令和7(行ケ)10065審決取消(特許)請求事件

令和８年４月２２日判決言渡

令和７年（行ケ）第１００６５号 審決取消請求事件

口頭弁論終結日 令和８年３月１６日

判 決

原 告 ニ プ ロ 株 式 会 社

同訴訟代理人弁護士 吉 澤 敬 夫

同訴訟代理人弁理士 紺 野 昭 男

同 井 波 実

同 田 村 慶 政

被 告 ベ－リンガ－ インゲルハイム イン

タ－ナショナル ゲゼルシャフト ミッ

ト ベシュレンクテル ハフツング

同訴訟代理人弁護士 高 石 秀 樹

同 渡 辺 由 水

同訴訟代理人弁理士 市 川 さ つ き

同 佐 々 木 康 匡

同訴訟復代理人弁理士 松 田 七 重

同 田 代 玄

同 星 野 貴 光

主 文

１ 原告の請求を棄却する。

２ 訴訟費用は原告の負担とする。

事 実 及 び 理 由

第１ 請求

特許庁が無効２０２４－８００００８号事件について令和７年５月２９日にした審決を取り消す。

第２ 事案の概要

以下の事実は、当事者間に争いがないか、又は後掲の証拠及び弁論の全趣旨により容易に認められる。１ 特許庁における手続の経緯等

(1) 被告は、発明の名称を「経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療」とする発明についての特許第６２６２０２３号（請求項の数６。以下「本件特許」という。）の特許権者である。本件特許は、平成２６年２月２８日に分割出願され（原出願日は平成２１年１０月１５日、以下「本件出願日」という。パリ条約による優先権主張は平成２０年１０月１６日。）、平成２９年１２月２２日に特許権の設定登録がされた。

(2) 原告は、令和６年１月３１日、本件特許について、無効審判請求をした。特許庁は、これを無効２０２４－８００００８号事件として審理し、令和７年５月２９日、「本件審判の請求は、成り立たない。」との審決（以下「本件審決」という。）をし、その謄本は、同年６月１０日、原告に送達された。

(3) 原告は、同年７月８日、本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。２ 本件特許に係る発明の概要

(1) 特許請求の範囲本件特許における特許請求の範囲の記載は、次のとおりである（以下、本件特許の各請求項に係る発明を請求項番号に対応して「本件発明１」などといい、総称して「本件発明」という。）。【請求項１】通常の経口抗糖尿病薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿病を治療及び／又は予防するための、ＤＰＰ－４阻害剤を含む医薬組成物であって、前記通常の経口抗糖尿病薬はアルファ－グルコシダーゼブロッカーであり、前記ＤＰＰ－４阻害剤は、下記式の化合物又はその医薬上許される塩であり、前記医薬組成物は、前記通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され、且つ前記ＤＰＰ－４阻害剤は、１日あたり５ｍｇの量で経口投与される、前記医薬組成物。【化１】【請求項２】前記患者が、メトホルミンに対する非寛容性又は禁忌のために、メトホルミン治療に適さない患者又は減少された用量のメトホルミン治療を要する患者であり、且つ、腎臓障害のある患者、及び／又は老人の患者である、請求項１記載の医薬組成物。【請求項３】前記ＤＰＰ－４阻害剤が、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンである、請求項１又は２記載の医薬組成物。【請求項４】アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される１種の抗高血糖薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿病を治療するための、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、前記１種の抗高血糖薬と組み合わせて用いられ、且つ１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－ イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で前記患者に経口投与される、前記医薬組成物。【請求項５】アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される２種の抗高血糖薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿病を治療するための、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、前記２種の抗高血糖薬と組み合わせて用いられ、且つ１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－ イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で前記患者に経口投与される、前記医薬組成物。【請求項６】通常の経口抗糖尿病薬を用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における２型糖尿病を治療及び／又は予防するための医薬組成物の製造における１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンの使用であって、前記通常の抗糖尿病薬はアルファ－グルコシダーゼブロッカーであり、前記医薬組成物は、前記通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与され、且つ１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチンは、１日あたり５ｍｇの量で経口投与される、前記使用。

(2) 本件特許に係る明細書等の記載事項本件特許に係る明細書及び図面（以下「本件明細書」という。甲１４）の抜粋を、別紙「本件明細書の記載事項（抜粋）」に掲げる。これによれば、本件発明について、以下のとおりの事項が開示されているものと認められる（【】内の４桁の数字は段落番号を表す。以下同じ。）。ア 技術分野抗糖尿病薬（特にスルホニル尿素又はグリニド薬のようなインスリン分泌促進物質）による治療にもかかわらず血糖調節が不十分である患者の、代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型真性糖尿病）及びこれらに関連する疾患を治療又は予防するためのＤＰＰ－４阻害剤及びその使用（一種以上のその他の活性物質との併用を含む）に関する。（【０００１】）イ 背景技術２型糖尿病の治療は、典型的に食事制限及び運動で始まり、経口抗糖尿病薬の単一薬療法を行うが、ほとんどの患者において、単一薬療法が無効となり、多種の薬による治療が必要となる。しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるため、多種の薬の組合せ療法に対して良好な初期応答を有した患者であっても、血糖のレベルを長期間安定して維持するのは非常に困難であり、最終的に、薬用量の増大又はインスリンを用いた更なる治療を必要とする。すなわち、多くの患者において、既存の薬物療法による治療にもかかわらず、血糖調節が劣化し、長期にわたって血糖を十分に調節することができなくなる。２型糖尿病の患者における、このような治療無効（therapeutic failure）は、長期高血糖関連合併症又は慢性損傷（微小血管及び大血管合併症）の重大な寄与因子である。なお、第一選択、第二選択、単一薬療法、組み合わせ療法に通常使用される抗糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びアルファ－グルコシダーゼブロッカーが挙げられる。（【０００２】、【０００３】）そのため、進行性又は後期２型真性糖尿病の患者（通常の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド、アルファ－グルコシダーゼブロッカー、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、インスリン、インスリン類似体では適切な血糖調節ができない患者を含む）について、有効、安全かつ寛容し得る抗糖尿病治療薬を提供すること、経口抗糖尿病による治療が二次無効となった患者に適切な血糖調節を提供すること、同二次無効の予防又は進行を遅延させること、（通常の）抗糖尿病治療と関連する不利な作用のリスクを防止又は軽減させることが、それぞれ要望されている。（【０００５】）酵素ＤＰＰ－４（ジペプチジルペプチダ－ゼⅣ）は、Ｎ末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のＮ末端からのジペプチドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテア－ゼである。この特性のためＤＰＰ－４阻害薬はペプチドＧＬＰ－１等の生理活性ペプチドが分解されて血漿中の濃度が低下することを妨げ、糖尿病治療にとって有望な薬物と考えられる。ＤＰＰ－４阻害薬及びその使用は、多数の国際特許公報にて開示されている。（【０００８】）ウ 課題を解決するための手段本件発明は、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びアルファ－グルコシダーゼブロッカーから選ばれた一種以上の通常の経口抗糖尿病薬による治療（単一薬物、二重又は三重薬物を含む）にもかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療において使用するための、本件明細書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を提供する。（【００２８】）エ 発明を実施するための形態ＤＰＰ－４阻害剤は、格別の効力及び有利な薬理学的性質とともに長く持続する作用、受容体選択性並びに有利な副作用プロフィ－ルを併有し、又はその他の医薬活性物質と組み合わされた場合に予期しない治療上の利点もしくは改善をもたらす。特に好ましいＤＰＰ－４阻害剤は、１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（以下「本件化合物」という。）である。（【００５５】）本件化合物は、高い効力を有し、その作用は２４時間持続する。２型糖尿病のヒトでは、本件化合物が偽薬のような安全性及び寛容性を示し、約≧５ｍｇの低用量、毎日１回の経口投与により、ＤＰＰ－４抑制が２４時間にわたって完全に作用する。また、主に肝臓を経て排泄され、腎臓を経て排泄されるのはわずかであるため、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団に相当に有益であるかもしれない。（【００６１】）糖尿病においては、異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるので、いくつかの異なる活性成分を互いに組み合わせて投与することが、頻繁に行われる。こうして、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ－４阻害剤が、それぞれの機能障害に応じて、通例の活性物質（例えば、その他の抗糖尿病物質、特に血糖レベル又は血液中の脂質レベルを低下し、血液中のＨＤＬレベルを上昇し、血圧を低下し、又はアテロ－ム硬化症もしくは肥満治療に適応される活性物質の中から選ばれた一種以上の活性物質）と組み合わされる場合に、改善された治療結果の改善が期待できる。上記組み合わされる抗糖尿病物質の例としては、メトホルミン、アルファ－グルコシダーゼブロッカー（例えば、アカルボ－ス、ボグリボ－ス及びミグリト－ル等がある。（【００６３】、【００６４】）オ なお、本件明細書の発明の詳細な説明には、本件化合物を２型糖尿病の動物モデルであるｄｂ／ｄｂマウスに経口投与して２型糖尿病に対する治療効果を奏したことを示す薬理デ－タが記載されているが（【００７０】、【００７１】、【図１】～【図３】）、本件発明で特定される患者及び用法用量並びに組合せ投与について直接確認した薬理試験結果は記載されていない。３ 本件審決の理由の要旨原告は、本件発明に係る特許の無効理由として、実施可能要件違反及びサポ－ト要件違反を主張したところ、本件審決は、上記各無効理由には理由がないと判断した。本件審決の理由の要旨は、以下のとおりである。

