令和5(行ケ)10019行政訴訟 特許権

令和６年８月７日判決言渡
令和５年（行ケ）第１００１９号 審決取消請求事件
口頭弁論終結日 令和６年６月１７日
判 決
原告（無効審判請求人） 科 研 製 薬 株 式 会 社
同訴訟代理人弁護士 浅 村 昌 弘
同 松 川 直 樹
10 同 和 田 研 史
同訴訟代理人弁理士 井 上 洋 一
被告（同被請求人）
15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
被告（同被請求人） サノフィ・バイオテクノロジー
20 上記両名訴訟代理人弁理士 結 田 純 次
同 竹 林 則 幸
同 守 安 智
同 森 田 ひ と み
同 犬 山 広 樹
25 同 斧 田 増 史
同 種 村 慈 樹
主 文
１ 原告の請求を棄却する。
２ 訴訟費用は原告の負担とする。
事 実 及 び 理 由
5 （本件審決中で使用されている略語は、本判決でもそのまま踏襲している。）
第１ 請求
特許庁が無効２０２１－８００００３号事件について令和５年１月１３日に
した審決を取り消す。
第２ 事案の概要
10 １ 特許庁における手続の経過等（当事者間に争いがない。）
(1) 被告らは、発明の名称を「ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することに
よるアトピー性皮膚炎を処置するための方法」とする発明について、平成２
５年９月４日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理：平成２
４年９月７日、アメリカ合衆国外８件）とする特許出願（特願２０１５－５
15 ３１１４９号）について、平成３０年６月１５日、特許権の設定登録を受け
た（特許第６３５３８３８号。請求項の数１６。本件特許）。
(2) 原告は、令和３年１月１５日、本件特許（請求項１～１６関係）につい
て特許無効審判請求をし、特許庁はこれを無効２０２１－８００００３号事
件として審理を行った。
20 (3) 被告らは、令和４年４月５日付けで、本件特許の特許請求の範囲を別紙
「本件特許の特許請求の範囲の記載」のとおりに訂正（以下、その訂正を
「本件訂正」という。）する旨の訂正請求をした（訂正後の請求項の数１６）。
(4) 特許庁は、令和５年１月１３日、本件訂正を認めた上で、「本件審判の
請求は、成り立たない。」との審決（本件審決）をし、その謄本は同月２３
25 日原告に送達された。
(5) 原告は、令和５年２月２１日、本件審決の取消しを求める本件訴訟を提
起した。
２ 本件訂正発明の内容
(1) 特許請求の範囲の記載
本件特許の特許請求の範囲の記載（本件訂正後のもの）は、別紙「本件特
5 許の特許請求の範囲の記載」のとおりであり、請求項１の記載は以下のとお
りである（下線部は本件訂正によるもの。なお、請求項２～１６は請求項１
の従属項である。以下、各請求項記載の発明を請求項の番号に対応して「本
件訂正発明１」などといい、まとめて「本件訂正発明」ということがある。 。
）
【請求項１】
10 患者において中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する
方法に使用するための治療上有効量の抗ヒトインターロイキン－４受容
体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であっ
て、ここで前記患者が局所コルチコステロイドまたは局所カルシニュー
リン阻害剤による処置に対して十分に応答しないかまたは前記局所処置
15 が勧められない患者である前記医薬組成物。
（以下、抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体を「本
件抗体」と、本件抗体及びその抗原結合断片を併せて「本件抗体等」と、
請求項１記載の対象患者を「本件患者」ということがある。）
(2) 本件明細書及び図面の抜粋を別紙に掲げる。これによれば、本件明細書
20 には、次のような開示があることが認められる。
ア 技術分野
本発明は、アトピー性皮膚炎及び関連する状態の処置及び／又は防止
に関する。特に、本発明は、それを必要とする患者におけるアトピー性
皮膚炎を処置または防止するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ
25 －４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する（【０００１】 。
）
イ 背景技術
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）並
びに鱗状及び乾燥した湿疹病変を特徴とする慢性／再発性炎症性皮膚疾
患である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性鼻炎及び喘息のような他
のアトピー性障害と関連することが多い。重症の疾患は、高い社会経済
5 的費用をもたらす、主な精神的問題、著しい睡眠不足、及び生活の質の
低下のため極端に日常生活に支障を来し得る（【０００２】 。
）
アトピー性皮膚炎の病態生理は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）による
感作、免疫系、及び環境因子の間の複雑な相互作用により影響される。
主な皮膚の欠陥は、遺伝子突然変異と局部炎症との両方の結果である上
10 皮バリアの機能障害を伴う、ＩｇＥによる感作を引き起こす免疫障害で
あってもよい。アトピー性皮膚炎は５歳より前の子供において始まるこ
とが多く、成人期まで続くこともある（【０００３】 。
）
ウ 発明が解決しようとする課題
アトピー性皮膚炎のための典型的な処置は、局所ローション及び保湿
15 剤、局所コルチコステロイド軟膏、クリームまたは注射を含む。しかし
ながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状の緩和を提供
するに過ぎない。さらに、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する
多くの患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤
による処置に対して耐性になる。かくして、アトピー性皮膚炎の処置及
20 び／又は防止のための新規標的療法が当業界で必要である（【０００４】 。
）
エ 課題を解決するための手段
本件訂正発明は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を含む、 ア ト
ピー性皮膚炎の症状を処置する、防止する、及び／又はその重症度を軽
減するための方法に関し、特に、局所コルチコステロイド 又はカ ル シ
25 ニューリン阻害剤による処置に対して耐性である患者における中等度か
ら重度のアトピー性皮膚炎を処置する、改善する、又は防止するための
方法に関する。本件訂正発明の方法は、治療上有効量のインターロイキ
ン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、それ
を必要とする対象または患者に投与することを含み、特定の実施形態に
よれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する
5 抗体またはその抗原結合断片である（【０００５】 。また、本件訂正発明
）
は、アトピー性皮膚炎及び関連する状態の処置及び／又は防止における
使用のための、抗ＩＬ４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片
を含む医薬組成物を含む（【００２７】 。
）
オ 発明を実施するための形態
10 「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか、又はそ
れと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで
細胞上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機
能を阻害する任意の薬剤であり、その非限定例として、ヒトＩＬ－４Ｒ
に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる（【００
15 ９６】 。本件訂正発明において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、
）
実施例１に示されるように、米国特許第７，６０８，６９３号（甲３、
２２）に記載のように作成したとされ、表１及び表２には、３３種の抗
ＩＬ－４Ｒ抗体が配列番号と共に記載されており、その一つとして、「ｍ
Ａｂ１」（ｍＡｂ１の相補性決定領域を含む、抗体またはその抗原結合断
20 片）と呼ばれる参照抗体の結合特性を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体であり、
配列番号１６２／１６４の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域
（ＬＣＶＲ）配列対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むもの（表１の
Ｈ１Ｈ０９８－ｂ）が挙げられている（【０００５】 【０１５３】～【０
、
１５６】 。
）
25 いくつかの実施形態においては、上記医薬組成物は、７５ｍｇ～６０
０ｍｇ又は３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含
む（【００３４】 。
）
３ 甲１について
後記無効理由１（進歩性欠如）の主引用例とされる甲１（Clinical Trials.
Gov archive, History of Changes for Study: NCT 01548404, Study of
5 REGN668 in Adult Patients With Extrinsic Moderate-to-Severe Atopic
Dermatitis）は、「ＲＥＧＮ６６８についての、中等度～重度の外因性アト
ピー性皮膚炎を患っている成人患者における試験」（正式なタイトルは「外因
性の中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人患者における皮下投与されたＲ
ＥＧＮ６６８の有効性、安全性、忍容性及び薬力学の無作為化二重盲検プラセ
10 ボ対照複数回用量による試験」）につき、治験依頼者・共同研究者である被告
らが、監督当局である米国ＦＤＡに提出（最後の更新提出日：２０１２年〔平
成２４年〕）４月１９日）した臨床試験のプロトコル（試験実施計画書）（情報
データベースからの出力文書）である。
その治験薬組成物（の一部）であるＲＥＧＮ６６８は、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗
15 体（本件抗体）であり、本件明細書に本件訂正発明の実施例として記載されて
いる「ｍＡｂ１」と同一物質である（争いがない。 。
）
４ 本件審決の理由の要旨
本件訂正の当否は本訴において争われておらず、後記５記載の取消事由と関
係する範囲で、本件審決の理由の要旨を以下に示す（なお、本訴と審判とで書
20 証番号が異なるものは、審判における書証番号を参考並記する〔特記ないもの
は本訴・審判を通じて同一の番号である。 。 。
〕）
(1) 無効理由１（引用発明に基づく進歩性の欠如）について
ア 甲１には、以下の「引用発明」が記載されており、本件訂正発明１と引
用発明との一致点及び相違点は下記のとおりである。
25 【引用発明】
「中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者に対する効果、安
全性などを評価するための試験に使用される、ＲＥＧＮ６６８を含む治
験薬組成物であって、ここで前記患者が１８歳以上で、少なくとも３年
間の慢性アトピー性皮膚炎を患っており、局所コルチコステロイド又は
局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者
5 である前記治験薬組成物。」
【一致点】
抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物であって、
中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）であって、局所コルチコス
テロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応
10 答しない患者に投与されるものである点。
【相違点】
本件訂正発明１は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）で
あって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤によ
る処置に対して十分に応答しない患者を処置する方法に使用するための、
15 治療上有効な量の抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む医
薬組成物であるのに対し、引用発明は、治験薬組成物である点。
イ アトピー性皮膚炎に関する技術常識
甲２３～２７（審判乙３～７）によれば、アトピー性皮膚炎では、病
期や部位により複雑にＴｈ１／Ｔｈ２バランスが変化し、急性期ではＩ
20 Ｌ－４、ＩＬ－１３などのＴｈ２系サイトカインの産生が優勢であるが、
慢性期に入ると、ＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインよりもインター
フェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となることが本件特許の優先日
における技術常識であったと認められる。
ウ 相違点の容易想到性について
25 甲１の試験はフェーズ２臨床試験であるところ、フェーズ２の前に行
われるフェーズ１臨床試験は、通常少数の健康人に対し治験薬の安全性
や薬物動態を調査するものであり、患者に対する有効性の確認はフェー
ズ２臨床試験から始められることが技術常識である。そして、 甲 ２ １
（審判 乙１ ）によれば、フェーズ２臨床試験の成功の確率は他のどの
フェーズよりもはるかに低く、アレルギー疾患の場合、３３％程度であ
5 り、このことからすると、フェーズ２臨床試験が行われていることから
直ちに、当該治験薬が試験結果を見るまでもなく当然に治療上有効であ
ると当業者が理解するとはいえない。
また、甲２～６を検討しても、本件特許の優先日前に、アトピー性皮
膚炎患者に抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が投与されて、実際に治療効果が得ら
10 れたことを示す証拠はない。
アトピー性皮膚炎の急性期と慢性期におけるサイトカインの役割に関
する本件特許出願の優先日における技術常識を踏まえると、甲１で使用
されているＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）が、甲３における
抗体と同様、ＩＬ－４活性及びＩＬ―１３活性を遮断する能力を有する
15 ものであるとしても、少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎を患っ
ており、ＩＬ－４が優勢である急性期とは異なり、ＩＬ－４よりもイン
ターフェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となっていると考えられる
引用発明における患者に対し、ＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）
を治療上有効に用いることを当業者が想到し得たとはいえず、また、臨
20 床症状の改善をもたらすことを容易に予測はできない状況であったと認
められる。
また、甲２４（審判乙４）に記載されるように、アトピー性皮膚炎に
おける免疫経路の複雑さを考慮すると、ＩＬ－４の作用の遮断という、
本件特許の優先日において、アトピー性皮膚炎の治療に対する使用実績
25 のない特定のメカニズムに基づく治療薬について、臨床試験の結果を待
つことなく、中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対して治療効果が得
られると予測をすることは困難であると認められる。
そうすると、引用発明について、中等度から重度のアトピー性皮膚炎
であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤に
よる処置に対して十分に応答しない患者を処置する方法に使用するため
5 の、治療上有効な量の抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物であると
いう相違点に係る構成を備え、本件訂正発明１に該当する患者において、
実際に本件明細書に示されたアトピー性皮膚炎の臨床症状の改善効果を
示すものとすることは、甲１～６の記載から当業者が容易になし得たこ
とであるとはいえない。
10 エ まとめ
以上のとおり、本件訂正発明１は、引用発明及び甲１～６の記載に基
づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでない。そして、
本件訂正発明２～１６は、本件訂正発明１をさらに限定した発明であり、
本件訂正発明１は、甲１に記載された発明及び甲１～６の記載に基づい
15 て、当業者が容易に発明をすることができたものでないのであるから、
本件訂正発明２～１６も、甲１に記載された発明及び甲１～６の記載に
基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでないことは明
らかである。
(2) 無効理由２（サポート要件違反）について
20 本件明細書【０００４】の「ＡＤのための典型的な処置は、局所ロー
ションおよび保湿剤、局所コルチコステロイド軟膏、クリームまたは注射を
含む。しかしながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状の緩
和を提供するに過ぎない。さらに、中等度から重度のＡＤを有する多くの患
者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による処置に
25 対して耐性になる。かくして、ＡＤの処置および／または防止のための新規
標的療法が当業界で必要である。」との記載及び特許請求の範囲の記載から
みて、本件訂正発明の課題は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）
患者であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤に
よる処置に対して十分に応答しないか又は前記局所処置が勧められない患者
を処置する方法に使用するための、治療上有効な医薬組成物を提供すること
5 であると認められる。
また、本件明細書における実施例１０の試験の対象患者は、組み入れ基
準(6)の「スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処
置としての局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤を用いる安
定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴」 【０３５４】
（ ）
10 を満たす中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者であるから、実施例１０に
は、本件訂正発明における対象患者に対し、実際に抗ＩＬ－４ＲであるｍＡ
ｂ１を投与した試験において、アトピー性皮膚炎の重症度を臨床的に評価す
る指標であるＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤ及びＮＲＳ掻痒感の
有意な改善をもたらしたことが確認して記載されており（【０３８９】 、実
）
15 施例１２では、同じ対象について、アトピー性皮膚炎のバイオマーカーであ
り、重症度を反映して上昇することが知られているＴＡＲＣ（甲８、１０）
及び同じくアトピー性皮膚炎のバイオマーカーである総ＩｇＥ（甲１０、
【０４４２】）の低下を確認し、臨床症状の改善と矛盾のない結果を得てい
るといえる。
20 そして、本件明細書の【００９６】に「本明細書で用いられる場合、『Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニスト』は、ＩＬ－４Ｒに結合するか、またはそれと相互
作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて細胞
上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害
する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例
25 としては、・・・低分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、・・・およびヒトＩＬ－
４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。」と
記載されるように、本件訂正発明における抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体は、ＩＬ－
４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害するＩＬ－４Ｒアンタゴニス
トとして作用する抗体を意味すると解され、ｍＡｂ１も、当該作用を有する
ものである。また、ＩＬ－４がＩｇＥの産生・分泌を促進するものであるこ
5 とが本願出願日時点の技術常識であると認められるから（甲３、８）、実施
例１０のｍＡｂ１を投与された患者における総ＩｇＥレベルの抑制は、ｍＡ
ｂ１のＩＬ－４遮断作用によるものと推認される。
そうすると、本件明細書におけるこれらの記載から、当業者は、ｍＡｂ
１のアトピー性皮膚炎疾患に対する症状の改善は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３の
10 作用の遮断によるもの、すなわち抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体としての作用による
ものであると理解するのが自然である。そして、上記のとおり、【００９６】
の記載からみて、本件訂正発明における抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体は、ＩＬ－４
Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害するＩＬ－４Ｒアンタゴニスト
として作用する抗体を意味すると解されるから、本件訂正発明における、ヒ
15 トＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合断片は、これらが
全てｍＡｂ１と同様にアトピー性皮膚炎疾患に対する症状の改善を示すとい
える。
これらのことからみれば、当業者は、本件特許出願時の技術常識を考慮
して、発明の詳細な説明の記載から、ｍＡｂ１以外の本件訂正発明における
20 本件患者の治療に有効な抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を得ることができると認めら
れる。
以上より、訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法３
６条６項１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたもの
でないから、無効理由２によって無効とされるべきものでない。
25 (3) 無効理由３（実施可能要件違反）について
本件特許の出願時における技術常識であったモノクローナル抗体作製技術
によって、甲３に記載されたように、ｈＩＬ－４及びｈＩＬ－１３の生物学
的作用を中和することができる抗体として、実際にアミノ酸配列の異なるも
のが複数得られていることからすれば、当業者は、本件特許出願時の技術常
識を考慮して、発明の詳細な説明の記載から、ｍＡｂ１以外の本件訂正発明
5 における本件患者の治療に有効な抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を得ることができる
と認められるから、技術常識を考慮して、本件明細書の記載に接した当業者
は、本件訂正発明における有効成分である抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を得て、本
件訂正発明の医薬組成物を製造することができるといえる。
本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、本件訂正発明の
10 医薬組成物を製造することができ、使用することができる。したがって、本
件明細書の発明の詳細な説明の記載は、本件訂正発明について、当業者がそ
の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものである。
よって、訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法３６
条４項１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたもので
15 ないから、無効理由３によって無効とされるべきものでない。
５ 本件審決の取消事由
(1) 取消事由１（進歩性についての判断の誤り、本件訂正発明１～１６関係）
(2) 取消事由２（サポート要件違反、本件訂正発明１～１６関係）
(3) 取消事由３（実施可能要件違反、本件訂正発明１～７、１０～１６関係）
20 第３ 当事者の主張
１ 取消事由１（進歩性についての判断の誤り）
【原告の主張】
本件審決には、本件訂正発明の無効理由１（進歩性）についての容易想到性
の判断を誤った違法がある。
25 (1) 技術常識の誤認
本件審決は、本件訂正発明の進歩性を検討する上での前提として、アト
ピー性皮膚炎の慢性期にはＴｈ２系サイトカインの産生が優勢でなくなると
認定している。しかし、本技術分野におけるアトピー性皮膚炎についての正
しい技術常識は、以下のア、イのとおり、（Ａ）慢性の疾患である、（Ｂ）基
本的にＴｈ２細胞及び／又はＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインが優勢な
5 疾患である、というものである。本件審決が認定した技術常識は、かかる正
しい技術常識に反し、「急性期」の存在を前提とし、「慢性期」においては
「ＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインよりもインターフェロンガンマ、Ｉ
Ｌ－１２産生が優勢となる」とするものであり、明らかに誤っている。
ア 慢性の疾患であること（Ａ）
10 アトピー性皮膚炎は慢性の疾患であり、アトピー性皮膚炎の患者は罹
病期間の観点から慢性期にあるといえる。また、アトピー性皮膚炎との
関連において用いられる「急性期」及び「慢性期」の語は、患者が罹患
しているアトピー性皮膚炎の症状全体を特定するものでなく、病変や皮
疹のステージについて用いられるにすぎない。
15 イ Ｔｈ２系サイトカインが優勢な疾患であること（Ｂ）
本件審決は、被告らが審判において提出した甲２３～２７（審判乙３
～７）における記載に依拠して、アトピー性皮膚炎では、「慢性期に入る
と、ＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインよりもインターフェロンガン
マ、ＩＬ－１２産生が優勢となることが本件特許の優先日おける技術常
20 識であった」と認定したが、これらの証拠における記載をみても、かよ
うな技術常識が導出される根拠は示されていない。むしろ、甲２４、２
８、４５及び７６には、アトピー性皮膚炎においてＴｈ２／ＩＬ－４等
が強く 関与するものであることが記載されていた。 このように、アト
ピー性皮膚炎の患者においては、病期に関わらず全身においてＴｈ２／
25 ＩＬ－４等が優勢であるし、皮疹がない部分においてもＴｈ２細胞が増
加しているのであるから、アトピー性皮膚炎においては病期及び部位に
関わらずＴｈ２／ＩＬ－４等が強く関与していることは、疑いがないこ
とである。
(2) 本件訂正発明の容易想到性の判断の誤り
本件審決には、上記(1)のとおり技術常識の認定に誤りがあるから、審決
5 がなした相違点の容易想到性の判断も、前提において失当であることが明ら
かである。
また、本件審決には、引用発明における発明の効果の認定における更な
る瑕疵があるし、本件訂正発明における「抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体の効果」の
認定にも誤りがあるから、容易想到性の判断にも誤りがある。
10 ア 引用発明の効果の誤認
本件審決は、引用発明で用いられたＲＥＧＮ６６８の治療上の有効性、
臨床症状の改善効果に関する予測を否定した。しかし、上記(1)のとおり、
本件審決がなした技術常識の認定は誤っており、かかる誤った技術常識
に依拠してなされた引用発明の効果の認定も誤りである。
15 また、本件審決には、自らが認定した技術常識の当てはめを誤った瑕
疵があることも明らかである。すなわち、本件審決は、病変や皮疹のス
テージを特定する語である「慢性期」と、アトピー性皮膚炎の罹病期間
を特定する語である「慢性」という、異なる対象についての異なる指標
について表す表記を、誤って同一視し、自らが認定した技術常識の当て
20 はめを誤った瑕疵がある。
そして、甲１における試験段階は第Ⅱ相試験であり、これに先立って
アトピー性皮膚炎患者に対するＲＥＧＮ６６８の第Ⅰ相試験（「Ｐｈａｓ
ｅ１ｂ」）が行われており（甲６）、ＲＥＧＮ６６８は医薬品としての有
用性が期待できると判断された薬物である（甲４９）。また、ＩＬ－４の
25 作用の遮断がアトピー性皮膚炎の治療に用い得ることは、甲３又は甲８
から本件特許の優先日において知られていたことであった。第Ⅰ相試験
に供試される治験薬組成物でさえ医薬品としての有用性が期待できると
判断された薬物であるのであるから、第Ⅰ相試験を経てさらなる臨床試
験である第Ⅱ相試験に供試された治験薬組成物である引用発明に係る抗
ヒトＩＬ－４Ｒ抗体（ＲＥＧＮ６６８）が、医薬品としての有用性が期
5 待できると判断された薬物であることは論を俟たない。そして、引用発
明が奏すると予測される効果は、本件訂正発明の物としての構成を具備
する引用発明自体の従来技術に鑑みて予測される効果であって、具体的
な試験における結果である必要はないから、臨床試験の結果の有無に拘
泥する必要はない。
10 そうすると、アトピー性皮膚炎はＴｈ２／ＩＬ－４等が優勢な疾患で
あるという正しい技術常識に照らし、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体であるＲＥ
ＧＮ６６８が奏功することは当業者が予測できたことである。
イ 本件訂正発明における本件抗体の効果の誤認
