令和7(行ケ)10065審決取消(特許)請求事件

令和８年４月２２日判決言渡
令和７年（行ケ）第１００６５号 審決取消請求事件
口頭弁論終結日 令和８年３月１６日
判 決
原 告 ニ プ ロ 株 式 会 社
同訴訟代理人弁護士 吉 澤 敬 夫
同訴訟代理人弁理士 紺 野 昭 男
10 同 井 波 実
同 田 村 慶 政

被 告 ベ－リンガ－ インゲルハイム イン
15 タ－ナショナル ゲゼルシャフト ミッ
ト ベシュレンクテル ハフツング

同訴訟代理人弁護士 高 石 秀 樹
20 同 渡 辺 由 水
同訴訟代理人弁理士 市 川 さ つ き
同 佐 々 木 康 匡
同訴訟復代理人弁理士 松 田 七 重
同 田 代 玄
25 同 星 野 貴 光
主 文
１ 原告の請求を棄却する。
２ 訴訟費用は原告の負担とする。
事 実 及 び 理 由
第１ 請求
5 特許庁が無効２０２４－８００００８号事件について令和７年５月２９日にし
た審決を取り消す。
第２ 事案の概要
以下の事実は、当事者間に争いがないか、又は後掲の証拠及び弁論の全趣旨に
より容易に認められる。
10 １ 特許庁における手続の経緯等
(1) 被告は、発明の名称を「経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわ
らず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療」とする発明についての特許第
６２６２０２３号（請求項の数６。以下「本件特許」という。）の特許権者
である。本件特許は、平成２６年２月２８日に分割出願され（原出願日は平
15 成２１年１０月１５日、以下「本件出願日」という。パリ条約による優先権
主張は平成２０年１０月１６日。
）、平成２９年１２月２２日に特許権の設定
登録がされた。
(2) 原告は、令和６年１月３１日、本件特許について、無効審判請求をした。
特許庁は、これを無効２０２４－８００００８号事件として審理し、令和７
20 年５月２９日、「本件審判の請求は、成り立たない。」との審決（以下「本件
審決」という。）をし、その謄本は、同年６月１０日、原告に送達された。
(3) 原告は、同年７月８日、本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。
２ 本件特許に係る発明の概要
(1) 特許請求の範囲
25 本件特許における特許請求の範囲の記載は、次のとおりである（以下、本
件特許の各請求項に係る発明を請求項番号に対応して「本件発明１」などと
いい、総称して「本件発明」という。）。
【請求項１】
通常の経口抗糖尿病薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有
する患者における２型糖尿病を治療及び／又は予防するための、ＤＰＰ－４
5 阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記通常の経口抗糖尿病薬はアルファ－グルコシダーゼブロッカーであ
り、
前記ＤＰＰ－４阻害剤は、下記式の化合物又はその医薬上許される塩であ
り、
10 前記医薬組成物は、前記通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され、且つ
前記ＤＰＰ－４阻害剤は、１日あたり５ｍｇの量で経口投与される、前記
医薬組成物。
【化１】

