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特開2022-80772チオエステル誘導体及びその製造方法、並びに、ケトン誘導体及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022080772
(43)【公開日】2022-05-30
(54)【発明の名称】チオエステル誘導体及びその製造方法、並びに、ケトン誘導体及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 327/22 20060101AFI20220523BHJP
C07C 67/28 20060101ALI20220523BHJP
C07C 69/157 20060101ALI20220523BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220523BHJP
A61K 33/42 20060101ALN20220523BHJP
A61P 31/14 20060101ALN20220523BHJP
【ＦＩ】
C07C327/22 CSP
C07C67/28
C07C69/157
C07B61/00 300
A61K33/42
A61P31/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020192041
(22)【出願日】2020-11-18
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(71)【出願人】
【識別番号】504176911
【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100105153
【弁理士】
【氏名又は名称】朝倉 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
(72)【発明者】
【氏名】真島 和志
(72)【発明者】
【氏名】劒 隼人
(72)【発明者】
【氏名】加藤 大樹
(72)【発明者】
【氏名】タルデ ジャリンダ バウサヘブ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086DA36
4C086MA70
4C086NA01
4C086ZB33
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB29
4H006AB84
4H006AC44
4H006BJ50
4H006BP10
4H006BR30
4H006BS10
4H006KA30
4H006KC12
4H006KD10
4H039CA62
4H039CL25
(57)【要約】
【課題】新たな化合物であるチオエステル誘導体及びケトン誘導体を提供すること、並びに、これらの化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるチオエステル誘導体が提供される。
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ、水酸基保護基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。Ｑ１は、水素原子又は水酸基保護基を表す。
【選択図】なし
【解決手段】
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるチオエステル誘導体が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表し、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表し、
Ｑ１は、水素原子又は水酸基保護基を表す。］
で表されるチオエステル誘導体。
【化1】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表し、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表し、
Ｑ１は、水素原子又は水酸基保護基を表す。］
で表されるチオエステル誘導体。
【請求項2】
下記式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。］
で表されるラクトン誘導体（Ｉ）と、
下記式（１）：
Ｒ４－ＳＨ （１）
［式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。］
で表されるチオール誘導体（１）とを、
トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、下記式（ＩＩ－ｉ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義であり、
Ｒ４は、式（１）のものと同義である。］
で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることと、
前記水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護して、下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義であり、
Ｒ４は、式（１）のものと同義であり、
Ｒ５は、水酸基保護基である。］
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることを含む、チオエステル誘導体の製造方法。
【化2】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。］
で表されるラクトン誘導体（Ｉ）と、
下記式（１）：
Ｒ４－ＳＨ （１）
［式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。］
で表されるチオール誘導体（１）とを、
トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、下記式（ＩＩ－ｉ）：
【化3】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義であり、
Ｒ４は、式（１）のものと同義である。］
で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることと、
前記水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護して、下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
【化4】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義であり、
Ｒ４は、式（１）のものと同義であり、
Ｒ５は、水酸基保護基である。］
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることを含む、チオエステル誘導体の製造方法。
【請求項3】
前記ラクトン誘導体（Ｉ）と前記チオール誘導体（１）とを前記トリアルキルアルミニウム存在下で接触させて得られる混合物に、ブレンステッド酸を加えることを含み、
前記ブレンステッド酸の量を、１モルの前記ラクトン誘導体（Ｉ）に対して３モル以上３０モル以下とする、請求項２に記載の方法。
前記ブレンステッド酸の量を、１モルの前記ラクトン誘導体（Ｉ）に対して３モル以上３０モル以下とする、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
下記式（ＩＶ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体。
【化5】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体。
【請求項5】
請求項４に記載のケトン誘導体の製造方法であって、
下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、式（ＩＶ）のものと同義であり、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）と、
下記式（ＩＩＩ－Ｉ）：
［式中、Ａｒは、前記と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表される化合物（ＩＩＩ－Ｉ）、及び、
下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）：
［式中、Ａｒは、前記と同義である。］
で表される化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）
からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを、
ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下で反応させて、前記ケトン誘導体を得ることを含む、方法。
下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
【化6】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、式（ＩＶ）のものと同義であり、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）と、
下記式（ＩＩＩ－Ｉ）：
【化7】
で表される化合物（ＩＩＩ－Ｉ）、及び、
下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）：
【化8】
で表される化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）
からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを、
ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下で反応させて、前記ケトン誘導体を得ることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チオエステル誘導体及びその製造方法、並びに、ケトン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
下記式（ＶＩ’）に表されるレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）は、抗ウイルス薬として使用可能な化合物である。レムデシビルは、例えば、ＲＳウイルス、コロナウイルス等の一本鎖ＲＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。
【0003】
【化1】
【0004】
特許文献１には、レムデシビル及びその中間体の製造方法が開示されている。特許文献１には、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及びｎ－ブチルリチウム存在下、下記式（Ｉ’）で表されるラクトンと、下記式（Ａｒ’）で表されるブロモピラゾールとを、－７８℃で反応させることにより、下記式（Ｖ’）で表されるヒドロキシヌクレオシドが得られることが記載されている。このヒドロキシヌクレオシドは、レムデシビル合成のための中間体として使用できる。
【0005】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開２０１２／０１２７７６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、新たな化合物であるチオエステル誘導体及びケトン誘導体を提供すること、並びに、これらの化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
一実施形態によると、下記式（ＩＩ）で表されるチオエステル誘導体が提供される。
【0009】
【化3】
【0010】
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。Ｑ１は、水素原子又は水酸基保護基を表す。
【0011】
他の実施形態によると、チオエステル誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（Ｉ）：
で表されるラクトン誘導体（Ｉ）と、下記式（１）：
Ｒ４－ＳＨ （１）
で表されるチオール（１）とを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、下記式（ＩＩ－ｉ）：
で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることと、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護して、下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることとを含む。
【化4】
Ｒ４－ＳＨ （１）
で表されるチオール（１）とを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、下記式（ＩＩ－ｉ）：
【化5】
【化6】
【0012】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。
【0013】
式（１）において、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。
【0014】
式（ＩＩ－ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義である。Ｒ４は、式（１）のものと同義である。
【0015】
式（ＩＩ－ｉｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）のものと同義である。Ｒ４は、式（１）のものと同義である。Ｒ５は、水酸基保護基である。
【0016】
他の実施形態によると、下記式（ＩＶ）で表されるケトン誘導体が提供される。
【0017】
【化7】
【0018】
式（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。Ａｒは、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基を表す。
【0019】
