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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2022096487
(43)【公開日】2022-06-29
(54)【発明の名称】Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C12P 41/00 20060101AFI20220622BHJP
【ＦＩ】
C12P41/00 D
【審査請求】未請求
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020209614
(22)【出願日】2020-12-17
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(71)【出願人】
【識別番号】504176911
【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100105153
【弁理士】
【氏名又は名称】朝倉 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
(72)【発明者】
【氏名】真島 和志
(72)【発明者】
【氏名】劒 隼人
(72)【発明者】
【氏名】スキヒリ アイマン
【テーマコード（参考）】
4B064
【Ｆターム（参考）】
4B064AD61
4B064CA21
4B064CB28
4B064CD27
4B064DA16
(57)【要約】 （修正有）
【課題】Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】リパーゼの存在下、下記式（Ｉ）：
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体及び、Ｒ体のアリルアルコール誘導体を得る工程を含む。
【選択図】なし
【解決手段】リパーゼの存在下、下記式（Ｉ）：
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体及び、Ｒ体のアリルアルコール誘導体を得る工程を含む。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
リパーゼの存在下、下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、波線は、Ｓ配置及びＲ配置の混合状態を表す。］
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アシル基、アロイル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルケニル基を表す。］
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］
で表されるＳ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及び下記式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ１は、前記と同義である。］
で表されるＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法。
【化1】
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
【化2】
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化3】
で表されるＳ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及び下記式（ＩＶ）：
【化4】
で表されるＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法。
【請求項2】
前記アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １ｇ当たりの前記リパーゼの使用量が、１～１００００Ｕのオリーブ油分解活性を有する量である、請求項１に記載のＳ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法。
【請求項3】
前記工程が、前記リパーゼと前記アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と前記化合物（ＩＩ）とを含む混合物を、１０分間～３時間、攪拌することを含む、請求項１又は２に記載のＳ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
α－リポ酸は、強力な酸化作用を有し、糖尿病合併症治療薬、サプリメント等として有用な化合物である（例えば、非特許文献１～２）。炭素数８の化合物であるα－リポ酸の合成法の多くは、炭素数８未満の化合物を出発原料として、炭素－炭素結合形成反応を利用して合成する方法である。例えば、非特許文献３には、以下に示すように、１，３－プロパンジオールを出発原料として、炭素－炭素結合形成反応を含む多段階工程を経て、α－リポ酸を製造する方法について記載されている。
【0003】
【化1】
【0004】
しかしながら、従来のα－リポ酸の製造方法は、上記のように多段階工程を経る必要があるため、煩雑であり、製造コストも高くなるという問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｓｃｉｅｎｃｅ １９５１，１１４，９３
【非特許文献2】Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９９９，２７，３０９
【非特許文献3】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２０１５，２６，２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明者らは、従来法より工程数の少ないα－リポ酸の製造方法を開発している。この方法では、以下に示すように、アリルアルコール誘導体である７－オクテン酸エステルを出発原料として使用して、５段階の反応を経て、α－リポ酸を製造することができる。なお、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ａｃ」はアセチル基、「１，４－ＢＱ」は１，４－ベンゾキノン、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｌｉｔ」は公知文献（例えば、非特許文献３）に記載の方法を表す。
【0007】
【化2】
【0008】
従来法及び本発明者らが開発した方法では、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ混合物）が原料として使用されるため、α－リポ酸はエナンチオマー混合物（例えば、ラセミ混合物）として得られる。したがって、光学活性体である（Ｒ）－α－リポ酸を得るためには、光学分割を行う必要がある。この点、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体を原料として使用すれば、光学分割を行わなくても、光学活性体である（Ｒ）－α－リポ酸を得ることができる。
【0009】
そこで、本発明は、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0010】
上記課題を解決するために、本発明は、リパーゼの存在下、下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、波線は、Ｓ配置及びＲ配置の混合状態を表す。］
