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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023070184
(43)【公開日】2023-05-18
(54)【発明の名称】Ｃ－アリールグリコサイド誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07H 7/04 20060101AFI20230511BHJP
C07D 333/16 20060101ALI20230511BHJP
C07H 15/02 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/381 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/7042 20060101ALI20230511BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/22 20060101ALI20230511BHJP
C07C 327/22 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/519 20060101ALN20230511BHJP
【ＦＩ】
C07H7/04
C07D333/16 CSP
C07H15/02
A61K31/381
A61K31/7042
A61P43/00 111
A61P3/10
A61K31/22
C07C327/22
A61K31/519
【審査請求】未請求
【請求項の数】14
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022178237
(22)【出願日】2022-11-07
(31)【優先権主張番号】P 2021182050
(32)【優先日】2021-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(71)【出願人】
【識別番号】504176911
【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
(72)【発明者】
【氏名】真島 和志
(72)【発明者】
【氏名】劒 隼人
(72)【発明者】
【氏名】加藤 大樹
(72)【発明者】
【氏名】村瀬 智哉
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C057BB02
4C057EE04
4C057JJ03
4C086AA03
4C086AA04
4C086BB02
4C086CB05
4C086EA01
4C086EA05
4C086NA20
4C086ZC20
4C086ZC35
4C086ZC41
4C206AA03
4C206AA04
4C206JA23
4C206NA20
4C206ZC20
4C206ZC35
4C206ZC41
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC60
4H006TN60
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規チオエステル誘導体及びその製造方法、新規ケトン誘導体及びその製造方法、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の新規製造方法、並びにＣ－アリールグリコサイド誘導体の新規製造方法を提供する。
【解決手段】下記式（Ｉ）：
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】下記式（Ｉ）：
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）：
［式中、
Ｗ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）。
【化1】
Ｗ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）。
【請求項2】
下記式（ＩＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩ）。
【化2】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩ）。
【請求項3】
請求項１に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
塩基の存在下、
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｗ１、Ｒ及びｎは、請求項１と同義である。］
で表されるチオール誘導体（ＩＩＩ）と、
下記式（１）：
［式中、Ｒは、前記と同義である。］
で表されるカルボン酸無水物（１）と、
を接触させて、前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む、前記方法。
塩基の存在下、
下記式（ＩＩＩ）：
【化3】
で表されるチオール誘導体（ＩＩＩ）と、
下記式（１）：
【化4】
で表されるカルボン酸無水物（１）と、
を接触させて、前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項4】
下記式（２）：
［式中、Ｗ１は、前記と同義である。］
で表されるチオール（２）と、
下記式（３）：
［式中、
Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（３）と、
下記式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である。］
で表されるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）と、
を接触させて、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含む、請求項３に記載の方法。
【化5】
で表されるチオール（２）と、
下記式（３）：
【化6】
Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（３）と、
下記式（ＩＶ）：
【化7】
で表されるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）と、
を接触させて、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）と前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させて前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程において、前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）との反応によりマグネシウムチオラートが形成された後、前記マグネシウムチオラートと前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）との反応により前記チオール誘導体（ＩＩＩ）が形成される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）と前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることにより得られた反応混合物から前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を単離することなく、前記反応混合物に前記カルボン酸無水物（１）を添加することにより、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）と前記カルボン酸無水物（１）とを接触させて前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を行う、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項7】
請求項２に記載のケトン誘導体（ＩＩ）を製造する方法であって、
請求項１に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）と、
下記式（４ａ）：
［式中、Ｗ２は、請求項２と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（４ａ）、及び、
下記式（４ｂ）：
［式中、Ｗ２及びＸは、前記と同義である。］
で表されるグリニャール試薬（４ｂ）
から選択されるグリニャール試薬（４）と、
銅塩と、
を接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
請求項１に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）と、
下記式（４ａ）：
【化8】
で表されるグリニャール試薬（４ａ）、及び、
下記式（４ｂ）：
【化9】
で表されるグリニャール試薬（４ｂ）
から選択されるグリニャール試薬（４）と、
銅塩と、
を接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項8】
前記工程において、前記グリニャール試薬（４）と前記銅塩とを接触させて有機銅試薬を形成させた後、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させて前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記銅塩が、シアン化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）及びチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
前記チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、前記銅塩を１モル以上３モル以下の量で用いる、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記工程において、－２０℃以上１５０℃以下の温度範囲で、前記チオエステル誘導体（Ｉ）と前記グリニャール試薬（４）と前記銅塩とを接触させる、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
下記式（Ｖ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法であって、
請求項２に記載のケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化10】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法であって、
請求項２に記載のケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項13】
下記式（ＶＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｍは、２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する方法であって、
下記式（ＩＩＡ）：
［式中、
Ｗ２及びｍは、前記と同義であり、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化11】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｍは、２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する方法であって、
下記式（ＩＩＡ）：
【化12】
Ｗ２及びｍは、前記と同義であり、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項14】
下記式（ＶＩＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法であって、
請求項１２に記載の方法により前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造した後、得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、前記Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化13】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法であって、
請求項１２に記載の方法により前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造した後、得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、前記Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チオエステル誘導体及びその製造方法、ケトン誘導体及びその製造方法、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法、並びにＣ－アリールグリコサイド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ＳＧＬＴ２阻害剤は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム－グルコース共輸送担体－２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害剤としては、例えば、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）等が知られている。
【0003】
ＳＧＬＴ２阻害剤の製造方法として、１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体の保護基を脱保護してカナグリフロジンを合成することが提案されている（特許文献１参照）。１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン前駆体は、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体とも称され、ＳＧＬＴ－２阻害薬を製造するための中間体として注目されている（特許文献１～２及び非特許文献１～３）。
【0004】
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法として種々の提案がされており、例えば、－７８℃の超低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリールリチウムを作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献１及び３）、－２０～－１０℃の低温下において、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にＡｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ（Ａｒはアリール基を表す）等のターボグリニャール試薬を作用させてアリール基を付加反応させる方法（非特許文献２）、リチウムトリｎ－ブチルマグネサート（ｎＢｕ３ＭｇＬｉ）から得られたマグネシウムアート錯体を用いて、－１５℃程度の温度環境下、Ｄ－グルコノラクトン誘導体にアリール基を付加反応させる方法（特許文献２）等が知られている。また、ニッケル触媒存在下でチオエステル誘導体に有機亜鉛試薬を反応させることによりカップリングが起こり、ケトン誘導体が得られることが報告されている（非特許文献４及び５）。
【0005】
また、下記式（Ｘ）で表されるレムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）は、抗ウイルス薬として用い得る化合物である。レムデシビルは、例えば、ＲＳウイルス、コロナウイルス等の一本鎖ＲＮＡウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。
【0006】
【化1】
【0007】
特許文献３には、レムデシビル及びその中間体の製造方法が開示されている。特許文献３には、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及びｎ－ブチルリチウム存在下、下記式（ＸＩ）で表されるラクトンと、下記式（Ａｒ’’）で表されるブロモピラゾールとを、－７８℃で反応させることにより、下記式（ＸＩＩ）で表されるヒドロキシヌクレオシドが得られることが記載されている。このヒドロキシヌクレオシドは、レムデシビル合成のための中間体として用いることができる。なお、「Ｂｎ」はベンジル基を表す。
【0008】
【化2】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１０／０４３６８２号公報
【特許文献2】ＷＯ２０１５／０１２１１０号公報
【特許文献3】ＷＯ２０１２／０１２７７６号公報
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，１１４５－１１４９
【非特許文献2】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，４０９０－４０９３
【非特許文献3】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，６１０－６１２
【非特許文献4】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，４３，１０３９－１０４２
【非特許文献5】Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１８，２４，８７７４－８７７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体又はレムデシビル若しくはその中間体の製造に従前用いられてきた手法はいずれも、厳しい低温条件下で高価な試薬を用いて実施する必要があり、設備コスト又はランニングコストが極めて高価となり、最終原薬を安価に量産することが困難である。このため、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド誘導体又はレムデシビル若しくはその中間体を工業的に安価で効率的に製造することを可能とする、チオエステル誘導体及びその製造方法、ケトン誘導体及びその製造方法、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造方法、並びにＣ－アリールグリコサイド誘導体の製造方法が求められている。
【0012】
本発明は、新規チオエステル誘導体及びその製造方法、新規ケトン誘導体及びその製造方法、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の新規製造方法、並びにＣ－アリールグリコサイド誘導体の新規製造方法を提供することを一つの目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、以下の発明を提供する。
［１］下記式（Ｉ）：
［式中、
Ｗ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）。
［１］下記式（Ｉ）：
【化3】
Ｗ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるチオエステル誘導体（Ｉ）。
【0014】
［２］下記式（ＩＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩ）。
【化4】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩ）。
【0015】
［３］［１］に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、
塩基の存在下、
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｗ１、Ｒ及びｎは、［１］と同義である。］
で表されるチオール誘導体（ＩＩＩ）と、
下記式（１）：
［式中、Ｒは、前記と同義である。］
で表されるカルボン酸無水物（１）と、
を接触させて、前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む、前記方法。
塩基の存在下、
下記式（ＩＩＩ）：
【化5】
で表されるチオール誘導体（ＩＩＩ）と、
下記式（１）：
【化6】
で表されるカルボン酸無水物（１）と、
を接触させて、前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む、前記方法。
【0016】
［４］下記式（２）：
［式中、Ｗ１は、前記と同義である。］
で表されるチオール（２）と、
下記式（３）：
［式中、
Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（３）と、
下記式（ＩＶ）：
［式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である。］
で表されるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）と、
を接触させて、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含む、［３］に記載の方法。
【化7】
で表されるチオール（２）と、
下記式（３）：
【化8】
Ｗ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（３）と、
下記式（ＩＶ）：
【化9】
で表されるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）と、
を接触させて、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含む、［３］に記載の方法。
【0017】
［５］前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）と前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させて前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程において、前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）との反応によりマグネシウムチオラートが形成された後、前記マグネシウムチオラートと前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）との反応により前記チオール誘導体（ＩＩＩ）が形成される、［４］に記載の方法。
【0018】
［６］前記チオール（２）と前記グリニャール試薬（３）と前記アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることにより得られた反応混合物から前記チオール誘導体（ＩＩＩ）を単離することなく、前記反応混合物に前記カルボン酸無水物（１）を添加することにより、前記チオール誘導体（ＩＩＩ）と前記カルボン酸無水物（１）とを接触させて前記チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を行う、［４］又は［５］に記載の方法。
【0019】
［７］［２］に記載のケトン誘導体（ＩＩ）を製造する方法であって、
［１］に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）と、
下記式（４ａ）：
［式中、Ｗ２は、［２］と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を表す。］
で表されるグリニャール試薬（４ａ）、及び、
下記式（４ｂ）：
［式中、Ｗ２及びＸは、前記と同義である。］
で表されるグリニャール試薬（４ｂ）
から選択されるグリニャール試薬（４）と、
銅塩と、
を接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
［１］に記載のチオエステル誘導体（Ｉ）と、
下記式（４ａ）：
【化10】
で表されるグリニャール試薬（４ａ）、及び、
下記式（４ｂ）：
【化11】
で表されるグリニャール試薬（４ｂ）
から選択されるグリニャール試薬（４）と、
銅塩と、
を接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【0020】
［８］前記工程において、前記グリニャール試薬（４）と前記銅塩とを接触させて有機銅試薬を形成させた後、前記有機銅試薬と前記チオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させて前記ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する、［７］に記載の方法。
【0021】
［９］前記銅塩が、シアン化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）及びチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［７］又は［８］に記載の方法。
【0022】
