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特開2024-62807保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024062807
(43)【公開日】2024-05-10
(54)【発明の名称】保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 309/30 20060101AFI20240501BHJP
C07H 7/04 20060101ALI20240501BHJP
C07H 7/06 20060101ALI20240501BHJP
【ＦＩ】
C07D309/30 D CSP
C07H7/04
C07H7/06
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022170903
(22)【出願日】2022-10-25
(71)【出願人】
【識別番号】000003182
【氏名又は名称】株式会社トクヤマ
(71)【出願人】
【識別番号】504176911
【氏名又は名称】国立大学法人大阪大学
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】関 雅彦
(72)【発明者】
【氏名】真島 和志
(72)【発明者】
【氏名】ムラニ シャヘーン カシム
(72)【発明者】
【氏名】タプキル サンジープ ラメシュラオ
(72)【発明者】
【氏名】ナディヴェードヒ マヘシュワラ レディ
【テーマコード（参考）】
4C057
【Ｆターム（参考）】
4C057AA03
4C057BB02
4C057DD01
4C057EE04
4C057EE05
(57)【要約】 （修正有）
【課題】本発明は、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、下記式：
（式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）で表される基である。］で表される保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、下記式：
（式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）で表される基である。］で表される保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、下記式（ｉ）：
［式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン。
【化1】
【化2】
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン。
【請求項2】
下記式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
［式中、
Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイドを製造する方法であって、
塩基の存在下、
請求項１に記載の保護グルコノラクトンと、
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘ及びＡｒは、前記と同義であり、Ｙは、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表されるアリールハライドと、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイドを形成する工程
を含む、前記方法。
【化3】
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
【化4】
Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイドを製造する方法であって、
塩基の存在下、
請求項１に記載の保護グルコノラクトンと、
下記式（ＩＩＩ）：
【化5】
で表されるアリールハライドと、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイドを形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項3】
Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
［式中、
Ｒｂは、それぞれ独立して、前記置換基群αから選択される置換基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいアリール基、又は、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
ｐは、０～３の整数を表す。］
である、請求項２に記載の方法。
【化6】
Ｒｂは、それぞれ独立して、前記置換基群αから選択される置換基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいアリール基、又は、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
ｐは、０～３の整数を表す。］
である、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記塩基が、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド及びｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド・リチウムクロリドから選択される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項5】
前記酸が、クエン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、パラトルエンンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム及びリン酸二水素カリウムから選択される、請求項２又は３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ＳＧＬＴ２阻害薬は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム－グルコース共輸送担体－２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害薬としては、例えば、カナグリフロジン（１－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－４－メチル－３－［５－（４－フルオロフェニル）－２－チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛４－クロロ－３－［（４－｛［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝－Ｄ－グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトール－（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－（４－エチルオキシベンジル）フェニル］－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－チオール）等が知られている。
【0003】
ＳＧＬＴ２阻害薬の一般的な製造方法として、Ｄ－グルコノラクトンのヒドロキシ基をトリメチルシリル基（ＴＭＳ基）で保護したものを出発原料として使用する方法が知られている（非特許文献１）。しかしながら、Ｄ－グルコノラクトンをＴＭＳ化する際、高価な試薬（ＴＭＳＣｌ，Ｎ－メチルモルホリン）が必要であることに加えて、生成物であるＴＭＳ保護Ｄ－グルコノラクトンがオイル状の化合物であり、精製が困難であるため、この方法では、ＳＧＬＴ２阻害薬を工業的に安価で効率的に製造することが困難である（非特許文献１及び３）。
【0004】
一方、ヒドロキシ基の保護基として、２－メトキシプロピル基（ＭＯＰ基）が知られている。ヒドロキシ基のＭＯＰ保護は、安価な２－メトキシプロペンを使用して高収率かつ簡便に行うことができることが知られている。また、ＭＯＰ保護体は、強塩基条件に耐え得るとともに、反応後、弱酸で速やかに除去され得ることも知られている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１８，２２，ｐｐ．４６７－４８８
【非特許文献2】ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０１８，３，ｐｐ．７８７５－７８８７
