令和7(行ケ)10051審決取消請求事件

令和８年１月２２日判決言渡
令和７年（行ケ）第１００５１号 審決取消請求事件
口頭弁論終結日 令和７年１２月８日
判 決
原 告 興 和 株 式 会 社
同訴訟代理人弁理士 中 嶋 俊 夫
高 野 登 志 雄
10 中 嶋 真 也
被 告 東 亜 薬 品 株 式 会 社
同訴訟代理人弁護士 古 城 春 実
15 牧 野 知 彦
主 文
１ 原告の請求を棄却する。
２ 訴訟費用は原告の負担とする。
事実及び理由
20 第１ 請求
特許庁が無効２０２３－８００００４号事件について令和７年４月８日にし
た審決を取り消す。
第２ 事案の概要
本件は、特許権者である原告が、特許を無効とした審決の取消しを求める事
25 案である。争点は、進歩性に関する判断の誤りである。
１ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがないか、又は当裁判所に顕
著な事実）
⑴ 原告は、平成２７年９月２５日、発明の名称を「医薬品」とする発明につ
いて、特許出願（特願２０１６－５５０３７７号。出願日：平成２７年９月
２５日、優先権主張日：平成２６年９月２５日（以下「本件優先日」という。）、
5 優先権主張国：日本）をし、平成２９年１１月２日、特許権の設定登録（特
許第６２３６１６７号。請求項の数４。以下、この特許を「本件特許」とい
う。）を受けた。
⑵ 被告は、令和５年１月１３日、本件特許につき、無効審判を請求した（無
効２０２３－８００００４号）。
10 原告は、令和６年８月５日、同事件において、本件特許の特許請求の範囲
を訂正する旨の訂正（以下「本件訂正」という。）を請求した（訂正後の請求
項の数４）。
特許庁は、令和７年４月８日、本件訂正を認めた上で、
「特許第６２３６１
６７号の請求項１～４に係る発明についての特許を無効とする。」との審決
15 （以下「本件審決」という。）をし、その謄本は、同月２３日、原告に送達さ
れた。
⑶ 原告は、同年５月２２日、本件審決の取消しを求める本件訴訟を提起した。
２ 特許請求の範囲及び本件明細書の記載
本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１から４までの記載は、以下のとおり
20 であり（以下、本件訂正後の請求項１から４までに係る発明を請求項の番号に
応じて「本件訂正発明１」等といい、これらを併せて「本件各訂正発明」とい
う。甲６４）、本件特許に係る明細書（以下「本件明細書」という。）の記載は、
別紙（本件特許に係る特許公報。甲８０）に記載のとおりである。
【請求項１】
25 リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、
ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン
系樹脂製容器に収容されてなり、水性組成物中のリパスジル若しくはその塩
又はそれらの溶媒和物の含有量が、水性組成物１００ｍＬ当たりフリー体と
して０．４ｇであり、容器が、点眼剤用容器である、医薬製剤。
【請求項２】
5 水性組成物のｐＨが４～９であり、ポリオレフィン系樹脂製容器がポリエ
チレン製容器である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、水性組成物中
のリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量が、水性組成物
10 １００ｍＬ当たりフリー体として０．４ｇである水性組成物を、ポリエチレ
ン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器
に収容する工程を含む、水性組成物の変色の抑制方法。
【請求項４】
容器が、点眼剤用容器であり、６０℃で３ヶ月間保存したときに色差計（分
15 光測色計ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））で測定した保存前
後の色差（ΔＹＩ）を５未満とする、請求項３記載の方法。
３ 本件審決の理由の要旨
上記審判手続において主張された無効理由のうち、無効理由１（甲２を主引
用例とする進歩性欠如）についての判断の要旨は、次のとおりである。
20 ⑴ 甲２に記載された発明
本件優先日前に頒布された刊行物である甲２（Current Eye Research,2014
年,Vol.39,No.8,pp.813-822）には、次の発明が記載されていると認められる。
ア 下記の構造式で表されるＫ－１１５を含有する局所点眼液（以下「甲２
発明１」という。）。

イ 下記の構造式で表されるＫ－１１５を、Ｋ－１１５点眼薬のビヒクルに
溶解させる工程からなる、Ｋ－１１５を含有する局所点眼液製造方法（以
下「甲２発明２」という。）。

⑵ 本件訂正発明１について
ア 本件訂正発明１と甲２発明１との一致点・相違点
（一致点）
リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する組成物。
10 （相違点１）
本件訂正発明１は、組成物が「水性組成物」であるのに対し、甲２発明
１では、対応する事項が特定されていない点。
（相違点２）
本件訂正発明１は、組成物が「ポリエチレン及びポリプロピレンから選
ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなり」、「容器
が、点眼剤用容器である、医薬製剤」であるのに対し、甲２発明１では、
5 対応する事項が特定されていない点。
（相違点３）
本件訂正発明１は、組成物中の「リパスジル若しくはその塩又はそれら
の溶媒和物の含有量」が、組成物「１００ｍＬ当たりフリー体として０．
４ｇ」であるのに対し、甲２発明１では、対応する事項が特定されていな
10 い点。
イ 相違点１について
甲２には、様々な濃度のＫ－１１５を組換えＲＯＣＫという酵素ととも
にＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中でインキュベートすることに
よって、組換えＲＯＣＫに対する５０％阻害濃度（ＩＣ ５０ ）を決定したこ
15 と、Ｋ－１１５が選択的かつ強力なＲＯＣＫ阻害剤であって、動物実験に
おいて眼圧を低下させる効果が確認されたことが記載されている。ここで、
Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）は、トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタンと塩酸を含む水性組成物であって、当該分野において生体分子を
用いる実験においてよく用いられる緩衝液であることは、当業者に明らか
20 な技術的事項である。そうすると、甲２に接した当業者は、甲２に記載さ
れたＫ－１１５は水性組成物となりうるもので、水性組成物中にあること
でＲＯＣＫ阻害活性（眼圧低下効果）を発揮する化合物であると理解する。
他方、甲２にはＫ－１１５を含む組成物が油性組成物であることは記載
されておらず、Ｋ－１１５を含む組成物を油性組成物とすることが技術常
25 識であったという事情も見当たらない。
したがって、甲２に記載されたＫ－１１５を含む組成物は、動物実験で
用いられた組成物も含めて、いずれも水性組成物であると解することが相
当であるから、相違点１は、実質的な相違点ではない。
相違点１が実質的な相違点であるとしても、甲２には、Ｋ－１１５が水
性組成物中でＲＯＣＫ阻害活性を示すことが記載されているから、当業者
5 は、相違点１に係る本件訂正発明１の構成に容易に到達し得た。
ウ 相違点２について
抗緑内障薬の点眼薬としての使用が予定されるリパスジル（甲２）につ
いて、これを有効成分とする点眼薬という製剤として薬事承認を受けるた
めには、容器の材質等を特定して安定性試験を行う必要のあることは当業
10 者の技術常識であるから、当業者には、そのような点眼剤用容器を選択し
ようとする動機付けがある。
そして、本件優先日当時において、医薬品を収容できる容器の材質と
して、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエステル（Ｐ
ＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）といった種々のものが知られていたとこ
15 ろ（甲４～６、８、９）、リパスジルを有効成分とする点眼薬の容器として、
ポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（ＰＰ）といったポリオレフィン
系樹脂製容器を用いることを妨げる特段の事情は見当たらない。
そうすると、当業者は、甲２発明１において、リパスジルを有効成分と
する点眼薬に用いる容器の材質として、種々の材質を検討し、周知の材質
20 であるポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（ＰＰ）を選択して、相違
点２に係る本件訂正発明１の構成に容易に到達し得た。
エ 相違点３について
点眼剤における有効成分の濃度は、所望の効果を奏することが期待でき
る範囲において当業者が設定する設計事項であるところ、一般に、ヒトに
25 適用することを前提とする点眼液を調製するに当たり、ウサギやサルの用
量に基づいて、有効成分の濃度を設計することは、当業者に自明の技術的
事項である。そうすると、Ｋ－１１５が用量依存的に眼圧（ＩＯＰ）を低
下させるという甲２記載の知見に接した当業者は、ヒトにおける眼圧低下
作用の向上を期待して、ウサギやサルの用量に基づいて、眼圧低下作用が
期待される濃度を設計しようとするのが自然であるから、甲２に開示され
5 たリパスジルの濃度に基づいて、相違点３に係る本件訂正発明１の構成に
容易に到達し得た。
オ 効果について
本件明細書の試験例１には、ポリエチレン（ＰＥ）製容器又はポリプロ
ピレン（ＰＰ）製容器を用いた場合には、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製容
10 器を用いた場合と比較して、高温で長期間保存した場合でも相対的に変色
が生じ難いこと、すなわち、変色の点で保存安定性に優れることが記載さ
れている。しかし、保存条件を「６０℃で３ヶ月間」としたことの技術的
な理由も、「色差（ΔＹＩ）」の値を「５以上のものを×」、「５未満のもの
を○」と評価したことの技術的な理由も記載されていない。
15 リパスジルを有効成分とする点眼薬という製剤として薬事承認を受け
るためには、当業者は容器の材質を検討して特定した製剤の安定性試験を
行う必要があることは上記ウのとおりであり、点眼剤組成物の安定性を評
価する指標に変色のあることは当業者に周知の技術的事項であるから、上
記の効果は、当業者が必ず行う製剤の安定性試験によって自ずと明らかに
20 なる効果を確認したにすぎない。
そうすると、本件明細書に記載された効果は、本件訂正発明１の進歩性
の存在を推認できるような予測困難かつ顕著な効果であるとはいえない。
⑶ 本件訂正発明２について
ア 本件訂正発明２と甲２発明１との一致点・相違点
25 一致点並びに相違点１及び３は本件訂正発明１に係る一致点並びに相
違点１及び３と同様であり、その余の相違点は以下のとおりである（なお、
本件審決が認定した相違点４に関する容易想到性の判断については、当事
者間に争いがないため、その記載を省略する。）。
（相違点２’）
本件訂正発明２は、組成物が、
「ポリオレフィン系樹脂製容器である」
「ポ
5 リエチレン製容器」
「に収容されてなり」、
「容器が、点眼剤用容器である、
医薬製剤」であるのに対し、甲２発明１では、対応する事項が特定されて
いない点。
イ 相違点２’について
前記⑵ウ（相違点２）と同様にして、当業者は、甲２発明１において、
10 リパスジルを有効成分とする点眼薬に用いる容器の材質として、種々の材