［１０］前記チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、前記銅塩を１モル以上３モル以下の量で用いる、［７］～［９］のいずれかに記載の方法。
【0023】
［１１］前記工程において、－２０℃以上１５０℃以下の温度範囲で、前記チオエステル誘導体（Ｉ）と前記グリニャール試薬（４）と前記銅塩とを接触させる、［７］～［１０］のいずれかに記載の方法。
【0024】
［１２］下記式（Ｖ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法であって、
［２］に記載のケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化12】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法であって、
［２］に記載のケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、前記ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む、前記方法。
【0025】
［１３］下記式（ＶＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｍは、２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する方法であって、
下記式（ＩＩＡ）：
［式中、
Ｗ２及びｍは、前記と同義であり、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化13】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｍは、２を表す。］
で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する方法であって、
下記式（ＩＩＡ）：
【化14】
Ｗ２及びｍは、前記と同義であり、
Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表されるケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【0026】
［１４］下記式（ＶＩＩ）：
［式中、
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法であって、
［１２］に記載の方法により前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造した後、得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、前記Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【化15】
Ｗ２は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基を表し、
ｎは、１又は２を表す。］
で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法であって、
［１２］に記載の方法により前記Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造した後、得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、前記Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む、前記方法。
【発明の効果】
【0027】
本発明によれば、新規チオエステル誘導体及びその製造方法、新規ケトン誘導体及びその製造方法、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の新規製造方法、並びにＣ－アリールグリコサイド誘導体の新規製造方法が提供される。本発明によれば、安価で効率的なチオエステル誘導体、ケトン誘導体、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体及びＣ－アリールグリコサイド誘導体の工業的製造が可能となり、原料コスト、設備コスト、ランニングコスト等を大幅に抑制し得る。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【発明を実施するための形態】
【0029】
以下、本発明について説明する。
【0030】
≪用語の説明≫
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値Ａ～値Ｂ」という表現は、別段規定される場合を除き、値Ａ以上値Ｂ以下を意味する。
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値Ａ～値Ｂ」という表現は、別段規定される場合を除き、値Ａ以上値Ｂ以下を意味する。
【0031】
ハロゲン原子
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
【0032】
アルキル基
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０（例えば、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２）である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は１以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、３以上である。
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１０（例えば、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２）である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は１以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、３以上である。
【0033】
アルケニル基
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１０である。アルケニル基の炭素数は、例えば、２～８、２～６、２～５、２～４又は２～３である。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルケニル基の炭素数は２以上であり、分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は３以上である。
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１０である。アルケニル基の炭素数は、例えば、２～８、２～６、２～５、２～４又は２～３である。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルケニル基の炭素数は２以上であり、分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は３以上である。
【0034】
シクロアルキル基
シクロアルキル基の炭素数は、例えば３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
シクロアルキル基の炭素数は、例えば３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
【0035】
ヘテロシクロアルキル基
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、４～７員環のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
ヘテロシクロアルキル基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、４～７員環のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
【0036】
アリール基
アリール基は、例えば、単環式、二環式又は三環式の炭素数４～１４、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０の芳香族炭化水素環基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
アリール基は、例えば、単環式、二環式又は三環式の炭素数４～１４、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０の芳香族炭化水素環基である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
【0037】
ヘテロアリール基
ヘテロアリール基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。ヘテロアリール基は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピリジル基であり、より好ましくは、チエニル基又はベンゾチオフェニル基である。
ヘテロアリール基は、例えば、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。ヘテロアリール基は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピリジル基であり、より好ましくは、チエニル基又はベンゾチオフェニル基である。
【0038】
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0039】
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0040】
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0041】
アリールアルキル基
アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0042】
アリールアルケニル基
アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0043】
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0044】
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
【0045】
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
【0046】
アルキルオキシカルボニル基
アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より好ましくは１～６、より好ましくは１～４である。
アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より好ましくは１～６、より好ましくは１～４である。
【0047】
モノアルキルアミノ基
モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0048】
ジアルキルアミノ基
ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。
【0049】
脂環式アミノ基
脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
【0050】
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
【0051】
置換基群α
置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
【0052】
置換基群β
置換基群βは、以下の置換基で構成される。
（β－１）式（ｉ）で表される置換基
（β－２）式（ｉｉ）で表される置換基
置換基群βは、以下の置換基で構成される。
（β－１）式（ｉ）で表される置換基
（β－２）式（ｉｉ）で表される置換基
【0053】
以下、置換基群α及びβについて説明する。
【0054】
（α－５）及び（α－６）において、アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。（α－６）において、ハロアルキル基が有するハロゲン原子の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0055】
保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
【0056】
アルキルカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基が挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～４のアルキルオキシ基、炭素数２～１１、好ましくは炭素数２～９、より好ましくは炭素数２～７、より好ましくは炭素数２～５のアルキルオキシカルボニル基等から選択することができる。１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アルキルカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～５のアルキルカルボニル基、より好ましくは、アセチル基又はピバロイル基であり、より好ましくは、アセチル基である。
【0057】
アリールカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、４－ニトロベンゾイル基、４－メチルオキシベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基、４－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基、４－メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。
【0058】
アリールアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１－ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基、トリチル基等が挙げられる。アリールアルキル型保護基は、好ましくは、ベンジル基である。
【0059】
アルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【0060】
アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数９～１３のアリールアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１０～１４のアリールアルキルオキシプロピル基等のアリールアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アリールアルキルオキシアルキル型保護基は、例えば、１以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基又はメチルオキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、より好ましくはベンジルオキシメチル基である。
【0061】
アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数４～１０のアルキルオキシプロピル基等のアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキルオキシアルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルオキシ基又はエチルオキシ基を有していてもよい炭素数２～６のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、メチルオキシメチル基である。
【0062】
シリル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基及び１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。シリル型保護基は、好ましくは、炭素数１～１０のアルキル基及び炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、炭素数１～５のアルキル基及びフェニル基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
【0063】
オキシカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルケニルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。オキシカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３～６のアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、より好ましく、メチルオキシメチル基、アリルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
【0064】
アセタール型保護基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【0065】
アリール型保護基としては、例えば、フェニル基等のアリール基が挙げられる。
【0066】
保護基で保護されたヒドロキシ基は、式：－Ｏ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｑは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキル基を表す。式：－Ｏ－Ｑで表される基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８である。Ｑは、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、エチル基、テトラヒドロフラニル基、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましい。
【0067】
保護基で保護されていてもよいチオール基
チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
【0068】
保護基で保護されたチオール基は、式：－Ｓ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｑに関する説明は、上記の通りである。
【0069】
式（ｉ）で表される置換基
【化16】
【0070】
式（ｉ）において、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基又は保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基を表す。保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基は、上記式：－Ｏ－Ｑで表される基であることが好ましい。ａは、０以上３以下である。
【0071】
式（ｉｉ）で表される置換基
【化17】
【0072】
式（ｉｉ）において、Ｖ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。アルキレン基又はハロアルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基又はハロヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。Ｖ１０は、アルキレン基であることが好ましく、メチレン基又はエチレン基であることがより好ましい。
【0073】
式（ｉｉ）において、ｂは、０又は１を表す。ｂは、１であることが好ましい。
【0074】
式（ｉｉ）において、Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。Ｗ１０は、ヘテロアリーレン基であることが好ましく、硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環のヘテロアリーレン基であることがより好ましく、チエニレンであることがより一層好ましい。
【0075】
式（ｉｉ）において、ｃは、０又は１を表す。ｃは、１であることが好ましい。
【0076】
式（ｉｉ）において、Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。
【0077】
Ｘ１０で表されるアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより好ましい。
【0078】
Ｘ１０は、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であることが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は酸素原子をヘテロ原子として含むヘテロシクロアルキルオキシ基を有するアリール基、或いは、非置換のヘテロアリール基であることがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基又はテトラヒドロフラニルオキシ基を有するフェニル基、或いは、非置換のベンゾチオフェニル基であることがより好ましい。
【0079】
≪チオエステル誘導体（Ｉ）≫
チオエステル誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
チオエステル誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
【0080】
【化18】
【0081】
式（Ｉ）において、ｎは、１又は２を表す。
【0082】
式（Ｉ）において、Ｒは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0083】
式（Ｉ）において、ｎ＝１の場合、４個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、４個のＲはすべてメチル基である。
【0084】
式（Ｉ）において、ｎ＝２の場合、５個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、５個のＲはすべてメチル基である。
【0085】
式（Ｉ）において、Ｗ１は、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
【0086】
以下、官能基（１）～（８）について説明する。
【0087】
置換基を有していてもよいアルキル基
アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0088】
置換基を有していてもよいアルケニル基
アルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
アルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0089】
置換基を有していてもよいシクロアルキル基
シクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。シクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
シクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。シクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0090】
置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基
ヘテロシクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
ヘテロシクロアルキル基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0091】
置換基を有していてもよいアリール基
アリール基に関する説明は、上記の通りである。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
アリール基に関する説明は、上記の通りである。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0092】
置換基を有していてもよいヘテロアリール基
ヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
ヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0093】
置換基を有していてもよいアリールアルキル基
アリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
アリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0094】
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
アリールアルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
