特許 6241000 耐糖能異常改善剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6241000

(24)【登録日】2017年11月17日

(45)【発行日】2017年12月6日

(54)【発明の名称】耐糖能異常改善剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/899 20060101AFI20171127BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20171127BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20171127BHJP

   A23L 33/105 20160101ALI20171127BHJP

   A23K 10/30 20160101ALI20171127BHJP

   A23K 20/111 20160101ALI20171127BHJP

【ＦＩ】

   A61K36/899

   A61K31/05

   A61P3/10

   A23L33/105

   A23K10/30

   A23K20/111

【請求項の数】6

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2013-261692(P2013-261692)

(22)【出願日】2013年12月18日

(65)【公開番号】特開2014-139166(P2014-139166A)

(43)【公開日】2014年7月31日

【審査請求日】2016年7月15日

(31)【優先権主張番号】特願2012-278619(P2012-278619)

(32)【優先日】2012年12月20日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】301021533

【氏名又は名称】国立研究開発法人産業技術総合研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000226998

【氏名又は名称】株式会社日清製粉グループ本社

(73)【特許権者】

【識別番号】000103840

【氏名又は名称】オリエンタル酵母工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002170

【氏名又は名称】特許業務法人翔和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】大石 勝隆

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 奈々子

(72)【発明者】

【氏名】山本 幸織

(72)【発明者】

【氏名】福留 真一

(72)【発明者】

【氏名】菊池 洋介

(72)【発明者】

【氏名】沖田 公子

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１９４８２４８（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開２００４−１６１６５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−１００４４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−０６８１３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−２４７６９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SHOBANA,S. et al.，Composition and enzyme inhibitory properties of finger millet (Eleusine coracana L.) seed coat phenolics: Mode of inhibition of α-glucosidase and pancreatic amylase，Food Chemistry，２００９年，Vol.115, No.4，p.1268-1273

【文献】 ROSS, A.B. et al.，Dietary Alkylresorcinols: Absorption, Bioactivities, and Possible Use as Biomarkers of Whole-grain Wheat- amd Rye-rich Foods，Nutrition Reviews，２００４年，Vol.62, No.3，p.81-95

【文献】 Ju-Sung Kim, et al.，The inhibitory effects of ethanol extracts from sorghum, foxtail millet and proso millet on α-glucosidase and α-amylase activities，Food Chemistry，２０１１年，Vol.124, No.4，p.1647-1651

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３６／００−３６／９０６８

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／３２７

Ａ２３Ｌ ３３／１０５

Ａ２３Ｋ １０／３０

Ａ２３Ｋ ２０／１１１

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分を有効成分として含有し、該ピーク成分に、下記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールを複数種含む、特定アルキルレゾルシノール混合物が含有されている耐糖能異常改善剤。

【化1】

【請求項2】

上記イネ科植物がコムギ属の植物である請求項１記載の耐糖能異常改善剤。

【請求項3】

上記アルコールがエタノールである請求項１又は２記載の耐糖能異常改善剤。

【請求項4】

上記特定アルキルレゾルシノール混合物は、１）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１５の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを０．１〜１０．０質量％、２）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１７の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを１．０〜２０．０質量％、３）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１９の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを２５．０〜４０．０質量％、４）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２１の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを４０．０〜５５．０質量％、５）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２３の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを１．０〜１５．０質量％、及び６）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２５の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノールを０〜５．０質量％含有する請求項１〜３の何れか一項に記載の耐糖能異常改善剤。

【請求項5】

上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が、Ｒ₂に対してパラ位に結合した請求項４記載の耐糖能異常改善剤。

【請求項6】

請求項１〜５の何れか一項に記載の耐糖能異常改善剤を配合した耐糖能異常改善用飲食品又は動物用飼料。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、人又は動物の血糖値上昇の抑制に効果的で、高血糖等の耐糖能異常の予防・治療に有効な耐糖能異常改善剤に関する。耐糖能異常は、空腹時血糖が正常値に比べて高い値を示す現象であり、糖尿病と診断された人や動物のみならず、糖尿病とまでは診断されていない人や動物（糖尿病の予備軍）にも見られる現象である。

【背景技術】

【0002】

近年、食生活の欧米化、慢性的な運動不足等のため、糖尿病やその予備軍である耐糖能異常を示す者が増加している。糖尿病は、しびれ、痛み等の糖尿病性神経障害、白内障、糖尿病性網膜症、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性壊疽等の合併症を引き起こし、最終的には死に至るケースもみられることから、その予防・治療は極めて重要である。糖尿病（耐糖能異常）を予防又は治療するには、生活習慣の改善が望ましいが、容易に行い得るものではない。また、糖尿病に対する治療としては、インスリン注射や血糖降下剤の経口投与によって血中のインスリン量を調節する方法等があるが、これらの方法には副作用が伴うし、また、食事療法や運動療法では、患者に順守させるのが困難という問題がある。また、糖尿病や耐糖能異常は人に限ったものではなく、近年は動物、特にイヌやネコなどの愛玩動物でも同様な問題が生じている。

