令和5(行ケ)10093審決取消請求事件

令和７年２月１３日判決言渡
令和５年（行ケ）第１００９３号（第１事件）、第１００９４号（第２事件）審決取
消請求事件
口頭弁論終結日 令和６年１２月２日
5 判 決
第１事件原告（無効審判参加人） 東 和 薬 品 株 式 会 社
同訴訟代理人弁護士 牧 野 知 彦
10 同 平 井 佑 希
同訴訟代理人弁理士 早 坂 巧
第２事件原告（同請求人） 共和薬品工業株式会社
第２事件原告（同請求人） 日 医 工 株 式 会 社
両名訴訟代理人弁護士 速 見 禎 祥
同 溝 内 伸 治 郎
20 両名訴訟代理人弁理士 多 田 央 子
同 神 野 直 美
被告（同被請求人） 協 和 キ リ ン 株 式 会 社
25 同訴訟代理人弁護士 三 村 量 一
同 藤 村 亜 弥
同訴訟代理人弁理士 南 条 雅 裕
同 原 秀 貢 人
同 瀬 田 あ や 子
主 文
5 １ 原告らの請求を棄却する。
２ 訴訟費用は原告らの負担とする。
事 実 及 び 理 由
【略語】
本判決で用いる略語は、別紙１「略語一覧」のとおりである。
10 第１ 請求（各事件共通）
特許庁が無効２０２０－８０００７６号事件について令和５年７月１２日に
した審決を取り消す。
第２ 事案の概要
１ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）
15 (1) 本件特許の設定登録
被告は、発明の名称を「運動障害治療剤」とする発明について、平成１５年
１月２８日（優先権主張日は平成１４年１月２８日〔本件優先日〕）を国際出
願日とする特許出願（特願２００３－５６３５６６号）をし、平成２１年９月
１８日、本件特許に係る特許権の設定登録を受けた（請求項の数１）。
20 (2) 本件の無効審判請求及び本件審決
ア 第２事件原告らは、令和２年８月３１日、特許庁に対し、本件特許の無効
審判請求をし、特許庁は、同請求を無効２０２０－８０００７６号事件と
して審理を行った。なお、本件特許に関しては、後記(3)の無効審判請求事
件も特許庁に係属していたが、特許庁は、両事件を併合することなく、別々
25 に手続を進めたものである。
イ 第１事件原告は、令和４年１月１３日、請求人側への参加を申請し、同
年３月３０日、参加許可の決定を受けた。
ウ 被告は、令和４年３月３日付けで本件特許の特許請求の範囲を変更する
訂正請求をした。
エ 特許庁は、令和５年７月１２日付けで、前記ウの訂正請求を認めた上で、
5 審判の請求は成り立たない旨の本件審決をし、その謄本は令和５年 7 月２
１日原告らに送達された。
オ 原告らは、令和５年８月１８日、本件審決の取消しを求めて、それぞれ
本件訴えを提起した。
(3) 別件の無効審判請求とその帰結
10 ア 第１事件原告は、令和２年３月３１日、特許庁に対し、本件特許の無効
審判請求をし、第２事件原告らは請求人側に参加した。
特許庁は、これを無効２０２０－８０００３４号事件として審理を行っ
た上、令和３年１０月２７日、被告が請求した特許請求の範囲の訂正を認
めた上、審判請求は成り立たない旨の審決をした。
15 イ 第１事件原告及び第２事件原告らは、上記審決の取消しを求める訴訟を
提起したが、知的財産高等裁判所は令和５年１月１２日に請求を棄却する
旨の判決をし、同判決は同年９月２２日の上告棄却・上告不受理の決定に
より確定した。
２ 本件特許に係る発明の内容
20 (1) 特許請求の範囲の記載
本件特許の特許請求の範囲（請求項１）は以下のとおりである。
なお、上記１(3)の無効審判請求事件に関し被告が請求した特許請求の範囲
の訂正及びこれを前提とする審決が確定しているので、特許法１２８条より、
本件特許は、当該訂正後の特許請求の範囲により登録がされたとみなされる。
25 その内容は、本件の無効審判手続においてされた訂正と同じである。
【請求項１】
（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メ
チルキサンチンを含有する薬剤であって、
前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法にお
いて、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至っ
5 た段階の患者を対象とし、
前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象およ
び／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与
され、
前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対
10 象に投与される、
ことを特徴とする薬剤。
(2) 本件明細書の記載事項及び図面（抜粋）を、別紙２に掲げる。これによれ
ば、本件明細書には、次のような開示があることが認められる。
ア 本発明は、少なくとも 1 種のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを投
15 与することを特徴とする運動障害を患っている患者を治療する方法に関す
る（【０００１】）。
イ パーキンソン病の治療法は知られていない。ほとんどのパーキンソン病
の初期患者は、ドーパミン補充療法による対症療法に対してよく応答する
が、疾病が進行するにつれ能力障害が増加する（【０００５】）。
20 Ｌ-ドーパは、パーキンソン病において、強くかつ急速な治療上の効果を
もたらすが、最終的には、ウェアリング・オフ現象（Ｌ-ドーパが有効であ
る期間の減少）、オン・オフ変動（薬剤治療における効果の「オン」状態す
なわち患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間〕が、突然、容認でき
ないほどに失われ、「オフ」状態すなわちパーキンソン状態を発現するこ
25 と）、ジスキネジア（異常な不随意運動）等の運動合併症をはじめとするド
ーパミンによって引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れる（【０
００７】、【０００９】）。
ウ アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが数種類のパーキンソン病の動物
モデル（例えば、ＭＰＴＰ処置〔神経毒の一種のＭＰＴＰによる処置〕した
サル）の運動機能障害を改善するが、またドーパミン作動性薬剤とは異な
5 るＡ２Ａ受容体アンタゴニストの特徴も示すことを、行動研究は示している。
ＭＰＴＰ処置したマーモセット及びカニクイザルを用いた選択的アデノシ
ンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の抗パーキンソン病作
用の研究結果は、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストが、パーキンソン病の初
期の患者に単独療法として抗パーキンソン病効果をもたらす可能性がある
10 こと、およびＬ－ドーパ治療を受けた運動合併症患者では、ジスキネジア
を増加させることなく抗パーキンソン病作用を改善させる可能性があるこ
とを示唆している（【００３２】、【００３３】）。
エ 本発明は、パーキンソン病患者に１種以上のアデノシンＡ２Ａ受容体アン
タゴニストを投与すること又は併用投与することを特徴とするＬ-ドーパ
15 療法の副作用を軽減又は抑制する方法を提供する。このような治療は、例
えばＬ-ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症
を患っている患者を治療して、オフ時間を減少させるおよび／またはジス
キネジアを改善するのに有効であり得る（【００３９】）。
本発明の方法に有用な好ましいアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、
20 （Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メ
チルキサンチン(ＫＷ-６００２)を含有する（【０１２１】）。
本発明は、患者の覚醒時間中の「オン」状態の割合を増やすことによって
Ｌ-ドーパによる副作用を軽減することを対象とする（【０１２４】）。
３ 本件審決の理由の要旨
25 本件審決の理由の要旨は以下のとおりである。
(1) 本件の無効審判手続でされた訂正は、特許請求の範囲の減縮を目的とする
ものであり、その他法定の要件を満たすものとして、これを認める。
(2) 甲３には、以下の甲３発明が記載されていると認める。
【甲３発明】
アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリン（１週間の負荷相で
5 は、毎日増量、１００ｍｇ１日２回、６週間の一定状態相では、６００ｍｇ／
日、１週間のウォッシュアウト相では、毎日減量、１００ｍｇ１日２回）を含
有する薬剤であって、
Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日） Ｌ－ドーパ誘導性運動
、
副作用であるウェアリング－オフを有する進行期パーキンソン病（ＡＰＤ）
10 の患者に投与され、
オン時間の持続を～３０％増加させ、その結果、オフ時間の持続を減少さ
せる作用を有する、薬剤。
(3) 本件発明と甲３発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。
【一致点】
15 アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含有する薬剤であって、
前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法におい
て、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段
階の患者を対象とし、
前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および
20 ／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され、
前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象
に投与される、薬剤。
【相違点】
本件訂正発明では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、「（Ｅ）－
25 ８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサン
チン」であるのに対し、甲３発明では、「テオフィリン」である点。
(4) 相違点についての判断
ア 甲３の著者は、Ｌ－ドーパで治療されているＡＰＤ患者に、テオフィリ
ンよりもより強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する化合
物を適用することで、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させるこ
5 とができる可能性があると認識しており、また、当業者は、ＫＷ－６００２
が、選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであり、動物モデルにおいて、
テオフィリンよりもより強力な抗パーキンソン病活性を奏する薬剤である
ことを理解できる。さらに、ＫＷ－６００２について、ヒトのパーキンソン
病の治療薬として実際に使用する前提となる臨床試験が本件特許の優先日
10 当時、進行中であった。そうすると、当業者は、甲３発明のテオフィリンに
代えて、より強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する選択
的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであって、テオフィリンより強力な抗
パーキンソン病活性が臨床レベルで期待されているＫＷ－６００２を採用
することは認識し得るといえる。
15 しかし、パーキンソン病においては、プラセボ効果の影響が大きく、甲３
の臨床試験結果を受けて行われた二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対
照試験において、テオフィリンがレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大さ
せなかったことが乙１７（本件訴訟における甲イ８０）に示されている。甲
３の試験自体、その詳細が不明であり、また、テオフィリンを使用した非盲
20 検試験において一貫しない結果となっている。テオフィリンは非選択的ア
デノシン受容体アンタゴニストであってアデノシンＡ２Ａ受容体以外のア
デノシン受容体作用もあるし、アデノシン受容体以外の他の受容体にも親
和性を持つことも知られていた。
さらに、甲３では、テオフィリンによるオフ時間の減少効果がアデノシ
25 ンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく点の確認はされていないし、
Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象等
の重要な発生原因は十分には解明されていないことが、本件特許の優先日
当時の技術常識であり、本件特許の優先日当時、アデノシンＡ２Ａ受容体
アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、
ウェアリング・オフ現象等が改善できることが実証されていたとはいえな
5 い。
これらを踏まえれば、当業者は、甲３の記載から、甲３発明においてテオ
フィリンに代えて、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００
２を採用することで、実際に、ＡＰＤ患者におけるウェアリング・オフ現象
等のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２
10 が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオ
フ時間を減少させる」ために使用できることを合理的に推認できたとはい
えない。
イ 本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、
パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフ
15 をはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、
Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０
／２０ｍｇ／日）、又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれか漸増的用
量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比
較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されてい
20 る。当業者は、甲３の記載から、甲３発明においてテオフィリンに代えて、
ＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ＡＰＤ患者におけるウェアリ