アリールアルケニル基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0095】
一実施形態において、式（Ｉ）におけるＷ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～１６のアルキル基、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルキル基である。
【0096】
一実施形態において、チオエステル誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉａ）で表されるチオエステル誘導体（Ｉａ）である。チオエステル誘導体（Ｉａ）は、ｎ＝２であるチオエステル誘導体（Ｉ）の一例である。
【0097】
【化19】
【0098】
式（Ｉａ）において、Ｒ１～Ｒ５は、それぞれ独立して、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を表す。Ｒは、式（Ｉ）と同義である。Ｒ１～Ｒ５は、異なるヒドロキシ保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。一実施形態において、Ｒ１～Ｒ５はすべてアセチル基である。
【0099】
式（Ｉａ）において、Ｗ１は、式（Ｉ）と同義である。一実施形態において、式（Ｉａ）におけるＷ１は、置換基を有していてもよいアルキル基、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～１６のアルキル基、より好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルキル基である。Ｗ１が置換基を有していてもよいアルキル基であるチオエステル誘導体（Ｉａ）としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
【0100】
【化20】
【0101】
上記化合物において、Ｗ１に対応する－Ｃ１２Ｈ２５は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0102】
上記化合物において、Ｗ１に対応する－Ｃ１２Ｈ２５は、他のアルキル基に変更可能である。他のアルキル基としては、例えば、－Ｃ１０Ｈ２１、－Ｃ１１Ｈ２３等が挙げられる。他のアルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0103】
別の実施形態において、チオエステル誘導体（Ｉ）は、下記式（Ｉｂ）で表されるチオエステル誘導体（Ｉｂ）である。チオエステル誘導体（Ｉｂ）は、ｎ＝１であるチオエステル誘導体（Ｉ）の一例である。
【0104】
【化21】
【0105】
式（Ｉｂ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＷ１は、式（Ｉａ）と同義である。
【0106】
≪ケトン誘導体（ＩＩ）≫
ケトン誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
ケトン誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
【0107】
【化22】
【0108】
式（ＩＩ）において、Ｒ及びｎは、式（Ｉ）と同義である。したがって、Ｒ及びｎに関する上記説明は、式（ＩＩ）におけるＲ及びｎにも適用される。
【0109】
式（ＩＩ）において、ｎ＝１の場合、４個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、４個のＲはすべてメチル基である。
【0110】
式（ＩＩ）において、ｎ＝２の場合、５個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、５個のＲはすべてメチル基である。
【0111】
式（ＩＩ）において、Ｗ２は、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
【0112】
官能基（１）～（８）は、式（Ｉ）と同義であり、官能基（１）～（８）に関する上記説明は、式（ＩＩ）における官能基（１）～（８）にも適用される。
【0113】
官能基（５）（すなわち、置換基を有していてもよいアリール基）において、アリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（ＩＩ）において－ＣＯ－（－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子は、置換基を有していてもよい。
【0114】
官能基（６）（すなわち、置換基を有していてもよいヘテロアリール基）において、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（ＩＩ）において－ＣＯ－（－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子又はヘテロ原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子又はヘテロ原子は置換基を有していてもよい。
【0115】
Ｗ２は、Ｗ１と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0116】
Ｗ２は、下記式（ｉｖ）で表されることが好ましい。
【0117】
【化23】
【0118】
式（ｉｖ）において、Ｙ１０は、置換基を有していてもよいアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基を表す。アルキレン基の炭素数は、１～１０であることが好ましく、１～８であることがより好ましい。アリーレン基又はヘテロアリーレン基の炭素数は、４～１４であることが好ましく、６～１４であることがより好ましい。
【0119】
Ｙ１０で表されるアルキレン基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより好ましい。
【0120】
Ｙ１０は、置換基を有するアリーレン基であることが好ましく、ハロゲン原子又は炭素数１～３のアルキル基を有するアリーレン基であることがより好ましく、フッ素原子、塩素原子又はメチル基を有するフェニレン基であることがより好ましい。
【0121】
Ｙ１０は、－ＣＯ－（－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリーレン基、又は、－ＣＯ－（－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基であることが好ましい。Ｙ１０は、－ＣＯ－（－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合する炭素原子に対してオルト位には置換基を有さず、メタ位及び／又はパラ位には置換基を有していてもよいフェニレン基であることがより好ましい。
【0122】
式（ｉｖ）において、Ｖ１０、Ｗ１０、Ｘ１０、ｂ及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。
【0123】
あるいは、Ｗ２は、下記式（ｖｉ）で表されることが好ましい。
【0124】
【化24】
【0125】
式（ｖｉ）において、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表す。アミノ基の保護基としては、カルバメート系、アシル系、アミド系、スルホンアミド系、フタロイル基等、いずれの保護基を用いてもよい。カルバメート系の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシル系の保護基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。アミド系の保護基としては、例えば、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。スルホンアミド系の保護基としては、例えば、ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられる。アミノ基の保護基は、アシル系又はアミド系の保護基であることが好ましい。アミノ基の保護基は、ピバロイル基又はトリフルオロアセチル基であることがより好ましい。Ｒ４１及びＲ４２は、互いに結合してフタロイル基等のアミノ基の保護基を形成していてもよい。Ｗ２が式（ｖｉ）の構造を有していると、レムデシビルの中間体として好適に用いることができる。
【0126】
ケトン誘導体（ＩＩ）には、下記式（ＩＩＡ）で表されるケトン誘導体（ＩＩＡ）が包含される。ケトン誘導体（ＩＩＡ）は、ｎ＝２であるケトン誘導体（ＩＩ）に相当する。
【0127】
【化25】
【0128】
式（ＩＩＡ）において、Ｗ２及びＲは、式（ＩＩ）と同義であり、ｍは２を表す。
【0129】
一実施形態において、ケトン誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩａ）で表されるケトン誘導体（ＩＩａ）である。ケトン誘導体（ＩＩａ）は、ｎ＝２であるケトン誘導体（ＩＩ）（すなわち、ケトン誘導体（ＩＩＡ））の一例である。
【0130】
【化26】
【0131】
式（ＩＩａ）において、Ｒ１～Ｒ５は、それぞれ独立して、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を表す。Ｒは、上記と同義である。Ｒ１～Ｒ５は、異なるヒドロキシ基保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。一実施形態において、Ｒ１～Ｒ５はすべてアセチル基である。
【0132】
式（ＩＩａ）において、Ｗ２は、式（ＩＩ）と同義である。一実施形態において、式（ＩＩａ）におけるＷ２は、置換基を有していてもよいアリール基である。Ｗ２が置換基を有していてもよいアリール基であるケトン誘導体（ＩＩａ）としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
【0133】
【化27】
【0134】
上記化合物において、Ｗ２に対応するフェニル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0135】
式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩａ）におけるＷ２は、ケトン誘導体（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩａ）をＳＧＬＴ－２阻害薬又はその誘導体の製造原料として用いる観点から、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基と同一であるか、ＳＧＬＴ－２阻害薬が有する官能基を誘導化した官能基であることが好ましい。
【0136】
ここで、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）及びダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）をはじめとするＳＧＬＴ－２阻害剤は、下記式（Ａ）で表される官能基を有する。
【0137】
したがって、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩａ）におけるＷ２は、下記式（Ａ）で表される官能基であることが好ましい。
【0138】
【化28】
【0139】
式（Ａ）において、ｄは、０～４の整数を表す。ｄは、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。ｄが２以上である場合、ｄ個のＲａは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0140】
式（Ａ）において、ｄ個のＲａは、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。ｄ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより好ましい。
【0141】
式（Ａ）において、Ａｒ’は、下記式（ｖ）で表される基である。
【0142】
【化29】
【0143】
式（ｖ）において、Ｗ１０、Ｘ１０及びｃは、それぞれ、式（ｉｉ）と同義である。
【0144】
式（Ａ）において、Ａｒ’は、以下の式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）又は（Ａｒ’－３）で表される基であることが好ましい。
【0145】
【化30】
【0146】
式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐは、０～５の整数である。ｐは、好ましくは０～３の整数、より好ましくは０～２の整数、より好ましくは０又は１である。
【0147】
式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）及び（Ａｒ’－３）において、ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択することができる。ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基から選択することが好ましい。置換基群αから選択される１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより好ましい。
【0148】
ｐが２以上である場合、ｐ個のＲｂは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0149】
式（Ａｒ’－１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。非置換又は置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【0150】
式（Ａｒ’－２）において、ｐは、好ましくは０である。
【0151】
式（Ａｒ’－３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキルオキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【0152】
ｄ＝１である場合、式（Ａ）で表される官能基は、下記式（Ｂ）で表される基であることが好ましい。
【0153】
【化31】
【0154】
式（Ｂ）において、Ｒａ及びＡｒ’は、式（Ａ）と同義である。
【0155】
式（Ａ）又は（Ｂ）で表される基は、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）、（Ａｒ－３）又は（Ａｒ－４）で表される基であることが好ましい。なお、「Ｅｔ」は、エチル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
【0156】
【化32】
【0157】
ケトン誘導体（ＩＩ）、（ＩＩＡ）又は（ＩＩａ）は、例えば、Ｗ２が、式（Ａｒ－１）で表される基である化合物である。このような化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表す（本明細書を通じて同様である）。
【0158】
【化33】
【0159】
別の実施形態において、ケトン誘導体（ＩＩ）は、下記式（ＩＩｂ）で表されるケトン誘導体（ＩＩｂ）である。ケトン誘導体（ＩＩｂ）は、ｎ＝１であるケトン誘導体（ＩＩ）の一例である。
【0160】
【化34】
【0161】
式（ＩＩｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＷ２は、式（ＩＩａ）と同義である。
【0162】
≪チオール誘導体（ＩＩＩ）≫
チオール誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
チオール誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
【0163】
【化35】
【0164】
式（ＩＩＩ）において、Ｗ１、Ｒ及びｎは、式（Ｉ）と同義である。したがって、Ｗ１、Ｒ及びｎに関する上記説明は、式（ＩＩＩ）におけるＷ１、Ｒ及びｎにも適用される。
【0165】
式（ＩＩＩ）において、ｎ＝１の場合、３個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、３個のＲはすべてメチル基である。
【0166】
式（ＩＩＩ）において、ｎ＝２の場合、４個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、４個のＲはすべてメチル基である。
【0167】
一実施形態において、チオール誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩａ）で表されるチオール誘導体（ＩＩＩａ）である。チオール誘導体（ＩＩＩａ）は、ｎ＝２であるチオール誘導体（ＩＩＩ）の一例である。
【0168】
【化36】
【0169】
式（ＩＩＩａ）において、Ｒ１～Ｒ４は、式（Ｉａ）と同義である。したがって、Ｒ１～Ｒ４に関する上記説明は、式（ＩＩＩａ）におけるＲ１～Ｒ４にも適用される。
【0170】
式（ＩＩＩａ）において、Ｒ１～Ｒ４は、異なるヒドロキシ保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。一実施形態において、Ｒ１～Ｒ４はすべてアセチル基である。
【0171】
別の実施形態において、チオール誘導体（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩｂ）で表されるチオール誘導体（ＩＩＩｂ）である。チオール誘導体（ＩＩＩｂ）は、ｎ＝１であるチオール誘導体（ＩＩＩ）の一例である。
【0172】
【化37】
【0173】
式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ１～Ｒ３は、式（Ｉｂ）と同義である。したがって、Ｒ１～Ｒ３に関する上記説明は、式（ＩＩＩｂ）におけるＲ１～Ｒ３にも適用される。
【0174】
式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ１～Ｒ３は、異なるヒドロキシ保護基であってもよいが、ヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一のヒドロキシ基保護基であることが好ましい。一実施形態において、Ｒ１～Ｒ３はすべてアセチル基である。
【0175】
≪アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）≫
アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、下記式（ＩＶ）で表される。
アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、下記式（ＩＶ）で表される。
【0176】
【化38】
【0177】
式（ＩＶ）において、Ｒ及びｎは、式（Ｉ）と同義である。したがって、Ｒ及びｎに関する上記説明は、式（ＩＶ）におけるＲ及びｎにも適用される。
【0178】
式（ＩＶ）において、ｎ＝１の場合、３個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、３個のＲはすべてメチル基である。
【0179】
式（ＩＶ）において、ｎ＝２の場合、４個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、４個のＲはすべてメチル基である。
【0180】
一実施形態において、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、下記式（ＩＶａ）で表されるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶａ）である。アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶａ）は、ｎ＝２（すなわち６員環）であるアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）の一例である。
【0181】
【化39】
【0182】
式（ＩＶａ）において、Ｒは、式（ＩＶ）と同義である。
【0183】
≪Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）≫
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、下記式（Ｖ）で表される。
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、下記式（Ｖ）で表される。
【0184】
【化40】
【0185】
式（Ｖ）において、Ｗ２及びｎは、式（ＩＩ）と同義である。したがって、Ｗ２及びｎに関する上説明は、式（Ｖ）におけるＷ２及びｎにも適用される。
【0186】
Ｒ１００は、後述するように、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する際に用いられる酸によって決まる基である。具体的には、Ｒ１００は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基である。式（Ｖ）における置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基は、式（Ｉ）と同義であり、官能基（１）及び（５）に関する上記説明は、式（Ｖ）における置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していてもよいアリール基にも適用される。Ｒ１００は、好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基又はメチルフェニル基であり、より好ましくは、メチル基である。
【0187】
一実施形態において、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、下記式（Ｖａ）で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）である。Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）は、ｎ＝２（すなわち６員環）であって、かつ、Ｒ１００が水素原子であるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）の一例である。式（Ｖａ）において、Ｗ２は、式（Ｖ）と同義である。
【0188】
【化41】
【0189】
他の実施形態において、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、下記式（Ｖｂ）で表されるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖｂ）である。Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖｂ）は、ｎ＝２（すなわち６員環）であって、かつ、Ｒ１００がＲ１０１であるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）の一例である。Ｒ１０１は、水素原子以外の基、換言すれば、置換基を有していてもよいアルキル基、又は、置換基を有していてもよいアリール基である。Ｒ１０１は、好ましくは、メチル基、フェニル基又はメチルフェニル基であり、より好ましくは、メチル基である。式（Ｖｂ）において、Ｗ２は、式（Ｖ）と同義である。
【0190】
【化42】
【0191】
≪Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩ）≫
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、下記式（ＶＩ）で表される。
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、下記式（ＶＩ）で表される。
【0192】
【化43】
【0193】
式（ＶＩ）において、Ｗ２は、式（ＩＩ）と同義であり、ｍは２を表す。したがって、Ｗ２に関する上記説明は、式（ＶＩ）におけるＷ２にも適用される。
【0194】
一実施形態において、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、下記式（ＶＩａ）で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩａ）である。式（ＶＩａ）において、Ｗ２は、式（ＶＩ）と同義である。
【0195】
【化44】
【0196】
≪Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）≫
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、下記式（ＶＩＩ）で表される。
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、下記式（ＶＩＩ）で表される。
【0197】
【化45】
【0198】
式（ＶＩＩ）において、Ｗ２及びｎは、式（ＩＩ）と同義である。Ｗ２及びｎに関する上記説明は、式（ＶＩ）におけるＷ２及びｎにも適用される。
【0199】
一実施形態において、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、下記式（ＶＩＩａ）で表されるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩａ）である。Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩａ）は、ｎ＝２（すなわち６員環）であるＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）の一例である。式（ＶＩＩａ）において、Ｗ２は、式（ＶＩＩ）と同義である。