【非特許文献3】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，ｐｐ．１４５８－１４６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、Ｄ－グルコノラクトンのＭＯＰ保護体を使用したＳＧＬＴ２阻害薬の製造方法について検討した結果、Ｄ－グルコノラクトンを２－メトキシプロペンと接触させることにより、新規化合物であるＭＯＰ保護Ｄ－グルコノラクトンを安定な結晶として得ることに成功した。また、塩基の存在下、ＭＯＰ保護Ｄ－グルコノラクトンとアリールハライドとを接触させた後、酸で処理することにより、ＳＧＬＴ２阻害薬の合成中間体であるＣ－ヒドロキシアリールグリコキシドを結晶として得ることに成功した。Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシドは公知の化合物であるが、結晶化したのは本発明者らが最初である。なお、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシドからＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、ダパグリフロジン）への誘導は公知である（非特許文献３）。
【0008】
本発明は、以下の発明を提供する。
［１］下記式（Ｉ）：
［式中、Ｒは、下記式（ｉ）：
［式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。］
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン。
［２］下記式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
［式中、
Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイドを製造する方法であって、
塩基の存在下、
［１］に記載の保護グルコノラクトンと、
下記式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘ及びＡｒは、前記と同義であり、Ｙは、臭素原子又はヨウ素原子を表す。］
で表されるアリールハライドと、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイドを形成する工程
を含む、前記方法。
［３］Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
［式中、
Ｒｂは、それぞれ独立して、前記置換基群αから選択される置換基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいアリール基、又は、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
ｐは、０～３の整数を表す。］
である、［２］に記載の方法。
［４］前記塩基が、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド及びｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド・リチウムクロリドから選択される、［２］又は［３］に記載の方法。
［５］前記酸が、クエン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、パラトルエンンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム及びリン酸二水素カリウムから選択される、［２］～［４］のいずれかに記載の方法。
［１］下記式（Ｉ）：
【化1】
【化2】
で表される基を表す。］
で表される保護グルコノラクトン。
［２］下記式（ＩＩ）：
【化3】
Ｘは、以下の（α－１）～（α－１６）：
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
からなる置換基群αから選択される置換基を表し、
Ａｒは、下記式（ｉｉ）：
【化4】
Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表し、
ｃは、０又は１を表し、
Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される基を表す。］
で表されるＣ－アリールヒドロキシグリコサイドを製造する方法であって、
塩基の存在下、
［１］に記載の保護グルコノラクトンと、
下記式（ＩＩＩ）：
【化5】
で表されるアリールハライドと、
を接触させた後、酸で処理し、前記Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイドを形成する工程
を含む、前記方法。
［３］Ａｒが、下記式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）：
【化6】
Ｒｂは、それぞれ独立して、前記置換基群αから選択される置換基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいアリール基、又は、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
ｐは、０～３の整数を表す。］
である、［２］に記載の方法。
［４］前記塩基が、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド及びｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド・リチウムクロリドから選択される、［２］又は［３］に記載の方法。
［５］前記酸が、クエン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、パラトルエンンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム及びリン酸二水素カリウムから選択される、［２］～［４］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、保護グルコノラクトン及び該保護グルコノラクトンを使用したＣ－アリールヒドロキシグリコサイドの製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下、本発明について説明する。
【0012】
≪用語の説明≫
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値Ａ～値Ｂ」という表現は、別段規定される場合を除き、値Ａ以上値Ｂ以下を意味する。
以下、本明細書で用いられる用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。なお、「値Ａ～値Ｂ」という表現は、別段規定される場合を除き、値Ａ以上値Ｂ以下を意味する。
【0013】
有機溶媒
有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【0014】
ハロゲン原子
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
【0015】
アルキル基
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１５、より好ましくは１～１２（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２）である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は１以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は３以上である。
アルキル基の炭素数は、例えば１～２０、好ましくは１～１５、より好ましくは１～１２（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３又は１～２）である。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルキル基の炭素数は１以上であり、分岐鎖状のアルキル基の炭素数は３以上である。
【0016】
アルケニル基
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１５、より好ましくは２～１２（例えば、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４又は２～３）である。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルケニル基の炭素数は２以上であり、分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は３以上である。
アルケニル基の炭素数は、例えば２～２０、好ましくは２～１５、より好ましくは２～１２（例えば、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４又は２～３）である。アルケニル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。直鎖状のアルケニル基の炭素数は２以上であり、分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は３以上である。
【0017】
シクロアルキル基