【0003】

このような中で、多彩な作用を有し、長期に服用しても、副作用等のおそれがない天然由来の成分を用いて、糖尿病（耐糖能異常）を予防・治療することが試みられている。例えば特許文献１には、小麦由来のアミラーゼ阻害物質が、血糖値上昇の抑制やインスリン分泌の調節に有効である旨記載されている。また特許文献２には、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤（ＰＰＡＲ）を有効成分として含有し、高脂血症、糖尿病、肥満、高血圧等の予防・改善剤として、イネ科植物の抽出物を有効成分とするＰＰＡＲを有効成分として含有するものが記載されている。

【0004】

また、合成されたアルキルレゾルシノール及びその誘導体や、小麦、ライ麦等の穀類の種皮やカシューナッツ等のナッツ類の種皮から抽出されたアルキルレゾルシノール含有抽出物が、抗肥満作用、抗糖尿病作用等を有することが知られている。例えば特許文献３には、肥満防止剤として、アルキル基の炭素数が１４〜１６の範囲にある５−アルキルレゾルシノールを有効成分として含有するグリセロリン酸脱水素酵素阻害剤が記載されている。また特許文献４には、特定のコア部分を有するオレフィン置換化合物が、糖尿病の治療に有効である旨記載されており（特許文献４の請求項１２の記載参照）、また、このコア部分の一例としてレゾルシノールが挙げられている（特許文献４の第８頁の記載参照）。また特許文献５には、アディポサイトカイン（脂肪組織由来生理活性物質）の一種であるアディポネクチンの分泌を誘導することが動脈硬化、肥満、糖尿病等の予防・治療に有効であること、及び、特定の植物から抽出された特定成分がアディポネクチンの分泌を誘導することが記載されており、該特定成分として、レゾルシノール誘導体を含有するものが記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開平７−４１４９９号公報

【特許文献2】特開２００４−１６１６５６号公報

【特許文献3】特開平６−１００４４０号公報

【特許文献4】特表平８−５０８２４２号公報

【特許文献5】特開２００５−６８１３２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

特許文献１〜５に記載の技術は、血糖値上昇の抑制に一定の効果はあるものの、耐糖能異常の予防・治療についてはより効果的な剤が望まれている。

【0007】

本発明の目的は、糖尿病若しくはその予備軍である人又は動物の耐糖能異常を効果的に予防・治療し得る耐糖能異常改善剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者等は、鋭意検討した結果、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分に、特定のアルキルレゾルシノールを複数種含む混合物が含有されており、この混合物（後述する特定アルキルレゾルシノール混合物）が耐糖能異常の予防・治療に有効であることを知見した。

【0009】

本発明は、上記知見に基づいてなされたもので、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分を有効成分として含有する耐糖能異常改善剤及びこれを配合した耐糖能異常改善用飲食品を提供するものである。

【発明の効果】

【0010】

本発明の耐糖能異常改善剤は、糖尿病若しくはその予備軍である人又は動物の耐糖能異常を効果的に予防し、また、これを治療することができる。さらに、本発明の耐糖能異常改善剤の有効成分（アルキルレゾルシノール）は、植物由来、特に食経験が豊富なイネ科植物種子由来のものであるため、安全性が高く、副作用のおそれが少ないばかりでなく、優れた耐糖能異常改善効果を有するので、本発明の耐糖能異常改善剤は、極めて有利である。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、血糖値低下作用確認試験（自由摂取による実施）における本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の血糖値低下作用を示すグラフである。

【図2】図２は、糖負荷試験における本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の耐糖能異常改善作用を示すグラフである。

【図3】図３は、糖負荷試験で得られたAUC_0-120min値を示すグラフである。

【図4】図４は、血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）における前期試験期間後についての、本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の血糖値低下作用を示すグラフであり、耐糖能異常改善剤の投与を活動期（暗期）の終期に実施した場合のグラフである。

【図5】図５は、血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）における前期試験期間後についての、本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の血糖値低下作用を示すグラフであり、耐糖能異常改善剤の投与を活動期（暗期）の初期に実施した場合のグラフである。

【図6】図６は、血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）における後期試験期間後（全試験期間後）についての、本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の血糖値低下作用を示すグラフであり、耐糖能異常改善剤の投与を活動期（暗期）の終期に実施した場合のグラフである。

【図7】図７は、血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）における後期試験期間後（全試験期間後）についての、本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の血糖値低下作用を示すグラフであり、耐糖能異常改善剤の投与を活動期（暗期）の初期に実施した場合のグラフである。