【0200】
【化46】
【0201】
≪ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）≫
ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）は、下記式（ＶＩＩＩ）で表される。
ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）は、下記式（ＶＩＩＩ）で表される。
【0202】
【化47】
【0203】
式（ＶＩＩＩ）において、ｎは、式（Ｉ）と同義である。したがって、ｎに関する上記説明は、式（ＶＩＩＩ）におけるｎにも適用される。
【0204】
一実施形態において、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）は、下記式（ＶＩＩＩａ）で表されるラクトン誘導体（ＶＩＩＩａ）である。ラクトン誘導体（ＶＩＩＩａ）は、ｎ＝２（すなわち６員環）であるラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）の一例である。
【0205】
【化48】
【0206】
≪カルボン酸無水物（１）≫
カルボン酸無水物（１）は、下記式（１）で表される。
カルボン酸無水物（１）は、下記式（１）で表される。
【0207】
【化49】
【0208】
式（１）において、Ｒは、式（Ｉ）と同義である。したがって、Ｒに関する上記説明は、式（１）におけるＲにも適用される。
【0209】
式（１）において、２個のＲは、異なっていてもよいが、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。一実施形態において、２個のＲはすべてメチル基である。すなわち、一実施形態に係るカルボン酸無水物（１）は、無水酢酸である。
【0210】
式（１）におけるＲは、式（ＩＩＩ）におけるＲと異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。一実施形態において、式（１）におけるＲ及び式（ＩＩＩ）におけるＲはすべてメチル基である。
【0211】
≪チオール（２）≫
チオール（２）は、下記式（２）で表される。
チオール（２）は、下記式（２）で表される。
【0212】
【化50】
【0213】
式（２）において、Ｗ１は、式（Ｉ）と同義である。したがって、Ｗ１に関する上記説明は、式（２）におけるＷ１にも適用される。
【0214】
≪グリニャール試薬（３）≫
グリニャール試薬（３）は、下記式（３）で表される。
グリニャール試薬（３）は、下記式（３）で表される。
【0215】
【化51】
【0216】
式（３）において、Ｗ３は、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。
【0217】
官能基（１）～（８）は、式（Ｉ）と同義であり、官能基（１）～（８）に関する上記説明は、式（３）における官能基（１）～（８）にも適用される。
【0218】
官能基（５）（すなわち、置換基を有していてもよいアリール基）において、アリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（３）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子は、置換基を有していてもよい。
【0219】
官能基（６）（すなわち、置換基を有していてもよいヘテロアリール基）において、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（３）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子又はヘテロ原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子又はヘテロ原子は置換基を有していてもよい。
【0220】
Ｗ３は、Ｗ１及び／又はＷ２と同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0221】
式（３）において、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することが好ましく、塩素原子及び臭素原子から選択することがより好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【0222】
一実施形態において、式（３）におけるＷ３は、置換基を有していてもよいアルキル基である。アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より好ましくは１～６、より好ましくは１～４、より好ましくは１～３である。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0223】
別の実施形態において、式（３）におけるＷ３は、置換基を有していてもよいアリール基である。アリール基に関する説明は、上記の通りである。アリール基の炭素数は、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０である。アリール基は、例えば、フェニル基である。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群α及びβから選択することができる。置換基群αから１以上の置換基を選択するとともに、置換基群βから１以上の置換基を選択してもよい。
【0224】
Ｗ３がアルキル基であるグリニャール試薬（３）としては、例えば、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムクロリド等が挙げられ、これらのうち、アルキルマグネシウムクロリドが好ましい。
【0225】
アルキルマグネシウムブロミドとしては、例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ－プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ－ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
【0226】
アルキルマグネシウムクロリドとしては、例えば、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ－プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ－ブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
【0227】
Ｗ３がアリール基であるグリニャール試薬（３）としては、例えば、アリールマグネシウムブロミド、アリールマグネシウムクロリド等が挙げられ、これらのうち、アリールマグネシウムクロリドが好ましい。
【0228】
アリールマグネシウムブロミドとしては、例えば、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
【0229】
アリールマグネシウムクロリドとしては、例えば、フェニルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
【0230】
≪グリニャール試薬（４）≫
グリニャール試薬（４）は、下記式（４ａ）で表されるグリニャール試薬（４ａ）及び下記式（４ｂ）で表されるグリニャール試薬（４ｂ）から選択される。
グリニャール試薬（４）は、下記式（４ａ）で表されるグリニャール試薬（４ａ）及び下記式（４ｂ）で表されるグリニャール試薬（４ｂ）から選択される。
【0231】
【化52】
【0232】
【化53】
【0233】
式（４ａ）及び（４ｂ）において、Ｗ２は、式（ＩＩ）と同義である。すなわち、式（４ａ）及び（４ｂ）において、Ｗ２は、
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。Ｗ２に関する上記説明は、式（４ａ）及び（４ｂ）におけるＷ２にも適用される。
（１）置換基を有していてもよいアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、
（３）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、
（５）置換基を有していてもよいアリール基、
（６）置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
（７）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は、
（８）置換基を有していてもよいアリールアルケニル基
を表す。Ｗ２に関する上記説明は、式（４ａ）及び（４ｂ）におけるＷ２にも適用される。
【0234】
官能基（５）（すなわち、置換基を有していてもよいアリール基）において、アリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（４ａ）又は（４ｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子は、置換基を有していてもよい。
【0235】
官能基（６）（すなわち、置換基を有していてもよいヘテロアリール基）において、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（すなわち、式（４ａ）又は（４ｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子又はヘテロ原子は、置換基を有さないことが好ましい。残りの炭素原子又はヘテロ原子は置換基を有していてもよい。
【0236】
式（４ａ）及び（４ｂ）において、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することが好ましく、塩素原子及び臭素原子から選択することがより好ましく、臭素原子であることがより好ましい。式（４ａ）及び（４ｂ）におけるＸは、式（３）におけるＸと同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0237】
≪チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法≫
チオエステル誘導体（Ｉ）は、塩基の存在下、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
チオエステル誘導体（Ｉ）は、塩基の存在下、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0238】
一実施形態において、チオエステル誘導体（Ｉ）は、チオエステル誘導体（Ｉａ）である。チオエステル誘導体（Ｉａ）は、塩基の存在下、チオール誘導体（ＩＩＩａ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉａ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0239】
別の実施形態において、チオエステル誘導体（Ｉ）は、チオエステル誘導体（Ｉｂ）である。チオエステル誘導体（Ｉｂ）は、塩基の存在下、チオール誘導体（ＩＩＩｂ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉｂ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0240】
チオール誘導体（ＩＩＩ）及びカルボン酸無水物（１）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
【0241】
塩基の存在下、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させると、チオール誘導体（ＩＩＩ）に含まれるヒドロキシ基が、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基で保護され、チオエステル誘導体（Ｉ）が得られる。
【0242】
チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを溶媒中で混合することにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等の無極性溶媒が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒の組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくはＴＨＦ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、塩化メチレン、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0243】
溶媒の使用量は、チオール誘導体（ＩＩＩ） １ｇに対して、例えば１～２００ｍＬ、好ましくは２～１００ｍＬである。
【0244】
チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）との接触は、塩基の存在下で行われる。
カルボン酸無水物（１）の使用量は、チオール誘導体（ＩＩＩ） １モルに対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．２～５モル、より好ましくは０．５～３モルである。
カルボン酸無水物（１）の使用量は、チオール誘導体（ＩＩＩ） １モルに対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．２～５モル、より好ましくは０．５～３モルである。
【0245】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（４－ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、イミダゾール、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジエチルアニリン等の有機アミン、酢酸ナトリウム、ショッテンバウマン条件等が挙げられる。
【0246】
塩基の使用量は、チオール誘導体（ＩＩＩ） １モルに対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．２～５モル、より好ましくは０．３～３モルである。
【0247】
チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－３０～１００℃、好ましくは－１０～８０℃、より好ましくは０～５０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～２４時間、好ましくは０．５～１７時間、より好ましくは０．５～５時間である。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下であることがより好ましい。
【0248】
得られたチオエステル誘導体（Ｉ）は、以下の方法で単離することができる。
【0249】
先ず、反応液にクエンチ液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液等）を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を撹拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、洗浄液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水等）で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、チオエステル誘導体（Ｉ）の生成物を含む残渣を得る。
【0250】
水層に加えられる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは塩化メチレン、トルエン、ヘキサン又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは塩化メチレンである。
【0251】
チオエステル誘導体（Ｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【0252】
チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法は、チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含んでいてもよい。この場合、チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程の後に、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程が行われる。
【0253】
チオール誘導体（ＩＩＩ）は、トリアルキルアルミニウムの存在下、チオール（２）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させ、生成した化合物とカルボン酸無水物（１）と接触させることにより製造することができる。トリアルキルアルミニウムの存在下、チオール（２）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることにより生成した化合物は、ヒドロキシ基を含む。このヒドロキシ基が、カルボン酸無水物（１）との反応により、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基で保護されることにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）が得られる。トリアルキルアルミニウムは、反応剤の役割を果たす。トリアルキルアルミニウムとしては、例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロプルアルミニウム等が挙げられる。トリアルキルアルミニウムの存在下で行われるチオール（２）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）との反応条件等については、国際公開第２０２０／１２９８９９号、Ｔｉｆｆａｎｙ Ｍａｌｉｎｋｙ Ｇｉｅｒａｓｃｈ，Ｚｈａｎｇｊｉｅ Ｓｈｉ及びＧｒｅｇｏｒｙ Ｌ．Ｖｅｒｄｉｎｅ，“Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ Ｓｔｅｒｅｏｄｉｖｅｒｓｉｆｉｅｄ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ＯＲＧＡＮＩＣ ＬＥＴＴＥＲＳ，２００３，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．５ ６２１－６２４等を参照することができる。
【0254】
但し、従来から反応剤として用いられているトリメチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウムは、発火性が高いため、その取り扱いには注意を要する。したがって、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させて、チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造することが好ましい。グリニャール試薬（３）は、トリメチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウムと比較して発火性が低いため、使用環境に比較的注意を払う必要がない。したがって、グリニャール試薬（３）を用いる場合、トリメチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウムを用いる場合と比較して、効率的にチオール誘導体（ＩＩＩ）を製造することができ、ひいては、チオール誘導体（ＩＩＩ）の大量生産を実現することができる。
【0255】
一実施形態において、チオール誘導体（ＩＩＩ）は、チオール誘導体（ＩＩＩａ）である。チオール誘導体（ＩＩＩａ）は、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶａ）とを接触させることにより製造することができる。
【0256】
チオール（２）、グリニャール試薬（３）及びアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
【0257】
チオール（２）としては、例えば、エタンチオール、ｔ－ブチルメルカプタン、チオフェノール、ベンジルメルカプタン、１－デカンチオール、１－ドデカンチオール等が挙げられる。
【0258】
チオール（２）の使用量は、１モルのアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）に対して、例えば０．５～４モル、好ましくは０．７～３モル、より好ましくは０．９～２モルである。チオール（２）の物質量は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）の物質量より多いことが好ましい。
【0259】
グリニャール試薬（３）は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を開環させた後、チオール（２）と反応させる反応剤として作用する。１種のグリニャール試薬（３）を単独で用いてもよいし、２種以上のグリニャール試薬（３）を組み合わせて用いてもよい。
【0260】
チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させると、好ましくは、チオール（２）とグリニャール試薬（３）との反応によりマグネシウムチオラートが形成された後、マグネシウムチオラートとアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）との反応によりチオール誘導体（ＩＩＩ）が形成される。すなわち、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とが反応すると、下記式に示すように、炭化水素（Ｗ３Ｈ）とマグネシウムチオラート（ＸＭｇＳＷ１）とが生成すると考えられる。そして、生成したマグネシウムチオラートとアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とが反応すると、チオール誘導体（ＩＩＩ）が生成すると考えられる。
【0261】
【化54】
【0262】
１モルのチオール（２）に対するグリニャール試薬（３）の使用量は、例えば０．１～１モル、好ましくは０．３～１モル、より好ましくは０．５～１モルである。
【0263】
１モルのアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）に対するグリニャール試薬（３）の使用量は、例えば０．１～１モル、好ましくは０．３～１モル、より好ましくは０．５～１モルである。
【0264】
なお、「グリニャール試薬（３）の量」は、１種のグリニャール試薬（３）が用いられる場合には当該１種のグリニャール試薬（３）の量を意味し、２種以上のグリニャール試薬（３）が用いられる場合には当該２種以上のグリニャール試薬（３）の合計量を意味する。その他の物質の量についても同様である。
【0265】
チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－３０～５０℃、好ましくは－２０～４０℃、より好ましくは－１０～３０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～５時間、好ましくは０．２～４時間、より好ましくは０．５～３時間である。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下であることがより好ましい。
【0266】
チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを溶媒中で混合することにより、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくはＴＨＦ、ジブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒である。
【0267】
溶媒の使用量は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ） １ｇに対して、例えば０．５～１００ｍＬ、好ましくは２～５０ｍＬである。
【0268】
チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを溶媒中で接触させる際、チオール（２）、グリニャール試薬（３）、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）及び溶媒の添加順序は特に限定されない。例えば、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）に、チオール（２）及び溶媒を添加した後、グリニャール試薬（３）を添加することができる。グリニャール試薬（３）の添加は、例えば、滴下により行うことができる。
【0269】