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アシル基、アロイル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルケニル基を表す。］
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。］
で表されるＳ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及び下記式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ１は、前記と同義である。］
で表されるＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法を提供する。
【化3】
で表されるアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と、下記式（ＩＩ）：
【化4】
で表される化合物（ＩＩ）とを接触させて、下記式（ＩＩＩ）：
【化5】
で表されるＳ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及び下記式（ＩＶ）：
【化6】
で表されるＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【0011】
本発明によれば、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体の製造方法が提供される。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体を原料として使用すれば、光学分割を行わなくても、光学活性体である（Ｒ）－α－リポ酸を得ることができる。なお、（Ｒ）－α－リポ酸の構造式は以下の通りである。
【0012】
【化7】
【発明を実施するための形態】
【0013】
＜用語の説明＞
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。
【0014】
アルキル基
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６である。アルキル基の炭素数は、１～５、１～４又は１～３であってもよい。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６である。アルキル基の炭素数は、１～５、１～４又は１～３であってもよい。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。
【0015】
アルケニル基
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１０、より好ましくは２～８、より一層好ましくは２～６である。アルケニル基の炭素数は、２～５、２～４又は２～３であってもよい。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１０、より好ましくは２～８、より一層好ましくは２～６である。アルケニル基の炭素数は、２～５、２～４又は２～３であってもよい。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。
【0016】
アリール基
アリール基は、例えば、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の芳香族炭化水素環基である。多環式の芳香族炭化水素環基において、複数の芳香族炭化水素環は別々に存在していてもよいし、縮合環を形成していてもよい。アリール基の炭素数は、例えば４～２０、好ましくは６～２０、より好ましくは６～１４、より一層好ましくは６～１０である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル、テルフェニル等が挙げられる。
アリール基は、例えば、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の芳香族炭化水素環基である。多環式の芳香族炭化水素環基において、複数の芳香族炭化水素環は別々に存在していてもよいし、縮合環を形成していてもよい。アリール基の炭素数は、例えば４～２０、好ましくは６～２０、より好ましくは６～１４、より一層好ましくは６～１０である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル、テルフェニル等が挙げられる。
【0017】
アリール基は、１以上の置換基を芳香族炭化水素環上に有していてもよい。アリール基が芳香族炭化水素環上に有し得る置換基の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。
【0018】
アラルキル基
アラルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基である。アルキル基及びアリール基に関する上記説明は、アラルキル基に含まれるアルキル基及びアリール基にも適用される。アラルキル基に含まれるアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。アラルキル基の炭素数は、例えば７～３２、好ましくは７～２０、より好ましくは７～１８、より一層好ましくは７～１６である。アラルキル基の炭素数は、７～１４、７～１２又は７～１０であってもよい。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ビフェニルメチル基、テルフェニルメチル基等が挙げられる。
アラルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基である。アルキル基及びアリール基に関する上記説明は、アラルキル基に含まれるアルキル基及びアリール基にも適用される。アラルキル基に含まれるアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。アラルキル基の炭素数は、例えば７～３２、好ましくは７～２０、より好ましくは７～１８、より一層好ましくは７～１６である。アラルキル基の炭素数は、７～１４、７～１２又は７～１０であってもよい。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ビフェニルメチル基、テルフェニルメチル基等が挙げられる。
【0019】
アラルキル基は、１以上の置換基を芳香族炭化水素環上に有していてもよい。アラルキルが芳香族炭化水素環上に有し得る置換基の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。
【0020】
アラルケニル基
アラルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基である。アルケニル基及びアリール基に関する上記説明は、アラルケニル基に含まれるアルケニル基及びアリール基にも適用される。アラルケニル基に含まれるアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。アラルケニル基の炭素数は、例えば８～３２、好ましくは８～２０、より好ましくは８～１８、より一層好ましくは８～１６である。アラルケニル基の炭素数は、８～１４、８～１２又は８～１０であってもよい。アラルケニル基としては、例えば、スチリル基、２－フェニル－１－プロペニル基、３－フェニル－２－プロペニル基、３－フェニル－２－ブテニル基、２－ナフチルエテニル基等が挙げられる。
アラルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基である。アルケニル基及びアリール基に関する上記説明は、アラルケニル基に含まれるアルケニル基及びアリール基にも適用される。アラルケニル基に含まれるアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。アラルケニル基の炭素数は、例えば８～３２、好ましくは８～２０、より好ましくは８～１８、より一層好ましくは８～１６である。アラルケニル基の炭素数は、８～１４、８～１２又は８～１０であってもよい。アラルケニル基としては、例えば、スチリル基、２－フェニル－１－プロペニル基、３－フェニル－２－プロペニル基、３－フェニル－２－ブテニル基、２－ナフチルエテニル基等が挙げられる。
【0021】
アラルケニル基は、１以上の置換基を芳香族炭化水素環上に有していてもよい。アラルケニル基が芳香族炭化水素環上に有し得る置換基の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。
【0022】
アシル基
アシル基は、式：－ＣＯ－Ｑ１［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基である。アルキル基に関する上記説明は、Ｑ１で表されるアルキル基にも適用される。
アシル基は、式：－ＣＯ－Ｑ１［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基である。アルキル基に関する上記説明は、Ｑ１で表されるアルキル基にも適用される。
【0023】
アロイル基
アロイル基は、式：－ＣＯ－Ｑ２［式中、Ｑ２は、アリール基を表す。］で表される基である。アリール基に関する上記説明は、Ｑ２で表されるアリール基にも適用される。
アロイル基は、式：－ＣＯ－Ｑ２［式中、Ｑ２は、アリール基を表す。］で表される基である。アリール基に関する上記説明は、Ｑ２で表されるアリール基にも適用される。
【0024】
置換基群α
置換基群αは、以下の置換基から構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）ハロゲン原子を有していてもよいジアルキルアミノ基
（α－５）ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基
（α－６）ハロゲン原子を有していてもよいアルコキシ基
（α－７）ハロゲン原子を有していてもよいアルキルカルボニルオキシ基
（α－８）ハロゲン原子を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基
置換基群αは、以下の置換基から構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）ハロゲン原子を有していてもよいジアルキルアミノ基
（α－５）ハロゲン原子を有していてもよいアルキル基
（α－６）ハロゲン原子を有していてもよいアルコキシ基
（α－７）ハロゲン原子を有していてもよいアルキルカルボニルオキシ基
（α－８）ハロゲン原子を有していてもよいアルキルオキシカルボニル基
【0025】
（α－１）及び（α－４）～（α－８）において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
【0026】
（α－４）において、ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ３）（－Ｑ４）［式中、Ｑ３及びＱ４は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基である。Ｑ３及びＱ４で表されるアルキル基の炭素数は、それぞれ、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５、より一層好ましくは１～２である。Ｑ３及びＱ４で表されるアルキル基は、それぞれ、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。Ｑ３及びＱ４で表されるアルキル基は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基が有し得るハロゲン原子の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0027】
（α－５）において、アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５、より一層好ましくは１～２である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。アルキル基が有し得るハロゲン原子の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0028】
（α－６）において、アルコキシ基は、式：－Ｏ－Ｑ５［式中、Ｑ５は、アルキル基を表す。］で表される基である。Ｑ５で表されるアルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５、より一層好ましくは１～２である。Ｑ５で表されるアルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。アルコキシ基が有し得るハロゲン原子の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0029】
（α－７）において、アルキルカルボニルオキシ基は、式：－Ｏ－ＣＯ－Ｑ６［式中、Ｑ６は、アルキル基を表す。］で表される基である。Ｑ６で表されるアルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５、より一層好ましくは１～２である。Ｑ６で表されるアルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。アルキルカルボニルオキシ基が有し得るハロゲン原子の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0030】
（α－８）において、アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－Ｑ７［式中、Ｑ７は、アルキル基を表す。］で表される基である。Ｑ７で表されるアルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～５、より一層好ましくは１～２である。Ｑ７で表されるアルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。アルキルオキシカルボニル基が有し得るハロゲン原子の数は、例えば１～４、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0031】
＜アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）＞
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
【化8】
【0032】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、好ましくは、アルキル基を表す。
【0033】
アルキル基、アリール基、アラルキル基及び置換基に関する上記説明は、Ｒ１にも適用される。
【0034】
Ｒ１で表されるアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、より一層好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【0035】
