令和3(行ケ)10089審決取消請求事件

令和４年１１月１４日判決言渡
令和３年（行ケ）第１００８９号 審決取消請求事件
口頭弁論終結日 令和４年９月１４日
判 決
原 告 株式会社バイオセレンタック
同訴訟代理人弁護士 尾 崎 英 男
同 上 野 潤 一
10 同訴訟代理人弁理士 西 下 正 石
被 告 コスメディ製薬株式会社
同訴訟代理人弁護士 伊 原 友 己
15 同 橋 本 祐 太
同訴訟代理人弁理士 小 林 良 平
同 村 田 美 由 紀
主 文
１ 原告の請求を棄却する。
20 ２ 訴訟費用は原告の負担とする。
事 実 及 び 理 由
第１ 請求
特許庁が無効２０１３－８００１４６号事件について令和３年６月２２日に
した審決を取り消す。
25 第２ 事案の概要
１ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）
⑴ 原告は、発明の名称を「経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮
吸収製剤保持用具」、平成１８年１月３０日（優先権主張 平成１７年１月
３１日、同年１０月１１日。以下合わせて「本件優先日」という。）を国際出
願日とする出願（特願２００７－５００６３８号）について、平成２４年１
5 月２７日に特許権の設定登録を受けた（特許第４９１３０３０号。請求項の
数２１。以下、この特許を「本件特許」といい、これについての特許権を「本
件特許権」という。）。
⑵ 被告は、平成２５年８月１日、本件特許について特許無効審判を請求した。
特許庁は、上記請求を無効２０１３－８００１４６号事件として審理した
10 （以下「本件無効審判手続」という。）。
本件無効審判手続に先立ち、無効２０１２－８０００７３号事件（以下「別
件無効審判手続」という。）が係属しており、特許庁は、平成２６年１月１６
日付けで、本件無効審判手続と別件無効審判手続を併合して審理を行う旨の
併合審理通知をしたが、同年６月２４日付けで併合分離通知をし、さらに、同
15 年１０月２８日付けで本件無効審判手続について手続中止通知がされた。
別件無効審判手続の中で、原告は、平成３０年４月１３日、本件特許の請求
項１ないし１９について訂正請求を行い、特許庁は、平成３０年６月２５日、
当該訂正を認め、審判請求は成り立たないとの審決をし、同審決は令和元年
１２月１７日に確定した。
20 ⑶ 特許庁は、令和２年１月１７日、本件審判手続について審理再開通知をし
た。
原告は、同年１１月１６日、別件無効審判手続において訂正が確定した訂
正請求により訂正された本件特許の特許請求の範囲を、請求項１及びこれに
従属する請求項２～１７及び１９からなる一群の請求項について訂正し、こ
25 の訂正に伴い明細書中の関連する記載の訂正をすることを求める訂正請求
（以下「本件訂正」という）をした。
特許庁は、令和３年６月２２日に、本件訂正を認めず、「特許第４９１３０
３０号の請求項１、１９に係る発明についての特許を無効とする。 との審決
」
（以下「本件審決」という。）をし、その謄本は、令和３年７月１日、原告に
送達された。
5 ⑷ 原告は、令和３年７月３０日、本件審決の取消しを求める本件訴訟を提起
した。
２ 特許請求の範囲の記載
本件訂正前の本件特許の請求項１ないし１７、１９の発明（以下「本件発明
１」等といい、包括して「本件発明」という。）及び本件訂正後の本件特許の請
10 求項１ないし１７、１９の発明（以下「本件訂正発明１」等といい、包括して
「本件訂正発明」という。）に係る特許請求の範囲の記載は、次のとおりであ
る。
⑴ 本件発明
【請求項１】
15 水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持され
た目的物質とを有し、皮膚（但し、皮膚は表皮及び真皮から成る。以下同様）
に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であっ
て、
前記高分子物質は、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、グリコ
20 ーゲン、デキストラン、プルラン、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、
及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも１つの物
質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）であり、
尖った先端部を備えた針状又は糸状の形状を有すると共に前記先端部が皮
膚に接触した状態で押圧されることにより皮膚に挿入される、経皮吸収製剤
25 （但し、目的物質が医療用針内に設けられたチャンバに封止されるか、ある
いは縦孔に収容されることによって基剤に保持されている経皮吸収製剤を除
く）。
【請求項２】
表面に水不溶性の層が設けられ、前記目的物質が徐放される、請求項１に
記載の経皮吸収製剤。
5 【請求項３】
前記水不溶性の層は、架橋されたものである請求項２に記載の経皮吸収製
剤。
【請求項４】
前記基剤は多孔性物質を含有し、前記目的物質は前記多孔性物質に保持さ
10 れ、前記目的物質が徐放される、請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記多孔性物質は、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネ
シウム、無水ケイ酸、多孔性炭酸カルシウム、多孔性リン酸カルシウム、及び
多孔質シリコンからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質である請求項
15 ４に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記目的物質が長時間作用型の物質であり、前記目的物質が徐放される、
請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
20 前記長時間作用型の物質は、長時間作用型インスリン又はポリエチレング
リコール架橋が施されたタンパク質である請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記基剤は、さらに目的物質の吸収速度調節剤を含有する請求項１～７の
いずれかに記載の経皮吸収製剤。
25 【請求項９】
前記吸収速度調節剤は、吸収促進剤である請求項８に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記吸収促進剤は、界面活性剤である請求項９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記基剤は、さらに曳糸性抑制剤を含有する請求項１～１０のいずれかに
5 記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記曳糸性抑制剤は、ポリエチレングリコール又はＬ－グルタミン酸Ｌ－
リジンである請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
10 前記目的物質は、薬物、生理活性物質、化粧品、又は栄養素に属するもので
ある請求項１～１２のいずれかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記薬物は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、又はワクチンに属する
ものである請求項１３に記載の経皮吸収製剤。
15 【請求項１５】
前記基剤は、さらに目的物質の安定化剤を含有する請求項１～１４のいず
れかに記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
表面に防湿用の層が設けられた請求項１～１５のいずれかに記載の経皮吸
20 収製剤。
【請求項１７】
表面の一部にくびれ又は割線を有する請求項１～１６のいずれかに記載の
経皮吸収製剤。
【請求項１９】
25 シート状の支持体の片面に請求項１～１７のいずれかに記載の経皮吸収製
剤が１又は２個以上保持され、皮膚に押し当てられることにより前記経皮吸
収製剤が皮膚に挿入される経皮吸収製剤保持シート。
⑵ 本件訂正発明（下線部が訂正により加えられた部分）
【請求項１】
水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持され
5 た目的物質とを有し、皮膚（但し、皮膚は表皮及び真皮から成る。以下同様）
に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であっ
て、
前記基剤は自己溶解するものであり、
前記高分子物質は、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、グリコ
10 ーゲン、デキストラン、プルラン、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、
及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも１つの物
質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）であり、
基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物であり、
尖った先端部を備えた針状又は糸状の形状を有すると共に前記先端部が皮
15 膚に接触した状態で押圧されることにより皮膚に挿入される、経皮吸収製剤
（但し、目的物質が医療用針内に設けられたチャンバに封止されるか、ある
いは縦孔に収容されることによって基剤に保持されている経皮吸収製剤を除
く）。
【請求項２】ないし【請求項１７】及び【請求項１９】
20 前記⑴本件発明の【請求項２】ないし【請求項１７】及び【請求項１９】と
同じ。
３ 本件審決の要旨
⑴ 本件の争点に関する本件審決の理由の要旨は、①本件訂正発明１３は、国
際公開第２００４／０００３８９号（甲２の１。以下「甲２－１文献」とい
25 う。）に記載された発明（以下「引用発明２」という。）、甲２－１文献及び
国際公開第９６／０８２８９号（甲１の１。以下「甲１－１文献」という。）
の記載並びに技術常識から当業者が容易に発明をすることができたものであ
り、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができないものである
から、特許出願の際独立して特許を受けることができるものではなく、請求
項１３についての訂正が認められないから、他の請求項に係る発明の独立特
5 許要件について検討するまでもなく、請求項１ないし１７及び１９からなる
一群の請求項についての訂正及びこの訂正に関連した明細書の記載について
の訂正は、一体的に認められない、②本件発明１は、引用発明２、国際公開第
２００５／０５８１６２号（甲３。以下「甲３文献」という。）の記載及び技
術常識から当業者が容易に発明をすることができ、本件発明１９は、甲２－
10 １文献に記載された他の発明（以下「引用発明２’」という。）、甲３文献の
記載及び技術常識から当業者が容易に発明をすることができた、③本件発明
１は、引用発明２、甲２－１文献及び甲１－１文献の記載並びに技術常識か
ら当業者が容易に発明をすることができ、本件発明１９は、引用発明２’、甲
２－１文献及び甲１－１文献の記載並びに技術常識から当業者が容易に発明
15 をすることができた、というものである。
⑵ 本件審決が認定した引用発明２、本件訂正発明１３と引用発明２の一致点
及び相違点、相違点についての容易想到性の判断の要旨は、次のとおりであ
る。
ア 引用発明２
20 薬物を保持する、固体マトリクスの可溶性（溶融性および生分解性を含
む）のポリマーを含み、皮膚の穿孔のために、末端が尖らせてあるか鋭利に
されているミクロ針である微小穿孔器であって、表皮又は真皮に向けて角
質層を貫通して微小穿孔器が溶解することにより皮膚を介して薬物送達が
され、皮膚に隣接して配置され、指による圧力によって皮膚内に駆動され
25 る、微小穿孔器。
イ 本件訂正発明１３と引用発明２の一致点及び相違点
一致点
高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、
皮膚（但し、皮膚は表皮及び真皮から成る。以下同様）に挿入されること
により目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、尖った先
5 端部を備えた針状又は糸状の形状を有すると共に前記先端部が皮膚に接
触した状態で押圧されることにより皮膚に挿入される、経皮吸収製剤で
あって、前記目的物質は、薬物、生理活性物質、化粧品、又は栄養素に属
するもの。
相違点
10 ａ 相違点１Ｃ
本件訂正発明１３は、
「高分子物質」 「水溶性かつ生体内溶解性」
が、
で、「コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、グリコーゲン、
デキストラン、プルラン、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、
及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも１
15 つの物質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）であり」 「基
、
剤」が、「自己溶解するもの」であるのに対し、引用発明２は、「ポリ
マー」が、「可溶性（溶融性および生分解性を含む）」とされており、
「固体マトリクス」が、自己溶解するものとの特定がない点。
ｂ 相違点２Ｃ
20 本件訂正発明１３は、経皮吸収製剤から、「但し、目的物質が医療用
針内に設けられたチャンバに封止されるか、あるいは縦孔に収容され
ることによって基剤に保持されている経皮吸収製剤を除く」ものであ
るのに対し、引用発明２には、そのような特定がされていない点。
ｃ 相違点３Ｃ
25 本件訂正発明１３は、経皮吸収製剤が、「基剤、目的物質及び水を含
む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物であ」るのに対し、引用発明２に
は、そのような特定がされていない点。
ウ 相違点の容易想到性についての判断理由の要旨
相違点１Ｃについて
甲１－１文献に記載の装置及び薬と、引用発明２における微小穿孔
5 器とは、薬物を非経口かつ経皮的に投与する薬ないし装置に関する発
明であり、技術分野は同一であり、針を使用しないで非経口的に薬物を
投与する技術的手段を発見するという技術的課題も共通し、生体内溶
解性の基剤に目的物質である薬物を保持させることにより、尖った先
端部を有する穿孔器ないし固体薬物を成形し、これを患者の皮膚を通
10 して直接投与し、薬効を発現させる剤という点で、課題解決原理を同じ
くする。
甲１－１文献には、活性成分の即時送達用の水溶性キャリアとして、
ヒアルロン酸が例示されており、また、ヒアルロン酸は生体内溶解性を
有することが技術常識であることから、ヒアルロン酸を固体マトリク
15 スとした場合に、引用発明２の微小穿孔器が「表皮又は真皮に向けて角
質層を貫通」した皮膚内において、該固体マトリクスは自己溶解するも
のといえる。
引用発明２において、微小穿孔器としての強度を有し、かつ、即時送
達のための可溶性を有するポリマーとして、甲１－１文献の開示及び
20 上記技術常識に基づいて、水溶性かつ生体内溶解性であるヒアルロン
酸を採用し、皮膚（但し、皮膚は表皮及び真皮から成る。）に挿入され
た際に、固体マトリクスが自己溶解して薬物が送達されるものとする
ことは、当業者が容易になし得た。
相違点２Ｃについて
25 実質的な相違点ではない。
相違点３Ｃについて
甲２－１文献には、微小穿孔器を作製する方法として、マトリクス
材料及び薬剤を含む液体溶液を、鋳型に充填し、乾燥後に鋳型から分離
する方法が記載されているから、引用発明２において、ポリマーとし
て、ヒアルロン酸を採用して微小穿孔器を作製するに際し、その水溶性
5 の性質を利用して、液体溶液を鋳型に充填して乾燥する上記作製方法
を採用することは、当業者が適宜なし得る。その乾燥工程において水分
が除去されるに伴い、該液体溶液の濃度及び粘度が増大し、糊状物を経
由する。そして、高分子溶液の濃度が高くなると、高分子は複雑に絡み
合い、粘度が上昇する（糊状になる）とともに、弾性も示すようになる
10 ことは、技術常識であり、また、曳糸性は、粘弾性液体に特徴的な現象
と考えられていることから、このような高分子溶液は、曳糸性を示すと
いえる。
そうすると、引用発明２におけるポリマーとしてヒアルロン酸を採
用し、甲２－１文献における液体溶液を、鋳型で鋳造し、乾燥する方法
15 で微小穿孔器を作製した際の、上記ヒアルロン酸、薬物及び水を含む糊
状物が乾燥した物は、「基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状
物が乾燥した物」であるといえる。
したがって、引用発明２において、甲２－１文献及び甲１－１文献
の開示並びに技術常識に基づいて、微小穿孔器を、「基剤、目的物質及
20 び水を含む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物」と特定することは、当業
者が容易になし得た。
本件訂正発明１３の奏する効果は、甲２－１文献及び甲１－１文献
に記載の技術的事項並びに技術常識に基づいて、当業者が予測し得た
範囲のものである。
25 ⑶ 取消事由
独立特許要件の判断の誤り
第３ 当事者の主張
１ 原告の主張
⑴ 相違点１Ｃの容易想到性について
ア 甲１－１文献には、固体薬が皮膚を貫通して皮下層に位置することで、
5 固体薬を皮下層にて溶解させる投与方法が記載されているが、引用発明２
と異なり、固体薬を皮膚に溶解させることは記載されていない。
甲２－１文献に対応する公表特許公報である特表２００６－５００９７
３号公報（甲２の２。以下「甲２－２文献」という。）の【００１０】にあ
るとおり、皮膚は、角質層が溶解を妨げ、表皮に血管分布が存在しないため
10 に、皮下層に比べて溶解力が低い組織であるから、ヒアルロン酸が水溶性
であり、甲１－１文献からヒアルロン酸の皮下層内溶解性が示唆されると
しても、ヒアルロン酸の固体マトリクスが、皮下層よりも溶解力が低い皮
膚内でも溶解することが示唆されていることにはならない。
皮膚内における溶解の達成を目的とした引用発明２に接した当業者は、
15 引用発明２の微小穿孔器の固体マトリクスとして、甲１－１文献に記載さ
れたヒアルロン酸を適用する動機は存在しない。
イ 甲２－１文献は、従来技術における可溶性の移植片として甲１－１文献
の水溶性キャリア（そのうちの１つがヒアルロン酸）を挙げた上で、このよ