【図8】図８は、脂肪肝改善効果確認試験における本発明の実施例の耐糖能異常改善剤の脂肪肝改善効果を示すグラフであり、耐糖能異常改善剤の投与を活動期（暗期）の終期に実施した場合のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の耐糖能異常改善剤は、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分を有効成分として含有する。このピーク成分（本発明の耐糖能異常改善剤の有効成分）には、好ましくは、下記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールを複数種含む、特定アルキルレゾルシノール混合物が含有されている。この特定アルキルレゾルシノール混合物は、血糖値の上昇を抑制し、糖尿病を含む耐糖能異常を改善する作用を有する。

【0013】

【化1】

【0014】

アルキルレゾルシノールは、天然の非イソテルぺノイド系フェノール性両親媒性化合物であるレゾルシノール脂質として、種々の植物に含まれていることが知られており、アルキルレゾルシノールの給源としては、イネ科植物以外にも、例えば、ウルシ科、イチョウ科、ヤマモガシ科、ヤブコウジ科、サクラソウ科、ニクズク科、アヤメ科、サトイモ科、キク科のヨモギ、マメ科等が知られている。これらの植物の中でも、イネ科植物は、可食性有効成分としてのアルキルレゾルシノールの研究が進んでいること等から、本発明においては、アルキルレゾルシノールの給源として、イネ科植物を採用している。

【0015】

アルキルレゾルシノールの給源として利用可能なイネ科植物としては、特に制限されないが、例えば、小麦、デュラム小麦、ライ麦、ライ小麦、大麦、オーツ麦、はと麦、トウモロコシ、イネ、ヒエ、アワ、キビ等の穀類が挙げられ、これら１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの穀類の中でも、高い活性が得られる点から、特に小麦、デュラム小麦等のコムギ属の植物が好ましく、小麦が更に好ましい。イネ科植物種子としては、任意の形態のイネ科植物種子で良く、例えば、イネ科植物種子（好ましくは種子外皮；糟糠類）そのもの；当該イネ科植物種子を切断、粉砕若しくは粉末化したもの；当該イネ科植物種子を乾燥したもの；当該イネ科植物種子を乾燥後粉砕若しくは粉末化したもの等でも良い。イネ科植物種子外皮を含む好適な例としては、ふすま、末粉、籾殻、ぬか等が挙げられる他、外皮を伴った種子も挙げられる。

【0016】

イネ科植物種子のアルコールによる抽出方法は特に制限されないが、例えば、上記各種形態のイネ科植物種子をアルコール中に浸漬、攪拌又は還流する方法の他、超臨界流体抽出法等が挙げられる。前者の方法の場合、抽出温度は２〜１００℃が好ましく、抽出時間は３０分〜７２時間が好ましく、アルコール使用量は、イネ科植物種子１００質量部に対し５０〜２０００質量部が好ましい。

【0017】

イネ科植物種子の抽出に用いられるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の１価の低級アルコール（好ましくは炭素原子数１〜４のもの）、及び１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等の室温（２５℃）で液体であるアルコールが挙げられる。これらのアルコールの中でも、操作性や環境性の点から、エタノールが好ましい。尚、イネ科植物種子の抽出に用いられるアルコールとしては、アルコール以外の水性成分（水、純水、蒸留水、水道水、酸性水、アルカリ水、中性水等）が含まれている含水エタノールを用いることもできる。含水アルコール中のアルコール含有量は、通常７０体積％以上、好ましくは８０体積％以上、より好ましくは９０体積％以上である。

【0018】

本発明において、イネ科植物種子のアルコール抽出物は、そのまままたは濃縮、乾燥して耐糖能異常改善剤とすることができるが、公知の方法、例えば分配クロマトグラフィーで精製してもよい。イネ科植物種子のアルコール抽出物の精製に用いられる分配クロマトグラフィーは、本発明の耐糖能異常改善剤の有効成分（特定アルキルレゾルシノール混合物）が得られる手法であればその種類は問わないが、移動相として非水系溶媒を用いる順相クロマトグラフィー法が好ましく、オープンカラム法、中圧カラム法、高速液体クロマトグラフィー等の公知の方法を適宜選択することができる。

【0019】

分配クロマトグラフィーにおける移動相としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の１価の低級アルコール（好ましくは炭素原子数１〜４のもの）、及び１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等の室温（２５℃）で液体であるアルコール；ジエチルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル；酢酸ブチル、酢酸エチル等のエステル；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン；ヘキサン；塩化メチレン；アセトニトリル；並びにクロロホルム等が挙げられ、これら溶媒の１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。複数の溶媒を組み合わせて移動相とする場合、分配クロマトグラフィーの実施中（イネ科植物種子のアルコール抽出物の精製中）において、複数の溶媒の混合比を一定にするイソクラクティックモードでも良く、あるいは該混合比を変化させるグラジエントモードでも良い。

