特開 2023-68213 炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023068213

(43)【公開日】2023-05-17

(54)【発明の名称】炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/44 20060101AFI20230510BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20230510BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20230510BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20230510BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230510BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20230510BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20230510BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20230510BHJP

【ＦＩ】

C07D209/44 CSP

A61K31/4035

C07D487/04

A61K31/405

C07D403/12

A61K31/4045

C07D401/14

A61K31/4439

C07D401/12

A61K31/497

C07D495/04 103

A61K31/4155

A61P1/00

【審査請求】未請求

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2020064635

(22)【出願日】2020-03-31

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成３０年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業「研究開発課題名：ＨＤＡＣアイソザイム選択的阻害を基盤としたクローン病治療薬の開発」に係る委託研究開発、産業技術力強化法第１７条の適用を受ける特許出願

(71)【出願人】

【識別番号】899000079

【氏名又は名称】慶應義塾

(71)【出願人】

【識別番号】504176911

【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学

(71)【出願人】

【識別番号】306037311

【氏名又は名称】富士フイルム株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】長谷 耕二

(72)【発明者】

【氏名】高橋 大輔

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 孝禎

(72)【発明者】

【氏名】黒原 崇

(72)【発明者】

【氏名】上田 聡

(72)【発明者】

【氏名】田中 啓太

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C071

4C086

4C204

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC04

4C050EE03

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH01

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB03

4C063BB09

4C063CC07

4C063CC12

4C063CC22

4C063CC34

4C063CC92

4C063DD03

4C063DD04

4C063DD06

4C063DD07

4C063EE01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC01

4C071CC21

4C071DD03

4C071EE13

4C071FF03

4C071GG05

4C071JJ05

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC06

4C086BC10

4C086BC17

4C086BC36

4C086BC48

4C086CB03

4C086CB26

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA66

4C204BB09

4C204CB04

4C204DB01

4C204EB01

4C204FB20

4C204GB01

4C204GB07

4C204GB13

4C204GB32

(57)【要約】      （修正有）

【課題】炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができる炎症性腸疾患処置剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する炎症性腸疾患処置剤、及び、式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、又は、置換基を表し、Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、Ｒ_１～Ｒ_４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表す。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する
炎症性腸疾患処置剤。

【化1】

式（Ｉ－１）において、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０又は１を表す。

【請求項2】

全てのＲ_５が、フッ素原子である、請求項１に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【請求項3】

Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成している、請求項１又は請求項２に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【請求項4】

Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環が、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環である、請求項３に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【請求項5】

Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する前記芳香族炭化水素環又は前記芳香族ヘテロ環上に有していてもよい置換基が、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、及び、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基である、請求項３又は請求項４に記載の炎症性腸疾患処置剤。
なお、Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいアルキレン基を表す。

【請求項6】

前記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【化2】

式（ＩＩ－１）中、
Ｒ_１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ１は、１～４の整数を表す。

【化3】

式（ＩＩ－２）中、
Ｒ_１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ２は、１又は２を表す。

【化4】

式（ＩＩ－３）中、
Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ_１３を表し、
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ３は、０～２の整数を表す。

【化5】

式（ＩＩ－４）中、
Ｒ_１４～Ｒ_１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基を表し、
Ｒ_１４とＲ_１５とが、又は、Ｒ_１６とＲ_１７とが結合して、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキリデン基を形成してもよい。ただし、Ｒ_１４～Ｒ_１７の全てが同時に水素原子となることはない。

【請求項7】

下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、
ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する
炎症性腸疾患処置剤。

【化6】

式（Ｉ）において、
Ｒ_０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
Ｒ_０２は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ_０１とＲ_０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_０３が環を形成してもよく、
Ｒ_０４は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表す。

【請求項8】

前記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩である、請求項７に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【化7】

式（Ｉ－０１）において、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０～２の整数を表す。

【請求項9】

下記式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。

【化8】

式（ＩＩＩ）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
ｍ４は、１～１０の整数を表し、
Ｒ_１４は、－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表す。

【請求項10】

下記式（ＩＩＩ－１）で表される、請求項９に記載のアミド化合物又はその塩。

【化9】

式（ＩＩＩ－１）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｒ_Ａ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ_７－_１１アリールアミド基を表し、
ｍＡは、０～５の整数を表す。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、炎症性腸疾患処置剤、及び、アミド化合物又はその塩に関する。

【背景技術】

【0002】

炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍をひきおこす疾患の総称であり、潰瘍性大腸炎及びクローン病がその代表的疾患である。
炎症性腸疾患の治療には、例えば、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、又はメサラジン等の薬剤が用いられているが、有効性と安全性との面で未だ十分ではなかった。
炎症性腸疾患の処置剤としては、様々な化合物が検討されている（特許文献１～４参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特表２０１６－５２８２２６号公報

【特許文献2】米国特許出願公開第２０１４／０３５０００２号明細書

【特許文献3】特表２０１８－５１５４９４号公報

【特許文献4】特表２００６－５２２７９１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができる炎症性腸疾患処置剤を提供することである。
また、本発明の他の一実施形態が解決しようとする課題は、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができるアミド化合物又はその塩を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する炎症性腸疾患処置剤。

【0006】

【化1】

【0007】

式（Ｉ－１）において、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０又は１を表す。

【0008】

＜２＞ 全てのＲ_５が、フッ素原子である、＜１＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜３＞ Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成している、＜１＞又は＜２＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜４＞ Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環が、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環である、＜３＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
＜５＞ Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有していてもよい置換基が、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、及び、－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基である、＜３＞又は＜４＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。
なお、Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいアルキレン基を表す。
＜６＞ 上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩である、＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患処置剤。

【0009】

【化2】

【0010】

式（ＩＩ－１）中、
Ｒ_１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ１は、１～４の整数を表す。

【0011】

【化3】

【0012】

式（ＩＩ－２）中、
Ｒ_１２はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ２は、１又は２を表す。

【0013】

【化4】

【0014】

式（ＩＩ－３）中、
Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ_１３を表し、
Ｒ_１３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
ｍ３は、０～２の整数を表す。

【0015】

【化5】

【0016】

式（ＩＩ－４）中、
Ｒ_１４～Ｒ_１７はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基を表し、
Ｒ_１４とＲ_１５とが、又は、Ｒ_１６とＲ_１７とが結合して、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキリデン基を形成してもよい。ただし、Ｒ_１４～Ｒ_１７の全てが同時に水素原子となることはない。

【0017】

＜７＞ 下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する炎症性腸疾患処置剤。

【0018】

【化6】

【0019】

式（Ｉ）において、
Ｒ_０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
Ｒ_０２は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ_０１とＲ_０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_０３が環を形成してもよく、
Ｒ_０４は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表す。

【0020】

＜８＞ 上記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩が、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩である、＜７＞に記載の炎症性腸疾患処置剤。

【0021】

【化7】

【0022】

式（Ｉ－０１）において、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０～２の整数を表す。

【0023】

＜９＞ 下記式（ＩＩＩ）で表される、アミド化合物又はその塩。

【0024】

【化8】

【0025】

式（ＩＩＩ）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
ｍ４は、１～１０の整数を表し、
Ｒ_１４は、－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表す。

【0026】

＜１０＞ 下記式（ＩＩＩ－１）で表される、＜９＞に記載のアミド化合物又はその塩。

【0027】

【化9】

【0028】

式（ＩＩＩ－１）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｒ_Ａ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ_７－１１アリールアミド基を表し、
ｍＡは、０～５の整数を表す。

【0029】

＜１１＞ ＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患処置剤を、炎症性腸疾患の対象（ヒトを含む哺乳動物、好ましくはヒト）に投与する工程を含む、処置方法。
＜１２＞ 炎症性腸疾患の処置方法であって、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、処置方法。
＜１３＞ 炎症性腸疾患の処置に使用するための、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩。
＜１４＞ 炎症性腸疾患処置剤の製造のための、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の使用。

【発明の効果】

【0030】

本発明の一実施形態によれば、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができる炎症性腸疾患処置剤を提供することができる。
また、本発明の他の一実施形態によれば、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができるアミド化合物又はその塩を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみならず、置換基を有するアルキル基（置換アルキル基）をも包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。

【0032】

更に、本開示において、「Ｃ_ｘ－ｙ」は、炭素数（「炭素原子数」ともいう。）がｘ～ｙであることを表し、例えば、Ｃ_１－６アルキル基は、炭素数１～６のアルキル基を表す。
また、本開示における「アルキル基」は、特に言及していない場合、直鎖アルキル基であっても、分岐アルキル基であってもよい。また、アルケニル基、及び、アルキニル基についても、アルキル基と同様である。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

【0033】

Ｃ_１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、２－ペンチル、３－ペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１－６アルキル基を意味する。
Ｃ_１－８アルキル基とは、上記Ｃ_１－６アルキル基、ヘプチル、２－メチルヘプチル、２－メチル－４－ヘプチル及びオクチル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１－８アルキル基を意味する。
Ｃ_１－１０アルキル基とは、上記Ｃ_１－８アルキル基、２－エチルヘキシル、ノニル及びデシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１－１０アルキル基を意味する。
Ｃ_２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル及びヘキセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－６アルケニル基を意味する。
Ｃ_２－１０アルケニル基とは、上記Ｃ_２－６アルケニル基、ペプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－１０アルケニル基を意味する。
Ｃ_２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－６アルキニル基を意味する。
Ｃ_２－１０アルキニル基とは、上記Ｃ_２－６アルキニル基、ペンチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－１０アルキニル基を意味する。
Ｃ_３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基などのＣ_３－８シクロアルキル基を意味する。
Ｃ_３－８シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル基などのＣ_３－８シクロアルケニル基を意味する。
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基とは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２－シクロヘキシルエチル、１－シクロヘキシルエチル、３－シクロヘキシルプロピル及び１０－シクロヘキシルデシル基などのＣ_３－８シクロアルキル基が結合したＣ_１－１０アルキル基を意味する。
Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルケニル基とは、２－シクロプロピルエテニル、２－シクロブチルエテニル、２－シクロペンチルエテニル、２－シクロヘキシルエテニル、２－シクロヘプチルエテニル、２－シクロオクチルエテニル、１－シクロヘキシルエテニル、３－シクロヘキシルアリル及び１０－シクロヘキシル－９－デセニル基などのＣ_３－８シクロアルキル基が結合したＣ_２－１０アルケニル基を意味する。
架橋式炭化水素環基としては、アダマンチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びビシクロ［５．２．０］ノニル基などが挙げられる。
スピロ式炭化水素環基としては、スピロ［３．３］ヘプチル及びスピロ［３．４］オクチル基などが挙げられる。

【0034】

Ｃ_１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、１，２－プロピレン、１，３－プロピレン、ジメチルメチレン、１，２－ブチレン、１，３－ブチレン、１，４－ブチレン、ジメチルエチレン、１，５－ペンチレン、２，２－ジメチル－１，３－ペンチレン、１，６－ヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１－６アルキレン基を意味する。
Ｃ_１－６アルキリデン基とは、メチリデン、メチルメチリデン、エチルメチリデン、ジメチルメチリデン、プロピルメチリデン、ブチルメチリデン及びペンチルメチリデン基などの直鎖状又は分岐鎖状のＣ_１－６アルキリデン基（２価の基、無置換又は１個若しくは２個のアルキル基が置換したメチリデン基（Ｈ_２Ｃ＝））を意味する。