Ｒ１で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基は、好ましくは、非置換のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である。
【0036】
Ｒ１で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基は、好ましくは、非置換のアラルキル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
【0037】
式（Ｉ）において、波線は、Ｓ配置及びＲ配置の混合状態を表す。
【0038】
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）は、式（Ｉ）における波線がＳ配置であるＳ体と、式（Ｉ）における波線がＲ配置であるＲ体とを含む。アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）は、Ｓ体及びＲ体を等量含むエナンチオマー混合物（すなわち、ラセミ混合物）であってもよいし、Ｓ体及びＲ体の一方を過剰に含むエナンチオマー混合物であってもよい。
【0039】
Ｓ体を過剰に含むエナンチオマー混合物において、Ｓ体のエナンチオマー過剰率は、例えば３０～１００％ｅｅ、好ましくは５０～１００％ｅｅ、より好ましくは７０～１００％ｅｅである。Ｓ体のエナンチオマー過剰率は、３０～５０％ｅｅ、３０～７０％ｅｅ又は５０～７０％ｅｅであってもよい。Ｓ体のエナンチオマー過剰率は、下記式に基づいて算出することができ、エナンチオマー混合物に含まれるＳ体及びＲ体のモル量は、実施例に記載の方法に従って実施することができる。
Ｓ体のエナンチオマー過剰率＝（（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量）－（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量））／（（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量）＋（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量））×１００
Ｓ体のエナンチオマー過剰率＝（（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量）－（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量））／（（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量）＋（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量））×１００
【0040】
Ｒ体を過剰に含む混合物において、Ｒ体のエナンチオマー過剰率は、例えば３０～１００％ｅｅ、好ましくは５０～１００％ｅｅ、より好ましくは７０～１００％ｅｅである。Ｒ体のエナンチオマー過剰率は、３０～５０％ｅｅ、３０～７０％ｅｅ又は５０～７０％ｅｅであってもよい。Ｒ体のエナンチオマー過剰率は、下記式に基づいて算出することができ、エナンチオマー混合物に含まれるＳ体及びＲ体のモル量は、実施例に記載の方法に従って実施することができる。
Ｒ体のエナンチオマー過剰率＝（（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量）－（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量））／（（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量）＋（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量））×１００
Ｒ体のエナンチオマー過剰率＝（（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量）－（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量））／（（エナンチオマー混合物に含まれるＲ体のモル量）＋（エナンチオマー混合物に含まれるＳ体のモル量））×１００
【0041】
＜化合物（ＩＩ）＞
化合物（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。化合物（ＩＩ）は、アシル基供与体の役割を果たす。
化合物（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。化合物（ＩＩ）は、アシル基供与体の役割を果たす。
【化9】
【0042】
式（ＩＩ）において、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基を表し、好ましくは、水素原子又はアルキル基を表し、より好ましくは、アルキル基を表す。
【0043】
アルキル基、アリール基、アラルキル基及び置換基に関する上記説明は、Ｒ２にも適用される。
【0044】
Ｒ２で表されるアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、より一層好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【0045】
Ｒ２で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基は、好ましくは、非置換のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である。
【0046】
Ｒ２で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基は、好ましくは、非置換のアラルキル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
【0047】
式（ＩＩ）において、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アシル基、アロイル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルケニル基を表し、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基、又は、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルケニル基を表し、より好ましくは、アルケニル基を表す。
【0048】
アルキル基、アルケニル基、アシル基、アロイル基、アリール基、アラルキル基、アラルケニル基及び置換基に関する上記説明は、Ｒ３にも適用される。
【0049】
Ｒ３で表されるアルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、より一層好ましくは、メチル基又はエチル基である。
【0050】
Ｒ３で表されるアルケニル基は、好ましくは、ビニル基である。
【0051】
Ｒ３で表されるアシル基は、好ましくは、アセチル基である。
【0052】
Ｒ３で表されるアロイル基は、好ましくは、ベンゾイル基である。
【0053】
Ｒ３で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアリール基は、好ましくは、非置換のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である。
【0054】