質を検討し、周知の材質であるポリエチレン（ＰＥ）を選択して、相違点
２’に係る本件訂正発明２の構成に容易に到達し得た。
⑷ 本件訂正発明３について
ア 本件訂正発明３と甲２発明２との一致点・相違点
15 （一致点）
リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する組成物を
容器に収容する工程を含む、方法。
（相違点５）
本件訂正発明３は、組成物が「水性組成物」であるのに対し、甲２発明
20 ２では、対応する事項が特定されていない点。
（相違点６）
「容器に収容する工程を含む、方法」について、本件訂正発明３では、
容器が「ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオ
レフィン系樹脂製容器」であり、方法が「水性組成物の変色の抑制方法」
25 であるのに対し、甲２発明２では、容器の材質が特定されない「局所点眼
液製造方法」である点。
（相違点７）
本件訂正発明３は、組成物中の「リパスジル若しくはその塩又はそれら
の溶媒和物の含有量」が、組成物「１００ｍＬ当たりフリー体として０．
４ｇ」であるのに対し、甲２発明２では、対応する事項が特定されていな
5 い点。
イ 相違点５について
前記⑵イ（相違点１）と同様にして、相違点５は、実質的な相違点では
ないか、相違点５が実質的な相違点であるとしても、当業者は、相違点５
に係る本件訂正発明３の構成に容易に到達し得た。
10 ウ 相違点６について
前記⑵ウ（相違点２）と同様にして、当業者は、甲２発明２において、
リパスジルを有効成分とする点眼薬に用いる容器の材質として、種々の材
質を検討し、周知の材質であるポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（Ｐ
Ｐ）を選択し得たといえる。また、点眼剤は、適切な容器に収容すること
15 により光や酸素など安定性にとって不利に働く条件を克服することがで
きることは当業者に周知の技術的事項であるところ、そのような安定性を
評価する指標に変色があることは当業者に周知の技術的事項であって、変
色が抑制されているほど安定性が向上しているといえる。よって、当業者
は、相違点６に係る本件訂正発明３の構成に容易に到達し得た。
20 エ 相違点７について
前記⑵エ（相違点３）と同様にして、当業者は、相違点７に係る本件訂
正発明３の構成に容易に到達し得た。
⑸ 本件訂正発明４について
ア 本件訂正発明４と甲２発明２との一致点・相違点
25 一致点並びに相違点５及び７は、本件訂正発明３に係る一致点並びに相
違点５及び７と同様であり、その余の相違点は以下のとおりである。
（相違点６’）
「容器に収容する工程を含む、方法」について、本件訂正発明４では、
容器が「ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオ
レフィン系樹脂製容器」である「点眼剤用容器」であり、方法が「水性組
5 成物の変色の抑制方法」であるのに対し、甲２発明２では、容器の材質と
用途が特定されない「局所点眼液製造方法」である点
（相違点８）
本件訂正発明４では、
「６０℃で３ヶ月間保存したときに色差計（分光測
色計ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））で測定した保存前
10 後の色差（ΔＹＩ）を５未満とする」ことが特定されているのに対し、甲
２発明２では、対応する事項が特定されていない点
イ 相違点６’について
容器が「ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリ
オレフィン系樹脂製容器」であり、方法が「水性組成物の変色の抑制方法」
15 である点については、前記⑷ウ（相違点６）と同様にして、容器が「点眼
剤用容器」である点については、上記⑴ウ（相違点２）と同様にして、当
業者が容易に到達し得た。
ウ 相違点８について
相違点８に係る「６０℃で３ヶ月間保存したときに色差計（分光測色計
20 ＣＭ－７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））で測定した保存前後の
色差（ΔＹＩ）を５未満とする」という発明特定事項は、色の変化が小さ
いほど保存安定性が高く、水性組成物の変色が抑制されているということ
を、設計的事項であり当業者にも知られた保存条件（甲３３）における、
本件優先日当時の当業者が容易に測定することのできる指標に基づく基
25 準値を適宜に設定して特定するにすぎないものであって、それ以上の技術
的意義がある発明特定事項であるとはいえない。したがって、当業者は、
甲２発明２において、リパスジルを含有する組成物をポリエチレン（ＰＥ）
製やポリプロピレン（ＰＰ）製の容器といった周知の容器に収容すること
によって、相違点８に係る本件訂正発明４の構成に容易に到達し得た。
⑹ 結論
5 以上のとおり、本件各訂正発明は、いずれも甲２に記載された発明及び周
知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
よって、本件各訂正発明に係る特許は、特許法２９条２項の規定に違反し
てされたものであるから、同法１２３条１項２号に該当し、無効とすべきも
のである。
10 第３ 原告主張の審決取消事由
１ 取消事由１（本件訂正発明１と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）
⑴ 相違点１についての判断の誤り
甲２には、Ｋ－１１５をウサギ及びサルに局所点眼した動物試験（in vivo
15 試験）で使用したサンプルの溶媒種に関する記載は一切ない。Ｔｒｉｓ－Ｈ
Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７．５）については、組み換えＲＯＣＫに対する５０％阻
害濃度を決定する試験（in vitro 試験）のインキュベートに使用したという
言及があるのみであり、この実験の条件は、動物実験に使用するサンプルの
溶媒種を決定するというようなものではない。また、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝
20 液（ｐＨ７．５）のように生体分子を用いる実験によく用いられるものが、
動物やヒトに点眼するときの溶媒として必ずしも使用されるというわけでは
ない。
甲２は、Ｋ－１１５点眼液が新規かつ強力な緑内障治療薬となることを専
ら示唆するのみであり、動物実験に用いた溶媒種の記載については一切文献
25 中に記載されておらず、ましてや、水性組成物とすることとＲＯＣＫ阻害活
性との関連については何の記載も示唆もないのであるから、Ｋ－１１５を含
む組成物が、動物実験で用いられた組成物も含めて、いずれも「水性組成物」
であると解することが相当であるとして、相違点１は実質的な相違点ではな
いか、実質的な相違点であるとしても相違点１に係る本件訂正発明１の構成
に容易に到達し得たとする本件審決の判断は誤りである。
5 ⑵ 相違点２についての判断の誤り
ポリオレフィン系樹脂製点眼剤用容器という特定について、容器の用途と
材質とを切り分けて、用途に関する選択と、材質に関する選択という２段階
を経て容易想到性について判断することは適切ではない（なお、原告は認定
の誤りと主張するが、上記主張内容に照らし、判断の誤りを主張するものと
10 解される。）。
薬事承認を受けるための製剤安定性試験として、６０℃で３か月間という
条件の苛酷試験は必要とされていない。また、医薬品インタビューフォーム
（甲３３）は医薬品製造販売承認申請書ではないので、甲３３に記載された
６０℃で３か月間という苛酷試験の結果は、薬事承認とは無関係である。ま
15 た、高温で長期間（６０℃で３か月間）保存した場合にリパスジルを含有す
る水性組成物が変色するという課題は、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリプロ
ピレン（ＰＰ）製、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製及びポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）製のいずれの容器中でも、２５℃で４週間保存した時点で
は変色は見られるものではないことから（甲４３）、実際に高温で長期間保存
20 してみなければ決して把握できないものである。したがって、このことが薬
事承認を受けるための安定性試験で自ずと明らかになるというものではない。
本件優先日当時、製剤の安定性との関連が高いとされる容器のガス透過性
について、プラスチックフィルムの中ではポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）が最も
低くて優れており、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、不飽和ポリエス
25 テル（ＵＰ）がこれに次ぎ、ポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（ＰＰ）、
ポリカーボネート（ＰＣ）は劣るとされていた（甲４２）。そうすると、製剤
の安定性への影響を考慮して容器の材質を当業者が選択しようとした場合に
は、ガス透過性が高いポリエチレンやポリプロピレン製の容器は、安定性を
むしろ満足させにくいものと考えるはずであり、このことを看過し、それら
樹脂製の容器を採用することを妨げる特段の事情は見当たらないとして、ポ
5 リエチレンやポリプロピレン製の容器を選択して本件訂正発明１の構成に容
易に到達し得たとする本件審決には誤りがある。
⑶ 相違点３についての判断の誤り
用量依存的に眼圧（ＩＯＰ）が低下するという甲２の知見に当業者が接し
た場合、当業者は、０．５％（水性組成物１００ｍＬ当たりのフリー体の含
10 有量に換算して０．４１ｇ）としたときに眼圧低下作用が最も期待されると
考えるのが通常であり、また、ヒトにおける眼圧低下作用の更なる向上を期
待したときには更に高濃度としようとするのが自然である。そうすると、水
性組成物１００ｍＬ当たりのリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和
物の含有量を、フリー体として０．４ｇとする動機付けは一切ない。
15 ⑷ 顕著な効果についての判断の誤り
薬事承認を受けるために必要な製剤安定性の試験条件には、６０℃で３か
月間という条件の苛酷試験は一切記載がなく、医薬品インタビューフォーム
（甲３３）に挙げられた６０℃で３か月間という試験結果は、必ずしも薬事
承認を受けるために必要であった製剤安定性試験の結果とは限らない。した
20 がって、高温で長期間（６０℃で３か月間）保存した場合にリパスジルを含
有する水性組成物が変色するということや、この変色が、ポリエチレン製又
はポリプロピレン製の容器に収容したときに抑制されるということは、薬事
承認を受けるための安定性試験で自ずと明らかになるというものではない。
また、ポリエチレン製又はポリプロピレン製容器に収容した場合は、ポリ
25 塩化ビニル製容器（本件明細書・試験例１）又はポリエチレンテレフタレー
ト製容器（甲１１）に収容した場合よりも、「色差（ΔＹＩ）」が小さくなっ
ていることから、本件明細書において、「色差（ΔＹＩ）」の値を「５以上の
ものを×」、「５未満のものを○」と評価したことの技術的な理由が記載され
ていないとしても、変色抑制効果が顕著であることを否定する合理的な根拠
にはならない。
5 さらに、高分子製容器は高温条件で保存した場合にガス透過性が大きくな
るということが本件優先日当時に知られていた。ガス透過性の大きいポリエ
チレン製やポリプロピレン製の容器は、高温条件で保存した場合にガス透過
性がなおのこと増大するものであるから、高温で長期間保存したときに変色
が生じやすい内容物の場合には適切でないと考えるのが当業者の通常の思考
10 である。
