に付して、前記一般式（３）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［３］ 前記Ｒ１が、ベンジル基である、前記［１］又は［２］の製造方法。
［４］ 前記Ｒｆが、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である、前記［１］～［３］のいずれかの製造方法。
［５］ 前記一般式（２）で表される化合物と、前記一般式（８）で表される化合物を、金属フッ化物の存在下で反応させて、前記一般式（２－１）又は前記一般式（２－２）で表される化合物を製造する反応を、１０℃以下の温度で行う、前記［１］～［４］のいずれかの製造方法。
［６］ 下記一般式（６－１）
【0027】
【化9】
【0028】
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、下記一般式（９）又は（１０）
【0029】
【化10】
【0030】
（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
で表される化合物と反応させて、下記一般式（４）
【0031】
【化11】
【0032】
（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５）
【0033】
【化12】
【0034】
（式中、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［７］ 前記Ｒ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、前記［６］の製造方法。
［８］ 下記一般式（７）
で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［７］ 前記Ｒ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、前記［６］の製造方法。
［８］ 下記一般式（７）
【0035】
【化13】
【0036】
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［６］又は［７］の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［９］ 下記一般式（６－２）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［６］又は［７］の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［９］ 下記一般式（６－２）
【0037】
【化14】
【0038】
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、前記一般式（５）（式中、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１０］ 前記Ｒ２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、前記［９］の製造方法。
［１１］ 前記一般式（７）（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［９］又は［１０］の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１２］ 下記一般式（６－３）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、前記一般式（５）（式中、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（５）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１０］ 前記Ｒ２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基である、前記［９］の製造方法。
［１１］ 前記一般式（７）（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－３０アルキル基（当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される化合物を製造する方法であって、
前記［９］又は［１０］の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７）で表される化合物を製造することを含む、フルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１２］ 下記一般式（６－３）
【0039】
【化15】
【0040】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ及びＲ１は、前記一般式（３）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（９）又は（１０）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、下記一般式（５－１）
【0041】
【化16】
【0042】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１３］ 前記一般式（６－３）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ及びＲ１は、前記一般式（６－１）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［６］に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１４］ 下記一般式（７－１）
で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１３］ 前記一般式（６－３）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ及びＲ１は、前記一般式（６－１）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［６］に記載の製造方法により、前記一般式（６－１）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－１）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１４］ 下記一般式（７－１）
【0043】
【化17】
【0044】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－３）と同様である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１２］又は［１３］の製造方法により、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１５］ 下記一般式（６－４）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１２］又は［１３］の製造方法により、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－３）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１５］ 下記一般式（６－４）
【0045】
【化18】
【0046】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（６－４）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、前記一般式（５－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１６］ 前記一般式（６－４）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－２）と同様であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［９］の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１７］ 前記一般式（７－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－４）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１５］又は［１６］の方法により、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－４）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１８］ 前記一般式（７－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（７）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［８］又は［１１］に記載の方法により、前記一般式（７）で表される化合物を製造し、
前記一般式（７）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１９］ 下記一般式（３ａ）
で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１］～［５］のいずれかの製造方法により、前記一般式（３）で表される化合物を製造し、
