令和3(行ケ)10115審決取消請求事件

令和４年６月２２日判決言渡
令和３年（行ケ）第１０１１５号 審決取消請求事件
口頭弁論終結日 令和４年５月１１日
判 決
原 告 日 医 工 株 式 会 社
同訴訟代理人弁護士 吉 澤 敬 夫
同訴訟代理人弁理士 紺 野 昭 男
10 同 井 波 実
同 木 下 智 文
同 鮎 沢 輝 万
被 告 旭化成ファーマ株式会社
同訴訟代理人弁理士 細 田 芳 徳
同 亀 ヶ 谷 薫 子
主 文
１ 特許庁が無効２０１９－８０００６２号事件について令和３年８月
20 １１日にした審決を取り消す。
２ 訴訟費用は被告の負担とする。
事 実 及 び 理 由
第１ 請求
主文同旨
25 第２ 事案の概要
本件は、特許無効審判請求を不成立とした審決の取消訴訟である。
１ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）
⑴ 被告は、平成２７年５月２５日、その名称を「１回当たり１００～２００
単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ含有骨粗鬆症治
療／予防剤」とする発明について特許出願（特願２０１５－１０５２６６号。
5 平成２２年９月８日〔優先権主張 平成２１年９月９日・特願２００９－２
０８０３９号〕を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を
新たな出願としたもの。以下「本件出願」という。）をし、平成２９年９月１
日、その設定登録（特許第６１９８３４６号、請求項の数２）を受けた（以
下、この登録に係る特許を「本件特許」という。 。
）
10 ⑵ 原告は、令和元年８月２９日付けで本件特許の請求項１及び２に係る発明
について特許無効審判請求（無効２０１９－８０００６２号）をした。
特許庁が令和２年１１月２６日に本件特許の請求項１及び２に係る発明に
ついての特許を無効にするとの審決の予告をしたところ、被告は、令和３年
１月２９日付けで本件特許の請求項２に係る特許請求の範囲を訂正する訂正
15 請求を行った（以下、この訂正を「本件訂正」という。 。
）
特許庁は、令和３年８月１１日、
「特許第６１９８３４６号の特許請求の範
囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項
［２］について訂正することを認める。特許第６１９８３４６号の請求項１、
２に係る発明についての審判請求は成り立たない。」との審決（以下「本件審
20 決」という。）をし、その謄本は、同月１８日、原告に送達された。
⑶ 原告は、令和３年９月１６日、本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起
した。
２ 特許請求の範囲の記載
本件訂正後の本件特許の請求項１及び２の発明（以下、項番号順に「本件発
25 明１」のようにいい、本件発明１及び２を併せて「本件発明」ということがあ
る。）に係る特許請求の範囲の記載は、次のとおりである。また、本件発明に係
る明細書を図面を含めて「本件明細書」という。
⑴ 本件発明１
１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与され
ることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有
5 する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条
件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週を超過して７
２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
10 （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎
縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
⑵ 本件発明２
１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与され
ることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有
15 する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条
件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週を超過して７
２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤
であって、前記ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢
酸塩であり、前記骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では、
20 新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎
縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
25 ３ 本件審決の理由の要旨
本件審決は、本件訂正は訂正の要件を全て満たすとした上で、①本件発明１
及び２は、甲第１号証「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対す
る間欠毎週投与の効果 ３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」
：
（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、vｏｌ.９、no.4、ｐ.２９６－３０６、１９９９）
（以下「甲１
文献」という。）に記載された発明（以下「甲１発明」という。）及び本件特許
5 の特許要件判断の基準日であると認められる原出願の国際出願日（２０１０年
９月８日。以下「本件基準日」という。）当時の技術常識を踏まえても当業者が
容易に発明をすることができたものとはいえない、②本件発明１及び２は、甲
第１４号証の１「テリパラチド酢酸塩［ＰＴＨ（１－３４）］の週１回間欠皮下
投与における新規椎体骨折抑制効果」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｊａｐａｎ、第１７巻、増刊
10 第１号、１８９頁、２００９年９月１１日）にその内容が掲載された講演及び
同号証の２「骨粗鬆症治療用ヒト副甲状腺ホルモン製剤テリパラチド酢酸塩」
にその内容が記録されている放送番組から把握される公知発明（以下「甲１４
発明」という。 並びに本件基準日当時の技術常識を踏まえても当業者が容易に
）
発明することができたものとはいえない、③本件発明１及び２は、本件特許に
15 係る明細書（以下、図面を含めて「本件明細書」という。）の発明の詳細な説明
に記載された発明であり、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者
が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるから、サポート
要件（特許法３６条６項１号）に違反しない、④当業者は本件明細書の記載及
び出願時の技術常識に基づいて本件発明を実施することができるから、本件発
20 明の発明の詳細な説明の記載は実施可能要件（特許法３６条４項１号）に違反
しない、⑤本件出願は分割要件を満たすところ、甲第１２号証「国際公開第２
０１１／０３０７７４号」（以下「甲１２文献」という。）は、原出願の出願日
である平成２２年９月８日より後の平成２３年３月１７日に公開されたもので
あるから、本件発明１及び２を甲１２文献に記載された発明（以下「甲１２発
25 明」という。）であるということはできない旨判断した。
それぞれの論点に関する本件審決の理由の要旨は、以下のとおりである。
⑴ 甲１発明に基づく進歩性欠如（無効理由３）の有無について
ア 甲１発明の認定
ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１
－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省によ
5 る委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳
から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価
して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４より高い患者に投与する、骨粗
鬆症治療剤。
イ 本件発明１と甲１発明との一致点
10 ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位が週１回投与される、ｈＰＴＨ（１
－３４）を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤であって、骨粗鬆症
患者に投与される、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
ウ 本件発明１と甲１発明との相違点
相違点１
15 本件発明１は、
「骨粗鬆症患者」が「下記（１）～（３）の全ての条件
を満たす骨粗鬆症患者
（１）年齢が６５歳以上であり、
（２）既存の骨折があり、
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、及び／又は、骨萎
20 縮度が萎縮度Ｉ度以上である」であるのに対し、甲１発明では、
「厚生省
による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が
４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによ
って評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４より高い患者」であ
る点。
25 相違点２
本件発明１は、「骨粗鬆症治療ないし予防剤」が「骨折抑制のための」
ものであることが特定されているのに対して、甲１発明ではそのような
特定がない点。
相違点３
本件発明１では、「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」
5 ことが特定されているのに対して、甲１発明にはそのような特定がない
点。
（以下、（１）年齢が６５歳以上である」を「本件条件（１）
「 」と、（２）
「
既存の骨折がある」を「本件条件（２）」と、（３）骨密度が若年成人平
「
均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上
10 である」を「本件条件（３）」と、本件条件（１）ないし本件条件（３）
を併せて「本件３条件」と、本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を
「３条件充足患者」又は「高リスク患者」若しくは「高リスク者」と、
本件３条件の全部又はいずれか一部を満たさない骨粗鬆症患者を「非３
条件充足患者」又は「低リスク患者」若しくは「低リスク者」という。）
15 エ 相違点の容易想到性
相違点１
骨折の有無、骨密度及び年齢は、骨粗鬆症の進行を診断する上で重要
な因子であるが、甲１発明において、ＰＴＨを適用する患者として、本
件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選択することとは無関係であり、
20 先行技術文献には本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選択する動
機付けに関する記載や示唆はない。
したがって、相違点１に係る本件発明１の発明を特定する事項とする
ことは、当業者が容易に想到し得るものではない。
相違点２
25 骨密度測定のみで骨折高リスク者を判定することはできないものであ
るところ、甲１文献においては、骨の強度等について確認されているわ
けではなく、先行技術文献の記載によっても、甲１発明の「骨粗鬆症治
療ないし予防剤」が「骨折抑制のため」であるとすることはできない。
相違点３
甲１文献には、２００単位の投与を含む臨床試験で４８週を超えて投
5 与すると、相当数の患者に脱落者が続出すること等が予測されるとして、
試験計画の段階において４８週が投与継続の限界と考えられていたこと
が示されている。そして、その結果として、２００単位では、２２％も
の患者（副作用発現者の半数以上）が試験に耐えることができず脱落し
ており、４８週ですら高すぎるドロップアウト率を被ったといえる。
10 甲第３号証「斎藤充ほか『テリパラチド（ｈＰＴＨ１－３４）の週１
回投与は骨量・骨質を改善し骨強度を増強する ―卵巣摘出サルに対す
る１８ヵ月投与の検討―』（日本整形外科學會雑誌、第８２巻、第８号、Ｓ１
１５９、「２－８－２３」、２００８）」
（以下「甲３文献」という。）における実験で
ＰＴＨを１８か月間週１回皮下投与されているのは、サル卵巣摘出（Ｏ
15 ＶＸ）モデルであり、ヒトとサルとでは動物種が異なるので効果が類似
するとはいえず、また、骨折抑制効果についても不明であるから、甲１
発明において、１８か月間、治療を継続することの動機付けになるとは
いえない。甲第２号証「ＥＦＦＥＣＴ ＯＦ ＰＡＲＡＴＨＹＲＯＩＤ ＨＯＲＭＯＮ
Ｅ （１－３４） ＯＮ ＦＲＡＣＴＵＲＥＳ ＡＮＤ ＢＯＮＥ ＭＩＮＥＲＡＬ ＤＥＮＳＩ
20 ＴＹ ＩＮ ＰＯＳＴＭＥＮＯＰＡＵＳＡＬ ＷＯＭＥＮ ＷＩＴＨ ＯＳＴＥＯＰＯＲＯＳＩ
Ｓ（Ｊ Ｍｅｄ、ｖｏｌ.３４４、ｎｏ.１９、ｐ.１４３４－１４４１、２００１）」
（以下「甲２文献」
という。）は、閉経後女性おける骨粗鬆症の治療のために、２０μｇ又は
４０μｇのＰＴＨを、平均１７ないし１８か月（約７４ないし７８週）
連日皮下投与した臨床試験に関するものであるところ、その副作用脱落
25 率は、甲１発明における４８週（約１２か月）での２２％の半分以下で
あるから、甲１発明において、４８週を超えて治療を継続することの動
機付けになるとはいえない。
オ 本件発明１の効果
本件明細書【表３５】から、プラセボ（対照薬）に対する骨折相対リス
ク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ。以下「ＲＲＲ」という。）を算出す
5 ると、本件３条件の全てを満たす患者に２４週投与したときの０ないし２
４週の間におけるＲＲＲは約５４％、本件３条件の全てを満たす患者に４
８週投与したときの２４ないし４８週の間におけるＲＲＲは約８２％、本
件３条件の全てを満たす患者に７２週投与したときの４８ないし７２週
の間におけるＲＲＲは１００％であり、３条件充足患者にＰＴＨ２００単
10 位週１回投与を長期間続けることにより、プラセボ投与群と比較して骨折
リスクを減少させる割合が上昇することが認められる。
また、別紙３の実験成績証明書Ｉ（甲６４。以下「甲６４証明書」とい
う。）には、３条件充足患者と、本件条件（１）は満たすが、本件条件（２）
又は本件条件（３）のうち少なくとも１つの条件を満たさない非３条件充
15 足患者における、被験薬（ＰＴＨ２００単位週１回）を４８週超過又は７
２週以上投与した場合と対照薬（プラセボ）を４８週超過又は７２週以上
投与した場合のＲＲＲが次のように示されている。
① ４８週超過投与（表２） ３条件充足患者 約５１％
非３条件充足患者 約４３％
20 ② ７２週以上投与（表３） ３条件充足患者 約５９％
非３条件充足患者 約３６％
これによると、７２週以上投与における３条件充足患者の骨折相対リス
ク減少率は、非３条件充足患者のＲＲＲよりも約２３％（５９－３６）も
大きく、３条件充足患者は７２週以上の投与において極めて優れた骨折抑
25 制効果を奏し、そして、４８週超過投与における３条件充足患者と非３充
足患者のＲＲＲの差が約８％（５１－４３）にとどまっていることを考慮
すると、３条件充足患者は、７２週以上という長期間の投与に特に適した
患者群であることが認められる。そして、別紙４の実験成績証明書Ｊ（甲
６８。以下「甲６８証明書」という。）により、甲６４証明書の妥当性が確
認されている。
5 以上から、
「４８週を超過して７２週以上までの間投与すること」という
用法を特定した上で、その投与対象を、３条件充足患者に選択した本件発
明１は、顕著な薬理効果を奏する患者群と用法に特に限定した発明であり、
この効果は、先行技術文献から予測し得るものではない。
カ 本件発明１について小括
10 以上から、本件発明１は、甲１発明に基いて、当業者が容易に発明をす
ることができたものではない。
キ 本件発明２について
本件発明２は、本件発明１の「ＰＴＨ（１－３４）又はその塩」を「ヒ
トＰＴＨ（１－３４）酢酸塩」に限定し、本件発明１の「骨折抑制のため」
15 を「前記骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では、新規椎
体骨折の発生率を０％までに低減させるため」に限定した発明であるから、
本件発明２も本件発明１と同様の理由により、甲１発明に基いて、当業者
が容易に発明をすることができたものではない。
⑵ 甲１４発明に基づく進歩性欠如（無効理由４）の有無について
20 ア 甲１４発明の認定
テリパラチド酢酸塩１００単位が週１回投与されることを特徴とする、
テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤であって、
原発性骨粗鬆症の診断基準で骨粗鬆症と診断された患者のうち、既存椎体
骨折を１個から５個有する患者に投与されることを特徴とし、当該患者の
25 平均年齢は７１.６歳であり、７８週までの間投与される、新規椎体骨折抑
制のための骨粗鬆症治療剤。
イ 本件発明１と甲１４発明との一致点
ＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、
ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療
ないし予防剤であって、下記（２）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆
5 症患者に投与されることを特徴とし、４８週を超過して７２週以上までの
間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨
萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。
10 ウ 本件発明１と甲１４発明の相違点
相違点４
「骨粗鬆症患者」について、本件発明１では、さらに、 （１）年齢が
「
６５歳以上である」という条件が追加されている点。
相違点５
15 「ＰＴＨ（１－３４）又はその塩」の投与量が、本件発明１では「１
回当たり２００単位」であるのに対し、甲１４発明では「１回当たり１
００単位」である点。
エ 相違点の容易想到性
相違点４
20 骨折の有無、骨密度及び年齢は、骨粗鬆症の進行を診断する上で重要
な因子であるが、甲１４発明において、ＰＴＨを適用する患者として本
件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選択することとは無関係であり、
先行技術文献には本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選択する動
機付けに関する記載や示唆もない。
25 したがって、相違点４に係る本件発明１の発明を特定する事項は、当
業者が容易に想到し得るものではない。
相違点５
甲１文献には、２００単位の投与を含む臨床試験で４８週を超えて投
与すると、相当数の患者に脱落者が続出すること等が予測されるとして、
試験計画の段階において４８週が投与継続の限界と考えられていたこと
5 が示されている。そして、その結果として、２００単位では、２２％も
の患者（副作用発現者の半数以上）が試験に耐えることができず脱落し
ており、４８週ですら高すぎるドロップアウト率を被ったといえる。
そうすると、患者の負担軽減を考えると、副作用が多い２００単位が
適切であると示唆するものではなく、２００単位を試みる動機付けは明
10 示も示唆もされていないから、相違点５に係る本件発明１の特定事項は、
当業者が容易に想到し得るものではない。
オ 本件発明１について小括
本件発明１の効果は前記⑴オのとおりであり、予測し得ない顕著な薬理
効果を奏するから、本件発明１は、甲１４発明に基づいて当業者が容易に
15 発明することができたものではない。
カ 本件発明２について
本件発明２は、前記⑴キのとおりの限定をした発明であるから、本件発
明２も本件発明１と同様の理由により、甲１４発明に基づいて当業者が容
易に発明をすることができたものではない。
20 ⑶ サポート要件違反（無効理由１）の有無について
本件明細書の実施例２では、カルシウム剤とビタミン剤を、ＰＴＨ２００
単位投与群及びプラセボ投与群のいずれの群でも併用しており、ＲＲＲをＰ
ＴＨ２００単位投与群の骨折発生率とプラセボ投与群の骨折発生率の比から
算出していることから、仮に、カルシウム剤による何らかの影響があったと
25 しても、それを除いた上での骨折抑制効果が評価できているといえ、本件明
細書にカルシウム剤を用いずＰＴＨ２００単位を単独で用いる例やそのデー
タが記載されていないことをもって、本件明細書の発明の詳細な説明が本件
発明１及び２について課題が解決できるように開示されていないとはいえな
い。
さらに、甲第１１号証「平成２９年３月３１日付け審査報告書」
（以下「甲
5 １１文献」という。）及び甲第３０号証「平成３０年１１月８日付け再審査報
告書」（以下「甲３０文献」という。）におけるテリボンの薬理作用は同じ傾
向を示し、甲１１文献には、８頁の表７、表８について、
「期間延長試験の各
評価期間における新規椎体骨折の発生率は、投与７２週後以降大きく上昇す
る傾向は認められなかった。 （８頁３ないし４行目）と記載されていること
」
10 からすると、甲１１文献及び甲３０文献に４９週以降にＰＴＨ投与群に骨折
が発生したことが記載されているとしても、両文献の結果は、本件明細書【表
３５】の結果（骨折が発生し続けるプラセボに対して発生率を０％までに低
減すること）の信頼性や「実質的に完全に骨折が抑制されるという効果」を
否定するものではない。
15 以上のとおりであるから、本件発明１及び２は、発明の詳細な説明に課題
を解決できることを当業者が認識できるように記載されたものである。
⑷ 実施可能要件違反（無効理由２）の有無について
本件明細書には実施例２として、ＰＴＨ２００単位週１回投与を受けた３
条件充足患者は骨折抑制効果を示したことが記載され 【表３４】 表３５】
（ 【
、 、
20 【０１３２】 【０１３３】 、そして、本件発明１及び２は、特許請求の範囲
、 ）
の記載からみて、カルシウムの併用を除外するものではないから、カルシウ
ム剤を用いずＰＴＨ２００単位を単独で用いる例やそのデータが記載されて
いないからといって、発明の詳細な説明が当業者が実施できる程度に明確か
つ十分に記載されていなかったということはできない。
25 さらに、前記⑶と同様に、甲１１文献及び甲３０文献の結果は本件明細書
【表３５】の結果（骨折が発生し続けるプラセボに対して発生率を０％まで
に低減すること）の信頼性や「実質的に完全に骨折が抑制されるという効果」
を否定するものではなく、両文献の記載内容は、上記判断を左右しない。
⑸ 甲１２発明に基づく新規性欠如（無効理由５）について
本件出願に係る原出願である特願２０１１－５３０８４４号（甲１２。以
5 下「原出願」という。）の出願当初の明細書、特許請求の範囲又は図面（以下
「原出願当初明細書等」という。）の【００１４】の〔1４〕 〔１５〕 【００
、 、
３２】 【００３４】 【０１３１】ないし【０１３３】 【表３４】 【表３５】
、 、 、 、
の記載からみて、原出願においても、カルシウム剤の併用を要件としない態
様が十分に記載されているといえる。
10 そうすると、本件出願は、原出願の出願日である平成２２年９月８日にし
たものとみなされるところ、甲１２文献はこの後の平成２３年３月１７日に
公開されたものであるから、本件発明１及び２を甲１２発明に基づいて新規
性がないということはできない。
４ 取消事由
15 ⑴ 甲１発明に基づく進歩性判断の誤り（取消事由１）
⑵ 甲１４発明に基づく進歩性判断の誤り（取消事由２）
⑶ サポート要件に関する判断の誤り（取消事由３）
⑷ 実施可能要件に関する判断の誤り（取消事由４）
⑸ 甲１２発明に基づく新規性判断の誤り（取消事由５）
20 第３ 当事者の主張
１ 取消事由１（甲１発明に基づく進歩性判断の誤り）の有無について
⑴ 原告
本件審決における甲１発明と本件発明１の一致点及び相違点の認定につい
ては認めるが、本件審決が相違点１ないし３を容易想到ではないと判断した
25 ことは誤りである。
ア 技術常識について
ＰＴＨは、本件基準日当時、周知の骨粗鬆症治療剤であり、このことは、
本件審決も認定している。ここで、本件基準日当時の骨粗鬆症に関する技
術常識をみると、次のとおりとなっている。
骨粗鬆症は、低骨量と骨組織の微細構造の異常を特徴とし、骨の脆弱
5 性が増大し、骨折の危険性が増加する疾患であると定義されていた（甲
２３）。
骨粗鬆症の診断基準として、その変遷があるものの、その中に、Ｘ線
により椎体骨折を認める場合、すなわち既存の骨折を認める場合、骨密
度値が若年成人平均値（ＹＡＭ）の８０％以下又は骨萎縮度Ｉ度以上で
10 あるときに骨粗鬆症と診断する基準があることが知られていた（甲６な
いし８）。
１９９０年当時、骨粗鬆症の診断基準として、厚生省の研究班がまと
めたものであって、骨量の減少、骨折あり、年齢等の因子を点数化して、
その点数が４点である患者は「ほぼ確実」に、
「５点以上」の患者は「確
15 実」に骨粗鬆症患者であるとするものが知られていた（甲６ないし８）。
骨粗鬆症と骨折のリスクに関して、高齢は骨粗鬆症による骨折の重要
な危険因子であること、既存骨折があると将来の骨折リスクは高まるこ
と、低骨密度は骨折を強く予測するものであることとの理解がされてい
た（甲９、２３）。骨密度が骨折の全てを説明しないにしても、骨密度の
20 増加が骨強度を高めて骨折の防止をすることに全く結びつかないとの理
解はされていない。
医療対象者として、高齢とは６５歳以上であるとの理解がされていた
（高齢者の医療の確保に関する法律３２条）。
イ 相違点１の容易想到性について
25 甲１発明においてはその臨床試験の対象患者を厚生省シルバーサイエ
ンス骨粗鬆症研究班が提唱した診断基準 「臨牀と研究
（ 平成１１年４月
号」の３８頁に掲載（甲６）。以下「甲６診断基準」という。）に基づい
て選んだものとうかがわれるが、同診断基準では、スコア化の因子とし
て、「１）骨量の減少」 「２）骨折あり」 「３）年齢」をあげるところ、
、 、
甲１発明が対象患者としたスコアの合計が４より高い患者の中には、本
5 件３条件の全てを満たす患者が当然に含まれていたといい得る。
甲６診断基準を、当時知られていた日本骨代謝学会の委員会が作成し
た診断基準１９９６年版（甲５。以下「甲５診断基準」という。）に置き
換えることは、当業者には特殊な創意、技巧を要することなくできるも
のであり、甲１発明の骨粗鬆症治療剤をこの診断基準のもとに診断され
10 る骨粗鬆症患者に投与することには何ら困難性はない。新しい診断基準
が提示された途端に旧診断基準が技術的に無意味になってしまうわけで
はないから、上記甲５診断基準より更に新しい診断基準が策定されたと
しても、甲５診断基準を用いて患者を特定することは当業者の通常の創
作能力の範囲内である。
15 本件基準日当時、高齢は骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であっ
たこと、医療対象者として、高齢とは６５歳以上であることを勘案すれ
ば、６５歳以上の患者を治療対象と設定することは、当業者にとって、
当然なことである。
本件条件（２）及び本件条件（３）は、甲５診断基準の「Ｉ．Ｘ線上
20 椎体骨折を認める場合」に一体的に規定される条件であり、これに、骨
折の危険因子である高齢の条件である本件条件（１）を加えた患者を治
療の対象とすることを思いとどまらせるような事情は何ら存在しないか
ら、本件３条件の組合せは何ら困難ではない。
ウ 相違点２の容易想到性について
25 本件基準日当時の技術常識から、骨粗鬆症の治療が「骨折の抑制のた
め」にされることは当業者に自明の事項である。
既に臨床で用いられていた周知の骨粗鬆症治療剤であったＰＴＨ連日
投与では、強力な骨量増加作用と骨折抑制効果が証明されていたのであ
るから（甲２５） ＰＴＨの後期第Ⅱ相試験で骨密度増加作用が確認され
、
たことをもって、ＰＴＨ２００単位週１回投与にも骨折抑制効果が認め
5 られるとするのが当業者の当然の理解である。骨粗鬆症治療薬として当
局の承認を求めるためには、骨粗鬆症治療薬の効果と安全性を評価する
最終段階の第Ⅲ相試験において骨折抑制の効果を直接見ることが求めら
れるとしても、その前の段階の臨床試験や、骨粗鬆症治療剤の開発・研
究において、骨密度の増加があれば骨粗鬆症治療剤として有用であると
10 当業者が理解するであろうことは何ら否定されない。
甲１文献の表６は、副作用を「軽度」と「中等度」に分類するのみで、
これ以上の重い副作用については報告していないし、２００単位投与の
Ｈ群で最も大きな症例数とされた副作用は「悪心」であり、これは、い
わゆる制吐剤によりコントロール可能な副作用にすぎない。また、安全
15 性に優れるとする本件発明１の骨粗鬆症治療剤（【０１３５】）における
腎機能正常者の骨粗鬆症患者群における副作用発現率が４４．９％であ
ることからみて、甲１発明における２００単位週１回投与による副作用
の発現率４２％が異常に高いとはいえない。また、甲１文献によれば、
甲１発明の２００単位週１回の投与における脱落者の全てが副作用を原
20 因としているものではなく、中途での心変わりにより試験を拒否したり、
合併症の悪化があったもののこれが試験薬剤が原因とは考えにくいもの
も含まれており、かつ、いずれにしても、重篤な有害事象は認められな
かったものであるから（２９９頁左欄１０行ないし３００頁左欄３行目、
３０１頁左欄１行ないし右欄４行目） 脱落率の記載をもって、
、 ２００単
25 位週１回投与が治療には使えないものとはいえない。しかも、本件発明
の実施品であり、被告が現に販売している骨粗鬆症治療剤のテリボンは、
本件３条件の全てを満たす骨粗鬆患者にだけ使用されるものとして承認
されてはいない（甲４２）。以上からすると、被告が主張するように、本
件基準日当時、ＰＴＨ２００単位を骨粗鬆症患者に投与することについ
て、リスクに見合うベネフィットが得られないと理解されていたとする
5 根拠はないといえる。
エ 相違点３の容易想到性について
甲１発明の臨床試験期間が４８週とされたのは、多施設試験であるため
患者の経過を適切にフォローすることが難しくなるという、あくまで臨床
試験を適切に完遂するための試験期間の上限として定められたものであ
10 って、ＰＴＨ２００単位週１回投与による骨粗鬆症の治療を続けることが
できる期間の上限としてではない。臨床試験を適切に完遂するための試験
期間と、実際の治療において薬剤の投与を続けることができる期間とは異
なる概念であって、明確に区別して議論されるべきものである。
そうすると、甲１文献には、２６週間投与し良い効果が見られたことか
15 ら、更に長い期間である４８週間投与してみようとしたとの記載があり
（２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目） また、
、 最長１８か月
のＰＴＨを投与した試験の結果を開示する甲２文献及び甲３文献の記載
に加え、ＰＴＨ１００単位を週１回、約１年間投与したとの甲１４発明に
係る公知事項を踏まえれば、甲１発明において、当業者をしてその投与期