15 【請求項２】
前記患者が、メトホルミンに対する非寛容性又は禁忌のために、メトホル
ミン治療に適さない患者又は減少された用量のメトホルミン治療を要する患
者であり、且つ、腎臓障害のある患者、及び／又は老人の患者である、請求
項１記載の医薬組成物。
20 【請求項３】
前記ＤＰＰ－４阻害剤が、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）
メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）
－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである、請求項１又は２記
載の医薬組成物。
【請求項４】
アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される１種の抗高血糖薬を
用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿
病を治療するための、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチ
5 ル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－ア
ミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、前記１種の抗高血糖薬と組み合わせて用いられ、且つ
１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７
－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１
10 － イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で前記患者に経口投与さ
れる、前記医薬組成物。
【請求項５】
アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される２種の抗高血糖薬を
用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿
15 病を治療するための、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチ
ル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－ア
ミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、前記２種の抗高血糖薬と組み合わせて用いられ、且つ
１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７
20 －（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１
－ イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で前記患者に経口投与さ
れる、前記医薬組成物。
【請求項６】
通常の経口抗糖尿病薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有
25 する患者における２型糖尿病を治療及び／又は予防するための医薬組成物の
製造における１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－
メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペ
リジン－１－イル）－キサンチンの使用であって、
前記通常の抗糖尿病薬はアルファ－グルコシダーゼブロッカーであり、
前記医薬組成物は、前記通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され、且つ
5 １－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７
－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１
－イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で経口投与される、前記使
用。
(2) 本件特許に係る明細書等の記載事項
10 本件特許に係る明細書及び図面（以下「本件明細書」という。甲１４）の
抜粋を、別紙「本件明細書の記載事項（抜粋）」に掲げる。これによれば、
本件発明について、以下のとおりの事項が開示されているものと認められる
（【】内の４桁の数字は段落番号を表す。以下同じ。）。
ア 技術分野
15 抗糖尿病薬（特にスルホニル尿素又はグリニド薬のようなインスリン分
泌促進物質）による治療にもかかわらず血糖調節が不十分である患者の、
代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型真性糖尿病）及びこれらに関連する疾
患を治療又は予防するためのＤＰＰ－４阻害剤及びその使用（一種以上の
その他の活性物質との併用を含む）に関する。（【０００１】）
20 イ 背景技術
２型糖尿病の治療は、典型的に食事制限及び運動で始まり、経口抗糖尿
病薬の単一薬療法を行うが、ほとんどの患者において、単一薬療法が無効
となり、多種の薬による治療が必要となる。しかし、２型糖尿病は進行性
疾患であるため、多種の薬の組合せ療法に対して良好な初期応答を有した
25 患者であっても、血糖のレベルを長期間安定して維持するのは非常に困難
であり、最終的に、薬用量の増大又はインスリンを用いた更なる治療を必
要とする。すなわち、多くの患者において、既存の薬物療法による治療に
もかかわらず、血糖調節が劣化し、長期にわたって血糖を十分に調節する
ことができなくなる。２型糖尿病の患者における、このような治療無効
（therapeutic failure）は、長期高血糖関連合併症又は慢性損傷（微小
5 血管及び大血管合併症）の重大な寄与因子である。なお、第一選択、第二
選択、単一薬療法、組み合わせ療法に通常使用される抗糖尿病薬として、
メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びアル
ファ－グルコシダーゼブロッカーが挙げられる。（【０００２】、【０００
３】）
10 そのため、進行性又は後期２型真性糖尿病の患者（通常の抗糖尿病薬、
例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニ
ド、アルファ－グルコシダーゼブロッカー、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似
体、インスリン、インスリン類似体では適切な血糖調節ができない患者を
含む）について、有効、安全かつ寛容し得る抗糖尿病治療薬を提供するこ
15 と、経口抗糖尿病による治療が二次無効となった患者に適切な血糖調節を
提供すること、同二次無効の予防又は進行を遅延させること、（通常の）
抗糖尿病治療と関連する不利な作用のリスクを防止又は軽減させること
が、それぞれ要望されている。（【０００５】）
酵素ＤＰＰ－４（ジペプチジルペプチダ－ゼⅣ）は、Ｎ末端にプロリン
20 又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のＮ末端からのジペプチ
ドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテア－ゼである。この
特性のためＤＰＰ－４阻害薬はペプチドＧＬＰ－１等の生理活性ペプチド
が分解されて血漿中の濃度が低下することを妨げ、糖尿病治療にとって有
望な薬物と考えられる。ＤＰＰ－４阻害薬及びその使用は、多数の国際特
25 許公報にて開示されている。（【０００８】）
ウ 課題を解決するための手段
本件発明は、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グ
リニド及びアルファ－グルコシダーゼブロッカーから選ばれた一種以上の
通常の経口抗糖尿病薬による治療（単一薬物、二重又は三重薬物を含む）
にもかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療において使用するための、
5 本件明細書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を提供する。（【００２８】）
エ 発明を実施するための形態
ＤＰＰ－４阻害剤は、格別の効力及び有利な薬理学的性質とともに長く
持続する作用、受容体選択性並びに有利な副作用プロフィ－ルを併有し、
又はその他の医薬活性物質と組み合わされた場合に予期しない治療上の利
10 点もしくは改善をもたらす。
特に好ましいＤＰＰ－４阻害剤は、１－［（４－メチル－キナゾリン－
２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－
（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（以下「本
件化合物」という。）である。（【００５５】）
15 本件化合物は、高い効力を有し、その作用は２４時間持続する。２型糖
尿病のヒトでは、本件化合物が偽薬のような安全性及び寛容性を示し、約
≧５ｍｇの低用量、毎日１回の経口投与により、ＤＰＰ－４抑制が２４時
間にわたって完全に作用する。また、主に肝臓を経て排泄され、腎臓を経
て排泄されるのはわずかであるため、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が
20 高い患者集団に相当に有益であるかもしれない。（【００６１】）
糖尿病においては、異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるの
で、いくつかの異なる活性成分を互いに組み合わせて投与することが、頻
繁に行われる。こうして、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ－４阻害
剤が、それぞれの機能障害に応じて、通例の活性物質（例えば、その他の
25 抗糖尿病物質、特に血糖レベル又は血液中の脂質レベルを低下し、血液中
のＨＤＬレベルを上昇し、血圧を低下し、又はアテロ－ム硬化症もしくは
肥満治療に適応される活性物質の中から選ばれた一種以上の活性物質）と
組み合わされる場合に、改善された治療結果の改善が期待できる。上記組
み合わされる抗糖尿病物質の例としては、メトホルミン、アルファ－グル
コシダーゼブロッカー（例えば、アカルボ－ス、ボグリボ－ス及びミグリ
5 ト－ル等がある。（【００６３】、【００６４】）
オ なお、本件明細書の発明の詳細な説明には、本件化合物を２型糖尿病の
動物モデルであるｄｂ／ｄｂマウスに経口投与して２型糖尿病に対する治
療効果を奏したことを示す薬理デ－タが記載されているが（【００７０】、
【００７１】、【図１】～【図３】）、本件発明で特定される患者及び用法用
10 量並びに組合せ投与について直接確認した薬理試験結果は記載されていな
い。
３ 本件審決の理由の要旨
原告は、本件発明に係る特許の無効理由として、実施可能要件違反及びサポ
－ト要件違反を主張したところ、本件審決は、上記各無効理由には理由がない
15 と判断した。本件審決の理由の要旨は、以下のとおりである。
(1) 実施可能要件について
ア 本件発明１につき、本件明細書には、２型糖尿病の動物モデルであるこ
とが技術常識であるｄｂ／ｄｂマウスに、ＤＰＰ－４阻害剤である本件化
合物（【００４２】、【００４３】、【００５５】）を投与し、治療効果を奏し
20 たことを示す薬理デ－タが記載されており（【００７０】、【００７１】、
【図１】～【図３】）、当業者は、本件化合物を含む医薬組成物を経口投与
することにより２型糖尿病を治療することを理解できる。
また、本件明細書には、本件出願当時、ＤＰＰ－４阻害剤と通常の経口
抗糖尿病薬であるメトホルミンなどを組み合わせた製剤が市販され、本件
25 出願当時公知の文献にも記載されていたこと（【０００８】～【００１
６】）、ＤＰＰ－４阻害剤を他の活性物質と組み合わせて使用すると改善さ
れた治療効果が得られること（【００６３】）、組み合わせる他の活性物質
の例としてアルファ－グルコシダーゼブロッカーが挙げられること（【０
０６４】）が記載されている。２型糖尿病治療薬の分野では、異なる作用
機序の経口抗糖尿病薬を組み合わせる併用療法が広く行われていたことは
5 技術常識であり、ＤＰＰ－４阻害剤とアルファ－グルコシダーゼブロッカ
ーが異なる作用機序の経口抗糖尿病薬であることも技術常識であるから、
当業者は、ＤＰＰ－４阻害剤を作用機序の異なる経口血糖降下剤であるア
ルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて経口投与しても、２型
糖尿病を治療できると理解する。
10 そして、上記のとおり本件化合物を含む医薬組成物を経口投与すること
により２型糖尿病を治療できるにもかかわらず、アルファ－グルコシダー
ゼブロッカーと組み合わせて投与すると２型糖尿病を治療できないとする
理由、例えば、本件化合物が有するＤＰＰ－４阻害作用が阻害され治療効
果を奏しないことや、重篤な副作用等の不具合が生じ得ることは、証拠上
15 確認できない。
そうすると、当業者は、発明の詳細な説明の記載及び技術常識に基づい
て、本件化合物を含む医薬組成物を、アルファ－グルコシダーゼブロッカ
ーと組み合わせて経口投与することにより２型糖尿病を治療できると理解
すると認められる。
20 イ 本件発明２～６についても、上記アと同様に、本件明細書の記載及び上
記各技術常識に基づき、当業者が理解できるように記載されている。
(2) サポ－ト要件について
【００２８】と本件発明の特許請求の範囲の記載からみて、本件発明の解
決しようとする課題は、アルファ－グルコシダーゼブロッカーによる治療に
25 もかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療における使用のための本件化合
物を含む医薬組成物を提供することと認められる。
そして、当業者は、前記(1)で述べた発明の詳細な説明の記載及び技術常
識に基づいて、本件化合物を含む医薬組成物により、アルファ－グルコシダ
ーゼブロッカーを用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者
における、２型糖尿病を治療することができると理解する。
5 したがって、本件発明１～６は、発明の詳細な説明の記載及び本件出願日
当時の技術常識に照らし、当業者が前記課題を解決できると認識できる範囲
のものといえる。
第３ 原告の主張する取消事由及びこれに対する被告の主張
１ 取消事由１（実施可能要件に関する判断の誤り）について
10 【原告の主張】
(1)ア 薬理効果の有無とその程度の予測が困難な医薬発明については、当業者
が、その創作能力を発揮せずとも、薬理効果の有無とその程度を具体的に
認識して初めて実施可能であると評価することができる。そのためには、
単に、医薬が、その医薬用途に使用できる可能性があるとか、有効性を期
15 待できるとか、予備的な試験で参考程度のデ－タながら有望な結果が得ら
れているといったレベルでは足りず、その予測の困難から生じる疑いを超
える程度の信頼するに足る裏付けが明細書等に記載されている必要があ
る。医薬用途の発明にあっては、そのような裏付けは薬理試験結果、すな
わち薬理試験によって得られたデ－タによるしかない。
20 しかし、本件明細書の【００７０】、【００７１】、【図１】～【図３】に
記載の動物モデル実験は、本件化合物単剤をスルホニル尿素（グリベンク
ラミド）との効果を比較したものにすぎず、【００６１】、【００６２】、表
１は本件化合物単剤についての薬物動態学パラメ－タの幾何平均（ｇＭｅ
ａｎ）及び幾何変動係数（ｇＣＶ）を示すものであり、いずれも、アルフ
25 ァ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療の二次無効を生じた患者に対
する試験結果でもなければ、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロ
ッカーを組み合わせて投与する試験結果でもない。このように、本件明細
書には、本件発明１～６に係る、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼ
ブロッカーの併用等の医薬用途につき、具体的な薬理試験の結果による裏
付けが記載されているとはいえない。
5 それにもかかわらず、本件審決は、実施可能要件を充足すると判断した
のであり、特許法３６条４項１号の解釈及び判断を誤った違法がある。
イ また、本件審決は、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカー
を併用した場合に、本件化合物が有するＤＰＰ－４阻害作用が阻害され治
療効果を奏しないことや、重篤な副作用等の不具合が生じ得ることは、証
10 拠上確認できないとしたが、誤りである。
すなわち、単剤として安全に使用できることがそれぞれ知られている薬
剤であっても、併用した場合に安全性の観点から使用禁忌となることがあ
る。本件出願日当時、スルホニル尿素の一種とボセンタン（効能または効
果を肺動脈性肺高血圧症とする薬剤）の併用は、肝酵素値上昇の発現率が
15 増加したとの報告があり（甲３０）、また、スルホニル尿素にメトホルミ
ン（ビグアナイド薬）を追加すると、糖尿病関連死が９６％増加するとの
報告があった（甲３１）。また、高齢者を対象とする医薬、とりわけ多剤
併用の治療にあっては、特別の配慮のもと臨床試験を行い開発されるべき
ことは、本件出願日当時の技術常識であった（甲３２、３３）。
20 (2) 特許法３６条４項１号は、新規性・進歩性があり従来技術に比べて優れた
属性や効果（有用性）を有する発明について、当該有用性につき明細書の裏
付けを要求していると解すべきである。本件審決は、実施可能要件の対象で
ある発明は新規性・進歩性とは無関係であり、新規性・進歩性がなく高度の
技術的思想とはいえない発明であっても、技術常識によって実施可能であれ
25 ば実施可能要件を充足すると解釈した点に、基本的な誤りがある。
【被告の主張】
(1) 本件審決は、本件明細書中の薬理試験の結果、本件出願日当時の技術常識
に加え、アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される抗高血糖薬を
用いた治療にもかかわらず血糖調節が不十分な患者に対して、アルファ－グ
ルコシダーゼブロッカーから選択される抗高血糖薬と組み合わせて本件化合
5 物を含む医薬組成物を用いる場合に、安全に使用できなくなることが予想さ
れる特段の事情がなかったことから、本件化合物を上記患者においてアルフ
ァ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて使用できることを、当業者が
理解できると認定・判断したものであり、誤りはない。
原告が指摘する甲第３０号証は、ボセンタンは本件化合物でもなければ、
10 ＤＰＰ－４阻害剤でもないから、本件化合物をアルファ－グルコシダーゼブ
ロッカーと組み合わせて投与することができないという技術常識を示すもの
ではない。また、甲第３１号証には、スルホニル尿素とメトホルミン（ビグ
アノイド薬）との組合せについて、「臨床試験はいくつか報告があり、いず
れもスルホニル尿素とビグアノイド薬やグルコシダ－ゼの併用療法は空腹時
15 血糖やＨｂＡ１ｃの改善効果がある点では共通している。」と記載されてお
り、スルホニル尿素とメトホルミンとの組合せの実施可能性を否定するもの
ではない。さらに、甲第３２号証及び同３３号証は、高齢者に対して糖尿病
治療薬を用いる際は慎重に投与することが開示されているにすぎず、高齢者
に抗糖尿病治療薬を用いることができないというものではない。
20 (2) 新規性・進歩性の各要件は、公知の発明又は当業者が公知の発明から容易
に想到することができた発明に対して独占的、排他的な権利を発生させない
ようにするために、そのような発明を特許付与の対象から排除するものであ
り、実施可能要件とは趣旨を異にする独立の要件であるから、実施可能要件
を充足するか否かという判断の枠組みに、新規性・進歩性の判断を取り込む
25 べきではない。
２ 取消事由２（サポ－ト要件に関する判断の誤り）について
【原告の主張】
本件審決は、本件発明の課題について、従来技術である本件化合物が有して
いた課題をそのまま認定したため、本件発明に有用性があるかどうか、その裏
付けがあるかどうかについての判断を欠落させた。その結果、本件審決には、
5 本件発明が従来技術より優れた属性や作用効果を持つ有用性ある発明としてサ
ポ－トされているかの判断をせず、技術常識が記載されているにすぎない本件
明細書の記載をもってサポ－ト要件を充足すると判断した点において、特許法
３６条６項１号の解釈を誤った違法がある。
サポ－ト要件は明細書の裏付けのない広い技術的範囲の独占権を許さないた
10 めに課せられた特許要件であるから、発明の課題を、明細書中の一般的記載部
分よりも、進歩性判断における課題と平仄を合わせ、具体的・限定的に捉えて
判断すべきことは当然の帰結である。
【被告の主張】
原告の主張は、サポ－ト要件の判断に進歩性の判断を取り込むものであり、
15 理由がない。サポ－ト要件における課題は、課題に関する記載が全くないとい
った例外的な事情がない限り、発明の詳細な説明に記載された課題に従って判
断すれば十分なのであって、出願時の技術水準を考慮するなどという名目で、
あえて周知技術や技術常識を取り込み、発明の詳細な説明に記載された課題と
は異なる課題を認定することは必要ではないし、相当でもない。
20 第４ 当裁判所の判断
１ 取消事由１（実施可能要件に関する判断の誤り）について
(1) 特許法３６条４項１号は、明細書の発明の詳細な説明の記載は、その発明
の属する技術の分野における通常の知識を有する者（当業者）がその実施を
することができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないと
25 定める。この「実施」とは、物の発明においては、その物の生産、使用等を
する行為をいうものであるから（同法２条３項１号）、実施可能要件を充た
すためには、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術
常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、当該発明に係る物を作
り、使用をすることができる程度の記載があることを要する。
そして、本件発明は、既知の医薬品の用法、投与対象者等を特定したいわ
5 ゆる医薬用途発明であるところ、一般に医薬用途発明においては、医薬の有
効量、投与方法等が記載されていても、それだけでは、当業者において当該
医薬が実際にその用途において使用できるかを予測することは困難であるか
ら、実施可能要件を満たすというためには、明細書において、当該物質が当
該用途に使用できることにつき薬理デ－タ又はこれと同視することができる
10 程度の事項を記載し、出願時の技術常識に照らして、当該物質が当該用途の
医薬として使用できることを当業者が理解できるようにする必要があると解
するのが相当である。
(2) これを本件についてみると、まず、本件発明１については、本件明細書
に、前記第２の２(2)のとおり、①ＤＰＰ－４阻害薬は、ＧＬＰ－１等の生
15 理活性ペプチドがＤＰＰ－４によって分解されて血漿中の濃度が低下するこ
とを妨げ、糖尿病治療にとって有益な薬物であること（【０００８】）
、②糖
尿病においては、異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるため、異な
る活性成分を有する複数の抗糖尿病薬を組み合わせて投与することが頻繁に
行われること（【００６３】）、③患者に発生した当該機能障害の種類に応じ
20 て、ＤＰＰ－４阻害剤を通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することによ
り、治療結果の改善が期待でき、この組み合わせる抗糖尿病薬の候補として
アルファ－グルコシダーゼブロッカーがあること（【００６３】、【００６
４】）、④本件化合物はＤＰＰ－４阻害剤であり、１日１回５ｍｇの低用量の
投与であってもＤＰＰ－４の抑制効果が２４時間にわたって継続することに
25 加え、主に胆汁を介してそのまま排出されるため、腎不全及び糖尿病性腎症
の罹患率が高い患者集団に利益となり得ること（【００５５】、【００６１】）
が、それぞれ記載されている。
また、本件出願日当時、①ＤＰＰ－４阻害剤及びアルファ－グルコシダー
ゼブロッカーはいずれも２型糖尿病における経口抗糖尿病薬であること、前
者の作用機序はインクレチングルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）の活性を
5 増強してグルコ－ス依存性インスリン分泌を促進することによるものである
のに対し、後者の作用機序は腸管炭水化物吸収を阻害することによるもので
あって、両者の作用機序が異なること、②２型糖尿病治療薬の分野では、異
なる作用機序の経口抗糖尿病薬を組み合わせる併用療法が広く行われていた
ことという技術常識が存在したことは本件審決が認定するとおりであるとこ
10 ろ、原告はこの認定を争っていない。
加えて、本件の関係各証拠上、本件出願日当時、アルファ－グルコシダー
ゼブロッカーを用いた治療が二次無効となった患者に対して本件化合物とア
ルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用して投与した場合、著しい副作用
又は有害事象が発生することをうかがわせる事情は看取できない。
15 そうすると、本件明細書に接した当業者は、本件明細書の記載及び本件出
願日当時の技術常識に基づいて、ＤＰＰ－４阻害剤である本件化合物（又は
その医薬上許される塩）を作用機序が異なるアルファ－グルコシダーゼブロ
ッカーと併用し、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療が二次
無効となった患者に投与することにより、両剤の作用が補完し合い、それぞ
20 れ単独で用いた場合に比べて２型糖尿病に対する治療効果が向上すると理解
できるものと認められる。
(3) また、本件発明２～６についても、これらはいずれも本件化合物とアルフ
ァ－グルコシダーゼブロッカーを併用した上で、投与対象、用法及び用量を
特定したものであって、本件発明１について上記(2)で説示したのと同様の
25 理由により、本件明細書の記載及び本件出願日当時の技術常識に基づき、当
業者が、当該用途に使用できることを理解できるように記載されているとい
え、本件審決の判断に誤りはない。
(4) これに対し、原告は、①医薬用途発明の医薬用途は具体的な薬理試験結果
によって裏付けられる必要がある、②単剤として安全に使用できることが知
られている薬剤であっても、併用した場合や高齢患者に対して使用した場合
5 には使用禁忌となることがある（甲３０～３３）、③実施可能要件の判断に
おいては、新規性・進歩性があり、従来技術に比べて優れた属性や効果を有
する発明につき、当該優れた属性や効果について、当業者が実施可能である
と理解できるだけの裏付けが明細書に記載されていることを要すると主張す
るが、以下のとおり、いずれも採用することができない。
10 上記①について、前記(1)で述べたとおり、物の発明である医薬用途発明
については、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に照ら
して、当該物質が当該用途の医薬として使用できることを当業者が理解でき
れば足り、薬理デ－タの記載を欠くことから直ちに実施可能要件を満たさな
いことにはならない。そして、本件発明について、明細書の記載及び技術常
15 識から当該医薬用途に使用できると解されることは、前記(2)及び(3)で説示
したとおりである。
上記②について、本件発明はスルホニル尿素とボセンタンの併用（甲３
０）、あるいはスルホニル尿素とメトホルミンの併用（甲３１）を技術的特
徴とするものではない。また、原告が指摘する証拠（甲３２、３３）には、
20 高齢患者に対する抗糖尿病薬の併用投与が禁忌である旨の記載はなく、当業
者が、高齢患者に対して本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカー
を併用して投与した場合に、著しい副作用又は有害事象が発生すると理解し
たことを認めるに足りない。
上記③について、実施可能要件（特許法３６条４項１号）は、発明の詳細
25 な説明に、当業者が容易にその実施をできる程度に発明の構成等が記載され
ていない場合には、発明が公開されていないことになり、発明者に対して独
占的、排他的権利を付与する前提を欠くため、発明の詳細な説明の記載の要
件として規定されていると解されるのに対し、新規性・進歩性（同法２９条
１項及び２項）は、公知発明や、当業者が公知の技術から容易に想到するこ
とができた発明に対して独占的、排他的な権利を発生させないようにするた
5 めに、そのような発明を特許付与の対象から排除するものであり、特許の要
件として規定されている。そうすると、実施可能要件を充足するか否かとの
判断は上記の観点から行われるべきであり、その枠組みに新規性・進歩性の
判断を取り込むべきではない。
２ 取消事由２（サポ－ト要件に関する判断の誤り）について
10 (1) 特許請求の範囲の記載がサポ－ト要件に適合するか否かは、特許請求の範
囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載され
た発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載
により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものである
か否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照ら
15 し当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討
して判断すべきものであると解される。
これを本件についてみると、前記第２の２(2)イ及びウのとおり、本件明
細書には、２型糖尿病は進行性疾患であるため、多くの患者において、初期
に有効であった多種の抗糖尿病薬の併用による治療が無効となり、血糖調節
20 が劣化し、血糖を十分に調節することができなくなること（【０００２】、
【０００３】）、アルファ－グルコシダーゼブロッカー等の通常の経口抗糖尿
病薬による治療（単一薬物、二重又は三重薬物を含む）にもかかわらず血糖
調節が不十分な患者の治療において使用するため、ＤＰＰ－４阻害剤を提供
する旨の記載（【００２８】）があることから、併用医薬である本件発明の課
25 題は、アルファ－グルコシダーゼブロッカーによる治療にもかかわらず血糖
調節が不十分な患者の治療における使用のための本件化合物を含む医薬組成
物を提供することにあると認められる。
そして、前記１(2)及び(3)で述べたとおり、当業者においては、本件明細
書の発明の詳細な説明の記載及び技術常識に基づき、アルファ－グルコシダ
ーゼブロッカーを用いた治療が二次無効となった患者に対し、本件化合物と
5 アルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用投与すると、それぞれ単独で用
いた場合に比べて２型糖尿病に対する治療効果が向上すると理解することが
できると解されるから、上記課題を解決できることを認識し得るということ
ができる。
(2) これに対し、原告は、本件審決は、本件発明の課題について、従来技術で
10 ある本件化合物が有していた課題をそのまま認定したため、本件発明が従来
技術より優れた属性や作用効果をもつ発明としてサポ－トされているか否か
の判断を欠落させた点に違法がある旨主張する。
しかしながら、サポ－ト要件（特許法３６条６項１号）は、発明の詳細な
説明に記載していない発明を特許請求の範囲に記載すると、公開されていな
15 い発明について独占的、排他的な権利が発生することになるので、これを防
止するために、特許請求の範囲の記載の要件として規定されているのに対
し、新規性・進歩性（同法２９条１項及び２項）は、前記１(4)③につき述
べたとおり、特許の要件として規定されている。そうすると、サポ－ト要件
を充足するか否かとの判断は上記の観点から行われるべきであり、その枠組
20 みに新規性・進歩性の判断を取り込むべきではない。
原告の主張は、従来技術では解決できない課題を認定し、当業者が、明細
書の記載から、特許請求の範囲に記載された発明がこの課題を解決できると
認識できたか否かを検討すべきとのするものであるから、サポ－ト要件の判
断に進歩性の判断を取り込むものとして、採用することができない。
25 ３ 結論
以上のとおり、本件審決についての原告の取消事由に関する主張は採用でき
ず、そのほかに本件において本件審決を取り消すべき事由は認められない。よ
って、原告の請求は理由がないからこれを棄却することとして、主文のとおり
判決する。
知的財産高等裁判所第４部
裁判長裁判官
長 谷 川 浩 二
10 裁判官
岩 井 直 幸
裁判官
安 岡 美 香 子