前記一般式（３）で表される化合物を、前記一般式（９）又は（１０）（式中、Ｒ２は、アミノ基の保護基であり、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である）で表される化合物と反応させて、前記一般式（４）（式中、Ｒ１及びＲｆは前記一般式（３）と同様であり、Ｒ２は、前記一般式（６－４）と同様である）で表される化合物を製造し、
前記一般式（４）で表される化合物を還元反応に付して、前記一般式（５－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒ１、Ｒｆ、及びＲ２は、前記一般式（４）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（５－１）で表される化合物の保護基Ｒ１を脱保護して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１６］ 前記一般式（６－４）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－２）と同様であり、Ｒ２は、アミノ基の保護基である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［９］の製造方法により、前記一般式（６－２）で表される化合物を製造し、
前記一般式（６－２）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１７］ 前記一般式（７－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（６－４）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［１５］又は［１６］の方法により、前記一般式（６－４）で表される光学活性な化合物を製造し、
前記一般式（６－４）で表される化合物の保護基Ｒ２を脱保護して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１８］ 前記一般式（７－１）（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆは、前記一般式（７）と同様である）で表される光学活性な化合物を製造する方法であって、
前記［８］又は［１１］に記載の方法により、前記一般式（７）で表される化合物を製造し、
前記一般式（７）で表される化合物を光学分割して、前記一般式（７－１）で表される光学活性な化合物を製造することを含む、光学活性なフルオロアルキル基含有化合物の製造方法。
［１９］ 下記一般式（３ａ）
【0047】
【化19】
【0048】
（式中、Ｒｆ１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
［２０］ 下記一般式（４ａ）
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
［２０］ 下記一般式（４ａ）
【0049】
【化20】
【0050】
（式中、Ｒｆは、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基（当該Ｃ１－１０アルキル基は炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）
【0051】
【化21】
【0052】
（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２１］ 下記一般式（５ａ）
で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２１］ 下記一般式（５ａ）
【0053】
【化22】
【0054】
（式中、Ｒｆ２は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、前記一般式（ｐ－２）（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２２］ 下記一般式（５－１ａ）
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基であり、
Ｒ２Ａは、前記一般式（ｐ－２）（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２２］ 下記一般式（５－１ａ）
【0055】
【化23】
【0056】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ２は、前記一般式（５ａ）と同様である）
で表される化合物である、前記［２１］の化合物。
［２３］ 下記一般式（６－１ａ）
で表される化合物である、前記［２１］の化合物。
［２３］ 下記一般式（６－１ａ）
【0057】
【化24】
【0058】
（式中、Ｒｆ３は、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
［２４］ 下記一般式（６－３ａ）
Ｒ１は、前記一般式（ｐ－１）（式中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、黒丸は結合手を意味する）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である）
で表される化合物。
［２４］ 下記一般式（６－３ａ）
【0059】
【化25】
【0060】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ３及びＲ１は、前記一般式（６－１ａ）と同様である）
で表される化合物である、前記［２３］の化合物。
［２５］ 下記一般式（６－２ａ）
で表される化合物である、前記［２３］の化合物。
［２５］ 下記一般式（６－２ａ）
【0061】
【化26】
【0062】
（式中、Ｒｆ３は、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１（式中、Ｒ１１は、少なくとも２個のフッ素原子で置換されており、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいＣ１－９アルキル基（当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい）である）であり、
Ｒ２Ａは、前記一般式（ｐ－２）（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２６］ 下記一般式（６－４ａ）
Ｒ２Ａは、前記一般式（ｐ－２）（式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基であり、黒丸は結合手を意味する）で表されるアミノ基の保護基である）
で表される化合物。
［２６］ 下記一般式（６－４ａ）
【0063】
【化27】
【0064】
（式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表し、Ｒｆ３及びＲ２Ａは、前記一般式（６－２ａ）と同様である）
で表される化合物である、前記［２５］の化合物。
で表される化合物である、前記［２５］の化合物。
【発明の効果】
【0065】
本発明に係る方法によれば、カルボキシル基の脱保護及びアミノ基の脱保護が容易に進行するため、フルオロアルキル基含有化合物を、効率よく合成できる。また、本発明によれば、上記方法で使用される新規な中間体が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0066】
本発明及び本願明細書において、「Ｃｐ１－ｐ２」（ｐ１及びｐ２は、ｐ１＜ｐ２を満たす正の整数である）は、炭素数がｐ１～ｐ２の基であることを意味する。
【0067】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－１０アルキル基」は、炭素数１～１０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「Ｃ２－１０アルキル基」は、炭素数２～１０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－１０アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
【0068】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－３０アルキル基」は、炭素数１～３０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「Ｃ２－３０アルキル基」は、炭素数２～３０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－３０アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基等が挙げられる。
【0069】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【0070】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ６－１４アリール基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり、Ｃ６－１２アリール基が特に好ましい。Ｃ６－１４アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、９－フルオレニル基等が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。
【0071】