他の実施形態によると、上記式（ＩＶ）で表されるケトン誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（ＩＩ－ｉｉ）：
で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）と、下記式（ＩＩＩ－Ｉ）：
で表される化合物（ＩＩＩ－Ｉ）、及び、下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）：
で表される化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを、ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下で接触させて、ケトン誘導体を得ることを含む。
【化8】
【化9】
【化10】
【0020】
式（ＩＩ－ｉｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、式（ＩＶ）のものと同義である。Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。
【0021】
式（ＩＩＩ－Ｉ）において、Ａｒは、前記と同義である。Ｘは、ハロゲン原子を表す。
【0022】
式（ＩＩＩ－ＩＩ）において、Ａｒは、前記と同義である。
【発明の効果】
【0023】
本発明によると、新たな化合物であるチオエステル誘導体及びケトン誘導体、並びに、これらの化合物の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明者らは、鋭意研究した結果、レムデシビル合成のための中間体として使用可能な上記式（Ｖ’）で表される化合物を合成し得る、新たな経路を見出した。本発明は、この知見に基づくものである。
【0025】
すなわち、先ず、上記式（ＩＶ）に表されるケトン誘導体（以下、単にケトン誘導体とも称する）について、ＯＲ５のＲ５を除去し生じたヒドロキシル基がカルボキニル基へ付加して環化することにより、下記式（Ｖ）に表されるヘミアセタール誘導体が得られる。このヘミアセタール誘導体は、上記式（Ｖ’）で表される化合物を含む。
【0026】
【化11】
【0027】
式（Ｖ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【0028】
式（ＩＶ）に表されるケトン誘導体は、例えば、ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下、上記式（ＩＩ－ｉｉ）で表されるチオエステル誘導体と、上記式（ＩＩＩ－Ｉ）で表される化合物、及び、上記式（ＩＩＩ－ＩＩ）で表される化合物からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを接触させることにより得られる。この方法によると、例えば、０℃以上８０℃以下の常温付近でケトン誘導体を得られるため、効率的にケトン誘導体を製造できる。また、この製造方法によると、－４０℃以下の低温環境、あるいは、１００℃を超える高温環境を実現する設備が不要であるため、低コストでケトン誘導体を製造できる。
【0029】
以下、式（ＩＩ－ｉｉ）で表されるチオエステル誘導体を、単にチオエステル誘導体、あるいは、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）とも称する。また、上記式（ＩＩＩ－Ｉ）で表される化合物、及び、上記式（ＩＩＩ－ＩＩ）で表される化合物を、それぞれ、化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）とも称する。
【0030】
このケトン誘導体の基質となるチオエステル誘導体は、例えば、上記式（Ｉ）で表されるラクトン誘導体と、上記式（１）で表されるチオールとを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させた後、得られた中間体である式（ＩＩ－ｉ）に示す化合物の水酸基を保護することにより得られる。このラクトン誘導体は、上記式（Ｉ’）で表される化合物を含む。すなわち、一実施形態に係る方法によると、ラクトン誘導体から、レムデシビル合成のための中間体として使用可能なケトン誘導体を得るための新たな合成経路が提供され得る。
【0031】
以下、上記式（Ｉ）で表されるラクトン誘導体を、ラクトン誘導体（Ｉ）とも称する。上記式（１）で表されるチオールを、単にチオール、あるいは、チオール（１）とも称する。式（ＩＩ－ｉ）に示す水酸基含有化合物を、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）とも称する。
【0032】
以下、本発明の実施形態の詳細について説明する。
【0033】
（チオエステル誘導体）
チオエステル誘導体は、下記式（ＩＩ）で表される。このチオエステル誘導体（ＩＩ）は、原薬合成のための中間体として使用し得る。
チオエステル誘導体は、下記式（ＩＩ）で表される。このチオエステル誘導体（ＩＩ）は、原薬合成のための中間体として使用し得る。
【0034】
【化12】
【0035】
式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。水酸基保護基としては、例えば、エステル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基等が挙げられる。
【0036】
エステル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数６以上１０以下のアリールカルボニル基等が挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１以上１０以下、好ましくは炭素数１以上８以下、より好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、炭素数１以上１０以下、好ましくは炭素数１以上８以下、より好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルキルオキシ基、炭素数２以上１１以下、好ましくは炭素数２以上９以下、より好ましくは炭素数２以上７以下、より一層好ましくは炭素数２以上５以下のアルキルオキシカルボニル基等から選択することができる。１個以上の置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。１個以上の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、４－ニトロベンゾイル基、４－メチルオキシベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基、４－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基、４－メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。エステル型保護基は、好ましくは、炭素数１以上１０以下のアルキルカルボニル基、より好ましくは、炭素数１以上５以下のアルキルカルボニル基、より一層好ましくは、アセチル基又はピバロイル基である。
【0037】
アリールアルキル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１－ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【0038】
アルキル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。アルキル型保護基は、好ましくは、１個以上の置換基で置換されていてもよい炭素数１以上５以下のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等である。
【0039】
アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキルオキシメチル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキルオキシエチル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキルオキシプロピル基等のアリールアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。アリールアルキルオキシアルキル型保護基は、例えば、１個以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基又はメチルオキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、より好ましくはベンジルオキシメチル基である。
【0040】
アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルオキシメチル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルオキシエチル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルオキシプロピル基等のアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。アルキルオキシアルキル型保護基は、好ましくは、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルオキシ基又はエチルオキシ基を有していてもよい炭素数１以上５以下のアルキルオキシメチル基、より一層好ましくは、メチルオキシメチル基である。
【0041】
シリル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１０以下のアリールアルキル基及び１個以上の置換基を有していてもよい炭素数６以上１０以下のアリール基から選択される官能基を有するシリル基が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。シリル型保護基は、好ましくは、炭素数１以上１０以下のアルキル基及び炭素数６以上１０以下のアリール基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、炭素数１以上５以下のアルキル基及びフェニル基から選択される官能基を有するシリル基、より一層好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
【0042】
オキシカルボニル型保護基としては、例えば、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数１以上１０以下のアルキルオキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数２以上１０以下のアルケニルオキシカルボニル基、１個以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上１１以下のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、エステル型保護基と同様である。オキシカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数１以上５以下のアルキルオキシカルボニル基、炭素数２以上５以下のアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、より好ましくは、メチルオキシメチル基、アリルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
【0043】
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基を表す。アルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１以上２０以下、好ましくは炭素数１以上１０以下、より好ましくは炭素数１以上８以下、より一層好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルキル基、炭素数１以上２０以下、好ましくは炭素数１以上１０以下、より好ましくは炭素数１以上８以下、より一層好ましくは炭素数１以上６以下、より一層好ましくは炭素数１以上４以下のアルコキシ基、及びハロゲノ基が挙げられる。アルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基が有する置換基の数は、１つでもよく、２つ以上でもよい。また、アルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基が有する置換基は、１種類でもよく、２種類以上でもよい。
【0044】
置換基を有していてもよい炭素数１以上２０以下のアルキル基は、好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１以上１８以下のアルキル基、より好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１以上１６以下のアルキル基、より一層好ましくは置換基を有していてもよい炭素数１以上１４以下のアルキル基である。
【0045】
置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基は、単環式又は多環式である。アリール基における環構成炭素原子の数は、例えば、５～１８個、好ましくは５～１４個、より好ましくは６～１０個である。単環式のアリール基としては、例えば、フェニル基が挙げられる。
【0046】
置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基の炭素数は、例えば、７～１５個、好ましくは７～１１個である。アリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、及び２－フェネチル基が挙げられる。
【0047】
Ｑ１は、水素原子又は水酸基保護基を表す。Ｑ１が水素原子である場合、このチオエステル誘導体は（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ－ｉ）で表される水酸基含有化合物であり得る。
【0048】
【化13】
【0049】
式（ＩＩ－ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（ＩＩ）のものと同義である。