チオール誘導体（ＩＩＩ）は、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることにより得られた反応混合物から単離した後にカルボン酸無水物（１）との反応に用いてもよいし、該反応混合物から単離することなくカルボン酸無水物（１）との反応に用いてもよい。
【0270】
一実施形態において、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させることにより得られた反応混合物からチオール誘導体（ＩＩＩ）を単離することなく、該反応混合物にカルボン酸無水物（１）を添加することにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させてチオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を行う。この実施形態において、カルボン酸無水物（１）の使用量は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ） １モルに対して、例えば０．５～１０モル、好ましくは０．８～５．０モル、より好ましくは１．０～３．０モルである。この実施形態では、反応混合物に含まれるグリニャール試薬（３）が塩基として作用するため、反応混合物に塩基を添加する必要はない。すなわち、この実施形態によれば、グリニャール試薬（３）の下、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させて、チオエステル誘導体（Ｉ）を製造することができる。
【0271】
得られたチオール誘導体（ＩＩＩ）の単離は、例えば、以下の方法により行うことができる。
【0272】
先ず、反応液に氷冷水等のクエンチ液を加えて、反応を停止させる。次に、クエンチ液添加後の反応液に、ブレンステッド酸を加えることが好ましい。これにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）が、環化してアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）の構造へと変化することを抑制することができる。特に、５員環の環員数を有するアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を基質として得られるチオール誘導体（ＩＩＩ）は、６員環の環員数を有するアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を基質として得られるチオール誘導体（ＩＩＩ）と比較して、基質の構造へと変化し易い。このような問題に対して、反応液のｐＨを酸性にすることにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）の環化を抑制し、その収率が高められる。
【0273】
ブレンステッド酸の量は、１モルのアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）に対して、例えば１モル以上、好ましくは３モル以上、より好ましくは５モル以上である。ブレンステッド酸の量の上限は特に限定されないが、一例によると、３０モル以下である。
【0274】
ブレンステッド酸としては、例えば、ハロゲン化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸等が挙げられる。１種のブレンステッド酸を単独で用いてもよいし、２種以上のブレンステッド酸を組み合わせて用いてもよい。ハロゲン化水素としては、例えば、フッ化水素（ＨＦ）、塩化水素（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）ヨウ化水素（ＨＩ）等が挙げられる。ブレンステッド酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸等が挙げられる。ブレンステッド酸を水に溶解させた酸性溶液を用いてもよい。
【0275】
ブレンステッド酸として１Ｍ 塩酸を用いる場合、その量は、１ｇのアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）に対して、１０～３０ｍＬであることが好ましい。
【0276】
次に、ブレンステッド酸を加えた反応液を撹拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、洗浄液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水等）で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、チオール誘導体（ＩＩＩ）の生成物を含む残渣を得る。
【0277】
水層に加えられる有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメチルオキシエタン、ジグライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは塩化メチレン、トルエン、ヘキサン又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは塩化メチレンである。
【0278】
チオール誘導体（ＩＩＩ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【0279】
チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法が、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させて、チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を含む場合、チオエステル誘導体（Ｉ）を製造する方法は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を製造する工程を含んでいてもよい。この場合、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を製造する工程の後に、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させて、チオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程が行われる。
【0280】
アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることにより製造することができる。
【0281】
ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させると、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）に含まれるヒドロキシ基が、式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基で保護され、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）が得られる。
【0282】
一実施形態において、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶａ）である。アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶａ）は、ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩａ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることにより製造することができる。
【0283】
カルボン酸無水物（１）の使用量は、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ） １モルに対して、例えば１～２００モル、好ましくは１～１００モル、より好ましくは１～５０モルである。
【0284】
ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）の接触は、無溶媒で行ってもよいが、溶媒中で行われることが好ましい。ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを溶媒中で混合することにより、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、ジオキサン、t－ブチルメチルエーテル等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒の組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは塩化メチレン、トルエン又はこれらの混合溶媒である。ブレンステッド酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、硫酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくはＴＦＡ、硫酸等である。
【0285】
溶媒の使用量は、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ） １ｇに対して、例えば０～１００ｍＬ、好ましくは０～５０ｍＬ、より好ましくは０～１０ｍＬである。
【0286】
ブレンステッド酸の使用量は、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ） １ｇに対して、例えば０．１～１００ｍＬ、好ましくは０．５～５０ｍＬ、より好ましくは１～３０ｍＬである。
【0287】
ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）との接触は、塩基の存在下で行ってもよい。
【0288】
塩基の具体例は、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させる際に用いられる塩基の具体例と同様である。
【0289】
塩基の使用量は、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ） １モルに対して、例えば０～１０モル、好ましくは０．１～５モル、より好ましくは０．５～３モルである。
【0290】
ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－１０～５０℃、好ましくは－５～４０℃、より好ましくは０～３０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～１０時間、好ましくは１～８時間、より好ましくは２～５時間である。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下であることがより好ましい。
【0291】
アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）は、ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることにより得られた反応混合物から単離した後にチオール（２）及びグリニャール試薬（３）との反応に用いてもよいし、該反応混合物から単離することなくチオール（２）及びグリニャール試薬（３）との反応に用いてもよい。例えば、ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることにより得られた反応混合物にトルエン等の溶媒を加え、揮発性を有するブレスレット酸及びカルボン酸無水物（１）を蒸発させることにより、アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を濃縮してもよい。濃縮物は、そのまま（すなわち、濃縮物からアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を単離することなく）、チオール（２）及びグリニャール試薬（３）との反応に用いることができる。
【0292】
一実施形態において、ブレンステッド酸の存在下、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させることにより得られた反応混合物からアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）を単離することなく、該反応混合物にチオール（２）及びグリニャール試薬（３）を添加することにより、チオール（２）とグリニャール試薬（３）とアシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）とを接触させてチオール誘導体（ＩＩＩ）を製造する工程を行う。そして、得られた反応混合物からチオール誘導体（ＩＩＩ）を単離することなく、該反応混合物にカルボン酸無水物（１）を添加することにより、チオール誘導体（ＩＩＩ）とカルボン酸無水物（１）とを接触させてチオエステル誘導体（Ｉ）を製造する工程を行う。この実施形態において、カルボン酸無水物（１）の合計使用量（アシル保護ラクトン誘導体（ＩＶ）の製造に用いられるカルボン酸無水物（１）の使用量と、チオエステル誘導体（Ｉ）の製造に用いられるカルボン酸無水物（１）の使用量との合計）は、ラクトン誘導体（ＶＩＩＩ） １モルに対して、例えば１～２００モル、好ましくは１～１００モル、より好ましくは１～５０モルである。
【0293】
≪ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する方法≫
ケトン誘導体（ＩＩ）は、チオエステル誘導体（Ｉ）と、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）から選択されるグリニャール試薬（４）と、銅塩とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
ケトン誘導体（ＩＩ）は、チオエステル誘導体（Ｉ）と、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）から選択されるグリニャール試薬（４）と、銅塩とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0294】
一実施形態において、ケトン誘導体（ＩＩ）は、ケトン誘導体（ＩＩａ）である。ケトン誘導体（ＩＩａ）は、チオエステル誘導体（Ｉａ）と、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）から選択されるグリニャール試薬（４）と、銅塩とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩａ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0295】
別の実施形態において、ケトン誘導体（ＩＩ）は、ケトン誘導体（ＩＩｂ）である。ケトン誘導体（ＩＩｂ）は、チオエステル誘導体（Ｉｂ）と、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）から選択されるグリニャール試薬（４）と、銅塩とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩｂ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0296】
グリニャール試薬（４）として、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）の一方を選択してもよいし、両方を選択してもよい。両方を選択する場合、両者の混合物を反応系に添加してもよいし、両者を別々に反応系に添加してもよい。
【0297】
グリニャール試薬（４ａ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
【0298】
グリニャール試薬（４）は、反応速度を向上させる観点から、グリニャール試薬（４ｂ）を含むことが好ましい。なお、グリニャール試薬（４ｂ）は、ターボグリニャール試薬と呼ばれる。
【0299】
グリニャール試薬（４ｂ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。グリニャール試薬（４ｂ）は、例えば、不活性化ガス（例えば、窒素、アルゴン等）に置換した反応容器において、リチウム塩の存在下、マグネシウムと、式：Ｗ２Ｘ［式中、Ｗ２及びＸは、上記と同義である。］で表されるハロゲン有機化合物とを、有機溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【0300】
また、グリニャール試薬（４ｂ）は、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ２００６，４５，２９５８等に記載の公知の方法に従って、式：ＴＭＰＭｇＸ・ＬｉＹ［式中、ＴＭＰは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンを表す。］で表されるノッシェル・ハウザー塩基と、式：Ｗ２－Ｈで表される化合物とを反応させることにより製造してもよい。
【0301】
【化55】
【0302】
銅塩としては、例えば、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）、シアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、メシチレン銅（Ｉ）（ＭｅｓＣｕ）、イソプロポキシ銅（Ｉ）（ｉＰｒＯＣｕ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ２）、酢酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＡｃ）、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ４）、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ２Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）、ピバル酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＰｉｖ）、ピバル酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＰｉｖ）２）、硫黄（Ｓ）を含む銅塩等が挙げられる。
【0303】
硫黄（Ｓ）を含む銅塩としては、例えば、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）等が挙げられる。Ｓは、Ｃｕとの親和性が高く、銅塩において、ＳがＣｕに配位し易い。この配位により、Ｃｕが活性化され、収率が高まる。
【0304】
銅塩に含まれる銅原子の価数は、通常１価又は２価であるが、好ましくは１価である。銅原子の価数が１価である銅塩は、触媒作用が優れている。銅原子の価数が１価である銅塩のうち、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＯＡｃ及びＣｕＴＣは、触媒作用が特に優れている。したがって、銅塩は、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｌ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＯＡｃ又はＣｕＴＣであることが好ましく、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＡｃ又はＣｕＴＣであることがより好ましい。
【0305】
チオエステル誘導体（Ｉ）と、グリニャール試薬（４）と、銅塩とを接触させることにより、ケトン誘導体（ＩＩ）を高収率で得ることができる。本発明者らは、この理由を、下記式（１０）に表されるアニオン性錯体（１０）又は下記式（１１）に表されるアニオン性錯体（１１）が形成されているためと推測している。すなわち、チオエステル誘導体（Ｉ）の炭素－硫黄結合の酸化的付加が、中性ではなくアニオン性である錯体（１０）又は（１１）に対して促進されるためであると考えられる。
【0306】
【化56】
【0307】
【化57】
【0308】
なお、アニオン性錯体（１０）は、ＣｕＣＮ以外の銅塩（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＯＡｃ等）を用いた場合に形成され、アニオン性錯体（１１）は、銅塩としてＣｕＣＮを用いた場合に形成されると考えられる。
【0309】
銅塩の使用量は、グリニャール試薬（４） １モルに対して、好ましくは０．１～１モル、より好ましくは０．３～０．９モル、より好ましくは０．４～０．８モルである。グリニャール試薬（４）に対する銅塩の使用量を上記範囲とすることにより、アニオン性錯体（１０）又は（１１）の形成が円滑に進行する傾向にある。銅塩の使用量は、グリニャール試薬（４） １モルに対して、一例によると、０．５～０．９モルであり、他の例によると、０．６～０．８モルである。
【0310】
グリニャール試薬（４）がグリニャール試薬（４ｂ）を含む場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（４ｂ） １モルに対して、例えば０．１～１モル、好ましくは０．３～０．９モル、より好ましくは０．４～０．８モルである。あるいは、グリニャール試薬（４）がグリニャール試薬（４ｂ）を含む場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（４ｂ） １モルに対して、一例によると、０．４～０．９２モルであり、他の例によると、０．５～０．８２モルであり、さらに他の例によると、０．６～０．７２モルである。
【0311】
銅塩の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、例えば０．１～１０モル、好ましくは０．５～５モル、より好ましくは１～３モルである。
【0312】
グリニャール試薬（４）の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、例えば１～１０モル、好ましくは１～５モル、より好ましくは１．５～４モルである。グリニャール試薬（４）の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ）の使用量に対して過剰量である必要はない。
【0313】
グリニャール試薬（４）として、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）の両方を選択する場合、グリニャール試薬（４ｂ）の量は、例えば、グリニャール試薬（４ａ）及びグリニャール試薬（４ｂ）の合計質量を基準として、１０～９０質量％である。
【0314】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを溶媒中で混合することにより、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の溶媒を用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0315】
溶媒の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １ｇに対して、例えば１～１００ｍＬ、好ましくは２～５０ｍＬである。
【0316】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１２０℃、より好ましくは０～７０℃、より好ましくは０～５０℃である。グリニャール試薬（４）を用いることにより、比較的高い温度条件下でもケトン誘導体（ＩＩ）を製造することができる。したがって、ケトン誘導体（ＩＩ）の合成条件に－１０℃より低い超低温を必要とする方法と比較して、温度管理に関連した設備コストを抑制し、ケトン誘導体（ＩＩ）のより安価な工業的生産を実現することができる。また、接触温度（反応温度）が上記温度範囲内であると、ケトン誘導体（ＩＩ）の収率がより高まる傾向にある。
【0317】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際、接触時間（反応時間）は、例えば０．５～７２時間、好ましくは１～４８時間である。
【0318】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際、グリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させて有機銅試薬を形成させた後、チオエステル誘導体（Ｉ）を混合し、有機銅試薬とチオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させることが好ましい。これにより、ケトン誘導体（ＩＩ）を高収率で得ることができる。
【0319】
グリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃、より好ましくは０～５０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～５時間、好ましくは０．２～２時間、より好ましくは０．５～１時間である。
【0320】
有機銅試薬とチオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃、より好ましくは０～５０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～５時間、好ましくは０．２～２時間、より好ましくは０．５～１時間である。
【0321】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際、下記式（５ａ）：