【0035】

アリール基とは、芳香族炭化水素基を意味し、また、縮環した芳香族炭化水素基であってもよく、フェニル基又はナフチル基であることが好ましい。
また、芳香族炭化水素環は、縮環した芳香族炭化水素環であってもよく、ベンゼン環又はナフタレン環であることが好ましい。
アリールＣ_１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル及びナフチルメチル基などのアリールＣ_１－６アルキル基を意味する。
アリールＣ_１－１０アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル、６－フェニルヘキシル、１０フェニルデシル及びナフチルメチル基などのアリールＣ_１－６アルキル基を意味する。
アリールＣ_２－６アルケニル基とは、２－フェニルビニル、１－フェニルビニル、３－フェニルアリル、３－フェニル－１－プロペニル、４－フェニル－３－ブテニル、５－フェニル－４－ペンテニル、６－フェニル－５－ヘキセニル及び２－ナフチルビニル基などのアリールＣ_２－６アルケニル基を意味する。
アリールＣ_２－１０アルケニル基とは、２－フェニルビニル、１－フェニルビニル、３－フェニルアリル、３－フェニル－１－プロペニル、４－フェニル－３－ブテニル、５－フェニル－４－ペンテニル、６－フェニル－５－ヘキセニル、１０－フェニル－９－デセニル及び２－ナフチルビニル基などのアリールＣ_２－１０アルケニル基を意味する。
ヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基とは、２－（２－チエニル）ビニル、２－（２－フラニル）ビニル、２－（２－ピリジル）ビニル、２－（２－チアゾリル）ビニル、３－（２－チエニル）アリル、３－（２－チエニル）－１－プロペニル、４－（２－チエニル）－３－ブテニル、５－（２－チエニル）－４－ペンテニル及び６－（２－チエニル）－５－ヘキセニル基などのアリールＣ_２－６アルケニル基を意味する。
ヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基とは、２－（２－チエニル）ビニル、２－（２－フラニル）ビニル、２－（２－ピリジル）ビニル、２－（２－チアゾリル）ビニル、３－（２－チエニル）アリル、３－（２－チエニル）－１－プロペニル、４－（２－チエニル）－３－ブテニル、５－（２－チエニル）－４－ペンテニル、６－（２－チエニル）－５－ヘキセニル、１０－（２－チエニル）－９－デセニル基などのアリールＣ_２－１０アルケニル基を意味する。

【0036】

Ｃ_１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヘキシルオキシ及びシクロヘキシルオキシ基などの直鎖状、環状又は分枝鎖状のＣ_１－６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基とは、メトキシメチル及び１－エトキシエチル基などのＣ_１－６アルキルオキシＣ_１－１０アルキル基を意味する。
アリールＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチル及びフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ_１－６アルキルオキシＣ_１－６アルキル基を意味する。
アリールオキシ基としては、フェノキシ基又はナフチルオキシ基であることが好ましい。

【0037】

アシル基は、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ_２－６アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基又は（α－置換）アミノアセチル基であることが好ましい。
Ｃ_２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル及びピバロイル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、芳香族アシル基を意味し、ベンゾイル基又はナフトイル基であることが好ましい。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル又はピリジニルカルボニル基を意味する。
（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン及びヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。

【0038】

アシルＣ_１－６アルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチル及び１－ベンゾイルエチル基などのアシルＣ_１－６アルキル基を意味する。
アシルオキシＣ_１－６アルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル及び１－（ベンゾイルオキシ）エチル基などのアシルオキシＣ_１－６アルキル基を意味する。
Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及び１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールＣ_１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアリールＣ_１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基は、フェニルオキシカルボニル基又はナフチルオキシカルボニル基であることが好ましい。

【0039】

Ｃ_１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、ペンチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ヘキシルアミノ及びシクロヘキシルアミノ基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_１－６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、（シクロブチル）（メチル）アミノ及び（シクロヘキシル）（メチル）アミノ基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基を意味する。

【0040】

Ｃ_２－７アルキルアミド基とは、アセチルアミド、プロピオニルアミド、バレリルアミド、イソバレリルアミド及びピバロイルアミド基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２－７アルキルアミド基を意味する。
Ｃ_７－１１アリールアミド基とは、フェニルアミド及びナフチルアミド基などのＣ_７－１１アリールアミド基を意味する。

【0041】

Ｃ_１－６アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ヘキサンスルホニル及びシクロヘキサンスルホニル基などの直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_１－６アルカンスルホニル基を意味する。

【0042】

ヘテロアリール基とは、芳香族ヘテロ環基を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環した芳香族ヘテロ環基であってもよく、単環の含窒素ヘテロアリール基、単環の含酸素ヘテロアリール基、単環の含硫黄ヘテロアリール基、単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基、単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素ヘテロアリール基、二環式の含酸素ヘテロアリール基、二環式の含硫黄ヘテロアリール基、二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基又は二環式の含窒素含硫黄ヘテロアリール基であることが好ましい。
また、芳香族ヘテロ環とは、環員にヘテロ原子を有する芳香環を意味し、芳香族ヘテロ環、芳香族炭化水素環、ヘテロ脂肪族環又は脂肪族炭化水素環が縮環していてもよく、単環の含窒素芳香族ヘテロ環、単環の含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含硫黄芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環、単環の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素芳香族ヘテロ環、二環式の含酸素芳香族ヘテロ環、二環式の含硫黄芳香族ヘテロ環、二環式の含窒素含酸素芳香族ヘテロ環又は二環式の含窒素含硫黄芳香族ヘテロ環であることが好ましい。
単環の含窒素ヘテロアリール基とは、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
単環の含酸素ヘテロアリール基とは、フラニル又はピラニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
単環の含硫黄ヘテロアリール基とは、チエニル基などの少なくとも１つの硫黄原子を含む環が芳香族性を有するヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
単環の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
単環の含窒素含硫黄ヘテロアリール基とは、チアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリル基などを意味する。このヘテロアリール基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
二環式の含窒素ヘテロアリール基とは、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピリドピラジル、プリニル、プテリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロフタラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロシンノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
二環式の含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル及びクロメニル基などの少なくとも１つの酸素原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
二環式の含硫黄ヘテロアリール基とは、ベンゾチエニル基などの少なくとも１つの硫黄原子を含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
二環式の含窒素含酸素ヘテロアリール基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、ジヒドロピリドオキサジエニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリダジニル、７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリダジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリダジニル、６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、５，７－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリダジニル及び５，６－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリダジニル基などの少なくとも１つの窒素原子と少なくとも１つの酸素原子とを含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。
二環式の含窒素含硫黄ヘテロアリール基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル及びチアゾロピリジル基などの少なくとも１つの窒素原子と少なくとも１つの硫黄原子とを含む環が芳香族性を有する二環式のヘテロアリール基（このヘテロアリール基は、一部飽和されていてもよい。）を意味する。

【0043】

ヘテロ脂肪族環基とは、含窒素ヘテロ脂肪族環基、含酸素ヘテロ脂肪族環基、含硫黄ヘテロ脂肪族環基、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基、ヘテロ架橋環基又はヘテロスピロ環基を意味する。
また、ヘテロ脂肪族環とは、環員にヘテロ原子を有する脂肪族環を意味し、含窒素ヘテロ脂肪族環、含酸素ヘテロ脂肪族環、含硫黄ヘテロ脂肪族環、含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環、含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環、ヘテロ架橋環、及び、ヘテロスピロ環が好ましく挙げられる。
含窒素ヘテロ脂肪族環基とは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基などの少なくとも１つの窒素原子を含む環が芳香族性を有さないヘテロ脂肪族環基を意味する。この含窒素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又は１，３－ジオキサニル基などを意味する。この含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
含硫黄ヘテロ脂肪族環基とは、テトラヒドロチエニル又はテトラヒドロチオピラニル基などを意味する。この含硫黄ヘテロ脂肪族環基は、硫黄原子が酸化された基を含み、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基とは、モルホリニル又は１，４－オキサゼパニル基などを意味する。この含窒素含酸素ヘテロ脂肪族環基は、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基とは、チオモルホリニル基などを意味する。この含窒素含硫黄ヘテロ脂肪族環基は、硫黄原子が酸化された基を含み、更に他の芳香族環又は脂肪族環と縮合していてもよい。
ヘテロ架橋環基とは、３－アザ－６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプチル、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクチル及び８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクチル基などの少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含むヘテロ架橋環基を意味する。
また、ヘテロ架橋環とは、２以上のヘテロ脂肪族環が縮環した環、又は、１以上のヘテロ脂肪族環と１以上の脂肪族炭化水素環とが縮環した環を意味し、３－アザ－６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン環、３－アザ－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環及び８－アザ－３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環が好ましく挙げられる。
ヘテロスピロ環基とは、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、６－アザ－２－オキサスピロ［３．３］ヘプチル、１－アザスピロ［４．５］デシル及び１－オキサスピロ［４．５］デシル基などの少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含むヘテロスピロ環基を意味する。
ヘテロ脂肪族環Ｃ_１－８アルキル基とは、ピロリジニルメチル基、ピロリジニルエチル基、ピロリジニルプロピル基、ピロリジニルオクチル基、ピペリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基などのヘテロ脂肪族環基が結合した直鎖状、分枝鎖状又は環状のＣ_１－８アルキル基を意味する。

【0044】

また、本開示におけるヒドロキシ基、一置換又は無置換アミノ基、及び、カルボキシ基は、保護されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基が挙げられ、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基、アリールＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基、アシル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ_１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。

【0045】

一置換又は無置換アミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基、アシル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ_１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ_１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。

【0046】

カルボキシ基の保護基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T. W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には例えば、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、アリール基、アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基、アリールＣ_１－６アルコキシＣ_１－６アルキル基、アシルＣ_１－６アルキル基、アシルオキシＣ_１－６アルキル基又はシリル基が挙げられる。

【0047】

本開示において、予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減又は発症の遅延などを意味する。
本開示において、治療とは、対象となる疾患又は状態の改善又は進行の抑制などを意味する。
本開示において、処置とは、各種疾患に対する予防又は治療などを意味する。
本開示において、処置剤とは、各種疾患に対して予防又は治療などの目的で供せられる物質を意味する。

【0048】

本開示に係る炎症性腸疾患としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管型ベーチェット病、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎などが挙げられる。
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、クローン病又は潰瘍性大腸炎の処置用として好適であり、クローン病の処置剤として特に好適である。
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤を用いる対象は、哺乳動物等の動物、例えば、霊長類（例、ヒト、サル等）が挙げられる。上記対象は、ヒトであることが好ましい。
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、種々の剤形により処方することができる。
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤、可塑剤等の公知の添加物が挙げられる。これらの添加物は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。