本発明及び本願明細書において、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」は、Ｃ６－１４アリール基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びメチレンジオキシ基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、４－ニトロフェニル基、４－メトキシフェニル基、２，４－ジメトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、４－メチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、３－クロロフェニル基、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル基等が挙げられる。
【0072】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１－６アルキル基の炭素原子に結合している１個の水素原子がＣ６－１４アリール基に置換された基である。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基におけるＣ６－１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、９－フルオレニル基等を例示でき、フェニル基又は９－フルオレニル基が特に好ましい。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましい。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基の例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基、９－アントリルメチル基、９－フルオレニルメチル基等が挙げられる。
【0073】
本発明及び本願明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子をいう。「フッ素原子以外のハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子をいう。「フッ素原子以外のハロゲン原子」の例としては、塩素原子又は臭素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
【0074】
本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６のＣ１－６アルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基をいう。Ｃ１－６アルコキシ基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【0075】
本発明及び本願明細書において、「エーテル結合性の酸素原子」とは、炭素原子間を連結する酸素原子であり、酸素原子同士が直列に連結された酸素原子は含まれない。炭素数Ｎｃ（Ｎｃは２以上の整数）のアルキル基が有し得るエーテル結合性の酸素原子は、最大Ｎｃ－１個である。
【0076】
また、以降において、「化合物ｎ」は式（ｎ）で表される化合物を意味する。
【0077】
＜化合物２から化合物７の合成反応＞
本発明に係るフルオロアルキル基含有化合物の製造方法は、アミノ酸の側鎖に、フルオロアルキル基が導入された化合物（含フッ素アミノ酸）の製造方法である。フルオロアルキル基含有化合物である化合物７の合成経路のうち、化合物２から合成する一態様を下記に示す。
本発明に係るフルオロアルキル基含有化合物の製造方法は、アミノ酸の側鎖に、フルオロアルキル基が導入された化合物（含フッ素アミノ酸）の製造方法である。フルオロアルキル基含有化合物である化合物７の合成経路のうち、化合物２から合成する一態様を下記に示す。
【0078】
【化28】
【0079】
Ｒｆは、Ｃ１－３０アルキル基のうち、炭素原子に結合している水素原子の少なくとも２個がフッ素原子で置換された基であり、炭素原子に結合している１個以上の水素原子が、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。ここで、ＲｆのＣ１－３０アルキル基としては、Ｃ１－２０アルキル基が好ましく、Ｃ１－１０アルキル基がより好ましく、Ｃ２－１０アルキル基がさらに好ましく、Ｃ２－８アルキル基がよりさらに好ましい。当該Ｃ１－３０アルキル基がＣ２－３０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい。Ｒｆにおいて、フッ素原子に置換されている水素原子の数は、２個以上であれば特に限定されるものではなく、例えば、３個以上が好ましく、６個以上がより好ましく、７個以上がさらに好ましい。
【0080】
Ｒｆの例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、ジフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロヘキシル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロオクチル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロデシル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロオクタデシル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロヘキサコシル基等が挙げられる。
【0081】
Ｒ１は、カルボキシル基の保護基であり、具体的には、下記一般式（ｐ－１）で表される基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、及びフェナシル基から選ばれる保護基である。一般式（ｐ－１）中、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基であり、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール基である。また、黒丸は結合手を意味する。
【0082】
【化29】
【0083】
Ｒ１で表されるカルボキシル基の保護基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、４－ニトロベンジル基、４－メトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、４－メチルベンジル基、２，６－ジメチルベンジル基、３－クロロベンジル基、９－アントリルメチル基、ピペロニル基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基等が挙げられる。穏やかな条件で脱保護できる点で、Ｒ１は、好ましくはベンジル基、トリフェニルメチル基であり、より好ましくはベンジル基である。
【0084】
当該製造方法は、カルボキシル基の保護基Ｒ１として、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル保護基を使用することにより、穏やかな条件でＲ１を脱保護でき、アミノ酸の官能基を分解することなく、含フッ素アミノ酸の合成や含フッ素ペプチドの合成を行うことができる点で有利である。
【0085】
Ｒ６は、シリル保護基である。Ｒ６としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ６は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基である。
【0086】
Ｒ２は、アミノ基の保護基である。Ｒ２としては、ペプチド合成で使用されるアミノ基の保護基であれば、特に限定されない。アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等のカルバメート系保護基が挙げられる。穏やかな条件で脱保護できる点で、Ｒ２は、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
【0087】
［工程１］
化合物２と化合物８を、金属フッ化物の存在下で反応させることにより、化合物２－２を得ることができる。一般式（８）であるＲｆ－Ｒ６で表される化合物８は、入手容易なＲｆ－Ｉ（フルオロアルキルヨージド）から１工程で合成できるため、導入できるＲｆ基の範囲が広い。
化合物２と化合物８を、金属フッ化物の存在下で反応させることにより、化合物２－２を得ることができる。一般式（８）であるＲｆ－Ｒ６で表される化合物８は、入手容易なＲｆ－Ｉ（フルオロアルキルヨージド）から１工程で合成できるため、導入できるＲｆ基の範囲が広い。
【0088】
金属フッ化物としては、フッ化セシウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム等のアルカリ金属フッ化物を使用することができ、フッ化セシウムが好ましい。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
【0089】
化合物８の量は、１モルの化合物２に対して、０．５～１０モルが好ましい。金属フッ化物の量は、１モルの化合物２に対して、０．０１～２モルが好ましい。工程１の反応は、１０℃以下の温度で行うことが好ましい。１０℃以下の温度で反応を行うことにより、高収率で化合物２－２を製造できる。反応温度は、好ましくは－７８℃～１０℃、より好ましくは－５０℃～－１０℃、特に好ましくは－４０℃～－２０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0090】
化合物２は、シュウ酸を公知の方法でジエステル化することにより製造することができ、又は市販品を使用してもよい。
【0091】
［工程１－１］
工程１の反応において、化合物２－１（ヒドロキシ基の一方がＲ６で保護された化合物）、又は化合物２－２と化合物２－１の混合物が得られることがある。その場合、化合物２－１のシリル保護基Ｒ６を脱保護することにより、化合物２－２を得ることができる。