ング・オフ現象等のオフ時間を減少させることができることを合理的に推
認できたとはいえないから、上記効果は、予測し得ない効果である。
(5) したがって、本件発明は、甲３発明に基づき、当業者が容易に発明をする
25 ことができたとはいえない。
４ 取消事由
甲３発明に基づく本件発明の進歩性の判断の誤り
第３ 当事者の主張
１ 第１事件原告の主張
(1) 本件審決の判断枠組に誤りがあることについて
5 ア 本件審決は、甲３発明として、アデノシン受容体アンタゴニストである
テオフィリンが「ウェアリング・オフのオフ時間の持続を減少させる作用
を有する薬剤」であることを認定しながら、その一方で、容易想到性の場面
においてプラセボの効果である可能性があるとか、試験の詳細が不明など
として、同認定を否定するかのような説示をしている。仮にこの点を議論
10 するのであれば、これは甲イ３から「ウェアリング・オフのオフ時間の持続
を減少させる作用を有する薬剤」という発明が発明（技術思想）として認定
できるか否かの問題である。
本件審決は、プラセボの可能性については、文字どおりその「可能性」が
あると指摘するに止まり、少なくとも技術思想としては完成したものとし
15 て甲３発明を認定している以上、容易想到性の判断に当たっては、そのよ
うに認定された甲３発明を前提に容易想到性を検討しなければならない。
なお、被告は、本件審決における甲３発明の認定等には審決取消事由と
ならない誤りがある旨主張するが、甲イ３の論文のタイトルは「テオフィ
リンは進行期パーキンソン病患者において『オン』時間を増加させる」であ
20 り、試験内容としてもウェアリング・オフを示す患者を対象にテオフィリ
ンを投与し、オフ時間の減少（オン時間の増加）を測定しているのであるか
ら、甲イ３においてテオフィリンが「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリン
グ・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるため
に」投与されていることは明らかであって、この点の本件審決の認定に誤
25 りはない。
イ 本件審決は、客観的な構成としては本件発明の構成を採用することは認
識し得るとしつつも、そのような構成を採用した場合の「効果」について、
これを当業者において合理的に推認できないと述べて、結論において容易
想到性を否定（進歩性を肯定）しているが、妥当な判断とはいえない。
本件審決が問題とする効果の予測性の点は、容易想到性判断に係る評価
5 障害事実の一つにはなり得るとはいえ、物の発明が奏する効果というのは、
その物の客観的な構成から生じるものであり、その構成を採用すれば、自
ずとその効果を奏することになるのであるから、それが甲イ３にＫＷ－６
００２を組み合わせた構成（すなわち、本件発明の構成）からして予想外の
顕著な効果というのでもない限り、評価障害事実としては極めて弱い位置
10 付けになる。
本件においても、当業者が客観的な構成として、ＫＷ－６００２を採用
することを認識し得る以上、その構成を備える医薬品は、当然にウェアリ
ング・オフのオフ時間の減少という本件発明の効果を奏することになる。
そして、甲イ３自体において、より強力なアデノシン受容体アンタゴニス
15 トを採用すべきことを述べているのであり、同様な内容は甲イ８０にも記
載されているから、当業者においてそのような動機付けに基づいてＫＷ－
６００２を採用することを認識し得るのであれば、その構成を採用し、実
際に患者に投与してみれば、ウェアリング・オフのオフ時間の減少という
効果を奏するというのは、自ずと明らかな効果であって、何ら特別なもの
20 とはいえない。
ある客観的な構成を採用した場合に、効果があるかもしれないし、ない
かもしれないという状況は、研究開発においてはごく一般的に生じるもの
であって、そのような状況に直面した時、効果の有無を確認してみるとい
うのが、「当業者」の合理的な研究態度であって、成功するかどうか分から
25 ないというだけでは、発明の動機付けを否定する理由にはなり得ない。
ウ 本件審決は、効果が（事前に）合理的に推認できないことや作用機序が実
証されていないことを指摘するが、物の発明である本件発明の進歩性の議
論において問題となるのは本件発明の客観的な構成に至ることが容易であ
るか否かである。
客観的な構成としては、本件審決の認定によっても、当業者においてＫ
5 Ｗ－６００２を採用すること（すなわち本件発明の構成を備えること）を
認識し得るとされており、効果を事前に合理的に推認できるかは問題とな
らない。効果の作用機序が実証されていないことは、実際に試してみるこ
との障害になるものではない。
(2) 当業者において相違点に係る本件発明の構成に想到するのは容易であるこ
10 とについて
ア 本件においては、当業者である甲イ３や甲イ８０の著者は、テオフィリ
ンをヒト患者に用いた試験の結果を踏まえ、より強力で選択的なアデノシ
ンＡ２Ａアンタゴニストを用いた臨床試験を行うべきであると、強く推奨し
ている。
15 甲イ３や甲イ８０で示された、Ｌ－ドーパの効果を延長するテオフィリ
ンの効果は、それ自体は必ずしも強いものではなかったかもしれないが、
甲イ３ではオン時間の延長（オフ時間の短縮）については、投与開始時及び
ウォッシュアウト完了から一週間後の両時点との対比で、ともに有意差が
得られ、甲イ８０でも延長の傾向は見られているのであるから、テオフィ
20 リンでは効果があるかないかがよくわからないのであれば、より効果が強
いことが予測される薬剤を用いて研究を進めるべきというのが、合理的な
当業者の態度であることは、これらの文献からも明らかである。
従来パーキンソン病に対する唯一の治療方法であったドーパミン補充療
法には、ほとんどの患者が数年でウェアリング・オフなどの応答変動を生
25 じるという課題があることは、当業者の間では周知であった。ドーパミン
補充療法の、不可避で重大な課題を解決するための手段として、別機序の
アデノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いるルートは、本件優先日当時、当業
者の中で極めて高い注目を集めていたことは、本件審決も認定するとおり
であり、ＫＷ－６００２に効果が期待できるのであれば、それを試してみ
るというのが、当業者としては当然の発想である。
5 イ 本件審決は、「当業者は、甲３の記載から、甲３の著者が、Ｌ－ドーパで
治療されているＡＰＤ患者（ＡＰＤ：進行期パーキンソン病）に、テオフィ
リンよりもより強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する化
合物を適用することで、ウェアリング・オフ現象の「オン」相を延長させ、
「オフ」相の持続を短縮させることができる可能性、つまり、ウェアリン
10 グ・オフ現象のオフ時間を減少させることができる可能性があると認識し
ていたことが理解できる。」として、殊更「甲３の著者が」の部分に下線を
付しており、これは甲イ３の著者が当業者でないことを示す趣旨と解され
る。しかし、正当な学術的な経験や学位を有し、パーキンソン病の専門家で
もある甲イ３の著者が当業者であることに疑いはない。
15 ウ 本件審決は、当業者が甲イ３の効果がプラセボ効果によるものである可
能性を認識するという根拠として、パーキンソン病ではプラセボ効果が強
大であることが知られていたこと（甲イ９７）、甲イ８１では二重盲検・プ
ラセボ対照による臨床試験において、プラセボ群ですら２６週間にわたっ
て効果が継続しオフ時間が最高１５％程度まで減少したことを挙げる。
20 しかし、甲イ９７は、ポジトロン放射断層法を用いてプラセボ効果のメ
カニズムを調査することを目的とした試験であり、短期間（具体的には１
日）における内因性ドーパミンの放出量を測定したものである。このよう
な甲イ９７の結果から、甲イ３のような長期間にわたって行われた試験の
結果が、プラセボ効果によるものであるなどとは到底いえない。
25 甲イ８１ではプラセボ群で見られるオフ時間における変化について、ベ
ースラインとの有意差の有無は検討されておらず、プラセボ群におけるオ
フ時間の減少が、有意なものであるのかどうかについては何も示されてい
ない上、そもそもプラセボ群におけるオフ時間の変化の原因がプラセボ効
果であるとも記載されていない。甲イ８１では１年という長期間にわたっ
て試験が行われており、プラセボ群のオフ時間の変化は、プラセボ効果に
5 よるものではなく、季節変動によるものであると考えるのが自然である。
加えて、仮にテオフィリンにおいてプラセボ群と同程度の変化しかない
としても、そのことは「その薬が効かない」ということを意味するのではな
く、「プラセボ群と比較して有意な効果が確認できなかった」ということを
意味するにすぎない。甲イ３や甲イ８０の著者が推奨しているのも、テオ
10 フィリンそれ自体を用いるのではなく、テオフィリンに代えてより強力で
選択的なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを採用するということであるから、
テオフィリンの効果の大小それ自体は、進歩性の議論に影響を及ぼすもの
ではない。むしろテオフィリン自体は効果が小さいからこそ、より強力で
選択的な化合物（その第１候補はＫＷ－６００２である。 を採用する動機
）
15 付けが高まるとすらいえる。
甲イ８０の著者は、テオフィリンが効かないなどとは結論付けておらず、
むしろテオフィリン自体は効く可能性があることを前提に、その用量に問
題があったのかもしれないと考察している。そして、仮にテオフィリン自
体は有意差をもってオフ時間を減少させるものではなかったとしても、ア
20 デノシンＡ２Ａ受容体のより強力かつ選択的なアンタゴニストを用いた臨床
試験を強く推奨しているのである。
エ 本件審決は、甲イ３からは効果が合理的に推認できないという理由とし
て、甲イ３の試験は詳細が不明であり、また、一貫性のあるデータともいえ
ないとしている。
25 しかし、甲イ３の記載からすれば、各フェーズの切り替わりの時点で、オ
フ時間及びオン時間の測定が行われたことは、極めて容易に理解できる。
また、甲イ３も甲イ８０も、テオフィリンにより、効果の増強効果は見ら
れないが、オン時間の延長効果が期待できると理解しており、両者の差は
単にその結果が有意差として現れているか否かだけである。その上で、甲
イ３も甲イ８０も、テオフィリン自体では、オン時間の延長効果は弱いと
5 考え、より強力かつ選択的なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストでの臨床試験
を強く推奨している。甲イ８０の結果から、テオフィリンの効果がプラセ
ボによるものであると考えたのであれば、より強力かつ選択的なアデノシ
ンＡ２Ａアンタゴニストでの臨床試験を強く推奨することなどあり得ないか
ら、甲イ３と甲イ８０が一貫しないなどとはいえない。
10 オ 本件審決は、甲イ３におけるテオフィリンの作用がアデノシンＡ２Ａ受容
体アンタゴニスト作用に基づく点が実証されていない点、ウェアリング・
オフ現象の発生原因が十分には解明されていなかったという点、作用機序
が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、ウェアリング・
オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはい
15 えないという点を問題とするが、甲イ３や甲イ８０が述べるとおりに実際
にＫＷ－６００２を採用し、投与してみればウェアリング・オフのオフ時
間が減少するのであるから、テオフィリンの作用機序や、ウェアリング・オ
フがなぜ生じるかや、なぜオフ時間が減少するかなどが解明、実証されて
いないことが、動機付けを否定する理由になるものではない。
20 (3) 顕著な作用効果について
甲イ３では、ウェアリング・オフ現象を示している患者に対して、Ｌ－ドー
パとともにテオフィリンを投与したところ、オフ時間が減少し、オン時間が
増加したことが示されている。当業者である甲イ３の著者も甲イ８０の著者
も、テオフィリンを用いた試験の結果を踏まえて、より強力で選択的なアデ
25 ノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いた臨床試験を強く推奨しているのは、より
強力で選択的なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いれば、よりはっきりと
オフ時間の減少やオン時間の増加が示されるであろうことを予測しているか
らに他ならない。
そうすると、本件審決が指摘する「Ｌ－ドーパ療法を行うパーキンソン病
の患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるという効果」
5 というのは、当業者が予測している効果そのものであって、「予測し得なかっ
た効果」でも、「格別顕著な効果」でもない。
２ 第２事件原告らの主張
(1) 本件審決の判断構造が不合理であることについて
本件審決は、相違点に係る構成を当業者が認識できる（想到できる）と判断
10 しながら、本件発明の用途の効果を「合理的に推認できたとはいえない」と判
断し、容易想到性を否定する。しかし、進歩性の判断において、相違点にかか
る構成の動機付けが肯定され、相違点にかかる構成が容易想到であるにもか
かわらず、なお、「効果が合理的に推認できるか否か」という要素を付加する
ことは本件審決独自の基準であって妥当ではない。
15 また、仮に進歩性判断の中で「効果が合理的に推認できるか否か」を検討す
るとしても、本件審決が設定する「合理的に推認できる」の基準は不明確であ
り、かつ、効果の期待可能性について極めて高いものを要求しており、基準の
設定が不当である。
なお、被告は、本件審決が「上記薬剤（テオフィリン）は、前記Ｌ－ドーパ
20 療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ
時間を減少させるために前記患者に投与され」という点を一致点として認定
した点を批判するが、甲イ３には、「Ｌ－ドーパで治療され・・・、運動副作
用（ウェアリング・オフ１２名、突然の「オフ」８名、ピークドーズ・ジスキ
ネジア９名、及び二相性ジスキネジア２名）を有する１２名のＡＰＤ患者の
25 うち９名」に対してテオフィリンが投与され、「ＡＰＤ患者では、テオフィリ
ンは、～３０％の『オン』時間の持続の増加及び『オフ』時間の持続の減少と
関連していた」ことが記載されており、甲イ３には、上記一致点にかかる構成
が記載されている。本件優先日前の文献である甲イ２８及び甲イ８０には、
甲イ３に記載されたテオフィリンのオフ時間減少効果について、肯定できる
ものとして記載されていることからも、本件審決が甲イ３の記載から、「上記
5 薬剤（テオフィリン）は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現
象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に
投与され」という点を一致点として認定した点は妥当である。
(2) 本件審決が、甲イ３の結果はプラセボ効果である可能性があることを理由
に、「効果が合理的に推認できない」などとして容易想到性を否定した点につ
10 いて
ア 本件審決は、甲イ９７及び甲イ８１を摘示し、当業者は、テオフィリンに
よりウェアリング・オフ現象におけるオフ時間が減少できたとの甲イ３の