本件審決は、本件訂正発明における本件抗体（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）
15 の効果について、本件明細書において、本件患者に対する抗ヒトＩＬ－
４Ｒ抗体の効果を確認した試験において、実際にアトピー性皮膚炎の臨
床症状が改善したことが記載されていると認定した。しかし、本件明細
書には、形式的には実施例１～１２が記載されているが、本件訂正発明
の構成を全て充足する組成物の効果を示している例は、実施例８と１０
20 のみであり、これら２つの実施例において用いられている抗体は「ｍＡ
ｂ１」なる抗体のみである。その他の抗体又はその抗原結合断片につい
ては薬効が確認されたことも開示されておらず、当然ながらそれらの治
療上の有効量を推認するに値する記載もない。本件明細書における開示
に加えて技術常識を考慮しても、本件審決が認定したように、本件抗体
25 等は全てｍＡｂ１と同様にアトピー性皮膚炎に対する症状の改善を示す
といえるとはいえない。
以上の点は、後記のサポート要件の判断のみならず、進歩性の判断に
おいて考慮されるべきものである。
ウ 相違点に係る容易想到性についての誤認
本件審決の認定は、引用発明の効果及び本件訂正発明の効果のいずれ
5 においても誤っており、これらに依拠した認定判断も誤りであることは
明らかである。本件訂正発明１と引用発明の相違点は「治療上有効な量」
及び「医薬」の構成のみであり、それら以外の構成は一致点であるとこ
ろ、これらの相違点は、以下の(ｱ)、(ｲ)のとおり、当業者が容易に想到
し得た構成である。その上、本件訂正発明が、当業者において引用発明
10 について予測し得た範囲の効果を超える格別顕著な効果を奏するともい
えない。本件審決がなした相違点に係る容易想到性の認定判断は誤って
おり、相違点に想到することが容易である。
(ｱ) まず、「治療上有効な量」の点については、甲１には当該臨床試験
が「効能」の試験のためのものであることが記載されており、薬効を
15 確認するための臨床試験において試験される治験薬の量は、治療上有
効な量であること、又は当該有効成分の量を治療上有効な量とするこ
とは当然に備えるべきことである。また、ヒト抗体のアトピー性皮膚
炎に対する具体的な用量は、引用発明の際に公知であった甲３に記載
されていることであるから、引用発明において当業者が当該具体的用
20 量を想起することは自明であった。
(ｲ) 「医薬」の構成については、治験薬組成物に係る甲１に記載の発明
との実質的な相違点ではない。甲１には、治験薬としてのＲＥＧＮ６
６８が示されているところ、治験薬は、医薬の製造販売のための臨床
試験に供試される薬剤であり、医薬上許容される賦形剤や担体を含む
25 もの、すなわち物としては医薬組成物と相違しないことが通常のこと
である。そうすると、甲１に記載されているＲＥＧＮ６６８なる治療
薬が医薬組成物であることは、同号証に記載されているに等しい事項
である。さらに、甲２にはＲＥＧＮ６６８について「医薬
（medications）」であることを示す明示の記載がある。したがって、
「医薬」の構成は、少なくとも甲１に記載の発明について、当業者が
5 容易に想到し得た構成である。
【被告らの主張】
本件訂正発明は、アトピー性皮膚炎の病態や炎症維持のメカニズムが解明さ
れていない状況下、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体であるｍＡｂ１が本件患者の症状の
改善作用を有すること、症状の改善はｍＡｂ１のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト作
10 用と相関することを発見したものであり、本件訂正発明における本件抗体等の
本件患者の処置に適する医薬組成物としての用途を見出した用途発明であって、
その進歩性は当然認められる。以下、原告の主張に対応して反論する。
(1) 技術常識の誤認について
ア 原告は、本件審決がアトピー性皮膚炎について「急性期」と「慢性期」
15 に分けて優勢となるサイトカインの認定をしたことについて批難するが
（Ａ）、本件審決が言及した「急性期」 「慢性期」は、
、 「病期」及び「部
位」について述べたものであり、この認定が誤りとなるわけではない。
本件審決の認定の基礎とされた甲２３～２７の記載を総合すれば、本件
審決にいう「急性期」 「慢性期」は病期、すなわち「病気の経過を、そ
、
20 の特徴によって区別した期間」の観点での期間であり、部位における病
変の特徴としても急性期（急性病変）、慢性期（慢性病変）が使用される
ことが一層明らかである。
イ また、原告は、アトピー性皮膚炎において基本的にＴｈ２系サイトカイ
ンが優勢であると主張するが（Ｂ）、原告が提出した甲４１、１４、４２
25 ～４７は、いずれもアトピー性皮膚炎が病期や部位の違いによらず、Ｔ
ｈ２／ＩＬ－４が優勢な疾患であり、ＩＦＮ－γなどのＴｈ１系サイト
カインの関与が小さい疾患であることが当業者の技術常識であることを
示すに足りるものではない。そして、証拠（甲２３～２７）には、アト
ピー性皮膚炎の病期や部位について「急性期」及び「慢性期」を示す記
載も、アトピー性皮膚炎が慢性期に入ると、ＩＬ－４などのＴｈ２系サ
5 イトカインよりもＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２産生が優勢となるといったこ
とも明確に記載されている。
(2) 本件訂正発明の容易想到性の判断に係る瑕疵について
ア 引用発明の効果の誤認について
(ｱ) 本件審決において認定した技術常識に誤りがないことは前記のとお
10 りである。そして、引用発明において、少なくとも３年間の慢性アト
ピー性皮膚炎の患者であり、部位により慢性病変の他に急性病変も生
じている可能性があり、治療薬に対し不十分な応答しか示さないので
あるから、当該患者に生じた急性病変は、治癒しないまま、時間の経
過とともに慢性病変に移行し、一方慢性期病変も治癒しないままで維
15 持されている状態であると考えられる。そうすると、引用発明におけ
る患者の病変は、そのほとんどがＩＬ－４よりもＩＦＮ－γ、ＩＬ－
１２産生が優勢となっている慢性病変であると考えられる。そのよう
な患者の病態については、ＩＬ－４が優勢の状態であるか否か、それ
が皮膚の炎症を誘導する原因となっているか否かは明らかではなく、
20 むしろＴｈ１が優勢である慢性期にあると考えられるから、直ちにＩ
Ｌ－４Ｒに対する抗体であるＲＥＧＮ６６８がこのような患者に対し
て奏功すると予測することはできない。本件審決が前記の技術常識を
踏まえ、ＩＬ－４活性及びＩＬ－１３活性を遮断する引用発明におけ
るＲＥＧＮ６６８がこれらの患者に対し、臨床症状の改善をもたらす
25 ことを容易に予測できないと認定したことに何ら誤りはない。
イ 本件訂正発明における本件抗体の効果の誤認について
本件明細書においてｍＡｂ１しか開示されていない点に関する原告の
主張に対する反論については、後記２（取消事由２：サポート要件違反）
における被告らの主張において述べるとおりであり、本件抗体等につい
ては、ｍＡｂ１以外のものについても、ｍＡｂ１と同様の作用効果が得
5 られるといえる。
ウ 相違点に係る容易想到性についての誤認
前記のとおり、本件特許の優先日当時、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の炎
症の原因となるサイトカインがＴｈ２／ＩＬ－４であるとの技術常識が
あったとは到底いえない。アトピー性皮膚炎の病因や病態は複雑であり、
10 皮膚病変の形成におけるサイトカイン作用の正確なメカニズムは本件特
許の優先日当時には解明されていなかった。本件出願後の文献である乙
２３にも、「デュピルマブが実際にＡＤの皮疹に効果があることが明らか
となって初めて、Ｔｈ２サイトカインがＡＤで本当に病態に関与してい
ることが分かったというのが実情である。」との記載がある（デュピルマ
15 ブは本件訂正発明の医薬組成物の有効成分となる抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体
に相当する。 。こうしたアトピー性皮膚炎の免疫経路の複雑さを考慮す
）
ると、臨床試験の結果を待つことなく効果を予測することは困難であり、
本件特許の優先日当時の技術常識からみて引用発明の効果は予測困難で
あった。よって、引用発明から、本件審決が認定した相違点を想到する
20 ことは、当業者が容易になし得たということはできない。
(ｱ) 原告は、「治療上有効な量」について、甲３から当業者が容易に想
到し得た構成であるとするが、甲３に記載された「１回あたりの用量
は通常約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重」の記載は、ＩＬ－４Ｒが
関与している種々の病態の処置及び病気に用いる際の用量の目安で
25 あって、本件訂正発明の対象患者である本件患者に対する用量は何ら
示されていない。
(ｲ) また、原告は、「医薬」の構成についても、甲２を根拠に当業者が
容易に想到し得たと主張するが、本件訂正発明の医薬組成物は、単に
医薬という名称が付された組成物ではなく、医薬用途発明としての内
容を伴って記載されたものであり、甲１にはＲＥＧＮ６６８が実際に
5 対象となる患者に対し治療効果を奏し医薬用途に使用できることにつ
いて何ら記載がない。甲２においても、「ＲＥＧＮ－６６８」を含む２
つの医薬についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が行われている
という文脈で「医薬」の用語が使用されているのであるから、医薬用
途に使用できるものとして記載されているとはいえない。
10 ２ 取消事由２（サポート要件違反）
【原告の主張】
(1) 本件明細書に開示された薬理試験結果はｍＡｂ１に関するもののみで
あって、ｍＡｂ１以外の本件抗体等については、発明の詳細な説明において
医薬組成物として使用可能であることを当業者が認識できるように記載され
15 ているとはいえない。ところが、本件審決は、本件明細書における開示及び
本技術分野における技術常識を考慮せず、ｍＡｂ１のアトピー性皮膚炎疾患
に対する症状の改善は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３の作用の遮断によるもの、す
なわち抗ヒトＩＬ－４抗体としての作用によるものと理解するのが自然であ
り、本件訂正発明におけるヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体
20 の抗原結合断片は、これらが全てｍＡｂ１と同様にアトピー性皮膚炎疾患に
対する症状の改善を示すといえる旨の誤った判断をした。そもそも抗原及び
作用が同一の抗体又は抗体の抗原結合断片（以下「抗体等」ということがあ
る。）であっても、以下のア～ウに示す点を考えれば、臨床で治療に使用可
能な抗体等と治療に使用できない抗体等とが存在することは技術常識である。
25 本件明細書に開示された薬理試験結果によりｍＡｂ１が臨床で治療に使用可
能であろうと認識した場合であっても、それと抗原（ヒトＩＬ－４Ｒ）及び
作用（ＩＬ－４／ＩＬ－１３の作用を遮断するＩＬ－４Ｒアンタゴニスト）
が同一の別の本件訂正発明におけるヒトＩＬ－４Ｒ抗体又は同抗体の抗原結
合断片まで臨床で治療に使用可能であるとは、当業者は認識しない。
ア 結合親和性や薬物動態の違いについて
5 本件訂正発明は、結合が弱い抗体及び抗体断片を含み、ｍＡｂ１とは
薬物動態が異なる抗体及び抗体断片を含むなどの点で、本件患者の治療
に使えるか不明な抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体及び抗体断片の組成物を含んで
いる。
(ｱ) 結合親和性について
10 本件抗体等の結合親和性については、特許請求の範囲において文言上
の限定がなく、本件明細書によれば、約０．５ｎＭ未満（結合が強い）
～約１０００ｎＭ未満（結合が弱い）ものを広く含む。しかし、本件明
細書において唯一薬理試験結果が開示されているｍＡｂ１は、本件抗体
等の中で抗原（ヒトＩＬ－４Ｒ）との結合が極端に強い抗体（Ｋ Ｄ 値は
15 当該数値範囲のうち最小値付近〔結合が極めて強い〕の０．０３８ｎＭ
～０．１５７ｎＭ〔３８．８ｐＭ～１５７ｐＭ〕）であるから、ｍＡｂ
１と比して抗原（ヒトＩＬ－４Ｒ）との結合が弱い本件抗体等が、本件
患者の治療に使えるかは不明である。
(ｲ) 免疫原性について
20 本件訂正発明においては、ｍＡｂ１と薬物動態（時間の経過に伴う薬
物の体内での動き）の異なる抗体及び抗体断片が含まれている。例えば、
治療用抗体は、体内で抗原として認識されて「抗薬物抗体」が出現する
（免疫原性）と、速やかに消失してしまうが、本件訂正発明のｍＡｂ１
以外の本件抗体等は、抗薬物抗体の出現（免疫原性）が不明である。
25 (ｳ) 非ヒト由来のアミノ酸配列を含む抗体等であることについて
非ヒト由来のアミノ酸配列が多い抗体の方が血中半減期が短い（免疫
原性を生じやすい）ところ、本件訂正発明においてはアミノ酸配列及び
／又はその由来を限定した発明特定事項はないから、本件抗体等は完全
ヒト抗体（ｍＡｂ１）に限定されておらず、マウス抗体、キメラ型抗体
及びヒト化抗体などの非ヒト由来のアミノ酸配列を含む抗体又はその抗
5 体の断片も含まれている。
(ｴ) 分子デザインについて
分子量が小さくなるほど血中半減期が短いところ、本件訂正発明の抗
体等にはＦ（ａｂ’）₂、Ｆａｂ’、Ｆａｂ及びｓｃＦＶといった分子量
が小さいものが含まれている。
10 (ｵ) 保存安定性（粘度・凝集）について
本件訂正発明１～７、１０～１６では、タンパク質の配列、立体構造
はおろか相補性決定領域（ＣＤＲ）についてさえ何ら限定されていない
から、本件抗体等には安定性（凝集・粘度）がそれぞれ全く異なるもの
が含まれている。
15 (ｶ) 二重特異性抗体について
ヒトの体内に抗体が投与された場合、ヒトの血液中に含有されている
免疫グロブリンＩｇＧの４つのサブクラスのうちの１つであるＩｇＧ４
が生体内でハーフ抗体となり、別の抗体のハーフ抗体と結合した二重特
異性抗体になる現象（ＦＡＢ－ａｒｍ交換）が一般に起こり得る。二重
20 特異性抗体となってしまうと、抗体結合部位が半減し、薬物動態に影響
するとともに治療効果を減少させるが、本件抗体は、このような現象を
回避するための抗体の安定性を高める変異を加えていないものも含んで
いる。
イ アンタゴニスト抗体の作用機序について
25 アンタゴニスト抗体の作用機序自体も、直接的な活性部位への結合、
アロステリック結合が誘導する立体構造変化、立体障害というように３
種類が存在し、ｍＡｂ１の薬理データのみに基づき、性質の異なる多種
多様な本件抗体等が「全てｍＡｂ１と同様にＡＤ疾患に対する症状の改
善を示す」と推論することは不可能である。
ウ 抗体の開発中止事例について
5 抗原及び作用が同一の抗体等であっても、臨床で治療に使用可能な抗
体等と治療に使用できない抗体等とが存在する実例として、ヒト抗ヒト
ＩＬ－４Ｒα抗体（ＡＭＧ３１７）の開発中止事例、免疫原性が原因の
開発中止事例、抗ＴＮＦα抗体の開発中止事例及び抗ＩＬ－１２／ＩＬ
－２３抗体の開発中止事例が挙げられる。
10 (2) また、本件抗体の製法につき、甲３の米国特許第７，６０８，６９３号
における開示をみても、精々、抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－
４Ｒ）抗体又はその抗原結合断片一般の製法が記載されているにすぎない。
本件訂正発明が規定する抗体又はその抗原結合断片を充足する「抗体または
その抗原結合断片」をスクリーニングする方法は、本件明細書上、示唆さえ
15 皆無である。
(3) そして、本件特許（少なくとも請求項１～７）における「治療上有効量」
という特許請求の範囲の記載についても、特許権者の願望を記載したにすぎ
ず、「治療上有効量」がいかなる数量なのか、さらにはそもそも患者の治療
に使用可能かを当業者が理解することができない。本件明細書で具体的に治
20 療上有効量の本件抗体又は本件抗体断片を含む医薬組成物として開示されて
いるのは、３００ｍｇという特定の用量で投与するｍＡｂ１を含む医薬組成
物のみである。
(4) 以上のとおり、本件訂正発明の権利範囲は本件明細書の開示（ｍＡｂ１
の臨床結果）と比して著しく過大であり、サポート要件違反を免れないが、
25 仮に、被告らの主張が、本件訂正発明が対象とする本件患者に対し臨床で治
療に使用可能な抗体等を含有するもののみが権利範囲に含まれ、サポート要
件を充足すると主張するのであれば、特許請求の範囲には課題が解決される
構成のみが書かれていることになり、本件明細書の開示とは無関係に、サ
ポート要件を循環論法によって満たすことができることになってしまう。本
件明細書が新たに開示した技術的事項はｍＡｂ１に係る本件患者に対しての
5 薬理試験（臨床試験）結果のみであって、本件訂正発明にはその限度で技術
的意義があるにすぎないから、仮に独占権が付与され得るとしても、ｍＡｂ
１の具体的組成を特定した発明に限定されるべきである。
【被告らの主張】
本件審決は、ｍＡｂ１によるアトピー性皮膚炎症状の改善（実施例１０）と、
10 ＩＬ－４により産生・分泌が促進されるバイオマーカーの抑制（実施例１２）
との相関から、「ｍＡｂ１のＡＤ疾患に対する症状の改善は、ＩＬ－４／ＩＬ
－１３の作用の遮断によるもの、すなわち抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体としての作用
によるものであると理解するのが自然である。」と判断したのであり、実施例
１０の記載のみによってこの判断をしたのではない。そして、本件審決は、当
15 該判断に係る情報と、「抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体は、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学
的シグナリング機能を阻害するＩＬ－４Ｒアンタゴニストとして作用する抗体
を意味する」という情報を関連付け、いわゆる三段論法により「本件訂正発明
における、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合断片は、
これら全てがｍＡｂ１と同様にＡＤ疾患に対する症状の改善を示す」との結論
20 を導いたのである。無効理由２（サポート要件違反）を認めなかった本件審決
の判断に誤りはなく、原告の主張は失当である。
(1) 結合親和性や薬物動態の違いに関する主張について
原告は、抗原及び作用が同じ抗体であっても臨床で治療に使用可能な抗
体と使用できない抗体が存在すると主張する。しかし、原告が指摘する抗体
25 又は抗体の抗原結合断片の結合親和性の値全てが、本件明細書の【００９６】
に定義される「ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任
意の薬剤」に該当する抗体等の有するＫ Ｄ 値に対応するわけではない。本件
抗体又は本件抗体断片は、ＩＬ－４Ｒが有するエピトープのうち、特にシグ
ナリング機能を阻害し得る部分のエピトープに高い親和性で結合するものを
選択することは自明であり、結合親和性の低い抗体等は含まれない。
5 また、原告が主張する免疫原性等の点についても、医療用途に使用する
抗体を製造する場合、血中半減期に影響する要因に留意して抗体の定常部位
のアミノ酸配列や製剤形態を選択し安定化を図ることは当業者が当然に考慮
すべきことだから、本件訂正発明が医薬用途に不適当であることが明らかな
抗体や抗原結合断片までも包含することを前提とする原告の主張は失当であ
10 る。
さらに、原告は、いくつかの開発中止事例を挙げるが、「疾患に対する症
状の改善」を示す薬物であっても、例えばその有効性が目標値に達しなかっ
た場合や安全性に問題があることが判明した場合、開発者が市場性や事業性
が低いとして開発を中止し、その薬物が「臨床で治療に使用可能」には至ら
15 ない。この点からみても、「疾患に対する症状の改善を示す」ことと「臨床
で治療に使用可能」となることの判断基準の違いは明らかであり、原告の上
記主張は本件審決の判断を異なる内容に置き換えて反駁するものである。
(2) 本件抗体の製法に関する主張について
原告は、本件明細書上に本件抗体のスクリーニング方法について示唆が
20 ないとするが、本件抗体は、その認識する抗原がＩＬ－４Ｒであることはそ
の名称から自明である。このほかに、本件明細書の段落【００９６】により、
「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」であること、すなわち「ＩＬ－４Ｒに結合す
るか、またはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒが in vitro または in vivo で
細胞上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を
25 阻害する薬剤」として定義されており、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナ
リング機能を阻害するという機能についても特定されている。加えて、本件
明細書の実施例１【０１５３】に記載された本件抗体の製造方法として参照
されている米国特許第７，６０８，６９３号（甲３、２２）には、本件抗体
の製法、スクリーニング法が開示されており、当業者は公知文献を参照する
ことでこれらの抗体を容易に入手可能である。
5 (3) 治療上有効量に関する主張について
原告は、本件抗体の治療上の有効量が不明であり、本件明細書に開示さ
れているのは実施例１０において用いられているｍＡｂ１の用量は３００ｍ
ｇという単一用量にすぎないと主張するが、当業者であれば、３００ｍｇ以
外の用量でも治療有効量の範囲内であれば同様の効果が得られることは十分
10 に理解可能である。実際、本件明細書の実施例８では３００ｍｇのみならず、
１５０ｍｇの用量でも効果が得られたことが示されている。
３ 取消事由３（実施可能要件違反）
【原告の主張】
特許請求の範囲に記載されている一部に実施不可能な部分があれば、実施可
15 能要件は満たされない。前記２で述べたとおり、抗原及び作用が同一の抗体等
であっても、臨床で治療に使用可能な抗体等と治療に使用できない抗体等とが
存在する。本件抗体等のうち、少なくとも結合親和性の弱い（Ｋ Ｄ 値が大きい）
抗体については、治療に使用不可能であり、本件患者の治療に有効な抗ヒトＩ
Ｌ－４Ｒ抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を製造することも不可能である。
20 また、以下に述べるとおり、本件訂正発明については、治療上有効量、本件抗
体のスクリーニング方法、結合親和性・免疫原性等の点でも過度の試行錯誤が
必要となる。そうである以上、ｍＡｂ１以外の本件抗体及び本件抗体断片につ
いては、対象となる本件患者に使用するための治療上有効量の本件抗体等を含
む医薬組成物を製造するためには、各抗体及び抗体の抗原結合断片ごとに臨床
25 試験を行い、臨床で治療に使用可能なものを選別しなければ、本件訂正発明の
医薬組成物を製造し使用することができない。これが過度の試行錯誤に該当す
ることは明らかであるから、本件訂正発明１～７、１０～１６については実施
可能要件違反である。
(1) 治療上の有効量について
治療上の有効量についても、被告らの主張する in vitro のアンタゴニス
5 ト活性の程度に応じて、臨床における治療上有効量を設定するとなると、本
件明細書ではその両者の相関関係を伺わせるような基準が一切示されていな
いのだから、ある活性値の新たな抗体について治療上有効量（ここでは臨床
効果を示す蓋然性の高い投与量）がどの程度であるか都度臨床試験にて確認
する必要があり、これが過度の試行錯誤であることは明らかである。
10 (2) スクリーニング方法について
本件抗体のスクリーニング方法についても、被告らのいう公知の「スク
リーニング法」とは、非臨床試験のものであって、本件訂正発明が規定する
抗体又はその抗原結合断片を充足する「抗体またはその抗原結合断片」をス
クリーニングすることができるものではない。本件訂正発明の対象である特
15 定の患者（本件患者）に対する治療用途に使用することができるかを確認す
るためのスクリーニング法としては、実際に「臨床試験」をしないといけな
いということになり、「容易に入手することが可能であり」とする被告らの
主張は失当である。
(3) 結合親和性や薬物動態の違いについて
20 被告らの主張によれば、本件抗体等のうち、結合親和性、免疫原性、凝
集の可能性等の種々の観点から、当業者は本件患者の治療に使用可能な医薬
組成物として使用可能なものを試行錯誤によって選び出す必要があることに
なり、これは過度の試行錯誤であって、実施可能要件が満たされないことは
明らかである。
25 【被告らの主張】
原告は、抗原及び作用が同一の抗体等であっても、臨床で治療に使用可能な
抗体等と治療に使用できない抗体等が存在することを前提に、本件訂正発明の
医薬組成物を製造し使用するには過度の試行錯誤が必要であるとするが、原告
の上記前提が誤りであることは、前記２における被告らの主張に記載のとおり
である。実施例に記載のｍＡｂ１と同等の機能を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体又は
5 その抗原結合断片を公知の製造方法、スクリーニング方法により容易に入手す
ることが可能であり、本件抗体と同様の用途に使用することができる。そして、
本件抗体については、本件明細書に臨床試験におけるｍＡｂ１の具体的用量の
記載のほか、明細書【００１９】 【００３４】 【００４３】 【０１３５】など
、 、 、
に用量の目安の記載があるのであるから、ｍＡｂ１以外の抗体について、アン
10 タゴニスト活性の程度に応じて治療上有効量を設定することは、当業者にとっ
て過度の試行錯誤を要することではない。
第４ 当裁判所の判断
１ 取消事由１（進歩性についての判断の誤り）について
(1) 技術常識の誤認に関する主張について
15 ア 原告は、本件審決が、アトピー性皮膚炎に関する技術常識として、急性
期と慢性期に分けて、慢性期に入るとＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカ
インよりもインターフェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となると認
定したことについて、(A)アトピー性皮膚炎は慢性の疾患であるから急性
期の存在を前提とする点で技術常識に反する、(B)アトピー性皮膚炎にお
20 いては病期・部位に関わらずＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインが優
勢であり、本件審決の上記認定は技術常識に反する旨主張する。
イ この点、アトピー性皮膚炎は、「増悪・寛解を繰り返す瘙痒（痒み）の
ある湿疹を主病変する疾患」（甲１２、２８） 「慢性炎症を伴う代表的疾
、
患の一つ」（甲２６） 「慢性に経過する炎症と瘙痒をその病態とする湿
、
25 疹・皮膚炎群の一疾患」（甲３９）とされていることが認められるから、
いわゆる慢性の疾患であるということができる。そして、甲３９の日本
皮膚科学会アトピー性皮膚炎診療ガイドライン（日皮会誌：１１８(3)．
３２５－３４２ ２００８〔平成２０〕）の３２６頁では、アトピー性皮
膚炎の診断基準として、皮疹は湿疹病変であり、これには「急性病変」
（紅斑、湿潤性紅斑、丘疹、漿液性丘疹、鱗屑?、痂皮）と「慢性病変」
5 （浸潤性紅斑、苔癬化病変、痒疹、鱗屑?、痂皮）があることが記載され
ており、以上は、原告の主張に一応沿うものといえる。
ウ しかし、以下のとおり、本件審決が前記第２の４(1)イで認定した技術
常識に沿う文献の記載が認められる。
・ 甲２３、４８（J Allergy Clin Immunol, March 1996, Vol.97,
10 No3） 「開始段階では、ＴＨ２及びＴＨ０細胞によるＩＬ－４産生は、
：
ＴＨ１およびＴＨ０細胞によるインターフェロンガンマ産生よりも優
勢である。後期及び慢性期では、状況が逆転し、ＴＨ１およびＴＨ０
細胞によるインターフェロンガンマ産生が、ＴＨ２およびＴＨ０細胞
によるＩＬ－４産生よりも優勢になる」
15 ・ 甲 ２ ４ （ J.Clin.Invest.,Mar 2004,Vol.113,No.5,pp.651-657 ）：
「ＡＤの炎症は、急性皮膚病変におけるＴｈ２細胞の増加と関連して
いる」 「急性皮膚病変は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３ｍ
、
ＲＮＡ発現細胞の数が有意に多い」及び「慢性ＡＤ皮膚病変は、ＩＬ
－４およびＩＬ－１３ｍＲＮＡ発現細胞が有意に少ない」
20 ・ 甲２５（日薬理誌、２００８年、第１３１巻、pp.22-27） 「初期に
：
観察されるＴｈ２細胞優位の状態が次第にＴｈ１細胞優位の状態へ移
行する」
・ 甲２６（東京医科大学雑誌、２０１２年１月、第７０巻、第１号、
pp.128-130） 「炎症の強い急性期ではＴｈ２細胞が優位になるが、慢
：
25 性状態になるとＴｈ１細胞優位となり、Ｔｈ２細胞とＴｈ１細胞間で
揺れ動く」
・ 甲 ２ ７ （ Jpn.J.Med.Mycol., ２ ０ ０ ４ 年 、 第 ４ ５ 巻 、 第 ３ 号 、
pp.137-142） 「ＩＬ－４、ＩＬ－５等、Ｔｈ２系サイトカインはアト
：
ピー性皮膚炎の急性期の炎症を惹起し、一方、慢性期ではＩＦＮγを
産生するＴｈ１細胞が炎症の増幅を司っていると考えられている」
5 ・ 乙２１（「アトピー性皮膚炎の炎症抑制」と題する医学論文、VOL.20
NO.5 SEPTEMBER 2000） 「･･･初期段階ではおそらくＴｈ２サイトカイ
：
ンが主体をなし、炎症の維持にはＴｈ２のみでなくＴｈ１サイトカイ
ンも関与していると考えられる」（５８４頁）
エ これらの記載に鑑みると、アトピー性皮膚炎の急性期の病巣部位（急性
10 病変）ではＩＬ－４やＩＬ－１３と呼ばれるサイトカインを産生するＴ
ｈ２細胞が増加し、慢性期の炎症部位（慢性病変）ではＩＦＮ－γを産
生するＴｈ１細胞が増加するといわれており、アトピー性皮膚炎は、炎
症の強い急性期（急性病変）ではＴｈ２細胞が優位になるが、慢性状態
（慢性病変）になるとＴｈ１細胞優位となり、炎症部位や病期によって、
15 Ｔｈ２細胞とＴｈ１細胞間で揺れ動く（Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスが変化
する）という作用機序を有することが本件優先日における技術常識で
あったと認められる。
なお、アトピー性皮膚炎においてはＩＬ－１３というＴｈ２系サイトカ
インが強く関与していることを示す文献（甲７６等）があることは原告
20 の主張するとおりであるが、そうだとしても、「慢性期に入ると、ＩＬ－
４などのＴｈ２系サイトカインよりもインターフェロンガンマ、ＩＬ－
１２産生が優勢となることが本件特許の優先日おける技術常識であった」
との本件審決の技術常識に関する認定が誤りだったということはできな
い。
25 オ 原告は、アトピー性皮膚炎について、急性期及び慢性期の概念自体を否
定する主張をするところ、その根拠は、アトピー性皮膚炎は慢性の疾患
であり、皮疹の病変に「急性病変」と「慢性病変」があるにすぎないと