シクロアルキル基の炭素数は、例えば３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
シクロアルキル基の炭素数は、例えば３～１０、好ましくは３～８、より好ましくは３～６である。
【0018】
ヘテロシクロアルキル基
ヘテロシクロアルキル基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式の飽和脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基は、飽和結合のみによって環が構成された脂肪族複素環基である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロシクロアルキル基の員数は、例えば３～８員、好ましくは４～７員、より好ましくは５～７員、より一層好ましくは５又は６員である。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等が挙げられる。
ヘテロシクロアルキル基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式の飽和脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基は、飽和結合のみによって環が構成された脂肪族複素環基である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロシクロアルキル基の員数は、例えば３～８員、好ましくは４～７員、より好ましくは５～７員、より一層好ましくは５又は６員である。ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子をヘテロ原子として含むことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、アゼパニル基、ジアゼパニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等が挙げられる。
【0019】
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基から選択される。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
【0020】
アリール基
アリール基は、例えば、単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭素数４～１４、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０の芳香族炭化水素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
アリール基は、例えば、単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の炭素数４～１４、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０の芳香族炭化水素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アリール基は、好ましくは、フェニル基である。
【0021】
ヘテロアリール基
ヘテロアリール基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の芳香族複素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロアリール基の員数は、好ましくは４～１４員、より好ましくは５～１０員である。ヘテロアリール基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロアリール基は、好ましくは単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。
ヘテロアリール基は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の芳香族複素環基である。多環式は、好ましくは、縮合環式である。ヘテロ原子の数は、例えば１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個である。ヘテロアリール基の員数は、好ましくは４～１４員、より好ましくは５～１０員である。ヘテロアリール基としては、例えば、１～２個の酸素原子を含むもの、１～２個の硫黄原子を含むもの、１～２個の酸素原子と１～２個の硫黄原子とを含むもの、１～４個の窒素原子を含むもの、１～３個の窒素原子と１～２個の硫黄原子及び／又は１～２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。ヘテロアリール基は、好ましくは単環式又は二環式の４～１０員、好ましくは５～１０員の芳香族複素環基である。
【0022】
単環式の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基等）、チアジアゾリル基（例えば、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基等）、トリアゾリル基（例えば、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５～７員の単環式の芳香族複素環基が挙げられる。
【0023】
縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、フェノキサチイニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ－インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、α－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等の８～１４員の縮合多環式（好ましくは２環式又は３環式）の芳香族複素環基等が挙げられる。
【0024】
一実施形態において、ヘテロアリール基は、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基及びピリジル基から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、チエニル基及びベンゾチオフェニル基から選択される。
【0025】
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基は、それぞれ、１以上のハロゲン原子を有するアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。ハロアルキル基、ハロアリール基又はハロヘテロアリール基が有するハロゲン原子の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0026】
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アルキレン基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0027】
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
ハロアルキレン基、ハロアリーレン基及びハロヘテロアリーレン基は、それぞれ、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基であり、ハロアルキル基、ハロアリール基及びハロヘテロアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0028】
アリールアルキル基
アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アリールアルキル基は、１以上のアリール基を有するアルキル基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルキル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0029】
アリールアルケニル基
アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
アリールアルケニル基は、１以上のアリール基を有するアルケニル基であり、アルケニル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。アリールアルケニル基が有するアリール基の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。
【0030】
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アルキル基及び式：－ＣＯ－アリール基で表される基であり、アルキル基及びアリール基に関する説明は、上記の通りである。
【0031】