(1) 実施可能要件についてア 本件発明１につき、本件明細書には、２型糖尿病の動物モデルであることが技術常識であるｄｂ／ｄｂマウスに、ＤＰＰ－４阻害剤である本件化合物（【００４２】、【００４３】、【００５５】）を投与し、治療効果を奏したことを示す薬理デ－タが記載されており（【００７０】、【００７１】、【図１】～【図３】）、当業者は、本件化合物を含む医薬組成物を経口投与することにより２型糖尿病を治療することを理解できる。また、本件明細書には、本件出願当時、ＤＰＰ－４阻害剤と通常の経口抗糖尿病薬であるメトホルミンなどを組み合わせた製剤が市販され、本件出願当時公知の文献にも記載されていたこと（【０００８】～【００１６】）、ＤＰＰ－４阻害剤を他の活性物質と組み合わせて使用すると改善された治療効果が得られること（【００６３】）、組み合わせる他の活性物質の例としてアルファ－グルコシダーゼブロッカーが挙げられること（【００６４】）が記載されている。２型糖尿病治療薬の分野では、異なる作用機序の経口抗糖尿病薬を組み合わせる併用療法が広く行われていたことは技術常識であり、ＤＰＰ－４阻害剤とアルファ－グルコシダーゼブロッカーが異なる作用機序の経口抗糖尿病薬であることも技術常識であるから、当業者は、ＤＰＰ－４阻害剤を作用機序の異なる経口血糖降下剤であるアルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて経口投与しても、２型糖尿病を治療できると理解する。そして、上記のとおり本件化合物を含む医薬組成物を経口投与することにより２型糖尿病を治療できるにもかかわらず、アルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて投与すると２型糖尿病を治療できないとする理由、例えば、本件化合物が有するＤＰＰ－４阻害作用が阻害され治療効果を奏しないことや、重篤な副作用等の不具合が生じ得ることは、証拠上確認できない。そうすると、当業者は、発明の詳細な説明の記載及び技術常識に基づいて、本件化合物を含む医薬組成物を、アルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて経口投与することにより２型糖尿病を治療できると理解すると認められる。イ 本件発明２～６についても、上記アと同様に、本件明細書の記載及び上記各技術常識に基づき、当業者が理解できるように記載されている。

(2) サポ－ト要件について【００２８】と本件発明の特許請求の範囲の記載からみて、本件発明の解決しようとする課題は、アルファ－グルコシダーゼブロッカーによる治療にもかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療における使用のための本件化合物を含む医薬組成物を提供することと認められる。そして、当業者は、前記(1)で述べた発明の詳細な説明の記載及び技術常識に基づいて、本件化合物を含む医薬組成物により、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療にもかかわらず不十分な血糖調節を有する患者における、２型糖尿病を治療することができると理解する。したがって、本件発明１～６は、発明の詳細な説明の記載及び本件出願日当時の技術常識に照らし、当業者が前記課題を解決できると認識できる範囲のものといえる。

第３

（原告の主張）

する取消事由及びこれに対する

（被告の主張）

１ 取消事由１（実施可能要件に関する判断の誤り）について

【

（原告の主張）

】

(1)ア 薬理効果の有無とその程度の予測が困難な医薬発明については、当業者

が、その創作能力を発揮せずとも、薬理効果の有無とその程度を具体的に認識して初めて実施可能であると評価することができる。そのためには、単に、医薬が、その医薬用途に使用できる可能性があるとか、有効性を期待できるとか、予備的な試験で参考程度のデ－タながら有望な結果が得られているといったレベルでは足りず、その予測の困難から生じる疑いを超える程度の信頼するに足る裏付けが明細書等に記載されている必要がある。医薬用途の発明にあっては、そのような裏付けは薬理試験結果、すなわち薬理試験によって得られたデ－タによるしかない。しかし、本件明細書の【００７０】、【００７１】、【図１】～【図３】に記載の動物モデル実験は、本件化合物単剤をスルホニル尿素（グリベンクラミド）との効果を比較したものにすぎず、【００６１】、【００６２】、表１は本件化合物単剤についての薬物動態学パラメ－タの幾何平均（ｇＭｅａｎ）及び幾何変動係数（ｇＣＶ）を示すものであり、いずれも、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療の二次無効を生じた患者に対する試験結果でもなければ、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを組み合わせて投与する試験結果でもない。このように、本件明細書には、本件発明１～６に係る、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーの併用等の医薬用途につき、具体的な薬理試験の結果による裏付けが記載されているとはいえない。それにもかかわらず、本件審決は、実施可能要件を充足すると判断したのであり、特許法３６条４項１号の解釈及び判断を誤った違法がある。イ また、本件審決は、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用した場合に、本件化合物が有するＤＰＰ－４阻害作用が阻害され治療効果を奏しないことや、重篤な副作用等の不具合が生じ得ることは、証拠上確認できないとしたが、誤りである。すなわち、単剤として安全に使用できることがそれぞれ知られている薬剤であっても、併用した場合に安全性の観点から使用禁忌となることがある。本件出願日当時、スルホニル尿素の一種とボセンタン（効能または効果を肺動脈性肺高血圧症とする薬剤）の併用は、肝酵素値上昇の発現率が増加したとの報告があり（甲３０）、また、スルホニル尿素にメトホルミン（ビグアナイド薬）を追加すると、糖尿病関連死が９６％増加するとの報告があった（甲３１）。また、高齢者を対象とする医薬、とりわけ多剤併用の治療にあっては、特別の配慮のもと臨床試験を行い開発されるべきことは、本件出願日当時の技術常識であった（甲３２、３３）。