20 間を４８週を超えるものとすることに何ら困難性は認められない。
オ 発明の効果について
予測できない顕著な効果について
発明の効果及び程度が、予測できない顕著なものであるかについては、
特許要件の判断基準日当時、当該発明の構成が奏するものとして当業者
25 が予測することができなかったものか否か、当該構成から当業者が予測
することができた範囲の効果を超える顕著なものであるか否かという観
点から検討しなければならないから（最高裁判所平成３０年(行ヒ)第６
９号令和元年８月２７日第三小法廷判決） 本件発明１に予測できない顕
、
著な効果があるとするためには、本件発明１の実際の効果が、本件発明
１の構成が奏するものとして当業者が予測できた範囲の効果と比較して、
5 これを超えるものでなければならない。
本件発明の効果について
後記⑵オ にて被告が本件発明の効果とする効果①ないし③に関する
被告の主張は争う。
本件明細書の記載について
10 ａ 本件明細書において、ＰＴＨ２００単位週１回投与の試験結果が記
載されているのは【００９８】以下の実施例２である。しかし、実施
例２では、高リスク者（３条件充足患者）のみを対象としており、３
条件充足患者と本件３条件の全部又は一部を欠く者（非３条件充足患
者）との対比はない。
【表３４】
（【０１３０】 、
）【表３５】
（【０１３１】）
15 は、ＰＴＨ投与群とプラセボ投与群とを比較したものにすぎず、ここ
から明らかにされるのは、ＰＴＨを投与された場合には、ＰＴＨを投
与されない場合に比較して骨折発生率が下がるという事実にすぎず、
【表３４】及び【表３５】からは、３条件充足患者に投与することで
優れた効果をもたらすかどうかは明らかにはならない。したがって、
20 効果①は本件明細書の記載に基づかない効果である。また、【表３５】
からは、０ないし４８週までの間の投与の継続により低下し続けてい
る骨折発生率の延長線上にある効果が、４８週ないし７２週までの間
にも生じているとしか評価し得ず、骨折抑制効果が増強されていると
評価することはできないから、効果②及び③も本件明細書から読み取
25 ることのできない効果である。
ｂ 甲１１文献及び甲３０文献には、骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者
に対してＰＴＨ２００単位週１回投与を行った結果、４８週から７２
週の期間において骨折の発生が見られたことが記載されており、甲１
１文献には、７２週を超えた７３ないし１０４週の期間では、骨折が
更に増加したことも記載されているから、本件発明２の構成によって
5 は「骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では、新規椎
体骨折の発生率を０％までに低減させる」という効果を奏しないこと
は明らかである。
効果の非予測性・顕著性について
ａ 甲６４証明書及び甲６８証明書における非３条件充足患者は、全て、
10 本件条件（１）を満たす「年齢が６５歳以上」の患者である。また、
本件条件（２）又は（３）のいずれかを満たさないとするから、①「既
存の骨折はないが、骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」群
又は②「既存の骨折があるが、骨密度が若年成人平均値の８０％以上
である」群を含むところ、骨密度が若年成人平均値の８０％以上であ
15 れば、通常、骨萎縮はないから、上記②の患者は骨粗鬆症と診断され
得ない。そうすると、甲６４証明書及び甲６８証明書は骨粗鬆症患者
群を解析対象としたものとはいえないことになる。
仮に上記②は含まれていないとすると、甲６４証明書及び甲６８証
明書にいう非３条件充足患者は、 ６５歳以上で、
「 既存の骨折はないが、
20 骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」群のみとなるから、上
記各証明書は、３条件充足患者として、
「６５歳以上で、既存の骨折が
あり、骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」患者群と、非３
条件充足患者として、
「６５歳以上で、既存の骨折がなく、骨密度が若
年成人平均値の８０％未満である」患者群を対比したものにすぎず、
25 既存骨折の有無のみにおいて相違する患者に対するＰＴＨの効果を比
較しただけの試験となる。
複数の要件を組み合わせる発明の進歩性の判断に当たっては、当該
複数の要件について、それぞれ非充足の場合との対比がされ、それぞ
れに要件の充足、非充足において奏する効果に対し、当該発明の効果
が優れたものであることが明らかにされなければならない。
5 そうすると、甲６４証明書及び甲６８証明書は、３条件充足患者に
ついて、非３条件充足患者との対比において本件発明１が優れた効果
を奏することを示すものとはいえない。
ｂ 甲６４証明書及び甲６８証明書において、ＰＴＨ投与群と対比され
たコントロール群（プラセボ投与群）は、ＰＴＨの臨床試験が行われ
10 た２０年以上も前に実施された、別の骨粗鬆症治療剤であるエルシト
ニンの臨床試験時にプラセボを投与された患者群を含み、患者背景が
群間で同等であるとはいい難い。また、ＰＴＨの臨床試験とエルシト
ニンの臨床試験では、他の骨粗鬆症治療剤の併用の制限の有無におい
ても異なっている。このような外部対照群を用いる試験は、信頼性が
15 低く、例外的な状況下で使用されるものであることが当該分野におけ
る技術常識であるところ、甲６４証明書及び甲６８証明書において、
外部対照試験を用いることが正当化されるような特殊事情の存在はな
く、むしろ解析の結果の信頼性をより一層損なわせる事情が存在して
いる。なお、本件発明の実施品として被告が販売するテリボンは、対
20 象患者を３条件充足患者に限定していないのであるから、非３条件充
足患者にＰＴＨを投与する臨床試験が臨床倫理上許されないとする被
告の主張は説得力を欠く。
ｃ 甲６４証明書及び甲６８証明書は、３条件充足患者におけるＰＴＨ
投与群とコントロール群との間の有意差の有無と、非３条件充足患者
25 におけるＰＴＨ投与群とコントロール群との間の有意差の有無とをそ
れぞれ検討するだけであり、３条件充足患者と非３条件充足患者とを
直接比較していないため、ここから３条件充足患者と非３条件充足患
者との間での骨折抑制効果の違いを確認することは不可能である。
その上、３条件充足患者と非３条件充足患者とのそれぞれについて、
ＰＴＨ投与群のプラセボ群に対するＲＲＲの９５％信頼区間を算出し
5 てみると、いずれの結果においても、３条件充足患者におけるＲＲＲ
の９５％信頼区間は、非３条件充足患者におけるＲＲＲの９５％信頼
区間に完全に包含されている。真のＲＲＲ値は９５％信頼区間上のど
れかの値である可能性が高いのであるから、上記各証明書で３条件充
足患者と非３条件充足患者のどちらがＲＲＲが高いのかを結論付ける
10 ことは不可能ということになり、３条件充足患者と非３条件充足患者
との間で骨折抑制効果に関して差があるとはいえない。
ｄ 甲１文献には、４８週の投与で骨密度を８.１％増大させたこと（３
００頁左欄１１行ないし右欄６行目） ４８週間にわたって骨密度が次
、
第に増加していることが開示されているから、４８週の投与を７２週
15 以上までに延長することにより、より高い骨折抑制効果が得られるこ
とは、当業者が容易に予想できる。加えて、甲２文献には、ＰＴＨの
間欠投与による骨折抑制率が、投与期間が長くなるほど高まることが
記載され、とりわけ、図１には、ＰＴＨの２０か月弱の継続投与にお
いて、９ないし１２か月をすぎた頃から、投与期間が長くなるにつれ
20 てプラセボ投与患者群とＰＴＨ投与患者群との間の累積骨折率の差が
広がっていったことが示されている。甲３文献にも、ＰＴＨの１８ヶ
月間の投与により骨密度及び骨強度が増加することが記載されている。
また、ＰＴＨ２０μｇ連日投与を１２か月にわたって続けると、腰
椎ＢＭＤは約９％増加することが知られており（甲３３の７頁図２）、
25 ＰＴＨ２００単位週１回投与とＰＴＨ２０μｇ連日投与とでは、同等
の脊椎ＢＭＤ増加率を達成できることが知られていた。その上、３条
件充足患者に対するＰＴＨ２００単位週１回投与のプラセボに対する
ＲＲＲでも、平均投与期間を１７ないし１８か月とするＰＴＨ２０μ
ｇ連日投与のプラセボに対するＲＲＲと同等以下である（甲４０の９
２３頁図１）。
5 カ 本件発明１について小括
以上のとおり、相違点１ないし３は容易に想到することができ、本件発
明１の効果を優れたものと認めることはできないから、本件発明１は容易
に発明することができる。
⑵ 被告
10 ア 技術常識について
原告が指摘する周知の骨粗鬆症治療剤とは、欧米で用いられていたＰＴ
Ｈ連日投与の骨粗鬆症治療剤であり、その効果が、本件発明のＰＴＨ２０
０単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤にそのままあてはまるものではない。
年齢、骨折既往、骨密度（骨萎縮度）は骨折の危険因子と呼ばれるもの
15 であるが（甲２３の３４頁）、骨折の危険因子は、骨折リスクの高低を判別
するために用いられるにすぎず、治療効果や骨折抑制効果を予測するため
のものではないのであって、骨折リスクが高い患者において骨折抑制効果
がより認められるという技術常識はなく、むしろ、高齢者の場合には一般
に代謝が悪く薬が効きにくいなど治療薬を投与しても骨折を抑制し難い
20 と考えるのが自然である。
また、骨密度を増加させる作用が示されたとしても、必ずしもそれらが
骨の強度を高め、骨折の防止に結びつくわけではなく、骨粗鬆症治療剤の
臨床評価に当たっては、骨強度及び骨折に対する影響が評価されなければ
ならず、骨密度増加作用が確認されても骨折抑制効果の確認は必要であり、
25 そして、その骨折抑制効果は標準薬やプラセボとの比較試験によらないと
分からない。したがって、骨密度の増加から骨折抑制効果が期待できると
はいえないというのが技術常識である。
イ 相違点１の容易想到性について
甲６診断基準には、本件３条件以外の複数の因子が考慮因子として挙
げられており、本件３条件を満たさなくとも骨粗鬆症患者と診断され得
5 るから、甲６診断基準により臨床試験の対象患者を選んだとする甲１発
明の臨床試験の対象患者の中に、本件３条件の全てを満たす患者が当然
に含まれていたとはいえない。
本件３条件が骨折発生の危険因子だとしても、骨折の危険因子は、骨
折リスクの高低を判別するために用いられるものであり、骨折をしやす
10 い患者が治療による骨折の抑制をしやすい患者とはいえないから、骨折
の危険因子が多いからといって骨折抑制の治療効果を享受できるとは当
然にはいえない。したがって、当業者は、本件３条件がＰＴＨ週１回投
与により高い骨折抑制の治療効果を享受できる属性であることを容易に
想到できない。
15 本件基準日当時には、診断基準２０００年版（甲９。以下「甲９診断
基準」という。）が既に作成されているから、甲５診断基準を適用する理
由はない。それを措くとしても、甲５診断基準によれば、既存椎体骨折
（本件条件（２））を認めない場合であっても、骨粗鬆症と診断されるの
であるから、甲５診断基準によって骨粗鬆症と診断された患者全員が、
20 「骨萎縮度Ｉ度以上、あるいは骨密度値が若年成人平均値の８０％未満」
（本件条件（３））で、かつ、「既存骨折」（本件条件（２））のある骨粗
鬆症患者ではないのであって、本件条件（２）及び本件条件（３）を満
たす骨粗鬆症患者を選択する動機付けはない。
ＰＴＨ２００単位は副作用リスクの点から臨床用量として相応しくな
25 いというのが、甲１発明に対する専門医の共通した見解であり（甲４９、
甲５０の１及び２） そのような薬剤を一般に体力の劣る６５歳以上の高
、
齢者に使用するとなると、リスク・ベネフィットに見合う特段の事情が
必要となる。
したがって、６５歳以上の骨粗鬆症患者が連日投与での治療対象とさ
れているからといって、６５歳以上の骨粗鬆症患者をＰＴＨ２００単位
5 週１回投与の治療対象とする動機付けが直ちにあるとはいえない。
甲１文献には、年齢の違い、閉経後年数、椎体骨折の有無、骨折数が
どうであれ、薬物のＢＭＤ応答は同程度であることが記載されており（３
００頁左欄１１行ないし右欄６行目） これは、
、 サブ群を組み合わせる意
味がないということでもあるから、
「年齢」「既存骨折」の観点を含めた
、
10 条件の組み合わせは積極的に否定されたものであり、当業者は、甲１文
献に接しても本件３条件の着想を持ち得ない。
ウ 相違点２の容易想到性について
下記のとおり、ＰＴＨ２００単位週１回投与を骨折抑制のために行うこ
とが、当業者に自明の事項であるとはいえない。
15 医薬の治療効果を検討する上では、ある患者群で得られた数値（例え
ば骨折発生数）自体の大小あるいは増減を単純に論じても客観的な評価
をすることができないため、プラセボ投与群との対比をした上で行うべ
きであるとされているから（甲４１の２） 標準薬やプラセボと対比して
、
いない骨折発生率の大小や単なる骨折発生率の低減では、当該医薬の骨
20 折抑制効果は分からず、標準薬やプラセボと対比していない単なる骨折
発生率の低減ではそもそも骨折抑制効果は評価できない（乙５０） 骨密
。
度を増加させる作用が示されたとしても、必ずしもそれらが骨の強度を
高め、骨折の防止に結びつくわけではなく、骨折抑制効果の確認が必要
であること、また骨折抑制効果は標準薬やプラセボとの比較試験によら
25 ないと分からないということが本件基準日当時の技術常識である。
甲１文献には、治療効果としてＢＭＤ増加効果しか開示されておらず、
かつ、プラセボ投与群との対比もないため、甲１発明の骨粗鬆治療剤の
骨折抑制効果は不明である。すなわち、甲１文献の臨床試験は後期第Ⅱ
相試験であるところ、後期第Ⅱ相試験は、あくまでも用法・用量を決定
し、第Ⅲ相試験に進むか否かを評価するための位置付けであり、第Ⅲ相
5 試験で骨折抑制効果を確認することが求められている。しかも、骨粗鬆
症治療剤の臨床評価は、骨強度及び骨折に対する影響が評価されなけれ
ばならず、いくら後期第Ⅱ相試験で骨密度増加作用が確認されたところ
で、骨折抑制効果が期待できるとはいえない。
「代替エンドポイントの評
価」
（乙１４）において骨密度が代替エンドポイントになるのは、第Ⅱ相
10 試験の目的である用量反応性の検討のためであって、骨折抑制効果の確
認には真のエンドポイントである骨折を評価項目とした臨床試験が必要
である。また、
「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインにつ
いて」
（甲４１の１）に骨量の変化で代用すると記載されているのは、第
Ⅲ相比較試験のための用法・用量を決定することを達成する範囲におい
15 て骨密度が代用されているとするだけであり、骨密度が骨折抑制効果の
代用とされているのではない（乙５０）。
甲１文献には、ＢＭＤ増加率が８.１％であるＨ群は、ＢＭＤ増加率が
０.６％であるＬ群との間で、骨折発生率について「各群間の差は有意で
なかった」と記載されており、このことは、甲１発明の骨粗鬆症治療剤
20 に関する限り、骨折発生数はＢＭＤ増加率に依存しないことが示されて
いると理解されるものといえる。
甲１文献には、ＰＴＨ２００単位投与について副作用発現率・脱落率
が高かった試験結果が記載されており、そうすると、ＰＴＨが長期間に
わたる投与を要する骨粗鬆症治療剤である以上、副作用が重篤でなけれ
25 ば問題ないとはいえず、臨床医薬としての適格性は否定されるのである
（甲４８、５０の１及び２、乙５０）。甲１文献の臨床試験でＰＴＨ２０
０単位投与の副作用発現率が４２％であるのは４８週時点であるところ、
本件発明の骨粗鬆症治療剤の副作用発現率は７２週時点で３６.８％な
いし４５％であり（本件明細書【表３１】ないし【表３３】 、両者の投
）
与期間は異なるのであるから、単純に両者の副作用発現率のみを対比す
5 ることは適切ではない。なお、試験薬剤が原因とは考えにくい副作用も、
明確にはいえないケースであり、疑わしさが残る例であるから、これを
副作用による脱落に含める算定方法には何ら問題がない（甲２、４５の
８２頁）。
そして、本件３条件は、ＰＴＨ１００単位投与での骨折試験を層別解
10 析した結果、本件３条件を選択することで大きな骨折抑制効果が得られ
るという着想から得られたものであり、この着想がなければ、骨折抑制
のために２００単位のＰＴＨを骨粗鬆症患者に投与することがリスクに
見合うベネフィットが得られる治療方法とは考えられないのである。
なお、テリボンの効能・効果は「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」とな
15 っていて本件３条件の記載はないが、特許請求の範囲の記載と医薬の承
認事項での文言とが同一でなくてはならないというルールはなく、テリ
ボンの添付文書の記載が、層別解析により得られた本件３条件の着想に
より初めてリスクに見合うベネフィットが期待できるようになったとの
事実を否定することはない。
20 エ 相違点３の容易想到性について
当業者は、臨床試験も適切に行えないような投与期間について、実際
の治療が行えると思わないから、ドロップアウト率が高いので４８週を
投与期間の限界とした甲１文献の記載に接した当業者は、臨床試験にお
いても治療の場面においても４８週が投与期間の限界であると理解する。
25 そうすると、前記ウのとおり、甲１発明の骨粗鬆症治療剤は副作用発
現率・脱落率が高い一方で、リスクをはるかに超える大きなベネフィッ
トがあるかどうかは明らかではなかったから、甲１発明の骨粗鬆症治療
剤を、４８週を超過する長期の投与期間が可能な骨折抑制のための骨粗
鬆症治療剤にしようと当業者が動機付けられることはない。
甲２文献は、平均１７ないし１８か月投与したというＰＴＨ連日投与
5 の場合のものではあるが、副作用脱落率は、２０μｇ投与群で６％以下、
４０μｇ投与群で１１％以下であり（甲２の１４３８頁左欄１ないし５
行目） 副作用脱落率は甲１発明の骨粗鬆症治療剤の半分以下である。
、 甲
３文献の実験はサルにＰＴＨを投与したところ骨強度が増加したという
だけであって、動物種が異なるヒトにおいて同様の骨折抑制効果が示さ
10 れているとはいえないし、甲１４発明は、ＰＴＨ２００単位投与よりも
副作用発現率、脱落率が低いとされているＰＴＨ１００単位投与の臨床
試験に関するものである。したがって、いずれの文献の記載も、ＰＴＨ
２００単位週１回投与の投与期間を４８週を超えるものとすることの動
機付けの根拠にはならない。
15 オ 発明の効果について
予測できない顕著な効果について
発明の効果の顕著性は、当該発明の構成が奏するものとして当業者が
予測することができなかったものか否か、当該構成から当業者が予測す
ることができた範囲の効果を超えるか否かを検討するものであり、明細
20 書に当該発明の効果が記載されている必要はあるものの、効果の顕著性
までの記載は求められていないから、当該発明の構成が奏する効果とし
て当業者が予測する効果や、比較例や比較例との対比が明細書に記載さ
れていることを必要とはしない。
したがって、本件明細書に３条件充足患者に対する効果と非３条件充
25 足患者に対する効果との対比が記載されている必要はなく、３条件充足
患者を対象とする本件発明の構成において奏される本件発明の効果が、
当業者が予測できなかったものか否か、予測することができた範囲の効
果を超えるか否かが明らかにされればよい。
本件発明の効果について
本件発明の効果は、ＰＴＨ２００単位を、週１回、３条件充足患者に
5 投与することで、また、４８週を超過して７２週以上までの間投与する
ことで、①本件明細書【表３４】に示されるとおり、７２週時点でのプ
ラセボ投与群に対するＲＲＲが７９％という高い骨折抑制効果を奏する
こと（以下「効果①」という。 、②本件明細書【表３５】に示されると
）
おり、投与の継続により骨折抑制効果が増強する効果を奏すること（以
10 下「効果②」という。 、③本件明細書【表３５】に示されるとおり、４
）
８週経過後に実質的に完全に骨折を抑制する効果を奏すること（以下「効
果③」という。）である。一方、甲１文献からは、ＰＴＨ２００単位週１
回投与の骨折抑制効果や４８週を超えて投与された結果を読み取ること
はできず、いわんや３条件充足患者に骨折抑制効果があることさえ予測
15 できないし、仮に骨折抑制効果が期待されるとしても、その程度は全く
不明であるから、本件発明の構成が奏する高いＲＲＲが示されることを
予測できるものではなく、本件発明に優れた効果を認めることができる。
本件明細書の記載について
ａ 前記 からすると、本件発明の効果としては、ＰＴＨ２００単位週
20 １回投与を受けた３条件充足患者に対する骨折抑制効果とプラセボ投
与群に対する骨折抑制効果とを対比して前者に対する骨折抑制効果が
確認されればよく、ＰＴＨ２００単位週１回投与に関し、３条件充足
患者と非３条件充足患者との対比データが本件明細書に記載されてい
ないとしても、３条件充足患者に対する骨折抑制効果を顕著な効果と
25 認定するに際して問題とはならない。仮に、効果の確認のためには、
３条件充足患者と非３条件充足患との対比が必要であるとしても、３
条件充足患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が非３条件充足患者に対
する骨折抑制効果よりも高いことは、本件発明の効果自体ではなく、
本件発明の効果が予測できない顕著なものであることの根拠付けにす
ぎないから、その記載が本件明細書になければならないものではない。
5 いずれにせよ、本件発明の骨粗鬆症治療剤は、高リスク患者（３条
件充足患者）の骨折発生率とプラセボ投与群の患者の骨折発生率につ
いて有意差がある一方で【表６】 、
（ ） 低リスク患者（非３条件充足患者）
の骨折発生率とプラセボ投与群の患者の骨折発生率について有意差が
無く（【表７】 、また、ＲＲＲは、高リスク患者が７１.６％であり、こ
）
10 れが９.１％にすぎない低リスク患者（非３条件充足患者）よりも圧倒
的に高いから、３条件充足患者に対して優れた骨折抑制効果が生じて
いるとの記載がある。
高リスク患者であれば、治療薬により高い骨折抑制効果が期待でき
るといった技術常識はなく、むしろ骨折しやすい重症患者であるから
15 治療薬を投与しても骨折を抑えにくく、逆に骨折しにくい低リスク患
者の方が骨折をより強く抑制できると考えるのが自然であり、さらに、
ＰＴＨ２００単位週１回投与が高リスク患者に対して低リスク患者よ
りも高い骨折抑制効果を示すことは、本件発明が初めて明らかにした
ことであって、出願当時、当業者に知られていたわけではない。そう
20 すると、少なくとも、３条件充足患者と非３条件充足患者において骨
折抑制効果に差が無いと当業者は予測するはずであり、そうであるな
らば、両者の間にＲＲＲの差があること自体が予測できないことであ
る。
ｂ 甲１１文献及び甲３０文献にはプラセボ群のデータはなく、客観的
25 に骨折抑制効果を評価できるものではないので、本件明細書【表３５】
の結果（骨折が発生し続けるプラセボに対して発生率を０％までに低
減すること）の信頼性や「実質的に完全に骨折が抑制されるという効
果」を否定するものではない。さらに、両文献とも、投与対象を３条
件充足患者に限定していないテリボンに関する審査結果であるから、
これら文献に記載された４８週超過後に発生した骨折が３条件充足患
5 者において発生したものか否かは不明である。甲１１文献及び甲３０
文献の結果は、本件明細書【表３５】の結果（骨折が発生し続けるプ
ラセボに対して発生率を０％までに低減すること）の信頼性や「実質
的に完全に骨折が抑制されるという効果」を否定するものではない。
そもそも、本件発明２は、
「骨折抑制が４８週を超過して７２週まで
10 の間の投与では、新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるため」
という特定医薬の用途を規定したものであり、新規椎体骨折の発生率
が０％であることを規定したものではない。本件発明２は、プラセボ
投与群では発生する新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させる
「ために」 「それが」可能な治療剤であり、そのような医薬用途に使
、
15 用できる治療剤として規定したものであり、骨折発生率が０％になる
ことを規定したものではない。したがって、甲１１文献及び甲３０文
献において、４８週から７２週の期間において骨折の発生があるとの
記載があるからといって、本件発明の骨粗鬆症治療剤による「実質的
に完全に骨折が抑制されるという効果」を否定できるものではない。
20 一方、甲１発明の骨粗鬆症治療剤ではプラセボ投与群との比較がない
ので骨折抑制効果は不明であり、甲１文献における２００単位投与群
の骨折発生件数が０件との記載は、骨折抑制効果を評価できることの
根拠とはならない（ＰＴＨ２００単位投与群で骨折発生件数が０件で
あっても、例えば、プラセボ投与群も０件の場合には効果があるとは
25 いえない。 。
）
効果の非予測性・顕著性について
ａ 甲６４証明書によると、３条件充足患者のＲＲＲが非３条件充足患
者のＲＲＲより高いから、３条件充足患者に対してより効果が奏され
やすいことが十分に認識可能である。すなわち、ＲＲＲが、期間全体
では、３条件充足患者の６４％に対して非３条件充足患者は５６％で
5 あり（表１）、４８週超過投与では、３条件充足患者の５１％に対して
非３条件充足患者は４３％であり（表２）、７２週以上投与では、３条
件充足患者の５９％に対して非３条件充足患者②は３４％であり、３
条件充足患者のＲＲＲが、非３条件充足患者より高いことが導かれる
（乙４８、４９）。
10 ｂ 非３条件充足患者は、本件３条件のうち、少なくとも１つを満たさ
ない患者と定義されるところ、甲６４証明書及び甲６８証明書におけ
る非３条件充足患者は本件条件（１）を満たすので、「本件条件（１）
は満たすが、本件条件（２）又は（３）のうち、少なくとも１つを満
たさない患者」と表現したにすぎない。ＰＴＨ投与群の患者は、実際
15 に医療機関において骨粗鬆症と診断された患者であるし、コントロー
ル群の患者についても臨床試験において医師によって骨粗鬆症として
診断され登録された患者であり、上記各証明書は骨粗鬆症患者を対象
としている。原告の主張は、単に上記各証明書の表現ぶりについて揚
げ足をとろうとするだけのものである。
20 前記 のとおり、３条件充足患者に対する効果と非３条件充足患者
に対する効果との対比がなければ、本件発明の構成が奏するものとし
て当業者が予測することができなかったものか否か、当該構成から当
業者が予測することができた範囲の効果を超えるか否かを判断できな
いというものではない。いずれにせよ、本件発明の効果は、３条件充
25 足患者に高い骨折抑制効果が奏されるというものであり、非３条件充
足患者を対象するものではないから、比較対象となる非３条件充足患
者の例が一つでもあればよく、あらゆる類型の非３条件充足患者との
比較まで必要とされるものではない。しかも、上記各証明書に示され
た非３条件充足患者である「６５歳以上」
（本件条件（１）充足）「既
、
存の骨折がなく」
（本件条件（２）非充足）、
「骨萎縮度Ⅰ度以上、又は、
5 骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」（本件条件（３）充足）
患者群は、本件３条件のうち一つの条件のみが外れた患者であり、
「６
５歳以上」
（本件条件（１）充足）、
「既存の骨折がなく」
（本件条件（２）
非充足） 「骨萎縮がなく、かつ、骨密度が若年成人平均値の８０％以
、
上である」
（本件条件（３）非充足）患者群よりも、より本件発明に構
10 成が近く、比較対象としてはより効果の差が出にくい厳しい条件を採
用しているといえるし、本件条件（１）については、本件明細書の実
施例１において比較例を示しているから、内容的にも十分網羅されて
いる。したがって、比較対象が一部であるからといって、本件発明の
効果が明らかではないということはない。
15 ｃ 甲６４証明書及び甲６８証明書で用いたコントロール群は、エルシ
トニン臨床試験のプラセボデータについては２００６年ないし２０１
３年に実施された臨床試験のデータであり、テリボン臨床試験のプラ
セボデータについては２００７年ないし２０１０年に実施された臨床
試験のデータであるので、ＰＴＨ投与群のデータ（２０１１年ないし
20 ２０１５年）とほぼ同時期である。原告が裏付けとして提出する証拠
は、全く関係のない試験に関するものである。
エルシトニン臨床試験及びテリボン臨床試験のいずれについても、
そのプラセボ投与群は、実際の治験と同時期に実施したランダム化二
重盲検比較試験におけるプラセボ投与群であり、試験薬剤を含まない
25 プラセボ製剤を使用する点で同じであるから、それらの臨床試験結果
に基づく解析結果を使用しても、外部対照群の短所を補っており、結
果の信憑性に問題はない。仮に、エルシトニン臨床試験とプラセボ臨
床試験との間に他の骨粗鬆治療剤の併用が制限されているか否かの相
違があったとしても、そのような併用患者は３条件充足患者と非３条
件充足患者のいずれにも含まれるため、ＰＴＨ投与による３条件充足
5 患者に対する骨折抑制効果を比較する上では特に問題はない。
さらに、ＰＴＨ１００単位投与の実施例１においては、非３条件充
足患者への投与について、リスク（副作用）に対するベネフィット（治
療価値）が十分でないことが示されており、そうすると、ＰＴＨ２０
０単位投与に係る臨床試験に当たり、リスクを上回るベネフィットを
10 期待できない非３条件充足患者に２００単位のＰＴＨを投与すること
は臨床倫理上許されないことといえ、外部対照群を用いることが正当
化されるような特殊事情も存在する。なお、市販されている本件発明
の実施品であるテリボンの効能効果は「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」
となっていて本件３条件の記載はないが、特許請求の範囲の記載と医
15 薬の承認事項とが同一でなければならない規制はない。
ｄ 原告は、信頼区間の算出結果によれば、３条件充足患者と非３条件
充足患者との間で骨折抑制効果に差があるとはいえない旨主張するが、
信頼区間が重なるという条件下では、２群間に有意差がある場合とな
い場合があるということが示されるにすぎない。被告は、３条件充足
20 患者における骨折抑制効果が非３条件充足患者における骨折抑制効果
に対して有意差があるから顕著な効果があるとは主張しておらず、３
条件充足患者のＲＲＲが非３条件充足患者のＲＲＲより高いのであれ
ば、３条件充足患者に対してより効果が奏されやすいことは十分に認
識可能であると主張しているものである。いずれにせよ、３条件充足
25 患者における骨折抑制効果がプラセボに対する関係で有意差があり、
非３条件充足患者における骨折抑制効果がプラセボに対する関係で有
意差が無いことが分かれば、本件発明の骨粗鬆症治療剤が３条件充足
患者に対してより効果が奏されやすいことは十分に認識可能である。
ｅ 甲１文献からは、甲１発明の骨粗鬆症治療剤の骨折抑制効果は不明
であるし、甲１文献には４８週を超えて投与された結果は記載されて
5 いないので、本件発明の構成が奏する、４８週を超える投与の継続に
より骨折抑制効果が増強する効果や、実質的に完全に骨折を抑制する
効果は、本件発明の構成が奏するものとして当業者には予測すること
ができなかったものである。甲２文献の試験はＰＴＨ連日投与のもの
であるから、より少ない頻度である週１回投与であっても同様の効果
10 が奏されることを当業者は推測することはできないし、甲３文献の実
験は、サルにＰＴＨを投与したところ骨強度が増加したというだけで
あって、動物種が異なるヒトについてＰＴＨを投与すれば同様の骨折
抑制効果が示されるという技術常識はない。そして、甲１４発明は、
２００単位週１回投与よりも副作用発現率、脱落率が低いとされる１
15 ００単位の試験であるから、臨床使用に不適切とされた２００単位週
１回投与の骨粗鬆症治療剤の投与期間を４８週を越えるものとする動
機付けとはならない。また、いずれの文献にも、実質的に完全に骨折