いう趣旨をいうものと理解される（上記イ参照）。しかし、上記ウで認定
した文献の記載も踏まえると、本件審決が前記第２の４(1)イで認定した
アトピー性皮膚炎に関する技術常識中で言及されている「急性期」 「慢
、
5 性期」とは、病変（皮疹）の「急性病変」 「慢性病変」の趣旨と理解で
、
きるものであり、原告の指摘を踏まえても、当該技術常識の認定を誤り
と認めることはできない。
カ 以上によると、本件審決の技術常識の誤認をいう原告の主張は、いずれ
も採用できない。また、原告は、当該技術常識の誤認を前提として引用
10 発明の効果の誤認等種々の主張をするが、これらの主張はいずれも前提
を欠くものとして採用できない。
(2) 容易想到性の判断の誤りについて
ア 原告は、甲１の試験（第Ⅱ相試験）に先立ってアトピー性皮膚炎患者に
対するＲＥＧＮ６６８の第Ⅰ相試験が行われ、引用発明に係るＲＥＧＮ
15 ６６８が医薬品としての有用性が期待できる薬物であると既に判断され
ており、アトピー性皮膚炎がＴｈ２／ＩＬ－４等が優勢な疾患であると
いう正しい技術常識に照らし、抗ヒトＩⅬ－４抗体であるＲＥＧＮ６６
８が奏功することは当業者が予測できたことであると主張する。
イ しかし、本件審決が認定するアトピー性皮膚炎に関する技術常識、すな
20 わち、アトピー性皮膚炎は、炎症の強い急性期（急性病変）ではＴｈ２
細胞が優位になるが、慢性状態（慢性病変）になるとＴｈ１細胞優位と
なり、炎症部位や病期によって、Ｔｈ２細胞とＴｈ１細胞間で揺れ動く
（Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスが変化する）という作用機序を有することに
誤りがないことは前記(1)のとおりであり、原告が主張するように「アト
25 ピー性皮膚炎がＴｈ２／ＩＬ－４等が優勢な疾患である」という単純な
理解のみに基づいて、その治療上の有効性の判断をなし得るものではな
い。
しかも、アトピー性皮膚炎の免疫経路が複雑なものであり、炎症部位や
病期によっても変化し得ることについては、前掲甲２４の「特定の細胞
とサイトカインがＡＤで果たす役割についての洞察は、標的療法の開発
5 の機会を生み出す。しかし、関与する生物学的プロセスの複雑さを考え
ると、これまでにテストされた化合物のどれも特効薬であることが証明
されていない。」との記載、前掲甲２５の「Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスが比
較的限局された部位においても、また、病期によっても変化し、さらに、
同一個体内の部位によってバランスが異なる可能性もあり、Ｔｈ１／Ｔ
10 ｈ２バランスのみでアレルギー疾患を理解することには無理もあるよう
に思われる」との記載 、甲２８ （厚生労働省のウェブサイトの「アト
ピー性皮膚炎」と題されたＰＤＦ資料）の「アトピー性皮膚炎の炎症に
は、様々な細胞やそれらが産生・遊離する化学伝達物質、サイトカイン、
ケモカインなどが総合的に関与している」との記載、前掲乙２１の「Ａ
15 Ｄ発症初期では、Ｔｈ２サイトカインが主体で皮疹が完成するとＴｈ１
サイトカイン発現が加わり、両者が複雑に関係しつつ皮膚炎を維持して
いることが推察される」及び「すでに起きている炎症（皮膚炎）におい
ては前述したように、Ｔｈ２のみならずＴｈ１サイトカイン、さらに
種々の免疫細胞が複雑に関与している」との記載に示されているとおり
20 である。
こうした、アトピー性皮膚炎の免疫経路の複雑さも考慮すると、炎症
部位や病期によってＴｈ１／Ｔｈ２バランスが変化し、このバランスの
みでアレルギー疾患を理解することは困難であったことが本件特許の優
先日当時の技術常識であり、それ以前に、ＩＬ－４及びこれを産生する
25 Ｔｈ２細胞を含む、特定の細胞とサイトカインがアトピー性皮膚炎で果
たす役割についての当業者の理解は、標的療法の開発の機会を生み出す
（特定の細胞とサイトカインを標的に、候補化合物を探索し得る。）にと
どまり、特定の細胞とサイトカインのうちのいずれかを標的とすること
によって、アトピー性皮膚炎の治療が可能になるような化合物（抗体等）
の存在を解明するには至っていなかったといえる。
5 そうすると、たとえ上記優先日前に、アトピー性皮膚炎の治療が可能に
なるような化合物（抗体等）の標的となり得る抗原である特定の細胞と
サイトカイン（Ｔｈ２／ＩＬ－４）が知られていたとしても、他の多く
の細胞とサイトカインも作用することが知られている中で、Ｔｈ２／Ｉ
Ｌ－４の働きを阻害することで、本件患者を含む慢性アトピー性皮膚炎
10 の治療効果を奏するかどうかまで、当業者が認識できたとはいえない。
つまり、当該抗原の作用を阻害するための受容体に対する抗体（抗ＩＬ
－４Ｒ抗体）が公知であったとしても、当該作用の阻害により、 ア ト
ピー性皮膚炎の治療効果が可能となるとの治験までが公知になっていた
わけではないから、当該抗体（抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を実際に治験に使用
15 して、アトピー性皮膚炎に対する効果を確認してみなければ、アトピー
性皮膚炎への治療効果があるかは予測できなかったといえる。
ウ また、甲１における試験段階は第Ⅱ相試験であり、甲２１によれば、第
Ⅰ相試験（フェーズ１）からの移行の成功率は６３．２％（ｎ＝３，５
８２）であり、第Ⅱ相試験（フェーズ２）から第Ⅲ相試験（フェーズ３）
20 への移行の成功率は更に低く、３０．７％（ｎ＝３，８６２。アレル
ギー疾患の場合には３３％）にすぎないことが認められる。しかも、甲
１に記載された情報は臨床試験のプロトコル（試験実施計画書）にすぎ
ず、実際の試験結果については記載されていない。そうすると、甲１に
記載された治験薬が、試験結果をみるまでもなく当然に治療上有効であ
25 ると当業者が理解するともいえない。
エ これに対し、原告は、本件訂正発明１と引用発明の相違点に係る「治療
上有効な量」については、薬効を確認するための臨床試験（甲１）にお
いて試験される治験薬の量は治療上有効な量であることは当然であり、
ヒト抗体のアトピー性皮膚炎に対する具体的な用量は引用発明の際公知
であった甲３に記載されているなどと主張する。
5 しかし、上記主張を踏まえたとしても、Ｔｈ２／ＩＬ－４の働きを阻害
すること自体が確たるものではなかったのであるから、本件患者を含む
慢性アトピー性皮膚炎の治療効果を奏するかについて当業者が認識でき
たとはいえないとの前記判断は左右されない。しかも、甲３に記載され
た「１回あたりの用量は通常約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重」の記
10 載は、ＩＬ－４Ｒが関与している種々の病態の処置及び病気に用いる際
の用量の目安であって、本件訂正発明の対象患者である本件患者に対す
る用量は何ら示されていない。
よって、原告の上記主張は採用することができない。
オ また、原告は、「医薬」の構成は実質的な相違点ではないとし、甲１に
15 は治験薬としてＲＥＧＮ６６８が示されているところ、治験薬と医薬組
成物は相違しないし、第Ⅰ相試験を経てさらなる臨床試験である第Ⅱ相
試験に供試された治験薬組成物に有用性が期待できることは当然であり、
さらに、甲２にはこれを「医薬（medications）」であるとする記載があ
ると主張する。
20 しかし、甲１にはＲＥＧＮ６６８が本件患者に対し治療効果を奏し医
薬用途に使用できることについて何ら記載がない。また、甲２において
も、「２つの医薬について、ＡＤに対する臨床試験が、ＩＬ－４受容体を
標的にして現在行われている（Ａｅｒｏｄｅｒｍ及びＲＥＧＮ－６６８）」
（訳）との記載があるだけであり、これは「ＲＥＧＮ－６６８」を含む
25 ２つの医薬についてアトピー性皮膚炎に対する臨床試験が行われている
という文脈で「医薬」の用語が使用されていると理解されるから、医薬
用途に使用できるものとして記載されているとはいえない。
よって、「医薬」の構成に関する原告の前記主張も採用することができ
ない。
カ このほか、原告は、本件明細書上、本件訂正発明の構成を全て充足する
5 例は実施例８と１０のｍＡｂ１の抗体のみであり、他の抗体、抗原結合
断片についての開示がないとも主張するが、この点はサポート要件に関
して検討すべき事項であるから、後記２で検討する。
(3) 小括
以上によると、取消事由１に関する原告の主張はいずれも採用できず、本
10 件訂正発明１が、引用発明及び甲１～６の記載に基づいて、当業者が容易に
発明をすることができたものでないとした本件審決の判断に誤りは認められ
ない。
また、本件訂正発明２～１６は、本件訂正発明１をさらに限定した発明で
あるから、同様に、本件訂正発明２～１６について当業者が容易に発明をす
15 ることができたものでないとした本件審決の判断にも誤りはない。
２ 取消事由２（サポート要件違反）について
(1) 原告は、本件明細書に開示された薬理試験結果はｍＡｂ１に関するもの
のみであるところ、本件訂正発明はｍＡｂ１とは結合親和性や薬物動態が異
なる抗体等を含むものであり、これが臨床で治療に使用可能であるとは当業
20 者は認識しない、その結果、本件特許の権利範囲は本件明細書の開示と比し
て著しく過大となっているとして、サポート要件の適合性に関する本件審決
の誤りを主張する。
この点、特許法３６条６項１号は、特許請求の範囲に記載された発明は発
明の詳細な説明に実質的に裏付けられていなければならないというサポート
25 要件を定めるところ、その適合性の判断は、特許請求の範囲の記載と発明の
詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の
詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当
該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、発
明の詳細な説明に記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし
当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討し
5 て判断すべきものと解されるので、以下、この見地から検討する。
(2) 本件明細書に示されている本件訂正発明の課題及び当該課題の解決手段
は、次のとおりである。
ア まず、前記第２の２(2)のとおり、本件明細書には、アトピー性皮膚炎
（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状及び乾燥
10 した湿疹病変を特徴とする慢性／再発性炎症性皮膚疾患であり、 ア ト
ピー性皮膚炎の病態生理は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）による感作、
免疫系、及び環境因子の間の複雑な相互作用により影響されること、主
な皮膚の欠陥は、遺伝子突然変異と局部炎症との両方の結果である上皮
バリアの機能障害を伴う、ＩｇＥによる感作を引き起こす免疫障害によ
15 るものであるところ、従来のアトピー性皮膚炎のための典型的な処置と
しては、局所ローション及び保湿剤、局所コルチコステロイド軟膏、ク
リームまたは注射が含まれるが、これらは、一時的な、不完全な、症状
の緩和を提供するに過ぎず、さらに、中等度から重度のアトピー性皮膚
炎を有する多くの患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニュー
20 リン阻害剤による処置に対して耐性になるという問題があったこと、そ
こで、アトピー性皮膚炎の処置及び／又は防止のための新規標的療法が
当業界で必要とされていたことが記載されており、以上の記載及び特許
請求の範囲の記載からみると、本件訂正発明の課題は、「中等度から重度
のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者であって、局所コルチステロイドまた
25 はカルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しないか又は
前記局所処置が勧められない患者を処置する方法に使用するための治療
上有効な医薬組成物を提供すること」であると認められる。
イ そして、当該課題を解決する手段は「治療上有効量のインターロイキン
－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物」の患者へ
の投与（前記第２の２(2)エ）である。なお、ここでいう「インターロイ
5 キン－４受容体」（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト」とは、ＩＬ－４Ｒに結
合するか、又はそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたは
ｉｎ ｖｉｖｏで細胞上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的
シグナリング機能を阻害する任意の薬剤であると記載されており、その
非限定例として、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の
10 抗原結合断片が挙げられている。
(3) 以上の課題解決を裏付ける根拠として、本件明細書には、以下の開示が
あることが認められる。
ア 本件明細書の実施例において取得された抗体は、いずれも甲３に記載の
ように作成されたものであるところ（【０１５３】 、甲３は、公知の方法
）
15 により取得した抗ＩＬ－４Ｒ抗体を、結合親和性及びｈＩＬ－４のｈＩ
Ｌ－４Ｒへの結合を遮断する効力についてスクリーニングすることによ
り、ｈＩＬ－４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする抗体、す
なわち、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体を得ることが開示されている
ことが認められる。
20 そうすると、本件訂正発明における抗体は、いずれも抗ＩＬ－４Ｒアン
タゴニスト抗体であり、ＩＬ－４Ｒに結合し、ＩＬ－４のシグナルを遮
断する作用を有するものであることが認められる。
そして、本件明細書の実施例１には、「ｍＡｂ１」を含む３３種の抗Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニスト抗体が、甲３に記載のように作成されることが
25 開示されている。
イ また、実施例８及び実施例１０には、本件患者に対し、ｍＡｂ１を投与
した試験において、アトピー性皮膚炎の病変の割合や重症度、掻痒感を
評価する指標であるＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤ、ＮＲＳ
掻痒感の有意な改善をもたらしたことが確認されている（【０３２４】、
【０３２５】 【０３８９】 。
、 ）
5 ウ さらに、実施例１２の「Ｂ．アトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡｂ
１の投与」 【０４２０】
（ ）では、２つの別々の臨床試験に由来する試料
（注：「本明細書の実施例７を参照されたい。」とあるが、試験内容から
実施例８の誤記と解される。）について、ｍＡｂ１処置によるＴＡＲＣ及
び総ＩｇＥの低下が確認されたこと、掻痒感（５Ｄスコア）とＣＣＬ１
10 ７（ＴＡＲＣ）レベルに相関が認められたことが確認されている。同様
に、実施例１２の「Ｃ．中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対
象へのｍＡＢ１の反復投与」 【０４４０】
（ ）では、実施例１０の試験に参
加した対象患者（本件患者）から取得した試料について、アトピー性皮
膚炎のバイオマーカーであり、重症度と相関し、疾患の発症に関与し得
15 ることがわかっているＴＡＲＣ及び総ＩｇＥの低下を確認し、臨床症状
の改善と矛盾のない結果を得ている。
(4) 次に、サポート要件の適合性の判断において参酌すべき本件特許の出願
時における技術常識をみるに、甲３（カラム１、１６～２５行）及び甲２２
（【０００１】）には、「ＩＬ－４は、休止Ｂ細胞におけるクラスＩＩ主要組
20 織適合複合体分子の発現を誘導し、そして刺激されたＢ細胞によるＩｇＥ及
びＩｇＧ１アイソタイプの分泌を増強する。」との記載があり、このことか
ら、ＩＬ－４が休止Ｂ細胞を刺激し、ＩｇＥの分泌を増強することを読み取
ることができる。また、甲８（Ｓ１０５右欄下から２行目～Ｓ１０６左欄７
行目）及び甲３２には、「ＩＬ－４とＩＬ－１３は、ＩｇＥアイソタイプス
25 イッチの誘導、･･･など、アレルギー性疾患において重複する役割を果た
す。」との記載があり、このことから、ＩｇＥアイソタイプスイッチが誘導
されると、ＩｇＥの分泌が促進されるので、ＩＬ－４がＩｇＥの分泌を促進
することを読み取ることができる。以上から、ＩｇＥは、ＩＬ－４により産
生・分泌が促進されるものであるといえる。
さらに、甲８（Ｓ１０６左欄２４～２５行）及び本件明細書の段落【０
5 ４３６】 【０４４１】には、ＴＡＲＣがアトピー性皮膚炎の疾患重症度と強
、
く関係し、ＩＬ－４とＩＬ－１３により誘導されるケモカインであることが
本件特許の出願時における技術常識であると認められる。
(5) 以上の本件明細書の記載及び技術常識を総合すると、本件明細書には、
①ｍＡｂ１は、抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体であって、ＩＬ－４Ｒに結
10 合し、ＩＬ－４のシグナルを遮断する作用を有するものであること、②ｍＡ
ｂ１が投与された本件患者では、アトピー性皮膚炎における臨床症状が改善
したこと、③ｍＡｂ１が投与された本件患者では、アトピー性皮膚炎のバイ
オマーカーであり、ＩＬ－４によって産生・分泌が誘導されることが知られ
ているＴＡＲＣ及びＩｇＥのレベルが低下したことが開示されていることか
15 ら、これに接した当業者は、本件患者にｍＡｂ１を投与した際のアトピー性
皮膚炎の治療効果は、ｍＡｂ１のＩＬ－４Ｒに結合しＩＬ－４を遮断する作
用、すなわち、アンタゴニストとしての作用により発揮されるものと理解す
るものといえる。
そうすると、ＩＬ－４Ｒに結合しＩＬ－４を遮断する作用を有する抗ＩＬ
20 －４Ｒアンタゴニスト抗体（本件抗体等）であれば、ｍＡｂ１に限らず、本
件患者に対して治療効果を有するであろうことを合理的に認識でき、前記
(2)に記載した本件訂正発明の課題を解決できるとの認識が得られるものと
認められる。
(6) ところで、本件明細書に開示された薬理試験結果はｍＡｂ１に関するも
25 ののみであることは、原告の指摘するとおりである。しかし、サポート要件
の適合性につき、「特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明
に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課
題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か」等を判断するに当
たって、どの範囲の実施例等の裏付けをもって十分とするかについては、当
該課題解決の認識がいかなるロジックによって導かれるかという点を踏まえ
5 て検討されるべきであり、特許の権利範囲に比して実施例が少なすぎると
いった単純な議論が妥当するものではない。
これを本件についてみるに、本件においては、①ｍＡｂ１は、抗ＩＬ－
４Ｒアンタゴニスト抗体であって、ＩＬ－４Ｒに結合し、ＩＬ－４のシグナ
ルを遮断する作用を有するものであること、②ｍＡｂ１が投与された本件患
10 者では、アトピー性皮膚炎における臨床症状が改善したこと、③ｍＡｂ１が
投与された本件患者では、アトピー性皮膚炎のバイオマーカーであり、ＩＬ
－４によって産生・分泌が誘導されることが知られているＴＡＲＣ及びＩｇ
Ｅのレベルが低下したことが開示されていることから演繹的に導かれる推論
として、本件患者にｍＡｂ１を投与した際のアトピー性皮膚炎の治療効果は、
15 ｍＡｂ１のＩＬ－４Ｒに結合しＩＬ－４を遮断する作用、すなわち、アンタ
ゴニストとしての作用により発揮されるものと理解されるものであって、課
題を解決できると認識できる範囲が幅広い実施例から帰納的に導かれる場合
とは異なる。上記作用機序は、本件抗体の一つであるｍＡｂ１がＩＬ－４Ｒ
に結合し、ＩＬ－４のシグナルを遮断する作用を有するものであり、ｍＡｂ
20 １が投与された本件患者では、アトピー性皮膚炎における臨床症状が改善し、
アトピー性皮膚炎のバイオマーカーも低下したのであるから、ｍＡｂ１以外
の抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体である本件抗体等（ｍＡｂ１以外の３２
種）も同様の作用効果を有すると当業者が理解できることは明らかである。
本件明細書に開示された薬理試験結果はｍＡｂ１に関するもののみであ
25 るとの原告の指摘は、上記認定判断を左右するものではない。
(7) また、原告は、サポート要件違反の根拠として、本件抗体等には、結合
親和性、血中半減期、保存安定性等が全く異なるものが含まれている点を挙
げる。しかし、アトピー性皮膚炎に対する治療に必要な効果が得られる本件
抗体等のスクリーニングが必要となることはあっても（この点は実施可能要
件の問題として後述する。 、結合親和性、血中半減期、保存安定性等の違い
）
5 が、上記作用機序を否定するようなものであると認めるに足りる証拠はない。
したがって、本件抗体等の中には結合親和性等の点で違いが存在するとして
も、上記(6)で説示したところに照らして、サポート要件違反を導くものと
はいえない。
(8) 小括
10 以上によれば、取消事由２に関する原告の主張は採用することができず、
原告主張のサポート要件違反は認められない。
３ 取消事由３（実施可能要件違反）について
(1) 原告は、①本件特許の特許請求の範囲に記載されている抗体等には、結
合親和性が弱いため治療に使用できないものがあり、臨床で治療に使用可能
15 なものを選別しなければならず、また、②治療上の有効量についても、都度
臨床試験で確認する必要があり、いずれについても過度の試行錯誤を要する
から、本件訂正発明１～７、１０～１６について実施可能要件違反であると
主張する。
この点、特許法３６条４項１号に規定する実施可能要件については、明
20 細書の発明の詳細な説明が、当業者において、その記載及び出願時の技術常
識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、特許請求の範囲に記載さ
れた発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載されているかを検討すべき
である。
(2) 以上の枠組みに基づき、まず原告の主張①についてみると、本件抗体等
25 は、前記のとおり抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体及びその抗原結合断片を
意味し、本件明細書の実施例１においては、甲３に記載のように、「ｍＡｂ
１」を含む３３種の抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体が取得されたことが記
載されている。そして、甲３は、本件特許の出願時において公知の方法によ
り取得した抗ＩＬ－４Ｒ抗体を、結合親和性及びｈＩＬ－４のｈＩＬ－４Ｒ
への結合を遮断する効力についてスクリーニングすることにより、ｈＩＬ－
5 ４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする抗体、すなわち抗ＩＬ－４
Ｒアンタゴニスト抗体を得ることを開示したものである。また、実施例の記
載によれば、本件患者にｍＡｂ１を投与すると、ｍＡｂ１のＩＬ－４Ｒに結
合しＩＬ－４を遮断する作用、すなわちアンタゴニストとしての作用により
アトピー性皮膚炎治療効果を発揮することを理解することができる。
10 そうすると、当業者であれば、本件明細書の発明の詳細な説明の記載及
び出願時の技術常識に基づいて、ＩＬ－４Ｒに結合しＩＬ－４を遮断する作
用を有する抗ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト抗体、すなわち本件訂正発明１にお
ける抗体を、公知の方法及びスクリーニングすることにより、過度の試行錯
誤を要することなく製造することができ、それを、本件患者に対して投与し
15 た場合に治療効果を有することを合理的に理解できるものと認められる。
したがって、本件明細書の発明の詳細な説明は、当業者において、その
記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、
本件訂正発明１を実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。
(3) 次に、原告の主張②（治療上の有効量を都度確認する必要があるとの点）
20 を検討するに、本件明細書には、ｍＡｂ１の具体的用量３００ｍｇ（実施例
１０）が開示されており（【０３５３】 、段落【００１９】等にも用量の目
）
安の記載があるから、ｍＡｂ１以外の抗体についても、アンタゴニスト活性
の程度に応じて治療上有効量を設定することが当業者にとって過度の試行錯
誤を要するとまで認めることはできない。
25 (4) そして、本件訂正発明２～７、１０～１６は、本件訂正発明１を直接又
は間接的に引用するものであるから、本件訂正発明１について上記(2)で検
討したのと同様、当業者において、本件明細書の記載及び出願時の技術常識
に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、特許請求の範囲に記載され
た発明を実施できるといえる。
(5) 以上により、本件訂正発明１～７、１０～１６について実施可能要件違
5 反をいう原告の主張は、採用することができない。
４ 結論
以上のとおり、原告主張の取消事由に関する主張はいずれも理由がなく、本
件審決にこれを取り消すべき違法は認められない。よって、原告の請求を棄却
することとして、主文のとおり判決する。
10 知的財産高等裁判所第４部
裁判長裁判官
宮 坂 昌 利
15 裁判官
本 吉 弘 行
裁判官
岩 井 直 幸
別紙
本件特許の特許請求の範囲の記載
【請求項１】
患者において中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法に使用するための
5 治療上有効量の抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断
片を含む医薬組成物であって、ここで前記患者が局所コルチコステロイドまたは局所カルシ
ニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しないかまたは前記局所処置が勧められない
患者である前記医薬組成物。
【請求項２】
10 患者が、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤での外来処置に対して
十分でない応答の病歴を有し、
(ⅰ) 少なくとも２８日間毎日中度から重度の強度の局所コルチコステロイドを適用する処置
にもかかわらず０（消失）～２（軽度）の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成す
のに失敗する；
15 (ⅱ) 少なくとも１４日間毎日超高度の強度の局所コルチコステロイドを適用する処置にもか
かわらず０～２のＩＧＡスコアを達成すのに失敗する、のいずれかまたは両方を含む、請求
項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記方法で投与される医薬組成物の各用量が、７５ｍｇ～６００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗
20 体またはその抗原結合断片を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記方法で投与される医薬組成物の各用量が、３００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはそ
の抗原結合断片を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
25 前記方法が、医薬組成物の初期用量を患者に投与し、続いて該医薬組成物の１つまたはそれ
以上の用量を患者に投与することを含み、ここで続く各用量が、直前の用量の投与の１週間ま
たは２週間後に患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
初期用量が、６００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含み、そして続
く用量が、７５～３００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項
5 ５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
初期用量が、その後に続く用量の２倍である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６２／１６４からなるアミノ酸対である重鎖可
10 変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）内の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）
を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの
重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ、配列番号１５６、１５８および１６０を
15 含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物の投与後に患者が、下記の１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善を示
し、ここで、前記 1 つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、
(Ⅰ) 試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアのベースラインからの少なくとも２５％の低
20 下；
(Ⅱ) 掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの少なくとも２５％の低
下；
(Ⅲ) 湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの少なくとも４５％
の低下；
25 (Ⅳ) ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下；
(Ⅴ) ５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下； または
(Ⅵ) アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアのベースラインからの少なくとも３