【0049】

本開示に係る炎症性腸疾患処置剤によれば、炎症の原因となる細胞を減少させることができ、炎症性サイトカインの産生を減少させることができると推定される。
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する。
ヒトでは、１８種類のＨＤＡＣが知られており、クラスI、クラスII、クラスIII、又は、クラスIVに分類される。ヒトクラスIＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ１，２，３及び８が含まれる。ヒトクラスIIＨＤＡＣには、ＨＤＡＣ４，５，６，７，９及び１０が含まれる。ヒトクラスIＨＤＡＣ及びヒトクラスIIＨＤＡＣの活性はＺｎ^２＋依存性があり、酵素活性部位にはＺｎ^２＋が存在する。
本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ヒトクラスIIＨＤＡＣの阻害能が高く、ヒトクラスIＨＤＡＣの阻害能が低いことから、安全性が高い。従来のヒドロキサム酸阻害剤は、ヒトクラスIＨＤＡＣ及びヒトクラスIIＨＤＡＣの全てを阻害し、強い毒性が見られた。本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣの酵素活性部位に存在するＺｎ^２＋とキレートを形成し、基質のアセチル化リジンに拮抗して活性を阻害すると推定される。すなわち、本開示に係るアミド化合物又はその塩は、Ｚｎを有するメタロプロテアーゼ阻害作用を有する。
本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６、７及び９の少なくとも１つの阻害能が高く、ＨＤＡＣ１及び２の少なくとも１つの阻害能が低い。より具体的には、本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６の阻害能が高く、ＨＤＡＣ１の阻害能が低い。
ＨＤＡＣが関与する疾患としては、ヒトクラスIIＨＤＡＣが関与する疾患が好ましく、ＨＤＡＣ６が関与する疾患が特に好ましい。
本開示に係るアミド化合物又はその塩は、ＨＤＡＣ６の選択的阻害能に優れることから、副作用の少ない医薬の創製が可能である。ＨＤＡＣが関与する疾患としては、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。

【0050】

（炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様）
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様は、下記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩を含有する。

【0051】

【化10】

【0052】

式（Ｉ－１）において、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０又は１を表す。

【0053】

本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩が、炎症性腸疾患の予防及び治療に効果的な化合物であることを見出した。

【0054】

式（Ｉ－１）におけるＲ_５、Ｒ_６及びＬ_１を説明した後、Ｒ_１～Ｒ_４について説明する。
式（Ｉ－１）におけるＲ_５はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、フッ素原子であることが好ましく、全てのＲ_５がフッ素原子であることがより好ましい。
式（Ｉ－１）におけるＲ_６は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、メチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
式（Ｉ－１）におけるＬ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１であることが好ましい。

【0055】

式（Ｉ－１）におけるＲ_１～Ｒ_４は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、Ｒ_１とＲ_２とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成し、かつＲ_３及びＲ_４が水素原子であるか、又は、Ｒ_１～Ｒ_４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環若しくは置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成していることが好ましく、Ｒ_１～Ｒ_４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成していることがより好ましく、Ｒ_１～Ｒ_４は一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環を形成していることが特に好ましい。
また、Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する「置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環」は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいチオフェン環又は置換基を有してもよいピラゾール環であることが好ましく、置換基を有してもよいベンゼン環であることがより好ましい。

【0056】

式（Ｉ－１）のＲ_１～Ｒ_４が有してもよい置換基としては、特に制限はないが、重水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂肪族環基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、－Ｎ（Ｒ^ｓｔ）－ＣＯ－Ｒ^ｓｔ、－ＣＯＮ（Ｒ^ｓｔ）_２、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、ウレア基、ウレタン基、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、オキソ基、並びに、これらの基及びこれらの基から水素原子を１つ以上除いた基よりなる群から選ばれた少なくとも１種の基を２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒ^ｓｔはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。また、２以上の置換基が結合して、環構造を形成していてもよい。
また、上記置換基の炭素数は、０～５０であることが好ましく、１～３０であることがより好ましく、１～２５であることが更に好ましく、１～２０であることが特に好ましい。
式（Ｉ－１）のＲ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基（後述するＲ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３などの芳香族炭化水素環又は芳香族ヘテロ環上の置換基も同様である。）は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルキニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２であることが好ましい。
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基としては、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２であることが好ましく、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４であることが特に好ましい。

【0057】

Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基であることが好ましい。
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアルキレン基を表す。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）など）でも、Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３、Ｒ_５４、Ｌ_２で示される原子、置換基又は連結基などは、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。
Ｒ_５１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ_５２及びＲ_５４はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基であることが好ましく、
置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基であることがより好ましい。上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が好ましい。上記ヘテロアリール基としては、単環の含窒素ヘテロアリール基が好ましく、ピロリル基、又は、ピロゾリル基がより好ましい。
Ｒ_５３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、又は、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基であることが好ましく、置換基群Ａ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基であることがより好ましい。

【0058】

上記Ｌ_２としては、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基が好ましく、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキレン基が好ましく、置換基を有してもよいＣ_１－３アルキレン基がより好ましく、メチレン基が特に好ましい。
Ｌ_２における好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基が挙げられ、複数の置換基を有してもよい。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、又は、Ｃ_１－１０アルキル基が好ましい。

【0059】

＜置換基群Ａ_１＞
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－６アルキルアミノ基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_２－７アルキルアミド基、置換基群Ｂ_１から選ばれる１つ以上の置換基を有してもよいＣ_７－_１１アリールアミド基。
置換基群Ａ_１としては、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、アリールＣ_１－１０アルキル基、ヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基が好ましい。

【0060】

＜置換基群Ｂ_１＞
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_２－７アルキルアミド基、Ｃ_７－１１アリールアミド基。

【0061】

式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における塩、及び、ヒドロキシ基又はカルボキシ基などの酸性基における塩等を挙げることができる。好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。以下、他の構造の化合物でも同様である。

【0062】

上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－４）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩であることが好ましく、下記式（ＩＩ－１）～式（ＩＩ－３）のいずれかで表されるアミド化合物又はその塩であることがより好ましく、下記式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）で表されるアミド化合物又はその塩であることが更に好ましい。

【0063】

【化11】

【0064】

式（ＩＩ－１）中、
Ｒ_１１はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルケニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基（直鎖が好ましい）を表し、
ｍ１は、１～４の整数を表す。

【0065】

上記式（ＩＩ－１）におけるＲ_１１の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－１Ａ））でも、Ｒ_１１で示される置換基は、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。

【0066】

上記式（ＩＩ－１）におけるｍ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
また、ｍ１が１である場合、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ_１１の置換位置は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１Ａ）に示す位置であることが好ましい。すなわち、上記式（ＩＩ－１）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－１Ａ）で表される化合物であることが好ましい。

【0067】

【化12】

【0068】

【化13】

【0069】

式（ＩＩ－２）中、
Ｒ_１２は、上述したＲ_１１と同義であり、好ましい態様も同様であり、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４は、上述したＲ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４と同義であり、好ましい態様も同様であり、
Ｌ_２は、上述したＬ_２と同義であり、好ましい態様も同様であり、
ｍ２は、１又は２を表す。

【0070】

上記式（ＩＩ－２）におけるＲ_１２の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。以下、構造式が異なるもの（式（ＩＩ－２Ａ））でも、Ｒ_１１で示される置換基は、特に説明しない限り、同じ意味であり、好適な範囲も同じである。

【0071】

上記式（ＩＩ－２）におけるｍ２は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、１であることが好ましい。
また、ｍ２が１である場合、上記式（ＩＩ－２）におけるＲ_１２の置換位置は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－２Ａ）に示す位置であることが好ましい。すなわち、上記式（ＩＩ－２）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－２Ａ）で表される化合物であることが好ましい。

【0072】

【化14】

【0073】

【化15】

【0074】

式（ＩＩ－３）中、
Ｘはそれぞれ独立に、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ_１３を表し、
Ｒ_１３は、上述したＲ_１１と同義であり、好ましい態様も同様であり、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４は、上述したＲ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４と同義であり、好ましい態様も同様であり、
Ｌ_２は、上述したＬ_２と同義であり、好ましい態様も同様であり、
ｍ３は、０～２の整数を表す。

【0075】

上記式（ＩＩ－３）におけるＸは、１つのＸがＮであり、かつもう１つのＸがＮＨであることが好ましい。
上記式（ＩＩ－３）におけるｍ３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、０又は１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
また、ｍ３が０である場合、上記式（ＩＩ－３）で表される化合物は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、下記式（ＩＩ－３Ａ）で表される化合物であることが好ましい。

【0076】

【化16】

【0077】

上記式（ＩＩ－３）におけるＲ_１３の好ましい態様は、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ_１１の好ましい態様と同様である。
また、中でも、上記式（ＩＩ－３）におけるＲ_１３は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、置換基群Ａ_３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ａ_３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基群Ａ_３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、又は、置換基群Ａ_３から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミド基であることが好ましい。
＜置換基群Ａ_３＞
置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基を有してもよいアリール基、及び、置換基を有してもよいヘテロアリール基

【0078】

【化17】

【0079】

式（ＩＩ－４）中、
Ｒ_１４～Ｒ_１７はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－１０アルキニル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基、
置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－１０アルケニル基、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－１０アルケニル基、
置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－Ｌ_２－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｌ_２－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－Ｌ_２－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ_２は、単結合、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキレン基を表し、
Ｒ_１４とＲ_１５とが、又は、Ｒ_１６とＲ_１７とが一体となって、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキリデン基を形成してもよい。
ただし、Ｒ_１４～Ｒ_１７の全てが同時に水素原子となることはない。

【0080】

上記式（ＩＩ－４）におけるＲ_１４～Ｒ_１７はそれぞれ独立に、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、水素原子、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_２－６アルキニル基、又は、Ｒ_１４とＲ_１５とが若しくはＲ_１６とＲ_１７とが結合して、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキリデン基であることが好ましい。
＜置換基群Ａ_４＞
置換基を有してもよいアリール基、及び、置換基を有してもよいヘテロアリール基。

【0081】

上記式（ＩＩ－４）におけるＲ_１４の好ましい態様は、上記式（ＩＩ－１）におけるＲ_１１の好ましい態様と同様である。

【0082】

また、上記式（ＩＩ－４）において、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、少なくとも、Ｒ_１４とＲ_１５とが又はＲ_１６とＲ_１７とが結合して、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキリデン基であることがより好ましく、Ｒ_１４とＲ_１５とが結合して、置換基群Ａ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキリデン基であることが更に好ましい。
更に、上記式（ＩＩ－４）において、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、Ｒ_１４とＲ_１５とが結合して、上述した置換基群Ａ_１から選択される１つ以上の置換基を有してもよいフェニルメチリデン基、又は、上述した置換基群Ａ_１から選択される１つ以上の置換基を有してもよい２－チエニルメチリデン基であり、かつ、Ｒ_１６及びＲ_１７が水素原子であることが特に好ましい。

【0083】

式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい具体例を以下に示すが、上記アミド化合物の具体例は、これらに限定されないことは、言うまでもない。

【0084】

【化18】

【0085】

【化19】

【0086】

【化20】

【0087】

【化21】

【0088】

【化22】

【0089】

【化23】

【0090】

【化24】

【0091】

【化25】

【0092】

【化26】

【0093】

【化27】

【0094】

【化28】

【0095】

【化29】

【0096】

【化30】

【0097】

【化31】

【0098】

【化32】

【0099】

【化33】

【0100】

＜式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の合成方法＞
式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の合成方法は、特に制限はないが、例えば、イソインドリン化合物又はピロリジン化合物に、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸を反応させ、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物を得る方法が好適に挙げられる。
また、イソインドリン化合物又はピロリジン化合物については、公知の方法により置換基等を変換して合成してもよいし、鈴木－宮浦カップリング等の芳香族化合物のクロスカップリング反応を行い、必要に応じて置換基等を変換して合成してもよい。
また、各原料化合物については、公知の方法を用いて、又は、公知の方法を参照して合成することができる。
また、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物を、公知の塩形成方法により、式（１）で表されるアミド化合物の塩とすることができる。
また、式（１）で表されるアミド化合物は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の公知の精製方法により精製することもできる。