（別紙）
本件明細書の記載事項（抜粋）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
5 【０００１】
本発明は経口及び／又は非経口抗糖尿病薬（ 特にスルホニル尿素又はグリニド薬のようなイン
スリン分泌促進物質） による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の、代謝性疾患、特に
糖尿病（ 特に２型真性糖尿病）及びこれらに関連する疾患を治療及び／又は予防するための或る
種のＤＰＰ－４阻害剤（ インヒビタ－） だけでなく、前記治療及び／又は予防におけるこれら
10 のＤＰＰ－４阻害剤の使用に関する。必要により一種以上のその他の活性物質と一緒に、本明細
書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を含むこれらの患者の代謝性疾患（特に糖尿病）を治療及び／
又は予防するための医薬組成物がまた意図されている。
【背景技術】
【０００２】
15 ２型真性糖尿病はインスリン耐性及び損なわれたインスリン分泌の二重の内分泌作用を伴なう
複雑な病態生理学から生じる普通の慢性かつ進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は典型的に
は食事及び運動で始まり、経口抗糖尿病の単一療法が続き、通常の単一療法は初期に或る患者で
血液グルコ－スを調節し得るが、それは高い二次無効の率と関連している。血糖調節を維持する
ことについての単一薬療法の制限は、少なくとも或る患者で、かつ多種の経口薬を組合せて血液
20 グルコ－ス（これは単一薬による長期治療中に持続し得ない）の減少を得ることにより時間の制
限された期間にわたって、解消されるかもしれない。入手し得るデ－タは２型糖尿病の殆どの患
者では単一療法が無効となり、多種の薬による治療が必要とされるであろうという結論を支持す
る。
しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるので、組合せ療法への良好な初期応答を有する患者で
25 さえもが用量の増大又はインスリンによる更なる治療を最終的に必要とするであろう。何となら
ば、血液グルコ－スレベルが時間の長期にわたって安定に維持するのに非常に困難であるからで