うな可溶性の移植片は徐放性の性質を持つため、皮膚内において迅速な溶
20 解を目的とするマイクロニードルを製造するために使用する動機がないと
明記している。
そうすると、引用発明２の固体マトリクスに、甲１－１文献に記載され
たヒアルロン酸等の水溶性キャリアの物質を適用することには阻害要因が
ある。
25 ウ 引用発明２と甲１－１文献に記載の発明とは、いずれも薬を経皮的に体
内に挿入するものではあるが、その方法が根本的に異なっている。甲１－
１文献に記載の発明は、薬を皮膚へ挿入する際に、薬を中央内腔の周囲全
体において支えながらブランジャーロッドで押し込む非経口導入装置を用
いることから、薬は半固体状であってもよい。これに対し、引用発明２の微
小穿孔器は、皮膚に押し込まれる際に非経口導入装置は使用せず、周囲に
5 支えがない状態で押圧するため、半固体の状態では折れたりつぶれたりす
る。
このため、当業者は、自立した状態で皮膚に押し込むことが求められる
引用発明２の微小穿孔器に対し、甲１－１文献に記載のヒアルロン酸を固
体マトリクスに適用する動機付けは存在しない。
10 また、甲１－１文献に記載の物理的強度の薬を、引用発明２の微小穿孔
器に使用しようとすれば、引用発明２の微小穿孔器の皮膚への挿入におい
ても、甲１－１文献に記載の非経口導入装置の使用が必要になり、引用発
明２の構成自体を変更する必要が発生するので、適用を阻害する要因があ
る。
15 エ よって、当業者が相違点１Ｃを容易に想到することはなく、かえって、阻
害要因がある。
⑵ 相違点３Ｃの容易想到性について
ア 本件訂正に係る明細書（以下「訂正明細書」といい、図面を含めて「訂正
明細書等」という。）の【００７５】では、基剤の種類に関し、少量の水に
20 溶解されると糊状となる「曳糸性を有する物質」であることが特定されて
いる。また、【００９３】では、基剤９１の塊を引き離して針状に成形する
方法（以下「引離法」という。）において、基剤９１の塊は、曳糸性を示す
糊状物に調製することが記載されている。また、【０１０６】等では、基剤
に少量の水を加え、よく溶解及び混和することで糊状の基剤を調整し、こ
25 れを引き離すことで針状又は糸状に成形して、マイクロニードルを作製す
ることが記載されている。さらに、実施例２に関する【０１０９】では、基
剤を一旦水に溶解及び混和した後に、溶解物から水分を蒸発させて、糊状
の基剤を調製し、その後、針状に成形することが記載されている。
以上のとおり、訂正明細書の記載に基づけば、「曳糸性を示す糊状物」と
は、曳糸性を有する物質に少量の水を加え、溶解及び均一化し、引き離して
5 針状又は糸状になるように水分量を調節した有定形物であることが確認で
きる。
イ 訂正明細書の【００９５】では、経皮吸収製剤を製造する方法の例とし
て、鋳型を用いる方法（以下「鋳型法」という。）が記載されており、ここ
では、基剤を鋳型に充填、乾燥又は硬化させる場合に、基剤が糊状であるこ
10 とが記載されている。また、鋳型法の実施例である実施例２２及び実施例
２３では、糊状に調製された基剤を鋳型に押し付けて充填し乾燥、硬化さ
せて、マイクロニードルが製造されている。そうすると、鋳型法で成形する
場合においても、基剤は液体状態のままで鋳型に充填するのではなく、曳
糸性を示す糊状物に調製してから充填することを理解することができる。
15 ウ 基剤の液体溶液を鋳型に供して乾燥させた場合、溶媒の蒸発は、溶液が
大気に触れる表面から進行する。そのため、乾燥する工程の途中では、鋳型
の開口部から出発して、大気に触れることになる表面における部分的な溶
液の濃縮及び基剤の固化が生じる。その結果、鋳型の内部に不均一な有定
形物が生成することとなる。これに対し、「曳糸性を示す糊状物」は、上述
20 のとおり、基剤が均一に溶解した有定形物である。
この点、原告による実験成績証明書（甲５７。以下「甲５７実験成績証明
書」という。）においては、ヒアルロン酸の濃度が低い場合、すなわち液体
溶液の状態の場合、マイクロニードルを作製する過程で、水分が多く蒸発
し、これにより基剤が収縮していることが確認できる。これに対し、濃度が
25 高い場合、すなわち、糊状物の状態の場合、蒸発する水分量が少なく、また、
基剤の収縮の割合も小さいことから（メス型の形状のままのマイクロニー
ドルが形成されている。 、
） ほぼ均質なマイクロニードルが形成されている
ということができ、このような実験結果からも上記の液体溶液の場合と曳
糸性を示す糊状物との相違が確認できる。
エ ヒアルロン酸等のキャリアについて、甲１－１文献には、活性成分を
5 直ちに供給するために、水溶性であるべきと記載されているから、当業
者は、徐放性ではなく、迅速に溶解する、水溶性に優れた可溶性ポリマー
であり、少量の水に溶解すると一定の形状を持たないものと理解する。
被告提出の乙第１７号証の意見書（以下「乙１７意見書」という。 は、
）
その添付資料を基に、ヒアルロン酸が曳糸性を有する旨記載するが、添
10 付資料に記載されている発明は、ヒアルロン酸を溶液として使用するこ
とを前提としており、他方で、ヒアルロン酸を成形した場合に、有定形物
として強度及び溶解性を併せ持つ特性を利用する技術については何ら記
載されていない。したがって、当業者は、乙１７意見書の添付資料の記載
から、ヒアルロン酸が曳糸性を有する物質に該当することについては理
15 解できたとしても、「少量の水に溶解されると糊状になる「曳糸性を有す
る物質」」であると理解することはできない。
仮に、ヒアルロン酸が曳糸性を有する物質であるとしても、甲２－１
文献には、液体溶液を鋳型で鋳造し乾燥させて微小穿孔機を実際に製造
した具体例も記載されていないし、ヒアルロン酸が糊状であると流延せ
20 ず、鋳型の先端部まで充填しにくくなることから、当業者は、「ヒアル
ロン酸を含む液体溶液」が一定の形状を有する「曳糸性を示す糊状物」
とは理解しない。
⑶ 顕著な作用効果について
ア 本件訂正発明は、基剤として、少量の水に溶解させると糊状になる曳糸
25 性という特質を有する物質を具体的に選定し（そのうちの１つとしてヒア
ルロン酸を特定）、その上で、基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊
状物が乾燥した物であるという構成を採用することにより、マイクロニー
ドル経皮吸収薬剤は、皮膚の角質層を貫通する物理的強度と、インターフ
ェロン、インスリン及び低分子ヘパリン等の難経皮吸収性の薬物を皮膚か
ら吸収させて、高い効率で真皮層の毛細血管壁を透過して静脈血流中から
5 循環血流中へ送達する優れた水溶性という２つの効果を両立して奏するも
のである。訂正明細書における本件訂正発明についての実施例１から実施
例２３までの２３個の実施例は、本件訂正発明の経皮吸収製剤が、マウス
の皮膚に挿入可能であり、物理的強度を備えており、また、実際に、目的物
質の薬物をマウスの循環系に送達できることを明確に表している。
10 イ 土井正男「鎖のダイナミックス」日本物理学会誌４２巻４号（昭和６２年
発行。甲１１。以下「甲１１文献」という。）には、「高分子の濃度をあげ
てゆくと溶液中の高分子は複雑に絡み合うようになる。巨視的にみると高
分子の絡み合いがはじまると、溶液の粘度は急激に増大し、分子量の大き
なものでは１０％程度で極めて粘ちゅうな液体となる。このような高分子
15 液体の顕著な特徴は、弾性を示すことである。例えば、高分子液体の試料に
力を加えて瞬間的に引き延ばしたとする。引き延ばした直後に力を緩めれ
ば、試料は弾性体のように縮んでもとの形に戻る。」との記載がある。
このような記載から、高分子物質の一般的な特性として、溶液の濃度が
高くなることで高分子鎖の絡み合いの程度が大きくなると、高分子物質の
20 弾性が増大することを理解することができ、少量の水を加えて曳糸性を示
す糊状になるかどうかを確認することで高分子鎖が絡まり易い特性の高分
子物質を選択し、曳糸性を示す糊状物に調製することで高分子鎖を十分に
絡ませた状態を実現し、これを乾燥させて絡み合いの程度が増大すれば、
固形物の弾性が高まり、結果として物理的強度も高くなるという関係が十
25 分に把握できる。したがって、曳糸性を示す糊状物に調製することは、本件
発明において顕著な作用効果を生み出す上で、重要な要素といえる。
⑷ 小括
以上によれば、本件訂正発明１３には独立特許要件違反はなく、これを認
めた本件審決には誤りがある。
２ 被告の主張
5 ⑴ 相違点１Ｃの容易想到性について
ア 原告は、前記１⑴アのとおり、甲１－１文献には、固体薬が皮膚を貫通し
て皮下層に位置することで、固体薬を皮下層にて溶解させる投与方法が記
載されているが、固体薬を皮膚に溶解させることは記載されていない旨主
張する。しかし、甲１－１文献に対応する公表特許公報である特表平１０
10 －５０５５２６（甲１の２。以下「甲１－２文献」という。）には、「プラ
ンジャー部材１４のロッド３６が主胴体１０の一方の端部２２より下２ｍ
ｍ以内で停止することが好ましく、プランジャーロッドが主胴体１０の一
方の端部２２より全く突出しないことが最も好ましい。」と記載されてい
るから、皮膚表面から３ｍｍないし５ｍｍ以上深部（真皮層より下）に位置
15 する箇所に薬１８の後端（上端部）が到達するように挿入することは、物理
的に不可能であるし、甲１発明の「薬１８」の長さ寸法は、クレームでは約
１ｍｍ以上と規定され、実施例には２ｍｍのものが記載されているから、
それらはその寸法からして「真皮」に収まるものであることは明白であり、
皮下層までは至らない。
20 また、原告は、甲２－２文献の【００１０】を挙げて、皮膚は、皮下層に
比べて溶解力が低い組織である旨主張するが、同記載は、表皮（角質層と生
きている表皮）について説明しているだけで、原告がいう皮膚を構成する
「真皮」については全く触れられていない。甲１－１文献にヒアルロン酸
の皮下層内溶解性が開示されている以上、当業者としては、微小穿孔器（マ
25 イクロニードルに相当）をヒアルロン酸で作製することは当然に想到する。
イ 原告は、前記１⑴イのとおり、甲２－１文献が従来技術の可溶性の移植
片として甲１－１文献の水溶性キャリア（ヒアルロン酸を含む。 を挙げ、
）
徐放性の性質を持つため、皮膚内において迅速な溶解を目的とするマイク
ロニードルを製造する引用発明２のために使用する動機がないと明記して
いる旨主張する。
5 しかし、甲１－１文献には「可溶性の移植片は、徐々に溶解する処方物に
おいてのみ、公知である。」という甲２－１文献の記述（【０００８】）を
裏付ける箇所はないし、ヒアルロン酸が徐放性であるとも記載されていな
い。かえって、甲１－１文献においては速放性製剤の例として実施例２が
あり、徐放性を意識した製剤の特許ではないことが明らかである。
10 ウ 原告は、前記１⑴ウのとおり、当業者において、自立した状態で、皮膚に
押し込むことが求められる引用発明２の微小穿孔器に対し、甲１－１文献
のヒアルロン酸を固体マトリクスとして適用する動機付けはなく、阻害要
因がある旨主張する。
しかし、甲１－１文献においても、薬１８（マイクロニードルに相当）に
15 要求されているのは、「皮膚を貫通するのに十分な構造強度のもの」である
ことは明らかであり、「半固体」でもよいと記載されているから、強度が弱
くても問題がないということにはならない。
エ よって、当業者が相違点１Ｃを容易に想到するとした本件審決の判断に
誤りはない。
20 ⑵ 相違点３Ｃの容易想到性について
ア 本件訂正発明１３は物の発明であり、その新規性・進歩性を判断する発
明の要旨認定では、「基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状物が乾
燥した物」の部分については、製造方法の特定がないものとして従来技術
と比較検討されるべきものである。製造過程における一時的な水溶性高分
25 子の状態など、このマイクロニードルの発明には関係のないことである。
当業者としては、引離法であろうと、鋳型法であろうと、注射器のような
器具で押し出し成型する方法であろうと、結果として微細な針状や糸状の
マイクロニードルができる方法を適宜選択すればよいはずである。
イ ヒアルロン酸は、その物性として、少量の水に溶解されると粘性が高ま
り（糊状になり）、曳糸性を示すようになる（乙１７意見書）。
5 ヒアルロン酸を、その水溶液を固化させてマイクロニードルを作製する
ために使用する場合において、当業者の常識として、濃度の低いヒアルロ
ン酸水溶液を無理に選択して使用するようなことはなく、自身の所望する
マイクロニードルの作製に好適な濃度（希釈率）のヒアルロン酸水溶液を
使用することになる。
10 ⑶ 顕著な作用効果について
「基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状物」を乾燥させるという
構成が、どういう事柄を包含しているのか、結果的に作製されるマイクロニ
ードルが、どのような性質を有するものであるかは、訂正明細書の記載だけ
からは不明である。
15 マイクロニードルの物理的強度や水溶性については、甲１－１文献、甲２
－１文献及び甲３文献の公知文献の開示事項並びに技術常識からすれば、本
件発明（訂正の前後を問わない）では、選択された特定の水溶性高分子がその
物質として当然に有する物性をうたっているだけであるから、その効果も当
業者が容易に想像できる範囲内のものでしかない。
20 ⑷ 小括
以上によれば、本件訂正発明１３について独立特許要件違反を認めた本件
審決の判断に誤りはない。
第４ 当裁判所の判断
１ 本件訂正発明１３について
25 ⑴ 訂正明細書等には、本件訂正発明１３について、別紙１の記載がある（甲４
５ないし４８）。
⑵ 前記⑴によれば、訂正明細書等には、本件訂正発明１３に関し、次のような
開示があることが認められる。
ア 本件訂正発明１３は、針状又は糸状の形状を有し、タンパク質、多糖類等
からなる基剤と目的物質とを有し、皮膚に挿入して使用される針状又は糸
5 状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤に関する（【０００１】）。
イ マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化され
た針であるが、基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入された際に
基剤が自己溶解することにより、目的物質を皮膚内に投与することができ
るものも開発されている（【０００３】）。
10 麦芽糖からなる基剤を有するマイクロニードルでは、製造過程で目的物
質が高温に曝され、高温で影響を受ける薬物には適用できない。熱に一定
の耐性を有するインスリン粉末を用いると、物理的強度を保つことが困難
となる。目的物質を徐放させる目的で、ポリ乳酸からなる基剤を用いると、
有機溶媒を用いて溶解させる必要があるが、これにより影響を受ける目的
15 物質がある（【０００５】、【０００６】）。
本件訂正発明１３の目的は、高温に曝されることなく製造することがで
き、適当な物理的強度を有し、有機溶媒を用いることなく製造することが
でき、難経皮吸収性の薬物等の経皮的吸収を可能にする、針状又は糸状の
形状を有する自己溶解型の経皮吸収製剤等を提供することにある（【００
20 ０７】）。
ウ 本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がヒアルロン酸等からなるので
室温又は低温条件下で製造することができる（【００１０】）。
エ 本件訂正発明１３の経皮吸収製剤によれば、難経皮吸収性の薬物等であ
っても高い効率で皮膚から目的物質を吸収させることができる（【００５
25 ９】）。
オ 本件訂正発明１３の経皮吸収製剤はいずれも自己溶解型のもので、水溶
性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目
的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収さ
せるものであって、針状又は糸状の形状を有する（【００６９】）。
本件訂正発明１３の経皮吸収製剤の第１の様相では、基剤がコンドロイ
5 チン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、グリコーゲン、デキストラン、プルラ
ン、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びカルボキシビニルポリ
マーからなる群より選ばれた少なくとも１つの物質（但し、デキストラン
のみからなる物質は除く。）からなる（【００７０】）。
基剤に用いる多糖類の分子量としては、ヒアルロン酸の場合は分子量１
10 ２０万程度のものまで使用可能であるが、分子量９万程度の比較的低分子
のものが特に好ましい。基剤として使用可能な、タンパク質、多糖類、ポリ
ビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナト
リウムは、いずれも、少量の水に溶解されると糊状になる「曳糸性を有する
物質」である（【００７５】）。
15 本件訂正発明１３の経皮吸収製剤を製造する１つの方法として、フッ素
樹脂等からなる平板９２の上に、目的物質を含有する基剤９１を載せ、ガ
ラス棒９３の先端を接触させ（図７（ａ））、直ちにガラス棒９３を持ち上
げて、その先端に付着した目的物質を含有する基剤９１を引き伸ばし（図
７（ｂ））、さらにガラス棒９３を持ち上げて、目的物質を含有する基剤９
20 １を針状又は糸状に成形し（図７（ｃ）、その後、針状又は糸状に成形した
目的物質を含有する基剤９１を乾燥又は硬化させる。目的物質を含有する
基剤として、水に溶解させると曳糸性を示す物質からなるものを用い、糊
状とすることが好ましい（【００９３】）。
本件訂正発明１３の経皮吸収製剤を製造する他の方法として、鋳型を用
25 いる方法がある。図９は、鋳型を用いる経皮吸収製剤の製造方法の例であ
り、鋳型９７は、平板９２の正面に円錐状の孔９８ａ、９８ｂ、９８ｃを設
けることにより作成されている。これらの孔９８ａ、９８ｂ、９８ｃに目的
物質を含有する基剤を充填し、乾燥又は硬化後、取り出す。なお、目的物質
を含有する基剤が糊状であれば、孔から取り出した後に乾燥又は硬化させ
ることもできる（【００９５】）。
5 ２ 取消事由（独立特許要件の判断の誤り）について
⑴ 引用発明２について
ア 甲２－１文献には、別紙２の記載がある（同所に摘記する翻訳文は、本件
審決の摘記箇所と重複する部分については、本件審決の翻訳文（甲２－２
文献の必要箇所を、審判合議体が修正した訳文。このように修正された訳
10 文自体については、原告は特に争っていない。）に従い、重複しない部分に
ついては、甲２－２文献に従ったものである。利便性のため、甲２－２文献
に従って段落番号を付した。）。
イ 前記アによれば、甲２－１文献には、次のような開示があり、本件審決が
認定するとおりの引用発明２を認めることができる。