【0101】

また、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶も使用することができる。
中でも、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩は、式（Ｉ－１）におけるカルボニル基のヒドロキシ基及び（Ｒ_５）_３Ｃ－が結合している側のα位が、（Ｓ）体であることが好ましい。

【0102】

上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩の合成方法、並びに、上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物及びその塩の精製方法には、公知の溶媒を用いることができる。また、公知の溶媒を、再結晶、再沈殿等における貧溶媒として用いてもよい。
溶媒としては、特に制限はなく、水、及び、有機溶媒を用いることができる。
有機溶媒としては、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、カルボン酸類、芳香族炭化水素類等が挙げられる。

【0103】

脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン、及び、シクロヘキサンなどが好適に挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルム、及び、ジクロロエタンなどが好適に挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、２－メチル－２－プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及び、プロピレングリコールなどが好適に挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、及び、ジエチレングリコールジエチルエーテルなど等が好適に挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２－ブタノン、及び、４－メチル－２－ペンタノンなど等が好適に挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸シクロヘキシル、及び、酢酸アミルなどが好適に挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及び、Ｎ－メチルピロリドンなどが好適に挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが好適に挙げられる。
カルボン酸類としては、ギ酸、酢酸、及び、トリフルオロ酢酸などが好適に挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエン、及び、キシレンなど好適に挙げられる。

【0104】

（炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様）
本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様は、下記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩を含有し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する。

【0105】

【化34】

【0106】

式（Ｉ）において、
Ｒ_０１は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、又は、置換基を有してもよい炭化水素環基を表し、
Ｒ_０２は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、又は、置換基を有してもよいヘテロ環基を表し、
Ｒ_０１とＲ_０２とは一体となって、置換基を有してもよい含窒素ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_０３はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_０３のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_０３が環を形成してもよく、
Ｒ_０４は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表す。

【0107】

本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第二の実施態様において、上記式（Ｉ）で表されるアミド化合物又はその塩は、下記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩であることが好ましい。

【0108】

【化35】

【0109】

式（Ｉ－０１）において、
Ｒ_１～Ｒ_６は、上述したＲ_１～Ｒ_６とそれぞれ同義であり、好ましい態様も同様であり、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ_２－６アルキニル基、置換基を有してもよい炭化水素環基、置換基を有してもよいアリールＣ_２－６アルケニル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_２－６アルケニル基を表し、
Ｒ_１～Ｒ_４の全てが同時に水素原子となることはなく、
Ｒ_１とＲ_２と、又は、Ｒ_３とＲ_４とが一体となって、置換基を有してもよいアルキリデン基を形成してもよく、
Ｒ_１～Ｒ_４が一体となって、置換基を有してもよい芳香族炭化水素環又は置換基を有してもよい芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ_５はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１－１０アルキル基、又は、フッ素原子を表し、
Ｒ_５のうち少なくとも１つはフッ素原子であり、
２個のＲ_５が結合して環を形成してもよく、
Ｒ_６は、水素原子又はＣ_１－１０アルキル基を表し、
Ｌ１は、０～２の整数を表す。

【0110】

本開示に係る炎症性腸疾患治療剤の第二の実施態様における上記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい態様は、Ｌ１の好ましい態様以外、本開示に係る炎症性腸疾患処置剤の第一の実施態様における上記式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩の好ましい態様と同様である。
上記式（Ｉ－０１）で表されるアミド化合物又はその塩におけるＬ１は、炎症性腸疾患の予防及び治療の観点から、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。

【0111】

（アミド化合物又はその塩）
本開示に係るアミド化合物又はその塩は、下記式（ＩＩＩ）で表される。

【0112】

【化36】

【0113】

式（ＩＩＩ）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
ｍ４は、１～１０の整数を表し、
Ｒ_１４は、－ＮＲ_５１Ｒ_５２、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、
－ＮＲ_５１ＳＯ_２Ｒ_５４、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５１Ｒ_５２、又は、
－ＳＯ_２ＮＲ_５１Ｒ_５２を表し、
Ｒ_５１、Ｒ_５２、Ｒ_５３及びＲ_５４はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよい架橋式炭化水素環基、置換基を有してもよいヘテロ脂肪族環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキルＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいアリールＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいヘテロアリールＣ_１－１０アルキル基を表す。

【0114】

式（ＩＩＩ）におけるＲ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
Ｒ_Ａ２は、水素原子、又は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基であることが好ましく、水素原子、又は、メチル基であることがより好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
式（ＩＩＩ）におけるＲ_Ａ１及びＲ_Ａ２における好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルコキシＣ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシカルボニル基が挙げられ、複数の置換基を有してもよい。中でも、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又は、カルボキシ基が好ましい。
また、式（ＩＩＩ）におけるＲ_Ａ１とＲ_Ａ２とは、一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、上記シクロアルキル基は、３員環～７員環のシクロアルキル基であることが好ましく、５員環又は６員環のシクロアルキル基であることがより好ましい。また、上記シクロアルキル基は、上述したＲ_Ａ１及びＲ_Ａ２における置換基を有していてもよい。
ｍ４は、１～４の整数であることが好ましく、１又は２であることがより好ましく、１であることが特に好ましい。
式（ＩＩＩ）におけるＲ_１４の好ましい態様は、上記式（Ｉ－１）におけるＲ_１～Ｒ_４が一体となって形成する上記芳香族炭化水素環又は上記芳香族ヘテロ環上に有してもよい置換基の好ましい態様と同様である。

【0115】

本開示に係るアミド化合物又はその塩は、下記式（ＩＩＩ－１）で表される、アミド化合物又はその塩であることが好ましい。

【0116】

【化37】

【0117】

式（ＩＩＩ－１）において、
Ｒ_Ａ１は、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ２は、水素原子、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、又は、置換基を有してもよいＣ_３－６シクロアルキル基を表し、
Ｒ_Ａ１とＲ_Ａ２とが一体となってシクロアルキル基を形成してもよく、
Ｒ_Ａ３はそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルキルアミノ基、置換基を有してもよいジ（Ｃ_１－６アルキル）アミノ基、置換基を有してもよいＣ_１－１０アルキル基、置換基を有してもよいＣ_３－８シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいＣ_１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ_２－７アルキルアミド基、又は、置換基を有してもよいＣ_７－_１１アリールアミド基を表し、
ｍＡは、０～５の整数を表す。

【0118】

式（ＩＩＩ－１）におけるＲ_Ａ１及びＲ_Ａ２は、式（ＩＩＩ）におけるＲ_Ａ１及びＲ_Ａ２とそれぞれ同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ＩＩＩ－１）におけるＲ_Ａ３は、式（Ｉ－１）の置換基群Ａ_１と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ＩＩＩ－１）におけるｍＡは、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましい。

【実施例0119】

以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
また、実施例で使用したＡｍ－１～Ａｍ－４８は、上述したＡｍ－１～Ａｍ－４８とそれぞれ同じ化合物である。

【0120】

特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ、Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｆｒａｃ ＦＲ－２６０（山善株式会社）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＳＮＡＰ ＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）、ハイフラッシュカラム Ｗ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４、Ｗ００５（山善株式会社）、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（登録商標）－ＥＸ ＣＡＰ０４１３２、ＣＡＰ０４１３３、ＣＡＰ０４１３４、ＣＡＰ０４１３５、ＣＡＰ０４１３８、ＣＡＰ０４１３９、ＣＡＰ０４１４０、ＣＡＰ０４１４１（昭光サイエンス株式会社）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＳＮＡＰ ＫＰ－ＮＨ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）、Ｐｕｒｉｆ－Ｐａｃｋ（登録商標）－ＥＸ ＣＡＰ０４１８、ＣＡＰ０４１９（昭光サイエンス株式会社）、ハイフラッシュカラム アミノ Ｗ０９３（山善株式会社）、又は、Ｑ－ＰＡＣＫ ＮＨ６０ ＳＩＺＥ：２０（富士シリシア化学株式会社）を、ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＱ－ＰＡＣＫ ＤＩＯＬ６０ ＳＩＺＥ：２０（富士シリシア化学株式会社）を使用した。
特に記載のない場合、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）は、Ｗａｔｅｒｓ ６００Ｅシステム（Ｗａｔｅｒｓ社）又はＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣシステム（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社）を使用した。
特に記載のない場合、ＨＰＬＣにおける担体は、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（Ｗａｔｅｒｓ社）またはＣＯＳＭＯＳＩＬ ５Ｃ１８－ＡＲ－II Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎ（ナカライテスク社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０」は、１００％ヘキサン／０％酢酸エチルの溶離液を最終的に５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。

【0121】

フロー式水素化反応装置は、Ｈ－Ｃｕｂｅ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製）を使用した。
マイクロウェーブ装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ（いずれもＢｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。
ＭＳスペクトルは、装置としてＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、ＪＭＳ－７００（日本電子株式会社製）又はＡｃｃｕＴＯＦ－ＤＡＲＴ（日本電子株式会社製）を用い、イオン化法としてＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化法）又はＤＡＲＴ（Ｄｉｒｅｃｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ、リアルタイム直接分析法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）又はＥＣＳ－４００（日本電子株式会社製）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。

【0122】

ＮＭＲ測定における略号は、以下の意味を有する。
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｍ：マルチプレット
ＤＭＳＯ－ｄ_６：重ジメチルスルホキシド

【0123】

実施例における略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｍｅ：メチル

【0124】

＜実施例０００１：Ａｍ－１の合成＞

【化38】

【0125】

イソインドリン（２４ｍｇ）、（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（４３ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド （０．０５３ｍＬ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製し、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－１）を２２ｍｇ得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=7.41-7.29 (4H,m), 6.99 (1H,d,J=8.1), 5.08-4.91 (3H,m), 4.72 (2H,s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0126】

＜実施例０００２：Ａｍ－２の合成＞
－フェニル化反応－

【化39】

【0127】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、フェニルボロン酸（２７ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（４．２ｍｇ）、リン酸カリウム（４８ｍｇ）及び水（０．２ｍＬ）の１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラート（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0128】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化40】

【0129】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラート（３０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→３５：６５）で精製し、白色固体の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（５－フェニルイソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－２、１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=7.61-7.51 (4H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0130】

＜実施例０００３：Ａｍ－３の合成＞

【化41】

【0131】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－３）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0132】

＜実施例０００４：Ａｍ－４の合成＞
－アミド化反応－

【化42】

【0133】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、ベンズアミド（２７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（９．６ｍｇ）及びリン酸カリウム（６４ｍｇ）の２－メチル－２－ブタノール（０．５ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－ベンズアミドイソインドリン－２－カルボキシラート（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0134】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化43】

【0135】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－ベンズアミドイソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ベンズアミド（Ａｍ－４）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=10.34 (1H, s), 7.97-7.93 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.68-7.57 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.38-7.31 (1H, m), 7.05 (1H, br), 5.08-4.90 (3H, m), 4.74-4.68 (2H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0136】

＜実施例０００５：Ａｍ－５の合成＞

【化44】

【0137】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（４５ｍｇ）、アクリル酸エチル（０．０２４ｍＬ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（２．７ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（８．７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）の１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を、封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、褐色個体を得た。３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（３２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８３：１７→５０：５０）で精製し、白色固体のエチル ３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）アクリラート（Ａｍ－５、２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0138】