【0050】
Ｑ１が水酸基保護基である場合、このチオエステル誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ－ｉｉ）で表されるチオエステル誘導体であり得る。
【0051】
【化14】
【0052】
式（ＩＩ－ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（ＩＩ）のものと同義である。Ｒ５は、水酸基保護基を表す。水酸基保護基としては、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３と同様のものを用い得る。
【0053】
式（ＩＩ）、（ＩＩ－ｉ）及び（ＩＩ－ｉｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一の水酸基保護基であることが好ましい。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、ベンジル基等のアリールアルキル基であることが好ましい。Ｒ５は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３とは異なる種類の水酸基保護基であることが好ましい。式（ＩＩ－ｉｉ）において、Ｒ５は、アセチル基等のアシル基であることが好ましい。Ｒ４は、アルキル基であることが好ましく、炭素数が８以上１４以下のアルキル基であることがより好ましい。
【0054】
（チオエステル誘導体の製造方法）
チオエステル誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下の方法で得られる。下記式（Ｉ）：
で表されるラクトン誘導体（Ｉ）と、下記式（１）：
Ｒ４－ＳＨ （１）
で表されるチオール誘導体（１）とを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、上記式（ＩＩ－ｉ）で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることができる。また、この水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護することにより、上記式（ＩＩ－ｉｉ）で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることができる。
チオエステル誘導体（ＩＩ）は、例えば、以下の方法で得られる。下記式（Ｉ）：
【化15】
Ｒ４－ＳＨ （１）
で表されるチオール誘導体（１）とを、トリアルキルアルミニウム存在下で接触させることにより、上記式（ＩＩ－ｉ）で表される水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）を得ることができる。また、この水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護することにより、上記式（ＩＩ－ｉｉ）で表されるチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）を得ることができる。
【0055】
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（ＩＩ）におけるものと同義である。ラクトン誘導体（Ｉ）としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。
【0056】
式（１）において、Ｒ４は、式（ＩＩ）におけるものと同義である。チオール（１）としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。チオールは、１－デカンチオール及び１－ドデカンチオールからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
【0057】
チオール（１）の量は、例えば、１モルのラクトン誘導体（Ｉ）に対して０．５モル以上１０モル以下であり、好ましくは、１モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１モル以上２モル以下である。チオール（１）の物質量は、ラクトン誘導体（Ｉ）の物質量より多いことが好ましい。
【0058】
トリアルキルアルミニウムは、反応剤の役割を果たす。トリアルキルアルミニウムは、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、及びトリプロプルアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、トリメチルアルミニウムを含むことがより好ましい。
【0059】
トリアルキルアルミニウムの量は、例えば、１モルのラクトン誘導体（Ｉ）に対して１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、１モル以上５モル以下であり、より好ましくは、１モル以上３モル以下である。トリアルキルアルミニウムの物質量は、ラクトン誘導体（Ｉ）の物質量より多いことが好ましい。
【0060】
トリアルキルアルミニウムの量は、例えば、１モルのチオール（１）に対して１モル以上２モル以下であり、好ましくは、１モル以上１．５モル以下であり、より好ましくは、１モル以上１．１モル以下である。
【0061】
トリアルキルアルミニウム存在下でのラクトン誘導体（Ｉ）とチオール（１）との接触において、接触温度は、例えば、－３０℃以上８０℃以下とし、好ましくは、－１０℃以上４０℃以下とし、より好ましくは、－１０℃以上１０℃以下とする。接触時間は、例えば、３０分以上１２０時間以下とし、好ましくは、１時間以上１００時間以下とし、より好ましくは、３０時間以上９０時間以下とする。ラクトン誘導体（Ｉ）とチオール（１）とは、接触時間の間、上記の接触温度に保たれた状態で攪拌されることが好ましい。この反応は、アルゴン等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
【0062】
ラクトン誘導体（Ｉ）とチオール（１）との接触は、第１反応溶媒存在下で行われることが好ましい。第１反応溶媒を用いる場合、以下の方法でラクトン誘導体（Ｉ）とチオール（１）とを接触させることが好ましい。先ず、ラクトン誘導体（Ｉ）、チオール（１）、及びトリアルキルアルミニウムを第１反応溶媒とそれぞれ混合して、ラクトン誘導体溶液、チオール溶液、及びトリアルキルアルミニウム溶液を調製する。次に、チオール溶液にトリアルキルアルミニウム溶液を、例えば、１分当たり０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下の速度で加え、１分以上１時間以下にわたって攪拌する。攪拌後の混合液に、ラクトン誘導体溶液を１分当たり０．１ｍＬ以上１０ｍＬ以下の速度で加え、２０分以上３時間以下にわたって攪拌する。
【0063】
ラクトン誘導体溶液において、１ｇのラクトン誘導体（Ｉ）に対する第１反応溶媒の量は、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下であることが好ましい。チオール溶液において、１ｇのチオール（１）に対する第１反応溶媒の量は、１ｍＬ以上１５ｍＬ以下であることが好ましい。トリアルキルアルミニウム溶液の濃度は、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上５ｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましい。
【0064】
第１反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第１反応溶媒としては、好ましくは塩化メチレン、トルエン、ヘキサン又はそれらの混合溶媒、より好ましくは塩化メチレンを用いる。
【0065】
ラクトン誘導体（Ｉ）とチオール（１）との反応により得られた水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）は、以下の方法で単離されることが好ましい。
【0066】
先ず、反応液に氷冷水等のクエンチ液を加えて、反応を停止させる。次に、クエンチ液添加後の反応液に、ブレンステッド酸を加えることが好ましい。これにより、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）が、環化してラクトン誘導体（Ｉ）の構造へと変化することを抑制できる。すなわち、５員環構造を有するラクトン誘導体（Ｉ）を基質として得られる水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）は、６員環以上の環員数を有するラクトン誘導体を基質として得られる水酸基含有化合物と比較して、基質の構造へと変化し易いことを、本発明者らは見出している。このような問題に対して、反応液のｐＨを酸性にすることにより、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の環化を抑制し、その収率が高められるという知見を得た。
【0067】
ブレンステッド酸の量は、１モルのラクトン誘導体（Ｉ）に対して、３モル以上であることが好ましく、５モル以上であることがより好ましい。ブレンステッド酸の量に上限値は特にないが、一例によると、３０モル以下である。
【0068】
ブレンステッド酸としては、例えば、ハロゲン化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素（ＨＦ）、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、又はヨウ化水素（ＨＩ）を用いる。ブレンステッド酸は、塩化水素、臭化水素、及び硫酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。ブレンステッド酸を水に溶解させた酸性溶液を用いてもよい。
【0069】
ブレンステッド酸として１Ｎ塩酸を用いる場合、その量は、１ｇのラクトン誘導体（Ｉ）に対して、１０ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることが好ましい。
【0070】
次に、ブレンステッド酸を加えた反応液を攪拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に第１反応溶媒で挙げた溶媒と同様の種類の溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、水及び食塩水等で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の生成物を含む残渣を得る。
【0071】
水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0072】
次いで、このようにして得られた水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）の水酸基を保護することにより、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）が得られる。水酸基を保護する方法は、特に限定されず、公知の方法を用い得る。例えば、水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）と保護基導入試薬とを酸又は塩基性試薬の存在下、不活性溶媒中で反応させて水酸基保護基Ｒ５を導入する方法が挙げられる。この反応は、アルゴン等の不活性雰囲気下で行われることが好ましい。
【0073】
保護基導入試薬は、Ｒ５の種類に応じて適宜決定することができるが、例えば、無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤；臭化ベンジル等のアリールアルキルエーテル型保護基導入剤；ヨードメタン等のアルキルエーテル型保護基導入剤；トリメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド等のシリル型保護基導入剤；ビス（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルオキシ）オキシド等のオキシカルボニル型保護基導入剤等が挙げられるが、好ましくは無水酢酸、無水ピバリン酸、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド等のエステル型保護基導入剤であり、より好ましくは無水酢酸である。
【0074】
酸性試薬としては、例えば、酢酸、臭化水素等の無機酸、ｐ－トルエンスルホン酸、フタル酸等の有機酸等が挙げられる。塩基性試薬としては、特に限定されないが、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）及びジエチルアニリン等の有機アミン等が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はそれらの混合物である。
【0075】
酸性試薬の使用量は、特に限定されないが、ラクトン誘導体（Ｉ）１モルに対して、例えば、０．１～１０００モル、好ましくは１～５モルである。また、塩基性試薬の使用量は、特に限定されないが、ラクトン誘導体（Ｉ）１モルに対して、例えば、０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～２モルである。
【0076】
使用される溶媒としては、好ましくは有機溶媒であり、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の無極性溶媒又はそれらの組み合わせが挙げられるが、好ましくは塩化メチレン、トルエン又はそれらの混合溶媒である。
【0077】
使用される溶媒の量は、特に限定されないが、１ｇのラクトン誘導体（Ｉ）に対して、例えば、１～１０００ｍＬ、好ましくは１～１００ｍＬである。
【0078】
反応温度は、特に限定されないが、通常－３０～１００℃、好ましくは－３０～４０℃、より好ましくは－１０～４０℃、より一層好ましくは０～３０℃である。
【0079】
水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉ）への水酸基保護基Ｒ５の導入により得られたチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）は、以下の方法で単離されることが好ましい。
【0080】