15 引用発明は、薬物の経皮送達に関する（【０００１】）。
薬物の投与の方法としては、経口投与、非経口注射等があるが、前者に
ついては十分に吸収されない場合があり、針注射は、恐怖感や痛み等の
問題がある。経皮的な薬物投与が解決方法となるが、皮膚、角質層の最外
層は、経皮薬物貫入に対して主なバリアを示し、多くの薬物の乏しい皮
20 膚浸透性は、経皮送達の広い適用可能性を妨げる 【０００２】
（ ないし【０
００４】）。
急速に溶解するミクロ移植片は、最小の痛みおよび不快感のみで中間
用量の投与を可能にするが、ミクロ移植片の制御された溶解を妨げる角
質層及び表皮内の血管分布の非存在のために達成するのが困難であった。
25 したがって、特にミクロ針のアレイまたは皮膚の他の微小穿孔器を含む、
急速に溶解する経皮薬物送達ビヒクルを開発する必要がある（【００１
０】）。
微小穿孔器は、好ましくは、必要に応じて１つ以上の選択された薬物を
保持する固体マトリクスの可溶性（溶融性及び生分解性）の材料を含む。
微小穿孔器は、同じか又は異なる薬物のレザバに流体結合され得、この
5 薬物は、ミクロ針自体によって皮膚内に運搬され得るか、又はミクロ針
による皮膚の穿孔によって作製されたチャネルによって、運搬され得る
（【００１２】）。
微小穿孔器の第１の機能は、角質層を貫通すること、薬物送達の迅速な
開始及び中断を提供すること並びに必要に応じて引き続く薬物送達又は
10 体液モニタリングのためにチャネルを開き続けることを助けることであ
る。微小穿孔器がかなり迅速に溶解し、角質層を貫通するように十分強
い限り、任意の生体適合性材料が、微小穿孔器として役立ち得る（【００
２４】）。
鋳型が調製されると、マトリクス材料及び選択された薬剤を含む液体
15 溶液は、鋳型で鋳造され、乾燥される。液体溶液の粘度等に依存して、さ
らなる力（例えば、遠心分離力または圧縮力）が、鋳型を満たすために必
要とされ得る。固体溶液を形成するために、この溶媒は、空気乾燥される
か、真空乾燥されるか、又は凍結乾燥される必要がある。いったん固体溶
液が形成されると、微小穿孔器は、鋳型から分離され、適切な形状及びサ
20 イズに切断される（【００２５】）。
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン等の、かなり多く
のポリマーが、微小穿孔器のための適切なマトリクス材料である 【００
（
２８】）。
25 パッチシステムは、皮膚に適用され、その結果、１つ以上の微小穿孔器
が、角質層を通って、用途に依存して表皮中に、又は真皮中に貫通する。
好ましい実施形態において、パッチシステム中のレザバの薬物分子は、
完全に又は部分的に溶解した微小穿孔器により作製されるチャネルを通
って、表皮又は真皮中に流れる。薬物分子は、局所処置又は体を通る輸送
のために真皮中に拡散する（【００４８】）。
5 ⑵ 甲１－１文献に記載された事項について
ア 甲１－１文献には、別紙３の記載がある（翻訳文は、本件審決の摘記箇所
と重複する部分については、本件審決の翻訳文（甲１－２文献の必要箇
所を審判合議体が修正した訳文。このように修正された訳文自体につい
ては、原告は特に争っていない。）に従い、重複しない部分については、
10 甲１－２文献に従ったものである。）。
イ 前記アによれば、甲１－１文献には以下の開示があることが認められる。
甲１－１文献は、非経口導入装置に関し、特に、薬学的活性組成物の筋
肉内投与又は皮下投与を行なう装置に関するものである。
非経口投与の最大の欠点は、薬物が投与される患者を不快にすること
15 である。
そのため、針及び溶液又は懸濁液の両方を使用しない投与方式を発見
することに関心が集まっている。
この発明における固体薬物は、この固体薬物を位置つけるのに必要な
程度まで皮膚に進入するプランジャーによって、患者の皮膚を通して直
20 接注射される。薬は、爪楊枝の端部の形状に適切に作成され、非経口導入
装置により投与されたときに、皮膚を通って、皮下層中に貫通できるよ
うな十分な構造的強度を有している。
薬中のキャリアの量は、薬物および作用の所望の様式に依存する。
薬は、圧縮、熱溶融、または押出しのような従来の技術により調製して
25 もよい。
熱溶融法は適切には、活性成分および所望であればキャリアを混合し
て溶融する工程からなる。次いで、溶融生成物を爪楊枝形状の薬に成形
する。
活性成分の即時送達用には、キャリアは水溶性であるべきである。水溶
性キャリアの例としては、ヒアルロン酸、セルロース、例えば、ヒドロキ
5 シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロ
キシエチルセルロース、ゼラチン等が挙げられる。
⑶ 相違点１Ｃの容易想到性について
ア 引用発明２と甲１－１文献に記載の装置は、薬剤の経皮投与に関する
もので技術的分野を共通にし、針を使用する場合の恐怖感、不快感とい
10 う共通の課題の解決を図るものである。また、引用発明２と、甲１－１文
献に記載の装置及び薬とは、生体内溶解性の基剤（マトリクス又はキャ
リア）に目的物質である薬物を保持させることにより、尖った先端部を
有する穿孔器ないし固体薬物を成形し、これを患者の皮膚を通して直接
投与し、薬効を発現させる剤という点で、課題解決原理を同じくする。
15 引用発明２においては、微小穿孔器がかなり迅速に溶解し、角質層を
貫通するように十分強い限り、任意の生体適合性材料が、微小穿孔器と
して役立ち得るとされている（【００２４】）。
ヒアルロン酸は、活性成分の即時送達用の水溶性キャリアとして甲１
－１文献の９頁１８ないし３０行目に列挙された中の冒頭に記載されて
20 いる。ヒアルロン酸が、生体内において、タンパク質と共に粘稠な溶液や
ゲルを作って、細胞間質として組織構造の維持や、関節では潤滑作用を
営む物質であり、水溶性かつ生体内溶解性であること（岩波理化学辞典
第４版（甲８）の「ヒアルロン酸」の項）、皮膚は水を含み、表皮と真皮
を合わせた水分量は５７．７％であるが（甲３３）、真皮の水分量は７
25 ０％程度で（甲１２）、これは、生体内の他の組織とほぼ同程度であるこ
と（甲１３）はいずれも技術常識に属するから、ヒアルロン酸は真皮で溶
解するといえる。
また、強度の観点からいうと、甲１－１文献の請求項１には「該薬が患
者の皮膚を貫通するのに十分な構造強度のものであるときに患者の皮膚
を通して押し出すことができることを特徴とする装置」との記載がある
5 から、同文献において水溶性キャリアとして例示されているヒアルロン
酸は、皮膚を貫通する十分な構造的強度を有するものといえる。
甲２－１文献においてマトリクス材料として列挙される材料と、甲１
－１文献においてキャリアとして列挙される材料とは、共通するものが
複数あり（セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
10 シエチルセルロース、ゼラチン等）、当業者は、この点からも、甲１－１
文献記載のキャリアを甲２－１文献のマトリクス材料として使用してみ
ようと試みるものといえる。
そうすると、当業者は、引用発明２のポリマーとして、甲１－１文献記
載の水溶性かつ生体内溶解性を有するヒアルロン酸を採用し、皮膚に挿
15 入された際に自己溶解して薬物が送達されるものとすることは容易に想
到し得たものといえる。
イ 原告は、前記第３の１⑴アのとおり、甲１－１文献には、固体薬を皮下
層にて溶解させる投与方法が記載されているが、固体薬を皮膚に溶解さ
せることは記載されておらず、また、甲１－１文献からヒアルロン酸の
20 固体マトリクスが、皮下層よりも溶解力が低い皮膚内でも溶解すること
が示唆されているとはいえない旨主張する。
しかし、甲１－１文献に記載された装置が皮下投与を行う装置である
ことからして、薬の先端は皮下まで達することを想定しているとしても、
同文献には、「（薬を押し出す）プランジャー部材１４のロッド３６が主
25 胴体１０の一方の端部２２より下２ｍｍ以内で停止することが好ましく、
プランジャーロッドが主胴体１０の一方の端部２２より全く突出しない
ことが最も好ましい。 との記載もあり、
」 なお、表皮の厚さが０．１～０．
３ｍｍ、真皮の厚さが１．０～２．０ｍｍである（甲１４）ことからする
と、薬の少なくとも一部は表皮又は真皮内にとどまり、ここで溶解、吸収
されることが理解される。
5 また、確かに、甲２－１文献の【００１０】には、「急速に溶解するミ
クロ移植片は、最小限の痛みと不快感のみで中間用量の投与を可能にす
るために、望ましいものである。しかしながら、その概念は、これまで、
角質層及び表皮内に血管がなく、そのためにミクロ移植片の制御された
溶解が妨げられることから、達成するのが困難であった。 との記載があ
」
10 るが、【００１７】には、角質層１３の下の１ｍｍ厚と３ｍｍ厚との間の
真皮層では、血管、リンパ管及び神経を含み、いったん薬物が真皮層に達
すると、薬物は、系循環を通して、潅流することが記載され、さらに、前
記ア のとおり、皮膚のうち真皮層が生体内の他の組織とほぼ同程度の
水分量を含有することが技術常識であることからすれば、真皮層を含む
15 皮膚内全体として溶解力が低いとはいえない。
したがって、甲１－１文献からは、ヒアルロン酸の固体マトリクスが皮
下層よりも溶解力が低い皮膚内でも溶解することが示唆されないという
ことはできないから、原告の上記主張は採用できない。
原告は、前記第３の１⑴イのとおり、甲２－１文献の記載ぶりに照ら
20 し、引用発明２の固体マトリクスに、甲１－１文献に記載されたヒアル
ロン酸等の水溶性キャリアの物質を適用することには阻害要因がある旨
主張する。
しかし、甲２－１文献は、「・・・例えば、薬物を高速で送達するため
に設計されるデバイスは、微小穿孔器中のより活性な薬物、および／ま
25 たはより早く溶解するマトリクスを有し得る。持続性薬物放出のために、
より少ない微小穿孔器および／または（より）遅く溶解する固体マトリ
クスの使用が、有用である。」（【００５７】）としているから、そもそ
も引用発明２が迅速な溶解のみを目的としているという前提は失当であ
る。
また、甲２－１文献は、「可溶性の移植片は、徐々に溶解する処方物に
5 おいてのみ、公知である。・・・」（【０００８】）として、甲１－１文
献等の従来文献を挙げ、「結果として、ミクロ針のアレイ又はほかのミク
ロ移植片を製造する動機がない。生成物が徐々に溶解される間、投与は、
低用量を送達するための単一ミクロ針、またはより多くの用量の送達す
るための単一のより大きな針もしくはペレットを使用して、うまく制御
10 される・・・」（【０００９】）としているが、甲２－１文献には、ヒア
ルロン酸を個別に取り上げて徐放性であることを示す記載はなく、甲１
－１文献においても同様である。また、甲２－１文献の上記各記載は、
徐々に溶解される生成物の場合は、単一ミクロ針、又は、単一のより大き
な針若しくはペレットによって処理することができるので、引用発明２
15 のような複数のミクロ針を有する（請求項１）アレイを製造する動機が
なかったということを説明するにとどまると理解される。以上によれば、
いずれにしても、原告主張の甲２－１文献の記載が、固体マトリクスに
ヒアルロン酸を採用することに阻害要因があることを意味するとはいえ
ないから、原告の上記主張は採用できない。
20 原告は、前記第３の１⑴ウのとおり、当業者は、自立した状態で皮膚に
押し込むことが求められる引用発明２の微小穿孔器に対し、甲１－１文
献のヒアルロン酸を固体マトリクスに適用する動機付けは存在せず、甲
１－１文献に記載の物理的強度の薬を、引用発明２の微小穿孔器に使用
しようとすれば、引用発明２の微小穿孔器の皮膚への挿入においても、
25 甲１－１に記載の非経口導入装置の使用が必要になり、引用発明２の構
成自体を変更する必要が発生するので、これを阻害する要因がある旨主
張する。
上記主張は、甲１－１文献に記載の薬が甲２－１文献に記載のものよ
り強度が低いことを前提にするものと解されるが、甲１－１文献には、
「内腔１６の内径は好ましくは、薬１８の直径よりも約５－１０％大き
5 い。」と記載され、薬１８は、非経口導入装置の内腔に支えられて形を保
っているものではないし、また、甲１－１文献の請求項１には、「該薬が
患者の皮膚を貫通するのに十分な構造強度のものであるときに患者の皮
膚を通して押し出すことができることを特徴とする装置」との記載があ
る。したがって、甲１－１文献の薬が甲２－１文献に記載のものより強
10 度が低いとは必ずしもいえないから、原告の主張はその前提を欠くもの
というべきである。
⑷ 相違点３Ｃの容易想到性について
ア 甲２－１文献には、微小穿孔器を作製する方法として、マトリクス材
料及び薬剤を含む液体溶液を、鋳型に充填し、乾燥後に鋳型から分離す
15 る方法が記載されており、引用発明２において、微小穿孔器としての強
度を有し、かつ、即時送達のための可溶性を有するポリマーとして、前記
⑶ア のとおり水溶性であり、生体内で溶解するものであるヒアルロン
酸を採用して微小穿孔器を作製するに際し、ヒアルロン酸及び薬剤を含
む液体溶液を鋳型に充填し、乾燥させる上記方法によることは、当業者
20 が適宜なし得ることである。
さらに、前記 の液体溶液を曳糸性を示す糊状物とすることの容易性
について検討する。
ａ 「曳糸性」とは、岩波理化学辞典第５版（甲３５）によると、「高分
子溶液・・・などの液体をたらしたり、中に棒を突っ込んで手早く引き
25 上げるときに、液体が長い糸をひく性質をいう。」とされる。特開平９
－７１６０２公報（乙１４。乙１７意見書の添付資料１）には、「ヒア
ルロン酸は生体由来の高分子物質であり、高い増粘性、粘弾性、曳糸性
等の特異的な物性を有しており、しかも生体適合性が高いことから各
種分野での応用が期待されている。・・・」（【０００２】）、特開２
００４－２６２７７７公報（乙１７意見書の添付資料２）には「ヒアル
5 ロン酸は生体由来の高分子物質であり、高い増粘性、粘弾性、曳糸性等
の特異的な物性、及び極めて高い保水性を有し、各種皮膚外用剤等に保
湿剤として用いられている。・・・」（【０００３】）、特開２００２
－２４９５０１公報（乙１７意見書の添付資料３）には「・・・ヒアル
ロン酸溶液は、ヒアルロン酸の高分子性により曳糸性を有するとされ
10 ているが、・・・」（【００３０】）との記載がある。そうすると、本
件優先日において、ヒアルロン酸が曳糸性を有することは技術常識で
あったものということができる。
ｂ 「糊状物」が何を意味するかについて、訂正明細書には記載するとこ
ろはないが、広辞苑第５版（甲５６）には、「糊」について、「米・正
15 麩などの澱粉質から製した、粘り気のあるもの。広義には接着剤をい
う。」と定義されている。そうすると、「糊状物」は、「粘り気のある
物」との意味に理解される。
さらに、どの程度の粘り気が想定されているかをみるに、訂正明細
書には、経皮吸収剤を製造する方法として、平板の上に、目的物質を含
20 有する基剤を載せ、この基剤にガラス棒や櫛状部材の先端を接触させ
て直ちに持ち上げ、先端に付着した基剤を引き伸ばし、さらに、ガラス
棒ないし櫛状部材を持ち上げて、基剤を針状又は糸状に成形し、乾燥・
硬化させる引離法と、鋳型に目的物質を含有する機材を充填して乾燥
させる鋳型法が記載され、引離法では、基剤として水に溶解させると曳
25 糸性を示す物質からなるものを用い、糊状とすることが好ましいこと、
鋳型法では、目的物質を含有する基剤が糊状であれば孔から取り出し
た後に乾燥又は硬化させることができることが記載されており 【００
（
９３】ないし【００９５】）、さらに、実施例として、糊状の基剤をシ
リコン製の鋳型に押し付けて充填し、そのまま室温（実施例１０）ない
し低温（実施例２２、２３）で乾燥して硬化させたことが記載されてい
5 る（【０１２８】、【０１２９】、【０１５７】ないし【０１６１】）。
そうすると、本件訂正発明１３において、「糊状」とは、引離法にお
いて引き離された形態が保持される程度の、また、鋳型法において、鋳
型に押し付けて充填できる程度の賦形性を有するものであると理解で
き、さらに、「曳糸性を示す糊状物」とは、そのような性質を有し、か
10 つ、糸を引く性質を有するものであると理解できる。
他方、前記ａのとおり、特開平９－７１６０２公報や特開２００４－
２６２７７７公報にヒアルロン酸の増粘性、粘弾性について言及され
ており、岩波理化学辞典第４版（甲８）ではヒアルロン酸について、
「分
子量は約１００万。水溶液の粘度は非常に高い。」とある。また、甲１
15 １文献には、
「高分子の濃度をあげてゆくと溶液中の高分子は複雑に絡
み合うようになる。巨視的にみると高分子の絡み合いがはじまると、溶
液の粘度は急激に増大し、分子量の大きなものでは１０％程度で極め
て粘ちゅうな液体となる。このような高分子液体の顕著な特徴は、弾性
を示すことである。例えば、高分子液体の試料に力を加えて瞬間的に引
20 き延ばしたとする。引き延ばした直後に力を緩めれば、試料は弾性体の
ように縮んでもとの形に戻る。 との記載があり、
」 ヒアルロン酸水溶液
の濃度をあげていくと、ヒアルロン酸分子が複雑に絡み合うようにな
り、粘度が急激に増大し、粘稠な液体となることが理解できる。
また、甲５７実験成績証明書によれば、ヒアルロン酸の水溶解物は、
25 ０．５重量％及び５重量％のものは、水溶液であり、１０重量％のもの
は、粘稠な水溶液であり、３０重量％及び４０重量％のものは糊状物で
あったとされ、被告による実験報告書２（乙１９。以下「乙１９実験報
告書」という。）には、ヒアルロン酸の、０．５％、５％、１０％、３
０％及び４０％水溶液に関しての記載があり、４０％水溶液は、液体で
はなく流動性を失ったゲル状半固形物であったことが記載されており、
5 いずれの結果も、ヒアルロン酸濃度が低いと液体状で、濃度が高くなる
と糊状（ゲル状）になることが示されている。
ｃ 訂正明細書の【００７５】には、基剤として使用可能な多糖類が、少
量の水に溶解されると糊状になる「曳糸性を有する物質」であるとの記
載はあるが、その技術的意義の記載はない。また、訂正明細書の【００
10 ９３】では、引離法による経皮吸収製剤製造の初期段階で、フッ素樹脂
等からなる平板９２の上に、目的物質を含有する基剤９１を載せたと
き、基剤として、水に溶解させると曳糸性を示す物質からなるものを用
い、糊状とすることが好ましいとの記載があるが、これは、目的物質を
含有する基剤を針状又は糸状に成形するという引離法における製造上
15 の便宜を示したものと解される。さらに、鋳型法による場合について
は、訂正明細書の【００９５】に、目的物質を含有する基剤が糊状であ
れば孔から取り出した後に乾燥又は硬化させることができることが記
載されているところ、これも、粘度が低い場合には鋳型内で乾燥又は硬
化した後に取り出すことを要することと対照した製造上の利便性の記
20 載であると解される。
したがって、訂正明細書には、経皮吸収剤が「基剤、目的物質及び水