Ｒ３で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルキル基は、好ましくは、非置換のアラルキル基であり、より好ましくは、ベンジル基である。
【0055】
Ｒ３で表される、置換基を芳香族炭化水素環上に有してもよいアラルケニル基は、好ましくは、非置換のアラルケニル基であり、より好ましくは、３－フェニル－２－プロペニル基（シンナミル基）である。
【0056】
化合物（ＩＩ）としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、安息香酸等のカルボン酸；ギ酸メチル、ギ酸ビニル、ギ酸シンナミル、ギ酸フェニル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸シンナミル、酢酸フェニル、プロピオン酸ビニル、ブタン酸ビニル、ペンタン酸ビニル、ヘキサン酸ビニル等のカルボン酸エステル；無水酪酸、無水吉草酸、無水安息香酸、無水コハク酸等のカルボン酸無水物等が挙げられるが、好ましくは、カルボン酸エステルであり、より好ましくは、カルボン酸ビニルエステルであり、より一層好ましくは、酢酸ビニルである。化合物（ＩＩ）としてカルボン酸ビニルエステルを使用する場合、アシル化反応においてアセトアルデヒドが生じるが、生じたアセトアルデヒドは反応を阻害しないため、好適である。
【0057】
＜Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）＞
Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）は、上述したように、α－リポ酸合成のための中間体として使用することができる。
Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）は、上述したように、α－リポ酸合成のための中間体として使用することができる。
【化10】
【0058】
式（ＩＩＩ）におけるＲ１は、式（Ｉ）におけるＲ１と同義であり、式（ＩＩＩ）におけるＲ２は、式（ＩＩ）におけるＲ２と同義である。
【0059】
＜Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）＞
Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）は、下記式（ＩＶ）で表される。Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）は、医薬品の合成中間体として使用することができる。また、公知の方法でＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）をラセミ化させることにより、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）が得られる。このエナンチオマー混合物（Ｉ）について、本発明の製造方法を適用することにより、Ｓ体のアリルアルコキシ誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。
Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）は、下記式（ＩＶ）で表される。Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）は、医薬品の合成中間体として使用することができる。また、公知の方法でＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）をラセミ化させることにより、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）が得られる。このエナンチオマー混合物（Ｉ）について、本発明の製造方法を適用することにより、Ｓ体のアリルアルコキシ誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。
【化11】
【0060】
式（ＩＶ）におけるＲ１は、式（Ｉ）におけるＲ１と同義である。
【0061】
＜本発明の製造方法＞
本発明は、リパーゼの存在下、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを接触させて、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及びＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、アリルアシロキシ誘導体の製造方法に関する。
本発明は、リパーゼの存在下、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを接触させて、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及びＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）を得る工程を含む、アリルアシロキシ誘導体の製造方法に関する。
【0062】
リパーゼの存在下、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを接触させると、アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）のうちＳ体のアリルアルコール誘導体が選択的に化合物（ＩＩ）と反応して、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）が生成される。したがって、上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）及びＲ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）が得られる。
【0063】
上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）とともに、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体（式（ＩＩＩ）において、くさび形が破線に置き換わっている化合物）が得られてもよい。すなわち、上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）と、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体とのエナンチオマー混合物が得られてもよい。このエナンチオマー混合物において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）は過剰に存在する。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）のエナンチオマー過剰率は、好ましくは６０％ｅｅ以上であり、より好ましく７０％ｅｅ以上であり、より一層好ましくは７５％ｅｅ以上である。エナンチオマー混合物は、シリカゲルカラム精製等により、反応産物から単離することができる。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）のエナンチオマー過剰率は、上記と同様に算出することができ、エナンチオマー混合物に含まれるＳ体及びＲ体のモル量は、実施例に記載の方法に従って実施することができる。
【0064】