工程１－１の反応は、工程１と同様の方法で行うことができる。
工程１の反応において、化合物２－１（ヒドロキシ基の一方がＲ６で保護された化合物）、又は化合物２－２と化合物２－１の混合物が得られることがある。その場合、化合物２－１のシリル保護基Ｒ６を脱保護することにより、化合物２－２を得ることができる。
工程１－１の反応は、工程１と同様の方法で行うことができる。
【0092】
［工程１－２］
化合物２－１のシリル保護基Ｒ６を脱保護することにより、化合物２－２を得ることができる。
脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム、フッ化水素酸塩等のフッ化物塩、又は塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下で行うことができる。
化合物２－１のシリル保護基Ｒ６を脱保護することにより、化合物２－２を得ることができる。
脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、フッ化セシウム、フッ化水素酸塩等のフッ化物塩、又は塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸の存在下で行うことができる。
【0093】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。酢酸を添加して行うことが好ましい。
【0094】
フッ化物塩の量は、１モルの化合物２－１（化合物２－２と化合物２－１の混合物の場合は、混合物１モル）に対して、０．１～１０モルが好ましい。酸の量は、１モルの化合物２－１（化合物２－２と化合物２－１の混合物の場合は、混合物１モル）に対して、０．１～１０モルが好ましい。工程１－２の反応は、５０℃以下の温度で行うことが好ましい。５０℃以下の温度で反応を行うことにより、高収率で化合物２－２を製造できる。反応温度は、好ましくは－８０℃～５０℃、より好ましくは－４０℃～３０℃、特に好ましくは－２０℃～３０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0095】
［工程２］
化合物２－２を脱水反応に付すことにより、化合物３を得ることができる。
脱水反応は、五酸化二リン、濃硫酸、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、モレキュラーシーブ（合成ゼオライト）、シリカゲル等の脱水剤の存在下で、行うことができる。脱水剤としては、五酸化二リンが好ましい。脱水剤の量は、化合物２－２の１００重量％に対して、１０～１００重量％が好ましい。脱水反応は、化合物２－２を、脱水剤の存在下で蒸留することにより行うことができる。蒸留は、３０℃～１５０℃の温度で行うことが好ましい。蒸留温度が高すぎると、化合物３が分解する可能性がある。蒸留温度が低すぎると、化合物３を凝縮できず、回収率が低下する可能性がある。蒸留は、減圧、常圧、加圧のいずれの圧力でも実施でき、化合物３の沸点が上記の好ましい温度の範囲に入るように適宜決定できる。圧力は、好ましくは０．１ｍｍＨｇから５気圧（３８００ｍｍＨｇ）である。
化合物２－２を脱水反応に付すことにより、化合物３を得ることができる。
脱水反応は、五酸化二リン、濃硫酸、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、モレキュラーシーブ（合成ゼオライト）、シリカゲル等の脱水剤の存在下で、行うことができる。脱水剤としては、五酸化二リンが好ましい。脱水剤の量は、化合物２－２の１００重量％に対して、１０～１００重量％が好ましい。脱水反応は、化合物２－２を、脱水剤の存在下で蒸留することにより行うことができる。蒸留は、３０℃～１５０℃の温度で行うことが好ましい。蒸留温度が高すぎると、化合物３が分解する可能性がある。蒸留温度が低すぎると、化合物３を凝縮できず、回収率が低下する可能性がある。蒸留は、減圧、常圧、加圧のいずれの圧力でも実施でき、化合物３の沸点が上記の好ましい温度の範囲に入るように適宜決定できる。圧力は、好ましくは０．１ｍｍＨｇから５気圧（３８００ｍｍＨｇ）である。
【0096】
［工程３］
化合物３を、化合物９又は化合物１０と反応させることにより、化合物４を得ることができる。
化合物３を、化合物９又は化合物１０と反応させることにより、化合物４を得ることができる。
【0097】
一般式（９）中、Ｒ２は、前記の通り、アミノ基の保護基である。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｃ６－１４アリール基である。Ｒ７、Ｒ８又はＲ９で表されるＣ６－１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれフェニル基である。
【0098】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、ジエチルエーテルが好ましい。
【0099】
化合物９又は化合物１０の量は、１モルの化合物３に対して、０．５～１０モルが好ましい。反応温度は、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１分間～２４時間、より好ましくは１０分間～４時間である。
【0100】
好適な態様において、アミノ基の保護基Ｒ２として、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基を使用することにより、穏やかな条件でＲ２を脱保護でき、化合物の分解やラセミ化を抑制しながら含フッ素アミノ酸の合成を行うことができる。
【0101】
［工程４］
化合物４を還元反応に付すことにより、化合物５を得ることができる。
還元反応は、還元剤を使用する方法、又は金属触媒の存在下で還元する方法で行うことができる。
化合物４を還元反応に付すことにより、化合物５を得ることができる。
還元反応は、還元剤を使用する方法、又は金属触媒の存在下で還元する方法で行うことができる。
【0102】
（１）還元剤を使用する方法
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬を使用できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素亜鉛が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。還元剤の量は、１モルの化合物４に対して、０．５～１０モルが好ましい。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬を使用できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素亜鉛が好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。還元剤の量は、１モルの化合物４に対して、０．５～１０モルが好ましい。
【0103】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ハイドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）（例、アサヒクリン（登録商標）ＡＫ－２２５（３，３－ジクロロ－１，１，１，２，２－ペンタフルオロプロパンと１，３－ジクロロ－１，１，２，２，３－ペンタフルオロプロパンの混合物、ＡＧＣ株式会社））、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、ジエチルエーテルが好ましい。
反応温度は、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは－１０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
反応温度は、好ましくは－７８℃～１００℃、より好ましくは－１０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0104】
（２）金属触媒の存在下で還元する方法
金属触媒としては、パラジウム触媒（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パールマン触媒、リンドラー触媒、シリカゲル担持パラジウム触媒、アルミナ担持パラジウム触媒、酸化パラジウム）、ニッケル触媒（例、ラネーニッケル）、白金触媒（例、白金炭素、酸化白金、シリカゲル担持白金触媒、アルミナ担持白金触媒）、ロジウム触媒（例、ロジウム炭素、アルミナ担持ロジウム触媒、酸化ロジウム）、ルテニウム触媒（例、ルテニウム炭素、アルミナ担持ルテニウム触媒、酸化ルテニウム）、コバルト触媒（例、ラネーコバルト）等が挙げられ、パラジウム触媒が好ましい。金属触媒の量は、１モルの化合物４に対して、０．０００１～０．１モルが好ましく、０．０００５～０．０２モルがより好ましい。
金属触媒としては、パラジウム触媒（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パールマン触媒、リンドラー触媒、シリカゲル担持パラジウム触媒、アルミナ担持パラジウム触媒、酸化パラジウム）、ニッケル触媒（例、ラネーニッケル）、白金触媒（例、白金炭素、酸化白金、シリカゲル担持白金触媒、アルミナ担持白金触媒）、ロジウム触媒（例、ロジウム炭素、アルミナ担持ロジウム触媒、酸化ロジウム）、ルテニウム触媒（例、ルテニウム炭素、アルミナ担持ルテニウム触媒、酸化ルテニウム）、コバルト触媒（例、ラネーコバルト）等が挙げられ、パラジウム触媒が好ましい。金属触媒の量は、１モルの化合物４に対して、０．０００１～０．１モルが好ましく、０．０００５～０．０２モルがより好ましい。
【0105】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。