を含む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物」であることと、経皮吸収剤そ
れ自体の構造や特性との技術的関係についての記載は一切存在しない。
ｄ 甲２－１文献には、「液体溶液の粘度ならびに他の物理的および化
25 学的特性に依存して、さらなる力（例えば、遠心分離力または圧縮力）
が、鋳型を満たすために必要とされ得る」 【００２５】 と記載され、
（ ）
さらに、粉末形態のマトリクス材料についての記載ではあるが、「粉末
形態がマトリクス材料のために使用される場合、この粉末は、有利に
は、鋳型にわたって分離され得る。粉末の化学的および物理的特性に依
存して、次いで、粉末の適切な加熱が適用されて、鋳型内に粘稠性の材
5 料を融解または挿入し得る。」（【００２６】）との記載もある。この
ような記載に接した当業者であれば、鋳型で液体溶液を乾燥させる場
合、粘度が１つの重要な要素となり、粘度に応じた製法の調整をして対
応するほか、粘度自体も調整の対象となり得ること、粘稠性の材料であ
っても鋳型に充填し得ることを理解するものといえる。
10 鋳型で乾燥させる液体溶液の粘度の調整については、当業者であれ
ば、乾燥するという目的や、鋳型に充填する際の作業効率といった観点
から行うものであり、ヒアルロン酸水溶液が糊状であるか否かは、ヒア
ルロン酸水溶液の粘度によって決定され、粘度がある程度以上高けれ
ば、糊状になるといえることは前記ｂのとおりであるところ、上記のよ
15 うに、甲２－１文献の記載から、粘稠性であっても鋳型に充填し得るこ
とを理解することができるのであるから、乾燥するという目的も勘案
して、液体溶液の粘度を高いものとすることは容易に想到し得ること
である。
そして、そのような液体溶液は粘度によって糊状にも粘稠な液体に
20 もなり得るのであって、その差は相対的であり、いずれの状態になるよ
うに調整するにしても、それは、当業者が適宜設定し得た事項にすぎな
い。
ヒアルロン酸は曳糸性を有することは前記ａのとおり技術常識であ
る以上、当業者においてこのように適宜調整された液体溶液は、曳糸性
25 を示すものになるといえる。なお、甲５７実験成績証明書及び乙１９実
験報告書からみれば、希薄なヒアルロン酸水溶液は曳糸性を示さない
が、鋳型で乾燥させてマイクロニードルを作るに当たって、乾燥させる
という目的からみて、そのような希薄な溶液を使用することは想定さ
れない。
以上によれば、引用発明２において、甲１－１文献に記載のヒアルロ
5 ン酸を採用する際に、ヒアルロン酸と薬剤を含む液体溶液を、「曳糸性を
示す糊状物」とすることは、当業者が容易になし得たことというべきで
ある。
イ 原告は、前記第３の１⑵エ のとおり、甲１－１文献には、ヒアルロン
酸等のキャリアは水溶性であるべきと記載されているからすれば、当業
10 者は、当該ヒアルロン酸は糊状（一定の形状をもつ固体状）にはならない
と理解するとか、乙１７意見書の添付資料の記載から、当業者は、ヒアル
ロン酸が曳糸性を有する物質に該当することが理解できたとしても、ヒ
アルロン酸が少量の水に溶解されると糊状になる、曳糸性を有する物質
であることは理解しない旨主張する。
15 しかし、ヒアルロン酸の水溶液の濃度が高いと粘度が増大することを
理解できること、及びヒアルロン酸水溶液が糊状であるか否かは、ヒア
ルロン酸水溶液の粘度によって決定され、粘度がある程度以上高ければ
糊状になるといえることは前記ア ｂのとおり技術常識というべきであ
り、岩波理化学辞典第４版（甲８）ではヒアルロン酸が水溶性かつ生体内
20 溶解性であること、その水溶液の粘度は非常に高いことが記載されてい
るのであるから、ヒアルロン酸が水溶性であることと、少量の水に溶解
すると曳糸性を示す糊状物となることは矛盾しない。したがって、原告
の上記主張は採用できない
原告は、前記第３の１⑵エ のとおり、甲２－１文献には、液体溶液を
25 鋳型で鋳造し乾燥させて微小穿孔機を実際に製造した具体例も記載され
ていないこと、ヒアルロン酸が糊状であると流延せず、鋳型の先端部ま
で充填しにくくなることから、当業者は、
「ヒアルロン酸を含む液体溶液」
が一定の形状を有する「曳糸性を示す糊状物」とは理解しない旨主張す
る。
しかし、甲２－１文献には、前記ア ｄのとおり、液体溶液の粘度に応
5 じて様々な方法を鋳型を満たすために使うことも記載されており（【０
０２５】 、
） ヒアルロン酸が糊状であるからといって鋳型の先端まで充填
しにくくなるとはいえず、ヒアルロン酸を含む液体溶液を、曳糸性を示
す糊状物とするのは当業者が適宜なし得たことというべきであるから、
原告の上記主張は採用できない。
10 ⑸ 顕著な作用効果について
ア 原告は、前記第３の１⑶アのとおり、本件訂正発明は、基剤、目的物質及
び水を含む曳糸性を示す糊状物を乾燥させるという構成を採用することに
より物理的強度と優れた水溶性という２つの効果を両立するものであり、
これらの効果は、訂正明細書（実施例１ないし２３）から把握できる旨主張
15 する。
訂正明細書の【０１０６】ないし【０１６３】には、実施例１ないし２４
として、基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状物を乾燥させたこ
と（実施例１ないし９、１１ないし２１、２４は引離法、実施例１０、２２
及び２３は鋳型法）、実施例３ないし６、１１、１２、１７、１８、２０、
20 ２１においては、上記目的物質（薬剤）をマウスに皮膚から投与し、効果が
あったことが記載されている。
しかし、訂正明細書等を全体としてみても、これらの効果が奏されたこ
とが曳糸性を示す糊状物を乾燥させるという構成を採用したことによるも
のであることを示唆する記載はない。前記⑷ア ｃのとおり、訂正明細書
25 における上記構成に係る記載は、いずれも製造上の便宜に関するものとい
うべきであり、上記構成の技術的意義については何らの記載もない。
他方で、甲２－１文献には、微小穿孔器が、皮膚の穿孔のために、図２Ａ
ないし２Ｇに示されるような尖らせてあるか鋭利にされた形状を有するこ
と（【００１８】、【００２１】）、鋳型を用いる方法等により微小穿孔器
を製造することができること（【００２５】）が記載されているのであるか
5 ら、実際に微小穿孔器を製造したことや使用したことの記載がなくても、
物理的強度の課題を解決することについての具体的手段が示されていると
いえる。甲１－１文献に記載の薬も患者の皮膚を貫通するのに十分な構造
強度のものであることは前記⑶イ のとおりである。
そうすると、原告主張の効果は、相違点３Ｃに係る本件訂正発明の構成
10 を採用することにより、当業者が予想し得る範囲のものであるというべき
であるから、原告の上記主張は採用できない。
イ 原告は、前記前記第３の１⑶イのとおり、当業者は、甲１１文献の記載か
ら、少量の水を加えて曳糸性を示す糊状になるかどうかを確認することで
高分子鎖が絡まり易い特性の高分子物質を選択し、曳糸性を示す糊状物に
15 調製することで高分子鎖を十分に絡ませた状態を実現し、これを乾燥させ
て絡み合いの程度が増大すれば、固形物の弾性が高まり、結果として物理
的強度も高くなるという関係が十分に把握できる旨主張する。
しかし、原告が主張する甲１１文献の記載は、高分子溶液の濃度を上げ
た場合に生じる化学的特性に関するものであるとしても、曳糸性を示す糊
20 状物について触れたものではないのであるから、曳糸性を示す糊状物とい
う構成が本件訂正発明の作用効果を顕著に高めることを示すものとはそも
そもいえない（乾燥させるという目的も勘案して液体溶液の粘度（濃度）を
高いものとすること自体は、当業者が容易に想到し得るものであることは
前示のとおりである。）。また、「固形物の弾性が高まり、結果として物理
25 的強度も高くなる」という点についても、高分子液体の乾燥物の弾性につ
いては言及していないし、ここでいう「弾性」とは、「例えば、高分子液体
の試料に力を加えて瞬間的に引き延ばしたとする。引き延ばした直後に力
を緩めれば、試料は弾性体のように縮んでもとの形に戻る。 というもので
」
あり、引き伸ばされた試料が元の形に戻ることを示しているが、このよう
な意味での弾性が直ちに強度を意味するものとはいえない。
5 したがって、原告の主張はいずれにしても採用できない。
⑹ 小括
以上によれば、本件訂正発明１３は、特許出願の際独立して特許を受ける
ことができるものではなく、請求項１３についての訂正が認められないから、
請求項１～１７及び１９からなる一群の請求項についての訂正及びこの訂正
10 に関連した明細書の記載についての訂正は、一体的に認められないとした本
件審決の判断に誤りはない。
３ 結論
以上のとおり、原告主張の取消事由は理由がなく、本件審決を取り消すべき
違法が認められないことは明らかであるから、原告の請求を棄却することとし、
15 主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第４部
20 裁判長裁判官
菅 野 雅 之
裁判官
25 本 吉 弘 行
裁判官
岡 山 忠 広
（別紙１）
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具
に関し、さらに詳細には、針状又は糸状の形状を有し、タンパク質、多糖類等から
5 なる基剤と目的物質とを有し、皮膚（但し、皮膚は表皮及び真皮から成る。以下同
様）に挿入して使用される針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製
剤、シート状の支持体の少なくとも一方の面に該経皮吸収製剤が保持された経皮吸
収製剤保持シート、及び、本体が有する貫通孔の中に針状又は糸状の形状を有する
経皮吸収製剤が保持された経皮吸収製剤保持用具に関する。
10 【背景技術】
【０００２】
薬物を非侵襲的に投与する手段の一つとして、経皮吸収製剤による経皮的な薬物
投与が行なわれている。例えば、軟膏剤、クリーム、ローション剤、パップ剤、貼
付剤等の剤型からなる経皮吸収製剤が従来から用いられている。これらの経皮吸収
15 製剤は、通常、皮膚の疾患部位に対して局所的に投与する目的で使用される。これ
は、皮膚には極めて高度なバリアー機能が発達しているため、投与部位である皮膚
から薬物を吸収させて、全身的な薬効を発現させることは一般に困難だからであ
る。なお、経皮吸収システム（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｓｙｓｔｅｍ、ＴＴＳ）による貼付剤が一部で実用化されているが、それは、エス
20 トロゲン、硝酸誘導体、ツロブテロール、ニコチン等の極めて皮膚透過性が高く、
かつ有効血中薬物濃度が約２０ｎｇ／ｍＬ以下の極めて低濃度で薬効を発揮できる
薬物についてのみである。つまり、インスリンのような高分子薬物の場合は、皮膚
透過性が低く経皮的に吸収させることが困難であり、経皮吸収製剤への応用が困難
である。よって、これらの高分子薬物については、依然として注射剤による投与が
25 主流である。
【０００３】
このような背景の下、侵襲性が低い注射の技術開発が進められており、その一つ
としてマイクロニードルが開発されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても
痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、
従来の注射針と同じ金属製の他、シリコン等の材質からなるマイクロニードルが開
5 発されている（非特許文献１、非特許文献２）。これらのマイクロニードルは、注
射針と同様の中空構造を有するもので、薬液を注入するタイプである。さらに、生
体内溶解性を有する物質からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも開
発されている。すなわち、基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入された際
に基剤が自己溶解することにより、目的物質を皮膚内に投与することができる。例
10 えば、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルがすでに開示さ
れている（特許文献１）。さらに、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリカプロ
ラクトンからなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも公知である。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
15 麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルを製造する場合に
は、融点以上の熱をかけて融解した麦芽糖に目的物質を含有させ、その後、成形す
る。ここで、麦芽糖の融点は約１０２～１０３℃と高温であり、麦芽糖からなる基
剤を有するマイクロニードルでは、製造過程で目的物質が高温に曝される。しか
し、高温で分解、変性、又は失活する薬物等の目的物質は多く、麦芽糖からなる基
20 剤を有する自己溶解型のマイクロニードルにこのような目的物質を適用することは
困難である。特に、目的物質がペプチドやタンパク質の場合は、熱による変性と失
活が避けられず、麦芽糖からなる基剤を用いることが極めて困難である。なお、目
的物質がインスリンである場合には、インスリン粉末を用いることで熱による変性
と失活をある程度防ぐことは可能である。しかし、粉末を麦芽糖の中に分散させて
25 硬化させると脆くなり、マイクロニードルの物理的強度を保つことが困難となる。
さらに、麦芽糖は強い吸湿性を有するので、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解
型のマイクロニードルは時間の経過とともに吸湿して先端部が軟化し、皮膚に刺さ
らなくなるという欠点を有する。そのため、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解
型のマイクロニードルでは、目的物質を定量的に投与することが難しい場合があ
る。
5 【０００６】
またさらに、目的物質を徐放させる目的で、ポリ乳酸からなる基剤が用いられる
場合、ポリ乳酸は水不溶性であり塩化メチレン等の有機溶媒を用いて溶解させる必
要がある。しかし、目的物質の種類によっては、有機溶媒に接触することで変性又
は失活する目的物質がある。例えば、インスリン等のペプチドやタンパク質が目的
10 物質である場合には、有機溶媒に接触することで変性又は失活することが多い。し
たがって、水溶性の物質からなる基剤を有し、目的物質を徐放する自己溶解型のマ
イクロニードルが求められる。
【０００７】
本発明の目的は、高温に曝されることなく製造することができ、適当な物理的強
15 度を有し、有機溶媒を用いることなく製造することができ、その結果、難経皮吸収
性の薬物等の経皮的吸収を可能にする、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の
経皮吸収製剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
20 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ね、基剤を構成するための物質
を多数検索し、室温又は低温条件下で製造可能な針状又は糸状の形状を有する自己
溶解型の経皮吸収製剤を作製することに成功した。さらに、ポリ乳酸を用いること
なく目的物質を徐放させる、針状又は糸状の形状を有する自己溶解型の経皮吸収製
剤を作製することに成功した。さらに、該経皮吸収製剤を効率的に投与できる経皮
25 吸収製剤保持シートを作製した。さらに、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製
剤を容易に皮膚に挿入することができる経皮吸収製剤保持用具を作製し、本発明を
完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
【０００９】
本発明の経皮吸収製剤における第１の様相は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子
5 物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されるこ
とにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であって、前記基剤は自己溶
解するものであり、前記高分子物質は、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロ
ン酸、グリコーゲン、デキストラン、プルラン、血清アルブミン、血清α酸性糖タ
ンパク質、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも１つ
10 の物質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）であり、基剤、目的物質及
び水を含む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物であり、尖った先端部を備えた針状又
は糸状の形状を有すると共に前記先端部が皮膚に接触した状態で押圧されることに
より皮膚に挿入される、経皮吸収製剤である（但し、目的物質が医療用針内に設け
られたチャンバに封止されるか、あるいは縦孔に収容されることによって基剤に保
15 持されている経皮吸収製剤を除く）。
【００１０】
本様相の経皮吸収製剤は、水溶性かつ生体内溶解性の高分子物質からなる基剤
と、該基剤に保持された目的物質とを有し、皮膚に挿入されることにより目的物質
を皮膚から吸収させる自己溶解型の経皮吸収製剤にかかるものである。本様相の経
20 皮吸収製剤においては、基剤が自己溶解するものであり、基剤がコンドロイチン硫
酸ナトリウム、ヒアルロン酸、グリコーゲン、デキストラン、プルラン、血清アル
ブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より
選ばれた少なくとも１つの物質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）か
らなり、基剤、目的物質及び水を含む曳糸性を示す糊状物が乾燥した物であり、針
25 状又は糸状の形状を有する。本様相の経皮吸収製剤においては、基剤がコンドロイ
チン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸等からなるので室温又は低温条件下で製造する
ことができる。したがって、基剤に保持されている目的物質が製造過程で高温に曝
されることがない。すなわち、熱に対して不安定な目的物質であっても、製造過程