で表される有機亜鉛化合物（５ａ）、及び、
下記式（５ｂ）：
で表される有機亜鉛化合物（５ｂ）の一方又は両方を、グリニャール試薬（４）及び銅塩と併用してもよい。有機亜鉛化合物（５ａ）及び有機亜鉛化合物（５ｂ）は、チオエステル誘導体（Ｉ）に基Ｗ２を導入するための試薬として用いることができる。
【化58】
下記式（５ｂ）：
【化59】
【0322】
式（５ａ）及び（５ｂ）において、Ｗ２は式（ＩＩ）と同義である。したがって、Ｗ２に関する上記説明は、式（５ａ）及び（５ｂ）におけるＷ２にも適用される。
【0323】
式（５ａ）において、Ｘは、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することが好ましく、塩素原子及び臭素原子から選択することがより好ましく、臭素原子であることがより好ましい。式（５ａ）におけるＸは、式（４ａ）及び（４ｂ）におけるＸと同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0324】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを混合する際、有機亜鉛化合物（５ａ）及び有機亜鉛化合物（５ｂ）のいずれも、できるだけ用いないことが好ましい。有機亜鉛化合物（５ａ）及び有機亜鉛化合物（５ｂ）を含むと、ケトン誘導体（ＩＩ）の収率が低下する傾向にある。有機亜鉛化合物（５ａ）及び有機亜鉛化合物（５ｂ）の合計使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ）の質量を基準として、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、より好ましくは１質量％以下である。下限値は、ゼロである。
【0325】
有機亜鉛化合物（５ａ）としては、例えば、アリール亜鉛ハライド（式（５ａ）において、Ｗ２がアリール基であり、Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物）、アルキル亜鉛ハライド（式（５ａ）において、Ｗ２がアルキル基であり、Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である化合物）等が挙げられる。
【0326】
有機亜鉛化合物（５ｂ）としては、例えば、ジアリール亜鉛（式（５ｂ）において、Ｗ２がアリール基である化合物）、ジアルキル亜鉛（式（５ｂ）において、Ｗ２がアルキル基である化合物）等が挙げられる。
【0327】
有機亜鉛化合物（５ａ）及び有機亜鉛化合物（５ｂ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
【0328】
有機亜鉛化合物（５ａ）及び／又は有機亜鉛化合物（５ｂ）は、例えば、塩化リチウム等のリチウム塩とともに用いてもよい。有機亜鉛化合物（５ａ）は、リチウム塩と複合体を形成していてもよい。有機亜鉛化合物（５ａ）とリチウム塩との複合体は、例えば、下記式（５ｃ）で表すことができる。
【0329】
【化60】
【0330】
式（５ｃ）において、Ｗ２及びＸは、式（５ａ）と同義である。
【0331】
Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子（式（ＩＩ）において－ＣＯ－（すなわち、－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合するＷ２の炭素原子、式（４ａ）又は（４ｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（式（ＩＩ）において－ＣＯ－（すなわち、－ＣＯ－Ｗ２における－ＣＯ－）と結合するＷ２の炭素原子、式（４ａ）又は（４ｂ）においてＭｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である実施形態では、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する方法において、下記式（６）：
で表されるグリニャール試薬（６）を用いてもよい。
【化61】
【0332】
式（６）において、Ｗ４は、少なくとも一方のオルト位に置換基を有し、メタ位及び／又はパラ位に置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
【0333】
式（６）において、Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択することが好ましく、塩素原子及び臭素原子から選択することがより好ましく、臭素原子であることがより好ましい。式（６）におけるＸ１は、式（４ａ）及び（４ｂ）におけるＸと同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0334】
グリニャール試薬（６）は、グリニャール試薬（４ａ）及び（４ｂ）の一方又は両方とともに用いることができる。この場合、グリニャール試薬（４ａ）及び（４ｂ）の一方又は両方とグリニャール試薬（６）との混合物を反応系に添加してもよいし、グリニャール試薬（４ａ）及び（４ｂ）の一方又は両方とグリニャール試薬（６）とを別々に反応系に添加してもよい。
【0335】
グリニャール試薬（４）及びグリニャール試薬（６）に加えて、その他のグリニャール試薬を用いてもよい。この場合、グリニャール試薬（４）及びグリニャール試薬（６）の合計量は、グリニャール試薬（４）、グリニャール試薬（６）及びその他のグリニャール試薬の合計質量を基準として、８０質量％以上であることが好ましく、１００質量％であってもよい。
【0336】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とグリニャール試薬（６）とを接触させることにより、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造することができる。
【0337】
下記式（４’）で表される化合物は、Ｗ２が、アリール基の結合手を有する炭素原子（Ｍｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子は置換基を有さず、残りの炭素原子は置換基を有していてもよいアリール基、又は、ヘテロアリール基の結合手を有する炭素原子（Ｍｇと結合する炭素原子）の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有さず、残りの炭素原子若しくはヘテロ原子は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であるグリニャール試薬（４ａ）又は（４ｂ）の一例である。
【0338】
【化62】
【0339】
式（４’）において、ＭｇＸと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子、すなわち、オルト位は、置換基を有さない。ＭｇＸと結合する炭素原子に対するメタ位は、Ｒ２１及びＲ２３を有する。ＭｇＸと結合する炭素原子に対するパラ位は、Ｒ２２を有する。Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立に、水素原子、又は、置換基群α及びβから選択される置換基である。ｆは、０又は１である。
【0340】
下記式（６’）で表される化合物は、グリニャール試薬（６）の一例であり、以下、Ｗ４の詳細を説明する。
【0341】
【化63】
【0342】
式（６’）において、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を表す。ＭｇＸ１と結合する炭素原子に対するメタ位に結合するＲ３１及びＲ３５の少なくとも一方は、置換基である。Ｒ３１及びＲ３５の両方が置換基であることが好ましい。
【0343】
置換基は、例えば、アルキル基、アリールアルキル基、ハロゲン基、ニトリル基、ジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アルキルチオ基又はアリールアルキルチオ基である。アルキル基、ジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基又はアルキルチオ基の炭素数は、１～１０であることが好ましい。アリールアルキル基、アリールアルキルオキシ基又はアリールアルキルチオ基の炭素数は、５～１４であることが好ましい。
【0344】
置換基は、アルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。Ｗ４の好ましい具体例としては、２，４，６－トリメチルフェニル基（メシチル基）、２，６－ジメチルフェニル基（２，６－キシリル基）等が挙げられる。
【0345】
グリニャール試薬（６）を用いると、ケトン誘導体（ＩＩ）の収率をより高めることができる。本発明者らは、この理由を次のように推測している。グリニャール試薬（４ａ）及び（４ｂ）は、Ｗ２が、Ｍｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子が置換基を有さないアリール基又はＭｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子若しくはヘテロ原子が置換基を有さないヘテロアリール基である化合物である。グリニャール試薬（６）は、Ｗ４が、Ｍｇと結合する炭素原子の両隣に位置する炭素原子の少なくとも一方が置換基を有するフェニル基である。したがって、グリニャール試薬（４ａ）及び／又は（４ｂ）とグリニャール試薬（６）とを用いると、下記式（１２）に表されるアニオン性錯体（１２）が形成されると考えられる。アニオン性錯体（１２）において、Ｗ４は少なくとも一方のオルト位に置換基を有しているため、立体障害が生じ、－ＳＷ１から－Ｗ４への置換反応が阻害される。これにより、－ＳＷ１から－Ｗ２への置換反応が促進される。その結果、アニオン性錯体（１０）又は（１１）を用いる場合と比較して、グリニャール試薬（４ａ）及び（４ｂ）の使用量あたりのケトン誘導体（ＩＩ）の収率をより高めることができる。また、オルト位の置換基は電子供与効果によりＷ２の反応性を高めることができる。さらに、反応に供しないＷ４を反応剤（有機銅試薬）に導入することにより実際に反応するＷ２を発生させるグリニャール試薬の仕込み量を低減することができる。
【0346】
【化64】
【0347】
また、グリニャール試薬（６）を用いると、チオエステル誘導体（Ｉ）における－ＳＷ１から－Ｗ２への置換反応を促進することができるため、銅塩及びグリニャール試薬（４）の量を、比較的低減することができる。
【0348】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（４） １モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、さらに好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。
【0349】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（６） １モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、さらに好ましくは、０．５モル以上２モル以下である。一例によると、銅塩の使用量は、グリニャール試薬（６） １モルに対して、１モル以上３モル以下である。
【0350】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、銅塩の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下であり、より好ましくは、０．５モル以上５モル以下であり、さらに好ましくは、０．５モル以上１．４モル以下である。
【0351】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、グリニャール試薬（４）の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．５モル以上５モル以下、より好ましくは０．５モル以上１．４モル以下である。
【0352】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、グリニャール試薬（６）の使用量は、グリニャール試薬（４） １モルに対して、例えば、０．０１モル以上１モル以下、好ましくは０．０１モル以上０．８モル以下、より好ましくは０．１モル以上０．８モル以下である。
【0353】
グリニャール試薬（６）を用いる場合、グリニャール試薬（６）の使用量は、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、例えば、０．１モル以上１０モル以下、好ましくは０．１モル以上５モル以下、より好ましくは０．１モル以上１．０モル以下である。
【0354】
グリニャール試薬（６）を用いる場合のその他の条件（溶媒、反応温度、反応時間等）については、上記と同様である。
【0355】
チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とグリニャール試薬（６）とを接触させる際、グリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させ、次いで、グリニャール試薬（６）を接触させて有機銅試薬を形成させた後、チオエステル誘導体（Ｉ）を混合し、有機銅試薬とチオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させることが好ましい。これにより、ケトン誘導体（ＩＩ）を高収率で得ることができる。
【0356】
グリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させる際の接触温度（反応温度）及び接触時間（反応時間）は、上記と同様である。
【0357】
グリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させた後、グリニャール試薬（６）を接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃、より好ましくは０～７０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～５時間、好ましくは０．２～３時間、より好ましくは０．５～２時間である。
【0358】
有機銅試薬とチオエステル誘導体（Ｉ）とを接触させる際の接触温度（反応温度）及び接触時間（反応時間）は、上記と同様である。
【0359】
銅塩としてＣｕＣＮを用いる場合、グリニャール試薬（６）の使用量が多いと、ケトン誘導体（ＩＩ）の収率が低下するおそれがある。したがって、銅塩としてＣｕＣＮを用いる場合、グリニャール試薬（６）の使用量は、グリニャール試薬（４） １モルに対して、好ましくは１モル以下、より好ましくは０．５モル以下、より好ましくは０．１モル以下であり、チオエステル誘導体（Ｉ） １モルに対して、好ましくは１モル以下、より好ましくは０．５モル以下、より好ましくは０．１モル以下である。銅塩としてＣｕＣＮを用いる場合、グリニャール試薬（６）の使用量の下限はゼロである。
【0360】
≪Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法≫
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0361】
一実施形態において、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）又は（Ｖｂ）である。Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）又は（Ｖｂ）は、ケトン誘導体（ＩＩａ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩａ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）又は（Ｖｂ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。式（Ｖ）におけるＲ１００の種類（式（Ｖａ）では水素原子、式（Ｖｂ）ではＲ１０１）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する際に用いられる酸によって決まる。
【0362】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、式（ＩＩａ）において、Ｒ５がアセチル基であり、Ｒ１～Ｒ４がアセチル基以外のヒドロキシ基保護基（例えば、ベンジル基）であるケトン誘導体から、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基を脱離させ、次いで、環化させ、次いで、Ｒ１～Ｒ４で表されるヒドロキシ基保護基を脱離させることにより製造することもできる。しかしながら、この場合、Ｒ５で表されるヒドロキシ基保護基の脱離工程と、環化工程と、Ｒ１～Ｒ４で表されるヒドロキシ基保護基の脱離工程が必要となる。これに対して、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む方法によれば、ケトン誘導体（ＩＩ）から、式：－ＣＯ－Ｒで表される全てのヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸との反応により環化工程が行われる。したがって、環化工程後に、ヒドロキシ基保護基の脱離工程を行う必要がない。よって、ケトン誘導体（ＩＩ）からＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を簡便かつ効率よく得ることができる。
【0363】
塩基としては、例えば、アルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド等が挙げられる。
【0364】
塩基の使用量は、ケトン誘導体（ＩＩ） １モルに対して、例えば０．０１～５０、好ましくは０．１～２０モル、より好ましくは０．５～１０モルである。
【0365】
ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを溶媒中で混合することにより、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは水、有機溶媒又はこれらの混合溶媒である。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、水等が挙げられる。
【0366】
溶媒の使用量は、ケトン誘導体（ＩＩ） １ｇに対して、例えば０．５～１００ｍＬ、好ましくは１～８０ｍＬ、より好ましくは２～５０ｍＬである。
【0367】
ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～１００℃、好ましくは－１０～７０℃、より好ましくは０～５０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．１～２４時間、好ましくは０．２～１７時間、より好ましくは０．５～８時間である。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下であることがより好ましい。
【0368】
ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）に酸を接触させることにより、脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）を環化して、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造することができる。
【0369】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メチルスルホン酸等のアルキルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアリールスルホン酸等が挙げられる。酸は、好ましくは、メチルスルホン酸である。
【0370】
式（Ｖ）におけるＲ１００の種類（式（Ｖａ）では水素原子、式（Ｖｂ）ではＲ１０１）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する際に用いられる酸によって決まる。具体的には、酸が塩酸又は硫酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００は水素原子であり、酸が式：Ｒ１００－ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ１００は、置換基を有してもよいアルキル基を表す）で表されるアルキルスルホン酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００は置換基を有してもよいアルキル基であり、酸が式：Ｒ１００－ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ１００は、置換基を有してもよいアリール基を表す）で表されるアリールスルホン酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００は置換基を有してもよいアリール基である。より具体的には、酸がメチルスルホン酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００はメチル基であり、酸がｐ－トルエンスルホン酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００はメチルフェニル基であり、酸がベンゼンスルホン酸である場合、式（Ｖ）におけるＲ１００はフェニル基である。
【0371】
酸の使用量は、ケトン誘導体（ＩＩ） １モルに対して、例えば０．０１～１００、好ましくは０．１～５０モル、より好ましくは０．５～１０モルである。
【0372】
脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）と酸との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）と酸とを溶媒中で混合することにより、脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）と酸とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは水、有機溶媒又はこれらの混合溶媒である。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、水等が挙げられる。
【0373】
脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）と酸と接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０～６０℃、好ましくは－１０～５０℃、より好ましくは０～４０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間、より好ましくは２～１７時間である。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下であることがより好ましい。
【0374】
脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）と酸と接触させて、脱保護されたケトン誘導体（ＩＩ）を環化させることにより、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖｂ）を製造する場合、中間体として、５員環のＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩａ）及び６員環のＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）からなる群より選ばれる少なくとも１種が生成されてもよい。
【0375】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）のうち、ｎ＝２（すなわち６員環）であるＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）が特に有用である。
【0376】
得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離してもよいし濃縮残渣として未精製のまま次工程に用いてもよい。
【0377】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【0378】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法は、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含んでいてもよい。この場合、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程の後に、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程が行われる。
【0379】
ケトン誘導体（ＩＩ）は、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。この方法に関する説明は、上記の通りである。