試験結果が、プラセボ効果である可能性について認識するとしている。
甲イ９７に記載されているのは、内因性ドーパミンの放出量がアポモル
15 ヒネ投与による内因性ドーパミンの放出量と同等であることにとどまる。
二重盲検・プラセボ対照臨床試験のプラセボ群のウェアリング・オフ現
象におけるオフ時間の改善効果は、甲イ３０、３２、３４では全く認められ
ず、甲イ３１では７％、甲イ３３では１１．１％、甲イ３６では３．８％、
甲イ８１では１３％（投薬中に０％に戻った）であるから、これらの知見に
20 接した当業者であれば、甲イ３の臨床試験でテオフィリンが投与前に比べ
て３０％、しかも有意差をもってオフ時間を減少させたことは、プラセボ
効果を大きく超える効果であると認識すると認定されるべきである。
なお、パーキンソン病治療において、オープン試験が一定の信用を有し、
薬効を示す証拠となりうることが文献上も明らかであり（甲イ２２、２７、
25 ６３） オープン試験であることの一事をもって、
、 甲イ３に明示的に記載さ
れている医薬用途が理解できるように記載されていないと認定するのには
無理がある。
イ 本件審決は、甲イ８０の記載を根拠に甲イ３の結果はプラセボ効果であ
る可能性があると当業者が認識する可能性があるとするが、甲イ８０で引
用する甲イ５０（甲イ１０９も同じ文献であるが翻訳部分が異なるのみな
5 ので以下甲イ５０のみ引用する。）の試験は、ウェアリング・オフを生じて
いない患者が半数含まれ、オフ時間減少効果を評価するためのプロトコル
ではなく、テオフィリンの抗パーキンソン効果を評価するプロトコルで行
われており、この結果をもって、ウェアリング・オフを生じた患者のみを対
象とし、オフ時間減少効果を評価するためのプロトコルで行われた甲イ３
10 において認められた効果を否定するのは無理がある。また、甲イ８０の著
者は、テオフィリンに代えてアデノシンＡ２Ａ受容体のより強力かつ選択的
な拮抗薬を用いた臨床試験を勧めているのであるから、当業者は、甲３発
明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を採用する動機付けが生じる。
ウ 当業者は、甲イ３の記載及び技術常識から、甲３発明のテオフィリンに
15 代えて、より強力でより選択的なＫＷ－６００２を採用した場合には一定
の効果があると期待する状態であったのであり、「効果は期待されるが試
してみなければ分からない」という状態は、甲３発明のテオフィリンをＫ
Ｗ－６００２に置換する動機付けを否定しない。
(3) 本件審決が、甲イ３の試験は詳細が不明であり、また、一貫性のあるデー
20 タともいえないとした点について
ア 本件審決は、甲イ３の試験において、１週間の負荷相、６週間の一定状態
相、１週間のウォッシュアウト相、最後の受診であるテオフィリン完全停
止１週間後が、図の横軸のどの部分に該当するのかを明確には理解できな
いとして、甲イ３の試験は詳細が不明であるとする。
25 しかし、最後の受診はテオフィリンが完全に止められた後１週間であっ
たと記載されており、図の横軸には受診１～６が記載されているから、最
後の受診が受診６と受け取るのが自然である。受診は６回であるから、図
及び甲イ３の記載に照らせば、「ベースライン受診」である受診１から最後
の受診である「受診６」までの間に、テオフィリンの投与量をゼロから徐々
に増加し、６週間にわたり６００ｍｇ／日の一定量を投与し、その後テオ
5 フィリンの投与量を徐々にゼロにし、ゼロのまま１週間後に「受診６」をし
ていると通常理解できる。そして、甲イ３には、「ＡＰＤ患者では、テオフ
ィリンは、～３０％の「オン」時間の持続の増加及び「オフ」時間の持続の
減少と関連していた（図）」と記載されているのであるから、図の記載と合
わせて、テオフィリンの投与開始により、テオフィリンの投与前（受診１）
10 と比較して、オフ時間が最大３０％、有意に減少したことを意味するもの
である。
甲イ３の実験は、試験方法及び試験スケジュールも明確である。
イ 本件審決は、甲イ８０の「（甲５０において）テオフィリン１５０ｍｇ／
日の非盲検試験では、ＰＤ患者１５名において、投与後２週間以内に運動
15 機能低下及び振戦が減少したことが明らかにされたものの（２１）、（甲イ
３において）最近の６週間の非盲検試験では、テオフィリンの抗ＰＤ効果
はほとんどなく、有意性もなく臨床的に安定した作用もなかった（２２） 」
。
との記載をもとに、同じテオフィリンを使用したＰＤ患者に対する臨床試
験において一貫しない結果となっていたとしている（ＰＤ：パーキンソン
20 病）。
しかし、前記(2)イのとおり、甲イ５０と甲イ３では、併用薬の有無、用
量、判定基準、統計判断基準などのプロトコルが統一されていないのであ
り、プロトコルが統一されていない別の臨床試験で異なる結果が出たこと
を過大に評価すべきでない。
25 また、甲イ３より前に行われた甲イ５０の試験では、テオフィリンの抗
パーキンソン病効果が認められているのであるから、当該試験は、むしろ、
当業者が甲イ３に示されたオフ時間の減少効果がプラセボ効果ではないと
考える根拠になるものである。
甲イ５０、甲イ３、甲イ８０のいずれの臨床試験もテオフィリンは何ら
かの抗パーキンソン病作用を示しており一致している。
5 甲イ３の著者は、テオフィリンの抗パーキンソン病活性は弱かったが、
オフ時間減少効果はあったことから、より強力で選択的なアデノシンＡ２Ａ
受容体アンタゴニストであれば、一層確実にオフ時間を減少させるであろ
うと考えて、テオフィリンより強力で選択的なアデノシンＡ２Ａ受容体アン
タゴニストの使用を勧めている。
10 したがって、仮に、甲イ８０の記載からテオフィリンの抗パーキンソン
病活性の大きさが弱いと本件優先日当時の当業者が認識したとしても、甲
３発明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を採用する動機付けは阻害
されないし、抗パーキンソン病活性が弱いテオフィリンにおいてすら有意
なオフ時間減少効果が認められたのであるから、当業者は、これをＫＷ－
15 ６００２に代えた場合に、ヒトでオフ時間を減少させると推認することも
阻害されない。
(4) 本件審決がアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用と「オフ」時間減少
の関係が不明であるとする点について
本件審決は、甲イ３の進行期パーキンソン病患者において「オフ」時間を減
20 少させるテオフィリンの作用がアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に
基づく点は実証されておらず、また、一般的にも、本件特許の優先日当時、ア
デノシンＡ ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ ２Ａ 受容体を遮断
することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できること
が実証されていたとはいえない旨認定している。
25 しかし、本件優先日当時、一般的には、テオフィリンのアデノシンＡ２Ａ受
容体アンタゴニスト作用と抗パーキンソン病活性とを結びつけて理解されて
いた。
甲イ４の「テオフィリンは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであ
るだけでなく、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容体にも親和性を持っ
ている。従って、テオフィリンの作用部位はまだ確定していない。」（９４頁
5 右欄３７～４１行）との記載は、甲イ４の著者の見解として、テオフィリンの
作用部位が確定していないことを述べているだけである。
甲イ５１（甲イ１１０。以下甲イ５１のみ引用する。）には「皮肉にも、選
択的なものよりも非選択的なものの方がより有効であると証明されるかもし
れない」との記載があるとしても、甲イ５１全体としては、選択的Ａ２Ａ受容
10 体アンタゴニストがパーキンソン病治療の新しい薬理学的アプローチになり
得ることを、多数の引用文献に基づいて記載しているのであるから、甲イ５
１に接した当業者であればむしろ、甲イ３のテオフィリンに代えて、最良の
選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとして知られていたＫＷ－６０
０２を使用することを強く動機付けられる。
15 少なくとも、当業者は、甲イ４や甲イ５１に接したからといって、「甲３発
明のテオフィリンに代えて、より強力でより選択的なＫＷ－６００２を採用
したとしても、きっと効果がないから試しても無駄である」というような認
識を有することはなく、甲イ３の記載及び技術常識から、甲３発明のテオフ
ィリンに代えて、より強力でより選択的なＫＷ－６００２を採用した場合に
20 は一定の効果があると期待する状態であったというべきである。
(5) 本件優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用し
さえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変
動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえないと
する本件審決の判断について
25 本件優先日当時、ウェアリング・オフ現象のメカニズムが完全には解明さ
れていなかったとしても、現実に、種々の抗パーキンソン病薬がウェアリン
グ・オフ現象の緩和のためにＬ-ドーパと併用されていた（甲イ４４、１６８
～１７０）。したがって、甲イ３にアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストで
あるテオフィリンがオフ時間の減少効果を有することが記載されており、Ｋ
Ｗ－６００２がテオフィリンと同じアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストで
5 あると当業者が理解している以上、テオフィリンに代えてＫＷ－６００２を
用いれば、テオフィリンと同様に実際に進行期パーキンソン病患者でオフ時
間を減少させることは十分に推認できる。
(6) 本件発明の作用効果について
①甲イ３には、テオフィリンがＬ－ドーパ治療を受けているパーキンソン
10 病患者において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間の持続を、投与前に比べ
て３０％（約１．８時間／覚醒時間）まで、有意に減少したことが記載されて
いること、②ＫＷ－６００２が、テオフィリンと同じアデノシンＡ２Ａ受容体
アンタゴニストであるとともに、テオフィリンと異なり選択的アデノシンＡ２
Ａ受容体アンタゴニストであり、より強力な抗パーキンソン病活性を奏する薬
15 剤であるという技術常識があり、かつ薬効持続時間はテオフィリンよりはる
かに長く、当該薬効持続時間の長さは、Ｌ－ドーパと併用しても発揮される
ことが確認されていたのであるから（甲イ９、１０、２１、４３、４４）、当
業者は、甲３発明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を適用した場合、
「少なくともテオフィリンと同程度か、それ以上の効果を有するだろう」と
20 当然予測する。そうすると、本件明細書に記載の、ＫＷ－６００２群の被験者
では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があっ
たという効果は、甲イ３及び技術常識に基づき、当業者が予測できた程度の
効果にすぎない。
３ 被告の主張
25 (1) 本件審決における本件発明と甲３発明の一致点・相違点の認定には誤り（審
決取消事由にならない誤り）があること
本件発明は、いわゆる医薬用途発明である。そして、刊行物に医薬用途発明
が記載されているというためには、当該医薬用途に用いることが実施可能で
あると優先日当時の当業者が理解できるように記載されている必要がある。
本件発明の医薬用途は、「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象
5 および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」ことであるところ、
後記(2)のとおり、本件優先日当時の当業者は、甲イ３において、テオフィリ
ンについて、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／また
はオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができるとは理解できないか
ら、甲イ３にはテオフィリンについて本件発明の医薬用途に用いることが実
10 施可能であると本件優先日当時の当業者が理解できるように記載されている
とはいえない。
そうすると、甲イ３には本来的には引用発明としての適格性にも疑いがあ
る。仮に甲イ３の形式的記載から本件審決の認定する甲３発明を認定したと
しても、本件審決が一致点として認定した「（薬剤は）前記Ｌ－ドーパ療法に
15 おけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を
減少させるために（・・・患者に投与され）」という本件発明の発明特定事項
が記載されているとはいえず、この点は一致点ではなく、相違点となるべき
である。
もっとも、本件審決のように甲３発明を認定し、上記発明特定事項につい
20 て形式的観点からひとまず一致点とした上で、甲イ３の内容の信用性を本件
優先日当時の技術の状況、技術常識、当業者の理解等に基づいて客観的に検
討する判断手法もあり得るし、審決の結論にも誤りはないから、上記一致点・
相違点の認定の誤りは審決取消事由とはならない。
(2) 以下の事情からすると、本件優先日当時、当業者が、甲イ３において、「テ
25 オフィリンについて、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象およ
び／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができるとは理解で
きない」ため、優先日当時、当業者が、本件発明の化合物を本件発明の医薬用
途に用いることを動機付けられていたとはいえない。
ア 甲イ３は、心理的影響の大きい中枢領域の疾患についての臨床試験にも
かかわらず、非盲検のオープン試験であり、テオフィリンについて、本件発
5 明の医薬用途に用いることができることを当業者が理解できるように記載
されているとはいえない。
なお、第２事件原告らは、二重盲検・プラセボ対照臨床試験のプラセボ群
のウェアリング・オフ現象におけるオフ時間の改善効果について過少に評
価している。甲イ３３、３５はオフ時間を基準としたオフ時間減少は１０％
10 を超える。また、甲イ８１（追加部分として乙１１）によれば、表２は３か
月目(１３週目)に治験を受けていた患者全員(プラセボ患者)のデータが示
され(２０％オフ時間減少)、一方グラフでは、１年間(５２週)の治験を全
て終了した患者のデータが示されている（１３週目で約７％、２６週目で
約２６％オフ時間減少と倍増）。１３週目に治験を受けていたプラセボ患
15 者の２６週目におけるオフ時間減少は、倍増して４０％(控えめにみて３
０％)と予測される。
イ しかも、本件優先日前に、甲イ３の報告を踏まえ、別のグループが、テオ