上記工程において、Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）とともに、対応するＳ体のアリルアルコール誘導体（式（ＩＶ）において、破線がくさび形に置き換わっている化合物）が得られてもよい。すなわち、上記工程において、Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）と、対応するＳ体のアリルアルコール誘導体とのエナンチオマー混合物が得られてもよい。このエナンチオマー混合物において、Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）は、過剰に存在する。Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）のエナンチオマー過剰率は、好ましくは６０％ｅｅ以上であり、より好ましくは６５％ｅｅ以上であり、より一層好ましくは７０％ｅｅ以上である。エナンチオマー混合物は、シリカゲルカラム精製等により、反応産物から単離することができる。Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）のエナンチオマー過剰率は、上記と同様に算出することができ、エナンチオマー混合物に含まれるＳ体及びＲ体のモル量は、実施例に記載の方法に従って実施することができる。
【0065】
上記工程において、反応温度は、例えば１０～８０℃、好ましくは２０～５０℃であり、反応時間は、例えば０．１～４８時間、好ましくは０．３～２時間である。
【0066】
上記工程において、リパーゼとアリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを含む混合物を攪拌することが好ましい。攪拌時間は、例えば１０分以上であり、２０分以上であることがより好ましく、３０分以上であることがさらに好ましい。撹拌時間を長くすることにより、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）の収率が高まる。撹拌時間の上限値は特に限定されないが、一例によると、４０時間以下である。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）の収率を高め、かつ、生産効率を向上させるという点からは、撹拌時間は４０分以上１８０分（３時間）以下であることが好ましい。
【0067】
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １モル当たりの化合物（ＩＩ）の使用量は、例えば１～１０モル、好ましくは１～５モルである。
【0068】
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １ｇ当たりのリパーゼの使用量は、例えば１～１００００Ｕのオリーブ油分解活性を有する量であり、好ましくは１０～２０００Ｕのオリーブ油分解活性を有する量である。
【0069】
オリーブ油分解活性は、オリーブ油にリパーゼが作用するときにエステル結合の切断に伴って増加する脂肪酸の量を測定する脂肪消化力試験法（「医薬研究」１１〔３〕（１９８０） ｐ．５０５－５０６）に従って求めることができる。
【0070】
リパーゼとしては、例えば、微生物に由来するリパーゼ、動物又は植物の組織又は細胞に由来するリパーゼ等を使用することができるが、これらのうち、微生物に由来するリパーゼが好ましい。リパーゼは、常法に従って、微生物の菌体、動物又は植物の組織又は細胞等から得ることができる。
【0071】
リパーゼの起源となる微生物は、野生株であってもよいし、変異株であってもよいし、遺伝子組み換え等の遺伝子工学的手法により誘導されたものであってもよい。リパーゼの起源となる微生物としては、例えば、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属微生物、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属微生物、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属微生物、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属微生物、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属微生物、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属微生物等が挙げられる。より具体的には、ペニシリウム シクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ムコール ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｓｉａ）、フミコラ ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、セラチア マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）等が挙げられる。
【0072】
リパーゼは、例えば、精製酵素又は部分精製酵素（粗精製酵素）の形態で使用することができる。微生物由来のリパーゼである場合、微生物の菌体、培養物、それらの処理物（例えば、培養上清、菌体破砕物、菌体抽出物等）等の形態で使用してもよい。動物又は植物の組織又は細胞に由来するリパーゼである場合、組織又は細胞の抽出物等の形態で使用してもよい。
【0073】
リパーゼは、固定化酵素の形態で使用してもよい。固定化は、例えば、カラギーナンゲル、ポリアクリルアミド、アルギン酸ゲル、寒天ゲル、セライト、光架橋性樹脂等の担体を使用して、常法に従って実施することができる。
【0074】
リパーゼは、市販のリパーゼであってもよい。市販のリパーゼとしては、例えば、リパーゼＧ（天野製薬製，起源：ペニシリウム シクロピウム）、リパーゼＭ（天野製薬製，起源：ムコール ジャバニカス），リパーゼＰ（天野製薬製，起源：シュードモナス フルオレセンス）、リパーゼＣＥ（天野製薬製，起源：フミコラ ラヌギノーサ）、ノボジーム３８８（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、ノボジームＩＭ（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、ノボジーム４３５（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）、リパーゼＳＰ５２３（ノボ社製，起源：フミコラ ｓｐ．）、リパーゼＳＰ５２４（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、リパーゼＳＰ５２５（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）、リパーゼＳＰ５２６（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）等が挙げられるが、これらのうち、ノボジーム４３５が好ましい。
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １ｇ当たりのリパーゼの使用量は、例えば、０．０１ｇ以上１ｇ以下であり、好ましくは、０．１ｇ以上０．５ｇ以下ある。
アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １ｇ当たりのリパーゼの使用量は、例えば、０．０１ｇ以上１ｇ以下であり、好ましくは、０．１ｇ以上０．５ｇ以下ある。
【0075】
上記工程において、反応溶媒を使用してもよいし、使用しなくてもよい。
【0076】
反応溶媒を使用する場合、１種の溶媒を単独で使用してもよいし、２種以上の溶媒を含む混合溶媒を使用してもよい。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。アリルアルコール誘導体のエナンチオマー混合物（Ｉ） １ｇ当たりの溶媒の使用量は、例えば０．５～１００ｍＬ、好ましくは１～２０ｍＬである。