を抑制する効果を予測する足掛かりは一切ない。
原告が指摘するＰＴＨの連日投与（甲３３、４０）は、ＰＴＨの骨
20 への刺激は連日となるが、ＰＴＨの週１回投与はそれが週１回のみと
なるから、連日投与であっても週１回投与であっても、腰椎ＢＭＤが
結果的にいずれの用法でも増加するとしても、骨強度に重要な骨質へ
の影響が用法・用量の違いによりどのように反映されているかは全く
不明なままであり、ＰＴＨ２０μｇ連日投与の臨床試験結果と比較し
25 た結果がどうであれ、ＰＴＨ２００単位週１回投与が３条件充足患者
において骨折抑制効果が高いことを予測させるものではない。まして、
ＰＴＨ２００単位週１回投与の継続により骨折抑制効果が増強する効
果や実質的に完全に骨折を抑制する効果を予測できるとする根拠はな
い。
カ 本件発明１について小括
5 以上のとおり、相違点１ないし３は容易に想到することができず、また、
本件発明１の効果は優れたものであるから、本件発明１は容易に発明する
ことができない。
２ 取消事由２（甲１４発明に基づく進歩性判断の誤り）の有無について
⑴ 原告
10 原告は、本件審決における甲１４発明と本件発明１の一致点及び相違点の
認定については認めるが、本件審決が相違点４及び５を容易想到でないと判
断したことは誤りである。
ア 相違点４の容易想到性について
骨粗鬆症患者が加齢に伴い、高齢者において発症する疾患であることは
15 極めて周知の事項であることからすると、甲１４発明において、骨粗鬆症
患者を本件条件（１）のように限定することは自然な選択であり、当業者
をして極めて容易になし得る事項としかいいようがない。
イ 相違点５の容易想到性について
甲１４発明の１００単位という用量を、より高い骨折抑制効果が見込ま
20 れる１回当たり２００単位という用量に変更することは、当業者が容易に
なし得た事項である。
ウ 本件発明１について小括
以上のとおり、相違点４及び５は容易に想到することができ、前記１⑴
オのとおり、本件発明１の効果を優れたものと認めることはできないから、
25 本件発明１は容易に発明することができる。
エ 本件発明２について
本件発明１が進歩性を欠如する以上、本件発明１と同様の理由により本
件発明２が進歩性を欠如しないとした本件審決の判断は、誤りである。
⑵ 被告
ア 相違点４の容易想到性について
5 ＰＴＨが高齢の重篤な骨粗鬆症患者に特に有効であるという技術常識は
なく、２００単位は副作用の点から臨床用量としては不適切であるという
技術常識からみて、６５歳未満の患者と比較して一般に体力的に劣ると思
われる６５歳以上の高齢者に対して２００単位の投与をすることは、本件
基準日当時、高いリスクを超える程のベネフィットがあると認識されるも
10 のではなく、明らかな阻害要因がある。
本件明細書では、１００単位投与の実施例１において６５歳以上の患者
と６５歳未満の患者で骨折抑制効果を比較しており、６５歳以上の患者に
おいて高い骨折抑制効果が示されている。この実施例１で示されている本
件３条件の意義は患者自体の要件に係るものであり、１００単位を２００
15 単位に増量したとしてもその骨折抑制効果の技術的意義は失われないと
みるのが相当であるところ、このような高い骨折抑制効果は予測できない
顕著なものである。
したがって、相違点４に係る構成は容易に想到し得たものとはいえない。
イ 相違点５の容易想到性について
20 甲１４発明は、専門医が適切と考えていた１００単位投与に効果があっ
たということを内容とするものであり、１００単位投与では効果が十分で
はないとは明示も示唆もされておらず、むしろ、１００単位投与による骨
折抑制率が７０.９％となり、有意な骨折抑制効果を示しているなど、１０
０単位の投与で十分な効果が奏されているとするものであるから、甲１４
25 発明に接した当業者が１００単位の投与に代えて副作用が多い２００単
位投与をあえて用いる動機付けとなるような事情は明示も示唆もされて
いない。
また、甲第１４号証の１からは、約 1 年間投与した最終結果が開示され
たことしかうかがわれないから、その期間中の４８週を超過して投与した
際の効果の変化は予測できないし、投与対象患者についてみても、３条件
5 充足患者と非３条件充足患者とを対比しているものではない。そうすると、
本件発明のような、投与とともに増強する効果、実質的に完全に骨折を抑
制する効果を予測することはできないし、３条件充足患者において特に高
い骨折抑制効果が奏されるとの予測もできない。
ウ 本件発明１について小括
10 相違点４及び５は容易に想到することができず、前記ア、イのとおり、
本件発明１の効果は予測できない顕著なものであるから、本件発明１は容
易に発明することができない。
エ 本件発明２について
相違点４及び５が容易に想到することができない以上、本件発明１と同
15 様の理由により本件発明２が進歩性を欠如しないとした本件審決の判断
には、誤りはない。
３ 取消事由３（サポート要件に関する判断の誤り）の有無について
⑴ 原告
ア カルシウム剤の併用及び「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減」に
20 ついて
本件発明１及び２においては、ＰＴＨとカルシウム剤を併用するとの限
定はされていない。
しかしながら、本件明細書においては、ＰＴＨは常にカルシウム剤と共
に投与されるものとして説明され 【０００４】
（ 、
【０００５】、
【００１４】、
25 【００２４】ないし【００２９】 【００３２】 、実施例２にあっても、Ｐ
、 ）
ＴＨはカルシウム剤と併用される例のみが記載されており（【００９８】、
【００９９】 、カルシウム剤を用いずＰＴＨを単独で用いたとする例やそ
）
のデータは記載されていない。これら本件明細書の記載に接した当業者は、
カルシウム剤を併用することが、効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨
粗鬆症治療剤を提供するための前提であると理解するはずであり、カルシ
5 ウム剤を併用しない場合の発明の効果まで理解できたとはいえない。また、
カルシウム剤を併用せずＰＴＨの２００単位を単独で用いたとしても、当
業者においてその治療の効果を理解することができるとする技術常識も
ない。
したがって、カルシウム剤を併用するとの限定のない本件発明は、本件
10 発明の課題を解決できることを当業者が認識できるように記載された範
囲を超えるものであるから、サポート要件を充たさない。
さらに、甲１１文献及び甲３０文献の記載に照らし、本件発明２の構成
によっては「骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では、新
規椎体骨折の発生率を０％までに低減させる」という課題を解決できない
15 ことについては、前記１⑴オ ｂのとおりである。
イ 小括
以上から、本件発明１及び２がサポート要件を充足すると判断した本件
審決の判断には、誤りがある。
⑵ 被告
20 ア カルシウム剤の併用及び「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減」に
ついて
本件発明は、カルシウム剤の併用の有無を要件としていないことから、
カルシウム剤を併用しない態様も含むものである。そして、本件明細書の
【００１４】の〔１４〕及び〔１５〕 【００３２】 【００３４】 【０１３
、 、 、
25 １】 【表３４】 【表３５】 【０１３２】及び【０１３３】には、カルシウ
、 、 、
ム剤の併用を要件としない態様の発明が記載されている。
また、実施例２では、ＰＴＨ２００単位投与群及びプラセボ投与群のい
ずれの群でもカルシウム剤が併用されているから、本件発明の効果は、Ｐ
ＴＨ単独の効果として認識できる。すなわち、骨折抑制効果は、一般にＲ
ＲＲで評価されるところ、ＲＲＲはＰＴＨ２００単位投与群の骨折発生率
5 とプラセボ投与群の骨折発生率の比から算出するところ、このようにＰＴ
Ｈ２００単位群とプラセボ投与群との比較で算出される以上、仮に、カル
シウム剤による何らかの影響があったとしても、その効果は両者に等しく
及ぶので、両群の比較によって骨粗鬆症治療剤の有効性が評価できるから
である。このことは、骨粗鬆症治療剤の有効性を評価する際には、臨床試
10 験時に薬剤投与群とプラセボ投与群の両方にカルシウム剤を施して比較
し、得られた効果はカルシウム剤の効果を除いた被験薬単独の効果として
いること（甲４１の２、甲４２ないし４５）からみて、技術常識であるこ
とが明らかである。
したがって、当業者は、本件明細書からカルシウム剤を併用しない場合
15 のＰＴＨ２００単位を単独で用いる治療の効果を理解することができる
ので、本件発明は、発明の詳細な説明に記載された発明であり、発明の詳
細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決でき
ると認識できる範囲のものである。
甲１１文献及び甲３０文献の記載は、本件明細書【表３５】の結果の信
20 頼性や「実質的に完全に骨折が抑制されるという効果」を否定するもので
はないことは、前記１⑵オ ｂのとおりである。
イ 小括
以上から、本件発明１及び２がサポート要件を充足すると判断した本件
審決の判断には、誤りはない。
25 ４ 取消事由４（実施可能要件に関する判断の誤り）の有無について
⑴ 原告
ア カルシウム剤の併用及び「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減」に
ついて
本件発明１及び２は、ＰＴＨとカルシウム剤を併用するとの限定はされ
ていない。
5 しかしながら、前記３⑴アのとおり、本件明細書には、ＰＴＨは常にカ
ルシウム剤と共に投与されるものとして説明され、実施例２にあっても、
ＰＴＨはカルシウム剤と併用される例のみが記載されており、カルシウム
剤を併用せずにＰＴＨを単独で投与する発明は、本件明細書には記載され
ておらず、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されているとは
10 いえない。
さらに、被告自身が医薬品医療機器総合機構に提出した公的報告書であ
る甲１１文献及び甲３０文献という客観的データには、「骨折抑制が４８
週を超過して７２週までの間の投与では、新規椎体骨折の発生率を０％ま
でに低減させる」ことはできないことが明記されていることは、前記３⑴
15 アにおいて主張したとおりであり、また、本件明細書をみても、どのよう
な手法を採用することで「４２週を超過して７２週までの間での投与では、
新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させる」ことができるのかは不明
であるから、当業者は、本件発明２を実施する方法を理解し得ない。
イ 小括
20 以上から、本件明細書の記載が実施可能要件を充足すると判断した本件
審決の判断には、誤りがある。
⑵ 被告
ア カルシウム剤の併用及び「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減」に
ついて
25 前記３⑵アのとおり、当業者は、本件明細書の記載及び出願時の技術常
識を参酌することで、ＰＴＨ単独の骨粗鬆症治療効果を認識することがで
きる。したがって、本件明細書の記載は、その発明の属する技術の分野に
おける通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確
かつ十分に記載したものである。
また、前記３⑵アのとおり、甲１１文献及び甲３０文献の記載は本件明
5 細書【表３５】の結果を誤りとするものではないから、本件発明２が実施
可能要件を充たさないとすることはできない。
イ 小括
以上から、本件明細書の記載が実施可能要件を充足すると判断した本件
審決の判断には、誤りはない。
10 ５ 取消事由５（甲１２発明に基づく新規性判断の誤り）の有無について
⑴ 原告
ア 分割出願について
本件発明１及び２は、ＰＴＨとカルシウム剤を併用するとの限定はされ
ていない。
15 しかしながら、前記３⑴アのとおり、本件明細書には、ＰＴＨは常にカ
ルシウム剤と共に投与されるものとして説明され、実施例２にあっても、
ＰＴＨはカルシウム剤と併用される例のみが記載されており、カルシウム
剤を併用せずにＰＴＨを単独で投与する発明は、本件明細書には記載され
ていない。
20 原出願当初明細書等の記載も本件明細書の記載と同一である。
したがって、本件発明１及び２は、原出願当初明細書等に記載のない発
明である。
イ 小括
以上から、本件出願は分割出願の要件を充足せず、本件特許の出願日は
25 現実の出願日である平成２７年５月２５日であり、甲１２文献をこの後に
公開されたものとして甲１２発明に基づく新規性欠如の主張を排斥した
本件審決の判断には、誤りがある。
⑵ 被告
ア 分割出願について
本件発明は、カルシウム剤の併用の有無を要件としていないことから、
5 カルシウム剤を併用しない態様も含むものである。そして、原出願当初明
細書等及び分割直前明細書等の各【００１４】の〔１４〕及び〔１５〕【０
、
０３２】 【００３４】 【０１３１】 【表３４】 【表３５】 【０１３２】及
、 、 、 、 、
び【０１３３】には、カルシウム剤の併用を要件としない態様の発明が記
載されている。
10 また、実施例２では、ＰＴＨ２００単位投与群及びプラセボ投与群のい
ずれの群でもカルシウム剤が併用されているが、前記３⑵アのとおり、両
群の対比からＰＴＨ単独の効果が評価できることは技術常識である。
したがって、本件発明は、原出願当初明細書等及び分割直前明細書等に
記載されたものの範囲内であり、分割出願の要件を充足する。
15 イ 小括
以上のとおり、分割出願の要件が認められるので、甲１２文献は原出願
後に公開されたものであるから、甲１２発明に基づく新規性欠如の主張を
排斥した本件審決の判断には、誤りはない。
６ 本件発明２について
20 原告
本件発明１が進歩性を欠如する以上、本件発明１と同様の理由により本件
発明２が進歩性を欠如しないとした本件審決の判断は、誤りである。
被告
本件発明１に進歩性が認められるので、これを更に限定した本件発明２に
25 ついて進歩性が否定されないことは、明らかである。
第４ 当裁判所の判断
１ 本件発明について
⑴ 本件明細書の記載事項
本件明細書（甲６９）には、別紙１「本件明細書の記載事項（抜粋）」のと
おりの記載があり、この記載によると、本件発明について、次のような開示
5 があると認められる。
ア 技術分野
本件発明は、ＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： パラサイロイドホルモン〔副
甲状腺ホルモン〕）を有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防
剤に関するものであり、また、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制
10 ないし予防剤に関するものである（【０００１】 【００１８】 。
、 ）
イ 背景技術
骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大している疾
患であり、治療剤の１つとしてＰＴＨ製剤が知られている 【０００２】 。
（ ）
従来技術として、１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり、
15 １回の投与当たり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与する骨粗鬆
症の治療方法があるが、この方法が、骨強度を増大させること又は骨折の
リスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについては明示
されていない（【０００４】 【０００５】 。
、 ）
また、従来技術として、ＰＴＨを連日投与するものがあるが、高カルシ
20 ウム血症の副作用事例等があり、安全性の面から十分ではないことから、
安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法
が求められていた（【０００６】ないし【０００９】 。
）
ウ 発明が解決しようとする課題
本件発明の課題は、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨに
25 よる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること、さらに、安全性の高い
ＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである（【００１
２】 。
）
エ 課題を解決するための手段等
前記課題を解決するため、ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定すること、
具体的には１回当たり１００ないし２００単位のＰＴＨを週１回投与す
5 ることにより、効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予
防方法となること並びに安全性の高い骨折抑制又は予防方法となること
が見出され、それらの方法において、骨折の高リスク者に対して特に効果
を奏することが見出された（【００１３】【００１５】【００１８】【００
、 、 、
３４】 【００３５】 。
、 ）
10 骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折
既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒
に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取などが挙げられ
るところ、本件発明においては、（１）年齢が６５歳以上である、（２）既
存骨折がある、
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、及び／
15 又は、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上であるとの３条件を満たす骨粗鬆症患者
を「高リスク患者」として定義する（【００６８】 。
）
オ 実施例１
退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症） 特発性骨粗鬆症
、
（妊娠後骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症など）が例示される原発性骨粗鬆症の
20 男女の患者を、高リスク患者及び低リスク患者（高リスク患者ではない患
者）に区分して、それぞれ、５あるいは１００単位のＰＴＨ製剤であるテ
リパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（【００３７】、
【００７７】 【００７９】 。
、 ）
高リスク患者においては、１００単位投与群は、５単位投与群に比べ、
25 有意に高い骨密度の増加、有意に低い新規椎体骨折発生、及び、有意に低
い椎体以外の骨折発生が認められ、テリパラチド酢酸塩の週１回１００単
位投与は、高リスク患者に対し、有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ない
し予防剤となり得ることが確認されたが、低リスク患者においては、骨密
度、新規椎体骨折発生及び椎体以外の骨折発生のいずれについても、１０
０単位投与群と５単位投与群との間で有意差は認められなかった（【００
5 ８３】ないし【００９４】 【表４】ないし【表１１】 。
、 ）
投与期間中、いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなか
った（【００９５】 【図１】 。
、 ）
カ 実施例２
原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、テリパラチ
10 ド酢酸塩「２００単位」
（披験薬）又はプラセボ（対照薬）を、７２週間、
週１回、皮下投与した（【００９８】 。
）
投与７２週後における被験薬投与群と対照薬投与群それぞれにおける椎
体多発骨折（新規の２箇所以上の椎体骨折）の発生比率（例数）を比較し
たところ、対照薬投与群は２.１％（６例）、被験薬投与群 は０.８％（２
15 例）であり、被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有する
ことが示された（【０１０９】【表１２】 。また、増悪骨折に対しても被験
、 ）
薬は有効である（【０１１８】 【表２０】 。
、 ）
半年ごとの新規椎体骨折発生率は、プラセボ群では、いずれの区間も約
５％でほぼ一定であるのに対し、ＰＴＨ２００単位投与群では、投与期間
20 が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており、４８週を超えてから
は新規椎体骨折は発生しておらず、また、ＰＴＨ２００単位投与群の新規
椎体骨折発生率は、２４週以内、２４週ないし４８週、４８週ないし７２
週のいずれの区間でもプラセボ群より低く、プラセボに対する相対リスク
減少率（ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加しており、ＰＴＨ２００
25 単位週１回投与は、新規椎体骨折の発生を早期から抑制し、２４週後には
既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３.９％低下させ、さらに、その
骨折抑制効果は、投与とともに増強する傾向が認められた（【０１３１】、
【０１３２】 【表３４】 【表３５】 。
、 、 ）
骨折試験のＦＡＳ（判決注 Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ：最大の解析対象集団）
において、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）
5 発生率は、ＰＴＨ２００単位投与群３.５％、プラセボ群１６.３％であり、
ＰＴＨ２００単位投与群の発生率はプラセボ群より低く（ｌｏｇｒａｎｋ検定、ｐ
＜０.０００１） ２００単位の投与は、７２週後には、
、 椎体骨折（新規＋増悪）
の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させており、さらに、半年
毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると、２４週以内、２４
10 週～４８週、４８週～７２週のいずれの区間でも、ＰＴＨ２００群の発生
率はプラセボ群より低かった（【０１３３】 。
）
⑵ 本件明細書の記載について
本件特許の特許権者たる原告が本件審判時において審判合議体に対してし
た回答内容（争いのない事実、甲７６）から、本件明細書の開示内容につい
15 て、次の点が認められる。
ア 実施例１は、甲５診断基準に基づき骨粗鬆症と診断された患者に関する
ものであるが（【００１１】の【非特許文献１２】【００７７】 、全員が椎
、 ）
体骨折を１個以上有しており、同診断基準上の「Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認
める場合」に該当することから骨粗鬆症であると診断された患者である。
20 同診断基準上の「Ⅱ Ｘ線上椎体骨折を認めない場合」であって、
「脊椎Ｘ
線像で骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度値がＹＡＭの７０％未満」に該当する
ことから骨粗鬆症であると診断された患者は含まれない。
イ 本件発明に係る試験では骨密度測定を必須としなかったことから、腰椎
骨密度データがない患者が含まれており、腰椎骨密度の若年成人平均値
25 （ＹＡＭ値）は、データが得られた患者の平均値が示されている。
腰椎骨密度の若年成人平均値（ＹＡＭ値）データが得られた患者の人数
は、【表２】 【００８１】
（ ）では５単位投与群が全患者数６４例のうち、３
５例、１００単位投与群が全患者数５２例のうち３５例、
【表３】【００８
（
１】 では５単位投与群が全患者数１０例のうち８例、
） １００単位投与群が
全患者数１１例のうち２例である。
5 上記全患者数のうち、高リスク者における腰椎骨密度の推移状況 【００
（
８４】【表４】
、 ）について、骨密度の測定がされたのは、５単位投与群が３
３例、１００単位投与群が３０例である。低リスク者における腰椎骨密度
の推移状況 【００８５】
（ 、
【表５】 について、
） 骨密度の測定がされたのは、
５単位投与群が７例、１００単位投与群が１例であり、腰椎骨密度の若年
10 成人平均値（ＹＡＭ値）データが得られた患者より更に少ないのは、患者
の都合等により投与開始後の各時点の腰椎骨密度が測定できず、腰椎骨密
度の変化率を評価できなかった等の理由による。
ウ 高リスク者における新規椎体骨折の状況（【００８７】 【表６】
、 ）につい
て、評価例数は、５単位投与群が６４例、１００単位投与群が５２例で、
15 低リスク者における新規椎体骨折の状況 【００８８】
（ 、
【表７】 において、
）
評価の対象とした患者数は、５単位投与群が１０例、１００単位投与群が
１１例であり、【表２】 【表３】の全患者数と同数である。
、
エ 【表２】 【００８１】
（ ）の高リスク者の例数は、５単位投与群で６４例、
１００単位投与群で５２例となっているのに対し、【表８】 【００９１】
（ ）
20 の高リスク者における２６週ごとの新規椎体骨折の状況において、５単位
投与群は６３例、１００単位投与群が５１例となっているのは、
【表８】の
評価例数を誤記したことによるものであり、その原因は不明である。
【表８】
を改めて再解析して有意差検討をしても、１００単位投与群は５単位投与
群に比べ骨折発生は有意に低い。
25 また、【表６】 【００８７】
（ ）で高リスク者における新規椎体骨折の状況
において５単位投与群の骨折例数が１３人となっているのに対し、【表８】
で、高リスク者における２６週毎の新規椎体骨折の状況について、５単位
投与群が１８人となっているのは、
【表８】の５単位投与群では評価区間ご
との骨折発生数を集計している一方、
【表６】では、全期間を通じて骨折が
発生した症例数を集計している（複数の期間で骨折が発生した患者でも１
5 例としてカウントされる。）ことによる。
オ 【表３】 【００８１】
（ ）の低リスク者の例数は、５単位投与群で１０例、
１００単位投与群で１１例となっているのに対して、
【表９】【００９１】
（ ）
の低リスク者における２６週毎の新規椎体骨折の状況において、５単位投
与群が２１例、１００単位投与群が１２例となっているのは、
【表９】の評
10 価例数を誤記したことによるものであり、その原因は不明である。
【表９】
を改めて再解析（下記）して有意差検定をしても、群間に差は認められな
い。
カ 高リスク者における椎体以外の部位の骨折の状況（【００９３】 【表１
、
15 ０】）について、評価例数は、５単位投与群が６４例、１００単位投与群が
５２例であり、【表２】の全患者と同数である。
２ 取消事由１（甲１発明に基づく進歩性判断の誤り）の有無について
⑴ 甲１発明について
甲１文献には、別紙２「甲１文献の記載事項（抜粋）」のとおりの記載があ
る（訳は乙２による。 。この記載によると、本件審決が認定するとおりの甲
）
１発明を認定することができ、この点は、当事者間にも争いがない。
なお、甲１発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは、甲６
5 診断基準と認められる。
⑵ 本件基準日（２０１０年９月８日）における技術常識について
本件においては、本件特許の特許要件判断基準時について当事者間に争い
があるが（取消事由５においては明示的な主張がある。 、この点をいったん
）
措いて、まずは、より早い被告主張の２０１０年９月８日（本件基準日）を
10 基準にして、検討することとする。
ア 本件基準日における骨粗鬆症に関する技術常識について
下記文献には、以下に引用する記載がある。
ａ 「骨粗鬆症の病態と治療 骨粗鬆症の新しい診断基準と問題点」
（１９９９年。甲６）
15 ① 「わが国においては、１９８８年厚生省シルバーサイエンス骨粗
鬆症研究班（班長【Ａ】）により骨量の減少と臨床症状の二つを重
視すべきであるとの立場から、いわゆるスコアリングシステムによ
る診断基準が提唱された（表１） 」
。 （３８頁左欄１８行ないし右欄
２行目）
20 ② 「表１ 退行期骨粗鬆症の診断基準
点数
１） 骨量の減少あり ３
２） 骨折あり 脊椎１個 １ 判定
２個以上 ２ 確実 ５点以上
大腿骨頚部 ３ ほぼ確実 ４点
橈骨 １ 疑いあり ３点
３） 閉経前の女性 －１ 否定的 ２点以下
４） 腰背痛あり １
５） 血清カルシウム、リン、ＡＬ－Ｐ値
正常 １
１項目の異常 ０
２項目の異常 －１
」
（３８頁。この「表１ 退行期骨粗鬆症の診断基準」が甲６診断基
準である。）
ｂ 「骨粗鬆症」（１９８９年。甲７）
① 「はじめに
5 近年、高齢化社会の到来とともに骨粗鬆症について大きな関心が
寄せられている・・・厚生省シルバーサイエンス「老人性骨粗鬆症
の予防及び治療に関する総合的研究班」（班長【Ａ】）は、誰にでも
簡単に診断できるような基準案、すなわち、自・他覚的所見をスコ
ア化し、そのスコアに順じて診断する方法を提唱している。 （２７
」
10 頁上欄１ないし１３行目）
② 「（３）年齢
本症の年齢別・男女別発症率をみると、六〇歳以上の女性が圧倒
的に高率であり、男性では八〇歳以降に急に高くなる。このことは、
女性では、更年期後一〇～一五年以降に臨床症状を伴う骨粗鬆症が
15 発症してくるといえる。 （３０頁上欄６ないし１１行目）
」
③ 「本症は短期間のうちに発症するのではなく、老化を基盤とし、
長時日の経過をもって発症してくる・・・」
（３１頁下欄１４ないし
１６行目）
ｃ 「原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）」
（１９９７年。
甲５）
「表４ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）
Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認める場合
低骨量（骨萎縮度Ⅰ度以上、あるいは骨密度値が若年成人平均値（ＹＡ
Ｍ）の８０％以下）で非外傷性椎体骨折のある症例を骨粗鬆症とする。
Ⅱ Ｘ線上椎体骨折を認めない場合
脊椎Ｘ線像 骨密度値
正常 骨萎縮なし
骨量減少 骨萎縮度Ⅰ度 ＹＡＭの８０～７０％
骨粗鬆症 骨萎縮度Ⅱ度以上 ＹＡＭの７０％未満
ＹＡＭ：若年成人平均値（２０～４４歳）
（注）骨密度値は原則として腰椎の骨密度値とし、腰椎骨密度値の評価が困
難である場合にのみ橈骨、第二中手骨、大腿骨頸部、踵骨の骨密度値を用い
る。
骨萎縮とは radiographic osteopenia に相当する。
・・・」
（２２３頁。この「表４ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９
９６年度改訂版）」が甲５診断基準である。）
5 ｄ 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」
（２００１年。
甲９）
① 「１９９５年日本骨代謝学会では骨粗鬆症の診療および研究に従
事している整形外科、内科（老人科）、婦人科、放射線科、スポーツ
医学からの代表委員で構成される骨粗鬆症診断基準検討委員会を
10 作り、代表委員のコンセンサスを得た後に第１３回日本骨代謝学会
学術集 会での 討議 を 経て 、 原発性 骨粗 鬆 症の診 断基準 を作 成し
た・・・さらに１９９６年にはこの診断基準の見直しを行い、１９
９６年度改訂版を作成した・・・今回は１９９６年以降の骨粗鬆症
研究の成果を取り入れ２０００年度改訂版を作成した。 （７６頁左
」
欄２ないし１３行目）