フィリンについて、甲イ３がオープンラベルの試験であることを指摘しつ
つ、甲イ３とは異なり、プラセボ対照試験かつダブルブラインド（二重盲
20 検）試験による臨床試験を実施し、その結果を詳細に報告している（甲イ８
０）。それによれば、プラセボ群とテオフィリン群との間で、治療又は時間
経過における治療についての統計的差異は認められず、要約においても、
「進行期パーキンソン病の患者において、Ｌ－ドパの抗パーキンソン作用
を明瞭に増強させることもなければ、そのオン時間を明瞭に増加させるこ
25 ともなかった。」と記載され、「テオフィリンは、一貫して、レボドパの抗
パーキンソン作用を増強させることに失敗した」と結論づけている。これ
を踏まえればなおさら、甲イ３において、テオフィリンについて、本件発明
の医薬用途に用いることができることを当業者が理解できるように記載さ
れているとはいえない。
ウ 本件優先日当時、テオフィリンのヒト臨床における抗パーキンソン病効
5 果について検討した非盲検のオープンラベル試験が甲イ３以外にも存在す
る（甲イ５０）。
客観的なスコア（ＵＰＤＲＳ）による評価に基づくＬ－ドーパの抗パー
キンソン作用について、甲イ５０では、テオフィリンとの併用により増大
（ｐ＜０．０１）が見られたとされているのに対し、テオフィリンの投与量
10 や血中濃度がよりはるかに多い甲イ３では有意な増強は見られなかったと
しており、極めて重要な効果において整合していない。
しかも、甲イ３、甲イ５０の結果はいずれも、プラセボ対照試験かつダブ
ルブラインド試験という厳密なプロトコルによる試験である甲イ８０にお
いて再現されなかった。
15 エ 甲イ３では、受診（Visit）のタイミングと週数との関係が理解できるよ
うには記載されていない。
甲イ３には、その他にも、グラフに示されたオン時間／オフ時間は、患者
日誌で判断したものなのか医師評価により判断したものなのか理解できな
い等、臨床試験の報告であるにもかかわらず詳細が不明であり、当業者が
20 追試験をすることもできない甲イ３において、テオフィリンについて、本
件発明の医薬用途に用いることができることが理解できるように記載され
ているとはいえない。
オ 本件優先日当時、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであれば
本件発明の医薬用途に用いることができると理解されていたわけではなく、
25 そのような知見を実証した動物実験も存在しておらず、それどころか、本
件発明の化合物について、有効用量のＬ－ドーパと併用しても、Ｌ－ドー
パの作用時間を延長させなかったことが理解できる一貫した実験結果が本
件優先日当時のスタンダードとされたあらゆる実験動物についても報告さ
れていた（カニクイザルにつき甲イ６４、ラットにつき甲イ１、コモンマー
モセットにつき甲イ２、２６〔甲イ１０５〕）。
5 カ 本件優先日当時、甲イ３において、テオフィリンに何らかの作用がある
のかもしれないと当業者が少しでも想起して検討しても、テオフィリンが
そもそも非選択的に各種のアデノシン受容体を阻害するのみならず、各種
の作用点がある薬剤であることに鑑みれば、その作用がアデノシンＡ２Ａ受
容体を阻害することによる作用であるとは当業者はそもそも理解し得ない。
10 ＫＷ－６００２の方がテオフィリンよりも作用時間が長いと理解されて
いたわけではない。すなわち、ラットを用いた片側パーキンソン病試験（６
－ＯＨＤＡ病変試験）においては、テオフィリンは単独で９０分の抗パー
キンソン作用を示すが（甲イ１２３） ＫＷ－６００２は単独で抗パーキン
、
ソン作用を示さない。
15 また、甲イ３によっても、「どのような化合物」が「どのような用量」に
おいて抗パーキンソン作用を示すのか（いわんや、「ウェアリング・オフ現
象のオフ時間の減少」がもたらされるのか）何も想定できていない。
キ 被告と本件発明の化合物について共同研究していたロシュ社が、１９９
９年の初期には、薬物相互作用による副作用への懸念から共同研究から撤
20 退していたという事情もあり、また、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニス
トにあって、本件発明の化合物の属する８－スチリルキサンチン骨格の化
合物については、光によって急速に光異性化するため、医薬品として検討
することに相応の制約があるという問題が指摘されていたという状況もあ
った。
25 (3) 前記(2)のとおり、本件発明の化合物を本件発明の医薬用途に用いる動機付
けは認められないが、仮に動機付けが認められたとしても、「容易に発明をす
ることができた」といえるわけではない。すなわち、当業者が本願発明に向け
た試みを行ったはずである、といえたとしても、当業者が本願発明に容易に
想到できたことが論証されていないのであれば、容易に想到し得た発明であ
るということにはならない。
5 動物で十分に医薬用途についての有効性と安全性が確立されてからヒト臨
床試験を行うのが通常の臨床開発の進め方であるから、本件優先日当時の当
業者が、本件発明の化合物を本件発明の医薬用途に用いることを動機付けら
れた場合、本件発明の化合物の有効用量のＬ－ドーパの作用時間に対する影
響について動物試験を行ったはずである。しかし、前記(2)オのとおり、本件
10 優先日当時のスタンダードとされた実験動物において、本件発明の化合物を
併用しても、有効用量のＬ－ドーパの作用時間を延長させないという結果が
一貫して得られるという結果に直面することになるにすぎない。
その他、優先日から２０年以上経過した今日においても、ヒト臨床におい
て、「ウェアリング・オフ現象のオフ時間の減少」を示すことが実証された選
15 択的アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤は本件発明の化合物以外には存在していな
いこと、他の作用機序による非ドーパミン系薬剤についても、ヒト臨床にお
いて、パーキンソン病に関連する病態を対象とする何らかの医薬用途に用い
ることができることが実証されたものは存在していないことからも、当業者
に本件発明に至る合理的期待があったとはいえず、本件発明を容易に想到す
20 ることができたとはいえない。
(4) 本件発明には、顕著な作用効果が認められる。
審理の対象となる発明が、当該発明の構成のものとして当業者が予測した
効果と比較した顕著な効果を有する場合に、進歩性を基礎付ける顕著な効果
が認められる。
25 ア 本件発明は、Ｌ－ドーパ治療を長期間継続することにより、至適な用量
のＬ－ドーパの投与を受けているにもかかわらず、進行期において不可避
的に現れる、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を、１日の覚醒時間あたり
１．７時間も減少させることができる（本件明細書【０１４８】）画期的な
薬剤を提供することに成功している。
本件明細書の実施例１の試験の対象患者として、８時間あたり少なくと
5 も１．５時間（概算すれば１日の覚醒時間あたり約３時間）のウェアリン
グ・オフ現象のオフ時間が生じている患者が選択されているため、１日あ
たり１．７時間もオフ時間を減らすということは、至適な用量のＬ－ドー
パの投与を受けているにもかかわらずウェアリング・オフ現象が発生して
いる患者について、多大なＱＯＬの向上をもたらすことを意味する。
10 イ 本件発明の構成のものとして本件優先日当時の当業者が予測した効果と
は、当該発明の構成のものとした場合に合理的に予測したであろう効果を
いうのであって、単に「そのような効果がもしかしたらあるかもしれない
と考えることができた」というような効果ではない。
本件優先日当時、テオフィリンについてさえ、ウェアリング・オフ現象の
15 オフ時間を減少させる効果があると理解されていなかったこと、テオフィ
リンについてわずかながらもウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少さ
せる効果があると当業者が理解したと仮定しても、それがアデノシンＡ２Ａ
受容体の阻害によるものであると理解されていたわけではなく、ＫＷ－６
００２の方がテオフィリンよりも作用時間が長いと理解されていたわけで
20 もないこと、本件発明の化合物について、有効用量のＬ－ドーパと併用し
てもその作用時間を延長させなかったことが理解できる一貫した実験結果
が優先日当時のスタンダードとされた実験動物についても報告されていた
ことに鑑みれば、当業者が本件発明の構成のものとして合理的に予測した
効果としては、「ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させる効果がそ
25 もそもあるとはいえない（合理的に期待することはできない） というもの
」
にすぎない。
ウ そうすると、「本件明細書に記載の当該発明の実際の効果」は、「本件発
明の構成のものとして当業者が予測した効果」をはるかにしのぐ顕著な効
果であることは明らかである。
第４ 当裁判所の判断
5 １ 本件優先日当時の技術常識について
本件優先日当時、パーキンソン病に関連して、以下の点は技術常識であった
ものと認められる。
(1) パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロン細胞死に起因して起こり、
線条体でのドーパミン含量不足により、臨床的に安静時振戦、歯車様固縮、無
10 動、姿勢反射障害の四大症候を呈する。治療としては、不足したドーパミンを
補充するＬ－ドーパ製剤を用いた対症療法（Ｌ－ドーパ療法）が基本となる
（甲イ１０、１６〔甲イ１４６。以下甲イ１６のみ引用する。〕）。
(2) Ｌ－ドーパ療法の初期には安定した抗パーキンソン病の治療効果（薬効）
が得られるが、Ｌ－ドーパ長期服用を行っていると、薬効時間が短くなり（ウ
15 ェアリング・オフ現象） さらにはスイッチを切ったように突然効果が切れて
、
しまう（オン・オフ変動）ようなことが目立ってくる。また、脳内でのＬ－ド
ーパ濃度のピークで舞踏病様不随意運動（ピーク・ドーズ・ジスキネジア）が
出現したり、脳内Ｌ－ドーパ濃度の上昇期及び下降期に２相性に出現するジ
ストニア（持続性の、異常な筋収縮）やジスキネジアが出現する場合がある。
20 なお、ウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動と、ジストニアやジスキネジ
アは必ずしも相伴うものではなく、別の病態である（甲イ１０、１４～１６、
４３）。
(3) 「ウェアリング・オフ現象」とは、薬効期間の短縮により、パーキンソン病
の症状の日内変動が出現する現象であり、その発生機序として、Ｌ－ドーパ
25 長期投与によるＬ－ドーパの吸収、代謝の変化や、パーキンソン病そのもの
の進行によるドーパミンニューロンのドーパミン保持能の低下などが考えら
れていた。また、「オン・オフ変動」は、Ｌ－ドーパの服用時刻、血中濃度に
関係のない、あたかも電気のスイッチを入れたり切ったりした時のような急
激な症状の変化を示す現象であり、その発生機序として、Ｌ－ドーパ長期投
与によるドーパミン受容体の感受性の低下が推測されていた（甲イ１０）。
5 他方で、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動には、Ｌ－ドーパの継続
的な投与によって引き起こされる前シナプスや後シナプスにおける種々の事
象が関係しているとの指摘もあり（甲イ６５、６６）、その原因が十分に解明
されていたとはいえない。
Ｌ－ドーパとの組合せ使用が検討されていたドーパミンアゴニストは、Ｌ
10 －ドーパの長期投与に伴うウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキ
ネジア、ジストニア、精神症状などを抑制すること、Ｌ－ドーパの代謝酵素で
あるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）を阻害する「ＣＯＭＴ阻害
剤」は、Ｌ－ドーパの作用時間を延長させることでウェアリング・オフ現象が
改善するものとされていた（甲イ４３、５２）。
15 (4) ウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動を生じ、Ｌ－ドーパ療法を受け
ている進行期パーキンソン病患者に対して、薬効を有していないプラセボ薬
を投与した場合であっても、投与前と比べて、オフ時間の減少（オン時間の増
加）が確認されるというプラセボ効果が生じる場合がある（甲イ３０～３６、
８１）。個別の文献におけるプラセボ効果の有無及び程度については当事者
20 間に争いがあるが、プラセボ効果がある場合の影響は、例えば、３％（甲イ３
１図２Ｂ、１２週目）から１３％（甲イ８１図、２６週目）程度とされており、
Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキンソン病患者におけるウェアリング・
オフ現象／オン・オフ変動について、一定程度のプラセボ効果が認められる
ことは技術常識である。
25 (5) テオフィリンは、アデノシンＡ２Ａ受容体だけでなく、ホスホジエステラー
ゼやグアノシン受容体にも親和性を有する、非選択的アデノシンＡ ２Ａ受容体
アンタゴニストである（甲イ１、４）。
テオフィリンは、げっ歯類（マウス、ラット）のパーキンソン病モデル動物
実験において、単独での投与で、健常な回転行動の誘発、自発運動活性の増
大、薬物誘導性カタレプシー（筋硬直）の減少といった抗パーキンソン病作用
5 を示していた（甲イ４、甲イ６〔甲イ４５〕、甲イ１２３）。ただし、これら
のモデル動物は６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）により、ドーパミ
ンニューロンを損傷させてパーキンソン病の症状を誘発させたものであり、
ウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動を生じていたものではない。
また、本件優先日当時、テオフィリンが進行期パーキンソン病患者におい
10 て抗パーキンソン病作用を有するか否か、ウェアリング・オフ現象／オン・オ
フ変動に影響するか否かについて確認するための、臨床試験が行われていた
（甲イ３、５０、８０）。
(6) ＫＷ－６００２は、テオフィリンやカフェインなどの非選択的アデノシン
受容体アンタゴニスト作用をもつ薬剤に比べ、格段優れたアデノシンＡ ２Ａ受
15 容体選択性と親和性が得られる、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニス
トであると認識されていた（甲イ１６）。
また、げっ歯類（マウス、ラット）や霊長類（コモンマーモセット、カニク
イザル）のモデル動物を用いて、ＫＷ－６００２が、Ｌ－ドーパの抗パーキン
ソン病作用を増大するか否か、Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病作用の持続時
20 間を増加するか否かなどについて確認するための、動物実験が行われていた
（甲イ１、２、４、７、６４）。甲イ１は、その要約において、「これらのア
デノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによるアポモルヒネ誘導性の回転の総カ
ウントの増加は、強度の増大よりも寧ろ、主として回転持続時間の延長によ
るものと思われる。これらの結果は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト
25 が、進行したパーキンソン病患者におけるドーパミン作動薬剤応答の持続時
間の短縮を緩和するのに有用である可能性があることを示唆している。 、
」 甲
イ２は「結論として、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、単独療法と
してのみならず、Ｌ－ドーパ及びドーパミンアゴニスト薬剤との組合せで、
パーキンソン病の有用な療法である可能性がある。特に、『ウェアリング－オ
フ』及び『オン－オフ』応答変動を有する患者において、ＫＷ－６００２のよ
5 うな化合物は、ジスキネジアを長引かせることなく、『オン時間』を増加させ
ることができる可能性がある。 としており、
」 進行期パーキンソン病患者にお
けるドーパミン作動薬剤応答の持続時間の短縮を緩和するのに有用である可
能性や、ジスキネジアを長引かせることなく、オン時間を増加させることが
できる可能性があることは当業者が認識していた。ただし、これらのモデル
10 動物は、ウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動を生じていたものではな
い。モデル動物のうち、げっ歯類については前記(5)のとおりであり、霊長類
については、ＭＰＴＰが投与され、ジスキネジアが誘発されているが（甲イ
２、７、６４）、ジスキネジアがウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動と
相伴うものでないことは前記(2)のとおりである。したがって、これらの動物
15 実験は、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパの抗パーキンソン病作用一般に及ぼす
影響を超えて、ウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動に及ぼす影響に関
し、直接的な情報を与えるものではない。
また、甲イ１６のとおり、本件優先日当時、ＫＷ－６００２は、英国及び日
本において抗パーキンソン病薬として臨床開発中であり、米国においてパー
20 キンソン病患者を対象としたフェーズⅡ試験が進行していたものの、ウェア
リング・オフ現象／オン・オフ変動を生じているＬ－ドーパ療法を受ける進
行期パーキンソン病患者にＫＷ－６００２のような選択的アデノシンＡ２Ａ受
容体アンタゴニストを投与することで、オフ時間が減少することの確認まで
はされていなかった。また、甲イ８０において、「アデノシンＡ２Ａ受容体の
25 より強力かつ選択的なアンタゴニストを用いた臨床試験をさらに実施する必
要がある。」と記載されているように、本件優先日当時において、ＫＷ－６０
０２が有する「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用」、すなわちアデ
ノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用が、「Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキン
ソン病患者においてオフ時間の減少をもたらすこと」について、信頼できる
臨床試験等によって裏付けられた知見が確立していたわけではなく、その実
5 際の効果、作用機序を含め、十分に解明されていなかった。
２ 取消事由（甲３を主引用例とする本件発明の進歩性の判断の誤り）について
(1) 甲イ３の記載
甲イ３は、英文で全１頁からなる「臨床／科学ノート」であり、以下のとお
りの記載がある（訳文、特に下記カ、キの直接引用に係る訳文は本件審決に従
10 う。）。
ア テオフィリンは進行期パーキンソン病患者において「オン」時間を増加
させる（タイトル）。
イ Ｌ－ドーパはパーキンソン病に対する最も有効な対症療法薬であるが、
長期的な使用は障害を引き起こす運動副作用の発現をしばしば合併する。
15 この副作用は、大脳基底核の出力経路における微調整された神経化学的
平衡の変化によって生じる可能性があるため、Ｌ－ドーパと大脳基底核の
出力経路を調節する薬剤とを併用する実験的な治療法が推奨される。ラッ
トモデルにおいてアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断がドーパミン作動薬の抗パ
ーキンソン病効果を増強することを示した、甲イ３の著者らによる過去の
20 試験結果（文献４〔甲イ１２３に相当〕）に基づき、理想的な治療の標的が
アデノシンＡ２Ａ受容体である。
そこで、パーキンソン病患者においてアデノシンアンタゴニストである
テオフィリンの効果を試験することとなった。
ウ 全ての患者は、臨床的に明らかな特発性パーキンソン病を有すると診断
25 され、初期パーキンソン病（ＥＰＤ；Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒステージ≦２、
かつ、いまだＬ－ドーパの投与無し）又はＬ－ドーパ誘導性の運動副作用
を有する進行期パーキンソン病（ＡＰＤ；Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒステージ
＞２、かつ、Ｌ－ドーパ投与中）の何れかに分けられた。
ベースライン受診（受診１）の後、患者は１週間の負荷相（毎日増量、１
００ｍｇｂｉｄ、６週間の一定状態相（６００ｍｇ／日）及び１週間のウォ
5 ッシュアウト相（毎日減量、１００ｍｇ ｂｉｄ）に付された。最後の受診
は、テオフィリンが完全に停止された後１週間後であった。
エ Ｌ－ドーパ未投与の初期パーキンソン病患者１１名中、１０名が試験を
完了した
１２名の進行期パーキンソン病患者のうち９名が試験を完了した（３名
10 の脱落者のうち２名は追跡調査ができず、１名は試験から退いた。）。
全ての患者において、テオフィリンはパーキンソン病の主観的改善と関
連していた。テオフィリンはまた、全体的な統一パーキンソン病評価スケ
ール（ＵＰＤＲＳ；～１０％）、及びＵＰＤＲＳ運動スコア（項目１９～３
１；～１５％）を、非有意に改善する傾向をもたらした。
15 図に示すように、進行期パーキンソン病患者において、テオフィリンは
「オン」時の持続時間の～３０％の増加及び「オフ」時の持続時間の減少に
関連づけられた。
オ 実験の結果は、テオフィリンにごくわずかな抗ＰＤ作用があることを示
20 しているが、症状に対する有益性は統計学的に有意ではなく、臨床的にも
確固たるものではなかった。さらに、テオフィリンがドーパミンＤ２受容体
アゴニストに対する相乗効果を有することを明らかにした甲イ１２３の試
験とは対照的に、甲イ３の実験ではテオフィリンはＬ－ドーパの効果を増
強しなかった。
5 カ 「この試験の最も顕著な知見は、テオフィリンがＡＰＤ患者において「オ
ン」相を有意に延長させた（及びその結果「オフ」相の持続を短縮させた）
ことである。この効果はささいなものではなく、ジスキネジアの如何なる
検出可能な悪化とも関連しない。投与量を増量することで「オン」相の持続
時間を延長させ得る現在利用可能な抗ＰＤ療法は通常、ジスキネジアの重
10 症度も高める可能性があることから、これは注目に値する特性である。」
キ 「我々は、ここで報告した適度に有益な作用は、ＰＤの治療におけるアデ
ノシンアンタゴニストの価値を弱めるというよりむしろ裏付けるものであ
り、至適な抗ＰＤ作用を達成するためにどの化合物をどの投与量で用いる
かを決定するための追加試験を必要とするものであると考えている。我々
15 はまた、我々の研究が、アデノシン受容体の遮断がＰＤ治療の重要な手段
であるという原理についての強力な証拠であり、テオフィリンよりもより
強力でより選択的な化合物が臨床試験に利用できるようになれば、それら
を用いて試験すべきであるとも確信している。」
(2) 甲３発明の認定
20 上記開示によれば、甲イ３には、臨床試験をもとに、テオフィリンが進行期
パーキンソン病患者において、オン時間の持続を～３０％増加させ、その結
果、オフ時間の持続を減少させた旨の記載がある。
甲イ３の試験は、甲イ８０で言及されているとおりオープン試験で行われ
たものであり（争いがない。）、甲イ８０で行われているような、より厳密な
25 試験として知られる、ランダム化・プラセボ対照・ダブルブラインド試験で行
われたものではないから、前記の技術常識からは、甲イ３の試験結果として
示されるオフ時間の減少効果（オン時間の増加効果）にはプラセボ効果も含
まれ得ると理解されるが、すべてがプラセボ効果であるとまではいえず、当
該試験において、テオフィリンが進行期パーキンソン病患者においてオフ時
間の持続を減少させる「作用を有する」ことを示したこと自体が否定される
5 ものではない。
そうすると、甲イ３には、本件審決が認定するとおりの甲３発明が記載さ
れているものと認められる。
(3) 本件発明と甲３発明の一致点及び相違点
ア 甲３発明の「テオフィリン」と本件発明の「ＫＷ－６００２」とは、「ア
10 デノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト」である限りにおいて一致する。
また、甲３発明の「Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日）、
Ｌ－ドーパ誘導性運動副作用であるウェアリング－オフを有する進行期パ
ーキンソン病（ＡＰＤ）患者」は、本件発明の「パーキンソン病のヒト患者
であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／また
15 はオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」に相当する。
以上の点については本件審決が認定するとおりであり、当事者間にも争
いはない。
イ 他方、本件発明は、ＫＷ－６００２を含有する薬剤という、「物」の発明
ではあるものの、特定の患者に投与され、当該患者における特定の症状（疾
20 病）に適用される、医薬についての発明（医薬発明）であって、化合物など
の化学物質自体の発明や、使用目的（用法）についての特定がない組成物の
発明とは異なる。
このような用途発明としての本件発明と引用発明との一致点及び相違点
の認定に当たっては、引用発明が用途発明として認められるか否かを吟味
25 し、用途発明としての一致点を抽出できないときは、これを相違点として
明らかにすべきである。
そして、特に医薬の分野においては、機械等の技術分野と異なり、構成
（化学式等をもって特定された化学物質）から作用・効果を予測すること
は困難なことが多く、対象疾患に対する有効性を明らかにするための動物
実験や臨床試験を行ったり、あるいは、化学物質が有している特定の作用
5 機序が対象疾患に対する有効性と密接に関連することを理解できる実験を
行うなど、時間も費用も掛かるプロセスを経て、実施可能性を検証して、初
めて用途発明として完成するのが通常である。このこととの平仄から考え
ても、引用発明が用途発明と認められるためには、単に、引用発明に係る物
質（薬剤）が、対象とする用途に使用できる可能性があるとか、有効性を期
10 待できるとか、予備的な試験で参考程度のデータながら有望な結果が得ら
れているといったレベルでは足りず、当該物質（薬剤）が対象用途に有用な
ものであることを信頼するに足るデータによる裏付けをもって開示されて
いるなど、当業者において、対象用途における実施可能性を理解、認識でき
るものでなければならないというべきである。このように解さないと、上
15 記のようなプロセスを経て完成された実施可能性のある医薬用途発明が、
実施可能性を認め難い引用発明によって、簡単に新規性、進歩性を否定さ
れることになりかねず、その結果は不当と考えざるを得ない。
刊行物に医薬用途発明が記載されているというためには、当該医薬用途
に用いることが実施可能であると当業者が理解できるように記載されてい
20 る必要がある旨をいう被告の主張は、以上の趣旨をいうものとして首肯で
きる。
ウ このような観点から、甲３発明の薬剤につき、「進行期パーキンソン病患
者においてオフ時間の持続を減少させるため」という用途における実施可
能性を当業者が理解、認識できるものとして甲イ３に記載されているかど
25 うか、以下に検討する。
(ｱ) まず、甲イ３は、その試験が、本件明細書の実施例１で採用する「ラン
ダム化・プラセボ対照・ダブルブラインド試験」と比べると精度が低い
「オープン試験」で行われているというだけでなく、試験を完了した患
者数も９名と少ない上、臨床／科学ノートの形式による全１頁での報告
にすぎず、そのため、論文（フルペーパー）の形式であれば当然記載され
5 るはずの試験の方法についての詳細な記載がなく、試験に参加した患者
等におけるバイアス（投与されている薬が効くという思い込みなど）の
防止が図られているか否かさえ把握することができず、また、どのよう
にオン・オフ時間を測定したのか等についての基本的な情報もなく、そ
の正確さを検証することができない。上記のような内容及び形式の甲イ
10 ３（全１頁で試験の概要のみを示した臨床／科学ノート）は、それ単独で
信用できる臨床試験結果と評価することは困難であり、本来、これを受
けて、甲イ３の著者や他の研究者らによって、論文（フルペーパー）の形
式で、テオフィリンのオフ時間減少効果の有無について進行期パーキン
ソン病患者で試験した報告に進むことが想定されるのに、そのような報
15 告に至っていない。このような点にも照らすと、甲イ３の試験結果は、上
記医薬用途を示すものとしては、不十分といわざるをえない。
甲イ３の著者自身も、進行期パーキンソン病患者におけるウェアリン
グ・オフ現象／オン・オフ変動について、「テオフィリンが治療上有効で
ある」とか、「テオフィリンを用いれば治療薬を提供できる」とまで述べ
20 ているわけではない。
(ｲ) さらに、ＫＷ－６００２などの、テオフィリンよりも強力で選択的な
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを各種パーキンソン病モデル動物
に投与することで、パーキンソン病症状に対するアデノシンＡ２Ａ受容体
の阻害作用の影響を確認することが行われてはいたものの、それらのモ
25 デル動物はウェアリング・オフ現象／オン・オフ変動を生じていたもの
ではなく、テオフィリンが有する複数の作用のうちの一つでもあるアデ
ノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用が、Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキ
ンソン病患者においてＬ－ドーパの作用時間を延長させる（オフ時間を
減少させる）効果をもたらすという、ウェアリング・オフ現象／オン・オ
フ変動についての作用機序が存在することについて、本件優先日当時に
5 は具体的に明らかになっていなかった。
(ｳ) そうすると、甲３発明の薬剤が、「進行期パーキンソン病患者におけ
るオフ時間の持続を減少させるため」に使用できる（実施可能である）と
当業者が理解、認識するものであるとは認められないというべきである。
エ 以上を前提にすると、被告が主張するとおり、甲３発明の薬剤が「Ｌ－ド
10 ーパで治療される」当該患者の「オン時間の持続を～３０％増加させ、その
結果、オフ時間の持続を減少させる作用を有する」ものであることを理由
に、本件発明の「前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象およ
び／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与