【0020】

分配クロマトグラフィーにおける担体としては、目的とする有効成分を担持−放出できる担体であればいずれも用いることができるが、一般的にはシリカゲル、ポリアクリルアミドゲル、デキストランゲル等を挙げることができる。

【0021】

イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーにおける検出波長は、１７０〜３２０ｎｍであれば良く、好ましくは１９０〜２８０ｎｍである。

【0022】

イネ科植物種子（好ましくはコムギ属の植物）のアルコール抽出物（好ましくはエタノール抽出物）の精製に好適な分配クロマトグラフィーの例として、下記分配クロマトグラフィーＡ及びＢが挙げられる。
・分配クロマトグラフィーＡ：担体としてシリカゲル及び移動相としてヘキサン−酢酸エチル混合溶媒を用いた中圧カラム法（中圧クロマトグラフィー）を用い、且つその分配クロマトグラフィーの実施中に、移動相を「ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒においてヘキサンの含有割合が相対的に高いもの」から「ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒においてヘキサンの含有割合が相対的に低いもの」へと変化させ（即ち、「ヘキサン大−少」へのグラジエントモードで用い）、且つ検出波長２５４ｎｍでのピーク成分を分取する。
・分配クロマトグラフィーＢ：担体としてシリカゲル及び移動相としてメタノールを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、且つ検出波長２１５ｎｍでのピーク成分を分取する。

【0023】

本発明の耐糖能異常改善剤における有効成分の含有量、即ち、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分（特定アルキルレゾルシノール混合物）の含有量は、耐糖能異常の予防・治療効果が奏されれば特に限定はされないが、耐糖能異常の予防・治療効果をより確実に奏させるようにする観点から、本発明の耐糖能異常改善剤中、５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、更に好ましくは７５質量％以上とするのが好適である。上記有効成分（特定アルキルレゾルシノール混合物）の含有量は１００質量％、即ち、本発明の耐糖能異常改善剤は上記有効成分（特定アルキルレゾルシノール混合物）のみから構成されていても良い。

【0024】

本発明の耐糖能異常改善剤の有効成分であり、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分に好ましくは含有されている、特定アルキルレゾルシノール混合物について説明すると、特定アルキルレゾルシノール混合物は、上記一般式（Ｉ）で表されるアルキルレゾルシノールを複数種含む。

【0025】

上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁に関し、炭素原子数１５〜２５の飽和アルキル基としては、代表例として、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−ヘンイコシル、ｎ−トリコシル、ｎ−ペンタコシル、ｎ−ヘプタコシル等の直鎖状のものが挙げられ、これらの他に、分岐状又は環状のものでも良い。これらの中でも、炭素原子数１５〜２３の飽和アルキル基が好ましい。

【0026】

また、上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁に関し、炭素原子数１５〜２５の不飽和アルキル基としては、上記の炭素原子数１５〜２５の飽和アルキル基に対応するものが挙げられる。不飽和アルキル基に含まれる不飽和結合の数及び位置に特に制限はない。

【0027】

また、上記一般式（Ｉ）におけるＲ₂は水素原子であることが好ましく、また、Ｒ₁はＲ₂に対してパラ位に結合していることが好ましい。

【0028】

上記特定アルキルレゾルシノール混合物に含まれ得るアルキルレゾルシノールの具体例としては、以下のものが挙げられる。
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）
１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）

【0029】

上記特定アルキルレゾルシノール混合物の好ましい一例として、下記６種類のアルキルレゾルシノールを含有するものが挙げられる。本発明者らの知見によれば、下記６種類のアルキルレゾルシノールは、血糖値の上昇抑制作用に特に優れ、耐糖能異常の予防・治療に有効である。
１）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１５の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ１５ともいう）。
２）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１７の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ１７ともいう）。
３）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数１９の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ１９ともいう）。
４）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２１の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ２１ともいう）。
５）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２３の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ２３ともいう）。
６）上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２５の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ２５ともいう）。

【0030】

ＡＲ１５として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数１５の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）が挙げられる。
ＡＲ１７として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数１７の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）が挙げられる。
ＡＲ１９として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数１９の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）が挙げられる。
ＡＲ２１として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数２１の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）が挙げられる。
ＡＲ２３として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数２３の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）が挙げられる。
ＡＲ２５として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数２５飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）が挙げられる。