② 「表３ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年改訂案）
5 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認め
ず、骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診
断する。
（注１）
Ⅰ 脆弱性骨折 あり
Ⅱ 脆弱性骨折なし
（注２） （注３）
骨密度値 脊椎Ｘ線像での骨粗鬆症化
正常 ＹＡＭの 80％以上 なし
骨量減少 ＹＡＭの 70％以上 ～80％未満 疑いあり
骨粗鬆症 ＹＡＭの 70％未満 あり
ＹＡＭ：若年成人平均値（20～44 歳）
注１ 脆弱性骨折：低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎
Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生
した非外傷性骨折、骨折部位は脊椎、大腿骨頸部、橈骨遠位端、そ
の他。
注２ 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。…
注３ 脊椎Ｘ線像での骨粗鬆化の評価は、従来の骨萎縮度判定基準を参考
にして行う。
脊椎エックス線像での骨粗鬆化 従来の骨萎縮度判定基準
なし 骨萎縮なし
疑いあり 骨萎縮度Ⅰ度
あり 骨萎縮度Ⅱ度以上
」（７８頁。表題に「改定案」とあるが「改訂版」の誤記と認める。
この「表３ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年改訂案）」が甲
９診断基準である。）
ｅ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」２００６年。
（
5 甲２３）
① 「ＮＩＨコンセンサス会議では、骨粗鬆症の定義を「骨強度の低
下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患：Ａ Ｓｋｅ
ｌｅｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｂｏｎｅ ｓｔｒｅｎｇｔ
ｈ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｎｇ ｔｏ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅ」に修正し
10 た。さらに、
「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり、ＢＭ
Ｄは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要
因を“骨質”という用語に集約し、その内容には、構造、骨代謝回
転、微細損傷の集積、骨組織のミネラル化などをあげた・・・」
（２
頁右欄２７ないし３６行目）
15 ② 「骨粗鬆症は、高齢者に多くみられる疾患である・・・」
（３０頁
右欄３行目）
③ 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に、１９９１年の国際骨粗鬆
症会議において、骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によ
って特徴づけられる疾患であり、骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増
20 大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが
国でも整備され、１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに、
２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている(表２１)。」(３
１頁左欄３ないし１０行目)
④ 「Ⅲ 骨粗鬆症による骨折の危険因子
25 ・・・
骨折の危険因子は、
「骨密度低下」
「骨質低下」
「外力（転倒など）」
に影響を与える因子である。骨折高リスク患者を判定するには、骨
密度測定に加えて、「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する
必要があり、骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っ
ておくことがポイントとなる。
5 年齢、性
・・・女性、高齢は骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子で
ある。年齢は骨密度とは独立した骨折危険因子で、同じ骨密度
を示していても年齢が高いほど骨折リスクは高い・・・
低骨密度
10 低骨密度は骨折を強く予測する。・・・
骨折既往
男女とも部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リス
クは約２倍になる・・・
喫煙
15 ・・・
アルコール飲酒
・・・
・・・」（３４頁）。
⑤ 「表２２ 骨折の危険因子（メタアナリシス、システマティック・
20 レビューによる結果〔エビデンスレベルⅠ〕のみ表示）
危険因子 文献 成績
低骨密度 … …
骨密度とは独立 既存骨折* … …
した危険因子 喫煙* … …
飲酒* … …
… … …
… … … …
・・・」（３５頁）
⑥ 「まとめ
現在、骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが、同じ
＊
骨密度を示していても年齢が高いほど、表２２の危険因子 をもつ
5 ほど、骨折リスクは高くなる。骨密度、年齢、危険因子を総合的に
考慮に入れることで、骨折リスクの高い人をより効果的に判別でき
る。 （３５頁右欄１ないし７行目）
」
⑦ 「骨粗鬆症治療の目的は骨折危険性を抑制し、生活の質（ＱＯＬ）
の維持と改善をはかることである。 （５０頁左欄１ないし２行目）
」
10 ⑧ 「骨強度は骨密度と骨質により規定され、骨強度の約７０％は骨
密度に依存する。したがって、骨密度低下は、骨粗鬆症における骨
折危険性増加の中心的要因である。さらに、近年、骨密度低下以外
に骨折の危険性を高める要因が多数存在することが明らかになっ
てきた。アメリカ骨粗鬆症財団（ＮＯＦ）、ＷＨＯグループ、カナダ
15 ガイドラインなどで取り上げられている危険因子の項目は、それぞ
れ、少しずつ異なる。共通して取り上げられている要因としては、
女性、エストロゲン欠乏（閉経）、年齢（６５歳以上）、低体重（５
７.８ｋｇ未満）、骨折の既往、母親の大腿骨骨折の既往、喫煙習慣、
過剰なアルコール摂取、運動性低下である。 （５０頁左欄９ないし
」
20 ２０行目）
⑨ 「ＷＨＯでは、低骨密度以外に、既存骨折、喫煙、アルコール多
飲（１日２単位以上：日本酒２合にほぼ相当）、両親の大腿骨頸部骨
折の既往、高齢、関節リウマチ、ステロイド剤の使用など七つを臨
床的骨折危険因子としてメタアナリシスにより確認した。・
・ ・また、
低骨密度と年齢以外の六つの臨床的骨折危険因子は、それぞれ独立
に、骨折危険率を１.６～２倍程度増加することが示されてい
る。
・・・年齢については、他の七つの骨折危険因子による骨折危険
性を増加させる要因であるとしている。
5 さらに、ＷＨＯでは地域や国ごとの一般人口における骨折発生率
を相対危険度１の状態の骨折危険率とし、その危険率に低骨密度と
そのほかの七つの臨床的骨折危険因子の相対危険度の総和を乗じ
て得られる絶対骨折危険率を、薬物治療の開始基準として利用する
ことを提唱している。
・・・確かに、今後は、わが国でも「絶対骨折
10 危険率」を治療開始の判断に取り入れていく必要があるとは思われ
る。しかし、現状では低骨密度、既存骨折、年齢に関してのエビデ
ンスはあるが、その他の臨床的な骨折危険因子については、相対危
険度と、それらの年齢との関連性などのデータは、まだ十分ではな
い。 （５１頁右欄６ないし３１行目）
」
15 前記 の各記載によると、本件基準日当時の骨粗鬆症に関する技術常
識は、次のとおりである。
すなわち、①骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が
増大した骨疾患であり、その治療の目的は、骨折を予防し、ＱＯＬ（ｑｕ
ａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）の維持改善を図ることである、②骨粗鬆症は、加齢とと
20 もに発生が増加する、③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で、
わが国では、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがある、④
骨粗鬆症の診断基準に関して、１９９０年当時、厚生省シルバーサイエ
ンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研
究班」により提唱された診断基準（甲６診断基準）があったが、１９９
25 ６年に診断基準が改訂され（甲５診断基準）、その後、２０００年に更に
改訂された（甲９診断基準） ⑤骨強度は骨密度と骨質の２つの要因から
、
なり、骨密度が骨強度のほぼ７０％を、骨質が残りの３０％を説明する
ことが知られていたといえる。
イ 本件基準日のおけるＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識について
下記文献には、以下に引用する記載がある。
5 ａ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（２００６
年。甲２３）
「 ■副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）
ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）皮下注射剤
骨形成促進薬としての効果が期待されているＰＴＨは、海外におい
10 て大規模臨床試験が実施され、すでに米国をはじめとする多くの国で
認可されている。閉経後５年以上を経過し椎体骨折を有する骨粗鬆症
患者を対象とした大規模臨床試験では、２０μｇのヒトＰＴＨ（１－
３４）の平均１８ヵ月にわたる連日自己皮下注射により新規椎体骨折
の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。さらに、
15 新規非椎体骨折の発生も、対照群の６％に対し３％と、１／２にまで
減少させた。腰椎および大腿骨頸部骨密度の増加率は、２０μｇのヒ
トＰＴＨ（１－３４）投与により９％および３％と、いずれの部位に
おいても著明な骨密度の増加が認められた。以上の成績は、ヒトＰＴ
Ｈ（１－３４）の連日皮下投与により、顕著な骨折率の減少が１８ヵ
20 月という短期間で得られることを示したものであり、骨形成の促進に
より、たとえ骨代謝回転が高まっても骨密度は増加することを臨床的
に証明したものである。これら成績をもとに、わが国でも、骨粗鬆症
患者を対象としたヒトＰＴＨ（１－３４）の連日自己皮下注射による
臨床試験が進行中である。一方、これまでに週１回の皮下注射製剤の
25 効果も検討されており、その第Ⅱ相臨床試験の成績では、２００単位
（約６０μｇ相当）週１回１年間の投与で、椎体骨密度を８.１％増加
させることが示された。 （９９頁右欄１ないし２５行目）
」
ｂ 「骨形成促進薬 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） ＰＴＨ（１－３
４） （２００７年。甲３４）
」
「３ 臨床試験：ＰＴＨ（１－３４）連日皮下投与
5 ａ．骨密度改善および骨折抑制効果
・・・最近の大規模臨床検討では、既存の椎体骨折を有する
閉経後女性１、６３７人にＰＴＨ（１－３４）を平均１９カ月
連日投与した結果、骨密度では２０μｇ投与群において腰椎で
９．７％、大腿骨頸部で２.８％増加し、新規椎体骨折発生頻度
10 が６５％減少、非椎体骨折発生頻度も５３％抑制された。 （４
」
４４頁左欄１１ないし２３行目）
ｃ 「平成２２年５月６日付け審議結果報告書」に添付された「平成２
２年４月６日付け審査報告書」（２０１０年４月。甲４５）
① 「[用法・用量] 通常、成人には１日１回テリパラチド（遺伝子
15 組換え）として２０μｇを皮下に注射する。
なお、本剤の投与は１８ヵ月間までとすること。 （２頁）
」
② 「２）海外第Ⅲ相試験（・・・）
・・・外国人閉経後骨粗鬆症患者（目標症例数１４７６例、各
群４９２例）を対象に、本剤２０μｇ及び４０μｇ投与とプラセ
20 ボ投与時の新規椎体骨折が生じた被験者の割合を比較すること
を主目的として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試
験が実施された。
・・・治療薬の投与期間の中央値［２５％点、７５％点］は、
プラセボ群５７６.０［５３４、６２４］日、本剤２０μｇ群５７
25 ６.０［５３２、６２５］日、４０μｇ群５７０.０［５１７、６
２６］日であった。
有効性について、主要評価項目は新規椎体骨折が生じた被験者
の割合とされ、主要な解析はプラセボ群と本剤併合群（本剤２０
μｇ群及び４０μｇ群）の新規椎体骨折の発生割合の比較とされ
た。比較の結果は表１７のとおりであり、プラセボ群と本剤併合
5 群（本剤２０μｇ群及び４０μｇ群）の新規椎体骨折の発生割合
に有意な差が認められた（ｐ＜０．００１、有意水準両側５％、Ｐｅａｒ
２
ｓｏｎのχ 検定）。
副次評価項目とされた新規非椎体骨折が生じた被検者の割合
とプラセボ群に対する本剤群の割合の比は表１８、ＢＭＤ変化率
10 は表１９のとおりであった。」（５３ないし５４頁）
③ 表１７、表１８及び表１９
「
」
15 （５４頁）
④ 「３） 投与期間の上限
・・・それまでに実施した臨床試験における投与期間を基に設定
することとし、米国及び欧州では投与期間の上限を２４ヵ月間とし
て承認されている。国内においては、ＧＨＤＢ試験での１８ヵ月間
5 のデータより安全性が確認されることを前提に、投与期間の上限を
１８ヵ月間として承認申請を行い、その後１８ヵ月時点のデータを
提出した。なお、国内ＧＨＤＢ試験において２４ヵ月間投与の使用
経験を得るため、投与期間を２４ヵ月間に延長して２００９年９月
に終了した。 （９６頁）
」
10 ｄ 甲２文献
① 「要約
・・・
方法 我々は既存椎体骨折を有する１６３７人の閉経後女性を２
０又は４０μｇの副甲状腺ホルモン（１－３４）又はプラセボの投
15 与のためにランダムに割り当て、その女性らに毎日皮下投与を行っ
た。・・・
結果 新規椎体骨折がプラセボ群の女性の１４％で生じ、また、
２０μｇ及び４０μｇ副甲状腺ホルモン群の女性の５％及び４％
でそれぞれ生じた。２０μｇ及び４０μｇ群におけるそれぞれの骨
20 折の相対リスクは、プラセボ群と比較して、０．３５と０．３１（９
５％信頼区間、０．２２から０．５５及び０．１９から０．５０）
であった。新規非椎体脆弱骨折はプラセボ群女性の６％で生じ、ま
た、副甲状腺ホルモン群のそれぞれで３％で生じた（相対リスク、
それぞれ０．４７及び０．４６［９５％信頼区間、０．２５から０．
25 ８８及び０．２５から０．８６］ 。プラセボと比較して、副甲状腺
）
ホルモンの２０μｇ及び４０μｇ用量は腰椎において骨密度を９
及び１３パーセントポイント増加させ、また、大腿頸部で３及び６
パーセントポイント増加させた。
・・・副甲状腺ホルモンは軽い副作
用（時折の吐き気と頭痛）を生じたのみであった。
結論 副甲状腺ホルモン（１－３４）による閉経後骨粗鬆症の治
5 療は、椎体及び非椎体骨折のリスクを低下させ、椎体、大腿骨及び
全身の骨密度を増加させ、そして良好に認容される。 （１４３４頁
」
左欄１ないし４２行目）
② 「プラセボを受けた群、１日当たり２０μｇの副甲状腺ホルモン
（１－３４）を受けた群、及び、一日当たり４０μｇを受けた群の
10 試験治療の累積期間はそれぞれ７９８、７７９、及び７７４患者－
年であり、また、その３群における治療の平均（±ＳＤ）期間はそ
れぞれ１８±５、１８±６、及び１７±６月であった。 （１４３５
」
頁右欄４６ないし５３行目）
③ 「図１ プラセボを受ける、または１日１回の用量が２０μｇま
15 たは４０μｇのパラチロイドホルモン（１－３４）
（ＰＴＨ）を受け
る、に割り当てられた女性のうち、ひとつ以上の非椎体骨折を有し
た女性の累積割合である（パネルＡ）。また、研究中にひとつ以上の
非椎体脆弱骨折を有した女性累積割合である（パネルＢ）。
両方のパネルについて、プラセボ群、２０μｇＰＴＨ群、４０μ
20 ｇＰＴＨ群の女性の数はそれぞれ、ベースラインで５４４、５４１、
５５２、６ヶ月時点で４９７、４９２、４８６、１２ヶ月時点で４
７７、４６５、４５６、１８ヶ月時点で４０４、４００、３９０で
あった。プラセボ群との群間比較全てについて、ログランク検定に
より、Ｐ≦０．０５であった。 （図１）
」
25 ④ 「図１
」（１４３８頁）
前記 の各記載によると、本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間に
関する技術常識は、次のとおりである。
5 すなわち、①海外では既に投与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２
０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと、②ＰＴＨ２０μｇ又は４
０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の
発生の抑制を得られることが技術常識として知られていたことが認めら
れる。
10 ⑶ 相違点１の容易想到性について
ア 検討
甲１発明と本件発明１とは、
「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３
４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の点に
おいて一致するが、その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を一応異
15 にする。
甲１発明で投与対象とされた患者は、前記⑴のとおり、甲６診断基準
で骨粗鬆症と診断された患者であるところ、より新しい基準を参酌しな
がらその患者を選別することは、当業者がごく普通に行うことであるか
ら、甲１発明に接した当業者が、甲１発明のＰＴＨ２００単位週１回投
与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば、甲６診
断基準とともに、より新しい、甲５診断基準又は甲９診断基準を参酌す
るといえる。
そして、前記ア ｃ及びｄのとおり、甲５診断基準で骨粗鬆症と診断
5 される者は、①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の
低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、②Ｘ線上椎体骨折を認めない
が、骨萎縮度Ⅱ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者
であり、甲９診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、③骨萎縮度Ⅱ度以
上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量が原因で、軽微な外力によ
10 る非外傷性骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、④脆弱性骨折がないも
のの、骨萎縮度Ⅱ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者で
ある。
本件条件（２）及び本件条件（３）は、上記①と同じであるから（「既
存の骨折」は「非外傷性椎体骨折」を含む。 、当業者が甲７発明の２０
）
15 ０単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件条件
（２）及び本件条件（３）で選別するのには何ら困難を要しない。
また、前記⑵ア のとおり、骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加す
るとの技術常識があり、高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであ
るところ、高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことで
20 あり、前記⑵ア e⑨のとおり、アメリカ骨粗鬆症財団、ＷＨＯグルー
プ、カナダガイドライン等で取り上げられている骨折の危険因子の項目
のうち、共通して取り上げられている要因として、６５歳以上という年
齢があり、高齢者の医療の確保に関する法律３２条でも６５歳以上が高
齢者とされている。したがって、これらを参酌し、骨粗鬆症による骨折
25 の複数の危険因子として、低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げら
れていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として、本
件条件（２）及び本件条件（３）に加えて本件条件（１）のように設定
することはごく自然な選択であって、何ら困難を要しない。
そうすると、甲１発明に接した当業者が、投与対象患者を本件３条件
の全てを満たす患者と特定することは、本件基準日においても、当業者
5 に格別の困難を要することではない。
イ 被告の主張について
被告は、前記第３の１⑵イのとおり、①本件特許の優先日当時に甲５診
断基準を適用する理由はないし、甲５診断基準で骨粗鬆症と診断される者
であっても、その中から本件条件（２）及び本件条件（３）を選択する動
10 機付けはない、②副作用リスクのあるＰＴＨ２００単位を一般に体力の劣
る６５歳以上の高齢者に使用するには特段の事情が必要であり、本件条件
（１）を選択する動機付けがない、③甲１文献には、
「年齢」、
「既存の骨折」
の観点を含めてサブグループ化してものの効果に差が出ないことが記載
され、本件３条件の組合せは動機付けられない旨主張する。
15 前記⑵ア ｅのとおり、甲５診断基準は、骨折の有無に分けて、骨萎縮
度と骨密度の数値を変えているが、前記⑵ア のとおり骨粗鬆症が骨折の
危険性が増大した骨疾患であることに鑑みると、このうち、既存骨折があ
る場合の診断基準を選択することは当業者において適宜選択し得ること
であるし、いずれの診断基準を用いても診断基準を満たす者は骨粗鬆症と
20 診断されるのであるから、どれを診断基準として選ぶかは当業者が任意に
選択することにすぎない。また、単に高齢者が一般に若年者と比較すれば
体力が劣る者であるからといって、前記⑵ア のとおり、加齢とともに発
生が増加することから、高齢者こそ必要とする骨粗鬆症の治療剤をその高
齢者に対して適用することを断念するとは考え難い。
25 そして、確かに甲１文献には、別紙２のとおり、
「年齢が６４歳以下と６
５歳以上、体重が４９㎏以下と５０㎏以上、閉経後１０年未満、１０から
２０年、２０年以上、および脊椎骨折が０、１および２箇所以上を有する
サブグループに被験者を分類して比較したところ、サブグループ間で薬物
に対する応答は同程度であった。」との記載があることは認められるもの
の（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）、当該記載は、上記記載中の条
5 件によってサブグループ化されたサブグループ間の薬物効果の比較につ
いて述べているにすぎず、当該記載により、甲１発明の投与対象患者をサ
ブグループ化すること全般が阻害されるとはいえない。
したがって、被告の上記主張は、いずれも採用することができない。
⑷ 相違点２の容易想到性について
10 ア 検討
前記⑵ア のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危
険性が増大した骨疾患であり、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防するこ
とであり、
「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強
度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があったのであるから、当業者は、
15 骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解するというべきである。
そうすると、甲１文献には、
「ここに挙げた薬剤を投与することによって
骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩した」
（２９６
頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目）と骨密度の増加が骨折予防に
寄与することが記載され、その上で、４８週で骨密度を８.１％増大させた
20 ことが開示されているのであるから（３００頁左欄１１行ないし右欄６行
目） 甲１発明の骨粗鬆症治療剤を骨折抑制のためのものとすることは、
、 本
件基準日においても、当業者が容易に想到できたものである。
イ 被告の主張について
被告は、前記第３の１⑵ウ のとおり、骨折抑制効果を骨密度の数値
25 だけで完全に代用することはできないから、甲１発明の骨粗鬆症治療剤
によって腰椎ＢＭＤの増加が生じたからといって、プラセボ等との対比
試験を行っていない甲１発明から骨折抑制効果を予測することはできな
い旨主張する。
この点、平成１１年４月１５日医薬審第７４２号厚生省医薬安全局審
査管理課長通知「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインに
5 ついて」
（甲４１の２）には、①臨床試験は、非臨床試験で得られた情報
をもとに、比較的限定された数の健康人志願者を対象とし、治験薬のヒ
トにおける安全性の確認に重点が置かれる第Ⅰ相試験、骨粗鬆症患者を
対象として、治験薬の有効性、相対的な安全性、用法・用量反応性、骨
粗鬆症のタイプや病気による効果の違い等を探索的に検討することを目
10 的とする前期第Ⅱ相試験、骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明
らかにし、第Ⅲ相比較試験のための用法・用量決定することを目的とす
る後期第Ⅱ相試験、有効性と安全性の確認、適応疾患における用法・用
量の確認、副作用の確認と回復の状況等を調べて、当該治験薬が実際に
臨床使用されたときの効果を検討することを目的とする第Ⅲ相試験に分
15 かれること、②第Ⅲ相の比較対象試験では、治験方法として、無作為化
二重盲検比較法で標準薬又はプラセボと比較して、治験薬の臨床的有効
性と安全性の評価を行うこと（２２６０頁） ③骨粗鬆症薬の薬効評価に
、
は、評価指標（エンドポイント）としては骨強度の変化を追跡するのが
望ましいが、ヒトで骨強度を測定するのは現時点では困難なので、それ
20 に代わる指標として、骨粗鬆症に伴う骨折に対する効果を示すのが必要
であること、薬効を評価するのに、現在の評価手段では１年間の観察で
は不十分であり、通常、少なくとも３年間を要するものと思われること
（２２５９ないし２２６０頁）が記載されている。そして、甲１発明は、
後期第Ⅱ相試験の結果を報告するものである。
25 しかしながら、「代替エンドポイントの評価」（平成２１年６月。乙１
４）には、「ＦＤＡは骨密度を代替エンドポイントとした試験結果をも
って薬剤を承認する方針を変更し、第Ⅲ相試験においては、真のエンド
ポイントである骨折を評価項目とした臨床試験を求めるようになった
（・・・）。ただし、骨密度は代替エンドポイントとして日米欧の規制
当局からは認められており、新薬の承認申請の際には、骨密度を代替エ
5 ンドポイントとして第Ⅱ相試験を行い用量反応性を検討し、第Ⅲ相試験
においては真のエンドポイントである骨折を評価項目としてプラセボま
たは実薬対照試験を行うのが一般的となっている。 （１６頁）との記載
」
があり、上記「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインにつ
いて」にも、後記第Ⅱ相試験の評価指標（エンドポイント）について、
10 「本来、有効性の証明には骨強度の変化や骨折率を見ることが望ましい
が、長期間を要するので、骨量の変化を見ることで代用される。」と記
載されている（２２５８頁）。
これらの点に鑑みれば、骨密度の増加が骨折抑制に寄与することを当
然の前提として、医薬品として承認を得るためにはプラセボとの対比試
15 験で骨折抑制効果を確認することが必要とされていたにとどまるものと
認められ、プラセボとの対比試験で骨折抑制効果を確認しなければ骨密
度の増加から骨折抑制効果が予測できないとはいえない。
したがって、被告の上記主張は、採用することができない。
また、被告は、前記第３の１⑵ウ のとおり、甲１文献には、骨密度
20 の増加が異なる各群間において、椎体骨折数について「各群間の差は有
意でなかった」との記載がある旨主張する。
しかしながら、骨密度の増加と骨折抑制の効果が連動しない例がない
わけではないとしても、前記アのとおり、当業者は骨密度の増加は骨折
の予防に寄与すると理解する以上、当業者は、骨密度が増加すれば骨折
25 抑制の効果が生じると理解するものといえる。また、甲１文献には、椎
体骨折数について、Ｌ群（５０単位投与群）、Ｍ群（１００単位投与群）
及びＨ群（２００単位投与群）との間で有意な差は生じなかったとの記
載があるが、それは各群間相互との関係において有意差がなかったとい
うだけで、２００単位投与に骨折抑制効果の見込みがないことを示唆す
るものではない。
5 したがって、被告の上記主張は、採用することができない。
被告は、前記第３の１⑵ア のとおり、甲１発明における２００単位
投与群には、副作用が多発しており、２００単位は副作用脱落率が高い
用量と認識されているところ、本件３条件は、層別解析により初めて、
本件条件（１）ないし本件条件（３）を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑
10 制効果が高いという新規な知見を得たことに基づくものであり、これに
より初めてリスクに見合うベネフィットが得られるようになった旨主張
する。
確かに、別紙２のとおり、甲１文献には、ＰＴＨ２００単位週１回投
与のＨ群の副作用発生率は４２％であり、７２人のうち１６人（約２２％）
15 が副作用により脱落していて、副作用発生率及び副作用による脱落率は、
５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与
したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載さ
れており（表６）、骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため、臨床使用にお
いて患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは
20 望ましくはないから（甲４８、５０の１及び２、乙５０）、甲１文献の上
記記載に接した当業者は、この点に限っていえば、２００単位の投与よ
りも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられ
る。
しかしながら、他方、甲１文献には、重篤な有害事象は認められない
25 と記載されており（３０１頁左欄１行ないし右欄４行目）、さらに、２０
０単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと、及び、
その増加の程度は、１００単位投与の３.６％、及び、５０単位投与の０.