先ず、反応液に水等のクエンチ液を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を攪拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に第１反応溶媒で挙げた溶媒と同様の種類の溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、水及び食塩水等で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）の生成物を含む残渣を得る。
【0081】
チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0082】
（ケトン誘導体）
ケトン誘導体は、下記式（ＩＶ）で表される。このケトン誘導体（ＩＶ）は、原薬合成のための中間体として使用し得る。
ケトン誘導体は、下記式（ＩＶ）で表される。このケトン誘導体（ＩＶ）は、原薬合成のための中間体として使用し得る。
【0083】
【化16】
【0084】
式（ＩＶ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、それぞれ独立して、水酸基保護基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩ－ｉｉ）のものと同義であってもよい。
【0085】
Ａｒは、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基を表す。
【0086】
置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基は、単環式又は多環式である。アリール基における環構成炭素原子の数は、例えば、５～１８個、好ましくは５～１４個、より好ましくは６～１０個である。単環式のアリール基としては、例えば、フェニル基が挙げられる。
【0087】
置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリール基に含まれるヘテロ原子の数は、例えば、１～４個、好ましくは１～３個である。ヘテロアリール基の員数は、好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員である。
【0088】
置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基の炭素数は、例えば、７～１５個、好ましくは７～１１個である。アリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、及び２－フェネチル基が挙げられる。
【0089】
置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールアルキル基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリールアルキル基に含まれるヘテロ原子の数は、例えば、１～４個、好ましくは１～３個である。ヘテロアリールアルキル基の員数は、好ましくは５～１４員、より好ましくは５～１０員である。
【0090】
置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数３以上２０以下のヘテロアリール基、置換基を有していてもよい炭素数５以上２０以下のアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数４以上２０以下のヘテロアリールアルキル基は、下記置換基群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。
【0091】
置換基群は、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基、アルコキシ基、アリルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、下記式（ｉｉ）：
－（Ｖ１０）ｂ－（Ｗ１０）ｃ－（Ｘ１０） （ｉｉ）
で表される置換基、ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基、及び保護基で保護されていてもよいアミノ基を含む。
－（Ｖ１０）ｂ－（Ｗ１０）ｃ－（Ｘ１０） （ｉｉ）
で表される置換基、ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基、及び保護基で保護されていてもよいアミノ基を含む。
【0092】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【0093】
ヒドロキシ基の保護基は、上述したものと同様のものを用い得る。
【0094】
アルコキシ基、アシルオキシ基、アリルオキシ基、及びアリールアルキルオキシ基は、－Ｏ－Ｒで表される。Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、アシル基、アリール基、ハロアリール基、又はアリールアルキル基を表す。アルコキシ基、アシルオキシ基、アリルオキシ基、及びアリールアルキルオキシ基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８である。Ｒは、アシル基又はベンジル基であることが好ましく、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましい。
【0095】
上記式（ｉｉ）において、Ｖ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合、又は、カルボニル基である。アルキレン基又はハロアルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はハロヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましい。Ｖ１０は、アルキレン基であることが好ましく、エチレン基であることがより好ましい。ｂは、０又は１である。
【0096】
上記式（ｉｉ）において、Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合、又は、カルボニル基である。Ｗ１０は、ヘテロアリーレン基であることが好ましく、硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環のヘテロアリーレン基であることがより好ましい。ｃは、０又は１である。ｃは、１であることが好ましい。
【0097】
上記式（ｉｉ）において、Ｘ１０は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、又は、ハロヘテロアリール基である。Ｗ１０は、ハロアリール基又はヘテロアリール基であることが好ましく、フッ素原子を置換基として有する６員環のハロアリール基又は硫黄をヘテロ原子として含む多環式芳香族化合物であることがより好ましい。
【0098】
ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１～２である。アルキル基が有し得るハロゲン原子の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１～２、より一層好ましくは１である。
【0099】
アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アシル系、アミド系、スルホンアミド系、フタロイル基等、何れの保護基を用いてもよい。カルバメート系の保護基の例には、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基及びアリルオキシカルボニル基が挙げられる。アシル系の保護基の例には、アセチル基、ピバロイル基、及びベンゾイル基が挙げられる。アミド系の保護基の例には、トリフルオロアセチル基が挙げられる。スルホンアミド系の保護基の例には、ｐ－トルエンスルホニル基、及び２－ニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。アミノ基の保護基は、アシル系又はアミド系の保護基であることが好ましい。アミノ基の保護基は、ピバロイル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましい。
【0100】
Ａｒは、下記式（ｉｉｉ）又は下記式（ｉｖ）で表されることが好ましい。
－（Ｙ１０）－（Ｖ１０）ｂ－（Ｗ１０）ｃ－（Ｘ１０） （ｉｉｉ）
－（Ｙ１０）－（Ｖ１０）ｂ－（Ｗ１０）ｃ－（Ｘ１０） （ｉｉｉ）
【0101】
【化17】
【0102】
上記式（ｉｉｉ）において、Ｙ１０は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいハロアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、置換基を有していてもよいハロアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基である。Ｙ１０は、置換基を有するアリーレン基又は置換基を有するハロアリーレン基であることが好ましい。置換基としては、アルキル基又はハロゲノ基が挙げられる。Ｙ１０は、フルオロ基を有するフェニレン基、あるいは、メチル基を有するフェニレン基であることがより好ましい。アルキレン基又はハロアルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はハロヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましい。Ｖ１０、Ｗ１０、Ｘ１０、ｂ及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）におけるものと同義である。
【0103】
上記式（ｉｖ）において、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ、水素原子、又は、アミノ基の保護基である。アミノ基の保護基としては、上述したものを用い得る。Ｒ４１及びＲ４２は、互いに結合してフタロイル基等のアミノ基の保護基を形成していてもよい。Ａｒが式（ｉｖ）の構造を有していると、レムデシビルの中間体として好適に使用できる。
【0104】
（ケトン誘導体の製造方法）
ケトン誘導体（ＩＶ）は、例えば、上記式（ＩＩ－ｉｉ）に表されるチオエステル誘導体と、下記式（ＩＩＩ－Ｉ）で表される化合物、及び、下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）で表される化合からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを、ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下で接触させることにより得られる。
ケトン誘導体（ＩＶ）は、例えば、上記式（ＩＩ－ｉｉ）に表されるチオエステル誘導体と、下記式（ＩＩＩ－Ｉ）で表される化合物、及び、下記式（ＩＩＩ－ＩＩ）で表される化合からなる群から選択される少なくとも１種の有機亜鉛化合物とを、ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒の存在下で接触させることにより得られる。
【0105】
【化18】
【0106】
式（ＩＩＩ－Ｉ）において、Ａｒは、前記と同義である。Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、特に限定されないが、好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
【0107】
【化19】
【0108】
式（ＩＩＩ－ＩＩ）において、Ａｒは、前記と同義である。
【0109】
有機亜鉛化合物は、Ａｒ基を化合物（ＩＩ－ｉｉ）に導入する試薬として使用される。有機亜鉛化合物は、化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）のいずれかを単独で使用してもよく、併用してもよい。化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）を併用すると、下記式で表される平衡状態を好適に取り得る。
【0110】
【化20】
【0111】
化合物（ＩＩＩ－Ｉ）及び化合物（ＩＩＩ－ＩＩ）の有機亜鉛化合物は、市販品を使用してもよく、公知の手法に従い製造してもよい。
【0112】
一実施態様によれば、化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の有機亜鉛化合物は、グリニャール試薬ＡｒＭｇＸと、ハロゲン化亜鉛ＺｎＸ２とを有機溶媒中で反応させることにより製造される。
【0113】
化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の製造において、ハロゲン化亜鉛の使用量はグリニャール試薬１モルに対して、通常０．９～１．５モル程度、好ましくは１～１．２モル程度、より好ましくは１～１．１モル程度である。
【0114】
化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の製造に使用される有機溶媒としては、安定的な製造の観点から、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくは２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン等であり、より一層好ましくはテトラヒドロフランである。
【0115】
化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の製造における反応温度は、通常－５０～５０℃であり、好ましくは０～３０℃である。
【0116】
化合物（ＩＩＩ－Ｉ）は、リチウム塩（式中、Ｙは、ハロゲン原子である）との複合体として使用してもよい。前記化合物（ＩＩＩ－Ｉ）のリチウム塩複合体は、下記式（ＩＩＩ－Ｉａ）：
［式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ハロゲン原子を表す。］
で表される。リチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）は、リチウム塩の存在下で化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の製造を実施することにより好適に得ることができる。リチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）は、化合物（ＩＩＩ－Ｉ）のリチウム塩錯体であってもよい。