＜実施例０００６：Ａｍ－６の合成＞
－スルホンアミド化反応－

【化45】

【0139】

実施例０００４のアミド化反応において、ベンズアミドを用いた代わりに、ベンゼンスルホンアミドを用いる以外は実施例０００４のアミド化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（フェニルスルホンアミド）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．２（Ｍ－Ｈ）^－

【0140】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化46】

【0141】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（フェニルスルホンアミド）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ａｍ－６）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=10.36 (1H, s), 7.78-7.74 (2H, m), 7.64-7.50 (3H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.12-6.99 (2H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 4.98-4.79 (3H, m), 4.63-4.57 (2H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１（Ｍ－Ｈ）^－

【0142】

＜実施例０００７：Ａｍ－７の合成＞

【化47】

【0143】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－アミノイソインドリン－２－カルボキシラート（２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液にフェニルイソシアナート（０．０１６ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５．０ｍＬ）を加えた。固形物を濾取した後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の１－フェニル－３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）ウレア（Ａｍ－７、９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.76 (1H, s), 8.70-8.67 (1H, m), 7.56-7.52 (1H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.35-7.23 (4H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 5.05-4.85 (3H, m), 4.71-4.64 (2H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0144】

＜実施例０００８：Ａｍ－８の合成＞
－フェノキシカルボニル化反応－

【化48】

【0145】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（５９６ｍｇ）、ギ酸フェニル（４８８ｍｇ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（９４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５８４ｍＬ）のトルエン（２．０ｍＬ）懸濁液を、封管中、窒素雰囲気下、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製し、淡黄色油状の２－ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニル イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（６１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=8.16-8.05 (2H, m), 7.47-7.34 (3H, m), 7.31-7.18 (3H, m), 4.80-4.71 (4H, m), 1.54 (9H, s).

【0146】

－フェニルエステル構造の選択的還元反応－

【化49】

【0147】

２－ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニル イソインドリン－２，５－ジカルボキシラート（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（１．７７ｍＬ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃でメタノール（１ｍＬ）を３分間かけて加えた後、５％（ｗ／ｖ）ロッシェル塩水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４０：６０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.29-7.18 (3H, m), 4.70 (2H, s), 4.66-4.61 (4H, m), 2.01 (1H, br), 1.52 (9H, s).

【0148】

－フタルイミド化反応－

【化50】

【0149】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）及びフタルイミド（１６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃で１．９ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジイソプロピル／トルエン溶液（０．５２６ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→５０：５０）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0150】

－フタルイミド基のアミノ化反応－

【化51】

【0151】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１７４ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．２ｍＬ）を加え、還流下、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１１１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.26-7.16 (3H, m), 4.69-4.62 (4H, m), 3.88 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1.46 (2H, br).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0152】

－スルホンアミド化反応－

【化52】

【0153】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１４ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、無色油状の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（Ａｍ－８、３．３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.19 (1H, br), 7.81-7.76 (2H, m), 7.62-7.55 (3H, m), 7.30-7.14 (3H, m), 7.01 (1H, br), 5.02-4.52 (5H, m), 4.00 (2H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0154】

＜実施例０００９：Ａｍ－９の合成＞

【化53】

【0155】

実施例０００８のスルホンアミド化反応において、ベンゼンスルホニルクロリドを用いた代わりに、２－フェニルアセチルクロリドを用いる以外は実施例０００８のスルホンアミド化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド（Ａｍ－９）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.62-8.51 (1H, m), 7.32-7.16 (8H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.02-4.87 (3H, m), 4.67 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.47 (2H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0156】

＜実施例００１０：Ａｍ－１０の合成＞

【化54】

【0157】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１５ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１４ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボキサミド（Ａｍ－１０）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=11.40 (1H, s), 9.00-8.95 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.61-7.54 (2H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.36-7.28 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.50-6.47 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.67 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0158】

＜実施例００１１：Ａｍ－１１の合成＞

【化55】

【0159】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、酢酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド（Ａｍ－１１）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.34-7.18 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.87 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0160】

＜実施例００１２：Ａｍ－１２の合成＞

【化56】

【0161】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－２－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１２）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.72 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.75-7.71 (1H, m), 7.51-7.44 (1H, m), 7.36-7.26 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-6.95 (2H, m), 5.06-4.80 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0162】

＜実施例００１３：Ａｍ－１３の合成＞

【化57】

【0163】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３，５－ジメトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３，５－ジメトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１３）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=9.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.35-7.24 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-6.94 (1H, m), 6.66-6.63 (1H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (6H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0164】

＜実施例００１４：Ａｍ－１４の合成＞

【化58】

【0165】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－アセトアミド安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－４－アセトアミド－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１４）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=10.17 (1H, s), 8.98-8.90 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.24 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.07 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0166】

＜実施例００１５：Ａｍ－１５の合成＞

【化59】

【0167】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－１５）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=9.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.50-7.24 (6H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0168】

＜実施例００１６：Ａｍ－１６の合成＞
－Ｎ－（メトキシエチル）化反応－

【化60】

【0169】

１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１６１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（８０ｍｇ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．０９５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体の１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0170】

－アミド化反応－

【化61】

【0171】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－１６）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.52-8.46 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.23 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0172】

＜実施例００１７：Ａｍ－１７の合成＞

【化62】

【0173】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の２－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－Ｎ－（（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（Ａｍ－１７）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.35-7.18 (3H, m), 7.00-6.01 (3H, m), 6.66(2H, d, J = 8.1 Hz), 5.06-4.87 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.39-4.22 (2H, m), 2.83 (6H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.32-1.25 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0174】

＜実施例００１８：Ａｍ－１８の合成＞
－ニトロフェノキシカルボニル化反応－

【化63】

【0175】

クロロギ酸４－ニトロフェニル（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にインドリン（６０ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン（１．５ｍＬ）及び酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加えた。固形物を濾取し、黄色固体の４－ニトロフェニル インドリン－１－カルボキシラート（１１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0176】

－ニトロフェニルカーバメート構造の置換反応－

【化64】

【0177】

４－ニトロフェニル インドリン－１－カルボキシラート（２８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（インドリン－１－カルボキサミド）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0178】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化65】

【0179】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ５－（（インドリン－１－カルボキサミド）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）インドリン－１－カルボキサミド（Ａｍ－１８）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.24 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09-7.02 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 6.87-6.79 (1H, m), 5.06-4.75 (3H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.7 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0180】

＜実施例００１９：Ａｍ－１９の合成＞
－Ｎ－プロピル化反応－

【化66】

【0181】

実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応において、１－ブロモ－２－メトキシエタンを用いた代わりに、１－ヨードプロパンを用いる以外は実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応と同様の方法で、白色固体の１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0182】

－アミド化反応－

【化67】

【0183】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－プロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－プロピル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－１９）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.49-8.42 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.12 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.76 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0184】

＜実施例００２０：Ａｍ－２０の合成＞

【化68】

【0185】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、２－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２０）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=11.45 (1H, s), 8.01-7.94 (1H, m), 7.82-7.76 (1H, m), 7.38-7.28 (4H, m), 7.11-6.60 (3H, m), 5.07-4.88 (3H, m), 4.71-4.66 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.59 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0186】

＜実施例００２１：Ａｍ－２１の合成＞
－Ｎ－イソプロピル化反応－

【化69】

【0187】

実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応において、１－ブロモ－２－メトキシエタンを用いた代わりに、２－ヨードプロパンを用いる以外は実施例００１６のＮ－（メトキシエチル）化反応と同様の方法で、白色固体の１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0188】

－アミド化反応－

【化70】

【0189】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－イソプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－イソプロピル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２１）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.48-8.40 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.28 (3H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.84-4.76 (1H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0190】

＜実施例００２２：Ａｍ－２２の合成＞

【化71】

【0191】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－（ジメチルアミノ）安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－２２）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.97 (6H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0192】

＜実施例００２３：Ａｍ－２３の合成＞

【化72】

【0193】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－（ジメチルアミノ）安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－２３）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.96 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.34-7.10 (6H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 5.06-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.93 (6H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0194】

＜実施例００２４：Ａｍ－２４の合成＞

【化73】

【0195】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（Ａｍ－２４）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=11.61 (1H, s), 9.10-9.02 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.28 (3H, m), 7.22-7.14 (2H, m), 7.08-6.94 (2H, m), 5.07-4.88 (3H, m), 4.72-4.67 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0196】

＜実施例００２５：Ａｍ－２５の合成＞

【化74】

【0197】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－ナフトエ酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１－ナフトアミド（Ａｍ－２５）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=9.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.24-8.16 (1H, m), 8.05-7.95 (2H, m), 7.68-7.62 (1H, m), 7.60-7.52 (3H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.10-4.90 (3H, m), 4.75-4.70 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0198】

＜実施例００２６：Ａｍ－２６の合成＞
－Ｎ－ベンジル化反応－

【化75】

【0199】

メチル １Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（６３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（２０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ベンジルブロミド（０．０６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製し、無色油状のメチル １－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0200】

－エステル構造の加水分解反応－

【化76】

【0201】

メチル １－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（８４ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0202】

－アミド化反応－

【化77】

【0203】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２６）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.40-7.20 (9H, m), 6.99 (1H, s), 6.86-6.83 (1H, m), 6.52-6.49 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.04-4.86 (3H, m), 4.70-4.66 (2H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0204】

＜実施例００２７：Ａｍ－２７の合成＞

【化78】

【0205】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２７）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=11.57 (1H, s), 8.50-8.45 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.26 (3H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 5.05-4.88 (3H, m), 4.71-4.68 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0206】

＜実施例００２８：Ａｍ－２８の合成＞
－Ｎ－ヒドロキシエチル化反応－

【化79】

【0207】

メチル １Ｈ－インドール－３－カルボキシラート（１７５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（４０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２３９ｍｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、無色油状のメチル １－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシラート（１４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0208】

－エステル構造の加水分解反応－

【化80】

【0209】

実施例００２６のエステル構造の加水分解反応において、メチル １－ベンジル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラートを用いた代わりに、メチル １－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシラートを用いる以外は実施例００２６のエステル構造の加水分解反応と同様の方法で、白色固体の１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0210】

－アミド化反応－

【化81】

【0211】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２８）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.52-8.44 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.28 (3H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.88 (4H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.77-3.71 (2H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0212】

＜実施例００２９：Ａｍ－２９の合成＞
－Ｎ－（アミノカルボニルメチル）化反応－

【化82】

【0213】

１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１６１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。２－クロロアセタミド（９４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0214】

－アミド化反応－

【化83】

【0215】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－アミノ－２－オキソエチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－２９）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.55-8.48 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.42-7.28 (5H, m), 7.23-7.10 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.05-4.83 (5H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0216】

＜実施例００３０：Ａｍ－３０の合成＞

【化84】

【0217】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３０）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=9.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.57-7.44 (3H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.06-4.89 (3H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0218】

＜実施例００３１：Ａｍ－３１の合成＞

【化85】

【0219】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３１）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=11.14 (1H, s), 8.36-8.30 (1H, m), 7.35-7.26 (4H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 6.77-6.72 (1H, m), 6.52-6.47 (1H, m), 5.05-4.86 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 6.0 Hz).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0220】