５％の低下、
である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
5 １つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、
(a) 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む
医薬組成物の第１の用量の投与後、２２日目までにＩＧＡスコアのベースラインからの少な
くとも３５％の低下；
(b) 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む
10 医薬組成物の第１の用量の投与後、２週間の終わりまでにＮＲＳスコアのベースラインから
の少なくとも２５％の低下；
(c) 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む
医薬組成物の第１の用量の投与後、２９日目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少
なくとも５０％の低下；
15 (d) 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む
医薬組成物の第１の用量の投与後、２９日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインから
の少なくとも３５％の低下；または
(e) 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む
医薬組成物の第１の用量の投与後、８５日目までに５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインか
20 らの少なくとも２５％または少なくとも３０％の低下、である、請求項１０に記載の医薬組
成物。
【請求項１２】
１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、医薬組成物の第１の用量の投与後、２
９日目までにＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下である、請求項１０
25 に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に規定する方法が、さらに局所コルチコステロイドを同時に投与することを含む、
請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記方法が、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片並びに局所コルチコステロイド
5 を投与する初期処置期間と、その後に続く抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の投
与を継続しながら局所コルチコステロイドの用量を徐々に減少する期間を含む、請求項１３に
記載の医薬組成物。
【請求項１５】
局所コルチコステロイドの量を初期処置期間の間の用量に対して、１０％、２０％、３０％、
10 ４０％、または５０％以上減少させる、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物が皮下注射により投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成
物。
以上
別紙
本件明細書の記載等（抜粋）
【技術分野】
5 【０００１】
本発明は、アトピー性皮膚炎および関連する状態の処置および／または防止に関する。より
特には、本発明は、それを必要とする患者におけるアトピー性皮膚炎を処置または防止するた
めのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
10 【０００２】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状および乾燥
した湿疹病変を特徴とする慢性／再発性炎症性皮膚疾患である。ＡＤは、アレルギー性鼻炎お
よび喘息のような他のアトピー性障害と関連することが多い。重症の疾患は、高い社会経済的
費用をもたらす、主な精神的問題、著しい睡眠不足、および生活の質の低下のため極端に日常
15 生活に支障を来し得る。
【０００３】
ＡＤの病態生理は、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）による感作、免疫系、および環境因子の間
の複雑な相互作用により影響される。主な皮膚の欠陥は、遺伝子突然変異と局部炎症との両方
の結果である上皮バリアの機能障害を伴う、ＩｇＥによる感作を引き起こす免疫障害であって
20 もよい。ＡＤは５歳より前の子供において始まることが多く、成人期まで続くこともある。
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＡＤのための典型的な処置は、局所ローションおよび保湿剤、局所コルチコステロイド軟膏、
クリームまたは注射を含む。しかしながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状
25 の緩和を提供するに過ぎない。さらに、中等度から重度のＡＤを有する多くの患者は、局所コ
ルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による処置に対して耐性になる。かくして、
ＡＤの処置および／または防止のための新規標的療法が当業界で必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のある特定の態様によれば、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を含む、Ａ
5 Ｄの症状を処置する、防止する、および／またはその重症度を軽減するための方法が提供され
る。本発明のある特定の実施形態は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤
による処置に対して耐性である患者における中等度から重度のＡＤを処置する、改善する、ま
たは防止するための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、局所コルチコス
テロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置にも拘らず制御されていない中等度から
10 重度のＡＤを有する患者を処置する方法を開示する。本発明の方法は、治療上有効量のイン
ターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とす
る対象または患者に投与することを含む。本発明のある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒ
アンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。本発
明の方法の文脈において用いることができる例示的な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、実施例１などの本
15 明細書の他の場所に記載される。ある特定の実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、
「ｍＡｂ１」（ｍＡｂ１の相補性決定領域を含む、抗体またはその抗原結合断片）と本明細書
で呼ばれる参照抗体の結合特性を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。一実施形態においては、Ｉ
Ｌ－４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１６２／１６４の重鎖可変領域
（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
20 【０００６】
本発明のいくつかの実施形態は、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成
物の投与を含む、患者における掻痒感を処置する、軽減する、改善する、または防止するため
の方法を対象とする。一実施形態においては、患者は、中等度から重度のＡＤに罹患している。
いくつかの実施形態においては、ＡＤに罹患している患者は、局所コルチコステロイドまたは
25 カルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して耐性である。
【０００７】
ある特定の実施形態において、本発明は、患者における中等度から重度のＡＤを処置する方
法であって、治療上有効量の、ＩＬ－４Ｒに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬
組成物を投与すること、およびＡＤ関連パラメータの改善を決定することを含む前記方法を含
む。改善は、当業界で周知の方法によって決定またはアッセイまたは定量することができる。
5 ＡＤ関連パラメータおよびその改善は、例えば、実施例７などの本明細書の他の場所で考察さ
れる。
【００１８】
ある特定の実施形態においては、本発明の方法のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒ
に特異的に結合し、配列番号２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、
10 ４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、
９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２
／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１
８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、
２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４か
15 らなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対に由来する重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含
む、抗体または抗原結合断片である。一実施形態においては、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する
抗体または抗原結合断片は、配列番号１６２／１６４のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列対に由来する
重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む。一実施形態においては、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗
体または抗原結合断片は、それぞれ、配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの重鎖相補
20 性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ、配列番号１５６、１５８および１６０を含む３つ
の軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、患者に皮下的または静脈内的に投与される。
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、ＩＬ－４Ｒに結合する約５０ｍｇ～約６００
25 ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。さらなる実施形態においては、医薬組成物は、Ｉ
Ｌ－４Ｒに結合する、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍ
ｇまたは約３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を含む。
【００２７】
本発明は、ＡＤおよび関連する状態の処置および／または防止における使用のための、抗Ｉ
Ｌ４Ｒ抗体アンタゴニストまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物を含む。
5 【００３４】
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、７５ｍｇ～６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体
またはその抗原結合断片を含む。一実施形態においては、医薬組成物は、３００ｍｇの抗ＩＬ
－４Ｒ抗体またはその断片を含む。
【００４３】
10 一実施形態においては、安全な治療用量は、５００ｍｇ以下である。一実施形態においては、
安全な治療用量は、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇからなる群から選択される。
【００４８】
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属
する当業界の通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本
15 明細書で用いられる用語「約」は、特定の記載される数値を参照して用いられる場合、その値
が記載された値から１％以下で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で用いられ
る場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにその間の全ての値（例えば、
９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書で用いられる用語「処置す
る」 「処置すること」などは、症状を軽減する、一時的もしくは永続的な基準で症状の原因を
、
20 除去する、または名称のある障害もしくは状態の症状の出現を防止する、もしくは遅延させる
ことを意味する。
【００４９】
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与す
ることを含む方法を含む。本明細書で用いられる表現「それを必要とする対象」は、アトピー
25 性皮膚炎の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候を示す、および／またはアトピー性皮膚
炎と診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態においては、本発明の
方法を用いて、１つまたはそれ以上のＡＤ関連バイオマーカー（本明細書の他の場所に記載さ
れる）のレベルの上昇を示す患者を処置することができる。例えば、本発明の方法は、ＩｇＥ
またはＴＡＲＣまたはペリオスチンのレベルが上昇した患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投
与することを含む。いくつかの実施形態においては、本明細書の方法を用いて、１歳以下の子
5 供におけるＡＤを処置することができる。例えば、本発明の方法を用いて、１カ月未満、１カ
月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ
月または１２カ月未満の月齢である幼児を処置することができる。他の実施形態においては、
本発明の方法を用いて、１８歳以下である子供および／または青年を処置することができる。
例えば、本発明の方法を用いて、１７歳未満、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１
10 １歳、１０歳、９歳、８歳、７歳、６歳、５歳、４歳、３歳、または２歳未満の年齢の子供ま
たは青年を処置することができる。
【００５０】
本発明の文脈において、「それを必要とする対象」は、処置の前に、例えば、上昇したＩＧ
Ａ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５Ｄ－掻痒感、および／もしくはＮＲＳスコアなどの
15 １つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータ、ならびに／または例えば、ＩｇＥおよび／もし
くはＴＡＲＣ（本明細書の他の場所に記載される）などの１つもしくはそれ以上のＡＤ関連バ
イオマーカーの上昇したレベルを示す（または示した）対象を含んでもよい。ある特定の実施
形態においては、「それを必要とする対象」は、ＡＤにより罹りやすい集団のサブセットを含
んでもよく、またはＡＤ関連バイオマーカーのレベルの上昇を示してもよい。例えば、「それ
20 を必要とする対象」は、集団中に存在する人種または民族により定義される集団のサブセット
を含んでもよい。
【００５１】
本明細書で用いられる「アトピー性皮膚炎」（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）
ならびに鱗状および乾燥した湿疹病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アト
25 ピー性皮膚炎」としては、限定されるものではないが、上皮バリアの機能障害、アレルギー
（例えば、ある特定の食品、花粉、カビ、イエダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線
曝露、および／または喘息により引き起こされるか、またはそれと関連するＡＤが挙げられる。
本発明は、軽度、中等度から重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本明細書で
用いられる場合、「中等度から重度のＡＤ」は、持続的な細菌、ウイルスまたは真菌感染に
よって悪化することが多い、強い掻痒感を伴う広く拡散した皮膚病変を特徴とする。中等度か
5 ら重度のＡＤはまた、患者における慢性ＡＤも含む。多くの場合、慢性病変は、肥厚した皮膚
斑、苔蘚化および線維性丘疹を含む。中等度から重度のＡＤに罹患した患者はまた、一般に、
２０％を超える身体の皮膚が罹患しているか、または眼、手および身体のシワの病変に加えて、
皮膚面積の１０％が罹患している。中等度から重度のＡＤはまた、局所コルチコステロイドを
用いる頻繁な処置を必要とする患者において存在すると考えられる。患者はまた、その患者が
10 局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤または当業界で公知の任意の他の一般
的に用いられる治療剤のいずれかによる処置に対して耐性であるか、または難治性である場合、
中等度から重度のＡＤを有すると言うことができる。
【００５３】
本発明は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤を用いる処置
15 に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない患者におけるＡＤを処置する
方法を含む。本明細書で用いられる用語「ＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置
に対して耐性である、非応答性である、または十分に応答しない」とは、ＴＣＳまたはカルシ
ニューリン阻害剤で処置され、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤が治療効果を有さないＡＤを
有する対象または患者を指す。いくつかの実施形態においては、この用語は、ＡＤの症状を軽
20 減する、改善する、または減少させるために投与されたＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の患
者のコンプライアンスならびに／または毒性および副作用ならびに／または無効性の低下を指
す。いくつかの実施形態においては、この用語は、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤による処
置に対して難治性である中等度から重度のＡＤに罹患している患者を指す。いくつかの実施形
態においては、この用語は、ＴＣＳおよび／またはカルシニューリン阻害剤を用いる処置にも
25 拘らず制御されないＡＤを有する患者を指す。いくつかの実施形態においては、「ＴＣＳまた
はカルシニューリン阻害剤を用いる処置に対して耐性である、非応答性である、または十分に
応答しない」患者は、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善を示さなくてもよい。
ＡＤ関連パラメータの例は、本明細書の他の場所に記載されている。例えば、ＴＣＳ／カルシ
ニューリン阻害剤を用いる処置は、掻痒感またはＥＡＳＩスコアまたはＢＳＡスコアの低下を
もたらさなくてもよい。いくつかの実施形態においては、本発明は、ＴＣＳ／カルシニューリ
5 ン阻害剤で１カ月以上前に処置されたが、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの低下を
示さない患者における中等度から重度のＡＤを処置する方法を含む。例えば、本発明の方法を
用いて、ＴＣＳ／カルシニューリン阻害剤の安定なレジメン上にあったが、１０％以上のＢＳ
Ａスコアおよび３以上のＩＧＡスコアを有する、慢性ＡＤを有する患者を処置することができ
る。
10 【００５５】
本明細書で用いられる用語「ＴＣＳ」は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群およびＩＶ群局所コルチ
コステロイドを含む。世界保健機関の解剖治療分類法によれば、コルチコステロイドは、ヒド
ロコルチゾンと比較したその活性に基づいて、弱い（Ｉ群）、中等度に強力（ＩＩ群）および
強力（ＩＩＩ群）および非常に強力（ＩＶ群）と分類される。ＩＶ群ＴＣＳ（非常に強力）は、
15 ヒドロコルチゾンより最大６００倍強力であり、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノ
ニドが挙げられる。ＩＩＩ群ＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンより５０～１００倍強力で
あり、限定されるものではないが、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草
酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、フロ酸モメタゾン、およびアセ
ポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられる。ＩＩ群ＴＣＳ（中等度に強力）は、ヒドロコルチ
20 ゾンより２～２５倍強力であり、限定されるものではないが、酪酸クロベタゾン、およびトリ
アムシノロンアセトニドが挙げられる。Ｉ群ＴＣＳ（軽い）としては、ヒドロコルチゾンが挙
げられる。
【００５７】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）関連パラメータを改善するための方法
25 本発明は、それを必要とする対象における１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）
関連パラメータを改善するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）
アンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法を含む。
【００５８】
「ＡＤ関連パラメータ」の例としては、（ａ）試験責任医師包括評価（ＩＧＡ） （ｂ）アト
；
ピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ） （ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ） （ｄ）
； ；
5 ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５－Ｄ掻痒感スケール；ならびに（ｆ）掻痒感数値評価スケール（ＮＲ
Ｓ）が挙げられる。「ＡＤ関連パラメータの改善」とは、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯ
ＲＡＤ、５－Ｄ掻痒感スケール、またはＮＲＳの１つまたはそれ以上のベースラインからの低
下を意味する。ＡＤ関連パラメータに関して本明細書で用いられる用語「ベースライン」は、
本発明の医薬組成物の投与の前の、または投与の時点での対象に関するＡＤ関連パラメータの
10 数値を意味する。
【００５９】
ＡＤ関連パラメータが「改善」されたかどうかを決定するために、そのパラメータを、ベー
スライン時に、および本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点で定量する。
例えば、ＡＤ関連パラメータを、本発明の医薬組成物を用いる初回の処置後、１日目、２日目、
15 ３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、
１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７
日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、
６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１
５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週
20 目、２４週目もしくはそれより長い期間の終わりに測定することができる。処置の開始後の特
定の時点でのパラメータの値と、ベースライン時のパラメータの値との差異は、ＡＤ関連パラ
メータの「改善」（例えば、低下）があったかどうかを確立するために用いられる。
【００６０】
試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）。ＩＧＡは、０（消失）から５（非常に重篤）までの６点
25 のスケール範囲に基づいてＡＤの重症度および処置に対する臨床応答を決定するための臨床設
定において用いられる評価スケールである。本発明のある特定の実施形態によれば、患者への
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＩＧＡスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗
ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、
３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＩＧＡスコアの
5 ベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、
４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を
含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト
の投与は、ＩＧＡのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施
形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目までにＩＧＡ
10 のベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、
対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２２日目までにＩＧＡのベースラインか
らの少なくとも３５％の低下をもたらす。他の実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアン
タゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＩＧＡのベースラインからの少なくとも４
０％または少なくとも４５％の低下をもたらす。
15 【００６１】
アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）。ＢＳＡは、身体のそれぞれの主要な部分（頭
部、胴体、腕および脚）について評価され、組み合わせた全ての主要な身体部分のパーセン
テージとして報告される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタ
ゴニストの投与は、ＢＳＡスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴ
20 ニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体ま
たはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、
５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＢＳＡスコアのベースラインからの
少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、
５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のあ
25 る特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＢＳＡ
スコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態におい
ては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＢＳＡスコアの
ベースラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対
象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＢＳＡスコアのベースライ
ンからの少なくとも４０％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へのＩＬ
5 －４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＢＳＡスコアのベースラインから
の少なくとも４０％または少なくとも５０％の低下をもたらす。
【００６２】
湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）。ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価する
ための臨床設定において用いられる検証された尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１、Ｅ