(2) 特許法３６条４項１号は、新規性・進歩性があり従来技術に比べて優れた

属性や効果（有用性）を有する発明について、当該有用性につき明細書の裏付けを要求していると解すべきである。本件審決は、実施可能要件の対象である発明は新規性・進歩性とは無関係であり、新規性・進歩性がなく高度の技術的思想とはいえない発明であっても、技術常識によって実施可能であれば実施可能要件を充足すると解釈した点に、基本的な誤りがある。【

（被告の主張）

】

(1) 本件審決は、本件明細書中の薬理試験の結果、本件出願日当時の技術常識

に加え、アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される抗高血糖薬を用いた治療にもかかわらず血糖調節が不十分な患者に対して、アルファ－グルコシダーゼブロッカーから選択される抗高血糖薬と組み合わせて本件化合物を含む医薬組成物を用いる場合に、安全に使用できなくなることが予想される特段の事情がなかったことから、本件化合物を上記患者においてアルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて使用できることを、当業者が理解できると認定・判断したものであり、誤りはない。原告が指摘する甲第３０号証は、ボセンタンは本件化合物でもなければ、ＤＰＰ－４阻害剤でもないから、本件化合物をアルファ－グルコシダーゼブロッカーと組み合わせて投与することができないという技術常識を示すものではない。また、甲第３１号証には、スルホニル尿素とメトホルミン（ビグアノイド薬）との組合せについて、「臨床試験はいくつか報告があり、いずれもスルホニル尿素とビグアノイド薬やグルコシダ－ゼの併用療法は空腹時血糖やＨｂＡ１ｃの改善効果がある点では共通している。」と記載されており、スルホニル尿素とメトホルミンとの組合せの実施可能性を否定するものではない。さらに、甲第３２号証及び同３３号証は、高齢者に対して糖尿病治療薬を用いる際は慎重に投与することが開示されているにすぎず、高齢者に抗糖尿病治療薬を用いることができないというものではない。

(2) 新規性・進歩性の各要件は、公知の発明又は当業者が公知の発明から容易

に想到することができた発明に対して独占的、排他的な権利を発生させないようにするために、そのような発明を特許付与の対象から排除するものであり、実施可能要件とは趣旨を異にする独立の要件であるから、実施可能要件を充足するか否かという判断の枠組みに、新規性・進歩性の判断を取り込むべきではない。

２ 取消事由２（サポ－ト要件に関する判断の誤り）について

【

（原告の主張）

】本件審決は、本件発明の課題について、従来技術である本件化合物が有していた課題をそのまま認定したため、本件発明に有用性があるかどうか、その裏付けがあるかどうかについての判断を欠落させた。その結果、本件審決には、本件発明が従来技術より優れた属性や作用効果を持つ有用性ある発明としてサポ－トされているかの判断をせず、技術常識が記載されているにすぎない本件明細書の記載をもってサポ－ト要件を充足すると判断した点において、特許法３６条６項１号の解釈を誤った違法がある。サポ－ト要件は明細書の裏付けのない広い技術的範囲の独占権を許さないために課せられた特許要件であるから、発明の課題を、明細書中の一般的記載部分よりも、進歩性判断における課題と平仄を合わせ、具体的・限定的に捉えて判断すべきことは当然の帰結である。【

（被告の主張）

】

（原告の主張）

は、サポ－ト要件の判断に進歩性の判断を取り込むものであり、理由がない。サポ－ト要件における課題は、課題に関する記載が全くないといった例外的な事情がない限り、発明の詳細な説明に記載された課題に従って判断すれば十分なのであって、出願時の技術水準を考慮するなどという名目で、あえて周知技術や技術常識を取り込み、発明の詳細な説明に記載された課題とは異なる課題を認定することは必要ではないし、相当でもない。

第４ 当裁判所の判断

１ 取消事由１（実施可能要件に関する判断の誤り）について

(1) 特許法３６条４項１号は、明細書の発明の詳細な説明の記載は、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（当業者）がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないと定める。この「実施」とは、物の発明においては、その物の生産、使用等をする行為をいうものであるから（同法２条３項１号）、実施可能要件を充たすためには、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、当該発明に係る物を作り、使用をすることができる程度の記載があることを要する。そして、本件発明は、既知の医薬品の用法、投与対象者等を特定したいわゆる医薬用途発明であるところ、一般に医薬用途発明においては、医薬の有効量、投与方法等が記載されていても、それだけでは、当業者において当該医薬が実際にその用途において使用できるかを予測することは困難であるから、実施可能要件を満たすというためには、明細書において、当該物質が当該用途に使用できることにつき薬理デ－タ又はこれと同視することができる程度の事項を記載し、出願時の技術常識に照らして、当該物質が当該用途の医薬として使用できることを当業者が理解できるようにする必要があると解するのが相当である。

(2) これを本件についてみると、まず、本件発明１については、本件明細書に、前記第２の２(2)のとおり、①ＤＰＰ－４阻害薬は、ＧＬＰ－１等の生理活性ペプチドがＤＰＰ－４によって分解されて血漿中の濃度が低下することを妨げ、糖尿病治療にとって有益な薬物であること（【０００８】）、②糖尿病においては、異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるため、異なる活性成分を有する複数の抗糖尿病薬を組み合わせて投与することが頻繁に行われること（【００６３】）、③患者に発生した当該機能障害の種類に応じて、ＤＰＰ－４阻害剤を通常の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することにより、治療結果の改善が期待でき、この組み合わせる抗糖尿病薬の候補としてアルファ－グルコシダーゼブロッカーがあること（【００６３】、【００６４】）、④本件化合物はＤＰＰ－４阻害剤であり、１日１回５ｍｇの低用量の投与であってもＤＰＰ－４の抑制効果が２４時間にわたって継続することに加え、主に胆汁を介してそのまま排出されるため、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団に利益となり得ること（【００５５】、【００６１】）が、それぞれ記載されている。また、本件出願日当時、①ＤＰＰ－４阻害剤及びアルファ－グルコシダーゼブロッカーはいずれも２型糖尿病における経口抗糖尿病薬であること、前者の作用機序はインクレチングルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）の活性を増強してグルコ－ス依存性インスリン分泌を促進することによるものであるのに対し、後者の作用機序は腸管炭水化物吸収を阻害することによるものであって、両者の作用機序が異なること、②２型糖尿病治療薬の分野では、異なる作用機序の経口抗糖尿病薬を組み合わせる併用療法が広く行われていたことという技術常識が存在したことは本件審決が認定するとおりであるところ、原告はこの認定を争っていない。加えて、本件の関係各証拠上、本件出願日当時、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療が二次無効となった患者に対して本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用して投与した場合、著しい副作用又は有害事象が発生することをうかがわせる事情は看取できない。そうすると、本件明細書に接した当業者は、本件明細書の記載及び本件出願日当時の技術常識に基づいて、ＤＰＰ－４阻害剤である本件化合物（又はその医薬上許される塩）を作用機序が異なるアルファ－グルコシダーゼブロッカーと併用し、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療が二次無効となった患者に投与することにより、両剤の作用が補完し合い、それぞれ単独で用いた場合に比べて２型糖尿病に対する治療効果が向上すると理解できるものと認められる。

(3) また、本件発明２～６についても、これらはいずれも本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用した上で、投与対象、用法及び用量を特定したものであって、本件発明１について上記(2)で説示したのと同様の理由により、本件明細書の記載及び本件出願日当時の技術常識に基づき、当業者が、当該用途に使用できることを理解できるように記載されているといえ、本件審決の判断に誤りはない。