６％のいずれよりも高いことが記載され、ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週
という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評
価されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目、３０１頁右欄５
5 行ないし３０３頁右欄２３行目。有望とされた対象から２００単位の投
与のみが排除されているとは理解し難い。 。そして、前記⑵ア
） のとお
り、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ、骨密度
が低いことは、既存骨折、年齢とともに、わが国でエビデンスがある骨
折危険因子であり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常
10 識がある。
以上によれば、甲１文献に接した当業者は、２００単位週１回投与と
１００単位週１回投与とを対比した場合に、副作用の面と効果の面を総
合考慮して、いずれを選択するか判断するものと考えられ、２００単位
週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはい
15 えず、これを選択することもまた十分に動機付けられているというべき
である。
そして、前記⑶ア において判示したように、本件基準日当時におけ
る技術常識に照らせば、甲１発明に接した当業者が投与対象患者を本件
３条件の全てを満たす患者とすることに格別の困難はない。また、本件
20 ３条件の組合せについても、客観的観点からその選択において格別なも
のである、あるいは、他の骨折リスク因子等も含めた様々な組合せが想
定される中で本件３条件を組み合わせること自体に特別の意味合いがあ
ると認めるに足りる証拠はない（被告が主張する層別解析は、後述する
ように、あくまで本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグ
25 ループと、本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）
のグループのうちごく一部のグループとを比較するものにすぎず、また、
その結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるもので
はない。 。
）
そうすると、被告が主張する甲１発明の骨粗鬆症治療剤の副作用や本
件３条件を選択することによる骨折抑制効果という観点から改め検討し
5 ても、前記アの判断が左右されるものではない。
したがって、被告の上記主張は、採用することができない。
そのほか被告がるる主張するところも、前記アの判断を左右するもの
ではない。
⑸ 相違点３の容易想到性について
10 ア 検討
「４８週を超過して７２週以上までの間」投与されることの技術的意
義
相違点３に係る本件発明１の構成は、投与期間を「４８週を超過して
７２週以上までの間」とするものであるところ、これは、
「までの間」と
15 して一定の期間内における投与を規定し、その始期（投与自体の開始は
０週からである。）を「４８週を超過」と、同終期を「７２週以上」とす
るものと理解できる。
そして、本件明細書には、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比
較臨床試験において、その効果が２４週後又は２６週後という早期から
20 発現し、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった
ことが記載された上で、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４
８週以上、５２週以上、７２週以上や７８週以上が例示され、最も好ま
しいものを７８週以上としている（【００３２】 。
）
また、実施例２として、本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患
25 者）に対して、被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）を、
７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ 【００
（
９８】 、半年毎の新規椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、２４週以
）
下、２４週を超えて４８週以下、４８週を超えて７２週以下のいずれの
区間でも約５％でほぼ一定であったが、被験薬投与群では、投与期間が
長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており、４８週を超えてか
5 らの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】【０１３２】【表
、 、
３４】 【表３５】 、カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨
、 ）
折（新規及び増悪）発生率が、被験薬投与群で３.５％、対照薬投与群で
１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。
これらの記載によると、本件発明は、遅くても４８週を超えてからの
10 新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて、始期を「４８週を超過」
とし、試験期間が７２週であったことを踏まえて、少なくとも７２週ま
での継続した投与を要するとの趣旨で終期を「７２週以上」
（７２週が含
まれる。）としたものと理解される。
ところで、本件明細書には、上記のほかに「４８週」なる数値の技術
15 的意義についての記載はないところ、４８週を超えての投与のためには
４８週までの投与を前提とするのであって、
【表３４】において、４８週
を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは、とりもな
おさず２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に
更なる骨折発生がなかったことを意味し、しかも、その骨折発生時期は
20 不明であるものの、２４週という相当長期の間に発生した骨折例数はわ
ずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると、単に新規椎体
骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８
週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。さらに、７２週は試
験期間が７２週であったことによるにすぎず、７２週「以上」としてい
25 るにもかかわらず、７２週を超える期間での骨折発生率は、本件明細書
上不明である。
以上からすると、
「４８週」及び「７２週以上」それ自体が技術的意義
を持つものとして規定されているのではなく、本件発明の「４８週を超
過して７２週以上までの間」との特定の時期をもって始期及び終期とす
る限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、便宜上区
5 切られた試験期間の適宜の区間について、ＰＴＨの投与継続につれて骨
折発生率が低下していることを示すに当たり、試験結果を示す事実とし
て、当該期間において新規椎体骨折が発生していなかったことに着目し
てこの期間を採用したにすぎないというのが相当である。
容易想到性について
10 前記⑵イ のとおり、本件基準日において、連日投与のＰＴＨ製剤に
関し、４８週を超えた投与により骨密度が上昇し、骨折発生が減少する
ことが知られていた。
一方、甲１発明は、ＰＴＨ２００単位週１回投与により、４８週まで
の間、腰椎ＢＭＤが継続的に増加し、４８週後には８.１％有意に増加し
15 （甲１文献の２９６頁左欄１行ないし右欄７行目） さらに、
、 ＰＴＨ２０
０単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しな
かったものである（甲１文献の３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。
そして、前記⑵ア 記載の技術常識によると、当業者であれば、そのよ
うな骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解するといえるところ、
20 甲１文献の試験は、４８週までの投与についてのものであるが、その増
加率に逓減傾向があるとしても、腰椎ＢＭＤが継続的に増加しているこ
とが見て取れ（甲１文献の図１）、投与が４８週を超えると、これが減少
に転じるとする根拠は見当たらない。
以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して４８週を超えての投与が
25 され、それによる骨密度の上昇及び骨折発生の減少が報告されていたこ
とを踏まえ、甲１発明の骨粗鬆症治療剤においても、骨密度の上昇と骨
折の予防のために４８週を超えて投与するようにすることは、本件基準
日においても、当業者として容易に想到することといえ、これにより本
件発明１に至るものというべきである。
イ 被告の主張について
5 被告は、前記第３の１⑵エ のとおり、①甲１発明のＰＴＨ２００単
位週１回投与の副作用発生率、脱落率の高さからみてこの用法用量につ
いて長期投与を試みることの動機付けはない、②甲１発明の試験は、４
８週が投与継続の限界と考えられていたのであり、甲１発明において長
期投与を試みることには阻害要因がある旨主張する。
10 しかしながら、甲１文献の開示事項（図１）からは、４８週を超えて
の投与によって腰椎ＢＭＤの増加率が上昇していることは確認できない
ものの、増加率が低減しながらも正味としては腰椎ＢＭＤは増加してい
ることが確認できるのであるから、人体である以上自ずと腰椎ＢＭＤの
増加に上限はあるとしても、投与４８週後にこの腰椎ＢＭＤの増加が直
15 ちに消失するとする格別の根拠はないし、骨折抑制効果自体についての
有意な記載はなくても、前示のとおり、骨密度の増大が骨折の予防に寄
与することは技術常識というべきものであるから、甲１発明におけるＰ
ＴＨ２００単位週１回投与の副作用発生率、脱落率の高さにより、当業
者において臨床使用への適用を妨げられるとはいえず、その適用の際、
20 そのＢＭＤ増加の効果に鑑みて長期投与することは十分に動機付けられ
るといえるから、上記①の主張を採用することはできない。
さらに、甲１文献には、試験期間を４８週間に設定した。
「 この期間は、
骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定、血液と
尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに、十分な制御下で多施設試
25 験を実施できる限界であると思われた。 （２９７頁右欄４３行ないし２
」
９８頁左欄２４行目）と記載されているのであるから、甲１文献上、試
験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸
念したことによるものであることは明らかであり、しかも、試験期間の
設定は甲１文献の試験の結果を知る前にされるものであることも併せ考
えれば、甲１文献の試験の結果を見た当業者が、甲１発明の骨粗鬆症治
5 療剤を治療の場面で用いる際、４８週を超えて投与することを阻害され
るとはいえないというべきであるから、上記②の主張も採用することが
できない。
被告は、前記第３の１⑵エ のとおり、甲２文献は、甲１発明とは用
法用量の異なる試験に関するものであるから、甲２文献の記載事項が甲
10 １発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超えて投与する動機付けとはならな
い旨主張する。
しかしながら、甲２文献の臨床試験の用法用量が甲１発明とは異なる
ことから、その継続期間を直ちに全く同様のものとしてよいと考えるこ
とはできないとしても、同じＰＴＨ製剤であって、その効果としても骨
15 密度の増加が認められるＰＴＨ製剤に係る情報に接した場合、骨密度の
上昇が見込まれる週１回投与のＰＴＨ２００単位の骨粗鬆症治療剤を、
４８週を超過して投与することを想起することは自然かつ合理的である
から、少なくとも動機付けとならないとはいえない。
そのほかにも、被告はるる主張するが、いずれの点においても、前記
20 ア の判断を左右するものではない。
⑹ 発明の効果について
ア 予測できない顕著な効果について
発明の効果が予測できない顕著なものであるかについては、当該発明の
特許要件判断の基準日当時、当該発明の構成が奏するものとして当業者が
25 予測することのできなかったものか否か、当該構成から当業者が予測する
ことのできた範囲の効果を超える顕著なものであるか否かという観点か
ら検討する必要がある（最高裁判所平成３０年（行ヒ）第６９号令和元年
８月２７日第三小法廷判決・集民２６２号５１頁参照）。もっとも、当該発
明の構成のみから、予測できない顕著な効果が認められるか否かを判断す
ることは困難であるから、当該発明の構成に近い構成を有するものとして
5 選択された引用発明の奏する効果や技術水準において達成されていた同
種の効果を参酌することは許されると解される。なお、予測できない顕著
な効果の立証責任は特許権者にあるから、当該発明の構成から奏する効果
が不明であるからといって、直ちに予測できない顕著な効果があるとする
ことはできない。
10 イ 本件発明の効果について
被告の主張する予測できない顕著な効果について
前示のとおり、本件発明１の構成は容易想到であるが、これに対し、
被告は、前記第３の１⑵オ のとおり、本件発明１は、７２週時点でプ
ラセボ群に対するＲＲＲが７９％という高い骨折抑制効果を奏すること
15 （効果①） 投与の継続により骨折抑制効果が増強する効果を奏すること
、
（効果②） ４８週経過後に実質的に完全に骨折を抑制する効果を奏する
、
こと（効果③）を、予測することのできない顕著な効果である旨主張す
るから、以下、これらの効果について検討する。
本件発明における予測できない顕著な効果について
20 まず、被告は、発明の効果が予測できない顕著なものであるか否かを
該発明の構成に基づいて判断すべきであるとすると、本件においては、
本件発明１の構成である３条件充足患者に対して奏される骨折抑制効果
について検討すればよく、３条件充足患者に対する骨折抑制効果と非３
条件充足患者に対する骨折抑制効果とを対比する必要はなく、本件明細
25 書にも記載されている必要はない旨主張する。
しかしながら、本件発明１は、本件基準時においてはＰＴＨが骨粗鬆
症治療剤として周知であるとの前提の下に、ＰＴＨ投与群の中で特に優
れた効果を奏する患者群に投与することに進歩性を見出したとするもの
であるから、本件３条件の全てを満たす患者について骨折抑制効果を確
認するためには、高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者（高
5 リスク患者以外の患者）に対する骨折抑制効果とを対比する必要がある。
単に本件発明の骨粗鬆症治療剤を投与された高リスク患者とプラセボ投
与患者を対比して上記高リスク患者に対する骨折抑制効果があることを
示しただけでは、それはＰＴＨ投与群に含まれる一群がプラセボ投与群
に対して骨折抑制効果が優れることを示しただけであり、高リスク患者
10 群がそれ以外の患者群に比較して、ＰＴＨ投与群の中で特に効果を奏す
る患者群であることを明らかにしたことにはならず、ＰＴＨ投与群の骨
折抑制効果を確認したことになるにすぎない。
したがって、被告の上記主張を採用することはできない。
ウ 効果①について
15 前記⑵ア のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の
危険性が増大した骨疾患であり、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防す
ることであり、
「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度
は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があったから、当業者は、
骨密度の増加は、骨折の予防に寄与すると理解するところ、甲１文献に
20 は、
「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加
するため、骨折予防は飛躍的に進歩した」
（２９６頁右欄１０行ないし２
９７頁左欄２５行目）と骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載
され、その上で、４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示されて
いる（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そうすると、甲１発明の
25 骨粗鬆症治療剤が骨折を抑制する効果を奏していることは、当業者にお
いて容易に理解できる。
効果①の骨折抑制効果の指標は、単なる骨折発生率の低減ではなく、
プラセボ投与群の骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割合を
指すものとされているが、効果①を確認するためには、前記イ のとお
り、高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者に対する骨折抑
5 制効果とを対比する必要があり、単に高リスク患者とプラセボを対比し
て高リスク患者に対する骨折抑制効果を示しただけでは、高リスク患者
がＰＴＨ投与群の中で特に効果を奏する患者群であることを明らかにし
たことにはならないところ、 本件明細書の記載からでは、本件３条件の
全てを満たす患者と定義付けられる高リスク患者に対する骨折抑制効果
10 が、本件３条件の全部又は一部を欠く者と定義付けられる低リスク患者
に対する骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。
すなわち、本件明細書を見ると、実施例１において、高リスク患者で
は、１００単位週１回投与群における新規椎体骨折の発生率は、いずれ
も実質的なプラセボである５単位週１回投与群における発生率に対して
15 有意差が認められるが、低リスク患者では、１００単位週１回投与群に
おける新規椎体骨折の発生率は、いずれも、５単位週１回投与群におけ
る発生率に対して有意差が認められなかったと記載されているのにとど
まる（【００８６】ないし【００９６】 【表６】ないし【表１１】
、 ）とこ
ろ、誤記を修正して再解析したとする数値（前記１⑵オ）に基づいても、
20 低リスク患者の新規椎体骨折についていえば、１００単位週１回投与群
１１人と５単位週１回投与群１０人について、それぞれ、ただ１人の骨
折例数があったというものであり、このような少ない症例数のもとでは、
上記プラセボ投与群の骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割
合（ＲＲＲ）は、骨折例数が１件増減しただけでその値が大きく変動す
25 ることは明らかであるし、そもそも、低リスク患者を対象とした場合は、
５単位週１回投与群であっても骨折例数が少なく、５単位週１回投与群
の骨折発生率に対する、１００単位週１回投与群の骨折発生率の低下割
合であるＲＲＲの値が、高リスク患者に対するそれに対して小さいのは
当然のことといえる。
この点、被告は、３条件充足患者における骨折抑制効果がプラセボに
5 対する関係で有意差があり、非３条件充足患者における骨折抑制効果が
プラセボに対する関係で有意差が無ければ、直ちに、本件発明１の骨粗
鬆症治療剤が３条件充足患者に対して優れた効果を有するといえる旨主
張する。しかしながら、有意差が無いということは効果が優れているか
どうか不明であるということにすぎず、効果が優れていないということ
10 を直ちに意味するものではないし、有意差が無かったことが症例数が不
足していることによることも否定できない（甲３５）から、上記のよう
な結論の導出は適当でない。
したがって、実施例１をみても、高リスク患者に対するＰＴＨの骨折
抑制効果が、低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いと
15 いうことを理解することはできない。
次に、本件明細書には、実施例２について、３条件充足患者における
ＰＴＨ２００単位週１回投与に関し、対照薬（プラセボ）投与群では投
与開始後、
「≦２４週」「２４週＜≦４８週」「４８週＜≦７２週」のい
、 、
ずれの期間でも骨折発生率は約５％でほぼ一定であったのに対して、Ｐ
20 ＴＨ２００単位週１回投与群では、２.３％、０.９％、０％と減少し、
プラセボ投与群に対するＲＲＲは投与を継続するにつれて増加したこと、
ＰＴＨ２００単位週１回投与群では、２４週後に骨折発生リスクをプラ
セボ投与群に対して５３.９％低下させたこと、投与７２週後に、椎体骨
折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させた
25 ことが記載されている（【０１３１】ないし【０１３３】 【表３４】
、 【表
３５】 。
）
しかしながら、これらの記載は、３条件充足患者について、本件発明
の骨粗鬆症治療剤を投与した患者とプラセボを投与した患者とを比較し
ているだけであって、本件発明の骨粗鬆症治療剤を投与された場合にお
いて、３条件充足患者に対して非３条件充足患者よりも優れた骨折抑制
5 効果があることを示したことにはならない。
加えて、前記１⑵アのとおり、実施例１の患者は全員が椎体骨折を１
個以上有していたので、全員が本件条件（２）を充足する患者であり、
また、甲５診断基準の「Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認める場合」の患者であ
るので、
「骨萎縮度Ⅰ度以上、あるいは骨密度値が若年成人平均値（ＹＡ
10 Ｍ）の８０％以下」の低骨量の患者であるから、全員が本件条件（３）
を充足する患者といえる（骨密度値が若年成人平均値（ＹＡＭ）の８０％
ぴったりの患者は本件条件（３）を満たさないが、現実には想定し難い。 。
）
すなわち、本件明細書において高リスク者（３条件充足患者）とされる
のは定義上、本件条件（１）ないし（３）を充足する患者であり、本件
15 明細書において低リスク者（非３条件充足患者）とされる患者といえど
も、上記のとおりに本件条件（２）及び（３）を充足しているから、実
施例１は６５歳以上という本件条件（１）の充足の有無による骨折抑制
効果しか対比していないものである。そして、前記 のとおり、実施例
２は、本件発明の骨粗鬆症治療剤を投与された場合において、３条件充
20 足患者に対する骨折抑制効果が非３条件充足患者に対する骨折抑制効果
を対比したものではない。そうすると、本件明細書から、高リスク患者
における新規椎体骨折発生の抑制の程度を低リスク患者における新規椎
体骨折発生の抑制の程度と比較して、前者が後者よりも優れていると結
論付けることは、ますます困難となる。
25 さらに、本件明細書のその他の部分をみても、単に、
「高リスク患者に
対しては低リスク患者よりも高い骨折抑制効果を奏する」旨の結論のみ
を提示する記載はあるが、これらは薬理試験のデータに基づくものでは
なく、このような記載から、高リスク患者（３条件充足患者）に対する
ＰＴＨの骨折抑制効果が、低リスク患者（非３条件充足患者）に対する
ＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを合理的に理解することは
5 できないから、結局、効果①は、本件明細書の記載に基づかないものと
いうべきである。
原告は、甲６４証明書及び甲６８証明書から効果①は明らかである旨
主張する。
しかしながら、本件明細書の記載から、高リスク患者に対するＰＴＨ
10 の骨折抑制効果が、低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも
高いということを理解することができず、また、これを推認することも
できない以上、効果①は対外的に開示されていないものであるから、上
記各実験成績証明書を採用して、効果①を認めることは相当ではない。
仮に、上記各実験成績証明書を参酌するにしても、これら証明書は、
15 被告の主張に従っても、
「６５歳以上で、既存の骨折がなく、骨密度が若
年成人平均値の８０％未満である」患者群と「６５歳以上で、既存の骨
折があり、骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」患者群を対比
したという、既存の骨折の有無という本件条件（２）のみが相違する群
間について、４８週を超過して投与した場合と７２週以上投与した場合
20 のそれぞれのプラセボ投与群（コントロール群）との骨折発生例数を対
比したものということに帰するものであり、本件３条件の全てを満たす
患者（高リスク患者）のグループと、本件３条件の全部又は一部を満た
さない患者（低リスク患者）のグループのうちごく一部のグループとを
比較しているものにすぎないから、およそ、本件３条件の全てを満たす
25 患者の骨折発生の抑制の程度が本件３条件を満たさない患者に対する骨
折発生の抑制の程度より優れていると結論付けることに適するものでは
ない。そうすると、上記各実験成績証明書をみても、本件３条件を全て
満たす患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が、本件３条件を満たさない
患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解するこ
とはできない。
5 以上によれば、いずれにしても効果①を認めることはできないから、
その他の点について判断するまでもなく、本件発明１に予測することの
できない顕著な効果があると認める余地はない。
エ 効果②について
本件明細書には、前記ウ のとおり、実施例２について、３条件充足
10 患者におけるＰＴＨ２００単位週１回投与に関し、対照薬（プラセボ）
投与群では投与開始後、
「≦２４週」「２４週＜≦４８週」「４８週＜≦
、 、
７２週」のいずれの期間でも骨折発生率は約５％でほぼ一定であったの
に対して、ＰＴＨ２００単位週１回投与群では、２.３％、０.９％、０％
と減少したことが記載されている（【０１３１】ないし【０１３３】【表
、
15 ３４】【表３５】 。
）
しかしながら、これら記載は、３条件充足患者について、本件発明の
骨粗鬆症治療剤を投与した患者とプラセボを投与した患者を比較してい
るだけであって、本件発明の骨粗鬆症治療剤を投与された場合において、
３条件充足患者が非３条件充足患者よりも優れた骨折抑制効果があるこ
20 とを示したことにはならない。また、甲１文献の図１をみると、２００
単位週１回投与のＨ群において、腰椎ＢＭＤは投与開始２４週で約５％
増加していること、４８週では８.１％増加していることが読み取れると
ころ、４８週以降の投与に関し、増加率が低減すると予想されるものの
４８週経過後に腰椎ＢＭＤの増加が直ちに消失するとする根拠もないこ
25 とは前記⑸ア のとおりであり、骨密度が増加している以上は骨折抑制
効果も上昇すると見込むことができる。一方、プラセボ投与群について
は骨密度が増加することはないのであるから、プラセボ投与群の対比に
おいてＰＴＨ２００単位週１回投与の骨折抑制効果が投与期間の経過に
伴い上昇していくのは明らかである。また、甲２文献には、ＰＴＨ２０
μｇ連日投与又は４０μｇ連日投与についてのものであるが、閉経後女
5 性における骨粗鬆症の治療のために、２０又は４０μｇのＰＴＨを、平
均１７ないし１８か月連日投与したところ、当該治療により椎体及び非
椎体骨折のリスクが低下し、椎体、大腿骨及び全身の骨密度が増加した
こと（１４３４頁左欄１ないし４２行目、１４３５頁右欄４６ないし５
３行目） 投与期間が長くなる程、
、 ＰＴＨの投与による骨折抑制率が高ま
10 ることが記載されている（図１）。したがって、効果②を単に３条件充足
患者に対して２００単位週１回投与による骨折抑制効果が投与期間の継
続により増強するというのであれば、そのようなものは十分に当業者の
予測の範囲内である。
さらに、本件明細書のその他の部分をみても、高リスク患者（３条件
15 充足患者）に対するＰＴＨの骨折抑制効果が、低リスク患者（非３条件
充足患者）に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも投与の継続によって、
より増強していくことを理解することはできず、これを本件明細書の記
載から推認することもできないから、結局、効果②は、本件明細書の記
載に基づかないものというべきである。
20 以上によれば、いずれにしても効果②を認めることはできないから、
その他の点について判断するまでもなく、効果②を予測することのでき
ない顕著な効果という余地はない。
オ 効果③について
前記ウ のとおり、骨密度の増大は骨折の予防に寄与するものと理解
25 されるところ、甲１発明は、４８週で骨密度を８.１％有意に増大し、４
８週を超えても腰椎ＢＭＤが継続的に増加することが見込まれるもので
あり、甲１文献には、試験の結果を示す事実として、２００単位投与群
では、４８週間の投与において椎体骨折が発生しなかったことが示され
ている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そうすると、ＰＴＨ２
００単位投与の甲１発明において、投与期間が４８週を超えても、４８
5 週までの投与期間においてのものと同等の骨折抑制の効果がある程度継
続すると考えるのが自然である。
効果③の骨折抑制効果とは、本件３条件の全てを満たす患者に本件発
明１に係るＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週を超えて少なくとも７
２週まで投与した場合に骨折発生率を０％に低減するというものである
10 が、前記⑸ア のとおり、
「４８週」及び「７２週」という数値それ自体
には格別の技術的意義を見いだすことはできず、試験の結果を示す事実
として、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったというに
すぎず、本件発明の骨粗鬆症治療剤が４８週超の投与によって実質的に
完全に骨折の発生を抑止する治療剤（完全な特効薬）であるとする趣旨
15 とは認め難く、被告も本件発明の骨粗鬆症治療剤がそのような効果を有
するものとは主張していない（実際、本件発明１の実施品であることが
当事者間に争いのないテリボンは、投与対象患者が高リスク患者に限定
されていない結果ではあるものの、４９ないし７２週の新規椎体骨折発
生率が０.７％、７３ないし１０４週の骨折発生率が２.２％であったこ
20 と（甲１１）、あるいは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折発
生率が、２４週時１.７％、４８週時２.５％、７２週時３.３％であった
こと（甲３０）が認められる。 。
）
そして、前記 のとおり、甲１発明において、骨折抑制の効果が４８
週を超過してもある程度継続すると考えるのが自然であるところ、試験
25 の結果を示す事実にすぎないとはいえ、甲１発明でも、４８週間の投与
において椎体骨折が発生していなかったことに鑑みると、骨折発生率は
もともと低いものであると理解できるのであり、本件発明１において、
試験の結果を示す事実として、４８週を超えて７２週までの区間での骨
折発生数は０件であり、骨折発生率が０％であったとしても、それ自体
が当業者にとって意外なものとまではいえず、予測し得る範囲内のもの
5 であるといえる。
カ まとめ
そのほか被告がるる主張するところも、前記ウないしオの判断を左右す
るものではなく、効果の程度等につき更に検討を加えるまでもなく、本件
発明１が、当業者が予測をすることができなかった顕著な効果を奏するも
10 のであると認めることはできない。
⑺ 本件発明１について小括
以上のとおりであるから、本件基準日を前提にしても、相違点１ないし３
に係る本件発明１の構成を想到することは容易と認められ、本件発明１の効
果も当業者において予測できない顕著なものとは認められないから、結局、
15 その他の点について判断するまでもなく、相違点１ないし３は当業者が容易
に想到し得たものというべきであり、相違点１ないし３が容易に想到できな
いと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると、本件発明１の進
歩性を認めた本件審決の判断には誤りがある。
⑻ 本件発明２について
20 前記⑺のとおり、本件発明１における相違点１ないし３が容易に想到でき
ないと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると、本件発明２が
本件発明１を限定した発明であることを理由に、本件発明１と同様の理由に
より直ちに本件発明２の進歩性を認めた本件審決の判断にも誤りがある。
３ 結論
25 以上のとおり、取消事由１には理由があるから、その他の点について判断す
るまでもなく、本件審決を取り消すこととして、主文のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第４部
5 裁判長裁判官
菅 野 雅 之
10 裁判官
本 吉 弘 行
15 裁判官
中 村 恭
（別紙１）
本件明細書の記載事項（抜粋）
（表は末尾に一括して掲記した。）
【発明の詳細な説明】
5 【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関す
る。また、本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関す
る。特に本発明は、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されるこ
10 とを特徴とする、前記薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大している疾患」であ
る。現在、骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ； パラ
15 サイロイドホルモン）製剤が知られている。
【０００３】
ＰＴＨは、カルシトニン類やビタミンＤ類とともに、血中カルシウム濃度の調節
に関与するホルモンである。例えば、ＰＴＨは、生体内において、腎臓における活
性型ビタミン Ｄ３生成を増加させることにより、腸管でのカルシウム吸収を促進
20 する作用を有することも知られている（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１は、骨粗鬆症患者に対して１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間
にわたり１回の投与あたり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与することによ
り、当該骨粗鬆症患者の海面骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させ
25 ない骨粗鬆症の治療方法を開示している。
【０００５】
このように、特許文献１は、これらの治療方法が単に骨密度の増加を誘導するこ
とを開示する一方、骨粗鬆症患者の骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽
減させることが可能な治療方法であるか否かについて明示していない。また、ＰＴ
Ｈを単独使用したのみで、カルシウム剤を併用していない。
5 【０００６】
非特許文献１は、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において、患者に
ＰＴＨ（２０μｇ／ａｙ）投与後４～６時間後採血した際に高カルシウム血症がそ
の患者の１１％にみられ、持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたこと
を開示している。 さらに、非特許文献１は、次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウ
10 ムが殆ど全ての患者において正常に戻ったものの５４１人の患者の中で１名につい
ては持続性の血清カルシウム上昇が観察された為治療中止に至った旨も開示してい
る。
【０００７】
非特許文献２は、カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して、
15 本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの、投与後の血清
カルシウムが上昇したことも報告している。非特許文献３は、非特許文献２に開示
の連日皮下投与製剤の添付文書である。本文書は、臨床試験において、当該製剤投
与後の様々な有害事象を開示する中で該製剤投与後の一過性の高カルシウム血症が
観察された旨を報告している。さらに、非特許文献３は、当該製剤の市販後調査に
20 おいて、高カルシウム血症の副作用報告があった旨を開示している。
【０００８】
このように、非特許文献１～３は、ＰＴＨの骨粗鬆症治療における高カルシウム
血症の副作用事例等を開示しており、これらに開示の治療方法は安全性の面から十
分ではないといえる。
25 【０００９】
このような背景の下、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨
粗鬆症治療方法が求められていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
5 【非特許文献１２】折茂肇ら、原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）
（１９９７）日本骨代謝学会雑誌１４；２１９－２３３
【非特許文献１３】原発性骨粗鬆症の診断基準および骨粗鬆症の予防と治療ガイド
ライン（折茂肇ら、骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版（２００６）
３４－３５）
10 【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆
症治療ないし予防方法を提供することである。さらに、本発明の課題は、安全性の
15 高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果、驚くべき
ことに、ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより、効能・効果及び安全性
20 の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となることを見出した。また、ＰＴＨの
投与量・投与間隔を特定することにより、安全性の高い骨折抑制／予防方法となる
ことを見出した。さらに、それらの方法において、高リスク患者に対して特に効果
を奏することも見出した。
【００１４】
25 すなわち、本発明は、以下に関するものである。
〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが
週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治
療ないし予防剤。
〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする、 〔１〕
前記
の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
5 〔３〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして１日あたり２００～８００ｍ
ｇ投与されることを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕の骨粗鬆症治療ないし予
防剤。
〔４〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である、前記〔１〕～〔３〕のいずれ
かである骨粗鬆症治療ないし予防剤。
10 〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための、前記〔１〕～
〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔６〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、
前記〔１〕～〔５〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
15 （２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が
萎縮度Ｉ度以上である。
〔７〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治