10 ｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０：１１～１８頁）。４つのＡＤ疾患特性が、０（なし） から３
（重篤）までのスケールで医師または他の適格な医療専門家によって重症度について評価され
る。さらに、ＡＤ病変の面積は、頭部、胴体、腕および脚の体面積によりパーセンテージとし
て評価され、０～６のスコアに変換される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者への
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＥＡＳＩスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、
15 ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、
３６、４３、５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＥＡＳＩスコア
のベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４
０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療
20 方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴ
ニストの投与は、ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下をもたらす。
本発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日
目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下をもたらす。本発明の
一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までに
25 ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下をもたらす。いくつかの実施形
態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＥＡ
ＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５５％または少なくとも６０％の低下をもたらす。
【００６３】
ＳＣＯＲＡＤ。アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔ
ａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒ
5 ｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ
Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、１９９３、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｂａｓｅｌ）１８６（１）：２
３～３１頁）により開発されたアトピー性皮膚炎の重症度（例えば、程度または強度）の臨床
評価である。ＡＤの程度は、それぞれ定義される体面積のパーセンテージとして評価され、全
面積の合計として報告され、その最大スコアは１００％である（全体ＳＣＯＲＡＤ計算におい
10 て「Ａ」と割当てられる）。ＡＤの６つの特異的症状の重症度を、以下のスケール：なし（０）、
軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）を用いて評価する（最大１８の合計点について、
全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」と割当てられる）。痒みおよび不眠の主観的評価を、患
者によってそれぞれの症状について記録するか、または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）
（０は痒み（もしくは不眠）なしであり、１０は想像できる最悪の痒み（もしくは不眠）であ
15 り、最大可能スコアは２０である）で相対的に記録する。このパラメータは、全体ＳＣＯＲＡ
Ｄ計算において「Ｃ」と割当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして計算さ
れる。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、
ＳＣＯＲＡＤスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与
後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原
20 結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、
７１、８５日目またはそれより後の時点で、ＳＣＯＲＡＤのベースラインからの少なくとも約
１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６
０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含む。本発明のある特定の例
示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＯＲＡＤスコ
25 アのベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、
対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＳＣＯＲＡＤスコアの
ベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。本発明の一実施形態においては、対
象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２９日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベー
スラインからの少なくとも３５％の低下をもたらす。いくつかの実施形態においては、対象へ
のＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベー
5 スラインからの少なくとも４０％または少なくとも４５％の低下をもたらす。
【００６４】
５－Ｄ掻痒感スケール。５－Ｄ掻痒感スケールは、５次元のバックグラウンドの痒み：程度、
持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するための臨床設定において用いられる１ペー
ジの５個の質問のツールである（ＥｌｍａｎおよびＨｙｎａｎ、２０１０、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄ
10 ｅｒｍａｔｏｌ．１６２：５８７～５９３頁）。それぞれの質問は、５次元の痒みの１つに対
応する；患者はその症状を、「存在する」または１～５のスケールで評価し、この場合、５が
最も影響されている。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニ
ストの投与は、５－Ｄ掻痒感スケールの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアン
タゴニストの投与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗
15 体またはその抗原結合断片の皮下投与後）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、
５０、５７、６４、７１、８５日目またはそれより後の時点で、５－Ｄ掻痒感スケールのベー
スラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４
５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療方法を含
む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの
20 投与は、５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下をもたらす。本
発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目
までに５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下をもたらす。本発
明の一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後１５日目ま
でに５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２０％の低下をもたらす。いくつ
25 かの実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目
までに５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２５％または少なくとも３０％
の低下をもたらす。
【００６５】
掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）。掻痒感ＮＲＳは、前の１２時間におけるＡＤの結果と
して、１～１０のスケールで対象の最悪の痒みを評価するために用いられる単独質問の評価
5 ツールである。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの
投与は、ＮＲＳスコアの低下をもたらす。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投
与後（例えば、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗
原結合断片の皮下投与後）、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８
週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目もしくはそれより後の終わりに、ＮＲＳスコア
10 のベースラインからの少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４
０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％以上の低下をもたらす治療
方法を含む。本発明のある特定の例示的な実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴ
ニストの投与は、ＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本
発明の一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２週目の
15 終わりまでにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下をもたらす。本発明
の一実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、投与後２週目の終わ
りまでにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下をもたらす。いくつかの
実施形態においては、対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、処置の際に８５日目まで
にＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも４５％または少なくとも５０％の低下をもた
20 らす。
【００８４】
アトピー性皮膚炎関連バイオマーカー
本発明はまた、ＡＤ関連バイオマーカーの使用、定量、および分析を含む方法を含む。本明
細書で用いられる用語「ＡＤ関連バイオマーカー」は、非ＡＤ患者において存在するか、また
25 は検出可能であるマーカーのレベルまたは量とは異なる（例えば、それより高いか、または低
い）レベルまたは量でＡＤ患者において存在するか、または検出可能である任意の生物学的応
答、細胞型、パラメータ、タンパク質、ポリペプチド、酵素、酵素活性、代謝物、核酸、炭水
化物、または他の生体分子を意味する。いくつかの実施形態においては、用語「ＡＤ関連バイ
オマーカー」は、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）誘導性炎症と関連するバイオマーカーを含む。
例示的なＡＤ関連バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、例えば、胸腺および
5 活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７としても知られる）、免疫グロブリンＥ（Ｉｇ
Ｅ）、エオタキシン－３（ＣＣＬ２６としても知られる）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、
好酸球、抗原特異的ＩｇＥ（例えば、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）、およびペリオスチ
ンが挙げられる。用語「ＡＤ関連バイオマーカー」はまた、ＡＤを有さない対象と比較してＡ
Ｄを有する対象において示差的に発現される当業界で公知の遺伝子または遺伝子プローブも含
10 む。例えば、ＡＤを有する対象において有意に上方調節される遺伝子としては、限定されるも
のではないが、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）関連ケモカイン、例えば、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ
１７、ＣＣＬ１８およびＣＣＬ２６、表皮増殖のマーカー、例えば、Ｋ１６、Ｋｉ６７、なら
びにＴ細胞および樹状細胞抗原ＣＤ２、ＣＤ１ｂ、およびＣＤ１ｃが挙げられる（Ｔｉｎｔｌ
ｅら、２０１１；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：５８３～５９３
15 頁）。あるいは、「ＡＤ関連バイオマーカー」はまた、最終分化タンパク質（例えば、ロリクリ
ン、フィラグリンおよびインボルクリン）のようなＡＤに起因して下方調節される遺伝子も含
む（Ｔｉｎｔｌｅら、２０１１；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：
５８３～５９３頁）。本発明のある特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与を用
いる疾患の好転をモニタリングするためのこれらのバイオマーカーの使用に関する。そのよう
20 なＡＤ関連バイオマーカーを検出および／または定量するための方法は、当業界で公知であ
る；そのようなＡＤ関連バイオマーカーを測定するためのキットは様々な商業的供給源から入
手可能である；ならびに様々な臨床検査会社も同様にそのようなバイオマーカーの測定を提供
するサービスを提供している。
【００８５】
25 本発明のある特定の態様によれば、（ａ）疾患状態を示す処置の前に、または処置の時点で
少なくとも１つのＡＤ関連バイオマーカーのレベルを示す対象を選択すること；および（ｂ）
該対象に、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む、
ＡＤを処置するための方法が提供される。ある特定の実施形態においては、ＡＤ関連バイオ
マーカーのレベルが上昇するかどうかを決定することにより、患者を選択する。当業界で公知
のバイオマーカーアッセイのために患者から試料を獲得することによって、ＡＤ関連バイオ
5 マーカーのレベルを決定または定量する。ある特定の実施形態においては、患者からＡＤ関連
バイオマーカーの上昇したレベルに関する情報を獲得することによって、患者を選択する。本
発明のこの態様のある特定の実施形態においては、対象を、ＩｇＥまたはＴＡＲＣまたはペリ
オスチンの上昇したレベルに基づいて選択する。
【００８６】
10 本発明の目的のために、健康な対象における正常なＩｇＥレベルは、約１１４ｋＵ／Ｌ未満
である（例えば、ＩｍｍｕｎｏＣＡＰ（登録商標）アッセイ［Ｐｈａｄｉａ，Ｉｎｃ．Ｐｏｒ
ｔａｇｅ、ＭＩ］を用いて測定される）。かくして、本発明は、約１１４ｋＵ／Ｌより高い、
約１５０ｋＵ／Ｌより高い、約５００ｋＵ／Ｌより高い、約１０００ｋＵ／Ｌより高い、約１
５００ｋＵ／Ｌより高い、約２０００ｋＵ／Ｌより高い、約２５００ｋＵ／Ｌより高い、約３
15 ０００ｋＵ／Ｌより高い、約３５００ｋＵ／Ｌより高い、約４０００ｋＵ／Ｌより高い、約４
５００ｋＵ／Ｌより高い、または約５０００ｋＵ／Ｌより高い血清ＩｇＥレベルを示す対象を
選択すること、および該対象に、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物
を投与することを含む方法を含む。
【００８７】
20 健康な対象中のＴＲＡＣレベルは、１０６ｎｇ／Ｌ～４３１ｎｇ／Ｌの範囲にあり、平均は
約２３９ｎｇ／Ｌである（ＴＡＲＣレベルを測定するための例示的なアッセイ系は、Ｒ＆Ｄ
Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ．によりカタログ番号ＤＤＮ００として提供
されるＴＡＲＣ定量ＥＬＩＳＡキットである）。かくして、本発明は、約４３１ｎｇ／Ｌより
高い、約５００ｎｇ／Ｌより高い、約１０００ｎｇ／Ｌより高い、約１５００ｎｇ／Ｌより高
25 い、約２０００ｎｇ／Ｌより高い、約２５００ｎｇ／Ｌより高い、約３０００ｎｇ／Ｌより高
い、約３５００ｎｇ／Ｌより高い、約４０００ｎｇ／Ｌより高い、約４５００ｎｇ／Ｌより高
い、または約５０００ｎｇ／Ｌより高い血清ＴＡＲＣレベルを示す対象を選択すること、およ
び該対象に、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含
む方法を含む。
【００８８】
5 別のＡＤ関連バイオマーカーは、抗原特異的ＩｇＥである。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）は、
アレルギー感作のスクリーニングのために導入された血清特異的または抗原特異的ＩｇＥアッ
セイ試験の商業的に入手可能な変異型である（Ｍｅｒｒｅｔｔら、１９８７、Ａｌｌｅｒｇｙ
１７：４０９～４１６頁）。この試験は、一般的な吸入アレルギーを引き起こす関連アレル
ギーの混合物に対する血清特異的ＩｇＥに関する同時試験を提供する。この試験は、得られる
10 蛍光応答に応じて陽性または陰性のいずれかである定性的結果を与える。患者試料が参照より
も高いか、またはそれと同等である蛍光応答を与える場合、陽性の試験結果が示される。より
低い蛍光応答を有する患者試料は、陰性の試験結果を示す。本発明は、陽性の試験結果を示す
対象を選択すること、および該対象に、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する
ことを含む方法を含む。
15 【００８９】
ペリオスチンは、Ｔｈ２媒介性炎症プロセスに関与する細胞外マトリックスタンパク質であ
る。ペリオスチンレベルは、ＡＤを有する患者において上方調節されることがわかっている
（Ｍａｓｕｏｋａら、２０１２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２２（７）：２５９０～２
６００頁、ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ５８９７８）。本発明は、ペリオスチンのレベル
20 が上昇した患者を処置するためにＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
【００９０】
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は、組織損傷のマーカーとして用いられ、ＡＤを有する患
者において上昇することがわかっている（Ｋｏｕら、２０１２；Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．
Ｒｅｓ．３０４：３０５～３１２頁）。本発明は、ＬＤＨのレベルが上昇した患者を処置する
25 ためにＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を含む。
【００９１】
本発明の他の態様によれば、対象に、治療上有効量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬
組成物を投与することを含み、該対象への医薬組成物への投与が、医薬組成物の投与前の対象
におけるバイオマーカーのレベルと比較して、投与後のある時点で少なくとも１つのＡＤ関連
バイオマーカー（例えば、ＩｇＥ、ＴＡＲＣ、好酸球、エオタキシン－３、抗原特異的ＩｇＥ、
5 ＬＤＨなど）の低下をもたらす、ＡＤを処置するための方法が提供される。
【００９２】
当業者によって理解されるように、ＡＤ関連バイオマーカーの増加または低下を、（ｉ）Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後の規定の時点での対象において測定された
バイオマーカーのレベルを、（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前の
10 患者において測定されたバイオマーカーのレベル（すなわち、「ベースライン測定値」）と比較
することにより決定することができる。バイオマーカーが測定される規定の時点は、例えば、
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与後約４時間、８時間、１２時間、１日、２
日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、
５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、またはそれ以上の時点であって
15 もよい。
【００９６】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
上記に詳細に開示されたように、本発明は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）ア
ンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。
20 本明細書で用いられる場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか、ま
たはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞上で発現
される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任意の薬剤である。Ｉ
Ｌ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、
抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドに基づくＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボ
25 ディ」分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙
げられる。
【００９７】
本明細書で用いられる用語「ＩＬ－４Ｒ」 「ｈＩＬ－４Ｒ」などは、インターロイキン－４
、
（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体のアルファ鎖、ＩＬ－４Ｒα（配列
番号２７４）を指すことが意図される。非ヒト種に由来すると特に指定されない限り、本明細
5 書で用いられる用語「ＩＬ－４Ｒ」は、ヒトインターロイキン－４受容体アルファ鎖を意味す
ることが理解されるべきである。
【００９８】
本明細書で用いられる用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリ
ペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびに
10 その多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことが意図される。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域
（ＨＣＶＲまたはＶ Ｈ と省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのド
メイン、Ｃ Ｈ１、Ｃ Ｈ２およびＣ Ｈ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまた
はＶ Ｌ と省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（Ｃ Ｌ １）
を含む。Ｖ Ｈ およびＶ Ｌ 領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領
15 域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができ
る。それぞれのＶ Ｈ およびＶ Ｌ は、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：Ｆ
Ｒ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲ
および４つのＦＲを含む。本発明の異なる実施形態においては、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはそ
の抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然であるか、
20 もしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列を、２つ以上のＣＤＲの
比較分析に基づいて定義することができる。
【００９９】
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細
書で用いられる、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原と特
25 異的に結合して複合体を形成する、任意の天然の、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝
子工学的に操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片を、例え
ば、タンパク質分解的消化または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードす
るＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術のような任意の好適な標準的技術を用
いて、完全な抗体分子から誘導することができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／
または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーな
5 ど）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学
的に、または分子生物学技術を用いることにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の
可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、シ
ステイン残基を作出する、改変する、アミノ酸を付加するか、もしくは欠失させることなどが
できる。
10 【０１００】
抗原結合断片の非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）
Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；およ
び（ｖｉｉ）抗体（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、
）
または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドの超可変領域を模倣するアミノ酸残基か
15 らなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一
ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボ
ディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディな
ど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で用
いられる表現「抗原結合断片」に包含される。
20 【０１０５】
本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導され
る可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにも拘らず、本発明のヒト
抗体は、例えば、ＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によっ
てコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで無作為もしくは部位特異的突然
25 変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を
含んでもよい。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、マウスのような別
の哺乳動物種の生殖系列から誘導されるＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された
抗体を含むことは意図されない。
【０１０６】
本明細書で用いられる用語「組換えヒト抗体」は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組
5 換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下でさらに説明される）、組換えコンビナトリ
アルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下でさらに説明される）、ヒト免疫グロブ