(4) これに対し、原告は、①医薬用途発明の医薬用途は具体的な薬理試験結果によって裏付けられる必要がある、②単剤として安全に使用できることが知られている薬剤であっても、併用した場合や高齢患者に対して使用した場合には使用禁忌となることがある（甲３０～３３）、③実施可能要件の判断においては、新規性・進歩性があり、従来技術に比べて優れた属性や効果を有する発明につき、当該優れた属性や効果について、当業者が実施可能であると理解できるだけの裏付けが明細書に記載されていることを要すると主張するが、以下のとおり、いずれも採用することができない。上記①について、前記(1)で述べたとおり、物の発明である医薬用途発明については、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識に照らして、当該物質が当該用途の医薬として使用できることを当業者が理解できれば足り、薬理デ－タの記載を欠くことから直ちに実施可能要件を満たさないことにはならない。そして、本件発明について、明細書の記載及び技術常識から当該医薬用途に使用できると解されることは、前記(2)及び(3)で説示したとおりである。上記②について、本件発明はスルホニル尿素とボセンタンの併用（甲３０）、あるいはスルホニル尿素とメトホルミンの併用（甲３１）を技術的特徴とするものではない。また、原告が指摘する証拠（甲３２、３３）には、高齢患者に対する抗糖尿病薬の併用投与が禁忌である旨の記載はなく、当業者が、高齢患者に対して本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用して投与した場合に、著しい副作用又は有害事象が発生すると理解したことを認めるに足りない。上記③について、実施可能要件（特許法３６条４項１号）は、発明の詳細な説明に、当業者が容易にその実施をできる程度に発明の構成等が記載されていない場合には、発明が公開されていないことになり、発明者に対して独占的、排他的権利を付与する前提を欠くため、発明の詳細な説明の記載の要件として規定されていると解されるのに対し、新規性・進歩性（同法２９条１項及び２項）は、公知発明や、当業者が公知の技術から容易に想到することができた発明に対して独占的、排他的な権利を発生させないようにするために、そのような発明を特許付与の対象から排除するものであり、特許の要件として規定されている。そうすると、実施可能要件を充足するか否かとの判断は上記の観点から行われるべきであり、その枠組みに新規性・進歩性の判断を取り込むべきではない。

２ 取消事由２（サポ－ト要件に関する判断の誤り）について(1) 特許請求の範囲の記載がサポ－ト要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものであると解される。これを本件についてみると、前記第２の２(2)イ及びウのとおり、本件明細書には、２型糖尿病は進行性疾患であるため、多くの患者において、初期に有効であった多種の抗糖尿病薬の併用による治療が無効となり、血糖調節が劣化し、血糖を十分に調節することができなくなること（【０００２】、【０００３】）、アルファ－グルコシダーゼブロッカー等の通常の経口抗糖尿病薬による治療（単一薬物、二重又は三重薬物を含む）にもかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療において使用するため、ＤＰＰ－４阻害剤を提供する旨の記載（【００２８】）があることから、併用医薬である本件発明の課題は、アルファ－グルコシダーゼブロッカーによる治療にもかかわらず血糖調節が不十分な患者の治療における使用のための本件化合物を含む医薬組成物を提供することにあると認められる。そして、前記１(2)及び(3)で述べたとおり、当業者においては、本件明細書の発明の詳細な説明の記載及び技術常識に基づき、アルファ－グルコシダーゼブロッカーを用いた治療が二次無効となった患者に対し、本件化合物とアルファ－グルコシダーゼブロッカーを併用投与すると、それぞれ単独で用いた場合に比べて２型糖尿病に対する治療効果が向上すると理解することができると解されるから、上記課題を解決できることを認識し得るということができる。(2) これに対し、原告は、本件審決は、本件発明の課題について、従来技術である本件化合物が有していた課題をそのまま認定したため、本件発明が従来技術より優れた属性や作用効果をもつ発明としてサポ－トされているか否かの判断を欠落させた点に違法がある旨主張する。しかしながら、サポ－ト要件（特許法３６条６項１号）は、発明の詳細な説明に記載していない発明を特許請求の範囲に記載すると、公開されていない発明について独占的、排他的な権利が発生することになるので、これを防止するために、特許請求の範囲の記載の要件として規定されているのに対し、新規性・進歩性（同法２９条１項及び２項）は、前記１(4)③につき述べたとおり、特許の要件として規定されている。そうすると、サポ－ト要件を充足するか否かとの判断は上記の観点から行われるべきであり、その枠組みに新規性・進歩性の判断を取り込むべきではない。原告の主張は、従来技術では解決できない課題を認定し、当業者が、明細書の記載から、特許請求の範囲に記載された発明がこの課題を解決できると認識できたか否かを検討すべきとのするものであるから、サポ－ト要件の判断に進歩性の判断を取り込むものとして、採用することができない。

３ 結論以上のとおり、本件審決についての原告の取消事由に関する主張は採用できず、そのほかに本件において本件審決を取り消すべき事由は認められない。よって、原告の請求は理由がないからこれを棄却することとして、主文のとおり判決する。

知的財産高等裁判所第４部

裁判長裁判官

長 谷 川 浩 二

裁判官

岩 井 直 幸

裁判官

安 岡 美 香 子

（別紙）

本件明細書の記載事項（抜粋）【発明の詳細な説明】【技術分野】【０００１】本発明は経口及び／又は非経口抗糖尿病薬（ 特にスルホニル尿素又はグリニド薬のようなインスリン分泌促進物質） による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の、代謝性疾患、特に糖尿病（ 特に２型真性糖尿病）及びこれらに関連する疾患を治療及び／又は予防するための或る種のＤＰＰ－４阻害剤（ インヒビタ－） だけでなく、前記治療及び／又は予防におけるこれらのＤＰＰ－４阻害剤の使用に関する。必要により一種以上のその他の活性物質と一緒に、本明細書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を含むこれらの患者の代謝性疾患（特に糖尿病）を治療及び／又は予防するための医薬組成物がまた意図されている。【背景技術】【０００２】