でその活性が損なわれることがない。その結果、本様相の経皮吸収製剤によれば、
目的物質を高い効率で皮膚から吸収させることができる。さらに、本様相の経皮吸
5 収製剤では、基剤が医薬品分野において種々の製剤で使用実績がある物質からなる
ので、人体に対する安全性が高い。
【発明の効果】
【００５９】
本発明の経皮吸収製剤によれば、難経皮吸収性の薬物等であっても高い効率で皮
10 膚から目的物質を吸収させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
本発明の経皮吸収製剤はいずれも自己溶解型の経皮吸収製剤であり、水溶性かつ
生体内溶解性の高分子物質からなる基剤と、該基剤に保持された目的物質とを有
15 し、皮膚に挿入されることにより目的物質を皮膚から吸収させる経皮吸収製剤であ
って、針状又は糸状の形状を有するものである。そして、本発明の経皮吸収製剤は
２つの主な様相からなる。このうち、第１の様相は針状又は糸状の形状を有する製
剤（通常の製剤と徐放性製剤）に関するものである。第２の様相は、２個以上の第
１の様相の経皮吸収製剤が直列に連結された経皮吸収製剤に関するものである。
20 【００７０】
本発明の経皮吸収製剤の第１の様相では、基剤がコンドロイチン硫酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸、グリコーゲン、デキストラン、プルラン、血清アルブミン、血
清α酸性糖タンパク質、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少
なくとも１つの物質（但し、デキストランのみからなる物質は除く）からなる。こ
25 れらの高分子物質については、１つだけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて
用いてもよい。基剤に目的物質を保持させる方法としては特に限定はなく、種々の
方法が適用可能である。例えば、目的物質を基剤中に超分子化して含有させること
により、目的物質を基剤に保持させることができる。その他の例をしては、溶解し
た基剤の中に目的物質を加えて懸濁状態とし、その後に硬化させることによっても
目的物質を基剤に保持させることができる。
5 【００７５】
基剤に用いる多糖類の分子量としては、例えば、ヒアルロン酸の場合は分子量１
２０万程度のものまで使用可能であるが、分子量９万程度の比較的低分子のヒアル
ロン酸が特に好ましい。・・・
なお、基剤として使用可能な、タンパク質、多糖類、ポリビニルアルコール、カ
10 ルボキシビニルポリマー、及びポリアクリル酸ナトリウムは、いずれも、少量の水
に溶解されると糊状になる「曳糸性を有する物質」である。
【００９３】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法について説明する。本発明の経皮吸収製剤
を製造する方法は、特に限定されず、種々の方法が適用可能である。１つの例で
15 は、平板と棒を用いる。図７は、本発明の経皮吸収製剤を製造する手順を模式的に
表し、図７（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｂ）は製
造の中間段階を模式的に表す側面図であり、図７（ｃ）は製造の最終段階を模式的
に表す側面図である。図７（ａ）～（ｃ）に表されるように、本製造方法では、ま
ず、フッ素樹脂等からなる平板９２の上に、目的物質を含有する基剤９１を載せ
20 る。このとき、基剤として、水に溶解させると曳糸性を示す物質からなるものを用
い、糊状とすることが好ましい。次に、目的物質を含有する基剤９１にガラス棒９
３の先端を接触させる（図７（ａ）。直ちにガラス棒９３を持ち上げて、ガラス棒
）
９３の先端に付着した目的物質を含有する基剤９１を引き伸ばし（図７（ｂ）、さ
）
らにガラス棒９３を持ち上げて、目的物質を含有する基剤９１を針状又は糸状に成
25 形する（図７（ｃ）。その後、針状又は糸状に成形した目的物質を含有する基剤９
）
１を乾燥又は硬化させることにより、略円錐の形状を有する経皮吸収製剤１を製造
する。このとき、ガラス棒としては、例えば直径５ｍｍ以下のものを用いることが
できる。また、ガラス棒に限らず、ポリプロピレン等の水不溶性の材質の棒であれ
ば使用可能である。
【００９４】
5 図７（ａ）～（ｃ）では１個の経皮吸収製剤を製造する方法の例を示したが、同
様の原理で複数の経皮吸収製剤を製造することも可能である。そのような製造方法
の例を図８に示す。図８は本発明の経皮吸収製剤を製造する別の方法を模式的に表
し、図８（ａ）は製造の初期段階を模式的に表す側面図であり、図８（ｂ）は製造
の最終段階を模式的に表す側面図である。すなわち、図８（ａ）に表されるよう
10 に、この例では棒ではなく複数の突起を有する櫛状部材９５を用いる。そして、図
８（ｂ）に表されるように、図７（ａ）～図７（ｃ）と同様の操作を行うことによ
って、５個の経皮吸収製剤１ａ～１ｅが製造される。もちろん、櫛状部剤９５の櫛
の数を増やすことにより、さらに多数の経皮吸収製剤を製造することも可能であ
る。
15 【００９５】
本発明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例としては、鋳型を用いる方法が挙
げられる。図９に、鋳型を用いる経皮吸収製剤の製造方法の例を示す。図９は本発
明の経皮吸収製剤を製造する方法の他の例を表す分解斜視図である。図９に表され
るように、鋳型９７は、フッ素樹脂等からなる平板９２の正面に円錐状の孔９８
20 ａ、９８ｂ、９８ｃを設けることにより作成されている。これらの孔９８ａ、９８
ｂ、９８ｃに目的物質を含有する基剤を充填し、乾燥又は硬化後、取り出す。これ
により、針状又は糸状の経皮吸収製剤１ｆ、１ｇ、１ｈを製造することができる。
なお、目的物質を含有する基剤が糊状であれば、孔から取り出した後に乾燥又は硬
化させることもできる。なお、平板９２はフッ素樹脂製以外でもよく、例えばシリ
25 コン樹脂製やＡＢＳ樹脂製のものでもよい。
【実施例１】
【０１０５】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインターフェロン（目的物
質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１０６】
5 １５０ｍｇのヒト血清アルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えて
よく溶解及び混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基
剤に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００
万単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフ
ェロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３
10 ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そ
のまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収
製剤を作製した。
【０１０７】
体重約３０ｇのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、
15 手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本
実施例で調製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インターフェ
ロンを皮膚から投与した。投与量は１０、０００ＩＵ／ｋｇとした。投与後４時間
にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サ
ンプルを調製し、各血清サンプル中のインターフェロン濃度を、ＥＬＩＳＡにて測
20 定した。全てのデータは１群当たり３～４匹のマウスの平均値±標準偏差（ＳＤ）
として算出した。結果を第１表に示す。ＮＤは検出限界以下を表す（以下の表にお
いても同じ）。その結果、投与１時間目からインターフェロン濃度が上昇し始め、
投与３時間目に最高濃度（２２．９±７．９ＩＵ／ｍＬ）を示した。以上より、本
実施例の経皮吸収製剤によってインターフェロンを皮膚から投与できることが示さ
25 れた。
【表１】
【実施例２】
【０１０８】
本実施例では、ウシ血清α－酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）からなる基剤にインタ
5 ーフェロン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤
を作製した。
【０１０９】
５０ｍｇのウシＡＡＧ（シグマ社）に約５０μＬの精製水を加えてよく溶解及び
混和し、水分を蒸発させ、ウシＡＡＧからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に
10 １０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万単
位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェロ
ンを保持させた。実施例１と同様にして、ガラス棒を用いて、針状又は糸状の形状
を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例３】
15 【０１１０】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にＦＩＴＣラベル化アルブミン
（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製し
た。ＦＩＴＣラベル化アルブミンはモデルワクチンとして用いた。
【０１１１】
20 ヒト血清アルブミンをフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で蛍光ラ
ベルし、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを調製した。一方、１３０ｍｇのヒト血清ア
ルブミン（シグマ社）に約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒト
血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に２０ｍｇのＦＩＴＣラ
ベル化アルブミンを加え、よく混和し、ＦＩＴＣラベル化アルブミンを保持させ
た。このＦＩＴＣラベル化アルブミンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍの
ポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とし
た。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経
5 皮吸収製剤を作製した。
【０１１２】
体重約３０ｇのマウスをエーテル麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固
定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。次に、本実施例で作
製した経皮吸収製剤５本を、除毛したマウスの腹部に挿入し、ＦＩＴＣラベル化ア
10 ルブミンを皮膚から投与した。翌日、全血を採取した。得られた各血液から血清サ
ンプルを調製した。各血清サンプルを精製水で２０倍希釈し、蛍光分光光度計にて
励起波長４９０ｎｍ、蛍光波長５１０ｎｍの条件で蛍光強度を測定した。その結
果、投与後の血清サンプルは、投与前の血清サンプルに比べて２０倍の蛍光強度を
示した。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって、モデルワクチンとしてのＦ
15 ＩＴＣラベル化アルブミンを皮膚から投与できることが示された。
【実施例４】
【０１１３】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目
的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
20 【０１１４】
２００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１
ｍＬの精製水を加え、加温しながらよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナ
トリウムからなる糊状の基剤を調製した。この基剤を室温に戻した後、１０μＬの
インスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和
25 し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基剤に、直径約
３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸
状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低
温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作
製した。
【０１１５】
5 マウスにおける血糖降下作用を指標として、本実施例で作製した経皮吸収製剤を
評価した。体重約３０ｇのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施
した後、手術台に固定した。この時点でまず頸静脈より約０．２５ｍＬ採血した。
次に、本実施例で作製した経皮吸収製剤５本（１．０ＩＵ／ｋｇに相当）を、除毛
したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮膚から投与した。投与後３時間にわた
10 り頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプル
を調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）を、グルコースアッセイ
キット（グルコースＣ－ＩＩテストワコー、和光純薬社）を用いて測定した。各血
糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデ
ータは１群当たり３～４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を第２表
15 に示す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリ
ンの効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを
皮膚から投与できることが示された。
【表２】
20 【実施例５】
【０１１６】
本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持され
た、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１１７】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒
5 によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基
剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家
調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持さ
れた糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離
して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れ
10 た。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経
皮吸収製剤を作製した。
【０１１８】
実施例４と同様にして、マウスを使った動物実験を行った。結果を第３表に示
す。その結果、わずか投与１時間目で血糖値が最低値を示しており、インスリンの
15 効果が認められた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってインスリンを皮膚
から投与できることが示された。
【表３】
【実施例６】
20 【０１１９】
本実施例では、ヒドロキシプロピルセルロースからなる基剤にエリスロポエチン
（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製し
た。
【０１２０】
5 ２ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ、日本曹達社）に約１ｍＬの
精製水を加え、乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、ヒドロキシプロピルセ
ルロースからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのエリス
ロポエチンＥＰＯ注射液（商品名エスポー、２４、０００ＩＵ／ｍＬ、キリンビー
ル社）を加え、よく混和し、エリスロポエチンを保持させた。このエリスロポエチ
10 ンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、
徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化さ
せ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２１】
体重約３０ｇのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、
15 手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に
挿入し、エリスロポエチンを皮膚から投与した。投与量は１００ＩＵ／ｋｇとし
た。投与前および投与後５時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取し
た。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のエリスロポエ
チン濃度をＥＬＩＳＡにて測定した。結果を第４表に示す。すなわち、投与１時間
20 目からエリスロポエチン濃度が上昇し始め、投与５時間目まで上昇し続けていた。