ある。こうして、既存の組合せ療法は血糖調節を増進する潜在性を有するが、制限（特に長期効
力に関して）がない訳ではない。更に、多くの結果は低血糖症についてのリスクが従来の組合せ
療法で増大するかもしれず、また多種の薬物の必要がまた患者のコンプライアンスを低下するか
もしれないことを示す。加えて、多種の抗高血糖薬を服用することは患者が服用しているかもし
5 れないその他の薬物との薬物動力学的相互作用の潜在性を増大する。
【０００３】
こうして、多くの患者について、これらの既存の薬物療法は治療にもかかわらず血糖調節の進
行性の劣化をもたらし、特に長期にわたって血糖を充分に調節せず、こうして進行性又は後期の
２型糖尿病（通常の経口又は非経口抗糖尿病薬にもかかわらず不適当な血糖調節の糖尿病、薬物
10 の二次無効及び／又はインスリンの適応を有する糖尿病を含む） で代謝調節を得ること、かつ維
持することが出来なくなる。
それ故、高血糖の徹底的な治療は慢性の損傷の発生を低減し得るが、２型糖尿病の多くの患者
は、一部、通常の抗高血糖治療薬の長期効力、寛容性及び投薬の不便の制限のために、不適に治
療されたままである。
15 治療無効（terapeutic failure）のこの高い発生率は２型糖尿病の患者における高率の長期高
血糖関連合併症又は慢性損傷（ 微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もし
くは神経障害、又は心血管合併症を含む）の重大な寄与因子である。
治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）
組合せ療法）に通常使用される経口抗糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾ
20 リジンジオン、グリニド及びα－グルコシダ－ゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）
組合せ療法） に通常使用される非経口抗糖尿病薬として、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１類似体、及
びインスリン又はインスリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００５】
25 こうして、経時の効力の絶え間ない損失がグリニド及びスルホニル尿素を含むインスリン分泌
促進物質の使用による重大な関心事である（ＳＵ二次無効）。更に、スルホニル尿素はインスリ