【化21】
で表される。リチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）は、リチウム塩の存在下で化合物（ＩＩＩ－Ｉ）の製造を実施することにより好適に得ることができる。リチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）は、化合物（ＩＩＩ－Ｉ）のリチウム塩錯体であってもよい。
【0117】
リチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）を使用することは、有機亜鉛化合物の反応速度を向上させる上で好ましい。
【0118】
リチウム塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等が挙げられるが、好ましくは塩化リチウムである。したがって、有機亜鉛化合物のリチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）において、Ｘ及びＹは、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素又は臭素である。
【0119】
有機亜鉛化合物のリチウム塩複合体（ＩＩＩ－Ｉａ）は、市販品を使用してもよく、公知手法により製造してもよい。好ましい製造方法としては、ターボグリニャール試薬ＡｒＭｇＸａ・ＬｉＹ［式中、Ａｒは前記と同義であり、Ｘａは、ハロゲン原子である。］と、ハロゲン化亜鉛ＺｎＸ２［式中、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｙと同一であっても異なっていてもよい。］とを有機溶媒中で反応させる方法が挙げられる。
【0120】
ターボグリニャール試薬は、不活性化ガス（窒素、アルゴン等）に置換した反応容器において、リチウム塩の存在下、マグネシウムとハロゲン有機化合物ＡｒＸａ［式中、Ａｒ及びＸａは前記と同義である。］とを有機溶媒中で反応させることにより得ることができる。
【0121】
マグネシウムは、反応性向上の観点から、粉砕物、削り屑状物として使用することが好ましい。また、マグネシウムには、その反応性を向上する観点から、マグネシウム１当量に対して０．０５～０．２当量程度の触媒量の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）等の還元剤を有機溶媒中で添加していてもよい。
【0122】
ターボグリニャール試薬の製造において、リチウム塩の使用量は、通常、マグネシウム１当量に対して、通常０．５～５．０当量程度、好ましくは０．５～３．０当量程度、より好ましくは０．５～２．０当量程度とすればよい。
【0123】
ターボグリニャール試薬の製造において、ハロゲン有機化合物ＡｒＸａの使用量は、マグネシウム１当量に対して、通常０．５～３．０当量程度、好ましくは０．５～２．０当量程度、より好ましくは０．５～１．５当量程度とすればよい。
【0124】
ターボグリニャール試薬の製造に使用される有機溶媒としては、安定的な製造の観点から、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等であり、より一層好ましくはテトラヒドロフランである。使用される溶媒の量は、ハロゲン有機化合物ＡｒＸａに対して通常１～１０００倍の容量、好ましくは１～１００倍の容量である。
【0125】
ターボグリニャール試薬の製造における反応温度は、通常－５０～５０℃であり、好ましくは－２０～２０℃である。
【0126】
また、反応時間は、通常０．５～５時間、好ましくは１～３時間である。
【0127】
なお、ターボグリニャール試薬ＡｒＭｇＸａ・ＬｉＹは、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ２００６，４５，２９５８等に記載の公知方法に従い、下記式：
に示される通り、ノッシェル・ハウザー塩基ＴＭＰＭｇＸａ・ＬｉＹ（ＴＭＰは２，２，６，６－テトラメチルピペリジン）と化合物Ａｒ－Ｈとを反応させることにより製造してもよく、本発明にはかかる態様も包含される。
【化22】
【0128】
有機亜鉛化合物のリチウム塩複合体は、ターボグリニャール試薬とハロゲン化亜鉛とを溶媒中で混合して製造することができる。ターボグリニャール試薬とハロゲン化亜鉛との反応は、ターボグリニャール試薬の製造と同様、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン等）中で実施することが好ましい。
【0129】
ターボグリニャール試薬とハロゲン化亜鉛との反応は、通常、－３０～３０℃程度の温度で行うことができる。
【0130】
また、反応時間は、通常０．１～１時間である。
【0131】
有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）の量に応じ適宜設定することができる。有機亜鉛化合物の使用量は、チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）１モルに対して、例えば、１～５モル、好ましくは１～３モルとすることができる。
【0132】
有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体は、前記遷移触媒とチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）とを混合してから反応系に添加してもよく、前記遷移触媒と同時にチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）と混合してもよいが、前記遷移触媒とチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）とを混合してから反応系に添加することが好ましい。
【0133】
なお、ハロゲン化亜鉛ＺｎＸ２は、有機亜鉛化合物を活性化して収率を向上する観点から、有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体と共に反応系に添加してもよい。有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体と共に反応系に添加されるハロゲン化亜鉛の量は、通常、有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体１モルに対して、通常０．０５～１．０モル程度、好ましくは０．０５～０．３モル程度、より好ましくは０．０５～０．２モル程度である。ハロゲン化亜鉛は、有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体と別々に反応系に添加してもよく、有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体と同時に添加してもよいが、ハロゲン化亜鉛と有機亜鉛化合物又はそのリチウム塩複合体とを予め混合した状態で反応系に添加することが好ましい。
【0134】
反応雰囲気は、前記遷移触媒の活性を考慮して、通常アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。また、加圧下でも、常圧下でもよいし、減圧下でもよい。
【0135】
ニッケル触媒は、例えば、ニッケル塩又は溶媒和物である。ニッケル塩に含まれるニッケル原子の価数は、通常２価である。ニッケル塩として例えば、ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ニッケル（ＩＩ）ジブロミド、ニッケル（ＩＩ）ジフルオリド、ニッケル（ＩＩ）ヨーダイド（ＮｉＩ２）、ニッケル（ＩＩ）スルフェート、ニッケル（ＩＩ）カーボネート、ニッケル（ＩＩ）ジメチルグリオキシム、ニッケル（ＩＩ）ヒドロキシド、ニッケル（ＩＩ）ヒドロキシアセテート、ニッケル（ＩＩ）オキサレート、ニッケル（ＩＩ）２－エチルヘキサノエート、ニッケル（ＩＩ）アセテート、ニッケル（ＩＩ）トリフルオロアセテード、ニッケル（ＩＩ）トリフラート、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート（Ｎｉ（ａｃａｃ）２）等が挙げられる。
【0136】
ニッケル触媒は、ニッケル錯体触媒であってもよい。ニッケル錯体触媒はニッケル原子及び該ニッケル原子にキレートする配位子を含んでなる。ニッケル錯体触媒は、反応収率の向上又は副生成物の低減の観点から有利に利用することができる。ニッケル錯体触媒におけるニッケル原子の価数は、好ましくは０価又は２価であり、より好ましくは２価である。ニッケル錯体触媒に含まれるニッケル原子は、例えば、反応系に添加されたニッケル塩又は溶媒和物に由来する。ニッケル触媒がニッケル錯体触媒である実施形態において、予め形成されたニッケル錯体触媒を反応系に添加してもよいし、反応系にニッケル塩又溶媒和物と配位子とを添加し、反応系中でニッケル錯体触媒を形成してもよい。反応系中でニッケル錯体触媒を形成する場合、配位子の量は、例えば、ニッケル塩１当量に対して、通常１～３当量程度、好ましくは１～２当量程度としてもよい。
【0137】
ニッケル錯体触媒に含まれる配位子は、ニッケル原子に配位結合で結合している分子又はイオンである。配位子は、単座配位子であってもよく、多座配位子であってもよい。単座配位子は、一座の配位子である。多座配位子は、二座以上の配位子である。二座配位子は、配位原子数が２個の配位子であり、三座配位子は、配位原子数が３個の配位子であり、四座配位子は、配位原子数が４個の配位子である。配位原子は、配位結合に直接かかわっている原子である。ニッケル錯体触媒において、配位子とニッケル原子との比は特に限定されないが、配位子が単座配位子である場合、ニッケル原子１個あたりの配位子の数は、通常２～４個であり、好ましくは２個である。また、配位子が多座配位子である場合、配位子１個あたり１個以上のニッケル原子が配位することが好ましい。配位子１個あたりのニッケル原子の数は、例えば、１～３個である。好ましい配位子は、ホスフィン配位子又は窒素配位子である。
【0138】
ホスフィン配位子は、配位原子としてリン原子を含有する配位子である。ホスフィン配位子は、単座配位子であってもよく、多座配位子であってもよいが、多座配位のホスフィン配位子であることが好ましい。
【0139】
ホスフィン配位子としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（ＰｎＢｕ３）、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、トリオクチルホスフィン（Ｐ（Ｏｃｔ）３）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）等の単座配位のホスフィン；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，２－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン（ｄｃｙｐｅ）、１，２－ビス（ジメチルホスフィノ）エタン（ｄｍｐｅ）、３，４－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）チオフェン（ｄｃｙｐｔ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の二座配位の多座ホスフィン；ビス（２－ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン、１，１，１－トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン、１，１，１－トリス（ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノメチル）エタン等の三座配位の多座ホスフィン；トリス（２－ジフェニルホスフィノエチル）ホスフィン等の四座配位の多座ホスフィンが挙げられるが、好ましくはトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，２－ビス（ジメチルホスフィノ）エタン又は３，４－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）チオフェン等の単座配位又は二座配位のホスフィンであり、より好ましくはトリフェニルホスフィン、１，２－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン又は３，４－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）チオフェン等の二座配位のホスフィンであり、より一層好ましくは３，４－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）チオフェンである。
【0140】
ホスフィン配位子には、上記ホスフィン配位子の誘導体も包含される。ホスフィン配位子の誘導体化としては、例えば、１個以上の置換基の導入等が挙げられる。ホスフィン配位子に導入される１個以上の置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アリールオキシ基、アリールオキシアルキル基、ハロゲン原子、ジアルキル基、ニトロ基、オキシカルボニル基等が挙げられる。
【0141】
窒素配位子は、配位原子として窒素原子を含有する配位子である。窒素配位子は、通常、塩基性である。窒素配位子は、例えば、アミン系又はイミン系の多座配位子である。
【0142】