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びアリールアルキルオキシ基は、それぞれ、式：－Ｏ－アルキル基、式：－Ｏ－ハロアルキル基、式：－Ｏ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｏ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
【0032】
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びアリールアルキルチオ基は、それぞれ、式：－Ｓ－アルキル基、式：－Ｓ－ハロアルキル基、式：－Ｓ－ヘテロシクロアルキル基及び式：－Ｓ－アリールアルキル基で表される基であり、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びアリールアルキル基に関する説明は、上記の通りである。
【0033】
アルキルオキシカルボニル基
アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
アルキルオキシカルボニル基は、式：－ＣＯ－Ｏ－アルキル基で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキルオキシカルボニル基に含まれるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
【0034】
アミノ基
アミノ基は、式：－ＮＨ２で表される基（１級アミノ基）である。
アミノ基は、式：－ＮＨ２で表される基（１級アミノ基）である。
【0035】
モノアルキルアミノ基
モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
モノアルキルアミノ基は、式：－ＮＨ（－Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ１で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
【0036】
ジアルキルアミノ基
ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
ジアルキルアミノ基は、式：－Ｎ（－Ｑ２）（－Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基を表す。］で表される基であり、アルキル基に関する説明は、上記の通りである。Ｑ２又はＱ３で表されるアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
【0037】
脂環式アミノ基
脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
脂環式アミノ基は、例えば、５又は６員環の脂環式アミノ基であり、５又は６員環の脂環式アミノ基としては、例えば、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピロリジン－１－イル基、ピラゾリジン－１－イル基、イミダゾリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基等が挙げられる。脂環式アミノ基は、脂環式アミノ基の結合手を有する窒素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子（例えば、１個のヘテロ原子）を含んでいてもよい。脂環式アミノ基は、好ましくは、モルホリノ基である。
【0038】
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基及び脂環式アミノカルボニル基は、それぞれ、式：－ＣＯ－アミノ基、式：－ＣＯ－モノアルキルアミノ基、式：－ＣＯ－ジアルキルアミノ基及び式：－ＣＯ－脂環式アミノ基で表される基であり、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及び脂環式アミノ基に関する説明は、上記の通りである。
【0039】
置換基群α
置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
置換基群αは、以下の置換基で構成される。
（α－１）ハロゲン原子
（α－２）ニトリル基
（α－３）ニトロ基
（α－４）アミノ基
（α－５）アルキル基
（α－６）ハロアルキル基
（α－７）モノアルキルアミノ基
（α－８）ジアルキルアミノ基
（α－９）脂環式アミノ基
（α－１０）アルキルオキシカルボニル基
（α－１１）アミノカルボニル基
（α－１２）モノアルキルアミノカルボニル基
（α－１３）ジアルキルアミノカルボニル基
（α－１４）脂環式アミノカルボニル基
（α－１５）保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
（α－１６）保護基で保護されていてもよいチオール基
【0040】
以下、置換基群αについて説明する。
【0041】
（α－５）において、アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。
【0042】
（α－６）において、ハロアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３、より一層好ましくは１又は２である。ハロアルキル基が有するハロゲン原子の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２、より一層好ましくは１である。
【0043】
保護基で保護されていてもよいヒドロキシ基
ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
ヒドロキシ基保護基は、目的の反応を行う際にはヒドロキシ基を保護することができ、目的の反応の終了後にはヒドロキシ基から脱離させることができるものであることが好ましい。ヒドロキシ基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。
【0044】
アルキルカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基が挙げられる。置換基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～４）のアルキル基、炭素数１～１０（好ましくは炭素数１～８、より好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～４）のアルキルオキシ基、炭素数２～１１（好ましくは炭素数２～９、より好ましくは炭素数２～７、より好ましくは炭素数２～５）のアルキルオキシカルボニル基等から選択することができる。１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アルキルカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～５のアルキルカルボニル基、より好ましくは、アセチル基又はピバロイル基であり、より一層好ましくは、アセチル基である。
【0045】
アリールカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、４－ニトロベンゾイル基、４－メチルオキシベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル基、４－フルオロベンゾイル基、４－クロロベンゾイル基、４－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基、４－メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。
【0046】
アリールアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基としては、例えば、ベンジル基、１－フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１－ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基、トリチル基等が挙げられる。アリールアルキル型保護基は、好ましくは、ベンジル基である。
【0047】
アルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、より一層好ましくは、メチル基である。
【0048】
アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数９～１３のアリールアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１０～１４のアリールアルキルオキシプロピル基等のアリールアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アリールアルキルオキシアルキル型保護基は、例えば、１以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシメチル基、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基又はメチルオキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、より好ましくはベンジルオキシメチル基である。