【0380】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する方法が、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させてケトン誘導体（ＩＩ）を製造する工程を含む場合、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させることにより得られた反応混合物からケトン誘導体（ＩＩ）を単離した後、塩基と接触させてもよいし、該反応混合物からケトン誘導体（ＩＩ）を単離することなく、該反応混合物に塩基を添加し、塩基と接触させてもよい。後者の場合、チオエステル誘導体（Ｉ）とグリニャール試薬（４）と銅塩とを接触させることにより得られた反応混合物からケトン誘導体（ＩＩ）を単離する必要がないため、効率よくＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造することができる。
【0381】
≪Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する方法≫
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0382】
一実施形態において、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩａ）である。Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩａ）は、ケトン誘導体（ＩＩａ）とリパーゼとを接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩａ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0383】
リパーゼとしては、例えば、微生物に由来するリパーゼ、動物又は植物の組織又は細胞に由来するリパーゼ等が挙げられるが、これらのうち、微生物に由来するリパーゼが好ましい。リパーゼは、常法に従って、微生物の菌体、動物又は植物の組織又は細胞等から得ることができる。
【0384】
リパーゼの起源となる微生物は、野生株であってもよいし、変異株であってもよいし、遺伝子組み換え等の遺伝子工学的手法により誘導されたものであってもよい。リパーゼの起源となる微生物としては、例えば、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属微生物、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属微生物、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属微生物、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属微生物、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属微生物、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属微生物、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属微生物等が挙げられる。より具体的には、ペニシリウム シクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）、ムコール ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ムコール ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｓｉａ）、フミコラ ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、カンジダ シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）、カンジダ アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、セラチア マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）等が挙げられる。
【0385】
リパーゼは、例えば、精製酵素又は部分精製酵素（粗精製酵素）の形態で使用することができる。微生物由来のリパーゼである場合、微生物の菌体、培養物、それらの処理物（例えば、培養上清、菌体破砕物、菌体抽出物等）等の形態で使用してもよい。動物又は植物の組織又は細胞に由来するリパーゼである場合、組織又は細胞の抽出物等の形態で使用してもよい。
【0386】
リパーゼは、固定化酵素の形態で使用してもよい。固定化は、例えば、カラギーナンゲル、ポリアクリルアミド、アルギン酸ゲル、寒天ゲル、セライト、光架橋性樹脂等の担体を使用して、常法に従って実施することができる。
【0387】
リパーゼは、市販のリパーゼであってもよい。市販のリパーゼとしては、例えば、リパーゼＧ（天野製薬製，起源：ペニシリウム シクロピウム）、リパーゼＭ（天野製薬製，起源：ムコール ジャバニカス），リパーゼＰ（天野製薬製，起源：シュードモナス フルオレセンス）、リパーゼＣＥ（天野製薬製，起源：フミコラ ラヌギノーサ）、ノボジーム３８８（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、ノボジームＩＭ（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、リパーゼＡ（シグマ社製，起源：アスペルギルス ニガー）、ノボジーム４３５（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）、リパーゼＳＰ５２３（ノボ社製，起源：フミコラ ｓｐ．）、リパーゼＳＰ５２４（ノボ社製，起源：ムコール ミエヘイ）、リパーゼＳＰ５２５（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）、リパーゼＳＰ５２６（ノボ社製，起源：カンジダ アンタークティカ）等が挙げられるが、これらのうち、ノボジーム４３５が好ましい。
【0388】
ケトン誘導体（ＩＩＡ） １ｇ当たりのリパーゼの使用量は、例えば１～１０００００Ｕのオリーブ油分解活性を有する量、好ましくは５０～５００００Ｕ、より好ましくは１００～２００００Ｕのオリーブ油分解活性を有する量である。オリーブ油分解活性は、オリーブ油にリパーゼが作用するときにエステル結合の切断に伴って増加する脂肪酸の量を測定する脂肪消化力試験法（「医薬研究」１１〔３〕（１９８０） ｐ．５０５－５０６）に従って求めることができる。
【0389】
ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとの接触は、溶媒中で行われることが好ましい。ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを溶媒中で混合することにより、ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させることができる。溶媒は、好ましくは水、有機溶媒又はこれらの混合溶媒である。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、水等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を含む混合溶媒を用いてもよい。溶媒は、好ましくはアセトニトリル、エタノール、水又はこれらの混合溶媒である。
【0390】
ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとの接触は、リパーゼが酵素活性（リパーゼ活性）を発揮し得るｐＨで行われることが好ましく、リパーゼの至適ｐＨで行われることがより好ましい。ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとの接触が溶媒中で行われる場合、ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させる際に用いられる溶媒のｐＨは、リパーゼが酵素活性（リパーゼ活性）を発揮し得るｐＨであることが好ましく、リパーゼの至適ｐＨであることがより好ましい。リパーゼが酵素活性（リパーゼ活性）を発揮し得るｐＨは、例えば６～１０、好ましくは６．５～１０、より好ましくは７～９である。
【0391】
ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させる際に用いられる溶媒には、溶媒のｐＨを調節及び／又は維持するために、緩衝液が含まれていてもよい。緩衝液としては、例えば、リン酸緩衝液等が挙げられる。
【0392】
溶媒の使用量は、ケトン誘導体（ＩＩＡ） １ｇに対して、例えば１～１００ｍＬ、好ましくは３～７０ｍＬ、より好ましくは４～５０ｍＬである。
【0393】
ケトン誘導体（ＩＩＡ）とリパーゼとを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば０～８０℃、好ましくは１０～５０℃、より好ましくは１５～４０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば１～４８時間、好ましくは２～２４時間、より好ましくは５～２０時間である。
【0394】
得られたＣ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離してもよいし、濃縮残渣として未精製のまま次工程に用いてもよい。
【0395】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（ＶＩ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【0396】
≪Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法≫
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0397】
一実施形態において、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩａ）である。Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩａ）は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖａ）又は（Ｖｂ）とシラン化合物とを接触させて、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩａ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。
【0398】
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する方法は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含んでいてもよい。この場合、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程の後に、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させて、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を製造する工程が行われる。
【0399】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）は、ケトン誘導体（ＩＩ）と塩基とを接触させて、ケトン誘導体（ＩＩ）から式：－ＣＯ－Ｒで表されるヒドロキシ基保護基を脱離させた後、酸をさらに接触させて、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）を製造する工程を含む方法により製造することができる。この方法に関する説明は、上記の通りである。
【0400】
シラン化合物は、還元剤として作用する。したがって、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコシド誘導体（Ｖ）とシラン化合物と接触させると、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコシド誘導体（Ｖ）の還元反応が進行し、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）が得られる。
【0401】
シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン、トリイソブチルシラン、トリクロロシラン、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン、テトラメチルジシロキサン等が挙げられる。反応性や価格の点から、シラン化合物は、好ましくは、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン、テトラメチルジシロキサン等であり、より好ましくは、テトラメチルジシロキサンである。
【0402】
シラン化合物の使用量は、反応を充分進行させる点から、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ） １モルに対して、好ましくは１～１０モル、より好ましくは１～５モル、より好ましくは１～３モルである。
【0403】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物との接触は、ルイス酸の存在下で行うことが好ましい。
【0404】
ルイス酸としては、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）、ＢＦ３・ＴＨＦ（三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン）、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＦｅＣｌ３、チタン化合物等が挙げられる。これらのうち、チタン化合物が好ましい。チタン化合物を用いることにより、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）の還元反応を低温で速やかに進行させることができ、目的とするＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を高選択的かつ高収率で得ることができる。
【0405】
チタン化合物としては、例えば、チタンが０価であるもの、チタンが２価であるもの、３価であるもの、４価であるもの等が知られているが、いずれのチタン化合物であってもよい。チタン化合物としては、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、臭化チタン（ＩＶ）、ヨウ化チタン（ＩＶ）、酸化チタン（ＩＶ）等の４価のチタン塩又はその溶媒和物；塩化チタン（ＩＩＩ）、臭化チタン（ＩＩＩ）等の３価のチタン塩又はその溶媒和物；塩化チタン（ＩＩ）等の２価のチタン塩又はその溶媒和物；金属Ｔｉ等の０価のチタン又はその溶媒和物が挙げられる。溶媒和物としては、例えば、水、テトラヒドロフラン等の溶媒が配位したものが挙げられる。
【0406】
チタン化合物は、式：ＴｉＲｃ
ｒ（ＯＲｄ）ｓ［式中、Ｒｃは、ハロゲン原子であり、Ｒｄは、置換又は非置換のアルキル基であり、ｒ及びｓは、ｒ＋ｓ＝３又は４を満たす０～４の整数である。］で表される３価又は４価のチタン塩又はその溶媒和物であることが好ましい。Ｒｃは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、Ｒｄは、炭素数１～６のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基であることがより好ましい。
【0407】
チタン化合物は、好ましくは、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩＩ）等であり、より好ましくは、塩化チタン（ＩＶ）である。塩化チタン（ＩＶ）は、融点が低く、常温で液体であるため、ハンドリングが容易である点、安価である点等で好ましい。
【0408】
ルイス酸の使用量は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ） １モルに対して、例えば０．１～３モル、好ましくは０．５～２モル、より好ましくは１～１．５モルある。チタン化合物を用いる場合、チタン化合物の使用量は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ） １モルに対して、例えば０．０５～１０モル、好ましくは０．１～７モル、より好ましくは１～５モルである。
【0409】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、アセトニトリル、塩化メチレン又はこれらの混合溶媒である。これらは、非プロトン性極性溶媒であり、シラン還元を受けにくい点で好ましい。
【0410】
溶媒の使用量は、Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコシド誘導体（Ｖ） １ｇに対して、例えば１～１００ｍＬ、好ましくは１～５０ｍＬ、より好ましくは２～２０ｍＬである。
【0411】
Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体（Ｖ）とシラン化合物とを接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－１００℃～１００℃の範囲、より好ましくは－７８℃～５０℃、より好ましくは－６０℃～１０℃であり、接触時間（反応時間）は、例えば１０分～４８時間、好ましくは０．５～２４時間、より好ましくは１～１７時間である。
【0412】
反応雰囲気は、特に限定されないが、水分の混入を抑制するため、不活性ガス雰囲気下又は空気雰囲気下であることが好ましい。
【0413】
反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下のいずれであってよいが、これらのうち、大気圧下で反応を実施することが好ましい。
【0414】
還元反応により、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を得ることができる。還元反応によって得られる生成物は、β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体（以下「β体」という場合がある。）と、α－Ｃ－アリールグリコシド誘導体（以下「α体」という場合がある。）との混合物であり得る。ルイス酸としてチタン化合物を使用する場合、β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造することができるので、生成物におけるβ体の比率が高い。
【0415】
得られたＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、反応系内から取り出すことが好ましい。Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、例えば、反応液に水を加えた後、酢酸エチル、トルエン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、塩化メチレン等の難水溶性有機溶媒と接触させ、Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）を該難水溶性有機溶媒で抽出することにより、反応系内から取り出すことができる。
【0416】
得られたＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、カラム分離、再結晶等の公知の方法を使用して、より高純度化することもできる。但し、シリカゲルカラム等のカラム精製によって、β体とα体とを分離することは困難である。したがって、β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造することができる本発明の有用性は非常に高い。
【0417】
得られたＣ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）は、抗糖尿病薬として有用なＳＧＬＴ２阻害剤又はその合成中間体として、好適に使用することができる。
【0418】
Ｃ－アリールグリコサイド誘導体（ＶＩＩ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【実施例0419】
〔実施例１〕アセチル保護チオエステル体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物１（Ｄ－（＋）－グルコノ－１，５－ラクトン）から化合物２を製造した。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を表す。以下同様である。
下記式で示される反応を行い、化合物１（Ｄ－（＋）－グルコノ－１，５－ラクトン）から化合物２を製造した。なお、「Ａｃ」はアセチル基を表し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を表す。以下同様である。
【0420】
【化65】
【0421】
化合物１（１．７８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．００当量）に、無水酢酸（１０．０ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ，１０．６当量）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．００ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ，１．３１当量）を加え、次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ×３）を用いてすべての揮発性物質を留去した後、残渣に、１－ドデカンチオール（３．００ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ，１．２６当量）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、ｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（２Ｍ，６．３０ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ，１．２６当量）を０℃で５分かけて滴下した。１時間撹拌した後、無水酢酸（１．４０ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ，１．４８当量）を０℃で加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させ、溶媒を真空引きすることにより除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物２を無色油状物として収率９１％（５．３６ｇ）で得た。
【0422】
化合物２のＮＭＲ分光分析結果は下記の通りであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，４．６，Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．８，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ １９６．０，１７０．５，１６９．８，１６９．８１，１６９．７，１６９．３，７６．２，６９．７，６９．１，６８．８，６１．５，３２．０，２９．７，２９．６，２９．５，２９．２，２９．１８，２８．９，２８．８８，２２．８，２０．８，２０．７５，２０．７，２０．５，１４．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，４．６，Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．８，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ １９６．０，１７０．５，１６９．８，１６９．８１，１６９．７，１６９．３，７６．２，６９．７，６９．１，６８．８，６１．５，３２．０，２９．７，２９．６，２９．５，２９．２，２９．１８，２８．９，２８．８８，２２．８，２０．８，２０．７５，２０．７，２０．５，１４．２
【0423】
【0424】
〔実施例２〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。なお、「Ｍｅｓ」はメシチル基を表す。以下同様である。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。なお、「Ｍｅｓ」はメシチル基を表す。以下同様である。
【0425】
【化66】
【0426】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（ＢＭＢ）（３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に用いた。
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（ＢＭＢ）（３６１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に用いた。
【0427】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－ブロモメシチレン（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に用いた。