療ないし予防するための、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療
20 ないし予防剤 。
〔８〕 下記（１）～（８）の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する
骨粗鬆症を治療ないし予防するための、
〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆
症治療ないし予防剤；
（１）糖尿病、
25 （２）高血圧、
（３）高脂血症、
（４）関節痛、
（５）変形性脊椎症、
（６）変形性腰痛症、
（７）変形性股関節症、
5 （８）変形性顎関節症。
〔９〕 下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴
がある 骨粗鬆症患者に投与するための、〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗
鬆症治療ないし予防剤；
（１）Ｌ－アスパラギン酸カルシウム
10 （２）アルファカルシドール、
（３）エルカトニン、
（４）塩酸ラロキシフェン、
（５）メナテトレノン、
（６）乳酸カルシウム
15 〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、
〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である、前記〔６〕～〔１０〕のい
ずれか１の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１２〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である、
20 前記〔６〕～〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１３〕 前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤
と下記 （１）～（６）の少なくともいずれか１つの薬剤からなる合剤または医療用
キット。
（１）メトクロプラミド、
25 （２）ドンペリドン、
（３）ファモチジン、
（４）クエン酸モサプリド、
（５）ランソプラゾール、
（６）六神丸。
〔１４〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と
5 する、 ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記
（１）～（３ ）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、骨粗鬆症治
療ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存の骨折がある
10 （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が
萎縮度 Ｉ度以上である。
〔１５〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と
する、 ＰＴＨを有効成分として含有する、骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし
予防剤。
15 〔１６〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と
する、 ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステ
ロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予
防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔１７〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と
20 する、 ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度
腎障害または 中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治
療ないし予防剤。
〔１８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨ
が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制
25 ないし予防剤 。
〔１９〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする、前記
〔１８〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２０〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして１日当たり２００～８００
ｍｇ投与されることを特徴とする、前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし
予防剤。
5 〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である、前記〔１８〕～〔２０〕の
いずれかである骨折抑制剤。
〔２２〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす対象者に投与するための、前記
〔１８〕～〔２１〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤；
（１）年齢が６５歳以上である
10 （２）既存の骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が
萎縮度Ｉ度以上である。
〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である、前記〔２２〕の骨折抑制な
いし予防剤。
15 〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤
である、前記〔２２〕または〔２３〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔２５〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である、前記
〔１８〕～〔２４〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である、前記
20 〔１８〕～〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔２７〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステ
ロイド を起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予
防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔２８〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度
25 腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療
ないし予防剤 。
〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中
程度腎 障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔３０〕前記〔１６〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中
程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
5 〔３１〕上記〔１〕～〔３０〕のいずれかに記載の治療剤、予防剤、薬剤、合剤、
または キットを用いる、予防または治療方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の骨粗鬆症治療剤は、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。ま
10 た、本発明の骨折抑制ないし予防剤は、安全性が高く、有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、投与群（高リスク者、低リスク者）別での血清カルシウム濃度推
移の結果を示すグラフである。
15 【図２】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬
投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。
【図３】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬
投与群 を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。
【図４】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７
20 ２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値の変動について試験した結果を示す。
尿中カルシウム値／尿中クレアチン値の比を投与開始前と観察週で比較した。尿中
カルシウムの測定は、開始時、１２週後、２４週後、４８週後、７２週後に実施し
た。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ、ビタミンＤ３ ４００ＩＵ、及びマグ
ネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。
25 【図５】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７
２週間患者に投与した際の補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示
す。血清カルシウムの測定は、開始時、１２週後、２４週後、４８週後、７２週後
に実施した。血清カルシウム基準値：８．４－１０．４ｍｇ/ｄＬ。標準併用薬（カ
ルシウム ６１０ｍ ｇ、ビタミンＤ３ ４００ＩＵ、及びマグネシウム ３０ｍｇ）
を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。
5 【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明について、具体的に説明する。
【００１８】
本発明は、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、
「週１回」を
10 「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆
症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、
１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴ
Ｈを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供す
る。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療ないし予防剤又は前記骨折抑制ないし予
15 防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。
【００１９】
Ｉ 有効成分
本発明の有効成分であるＰＴＨ（以下、単に「ＰＴＨ」ということもある。）は、
ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４） 及び、
、 ヒトＰＴＨ（１－８４）
20 と同等又は類似の活性を有する分子量約４、０００～１０、０００程度のペプチド
類を包含する。
【００２０】
ＰＴＨは、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法により製造されたＰＴＨ、及び化
学合成法により合成されたＰＴＨのいずれをも含む。ＰＴＨは、自体公知の遺伝子
25 工学的手法により製造され得る（非特許文献８）。あるいは、ＰＴＨは、自体公知の
ペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献１１）、例えば、不溶性の
高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄ ｐｈａ
ｓｅ ｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお、本発明のＰ
ＴＨの由来は、ヒトに限られず、 ラット、ウシ、ブタ等であってもよい。
【００２１】
5 本願明細書において、ヒトＰＴＨ（ｎ－ｍ）というときには、ヒトＰＴＨ（１－
８４）のアミノ酸配列第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示さ
れるペプチドを意味する。例えば、ヒトＰＴＨ（１－３４）は、ヒトＰＴＨ（１－
８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸配列で示され
るペプチドを意味する。
10 【００２２】
本発明の有効成分であるＰＴＨは、１種又は２種以上の揮発性有機酸と形成した
塩でもあってもよい。揮発性有機酸として、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などが
例示され、好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のＰＴＨと揮発性有機
酸が塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定され
15 ない。例えば、ヒトＰＴＨ （１－３４）は、その分子中に９分子の塩基性アミノ酸
残基と４分子の酸性アミノ酸残基を有するため、それらの分子内における塩形成を
考慮に入れると、塩基性アミノ酸５残基 を酢酸の化学当量とすることができる。例
えば、酢酸量に酢酸重量×１００（％）／ヒトＰＴＨ（１－３４）のペプチド重量、
で表される酢酸含量を用いれば、一つの理論として、フリー体であるヒトＰＴＨ（１
20 －３４）に対する酢酸の化学当量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書にお
いて、フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）はテリパラチド 、テリパラチドの酢
酸塩はテリパラチド酢酸塩と、それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩
における酢酸含量は、テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定さ
れず、例えば、前記の理論化学等量である７．３％以上であってもよく、０～１％
25 でもよい。より具体的には、テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として、１～７％、
好ましくは２～６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４～
５）に従って製造可能である。
【００２３】
ＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１－８４）、ヒトＰＴＨ（１－３４）、ヒトＰＴＨ（１
８、
－ ３８）、ｈＰＴＨ（非特許文献５）、ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ ２ 、〔Ｎｌｅ
１８ ８、１８ ３４
5 〕ヒトＰＴＨ（１－３４） 〔Ｎｌｅ
、 、Ｔｙｒ 〕ヒトＰＴＨ（１－３
８、１８ ８、１８
４） 〔Ｎｌｅ
、 〕ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ ２ 、
〔Ｎｌｅ 、Ｔｙｒ
３４
〕 ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ ２ 、ラットＰＴＨ（１－８４）、ラットＰＴＨ（１
－３４） 、ウシＰＴＨ（１－８４）、ウシＰＴＨ（１－３４）、ウシＰＴＨ（１－３
４）ＮＨ２ 等 が例示される。好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１－８４）、ヒト
10 ＰＴＨ（１－３８ ）、ヒトＰＴＨ（１－３４）、ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ ２ が例
示される（特許文献３等）。特に好ましいＰＴＨとして、ヒトＰＴＨ（１－３４）が
挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして、化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１
－３４）、最も好ましいＰＴＨ として、テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げら
れる。
15 【００２４】
ＩＩ 他の薬剤との併用
本発明者らは、カルシウム剤併用下でのＰＴＨに関し、骨折発生を主要評価項目
とした 二重盲検比較臨床試験を実施した結果、その効果は２４または２６週後と
いう早期から発現され、さらに、有害事象として高カルシウム血症が確認されなか
20 った（実施例１～２）。従って、本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤
は、他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで、他の薬剤との併用とは、
本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の
薬剤）を併用することを意味する。
【００２５】
25 本発明の他の薬剤としてはカルシウムを好適に例示できる。但し、本発明におい
て他の薬剤との併用というときには、当該他の薬剤以外の別の薬剤のさらなる併用
を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として、例えば、
カルシウムのみとの併用、
カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウム
のみとの併用、
5 も好ましく例示できる。よって、他の薬剤の具体的様態として、カルシウム剤を例
示でき、好ましくは、
（１）カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤、
（２）カルシウム、ビタミンＤ（その誘導体を含む）およびマグネシウムをそれぞ
れ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。
10 【００２６】
上記の本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の
形態（投与頻度、投与経路、投与部位、投与量等）は、特に限定されず、患者に応
じた医師の処方等により適宜決定することができる。
【００２７】
15 たとえば、上記他の薬剤としてカルシウム剤を併用する場合、当該カルシウム剤
は、ＰＴＨを有効成分とした本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と
同時に投与されてもよいし（すなわち週１回） それ以上の頻度で投与されても差し
、
支えはなく、１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って、上記の他の
薬剤は、本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる
20 合剤としてもよく、本発明に係 る骨粗鬆症治療剤／予防又は骨折抑制／予防剤と
他の薬剤とが別々の製剤であってもよい。このようなカルシウム剤として、
「新カル
シチュウ（商標）Ｄ３ 」
（販売元：第一三共ヘルスケア、製造販売元：日東薬品工業
株式会社）を例示できる。
【００２８】
25 また、他の薬剤は、発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一
緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に） 同一の又は異なる投与経路で投与され得
、
る。従って 、他の薬剤の剤形も特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、
細粒剤等を例示できる。他の薬剤がカルシウム剤の場合、単位剤形あたり１００～
４００（好ましくは１５０～３５０）ｍｇをカルシウムとして含むカルシウム剤で
あることが好ましい。しかして、単位剤形あたりカルシウムとして１００～４００
5 ｍｇを含むカルシウム錠剤を、たとえば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投
与するとすれば、カルシウムとして２００～ ８００ｍｇが一日あたり投与される
ことになるが、これに限定されない。
【００２９】
上記の他の薬剤の具体的な例としては、カルシウム剤の場合、たとえば沈降炭酸
10 カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カル
シウム、アスパラギン酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、クエ
ン酸カルシウム等を有効成分とする公知の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウム
を含む薬剤が好ましい。なお、当該他の薬剤には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、制酸剤等が適宜含まれていてもよい。
15 【００３０】
ＰＴＨ投与患者のある一定の割合に、嘔吐、悪心、嘔気、胃もたれ、胃部不快感、
胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることが知られている（特許文献６）。
【００３１】
本発明者らは、被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投
20 与時期と有効性について試験した結果、プリンペラン（その薬効成分の一般名はメ
トクロプラミド）、ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン）、ガスター
Ｄ（その薬効成分の一般名はファモチジン）、ガスモチン（その薬効成分の一般名は
クエン酸モサプリド） タケプロンＯＤ
、 （その薬効成分の一般名はランソプラゾール）
および六神丸がＰＴＨ投与に伴う悪心または嘔吐に対して有効であることを確認し
25 た（実施例２）。従って、更なる他の薬剤としてこれらの制嘔剤を好ましく、ナウゼ
リン（その薬効成分の一般名はドンペリドン）、ガスモチン（その薬効成分の一般名
はクエン酸モサプリド）および／または 六神丸をより好ましく、挙げることができ
る。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定すること
ができる。
【００３２】
5 ＩＩＩ 投与期間
本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定
されず、患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者ら
は、投与期間を１５６または７２週間として、骨折発生を主要評価項目とした二重
盲検比較臨床試験を実施した。本試験において、当該投与による有意な骨折抑制効
10 果を確認でき、その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施例１
～２）。さらに、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった（実
施例２）。従って、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週
以上、７２週以上、または７８週以上を例示することができ、最も好ましくは７８
週以上である。また、本試験において、有害事象として高カルシウム血症は確認さ
15 れなかった（実施例１）。
【００３３】
ＩＶ 投与量
本発明者らは、１回当たり１００または２００単位のＰＴＨを用いた二重盲検比
較臨床試験を実施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６
20 週後という早期からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血
症は確認されなかった（実施例１～２）。
【００３４】
従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であるこ
とを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法によ
25 り測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は
２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。
【００３５】
Ｖ 投与間隔
本発明者らは、１週間に１回の頻度でＰＴＨ投与する二重盲検比較臨床試験を実
施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期
5 からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されな
かった（実施例１～ ２）。従って、本発明は、その投与間隔を隔週とすることを特
徴の一つとする。
【００３６】
ＶＩ 投与経路
10 本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は、その製剤形態に応じた適
当な投与経路により投与され得る。例えば、本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或
いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には、静脈、動脈、皮下、筋肉内などに
投与され得る。本発明者らは、ＰＴＨを皮下注射した結果、優れた効能・効果及び
安全性を示すことを立証した（実施例１～２）。従って、本発明は、その投与経路と
15 して皮下投与経路を好ましく例示可能である。
【００３７】
ＶＩＩ 対象疾患
本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症の
いずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては、例えば、退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗
20 鬆症及び老人性骨粗鬆症） 特発性骨粗鬆症
、 （妊娠後骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症など）
が例示される。 続発性骨粗鬆症は、特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発さ
れる骨粗鬆症であり、例えば、特定の薬剤、関節リウマチ、糖尿病、甲状腺機能亢
進症、性機能異常、不動性、栄養性、その他先天性疾患などが原因として挙げられ
る。特定の薬剤として、例えば、ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症
25 として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨
粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。
【００３８】
本発明者らは、原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において、本発明の
効果・効能や安全性を確認した（実施例１～２）。従って、本発明に係る骨粗鬆症と
して好ましく原発性骨粗鬆症を例示でき、最も好ましく退行期骨粗鬆症を例示でき
5 る。
【００３９】
本発明者らは、続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症
患者を対象とした臨床試験において、本発明の効果を確認した（実施例２） 従って、
。
本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として、続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを
10 服用する原発性 骨粗鬆症患者を好ましく例示できる。
【００４０】
本発明者らは、合併症（糖尿病、高血圧、または高脂血症）を有する原発性骨粗
鬆症患者を対象にした臨床試験において、本発明の効果を確認した（実施例２）。
従って、本発明に係る骨粗鬆症患者として、糖尿病、高血圧および高脂血症の少な
15 くともいずれか１の合併症を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき、糖尿病、高
血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者
をさらに好ましく例示できる。
【００４１】
糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非
20 特許文献１６）。
【００４２】
糖尿病性骨粗鬆症とＰＴＨの関係については動物実験において次の報告が認めら
れる。
１） 糖尿病性の骨減少症示すｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して
25 ｈＰＴＨを投与することによって、ｃａｎｃｅｌｏｕｓ ｅｎｖｅｒｏｐｅにおい
て『骨量』 『骨梁幅』 『類骨表面』 『石灰化面』 『骨石灰化速度』 『骨形成速度』
、 、 、 、 、
の増加が見られ、さらに、ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類
骨表面』 『石灰化面』 『骨石灰化速度』 『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告
、 、 、
されている（非特許文献２１）。ただし、本ラットは、他の原因による骨減少症ラッ
トと異なり、吸収面の顕著な減少は見られていない。
5 ２ ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを投
与した結果、海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている（非
特許文献２２）。
３ 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとｈＰＴＨ（１
－３４）に対する反応が落ちる（ＰＴＨの効きが悪くなる）ことが報告されている
10 （非特許文献２０）。
【００４３】
発明者は、糖尿病性骨粗鬆症ヒト患者へのＰＴＨ投与の効果を期待する医師等の多
くの見解が存在している（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｃｈｂｏｎｅ．ｃｏｍ
／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔ
15 ｍ）ことを理解している一方で、その効果を実証した論文を見出せなかった。
【００４４】
従って、本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤により、原発性骨粗鬆症と
糖尿病の合併症患者に対しての椎体骨折リスクが低減されることを、本願試験で実
証したことは重要な知見である。
20 【００４５】
本発明に係る骨折は特に限定されず、椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含み
（実施例１） 骨粗鬆症・骨形成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折、
、 交通事故・
打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは、骨粗鬆症を原因
とする骨折、さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用を例示可能
25 である。骨折の部位も特に限定されないが、典型的には、脊椎圧迫骨折、大腿骨頸
部骨折、大腿骨転子間部骨折 、大腿骨骨幹部骨折、上腕骨頸部骨折、橈骨遠位端骨
折を挙げることもでき、特に脊椎圧迫骨折が例示され得る。
【００４６】
本発明に係る骨折の回数は特に限定されず、単発骨折及び多発骨折のいずれをも
含む。単発骨折とは、骨が１箇所だけ折れるまたは亀裂が入る病状を意味し、多発
5 骨折とは、骨が２箇所以上折れるまたは亀裂が入る病状を意味する。多発骨折にお
ける骨折数は特に限定されないが、２個～４個へ適用される場合が好ましい。
【００４７】
本発明に係る椎体骨折は新規骨折および増悪骨折のいずれをも含む。例えば、椎
体全体の形態をみてその変形の程度はＧｒａｄｅ分類されることができ、Ｇｒａｄ
10 ｅ０（正常）、Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少、かつ、椎体面積１０～２
０％減少） Ｇｒａｄｅ２
、 （椎体高約２５～４０％減少、かつ、椎体面積２０～４０％
減少）、Ｇｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少、かつ、椎体面積４０％以上減少）
とすることが一般的である。新規・増悪の区分は【Ｂ】の判定基準に従いＧｒａｄ
ｅの増加パターンに沿って実施可能である。具体的には、Ｇｒａｄｅ０からＧｒａ
15 ｄｅ１、２、または３への変化が認められた場合には新規骨折と診断され、Ｇｒａ
ｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３、Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認め
られた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を正確に
判断するために、
【Ｃ】ら（非特許文献３５）の方法、および【Ｄ】ら（非特許文献
３６）の方法に従って、椎体高の計測を行った。
20 【００４８】
本発明者らは、既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において、本発明の
増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従って、本発明においては、骨粗鬆症患
者として、 好ましく既存骨折を有する患者、さらに好ましく既存骨折およびその増
悪骨折の可能性を有する患者への適用を例示できる。
25 【００４９】
ＰＴＨの骨強度増強作用のメカニズムについては未だ不明な点が多い。骨強度は
骨密度のみならず骨質の状態を反映するが、これは骨密度のみならず骨微細構造や
石灰化など骨質要因が骨強度を規定することを意味する（非特許文献１７） 本発明
。
者は、骨質は骨強度のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症
の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・
5 骨折抑制／予防剤は、従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの点で優位で
ある可能性が示唆された。
【００５０】
特許文献２は、ｒｈＰＴＨ（１－３４）を骨粗鬆症患者に投与した結果、骨塩含
有量（ＢＭＣ）や骨塩密度（ＢＭＤ）のみならず、腰椎や大腿骨等の骨面積を増加
10 させたことを開示する。骨面積の増加は骨が外側に向かって肥厚することを意味す
る。
【００５１】
ところが、本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に
投与した結果、皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち、骨全
15 体の厚さは殆ど変化が認められなかった。本メカニズムは例えば下記に示される重
要な臨床的意義を示すと考えられる。
【００５２】
（１）長管骨肥厚による関節破壊がない
長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は、その骨端が関節軟
20 骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚
さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病とし
て例えば変形性膝関節症が例示される。
【００５３】
一方、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）誘発骨粗鬆症と関節痛の合併症患
25 者に対してフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）と比較してフォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ；
毎日投与のＰＴＨ）がより強い骨強化作用を示したことが知られている（非特許文
献２３～２４）。
【００５４】
しかし、このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の
従来の治療方法であり、先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療
5 方法である。 大腿骨の外側への肥厚は関節面の面積増大を意味し、軟骨細胞数は骨
の肥厚と比して増加しない為、この従前治療法に起因する大腿骨の外側への肥厚は、
関節面の増大で惹起または増悪される軟骨細胞の損傷を介して関節の破壊を促進す
る可能性がある。
【００５５】
10 ところが、本発明のように大腿骨の内側への肥厚は、関節面増大がなく、軟骨を
より安定化させ、結果として、軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進
させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来
法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものであ
る。
15 【００５６】
（２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない
加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。
不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは、具体的には、終盤の
薄化や終盤孔（ハバース管）の拡大である。その不安定化が進むと、椎間板の終盤
20 孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば、椎骨同士の衝突によ
る骨棘（こつきょく）生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわ
れる疾病である。変形性脊椎症になると、椎間が安定化して椎間板の進入に起因す
る痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。
【００５７】
25 しかし、特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる
場合、終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは、
椎体と椎間板の接触面積の増大によって、椎体間の距離が縮小し、椎体の不安定化
が進み、結果として、変形性脊椎症の発症や増悪リスクが高くなる可能性もある。
【００５８】
一方、本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤投与により、皮質骨厚が骨の
5 外側ではなく骨の内側に増加していくため、終盤孔の拡大や椎間板の終盤孔への進
入に対して十分に抑制できる可能性がある。
【００５９】
（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない
変形性股関節症は、関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として、股