【0031】

ＡＲ１５、ＡＲ１７、ＡＲ１９、ＡＲ２１、ＡＲ２３及びＡＲ２５の含有量は、耐糖能異常を効果的に予防・治療する観点から、それぞれ、下記範囲内にあることが好ましい。
ＡＲ１５の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは０．１〜１０．０質量％、更に好ましくは０．１〜５．０質量％、特に好ましくは０．５〜１．５質量％である。
ＡＲ１７の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは１．０〜２０．０質量％、更に好ましくは５．０〜１５．０質量％、特に好ましくは８．０〜１２．０質量％である。
ＡＲ１９の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは２５．０〜４０．０質量％、更に好ましくは２７．５〜３７．５質量％、特に好ましくは３０．０〜３５．０質量％である。
ＡＲ２１の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは４０．０〜５５．０質量％、更に好ましくは４２．５〜５２．５質量％、特に好ましくは４５．０〜５０．０質量％である。
ＡＲ２３の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは１．０〜１５．０質量％、更に好ましくは２．５〜１２．５質量％、特に好ましくは５．０〜１０．０質量％である。
ＡＲ２５の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは０〜５．０質量％、更に好ましくは０〜２．０質量％、特に好ましくは０〜１．５質量％である。

【0032】

上記特定アルキルレゾルシノール混合物は、ＡＲ１５、ＡＲ１７、ＡＲ１９、ＡＲ２１、ＡＲ２３及びＡＲ２５以外の他のアルキルレゾルシノールの１種以上を含有していても良い。この他のアルキルレゾルシノールとしては、例えば、上記一般式（Ｉ）におけるＲ₁が炭素原子数２７の飽和又は不飽和のアルキル基であるアルキルレゾルシノール（以下、ＡＲ２７ともいう）が挙げられる。ＡＲ２７として特に好ましいものは、Ｒ₁が炭素原子数２７の飽和アルキル基、Ｒ₂が水素原子であるものであり、具体的には、１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘプタコシルベンゼン（Ｃ２７：０）が挙げられる。

【0033】

また、上記特定アルキルレゾルシノール混合物は、アルキルレゾルシノール以外の他の成分を含んでいても良く、このアルキルレゾルシノール以外の他の成分の含有量は、上記特定アルキルレゾルシノール混合物中、好ましくは３０質量％以下である。

【0034】

上記特定アルキルレゾルシノール混合物の好ましい一例として、次の組成を有するものが挙げられる。即ち、ＡＲ１５として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）を１．２質量％、ＡＲ１７として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）を１０．９質量％、ＡＲ１９として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）を３３．９質量％、ＡＲ２１として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）を４６．４質量％、ＡＲ２３として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）を７．５質量％、及びＡＲ２５として１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）を０．１質量％含有する特定アルキルレゾルシノール混合物である。

【0035】

本発明の耐糖能異常改善剤は、イネ科植物種子のアルコール抽出物の分配クロマトグラフィーのピーク成分（上記特定アルキルレゾルシノール混合物）、並びに必要に応じて薬学的又はサプリメント等の保健用食品において許容される種々の担体、賦形剤、その他の添加剤、その他の成分を含有するものである。本発明の耐糖能異常改善剤は、常法により製剤化することができ、その場合、本発明の耐糖能異常改善剤の剤型は、錠剤、散剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口剤である。また、本発明の耐糖能異常改善剤に含有可能な「その他の成分」としては、その他の薬効作用を有する成分や健康食品素材（例えば血糖値の上昇抑制作用を有する成分や素材）、各種ビタミン類、生薬、ミネラル類等が挙げられる。

【0036】

本発明の耐糖能異常改善剤中の有効成分（特定アルキルレゾルシノール混合物）の含有量は、耐糖能異常改善剤の剤型、投与又は摂取する者の症状や年齢性別等によって適宜変化させることができ、人を対象とする場合、通常、本発明の耐糖能異常改善剤の有効成分の投与量又は摂取量が１人（６０ｋｇ換算で）１日当たり０．５〜５０００ｍｇ、好ましくは１０〜４５００ｍｇ、より好ましくは４２〜４２００ｍｇとなるように含有させることが好適である。また、本発明の耐糖能異常改善剤をイヌやネコ等の愛玩動物に投与又は摂取させる場合には、当該有効成分の１日の投与又は摂取量は、０．０１５〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．０５〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇ、より好ましくは０．１３〜１３０ｍｇ／体重１ｋｇとなるように含有させることが好適である。