リン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体
（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７～６
２９５頁）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含
10 む任意の他の手段によって製造、発現、作出もしくは単離される抗体のような、組換え手段に
よって製造、発現、作出または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図される。そのよう
な組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を
有する。しかしながら、ある特定の実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はｉｎ
ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を用
15 いる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異）にかけられ、かくして、組換え抗体のＶ Ｈおよび
Ｖ Ｌ 領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ Ｈ およびＶ Ｌ 配列から誘導され、それと関連するが、
ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しなくてもよい配列である。
【０１１０】
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的
20 安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうか
を決定するための方法は、当業界で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴など
が挙げられる。例えば、本発明の文脈において用いられる場合、ＩＬ－４Ｒに「特異的に結合
する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合、約１０００ｎＭ未満、
約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未
25 満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、
約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ
未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ－４Ｒまたはその部
分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する単離された抗体
は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒ分子のような、他の抗原に対する交叉反応性を有
してもよい。
5 【０１１１】
本発明の方法にとって有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が誘導される対応する生殖系列配列
と比較した場合、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中
に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含んでもよい。本明細書に
開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配
10 列と比較することにより、そのような突然変異を容易に確認することができる。本発明は、本
明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される抗体、およびその抗原結合断片の
使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内
の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、抗体が誘導された生殖系列配列の対応する残基に、また
は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置
15 換に突然変異された、前記方法を含む（そのような配列の変化を、本明細書では集合的に「生
殖系列突然変異」と呼ぶ）。当業者であれば、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域
配列から出発して、１つまたは複数の個体の生殖系列突然変異またはその組合せを含むいくつ
かの抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。ある特定の実施形態においては、
Ｖ Ｈ および／またはＶ Ｌ ドメイン内の全てのフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、抗
20 体が誘導された元の生殖系列配列中に見出される残基に復帰変異させる。他の実施形態におい
ては、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後
の８個のアミノ酸内に見出される突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくは
ＣＤＲ３内に見出される突然変異した残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実
施形態においては、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基を、異な
25 る生殖系列配列（すなわち、抗体が元々誘導された生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の
対応する残基に突然変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣ
ＤＲ領域内の２つ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含有してもよく、例えば、ある特
定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異させるが、元の生殖系列配列
とは異なるある特定の他の残基を維持するか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突
然変異させる。一度得られたら、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含有する抗体およ
5 び抗原結合断片を、改善された結合特異性、増大した結合親和性、改善または増強された拮抗
または作動生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などの１つまたはそれ以上の所望
の特性について容易に試験することができる。この一般的様式で得られた抗体および抗原結合
断片の使用は、本発明に包含される。
【０１１２】
10 本発明はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書に開示されるＨＣＶＲ、
ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使
用を含む方法も含む。例えば、本発明は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／
またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０個以下、８個以下、６個以下、
４個以下などの保存的アミノ酸置換を含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸
15 配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を含む。
【０１１４】
本明細書で用いられる用語「Ｋ Ｄ 」は、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すと
意図される。
【０１１５】
20 用語「エピトープ」とは、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域中の特定の抗原結
合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が、１つより多いエピトープを有しても
よい。かくして、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合し、異なる生物学的効果を有し得る。
エピトープは立体構造または直線状であってもよい。立体構造エピトープは、直線状ポリペプ
チド鎖の異なるセグメントに由来する空間的に並置されたアミノ酸により生産される。直線状
25 エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により生産されるものである。ある
特定の環境においては、エピトープは、抗原上にサッカリドの部分、ホスホリル基、またはス
ルホニル基を含んでもよい。
【０１１６】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウス中でヒト抗体を生成させる方法は当業界で公知である。任意のそ
5 のような公知の方法を本発明の文脈において用いて、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト
抗体を作製することができる。
【０１１７】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇ
ｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）またはモノクローナル抗体を作成するため
10 の任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有するＩＬ－４Ｒに対
する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マ
ウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域とマウス定常領域とを含む抗体を生産するように、内
因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノ
ムを有するトランスジェニックマウスの作成を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコー
15 ドするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結す
る。次いで、そのＤＮＡを、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中で発現させる。
【０１１８】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象となる抗原をチャレンジし、
リンパ系細胞（Ｂ細胞など）を、抗体を発現するマウスから回収する。リンパ系細胞を、ミエ
20 ローマ細胞系と融合して、不死化ハイブリドーマ細胞系を製造することができ、そのようなハ
イブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択して、対象となる抗原に特異的な抗体を生産
するハイブリドーマ細胞系を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離
し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。そのような抗
体タンパク質を、ＣＨＯ細胞のような細胞中で生産させることができる。あるいは、抗原特異
25 的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ
球から直接単離することができる。
【０１１９】
最初に、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者
には公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどの望ましい特徴について
抗体を特性評価し、選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明
5 の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧまたはＩｇＧ４を作成する。選択される
定常領域は特定の使用に従って変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は
可変領域中に存在する。
【０１２０】
一般に、本発明の方法において用いることができる抗体は、固相上または液相中に固定され
10 た抗原への結合によって測定された場合、上記のように高親和性を有する。マウス定常領域を、
所望のヒト定常領域と置き換えて、本発明の完全ヒト抗体を作成する。選択される定常領域は
特定の使用に応じて変化してもよいが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は可変領域中
に存在する。
【０１２１】
15 本発明の方法の文脈において用いることができるＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体ま
たは抗体の抗原結合断片の特定例としては、配列番号２、１８、２２、２６、４２、４６、５
０、６６、７０、７４、９０、９４、９８、１１４、１１８、１２２、１３８、１４２、１４
６、１６２、１６６、１７０、１８６、１９０、１９４、２１０、２１４、２１８、２３４、
２３８、２４２、２５８および２６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可
20 変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ
３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。この抗体または抗原結合断片は、配
列番号１０、２０、２４、３４、４４、４８、５８、６８、７２、８２、９２、９６、１０６、
１１６、１２０、１３０、１４０、１４４、１５４、１６４、１６８、１７８、１８８、１９
２、２０２、２１２、２１６、２２６、２３６、２４０、２５０、２６０および２６４からな
25 る群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖
ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含んでもよい。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲア
ミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は当業界で周知であり、これを用いて、
本明細書に開示される特定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定
することができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることができる例示的な慣例としては、
例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭの定義が挙げられる。一般
5 的な用語において、Ｋａｂａｔの定義は配列可変性に基づくものであり、Ｃｈｏｔｈｉａの定
義は構造ループ領域の位置に基づくものであり、ＡｂＭの定義はＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａ
のアプローチの折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅ
ｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａ
10 ｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７～９４８頁（１９９７）；およびＭ
ａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：９２６８～９２７２
頁（１９８９）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために公共のデータベースも
利用可能である。
【０１２２】
15 本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／１
０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６
８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１
１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２
／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２
20 ０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、
２４２／２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択される重鎖と軽鎖
の可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）に由来する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、Ｈ
ＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【０１２３】
25 本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、４／６／８／１
２／１４／１６；２８／３０／３２／３６／３８／４０；５２／５４／５６／６０／６２／６
４；７６／７８／８０／８４／８６／８８；１００／１０２／１０４／１０８／１１０／１１
２；１２４／１２６／１２８／１３２／１３４／１３６；１４８／１５０／１５２／１５６／
１５８／１６０；１７２／１７４／１７６／１８０／１８２／１８４；１９６／１９８／２０
０／２０４／２０６／２０８；２２０／２２２／２２４／２２８／２３０／２３２；および２
5 ４４／２４６／２４８／２５２／２５４／２５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
する６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤ
Ｒ３）を含む。
【０１２４】
本発明のある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、２／１０、１８
10 ／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０
／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１
２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、
１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１
０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／
15 ２５０、２５８／２６０および２６２／２６４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ
アミノ酸配列対を含む。
【０１２５】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、ＩＬ－４Ｒアンタゴニス
20 トを患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、お
よび好適な移動、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製
剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏ
ｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼ
25 リー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣ
ＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁
液、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、
およびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅ
ｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａ
ｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８
5 ～３１１頁も参照されたい。
【０１２６】
本発明の方法による患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、
投与経路などに応じて変化してもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って算
出される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。抗Ｉ
10 Ｌ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールを、経験的に
決定することができる；例えば、定期的評価によって患者の進行をモニタリングし、それに応
じて用量を調整することができる。さらに、用量の種間スケーリングを、当業界で周知の方法
を用いて実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）。本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ４Ｒ抗体
15 の特定の例示的用量、およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他の場所に開示される。
【０１２７】
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができ、例え
ば、リポソーム中への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現すること
ができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９
20 ８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）。投与方法
としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、
および経口経路が挙げられる。前記組成物を、任意の都合の良い経路により、例えば、輸注ま
たはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚系列（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜な
ど）を介する吸収により投与してもよく、他の生物活性剤と一緒に投与してもよい。
25 【０１２８】
本発明の医薬組成物を、標準的な注射針および注射筒を用いて皮下的または静脈内的に送達
することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが、本発明の医薬組成物
を送達するのに容易に適用可能である。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能である
か、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般に、医薬組成物
を含有する交換式カートリッジを用いる。一度、カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与さ
5 れ、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含有する
新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再使用すること
ができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいては、交換式カートリッジはない。むしろ、
使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充
填されるようになる。一度、リザーバの医薬組成物が空になったら、デバイス全体が廃棄され
10 る。
【０１３１】
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含んでも
よい。これらの注射用調製物を、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用調
製物を、例えば、注射のために従来用いられる滅菌水性媒体または油性媒体中に、上記の抗体
15 またはその塩を溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。注射のための水
性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソル
ベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］
などの適切な可溶化剤と共に用いることができる、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤
20 などを含有する等張溶液が存在する。油性媒体としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジ
ルアルコールなどの可溶化剤と共に用いることができる、ゴマ油、大豆油などが用いられる。
かくして製造された注射液を、適切なアンプル中に充填することができる。
【０１３２】
有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物を、活性成分の用量に適合する
25 ように合わせた単位用量中の剤形に製造する。単位用量中のそのような剤形としては、例えば、
錠剤、丸剤、カプセル剤、注射液剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【０１３３】
本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例
えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【０１３４】
5 用量
本発明の方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ
抗体）の量は、一般には、治療上有効量である。本明細書で用いられる語句「治療上有効量」
とは、（ａ）１つもしくはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の場所で定義される）
の改善；および／または（ｂ）アトピー性皮膚炎の１つもしくはそれ以上の症状もしくは徴候
10 の検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
「治療上有効量」はまた、対象におけるＡＤの進行を阻害する、防止する、低下させる、また
は遅延させるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量も含む。
【０１３５】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療上有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．
15 ０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０
ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０
ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０
ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０
ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０
20 ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０
ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０
ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０
ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０
ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０
25 ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。
ある特定の実施形態においては、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗
体を、対象に投与する。
【０１３６】
個々の用量中に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を、患者の体重１キログラムあたり
の抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表すことができる。例えば、Ｉ
5 Ｌ－４Ｒアンタゴニストを、患者の体重１ｋｇあたり約０．０００１～約１０ｍｇの用量で患
者に投与することができる。
【０１４１】
投与レジメン
本発明は、治療応答が達成される限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間毎に１回、
10 ３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２