ンの血漿レベルを増大し、低血糖（これは、体重増加の他に、特に腎臓障害と関連して、かつ／
又は老人の患者で、それらの重大な不利な作用の一つである）を生じるかもしれない。こうして、
ＳＵ薬では、一方で、効力に関して、しばしば増大されたスルホニル尿素用量が必要とされるか
もしれず、他方で、安全性／寛容性に関して、しばしば減少されたスルホニル尿素用量が必要と
5 されるかもしれず、こうしてＳＵ薬では不満足な折衷をしばしば必要とする。
それ故、進行性又は後期２型真性糖尿病のこれらの患者（通常の経口及び／又は非経口の抗糖
尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及び／又は α
－グルコシダ－ゼ阻害剤、及び／又はＧＬＰ－１もしくはＧＬＰ－１類似体、及び／又はインス
リンもしくはインスリン類似体では不適な血糖調節の患者を含む）について有効な、安全かつ寛
10 容し得る抗糖尿病治療薬を提供するようにとの要望が当業界で存する。
更に、経口抗糖尿病治療の二次無効を有する糖尿病の患者のために適切な血糖調節を提供する
ようにとの要望が当業界に存する。
更に、経口抗糖尿病治療の二次無効の予防（予防又は進行の遅延を含む）を提供するようにと
の要望が当業界に存する。
15 更に（通常の）抗糖尿病治療と関連する不利な作用のリスクの防止又は軽減を提供するように
との要望が当業界に存する。
真性糖尿病の治療の監視において、ＨｂＡ１ｃ値、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリコシル化
の産物が、格別重要である。その生成は血糖レベル及び赤血球の寿命に実質的に依存するので、
“血糖記憶”の意味のＨｂＡ１ｃが先の４－１２週の平均血糖レベルを反映する。ＨｂＡ１ｃレ
20 ベルが長時間にわたって一層徹底的な糖尿病治療（即ち、サンプル中の全ヘモグロビンの＜６.
５％）により良く調節されていた糖尿病患者は糖尿病性微小血管障害から有意に良好に保護され
る。糖尿病に利用可能な治療は糖尿病患者に１.０－１.５％のオ－ダ－のそれらのＨｂＡ１ｃレ
ベルの平均の改善を与え得る。ＨｂＡ１ｃレベルのこの低下は全ての糖尿病患者でそれらを＜７.
０％ 、好ましくは＜６.５％ 、更に好ましくは＜６％のＨｂＡ１ｃの所望の目標範囲にするのに
25 充分ではない。
【０００８】

この状況において、更に詳しい例について、軽度の腎臓障害が、例えば、５０－８０ｍｌ／分
のクレアチニンクレアランス（男性で１.７ ｍｇ／ｄｌ 以下、また女性で１.５ ｍｇ／ｄｌ以下
の血清クレアチンレベルにほぼ相当する）により示唆されるかもしれず、中等度の腎臓障害が、
例えば、３０－５０ｍｌ／分のクレアチニンクレアランス（男性で１.７ ｍｇ／ｄｌより大～３.
5 ０ｍｇ／ｄｌ以下、また女性で１.５ｍｇ／ｄｌより大～２.５ｍｇ／ｄｌ以下の血清クレアチン
レベルにほぼ相当する）により示唆されるかもしれず、また重度の腎臓障害が、例えば、３０ｍ
ｌ／分未満のクレアチニンクレアランス（男性で３.０ ｍｇ／ｄｌより大、また女性で２.５ｍｇ
／ｄｌより大の血清クレアチンレベルにほぼ相当する） により示唆されるかもしれない。末期段
階の腎臓疾患の患者は透析を必要とする。
10 酵素ＤＰＰ－４（ジペプチジルペプチダ－ゼⅣ）（またＣＤ２６として知られている）はそれ
らのＮ末端にプロリン又はアラニン残基を有する幾つかのタンパク質のＮ末端からのジペプチド
の開裂をもたらすことが知られているセリンプロテア－ゼである。この性質のために、ＤＰＰ－
４阻害剤はペプチドＧＬＰ－１を含む生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉し、真性糖尿病の治
療に有望な薬物であると考えられる。
15 例えば、ＤＰＰ－４阻害剤及びそれらの使用、特に代謝性（糖尿病性）疾患におけるそれらの
使用が、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４
６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４
８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、
ＷＯ２００５／０８５２４６、 ＷＯ２００６／０２７２０４、 ＷＯ２００６／０２９７６９ も
20 しくはＷＯ２００７／０１４８８６; 又はＷＯ２００４／０５０６５８、 ＷＯ２００４／１１
１０５１、 ＷＯ２００５／０５８９０１もしくはＷＯ２００５／０９７７９８; 又はＷＯ２０
０６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８もしくはＷＯ２００８／０１７６７０; 又は
ＷＯ２００７／１２８７２１もしくはＷＯ２００７／１２８７６１に開示されている。
更なるＤＰＰ－４阻害剤として、下記の化合物が挙げられる：
25 －下記の構造式Ａを有するシタグリプチン（ＭＫ－０４３１） は （３Ｒ）－３－アミノ－１－
［３－（トリフルオロメチル）－５、６、７、８－テトラヒドロ－５Ｈ－［１、２、４］トリア