２型真性糖尿病はインスリン耐性及び損なわれたインスリン分泌の二重の内分泌作用を伴なう複雑な病態生理学から生じる普通の慢性かつ進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は典型的には食事及び運動で始まり、経口抗糖尿病の単一療法が続き、通常の単一療法は初期に或る患者で血液グルコ－スを調節し得るが、それは高い二次無効の率と関連している。血糖調節を維持することについての単一薬療法の制限は、少なくとも或る患者で、かつ多種の経口薬を組合せて血液グルコ－ス（これは単一薬による長期治療中に持続し得ない）の減少を得ることにより時間の制限された期間にわたって、解消されるかもしれない。入手し得るデ－タは２型糖尿病の殆どの患者では単一療法が無効となり、多種の薬による治療が必要とされるであろうという結論を支持する。しかし、２型糖尿病は進行性疾患であるので、組合せ療法への良好な初期応答を有する患者でさえもが用量の増大又はインスリンによる更なる治療を最終的に必要とするであろう。何とならば、血液グルコ－スレベルが時間の長期にわたって安定に維持するのに非常に困難であるからである。こうして、既存の組合せ療法は血糖調節を増進する潜在性を有するが、制限（特に長期効力に関して）がない訳ではない。更に、多くの結果は低血糖症についてのリスクが従来の組合せ療法で増大するかもしれず、また多種の薬物の必要がまた患者のコンプライアンスを低下するかもしれないことを示す。加えて、多種の抗高血糖薬を服用することは患者が服用しているかもしれないその他の薬物との薬物動力学的相互作用の潜在性を増大する。【０００３】こうして、多くの患者について、これらの既存の薬物療法は治療にもかかわらず血糖調節の進行性の劣化をもたらし、特に長期にわたって血糖を充分に調節せず、こうして進行性又は後期の２型糖尿病（通常の経口又は非経口抗糖尿病薬にもかかわらず不適当な血糖調節の糖尿病、薬物の二次無効及び／又はインスリンの適応を有する糖尿病を含む） で代謝調節を得ること、かつ維持することが出来なくなる。それ故、高血糖の徹底的な治療は慢性の損傷の発生を低減し得るが、２型糖尿病の多くの患者は、一部、通常の抗高血糖治療薬の長期効力、寛容性及び投薬の不便の制限のために、不適に治療されたままである。治療無効（terapeutic failure）のこの高い発生率は２型糖尿病の患者における高率の長期高血糖関連合併症又は慢性損傷（ 微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、又は心血管合併症を含む）の重大な寄与因子である。治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）組合せ療法）に通常使用される経口抗糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα－グルコシダ－ゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。治療（例えば、第一選択もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは追加）組合せ療法） に通常使用される非経口抗糖尿病薬として、ＧＬＰ－１又はＧＬＰ－１類似体、及びインスリン又はインスリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。【０００５】こうして、経時の効力の絶え間ない損失がグリニド及びスルホニル尿素を含むインスリン分泌促進物質の使用による重大な関心事である（ＳＵ二次無効）。更に、スルホニル尿素はインスリンの血漿レベルを増大し、低血糖（これは、体重増加の他に、特に腎臓障害と関連して、かつ／又は老人の患者で、それらの重大な不利な作用の一つである）を生じるかもしれない。こうして、ＳＵ薬では、一方で、効力に関して、しばしば増大されたスルホニル尿素用量が必要とされるかもしれず、他方で、安全性／寛容性に関して、しばしば減少されたスルホニル尿素用量が必要とされるかもしれず、こうしてＳＵ薬では不満足な折衷をしばしば必要とする。それ故、進行性又は後期２型真性糖尿病のこれらの患者（通常の経口及び／又は非経口の抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及び／又は α－グルコシダ－ゼ阻害剤、及び／又はＧＬＰ－１もしくはＧＬＰ－１類似体、及び／又はインスリンもしくはインスリン類似体では不適な血糖調節の患者を含む）について有効な、安全かつ寛容し得る抗糖尿病治療薬を提供するようにとの要望が当業界で存する。更に、経口抗糖尿病治療の二次無効を有する糖尿病の患者のために適切な血糖調節を提供するようにとの要望が当業界に存する。更に、経口抗糖尿病治療の二次無効の予防（予防又は進行の遅延を含む）を提供するようにとの要望が当業界に存する。更に（通常の）抗糖尿病治療と関連する不利な作用のリスクの防止又は軽減を提供するようにとの要望が当業界に存する。真性糖尿病の治療の監視において、ＨｂＡ１ｃ値、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリコシル化の産物が、格別重要である。その生成は血糖レベル及び赤血球の寿命に実質的に依存するので、“血糖記憶”の意味のＨｂＡ１ｃが先の４－１２週の平均血糖レベルを反映する。ＨｂＡ１ｃレベルが長時間にわたって一層徹底的な糖尿病治療（即ち、サンプル中の全ヘモグロビンの＜６.５％）により良く調節されていた糖尿病患者は糖尿病性微小血管障害から有意に良好に保護される。糖尿病に利用可能な治療は糖尿病患者に１.０－１.５％のオ－ダ－のそれらのＨｂＡ１ｃレベルの平均の改善を与え得る。ＨｂＡ１ｃレベルのこの低下は全ての糖尿病患者でそれらを＜７.０％ 、好ましくは＜６.５％ 、更に好ましくは＜６％のＨｂＡ１ｃの所望の目標範囲にするのに充分ではない。【０００８】この状況において、更に詳しい例について、軽度の腎臓障害が、例えば、５０－８０ｍｌ／分のクレアチニンクレアランス（男性で１.７ ｍｇ／ｄｌ 以下、また女性で１.５ ｍｇ／ｄｌ以下の血清クレアチンレベルにほぼ相当する）により示唆されるかもしれず、中等度の腎臓障害が、例えば、３０－５０ｍｌ／分のクレアチニンクレアランス（男性で１.７ ｍｇ／ｄｌより大～３.０ｍｇ／ｄｌ以下、また女性で１.５ｍｇ／ｄｌより大～２.５ｍｇ／ｄｌ以下の血清クレアチンレベルにほぼ相当する）により示唆されるかもしれず、また重度の腎臓障害が、例えば、３０ｍｌ／分未満のクレアチニンクレアランス（男性で３.０ ｍｇ／ｄｌより大、また女性で２.５ｍｇ／ｄｌより大の血清クレアチンレベルにほぼ相当する） により示唆されるかもしれない。末期段階の腎臓疾患の患者は透析を必要とする。酵素ＤＰＰ－４（ジペプチジルペプチダ－ゼⅣ）（またＣＤ２６として知られている）はそれらのＮ末端にプロリン又はアラニン残基を有する幾つかのタンパク質のＮ末端からのジペプチドの開裂をもたらすことが知られているセリンプロテア－ゼである。この性質のために、ＤＰＰ－４阻害剤はペプチドＧＬＰ－１を含む生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉し、真性糖尿病の治療に有望な薬物であると考えられる。例えば、ＤＰＰ－４阻害剤及びそれらの使用、特に代謝性（糖尿病性）疾患におけるそれらの使用が、ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６７、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００４／０１８４６９、ＷＯ２００４／０４１８２０、ＷＯ２００４／０４６１４８、ＷＯ２００５／０５１９５０、ＷＯ２００５／０８２９０６、ＷＯ２００５／０６３７５０、ＷＯ２００５／０８５２４６、 ＷＯ２００６／０２７２０４、 ＷＯ２００６／０２９７６９ もしくはＷＯ２００７／０１４８８６; 又はＷＯ２００４／０５０６５８、 ＷＯ２００４／１１１０５１、 ＷＯ２００５／０５８９０１もしくはＷＯ２００５／０９７７９８; 又はＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８もしくはＷＯ２００８／０１７６７０; 又はＷＯ２００７／１２８７２１もしくはＷＯ２００７／１２８７６１に開示されている。更なるＤＰＰ－４阻害剤として、下記の化合物が挙げられる：－下記の構造式Ａを有するシタグリプチン（ＭＫ－０４３１） は （３Ｒ）－３－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）－５、６、７、８－テトラヒドロ－５Ｈ－［１、２、４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン－７－イル］－４－（２、４、５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オン（また（２Ｒ）－４－オキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）－５、６－ジヒドロ［１、２、４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］－１－（２、４、５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－アミンと称される）である。【０００９】【化１】【００１０】一実施態様において、シタグリプチンはそのリン酸二水素塩、即ち、シタグリプチンホスフェ－トの形態である。更なる実施態様において、シタグリプチンホスフェ－トは結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施態様のクラスはシタグリプチンホスフェ－ト一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬上許される塩が米国特許第６、６９９、８７１号及びＷＯ