窒素配位子としては、例えば、２，２－ビピリジン（ｂｐｙ）、４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（ｂｍｂｐｙ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（ＢＢＢＰＹ）、４，４’－ジ－（５－ノニル）－２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、Ｎ－（ｎ－プロピル）ピリジルメタンイミン、Ｎ－（ｎ－オクチル）ピリジルメタンイミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ‘、Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＤＴＡ）等の二座配位の多座アミン；Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’’、Ｎ’’－ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）、Ｎ－プロピル－Ｎ，Ｎ－ジ（２－ピリジルメチル）アミン等の三座配位の多座アミン；ヘキサメチルトリス（２－アミノエチル）アミン、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ジメチルアミノエチル）－Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、２，５，９，１２－テトラメチル－２，５，９，１２－テトラアザテトラデカン、２，６，９，１３－テトラメチル－２，６，９，１３－テトラアザテトラデカン、４，１１－ジメチル－１,４,８,１１－テトラアザビシクロヘキサデカン、Ｎ’，Ｎ’’－ジメチル－Ｎ’，Ｎ’’－ビス（（ピリジン－２－イル）メチル）エタン－１，２－ジアミン、トリス［（２－ピリジル）メチル］アミン、２，５，８，１２－テトラメチル－２，５，８，１２－テトラアザテトラデカン等の四座配位の多座アミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’，Ｎ’’’’－ヘプタメチルテトラエチレンテトラミン等の五座配位の多座アミン；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン等の六座配位の多座アミン；ポリアミン、ポリエチレンイミン等の多座アミンが挙げられるが、好ましくは２，２－ビピリジン、４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン等のビピリジン基を有する二座配位の多座アミンである。
【0143】
窒素配位子には、上記窒素配位子の誘導体も包含される。窒素配位子の誘導体化としては、例えば、１個以上の置換基の導入等が挙げられる。窒素配位子に導入される１個以上の置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アリールオキシ基、アリールオキシアルキル基、ハロゲン原子、ジアルキル基、ニトロ基、オキシカルボニル基等が挙げられる。
【0144】
ニッケル錯体触媒に含まれるその他の配位子としては、シクロオクタジエン（ＣＯＤ）、テトラヒドロフラン（ｔｈｆ）、ジメトキシエタン（ｄｍｅ）等が挙げられる。
【0145】
ニッケル触媒としては、例えば、ニッケル（０）シクロオクダジエン錯体（Ｎｉ（ＣＯＤ）２）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、ニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はそのジメトキシエタン付加物、ニッケル（ＩＩ）ジブロミド、ニッケル（ＩＩ）ジクロリドビストリフェニルホスフィン錯体、ニッケル（ＩＩ）ジブロミドビストリフェニルホスフィン錯体、ニッケル（ＩＩ）ジクロリドトリ－ｎ－ブチルホスフィン錯体、ニッケル（ＩＩ）ジクロリド１，２－ジフェニルホスフィン錯体、ニッケル（ＩＩ）ジクロリド１，３－ジフェニルホスフィノプロパン錯体、ビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体（ＮｉＣｌ２（ｔｈｆ）２）等の２価のニッケル触媒が挙げられるが、好ましくはニッケル（ＩＩ）ジクロリド又はそのジメトキシエタン付加物、ニッケル（ＩＩ）ジクロリド１，２－ジフェニルホスフィノエタン錯体、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート又はビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体であり、より好ましくはニッケル（ＩＩ）ジクロリド１，２－ジフェニルホスフィノエタン錯体、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート又はビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体であり、より一層好ましくはビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体である。これらは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。工程（ａ）において、ニッケル触媒を使用することは、反応を迅速に進行させる上で特に有利である。
【0146】
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム（ＩＩ）ジブロミド、パラジウム（ＩＩ）ジクロリドビストリフェニルホスフィン錯体、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム（ＩＩ）ジブロミド、パラジウム（ＩＩ）ジクロリドビストリフェニルホスフィン錯体、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）等の０価又は２価のパラジウム触媒が挙げられるが、好ましくはパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン錯体、パラジウム（０）である。パラジウム触媒を使用することは、Ａｒ基間のカップリング反応等により生じる副生成物の量を低減する上で有利である。
【0147】
遷移触媒は、均一触媒であってもよく、不均一触媒であってもよい。
【0148】
遷移金属触媒が均一触媒である場合、遷移金属触媒は、０価もしくは２価のニッケル錯体又は０価もしくは２価のパラジウム錯体であることが好ましい。ニッケル錯体としては、好ましくはニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、ニッケル（ＩＩ）ジクロリドのジメトキシエタン付加物又はビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体である。また、パラジウム錯体としては、好ましくはパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン錯体又はビス（テトラヒドロフラン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド錯体である。
【0149】
遷移金属触媒が不均一触媒である場合、遷移金属触媒は、ニッケル触媒及びパラジウム触媒から選択される１種以上の遷移金属触媒と、前記１種以上の遷移金属触媒を担持する担体とを有する担持触媒であることが好ましい。担持触媒は、反応混合物から遷移金属触媒を容易に分離する上で有利である。
【0150】
担持触媒が有する担体としては、例えば、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ハイドロタルサイト、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、二酸化珪素、粘土、珪酸塩、ゼオライト、高分子マトリックス等が挙げられる。高分子マトリックスは、例えば、スチレン－ジビニルベンゼン樹脂又はフェノール－ホルムアルデヒド樹脂であってもよく、前記樹脂はキレート配位子（ホスフィン、１，１０－フェナントロリン又は２，２’－ビピリジン等）が結合していてもよい。樹脂に結合する配位子はパラジウム触媒又はニッケル触媒との錯体を形成し、これら遷移触媒を不動化し、不均一触媒とすることができる。
【0151】
担持触媒における遷移金属触媒は、好ましくは０価又は２価のパラジウム触媒であり、より好ましくはパラジウム（０）である。また、担持触媒が有する遷移金属触媒がパラジウム触媒である場合、担持触媒における担体は、好ましくは活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト及びハイドロタルサイト、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二酸化ジルコニウムであり、より好ましくは活性炭である。特に好ましい担持触媒は，パラジウムを活性炭に担持させたＰｄ／Ｃ触媒である。
【0152】
担持触媒における遷移金属触媒の量は、担持触媒の総重量に対して、例えば、０．０５～１０質量％、好ましくは０．１～７質量％、より好ましくは４～７質量％である。
【0153】
遷移金属触媒の使用量は、有機亜鉛化合物１モルに対して、通常０．００１～２モル程度、好ましくは０．０１～１モル程度である。
【0154】
使用される溶媒としては、好ましくは有機溶媒であり、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジグライム、メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等の極性非プロトン性溶媒；トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジブチルエーテル、メシチレン、ｐ－シメン等の非極性溶媒又はそれらの組み合わせが挙げられるが、好ましくはＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、ジブチルエーテル、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。
【0155】
使用される溶媒の量は、特に限定されないが、例えば、１ｇのチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉ）に対して１ｍＬ～１００ｍＬの容量とすることができる。
【0156】
反応温度は、０～１００℃程度で実施してもよいが、通常０～６０℃、好ましくは０～５０℃、より好ましくは１０～５０℃である。このようなマイルドな温度条件を採用してケトン誘導体（ＩＶ）を取得することは、温度管理に関連した設備コストを抑制して工業生産を実施する上で好ましい。
【0157】
また、遷移金属触媒がニッケル触媒である場合、反応温度は、好ましくは０～５０℃、より好ましくは１０～５０℃、より好ましくは２０～３０℃であり、より一層好ましくは２５℃程度である。また、遷移金属触媒がパラジウム触媒である場合、反応温度は、好ましくは４５～９０℃、より好ましくは４５～８０℃、より好ましくは５０～７０℃であり、より一層好ましくは６０℃程度である。
【0158】
反応時間は、用いる基質の量、触媒の量、反応温度等に応じて適宜決定してよく、通常０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
【0159】
ケトン誘導体（ＩＶ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認できる。
【0160】
（環状エステル誘導体の製造）
環状エステル誘導体は、下記式（Ｖ）で表される。環状エステル誘導体（Ｖ）は、原薬合成のための中間体として使用できる。
環状エステル誘導体は、下記式（Ｖ）で表される。環状エステル誘導体（Ｖ）は、原薬合成のための中間体として使用できる。
【0161】
【化23】
【0162】
式（Ｖ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡｒは、式（ＩＶ）のものと同義である。
【0163】
環状エステル誘導体（Ｖ）は、例えば、式（ＩＶ）に表されるケトン誘導体の水酸基保護基Ｒ５を除去し、ケトン誘導体を環化させることにより得られる。
【0164】
Ｒ５の除去方法は、水酸基保護基の種類に応じて、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ著、「プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”）第５版」（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ出版）等に記載の公知の手法によって適宜選択できる。典型的な手法としては、ケトン誘導体（ＩＶ）と酸性試薬又は塩基性試薬とを不活性溶媒中で反応させてＲ５を除去する方法が挙げられる。
【0165】
酸性試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、臭化水素等の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、フタル酸等の有機酸が挙げられる。また、塩基性試薬としては、特に限定されないが、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、アンモニウムバイフルオリド、フッ化水素酸等のフッ化物、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチルオキシド、ナトリウムエチルオキシド、アンモニア水等が挙げられる。
【0166】
酸性試薬の使用量は、ケトン誘導体（ＩＶ）１モルに対して、例えば、０．１～１０００モル、好ましくは１～５モルである。また、塩基性試薬の使用量は、ケトン誘導体（ＩＶ）１モルに対して通常０．００１～１０モル、好ましくは０．０１～２モルである。
【0167】
使用される溶媒としては、好ましくは有機溶媒であり、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等の極性プロトン性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の極性非プロトン性溶媒：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の無極性溶媒又はそれらの組み合わせが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合溶媒である。
【0168】
使用される溶媒の量は、１ｇのケトン誘導体（ＩＶ）に対して、例えば、１～１０００ｍＬ、好ましくは１～１００ｍＬである。
【0169】
反応温度は、通常－３０～１００℃、好ましくは０～１００℃、より好ましくは０～４０℃、より一層好ましくは０～５０℃である。
【実施例0170】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の実施例は具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0171】