＜実施例００３２：Ａｍ－３２の合成＞

【化86】

【0221】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、４－メトキシ安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－４－メトキシ－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３２）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.92 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.24 (3H, m), 7.03-6.94 (3H, m), 5.05-4.87 (3H, m), 4.71-4.65 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0222】

＜実施例００３３：Ａｍ－３３の合成＞

【化87】

【0223】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、３－アセトアミド安息香酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、無色油状の（Ｓ）－３－アセトアミド－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ベンズアミド（Ａｍ－３３）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=10.09 (1H, s), 9.06-8.99 (1H, m), 8.06-8.02 (1H, m), 7.79-7.73 (1H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.42-7.24 (4H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 5.08-4.88 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.05 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0224】

＜実施例００３４：Ａｍ－３４の合成＞

【化88】

【0225】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に４－メトキシフェニルイソシアナート（０．０１３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製した。得られた残留物に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－３－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ウレア（Ａｍ－３４、３．９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ=8.36 (1H, s), 7.35-7.21 (5H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.07-4.87 (3H, m), 4.72-4.66 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.81 (3H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0226】

＜実施例００３５：Ａｍ－３５の合成＞
－Ｎ－シクロブチル化反応－

【化89】

【0227】

１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（９５ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ブロモシクロブタン（０．０７４ｍＬ）を加えた後、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体の１－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0228】

－アミド化反応－

【化90】

【0229】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－シクロブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３５）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0230】

＜実施例００３６：Ａｍ－３６の合成＞
－Ｎ－（フルオロフェニルメチル）化反応－

【化91】

【0231】

実施例００３５のＮ－シクロブチル化反応において、ブロモシクロブタンを用いた代わりに、１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンを用いる以外は実施例００３５のＮ－シクロブチル化反応と同様の方法で、白色固体の１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0232】

－アミド化反応－

【化92】

【0233】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３６）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.34-7.20 (6H, m), 7.14-7.02 (3H, m), 6.70-6.66 (1H, m), 6.38-6.35 (1H, m), 6.10-6.02 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.02-4.58 (7H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0234】

＜実施例００３７：Ａｍ－３７の合成＞
－Ｎ－（ピリジルメチル）化反応－

【化93】

【0235】

１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（５５ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。２－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（７５ｍｇ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0236】

－アミド化反応－

【化94】

【0237】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－（ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ａｍ－３７）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=8.58 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.67-7.60 (1H, m), 7.36-7.20 (6H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74-6.70 (1H, m), 6.43-6.40 (1H, m), 6.16-6.03 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.03-4.57 (7H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0238】

＜実施例００３８：Ａｍ－３８の合成＞
－ホーナー－ワズワース－エモンズ反応－

【化95】

【0239】

ベンジルホスホン酸ジエチル（１．２５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム流動パラフィン分散物（１４３ｍｇ）を加え、同温度で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル ３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ）を加え、７０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを加えた後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ３－ベンジリデンピロリジン－１－カルボキシラート（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0240】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化96】

【0241】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ３－ベンジリデンピロリジン－１－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－（３－ベンジリデンピロリジン－１－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－３８）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0242】

＜実施例００３９：Ａｍ－３９の合成＞
－グリニャール反応－

【化97】

【0243】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（２２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で２－チエニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．２５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシ（チオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0244】

－脱水反応－

【化98】

【0245】

ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシ（チオフェン－２－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温でカルバミン酸メチル－Ｎ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）（１４３ｍｇ）を加え、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－カルボキシラート（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0246】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化99】

【0247】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（３－（チオフェン－２－イルメチレン）ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－３９）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0248】

＜実施例００４０：Ａｍ－４０の合成＞
－イミド基の還元反応－

【化100】

【0249】

５，６－ジブロモイソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４３４ｍｇ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．４６ｍｌ）とを加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボナート（４００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５，６－ジブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0250】

－モノピリジルアミノ化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化101】

【0251】

ｔｅｒｔ－ブチル ５，６－ジブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２０ｍｇ）、２－アミノピリジン（１１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５ｍｇ）及び炭酸セシウム（１６３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）懸濁液を封管中、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－（５－ブロモ－６－（ピリジン－２－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（Ａｍ－４０、０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0252】

＜実施例００４１：Ａｍ－４１の合成＞
－ヒドロキシ基の酸化反応－

【化102】

【0253】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（８２８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４００ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去し、褐色個体のｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（７５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0254】

－還元的アミノ化反応－

【化103】

【0255】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（４０ｍｇ）、２－アミノピラジン（１９ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ）及び酢酸（０．４ｍＬ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を封管中、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0256】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化104】

【0257】

実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－フェニルイソインドリン－２－カルボキシラートと３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸とを用いる以外は実施例０００２の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－１－（５－（（ピラジン－２－イルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）プロパン－１－オン（Ａｍ－４１）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0258】

＜実施例００４２：Ａｍ－４２の合成＞
－Ｂｏｃ保護、アミド基の還元反応及びブロモ化反応－

【化105】

【0259】

４，５－ジヒドロ－６Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－６－オン（１．７ｇ）のアセトニトリル（１７ｍＬ）溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカルボナート（４．０ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．７４５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、５％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に１ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（２４ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体（１２ｍＬ）を追加し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を５分間かけて滴下した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３．０ｇ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、不溶物をセライトで濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、薄紫色固体のｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（０．８７０ｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=6.86 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.62-4.42 (4H, m), 1.50 (9H, s).

【0260】

－根岸カップリング反応－

【化106】

【0261】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（３１５ｍｇ）、シアン化亜鉛（II）（１４９ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（１０２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ装置を使用して、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１０％（ｗ／ｖ）アンモニア水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８２：１８）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ２－シアノ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（２０２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=8.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.73-4.65 (2H, m), 4.57-4.49 (2H, m), 1.51 (9H, s).

【0262】

－シアノ基への水素添加反応－

【化107】

【0263】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－シアノ－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（５４ｍｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、フロー式水素化反応装置を用いて水素添加反応（ラネーニッケル、５０℃、４０ｂａｒ、１．５時間）を行った。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ２－（アミノメチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（５８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=6.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.65-4.55 (2H, m), 4.49-4.40 (2H, m), 4.01 (2H, s), 1.56 (2H, br), 1.51 (9H, s).

【0264】

－アミド化反応－

【化108】

【0265】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－（アミノメチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１２５ｍｇ）、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０９ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）メチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１８６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.90-7.84 (2H, m), 7.39-7.20 (5H, m), 6.84-6.60 (2H, m), 5.28 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.26 (4H, m), 1.50 (9H, s).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0266】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化109】

【0267】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）メチル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－５－カルボキシラート（１８６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、同温度で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→０：１００）で精製した。得られた残留物にジクロロメタン（５．０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた後、氷冷下で１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８６ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２０ｍｇ）及び（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオン酸（８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（（５－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）－４，６－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ａｍ－４２、１０２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ=8.11 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.38-7.23 (5H, m), 6.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (2H, s), 5.04-4.46 (7H, m).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0268】

＜実施例００４３：Ａｍ－４３の合成＞

【化110】

【0269】

実施例００１０において、１Ｈ－インドール－６－カルボン酸を用いた代わりに、１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－メチル－Ｎ－（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（Ａｍ－４３）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0270】

＜実施例００４４：Ａｍ－４４の合成＞
－還元的アミノ化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化111】

【0271】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３１ｍｇ）、ベンジルアミン（０．０１６ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を封管中、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（０．０１８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製した。得られた残留物に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体を得た。（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（２０ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、白色固体のベンジル （Ｓ）－ベンジル（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）カルバマート（１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0272】

－Ｃｂｚ基の脱保護反応－

【化112】

【0273】

ベンジル （Ｓ）－ベンジル（（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）メチル）カルバマート（１．５ｍｇ）に５．１ｍｏｌ／Ｌ臭化水素／酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、白色固体の（Ｓ）－１－（５－（（ベンジルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－１－オンの臭化水素塩（Ａｍ－４４、１．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0274】

＜実施例００４５：Ａｍ－４５の合成＞
－３－ヒドロキシプロピル化反応－

【化113】

【0275】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（１．３０ｇ）、アクリル酸メチル（０．４１ｇ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（６６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を、封管中、窒素雰囲気下、１３０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製した。得られた残留物（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で１ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（３．３ｍＬ）を加え、同温度で１５分間撹拌した。反応混合物に０℃でメタノール（１ｍＬ）を３分間かけて加えた後、５％（ｗ／ｖ）ロッシェル塩水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラート（０．１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0276】

－フタルイミド化反応－

【化114】

【0277】

実施例０００８のフタルイミド化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００８のフタルイミド化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0278】

－フタルイミド基のアミノ化反応－

【化115】

【0279】

実施例０００８のフタルイミド基のアミノ化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００８のフタルイミド基のアミノ化反応と同様の方法で、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－アミノプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0280】

－アミド化及び３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化116】

【0281】

実施例００１０において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（アミノメチル）イソインドリン－２－カルボキシラートと１Ｈ－インドール－６－カルボン酸とを用いた代わりに、それぞれｔｅｒｔ－ブチル ５－（３－アミノプロピル）イソインドリン－２－カルボキシラートと１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸とを用いる以外は実施例００１０と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（３－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ａｍ－４５）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0282】

＜実施例００４６：Ａｍ－４６の合成＞
－アルデヒド化反応－

【化117】

【0283】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（５９８ｍｇ）、Ｎ－ホルミルサッカリン（６３４ｍｇ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６８ｍｇ）、トリエチルシラン（０．４１４ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を封管中、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=9.94 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 4H), 1.48(s, 9H).

【0284】

－スルフィンイミド化反応－

【化118】

【0285】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシラート（３７０ｍｇ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７３ｍｇ）及び硫酸銅（５９９ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、封管中、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトで不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４８４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=8.40 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0286】

－不斉メチル化反応－

【化119】

【0287】

ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、－４０℃で３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（０．３ｍＬ）を２分間かけて加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、室温で更に１４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（７６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.25-7.09 (m, 3H), 4.68-4.48 (m, 5H), 3.40-3.27 (m, 1H), 1.56-1.40 (m, 12H), 1,16, (s, 9H)
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0288】

－ベンゾイル化反応－

【化120】

【0289】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（７６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（０．２ｍＬ）を加え、同温度で４５分間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、氷冷下、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ）および塩化ベンゾイル（０．０１３ｍＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→４０：６０）で精製し、無色油状のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（３６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.82-7.73 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.33-7.13 (m, 3H), 6.64-6.49 (m, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.69-4.56 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.51(s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0290】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化121】

【0291】

ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（３７ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍＬ）、０．５ｍｏｌ／Ｌ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスファート／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．２ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ ３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍＬ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→４０：６０）で精製し、白色固体のＮ－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）エチル）ベンズアミド（Ａｍ－４６、１２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.81-7.73 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 6H), 6.48-6.28 (m, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.03-4.58 (m, 5H), 4.22 (d, J = 9.0Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.9Hz, 3H).
ＭＳ(ｍ／ｚ)：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0292】

＜実施例００４７：Ａｍ－４７の合成＞
－スルフィンイミド化反応－

【化122】

【0293】

実施例００４６のスルフィンイミド化反応において、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用いた代わりに、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを用いる以外は実施例００４６のスルフィンイミド化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４９４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=8.40 (s, 1H), 7.66-7.51 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0294】

－不斉メチル化反応－

【化123】

【0295】

実施例００４６の不斉メチル化反応において、（Ｓ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、（Ｒ，Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６の不斉メチル化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（６９ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.25-7.11 (m, 3H), 4.68-4.49 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 12H), 1.18 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0296】