０３／００４４９８の実施例７に開示されている。結晶性シタグリプチンホスフェ－ト一水和物がＷＯ２００５／００３１３５及びＷＯ２００７／０５０４８５に開示されている。例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細について、これらの書類がこうして参考にされる。シタグリプチンの錠剤製剤が商品名 Januvia（登録商標）として市販されている。シタグリプチン／メトホルミン組合せの錠剤製剤が商品名 Januvia（登録商標）として市販されている。－ 下記の構造式Ｂを有するビルダグリプチン（LＡＦ－２３７） は（２Ｓ）－{［（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ］アセチル}ピロリジン－２－カルボニトリル（ また（Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシ－１－アダマンチル）アミノ］アセチル－２－シアノ－ピロリジンと称される）である。【００１１】【化２】【００１２】ビルダグリプチンは米国特許第６、１６６、０６３号及びＷＯ００／３４２４１の実施例１ に詳しく開示されている。ビルダグリプチンの特別な塩がＷＯ２００７／０１９２５５に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形態だけでなく、ビルダグリプチン錠剤製剤がＷＯ２００６／０７８５９３に開示されている。ビルダグリプチンはＷＯ００／３４２４１又はＷＯ２００５／０６７９７６に記載されたように製剤化し得る。改良された放出のビルダグリプチン製剤がＷＯ２００６／１３５７２３に記載されている。例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細について、これらの書類がこうして参考にされる。ビルダグリプチンの錠剤製剤が商品名 Galvus（登録商標）として市販されていると予想される。ビルダグリプチン／メトホルミン組合せの錠剤製剤が商品名 Euctras（登録商標）として市販されている。－下記の構造式Ｃを有するサクサグリプチン（ＢＭＳ－４７７１１８）は（１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）－２－{（２Ｓ）－２－アミノ－２－（３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アセチル}－２－アザビシクロ ［３.１.０］ヘキサン－３－カルボニトリル（また（Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンチルグリシン－L－シス－４、５－メタノプロリンニトリルと称される）である。【００１３】【化３】【００１４】サクサグリプチンは米国特許第６、３９５、７６７号及びＷＯ０１／６８６０３の実施例６０に詳しく開示されている。一実施態様において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０５２８５０に開示されたようにそのＨＣＩ塩又はそのモノ－安息香酸塩の形態である。更なる実施態様において、サクサグリプチンは遊離塩基の形態である。更に別の実施態様において、サクサグリプチンはＷＯ２００４／０５２８５０に開示されたような遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのＨＣＩ塩及び遊離塩基の結晶形態がＷＯ２００８／１３１１４９に開示されている。サクサグリプチンの調製方法がまたＷＯ２００５／１０６０１１及びＷＯ２００５／１１５９８２に開示されている。サクサグリプチンはＷＯ２００５／１１７８４１に記載されたように錠剤で製剤化し得る。例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細について、これらの書類がこうして参考にされる。－下記の構造式Ｅを有するアログリプチン（ＳＹＲ－３２２）は２－（{６－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル］－３－メチル－２、４－ジオキソ－３、４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジン－１－イル}メチル）ベンゾニトリルである。【００１５】【化４】【００１６】アログリプチンはＵＳ２００５／２６１２７１、ＥＰ１５８６５７１ 及びＷＯ２００５／０９５３８１に詳しく開示されている。一実施態様において、アログリプチンは夫々ＷＯ２００７／０３５６２９に開示されたようにその安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシレ－ト塩の形態である。この実施態様のクラスはアログリプチン安息香酸塩を表す。アログリプチン安息香酸塩の多形がＷＯ２００７／０３５３７２に開示されている。アログリプチンの調製方法がＷＯ２００７／１１２３６８に、また詳しくはＷＯ２００７／０３５６２９に開示されている。アログリプチン（即ち、その安息香酸塩）はＷＯ２００７／０３３２６６に記載されたように錠剤に製剤化され、投与し得る。アログリプチンとメトホルミン又はピオグリタゾンの製剤が夫々ＷＯ２００８／０９３８８２ 又はＷＯ２００９／０１１４５１に記載されている。例えば、この化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細について、これらの書類がこうして参考にされる。－（２Ｓ）－１－{［２－（５－メチル－２－フェニル－オキサゾ－ル－４－イル）－エチルアミノ］－アセチル}－ピロリジン－２－カルボニトリルもしくはその医薬上許される塩、好ましくはメシレ－ト、又は（２Ｓ）－１－{［１、１、－ジメチル－３－（４－ピリジン－３－イル－イミダゾ－ル－１－イル）－プロピルアミノ］－アセチル}－ピロリジン－２－カルボニトリルもしくはその医薬上許される塩。これらの化合物及びそれらの調製方法がＷＯ０３／０３７３２７に記載されている。前者の化合物のメシレ－ト塩だけでなく、その結晶性多形がＷＯ２００６／１００１８１ に開示されている。後者の化合物のフマル酸塩だけでなく、その結晶性多形がＷＯ２００７／０７１５７６に開示されている。これらの化合物がＷＯ２００７／０１７４２３に記載されたように医薬組成物中に製剤化し得る。例えば、これらの化合物又はその塩を製造し、製剤化し、又は使用する方法についての詳細について、これらの書類がこうして参考にされる。－（Ｓ）－１－（（２Ｓ、３Ｓ、１１ｂＳ）－２－アミノ－９、１０－ジメトキシ－１、３、４、６、７、１１b－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２、１－ａ］イソキノリン－３－イル）－４－フルオロメチル－ピロリジン－２－オン又はその医薬上許される塩：【発明の概要】【課題を解決するための手段】【００２８】本発明の範囲内で、本明細書に特定されたＤＰＰ－４ 阻害剤が進行性又は後期２型糖尿病患者（経口及び／又は非経口抗糖尿病薬にもかかわらず不十分な血糖調節の患者及び／又はインスリンの適応を有する患者を含む）で、代謝性疾患、特に糖尿病（特に２型真性糖尿病）及びそれに関連する症状（例えば、糖尿病合併症）を治療及び／又は予防（進行を防止もしくは遅延し、又は発症を遅延することを含む）するのにそれらを特に適するようにする、予期しない性質、特に有利な性質を有することが今驚くべきことにわかった。こうして、本発明はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα－グルコシダ－ゼ阻害剤から選ばれた一種以上の通常の経口抗糖尿病薬による治療（単一薬物、二重又は三重薬物を含む）にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の治療における使用のための本明細書に特定されたＤＰＰ－４阻害剤を提供する。【図面の簡単な説明】【００２９】【図１】示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨｂＡ１ｃ値及びグルコ－ス値を示す（左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）。【図２】示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨｂＡ１ｃ値及びグルコ－ス値を示す（左のバ－：ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）。【図３】ＯＧＴＴ試験（経口的ブトウ糖負荷試験）中のインスリンの増加を示す（左のバ－：ビヒクル;中間のバ－：ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）。【発明を実施するための形態】【００４２】第一の実施態様（実施態様Ａ）に関して、好ましいＤＰＰ－４阻害剤は下記の化合物及びそれらの医薬上許される塩のいずれか又は全てである。・１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（ＷＯ２００４／０１８４６８、実施例２（１４２）と比較のこと）：【００４３】【化１４】【００５５】これらのＤＰＰ－４ 阻害剤は構造の匹敵するＤＰＰ－４阻害剤とは区別される。何とならば、それらが格別の効力及び有利な薬理学的性質とともに長く持続する作用、受容体選択性並びに有利な副作用プロフィ－ルを併有し、又はその他の医薬活性物質と組み合わされた場合に予期しない治療上の利点もしくは改善をもたらすからである。それらの調製が挙げられた刊行物に開示されている。本発明の実施態様Ａの上記ＤＰＰ－４阻害剤の中の更に好ましいＤＰＰ－４阻害剤は１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン、特にその遊離塩基（これはまたＢＩ１３５６として知られている）である。特にことわらない限り、本発明によれば、先に、また以下に挙げられる活性化合物（ＤＰＰ－