【0106】
還元反応は、水素ガスの存在下で行われる。還元反応は常圧で行っても、加圧下で行ってもよい。水素ガスの圧力は、好ましくは０．５気圧～１０気圧である。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃、より好ましくは１０℃～５０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0107】
［工程５－１］
化合物５の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物６－１を得ることができる。
脱保護は、保護基Ｒ２の種類に応じて行うことができる。
Ｒ２がＢｏｃ基の場合、酸性条件下で脱保護できる。使用する酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。酸の量は、１モルの化合物５に対して、１～１０００モルが好ましい。
化合物５の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物６－１を得ることができる。
脱保護は、保護基Ｒ２の種類に応じて行うことができる。
Ｒ２がＢｏｃ基の場合、酸性条件下で脱保護できる。使用する酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。酸の量は、１モルの化合物５に対して、１～１０００モルが好ましい。
【0108】
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられ、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。酸を溶媒として使用することもできる。溶媒としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の無機酸、有機酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。反応温度は、好ましくは－７８℃～５０℃、より好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0109】
Ｒ２がＦｍｏｃ基の場合、塩基性条件下で脱保護できる。使用する塩基としては、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の二級アミンが挙げられる。塩基の量は、１モルの化合物５に対して、１～１００モルが好ましい。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくは－２０℃～８０℃、より好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１分間～２４時間、より好ましくは５分間～２時間である。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度は、好ましくは－２０℃～８０℃、より好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、好ましくは１分間～２４時間、より好ましくは５分間～２時間である。
【0110】
［工程６－１］
化合物６－１の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７を得ることができる。
脱保護は、保護基Ｒ１の種類に応じて行うことができる。Ｒ１がベンジル基、トリフェニルメチル基、９－アントリルメチル基、ピペロニル基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基の場合、金属触媒の存在下で還元する方法により、脱保護できる。還元反応は、工程４の金属触媒の存在下で還元する方法と同様の方法で行うことができる。
化合物６－１の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７を得ることができる。
脱保護は、保護基Ｒ１の種類に応じて行うことができる。Ｒ１がベンジル基、トリフェニルメチル基、９－アントリルメチル基、ピペロニル基、２－（９，１０－ジオキソ）アントリルメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェナシル基の場合、金属触媒の存在下で還元する方法により、脱保護できる。還元反応は、工程４の金属触媒の存在下で還元する方法と同様の方法で行うことができる。
【0111】
［工程５－２］
化合物５の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物６－２を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
化合物５の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物６－２を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
【0112】
［工程６－２］
化合物６－２の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－２の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
【0113】
＜化合物４から化合物７－１の合成反応＞
一般式（４）で表されるイミン（化合物４）の不斉還元を行うことにより、光学活性な含フッ素アミノ酸（フルオロアルキル基含有化合物）を合成できる。下記反応式中、アスタリスク（＊）は、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。また、Ｒｆ、Ｒ１、及びＲ２は、前記で定義した通りである。
一般式（４）で表されるイミン（化合物４）の不斉還元を行うことにより、光学活性な含フッ素アミノ酸（フルオロアルキル基含有化合物）を合成できる。下記反応式中、アスタリスク（＊）は、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。また、Ｒｆ、Ｒ１、及びＲ２は、前記で定義した通りである。
【0114】
【化30】
【0115】
当該製造方法においては、カルボキシル基の保護基Ｒ１として、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル保護基を使用することにより、穏やかな条件でＲ１を脱保護でき、光学活性を保持したまま含フッ素アミノ酸の合成や含フッ素ペプチドの合成を行うことができる点で有利である。
【0116】
［工程７］
化合物４を不斉還元反応に付すことにより、化合物５－１を得ることができる。
不斉還元反応は、化合物４を不斉還元触媒の存在下で還元することにより、行うことができる。
化合物４を不斉還元反応に付すことにより、化合物５－１を得ることができる。
不斉還元反応は、化合物４を不斉還元触媒の存在下で還元することにより、行うことができる。
【0117】
不斉還元触媒としては、遷移金属に不斉配位子が配位した遷移金属錯体を使用できる。遷移金属としては、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、ニッケル、コバルト、白金、鉄等が挙げられる。遷移金属錯体としては、パラジウム錯体、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、ニッケル錯体等が挙げられる。
【0118】
不斉配位子としては、dpen（１，２－ジフェニルエチレンジアミン）、daipen（１，１－ジ（４－アニシル）－２－イソプロピル－１，２－エチレンジアミン）、光学活性なホスフィン配位子が挙げられる。光学活性なホスフィン配位子としては、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル（Ｈ８－ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（Ｘｙｌ－ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル（ＤＴＢＭ－ＢＩＮＡＰ）、１，２－ビス（アニシルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、２，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１－シクロヘキシル－１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５－ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３－Ｏ－イソプロピリデン－２，３－ジヒドロキシ－１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１－［１’，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１－［１’，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２－ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）、５，５’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、５，５’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）、１－［２－（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル－２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１－［２－（２’－２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル－２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）等が挙げられる。