以上のことからすれば、本件訂正発明１の効果は、予測困難かつ顕著な効
果であり、本件審決はこの点の判断を誤るものである。
２ 取消事由２（本件訂正発明２と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）
15 ⑴ 相違点１及び３についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点１及び３についての判断の誤り（前記１⑴及
び⑶）と同様である。
⑵ 相違点２’についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点２についての判断の誤り（前記１⑵）と同様
20 である。
⑶ 顕著な効果についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る顕著な効果についての判断の誤り（前記１⑷）と同
様である。加えて、ポリエチレンは、ポリオレフィン系樹脂の中でもガス透
過性が高いとされていたものであるから、製剤の安定性への影響を当業者が
25 考慮した場合に、ポリエチレンのような特にガス透過性が高い材質を選択す
ることは猶更ないはずである。
３ 取消事由３（本件訂正発明３と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）
⑴ 相違点５及び７についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点１及び３についての判断の誤り（前記１⑴及
5 び⑶）と同様である。
⑵ 相違点６についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点２についての判断の誤り（前記１⑵）と同様
である。
加えて、本件審決は、相違点６に関して、化学物質を含む組成物である点
10 眼剤は、光や酸素による影響を受けることがあるため、適切な容器を選択す
ることによって、このような安定性にとって不利に働く条件を克服すること
ができることは、当業者に知られた技術的事項である（甲５）と認定したが、
リパスジルを含有する水性組成物を、２５℃で保存した場合には、リパスジ
ルを含有する水性組成物は適切な容器を選択することなどせずとも安定性に
15 とって特に不利になるものではないし（甲４３）、リパスジルは易加水分解性
基を分子内に持つものでもない。本件審決は、このようなリパスジルを含有
する水性組成物の性質を看過している。
また、本件訂正発明３は、ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる
１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器という特定の材質の容器への収容が、
20 １００ｍＬ当たりにリパスジルをフリー体として０．４ｇ含有する水性組成
物を高温で長期間保存したときの変色を抑制するという、「ポリエチレン及
びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器」の
新たな属性を見出したことに基づく、「１００ｍＬ当たりにリパスジルをフ
リー体として０．４ｇ含有する水性組成物の変色の抑制方法」に関する用途
25 発明であるから、使用態様においても甲２発明２のような試料溶液の調製方
法と明確に区別されるものである。そうすると、ポリエチレン及びポリプロ
ピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器に収容すること
と、リパスジルを含有する水性組成物の変色を抑制する効果との関連性につ
いては何の記載も示唆もないのにもかかわらず、相違点６に係る本件訂正発
明３の構成に容易に到達し得たということはできない。
5 ⑶ 顕著な効果についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る顕著な効果についての判断の誤り（前記１⑷）と同
様である。
４ 取消事由４（本件訂正発明４と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）
10 ⑴ 相違点５及び７についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点１及び３についての判断の誤り（前記１⑴及
び⑶）と同様である。
⑵ 相違点６’についての判断の誤り
本件訂正発明３に係る相違点６についての判断の誤り（前記３⑵）及び本
15 件訂正発明１に係る相違点２の判断の誤り（前記１⑵）と同様である。
⑶ 相違点８についての判断の誤り
本件訂正発明１に係る相違点２についての判断の誤り（前記１⑵）と同様
である。
⑷ 顕著な効果についての判断の誤り
20 本件訂正発明１の顕著な効果についての判断の誤り（前記１⑷）と同様で
ある。
第４ 被告の反論
１ 取消事由１（本件訂正発明１と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
25 ⑴ 相違点１について
本件審決は、甲２で使用されているＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）
は水性組成物であるから、甲２に接した当業者はＫ－１１５は「水性組成物
となり得るもの」と理解すると認定しているのであって、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ
緩衝液（ｐＨ７．５）が、動物やヒトに点眼するときの溶媒として使われる
と述べているわけではない。
5 ⑵ 相違点２について
本件審決では、容器の用途と材質を相違点２としてまとめて認定している
から、両者を切り分けて判断してはいない。
また、本件審決は、安定性の評価項目として、変色を指標とすることが当
業者に周知の技術的事項であること、及び、安定性試験ガイドラインや各種
10 インタビューフォームの記載に基づいて薬事承認を受けるために行う安定性
試験の条件として、苛酷試験が当業者に知られた技術的事項であることを述
べているのであって、６０℃で３か月間の苛酷試験が薬事承認を受けるため
の申請資料に添付する資料として必須であるとは述べてはおらず、理由にも
していない。一方、甲３３の医薬品の承認の申請資料概要（乙１）にも、甲
15 ３３と同様に苛酷試験６０℃で３か月の記載があるから、本件優先日以前に
おいて当該試験条件が承認申請に使用されていたといえる。苛酷試験は承認
審査の対象となり得る試験であるから、当業者は苛酷試験における製剤安定
性の評価は当然に行うものといえる。
さらに、原告が主張の根拠とするプラスチックフィルムのガス透過性につ
20 いての証拠（甲４２）には、そのガス透過性は「測定法により大幅に異なり
一概に比較できない」と注記があるので、その結果は一般化できるとはいえ
ないし、点眼剤の容器としてポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリ
塩化ビニル（ＰＶＣ）がガス透過性の点で優れていることも一切記載されて
いないから、同証拠は当業者がポリエチレン（ＰＥ）やポリプロピレン（Ｐ
25 Ｐ）といった周知の容器材質を検討することを回避する阻害要因にはならな
い。そもそも、リパスジルを含有する水性組成物を高温で長期間保存した場
合に生じる着色が、酸素等のガスによって生じる現象であるかも不明である
以上、当業者が容器のガス透過性にのみ着目して容器材質を選択するという
主張自体に根拠がない。
⑶ 相違点３について
5 甲２には、０．５％、すなわち水性組成物１００ｍＬ中のフリー体換算で
０．４０８４…ｇ（＝０．５×３２３．３９／３９５．８８）の含量とする
ことが開示されているのであるから、本件訂正発明１において、リパスジル
１塩酸塩２水和物０．４８９６ｇ、すなわちフリー体換算での含量０．３９
９９…ｇ（＝０．４９８６×３２３．３９／３９５．８８）を「フリー体と
10 して０．４ｇ」と表記するのであれば（本件明細書【００４４】、
【００４８】
参照）、この点は本来的には本件訂正発明１との一致点というべきものであ
る。また、甲２には複数の用量が記載されていることから、この点を相違点
として理解するとしても、それらを適宜、適用すればよいのであるから、明
らかに容易想到である。
15 ⑷ 顕著な効果について
水性組成物である点眼剤が何らかの容器に収容されていることは当然のこ
とであるが、本件優先日当時における点眼剤の容器のほとんどはプラスチッ
ク製であり、かつ、本件各訂正発明が規定するポリエチレンやポリプロピレ
ンは、本件優先日のはるか以前から、点眼剤の容器として最も一般的に使用
20 されている。このような普遍的かつ一般的な点眼剤の容器を使用したとして
も、それは単なる設計的事項の適用にすぎない。このような単なる設計的事
項を適用することにこれ以上の動機付けは不要であるし、また、このような
日常的な構成を採用することに顕著な効果は認められない
２ 取消事由２（本件訂正発明２と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
25 顕著な効果の判断の誤り）について
取消事由１に係る被告の主張と同様である。
原告は、本件訂正発明２の顕著な効果を主張しているが、そもそも、本件優
先日当時の周知の素材を選択することは当業者が設計的事項として行うことで
あって、そのような選択に顕著な効果は認められない。
３ 取消事由３（本件訂正発明３と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
5 顕著な効果の判断の誤り）について
取消事由１に係る被告の主張と同様である。また、本件審決は、承認審査の
ために高温での安定性を当業者が確認することは周知の技術的事項としており、
常温（２５℃）について述べる原告の主張は本件審決の認定に対する反論になっ
ていない。
10 ４ 取消事由４（本件訂正発明４と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
取消事由１に係る被告の主張と同様である。
第５ 当裁判所の判断
１ 本件各訂正発明の概要
15 本件訂正後における本件特許の特許請求の範囲及び本件明細書の記載（前記
第２の２）によると、本件各訂正発明の概要は以下のとおりと認められる。
すなわち、眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）であり、
内容物の散逸や外気からの不純物の混入等を防ぐため、容器に収容する必要が
あるところ、リパスジルを眼科用剤等として製剤化するに当たり、リパスジル
20 を含有する水性組成物が、特定の材質の容器（ポリ塩化ビニル製）に収容した
場合、高温で長時間の保存により変色するという問題が生じることが判明した
ことから、この高温保存時の変色を抑制して保存安定性に優れた医薬製剤を提
供すること及びその変色を抑制する方法を提供することが課題であった（【０
００９】）。本件各訂正発明は、容器の材質をポリエチレン又はポリプロピレン
25 から選ばれるポリオレフィン系樹脂製とすることにより、その課題を解決した
（【００１０】）。本件各訂正発明は、そのように容器の材質を選択することによ
り、高温で長期間（６０℃で３か月間）保存した後の変色が相対的に抑制され
（ΔＹＩが５未満）、保存安定性に優れた医薬製剤を提供できるという効果を
奏するものであり（試験例１、２）、医薬品産業等において好適に利用できると
いう産業上の利用可能性を有するものである（【００５９】）。
5 ２ 甲２に記載された発明及び本件各訂正発明との対比
本件優先日前に頒布された刊行物である甲２には、本件審決が認定した発明
（甲２発明１及び２）が記載されており、これと本件各訂正発明とを対比する
と、本件審決が認定した一致点及び相違点が認められる（前記第２の３⑴、⑵
ア、⑶ア、⑷ア、⑸ア参照）。