４阻害剤を含む）の定義はそれらの医薬上許される塩だけでなく、これらの水和物、溶媒和物及び多形をまたふくむことが理解されるべきである。これらの塩、水和物及び多形に関して、本明細書に言及されているものが特に参考にされる。実施態様Ａに関して、本発明の実施態様ＡのＤＰＰ－４阻害剤の合成方法が当業者に知られている。有利なことに、本発明の実施態様ＡのＤＰＰ－４阻害剤は文献に記載された合成方法を使用して調製し得る。こうして、例えば、式 （I）のプリン誘導体が ＷＯ２００２／０６８４２０、ＷＯ２００４／０１８４６８、ＷＯ２００５／０８５２４６、ＷＯ２００６／０２９７６９ 又はＷＯ２００６／０４８４２７に記載されたように得られ、これらの開示が本明細書に含まれる。式（II）のプリン誘導体が、例えば、ＷＯ２００４／０５０６５８ 又はＷＯ２００５／１１０９９９に記載されたように得られ、これらの開示が本明細書に含まれる。式（III）及び（Ⅳ）のプリン誘導体が、例えば、ＷＯ２００６／０６８１６３、ＷＯ２００７／０７１７３８ 又はＷＯ２００８／０１７６７０に記載されたように得られ、これらの開示が本明細書に含まれる。先に詳しく挙げられている、これらのＤＰＰ－４ 阻害剤の調製が、それに関連して挙げられた刊行物に開示されている。特別なＤＰＰ－４阻害剤の多形結晶変化及び製剤が夫々ＷＯ ２００７／１２８７２１及びＷＯ２００７／１２８７２４に開示されており、これらの開示が本明細書にそのまま含まれる。メトホルミン又はその他の組み合わせパ－トナ－との特別なＤＰＰ－４ 阻害剤の製剤がＰＣＴ／ＥＰ２００９０５３９７８に記載されており、その開示が本明細書にそのまま含まれる。ＢＩ１３５６ ／メトホルミンの二重組合せの典型的な用量は２.５／５００ ｍｇ、２.５／８５０ ｍｇ 及び２.５／１０００ ｍｇである。実施態様Ｂ に関して、実施態様Ｂ のＤＰＰ－４ 阻害剤の合成方法が科学文献及び／又は公開された特許書類、特に本明細書に引用されたものに記載されている。【００６１】本発明の意味内で強調すべき特に好ましいＤＰＰ－４ 阻害剤は１－［（４－メチル－キナゾリン－２－イル）メチル］－３－メチル－７－（２－ブチン－１－イル）－８－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－キサンチン（またＢＩ１３５６として知られている）である。ＢＩ１３５６ は高い効力、作用の２４時間の期間、及び広い治療ウインド－を示す。１２日間にわたって毎日１回１、２.５、５or１０ｍｇのＢＩ１３５６の多くの経口用量を受ける２型糖尿病の患者では、ＢＩ１３５６は有利な薬力学的プロフィ－ル及び薬物動態学的プロフィ－ル（下記の表１を参照のこと）とともに定常状態の迅速な到達（例えば、全ての用量グル－プで治療の２日目～５日目に定常状態血漿レベル（１３日目の前投薬血漿濃度の＞ ９０％）に達する）、殆ど蓄積のないこと（例えば、１ｍｇより上の用量で平均蓄積比ＲＡ、ＡＵＣ≦１.４）及びＤＰＰ－４抑制に関する長く持続する作用を保存すること（例えば、５ｍｇ及び１０ｍｇ用量レベルでほぼ完全な（＞９０％）ＤＰＰ－４抑制、即ち、定常状態で夫々９２.３及び９７.３％の抑制、そして薬物摂取後２４時間間隔で＞８０％抑制）だけでなく、≧２.５ｍｇの用量で≧８０％（既に１日目に）の食後２時間の血液グルコ－ス変動幅の有意な減少を示し、１日目に尿中に排泄される未変化の親化合物の累積量が投与された用量の１％未満であり、１２日目に３－６％以下に上昇する（腎臓クレアランスＣＬＲ、ＳＳが投与された経口用量について約１４から約７０ ｍｌ／分までであり、例えば、５ｍｇの用量つき、腎臓クレアランスが約７０ｍｌ／分である）。２型糖尿病のヒトでは、ＢＩ１３５６が偽薬のような安全性及び寛容性を示す。約≧５ｍｇの低用量で、ＢＩ１３５６は真の毎日１ 回の経口薬物としてＤＰＰ－４ 抑制の完全な２４時間の期間で作用する。治療経口用量レベルで、ＢＩ１３５６ は主として肝臓により排泄され、腎臓によりほんのわずかな程度（投与された経口用量の＜７％）で排泄される。ＢＩ１３５６は主として胆汁を介して未変化で排泄される。腎臓により排除されるＢＩ１３５６ の比率は用量の増加につれてほんの非常にわずかに経時増加し、その結果、おそらく患者の腎臓機能に基づいてＢＩ１３５６の用量を変更する必要がないであろう。ＢＩ１３５６の非腎臓排除はその低い蓄積潜在性及び広い安全限界と組み合わせて腎不全及び糖尿病性腎症の高い流行を有する患者集団でかなり有益であるかもしれない。表１：定常状態（１２日目）におけるＢＩ１３５６の薬物動態学的パラメ－タ－の幾何平均（ｇＭｅａｎ）及び幾何変化率（ｇＣＶ）【００６２】【表１】【００６３】異なる代謝性機能障害がしばしば同時に生じるので、幾つかの異なる活性成分を互いに組み合わせることが実にしばしば適応される。こうして、診断された機能障害に応じて、ＤＰＰ－４阻害剤が夫々の障害に通例の活性物質、例えば、その他の抗糖尿病物質、特に血糖レベル又は血液中の脂質レベルを低下し、血液中のＨＤＬレベルを上昇し、血圧を低下し、又はアテロ－ム硬化症もしくは肥満の治療に適応される活性物質の中から選ばれた一種以上の活性物質と組み合わされる場合に改善された治療結果が得られるかもしれない。上記ＤＰＰ－４阻害剤はまた、単一療法におけるそれらの使用の他に、その他の活性物質と連係して使用されてもよく、これらにより改善された治療結果が得られる。このような組み合わされた治療は物質の自由な組合せとして、又は固定された組合せの形態で、例えば、錠剤もしくはカプセル中で与えられてもよい。これに必要とされる組合せパ－トナ－の医薬製剤は医薬組成物として商業上得られてもよく、又は通常の方法を使用して当業者により製剤化されてもよい。医薬組成物として商業上得られてもよい活性物質が多くの場所で従来技術、例えば、年間に現れる薬物のリスト、医薬工業の連邦協会の"Rote Liste（登録商標）"、又は"Physicians Desk Reference"として知られている処方薬物に関する製造業者の情報の年間にアップデ－トされる編纂物に記載されている。【００６４】抗糖尿病組合せパ－トナ－の例はメトホルミン；スルホニル尿素、例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド； チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン；ＰＰＡＲガンマモジュレ－タ－、例えば、メタグリダ－ゼ；ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、例えば、ＧＩ２６２５７０；ＰＰＡＲ－ガンマアンタゴニスト； ＰＰＡＲ－ガンマ／アルファモジュレ－タ－、例えば、テサグリタザ－ル、ムラグリタザ－ル、アレグリタザ－ル、インデグリタザ－ル及びＫＲＰ２９７；ＰＰＡＲ－ガンマ／アルファ／デルタモジュレ－タ－；ＡＭＰＫ－アクチベ－タ－、例えば、ＡＩＣＡＲ；アセチル－ＣｏＡカルボキシラ－ゼ（ＡＣＣ１及びＡＣＣ２）阻害剤；ジアシルグリセロ－ル－アセチルトランスフェラ－ゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤；膵臓ベ－タ細胞ＧＣＲＰアゴニスト、例えば、ＳＭＴ３－受容体－アゴニスト及びＧＰＲ１１９；１１β －ＨＳＤ－阻害剤：ＦＧＦ１９アゴニスト又は類似体；アルファ－グルコシダ－ゼブロッカ－、例えば、アカルボ－ス、ボグリボ－ス及びミグリト－ル； アルファ２－アンタゴニスト；インスリン及びインスリン類似体、例えば、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、Ｒ－ＤＮＡ－インスリンアスパルト、ＮＰＨインスリン、インスリンデテミル、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン；胃酸抑制ペプチド（ＧＩＰ）； プラムリンチド、ダバリンチド；アミリン及びアミリン類似体又はＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１類似体、例えば、エキセンジン－４、例えば、エキセナチド、エキセナチド LＡＲ 、リラグルチド、タスポグルチド、ＡＶＥ－００１０、ＬＶ－２４２８７５７、ＬＶ－２１８９２６５、セマグルチド又はアルビグルチド；ＳＧＬＴ２－阻害剤、例えば、ＫＧＴ－１２５１；タンパク質チロシン－ホスファタ－ゼの阻害剤；グルコ－ス－６－ホスファタ－ゼの阻害剤； フラクト－ス－１、６－ビスホスファタ－ゼモジュレ－タ－；グリコ－ゲンホスホリラ－ゼモジュレ－タ－；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノ－ルピルベ－トカルボキシナ－ゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；ピルベ－トデヒドロゲナ－ゼキナ－ゼ（ＰＤＫ）阻害剤； チロシン－キナ－ゼの阻害剤（５０ｍｇ～６００ｍｇ）例えば、ＰＤＧ－受容体－キナ－ゼ（ＥＰ－Ａ－５６４４０９、 ＷＯ９８／３５９５８、ＵＳ５０９３３３０、ＷＯ２００４／００５２８１、及びＷＯ２００６／０４１９７６を参照のこと）；グルコキナ－ゼ／調節タンパク質モキレ－タ－（グルコキナ－ゼアクチベ－タ－を含む））；グリコ－ゲンシンタ－ゼキナ－ゼ阻害剤；ＳＨ２－ドメイン含有イノシト－ル５－ホスファタ－ゼ型２（ＳＨＩＰ２）の阻害剤；ＩＫＫ阻害剤、例えば、高用量サリチレ－ト；ＪＮＫ１阻害剤；タンパク質キナ－ゼ C－シ－タ阻害剤；ベ－タ３アゴニスト、例えば、リトベグロン、ＹＭ１７８、ソラベグロン、タリベグロン、Ｎ－５９８４、ＧＲＣ－１０８７、ラファベグロン、ＦＭＰ８２５；アルド－スレダクタ－ゼ阻害剤、例えば、ＡＳ３２０１ 、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、ＮＺ－３１４、ＣＰ－７４４８０９ 及びＣＴ－１１２；ＳＧＬＴ－１又はＳＧＬＴ－２阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、アチグリフロジン、ラルナグリフロジン又はカナグリフロジン（又はＷＯ２００９／０３５９６９からの式 （I－Ｓ）又は（Ｉ－Ｋ）の化合物）;ＫＶ１.３チャンネル阻害剤；ＧＰＲ４０モジュレ－タ－；ＳＣＤ－１阻害剤；ＣＣＲ－２アンタゴニスト；ド－パミン受容体アゴニスト（ブロモクリプチンメシレ－ト［シクロセット］）；並びにその他のＤＰＰⅣ阻害剤である。【実施例】【００７０】＜動物モデル：＞グリベンクラミドのようなスルホニル尿素（ＳＵ）は糖尿病治療に最も頻繁に使用される薬物の一種である。ＳＵによる長期治療は上昇した基底インスリン分泌及び減少したグルコ－ス刺激インスリン分泌を生じる。これらの特性は低血糖及び治療の二次無効の発生に重要な役割を果たすかもしれない。ｄｂ／ｄｂマウスはインスリン耐性及び高レベルの血漿グルコ－スを示す２型糖尿病の動物モデルに相当する。加えて、動物の年齢と相関して、老化ｄｂ／ｄｂマウスの膵臓β－細胞が高められたインスリン分泌により高グルコ－ス変動幅を保障することができない。それ故、このモデルはＤＰＰ－４阻害剤（例えば、ＢＩ１３５６）と比較してグリベンクラミド誘発治療の二次無効を研究するのに適している。＜方法＞＜動物及び収容＞生後５週の雌のｄｂ／ｄｂ マウスを、ドイツのチャ－ルズ・リバ－から得る。動物を温度及び湿度が制御された部屋に１２：１２Ｌ／Ｄサイクル（０４：００ ＡＭに照明そして０４：００ＰＭに消灯）のもとに５－６匹の動物のグル－プで収容する。全ての動物が規則的なげっ歯類食物（アルトロミン規格#１３２４食物、デンマ－ク）及び随時の水に自由に接近する。＜生体内実験＞３ｍｌ／のシリンジ（lueＲ－lock、ベクトン）に連結された胃チュ－ブを使用して、化合物溶液を経口強制飼養により実験日０－５９に０８.００ＡＭに毎日投与する。１２匹の動物のグル－プを使用する： ビヒクル、０.５％ ナトロソ－ル； ＢＩ１３５６３ ｍｇ／kg；グリベンクラミド３ｍｇ／ｋｇ。体重、食物摂取及び水摂取を最初の２週について毎日、そして残りの期間について週２回記録する。５４日目の実験時に血液グルコ－スレベル及びＨｂＡ１ｃレベルを半給餌状態で測定し、５９日目にＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ）を行なう。＜ＨｂＡ１ｃ、インスリン及び血液グルコ－スの監視（モニタリング）＞“給餌”血液グルコ－スレベル及びＨｂＡ１ｃレベルの測定のための血液サンプリングを５４日目に１０.００ＡＭに行なう。その血液サンプリングの前に、動物を血液サンプリングの２時間前に食物のないきれいなケ－ジに移す。５９日目に、ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ）を動物の一夜の絶食の後に行ない、インスリンを t=１５分に検出する。血液グルコ－ス：夫々のデ－タ点につき、血液１０μl を尾の先端からミクロキャピラリ－チュ－ブに抜き取り、バイオセンＳライングルコ－スアナライザ－を使用して測定する。インスリン：夫々のデ－タ点につき、血液１００μl を尾の静脈から抜き取り、ＥＤＴＡチュ－ブに集める。マウス内分泌イムノアッセイパネル（LINCOplex）を使用してインスリンを測定し、Luminex１００システム（Linco Research、ミズ－リ－、ＵＳＡ）を使用して分析する。ＨｂＡ１ｃ： は、全自動アナライザ－上の標準酵素アッセイキット（バイエル）を使用して測定される。【００７１】＜結果＞図１及び図２は示された化合物による生後５週の雌のｄｂ／ｄｂマウスの５４日の治療後のＨbＡ１c 値及びグルコ－ス値を示す。ＤＰＰ－４阻害剤ＢＩ１３５６ は対照と較べてＨｂＡ１ｃ値だけでなく、グルコ－ス値を改善する。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの濃度のスルホニル尿素グリベンクラミドは対照及びＢＩ１３５６と較べてグルコ－ス値だけでなく、ＨｂＡ１ｃ値を損なう。図３はＯＧＴＴ試験（経口的ブトウ糖負荷試験）中のインスリンの増加を示す。ＢＩ１３５６で治療された動物のみがインスリンのアップレギュレ－ションで増大されたグルコ－スレベルに応答することができる。図１ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－：グリベンクラミド）：図２ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－： グリベンクラミド）：図３ （左のバ－： ビヒクル; 中間のバ－： ＢＩ１３５６; 右のバ－： グリベンクラミド）：【図１】【図２】【図３】