【0077】
上記工程において、反応溶媒を使用しないか、あるいは、ジイソプロピルエーテルを溶媒として使用することが好ましい。
【0078】
Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）（上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）とともに、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体が得られる場合には、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）と、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体とのエナンチオマー混合物）は、シリカゲルカラム精製等により、反応産物から単離することができる。
【0079】
Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）（上記工程において、Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）とともに、対応するＳ体のアリルアルコール誘導体が得られる場合には、Ｒ体のアリルアルコール誘導体（ＩＶ）と、対応するＳ体のアリルアルコール誘導体とのエナンチオマー混合物）は、シリカゲルカラム精製等により、反応産物から単離することができる。
【0080】
Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）（上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）とともに、対応するＲ体のアリルアルコール誘導体が得られる場合には、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）と、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体とのエナンチオマー混合物）に対して、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２の加水分解処理を施してもよい。－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２の加水分解処理により、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２は－ＯＨに変換される。
【0081】
加水分解処理は、塩基を使用して行うことができる。塩基としては、例えば、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられるが、これらのうち、ナトリウムエトキシドが好ましい。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）（上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）とともに、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体が得られる場合には、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）と、対応するＲ体のアリルアルコール誘導体とのエナンチオマー混合物） １モル当たりの塩基の使用量は、例えば０．０１～１００モル、好ましくは０．１～１０モルである。
【0082】
加水分解処理を行う際、反応温度は、例えば０～８０℃、好ましくは１０～５０℃であり、反応時間は、例えば０．０１～４８時間、好ましくは０．１～５時間である。
【0083】
加水分解処理を行う際、反応溶媒を使用してもよいし、使用しなくてもよい。反応溶媒を使用する場合、１種の溶媒を単独で使用してもよいし、２種以上の溶媒を含む混合溶媒を使用してもよい。溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ブタノール、ｔ－ブタノール等が挙げられるが、これらのうち、エタノールが好ましい。Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）（上記工程において、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）とともに、対応するＲ体のアリルアシロキシ誘導体が得られる場合には、Ｓ体のアリルアシロキシ誘導体（ＩＩＩ）と、対応するＲ体のアリルアルコール誘導体とのエナンチオマー混合物） １ｇ当たりの溶媒の使用量は、例えば０．５～５００ｍＬ、好ましくは１～１００ｍＬである。
【実施例0084】
〔実施例１〕ラセミ体アルコールの酵素分割
【化12】
【0085】
エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートのラセミ混合物（９０．５ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を、乾燥させた４ｍＬバイアルに採取した。ノボジーム４３５（２２．１１ｍｇ，オリーブ油分解活性：＞５０００Ｕ／ｇ）を、２５℃、好気性環境下、上記バイアルに添加した後、酢酸ビニル（０．１７ｍＬ，１．８４６ｍｍｏｌ）を上記バイアルに添加した。上記バイアル中の混合物を、２５℃で４５分間、攪拌して反応させた。その後、溶媒としてジエチルエーテルを用いた濾過により、反応を停止させ、酵素を洗浄及び回収した。濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物を、酢酸エチル（０％～２５％）のヘキサン溶液を溶離液として用いた、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、（Ｒ）－エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエート（以下「Ｒ体アルコール」という。）（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，収率：５３％）及び（Ｓ）－エチル６－アセトキシオクト－７－エノエート（以下「Ｓ体アセテート」という。）（５２ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，収率：４７％）が、それぞれ、無色オイル状物質として得られた。なお、Ｒ体アルコールは、対応するＳ体アルコールとのエナンチオマー混合物として、Ｓ体アセテートは、対応するＲ体アセテートとのエナンチオマー混合物として得られた。
【0086】
上記粗生成物に含まれるエチル６－アセトキシオクト－７－エノエート（Ｓ体及びＲ体の両方を含む）の量を、ガスクロマトグラフ（株式会社島津製作所，ＧＣ－２０１４）を用いたガスクロマトグラフィー分析により測定し、出発原料であるエチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートのラセミ混合物のうち、エチル６－アセトキシオクト－７－エノエート（Ｓ体及びＲ体の両方を含む）に変換された割合（以下「変換率」という。）を算出した。ガスクロマトグラフィー分析では、上記粗生成物を、２０分間オーブンで加熱し、温度を１００℃から３００℃まで徐々に上昇させた後、３００℃で１０分間維持した。ガスクロマトグラフの無極性カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｊ＆Ｗ ＧＣ Ｃｏｌｕｍｎｓ ＤＢ－１ ３０ｍ×０．２５ｍｍ×２５μｍ）にインジェクションされる容量は約５μＬであった。エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートの保持時間は６．９８分、エチル６－アセトキシオクト－７－エノエートの保持時間は８．２７分、内部標準として用いたメシチレン（０．０５ｍｍｏｌ，７μＬ）の保持時間は３．４４分であった。