10 ３ 取消事由１（本件訂正発明１と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
⑴ 相違点１について
原告は、甲２はＫ－１１５点眼液が新規かつ強力な緑内障治療薬となるこ
とを専ら示唆するのみであり、動物実験に用いた溶媒種の記載については一
15 切文献中に記載されておらず、水性組成物とすることとＲＯＣＫ阻害活性と
の関連については何の記載も示唆もないことなどから、本件審決が、相違点
１は実質的な相違点ではないか、実質的な相違点であるとしても相違点１に
係る本件訂正発明１の構成に容易に到達し得たと判断したことは誤りである
などと主張する。
20 そこで検討するに、甲２には、Ｋ－１１５によるＲＯＣＫ阻害活性試験（in
vitro 試験）を、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中でのインキュベー
トにより確認したことが記載されているから、Ｋ－１１５は、溶媒として水
が用いられているＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に溶解された水性
組成物の状態で上記試験が行われ、その水性組成物中でＲＯＣＫ阻害活性が
25 確認されたものと認められる。そうすると、当業者は、Ｋ－１１５は、水性
組成物となり得るものであり、水性組成物中にあることでＲＯＣＫ阻害活性
を発揮する化合物であると理解するということができる。
そして、甲２に記載された動物実験（in vivo 試験）では、有効成分が溶
解された局所点眼液が用いられているところ、Ｋ－１１５化合物の溶解性に
関する上記理解に加え、甲２には非水性組成物であることは記載されておら
5 ず、Ｋ－１１５を含む組成物を非水性組成物とすることが技術常識であった
という事情も見当たらないことを併せ考慮すると、甲２発明１の「Ｋ－１１
５を含有する局所点眼液」が水性組成物であることは、当業者においては甲
２に記載されているのと同様であると評価できるのであり、そうでなくとも、
「Ｋ－１１５を含有する局所点眼液」を水性組成物とすることは当業者であ
10 れば自然に想起し得るものということができる。
したがって、相違点１は、実質的な相違点ではないか、実質的な相違点で
あるとしても、当業者は、相違点１に係る本件訂正発明１の構成に容易に到
達し得たと認められるのであり、原告の上記主張は採用することができない。
⑵ 相違点２について
15 ア 甲２には、選択的で強力なＲＯＣＫ阻害剤であるＫ－１１５を含有する
点眼液が、局所点眼により眼圧を低下させる効果を発揮することで抗緑内
障薬となることが記載されている。
他方、甲２には、局所点眼液を収容する容器やその材質に関する具体的
な記載はない。しかし、当業者であれば、点眼液を医薬製剤にするに際し
20 て、収容する容器を検討することは自然であるところ、本件優先日当時に
おいて、点眼薬の容器に関連して、通常、ポリプロピレン、ポリエチレン、
ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネートなどが使用されており、
その容器の材質は収容される点眼液の安定性に影響を与えることが知ら
れていた（甲５）。また、医薬品として製造販売承認を受けるためには、長
25 期保存試験、加速試験、苛酷試験等の安定性試験を通じ、製剤としての安
定性の確保が求められており（甲５、１６）、その際に容器の材質を特定す
る必要があることなどは、当業者に周知かつ自明の事項である。そして、
その際、ポリエチレン又はポリプロピレンから選ばれるポリオレフィン系
の周知の樹脂を特定することに格別の困難性があるともいえない。
そうすると、当業者において、甲２に記載の局所点眼液を医薬製剤とす
5 るための容器を選択するに当たり、周知の容器の材質の中から、点眼液の
安定性等の観点から好適な材料を選択することは、当業者が適宜なし得た
設計事項である。
イ 原告は、薬事承認を受けるための製剤安定性試験として、６０℃で３か
月間という条件の苛酷試験は必要とされておらず、甲３３に記載された６
10 ０℃で３か月間という苛酷試験条件は薬事承認とは無関係で、リパスジル
は２５℃で４週間保存した場合には容器材質によらず変色は見られない
ものであって（甲４３）、高温で長期間（６０℃で３か月間）保存した場合
にリパスジルを含有する水性組成物が変色するという課題は、実際に高温
で長期間保存してみなければ把握できないものであるから、薬事承認を受
15 けるための安定性試験により、上記本件訂正発明１の課題が自ずと明らか
になるというものではないと主張する。
しかし、本件優先日当時、高温や長期間の保存により内容物の安定性が
損なわれる傾向があり、そのため、医薬品製剤には、長期保存試験、加速
試験、苛酷試験等の温度や期間等の異なる保存条件により試験を行うこと
20 を通じ、製剤の品質の変化が許容範囲内に収まるものとなるような品質の
安定性が求められていることは、当業者の技術常識であるといえる（甲５、
１６）。そして、そのような品質の安定性の評価指標として、色の変化に着
目することは、当業者として自然なことである。
そして、本件優先日当時、点眼剤に対する安定性試験において、苛酷試
25 験の具体的条件は定められておらず（甲１６）、種々の条件下で行われ得る
ものであるところ、６０℃で３か月間という高温かつ長時間という条件は、
当業者において、既に試みられ、知られていたものである（甲３３）。
そうすると、医薬品製剤の安定性の確保の観点から、高温で長期間とい
う条件で保存したときに製剤の品質が変化することは当業者にとって周
知の課題であり、このことは、リパスジルを含有する水性組成物において
5 も同様であって、高温で長期間保存した場合の安定性（変色等）の課題が
存在することは当業者にとって明らかであるといえる。この点に関し、医
薬品製剤を２５℃で４週間保存した場合の変色の程度が小さいことが、高
温で長期間保存した場合の安定性を予見させるものとはいえない。そして、
当業者が想定し得る条件である６０℃で３か月間の保存時の変色が相対
10 的に抑制される容器材質を好適なものとして選択することは、当業者の設
計事項の範囲内の事柄ということができる。したがって、原告の上記主張
は採用することはできない。
ウ また、原告は、本件優先日当時、当業者が製剤の安定性への影響を考慮
して容器の材質を選択しようとした場合には、ガス透過性が高いポリエチ
15 レンやポリプロピレン製の容器は、安定性をむしろ満足させにくいものと
考えるはずであるから、ポリエチレンやポリプロピレン製の容器を選択し
て本件訂正発明１の構成に容易に到達し得たということはできないと主
張する。
しかし、医薬品を樹脂製の容器に収容して高温で長期間保存した時の変
20 色（黄色度の増加）が、専ら容器を透過したガスに起因することを示す根
拠は見当たらず、本件優先日時点において、点眼剤容器の材質選択に際し
て、ポリエチレンやポリプロピレンはガス透過性が高いために容器の材質
には不適であり回避されていたといった知見が当業者に知られた事項で
あったということもできない。また、本件明細書においても、樹脂製の容
25 器に収容したときの水性組成物の黄色度の増加が、当該樹脂を透過したガ
スによりもたらされたことの記載も示唆もない。そうすると、原告の上記
主張は根拠に乏しく、採用することができない。
なお、原告は、ポリオレフィン系樹脂製点眼剤用容器という特定につい
て、容器の用途と材質とを切り分けて、用途に関する選択と材質に関する
選択という２段階を経て容易想到性について判断することは適切ではな
5 いとも主張するが、以上の検討は、容器の用途と材質とを切り分けて判断
しているものではなく、このことは、本件審決においても同様であるから、
原告の主張は採用することができない。
⑶ 相違点３について
原告は、当業者において用量依存的に眼圧が低下するという甲２の知見に
10 接した場合、当業者は、ヒトにおける眼圧低下作用の更なる向上を期待した
ときには更に高濃度としようとするのが自然であるから、水性組成物１００
ｍＬ当たりのリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量を、
フリー体として０．４ｇとする動機付けは一切ないなどと主張する。
しかし、点眼剤における有効成分の濃度は、所望の効果を奏することが期
15 待できる範囲において当業者が設定する設計事項であって、ヒトに適用する
ことを前提とする点眼液を調製するに当たり、ウサギやサルでの用量を参考
にして有効成分の濃度を設計することは、当業者に自明の技術的事項である。
そうすると、Ｋ－１１５が用量依存的に眼圧を低下させるという甲２に記載
の知見に接した当業者が、ヒトにおける眼圧低下作用の向上を期待して、甲
20 ２に示されたウサギやサルの用量に基づいて、ヒトにおいて眼圧低下作用が
期待される濃度を設計しようとすることは自然であり、相違点３に係る本件
訂正発明１の構成に容易に到達し得たと認められる。したがって、原告の上
記主張は採用することができない。
⑷ 顕著な効果について
25 原告は、①本件明細書に記載の、高温で長期間（６０℃で３ヶ月間）保存
した場合の、リパスジルを含有する水性組成物の変色が、ポリエチレン製又
はポリプロピレン製の容器に収容すると、ポリ塩化ビニル製容器を用いた場
合と比較して相対的に抑制され、変色の点で保存安定性に優れる、という効
果（試験例１、２）は、薬事承認を受けるための安定性試験で自ずと明らか
になるというものではないこと、②本件明細書の試験例１及び甲１１により、
5 容器材質の違いによる色差（ΔＹＩ）の違いが示されているので、
「色差（Δ
ＹＩ）」の値を「５以上のものを×」、
「５未満のものを○」と評価したことの
技術的な理由が記載されていないことは、変色抑制効果が顕著であることを
否定する合理的な根拠にはならないこと、③ポリエチレン製やポリプロピレ
ン製の容器のようなガス透過性の大きい容器は、高温で長期間保存したとき
10 に変色が生じやすい内容物の場合には適切でないと考えるのが当業者の通常
の思考であることなどから、本件訂正発明１の効果は、予測困難かつ顕著な
効果であると主張する。
そこで検討するに、上記①については、前記(2)イで判示したとおり、当業
者の設計事項の範囲内でその効果も予測可能な範囲内のものであって、薬事
15 承認を受けるための安定性試験で自ずと明らかになる性質のものである。
また、上記②については、本件明細書及び甲１１には、上記①で原告が指
摘した効果が記載されている。しかし、原告が主張する、本件明細書等に示
されたΔＹＩ値の結果及びその違いは、高温で長期間という条件で保存した
ときの安定性の評価指標の一つである変色の程度が容器材質により異なり得
20 るという、当業者であれば当然に予期し得る事項に沿うものにすぎない。そ
して、その変色の程度について検討しても、本件明細書には６０℃で３か月
間という保存条件や色差（ΔＹＩ）値を「５」を基準に評価する点について、
技術的な理由は記載されていないことから、６０℃で３か月という保存条件
も、色差（ΔＹＩ）値の「５」という評価基準も、当業者が適宜検討し設定
25 し得る範囲内の保存条件及び評価基準にすぎず、この結果をもって、顕著な
変色抑制効果であるということはできない。
さらに、上記③については、本件優先日当時、点眼薬の容器に関連して、
ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボ
ネートなどが使用され、その容器の材質は収容される点眼液の安定性に影響
を与えることが知られていたこと（甲５）からすると、当業者において、そ
5 れらの容器の材質の長所や短所を総合的に検討することが当然であるから、
専らガス透過性の観点に基づき、ポリエチレンやポリプロピレン製の容器が
不適であると考えることが当業者の通常の思考であるということはできない。
そうすると、ポリエチレン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポ
リオレフィン樹脂製の容器に収容したことによる本件訂正発明１の効果が、
10 本件訂正発明１の進歩性の存在を推認できるような予測困難かつ顕著な効果
であるとはいえない。
⑸ 小括
以上のとおり、本件訂正発明１は、甲２発明１及び周知技術に基づいて、
当業者が容易に発明をすることができたものであるから、原告の取消事由１
15 は理由がない。
４ 取消事由２（本件訂正発明２と甲２発明１の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
相違点１、２’、３及び顕著な効果については、前記３において判示したと
おりである。
20 よって、本件訂正発明２は、甲２発明１及び周知技術に基づいて、当業者が
容易に発明をすることができたものであるから、原告の取消事由２は理由がな
い。
５ 取消事由３（本件訂正発明２と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
25 ⑴ 相違点５、７及び顕著な効果については、前記３⑴、⑶及び⑷において判
示したとおりである。
⑵ 相違点６について
ア 相違点６については、前記３⑵において判示したとおりである。
イ 原告は、リパスジルを含有する水性組成物を、２５℃で保存した場合に
は、リパスジルを含有する水性組成物は適切な容器を選択することなどせ
5 ずとも安定性にとって特に不利になるものではなく、また、リパスジルは
易加水分解性基を有した化合物ではないから、本件審決は、このようなリ
パスジルを含有する水性組成物の性質を看過したものであると主張する。
そこで検討するに、甲４３においては、リパスジルを含有する水性組成
物は、２５℃で保存して４週間経過した時点で、ポリエチレン製、ポリプ
10 ロピレン製、ポリ塩化ビニル製、ポリエチレンテレフタレート製のいずれ
の容器中で保存したときであっても変色はみられないものであったこと
が記載されている。
しかし、変色に関して、常温かつ短期間で保存したときの変色の程度が、
高温かつ長期間で保存したときの変色の程度よりも小さいであろうこと
15 は、当業者の有する技術常識に沿うものであるから、リパスジルを含有す
る水性組成物を２５℃で保存した場合に変色が見られなかったとしても、
当業者において、リパスジルを含有する水性組成物を高温かつ長期間で保
存した場合に、適切な容器を選択することによって、安定性にとって不利
に働く条件を克服しようとすることは自然なことであり、このことが当業
20 者に知られた技術的事項であることに変わりはない。また、易加水分解性
基を有しない化合物を含む水性組成物が、高温かつ長期間の保存時に変色
しないなどの根拠は示されていない。
ウ 次に、原告は、本件訂正発明３は、
「ポリエチレン及びポリプロピレンか
ら選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器」の新たな属性を見出
25 したことに基づく、「１００ｍＬ当たりにリパスジルをフリー体として０．
４ｇ含有する水性組成物の変色の抑制方法」に関する用途発明であると主
張する。
しかし、本件訂正発明３は、リパスジルを含有する水性組成物をポリオ
レフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む水性組成物の変色の抑制方
法であるところ、変色の抑制は容器に収容することによる通常の効果であ
5 るから、このような効果がポリオレフィン系樹脂製容器の新たな属性を見
出したものということはできない。
⑶ 以上により、本件訂正発明３は、甲２発明２及び周知技術に基づいて、当
業者が容易に発明をすることができたものであるから、原告の取消事由３は
理由がない。
10 ６ 取消事由４（本件訂正発明２と甲２発明２の相違点に関する容易想到性及び
顕著な効果の判断の誤り）について
相違点５、６’、７、８及び顕著な効果については、前記３⑴から⑷まで及
び５⑵において判示したとおりである。
よって、本件訂正発明４は、甲２発明２及び周知技術に基づいて、当業者が
15 容易に発明をすることができたものであるから、原告の取消事由４は理由がな
い。
７ 結論
以上のとおり、原告が主張する取消事由はいずれも理由がない。
よって、原告の請求は理由がないからこれを棄却することとし、主文のとお
20 り判決する。
知的財産高等裁判所第１部

25 裁判長裁判官
増 田 稔
5 裁判官
伊 藤 清 隆

10 裁判官
天 野 研 司

（別紙）
JP 6236167 B2 2017.11.22

(57)【 特 許 請 求 の 範 囲 】
【請求項１】
リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリエチレ
ン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器に収容されて
なる、医薬製剤。
【請求項２】
容器が、点眼剤用容器である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、ポリエチレ
ン及びポリプロピレンから選ばれる１種以上のポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工 10
程を含む、水性組成物の変色の抑制方法。
【請求項４】
容器が、点眼剤用容器である、請求項３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の構造式： 20
(2) JP 6236167 B2 2017.11.22
【０００３】
【化１】

【０００４】
で 表 さ れ る リ パ ス ジ ル （ 化 学 名 ： ４ − フ ル オ ロ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４
− ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ ル ]イ ソ キ ノ リ ン ） や 、 以 下 の 構 造 式 ：
【０００５】
【化２】

【０００６】
で 表 さ れ る ４ − ブ ロ モ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル
］ ス ル ホ ニ ル ]イ ソ キ ノ リ ン な ど の ハ ロ ゲ ン 化 イ ソ キ ノ リ ン 誘 導 体 は 、 Ｒ ｈ ｏ キ ナ ー ゼ 阻
害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１、２）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であ
ることが知られている。具体的には例えば、高眼圧症や緑内障等の予防又は治療（例えば 30
、特許文献３）、あるいは加齢黄斑変性等の眼底疾患の予防又は治療（例えば、特許文献
４）に有用であることが報告されている。
【０００７】
そのため、これらのハロゲン化イソキノリン誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的
に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４２１２１４９号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット 40
【特許文献３】国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット
【特許文献４】特許第５５５７４０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）であり、内容物の散逸や外気
からの不純物の混入等を防ぐため、容器に収容する必要がある。そのため、本発明者は、
ハロゲン化イソキノリン誘導体であるリパスジルを眼科用剤等として製剤化するに当たり
、水性組成物を収容するための容器の材質を検討した。しかるところ、特定の材質の容器
にリパスジルを含有する水性組成物を収容すると、高温で長期間の保存により、水性組成 50
(3) JP 6236167 B2 2017.11.22
物が変色するという問題が生じることが判明した。
そこで、本発明は、ハロゲン化イソキノリン誘導体含有水性組成物の、高温保存時の変
色を抑制する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討したところ、リパスジル等のハロ
ゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物を容器に収容するに際し、容器の材質を
ポリオレフィン系樹脂製とした場合に特異的に高温で長期間の保存後でも変色を抑制でき
ることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】 10
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【００１２】
【化３】

【００１３】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオ
レフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒
和物を含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、水性
組成物の変色の抑制方法を提供するものである。
【発明の効果】 30
【００１４】
本発明によれば、リパスジル等のハロゲン化イソキノリン誘導体を含有する水性組成物
の高温保存時の変色を抑制できる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の発明を開示
する。
［１］次の一般式（１）
【００１６】
【化４】 40

【００１７】 50
(4) JP 6236167 B2 2017.11.22
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物が、ポリオ
レフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２］前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１］記載の医薬製剤
。
［３］前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１］又
は［２］記載の医薬製剤。
［４］前記ポリオレフィン系樹脂製容器が、点眼剤用容器である、［１］〜［３］のいず
れか記載の医薬製剤。
［５］前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有す 10
る水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程を含む、水性組成物の変色
の抑制方法。
［６］前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［５］記載の方法。
［７］前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［５］又
は［６］記載の方法。
［８］前記ポリオレフィン系樹脂製容器が、点眼剤用容器である、［５］〜［７］のいず
れか記載の方法。
【００１８】
［９］前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸
脱水酵素阻害剤、プロスタグランジンＦ２α誘導体、交感神経作動薬、副交感神経作動薬 20
、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含
有する、［１］〜［４］のいずれか記載の医薬製剤。