され、前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前
15 記対象に投与される」ものに相当するとして、甲３発明の医薬用途を肯定
し、これを本件発明との一致点とした本件審決の認定には誤りがあるとい
わざるを得ない。
オ そこで、改めて本件発明と甲３発明の一致点及び相違点を検討すると、
正しくは以下のようなものとして認定すべきである。
20 【一致点】
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含有する薬剤であって、
前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法にお
いて、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至っ
た段階の患者を対象とし、
25 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対
象に投与される、薬剤。
【相違点１】
本件発明は、「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／
またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために患者に投与され」る
用途発明としての「薬剤」であるのに対し、甲３発明は、そのような用途発
5 明とは認められない点。
【相違点２】
本件発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが （Ｅ）
「 －８－（３，
４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン（Ｋ
Ｗ－６００２）」であるのに対し、甲３発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体ア
10 ンタゴニストが「テオフィリン」である点。
カ 第１事件原告は、甲イ３の論文のタイトルや、試験内容がウェアリング・
オフを示す患者を対象にテオフィリンを投与し、オフ時間の減少（オン時
間の増加）を測定していることを理由に、第２事件原告らは、甲イ３におけ
るテオフィリンの投与対象である進行期パーキンソン病患者では、テオフ
15 ィリンは、～３０％のオン時間の持続の増加及びオフ時間の持続の減少と
関連していた旨記載され、甲イ２８及び甲イ８０には、甲イ３に記載され
たテオフィリンのオフ時間減少効果について肯定できるものとして記載さ
れていることを理由に、本件審決における本件発明と甲３発明の一致点・
相違点の認定に誤りはない旨主張する。
20 しかし、甲イ３に、テオフィリンが、「進行期パーキンソン病患者におけ
るオフ時間の持続を減少させるため」の用途に有用なものであることにつ
いて、当業者が信頼するに足るデータによる裏付けをもって開示されてい
るといえないことは前述のとおりである。また、甲イ２８は新たな実験を
行ったものではなく、「臨床医は、運動変動を有する治療されたＰＤ患者に
25 おいて、非選択的Ａ２Ａアンタゴニストであるテオフィリンの投与後のオン
時間の増加に気付いた(文献５５)。」（文献５５が甲イ３）として甲イ３の
記載を確認したものにすぎず、甲イ８０には、「非盲検試験で、非特異的ア
デノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのテオフィリンによって、進行期ＰＤ
患者においてパーキンソン病症状が改善し（２１） オン時間が増加するこ
、
とが明らかになった（２２）。」との記載はあるものの（２１が甲イ５０、
5 ２２が甲イ３）、それに続いて「二重盲検、プラセボ対照試験のデータは未
だない。 とも記載されており、
」 さらなる検証を要することを前提としてい
たもので、甲イ３を採用すべきものとしているわけではない。
前記(1)キの甲イ３の記載からは、甲３発明の薬剤は、「至適な抗ＰＤ作
用を達成するためにどの化合物をどの投与量で用いるかを決定するための
10 追加試験」 「アデノシン受容体の遮断がＰＤ治療の重要な手段であると
や、
いう原理」について確認するため「テオフィリンよりもより強力でより選
択的な化合物」を用いて試験をするきっかけとはなるとはいえるが、それ
自体が「前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／ま
たはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され、
15 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象
に投与される」との用途につき、当業者が実施可能性を理解、認識できるも
のとはいえない。
(4) 相違点の容易想到性について
上記(3)オで認定した相違点を前提に、容易想到性を以下検討する。
20 ア 相違点１について
甲イ３におけるテオフィリンのオープン試験の結果や、甲イ３の考察に
おける、「至適な抗ＰＤ作用を達成するためにどの化合物をどの投与量で
用いるかを決定するための追加試験を必要とするものであると考えてい
る。」との記載から、テオフィリンが、「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリ
25 ング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるた
め」の薬剤として使用できるか否か、すなわち治療上有効な化合物である
か否かを明らかにするために、「ランダム化・プラセボ対照・ダブルブライ
ンド試験」のような、より厳密な試験を採用し、テオフィリンの効果の有無
についてさらなる試験研究を行うことまでは、当業者に動機付けられると
いえる。
5 しかしながら、甲イ３に示される試験結果は、テオフィリンについての、
進行期パーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象および／また
はオン・オフ変動に対する有効性の判断をするに足りるものではない。
また、テオフィリンはアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの一つであ
るが、非選択的なものであり、本件優先日当時、テオフィリンなどのアデノ
10 シンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが有しているアデノシンＡ ２Ａ 受容体の阻
害作用が、Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキンソン病患者においてオ
フ時間を減少させる効果をもたらすという作用機序が存在することについ
て具体的に明らかになっておらず、また、進行期パーキンソン病患者にお
けるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動に対して治療
15 上有効なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは知られていなかった。
そうすると、テオフィリンやアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストにつ
いてのさらなる試験研究の結果を見るまでもなく当然に、甲イ３からは、
甲３発明の薬剤の用途を、本件発明の薬剤の用途とすることについてまで、
当業者に動機付けられるとはいえない。
20 イ 相違点２について
テオフィリンが、非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、
ＫＷ－６００２が、テオフィリンよりも強力な選択的アデノシンＡ ２Ａ受容
体アンタゴニストであることは、本件優先日当時の技術常識である。
そして、甲イ３には、テオフィリンが、Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パ
25 ーキンソン病患者においてオフ時間の持続を減少させる作用を有すること
についての試験結果が示され、その考察において、「テオフィリンよりもよ
り強力でより選択的な化合物が臨床試験に利用できるようになれば、それ
らを用いて試験すべきである」と記載されていることからすると、甲イ３
の試験においてテオフィリンで確認されたオフ時間の持続を減少させる作
用が、テオフィリンが有する複数の作用のうちのアデノシンＡ２Ａ受容体の
5 阻害作用によって奏されるものであるか否かについて明らかにするために、
甲イ３の試験やさらなる試験研究において使用するとの限度においては、
甲３発明の薬剤において、非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト
であるテオフィリンに代えて、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニス
トであるＫＷ－６００２を採用すること（ＫＷ－６００２について優先的
10 に確認すること）までは、当業者に動機付けられるといえる。他方、試験研
究を超えて、本件発明の薬剤の用途とする上で、テオフィリンに代えてＫ
Ｗ－６００２を採用することまでは、技術常識を踏まえても、甲イ３の記
載からは、当業者に動機付けられるとはいえない。
ウ 第１事件原告の主張について
15 (ｱ) 第 1 事件原告は、甲イ３や甲イ８０の著者は、テオフィリンをヒト患
者に用いた試験の結果を踏まえ、より強力で選択的なアデノシンＡ２Ａア
ンタゴニストを用いた臨床試験を行うべきであると、強く推奨している
こと、テオフィリンでは効果があるかないかがよくわからないのであれ
ば、より効果が強いことが予測される薬剤を用いて研究を進めるべきと
20 いうのが、合理的な当業者の態度であること、従前のパーキンソン病に
対する治療方法としては、ほとんどの患者が数年でウェアリング・オフ
などの応答変動を生じるドーパミン補充療法しかなかったため、これと
別機序のアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いるルートは、当業者の中
で極めて高い注目を集めており、ＫＷ－６００２に効果が期待できるの
25 であれば、それを試してみるというのが、当業者としては当然の発想で
ある旨主張する。しかし、甲イ３（前記(1)キ）は試験研究を行うことを
推奨しているだけであるし、テオフィリンのアデノシンＡ２Ａアンタゴニ
ストとしての作用点が効果を生じたかも不明である。また、甲イ８０は、
アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであるテオフィリンを用いたヒトにおけ
るパーキンソン病に対するプラセボ対照試験・ダブルブラインド試験、
5 クロスオーバー試験を行った上で、「結論として、ＰＤにおけるテオフィ
リンの有用性を示唆する豊富な実験データ及び過去の非臨床試験の結果
にもかかわらず、著者らの探索的臨床試験実施計画によれば、テオフィ
リンはレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大させなかった。本試験中に
用いた用量がテオフィリンの抗ＰＤ効果をはっきりと明らかにするには
10 過剰であったのか又は不十分であったのかについて未だ結論は出ていな
い。より強力かつ選択的なＡ２Ａアンタゴニストを用いた臨床試験をさら
に実施する必要がある。 として、
」 更なる試験研究の必要性を述べている
にすぎない。
そうすると、当業者が、試験研究を超えて、ＫＷ－６００２を採用した
15 医薬品とすることまで試してみるはずであるとはいえない。
(ｲ) また、第１事件原告は、甲イ３や甲イ８０が述べるとおりに実際にＫ
Ｗ－６００２を採用し、投与してみればウェアリング・オフのオフ時間
が減少するのであるから、テオフィリンの作用機序や、ウェアリング・オ
フがなぜ生じるかや、なぜオフ時間が減少するかなどが解明、実証され
20 ていないことが、動機付けを否定する理由になるものではない旨主張す
る。しかし、甲イ３の試験の詳細が不明であり、テオフィリンが非選択的
アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであり、甲イ３や甲イ８０においてテオ
フィリンのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとしての作用点が効果
を生じたかも不明である状況では、当業者が実際にＫＷ－６００２を採
25 用し、投与してみればウェアリング・オフのオフ時間が減少すると認識
するという前提自体が存在せず、第１事件原告の主張は採用できない。
(ｳ) その他、第１事件原告が種々主張するところは、甲３発明の薬剤の用
途を、本件発明の薬剤の用途とすることが当業者において認識できるこ
と、甲イ３や甲イ８０の著者が選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニ
ストについて試験研究のみならず薬剤の用途とすることまで勧めている
5 ことを前提とする点において採用できない。
エ 第２事件原告らの主張について
(ｱ) 第２事件原告らは、甲イ３の記載及び技術常識から、甲３発明のテオ
フィリンに代えて、より強力でより選択的なＫＷ－６００２を採用した
場合には一定の効果があると期待する状態であったのであり、「効果は
10 期待されるが試してみなければ分からない」という状態は、甲３発明の
テオフィリンをＫＷ－６００２に置換する動機付けを否定しない旨主張
するが、甲３発明から医薬用途を認定できることを前提とする点におい
て採用できない。
(ｲ) 第２事件原告らは、本件優先日当時の文献からは、一般的には、テオ
15 フィリンのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用と抗パーキンソン
病活性とを結びつけて理解されていた旨主張する。
しかし、甲イ４には「テオフィリンは非選択的アデノシン受容体アン
タゴニストであるだけでなく、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容
体にも親和性を持っている。従って、テオフィリンの作用部位はまだ確
20 定していない。」との、甲イ５１には「皮肉にも、選択的なものよりも非
選択的なものの方がより有効であると証明されるかもしれない」との記
載があり、本件優先日当時は、テオフィリンのアデノシンＡ２Ａ受容体ア
ンタゴニスト作用と抗パーキンソン病活性、さらにはウェアリング・オ
フのオフ時間との関係は不明というほかはない。
25 (ｳ) 第２事件原告らは、本件優先日当時、ウェアリング・オフ現象のメカ
ニズムが完全には解明されていなかったとしても、現実に、種々の抗パ
ーキンソン病薬がウェアリング・オフ現象の緩和のためにＬ-ドーパと併
用されていたから、甲イ３にアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであ
るテオフィリンがオフ時間の減少効果を有することが記載されており、
ＫＷ－６００２がテオフィリンと同じアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニ
5 ストであると当業者が理解している以上、テオフィリンに代えてＫＷ－
６００２を用いれば、テオフィリンと同様に実際に進行期パーキンソン
病患者でオフ時間を減少させることは推認できる旨主張する。