【0119】
不斉還元触媒の量は、１モルの化合物４に対して、０．０００１～０．１モルが好ましく、０．０００５～０．０２モルがより好ましい。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。
還元反応は、水素ガスの存在下で行われる。還元反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。水素ガスの圧力は、好ましくは０．５気圧～１０気圧である。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃、より好ましくは１０℃～５０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒が挙げられる。
還元反応は、水素ガスの存在下で行われる。還元反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。水素ガスの圧力は、好ましくは０．５気圧～１０気圧である。反応温度は、好ましくは０℃～１００℃、より好ましくは１０℃～５０℃である。反応時間は、好ましくは１～４８時間、より好ましくは６～３６時間である。
【0120】
［工程８－１］
化合物５－１の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物６－３を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
化合物５－１の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物６－３を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
【0121】
［工程９－１］
化合物６－３の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－３の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
【0122】
［工程８－２］
化合物５－１の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物６－４を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
化合物５－１の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物６－４を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
【0123】
［工程９－２］
化合物６－４の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－４の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
【0124】
＜化合物６－１又は化合物６－２から化合物７－１の合成反応＞
光学活性な含フッ素アミノ酸（フルオロアルキル基含有化合物）の合成は、下記反応によっても行うことができる。下記反応式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。また、Ｒｆ、Ｒ１、及びＲ２は、前記で定義した通りである。
光学活性な含フッ素アミノ酸（フルオロアルキル基含有化合物）の合成は、下記反応によっても行うことができる。下記反応式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。また、Ｒｆ、Ｒ１、及びＲ２は、前記で定義した通りである。
【0125】
【化31】
【0126】
［工程１０－１］
化合物６－１を光学分割することにより、化合物６－３を得ることができる。
光学分割は、公知の手法で行うことができる。例えば、キラルカラムを使用する方法、結晶化による方法、ジアステレオマー法等で行うことができる。
化合物６－１を光学分割することにより、化合物６－３を得ることができる。
光学分割は、公知の手法で行うことができる。例えば、キラルカラムを使用する方法、結晶化による方法、ジアステレオマー法等で行うことができる。
【0127】
（１）キラルカラムを使用する方法
キラルカラムを使用する液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ラセミ体を光学活性体に分割できる。キラルカラムは、CHIRALPAK（登録商標）（株式会社ダイセル）、CHIRALCEL（登録商標）（株式会社ダイセル）等を使用できる。
キラルカラムを使用する液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、ラセミ体を光学活性体に分割できる。キラルカラムは、CHIRALPAK（登録商標）（株式会社ダイセル）、CHIRALCEL（登録商標）（株式会社ダイセル）等を使用できる。
【0128】
（２）結晶化による方法
ラセミ体と光学活性なアミン又は光学活性な酸との塩を形成させ、結晶性のジアステレマー塩に誘導して分別結晶する。再結晶を繰り返すことにより、単一のジアステレマー塩を得ることができる。必要に応じて、ジアステレオマー塩を中和して、遊離体の光学活性体を得る。光学活性なアミンとしては、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、１－フェネチルアミン等が挙げられる。光学活性な酸としては、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等が挙げられる。
ラセミ体と光学活性なアミン又は光学活性な酸との塩を形成させ、結晶性のジアステレマー塩に誘導して分別結晶する。再結晶を繰り返すことにより、単一のジアステレマー塩を得ることができる。必要に応じて、ジアステレオマー塩を中和して、遊離体の光学活性体を得る。光学活性なアミンとしては、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、１－フェネチルアミン等が挙げられる。光学活性な酸としては、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸等が挙げられる。
【0129】
（３）ジアステレオマー法
ラセミ体に光学活性な試薬を反応させて、ジアステオマーの混合物を得て、これを分別結晶、クロマトグラフィーにより、単一のジアステオマーを分離する。得られた単一のジアステレオマーから光学活性な試薬部分を除去して、目的の光学異性体を得る。
ラセミ体に光学活性な試薬を反応させて、ジアステオマーの混合物を得て、これを分別結晶、クロマトグラフィーにより、単一のジアステオマーを分離する。得られた単一のジアステレオマーから光学活性な試薬部分を除去して、目的の光学異性体を得る。
【0130】
［工程１１－１］
化合物６－３の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－３の保護基Ｒ１を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程６－１と同様の方法で行うことができる。
【0131】
［工程１０－２］
化合物６－２を光学分割することにより、化合物６－４を得ることができる。光学分割は、工程１０－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－２を光学分割することにより、化合物６－４を得ることができる。光学分割は、工程１０－１と同様の方法で行うことができる。
【0132】
［工程１１－２］
化合物６－４の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
化合物６－４の保護基Ｒ２を脱保護することにより、化合物７－１を得ることができる。脱保護は、工程５－１と同様の方法で行うことができる。
【0133】
［工程１２］
化合物７を光学分割することにより、化合物７－１を得ることができる。光学分割は、工程１０－１と同様の方法で行うことができる。
化合物７を光学分割することにより、化合物７－１を得ることができる。光学分割は、工程１０－１と同様の方法で行うことができる。
【0134】
＜新規中間体化合物＞
本発明は、一般式（３ａ）、一般式（４ａ）、一般式（５ａ）、一般式（５－１ａ）、一般式（６－１ａ）、一般式（６－３ａ）、一般式（６－２ａ）、又は一般式（６－４ａ）で表される新規化合物を提供する。式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。これらの化合物は、前記フルオロアルキル基含有化合物の製造方法における中間体として有用である。また、一般式（６－１ａ）、一般式（６－３ａ）、一般式（６－２ａ）、又は一般式（６－４ａ）で表される化合物は、含フッ素アミノ酸を含有するペプチドを製造するために使用できる。
本発明は、一般式（３ａ）、一般式（４ａ）、一般式（５ａ）、一般式（５－１ａ）、一般式（６－１ａ）、一般式（６－３ａ）、一般式（６－２ａ）、又は一般式（６－４ａ）で表される新規化合物を提供する。式中、アスタリスクは、アスタリスクを付した不斉炭素原子の絶対配置がＳ又はＲであることを表す。これらの化合物は、前記フルオロアルキル基含有化合物の製造方法における中間体として有用である。また、一般式（６－１ａ）、一般式（６－３ａ）、一般式（６－２ａ）、又は一般式（６－４ａ）で表される化合物は、含フッ素アミノ酸を含有するペプチドを製造するために使用できる。
【0135】
【化32】
【0136】