＜実施例１＞
（有機亜鉛化合物の調製）
以下の方法で、ＰｈＺｎＣｌ・ＬｉＣｌを調製した。
（有機亜鉛化合物の調製）
以下の方法で、ＰｈＺｎＣｌ・ＬｉＣｌを調製した。
【0172】
【化24】
【0173】
マグネチック撹拌子の入った３０ｍＬの乾燥シュレンク管に、４５０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、１当量）の無水臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）と、８５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、１当量）の無水塩化リチウムとを入れ、１００℃のオイルバス内で真空乾燥させた。次に、このシュレンク管にアルゴンを注入した後、６ｍＬのＴＨＦを加えて１０分間撹拌した。撹拌後、このシュレンク管にフェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）の量が２．０ｍｍｏｌとなるように２ｍＬの１Ｍ ＰｈＭｇＢｒ溶液を加えた。１Ｍ ＰｈＭｇＢｒ溶液は、ＰｈＭｇＢｒをＴＨＦに溶解させることにより調製した。１Ｍ ＰｈＭｇＢｒ溶液を加えた後、室温で１時間にわたって撹拌し、得られた反応液にＴＨＦを加えて、０．２５Ｍ ＰｈＺｎＢｒ・ＬｉＣｉ溶液を調製した。
【0174】
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉａ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を製造した。
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉａ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を製造した。
【0175】
【化25】
【0176】
２０ｍＬの無水ジクロロメタン中に、０．８９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の１－デカンチオールを加えて１－デカンチオール溶液を調製した。トリメチルアルミニウムをヘキサンに溶解させて、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を調製した。２．０９ｇ（５ｍｍｏｌ）のラクトン誘導体（Ｉａ）を１０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させてラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を調製した。
【0177】
０℃に冷却した１－デカンチオール溶液に、２．５ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（トリメチルアルミニウム：５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間にわたって撹拌して混合液を得た。この混合液にラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、２時間にわたって撹拌して反応液を得た。この反応液に３０ｍＬのジクロロメタンの加えた後、２０ｍＬの氷冷した水を収容した５００ｍＬビーカーにゆっくりと注ぎ入れた。ビーカーに入れた反応液を撹拌し、これに４０ｍＬの１Ｎ 塩酸をゆっくりと加えて、反応液を有機層と水層とに素早く分離させた。有機層を抽出した後、水層に氷冷した３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。
【0178】
この残渣に、上記式（ＩＩ－ｉａ）で表される水酸基含有化合物が含まれることを核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析で確認した。
【0179】
次に、３ｇ（５ｍｍｏｌ）のこの残渣を、３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させて水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉａ）溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却したこの水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉａ）溶液に、１．５ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた後、１３ｍｇ（２ｍｏｌ％）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、５分間にわたって撹拌した。撹拌後の溶液に２．２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間にわたって撹拌して、反応液を得た。この反応液に３０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、水層に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、３０ｍＬの水、３０ｍＬの食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明液状のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
【0180】
チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）の量は２．６７ｇであり、ラクトン誘導体（Ｉ）からの収率は８４％であった。チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．１８（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２７，１３７．８０，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４１，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８４，１２７．８４，１２７．７１，８３．９７，７９．２９，７３．９２，７３．５５，７３．２２，７１．４２，６８．４３，３２．０２，２９．６７，２９．６２，２９．５０，２９．４３，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３４，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｏ６Ｓ 計算値：６３５．３４０６；実測値：６３５．３４０３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．１８（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２７，１３７．８０，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４１，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８４，１２７．８４，１２７．７１，８３．９７，７９．２９，７３．９２，７３．５５，７３．２２，７１．４２，６８．４３，３２．０２，２９．６７，２９．６２，２９．５０，２９．４３，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３４，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｏ６Ｓ 計算値：６３５．３４０６；実測値：６３５．３４０３。
【0181】
（ケトン誘導体の製造）
以下の方法で、下記チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）から、ケトン誘導体（ＩＶａ）を製造した。
以下の方法で、下記チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）から、ケトン誘導体（ＩＶａ）を製造した。
【0182】
【化26】
【0183】
先ず、オーブンで乾燥させたシュレンク管を、アルゴン雰囲気下で冷却し、１５９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）と、５．４ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒と、２ｍＬのＴＨＦとを加えた。Ｐｄ／Ｃ触媒において、Ｐｄの占める割合は１０質量％であり、Ｐｄのモル量は０．００５ｍｍｏｌとした。次に、３ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ ＰｈＺｎＢｒ・ＬｉＣｉ溶液を、シリンジを用いてシュレンク管に滴下し、４０℃で４８時間にわたって撹拌して反応液を得た。反応液を室温にまで冷却した後、１ｍＬの水を加えて反応を停止させた。水を加えた反応液セライトろ過に供して、ろ液を得た。セライトを３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、この洗浄液をろ液に加えて、混合液を得た。この混合液を水、食塩水の順に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトン誘導体（ＩＶａ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
【0184】
ケトン誘導体（ＩＶａ）の量は１１３ｍｇであり、その収率は８４％であった。なお、未反応のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉａ）の量は１５ｍｇであり、９％であった。また、副生成物として１８ｍｇのビフェニルが得られた。ケトン誘導体（ＩＶａ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３１（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１９８．９，１７０．１，１３８．２，１３７．５，１３７．２，１３６．７，１３３．２４，１２８．８２，１２８．６１，１２８．５１，１２８．４８，１２８．４１，１２８．３２，１２８．１６，１２８．０７，１２７．８０，１２７．７５，８０．４７，７９．００，７３．４８，７３．２６，７２．３７，７１．８７，６８．３６，２１．１８。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ３５Ｏ６ 計算値：５３９．２４３４；実測値：５３９．２４３１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３１（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１９８．９，１７０．１，１３８．２，１３７．５，１３７．２，１３６．７，１３３．２４，１２８．８２，１２８．６１，１２８．５１，１２８．４８，１２８．４１，１２８．３２，１２８．１６，１２８．０７，１２７．８０，１２７．７５，８０．４７，７９．００，７３．４８，７３．２６，７２．３７，７１．８７，６８．３６，２１．１８。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ３５Ｏ６ 計算値：５３９．２４３４；実測値：５３９．２４３１。
【0185】
＜実施例２＞
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉｂ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を製造した。
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉｂ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を製造した。
【0186】
【化27】
【0187】
１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に、０．５３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の１－ドデカンチオールを加えて１－デカンチオール溶液を調製した。トリメチルアルミニウムをヘキサンに溶解させて、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を調製した。１．０５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のラクトン誘導体（Ｉａ）を８ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させてラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を調製した。
【0188】
０℃に冷却した１－ドデカンチオール溶液に、１．２５ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（トリメチルアルミニウム：２．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、２０分間にわたって撹拌して混合液を得た。この混合液にラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、２時間にわたって撹拌して反応液を得た。この反応液に３０ｍＬのジクロロメタンの加えた後、２０ｍＬの氷冷した水を収容した５００ｍＬビーカーにゆっくりと注ぎ入れた。ビーカーに入れた反応液を撹拌し、これに４０ｍＬの１Ｎ 塩酸をゆっくりと加えて、反応液を有機層と水層とに素早く分離させた。有機層を抽出した後、水層に氷冷した３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。
【0189】
この残渣に、上記式（ＩＩ－ｉｂ）で表される水酸基含有化合物が含まれることを核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析で確認した。
【0190】