しかし、オフ時間減少のためにＬ－ドーパと併用されていた薬剤は、
抗コリン薬（甲イ１０、１７０）を除き、ドーパミン受容体に直接結合し
10 てドーパミン様の薬理作用を表すドーパミンアゴニスト（甲イ１０、４
３、１６８等）や、ドーパミン作動系の活性を総合的に高める塩酸アマン
タジン（甲イ１０） Ｌ－ドーパの作用時間を延長させるＣＯＭＴ阻害剤
、
（甲４３、５２） ドーパミンを分解する酵素を阻害するモノアミン酸化
、
酵素阻害薬（甲イ１０、４３、１６９）、ドーパミン合成の長期持続活性
15 に係るゾニサミド（甲イ４４）等、ドーパミンやＬ－ドーパに係るもので
あって、非ドーパミン系薬剤でオフ時間が減少するとの技術常識が存在
するという知見が確立していたとはいえない。
(5) 顕著な作用効果について
ア 本件明細書には、実施例１として、Ｌ－ドーパ関連の運動合併症を伴う
20 パーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間毎、
３段階で、
（５／１０／２０ｍｇ／日） 又は
、 （１０／２０／４０ｍｇ／日）
のいずれか漸増的用量を投与したＫＷ－６００２群の被験者は、プラセボ
群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）
が記載されており（【０１４７】以下）、当該試験の結果から、選択的アデ
25 ノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、ヒト患者にお
いて、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオ
ン・オフ変動のオフ時間を減少させるという、治療薬を提供する上で有効
な効果を有しており、ＫＷ－６００２を含有する薬剤は、「Ｌ－ドーパ療法
におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時
間を減少させるため」に使用できることを、把握することができる。
5 イ 他方、前記(3)ウのとおり、甲イ３の試験結果からは、非選択的アデノシ
ンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるテオフィリンが、Ｌ－ドーパ療法を受
ける進行期パーキンソン病患者においてオフ時間の持続を減少させる作用
を示したことは理解できるものの、テオフィリンを当該患者におけるオフ
時間を減少させるために使用できることまでは理解し得ない。
10 また、前記１(5)のとおり、甲イ３の試験で用いる非選択的アデノシンＡ
２Ａ 受容体アンタゴニストであるテオフィリンは、アデノシンＡ２Ａ受容体だ
けでなく、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容体にも親和性を有する、
複数の作用を有する化合物であって、甲イ３からはどの作用点が効果を奏
したのかを特定することができない。
15 さらに、前記(3)のとおり、「ウェアリング・オフ現象」や「オン・オフ
変動」について、オフ状態に観察される症状としてはパーキンソン病の症
状と同じであること、これらの発症原因としてはＬ－ドーパ長期投与によ
るドーパミンニューロンのドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の
感受性の低下等が唱えられていたものの、それ以外の事象も重要な発症原
20 因となり得るものと認識され、十分に解明されていたとはいえず、アデノ
シンＡ２Ａ受容体の阻害作用が、Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキンソ
ン病患者においてオフ時間を減少させる効果をもたらすという作用機序の
存在について具体的に明らかになっていなかったことが、本件優先日当時
の技術常識であるから、アデノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用がウェアリング・
25 オフ現象および／またはオン・オフ変動で果たす役割についての当業者の
理解は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを用いた「治療薬剤の開発
の機会」を生み出すにとどまり、アデノシンＡ２Ａ受容体を阻害することで、
Ｌ－ドーパ療法を受ける進行期パーキンソン病患者においてオフ時間を減
少させるために治療上有効な、すなわちオフ時間を減少させるための薬剤
としての使用が可能になるような、化合物の存在を解明するには至ってい
5 なかった。
以上のとおり、甲イ３には、当業者においてテオフィリンを進行期パー
キンソン病患者におけるオフ時間を減少させるために使用できると認識で
きるだけの十分な記載はなく、テオフィリンが効果を奏したとしても、ア
デノシンＡ２Ａ受容体阻害作用によるものかも明らかでないのであって（そ
10 れは、テオフィリンが非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであ
ること、及びアデノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用が、Ｌ－ドーパ療法を受け
る進行期パーキンソン病患者においてオフ時間を減少させる効果をもたら
すものであるか否かも解明されていなかったことによる。 、
） 選択的アデノ
シンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、進行期パーキン
15 ソン病患者において、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象お
よび／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるという、本件明細書
に示される効果は、甲イ３の記載及び本件優先日当時の技術常識から当業
者が予測し得ない顕著な効果というべきである。
ウ 第１事件原告は、甲イ３ではウェアリング・オフ現象を示している患者
20 に対して、Ｌ－ドーパとともにテオフィリンを投与したところ、オフ時間
が減少し、オン時間が増加したことが示されており、甲イ３の著者も甲イ
８０の著者も、テオフィリンを用いた試験の結果を踏まえて、より強力で
選択的なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いた臨床試験を強く推奨して
おり、より強力で選択的なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを用いれば、よ
25 りはっきりとオフ時間の減少やオン時間の増加が示されるであろうことを
予測されるから、本件明細書に示される効果は予測可能な範囲のものにす
ぎない旨主張する。
しかし、甲イ３から、テオフィリンが進行期パーキンソン病患者におけ
るオフ時間を減少するために使用できることまでは理解できず、甲イ３の
著者も甲イ８０の著者もさらなる臨床実験をすることを推奨しているにと
5 どまり、甲イ３でテオフィリンが効果を奏したとしても、アデノシンＡ２Ａ
受容体阻害作用によるものかも明らかでないのであるから、第１事件原告
の主張は採用できない。
エ 第２事件原告らは、①甲イ３には、テオフィリンがＬ－ドーパ治療を受
けているパーキンソン病患者において、ウェアリング・オフ現象のオフ時
10 間の持続を、投与前に比べて３０％まで、有意に減少したことが記載され
ていたこと、②ＫＷ－６００２が、テオフィリンと同じアデノシンＡ２Ａ受
容体アンタゴニストであり、かつ、テオフィリンと異なり選択的アデノシ
ンＡ２Ａ受容体アンタゴニストでより強力な抗パーキンソン病活性を奏する
薬剤であるという技術常識があったこと、薬効持続時間においてもテオフ
15 ィリンよりはるかに長く、当該薬効持続時間の長さは、Ｌ－ドーパと併用
しても発揮されることが確認されていたのであるから、当業者は、甲３発
明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を適用した場合、「少なくとも
テオフィリンと同程度か、それ以上の効果を有するだろう」と当然予測す
るとし、本件明細書に記載の、ＫＷ－６００２群の被験者ではプラセボ群
20 の被験者と比較してオフ時間における有意な減少があったという効果は、
甲イ３及び技術常識に基づき、当業者が予測できた程度のものにすぎない
旨主張する。
しかし、甲イ３にはテオフィリンが進行期パーキンソン病患者における
におけるオフ時間を減少するために使用できると認識できるだけの十分な
25 記載はなく、テオフィリンが効果を奏したとしても、その効果がアデノシ
ンＡ２Ａ受容体阻害作用によるものかも明らかでないことは上述のとおりで
ある。
また、本件優先日当時、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動は、そ
の発症原因や発症機構が確立されていたものではなく、脳内における複雑
な事象がパーキンソン病の症状の進行によって様々に変容して生じるに至
5 った病態と理解されており、実際、ウェアリング・オフ現象を生じるに至っ
ていないパーキンソン病は、至適なＬ－ドーパによって症状の抑制ができ
るのに対し、ウェアリング・オフ現象の出現後は、Ｌ－ドーパが十分機能で
きない状態となっているのであるから、ウェアリング・オフ現象出現の前
後で同じ薬剤学的介入のアプローチで治療できることが、本件優先日当時
10 の技術常識であったとは認められない。
また、ＫＷ－６００２のパーキンソン病に対する薬効持続時間は、必ず
しもオフ時間の減少によるものかどうかは明らかとはいえなかった。
そうすると、Ｌ－ドーパの補助薬として用いる抗パーキンソン病薬は作
用時間が長い方がオフ時間減少効果に有利であり、ＫＷ－６００２の薬効
15 持続時間がテオフィリンよりも長いことが知られていたということが、第
２事件原告らが主張するとおりであったとしても、選択的アデノシンＡ２Ａ
受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２は、進行期パーキンソン病患
者においてオフ時間の持続を減少させる作用を有するか否かについて、そ
れを実際に確認してみなければ、当業者は予測することができなかったも
20 のというべきである。
よって、第２事件原告らの主張は採用できない。
(6) まとめ
以上のとおりであって、本件発明を甲３発明に基づいて容易に発明するこ
とができたとは認められない。なお、上記(3)エで指摘した本件審決の認定の
25 誤りは、結論に影響しないものということになる。
３ 結論
以上によれば、原告ら主張の審決取消事由には理由がなく、本件審決に取り
消すべき理由は認められない。よって、原告らの請求を棄却することとし、主文
のとおり判決する。
知的財産高等裁判所第４部
裁判長裁判官
宮 坂 昌 利
裁判官
10 本 吉 弘 行
裁判官
岩 井 直 幸
別紙１ 略語一覧
（略語） （意味）
・本件特許 ：被告を特許権者とする特許第４３７６６３０号の特許
5 ・本件優先日 ：本件特許に係る優先権主張日（平成１４年１月２８日、優先権主張国：米国）
・本件審決 ：本件特許に係る無効２０２０－８０００７６号事件（無効審判請求人・第２事
件原告ら、手続参加人・第１事件原告）について特許庁が令和５年７月１２日
にした審決（本件訴訟の対象）
・本件発明 ：本件特許に係る発明
10 ・本件明細書 ：本件特許に係る明細書
・甲３発明 ：甲イ３（ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ、１９９９年、Ｖｏｌ．５２、ｐ．１９１６。本
件審決上の表記：甲３）に記載された発明として本件審決が認定した内容（本
文第２の３(2)）
・ＫＷ－６００２：
（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メ
15 チルキサンチン
・ドーパミン ：中枢神経系に存在する神経伝達物質。ドパミン等と表記されることもあるが、
文献を直接引用する場合を除き、「ドーパミン」の表記を用いる。
・Ｌ－ドーパ ：Ｌ－ドーパ脱炭酸酵素によりドーパミンに変換されるドーパミンの前駆体物。
Ｌ－ドパ、レポドパ等と表記されることもあるが、文献を直接引用する場合を
20 除き「Ｌ－ドーパ」の表記を用いる。
・アデノシンＡ２Ａ受容体：アデノシンが作用する主要な４種のサブタイプの一つ。
「アデノシン
Ａ２Ａ受容体」と表記されることもあるが、文献や審決を引用する場合を除き
「アデノシンＡ２Ａ受容体」の表記を用いる。
別紙２ 本件明細書の記載事項及び図面（抜粋）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも 1 種のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴と
5 する運動障害を患っている患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
通常、パーキンソン病の最初の症状は、特に身体を静止しているときの肢の振戦（震えまたは
振動）である。振戦は半身で始まることが多く、片側の手において頻繁に起きる。その他のよく
10 起こる症状としては、例えばゆっくりとした動き（運動緩慢）、運動不能（アキネジア）、体肢の
硬直、引きずり歩行、前かがみの姿勢等のその他の運動障害が挙げられる。パーキンソン病患者
は表情が乏しくなり、静かな声で話すことが多い。この疾病は、鬱病、不安、人格変化、認知障
害、痴呆、睡眠障害、言語障害または性的不全といった二次的な症状を引き起こすことがある。
パーキンソン病の治療法は知られていない。治療はそれらの症状の制御を目的としている。薬物
15 療法では主として神経伝達物質間の不均衡を制御することによってそれらの症状を制御する。ほ
とんどのパーキンソン病の初期患者は、ドーパミン補充療法による対症療法に対してよく応答す
るが、疾病が進行するにつれ能力障害が増加する。
【０００７】
ほとんどのパーキンソン病の症状は、ドーパミンの不足から生じ、ほとんどの抗パーキンソン
20 薬はドーパミンを元の状態に戻すかドーパミンの作用を模倣するものである。しかし、これらの
薬剤はドーパミンを恒久的に元に戻すものではなく、ドーパミンの作用を正確に模倣するもので
もない。黒質にドーパミン細胞がないことがパーキンソン病の主な特徴ではあるが、非ドーパミ
ン神経細胞も喪失している。さらに、ドーパミン応答細胞は黒質だけでなく他の脳領域にも存在
する。したがって、パーキンソン病において有効な薬剤は、これらの細胞を刺激することにより、
25 例えば悪心、幻覚、錯乱等の副作用を引き起こし得る。
Ｌ－ドーパは１９６７年に報告され、以来最も有効な抗パーキンソン薬となっている。Ｌ－ド
ーパの有効性が最も高い症状としては、運動緩慢、硬直、静止時振戦、歩行困難および小書症が
挙げられる。Ｌ－ドーパの有効性があまり望めない症状としては、姿勢不安定、動作時振戦およ
び嚥下困難が挙げられる。Ｌ－ドーパは痴呆を悪化させる可能性がある。Ｌ－ドーパは、パーキ
5 ンソン病において、強くかつ急速な治療上の効果をもたらすが、最終的には、例えばウェアリン
グ・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等の運動合併症をはじめとするドーパミンによっ
て引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れる。マースデン（Ｍａｒｓｄｅｎ）ら（１９８