【0037】

本発明の耐糖能異常改善剤は、前述のように医薬又は保健用食品として、人又は動物に直接投与若しくは摂取させても良いが、飲食品又はペットフード等の動物用飼料に添加・配合して摂取させても良い。この場合、耐糖能異常改善剤を添加・配合する飲食品としては特に限定されないが、例えばパン類、ご飯類、麺類、タブレット、キャンディー等の菓子類、清涼飲料、ジュース、栄養ドリンク等の飲料等が挙げられる。また、ペットフードとしてはドライタイプ、セミドライ・セミモイストタイプ、モイストタイプの何れでも良いが、これらに限定されるものではなく、また、耐糖能異常改善剤の飲食品又は動物用飼料への添加・配合方法も、特に制限されるものではなく、飲食品又は動物用飼料の製造前に原料・素材に直接配合しても良く、該製造工程中に添加しても良く、製造された飲食品又は動物用飼料に添加しても良い。また、本発明の耐糖能異常改善剤を飲食品や動物用飼料に配合して摂取させる場合、本発明における特定アルキルレゾルシノール混合物に富む食品素材、例えば小麦ふすまや小麦やライ麦等の全粒粉と組み合わせても良い。このとき、飲食品や動物用飼料中の特定アルキルレゾルシノール混合物の量が前述の摂取量になるようにそれぞれの配合量を調整すれば良い。

【0038】

本発明の耐糖能異常改善剤及び飲食品又は動物用飼料は、脂肪や糖類に富み、高カロリーな食事や飼料を摂取していても優れた耐糖能異常改善効果を奏するが、糖尿病の予防・治療のために推奨されている低カロリー食やペットフードと組み合わせても良い。この場合、インスリン注射や血糖降下剤を用いることなく、高い耐糖能異常改善効果を達成することができる。

【実施例】

【0039】

以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例及び試験例により制限されるものではない。

【0040】

〔実施例〕
下記＜抽出精製法＞により、小麦ふすま（イネ科植物種子）から特定アルキルレゾルシノール混合物を得、これを耐糖能異常改善剤とした。小麦ふすまから得られた特定アルキルレゾルシノール混合物（実施例の耐糖能異常改善剤）の組成は次の通り。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタデシルベンゼン（Ｃ１５：０）１．２質量％。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘプタデシルベンゼン（Ｃ１７：０）１０．９質量％。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ノナデシルベンゼン（Ｃ１９：０）３３．９質量％。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ヘンイコシルベンゼン（Ｃ２１：０）４６．４質量％。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−トリコシルベンゼン（Ｃ２３：０）７．５質量％。
・１，３−ジヒドロキシ−５−ｎ−ペンタコシルベンゼン（Ｃ２５：０）０．１質量％。

【0041】

＜抽出精製法＞
小麦ふすまに５倍量のエタノールを添加して、６００ｒｐｍ、室温の条件で、１６時間撹拌抽出した。抽出物を濾過して不要物を除きエタノール抽出液を回収した後、エタノールを留去し、小麦ふすま（イネ科植物種子）のエタノール抽出物を得た。次いで、このエタノール抽出物を中圧クロマトグラフィーによって精製した。中圧クロマトグラフィー条件は下記の通りである。溶出開始後３１〜３６分に出現するピーク成分を回収して、溶媒留去し、目的とする特定アルキルレゾルシノール混合物を得た。
（中圧クロマトグラフィーの条件）
・カラム：シリカゲル（インジェクトカラム３Ｌ、ハイフラッシュカラム５Ｌ、６０Å、４０μｍ、山善株式会社製）
・移動相：ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（体積比）＝９０／１０にて９分、８０／２０にて１５分、６０／４０にて１６分
・検出波長：２５４ｎｍ

【0042】

尚、上記＜抽出精製法＞におけるエタノール抽出物の精製は、中圧クロマトグラフィーに代えて、ＨＰＬＣによって行うこともできる。その場合、エタノール抽出物にメタノールを添加して該エタノール抽出物の濃度が２００ｕｇ／ｍＬのメタノール添加液を調製し、該メタノール添加液を、孔径０．４５μｍのフィルターを通過させ、その通過分を、ＨＰＬＣの試料とする。ＨＰＬＣの条件は下記の通り。
（ＨＰＬＣの条件）
・カラム：シリカゲル（ＯＤＳ−８０Ａ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、ジーエルサイエンス株式会社製）
・ガードカラム：ＯＤＳ−８０Ａ、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、
・カラム温度：３０℃
・移動相：メタノール１００％
・検出波長：２１５ｎｍ

【0043】

〔試験例１〕
実施例の耐糖能異常改善剤について、下記試験により、高脂肪高ショ糖食負荷マウスの耐糖能への影響を調べた。その結果を図１〜図３に示す。図１〜図３中、ＮＤは、普通食を摂餌したマウス群、ＨＦＨＳＤは、高脂肪高ショ糖食を摂餌したマウス群、ＨＦＨＳＤＡＲは、実施例の耐糖能異常改善剤（特定アルキルレゾルシノール混合物）が添加された高脂肪高ショ糖食を摂餌したマウス群である。また、図１〜図３において、＊（アスタリスクが１つ）は、ＮＤとＨＦＨＳＤ又はＨＦＨＳＤＡＲとの間における有意差が、有意水準ｐ＜０．０１で認められたことを示す。