次に、１．６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のこの残渣を、２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させて水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉｂ）溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却したこの水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉｂ）溶液に、０．８ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた後、８ｍｇ（２ｍｏｌ％）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、５分間にわたって撹拌した。撹拌後の溶液に１．１ｍL（７．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間にわたって撹拌して、反応液を得た。この反応液に３０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、水層に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、３０ｍＬの水、３０ｍＬの食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明液状のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
【0191】
チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）の量は１．３ｇであり、ラクトン誘導体（Ｉ）からの収率は７８％であった。チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．２０（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２６，１３７．７９，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４０，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８３，１２７．７０，８３．９５，７９．２７，７３．９１，７３．５３，７３．２１，７１．４１，６８．４１，３２．０５，２９．７７，２９．７６，２９．７２，２９．６２，２９．５０，２９．４７，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３３，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｏ６Ｓ 計算値：６６３．３７１９；実測値：６６３．３７１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．２０（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２６，１３７．７９，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４０，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８３，１２７．７０，８３．９５，７９．２７，７３．９１，７３．５３，７３．２１，７１．４１，６８．４１，３２．０５，２９．７７，２９．７６，２９．７２，２９．６２，２９．５０，２９．４７，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３３，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｏ６Ｓ 計算値：６６３．３７１９；実測値：６６３．３７１。
【0192】
（ケトン誘導体の製造）
以下の方法で、下記チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）から、ケトン誘導体（ＩＶａ）を製造した。
以下の方法で、下記チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）から、ケトン誘導体（ＩＶａ）を製造した。
【0193】
【化28】
【0194】
先ず、オーブンで乾燥させたシュレンク管を、アルゴン雰囲気下で冷却し、１６６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）と、５．４ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒と、２ｍＬのＴＨＦとを加えた。Ｐｄ／Ｃ触媒において、Ｐｄの占める割合は１０質量％であり、Ｐｄのモル量は０．００５ｍｍｏｌとした。次に、２．５ｍＬ（０．６２５ｍｍｏｌ）の実施例１と同様の方法で得られた０．２５Ｍ ＰｈＺｎＢｒ・ＬｉＣｉ溶液を、シリンジを用いてシュレンク管に滴下し、４０℃で４８時間にわたって撹拌して反応液を得た。反応液を室温にまで冷却した後、１ｍＬの水を加えて反応を停止させた。水を加えた反応液セライトろ過に供して、ろ液を得た。セライトを３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、この洗浄液をろ液に加えて、混合液を得た。この混合液を水、食塩水の順に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトン誘導体（ＩＶａ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
【0195】
ケトン誘導体（ＩＶａ）の量は１０９ｍｇであり、その収率は８１％であった。なお、未反応のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）の量は１９ｍｇであり、１２％であった。また、副生成物として１１ｍｇのビフェニルが得られた。ケトン誘導体（ＩＶａ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３１（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１９８．９，１７０．１，１３８．２，１３７．５，１３７．２，１３６．７，１３３．２４，１２８．８２，１２８．６１，１２８．５１，１２８．４８，１２８．４１，１２８．３２，１２８．１６，１２８．０７，１２７．８０，１２７．７５，８０．４７，７９．００，７３．４８，７３．２６，７２．３７，７１．８７，６８．３６，２１．１８。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ３５Ｏ６ 計算値：５３９．２４３４；実測値：５３９．２４３１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３１（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝１９８．９，１７０．１，１３８．２，１３７．５，１３７．２，１３６．７，１３３．２４，１２８．８２，１２８．６１，１２８．５１，１２８．４８，１２８．４１，１２８．３２，１２８．１６，１２８．０７，１２７．８０，１２７．７５，８０．４７，７９．００，７３．４８，７３．２６，７２．３７，７１．８７，６８．３６，２１．１８。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ３５Ｏ６ 計算値：５３９．２４３４；実測値：５３９．２４３１。
【0196】
＜実施例３＞
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉｂ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を製造した。
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、下記ラクトン誘導体（Ｉａ）から、水酸基含有誘導体（ＩＩ－ｉｂ）を経てチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を製造した。
【0197】
【化29】
【0198】
２０ｍＬの無水ジクロロメタン中に、２．０６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の１－ドデカンチオールを加えて１－デカンチオール溶液を調製した。トリメチルアルミニウムをヘキサンに溶解させて、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液を調製した。４．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のラクトン誘導体（Ｉａ）を１２ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させてラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を調製した。
【0199】
０℃に冷却した１－ドデカンチオール溶液に、５ｍＬの２Ｍトリメチルアルミニウム溶液（トリメチルアルミニウム：１０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、２０分間にわたって撹拌して混合液を得た。この混合液にラクトン誘導体（Ｉａ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加え、２時間にわたって撹拌して反応液を得た。この反応液に３０ｍＬのジクロロメタンの加えた後、２０ｍＬの氷冷した水を収容した５００ｍＬビーカーにゆっくりと注ぎ入れた。ビーカーに入れた反応液を撹拌し、これに４０ｍＬの１Ｎ 塩酸をゆっくりと加えて、反応液を有機層と水層とに素早く分離させた。有機層を抽出した後、水層に氷冷した３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。
【0200】
この残渣に、上記式（ＩＩ－ｉｂ）で表される水酸基含有化合物が含まれることを核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析で確認した。
【0201】
次に、この残渣を、１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解させて水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉｂ）溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却したこの水酸基含有化合物（ＩＩ－ｉｂ）溶液に、２．９ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加えた後、２５ｍｇ（２ｍｏｌ％）の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えて、５分間にわたって撹拌した。撹拌後の溶液に４．３ｍL（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間にわたって撹拌して、反応液を得た。この反応液に３０ｍＬの水を加えて反応を停止させ、反応液を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、水層に３０ｍＬのジクロロメタンを加えて有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作を更に２回繰り返した。すべての有機層を混合して総有機層を得た。総有機層を、３０ｍＬの水、３０ｍＬの食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明液状のチオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいては、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒を用いた。混合溶媒の体積比は、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０～２：２０とした。
【0202】
チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）の量は５．９ｇであり、ラクトン誘導体（Ｉａ）からの収率は８９％であった。チオエステル誘導体（ＩＩ－ｉｉｂ）のＮＭＲ分光分析結果は下記のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．２０（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２６，１３７．７９，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４０，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８３，１２７．７０，８３．９５，７９．２７，７３．９１，７３．５３，７３．２１，７１．４１，６８．４１，３２．０５，２９．７７，２９．７６，２９．７２，２９．６２，２９．５０，２９．４７，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３３，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｏ６Ｓ 計算値：６６３．３７１９；実測値：６６３．３７１０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝７．３８－７．２０（ｍ，１５Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝２００．６６，１６９．８６，１３８．２６，１３７．７９，１３７．１４，１２８．５０，１２８．４５，１２８．４０，１２８．１６，１２８．０８，１２８．０４，１２７．８３，１２７．７０，８３．９５，７９．２７，７３．９１，７３．５３，７３．２１，７１．４１，６８．４１，３２．０５，２９．７７，２９．７６，２９．７２，２９．６２，２９．５０，２９．４７，２９．２７，２９．１６，２８．４５，２２．８１，２１．３３，１４．２３。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｏ６Ｓ 計算値：６６３．３７１９；実測値：６６３．３７１０。