【0087】
Ｒ体アルコールと、対応するＳ体アルコールとのエナンチオマー混合物におけるＲ体アルコールのエナンチオマー過剰率、及び、Ｓ体アセテートと、対応するＲ体アセテートとのエナンチオマー混合物におけるＳ体アセテートのエナンチオマー過剰率を、ＮＡＴＵＲＥ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ，２００７，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．２４５１－２４５８に従って、モッシャー試薬（α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド，ＭＴＰＡ－Ｃｌ）を用いたモッシャー法により測定した。
【0088】
Ｒ体アルコールと、対応するＳ体アルコールとのエナンチオマー混合物におけるＲ体アルコールのエナンチオマー過剰率の測定方法は、次の通りである。Ｒ体アルコールと、対応するＳ体アルコールとのエナンチオマー混合物であるエチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエート（１１．９ｍｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）を、乾燥させた４ｍＬバイアルに採取した。（Ｓ）－（＋）－ＭＴＰＡ－Ｃｌ（２３μＬ，０．１２１ｍｍｏｌ，１．９当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）を上記バイアルに添加した後、無水ピリジン（１６μＬ，０．１９８ｍｍｏｌ，３．１当量）を上記バイアルに添加した。上記バイアル中の混合物を、好気性雰囲気下、室温で２時間、攪拌して反応させた。完全な変換が達成された後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＤＣｌ３に溶解させ、ＮＭＲ分析に供した。Ｒ体のエナンチオマー過剰率は、Ｒ体のＭＴＰＡエステルに対応するＨａプロトンの積分によって計算し、Ｓ体のエナンチオマー過剰率は、Ｓ体のＭＴＰＡエステルに対応するＨａ’プロトンの積分によって計算した。Ｒ体のＭＴＰＡエステルの構造式及びＳ体のＭＴＰＡエステルの構造式を以下に示す。
【0089】
【化13】
【0090】
Ｓ体アセテートと、対応するＲ体アセテートとのエナンチオマー混合物におけるＳ体アセテートのエナンチオマー過剰率の測定方法は、次の通りである。後述する実施例６と同様にして、Ｓ体アセテートと、対応するＲ体アセテートとのエナンチオマー混合物から、エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートを得た。得られたエチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートを、上記と同様にして、ＭＴＰＡエステルに変換した後、ＮＭＲ分析に供した。
【0091】
実施例１における変換率及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【0092】
〔実施例２～５〕
上記バイアル中の混合物を攪拌して反応させる時間を４５分間（実施例１）から６０分間（実施例２）、１２０分間（実施例３）、１８０分（実施例４）又は３６時間（実施例５）に変更した点を除き、実施例１と同様の操作を行った。実施例２～５における変換率及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
上記バイアル中の混合物を攪拌して反応させる時間を４５分間（実施例１）から６０分間（実施例２）、１２０分間（実施例３）、１８０分（実施例４）又は３６時間（実施例５）に変更した点を除き、実施例１と同様の操作を行った。実施例２～５における変換率及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
【0093】
【表1】
【0094】
得られた（Ｒ）－エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートの分析結果は以下の通りである。なお、分析には、実施例３で得られた（Ｒ）－エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエート（エナンチオマー過剰率：９３％ｅｅ）を使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４．４，２４．９，２５．０，３４．４，３６．７，６０．４，７３．０，１１４．８，１４１．３，１７３．８。
［α］Ｄ ２５＝－３．１（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １４．４，２４．９，２５．０，３４．４，３６．７，６０．４，７３．０，１１４．８，１４１．３，１７３．８。
［α］Ｄ ２５＝－３．１（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ３）。
【0095】
得られた（Ｓ）－エチル６－アセトキシオクト－７－エノエートの分析結果は以下の通りである。なお、分析には、実施例１で得られた（Ｓ）－エチル６－アセトキシオクト－７－エノエート（エナンチオマー過剰率：９８％ｅｅ）を使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．６５，１７０．４６，１３６．５６，１１６．８７，７４．６９，６０．３８，３４．３２，３３．９７，２４．８５，２４．７４，２１．３５，１４．３８。
［α］Ｄ ２５＝－８．５（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７３．６５，１７０．４６，１３６．５６，１１６．８７，７４．６９，６０．３８，３４．３２，３３．９７，２４．８５，２４．７４，２１．３５，１４．３８。
［α］Ｄ ２５＝－８．５（ｃ，１．０，ＣＨＣｌ３）。
【0096】
〔実施例６〕アセテートのアルコールへの変換
【化14】
【0097】
エチル６－アセトキシオクト－７－エノエート（９．３ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．５ｍＬ）溶液を、乾燥させた４ｍＬバイアルに採取した後、室温、アルゴン下、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１４μＬ，０．０４１４ｍｍｏｌ，１．０１当量）を上記バイアルに添加した。その後、上記バイアル中の混合物を２時間攪拌して反応させたところ、出発原料が完全に消費された（ＴＬＣでモニタリングしたところ、反応後に１つのスポットが検出された）。その後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３．０ｍＬ）で停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０．０ｍＬ）。相分離の後、水相を捨て、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）で精製し、エチル６－ヒドロキシオクト－７－エノエートを得た（７．５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。