－ベンゾイル化反応－

【化124】

【0297】

実施例００４６のベンゾイル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、（ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６のベンゾイル化反応と同様の方法で、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラート（４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.82-7.73 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.33-7.13 (m, 3H), 6.64-6.49 (m, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0298】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化125】

【0299】

実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体のＮ－（（Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）エチル）ベンズアミド（Ａｍ－４７、１４．４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.81-7.73 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 6H), 6.48-6.24 (m, 1H), 5.40-5.24 (m, 1H), 5.05-4.59 (m, 5H), 4.22 (d, J = 9.0Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.9Hz, 3H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0300】

＜実施例４８：Ａｍ－４８の合成＞
－２－ベンゾイル－２－プロピル化反応－

【化126】

【0301】

ｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシラート（２４４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にオルトチタン酸テトライソプロピル（０．２９６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２７８ｍＬ）及び塩化ベンゾイル（０．１１６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→６０：４０）で精製し、白色固体のｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－ベンズアミドプロパン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシラート（１０６ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.81-7.71 (m, 2H), 7.53-7.28 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 5H), 6.65-6.51 (m, 1H), 4.70-4.57 (m, 4H), 1.79(s, 6H), 1.51 (s, 9H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0302】

－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応－

【化127】

【0303】

実施例００４６の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応において、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－５－（１－ベンズアミドエチル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いた代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－ベンズアミドプロパン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシラートを用いる以外は実施例０００１の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピオニル化反応と同様の方法で、白色固体の（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノイル）イソインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（Ａｍ－４８、１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ=7.83-7.71 (m, 1H), 7.60-7.19 (m, 7H), 6.48 (s, 1H), 5.04-4.74 (m, 4H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 1.80 (s, 6H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0304】

（実施例１０１～１４８）
＜ＨＤＡＣ１及び６酵素反応阻害評価＞
－酵素反応阻害試験－
ＨＤＡＣ１及び６の酵素活性は、基質の脱アセチル化された割合による蛍光強度の違いを検出する評価系を用いて評価した。精製された組換えヒトＨＤＡＣ１（ＨＤＡＣ１ ａｃｔｉｖｅ，８８ｋＤａ，グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ） ｔａｇ）をＳｉｇｎａｌｃｈｅｍ社から、ヒトＨＤＡＣ６（ＨＤＡＣ６，ａ.ａ. ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ，１６１ｋＤａ，グルタチオン Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ） ｔａｇ）をＢＰＳ社から購入した。脱アセチル化の基質として、Ａｃ化されたＲＨＫＫの配列から構成されるペプチド（ＦＬＵＯＲ ＤＥ ＬＹＳ（登録商標） Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ＳＩＲＴ１、ＢＭＬ－ＫＩ１７６、Ｅｎｚｏ社）を用いた。蛍光基の解離にはＨＤＡＣ Ａｓｓａｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ２Ｘ （ＢＰＳ社製）を用いた。試験化合物サンプルの調液にはＤＭＳＯ（ナカライテスク社製）を、試薬の調液にはＨＤＡＣ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（ＢＰＳ社製）を用いた。黒色９６ウェルプレートハーフエリア（ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に試験化合物の５％ＤＭＳＯ溶液（１０μＬ）、５ｎｇ／μＬ ｅｎｚｙｍｅ（ＨＤＡＣ１又は６、２０μＬ）を加え、２５℃で１０分振とうし、続いて１２．５μＭペプチド基質（２０μＬ）を加え、２５℃で２０分振とうした。振とう後、反応を停止させるために、ＨＤＡＣａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを用いて２倍に希釈したＨＤＡＣ Ａｓｓａｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ２Ｘ（ＢＰＳ社製、５０μＬ）を加え、更に２５℃で３０分振とうした。基質の脱アセチル化の割合（ｐｒｏｄｕｃｔ変換率）を、ＥＺ ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ社）、Ｅｎｓｉｇｈｔ（登録商標） マルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）又はＡＲＶＯ Ｘシリーズ マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて、蛍光強度として検出した。試験化合物濃度１０μＭ（＝μｍｏｌ／Ｌ）における酵素反応阻害率を下記式より求めた。
酵素反応阻害率（％）＝（試験化合物添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）÷（ＤＭＳＯのみ添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）×１００

【0305】

－ＨＤＡＣ６酵素反応のＩＣ５０（μＭ（＝μｍｏｌ／Ｌ））の算出－
上記ＨＤＡＣ６酵素反応阻害試験を、５段階の試験化合物濃度で、1化合物につき３回実施した。試験３回分の平均値から各試験化合物濃度における酵素反応阻害率を下記式より求め、Ｇｒａｆｉｔソフトウエア（Ｅｒｉｎｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社製）を用いて５０％酵素反応阻害濃度［ＩＣ５０（μＭ）］を算出した。
酵素反応阻害率（％）＝（試験化合物添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）÷（ＤＭＳＯのみ添加ウェルｐｒｏｄｕｃｔ変換率）×１００
評価基準を以下に示す。
Ａ：ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＜０．５μＭ
Ｂ：ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＝０．５μＭ～２．０μＭ
Ｃ：ＨＤＡＣ６ ＩＣ５０＞２μＭ

【0306】

【表1】

【0307】

【表2】

【0308】

【表3】

【0309】

【表4】

【0310】

【表5】

【0311】

【表6】

【0312】

上記表１～表６に示すように、式（Ｉ－１）で表されるアミド化合物又はその塩であるＡｍ－１～Ａｍ－４８は、いずれもＨＤＡＣ６阻害能が高く、炎症性腸疾患を有効に予防又は治療することができると推定される。

【0313】

＜CD45RB^hiCD4⁺T細胞移入大腸炎モデルマウスの作製及び薬効評価＞
雄の8週齢のC57BL6/Jマウス（日本クレア社より入手）５匹より脾臓を摘出した。摘出した脾臓を、50-mlコニカルチューブにセットした100μm径のセルストレイナー (Greiner Bio-One、商品名: EASYstrainer^TM Cell Strainer、商品コード: 542000)上に置き、2％牛胎児血清 (FCS)含有RPMI1640培地（nacalai tesque、商品コード: 30264-85）中で1-mLシリンジで押しつぶすことでシングル細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液を、1,200 rpm、4℃、10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、2％ FCS/2 mM EDTA含有リン酸緩衝液 (PBS)で1×10⁸ cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSort^TM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend、商品コード: 480033)中のBiotin-Antibody Cocktailを添加し（1×10⁸ cells 当たり100μL）混和後に、15分間4℃で静置した。処理した細胞を2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで1×10⁸ cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSort^TMMouse CD4 T Cell Isolation Kit中のStreptavidin Nanobeadsを添加し（1×10⁸ cells 当たり100μＬ）混和後に、15分間4℃で静置した。細胞懸濁液をMojoSort^TMMagnet (BioLegend、商品コード: 480020)内に設置し、静置することで、CD4⁺T細胞以外の細胞をマグネットに付着させた。マグネットに付着していないCD4+T細胞を含む細胞懸濁液を回収し、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで1×10⁷ cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、フィコエリスリン(PE)ラベル抗CD45RB抗体 (16A; BD Biosciences社製、商品コード: 553101)、BV605ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; BD Biosciences社製、商品コード: 563151)、PE-Cy7^TMラベル抗CD25抗体 (PC61; ThermoFisher Scientific社製、商品コード: 25-0251-82)、APC-eF780ラベル抗NK1.1抗体 (PK136; ThermoFisher Scientific社製、商品コード: 47-5941-82)、red Fluor 710ラベル抗CD45抗体 (30-F11; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0451-U100)を細胞懸濁液１ｍＬに対して2.5μＬずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS/2 mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×10⁷ cells/mLとなるように再懸濁した。死細胞を染色するために、７－アミノアクチノマイシンＤ(7-AAD、TONBO biosciences社製、商品コード: 13-6993-T500)を細胞懸濁液1mLに対して10μＬずつ添加し混和した。染色後の細胞懸濁液の中から、FACSAria^TMIIIセルソーター (BD Biosciences)を用いて、CD45⁺CD4⁺CD25^-NK1.1^-CD45RB^hiの細胞集団 (CD45RB^hiCD4⁺ ナイーブT細胞)を単離した。単離した細胞を2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、ハンクス緩衝液(HBSS)で1×10⁶ cells/mLとなるように再懸濁した。
Rag1欠損マウス（ジャクソン研究所、商品名: B6.129S7-Rag1tm1Mom/J、商品コード:002216）1匹あたり、2×10⁵個のCD45RB^hiCD4⁺ ナイーブT細胞を含む200μＬの細胞懸濁液を尾静脈から移入した。Rag1欠損マウスは、免疫不全であり、CD45RB^hiCD4⁺ ナイーブT細胞の移入により、特にクローン病及び潰瘍性大腸炎に対応する大腸炎を発症する。0.5% w/vカルボキシメチルセルロース(CMC)溶液に懸濁したＡｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A（下記化合物）、ACY-1215（下記化合物）を20 mg/kgの投与量となるようにCD45RB^hiCD4⁺ナイーブT細胞を移入したRag1欠損マウス（雄、8週齢、1群n = 6-10)に細胞移入日から毎日経口投与した（1回/日）。体重を1週間に1回ずつ、7週間目まで測定した。得られた結果を下記に示す。下記の結果からわかるように、Ａｍ－３５を投与した群では、溶媒DMSO投与のコントロール（vihicle）群に対して大腸炎に伴う体重減少が十分に抑制された。また、Ａｍ－３５を投与した群では、Rag1欠損マウスの下痢が抑制され、飼育ケージは比較的きれいな状態が維持された。

【0314】

【化128】

【0315】

【化129】

【0316】

【化130】

【0317】

（実施例２０２）
＜大腸粘膜固有層の細胞調製＞
CD45RB^hiCD4⁺ ナイーブT細胞の移入の７週間後にマウスを解剖した。まず大腸を摘出し縦方向に切り開いた後に、内容物や粘液を取り除いた。次に、長さと重量を測定することで、大腸１ｍｍ当たりの重量（大腸の肥厚度）を算出した。その結果、Ａｍ－３５投与群で、ＤＭＳＯ投与コントロール（vihicle）群と比較し、大腸の肥厚度が有意に減少していた。なお、下記における縦軸が大腸の肥厚度を表す。