【0049】
アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルキルオキシエチル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数４～１０のアルキルオキシプロピル基等のアルキルオキシアルキル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。アルキルオキシアルキル型保護基は、好ましくは、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシメチル基、より好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチルオキシ基又はエチルオキシ基を有していてもよい炭素数２～６のアルキルオキシメチル基、より一層好ましくは、メチルオキシメチル基である。
【0050】
シリル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数１～１０のアルキル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数７～１１のアリールアルキル基及び１以上の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。シリル型保護基は、好ましくは、炭素数１～１０のアルキル基及び炭素数６～１０のアリール基から選択される官能基を有するシリル基、より好ましくは、炭素数１～５のアルキル基及びフェニル基から選択される官能基を有するシリル基、より一層好ましくは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基である。
【0051】
オキシカルボニル型保護基としては、例えば、１以上の置換基を有していてもよい炭素数２～１０のアルキルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数３～１０のアルケニルオキシカルボニル基、１以上の置換基を有していてもよい炭素数８～１２のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基の具体例は、アルキルカルボニル型保護基と同様である。オキシカルボニル型保護基は、好ましくは、炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３～６のアルケニルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基、より好ましく、メチルオキシメチル基、アリルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
【0052】
アセタール型保護基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【0053】
アリール型保護基としては、例えば、フェニル基等のアリール基が挙げられる。
【0054】
保護基で保護されたヒドロキシ基は、式：－Ｏ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｒは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキル基を表す。式：－Ｏ－Ｑで表される基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８である。Ｑは、アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルカルボニル基又はアリールアルキル基であることが好ましく、エチル基、テトラヒドロフラニル基、アセチル基又はベンジル基であることがより好ましい。
【0055】
保護基で保護されていてもよいチオール基
チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
チオール基保護基は、目的の反応を行う際にはチオール基を保護することができ、目的の反応の終了後にはチオール基から脱離させることができるものであることが好ましい。チオール基保護基としては、例えば、アルキルカルボニル型保護基、アリールカルボニル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基、アセタール型保護基、アリール型保護基等が挙げられる。これらの保護基は、１以上のハロゲン原子を有していてもよい。これらの保護基に関する説明は、上記の通りである。
【0056】
保護基で保護されたチオール基は、式：－Ｓ－Ｑで表される基であることが好ましい。Ｑに関する説明は、上記の通りである。
【0057】
≪保護グルコノラクトン（Ｉ）≫
保護グルコノラクトン（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
保護グルコノラクトン（Ｉ）は、下記式（Ｉ）で表される。
【0058】
【化7】
【0059】
式（Ｉ）において、Ｒは、下記式（ｉ）で表される基を表す。
【化8】
【0060】
式（ｉ）において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、同一のアルキル基であってもよいし、異なるアルキル基であってもよい。アルキル基に関する説明は、上記の通りである。アルキル基は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、より一層好ましくは１～６、より一層好ましくは１～４、より一層好ましくは１～３である。一実施形態において、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３はいずれもメチル基である。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の数は、好ましくは１～３、より好ましくは１又は２である。１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及び炭素数１～３のハロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましい。
【0061】
≪Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）≫
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、下記式（ＩＩ）で表される。
【0062】
【化9】
【0063】
式（ＩＩ）において、Ｘは、置換基群αから選択される置換基を表す。置換基群αに関する説明は、上記の通りである。
【0064】
Ｘは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基及びハロアルキルチオ基から選択することがより好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及び炭素数１～３のハロアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基及び炭素数１～３のアルキルオキシ基から選択することがより一層好ましく、ハロゲン原子及び炭素数１～３のアルキル基から選択することがより一層好ましい。
【0065】
Ｘがハロゲン原子である場合、ハロゲン原子は、好ましくは、塩素原子又はフッ素原子であり、より好ましくは、塩素原子である。
【0066】
式（ＩＩ）において、Ａｒは、下記式（ｉｉ）で表される基を表す。
【0067】
【化10】
【0068】
式（ｉｉ）において、Ｗ１０は、アルキレン基、ハロアルキレン基、アリーレン基、ハロアリーレン基、ヘテロアリーレン基、ハロヘテロアリーレン基、エステル結合、エーテル結合又はカルボニル基を表す。Ｗ１０は、ヘテロアリーレン基であることが好ましく、硫黄原子をヘテロ原子として含む５員環のヘテロアリーレン基であることがより好ましく、チエニレン基であることがより一層好ましい。
【0069】
式（ｉｉ）において、ｃは、０又は１を表す。ｃは、１であることが好ましい。
【0070】
式（ｉｉ）において、Ｘ１０は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表す。
【0071】
Ｘ１０で表されるアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、１以上の置換基を有していてもよく、１以上の置換基は、それぞれ独立して、置換基群αから選択することができる。１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより一層好ましい。
【0072】