２）。運動合併症は、通常、一度発症すると、Ｌ－ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤によ
る処置では制御不能である。
10 【０００９】
・・・その発見から３０年、Ｌ－ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この
疾病の初期段階では、患者は通常Ｌ－ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行する
と、Ｌ－ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはＬ－ドーパの効力の喪失によるもの
ではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ（ｅｎｄ－ｏｆ－ｄｏｓｅ）での悪化または「ウェアリ
15 ング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ）、
」「オン／オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答におけ
る逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン／オフ変動とは、薬剤治療における
効果（
「オン」状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間）が、突然、容認できない
ほどに失われ、パーキンソン状態（「オフ」状態）を発現することである。ウェアリング・オフ
現象はＬ－ドーパが有効である期間の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴と
20 し、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病（多動性の、目的のないダンスのような
動き）とジストニア（持続性の、異常な筋収縮）に大別することができる。１９７４年に、ディ
ボアザンが最初にこれらの異常な不随意運動に着目し、パーキンソン病の患者の半数以上が治療
の 6 ヶ月以内にジスキネジアを発症するということを見出した・・・。
【００３２】
・・
・ アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが数種類のパーキンソン病の動物モデル（例えば、
ＭＰＴＰ処置したサル）の運動機能障害を改善するが、またドーパミン作動性薬剤とは異なるＡ
受容体アンタゴニストの特徴も示すことを、行動研究は示している。
２Ａ ・・・
【００３３】
5 選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の抗パーキンソン病作用
は、ＭＰＴＰ処置したマーモセットおよびカニクイザルを用いて研究されてきた。・・・ＭＰＴ
Ｐ処置マーモセットでは、ＫＷ－６００２の経口投与により、用量依存的に自発運動の増加が誘
発され、最大１１時間まで持続した。・・・自発運動は正常動物で認められるレベルまで増加し
たが、Ｌ－ドーパでは運動亢進が誘発された。さらに、Ｌ－ドーパを前投与したＭＰＴＰ処置マ
10 ーモセットでは、２１日間のＫＷ－６００２を用いた処置により、ジスキネジアがほとんどまた
は全く誘発されなかったが、同じ条件下での、Ｌ－ドーパを用いた処置では、顕著なジスキネジ
アが誘発された。ジスキネジアを発症するように処置されたＭＰＴＰ処置マーモセットに、ＫＷ
－６００２（２０ｍｇ／ｋｇ）を閾値のＬ－ドーパとともに１日１回、５日間投与した場合、ジ
スキネジアを増加させることなく抗パーキンソン病活性が増強された。・・・総合すれば、これ
15 らの研究結果は、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストが、パーキンソン病の初期の患者に単独療法と
して抗パーキンソン病効果をもたらす可能性があること、およびＬ－ドーパ治療を受けた運動合
併症患者では、ジスキネジアを増加させることなく抗パーキンソン病作用を改善させる可能性が
あることを示唆している。
【００３４】
20 アデノシンＡ２Ａアンタゴニストが抗パーキンソン病作用を発揮するメカニズムは依然として
十分には解明されていないが、現在、次のメカニズムが提唱されている。
霊長類のパーキンソン病またはＭＰＴＰ処置のいずれにおいても、黒質－線条体ドーパミン作
動性経路が破壊された後の最も関連のある変化は、線条体淡蒼球系の経路の活動亢進である。こ
のような活動亢進の原因は、直接的な線条体黒質系の経路および間接的な線条体淡蒼球系の経路
25 間の不均衡にあり、これがパーキンソン病状態を引き起こす。
・・・
【００３６】
Ａ２Ａ受容体を媒介した作用メカニズムは、線条体淡蒼球系の中型の有棘ニューロンにあるＡ２
受容体とともに局在しているドーパミンＤ２受容体とは関係なく機能する可能性がある・・・
Ａ
【００３８】
それゆえ、アデノシンＡ２Ａ受容体の遮断効果を有する非ドーパミン作動性薬剤療法が、パーキ
5 ンソン病を治療するための手段として提供される。さらに、代表的なドーパミン作動薬の副作用、
つまり運動合併症を増加させる危険もしくは発症させる危険がほとんどまたは全くない、抗パー
キンソン病作用を提供するアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが望ましい。・・・
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
10 【００３９】
本発明は、パーキンソン病患者に 1 種以上のＡ２Ａ受容体アンタゴニストを投与することまた
は併用投与することを特徴とするＬ－ドーパ療法の副作用を軽減または抑制する方法を提供す
る。このような治療は、例えばＬ－ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合
併症を患っている患者を治療して、オフ時間を減少させるおよび／またはジスキネジアを改善す
15 るのに有効であり得る。
【０１２１】
・ ・本発明の方法に有用な好ましくアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、
・ （Ｅ）－８－（３，
４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン（次式(II)）を含有する。
【０１２２】
20 【化１２１】
また本発明では、式 II はＫＷ－６００２と称される。
【０１２３】
「Ｌ－ドーパによる副作用を軽減または抑制する」とは、本発明によれば、本発明の化合物が患
者の覚醒時間(ａｗａｋｅ ｔｉｍｅ)中の「オフ」状態の量を減少させることを意味すると解さ
5 れる。オフ状態とは、本発明によれば、パーキンソン病用薬剤の服用による治療効果が薄れ、そ
の結果、患者が、例えばパーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）ならびにヘーン（Ｈｏｅｈ
ｎ）およびヤール（Ｙａｈｒ）（ＨＹ）尺度等によって分類されるようなパーキンソン病の症状
を起こす期間を意味すると解される。
【０１２４】
10 本発明は、また、患者の覚醒時間中の「オン」状態の割合を増やすことによってＬ－ドーパに
よる副作用を軽減することを対象とする。オン状態とは、パーキンソン病用薬剤の服用後、ＵＰ
ＤＲＳおよびＨＹ尺度によって分類されるパーキンソン病の症状が、患者に比較的みられない期
間を意味する。本発明の方法によって治療可能な患者としては、パーキンソン・ジスキネジア・
スケール（ＰＤＳ）によって判定される運動合併症を伴うかまたは伴わない、初期段階、中間段
15 階および進行した段階のパーキンソン病の患者が挙げられる。
・・・
【実施例１】
【０１４７】
アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の、Ｌ－ドーパ関連の運動合併
症によって悪化したパーキンソン病の治療としての安全性および有効性を、１２週間の多施設試
20 験研究（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ, ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ）にて検討した。運動
合併症を伴うＰＤ被験者を、無作為かつ盲目的に、 つのパラレル治療群
3 （ｐａｒａｌｌｅｌ ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍｓ）のうちの 1 つに振り分けた：プラセボ（ｎ＝２９）
；ＫＷ－６００
２ 最大２０ｍｇ／日（ｎ＝２６）
；ＫＷ－６００２ 最大４０ｍｇ／日（ｎ＝２８）。２つの主
要な有効性指標を設定した：１） ８時間の来院中に治験担当医師によって判定される「オフ」
25 時間の変化、および２） 被験者の自宅での運動日誌によって判定される「オフ」時間の変化。
【０１４８】
８３人の登録被験者のうち６５人が試験を完了した；中止脱落率は、治療群間において同様
であった。ＫＷ－６００２治療は、患者の覚醒時間中の「オフ」状態で過ごす割合の減少におい
て、プラセボ治療よりも有意に効果的であった。自宅での日誌により評価した場合には、覚醒時
間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では２．２％増加したのと比較して、ＫＷ－６００
5 ２に振り分けられた被験者では７．１％減少した（ｐ＝０．００８）。プラセボ群よりもＫＷ－
６００２群におけるオフ時間の減少が１．７時間多かった（ｐ＝０．００４）。治験担当医師に
よる８時間のオン／オフ判定の結果では、統計学的な有意性に達した（ｐ＝０．０５４）。ＫＷ
－６００２で治療された患者が過ごした「オフ」状態の時間は、プラセボ群の患者のものよりも
０．５１時間少なかった（ｐ＝０．０６１）
。
10 試験では、またプラセボ群と比較して、ベースラインから１２週までＫＷ－６００２で治療し
た患者における早朝ジストニアの減少が示された。
【０１４９】
方法
これは、運動合併症を伴うＬ－ドーパで治療されたＰＤ患者における補助療法としてのＫＷ－
15 ６００２の安全性および有効性についての、１２週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為
の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会（Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ ＰＤ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＵＫＰＤＳ）
）脳バンク診断基準（ダニエル(Ｄａｎｉ
ｅｌ)ら(１９９３)）を満たし、少なくとも 1 年間、L-ドーパ／カルビドパを服用しており、1 日
当たり少なくとも 4 回、Ｌ－ドーパ／カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ（ｅ
20 ｎｄ－ｏｆ－ｄｏｓｅ）でのウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ）をはじめとする運
動合併症を起こしている患者とした。
・・・
【０１５１】
スクリーニングおよびベースラインの評価を無事終了した被験者を、ＫＷ－６００２の 2 つの
投与用量用法群または対応するプラセボのうちの 1 群に、1：1：1 の比で無作為に振り分けた。
25 ＫＷ－６００２群に無作為に振り分けられた患者は、１週～４週の期間に５ｍｇ/日、５週～８
週の期間に１０ｍｇ/日および９週～１２週の期間に２０ｍｇ/日（５／１０／２０群）、または
１週～４週の期間に１０ｍｇ/日、５週～８週の期間に２０ｍｇ/日および５週～９週の期間に４
０ｍｇ/日（１０／２０／４０群）のいずれかで投与を受けた（図１）
。試験薬は、毎日、被験者
の通常の朝食とともに、1 回量として服用した。
・・・
【０１５２】
5 結果
８３人の被験者を無作為に振り分けた。
試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。
３治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく９９％を服薬した。試験中、いず
れの治療群においてもまたは上記２つのＫＷ－６００２群を併せた群とプラセボ群とを比較し
10 ても、Ｌ－ドーパの平均 1 日投与量に有意な変化はなかった。
【０１５３】
自宅での日誌で評価した場合、上記２つのＫＷ－６００２群に無作為に振り分けられた被験者
は、プラセボ群に無作為に振り分けられた被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があ
った（図１）。覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では２．２％増加したのと比
15 較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では７．１％減少した（ｐ＝０．００８）。上
記２つのＫＷ－６００２投与群はいずれも、プラセボ群と比較して、オフ時間の割合において有
意な減少を示した。同様に、各ＫＷ－６００２群と同様に上記２つのＫＷ－６００２群を併せた
群では、オフ時間の合計時間において、有意な減少を示した。オフ時間において、プラセボ群で
の０．５時間増加したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では１．２時間減
20 少した（ｐ＝０．００４)（図１）。
【０１５４】
上記２つのＫＷ－６００２群を併せた群では、プラセボ群と比較して、オフ時間におけるより
大きな減少傾向があることが、８時間の院内評価での医師によるオフ時間の判定で確認された。
オフ時間が、プラセボ群では３．３％減少したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた
25 被験者では１０．０％の減少を示した（ｐ＝０．０５）。同様に、オフ時間が、プラセボ群では
０．３時間の減少したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では０．８時間の
減少を示した（ｐ＝０．０６）。高用量ＫＷ－６００２群（１０／２０／４０群）でのオフ時間
の減少は有意なものであった（ｐ＝０．０２）。
ＫＷ－６００２で治療した患者の早朝ジストニアは、プラセボ群と比較して、ベースラインか
ら１２週まで減少した。
5 【０１５５】
・・・
本試験では、ドーパミンアゴニスト（例えばプラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、
ブロモクリプチン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン、トルカポン）およびＭＡＯ阻害剤
であるセレギリンとの種々の医薬の併用下で、ＫＷ－６００２はオフ時間を有意に減少させ、か
10 つ安全性および優れた忍容性を示した。
この試験での結果に基づき、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２は、
Ｌ－ドーパによる運動合併症を伴うパーキンソン病患者のオフ時間を安全にかつ有効に減少さ
せることができる。
15 【図１】