【0044】

＜血糖値低下作用確認試験（自由摂取による実施）＞
普通食（ＮＤ）として、ＡＩＮ９３Ｍ（ミルクカゼイン使用）（オリエンタル酵母工業株式会社製）、高脂肪高ショ糖食（ＨＦＨＳＤ）として、Ｆ２ＨＦＨＳＤ（オリエンタル酵母工業株式会社製）を用意し、また別途、ＨＦＨＳＤに実施例の耐糖能異常改善剤（特定アルキルレゾルシノール混合物）を０．５質量％添加したもの（ＨＦＨＳＤＡＲ）を用意した。C57BL/6JJmsSlc系統のマウス（４週齢の雄性、日本エスエルシー株式会社）を明期１２時間、暗期１２時間の明暗サイクル下（0:00点灯、12:00消灯）で２週間馴化飼育した後、これらのマウスを、ＮＤ摂餌群（９ケージ）と、ＨＦＨＳＤ摂餌群（９ケージ）と、ＨＦＨＳＤＡＲ摂餌群（９ケージ）との３群に分け、馴化期間と同じ明暗サイクル下で６週間自由摂食させた。その自由摂食期間中、随時、マウス尾部より微量採血を行い、血糖値測定器（アキュチェックコンフォート：ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）を用いて血糖値を測定し、それらの平均値を算出した。その結果を図１に示す。

【0045】

図１から明らかなように、高脂肪高ショ糖食（ＨＦＨＳＤ）摂餌群は、普通食（ＮＤ）摂餌群に比べて、空腹時の血糖値が有意に増加しており、このことから、ＨＦＨＳＤの摂取が高血糖を引き起こす原因となることが明らかである。しかし、このような高血糖の原因となり得るＨＦＨＳＤに実施例の耐糖能異常改善剤を所定量添加した、ＨＦＨＳＤＡＲを摂餌した群は、ＨＦＨＳＤ摂餌群に比べて空腹時の血糖値が低くなっており、これにより、実施例の耐糖能異常改善剤による耐糖能異常の予防・治療効果が確認された。

【0046】

＜糖負荷試験＞
上記＜血糖値低下作用確認試験＞の実施後、マウスを４時間絶食させた後に、１ｇ／体重１ｋｇのグルコース溶液をマウスの腹腔内に投与し、糖負荷直前（０分）、糖負荷後１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後それぞれにおいて、上記＜血糖値低下作用確認試験＞と同様の方法により血糖値を測定した。AUC_0-120min値は、Woleverらの方法（Wolever TM, Jenkins DJ, Jenkins AL, Josse RG: The glycemic index: methodology and clinical implications. Am J Clin Nutr 1991;54:846-854）に従って算出した。それらの結果を図２及び図３に示す。

【0047】

図２及び図３から明らかなように、高脂肪高ショ糖食（ＨＦＨＳＤ）摂餌群は、普通食（ＮＤ）摂餌群に比べて、血中血糖値（図２参照）及びAUC_0-120min（図３参照）が有意に大きくなっており、このことから、ＨＦＨＳＤの摂取が高血糖を引き起こす原因となることが明らかである。しかし、このような高血糖の原因となり得るＨＦＨＳＤに実施例の耐糖能異常改善剤を所定量添加した、ＨＦＨＳＤＡＲを摂餌した群は、ＨＦＨＳＤ摂餌群に比べて血中血糖値及びAUC_0-120minが小さくなっており、これにより、実施例の耐糖能異常改善剤による耐糖能異常の予防・治療効果が確認された。

【0048】

〔試験例２〕
実施例の耐糖能異常改善剤の投与方法について、下記試験により、高脂肪高ショ糖食負荷マウスの耐糖能への影響を調べた。その結果を図４〜図８に示す。図４〜図８中、ＨＦＨＳＤは、高脂肪高ショ糖食の摂餌期間中にブランクを強制的に経口投与したマウス群、ＨＦＨＳＤ＋ＡＲｓは、高脂肪高ショ糖食の摂餌期間中に実施例の耐糖能異常改善剤（特定アルキルレゾルシノール混合物）を強制的に経口投与したマウス群である。また、図６〜図８において、＊（アスタリスクが１つ）は、ＨＦＨＳＤとＨＦＨＳＤ＋ＡＲｓとの間における有意差が、有意水準ｐ＜０．０１で認められたことを示す。