以上より、本実施例の経皮吸収製剤によってエリスロポエチンを皮膚から投与でき
ることが示された。
【表４】
【実施例７】
【０１２２】
本実施例では、ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる
5 基剤にインスリン（目的物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸
収製剤を作製した。
【０１２３】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンと２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ－ＨＰＣ、日本曹達社）に約０．２ｍＬの精製水を加えよく溶解及び混和し、
10 ヒト血清アルブミン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる糊状の基剤を調製
した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ
／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインス
リンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し
当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤ
15 ーを基剤と棒との境界近くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。その
まま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製
剤を作製した。
【実施例８】
【０１２４】
20 本実施例では、デキストリンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保持さ
れ、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられた、針状又は糸
状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２５】
２ｇのデキストリン（和光純薬社）に約１ｍＬの精製水を加え、乳鉢内にて乳棒
によりよく溶解及び混和し、デキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基
剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家
調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持さ
5 れた糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離
して針状又は糸状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーを基剤と棒との境界近
くに押し当てて回転させ、切断用のくびれを入れた。そのまま低温で乾燥すること
により硬化させ、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、５％ポリエチ
レングリコール２００００（ＰＥＧ２００００、ナカライテスク社）の塩化メチレ
10 ン溶液を調製した。この溶液に、得られた針状又は棒状の固形物をくびれ部分まで
浸漬した後に風乾し、固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。この
ようにして、表面に防湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収
製剤を作製した。
【実施例９】
15 【０１２６】
本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物
質）が保持され、さらにポリエチレングリコールからなる防湿用の層が設けられ
た、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２７】
20 ３ｇのゼラチン（和光純薬社）及び０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）に約
３ｍＬの精製水を加え、約５０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及
び混和し、ゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１
００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製
品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。その後、実施例８と同様にし
25 て、くびれを有する針状又は糸状の固形物を得た。さらに、実施例８と同様にして
固形物の表面をＰＥＧ２００００でコーティングした。このようにして、表面に防
湿用の層が設けられた針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１０】
【０１２８】
5 本実施例では、ゼラチン及びデキストリンからなる基剤にインスリン（目的物
質）が保持され、さらに大豆トリプシンインヒビター（安定化剤）を含有する針状
又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１２９】
３ｇのゼラチン（和光純薬社）、０．８ｇのデキストリン（和光純薬社）、及び１
10 ｍｇの大豆トリプシンインヒビター（シグマ社）に約３ｍＬの精製水を加え、約４
０℃に加温しながら乳鉢内にて乳棒によりよく溶解及び混和し、大豆トリプシンイ
ンヒビターを含有するゼラチン及びデキストリンからなる糊状の基剤を調製した。
この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍ
Ｌ）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。一方、ハンマーにてパーフル
15 オロアルコキシＰＦＡ樹脂板に木綿針を打ちつけ、針状又は糸状の鋳型を形成し
た。この鋳型に、インスリンを保持させた基剤を約４０℃に加温しながら流し込ん
だ。そのまま室温に放置して冷却し、インスリンを保持させた基剤を硬化させた。
鋳型から硬化した固形物を取り出し、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を
得た。
20 【実施例１１】
【０１３０】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤に低分子へパリン
（目的物質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）及びカプリル
酸（吸収促進剤）を含有する針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製し
25 た。
【０１３１】
１００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に５０μＬ
の５％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及び混和
し、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の
基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分子ヘパリン（Ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）及
5 び５ｍｇのカプリル酸（和光純薬社）を加え、よく混練し、低分子ヘパリンとカプ
リル酸を保持させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤
に、直径約２ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸
状とした。さらに、直径２０μｍのワイヤーにて表面に割線を入れた。そのまま低
温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作
10 製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例１２で同時に行っ
た。
【実施例１２】
【０１３２】
本実施例では、実施例１１と同様の経皮吸収製剤であって、割線のない経皮吸収
15 製剤を作製した。
【０１３３】
実施例１１と同様にして、ＰＥＧ２００００を含有するコンドロイチン硫酸Ｃナ
トリウムからなる糊状の基剤を調製し、さらに低分子ヘパリンとカプリル酸を保持
させた。この低分子ヘパリンとカプリル酸が保持された糊状の基剤に、直径約３ｍ
20 ｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。その
まま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製
剤を作製した。
【０１３４】
実施例１１及び実施例１２の比較例として、カプリル酸を含有しない以外は実施
25 例１１と同様の針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３５】
体重約３０ｇのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、
手術台に固定した。実施例１１、実施例１２、及び比較例で作製した各経皮吸収製
剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、低分子ヘパリンを皮膚から投与した。投与
量は１００ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後４時間にわたり頸静脈より採血
5 を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清
サンプル中のヘパリン活性（抗Ｘａ活性）をヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセ
イキット（米国インスツルメンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三
菱化学ヤトロン）を用いて測定した。結果を第５表に示す。実施例１１及び実施例
１２の経皮吸収製剤では、投与１時間目あるいは２時間目から抗Ｘａ活性が上昇し
10 始め、投与３時間目に最高活性を示した。一方、比較例の経皮吸収製剤では、投与
後４時間目でも抗Ｘａ活性が検出されなかった。以上より、低分子ヘパリンが目的
物質の場合は、カプリル酸のような吸収促進剤が必要であることがわかった。
【表５】
15 【実施例１３】
【０１３６】
本実施例では、グリコーゲンからなる基剤にインターフェロン（目的物質）が保
持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３７】
20 １ｇのグリコーゲン（ナカライテスク社）に約１ｍＬの精製水を加え、加温しな
がらよく溶解及び混和し、グリコーゲンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤
に１０μＬのインターフェロンアルファ注射液（登録商標スミフェロン、６００万
単位／ｍＬ、住友製薬社）（６万ＩＵに相当）を加え、よく混和し、インターフェ
ロンを保持させた。このインターフェロンが保持された糊状の基剤に、直径約３ｍ
ｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。その
5 まま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製
剤を作製した。
【実施例１４】
【０１３８】
本実施例では、カルボキシビニルポリマーからなる基剤にインスリン（目的物
10 質）が保持され、さらにＰＥＧ２００００（曳糸性抑制剤）を含有する針状又は糸
状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１３９】
３ｇのカルボキシビニルポリマー（商品名ハイビスワコー１０３、和光純薬社）
に２ｍＬの１％ＰＥＧ２００００水溶液（ナカライテスク社）を加えてよく溶解及
15 び混和し、ＰＥＧ２００００を含有するカルボキシビニルポリマーからなる糊状の
基剤を調製した。この基剤１００ｍｇに１０μＬのインスリンナトリウム水溶液
（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させ
た。直径約３ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して
針状又は糸状とした。実施例８と同様にして切断用のくびれを入れ、そのまま低温
20 で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を得
た。
【実施例１５】
【０１４０】
本実施例では、デキストラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的
25 物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４１】
８０ｍｇのデキストラン（分子量１７万～２０万、ナカライテスク社）、２ｍｇ
のヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ－ＳＵ、紀文フードケミファ
社）
、及び５ｍｇのビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬ
の精製水を加えて溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、デキスト
5 ラン及びヒアルロン酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持され
た糊状の基剤に、直径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離し
て針状又は糸状とした。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸
状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例１６】
10 【０１４２】
本実施例では、プルラン及びヒアルロン酸からなる基剤にビタミンＣ（目的物
質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４３】
５０ｍｇのプルラン（商品コードＰＩ－２０、林原社）、１ｍｇのヒアルロン酸
15 （平均分子量９万、商品コードＦＣＨ－ＳＵ、紀文フードケミファ社）、及び２ｍ
ｇのビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸、和光純薬社）に約５０μＬの精製水を加え
て溶解及び混和した。これにより、ビタミンＣを保持し、プルラン及びヒアルロン
酸からなる糊状の基剤を調製した。このビタミンＣが保持された糊状の基剤に、直
径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とし
20 た。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経
皮吸収製剤を作製した。
【実施例１７】
【０１４４】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）
25 が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４５】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び
混和し、血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇの低分
子ヘパリン（Ｐａｒｎａｐａｒｉｎ）を加えてよく混練し、低分子ヘパリンを保持
させた。この低分子ヘパリンが保持された糊状の基剤に、直径約２ｍｍのガラス棒
5 の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。そのまま風乾させ
ることにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４６】
体重約３０ｇのマウスをペントバルビタール麻酔下で、腹部の除毛を施した後、
手術台に固定した。本実施例で作製した経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に
10 挿入し、低分子へパリンを皮膚から投与した。投与量は１００ＩＵ／ｋｇとした。
投与前および投与後６時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。
得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のへパリン活性（抗
Ｘａ活性）を、ヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキット（米国インスツルメ
ンテーションラボラトリーズ社、輸入販売元（株）三菱化学ヤトロン）を用いて測
15 定した。結果を第６表に示す。すなわち、投与前と投与後１時間目においては、血
清中の抗Ｘａ活性は検出限界（０．１Ｕ／ｍＬ）以下であり、その後、４時間目ま
で徐々に抗Ｘａ活性が上昇していた。以上より、本実施例の経皮吸収製剤によって
低分子ヘパリンを皮膚から投与できることが示された。
【表６】
【実施例１８】
【０１４７】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤に低分子ヘパリン（目的物質）
が保持され、低分子ヘパリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収
製剤を作製した。
【０１４８】
5 実施例１７と同様の手順で、針状又は糸状の形状を有する固形物を得た。一方、
１０ｍＬのエタノールに２ｍＬの２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテス
ク社）を加えてよく混和した。この混和液に、得られた針状又は棒状の固形物を５
分間浸漬し、固形物の表面に架橋処理を施した。処理後の固形物をエタノールと蒸
留水にそれぞれ３０秒ずつ浸漬し、表面を洗浄した。洗浄後、該固形物を風乾させ