週間毎に１回の投与頻度で、またはそれより低い頻度でＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬
組成物を対象に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を
含むある特定の実施形態においては、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの量での週
に１回の投与を用いることができる。
15 【０１４２】
本発明のある特定の実施形態によれば、複数の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、規定の
時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数用量
のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で用いられる場
合、「逐次的に投与すること」とは、それぞれの用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、異なる
20 時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）により隔てられた異なる日に
対象に投与することを意味する。本発明は、単回初回用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、次い
で、１つまたはそれ以上の第２の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、場合により次いで、１つ
またはそれ以上の第３の用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に逐次的に投与することを含
む方法を含む。
25 【０１４３】
用語「初回用量」 「第２の用量」および「第３の用量」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの
、
投与の時間的順序を指す。かくして、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用
量である（「ベースライン用量」とも呼ばれる） 「第２の用量」は初回用量の後に投与される
；
用量である；「第３の用量」は第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２の、およ
び第３の用量は全て、同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有してもよいが、一般には、投
5 与頻度に関して互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態においては、
初回、第２の、および／または第３の用量に含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、処
置の経過中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定
の実施形態においては、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量を、
「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与した後、その後の用量をより低い頻度ベース
10 で投与する（例えば、「維持用量」 。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、約３００ｍｇま
）
たは約６００ｍｇの負荷用量でＡＤを有する患者に投与した後、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの
１つまたはそれ以上の維持用量で投与することができる。一実施形態においては、初回用量お
よび１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、５０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタ
ゴニスト、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍ
15 ｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ
－４Ｒアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態においては、初回用量および１つまたはそ
れ以上の第２の用量はそれぞれ、同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含有する。他の実施形
態においては、初回用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以
上の第２の用量はそれぞれ第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒ
20 アンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量の１．５倍、２倍、２．
５倍、３倍、３．５倍、４倍もしくは５倍またはそれより多いものであってもよい。
【実施例】
【０１５３】
〔実施例１〕
25 ヒトＩＬ－４Ｒに対するヒト抗体の作成
ヒト抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体を、米国特許第７，６０８，６９３号に記載のように作成した。表
１は、選択された抗ＩＬ－４Ｒ抗体およびその対応する抗体名の、重鎖および軽鎖可変領域ア
ミノ酸配列対、ならびにＣＤＲアミノ酸配列に関する配列識別子を記載する。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
【表２】
【０１５６】
5 以下の実施例で用いられる例示的ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、表１でＨ１Ｈ０９８－ｂと
表示されたヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）。
【０２４１】
〔実施例６〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ－４Ｒ抗体
10 （ｍＡｂ１）の連続漸増反復用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度の外因性アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する患者において皮下
投与されたｍＡｂ１の第１ｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試
験であった。３０人の患者を、試験において無作為化した（プラセボに６人、７５ｍｇ、１５
15 ０ｍｇおよび３００ｍｇ群にそれぞれ８人）。２８人の患者は全ての処置を受けた。処置期間
は、持続期間で４週間であった；患者を、処置期間が終わった後８週間にわたってフォローし
た。患者を４：１の比に無作為化して、それぞれの３つの漸増用量コホート（７５、１５０ま
たは３００ｍｇのｍＡｂ１）においてｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。試験の第１の目
的は、第２の目的としてのＰＫと共に、安全性および忍容性を評価することであった。探索目
20 的は、効能およびバイオマーカー評価項目を含んでいた。探索的効能変数は、（ｉ）４週目ま
で、およびそれぞれの試験来院で０または１のＩＧＡスコアを達成した患者の割合；（ｉｉ）
ベースラインからそれぞれの来院までのＢＳＡ、ＥＡＳＩおよび５－Ｄ掻痒感スケールの変化
および変化率；ならびに（ｉｉｉ）ＮＲＳスケールのベースラインからの週毎の変化を含んで
いた。
【０２５３】
Ｅ．結果
中等度から重度のＡＤを有する患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、この試験において安全であ
5 り、良好に忍容された。単一の重篤な有害事象を、運動に関連するＣＰＫ増加と診断された１
５０ｍｇ群の患者について記録した。死亡は報告されなかった。２５人の処置された患者また
は８３％が、少なくとも１つの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。処置群に
由来する最も頻繁なＴＥＡＥは、感染および侵入（ｎ＝７［２９％］対プラセボの１［１
７％］）であり、ｍＡｂ１を投与した患者においては頭痛であった（ｎ＝３［１３％］対プラ
10 セボの１［１７％］ 。
）
【０２５４】
試験から得られたベースラインおよび探索的効能の結果を、図３～１４にまとめた。ｍＡｂ
１の投与は、いずれのＡＤの探索的評価項目の統計的に有意な改善も誘導しなかった。これは、
小さいサンプルサイズおよびプラセボ患者が活性処置群よりも重症度が低く、若かったという
15 事実に起因する可能性がある。
【０２５５】
〔実施例７〕
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における皮下投与された抗ＩＬ－４Ｒ抗体
（ｍＡｂ１）の臨床試験
20 Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における、本明細書では
「ｍＡｂ１」と呼ばれる抗ＩＬ－４Ｒ ｍＡｂの皮下投与の安全性および薬物動態プロファイ
ルを評価するための、１２週間の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増、反復用量
試験であった。中等度から重度のＡＤを有する患者は、１２以上の湿疹面積および重症度指数
25 （ＥＡＳＩ）ならびに最小１０％の体表面積病変を有していた。処置期間は、持続期間で４週
間であり、患者は処置期間が終わった後８週間フォローされる。患者を、ベースライン前の少
なくとも１週間、局所薬剤（例えば、ピメクロリムス、タクロリムス、および局所コルチコス
テロイド）から離脱させた。経口コルチコステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロスポ
リン、ミコフェノール酸－モフェチル、ＩＦＮγ）も、ベースラインの前の４週間以上禁止し
た。
5 【０２９７】
Ｆ．結論
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の
皮下投与は、１５０または３００ｍｇの４週間用量後に一般に安全であり、良好に忍容され、
有害事象（ＡＥ）率はプラセボと類似し、用量限定毒性または重篤なＡＥはなかった。ｍＡｂ
10 １に関する最も一般的なＡＥは、鼻咽頭炎および頭痛であった。ｍＡｂ１は掻痒感を迅速に
（８日目までに）減少させ、用量依存的様式で皮膚疾患を改善させた。１５０および３００ｍ
ｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較して、平均ならびに絶対変化および変化率の両
方において、早ければ８日目から８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤお
よびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらした（表９～１４を参照されたい）。２９日目の３０
15 ０ｍｇ群において、ＥＡＳＩ５０応答を達成した患者の割合は、７１．４％であったのに対し
て、プラセボについては１８．８％（ｐ＝０．００２５）であり、ＮＲＳ掻痒感スコアは４５．
４％減少したのに対して、プラセボについては１８．６％であった（ｐ＝０．００１６）。そ
の効果は、ＥＡＳＩ５０については８５日目まで、ＮＲＳ掻痒感については７５日目まで持続
した。３００ｍｇ処置群については、プラセボからの差異は、処置期間の終了後、追加の６週
20 間にわたって有意であった。ｍＡｂは、２９日目での他の臨床転帰、ＩＧＡ（ｐ＝０．０００
２）、ＥＡＳＩ（ｐ＜０．０００１）、ＢＳＡ（ｐ＝０．００３７）および５Ｄ掻痒感（ｐ＜０．
０００１）の平均変化率を有意に改善させた。これらの改善は一般に、８日目までに観察され、
処置の終了後も持続した。処置の終了後にリバウンド現象は観察されなかった。
【０２９８】
25 従って、本実施例に示された結果は、ｍＡｂ１がアトピー性皮膚炎の処置にとって安全であ
り、有効であることを示している。
【０２９９】
〔実施例８〕
抗ＩＬ－４Ｒ抗体を用いる中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者の処置：プールさ
れた第１ｂ相試験の分析
5 中等度から重度のＡＤを有する患者においてＡＤ効能パラメータを測定し、２つの別々の臨
床試験からの分析のためにプールした。「試験Ａ」は、アトピー性皮膚炎を有する患者におけ
る投与された抗ＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の安全性および忍容性を評価するための１２週間
の二重盲検、無作為化、プラセボ対照、連続漸増用量試験であった。処置期間は４週間であり、
患者は処置期間の終了後に８週間フォローされた。患者を４：１の比で無作為化して、３つの
10 漸増用量コホート（７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）のそれぞれにおいてｍＡｂ１ま
たはプラセボを受けさせた。この試験は、スクリーニング期間（－１４日目～－３日目）、処
置期間（１日目から２９日目まで）、およびフォローアップ期間（２９日目から８５日目まで）
からなっていた。処置期間の間に、患者を、１、４、８、１５、２２、２５および２９日目
（４週目）に安全性、検査値および臨床効果の評価のために週に１回、クリニックで診察した。
15 患者は、１、８、１５および２２日目にｍＡｂ１またはプラセボの用量を受けた。処置期間の
終了日は、２９日目（４週目）であった。患者を、１日目の注射（ｍＡｂ１またはプラセボ）
後６時間、ならびに８、１５および２２日目の注射後３時間にわたって試験部位でモニタリン
グした。フォローアップ期間の間に、患者を、３６、４３、５０、５７、６４、７１および８
５日目（試験来院の終わり）でフォローアップ評価のためにクリニックで診察した。
20 【０３００】
「試験Ｂ」は、中等度から重度のＡＤを有する患者における、１２週間の、二重盲検、無作
為化、プラセボ対照、連続漸増、反復用量試験であった。ＡＤ対象に、試験の１、８、１５お
よび２２日目（４つの週用量）に、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのｍＡｂ１、またはプラセ
ボを投与した（本明細書の実施例３を参照されたい）。両試験の全ての投与は、皮下であった。
25 【０３０１】
組入れ基準は、（１）１８歳以上の男性または女性であること；（２）３年にわたる慢性アト
ピー性皮膚炎を有すること；（３）１２以上のＥＡＳＩを有すること；（４）３以上のＩＧＡ；
（５）１５％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国内）または１０％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国
外） （６）局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤の安定なレジメ
；
ンに対する不十分な応答の病歴であった。
5 【０３０２】
除外基準は、（１）３．５ｘ１０³／μｌ未満のＷＢＣ；（２）１２５ｘ１０³／μｌの血小
板；（３）１．７５ｘ１０³／μｌ未満の好中球；（４）ＵＬＮの１．５倍を超えるＡＳＴ／Ａ
ＬＴ；（５）Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎陽性；および（６）ベースラインの１週間以内のＴＣＳ
またはカルシニューリン阻害剤を用いる処置。
10 【０３０３】
試験の主要評価項目は、ベースラインから１２週目までの処置中に発生した有害事象（ＴＥ
ＡＥ）の発生をモニタリングすることであった。効能変数のための探索的評価項目は、（ｉ）
４週目までの０または１のＩＧＡの達成率（％） （ｉｉ）ベースラインからのＢＳＡおよびＥ
；
ＡＳＩの改善率（％）；ならびに（ｉｉｉ）ＮＲＳスケールのベースラインからの変化であっ
15 た。
【０３０４】
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５－Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感
ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例４を参照されたい）。
【０３０５】
20 ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患
者は、以下の来院時に５－Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン
（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）ま
たは早期終結。患者は、ＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１
日２回記録した。
25 【０３０６】
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付での、またはそれより前の最後の非欠測
値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、
１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
【０３０７】
患者集団のベースライン人口を、以下の表１５に提供する。
5 【表２１】
【０３０８】
平均ベースライン疾患特性を、表１６に与える。
【表２２】
【０３０９】
プールされた試験から得られた探索的効能結果を、表１７および図１５～２２にまとめる。
【０３１０】
【表２３】
【０３１１】
【表２４】
【０３１２】
5 【表２５】
【０３１３】
【表２６】
【０３１４】
【表２７】
【０３１５】
【表２８】
【０３１６】
【表２９】
【０３１７】
【表３０】
【０３１８】
【表３１】
【０３１９】
【表３２】
【０３２０】
【表３３】
【０３２１】
【表３４】
【０３２２】
5 【表３５】
【０３２３】
【表３６】
10 【０３２４】
ｍＡｂ１は、中等度から重度のＡＤを有する成人において良好に忍容され、有効であった。
ｍＡｂ１の投与によりＡＤ疾患活動性および重症度を有意に改善した。４週間で、１５０ｍｇ
および３００ｍｇのｍＡｂ１は、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０５）（図１５）、ＩＧＡ（ｐ＜０．００
１）（図１６）、ＥＡＳＩ（ｐ＜０．００１）（図１７）、および掻痒感ＮＲＳ（ｐ＜０．０１、
３００ｍｇ）（図１８）のベースラインからの変化について、プラセボに対して有意な改善を
達成した。多くの患者は、１５０ｍｇ（５４．５％）および３００ｍｇ（７１．４％）のｍＡ
5 ｂ１対プラセボ（１８．８％；両方についてｐ＜０．０５）を用いた場合、ＥＡＳＩスコアが
５０％以上低下した（図１９および２０）。多くの患者は、４週目で、プラセボと比較してｍ
Ａｂ１を用いた場合にＥＡＳＩ－２５、ＥＡＳＩ－５０およびＥＡＳＩ－７５を達成した（図
２１）。
【０３２５】
10 ３００ｍｇのｍＡｂ１について、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０２）、ＩＧＡ（ｐ＜０．０５）およ
びＥＡＳＩ（ｐ＜０．０００１）の有意な改善が２週間以内に認められた。ＢＳＡ、ＩＧＡお
よびＥＡＳＩの改善（ｐ＜０．０５対プラセボ）は、８週間維持された。４週目でＩＧＡ０ま
たは１を有する患者の割合は、プラセボより高かったが、統計的に有意ではなかった（図２
２）。
15 【０３２６】
ｍＡｂ１投与に関する最も一般的な処置中に発生した有害事象（ＡＥ）は、鼻咽頭炎（１９．
６％対プラセボの１２．５％）および頭痛（１１．８％対プラセボの６．３％）であった。
【０３５２】
〔実施例１０〕
20 中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗ＩＬ－４Ｒ抗
体（ｍＡｂ１）の反復用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において皮下投与された、本
明細書では「ｍＡｂ１」と呼ばれる、抗ＩＬ－４Ｒ ｍＡｂの２８週間の無作為化、二重盲検、
25 プラセボ対照試験であった。処置期間は、患者については１２週間の期間、次いで、処置が終
わった後さらに１６週間であった。
【０３５３】
１０９人の患者が含まれ、試験のために１：１の比で無作為化した（プラセボの５４人およ
び３００ｍｇの抗体の５５人）。４３人の患者（プラセボの３０人および３００ｍｇ群の１３
人）が試験から離脱した。無作為化を、ＩｇＥレベルによって層別化して（スクリーニング来
5 院時にＩｇＥ＜１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）、外因型または内因型のＡＤを有する患
者においてｍＡｂ１の効能を試験した。適格性基準を満たした患者は、１日目／ベースライン
評価、無作為化を受けた後、３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボＳＣを受けた。それぞれの
週用量の試験薬物を、１回の２ｍＬ注射として与えたか、または２回の１ｍＬ注射に分割した。
患者は毎週のクリニック来院に戻り、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、
10 ７１および７８日目に試験薬物の注射を受けた。患者を、試験薬物の各用量後に最小で２時間
にわたって試験部位で密接にモニタリングした。処置期間の終わりは８５日目であった。フォ
ローアップ来院は９２、９９、１０６、１１３、１２０、１２７、１３４、１４１、１４８、
１５５、１６２、１６９、１７６、１８３、１９０日目、ならびに１９７日目の試験来院の終
わりに行った。
15 【０３５４】
組入れ基準は以下の通りであった：（１）１８歳以上の男性または女性；（２）スクリーニン
グ来院前に少なくとも３年間存在していた、ＨａｎｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａのＥｉｃｈｅ
ｎｆｉｅｌｄ改訂基準により診断された、慢性ＡＤ；（３）スクリーニングおよびベースライ
ン来院時に１６以上のＥＡＳＩスコア；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時に３
20 以上のＩＧＡスコア；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時に１０％以上のＡＤ病
変のＢＳＡ；（６）スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置として
の局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジ
メンに対する不十分な応答の履歴；（７）患者はベースライン来院前の少なくとも７日間にわ
たって１日２回、安定用量の添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用していなければ
25 ならない；（８）全てのクリニック来院に戻り、全ての試験関連手順を完了させる意思、約束、
および能力ならびにインフォームドコンセント（ＩＣＦ）に署名する意思と能力。
【０３５５】
除外基準は以下の通りであった：（１）ｍＡｂ１を用いる以前の処置；（２）スクリーニング
来院時の以下の検査値異常のいずれかの存在：３．５ｘ１０³／μＬ未満の白血球数；１２５
ｘ１０³／μＬ未満の血小板数；１．７５ｘ１０³／μＬ未満の好中球数；ＵＬＮの１．５倍を
5 超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェ
ラーゼ（ＡＬＴ）；およびＵＬＮの２倍を超えるＣＰＫ；（３）スクリーニング来院時のＢ型肝
炎表面抗原、Ｂ型肝炎コア抗体、またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定結果；（４）スクリー
ニング（来院１）前の４週間以内の新しい定期的運動の開始または以前の定期的運動に対する
大きな変更。対象は、試験期間にわたって同様の運動レベルを維持し、試験期間にわたる通常
10 ではない激しい運動を控える意思を有さなければならなかった；（５）ベースライン来院前の、
８週間以内または既知の場合、５半減期以内のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置；（６）
ベースライン来院より前の１２週間以内の生（弱毒化）ワクチンを用いる処置；（７）ベース
ライン来院前の６カ月以内のアレルゲン免疫療法を用いる処置；（８）ベースライン来院前の
４週間以内のロイコトリエン阻害剤を用いる処置；（９）ベースライン来院前の４週間以内の
15 全身コルチコステロイドを用いる処置；（１０）ベースライン来院前の１週間以内の局所コル
チコステロイド、タクロリムス、および／またはピメクロリムスを用いる処置；（１１）ベー
スライン来院前の４週間以内の、免疫抑制／免疫調節物質、例えば、シクロスポリン、ミコ
フェノール酸モフェチル、ＩＦＮ－γ、光線療法（狭帯域ｕｖＢ、ｕｖＢ、ｕｖＡ１、プソラ
レン＋ｕｖＡ）、アザチオプリン、メトトレキサート、またはバイオ医薬品を用いるＡＤのた
20 めの全身処置；（１２）ベースライン来院前の４週間以内の任意の週での３回以上の漂白浴；
（１３）ベースライン来院前の１週間以内の、医学的デバイス（例えば、Ａｔｏｐｉｃｌａｉ
ｒ（登録商標）、ＭｉｍｙＸ（登録商標）、Ｅｐｉｃｅｒｕｍ（登録商標）、Ｃｅｒａｖｅ（登
録商標）など）を用いるＡＤの処置；（１４）スクリーニング来院前の４週間以内の経口もし
くはＩＶの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置
25 を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の１週間以内の表在性皮膚感
染；（１５）ＨＩＶ感染の既知の病歴；（１６）ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する過
敏性反応の病歴；（１７）膣トリコモナス症以外の臨床寄生虫感染の病歴；（１８）完全に処置
された頸部のｉｎ ｓｉｔｕがん腫、および皮膚の非転移性扁?平上皮がん腫または基底細胞が
ん腫の病歴を有する患者を除く、ベースライン来院前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（１９）
試験への患者の参加の長さの間の手術の計画；（２０）スクリーニング来院前の４週間以内の
5 日焼け室／日焼けサロンの使用；（２１）精神、心臓、腎臓、神経、内分泌、代謝もしくはリ
ンパ系疾患などの有意な併発疾患もしくは有意な疾患の病歴、またはこの試験への対象の参加
に有害に影響した任意の他の疾患もしくは状態；（２２）妊娠中または授乳中の女性；ならび
に／または（２３）十分な避妊を用いる意欲。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験
薬物の最後の投与後１６週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施するこ
10 とに対する同意と定義される。女性については、十分な避妊方法は、ホルモン避妊薬、子宮内
デバイス（ＩＵＤ）、または二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドーム
またはペッサリー＋殺精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。男性については、十分な避妊方
法は、二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドームまたはペッサリー＋殺
精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。女性については、更年期は生理がない２４カ月と定義
15 される；問題がある場合、２５Ｕ／ｍＬ以上の卵胞刺激ホルモンを記録しなければならない。
子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術を、必要に応じて記録しなければならな
い。
【０３５６】
Ｂ．効能変数
20 主要評価項目は、ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率であった。この
試験で測定された副次的評価項目は、（１）１２週目で０または１の試験責任医師包括評価
（ＩＧＡ）スコアを達成した患者の割合；（２）ベースラインから１２週目までにＥＡＳＩス
コアの５０％以上の全体的改善（ＥＡＳＩ５０とも呼ばれる）を達成した患者の割合；（３）
ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化；（４）ＩＧＡスコア、アトピー性皮
25 膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒
感ＮＲＳおよび５－Ｄ掻痒感スケールの、ベースラインから１２週目までの変化および変化
率；（５）ベースラインから２８週目までのＴＥＡＥの発生；（６）応答と関連する好酸球、Ｔ
ＡＲＣ、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）結果、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；（７）
ベースラインから１２週目までのＱｏＬＩＡＤの変化；（８）ベースラインから１２週目まで
に２以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（９）ベースラインから１２週目まで
5 に３以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；ならびに（１０）循環好酸球、ＴＡＲ
Ｃおよび総ＩｇＥのＰＤ応答を含んでいた。
【０３５７】
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付またはそれより前の最後の非欠測値と定
義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回
10 目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
【０３５８】
調査手順
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５－Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感
ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（例えば、実施例７を参照されたい）。
15 【０３５９】
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患
者は、以下の来院時に５－Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン
（投与前）、ならびに１５、２９、４３、５７、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、
１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験最終日）または早期終結。患者はＩＶＲＳを
20 用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
【０３６０】
アトピー性皮膚炎に関する生活の質指数（ＱｏＬＩＡＤ）：ＱｏＬＩＡＤは、ＱｏＬに対す
るＡＤ疾患症状および処置の影響を評価するための臨床実務および臨床試験において用いられ
る２５項目の検証された質問票である。その形式は０～２５のスコアリングシステムを用いる
25 ２５項目の単純なｙｅｓ／ｎｏの応答である；スコアが高いほど、ＱｏＬが良くないことを示
す。質問票を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前）、ならびに２９、５
７、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験
最終日）または早期終結時に施した。
【０３６１】
Ｃ．被験処置
5 ｍＡｂ１医薬品は、ＳＣ投与のために５ｍｌのガラスバイアル中で凍結乾燥粉末として供給
された。ＳＣ送達した場合、ｍＡｂ１医薬品を２．５ｍｌの注射用滅菌水で再構成させて、１
５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を含有する溶液を得た。試験したｍＡｂ１の用量レベルは、ＳＣ投
与について３００ｍｇであった。ｍＡｂ１またはプラセボを、１日目／ベースラインならびに
８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目にクリニックで
10 １回（２ｍＬ）または２回（１ｍＬ）ＳＣ注射として投与した。各週用量の試験薬物を１回の
２ｍＬ注射として与えるのが好ましかったが、各週用量を２つの１ｍＬ注射に分割することが
できる。皮下注射部位を、以下の部位：腕の後ろ、腹部（臍または腰部を除く）、および大腿
上方の間で交代させた。四肢への投与は、異なる吸収およびバイオアベイラビリティの可能性
のため許容されなかった。同日に複数の注射の投与が必要であった場合、それぞれの注射を異
15 なる注射部位で送達した（例えば、一方の注射は腹部の右下四半部に投与し、他方の注射は腹
部の左下四半部に投与する）。皮下注射部位を交代させて、同じ部位に２週連続で注射しない
ようにした。
【０３６２】
プラセボ一致ｍＡｂ１を、ｍＡｂ１と同じ製剤中で製造したが、抗体は添加しなかった。
20 【０３６３】
患者を、試験薬物の各用量後、最小で２時間、試験部位でモニタリングした。
【０３６４】
さらに、患者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間および試験参加を通して１日２回、
添加剤を含まない、基本的な商標の皮膚軟化剤の安定用量を適用することが必要であった。患
25 者は、ＩＶＲＳまたはＩＷＲＳを用いて試験中のバックグラウンド処置のコンプライアンスを
報告した。このシステムは、患者に、皮膚軟化剤使用に関する以下の質問：「あなたは皮膚の
罹患領域に試験医師によって認可された保湿剤を使用しましたか？」に答えるよう促すもので
あった。
【０３６５】
Ｄ．安全性評価
5 有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価
した。
【０３６６】
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床調査対象における任意の望ましく
ない医学的出来事である。ＡＥは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好
10 ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、医
薬（被験）品との因果関係の有無は問わない。ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連す
る元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義
のある変化）；試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常；ならび
に任意の望ましくない医学的出来事も含む。
15 【０３６７】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院
もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたら
す；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学
的出来事である。
20 【０３６８】
さらに、検査値安全性変数、バイタルサイン変数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）変数、および
身体診察変数を、試験を通して測定した。
【０３６９】
臨床検査データは、血液検査、血液化学検査および尿検査からなる。血液検査のための血液
25 試料を、試験来院毎に採取した；血清化学検査のための血液試料および尿検査のための尿試料
を、スクリーニング時、１日目／ベースライン（投与前）、１５日目、２９日目、４３日目、
５７日目、７１日目、８５日目、９９日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、および１
９７日目（試験最終日）または対象が試験を中止した場合、早期終結時に全体的な患者の健康
を測定するために採取した。
【０３７０】
5 バイタルサインパラメータとしては、呼吸数（ｂｐｍ）、脈拍数（ｂｐｍ）、収縮期および拡
張期血圧（ｍｍＨｇ）ならびに体温（℃）が挙げられる。バイタルサインを、スクリーニング
時および１日目／ベースライン（投与前、投与日）、ならびに８、１５、２２、２９、３６、
４３、５０、５７、６４、７１、７８、８５、９９、１１３、１４１、１６９、および１９７
日目（試験最終日）または早期終結時に収集した。バイタルサインを、１、８、１５、２２、
10 ２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目の試験薬物投与後、注射後１およ
び２時間で取った。
【０３７１】
１２誘導ＥＣＧパラメータとしては、心室ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、補正されたＱＴ間
隔（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／［ＲＲ ０．３３ ］およびＱＴｃＢ＝ＱＴ／［ＲＲ ０．５ ］）ＥＣＧ状態：正常、
15 臨床的に意義のない異常または臨床的に意義のある異常が挙げられる。標準的な１２誘導ＥＣ
Ｇを、スクリーニング時、１４１日目、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に
実施した。
【０３７２】
研究試料（血清／ＲＮＡ／血漿）を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与
20 前）、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１９７日目（試験最終日）または
早期終結時、ならびにスケジュールにない来院時に採取した。
【０３７３】
徹底的、完全な身体診察を、スクリーニング時、８５日目、および１９７日目（試験最終日）
または早期終結時に実施した。
25 【０３７４】
Ｅ．データ分析
１．探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のｐ値および報告された信頼区間を用いるＦｉｓｈｅｒの直接確率検
定を用いて分析した。全ての連続変数を、ベースラインＩｇＥ層（スクリーニング来院時に＜
１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）を用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。
5 別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、
主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡモデルに基づく
ものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値お
よび９５％ＣＩを提供した。欠測値を、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）法により帰属させる。モデ
ル仮定が保証されない事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いる。
10 【０３７５】
２．安全性データの分析
安全性分析は、報告されたＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧに
基づく。検査変数、バイタルサインおよびＥＣＧにおける潜在的に臨床的に意義のある値（Ｐ
ＣＳＶ）の閾値は、ＳＡＰで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、
15 試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計
学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびＥＣＧに関する異常の同定から除外さ
れる。
【０３７６】
Ｆ．安全性：結果
20 ｍＡｂ１は一般に好ましい安全性プロファイルで良好に忍容された。全体的な有害事象（Ａ
Ｅ）プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。死亡は報告されなかった。ＳＡＥ
を示した患者は８人であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群（顔面骨骨折）にあり、７人はプラ
セボ群（狭心症、蜂巣炎、ヘルペス性湿疹、皮膚細菌感染、腎不全、喘息による危機、肺障害
およびアトピー性皮膚炎）にあった。試験薬物の中止をもたらすＴＥＡＥを示した患者は８人
25 であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群にあり、７人はプラセボ群にあった。少なくとも１つの
ＴＥＡＥを示した患者は８７人（ｍＡｂ１群のｎ＝４３人［７８．２％］とプラセボ群の４４
人［８１．５％］）であった。最も頻繁なＴＥＡＥは、ｍＡｂ１を投与された対象における鼻
咽頭炎感染であった（ｎ＝２２人［４０％］とプラセボの１０人［１８．５％］。処置群にお
）
ける他のＴＥＡＥは、眼の感染、神経系障害、および一般的な障害ならびに投与部位状態を含
んでいた。その他の臨床的に意義のある臨床検査結果（血液化学検査、血液検査、または尿検
5 査）は試験中に報告されなかった。あらゆる検査パラメータの平均／中央ベースラインにおけ
る傾向は認められなかった。試験を通して体温または脈拍のベースラインからの平均または中
央変化に有意な傾向はなかった。身体診察結果、ＥＣＧまたはバイタルサインに関する臨床的
に意義のある異常は認められなかった。
【０３７７】
10 中等度から重度のＡＤを有する成人患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、一般に安全であり、良
好に忍容された。
【０３７８】
Ｇ．効能：結果
試験から得られたベースラインおよび探索的効能結果を、図２３～３３および表２７～３５
15 にまとめる。上記のように、患者を１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの皮下ｍＡｂ１、
またはプラセボで処置した。
【０３７９】
【表３８】
【０３８０】
【表３９】
【０３８１】
【表４０】
【０３８２】
【表４１】
【０３８３】
【表４２】
【０３８４】
【表４３】
【０３８５】
【表４４】
【０３８６】
【表４５】
【０３８７】
5 【表４６】
【０３８８】
【表４７】
【０３８９】
5 Ｈ．結論
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の
皮下投与は、１２週間の３００ｍｇの投与後に一般に安全であり、良好に忍容された。３００
ｍｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較した場合、平均ならびに絶対変化および変化
率の両方において８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒
10 感の有意な改善をもたらした（表２７～３３を参照されたい）。３００ｍｇ群について８５日
目で０または１のＩＧＡスコアを達成する患者の割合は４０．０％であったが、プラセボに関
する同じ数は７．４％であった（表３４）。８５日目で、ＥＡＳＩスコアの５０％の低下率
（「ＥＡＳＩ－５０」）を達成した患者の割合は、３００ｍｇ群については８５．５％であった
が、８５日目でのプラセボ処置された患者のＥＡＳＩ－５０は３５．２％であった（表３５）。
15 ｍＡｂ１のベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率は、プラセボ群とは統計
的有意差があった（－７４．０％と－２３．０％、ｐ値＜０．０００１）。処置群は、全ての
副次的効能評価項目においてプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。以下は、それぞれ、
ＩＧＡ応答者（０または１）（＜０．０００１）、ＥＡＳＩ応答者（＜０．０００１）、ベース
ラインからのＥＡＳＩ絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの絶対変化
（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの変化率（＜０．０００１）、ＢＳＡの絶対変
化（＜０．０００１）、ＳＣＯＲＡＤの絶対変化（＜０．０００１）、掻痒感ＮＲＳの絶対変化
（＜０．０００１）、およびベースラインから１２週目までの５－Ｄ掻痒感スケールの絶対変
化（＜０．０００１）のｐ値であった。
5 【０４１４】
〔実施例１２〕
バイオマーカー分析
バイオマーカー分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象から取得した試料に対して行っ
た。特に、ＩｇＥならびに胸腺および活性化ケモカイン（ＴＡＲＣ）レベルを、ベースライン
10 時に、および試験処置の開始後の様々な時点で患者由来試料中で測定した。Ｐｈａｄｉａｔｏ
ｐ（商標）試験を行って、抗原特異的ＩｇＥを検出した。さらに、分子プロファイリングを、
ｍＡｂ１の臨床試験に参加した患者の皮膚病変に対して実行した。
【０４２０】
Ｂ．アトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡｂ１の投与
15 バイオマーカーレベルを、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を含む２つの別々の臨床
試験に由来する試料においても測定した。「試験Ａ」において、ＡＤ対象に、試験の１、８、
１５および２２日目（すなわち、４回の週用量）に、ｍＡｂ１（７５、１５０もしくは３００
ｍｇ）またはプラセボのいずれかを投与した。「試験Ｂ」においては、ＡＤ対象に、試験の１、
８、１５および２２日目（すなわち、４回の週用量）に、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのｍ
20 Ａｂ１、またはプラセボを投与した（本明細書の実施例７を参照されたい）。両試験に関する
全ての投与は、皮下（ＳＣ）であった。バイオマーカー分析のために試料を、１日目（ベース
ライン）、４、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および８
５日目（または早期終結時）に、両試験に由来する抗体およびプラセボ処置対象から採取した。
ＩｇＥ、ＴＡＲＣ、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、および抗原特異的ＩｇＥ（Ｐｈａｄｉ
25 ａｔｏｐ）のレベルを、各試料中で測定した。
【０４２１】
血清ＴＡＲＣを、検証されたアッセイ（Ｈｕｍａｎ ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉ
ｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｓにより行われた検証およびアッセイ）を用いて測定した。総血清ＩｇＥレベルを、Ｉｍｍｕ
ｎｏＣＡＰ（登録商標）Ｔｏｔａｌ ＩｇＥテスト（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
5 ＦＤＡ認可テスト；Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓにより行われた）を用いて決定した。
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒテスト（ＦＤＡ認可；Ｃｏ
ｖａｎｃｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより行われた）を用いて測定した。
Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＦＤＡ認可テスト）
アッセイは、Ｖｉｒａｃｏｒ－ＩＢＴにより行われた。２サンプル中央テストを用いて、ｍＡ
10 ｂ１に関するベースラインからのバイオマーカー変化を、プラセボと比較した。
【０４２２】
試験「Ｂ」に登録された全てのＡＤ患者の血清ＴＡＲＣ、総ＩｇＥおよびＬＤＨの平均ベー
スラインレベルは、報告された正常上限値（ＵＬＮ）よりも高かった（表４７および図５１）。
【０４２３】
15 【表５９】
【０４２４】
平均ベースライン好酸球レベルは、参照範囲の上限であった（表４７）。試験した利用でき
るデータを有する２人の患者を除く全ての患者が、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ試験で陽性であった。
これらの患者は両者とも、正常な総血清ＩｇＥレベルを有していた。Ｐｈａｄｉａｔｏｐの結
果は、１人の患者について利用不可能であった。
【０４２５】
ベースラインＴＡＲＣおよびＩｇＥの広いスペクトルが、登録された中等度から重度のＡＤ
5 集団において観察された。２７／３６の患者は１０００ｐｇ／ｍＬを超える血清ＴＡＲＣレベ
ルを有していた（健康なボランティアについて報告された平均レベルの約２倍）（図５１Ａ）。
３２／３６人の患者は１５０ｋＵ／Ｌ以上のＩｇＥレベルを有していた（外因性と内因性ＡＤ
とを区別するために引用されたカットオフ）（図５１Ｂ）。１７／３７人は、２３４Ｕ／Ｌを超
えるＬＤＨレベルを有していた（図５１Ｃ）。１００Ｕ／Ｌを下回るＬＤＨレベルを有する患
10 者はいなかった。
【０４２６】
局所線形回帰を用いて、両用量群においてプラセボと比較した、総血清ＩｇＥに対する全体
的なｍＡｂ１処置効果（ベースラインからの変化率）を、観察した（ｐ＜０．０００１）（図
５２）。総血清ＩｇＥレベルはｍＡｂ１処置について減少したが、プラセボ処置群においては
15 試験最終日で全体的な増加が観察された。
【０４２７】
試験ＡとＢの両方（組み合わせたデータ）に由来する各群のベースラインからのＩｇＥレベ
ルの中央変化率を、表４８にまとめる。
【０４２８】
【表６０】
【０４２９】
5 表４８および図５２に示されるように、ＩｇＥの統計的に有意な減少が、プラセボと比較し
てｍＡｂ１処置対象に由来する試料中で観察された。８５日目でのＩｇＥの中央変化率は、プ
ラセボ群の４１．７％の増加と比較して、３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者において－２
３．９％であった（ｐ＜０．０００１）。プラセボと比較した１５０ｍｇ群におけるベースラ
インからの中央変化率は、２９～８５日目の全ての時点で有意であった（ｐ＜０．０３）。プ
10 ラセボと比較した３００ｍｇ群におけるベースラインからの中央変化率は、１５～８５日目の
全ての時点で有意であった（ｐ＜０．０４）。
【０４３０】
局所線形回帰を用いて、ＬＤＨについて全体的な処置効果を観察した。３００ｍｇ処置群に
おいてＬＤＨの統計的に有意な減少があった（ｐ＝０．００５１）（図５３）。任意の単一の時
15 点では中央変化率は統計的に有意ではなかったが、時間的傾向が観察された（ｐ＝０．００
８）。
【０４３１】
ｍＡｂ１処置は、ＡＤ患者において血清ＴＡＲＣレベルを迅速に抑制した（図５４）。両試
験（組合せたデータ）に由来する各群に関するベースラインからのＴＡＲＣレベルの中央変化
5 率を、表４９にまとめる。
【０４３２】
【表６１】
【０４３３】
10 プラセボと比較して３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者において、血清ＴＡＲＣの統計的
に有意な減少が観察された（ｐ＜０．０００１；局所線形回帰分析）。最後の用量（試験の２
１日目に投与された）のおよそ１カ月後に、３００ｍｇ ｍＡｂ１で処置された患者において
５０日目まで統計的に有意な抑制が維持された。１５０ｍｇ群は同等の規模の抑制を達成した
が、レベルは３００ｍｇ群においてより素早く増加することが観察された。１５０ｍｇ群（ｐ
15 ＜０．０３）において３６および４３日目で、ならびに３００ｍｇ群（ｐ＜０．０４）につい
ては２２、２５、２９、３６、および５０日目で、統計的に有意な抑制（プラセボと比較した
ベースラインからのＴＡＲＣの中央変化率）が観察された。
【０４３４】
ＴＡＲＣレベルの患者内変動性が、プラセボ処置患者において試験の経過にわたって観察さ
れた。プラセボ処置群における高い脱落率のため、試験の終わりで利用可能であったのは、４
5 人のその群の患者からのデータだけであった。
【０４３５】
結論として、Ｔｈ２浸潤および／またはＡＤ疾患活動性と関連するＴＡＲＣ、ＩｇＥおよび
ＬＤＨバイオマーカーは、ＡＤ患者におけるｍＡｂ１処置によって全て抑制された。ｍＡｂ１
は、プラセボと比較して、ＡＤ患者における血清ＴＡＲＣレベルを迅速に低下させた。抑制の
10 持続期間は用量と関連すると考えられ、データはその効果が薬物を中止した後も持続し得るこ
とを示唆していた。総血清ＩｇＥレベルはｍＡｂ１処置された患者において有意に減少した。
ＩｇＥは３００ｍｇ群において処置期の後に減少し続けた（中央変化率）が、これは最大のＩ
ｇＥ抑制がまだ達成されていないことを示唆している。ベースラインからのＬＤＨレベルの一
貫した低下は、ｍＡｂ１で処置された患者において観察された。ＬＤＨとＩＬ－４およびＩＬ
15 －１３との直接的な関係は不明であるが、疾患重症度とのその関連は、ＬＤＨがＡＤ患者にお
ける皮膚損傷の程度の尺度であり得ることを示唆していた。ＴＡＲＣおよびＩｇＥの抑制は、
ｍＡｂ１がＴｈ２炎症の強力な阻害剤であることを示していた。
【０４３６】
バイオマーカーおよびＡＤ関連パラメータ間の相関
20 試験「Ｂ」（実施例７を参照されたい）において、重度のＡＤを有する患者に、４週間にわ
たって１５０もしくは３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボ（ＰＢＯ）を投与した。１日２回
の掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ；０～１０の範囲）を用いて掻痒感を測定して、平均週Ｎ
ＲＳスコアおよび２週間毎の５－Ｄ掻痒感スケール評価を作成した。５－Ｄスケールは、複数
の次元の痒み：程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するために用いられる５
25 つの質問のツールである。平均ベースラインＮＲＳおよび５－Ｄスコアは、それぞれ、５．５
および１９であった。平均週ＮＲＳスコアは、３００ｍｇ群において２週目で３１．９％（ｐ
＜０．０２）に、および７週目で５５．２％（ｐ＝０．０１）、迅速に低下した（ベースライ
ンからの平均変化率）のに対して、ＰＢＯ群においてはそれぞれ＋１．３％および－１７．
３％であった。５－Ｄスコアの迅速な低下は、３００ｍｇのｍＡｂ１で処置した患者において
も観察された（１５日目で－２８．２％の平均変化率、ｐ＝０．０００９；２９日目で－３７．
5 １％、ｐ＝０．０００７；４３日目で－４２．５％、ｐ＝０．０１２；ＰＢＰ群においては、
それぞれ＋３．６％、＋８．１％および－９．４％）。ＩＬ４／ＩＬ１３活性のマーカーであ
るＣＣＬ１７の血清レベルも、処置の際に迅速に低下した。ＣＣＬ１７と掻痒感は両方とも、
処置が終わった後も数週間にわたって抑制された。表５０は、掻痒感（５ＤおよびＮＲＳ）と、
皮膚炎（ＥＡＳＩ）およびＣＣＬ１７の転帰との相関を示す。
10 【０４３７】
【表６２】
【０４３８】
全体として、全ての処置群について、５Ｄスコアはこの試験においてＣＣＬ１７（ベースラ
15 イン時でｒ＝０．４６、ｐ＝０．００４；２９日目でｒ＝０．５５、ｐ＝０．００２）および
ＥＡＳＩスコア（ベースライン時でｒ＝０．４１、ｐ＝０．０１１；２９日目で０．６２、ｐ
＜０．０００１）と有意に相関した。５Ｄの変化率は、１５および２９日目に全体の処置群に
ついてＥＡＳＩ（１５日目でｒ＝０．６５、ｐ＜０．０００１；および２９日目でｒ＝０．６
１、ｐ＜０．０００１）ならびにＣＣＬ１７（１５日目でｒ＝０．４６、ｐ＝０．００８９；
20 および２９日目でｒ＝０．４８、ｐ＝０．０１０５）のベースラインからの変化率と有意に相
関した。また、処置群を、掻痒感５ＤとＥＡＳＩおよびＣＣＬ１７との相関について個別に評
価した。１５日目で、１５０ｍｇ群のみが、ＥＡＳＩの変化率と５Ｄの変化率との強く有意な
相関を示した（ｒ＝０．８１、ｐ＝０．０００５）。同様に、２９日目では、有意な相関は１
５０ｍｇ群についてのみであった（ｒ＝０．５７、ｐ＝０．００３６）。１５日目および２９
日目の両方において、ＣＣＬ１７の変化率と５Ｄスコアの変化率との間に有意な全体的相関が
5 あったが、個々の処置群はいずれも、それぞれの日でそのような相関を示さなかった。
【０４３９】
ＮＲＳを用いて評価された掻痒感の重症度は、ＥＡＳＩとの中程度から強い相関を示したが、
これは有意であった。しかしながら、ＮＲＳ値はベースライン時でのみＣＣＬ１７値と相関し、
ベースラインからの変化率については有意な相関はなかった。ｍＡｂ１で処置された成人ＡＤ
10 患者において観察された掻痒感の迅速かつ持続的な改善は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナリン
グがＡＤ掻痒感にとって重要な機構であることを示唆している。掻痒感とＣＣＬ１７レベルと
の相関は、重度のＡＤにおけるＩＬ－４／ＩＬ－１３により媒介される炎症、ＡＤ疾患活動性
および掻痒感の間の関係を強調するものである。
【０４４０】
15 Ｃ．中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡＢ１の反復投与
中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を含む臨床試験に由来する試料中
で、ＩｇＥおよびＴＡＲＣレベルを測定した。ＡＤ対象に、試験の１、８、１５、２２、２９、
３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目に（すなわち、１２回の週用量）、３０
０ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボを投与した（本明細書の実施例１０を参照されたい）。両試
20 験に関する全ての投与は、皮下（ＳＣ）であった。バイオマーカー分析のための血清試料を、
１日目（ベースライン）、８、１５、２２、２５、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７
１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験
最終日）または早期終結時に両試験に由来する抗体およびプラセボで処置された対象から採取
した。ＩｇＥ、ＴＡＲＣおよび抗原特異的ＩｇＥ（Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験）のレベ
25 ルを、各試料において測定した。
【０４４１】
ＴＡＲＣは、ＡＤの疾患重症度と強く関係し、疾患の発症に関与し得ることが示されている
ＩＬ－４／ＩＬ－１３により誘導されるケモカインである。ベースラインＴＡＲＣレベルを、
処置応答に関する潜在的な予測値について評価した。処置後の試料を、ＴＡＲＣに対するｍＡ
ｂ１の薬力学的効果について評価した。
5 【０４４２】
ＡＤを有する患者は、ＩｇＥが上昇することが多い。総ＩｇＥレベルはＡＤ重症度と相関し、
疾患の発症に関与し得ることがわかっている。ベースラインＩｇＥレベルを、処置応答に関す
る潜在的な予測値について評価した。処置後の試料を、総ＩｇＥに対するｍＡｂ１の薬力学的
効果について評価した。
10 【０４４３】
Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）試験は、一般的な吸入抗原に対する抗原特異的ＩｇＥを検出す
るために用いられるｉｎ ｖｉｔｒｏ診断スクリーニングツールである。Ｐｈａｄｉａｔｏｐ
（商標）試験のベースライン結果を、処置応答に関する潜在的な予測値について評価した。処
置後の試料を、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）抗原パネルに対するｍＡｂ１の薬力学的効果につ
15 いて評価した。
【０４４４】
初期の臨床試験から得られた結果と一致して（上記のセクションＡおよびＢを参照された
い）、ＴＡＲＣおよびＩｇＥレベルは低下し、１６週間の処置後フォローアップ期間までベー
スラインより下に抑制されたままであった（図５５～５６）。
20 【０４４５】
４週間のｍＡｂ１と比較して、１６週間のフォローアップ中の１２週間の３００ｍｇのｍＡ
ｂ１処置について、より大規模のＩｇＥ抑制が観察された（－５７％の中央値）。ＴＡＲＣ抑
制の規模は、１２週間（－８３％の中央値）および週間（－７６％の中央値）のｍＡｂ１処置
後の処置終了時に同等であった。