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－ブロモメシチレン（２００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に用いた。
【0428】
ケトン化反応
ＣｕＣＮ（３３．６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率５１％（８５．３ｍｇ）で得た。
ＣｕＣＮ（３３．６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率５１％（８５．３ｍｇ）で得た。
【0429】
化合物３のＮＭＲ分光分析結果は下記の通りであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３，Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ １９２．８，１７０．８，１７０．０，１６９．８，１６９．７，１６９．６，１６２．３（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝２４５．２Ｈｚ），１４３．６，１４２．４，１４２．０，１３９．１，１３３．３，１３１．１，１３０．９（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２９．８，１２７．３（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝７．７Ｈｚ），１２７．２８，１２６．４，１２２．９，１１５．９（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２１．９Ｈｚ），７２．６，６９．５，６８．９，６８．８８，６１．９，３４．１，２０．９，２０．８，２０．６，２０．５７，２０．５，２０．０１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ －１１６．１ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３５ＦＯ１１Ｓ （［Ｍ］＋） 計算値６７０．１８８４ 実測値６７０．１８８８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．３，Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ １９２．８，１７０．８，１７０．０，１６９．８，１６９．７，１６９．６，１６２．３（ｄ，１ＪＣ－Ｆ＝２４５．２Ｈｚ），１４３．６，１４２．４，１４２．０，１３９．１，１３３．３，１３１．１，１３０．９（ｄ，４ＪＣ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），１２９．８，１２７．３（ｄ，３ＪＣ－Ｆ＝７．７Ｈｚ），１２７．２８，１２６．４，１２２．９，１１５．９（ｄ，２ＪＣ－Ｆ＝２１．９Ｈｚ），７２．６，６９．５，６８．９，６８．８８，６１．９，３４．１，２０．９，２０．８，２０．６，２０．５７，２０．５，２０．０１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃） δ －１１６．１ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３５ＦＯ１１Ｓ （［Ｍ］＋） 計算値６７０．１８８４ 実測値６７０．１８８８
【0430】
化合物３の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）を図３に、化合物３の１３Ｃ｛１Ｈ｝ ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）を図４に、化合物３の１９Ｆ｛１Ｈ｝ ＮＭＲスペクトル（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）を図５に示す。
【0431】
〔実施例３〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0432】
【化67】
【0433】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0434】
ケトン化反応
ＣｕＣｌ（２４．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率２３％（３８．５ｍｇ）で得た。
ＣｕＣｌ（２４．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率２３％（３８．５ｍｇ）で得た。
【0435】
実施例３で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0436】
〔実施例４〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。なお、「２，６－Ｘｙｌｙｌ」は、２，６－キシリル基を表す。以下同様である。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。なお、「２，６－Ｘｙｌｙｌ」は、２，６－キシリル基を表す。以下同様である。
【0437】
【化68】
【0438】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0439】
０．２５Ｍ ２，６－ＸｙｌｙｌＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２，６－キシリルブロミド（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に使用した。
切削片状マグネシウム（４８．６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２，６－キシリルブロミド（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流した後、得られた溶液をケトン化反応に使用した。
【0440】
ケトン化反応
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ２，６－ＸｙｌｙｌＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色ガム状物として収率１７％（２９．０ｍｇ）で得た。
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ２，６－ＸｙｌｙｌＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色ガム状物として収率１７％（２９．０ｍｇ）で得た。
【0441】
実施例４で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0442】
〔実施例５〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0443】
【化69】
【0444】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0445】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0446】
ケトン化反応
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率３９％（６５．２ｍｇ）で得た。
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率３９％（６５．２ｍｇ）で得た。
【0447】
実施例５で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0448】
〔実施例６〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0449】
【化70】
【0450】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0451】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0452】
ケトン化反応
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＬｉＣｌ（５３．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，５．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率４５％（７５．１ｍｇ）で得た。
ＣｕＣｌ（３７．１ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）及びＬｉＣｌ（５３．０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，５．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色油状物として収率４５％（７５．１ｍｇ）で得た。
【0453】
実施例６で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0454】
〔実施例７〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0455】
【化71】
【0456】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0457】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0458】
ケトン化反応
ＣｕＯＡｃ（４６．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を淡黄色ガム状物として収率２１％（３５．１ｍｇ）で得た。
ＣｕＯＡｃ（４６．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を淡黄色ガム状物として収率２１％（３５．１ｍｇ）で得た。
【0459】
実施例７で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0460】
〔実施例８〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0461】
【化72】
【0462】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0463】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例２と同様にして、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0464】
ケトン化反応
ＣｕＴＣ（チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ））（７１．５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色ガム状物として収率２５％（４１．８ｍｇ）で得た。
ＣｕＴＣ（チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ））（７１．５ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１．５０ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．７５０ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（１４８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間還流した。反応混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を黄色ガム状物として収率２５％（４１．８ｍｇ）で得た。
【0465】
実施例８で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0466】
〔実施例９〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0467】
【化73】
【0468】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
切削片状マグネシウム（１２２ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（ＢＭＢ）（９０３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流させた後、得られた溶液をケトン化反応に使用した。
切削片状マグネシウム（１２２ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－（５－ブロモ－２－メチルベンジル）－５－（４－フルオロフェニル）チオフェン（ＢＭＢ）（９０３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流させた後、得られた溶液をケトン化反応に使用した。
【0469】
０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
切削片状マグネシウム（６０．８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－ブロモメシチレン（２４９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流させた後、溶液をケトン化反応に使用した。
切削片状マグネシウム（６０．８ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ，２．００当量）に、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び１，２－ジブロモエタン（０．０５ｍＬ）を加えて活性化させた後、２－ブロモメシチレン（２４９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ）を加えた。８０℃で３時間還流させた後、溶液をケトン化反応に使用した。
【0470】
ケトン化反応
ＣｕＣＮ（１３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．００ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（５９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で４０時間還流した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３をオレンジ色油状物として収率５５％（３６９ｍｇ）で得た。
ＣｕＣＮ（１３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．００ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、０．２５Ｍ ＭｅｓＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（３．００ｍＬ，０．７５０ｍｍｏｌ，０．７５０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（５９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で４０時間還流した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３をオレンジ色油状物として収率５５％（３６９ｍｇ）で得た。
【0471】
実施例９で得られた化合物３のＮＭＲ分光分析結果は、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0472】
〔実施例１０〕アセチル保護ケトン体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から化合物３を製造した。
【0473】
【化74】
【0474】
０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液の調製
実施例９と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
実施例９と同様にして、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液を調製した。
【0475】
ケトン化反応
ＣｕＣＮ（１３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．００ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（５９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で２０時間還流した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を淡黄色ガム状物として収率５９％（３９９ｍｇ）で得た。
ＣｕＣＮ（１３４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）のＴＨＦ溶液（８．００ｍＬ）に、０．２５Ｍ ＡｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（６．００ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた有機銅試薬（cuprate agent）に、化合物２（５９１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００当量）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を４０℃で２０時間還流した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３→１／１）により精製して、化合物３を淡黄色ガム状物として収率５９％（３９９ｍｇ）で得た。
【0476】
実施例１０で得られた化合物３のＮＭＲスペクトルは、実施例２で得られたデータと一致していた。
【0477】
〔実施例１１〕Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物３から化合物４を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物３から化合物４を製造した。
【0478】
【化75】
【0479】
０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ８．５）の調製
ＮａＨ２ＰＯ４（０．４７７ｍｍｏｌ，５７．２ｍｇ）及びＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（９．５２ｍｍｏｌ，２．５５ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解させた。
ＮａＨ２ＰＯ４（０．４７７ｍｍｏｌ，５７．２ｍｇ）及びＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（９．５２ｍｍｏｌ，２．５５ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解させた。
【0480】
化合物３の脱アセチル化
化合物３（１１５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．００ｍＬ）及び０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ８．５）（１２ｍＬ）の混合液に、ノボジーム４３５（≧５０００Ｕ／ｇ，３．００ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、溶媒を真空引きすることにより除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）により精製して、化合物４を白色固体として収率３８％（３０．２ｍｇ）で得た。
化合物３（１１５ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．００ｍＬ）及び０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ８．５）（１２ｍＬ）の混合液に、ノボジーム４３５（≧５０００Ｕ／ｇ，３．００ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を用いて、セライトパッドを通じてろ過した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、溶媒を真空引きすることにより除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）により精製して、化合物４を白色固体として収率３８％（３０．２ｍｇ）で得た。
【0481】
化合物４のＮＭＲ分光分析結果は下記の通りであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ ７．９５－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１６（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃）δ－１１７．３，－１１７．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ ７．９５－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１６（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃）δ－１１７．３，－１１７．５
【0482】
【0483】
〔実施例１２〕Ｃ－アリール－ヒドロキシグリコサイド誘導体の製造
下記式で示される反応を行い、化合物３から化合物５を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物３から化合物５を製造した。
【0484】
【化76】
【0485】
化合物３（１６８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール溶液（５．００ｍＬ）に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（質量濃度２８％、Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃｏｄｅ Ｎｏ．：２８－３３９１－５，０．０５ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）を加えて、０℃で５時間攪拌した。その後、１当量の塩酸（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を食塩水（５ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣にメタノール（５ｍＬ）及びメチルスルホン酸（２４．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．００当量）を加えて、４０℃で１８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を食塩水（５ｍＬ）洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を真空引きすることにより除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２→１／１）により精製して、化合物５を茶色ガム状物として収率１７％（２０．７ｍｇ）で得た。
【0486】
化合物５のＮＭＲ分光分析結果は下記の通りであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８９－６５７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，４Ｈ）， ２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，４Ｈ）
１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ －１１７．３，－１１７．４.
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８９－６５７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，４Ｈ）， ２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，４Ｈ）
１９Ｆ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３０℃） δ －１１７．３，－１１７．４.
【0487】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