10 ることにより、針状又は棒状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１４９】
本実施例で作製した経皮吸収製剤について、３７℃で５時間の条件で溶出試験を
行なった。溶出液としてラット皮膚組織のホモジネートを等張リン酸バッファー
（ｐＨ７．４）にて１０倍に希釈した液１０ｍＬを用いた。溶出液の抗Ｘａ活性を
15 上記のヒーモスアイエル・ヘパリン・アッセイキットを用いて測定した。比較例と
して実施例１７で作製した経皮吸収製剤を用いて同様の試験を行なった。結果を第
７表に示す。すなわち、本実施例で作製した経皮吸収製剤では、試験開始から試験
開始後１０分経過時までは抗Ｘａ活性が検出されず、試験開始後３０分経過時によ
うやく抗Ｘａ活性が検出された。また、抗Ｘａ活性は試験開始後３時間経過時にお
20 いても高い値を示していた。一方、実施例１７で作製した経皮吸収製剤において
は、試験開始後２分経過時から抗Ｘａ活性が検出された。以上より、本実施例の経
皮吸収製剤においては、低分子ヘパリンが徐々に溶出されていることが示された。
【表７】
【実施例１９】
【０１５０】
本実施例では、ヒト血清アルブミンからなる基剤にインスリン（目的物質）が保
5 持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作
製した。
【０１５１】
１５０ｍｇのヒト血清アルブミンに約０．２ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び
混和し、ヒト血清アルブミンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤１００ｍｇ
10 に１０μＬのインスリンナトリウム水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、自家調製品）を加
え、よく混和し、インスリンを保持させた。このインスリンが保持された糊状の基
剤に、直径約２ｍｍのポリプロピレン製棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離し
て針状又は糸状とした。その後、実施例１８と同様にしてグルタルアルデヒド処理
を施すことにより、針状又は糸状の経皮吸収製剤を作製した。
15 【実施例２０】
【０１５２】
本実施例では、多孔性無水ケイ酸又は多孔性ケイ酸カルシウム（多孔性物質）に
インスリンが保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経
皮吸収製剤を作製した。
20 【０１５３】
多孔性物質として、４種の多孔性無水ケイ酸（商品名Ｓｙｌｙｓｉａ３５０、Ｓ
ｙｌｙｓｉａ４４０、Ｓｙｌｙｓｉａ５５０、及びＳｙｌｙｓｉａ７３０、富士シ
リシア化学社）と１種の多孔性ケイ酸カルシウム（商品名Ｆｌｕｏｒｉｔｅ、エー
ザイ社）を検討した。以下、Ｓｙｌｙｓｉａ３５０を用いた実施例を実施例２０－
１、Ｓｙｌｙｓｉａ４４０を用いた実施例を実施例２０－２、Ｓｙｌｙｓｉａ５５
０を用いた実施例を実施例２０－３、Ｓｙｌｙｓｉａ７３０を用いた実施例を実施
5 例２０－４、Ｆｌｕｏｒｉｔｅを用いた実施例を実施例２０－５とする。一方、ウ
シ膵臓インスリン（和光純薬社）を精製水に溶解し、濃度９．６ｍｇ／ｍＬのイン
スリン溶液を調製した。１５．９ｍｇの多孔性物質に０．１ｍＬのインスリン溶液
を加え、よく混和した後、乾燥させて、インスリン吸着粉末を調製した。一方、３
１７．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に約０．１
10 ５ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムか
らなる糊状の基剤を調製した。この基剤に１６．８６ｍｇのインスリン吸着粉末を
加えてよく混和した。このインスリンを保持した多孔性物質を含有する基剤に、直
径約３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とし
た。そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経
15 皮吸収製剤を５種作製した。マウスを使った動物実験による評価は、後述の実施例
２１で同時に行った。
【実施例２１】
【０１５４】
本実施例では、中間型インスリン（長時間作用型の物質）が保持され、さらにＬ
20 －グルタミン酸Ｌ－リジン（曳糸性抑制剤）を含有し、インスリンが徐放される、
針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【０１５５】
３１２．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）及び１
５３．８ｍｇのＬ－グルタミン酸Ｌ－リジン（味の素社）に約０．４５ｍＬの精製
25 水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる糊状の
基剤を調製した。この基剤に０．１６７ＩＵの中間型インスリン（ペンフィルＮ、
ノボ社）を加えてよく混和した。この中間型インスリンを保持した基剤に、直径約
３ｍｍのガラス棒の先端を押し当てた後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。
そのまま低温で乾燥することにより硬化させ、針状又は糸状の形状を有する経皮吸
収製剤を作製した。
5 【０１５６】
マウスにおける血糖降下作用を指標として、実施例２０及び実施例２１で作製し
た経皮吸収製剤を評価した。すなわち、体重約３０ｇのマウスをペントバルビター
ル麻酔下で、腹部の除毛を施した後、手術台に固定した。実施例２０又は実施例２
１で作製した各経皮吸収製剤を、除毛したマウスの腹部に挿入し、インスリンを皮
10 膚から投与した。投与量は２．５ＩＵ／ｋｇとした。投与前および投与後２４時間
にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サ
ンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）をグルコースアッ
セイキット（グルコースＣ－ＩＩテストワコー、和光純薬）を用いて測定した。各
血糖値は、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全ての
15 データは１群当たり３～４匹のマウスの平均値±ＳＤとして算出した。結果を図１
６に示す。図１６は、実施例２０と実施例２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場
合における血糖値の経時変化を表すグラフであり、図１６（ａ）は実施例２０－
１、２０－２、又は２０－３の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値
の経時変化を表すグラフであり、図１６（ｂ）は実施例２０－４、２０－５、又は
20 ２１の経皮吸収製剤を皮膚に挿入した場合における血糖値の経時変化を表すグラフ
である。図１６（ａ）（ｂ）のグラフの縦軸は血糖値、横軸は時間である。コント
ロールは、基剤のみからなる経皮吸収製剤を用いた場合である。その結果、実施例
２０で作製した５種の経皮吸収製剤では、投与後１２時間に渡って血糖値が低下し
ていた。また、実施例２１で作製した経皮吸収製剤では、投与後９時間に渡って血
25 糖値が低下していた。以上より、実施例２０又は２１の経皮吸収製剤によってイン
スリンを皮膚から徐放的に投与できることが示された。
【実施例２２】
【０１５７】
本実施例では、ヒアルロン酸及びデキストランからなる基剤にインスリン（目的
物質）が保持された、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
5 【０１５８】
厚さ約２．０ｍｍのアクリル板に直径約１ｍｍの穴を３０個開けた。これらの穴
に木綿針を貫通させ、針先がアクリル板の表面から２００μｍ程度出る状態とし
た。さらに、接着剤を針の挿入側から注入し、針をアクリル板に固定した。一方、
シャーレにシリコン樹脂を入れた。このシャーレ内のシリコン樹脂の上面に上記の
10 針付きアクリル板を乗せ、そのまま一晩放置した。シリコン樹脂が硬化したことを
確認した後、針付きアクリル板を取り除き、シリコン樹脂製の鋳型を作製した。
【０１５９】
２．４ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量９万、商品コードＦＣＨ－ＳＵ、紀文フ
ードケミファ社）及び２．４ｍｇのデキストラン（分子量５万～７万、ナカライテ
15 スク社）に２．５μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、ヒアルロン酸及びデ
キストランからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナ
トリウム（自家調製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このイン
スリンが保持された糊状の基剤を、上記のシリコン製の鋳型に押し付けて充填し
た。基剤をそのまま低温で乾燥することにより硬化させた。硬化させた基剤を鋳型
20 から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【実施例２３】
【０１６０】
本実施例では、キトサンからなる基剤にビタミンＣ（目的物質）が保持された、
針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
25 【０１６１】
０．３ｇのキトサン（ダイキトサンＶＬ、大日精化社）に１００μＬの酢酸及び
約１ｍＬの精製水を加え、ホットスターラー上にて攪拌して溶解させた。さらに、
１ＮＮａＯＨを加えていき、ｐＨを約６．５に調整した。この溶液を温風下で攪拌
して水分を蒸発させ、キトサンからなる糊状の基剤を調製した。この基剤に５ｍｇ
5 のビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸、和光純薬社）を加え、よく混和し、ビタミン
Ｃを保持させた。このビタミンＣが保持された糊状の基剤を、実施例２２と同様に
して鋳型に押し付けて充填した。基剤をそのまま低温で乾燥して硬化させた。硬化
させた基剤を鋳型から剥がすことにより、針状又は糸状の形状を有する経皮吸収製
剤を作製した。
10 【実施例２４】
【０１６２】
本実施例では、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからなる基剤にインスリン（目
的物質）が保持され、インスリンが徐放される、針状又は糸状の形状を有する経皮
吸収製剤を作製した。
15 【０１６３】
４．８ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社）に２．５μ
Ｌの精製水を加えてよく溶解及び混和し、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムからな
る糊状の基剤を調製した。この基剤に０．２ｍｇのインスリンナトリウム（自家調
製品）を加え、よく混和し、インスリンを保持させた。このコンドロイチン硫酸Ｃ
20 ナトリウムが保持された糊状の基剤に、ポリプロピレン製の棒の先端を押し当てた
後、徐々に引き離して針状又は糸状とした。この針状又は糸状の基剤を飽和塩化カ
ルシウム水溶液中に浸漬し、４℃にて１時間放置して硬化させた。これにより、表
面に水不溶性の層が形成された。該固形物を風乾させることにより、針状又は棒状
の形状を有する経皮吸収製剤を作製した。
【図１】
【図２】

【図３】
【図７】
【図８】
【図９】

【図１０】
（別紙２）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
システムであって、以下：
5 溶媒の供給源、および該溶媒との接触の際に急速に溶解する複数の微小穿孔器を
有するアレイ、
を備える、システム。
【０００１】
（発明の分野）
10 本発明は、薬物の経皮送達に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
有効な任意の薬物は、体内に、治療有効な速度および量で、１つ以上の生物学的バ
15 リアを横切って輸送されなければならない。多くの例において、薬物は、十分効果的
に経口投与され得るが、多くの他の例において、その経口経路は、胃腸管内の重大な
分解、腸膜内の乏しい吸収、および／または肝臓による最初の通過の分解のために、
効果的ではない。これらの障害は、タンパク質成分、ペプチド成分およびＤＮＡ成分
を含む多くのさらに新しい薬物に対して、特に問題である。例えば、組換えヒトイン
20 スリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、インターフェロンおよび他のタンパク質
は全て、現在において、経口以外の幾つかの様式で投与されなければならない。
【０００３】
代替の方法として、経皮的に、すなわち皮膚を通過または横切って、薬物を経皮的
に送達させることが挙げられる。代表的には、これは、標準的なシリンジまたはカテ
25 ーテルを用いる非経口注射（ｐｅｒｅｎｔａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を使用して
達成される。不運にも、針注射は、多くの患者において、針の恐怖感、実質的な痛み、
および皮膚に対する局所的損傷を引き起こし得る。針注射はまた、薬物の連続送達
または連続診断の場合に問題である。
【０００４】
これらの問題の１つの解決策は、経皮的に薬物を投与することであり、これは、通
5 常薬物の皮膚を横切る拡散を含む。一旦、薬物が真皮の深さ（表皮層の下）に到達す
ると、薬物は、血液循環を介して、深い組織層およびその系の他の部分まで急速に拡
散する。しかし、皮膚の最外層である角質層は、経皮薬物浸透に対して主要なバリア
を示すため、多くの薬物の貧弱な皮膚透過性は、経皮送達の幅広い適用可能性を妨
げる。
10 【０００８】
可溶性の移植片は、徐々に溶解する処方物においてのみ、公知である。その例は、
Ｂｕｃｈ－Ｒａｓｍｕｓｓｅｎらの米国特許第６４８５４５３号（２００２年１１
月）、Ｙａｍａｈｉｓａらの米国特許第５０２１２４１号（１９９１年６月）、およ
びＳｏｃｉｅｔｅ ｄｅ Ｃｏｎｓｅｉｌｓ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｅｔ
15 ｄ＇Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅｓ、Ｓ．Ａ．のＷＩＰＯ
ＷＯ／９６０８２８９（１９９６年３月公開）である。結果として、可溶性の移植片
の使用は、長時間にわたって低用量を投与することが望ましいホルモンや他の物質
に主に制限されてきた。
【０００９】
20 結果として、ミクロ針のアレイまたは他のミクロ移植片を製造する動機がない。
生成物が徐々に溶解される間、投与は、低用量を送達するための単一ミクロ針、また
はより多くの用量の送達するための単一のより大きな針もしくはペレットを使用し
て、うまく制御される・・・。
【００１０】
25 急速に溶解するミクロ移植片は、最小限の痛みと不快感のみで中間用量の投与を
可能にするために、望ましいものである。しかしながら、その概念は、これまで、角
質層及び表皮内に血管がなく、そのためにミクロ移植片の制御された溶解が妨げら
れることから、達成するのが困難であった。従って、特にミクロ針のアレイまたは皮
膚の他の微小穿孔器を含む、急速に溶解する経皮薬物送達ビヒクルを開発する必要
がある。
5 【００１１】
急速に溶解する微小穿孔器（「ＲＤＭＰ」）を使用して薬物を経皮的に送達する装
置および方法が記載される。本明細書において使用される場合、用語「微小穿孔器」
は、一般的に、断面の形状に関わらず、針、刃、カッティング器、穿孔器、または１
ｍｍ未満の平均直径を測定する任意の他のデバイスをいう。
10 【００１２】
微小穿孔器は、好ましくは、必要に応じて１つ以上の選択された薬物を保持する
固体マトリクスの可溶性（溶融性および生分解性を含む）の材料を含む。マトリクス
材料内の薬物は、間質的にまたは任意の他の適切な様式で分布され得る。微小穿孔
器は、同じかまたは異なる薬物のレザバに流体結合され得、この薬物は、ミクロ針自
15 体によって皮膚内に運搬され得るか、またはミクロ針による皮膚の穿孔によって作
製されたチャネルによって、運搬され得る。・・・
【００１４】
微小穿孔器は、本明細書中において、薬物の適用ならびに物理／化学的特性に依
存して、単一の薬物または薬物の混合物のいずれかを含むことが企図される。好ま
20 しい実施形態において、微小穿孔器は、急速に溶解し、これは、本明細書中において、
微小穿孔器の少なくとも５０％が投与１時間以内に皮膚内または皮膚上で溶解する
ことを意味すると定義される。
【００１６】
（発明の最良の形態の説明）
25 図１は、角質層１３、表皮層または表皮１５および真皮層または真皮１７を含む、
皮膚１１の上層の断面図である。皮膚の最外層である角質層１３は、通常１０ミク
ロン（μｍ）厚と２０ミクロン（μｍ）厚との間の、死んだ細胞層である。この角質
層１３は、脂質の疎水性細胞外マトリクス、主にセラミドによって囲まれた親水性
ケラチノサイトを含む。構造的特徴および組成的特徴のために、角質層１３は、体内
への薬物または他の分子の経皮流れならびに体外への体液および他の分析物の経皮
5 流れ、に対する最大のバリアを提供する。角質層１３は、２～３週の平均回転時間
で、角質細胞の脱離によって連続的に再生される。
【００１７】
角質層１３の下に、５０μｍ厚と１００μｍ厚との間の生きた表皮または表皮層
１５が存在する。表皮は、血管を含まず、表皮１５の直下に位置する真皮１７への及
10 び真皮１７からの拡散によって自由に代謝物を交換する。真皮は、１ｍｍ厚と３ｍ
ｍ厚との間にあり、血管、リンパ管および神経を含む。一旦薬物が真皮層に達する
と、薬物は、系循環を通して、潅流する。
【００１８】
好ましい薬物送達システムは、急速に溶解する微小穿孔器のアレイ（好ましくは、
15 約１ｃｍ２の領域中、５、１０、２５、５０、１００または２００の微小穿孔器）を
含み、少なくとも１つは、１つまたは複数の針または刃の固体マトリクスとして形
成されており、各々が、第１の末端において、皮膚の穿孔のために、尖らせてあるか
鋭利にされている。各微小穿孔器は、角質を貫通するのに十分な強度を有し壊れな
いものであり、この微小穿孔器（および薬物）が薬物レザバ内の体液および／または
20 溶媒と共に患者の体内に貫入されたとき、生分解性であるか、または可溶性である。