【0049】

＜血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）＞
実施例の耐糖能異常改善剤（特定アルキルレゾルシノール混合物）にオリーブオイルとエタノールを加えて懸濁させた餌（耐糖能異常改善剤懸濁液）と、高脂肪高ショ糖食（ＨＦＨＳＤ）とを用意した。またブランクとして、オリーブオイルとエタノールとの懸濁液も用意した。C57BL/6J HamSlc ob/obのマウス（５週齢の雄性、日本エスエルシー株式会社）を明期１２時間、暗期１２時間の明暗サイクル下（0:00点灯、12:00消灯）で３週間馴化飼育した。３週間の馴化期間後、これらのマウスを、暗期の終期（ZT=23、点灯の１時間前）にブランクを投与する群と、暗期の初期（ZT=13、消灯から１時間経過後）にブランクを投与する群と、暗期の終期（ZT=23）に耐糖能異常改善剤懸濁液を投与する群と、暗期の初期（ZT=13）に耐糖能異常改善剤懸濁液を投与する群との４群に分けて、馴化期間と同じ明暗サイクル下で試験を実施した。マウスの活動期は、通常、暗期である。試験期間中、ブランク又は耐糖能異常改善剤懸濁液のマウスへの投与は、強制的な経口投与によって行い、また、４群の何れに対しても、４日間連続投与後、２日間投与を中止し、その後５日間連続投与した。耐糖能異常改善剤懸濁液の投与量は、アルキルレゾルシノールとして０．０２５ｇ／匹とした。３週間の馴化期間と試験期間とを通じて、マウスに対し高脂肪高ショ糖食（ＨＦＨＳＤ）の自由摂取を継続した。その自由摂取期間中、前記＜血糖値低下作用確認試験（自由摂取による実施）＞と同様の方法でマウスの血糖値を随時測定し、それらの平均値を算出した。その際、ブランクを投与したマウスの血糖値を１００％とし、それに対する耐糖能異常改善剤懸濁液を投与した群の血糖値の比率を図４〜図７に示した。図４及び図５は何れも、２日間の非投与期間前の４日間の連続投与期間（前期試験期間）後の測定結果を示すものであり、図４は、投与を暗期の終期に実施した場合、図５は、投与を暗期の初期に実施した場合である。また、図６及び図７は何れも、５日間の連続投与期間（後期試験期間）後、即ち合計９日間の投与期間経過後の測定結果を示すものであり、図６は、投与を暗期の終期に実施した場合、図７は、投与を暗期の初期に実施した場合である。

【0050】

ＨＦＨＳＤの摂取が高血糖を引き起こす原因となることは、試験例１の結果から明らかであり、試験例２のマウスは、高血糖の原因となりうる食生活を送っていたと言える。このようなマウスに対し、前期試験期間において活動期（暗期）の終期（ZT=23）に耐糖能異常改善剤を強制的に経口投与すると、空腹時の血糖が低くなる（図４参照）が、前期試験期間において活動期（暗期）の初期（ZT=13）に同様に投与しても、空腹時血糖の低下は認められなかった（図５参照）。しかし、全試験期間の終了後においては、活動期の終期（ZT=23）に耐糖能異常改善剤を投与した場合（図６参照）は勿論のこと、活動期の初期（ZT=13）に耐糖能異常改善剤を投与した場合（図７参照）も、空腹時血糖が有意に低くなった。

【0051】

このように、実施例の耐糖能異常改善剤の強制経口投与を行うと、耐糖能異常の予防・治療効果が得られる。また、耐糖能異常改善剤の投与を活動期の初期に実施した場合、前期試験期間は目立った予防・治療効果が見られず（図５参照）、後期試験期間になって予防・治療効果が見られるようになったのに対し（図７参照）、耐糖能異常改善剤の投与を活動期の終期に実施した場合、前期試験期間から予防・治療効果が認められ（図４参照）、その予防・治療効果は後期試験期間も維持された（図６参照）。以上のことから、実施例の耐糖能異常改善剤の経口投与あるいは経口摂取は、耐糖能異常の予防・治療に有効であり、また、その投与あるいは摂取は、前期試験〜後期試験までのようにある程度の期間継続すれば投与・摂取時期に関係なく所望の効果が達成されるが、活動期（マウスであれば暗期）の終期（後半）に実施するのがより効果的である。

【0052】

＜脂肪肝改善効果確認試験＞
上記＜血糖値低下作用確認試験（強制経口投与による実施）＞の実施後、マウスを解剖して肝臓中の中性脂肪量を測定した。その結果、活動期（暗期）の初期（ZT=13）に実施例の耐糖能異常改善剤を投与したマウスにおいては、肝臓中の中性脂肪量の減少はやや認められたのに対し、活動期（暗期）の終期（ZT=23）に実施例の耐糖能異常改善剤を投与したマウスは、肝臓中の中性脂肪が有意に減少した（図８参照）。以上のことから、本発明の耐糖能異常改善剤の経口投与あるいは経口摂取は、脂肪肝の予防・治療にも有効であり、また、その投与あるいは摂取は、前期試験〜後期試験までのようにある程度の期間継続すれば投与・摂取時期に関係なく所望の効果が達成されるが、活動期（マウスであれば暗期）の終期（後半）に実施するのがより効果的である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】