【0318】

【化131】

【0319】

CD45RB^hiCD4⁺T細胞移入大腸炎モデルでは大腸粘膜固有層に浸潤するIFN-γ及びIL-17Aを産生するエフェクターT細胞(Th1細胞、Th17細胞)が病態形成に関与している。これらの細胞の異常な活性化が、クローン病の炎症の原因の一つと考えられている。そこで、大腸粘膜固有層の細胞を調製し、FACSCelestaアナライザー(BD Biosciences)を用いてIFN-γ及びIL-17Aを産生するCD4⁺T細胞等を解析した。詳細を下記に記載する。
ハンクス緩衝液(HBSS)にて大腸組織を洗浄後に、50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25 mLの1 mM DTT(dithiothreitol), 20 mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)含有HBSSを加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。ボルテックス後に、大腸組織のみを回収し、新しい50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25mLの1 mM DTT, 20 mM EDTA含有HBSSを加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。
振盪後に、大腸組織のみを回収し、新しい50-mLのコニカルチューブへ移した。そこへあらかじめ37℃に加温してある25mLの2％牛胎児血清(FCS)含有RPMI1640培地を加え、大腸組織を洗浄した。2％FCS含有RPMI1640培地を除去後に、最終濃度26units/mLとなるようにLiberase^TM(Roch社製、商品名: Liberase^TM Research Grade商品名コード: 05 401 127 001)を添加し、最終濃度5 mg/mLとなるようにDNase I (Sigma-Aldrich、商品名: Deoxyribonuclease I from bovine pancreas、商品コード: DN25-5G)を添加し、かつあらかじめ37℃に加温してある2％FCS含有RPMI1640培地を加え、恒温シェイカーにて250rpmで37℃20分間振盪した。振盪後に更に追加で37℃10分間振盪することで、大腸粘膜固有層の細胞を単離した。
25mLの2％FCS含有RPMI1640培地を加え、穏やかに転倒混和した後、10μmのセルストレーナーを用いて細胞浮遊液をこし、50-mLのコニカルチューブへ移した。1,200rpm、4℃10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、10％ FCS含有RPMI1640培地で1×10⁶ cells/mLとなるように再懸濁し、5-mLのラウンドチューブへ移した。細胞懸濁液1mLに対して、2μLのBrefeldin A (5.3 mM)とMonensin (1 mM)混合液 (Thermo Fisher Scientific社製、商品名: eBioscience^TM Protein Transport Inhibitor Cocktail (500X)、商品コード: 00-4980-93)、及び、2μLの40.5μM phorbol-12-myristate 13-acetate (PMA) and 669.3μM ionomycin (BioLegend社製、商品名: Cell Activation Cocktail (without Brefeldin A)、商品コード: 423302)の両者を添加し、CO₂インキュベーター内で37℃、4時間インキュベーションした。
4時間後に、2％ FCS含有PBSで洗浄後に2×10⁷cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV605ラベル抗TCRβ抗体 (H57-597; BD Biosciences社製、商品コード: 562840)、BV510ラベル抗CD45抗体 (30-F11; BD Horizon社製、商品コード: 563891)、red Fluor 710ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0042-U100) を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS含有PBSで洗浄後に2×10⁷cells/mLとなるように再懸濁し、細胞懸濁液50μLに対して0.05μLのFixable Viability Stain 780 (BD Horizon社製、商品コード: 565388)を添加し、室温で15分間インキュベーションすることで死細胞を染色した。
2％FCS含有PBSで洗浄後に、Transcription Factor Buffer Set (BD Pharmingen社製、商品コード: 562574)内の固定液を1mL加え細胞を再懸濁し、45分間氷上に静置することで細胞の固定/膜透過処理を行った。その後、同キット内の洗浄バッファーで細胞を洗浄後に、2×10⁷cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV786ラベル抗IL-17A抗体 (TC11-18H10; BD Horizon社製、商品コード: 564171)、BV650ラベル抗IFN-γ抗体 (XMG1.2; BD Horizon社製、商品コード: 563854)、BV421ラベル抗TNF-α抗体 (MP6-XT22; BD Horizon社製、商品コード: 563387)を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間室温で静置することで細胞内の染色を行った。洗浄バッファーで洗浄後に、300μLに再懸濁し、FACSCelestaアナライザー(BD Biosciences社製)を用いて解析し、大腸粘膜固有層に浸潤したCD4⁺陽性T細胞(CD4⁺TCRβ⁺)数、サイトカイン産生CD4⁺陽性T細胞の割合(Frequency(%))並びに細胞数を算出した。その結果、Ａｍ－３５投与群で、DMSO投与コントロール群と比較し、CD4⁺陽性T細胞数が有意に減少していた。またIFN-γ産生細胞数、TNF-α産生細胞数は、Ａｍ－３５投与群で、DMSO投与コントロール（vihicle）群と比較して減少傾向にあった。このことから、大腸の炎症状態がvihicleほど悪化しなかったと推察される。

【0320】

下記データは、CD4⁺陽性T細胞数を表す。また、各バーは、左から、vihicle(DMSO)、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A、ACY-1215を使用した場合のデータを示す。

【0321】

【化132】

【0322】

下記データは、サイトカイン産生CD4⁺陽性T細胞数を表す。また、各細胞毎の５本のバーは、左から、vihicle(DMSO)、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２、Tubastatin A、ACY-1215を使用した場合のデータを示す。Ａｍ－３５は、他群に比べて、TNF-α産生細胞を抑制していることが示唆される。

【0323】

【化133】

【0324】

＜In vitroのＴ細胞分化＞
In vitroで制御性T(Treg)細胞を分化誘導するため、前処理としてタンパク質高結合96ウェルプレート (Corning社製、商品名: Corning 96-well EIA/RIA Clear Flat Bottom Polystyrene High Bind Microplate, 20 per Bag, with Lid, Sterile、商品コード: 3361)に、5μg/mLの抗TCRβモノクローナル抗体 (H57-597; BioXCell社製、商品コード: BE0102)含有PBSを加え４℃で１晩静置することで、プレートに抗体を固層化した。
上記各群のマウスから摘出した脾臓を、50-mLコニカルチューブにセットした100μm径のセルストレイナー(Greiner Bio-One社製、商品名: EASYstrainer^TM Cell Strainer、商品コード: 542000)上に置き、2％牛胎児血清(FCS)含有RPMI1640培地（nacalai tesque社製、商品コード: 30264-85）中で1-mLシリンジで押しつぶすことでシングル細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液を、1,200rpm、4℃、10分間遠心することで細胞を沈殿させた。沈殿した細胞を、2％ FCS/2 mM EDTA含有リン酸緩衝液 (PBS)で1×10⁸ cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSort^TM Mouse CD4 T Cell Isolation Kit (BioLegend社製、商品コード: 480033)中のBiotin-Antibody Cocktailを添加し（1×10⁸ cells 当たり100μL）混和後に、15分間4℃で静置した。処理した細胞を2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×10⁸ cells/mLとなるように再懸濁した。再懸濁液中にMojoSort^TMMouse CD4 T Cell Isolation Kit中のStreptavidin Nanobeadsを添加し（1×10⁸ cells 当たり10μL）混和後に、15分間4℃で静置した。細胞懸濁液をMojoSort^TM Magnet (BioLegend、商品コード: 480020)内に設置し、静置することで、CD4⁺T細胞以外の細胞をマグネットに付着させた。マグネットに付着していないCD4⁺T細胞を含む細胞懸濁液を回収し、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×10⁷ cells/mLとなるように再懸濁した。細胞懸濁液に対して、BV510ラベル抗CD44抗体 (IM7; BD Horizon社製、商品コード: 563114)、BV421ラベル抗CD62L抗体 (MEL-14; BD Horizon社製、商品コード: 562910)、BV605ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; BD Horizon社製、商品コード: 563151)、PE-Cy7^TMラベル抗CD25抗体 (PC61; BioLegend社製、商品コード: 102016)、APC-eF780ラベル抗NK1.1抗体 (PK136; ThermoFisher Scientific社製、商品コード: 47-5941-82)、red Fluor 710ラベル抗CD45抗体 (30-F11; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0451-U100)を細胞懸濁液1mLに対して2.5μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％FCS/2mM EDTA含有PBSで洗浄後に、2％FCS/2mM EDTA含有PBSで1×10⁷ cells/mLとなるように再懸濁した。死細胞を染色するために、7-AAD (TONBO biosciences社製、商品コード: 13-6993-T500)を細胞懸濁液1mLに対して10μLずつ添加し混和した。染色後の細胞懸濁液の中から、FACSAria^TMIIIセルソーター (BD Biosciences社製)を用いてCD45⁺CD4⁺CD25^-NK1.1^-CD44^loCD62L^hiのナイーブCD4⁺T細胞集団を単離した。単離した細胞を10％牛胎児血清 (FCS; MP Biomedicals社製)含有完全RPMI1640培地(ナカライテスク社製)にて洗浄後、同培地で2×10⁶ cells/mLとなるように再懸濁した。
1×10⁵個のナイーブCD4⁺T細胞 (200μL)を、最終濃度0.1 ng/mLの組換えヒトTGF-β1 (BioLegend社製、商品コード: 580702)、10 ng/mLの組換えマウスIL-2 (BioLegend社製、商品コード: 575406)、2μg/mL抗CD28抗体 (37.51; BioXCell社製、商品コード: BE0015-1)を含む10％FCS含有完全RPMI1640培地に懸濁し、抗TCRβモノクローナル抗体が固定化された96ウェルプレートに撒いた。48時間刺激後に、細胞を回収し、10％FCS含有完全RPMI1640培地で洗浄後に最終濃度0.1 ng/mlの組換えヒトTGF-β1、10 ng/mLの組換えマウスIL-2を含む10％FCS含有完全RPMI1640培地に懸濁し、新しい細胞培養用の96ウェルプレート (Thermo Fisher Scientific社製、商品名: BioLite 96 well Multidish商品コード: 130188)に再度撒いた。
72時間後に、2％FCS含有PBSでウェルを洗浄後、細胞を50μLに再懸濁した。BV605ラベル抗TCRβ抗体 (H57-597; BD Biosciences社製、商品コード: 562840)、BV510ラベル抗CD45抗体 (30-F11; BD Horizon社製、商品コード: 563891)、red Fluor 710ラベル抗CD4抗体 (RM4-5; TONBO biosciences社製、商品コード: 80-0042-U100) を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間4℃で静置することで細胞表面の染色を行った。2％ FCS含有PBSで洗浄後に300μLに再懸濁し、細胞懸濁液50μLに対して0.05μLのFixable Viability Stain 780 (BD Horizon社製、商品コード: 565388)を添加し、室温で15分間インキュベーションすることで死細胞を染色した。2％ FCS含有PBSで洗浄後に、Transcription Factor Buffer Set (BD Pharmingen社製、商品コード: 562574)内の固定液を300μL加え細胞を再懸濁し、45分間氷上に静置することで細胞の固定/膜透過処理を行った。その後、同キット内の洗浄バッファーで細胞を洗浄後に、50μLに再懸濁した。細胞懸濁液に対して、eFluor660ラベル抗Foxp3抗体 (FJK-16s; Thermo Fisher Scientific社製、商品コード: 50-5773-82)、PEラベル抗CD152 (CTLA-4)抗体 (UC10-4B9; Thermo Fisher Scientific社製、商品コード: 12-1522-82)を細胞懸濁液50μLに対して0.2μLずつそれぞれ添加し、30分間室温で静置することで細胞内の染色を行った。洗浄バッファーで洗浄後に、22％FCS含有PBSで300μLに再懸濁し、FACSCelestaアナライザー (BD Biosciences社製)を用いて解析し、CD4⁺T細胞 (CD4⁺TCRβ⁺)細胞の中での生細胞の割合、生細胞の中でのCTLA-4⁺Fopx3⁺機能的Treg細胞の割合を算出した。
その結果、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２処理群では、DMSO処理コントロール(vihicle)群や市販のHDAC6選択的阻害剤であるTubacin処理群と比較し、CD4⁺T細胞の中での生細胞の割合が有意に高かった。また、Ａｍ－３５、Ａｍ－４２処理群では、DMSO処理コントロール群や市販のHDAC6選択的阻害剤であるTubcin処理群と比較し、CTLA-4⁺Fopx3⁺機能的Treg細胞誘導能が有意に高かった。

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