この生分解プロセスまたは溶解プロセスは、有利にも、数十秒と数時間との間の所
望された時間間隔で起こり得る。
【００２１】
微小穿孔器は、任意の適切な形状（図２Ａ～２Ｇに示されるように、例として、真
25 っ直ぐまたは先細のシャフト、角錐、くさび、または刃が挙げられる）を有し得る。
好ましい実施形態において、微小穿孔器の外径は、基部または第２端部において最
も大きく（約１～１０００μｍ）、そして第１端部近くの微小穿孔器の外径は、好ま
しくは、５～５００μｍ、より好ましくは、第１端部において５～２５μｍである。
微小穿孔器は、有利には、２０μｍ以下の最小先端直径を有し得る。微小穿孔器の長
さは、代表的に、１～２０００μｍの範囲、より好ましくは、１００～１０００μｍ
5 の範囲である。皮膚は、平坦およびでこぼこな表面ではなく、顕微鏡的に異なる深さ
を有する。さらに、角質層の厚みおよび皮膚の弾性は、人から人で、そして任意の人
の身体の場所から場所で変化する。望ましい貫入深さは、有効な薬物送達および比
較的痛みのない無血の貫入のための、単一値よりもむしろある範囲を有する。微小
穿孔器の貫入深さは、疼痛および送達効率に影響し得る。経皮適用において、微小穿
10 孔器の「貫入深さ」は、好ましくは、１００μｍ未満であり、その結果、角質層を通
って皮膚内に挿入される微小穿孔器が、表皮を超えて貫通することはない。これは、
神経および血管に接触することを避けるための最適なアプローチである。このよう
な適用において、微小穿孔器の実際の長さは、ＲＤＭＰシステムが皮膚の過剰な弾
性および／または粗さに起因して皮膚内に完全に挿入されないことに関連して、基
15 底層を考慮するためにより長くあり得る。
【００２２】
医療的必要性に依存して、真皮への微小穿孔器の貫入は、いくつかの適用に必要
とされ得る。これらの場合において、微小穿孔器の貫入部分は、いくつかの変数（基
底層または支持層の長さ、寸法、機械的特性、ならびに微小穿孔器の挿入のストロー
20 クおよび速度）を調節すること、ならびに標的皮膚弾性、皮膚硬さおよび表面粗さを
考慮することによって最適化され得る。
【００２４】
微小穿孔器の第１の機能は、角質層を貫通すること、薬物送達の迅速な開始およ
び中断を提供すること、ならびに必要に応じて引き続く薬物送達または体液モニタ
25 リングのためにチャネルを開き続けることを助けることである。微小穿孔器がかな
り迅速に溶解し（これは、状況に依存する）、そして角質層を貫通するように十分強
い限り、任意の生体適合性材料が、微小穿孔器として役立ち得る。
【００２５】
・・・一旦、鋳型が調製されると、液体溶液（マトリクス材料および選択された薬
剤を含む）は、鋳型で鋳造され、そして乾燥される。液体溶液の粘度ならびに他の物
5 理的および化学的特性に依存して、さらなる力（例えば、遠心分離力または圧縮力）
が、鋳型を満たすために必要とされ得る。
固体溶液を形成するために、この溶媒は、空気乾燥されるか、真空乾燥されるか、
または凍結乾燥される必要がある。一旦、固体溶液が形成されると、微小穿孔器は、
鋳型から分離され、そして適切な形状およびサイズに切断される。
10 【００２６】
粉末形態がマトリクス材料のために使用される場合、この粉末は、有利には、鋳型
の上に広げられ得る。粉末の化学的および物理的特性に依存して、次いで、粉末の適
切な加熱が適用されて、鋳型内に粘稠性の材料を融解または挿入し得る。
【００２８】
15 かなり多くのポリマーが、微小穿孔器のための適切なマトリクス材料であり、・・
・セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロ
ース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、・・・ゼラチ
ン、・・・および他のバイオポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３３】
20 本明細書中で使用されるように、微小穿孔器の「アレイ」とは、それらが規則的に
間隔を空けて配置されるか否かに関わらず、少なくとも９個の微小穿孔器の任意の
配置を意味する。代表的に、アレイは、より多くの微小穿孔器、好ましくは、１００
以上を含む。製造の簡便さのために、アレイの微小穿孔器は、一般的に（必ずではな
いが） 全て、
、 ほぼ同じサイズおよび形状であり、全て、実質的に同じ組成を有する。
25 【００３４】
図３は、患者の皮膚の他の領域から穿孔領域を分離するために、接着剤および抗
菌剤（任意）を含む環状領域３３を含む基底層によって必要に応じて取り囲まれた
微小穿孔器のアレイ３１の上に形成されたパッチシステムの平面図である。接着剤
の環状領域３３は、皮膚にアレイを保持し、そして外来物体の侵入および／または
外部感染を妨げるまたは可能性を減少させることが意図される。必要に応じて、薬
5 物レザバ（図３において図示しない）は、微小穿孔器アレイ３１の上に配置され得、
そして／または接着剤の環状領域３３によって囲われ得る。
【００４０】
図９は、穿孔活性化機構９０を示す断面立面図であり、ここで、１つ以上の微小穿
孔器９１が、指又は他の圧力機構９３によって手動で適用される、微小穿孔器の１
10 つの側面への圧力によって患者の皮膚９２内に駆動される。
【００４１】
必要に応じて、図１０に示される薬物パッチシステム１００は、第１薬物と同じ
であるかまたは異なり得る第２薬物であり得る第２薬物を含む薬物レザバ１０１を
含み、これは、微小穿孔器アレイ１０２の上に隣接して配置され、そして独立して制
15 御されるレザバ薬物送達システム１０３を有する。薬物パッチシステム１００は、
好ましくは、薬物レザバ１０１を取り囲むバッキングフィルム１０４を備え、そし
て皮膚穿孔領域１０６を取り囲みシールする環状接着領域１０５（基底層、図３に
おいて最も良く示される）を備える。プラスチックリリースライナー１０７は、皮膚
穿孔の前にはぎ取られ、そしてこのライナーがはぎ取られるまでアレイを保護する。
20 【００４４】
アレイの微小穿孔器が、皮膚と接触して（皮膚内または皮膚上で）溶解することが
重要である。溶解は、化学的または物理的（例えば、皮膚温度で溶解することによっ
て）、またはその両方で生じ得る。微小穿孔器の適切な溶解は、微小穿孔器の少なく
とも５０％（重量）が、投与の４時間以内で溶解することを意味するように本明細書
25 中で規定される。より速い速度の溶解が好ましい多くの場合において、微小穿孔器
の少なくとも５０％（重量）が、投与の２時間以内、１時間以内、３０分以内、また
は１０分以内でさえ溶解する。迅速な溶解は、微小穿孔器の少なくとも５０％（重
量）が、投与の１時間以内に溶解することを意味するように本明細書中で規定され
る。
【００４５】
5 微小穿孔器は、これらが穿孔器内に含まれる薬物を投与するのに必要な程度まで
皮膚に貫通するように十分に固体である限り、「実質的に固体」であると思われる。
【００４８】
パッチシステムは、好ましくは、皮膚に適用され、その結果、１つ以上の微小穿孔
器が、用途に応じて表皮または真皮に向けて、角質層を貫通する。
10 好ましい実施形態において、パッチシステム中のレザバの薬物分子は、完全にま
たは部分的に溶解した微小穿孔器により作製されるチャネルを通って、表皮または
真皮中に流れる。薬物分子は、局所処置または体を通る輸送のために真皮中に拡散
する。
【００４９】
15 バッチおよび他のＲＤＭＰシステムは、皮膚および他の組織を介して、薬物およ
びワクチンならびに他の生物活性分子を含む、広範な治療剤および／または予防剤
を輸送し得る。このようなシステムは、組織への最小の損傷、痛みおよび／または刺
激で皮膚または他の組織障壁を通る体液への薬物送達および接近方法（ａｃｃｅｓ
ｓ）を可能にする。薬物送達適用において、微小穿孔器は、有利には、主に、所望さ
20 れる薬物プロフィールに応じて、活性薬物及び溶解又は膨潤する固体マトリクスを
含み得る。これは、即時の薬物源および続く皮膚を介する薬物送達のためのチャネ
ルクリエーターの両方として働く。・・・
【００５６】
任意の薬物または他の生物活性剤が、ＲＤＭＰシステムを使用して送達され得る。
25 送達される薬物は、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、遺伝子、多糖類ならびに合成有
機化合物および無機化合物であり得る。・・・
【００５７】
・・・例えば、薬物を高速で送達するために設計されるデバイスは、微小穿孔器中の
より活性な薬物、および／またはより早く溶解するマトリクスを有し得る。持続性
薬物放出のために、より少ない微小穿孔器および／または（より）遅く溶解する固体
5 マトリクスの使用が、有用である。・・・
【図１】
10 【図２】
【図９】
【図１０】
（別紙３）
【特許請求の範囲】
１．薬を非経口投与できる、針を有しない装置であって、該装置が胴体部材およびプ
ランジャーを備え、該胴体部材が第１と第２の端部および固体形態にある薬を収容
5 する内腔を有し、該内腔が前記胴体の第１の端部から第２の端部まで延在し、前記
プランジャーが前記内腔の内径と実質的に同一の外径を有する細長いロッドからな
り、該ロッドが前記胴体の第２の端部で前記内腔中に挿入され、前記プランジャー
が前記内腔内で移動して、前記薬を前記胴体部材の第１の端部から、前記胴体部材
が患者の皮膚に対して押し、該薬が患者の皮膚を貫通するのに十分な構造強度のも
10 のであるときに患者の皮膚を通して押し出すことができることを特徴とする装置。
（１２頁１ないし１５行目）
・・・
１５．患者に非経口経路で投与されるように適用された薬であって、約０．２ｍｍか
ら約２ｍｍまでの直径および約１ｍｍから約５ｃｍまでの長さ、並びに患者の皮膚
15 を貫通するのに十分な構造的な完全さを有することを特徴とする薬。
（１４頁１２な
いし１７行目）
発明の属する技術分野
本発明は、非経口導入装置に関し、特に、薬学的活性組成物の筋肉内投与または皮
下投与を行う装置に関するものである。（１頁３ないし７行目）
20 発明の背景
非経口経路は、多くの場合に経口経路よりも好ましい。例えば、投与すべき薬物が
胃腸管内で部分的または全体的に分解するような場合に、非経口投与が好ましい。
同様に、緊急事態で迅速な応答が必要とされる場合に、通常非経口投与が経口投与
よりも好ましい。
25 したがって、現在実施されているように、非経口投与は多くの用途において望ま
しいが、これには重大な欠点もある。おそらく、最大の欠点は、薬物が投与される患
者を不快にすることであろう。非経口製剤は一般的に、薬物が懸濁または溶解され
ている多量の液体を含んでいる。キャリアに対する活性成分の比率は通常、１：１０
０から１：１０００までに亘る。特に、活性成分が、溶解性に乏しいかまたは懸濁が
困難な場合、あるいは、高供給量で投与すべき場合、もしくは両方が重なった場合、
5 かなり多量の液体を注射しなければならない。針の注射およびかなり多量の液体の
導入により、非経口投与が多少苦痛であり、ほとんどの人にとっては、少なくとも不
愉快である。さらに、その性質に依存して、溶剤または懸濁剤はそれ自体苦痛の原因
かもしれない。
液体キャリア中の薬物を投与するさらなる欠点は、薬物がしばしば液体中で安定
10 ではないことである。したがって、液体と薬物とは、実質的に注射と同時期に混合さ
れなければならない。このことは、例えば、伝染病をくい止めるために、連日に亘っ
て数百人を処置しなければならない場合に、実質的に欠点となり得る。
したがって、針および溶液または懸濁液の両方を使用しない投与方式を発見する
ことに関心が集まっている。（１頁８行目ないし２頁１３行目）
15 発明の概要
出願人は今、非経口経路により固体または半固体の薬物を即座に投与する、比較
的安価な装置を発見した。出願人の装置では、完全に針を使用する必要がない。固体
薬物は、この固体薬物を位置づけるのに必要な程度まで皮膚に進入するプランジャ
ーによって、患者、例えば、人または動物の皮膚を通して直接投与される。薬は、爪
20 楊枝の端部の形状に適切に作成される。すなわち、薬は、円柱部分まで徐々に先太に
なる尖った端部を有している。薬は、本発明の非経口導入装置により投与されたと
きに、皮膚を通って、皮下層中に貫通できるような十分な構造的強度を有している。
このように、薬物が皮膚を貫通して、薬物を非経口投与するための針の不快感を感
じる必要がない。
（２頁２３行目ないし３頁６行目）
25 発明の詳細な説明
最初に、本発明の非経口導入装置の分解図である第１図を参照する。ここには、３
つの基本的構成部材、すなわち、主胴体１０、スリーブ部材１２、およびプランジャ
ー部材１４がある。主胴体１０には、この主胴体１０の一方の端部２２から他方の
端部２０まで延在する中央内腔１６がある。薬１８（第２図参照）がこの中央内腔１
６内に収容されている。主胴体１０は、以下に記載するように、停止体として機能す
5 る突出環状部材２４および２６を備えている。スリーブ部材１２は、頂端部２８お
よび底端部３０の両方で開いている。スリーブ部材１２は、以下に記載するように
スリーブの移動を制限する肩部３２および３４を備えている。プランジャー部材１
４は、プランジャーロッド３６および端部キャップ３８を備えている。端部キャッ
プ３８は、円形板４０および環状形フランジ４２を有している。プランジャーロッ
10 ド３６は、少なくともその一部が、内腔１６の内径と実質的に同じか、またはやや小
さい外径を有している。
第２図は、第１図の非経口導入装置の組み立てられた状態であって、輸送と貯蔵
に適した状態を示すものである。プランジャー部材１４に、スリーブ１２の端部が
嵌め込まれている。スリーブ１２には、肩部３２が環状部材２４を越えて通過し、環
15 状部材２６でとどまるように、主胴体１０が押し込められる。スリーブ部材は、主胴
体１０の外面と滑るように噛み合っている。肩部３２と環状部材２６とが隣接する
ことにより、プランジャー１４が薬を不注意に移動させたり、主胴体１０の一方の
端部を通して押し出さないように、スリーブ１２と主胴体１０の相対的な位置が維
持される。環状部材２４は、スリーブ１２と主胴体１０とが離れる前に肩部３２と
20 噛み合うので、スリーブ１２が主胴体１０から意図せずに分離されてしまうのを防
ぐ。投与する時間まで薬１８の無菌状態を維持するために、セルロースまたはゼラ
チンのような、生物学的に適合性のある材料のシール４４を主胴体１０の端部２２
に施してもよい。あるいは、もしくはさらに、全体的な機構を、ホイルまたはセロフ
ァンパック（図示せず）のような無菌雰囲気内に貯蔵しても差支えない。
（３頁２７
25 行目ないし５頁２行目）
次に第３図を参照する。ここには、使用中の装置が示されている。主胴体１０の一
方の端部２２が、薬が注射される区域に張力を施すような様式で、処置すべき患者
の皮膚４８に対して配置されている。互いに移動するプランジャー１４およびスリ
ーブ１２が、肩部３４が環状部材２４と接触するまでプランジャー１４の端部キャ
ップ３８に圧力を加えることにより、主胴体１０に押し付けられている。プランジ
5 ャーロッド３６は、主胴体１０の内腔１６の長さだけ移動し、薬１８を患者の皮膚
４８を通して、皮下層４６中に押し込む。スリーブ１２の肩部３４が主胴体１０の
環状部材２４と組み合わさって、主胴体１０内におけるプランジャーロッド３６の
移動の範囲が制限される。プランジャー部材１４のロッド３６が主胴体１０の一方
の端部２２より下２ｍｍ以内で停止することが好ましく、プランジャーロッドが主
10 胴体１０の一方の端部２２より全く突出しないことが最も好ましい。
（５頁３ないし
２１行目）
薬１８は好ましくは、皮膚を容易に貫通して、皮下層に進入できように、爪楊枝の
一方の端部の形状に作成する。良く知られているように、爪楊枝の一方の端部には、
円柱部分まで先太となる針頭がある。薬を固体と称しているが、壊れずに皮膚に貫
15 通する十分な構造的な完全さがある限り、固体または半固体のいずれであってもよ
い。縦方向で少なくとも約８キリポアズ（ｋｉｌｌｉｐｏｉｓｅ）の圧縮強さを有す
る薬が十分に強く、それより小さい圧縮強さのものも、大人よりも柔らかい皮膚を
有する子供に投与する場合には特に、使用できることが分かった。
薬中のキャリアの量は、薬物および作用の所望の様式に依存する。一般に、薬中の
20 活性成分の量は少なくとも約５０％である。十分な構造強度を有する適切な薬に関
しては、本発明の薬の量は１００％までであっても差支えない。薬は、圧縮、熱溶融
（ｔｈｅｒｍｏｆｕｓｉｏｎ）、または押出しのような従来の技術により調製しても
よい。圧縮法は適切には、爪楊枝形状の微小錠剤が形成される錠剤形成工程からな
る。熱溶融法は適切には、活性成分および所望であればキャリアを混合して溶融す
25 る工程からなる。次いで、溶融生成物を爪楊枝形状の薬に成形する。押出法は適切に
は、活性成分および所望であればキャリアを、液体と混合して、半固体ペーストを形
成する工程からなる。次いで、このペーストを小さい直径の開口部に通して押し出
して、ロッドを形成する。針状の先端は、半固体ロッドの乾燥の前または後に形成し
ても差支えない。
薬１８のサイズは、直径で２ｍｍまでであってもよいが、薬の円柱部分の直径で、
5 好ましくは、約０．２－０．８ｍｍ、最も好ましくは、約０．２５－０．５ｍｍであ
り、長さで約１ｍｍから約３ｃｍまでである。もちろん、サイズは、投与すべき供給
量およびキャリアの量と比較して存在する活性成分のレベルに依存する。
内腔１６の内径は好ましくは、薬１８の直径よりも約５－１０％大きい。これに
より、製造中に内腔１６中に導入されるかもしれない、バリのような小さい欠陥に
10 より、薬が「詰まったり」またはすじを付けられたりしないようにする。同時に、装
置が作動状態となる前に、薬が内腔から意図せずに移動させられにくいように、直
径は摩擦して噛み合うように制限されている。（７頁５行目ないし８頁１９行目）
活性成分はペプチドまたはタンパク質であって差支えない。
・・・活性成分の即時送達用には、キャリアは水溶性であるべきである。水溶性キャ
15 リアの例としては、ヒアルロン酸、セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびヒドロキシ
エチルセルロース（ＨＥＣ）・・・ゼラチン、
、 ・・・が挙げられる。
（８頁２９行目な
いし９頁２３行目）
実施例１
20 インシュリンヒト組換え体（ＩＨＲ）およびインシュリンウシ膵臓（ＩＢＰ）につ
いて試験を行なった。・・・
インシュリンは、乾燥固体として供給でき、ボーラス注射のための通常の非経口
配合物のように正確に機能する。本発明の装置に必要とされる量は、直径が０．４５
ｍｍである２ｍｍ長の円柱としての固体形態で投与するのに十分に小さい。患者は、
25 本発明の装置により、固体インシュリンの実質的に痛みを伴わない導入を容易に経
験できる。インシュリンのこの形態はまた、室温で長期間に亘り安定であり、通常の
液体形状よりも高くない。（１０頁１ないし２１行目）
【図１】 【図２】 【図３】