ゾロ［４、３－ａ］ピラジン－７－イル］－４－（２、４、５－トリフルオロフェニル）ブタン
－１－オン（また（２Ｒ）－４－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）－５、６－ジヒド
ロ［１、２、４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］－１－（２、４、５
－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミンと称される）である。
5 【０００９】
【化１】
【００１０】
一実施態様において、シタグリプチンはそのリン酸二水素塩、即ち、シタグリプチンホスフェ
－トの形態である。更なる実施態様において、シタグリプチンホスフェ－トは結晶性無水物又は
一水和物の形態である。この実施態様のクラスはシタグリプチンホスフェ－ト一水和物を表す。
15 シタグリプチン遊離塩基及びその医薬上許される塩が米国特許第６、６９９、８７１号及びＷＯ
０３／００４４９８の実施例７に開示されている。結晶性シタグリプチンホスフェ－ト一水和物
がＷＯ２００５／００３１３５及びＷＯ２００７／０５０４８５に開示されている。
例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細につい
て、これらの書類がこうして参考にされる。
20 シタグリプチンの錠剤製剤が商品名 Januvia（登録商標）として市販されている。シタグリプチ
ン／メトホルミン組合せの錠剤製剤が商品名 Januvia（登録商標）として市販されている。
－ 下記の構造式Ｂを有するビルダグリプチン（LＡＦ－２３７） は（２Ｓ）－{［（３－ヒドロ
キシアダマンタン－１－イル）アミノ］アセチル}ピロリジン－２－カルボニトリル（ また（Ｓ）
－１－［（３－ヒドロキシ－１－アダマンチル）アミノ］アセチル－２－シアノ－ピロリジンと
25 称される）である。
【００１１】

【化２】

【００１２】
ビルダグリプチンは米国特許第６、１６６、０６３号及びＷＯ００／３４２４１の実施例１ に
5 詳しく開示されている。ビルダグリプチンの特別な塩がＷＯ２００７／０１９２５５に開示され
ている。ビルダグリプチンの結晶形態だけでなく、ビルダグリプチン錠剤製剤がＷＯ２００６／
０７８５９３に開示されている。ビルダグリプチンはＷＯ００／３４２４１又はＷＯ２００５／
０６７９７６に記載されたように製剤化し得る。改良された放出のビルダグリプチン製剤がＷＯ
２００６／１３５７２３に記載されている。
10 例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細につい
て、これらの書類がこうして参考にされる。
ビルダグリプチンの錠剤製剤が商品名 Galvus（登録商標）として市販されていると予想される。
ビルダグリプチン／メトホルミン組合せの錠剤製剤が商品名 Euctras（登録商標）として市販さ
れている。
15 －下記の構造式Ｃを有するサクサグリプチン（ＢＭＳ－４７７１１８）は（１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）
－２－{（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アセチル}－２
－アザビシクロ ［３.１.０］ヘキサン－３－カルボニトリル（また（Ｓ）－３－ヒドロキシアダ
マンチルグリシン－L－シス－４、５－メタノプロリンニトリルと称される）である。
【００１３】
20 【化３】

【００１４】
サクサグリプチンは米国特許第６、３９５、７６７号及びＷＯ０１／６８６０３の実施例６０
に詳しく開示されている。
5 一実施態様において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０５２８５０に開示されたようにそ
のＨＣＩ塩又はそのモノ－安息香酸塩の形態である。更なる実施態様において、サクサグリプチ
ンは遊離塩基の形態である。更に別の実施態様において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０
５２８５０に開示されたような遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのＨＣＩ塩
及び遊離塩基の結晶形態がＷＯ２００８／１３１１４９に開示されている。サクサグリプチンの
10 調製方法がまたＷＯ２００５／１０６０１１及びＷＯ２００５／１１５９８２に開示されている。
サクサグリプチンはＷＯ２００５／１１７８４１に記載されたように錠剤で製剤化し得る。
例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細につい
て、これらの書類がこうして参考にされる。
－下記の構造式Ｅを有するアログリプチン（ＳＹＲ－３２２）は２－（{６－［（３Ｒ）－３－ア
15 ミノピペリジン－１－イル］－３－メチル－２、４－ジオキソ－３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリ
ミジン－１－イル}メチル）ベンゾニトリルである。
【００１５】
【化４】

【００１６】
アログリプチンはＵＳ２００５／２６１２７１、ＥＰ１５８６５７１ 及びＷＯ２００５／０９
５３８１に詳しく開示されている。一実施態様において、アログリプチンは夫々ＷＯ２００７／
5 ０３５６２９に開示されたようにその安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシレ－ト塩の形態であ
る。この実施態様のクラスはアログリプチン安息香酸塩を表す。アログリプチン安息香酸塩の多
形がＷＯ２００７／０３５３７２に開示されている。アログリプチンの調製方法がＷＯ２００７
／１１２３６８に、また詳しくはＷＯ２００７／０３５６２９に開示されている。アログリプチ
ン（即ち、その安息香酸塩）はＷＯ２００７／０３３２６６に記載されたように錠剤に製剤化さ
10 れ、投与し得る。アログリプチンとメトホルミン又はピオグリタゾンの製剤が夫々ＷＯ２００８
／０９３８８２ 又はＷＯ２００９／０１１４５１に記載されている。
例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細につい
て、これらの書類がこうして参考にされる。
－（２Ｓ）－１－{［２－（５－メチル－２－フェニル－オキサゾ－ル－４－イル）－エチルアミ
15 ノ］－アセチル}－ピロリジン－２－カルボニトリルもしくはその医薬上許される塩、好ましくは
メシレ－ト、又は（２Ｓ）－１－{［１、１、－ジメチル－３－（４－ピリジン－３－イル－イミ
ダゾ－ル－１－イル）－プロピルアミノ］－アセチル}－ピロリジン－２－カルボニトリルもしく
はその医薬上許される塩。
これらの化合物及びそれらの調製方法がＷＯ０３／０３７３２７に記載されている。前者の化
20 合物のメシレ－ト塩だけでなく、その結晶性多形がＷＯ２００６／１００１８１ に開示されて
いる。後者の化合物のフマル酸塩だけでなく、その結晶性多形がＷＯ２００７／０７１５７６に

開示されている。これらの化合物がＷＯ２００７／０１７４２３に記載されたように医薬組成物
中に製剤化し得る。
例えば、これらの化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細に
ついて、これらの書類がこうして参考にされる。
5 －（Ｓ）－１－（（２Ｓ、３Ｓ、１１ｂＳ）－２－アミノ－９、１０－ジメトキシ－１、３、４、
６、７、１１b－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２、１－ａ］イソキノリン－３－イル）－４－フ
ルオロメチル－ピロリジン－２－オン又はその医薬上許される塩：
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
10 【００２８】
本発明の範囲内で、本明細書に特定されたＤＰＰ－４ 阻害剤が進行性又は後期２型糖尿病患者
（経口及び／又は非経口抗糖尿病薬にもかかわらず不十分な血糖調節の患者及び／又はインスリ
ンの適応を有する患者を含む）で、代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型真性糖尿病）及びそれに
関連する症状（例えば、糖尿病合併症）を治療及び／又は予防（進行を防止もしくは遅延し、又
15 は発症を遅延することを含む）するのにそれらを特に適するようにする、予期しない性質、特に
有利な性質を有することが今驚くべきことにわかった。
こうして、本発明はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα－
グルコシダ－ゼ阻害剤から選ばれた一種以上の通常の経口抗糖尿病薬による治療（単一薬物、二
重又は三重薬物を含む）にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の治療における使用のための本
20 明細書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨｂＡ１ｃ
値及びグルコ－ス値を示す（左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グ
25 リベンクラミド）。
【図２】示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨｂＡ１ｃ

値及びグルコ－ス値を示す（左のバ－：ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリ
ベンクラミド）。
【図３】ＯＧＴＴ試験（経口的ブトウ糖負荷試験）中のインスリンの増加を示す（左のバ－：ビ
ヒクル;中間のバ－：ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）。
5 【発明を実施するための形態】
【００４２】
第一の実施態様（実施態様Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ－４阻害剤は下記の化合物及びそれ
らの医薬上許される塩のいずれか又は全てである。
・１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１
10 －イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（ＷＯ２００４／
０１８４６８、実施例２（１４２）と比較のこと）：
【００４３】
【化１４】

15 【００５５】
これらのＤＰＰ－４ 阻害剤は構造の匹敵するＤＰＰ－４阻害剤とは区別される。何とならば、
それらが格別の効力及び有利な薬理学的性質とともに長く持続する作用、受容体選択性並びに有
利な副作用プロフィ－ルを併有し、又はその他の医薬活性物質と組み合わされた場合に予期しな
い治療上の利点もしくは改善をもたらすからである。それらの調製が挙げられた刊行物に開示さ
20 れている。
本発明の実施態様Ａの上記ＤＰＰ－４阻害剤の中の更に好ましいＤＰＰ－４阻害剤は１－［（４
－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８
－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン、特にその遊離塩基（これはま