Ｘ１０は、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であることが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキルオキシ基又は酸素原子をヘテロ原子として含むヘテロシクロアルキルオキシ基を有するアリール基、或いは、非置換のヘテロアリール基であることがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基又はテトラヒドロフラニルオキシ基を有するフェニル基、或いは、非置換のベンゾチオフェニル基であることがより一層好ましい。
【0073】
式（ＩＩ）において、Ａｒは、以下の式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）又は（Ａｒ－３）で表される基であることが好ましい。
【0074】
【化11】
【0075】
式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）及び（Ａｒ－３）において、ｐは、０～５の整数である。ｐは、好ましくは０～３の整数、より好ましくは０～２の整数、より一層好ましくは０又は１である。
【0076】
式（Ａｒ－１）、（Ａｒ－２）及び（Ａｒ－３）において、ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択することができる。ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、置換基群α、及び、置換基群αから選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール基から選択することが好ましい。置換基群αから選択される１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルキルオキシ基、ハロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から選択することが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルキルオキシ基及びヘテロシクロアルキルオキシ基から選択することがより好ましく、フッ素原子、エチルオキシ基及びテトラヒドロフラニルオキシ基から選択することがより一層好ましい。
【0077】
ｐが２以上である場合、ｐ個のＲｂは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【0078】
式（Ａｒ－１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より一層好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。非置換又は置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【0079】
式（Ａｒ－２）において、ｐは、好ましくは０である。
【0080】
式（Ａｒ－３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基は、好ましくは、炭素数１～３のアルキルオキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。置換基を有していてもよいアルキルオキシ基又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルオキシ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【0081】
式（ＩＩ）において、下記式（Ｂ）：
で表される基は、下記式（Ａｒ’－１）、（Ａｒ’－２）、（Ａｒ’－３）又は（Ａｒ’－４）で表される基であることが好ましい。なお、「Ｅｔ」は、エチル基を表す。
【化12】
【0082】
【化13】
【0083】
式（Ａｒ’－１）において、Ｘは、ハロゲン原子及び炭素数１～３のアルキル基から選択することが好ましく、炭素数１～３のアルキル基から選択することがより好ましく、メチル基であることがより一層好ましい。
【0084】
式（Ａｒ’－２）において、Ｘは、ハロゲン原子及び炭素数１～３のアルキル基から選択することが好ましく、ハロゲン原子から選択することがより好ましく、フッ素原子であることがより一層好ましい。
【0085】
式（Ａｒ’－３）において、Ｘは、ハロゲン原子及び炭素数１～３のアルキル基から選択することが好ましく、ハロゲン原子から選択することがより好ましく、塩素原子であることがより一層好ましい。
【0086】
式（Ａｒ’－４）において、Ｘは、ハロゲン原子及び炭素数１～３のアルキル基から選択することが好ましく、ハロゲン原子から選択することがより好ましく、塩素原子であることがより一層好ましい。
【0087】
≪アリールハライド（ＩＩＩ）≫
アリールハライド（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
アリールハライド（ＩＩＩ）は、下記式（ＩＩＩ）で表される。
【0088】
【化14】
【0089】
式（ＩＩＩ）において、Ｘ及びＡｒは、式（ＩＩ）と同義である。
【0090】
式（ＩＩＩ）において、Ｙは、臭素原子又はヨウ素原子を表す。Ｙは、好ましくは、臭素原子である。
【0091】
≪Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を製造する方法≫
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させた後、酸で処理し、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を形成する工程を含む方法（以下「本発明の方法」という。）により製造することができる。本発明の方法によれば、高純度のＣ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）を得ることができ、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）が結晶化しやすくなる。このため、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）を結晶として得ることができる。
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させた後、酸で処理し、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を形成する工程を含む方法（以下「本発明の方法」という。）により製造することができる。本発明の方法によれば、高純度のＣ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）を得ることができ、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）が結晶化しやすくなる。このため、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）を結晶として得ることができる。
【0092】
Ｄ－グルコノラクトンのヒドロキシ基をトリメチルシリル基（ＴＭＳ基）で保護し、ＴＭＳ保護Ｄ－グルコノラクトンを使用してＣ－ヒドロキシアリールグリコキシドを製造する従来法では、結晶性の中間体を得るため、ヒドロキシ基をエトキシ化する必要がある。これに対して、本発明の方法では、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシドが結晶化するため、このような変換を必要としない。
【0093】
従来法では、ＴＭＳ基を脱離させる際に、除去困難なシロキサン誘導体が生じ、生じたシロキサン誘導体が、目的物質の結晶化を妨げる。これに対して、本発明の方法では、保護グルコノラクトン（Ｉ）に含まれるヒドロキシ基保護基（Ｒで表される基）を脱離させる際、低沸点の２－メトキシプロペンが生じ、生じた２－メトキシプロペンは、濃縮により容易に除去可能である。このことが、Ｃ－ヒドロキシアリールグリコキシド（ＩＩ）の結晶化が容易となる理由の一つと考えられる。
【0094】
保護グルコノラクトン（Ｉ）及びアリールハライド（ＩＩＩ）は、市販品であってもよいし、常法に従って製造してもよい。
【0095】
保護グルコノラクトン（Ｉ）は、例えば、酸の存在下、下記式：
で表されるＤ－グルコノラクトンと、２－メトキシプロペンとを接触させ、保護グルコノラクトン（Ｉ）を形成する工程を含む方法により製造することができる。この方法によれば、高純度の保護グルコノラクトン（Ｉ）を得ることができ、保護グルコノラクトン（Ｉ）が結晶化しやすくなる。このため、保護グルコノラクトン（Ｉ）を安定な結晶として得ることができる。
【化15】
【0096】
Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとを接触させる際、２－メトキシプロペンの使用量は、Ｄ－グルコノラクトン １モルに対して、例えば３モル以上２０モル以下、好ましくは４モル以上１０モル以下である。
【0097】
Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとの接触は、溶媒中で行われることが好ましい。Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとを溶媒中で混合することにより、Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0098】