Ｒｆ１は、Ｃ１－１０アルキル基のうち、炭素原子に結合している水素原子の少なくとも２個がフッ素原子で置換された基であり、炭素原子に結合している１個以上の水素原子が、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。当該Ｃ１－１０アルキル基がＣ２－１０アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい。ここで、Ｃ１－１０アルキル基としては、Ｃ２－１０アルキル基が好ましく、Ｃ２－８アルキル基が好ましい。Ｒｆ１の例としては、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基等が挙げられる。
【0137】
Ｒｆ２は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｒ１１、又は－ＣＦＨＲ１１である。ここで、Ｒ１１は、Ｃ１－９アルキル基のうち、炭素原子に結合している水素原子の少なくとも２個がフッ素原子で置換された基であり、炭素原子に結合している１個以上の水素原子が、フッ素原子以外のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。当該Ｃ１－９アルキル基がＣ２－９アルキル基である場合には、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい。Ｒ１１におけるＣ１－９アルキル基としては、Ｃ１－７アルキル基がより好ましい。Ｒｆ２の例としては、－ＣＦ３、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基等が挙げられる。
【0138】
Ｒｆ３は、－ＣＦ２Ｒ１１又は－ＣＦＨＲ１１である。－ＣＦ２Ｒ１１及び－ＣＦＨＲ１１は、Ｒｆ２と同様であり、Ｒ１１におけるＣ１－９アルキル基としては、Ｃ１－７アルキル基がより好ましい。Ｒｆ３の例としては、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基等が挙げられる。
【0139】
Ｒ２Ａは、下記一般式（ｐ－２）で表されるアミノ基の保護基である。式中、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基又は置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基である。黒丸は結合手を意味する。
【0140】
【化33】
【0141】
Ｒ１０で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」は、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、及びＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を意味する。Ｒ１０で表される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２，２－トリクロロエチル基等が挙げられる。
【0142】
Ｒ１０で表される「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基」は、ニトロ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びメチレンジオキシ基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基を意味する。Ｒ１０で表される「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基」としては、９－フルオレニルメチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【0143】
穏やかな条件で脱保護できる点で、Ｒ２Ａで表されるアミノ保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基又は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。
【実施例0144】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【0145】
実施例、比較例の分析に使用したＮＭＲ装置は日本電子製ＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ（４００ＭＨｚ）であり、１Ｈ ＮＭＲではテトラメチルシランを０ＰＰＭ、１９Ｆ ＮＭＲではＣ６Ｆ６を－１６２ＰＰＭの基準値とした。
【0146】
本明細書において、以下の略号を使用する。
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｃ４Ｆ９：１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｃ４Ｆ９：１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチル
【0147】
［実施例１］
トリメチル（ノナフルオロブチル）シランとシュウ酸ジベンジルから、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸を合成した。
トリメチル（ノナフルオロブチル）シランとシュウ酸ジベンジルから、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸を合成した。
【0148】
［工程１］
【0149】
【化34】
【0150】
オーブンで乾燥した１００ｍＬ容の二口フラスコに撹拌子を入れ、窒素雰囲気下、シュウ酸ジベンジル（５．４１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５４ｍＬ）を加えて撹拌し、－３０℃に冷却してからトリメチル（ノナフルオロブチル）シラン（４．５０ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えて－３０℃で２４時間撹拌を続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ別し、ろ液を減圧留去して２－（ベンジロキシ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２－（（トリメチルシリル）オキシ）ヘキサン酸ベンジルと３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２，２－ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルの混合粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次工程に用いた。
【0151】
［工程１－２］
【0152】
【化35】
【0153】
オーブンで乾燥した１００ｍＬ容の二口フラスコに撹拌子を入れ、窒素雰囲気下、工程１で得られた粗体全量とフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）１ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて０℃で撹拌した。その後、室温に昇温して２４時間撹拌後に飽和重曹水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後に硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ別し、ろ液を減圧留去して３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２，２－ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルの粗体を得た。得られた粗体は精製することなく次工程に用いた。
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．３９（ｂｒｓ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７９（ｂｒｓ，３Ｆ），－１２１．０９（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２１．２４－１２１．２６（ｍ，２Ｆ），－１２６．１２－１２６．２１（ｍ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７９（ｂｒｓ，３Ｆ），－１２１．０９（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２１．２４－１２１．２６（ｍ，２Ｆ），－１２６．１２－１２６．２１（ｍ，２Ｆ）．
【0155】
［工程２］
【0156】
【化36】
【0157】
オーブンで乾燥した２０ｍＬ容フラスコに撹拌子を入れ、窒素雰囲気下、工程２で得られた粗体全量と五酸化リン（粗体の２２重量％）を加え、減圧蒸留を行った。２ｍｍＨｇ、７７℃で得られた留分を集め、３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２－オキソヘキサン酸ベンジルを無色の液体として得た（工程１から工程３まで通して収率７３％）。