たＢＩ１３５６として知られている）である。
特にことわらない限り、本発明によれば、先に、また以下に挙げられる活性化合物（ＤＰＰ－
４阻害剤を含む）の定義はそれらの医薬上許される塩だけでなく、これらの水和物、溶媒和物及
び多形をまたふくむことが理解されるべきである。これらの塩、水和物及び多形に関して、本明
5 細書に言及されているものが特に参考にされる。
実施態様Ａに関して、本発明の実施態様ＡのＤＰＰ－４阻害剤の合成方法が当業者に知られて
いる。有利なことに、本発明の実施態様ＡのＤＰＰ－４阻害剤は文献に記載された合成方法を使
用して調製し得る。こうして、例えば、式 （I）のプリン誘導体が ＷＯ２００２／０６８４２０、
ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２９７６９ 又は
10 ＷＯ２００６／０４８４２７に記載されたように得られ、これらの開示が本明細書に含まれる。
式（II）のプリン誘導体が、例えば、ＷＯ２００４／０５０６５８ 又はＷＯ２００５／１１０９
９９に記載されたように得られ、これらの開示が本明細書に含まれる。
式（III）及び（Ⅳ）のプリン誘導体が、例えば、ＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７
／０７１７３８ 又はＷＯ２００８／０１７６７０に記載されたように得られ、これらの開示が
15 本明細書に含まれる。先に詳しく挙げられている、これらのＤＰＰ－４ 阻害剤の調製が、それに
関連して挙げられた刊行物に開示されている。特別なＤＰＰ－４阻害剤の多形結晶変化及び製剤
が夫々ＷＯ ２００７／１２８７２１及びＷＯ２００７／１２８７２４に開示されており、これ
らの開示が本明細書にそのまま含まれる。メトホルミン又はその他の組み合わせパ－トナ－との
特別なＤＰＰ－４ 阻害剤の製剤がＰＣＴ／ＥＰ２００９０５３９７８に記載されており、その
20 開示が本明細書にそのまま含まれる。ＢＩ１３５６ ／メトホルミンの二重組合せの典型的な用
量は２.５／５００ ｍｇ、２.５／８５０ ｍｇ 及び２.５／１０００ ｍｇである。
実施態様Ｂ に関して、実施態様Ｂ のＤＰＰ－４ 阻害剤の合成方法が科学文献及び／又は公開
された特許書類、特に本明細書に引用されたものに記載されている。
【００６１】
25 本発明の意味内で強調すべき特に好ましいＤＰＰ－４ 阻害剤は１－［（４－メチル－キナゾリ
ン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－ア

ミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（またＢＩ１３５６として知られている）である。
ＢＩ１３５６ は高い効力、作用の２４時間の期間、及び広い治療ウインド－を示す。１２日間に
わたって毎日１回１、２.５、５or１０ｍｇのＢＩ１３５６の多くの経口用量を受ける２型糖尿病
の患者では、ＢＩ１３５６は有利な薬力学的プロフィ－ル及び薬物動態学的プロフィ－ル（下記
5 の表１を参照のこと）とともに定常状態の迅速な到達（例えば、全ての用量グル－プで治療の２
日目～５日目に定常状態血漿レベル（１３日目の前投薬血漿濃度の＞ ９０％）に達する）、殆ど
蓄積のないこと（例えば、１ｍｇより上の用量で平均蓄積比ＲＡ、ＡＵＣ≦１.４）及びＤＰＰ－
４抑制に関する長く持続する作用を保存すること（例えば、５ｍｇ及び１０ｍｇ用量レベルでほ
ぼ完全な（＞９０％）ＤＰＰ－４抑制、即ち、定常状態で夫々９２.３及び９７.３％の抑制、そ
10 して薬物摂取後２４時間間隔で＞８０％抑制）だけでなく、≧２.５ｍｇの用量で≧８０％（既に
１日目に）の食後２時間の血液グルコ－ス変動幅の有意な減少を示し、１日目に尿中に排泄され
る未変化の親化合物の累積量が投与された用量の１％未満であり、１２日目に３－６％以下に上
昇する（腎臓クレアランスＣＬＲ、ＳＳが投与された経口用量について約１４から約７０ ｍｌ／
分までであり、例えば、５ｍｇの用量つき、腎臓クレアランスが約７０ｍｌ／分である）。２型
15 糖尿病のヒトでは、ＢＩ１３５６が偽薬のような安全性及び寛容性を示す。約≧５ｍｇの低用量
で、ＢＩ１３５６は真の毎日１ 回の経口薬物としてＤＰＰ－４ 抑制の完全な２４時間の期間で
作用する。治療経口用量レベルで、ＢＩ１３５６ は主として肝臓により排泄され、腎臓によりほ
んのわずかな程度（投与された経口用量の＜７％）で排泄される。ＢＩ１３５６は主として胆汁
を介して未変化で排泄される。腎臓により排除されるＢＩ１３５６ の比率は用量の増加につれ
20 てほんの非常にわずかに経時増加し、その結果、おそらく患者の腎臓機能に基づいてＢＩ１３５
６の用量を変更する必要がないであろう。ＢＩ１３５６の非腎臓排除はその低い蓄積潜在性及び
広い安全限界と組み合わせて腎不全及び糖尿病性腎症の高い流行を有する患者集団でかなり有益
であるかもしれない。
表１：定常状態（１２日目）におけるＢＩ１３５６の薬物動態学的パラメ－タ－の幾何平均（ｇ
25 Ｍｅａｎ）及び幾何変化率（ｇＣＶ）
【００６２】

【表１】

【００６３】
異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるので、幾つかの異なる活性成分を互いに組み合
5 わせることが実にしばしば適応される。こうして、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ－４阻
害剤が夫々の障害に通例の活性物質、例えば、その他の抗糖尿病物質、特に血糖レベル又は血液
中の脂質レベルを低下し、血液中のＨＤＬレベルを上昇し、血圧を低下し、又はアテロ－ム硬化
症もしくは肥満の治療に適応される活性物質の中から選ばれた一種以上の活性物質と組み合わさ
れる場合に改善された治療結果が得られるかもしれない。
10 上記ＤＰＰ－４阻害剤はまた、単一療法におけるそれらの使用の他に、その他の活性物質と連
係して使用されてもよく、これらにより改善された治療結果が得られる。このような組み合わさ
れた治療は物質の自由な組合せとして、又は固定された組合せの形態で、例えば、錠剤もしくは