溶媒の使用量は、Ｄ－グルコノラクトン １ｇに対して、例えば１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは２ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。
【0099】
Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとの接触は、酸の存在下で行う。
【0100】
酸としては、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）等が挙げられる。１種の酸を単独で用いてもよいし、２種以上の酸を組み合わせて用いてもよい。酸は、好ましくは、クエン酸又はパラトルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）である。
【0101】
酸の使用量は、Ｄ－グルコノラクトン １モルに対して、例えば０．０１モル以上１モル以下、好ましくは０．０５モル以上０．２モル以下である。
【0102】
Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとの接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－２０℃以上４０℃以下、好ましくは－１０℃以上２０℃以下であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．５時間以上１７時間以下、好ましくは１時間以上８時間以下である。
【0103】
得られた保護グルコノラクトン（Ｉ）は、以下の方法で単離することができる。
【0104】
先ず、反応液にクエンチ液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液等）を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を撹拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、洗浄液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水等）で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、保護グルコノラクトン（Ｉ）を含む残渣を得る。
【0105】
水層に加えられる有機溶媒の具体例は、Ｄ－グルコノラクトンと２－メトキシプロペンとを接触させる際に使用される溶媒の具体例と同様である。１種の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0106】
得られた保護グルコノラクトン（Ｉ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離してもよいし、濃縮残渣として未精製のまま次工程で使用してもよい。
【0107】
保護グルコノラクトン（Ｉ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【0108】
塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させた後、酸で処理すると、保護グルコノラクトン（Ｉ）に含まれる＝Ｏとアリールハライド（ＩＩＩ）とが反応するとともに、保護グルコノラクトン（Ｉ）に含まれるヒドロキシ基保護基（Ｒで表される基）が脱離し、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）が形成される。なお、酸は、反応を停止させるクエンチ液としても作用する。
【0109】
保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させる際、アリールハライド（ＩＩＩ）の使用量は、保護グルコノラクトン（Ｉ） １モルに対して、例えば０．５モル以上３モル以下、好ましくは０．５モル以上２モル以下である。
【0110】
保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）との接触は、溶媒中で行われることが好ましい。保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを溶媒中で混合することにより、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させることができる。溶媒は、好ましくは有機溶媒である。溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン等が挙げられる。１種の溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくは、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0111】
溶媒の使用量は、保護グルコノラクトン（Ｉ） １ｇに対して、例えば３ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは４ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。
【0112】
保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）との接触は、塩基の存在下で行われる。
【0113】
塩基としては、例えば、アルキルリチウム、ターボグリニャール試薬等が挙げられる。アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム（ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。ターボグリニャール試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムブロミド・リチウムクロリド等が挙げられる。１種の塩基を単独で用いてもよいし、２種以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。
【0114】
塩基の使用量は、保護グルコノラクトン（Ｉ） １モルに対して、例えば０．５モル以上５モル以下、好ましくは０．７モル以上３モル以下である。
【0115】
保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）との接触させる際、接触温度（反応温度）は、例えば－１１０℃以上０℃以下、好ましくは－９０℃以上－５０℃以下であり、接触時間（反応時間）は、例えば０．５時間以上１０時間以下、好ましくは１時間以上５時間以下である。
【0116】
塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させる際、保護グルコノラクトン（Ｉ）、アリールハライド（ＩＩＩ）及び塩基を加える順序は特に限定されないが、保護グルコノラクトン（Ｉ）及びアリールハライド（ＩＩＩ）を含む混合液に、塩基を加えることが好ましい。
【0117】
例えば、塩基がｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウムである場合、アリールハライド（ＩＩＩ）がアルキルリチウムと反応して、アリールハライド（ＩＩＩ）の臭素原子又はヨウ素原子（Ｙで表される基）がＬｉに置換されてアリールリチウムが生じ、生じたアリールリチウムが保護グルコノラクトン（Ｉ）と反応する。アリールリチウムは活性が高いため、アリールリチウムが生じた後、直ちに、保護グルコノラクトン（Ｉ）と反応させることが好ましい。このため、保護グルコノラクトン（Ｉ）及びアリールハライド（ＩＩＩ）を含む混合液に、塩基を加えることが好ましい。
【0118】
塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させた後、酸による処理を行う。酸による処理は、例えば、塩基の存在下、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを、溶媒中で接触させた後、該溶媒に酸を加えることにより行うことができる。酸としては、例えば、クエン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩、パラトルエンンスルホン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。１種の酸を単独で用いてもよいし、２種以上の酸を組み合わせて用いてもよい。酸は、水を含んでいてもよい。酸は、好ましくは、ＴＦＡ又は含水ＴＦＡである。
【0119】
酸の使用量は、保護グルコノラクトン（Ｉ） １モルに対して、例えば０．５モル以上３モル以下、好ましくは１モル以上２モル以下である。
【0120】
水の使用量は、保護グルコノラクトン（Ｉ） １ｇに対して、例えば０．５ｇ以上３ｇ以下、好ましくは０．８ｇ以上２ｇ以下である。
【0121】