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４１（ｂｒｓ，５Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７９（ｂｒｓ，３Ｆ），－１１７．７８－１１７．８５０（ｔ，２Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝１３Ｈｚ），－１２２．０１（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２５．５８（ｂｒｓ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７９（ｂｒｓ，３Ｆ），－１１７．７８－１１７．８５０（ｔ，２Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝１３Ｈｚ），－１２２．０１（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２５．５８（ｂｒｓ，２Ｆ）．
【0159】
工程１の温度を０℃に変更した以外は、工程１～工程２と同様にして、３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２－オキソヘキサン酸ベンジルを無色の液体として得た。工程１から工程２まで通しての収率は６９％であった。
【0160】
［工程３］
【0161】
【化37】
【0162】
オーブンで乾燥した３０ｍＬ容のシュレンクフラスコに撹拌子を入れ、窒素雰囲気下、３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロ－２－オキソヘキサン酸ベンジル（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（トリフェニルホスファネイリデン）カルバメート（２．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後に濾過し、ろ物をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧留去して２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジルの粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン＝１／４）で精製し、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジルを無色液体として得た（収率８７％）。
【0163】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４１０－７．３５２（ｍ，５Ｈ），５．３５０（ｓ，２Ｈ），１．５０４（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７６－８０．７８（ｔ，３Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝９Ｈｚ），－１１２．３７（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２１．０（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２５．３６（ｂｒｓ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．７６－８０．７８（ｔ，３Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝９Ｈｚ），－１１２．３７（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２１．０（ｂｒｓ，２Ｆ），－１２５．３６（ｂｒｓ，２Ｆ）．
【0164】
［工程４］
【0165】
【化38】
【0166】
オーブンで乾燥した３０ｍＬ容のシュレンクフラスコに撹拌子を入れ、窒素雰囲気下、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジル（０．２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解して０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で加え、その後、室温に昇温して２４時間撹拌した。氷水を加えてクエンチし、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えてｐＨを７未満にした。水相をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減圧留去して２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジルの粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジルを無色液体として得た（収率６１％）。
【0167】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．４１－５．３９（ｄ，２Ｈ，ＪＨ－Ｈ＝１０Ｈｚ），５．２８－５．２０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．８６－８０．８９（ｔ，３Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝９Ｈｚ），－１１５．３６－１１８．５５（ｍ，２Ｆ），－１２１．５０－１２３．１７（ｍ，２Ｆ），－１２５．００－１２６．７７（ｍ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．８６－８０．８９（ｔ，３Ｆ，ＪＦ－Ｆ＝９Ｈｚ），－１１５．３６－１１８．５５（ｍ，２Ｆ），－１２１．５０－１２３．１７（ｍ，２Ｆ），－１２５．００－１２６．７７（ｍ，２Ｆ）．
【0168】
Ｅｔ２Ｏ及び水素化ホウ素ナトリウムの代わりに、表１に記載の溶媒及び還元剤（当量）を使用して、前記工程４と同様の反応を行った。収率を表１に示す。表中、「ＡＫ２２５」は、「アサヒクリン（登録商標）ＡＫ－２２５」（３，３－ジクロロ－１，１，１，２，２－ペンタフルオロプロパンと１，３－ジクロロ－１，１，２，２，３－ペンタフルオロプロパンの混合物、ＡＧＣ株式会社）である。
【0169】
【表1】
【0170】
［工程５－２］
【0171】
【化39】
【0172】
オーブンで乾燥した２５ｍＬ容の二口フラスコに撹拌子を入れ、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸ベンジル（７３．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（Ｐｄ５％、約５５％水湿潤品、２０ｍｇ）、酢酸エチル（１ｍＬ）、及びエタノール（７ｍＬ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で撹拌した。室温で２４時間撹拌後にセライト濾過を行い、ろ物をエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を減圧留去して２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸の粗体を得た。得られた粗体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン酸を無色液体として得た（収率８６％）。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ７．７２（ｂｒ，１Ｈ），５．４９－５．４７（ｄ，２Ｈ，ＪＨ－Ｈ＝１０Ｈｚ），５．２４－５．１５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．３０（ｂｒｓ，３Ｆ），－１１４．６４－１１８．０３（ｍ，２Ｆ），－１２０．７０－１２２．４０（ｍ，２Ｆ），－１２４．５２－１２６．２２（ｍ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ－８０．３０（ｂｒｓ，３Ｆ），－１１４．６４－１１８．０３（ｍ，２Ｆ），－１２０．７０－１２２．４０（ｍ，２Ｆ），－１２４．５２－１２６．２２（ｍ，２Ｆ）．
【0174】
［工程５－１］
【0175】
【化40】
【0176】
オーブンで乾燥した２５ｍＬ容の二口フラスコに撹拌子を入れ、Ｂｏｃ－ＲｆＡＡ－ＯＢｎ（３７６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＨＣｌ、１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌後に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７より大きくなるように調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濾過し、ろ液を減圧留去してＨ－ＲｆＡＡ－ＯＢｎの塩酸塩を白色固体として得た（収率７８％）。
【0177】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ、２Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ－８０．３８（ｔ，３Ｆ），－１１８．２９－１２１．００（ｍ，２Ｆ），－１２１．００－１２３．８０（ｍ，２Ｆ），－１２６．１２－１２８．１２（ｍ，２Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ－８０．３８（ｔ，３Ｆ），－１１８．２９－１２１．００（ｍ，２Ｆ），－１２１．００－１２３．８０（ｍ，２Ｆ），－１２６．１２－１２８．１２（ｍ，２Ｆ）．
【産業上の利用可能性】
【0178】
本発明は、含フッ素アミノ酸等のフルオロアルキル基含有化合物を効率よく合成できる新規な製造方法を提供する。本発明に係る製造方法によれば、カルボキシル基の脱保護及びアミノ基の脱保護が容易に進行するため、フルオロアルキル基含有化合物を効率よく合成できる。また、本発明によれば、前記製造方法で使用される新規な中間体が提供される。