カプセル中で与えられてもよい。これに必要とされる組合せパ－トナ－の医薬製剤は医薬組成物
として商業上得られてもよく、又は通常の方法を使用して当業者により製剤化されてもよい。医
薬組成物として商業上得られてもよい活性物質が多くの場所で従来技術、例えば、年間に現れる
薬物のリスト、医薬工業の連邦協会の"Rote Liste（登録商標）"、又は"Physicians Desk Reference
5 "として知られている処方薬物に関する製造業者の情報の年間にアップデ－トされる編纂物に記
載されている。
【００６４】
抗糖尿病組合せパ－トナ－の例はメトホルミン；スルホニル尿素、例えば、グリベンクラミド、
トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド；ナ
10 テグリニド；レパグリニド； チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン；
ＰＰＡＲガンマモジュレ－タ－、例えば、メタグリダ－ゼ；ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、例え
ば、ＧＩ２６２５７０；ＰＰＡＲ－ガンマアンタゴニスト； ＰＰＡＲ－ガンマ／アルファモジュ
レ－タ－、例えば、テサグリタザ－ル、ムラグリタザ－ル、アレグリタザ－ル、インデグリタザ
－ル及びＫＲＰ２９７；ＰＰＡＲ－ガンマ／アルファ／デルタモジュレ－タ－；ＡＭＰＫ－アク
15 チベ－タ－、例えば、ＡＩＣＡＲ；アセチル－ＣｏＡカルボキシラ－ゼ（ＡＣＣ１及び
ＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロ－ル－アセチルトランスフェラ－ゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；
膵臓ベ－タ細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えば、ＳＭＴ３－受容体－アゴニスト及びＧＰＲ１１９；
１１β －ＨＳＤ－阻害剤：ＦＧＦ１９アゴニスト又は類似体；アルファ－グルコシダ－ゼブロッ
カ－、例えば、アカルボ－ス、ボグリボ－ス及びミグリト－ル； アルファ２－アンタゴニスト；
20 インスリン及びインスリン類似体、例えば、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリン
グルシリン、Ｒ－ＤＮＡ－インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、イ
ンスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン；胃酸抑制ペプチド（ＧＩＰ）； プラムリンチド、
ダバリンチド；アミリン及びアミリン類似体又はＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１類似体、例えば、エ
キセンジン－４、例えば、エキセナチド、エキセナチド LＡＲ 、リラグルチド、タスポグルチド、
25 ＡＶＥ－００１０、ＬＶ－２４２８７５７、ＬＶ－２１８９２６５、セマグルチド又はアルビグ
ルチド；ＳＧＬＴ２－阻害剤、例えば、ＫＧＴ－１２５１；タンパク質チロシン－ホスファタ－

ゼの阻害剤；グルコ－ス－６－ホスファタ－ゼの阻害剤； フラクト－ス－１、６－ビスホスファ
タ－ゼモジュレ－タ－；グリコ－ゲンホスホリラ－ゼモジュレ－タ－；グルカゴン受容体アンタ
ゴニスト；ホスホエノ－ルピルベ－トカルボキシナ－ゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルベ－トデヒ
ドロゲナ－ゼキナ－ゼ（ＰＤＫ）阻害剤； チロシン－キナ－ゼの阻害剤（５０ｍｇ～６００ｍｇ）
5 例えば、ＰＤＧ－受容体－キナ－ゼ（ＥＰ－Ａ－５６４４０９、 ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５
０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、及びＷＯ２００６／０４１９７６を参照のこと）；
グルコキナ－ゼ／調節タンパク質モキレ－タ－（グルコキナ－ゼアクチベ－タ－を含む））；グ
リコ－ゲンシンタ－ゼキナ－ゼ阻害剤；ＳＨ２－ドメイン含有イノシト－ル５－ホスファタ－ゼ
型２（ＳＨＩＰ２）の阻害剤；ＩＫＫ阻害剤、例えば、高用量サリチレ－ト；ＪＮＫ１阻害剤；
10 タンパク質キナ－ゼ C－シ－タ阻害剤；ベ－タ３アゴニスト、例えば、リトベグロン、ＹＭ１７
８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ－５９８４、ＧＲＣ－１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ
８２５；アルド－スレダクタ－ゼ阻害剤、例えば、ＡＳ３２０１ 、ゼナレスタット、フィダレス
タット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ－３１４、ＣＰ－７４４８０９ 及びＣＴ－１
１２；ＳＧＬＴ－１又はＳＧＬＴ－２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、
15 アチグリフロジン、ラルナグリフロジン又はカナグリフロジン（又はＷＯ２００９／０３５９６
９からの式 （I－Ｓ）又は（Ｉ－Ｋ）の化合物）;ＫＶ１.３チャンネル阻害剤；ＧＰＲ４０モジ
ュレ－タ－；ＳＣＤ－１阻害剤；ＣＣＲ－２アンタゴニスト；ド－パミン受容体アゴニスト（ブ
ロモクリプチンメシレ－ト［シクロセット］）；並びにその他のＤＰＰⅣ阻害剤である。
【実施例】
20 【００７０】
＜動物モデル：＞
グリベンクラミドのようなスルホニル尿素（ＳＵ）は糖尿病治療に最も頻繁に使用される薬物
の一種である。ＳＵによる長期治療は上昇した基底インスリン分泌及び減少したグルコ－ス刺激
インスリン分泌を生じる。これらの特性は低血糖及び治療の二次無効の発生に重要な役割を果た
25 すかもしれない。ｄｂ／ｄｂマウスはインスリン耐性及び高レベルの血漿グルコ－スを示す２型
糖尿病の動物モデルに相当する。加えて、動物の年齢と相関して、老化ｄｂ／ｄｂマウスの膵臓

β－細胞が高められたインスリン分泌により高グルコ－ス変動幅を保障することができない。そ
れ故、このモデルはＤＰＰ－４阻害剤（例えば、ＢＩ１３５６）と比較してグリベンクラミド誘
発治療の二次無効を研究するのに適している。
＜方法＞
5 ＜動物及び収容＞
生後５週の雌のｄｂ／ｄｂ マウスを、ドイツのチャ－ルズ・リバ－から得る。動物を温度及び
湿度が制御された部屋に１２：１２Ｌ／Ｄサイクル（０４：００ ＡＭに照明そして０４：００Ｐ
Ｍに消灯）のもとに５－６匹の動物のグル－プで収容する。全ての動物が規則的なげっ歯類食物
（アルトロミン規格#１３２４食物、デンマ－ク）及び随時の水に自由に接近する。
10 ＜生体内実験＞
３ｍｌ／のシリンジ（lueＲ－lock、ベクトン）に連結された胃チュ－ブを使用して、化合物溶
液を経口強制飼養により実験日０－５９に０８.００ＡＭに毎日投与する。１２匹の動物のグル
－プを使用する： ビヒクル、０.５％ ナトロソ－ル； ＢＩ１３５６３ ｍｇ／kg；グリベンクラ
ミド３ｍｇ／ｋｇ。体重、食物摂取及び水摂取を最初の２週について毎日、そして残りの期間に
15 ついて週２回記録する。５４日目の実験時に血液グルコ－スレベル及びＨｂＡ１ｃレベルを半給
餌状態で測定し、５９日目にＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ）を行なう。
＜ＨｂＡ１ｃ、インスリン及び血液グルコ－スの監視（モニタリング）＞
“給餌”血液グルコ－スレベル及びＨｂＡ１ｃレベルの測定のための血液サンプリングを５４
日目に１０.００ＡＭに行なう。その血液サンプリングの前に、動物を血液サンプリングの２時間
20 前に食物のないきれいなケ－ジに移す。５９日目に、ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ）を動物の一夜の絶
食の後に行ない、インスリンを t=１５分に検出する。
血液グルコ－ス：夫々のデ－タ点につき、血液１０μl を尾の先端からミクロキャピラリ－チュ
－ブに抜き取り、バイオセンＳライングルコ－スアナライザ－を使用して測定する。
インスリン：夫々のデ－タ点につき、血液１００μl を尾の静脈から抜き取り、ＥＤＴＡチュ－
25 ブに集める。マウス内分泌イムノアッセイパネル（LINCOplex）を使用してインスリンを測定し、
Luminex１００システム（Linco Research、ミズ－リ－、ＵＳＡ）を使用して分析する。

ＨｂＡ１ｃ： は、全自動アナライザ－上の標準酵素アッセイキット（バイエル）を使用して測定
される。
【００７１】
＜結果＞
5 図１及び図２は示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨ
bＡ１c 値及びグルコ－ス値を示す。ＤＰＰ－４阻害剤ＢＩ１３５６ は対照と較べてＨｂＡ１ｃ
値だけでなく、グルコ－ス値を改善する。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの濃度のスルホニル尿素グリ
ベンクラミドは対照及びＢＩ１３５６と較べてグルコ－ス値だけでなく、ＨｂＡ１ｃ値を損なう。
図３はＯＧＴＴ試験（経口的ブトウ糖負荷試験）中のインスリンの増加を示す。ＢＩ１３５６
10 で治療された動物のみがインスリンのアップレギュレ－ションで増大されたグルコ－スレベルに
応答することができる。
図１ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）：
図２ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－： グリベンクラミド）：
図３ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－： グリベンクラミド）：
15 【図１】

【図２】

【図３】