酸で処理する際、処理温度は、例えば－５０℃以上２０℃以下、好ましくは－４０℃以上１０℃以下であり、処理時間は、例えば０．５時間以上４８時間以下、好ましくは１時間以上１２時間以下である。
【0122】
得られたＣ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、以下の方法で単離することができる。
【0123】
先ず、反応液にクエンチ液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液等）を加えて、反応を停止させる。クエンチ液を加えた反応液を撹拌して、水層と有機層とに分離させる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加えて、有機層と水層とに再び分離させる。有機層を抽出し、先に抽出した有機層と合わせて総有機層を得る。総有機層を、洗浄液（例えば、水、ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水等）で洗浄した後、硫酸ナトリウム等を用いて乾燥させて、Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）を含む残渣を得る。
【0124】
水層に加えられる有機溶媒の具体例は、保護グルコノラクトン（Ｉ）とアリールハライド（ＩＩＩ）とを接触させる際に使用される溶媒の具体例と同様である。１種の有機溶媒を単独で用いてもよいし、２種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合溶媒である。
【0125】
得られたＣ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離してもよいし、濃縮残渣として未精製のまま次工程で使用してもよい。
【0126】
Ｃ－アリールヒドロキシグリコサイド（ＩＩ）の構造は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析により確認することができる。
【実施例0127】
〔実施例１〕
下記式で示される反応を行い、Ｄ－（＋）－グルコノ－１，５－ラクトン（以下「化合物１」という場合がある。）から、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（（２－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－６－（（（２－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（以下「化合物２」という場合がある。）を製造した。
下記式で示される反応を行い、Ｄ－（＋）－グルコノ－１，５－ラクトン（以下「化合物１」という場合がある。）から、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（（２－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）－６－（（（２－メトキシプロパン－２－イル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（以下「化合物２」という場合がある。）を製造した。
【0128】
【化16】
【0129】
２－メトキシプロペン（１８．０ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）を、Ｄ－（＋）－グルコノ－１，５－ラクトン（５．０ｇ，２２．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、０℃で加えた。０℃に維持しながら、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）（５６１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同温で３時間攪拌し、反応の終了をＴＬＣでモニタリングした後、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温（ＲＴ）で２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１，１％ Ｅｔ３Ｎ）で精製し、化合物２（８．０ｇ，収率６５％）を白色結晶として得た。
【0130】
得られた化合物２の融点及び赤外分光（ＩＲ）分析結果は、次の通りであった。
融点：１１５．７℃
ＩＲ：３０００，２９００，２８５０ｃｍ－１
融点：１１５．７℃
ＩＲ：３０００，２９００，２８５０ｃｍ－１
【0131】
得られた化合物２の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析結果は、次の通りであった。詳細を図１及び２に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）：δ ４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７６ＭＨｚ）：δ １６９．６３，１０２．１４，１０２．１３，１０１．５７，１０１．５５，１０１．４３，１００．０４，１００．０３，７８．８６，７２．７０，７０．５５，６９．４１，６０．５６，４９．５６，４９．４４，４９．２２，４８．６７，２５．４３，２５．０３，２４．９６，２４．９２，２４．７６，２４．４１，２４．３２．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３０℃）：δ ４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７６ＭＨｚ）：δ １６９．６３，１０２．１４，１０２．１３，１０１．５７，１０１．５５，１０１．４３，１００．０４，１００．０３，７８．８６，７２．７０，７０．５５，６９．４１，６０．５６，４９．５６，４９．４４，４９．２２，４８．６７，２５．４３，２５．０３，２４．９６，２４．９２，２４．７６，２４．４１，２４．３２．
【0132】
〔実施例２〕
下記式で示される反応を行い、化合物２から、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオール（以下「化合物３」という場合がある。）を製造した。
下記式で示される反応を行い、化合物２から、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオール（以下「化合物３」という場合がある。）を製造した。
【0133】
【化17】
【0134】
４－（５－ブロモ－２－クロロベンジル）フェニルエチルエーテル（５００ｍｇ，１．５３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）に０℃で加えた。得られた溶液を－８０℃に冷却し、温度を－８０℃に維持しながら、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）（０．６ｍＬ，１．９９６ｍｍｏｌ，２．６Ｍのヘキサン溶液）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物の温度を－７０℃未満に維持しながら、化合物２（１．０７ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０分間撹拌した。反応混合物の温度を－３０℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２４ｍＬ，３．０７０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物に水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、相分離した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、次いで、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧乾燥し、黄色オイル状物質を得た。この黄色オイル状物質に、酢酸エチル／ヘキサン＝３／７（１５ｍＬ）の混合物を加え、２０分間撹拌し、デカンテーションし、白色粘着性物質を得た。得られた粘着性物質にＮ－ヘプタン（１５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、化合物３（２４７ｍｇ，収率３７％）を白色結晶として得た。
【0135】
得られた化合物３の融点及び赤外分光（ＩＲ）分析結果は、次の通りであった。
融点：６４．２℃
ＩＲ：３４００，２９００，１５００ｃｍ－１
融点：６４．２℃
ＩＲ：３４００，２９００，１５００ｃｍ－１
【0136】
得られた化合物３の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析結果は、次の通りであった。詳細を図３に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３０℃）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【図1】
【図2】
【図3】