10 関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗、変性、不可逆性の
変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそ
れと比較して有意に大きい（非特許文献１８）。大腿骨皮質骨面積の増大は、大腿骨
の外側への肥大化を意味し、従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与
している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には、
15 大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので、変形性股関節症の発症または増
悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候と
するものであるが、皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている（非特許文献１９）。
従って、皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性が
ある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には、このような変形性顎関節症
20 の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。
【００６０】
以上、
（１）～（３）を纏めると、関節痛、変形性脊椎症、変形性腰痛症、変形性
股関節症、および変形性顎関節症の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有
する骨粗鬆症患者（好ましくはそのうち原発性骨粗鬆症患者）を本発明の骨粗鬆症
25 治療／予防剤・骨折抑制／予防剤の適応患者として好ましく例示できる。
【００６１】
本発明者らは、１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影
響を評価した。その結果、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者
は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。
従って、本発明においては、骨粗鬆症患者として、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が
5 ある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があ
る原発性骨粗鬆症患者への適用をさらに好ましく例示できる。
【００６２】
また、他の骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカ
ルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、乳酸カルシウ
10 ム、が例示され、好ましくは、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシド
ール、エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬
実績があってもよい。
【００６３】
他の骨粗鬆症治療薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して、本発明の骨粗鬆症治
15 療剤・骨折抑制／予防剤を２４週～７２週またはそれ以上にわたり投与することが
好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週またはそれ
以上にわたり投与することが好ましく、大腿骨頚部または大腿骨近位部の骨折リス
クの高い患者に対しては７２週またはそれ以上投与することが好ましい。
【００６４】
20 骨粗鬆症および腎障害は加齢とともにその有病率が上昇する。女性の骨粗鬆症患
者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もあ
る（非特許文献３２）。従って、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全
な薬剤を提供することは重要である。
【００６５】
25 本発明者らは、腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症
患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗
鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が有効であることを示した（実施例２）。さら
に加えて、血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して本発明の骨粗
鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤は同等であることが明らかとなった。
【００６６】
5 腎機能正常、障害、および障害の程度は、クレアチニンクリアランスに基づき区
別可能である。具体的には、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を
腎機能正常、 ５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害、３０以上５０未満
ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定可能である。
【００６７】
10 一般的には、血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを
超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では、中程
度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７６％の患者に投与後にやや高値で
ある１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められていた（非特許文献３
２）。ところが、本発明においては、中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に本
15 発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を投与した結果、１１．０ｍｇ／
ｍｌを超える血清カルシウムが認められる患者は投与開始～最終時まで全ての検査
時において一人も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち、有効性のみな
らず安全性の面でも、本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れて
いると考えられる。従って、本発明の適用対象患者として、軽度腎機能障害を有す
20 る骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗 鬆症患者を好まし
く例示でき、さらに好ましくは軽度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者および
／または中等度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者を例示できる。
【００６８】
本発明に係る薬剤投与ないし治療方法が適用されるべき対象者の人種・年齢・性
25 別・身長・体重等は特に限定されないが、当該対象者として、骨粗鬆症患者が例示
され、或いは骨粗鬆症における骨折の危険因子を多くもつ骨粗鬆症患者に対して本
発明の方法を適用し、或いは本発明の骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を
投与することが望ましい。骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、
低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、
転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取などが挙げられてい
5 る（非特許文献１０）。しかして、本発明においては、下記（１）～（３）の全ての
条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。
（１）年齢が６５歳以上である
（２）既存骨折がある
（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が
10 萎縮度Ｉ度以上である。
【００６９】
ここで、骨密度とは、典型的には腰椎の骨塩量を指す。但し、腰椎骨塩量の評価
が困難な場合では、橈骨、第二中手骨、大腿骨頸部、踵骨の骨塩量値により当該骨
密度を示すことができる。また、若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均
15 値を意味する。骨密度は、例えば、二重エネルギーＸ線吸収測定法、ｐｈｏｔｏｄ
ｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ法 、光子吸収測定法、定量的ＣＴ法、定量的超音波法など
自体公知の方法により測定可能で ある。また、本発明において骨萎縮度とはＸ線上
骨量減少度を意味する。骨萎縮度は、骨萎縮なし、骨萎縮度Ｉ度、骨萎縮度ＩＩ度、
及び骨萎縮度ＩＩＩ度に分類される。当該骨 萎縮度における骨萎縮なしとは、正常
20 状態を指し、具体的には、縦・横の骨梁が密であるため骨梁構造を認識することが
できない状態を意味する。骨萎縮度Ｉ度とは、縦の骨梁が目立つ状態を意味し、典
型的には、縦の骨梁は細くみえるがいまだ密に配列しており、椎体終板も目立って
くる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは、縦の 骨梁が粗と
なり、縦の骨梁は太くみえ、配列が粗となり、椎体終板も淡くなる状態を意味する。
25 当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度とは、縦の骨梁も不明瞭となり、全体とし
て椎体陰影はぼやけた感じを示し、椎間板陰影との差が減少する状態を意味する（骨
粗鬆 症治療、５／３、２００６年７月号、
「単純Ｘ線写真による骨粗鬆症の診断」 。
）
骨萎縮度は、例えば、腰椎側面Ｘ線像から判定可能である。本発明でいう椎体骨折
数は、例えば 、【Ｂ】らの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。
椎体以外の部位の骨折は、例えば、レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得
5 る。
【００７０】
本発明においては、特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し、或いは本
発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが特に
好ましい（実施例１）。
10 【００７１】
一方、一般的に、下記（１）～（６）の少なくともいずれかに該当する患者（対
象者）に対しては本発明の方法を適用すること、及びそれに従う本発明の骨粗鬆症
治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤の投与を避けることも好ましい。
（１）気管支喘息、発疹（紅班、膨疹等）などの過敏症を起こしやすい体質の患者
15 （２）高カルシウム血症患者
（３）妊婦または妊娠している可能性のある婦人
（４）甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者
（５）過去に薬物過敏症を呈したことのある患者
（６）心疾患、肝疾患、腎障害など重篤な合併症を有する患者
20 従って、本発明においては、上記高リスク患者であって、かつ、 （１） （６）
上記 ～
全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。
【００７２】
ＶＩＩＩ 製剤
本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤（以下、単に「本剤」
25 ということもある。）は、種々の製剤形態をとり得る。一般的には、本剤は、ＰＴＨ
単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形
として注射剤が好ましい。
【００７３】
例えば、本剤が注射剤の場合、ＰＴＨを適当な溶剤（滅菌水、緩衝液、生理食塩
水等）に溶解した後、フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅
5 菌して、次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨ
とともに必要な添加物（例えば、賦形剤、安定化剤、溶解補助剤、酸化防止剤、無
痛化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。この
ような添加物として、例えば、 類、
糖 アミノ酸、又は食塩等を挙げることができる。
添加剤として糖類を用いる場合には、 糖類として、マンニトール、グルコース、ソ
10 ルビトール、イノシトール、シュークロース 、マルトース、ラクトース、トレハロ
ースをＰＴＨ１重量に対して１重量以上（好ましくは５０～１０００重量）添加す
ることが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には、糖類１重量に対
して１／１０００～１／５重量（好ましくは１／１００～１／１０重量）の食塩を
添加することが好ましい。
15 【００７４】
例えば、本剤が注射剤の場合、本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの
（凍結乾燥製剤等）でもよく、用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは、本
剤が注射剤の場合、本剤は予め溶解されてなる液剤であってもよい。
【００７５】
20 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回
当たり １００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）を隔週で投与すべき旨を記載
したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケ
ージに収容された薬剤とすることができる。
【００７６】
25 なお、本願発明の有用性は、実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統
計処理等することによっても容易に確認することができる。また、以下、本発明を
実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に
限定されることはない。
【実施例】
【００７７】
5 （実施例１）
原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者（非特許文献１２）に対して、
【Ｅ】の方
法（特許文献４～５、非特許文献１１）により調製した、５あるいは１００単位の
テリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（それぞれを５ある
いは１００単位投与群とする） なお、
。 テリパラチド酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕ
10 ｓらの論文（非特許文献９）に従った。
【００７８】
５または１００単位投与群は、１バイアル中にテリパラチド酢酸塩を５または
１００単位含有する凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量
を投与した。さらに、５または１００単位投与群共に、カルシウム剤（１錠中に沈
15 降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回
２錠投与した。
【００７９】
骨粗鬆症患者は、非特許文献１３に示された、骨折の危険因子の保有状況により、
表－１に示す条件で区分して比較した。高リスク患者（以下、単に高リスク者と称
20 することもある）は、年齢、既存の椎体骨折、骨密度あるいは骨萎縮度の３因子を
すべて有するものと定義し、低リスク者はそれ以外のものとした。
【００８０】
【表１】（後記）
患者背景は表－２、３に示す通りであり、両群の背景に統計学的な有意差は認め
25 られなかった（ｐ＜０．０５）。
【００８１】
【表２】（後記）
【表３】（後記）
【００８２】
投与期間中はカルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、ビタミンＫ製剤、イ
5 プリフラボン製剤、ビスホスホン酸塩製剤、エストロゲン製剤、蛋白同化ホルモン
製剤、医師の処方によるカルシウム製剤（ただし、上記の１日１回２錠投与される
カルシウム剤は除く）、その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁
止した。骨評価としては、 腰椎骨密度と骨折の発生の確認を実施した。腰椎骨密度
は、二重エネルギーＸ線吸収測定 法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨密度の
10 測定を開始時と以降６ヶ月毎に実施した。骨折発生頻度は、椎体では、第４胸椎か
ら第５腰椎までの正面、側面のＸ線撮影を開始時と以降６ヶ月毎に実施し、
【Ｂ】ら
の方法（非特許文献１４）を参考に、開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを
比較して、新規椎体骨折を評価した。また椎体以外 の部位では、レントゲンフィル
ムでの確認で評価した。また、全症例において投与開始時 および投与期間中に採血
15 を行い、カルシウム濃度を含む一般臨床検査値を測定した。
（ＤＸＡ、新規椎体骨折
は中央で一括判定し、椎体以外の骨折は担当医師がレントゲンフィルムにより判定）
高リスク者における投与期間は、５単位投与群で８５．１±２０．８週、 １００単
位投与群で８３．７±１９．８週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ
＜０．０５）。また低リスク者は、５単位投与群で７２．７±１９．４週、１００単
20 位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ
＜０．０５）。
【００８３】
表－４、５に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の腰椎骨密度の推移を
示した 。高リスク者においては、１００単位投与群の骨密度は投与開始時に比較し
25 有意に高い骨密度の増加が認められ、５単位投与群と比較しても有意に高い値を示
した（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては、投与開始時との比較および群間
での比較において有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。
【００８４】
【表４】（後記）
【００８５】
5 【表５】（後記）
【００８６】
表－６、７に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の新規椎体骨折発生の
結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨
折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては、群間で有意
10 差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。
【００８７】
【表６】（後記）
【００８８】
【表７】（後記）
15 【００８９】
表－８、９に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の２６週毎の新規椎体
骨折発生の結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投与
群に比べ、２６週後から骨折発生を抑制した。一方、低リスク者においては群間の
差は認められなかった。
20 【００９０】
【表８】（後記）
【００９１】
【表９】（後記）
【００９２】
25 表－１０、１１に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の椎体以外の部位で
の骨折発生の結果を示した。高リスク者においては、１００単位投与群は５単位投
与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク者においては、群間で有意差
は認められなかった。
【００９３】
【表１０】（後記）
5 【００９４】
【表１１】（後記）
【００９５】
図１に高リスク者、低リスク者の別での、投与群別の血清カルシウム濃度推移の
結果を示した。実施した採血サンプルを用いた臨床検査値の結果のうち、低リスク
10 者の５単位投与群において薬剤投与開始前より高値であった１症例を除き、全例で
高カルシウム血症は認められず、また、血清カルシウムが上昇する傾向も認められ
なかった。
【００９６】
以上の表から分かる通り、原発性骨粗鬆症患者のうち、新規骨折の危険因子を有
15 する患者において、テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与する
ことによって、有意な腰椎の骨密度の増加が認められ、さらに新規椎体骨折の抑制
が認められた。即ち、本発明の新規骨折の高リスク患者に対する、テリパラチド酢
酸塩の週１回１００単位投与は、有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤
となり得ることが確認された。
20 【００９７】
また、投与期間中、本発明テリパラチド酢酸塩の週１回投与では、いずれの投与
量においても高カルシウム血症の発症はなく、既に知られているテリパラチド酢酸
塩の連日投与に比較し、有用であるものと考えられた。
【００９８】
25 （実施例２）
原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、
【Ｅ】の方法（特許文
献４～５、非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアルにテ
リパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤）または対照薬（１バイア
ル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤）をそれぞ
れ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に
5 皮下投与した。
【００９９】
上記患者は、併せて、カルシウム剤２錠を１日１回夕食後に服薬した。本カルシ
ウム剤は、２錠中にカルシウム６１０ｍｇ、ビタミンＤ ３４００ＩＵ及びマグネシ
ウム３０ｍｇを含有するソフチュアブル製剤であり、成分として、沈降炭酸カルシ
10 ウム、炭酸マグネシウム、コレカルシフェロール（ビタミンＤ ３ ）等を含み、
「新カ
ルシチュウ（商標）Ｄ ３ 」
（販売元：第一三共ヘルスケア、製造販売元：日東薬品工
業株式会社）の商品名として市販されているものである。
【０１００】
なお、上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり、かつ、以下の（１）～（１
15 ９）いずれの基準にも該当しない患者である。
（１) 所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因と
は、内分泌性（甲状腺機能亢進症、性腺機能不全、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群）、栄養性
（壊血病、その他（タンパク質欠乏、ビタミンＡまたはＤ過剰） 、薬物（副腎皮質
）
ホルモン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、へパリン、アロマターゼ阻害剤、ＧｎＲＨ
20 アゴニスト） 不動性
、 （全身性（臥床安静、対麻痺、宇宙飛行） 局所性
、 （骨折後等） 、
）
先天性（骨形成不全症、Ｍａｒｆａｎ症候群等）、その他（関節リウマチ、糖尿病、
肝疾患、消化器疾患（胃切除）等）を意味する。
（２）骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾
患とは 、各種の骨軟化症、原発性、続発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移、
25 多発性骨髄腫、脊椎血管腫、脊椎カリエス、化膿性脊椎炎、その他を意味する。
（３）椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のＸ線所見を有する患者。ここ
で所定とは６個以上の連続した椎体が架橋を形成している、椎体周辺の靱帯に著し
い骨化が認められる、脊椎に著しい脊柱変形を有する、椎体の手術が施行されてい
る、ことを意味する。
（４）胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。
5 （５）同意取得前５２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受け
た患者。
（６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし、治療
開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）が可能ならば、対象と
して選択可とする） カルシトニン製剤、
。 活性型ビタミンＤ３製剤、ビタミンＫ製剤、
10 イプリフラボン 製剤、エストロゲン製剤、ＳＥＲＭ製剤、蛋白同化ホルモン製剤。
（７）気管支喘息、発疹（紅斑、膨疹等）等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。
（８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。
（９）骨バジェット病の患者。
（１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。
15 （１１）多発性外骨腫症の患者。
（１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。
（１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。
（１４）アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の２倍以上の患者。
（１５）重篤な腎疾患、肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通
20 り。
腎疾患：血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上
肝疾患：ＡＳＴ（ＧＯＴ）またはＡＬＴ（ＧＰＴ）値が基準値上限の２．５倍以
上または１００ＩＵ／Ｌ以上
心疾患：
「医薬品の副作用の重篤度分類基準について（平成４年６月２９日薬安発
25 第８０号）」に示すグレード２を参考に判断する。
（１６）問診の信頼性が低いと判断された患者（少なくとも認知症の患者は必ず除
外する ）。
（１７）他の治験薬を同意取得前２６週（１８２日）以内に投与された患者。
（１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。
（１９）その他、治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した
5 患者。
【０１０１】
また、上記患者は、治験への同意時から治験終了時までの間、以下の（１） （６）
～
いずれの薬剤の投与が禁止された。
（１） テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬（具体的には、ビスホスフォネ
10 ート製剤、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、カルシウム製剤（ただし、
上記の１日１回 夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く）、ビタミンＫ製剤、イプ
リフラボン製剤、エストロゲン製剤、ＳＥＲＭ製剤、蛋白同化ホルモン製剤）
（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし、筋注、静注または経口投与、ブレドニゾ
ロン換算で、１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合、１日投与量として１０ｍ
15 ｇ／日を超える場合、または総投与量が４５０ｍｇを超える場合）
（３） アロマターゼ阻害剤
（４） ＧｎＲＨアゴニスト
（５） 他の治験薬
【０１０２】
20 被験薬および対照薬の投与例数は、それぞれ、２９０例（実施例において被験薬
投与群と称することもある）および２８８例（実施例において対照薬投与群と称す
ることもある）であり、投与総症例数は５７８例であった。ただし、試験の種類に
応じてそれぞれの投与群の例数が異なることがあり、例えば（ｎ＝＊＊）や評価例
数等の表現で示すことがある。
25 【０１０３】
骨評価としては、骨密度と骨ジオメトリー、骨折の発生の確認を実施した。
【０１０４】
腰椎骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４
腰椎骨 密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。
【０１０５】
5 大腿骨骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて大腿骨近
位部を ２０度内旋し、左側のみの測定を開始時と以降２４週毎に実施した。
【０１０６】
ＤＸＡジオメトリーは担当医が測定した開始時と以降２４週毎の大腿骨骨密度デ
ータで 評価した。
10 【０１０７】
ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時、
４８週後、７２週後に実施した。
【０１０８】
骨折発生頻度は、椎体では、第４胸椎から第４腰椎までの正面、側面のＸ線撮影
15 を開始時と以降２４週毎に実施し、
【Ｂ】らの方法（非特許文献１４）を参考に、開
始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して、新規および増悪椎体骨折を評
価した。また椎体以外の部位では、レントゲンフィルムでの確認で評価した(ＤＸＡ、
骨ジオメトリー、新規および増悪椎体骨折は中央で一括判定し、椎体以外の骨折は
担当医がレントゲン フィルムにより判定）。
20 【０１０９】
（Ａ）椎体多発骨折に対する被験薬の有効性
ここで椎体多発骨折を新規の２箇所以上の椎体骨折と定義して、投与７２週後に
おける被験薬投与群（ｎ＝２６１）と対照薬投与群（ｎ＝２８１）それぞれにおけ
る椎体多発骨折発生比率（例数）を比較したところ、対照薬投与群は２．１％（６
25 例）、被験薬投与群 は０．８％（２例）であった。すなわち、被験薬は椎体多発骨
折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。
骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。
【表１２】（後記）
【０１１０】
（Ｂ）ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬の有効性
5 ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。
その結果、下記の表のとおり、ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して
被験薬が有効であることが示された。
【０１１１】
【表１３】（後記）
10 【表１４】（後記）
【０１１２】
ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬剤であることから、上記の結果は、
ステロイドの続発性骨粗鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被
験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。
15 【０１１３】
（Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性
大腿骨３部位（大腿骨頚部、大腿骨転子間部、大腿骨骨幹部）に対する被験薬の
効果を一般的なＣＴ法に準じて試験した。その結果、下記の表のように、大腿骨各
部位に対して 被験薬は有効であることが示された。
20 【表１５】（後記）
【表１６】（後記）
【表１７】（後記）
【０１１４】
（Ｄ）被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する処方検討
25 被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する様々な処置薬の投与時期と有効性について
試験した。
【表１８】（省略）
【０１１５】
上記の通り、プリンペラン、ナウゼリン、ガスターＤ、ガスモチン、タケプロン
ＯＤ、 六神丸が有効であった。特に、ナウゼリン、又はガスモチン、六神丸が好ま
5 しかった。
【０１１６】
（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与える影響評価
上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで、合併症の種類（糖尿病、
高血圧、高脂血症）やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果、
10 下記の表の通り、これら合併症の種類や有無に関わらず、さらに投与後２４週時点
以降において、被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。
【表１９】（後記）
【０１１７】
糖尿病を原疾患とする糖尿病性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症の一つであるが、糖尿
15 病を合併症として有する原発性骨粗鬆症患者に被験薬効果が認められたことは、被
験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えら
れる。
【０１１８】
（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性
20 増悪骨折に対する被験薬の有効性を試験した。その結果、下記の表のように、増
悪骨折に対して被験薬は有効であることが示された。
【表２０】（後記）
【０１１９】
（Ｇ）他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響の評価
25 前述のように、上記患者に対して、治験への同意時から治験終了時までの間、テ
リパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし、治
験への同意時以前においては、所定の条件の下、他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受け
ている患者も存在していた。そこで、当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有
効性に与える影響を、新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。
【０１２０】
5 新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に示す。該表中、被験薬投与後７２
週時において、当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者について被験薬投与群
の骨折率が２．９％であり対照薬投与群の骨折率が１６．１％であったが、服薬歴
のない患者について 被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折
率が１２．９％であった。すなわち、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服
10 薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった。
【表２１】（後記）
【０１２１】
次に骨密度変化率についての評価結果を下表に示した。該表中、腰椎骨密度に関
しては 、いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても、被験薬投与
15 後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており、特に、他の骨粗鬆症治療薬がＬ
-アスパラギン酸カルシウム、エルカトニン、アルファカルシドール、メナテトレノ
ン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては、投与後２４週という早期
段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた。更に注目されるのは、他の骨粗鬆症
治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム及びエルカトニンの場合、被験薬投与後７
20 ２週時点の大腿骨頚部及び近位部骨密度の顕著な増加がみられ、特に、他の骨粗鬆
症治療薬がエルカトニンの場合では、大腿骨近位部 骨密度が被験薬投与後２４週
時点から既に大幅に増加している点は特筆に値するであろう。
【表２２】（後記）
【０１２２】
25 また、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を、個別の当該
他の骨粗鬆症治療薬について、新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した結果
を下表に示したが、その表からわかるとおり、カルシトリオール以外の骨粗鬆症治
療薬服用歴のある患者において、被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られ
た。
【表２３】（後記）
5 【０１２３】
（Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、および
中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試
験した。
10 【０１２４】
（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布（詳細）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦） 、軽度腎機能障害を有
」
する 骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０） 、中等
」
度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎ
15 ｔ（＜５０） と表記した。また、被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」
」 、対照薬投与
群を「Ｐ群」と表記 した。また、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎
機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Ａｂｎｏｒｍａｌ （＜８０）」と表記
することもある。各患者はその 患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群
に分類した。具体的には、クレアチニン クリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎
20 機能正常、５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害、３０以上５０未満ｍ
ｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。
【０１２５】
（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布
各患者群の背景因子の分布は次のようになる。
25 【表２４】（後記）
【０１２６】
（Ｈ－２）各患者群に対する被験薬の有効性（骨折抑制）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症
患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとな
った。
5 【表２５】（後記）
【０１２７】
（Ｈ－３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度
腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果
10 を有することが明らかとなった。
【表２６】（後記）
【０１２８】
（Ｈ－４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎
15 機能障 害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの
群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち、血清カル
シウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らか
となった。
【表２７】
20 【０１２９】
（Ｈ－５）各患者群に対する被験薬の安全性（有害事象発現率）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎
機能障 害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現
率を試験した。
25 【表２８】（後記）
【表２９】（後記）
【表３０】（後記）
【０１３０】
（Ｈ－６）各患者群に対する被験薬の安全性（副作用発現率）
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎
5 機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの群
に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち、副作用発現率に
関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。
【表３１】（後記）
【表３２】（後記）
10 【表３３】（後記）
【０１３１】
（Ｉ）新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響
被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。
【表３４】（後記）
15 【表３５】（後記）
【０１３２】
上記の表が示すように、半年ごとの新規椎体骨折発生率は、Ｐ群では、いずれの
区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して、ＰＴＨ２００群では、投与期間
が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎
20 体骨折の発生はなかった。また、ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は、２４週
以内、２４週～４８週、４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く、プラセ
ボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；
ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように、本剤２００単位の週１
回投与は、新規椎体骨折の発生を早期から抑制し、２４週後には既に骨折発生リス
25 クをプラセボに対して５３、９％低下させた。また、本剤による骨折抑制効果は、
投与とともに増強する傾向が認められた。
【０１３３】
その他、骨折試験のＦＡＳにおいて、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７
２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は、ＰＴＨ２００群３．５％、Ｐ群が１６．
３％であり、本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ
5 検定、ｐ＜０、０００１）。また、本剤２００単位は、７２週後には、椎体骨折（新
規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８．６％低下させた。半年毎の椎体
骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると、２４週以内、２４週～４８週、４８
週～７２週のいずれの区間でも、ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。
【０１３４】
10 （Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の
影響
被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」、対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。被験薬
あるいは対照薬を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値お
よび補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す（図４～５）。
15 尿中カルシウム値変化率の平均値（および中央値）は、開始時に比較７２週後で
ＰＴＨ２００群３．２％（－１４．７％）、Ｐ群２３．６％（１．６％）で、Ｐ群に
比べＰＴＨ ２００群で減少傾向が見られた。
補正血清カルシウム値は、両群共に平均９．３～９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移
した。 ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ
20 （４８および７２週後） 最大値で１１．
、 ６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり、Ｐ群では、
最小値で８．５ ｍｇ／ｄＬ（４週後）、最大値で１２．ｌｍｇ／ｄＩ（１２週後）
であつた。両群共に、大きな変動は認められなかつた。
本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。
本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれ
25 の発現も認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１３５】
本発明の骨粗鬆症治療／予防及び骨折抑制／予防方法は効能・効果及び安全性の
両面で優れ、本発明の骨折抑制方法は安全性が高く、いずれも骨粗鬆症等治療や骨
折抑制／予防のために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って、当該目的
5 のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は、医薬品産業にお
いて極めて有用である。
（表）
（図面）
（別紙２）
甲１文献の記載事項（抜粋）
（表及び図は末尾に一括して掲記した。）
5 ［２９６頁左欄１行ないし右欄７行目］
要約
ヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の
骨粗鬆症治療に対する効果を検討するために、７１施設にて骨粗鬆症患者２２０名
を対象として無作為に二重盲検下にて３群に割り付け、ｈＰＴＨ（１－３４）の５
10 ０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）または２００単位（Ｈ群）を、毎週皮下注射し、
骨形成促進剤としての可能性について検討した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（Ｄ
ＸＡ）で測定したところ、投与後４８週目には、腰椎骨密度（ＢＭＤ）はＬ、Ｍお
よびＨ群でそれぞれ、０．６％、３．６％および８．１％増加した。また、ＭとＨ
群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５、【Ｆ】のＵ検定）。
15 腰椎測定の変動係数が１～２．５％に留まることから、３．６％および８．１％の
増加は有意であると思われる。ラジオグラメトリによる中手骨のＢＭＤと皮層の厚
さの測定では、有意な変化はみられなかった。血清カルシウムはそれぞれの群で減
少し、血清リンはＭとＨ群で減少した。尿中カルシウム／クレアチニンが、Ｈ群で
は治療後１２週目に、ＭとＬ群では治療後２４と４８週目に減少した。それぞれの
20 群で、血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１、２５（ＯＨ）２ ビタミンＤが治療４８週目
に減少した（ｐ＜０．０５）。血清中の骨型アルカリホスファターゼが、ＨとＭ群で
４週目に増加し、Ｈ群では４８週目に減少した。尿中のヒドロキシプロリン、ピリ
ジノリンおよびデオキシピリジノリンはそれぞれの群で有意に減少した。各群の３
０～４０％で、背部痛の改善がみられた。試験期間中を通じて、重篤な副作用はみ
25 られなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠的毎週投与によって、骨粗鬆症で腰椎
のＢＭＤが増加し、骨粗鬆症治療に有用であることを示唆していた。
［２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目］
序説
閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには、主にエストロゲン、ビスホ
5 スホネートおよびカルシトニンなどの骨吸収抑制剤に頼っている。ここに挙げた薬
剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に
進歩したことから、骨形成の刺激によって、幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時に
は一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間
にわたり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療と
10 なり得ることが期待できる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨形成促進作用を有す
ることが動物とヒトで示されており、特に間欠的投与でその効果が認められている。
しかし、原発性副甲状腺機能亢進症でみられるように、骨が大量のＰＴＨに持続的
に曝されることによって線維性骨炎を発症する懸念がある。ヒトＰＴＨのアミノ末
端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の１００または２００単位を皮下注射
15 で単回投与した予備試験の結果によると、血清リンの下降、血清サイクリックＡＭ
Ｐの上昇、尿中のカルシウムとサイクリックＡＭＰ排泄の増加をはじめとする重要
な代謝系に対する効果が示された。１００または２００単位を毎週投与すると、治
療後２６週目で腰椎ＢＭＤが有意に増加したが、５単位毎週投与では効果がなかっ
た。
20 この結果を踏まえて本試験では、骨粗鬆症患者２２０名を対象として、ｈＰＴＨ
（１－３４）の５０、１００または２００単位を毎週投与した時の効果をみるため
に、無作為化、前向き、二重盲検、多施設試験を実施した。主要評価項目は、二重
エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を用いた腰椎ＢＭＤの評価とし、ラジオグラ
メトリによる中手骨皮質のＢＭＤ、および骨代謝回転の生化学的マーカーを副次評
25 価項目とした。ここに挙げた濃度のｈＰＴＨ（１－３４）の１週１回投与が―これ
までに検討されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆
症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。
［２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目］
試験対象
5 ７１施設が参加した多施設試験を実施した。試験は、厚生省による委員会が提唱
した診断基準で骨粗鬆症と定義された年齢範囲が４５から９５歳の被験者２２０名
を対象として実施した。このシステムは、単に骨粗鬆症を非外傷性脊椎骨折が存在
する、または脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのではなく、複数の
因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコア
10 の計が４より高い場合（骨粗鬆症と定義）をこの治験への組み入れ基準とした。日
本の大部分で、医療関係者が骨粗鬆症の診断に使用できる方法が未だに脊椎のＸ線
撮影に限られていることから、Ｘ線撮影は骨粗鬆症の診断基準として実施せざるを
得なかった。Ｘ線上の骨減少は、腰椎の側面Ｘ線写真で骨梁の菲薄化、つまり（１）
横骨梁欠損による縦骨梁の明瞭化、
（２）縦骨梁が粗となるおよび（３）縦骨梁の減
15 少が認められた場合とした。Ｘ線上の骨減少は、ＢＭＤで若年成人の平均値から２
０％または２．５ＳＤの減少に相当する。本試験では、たとえば、腰椎ＢＭＤの平
均値がＬｕｎａｒ社製ＤＰＸデンシトメーターで測定した時に０．７３６ｇ／ｃｍ
２
、Ｈｏｌｏｇｉｃ社製ＱＤＲデンシトメーターで測定した時に０．６９４ｇ／ｃ
２
ｍ 、Ｎｏｒｌａｎｄ社製ＸＲデンシトメーターで測定した時に０．６２４ｇ／ｃ
２
20 ｍ を示す者を試験対象に含めた。なお、この基準は現在用いられている他の基準
と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３、またはＢＭＤが若年成人
の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合は
スコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合
はスコア３とし、橈骨遠位端骨折がある場合はスコア１とした。骨量減少の原因と
25 なる骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症および腎性骨異栄養症などを除外するた
めに、骨粗鬆症の診断を支持する因子として、正常血清カルシウム、リンおよびア
ルカリホスファターゼ値がスコア１であることとした。ただし、ひとつ以上の異常
がある場合にスコア１を差し引いた。同様に、被験者が閉経前である場合には、ス
コア１を差し引いた。
血清クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌより高いかまたはＢＵＮが３０ｍｇ／ｄｌより
5 高い値を示し、腎機能の低下が示唆される被験者、過敏症の既往歴がある被験者ま
たは自覚症状の自己評価の信頼性が疑われる被験者は除外した。今後の試験参加予
定者それぞれに、０．００３単位のｈＰＴＨ（１－３４）の皮内試験を実施した。
１５分後に紅斑部が直径１０ｍｍを超える陽性結果を示した被験者は除外した。
他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果との混同を避けるために、骨代謝
10 および骨粗鬆症の進行に影響すると思われる薬剤は試験開始３ヵ月前から自粛し、
試験期間中も投与をさし控えた。このような薬剤には、エストロゲン、カルシトニ
ン、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ ２ 、イプリフラボン、ビスホスホネートおよび
同化ステロイドがある。
担当医師の判断によって必要な場合には、鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理
15 学療法および合併症に対する薬物は、患者の状態が許す限り、試験前も試験後も変
えることなく引き続き投与した。
試験開始に先立ち、ｈＰＴＨ（１－３４）製剤の特質と起こりうる副作用を含む
試験の重要性を参加予定者に詳細に説明し、口頭または書面にて被験者の同意を得
た。本臨床試験は、それぞれの参加施設の施設内治験審査委員会から承認されたも
20 のである。
［２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目］
ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製と投与方法
旭化成工業株式会社により合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度と生物学的効
25 果を、国際標準のウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎臓の皮質膜によるサイ
クリックＡＭＰの生成を指標として評価したところ、３３００単位／ｍｇを得た。
各バイアルは５０、１００および２００単位のテリパラチド酢酸塩を含むものとし
た。なお、これは約１５、３０および６０μｇのペプチドに相当した。１回のバッ
チから３個のロットを調整し、５０、１００および２００単位を含むバイアルを作
成した。このようにして調整することで、１種類の濃度を含む５０００本のバイア
5 ルには、常にひとつのロットから由来するものを用いた。製剤は２５℃で３年間安
定であった。バイアルの内容物は、無作為に抽出したサンプルについて中立機関で
測定され、コントローラ（【Ｇ】医師と【Ｈ】医師）によって３バイアルが識別不
能であることを確認された。使用直前に、バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶
解したものを、４８週間にわたり１週１回皮下注射した。
10 本試験のコントローラは、５０、１００および２００単位のサンプルを１０２セ
ット準備し、セット内で無作為に割付け（１、２および３と番号を割り付けた）、
それぞれのセットを参加施設に先着順に送付した。各セットは施設で開かれ、サン
プル番号１、２および３を逐次患者に経時的に投与した。試験の二重盲検性を確実
にするために、コードは試験終了まで鍵をかけて保管した。
15 予備試験の結果によると、ｈＰＴＨ（１－３４）を１００または２００単位、２
６週間、１週１回投与したところ腰椎ＢＭＤが増加していた。そこで、試験期間を
４８週間に設定した。この期間は、骨折の危険性と不安が常にある患者を対象とし
て通常の骨測定、血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに、十分な制御
下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。【Ｉ】らは、ヒトに対するＰ
20 ＴＨ（１－８４）５μｇ／ｋｇ投与の安全性についても報告している。
［２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目］
集積データ
治療開始前のデータ。年齢、性別、閉経時の年齢、身長、体重、入院の有無また
25 は歩行状況、一般病歴、ｈＰＴＨ（１－３４）の抗原性の皮内テストの結果、骨粗
鬆症診断のためのスコア、既往歴、治験前の骨粗鬆症の治療および骨粗鬆症の合併
症、試験期間中に投与された試験薬剤以外の薬物、非処方カルシウム製剤および乳
製品について記録した。
自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して、
5 治療後０、２、４、１２、２４および４８週間目または試験終了時に以下に示すグ
レードに従って評価した。休息時の痛みは、以下のとおりのグレードで表示した。
１：痛みなし、２：中等度の痛み、３：無視できないが耐えられる痛み、４：重度
の耐え難い痛み。運動時の痛みは以下のとおりのグレードで表示した。１：痛みな
し、２：中等度の痛み、３：運動を妨げる無視できない痛み、４：動けないほどの
10 重度の痛み。患者は、自身の痛みの度合いをアナログ尺度で自己評価した。
骨所見。
（ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療後０、１２、２４および４８週目または試験
終了時に、骨塩量、腰椎（Ｌ２－４）の骨面積およびＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈ
ｏｌｏｇｉｃ社）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ社）またはＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ社））を用
15 いて前後方向を撮影することによって測定した。多数の参加施設で、適切な精度管
理を維持するのが困難であった。各施設では、装置に付随の推奨に従って、ＢＭＤ
測定を日常的に毎日ファントムを用いて実施した。その結果、変動係数（ＣＶ）を
１％から２．５％の範囲で維持できた。
患者の年齢が高いことから、脊椎ＢＭＤの前後方向の測定上、圧迫骨折とそれに
20 伴う変化に加えて、脊椎の退行性変化が重大な支障となった。この理由から、Ｌ２、
Ｌ３またはＬ４の骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者全員を、
薬物の効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における
組み入れ前の脱落率が高くなった。
（ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施す
25 るために、前後方向の手のＸ線写真をファントムと一緒に、治療０、１２、２４お
よび４８週後または試験終了時に撮影した。試験終了時に、７１施設で撮影された
すべてのフィルムをコンピューター化されたデジタル画像処理を用いて、東洋検査
センターにて測定した。ひとりの観察者が中手骨ＢＭＤ（∑ＧＳ／Ｄ）を同一フィ
ルムを用いて１０回連続で測定した場合のデジタル画像処理法の精度は、ＣＶが０．
５９であり、同一処理を３人の観察者で実施した場合は１．４７であった。同一被
5 験者の手のフィルムを４枚撮影した場合、測定は個々に実施され、ＣＶは１．７２
であった。
（ｃ）椎体骨折の評価。腰椎および胸部脊椎の側面Ｘ線写真は、それぞれＬ３とＴ
８に焦点を合わせ、ひとりの放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁
高／後縁高の比率が２５％以上減少および中央高／後縁高の比率が２０％以上減少
10 した場合を、有意な変形と定義した。
生化学的パラメーター。治療開始前および治療後２、４、１２、２４および４８週
目または試験終了時に、血清中のカルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、２５（ＯＨ）ビ
タミンＤ（競合タンパク結合分析による測定）、１．２５（ＯＨ）２ ビタミンＤ（ラ
15 ジオリセプターアッセイによる測定）、オステオカルシン、中間部ＰＴＨ（ラジオイ
ムノアッセイによる測定）、総アルカリホスファターゼと骨型アルカリホスファタ
ーゼ、アルブミンおよび尿中のＣａ、Ｐ、ヒドロキシプロリン、ピリジノリン、デ
オキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査
会社ＳＲＬにて測定した。各施設で治療後０、１２、２４、３６および４８週目ま
20 たは試験終了時に、血球算定（ＲＢＣ、ＷＢＣと血球分画、ヘマトクリット、ヘモ
グロビンおよび血小板）、血清生化学的試験（ＧＯＴ、ＧＰＴ、Ａ／Ｇ、ＢＵＮ、ク
レアチニン、総コレステロール、ＣＰＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌおよびグルコース）およ
び尿検査（潜血、タンパク質、糖、ウロビリノーゲン、ビリルビンおよびｐＨ）を
実施した。
副作用と有害事象の調査。試験期間中の有害事象を記録し、詳細を検査した。総合
的な経過の評価、重症度、治療および転帰に基づいて、有害事象を以下に示すグレ
ードに分類した。（１）試験薬剤が原因のもの、（２）試験薬剤が原因と考えられる
もの、（３）試験薬剤が原因とは考えにくいもの、（４）試験薬剤が原因ではないも
の。副作用は暫定的に（１）から（３）を含むものとした。
統計解析
患者群の背景は、カイ二乗検定にて、両側検定の危険率１０％で評価した。測定
値は【Ｆ】のＵ検定および【Ｊ】の直接確率法にて、両側検定の危険率５％で検定
した。
［２９９頁左欄１０行ないし３００頁左欄３行目］
結果
表１は、試験への参加が許可された被験者における治験組み入れ基準の詳細をま
とめたものである。
15 試験に当初登録した被験者２２０名を無作為に二重盲検下で割り付け［５０単位
投与群（Ｌ）に７３名、１００単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群
（Ｈ）に７２名］、そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず、また試験前に
投与されていた薬の休薬期間が不十分であったため不適格とした。
正確なＢＭＤ測定を阻害する腰椎の退行性変化と圧迫変化を有する患者および指
20 定時間以外に測定した患者を除外したところ、不適格者にはさらに６４名が含まれ
た。このため、腰椎ＢＭＤに及ぼす効果の分析は被験者１１５名で実施した。内訳
はＬ群で３９名、Ｍ群で３８名およびＨ群で３８名であった（表２）。被験者６１名
が、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の悪化などの理由で試験
を完了できなかったが、最初の３ヵ月以内に脱落しない限り、分析グループに含む
25 ものとした。
被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群と
も被験者が一様に分布していることを確認した。
［３００頁左欄４ないし１０行目］
自覚症状
5 主として背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で被験者５２名中２１名（４０％）、Ｍ
群で被験者６０名中１８名（３０％）およびＨ群で被験者４７名中１７名（３６％）
に、中等度またはやや改善がみられた。群間に有意な差は認められなかった（表４）。
［３００頁左欄１１行ないし右欄６行目］
10 骨測定
試験期間４８週間中の腰椎ＢＭＤにおける変化を図１に示した。腰椎ＢＭＤは、
試験開始時と比較して、治療後２４と４８週目に用量依存的に増加し、Ｌ、Ｍおよ
びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％および８．１％であった。２４週目と４８週
目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく、４８週目ではＭ群よりＨ群の方が大
15 きかった（ｐ＜０．０５）。年齢が６４歳以下と６５歳以上、体重が４９ｋｇ以下と
５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０から２０年、２０年以上、および脊椎骨折
が０、１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したとこ
ろ、サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。第２中手骨（皮質骨か
らなる）のＸ線写真上の骨密度には有意な差は何ら認められず、皮質骨と各群のＸ
20 線写真上の骨量減少度が変化せずに一定に保たれていることを示していた。Ｌ群で
被験者３名、Ｍ群で５名およびＨ群で０名に椎体骨折が発生したが、各群間の差は
有意ではなかった。
［３０１頁左欄１行ないし右欄４行目］
25 生化学的パラメーター
図２に示すように、血清Ｃａは治療後２週目から減少し始め、４週目以降は治療
開始前の基準値より有意に低かった。血清Ｐも治療後２週目に減少した。尿中Ｃａ
は２週目から減少し、試験期間中を通じて基準値より低いままであった。尿中Ｐも
減少した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１．２５（ＯＨ）２ ビタミンＤ値は、図３
に示すように、各群で４８週目に治療開始時よりやや減少した。図４に示すように、
5 骨型アルカリホスファターゼは、治療開始後４週目で治療開始時の値より高く、２
４週目と４８週目ではＨ群のみ低かった。尿中へのピリジノリン、デオキシピリジ
ノリンおよびヒドロキシプロリン排泄は、図５に示すようにＬ群とＨ群で２４週目
と４８週目に治療開始時の値より減少した。
表５に示すように、各群で試験期間中、異常な試験結果が出現したが、いずれも
10 明白ではないか一過性のものであり、試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。
表６は治療中に発生した副作用をまとめたものである。２９例で、被験者が幾つか
の症状のため試験から脱落した。副作用の総数はｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増
加するのに合致して増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。
15 ［３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目］
考察
原発性副甲状腺機能亢進症では過剰量のＰＴＨが持続的に分泌され、著明な骨、
特に皮質骨の欠損を特徴とするものの、組織形態計測の結果によると海綿骨は比較
的、良く保存されている。ＰＴＨはおそらく骨芽細胞活性と骨形成も刺激し、骨に
20 対して同化作用を及ぼすものと思われる。
動物試験で、ＰＴＨの同化作用が頻繁に確認されており、骨質の物理的な改善を
することが報告されている。このような同化作用は、Ｎ末端からアミノ酸をひとつ
除去するだけで効果がほとんど消失することから、ＰＴＨのＮ末端部アミノ酸の全
長に依存していると思われる。
25 海綿骨が増加することについては、一貫して報告されているが、皮質骨の応答は
不良である。間欠投与は、ＰＴＨの骨同化作用を生成に対してより効果的であると
思われる。これまで、骨粗鬆症の治療には、主にエストロゲン、カルシトニンとビ
スホスホネートのような骨吸収抑制剤が投与されており、骨吸収を刺激する骨形成
促進剤は低回転型骨粗鬆症に有効であると思われている。ＢＭＤの増加を予想をは
るかに上回る程度に誘導する活性があるにも拘わらず、フッ化物に問題がない訳で
5 はない。つまり、骨折発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き
起こす。しかし、ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の候補として有望視されている。
ＰＴＨを大量に投与すると、ヒトでもＢＭＤの増加がみられたが、ヒトで好ましい
効果を奏する間歇投与法は未解決の課題である。
【Ｋ】らが、骨粗鬆症患者１２名を
対象として多施設試験を実施したところ、ｈＰＴＨ（１－３４）を７日間投与し２
10 １日間休薬するというサイクルを１６回繰り返す間欠投与によって、全身のＣａが
やや増加したがさまざまな部位のＢＭＤでは有意な増加はみられなかったと報告し
ている。連日投与は、持続点滴に比べると間欠的であり、好ましい影響がみられた。
【Ｋ】らによると、ｈＰＴＨ（１－３４）約２５０単位を患者２１名に６から２４
ヵ月間、連日投与したところ、重篤な副作用もみられず、血清アルカリホスファタ
15 ーゼが１５％増加し、著明な骨増加がみられた。
【Ｌ】らは、ホルモン補充療法を受
けている閉経後の女性１７名を対象として、ｈＰＴＨ（１－３４）２５μｇを連日
皮下注射投与する３年の無作為化対照試験を実施し、その結果をコントロールとし
てホルモン補充療法単独を投与した女性１７名と比較した。脊椎のＢＭＤはＰＴＨ
投与群で１３．０％増加したが、コントロール群では有意な増加はみられなかった。
20 ＰＴＨは他の試験では、エストロゲンと共に投与して効果があった。
ビタミンＤ誘導体と併用してＰＴＨの効果を増強することも検討されている。実
際に、４００－５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１、２５（Ｏ
Ｈ）２ ビタミンＤ３ と一緒に投与すると、海綿骨で増加がみられた。カルシトニンと
の併用投与も実施されている。
【Ｍ】らは、ｈＰＴＨ（１－３７）７２０－７５０単
25 位を８週間連日投与し、同時にカルシトニンを２〜４、６〜８および８〜１０日目
に鼻腔内投与し、このサイクルを４回繰り返した。
【Ｎ】らは、８００単位のＰＴＨ
を連日、２ヵ月の間隔を置いて１ヵ月間投与するサイクルを繰り返し、この投薬サ
イクルを２年間続けたところ、腰椎ＢＭＤが８〜１０％増加したことを認めている。
ｈＰＴＨ（１－３４）の単位体重当たりの生物学的活性は試験間でばらつきがあ
るようである。【Ｌ】らの試験では、たとえば、ｈＰＴＨ（１－３４）４００単位
5 （２５μｇ）が使用されている。試験に用いられている調製法が異なっているた
め、ｈＰＴＨ（１－３４）の投与量について本試験の結果を他の試験のものと比較
することは容易ではないが、これまでの試験の多くに比べると、本試験で用いられ
た週１回の間欠投与の方が、ｈＰＴＨ（１－３４）の総投与量を明らかに少なく抑
えられる。ｈＰＴＨ（１－３４）が中手骨（ほとんどが皮質骨からなる）の骨密度
10 を減少させることなく、腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を、４８週という比較
的短期間で有意に用量依存性に増加させたことから、ｈＰＴＨ（１－３４）による
骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。
表 1 本試験の参加者における組み入れ基準の詳細
組み入れ基準 L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位)
骨密度減少
骨萎縮
グレード1 31 26 18
グレード2 19 29 26
グレード3 21 19 27
不明 2 1 1
DXA
DPX ≥0.831 5 7 3
<0.831 17 14 18
QDR ≥0.711 25 17 11
<0.711 15 23 27
不明 1 0 0
XR ≥0.701 2 4 1
<0.701 7 10 12
不明 1 0 0
椎体骨折数
0 32 30 29
1 14 18 15
≥2 27 26 28
不明 0 1 0
大腿骨骨折数
0 65 72 69
≥1 8 3 3
橈骨遠位端骨折数
0 72 71 69
≥1 1 4 3
総スコア
=<2 0 2 0
3 2 2 1
4 14 13 13
≥5 57 58 58
表 2 本試験における各評価項目別の症例数
群 総症例数 脱落 症状評価 腰椎BMD評価 中手骨BMD評価
(副作用による)
L (50単位) 73 12 (3) 62 39 60
M (100単位) 75 25 (10) 65 38 58
H (200単位) 72 24 (16) 56 38 50
合計 220 61 (29) 183 115 168
表 3 各群の治療開始時の背景比較
L 群(50 単位) M 群(100 単位) H 群(200 単位) χ2 検定
年齢(歳) 70.2±9.84 (73) 70.1±9.64 (75) 71.7±10.78 (72) NS
体重(kg) 47.7±7.49 (73) 49.2±7.54 (75) 45.8±8.21 (72) NS
身長(cm) 148.2±8.01 (73) 148.9±7.77 (75) 147.3±6.97 (72) NS
閉経後年数 19.0±8.52 (73) 18.8±8.35 (75) 20.6±9.43 (72) NS
椎体骨折数 1.86±2.65 (62) 1.62±1.89 (61) 1.82±2.65 (55) NS
腰椎BMD (g/cm )
DPX 0.746±0.123 (13) 0.753±0.089 (10) 0.711±0.159 (11) NS
QDR 0.719±0.103 (19) 0.723±0.140 (17) 0.640±0.132 (19) NS
XR 0.637±0.115 (7) 0.680±0.130 (11) 0.556±0.064 (8) NS
中手骨 BMD (∑GS/D)
1.875±0.350 (60) 1.917±0.404 (58) 1.850±0.446 (50) NS
データは平均値±標準偏差、カッコ内は症例数
表 4 自覚症状
群 症例数 中等度 軽度 不変 悪化 U-検定 Fisher の
以上改善 改善 検定
中等度以上
L (50単位) 52 21 (40) 16 (31) 14 (27) 1 (2)
M (100単位) 60 18 (30) 28 (47) 14 (23) 0 (0) NS NS
H (200 単位) 47 17 (36) 21 (45) 9 (19) 0 (0)
カッコ内の数値はパーセント
図 1 治療週数と腰椎 BMD の変化率（平均±標準偏差）。
□は L 群(50 単位)、●は M 群(100 単位)、○は H 群(200 単位)のデータ。
a
L 群の値との比較で p<0.05 の有意差、bM 群の値との比較で p<0.05 の有意差、マンホイッ
トニーの U 検定による
*治療開始時との比較で p<0.05 の有意差の有意な増加、マンホイットニーの U 検定による
図 2 治療週数と血清カルシウム(左)とリン(右)(平均±標準偏差)。
□は PTH50 単位(L 群)、●は PTH100 単位(M 群)、○は PTH200 単位(H 群)のデータ。
*治療開始時との比較で p<0.05 の有意差、マンホイットニーの U 検定による
図 3 治療週数と血中 25(OH)ビタミン D(左)と 1,25(OH)2 ビタミン D(右) (平均±標準偏差)。
シンボルの表記は図 2 と同様。
図 4 治療週数と血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。
シンボルの表記は図 2 と同様。
表 5 被験者における治療期間中の臨床検査値異常
L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位)
総症例数 73 75 72
臨床検査異常例数(%) 8 4 12
(11%) (5%) (17%)
異常データ数 16 7 22
赤血球数の低下 1 1
分節核球上昇 1 1
リンパ球減少 1 2
好酸球減少 1
好塩基球減少 1
ヘマトクリット低下 2 1
ヘモグロビン低下 2 1
血小板数減少 1
GOT上昇 1 1
GPT上昇 1
A/G低下 1
BUN上昇 2
総コレステロール上昇 2 1 2
CPK上昇 1 2 2
Naの下降 2
Kの上昇 2
Kの下降 1
Clの上昇 1
Clの下降 1
血糖上昇 1
尿潜血 1 2
尿蛋白 1
尿ビリルビン 1
図 5 治療週数とクレアチニン補正後の尿中ピリジノリン(a)、デオキシピリジノリン(b)、
ヒドロキシプロリン(c)血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。
シンボルの表記は図 2 と同様。
表 6 被験者における治療期間中の副作用
L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位)
総症例数 73 75 72
a b b
副作用発現例数 (%) 14 (3 ) 14 (10 ) 30 (16b)
(19%) (19%) (42%)
重症度と件数 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計
8 6 14 13 10 23 19 18 37
皮下出血 1 1
全身潮紅 1 1
顔面潮紅 1 1
湿疹 1 1
そう痒 1 1
腰痛 1 1 1 1
頭痛 1 1 2 3 3 2 2 4
めまい 1 1 1 1 2 1 1
悪心 3 1 4 5 2 7 9 6 15
嘔吐 1 1 2 2 4
腹痛 1 1 1 1
おくび 1 1
あくび 1 1
口渇 1 1
食欲不振 1 1
熱感 1 1 1 1 2 1 1
発熱 1 1 3 3
脱力感 1 1 1 1
全身倦怠感 1 1 1 1 1 2 3
悪寒 1 1
眠気 1 1
a
臨床検査値異常を含む
b
副作用による脱落症例数
（別紙３）
甲６４証明（表紙を除く。）
（別紙４）
甲６８証明書（表紙を除く。）