［１０］前記水性組成物が、さらにラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブ
リンゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有す
る、［１］〜［４］のいずれか記載の医薬製剤。
［１１］前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭
酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジンＦ２α誘導体、交感神経作動薬、副交感神経作動
薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を
含有する、［５］〜［８］のいずれか記載の方法。
［１２］前記水性組成物が、さらにラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブ 30
リンゾラミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を含有す
る、［５］〜［８］のいずれか記載の方法。
【００１９】
前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
等が挙げられる。前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素
原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
また、前記一般式（１）において、メチル基の置換したホモピペラジン環を構成する炭
素原子は不斉炭素である。そのため、立体異性が生じるが、一般式（１）で表される化合
物にはいずれの立体異性体も包含され、単一の立体異性体でもよく、各種立体異性体の任
意の割合の混合物でもよい。前記一般式（１）で表される化合物としては、絶対配置がＳ 40
配置である化合物が好ましい。
【００２０】
前記一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限
定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩
等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファ̶スルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げ
られ、塩酸塩が好ましい。
さらに、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物やアルコール和物等
の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。 50
(5) JP 6236167 B2 2017.11.22
【００２１】
前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、具
体的には例えば、
リ パ ス ジ ル （ 化 学 名 ： ４ − フ ル オ ロ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ
ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ ル ]イ ソ キ ノ リ ン ） 若 し く は そ の 塩 又 は そ れ ら の 溶 媒 和 物 ;
４ − ブ ロ モ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ
ル ]イ ソ キ ノ リ ン 若 し く は そ の 塩 又 は そ れ ら の 溶 媒 和 物 ；
等が挙げられる。
【００２２】
前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リ 10
パ ス ジ ル 若 し く は そ の 塩 又 は そ れ ら の 溶 媒 和 物 、 ４ − ブ ロ モ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ
チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ ル ]イ ソ キ ノ リ ン 若 し く は そ の 塩 又 は そ
れらの溶媒和物が好ましく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ま
しく、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造
式：
【００２３】
【化５】

【００２４】
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
【００２５】
前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり 30
、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれ
らの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００
６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。また、４−
ブ ロ モ − ５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ ル ]イ
ソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第２００６／１１５２４４
号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
【００２６】
水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和
物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討し
て決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般 40
式（１）で表される化合物のフリー体に換算して０．０１〜１０ｗ／ｖ％含有するのが好
ましく、０．０２〜８ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０４〜６ｗ／ｖ％含有す
るのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物としてリパスジルを用いる
場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、リパスジ
ル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５〜５ｗ／ｖ％含
有するのが好ましく、０．１〜３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１〜２ｗ／ｖ
％含有するのが特に好ましい。
【００２７】
本明細書において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その
性状としては、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。なお、組成物 50
(6) JP 6236167 B2 2017.11.22
中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２
０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさら
により好ましく、９０〜９９．８質量％が特に好ましい。
【００２８】
水性組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従っ
て、種々の剤形とすることができる。剤形としては、後述する容器に収容可能なものであ
る限り特に限定されないが、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点
鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙
げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用 10
する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ま
しい。
【００２９】
水性組成物は、上記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添
加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キ
レート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤
、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げら
れる。
こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプ 20
シロン−アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体
、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、
塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カ
ルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ−カンフル、
ｄｌ−カンフル、キシリトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリ
ン、グルコン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロ
ルヘキシジングルコン酸塩液、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニ
オール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、
酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾド
デシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン 30
、Ｄ−ソルビトール、ソルビトール液、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、タウリン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、
チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合ト
コフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、
パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモッ
ト油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベン
ゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエ 40
チレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナ
トリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアル
コール（部分けん化物）、ｄ−ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０
００、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水
素 ナ ト リ ウ ム 、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ｌ -メ ン ト ー ル 、 モ ノ エ タ ノ ー ル
アミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユ
ーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、
リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム
、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。
【００３０】 50
(7) JP 6236167 B2 2017.11.22
添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩
化マグネシウム、グリセリン、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ホウ砂、ホウ酸
、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸
ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４００
０、マクロゴール６０００、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二
水素ナトリウム、メチルセルロース、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリ
ウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
一 水 和 物 、 ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 、 ブ ド ウ 糖 、 ｌ -メ ン ト ー ル 等 が 好 ま し い 。 10
【００３１】
水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んで
いても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン
若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩な
どのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその
塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオ
ロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれら
の溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒
和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物
、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベ 20
フノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又は
それらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその
塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタ
ゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又は
それらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵
素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプ
ロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれら
の溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若し
くはその塩又はそれらの溶媒和物、クロプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒
和物、フルプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジ 30
ンＦ２α誘導体；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶
媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン
若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しく
はその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸
塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその
塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若
しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその
塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィ
ゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤など
が挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。 40
他の薬効成分としては、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラ
ミド及びチモロール並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
【００３２】
水性組成物のｐＨは特に限定されないが、４〜９が好ましく、４．５〜８がより好まし
く、５〜７が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、
０．６〜３が好ましく、０．６〜２が特に好ましい。
【００３３】
本明細書において「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する
。容器は、第十六改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密
封容器」のいずれをも包含する概念である。 50
(8) JP 6236167 B2 2017.11.22
【００３４】
当該容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず
、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態と
しては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状
容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙
げられる。
【００３５】
本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組
成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である容器を意味する。従って、例えば
、水性組成物と接する内層にポリオレフィンの層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を 10
積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。ここで、ポリオ
レフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であって
も、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーであ
る場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でも
よい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳
細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチ
レン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メ
チルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレ
ン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸 20
共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙
げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂とし
ては、変色を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが
好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、ポリプロピレンが特に好まし
い。
なお、本明細書において「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部
にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他
の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に
含まれる。
【００３６】 30
ポリオレフィン系樹脂製容器には、さらに紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の
透過を妨げる物質を練り込むのが好ましい。これにより、一般式（１）で表される化合物
の光に対する安定性が改善される。こうした物質としては、具体的には例えば、紫外線散
乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２
− （ ２ Ｈ − ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル − ２ − イ ル ） − ｐ − ク レ ゾ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin P： Ｂ
ＡＳＦ社）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ビス（１−メチル
− １ − フ ェ ニ ル エ チ ル ） フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin 234： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − （ ３ ，
５ − ジ − ｔ − ブ チ ル − ２ − ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin3
20： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − ［ ５ − ク ロ ロ （ ２ Ｈ ） − ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル − ２ − イ ル ］ − ４ −
メ チ ル − ６ − （ tert− ブ チ ル ） フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin 326： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − 40
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール
（ 例 え ば 、 Tinuvin327： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − （ ２ Ｈ − ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル − ２ − イ ル ） −
４ ， ６ − ジ − tert− ペ ン チ ル フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin PA328： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ −
（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル
） フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin 329： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ ， ２ '− メ チ ル レ ン ビ ス ［ ６ − （
２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）
フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin 360： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 メ チ ル ３ − （ ３ − （ ２ Ｈ − ベ ン ゾ ト
リ ア ゾ ー ル − ２ − イ ル ） − ５ − tert− ブ チ ル − ４ − ヒ ド ロ キ シ フ ェ ニ ル ） プ ロ ピ オ ネ ー ト
と ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ３ ０ ０ の 反 応 生 成 物 （ 例 え ば 、 Tinuvin 213： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、
２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−６−ドデシル−４−メチルフェノール（ 50
(9) JP 6236167 B2 2017.11.22
例 え ば 、 Tinuvin 571： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − （ ２ '− ヒ ド ロ キ シ − ３ '， ５ '− ジ − ｔ − ア ミ
ル フ ェ ニ ル ） ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル 、 ２ − ［ ２ '− ヒ ド ロ キ シ − ３ '− （ ３ ''， ４ ''， ５ ''，
６ ''− テ ト ラ ヒ ド ロ フ タ ル イ ミ ド メ チ ル ） − ５ '− メ チ ル フ ェ ニ ル ］ ベ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル
、 ２ ， ２ '− メ チ レ ン ビ ス ［ ４ − （ １ ， １ ， ３ ， ３ − テ ト ラ メ チ ル ブ チ ル ） − ６ − （ ２ Ｈ
−ベンゾトリアゾール−２−イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤
；２，２−ビス｛［２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロ
パン−１，３−ジイル＝ビス（２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）（例えば
、 Uvinul 3030 FF： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − シ ア ノ − ３ ， ３ − ジ フ ェ ニ ル ア ク リ ル 酸 エ チ ル （
例 え ば 、 Uvinul 3035： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ − シ ア ノ − ３ ， ３ − ジ フ ェ ニ ル ア ク リ ル 酸 ２ −
エ チ ル へ キ シ ル （ 例 え ば 、 Uvinul 3039： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 等 の シ ア ノ ア ク リ レ ー ト 系 紫 外 線 10
吸収剤；２−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−［（ヘ
キ シ ル ） オ キ シ ］ − フ ェ ノ ー ル （ 例 え ば 、 Tinuvin 1577 ED： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 等 の ト リ ア ジ
ン 系 紫 外 線 吸 収 剤 ； オ ク タ ベ ン ゾ ン （ 例 え ば 、 Chimassorb 81： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社 ） 、 ２ ， ２ '−
ジ ヒ ド ロ キ シ − ４ ， ４ '− ジ メ ト キ シ ベ ン ゾ フ ェ ノ ン （ 例 え ば 、 Uvinul 3049： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ 社
） 、 ２ ， ２ '− ４ ， ４ '− テ ト ラ ヒ ド ロ ベ ン ゾ フ ェ ノ ン （ 例 え ば 、 Uvinul 3050： Ｂ Ａ Ｓ Ｆ
社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメト
キシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジ
ヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェ
ノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロ
ピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン 20
酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混
合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外
線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセ
リル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキ
シル、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香
酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリ
チル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチ
ル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジ
オキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル；２，４，６−トリス［４−（２
−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン；パラヒドロキ 30
シ ア ニ ソ ー ル ； ４ − tert− ブ チ ル − ４ '− メ ト キ シ ジ ベ ン ゾ イ ル メ タ ン ； フ ェ ニ ル ベ ン ズ
イミダゾールスルホン酸；２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安
息香酸ヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
なお、紫外線の透過を妨げる物質を容器に練り込む場合、その配合割合は、当該物質の
種類等によって異なるが、例えば、容器中に、０．００１〜５０質量％、好ましくは０．
００２〜２５質量％、特に好ましくは０．０１〜１０質量％程度とすればよい。
【００３８】
容器は、その内部が肉眼で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能
であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤 40
の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。ここで、視
認可能性は、少なくとも容器表面の一部において確保されていればよい（例えば、点眼剤
用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能で
あれば視認可能と言える。）。容器表面の一部において内部が視認可能であれば、これに
より、容器内の水性組成物が確認可能となる。
【００３９】
容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充
填等すればよい。
【００４０】
医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、前記一般式（１）で表される化合物の有する薬 50
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理作用等に応じて適宜選択すればよい。
具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用や
眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、
緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産
生 過 多 緑 内 障 、 急 性 閉 塞 隅 角 緑 内 障 、 慢 性 閉 塞 隅 角 緑 内 障 、 plateau iris syndrome、 混
合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、
血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
【００４１】
また、日本国特許第５５５７４０８号公報に開示されるように、眼底疾患（主として網
膜及び／又は脈絡膜に発現する病変。具体的には例えば、高血圧と動脈硬化による眼底変 10
化 、 網 膜 中 心 動 脈 閉 塞 症 、 網 膜 中 心 静 脈 閉 塞 症 （ central retinal vein occlusion） や 網
膜 静 脈 分 枝 閉 塞 症 （ branch retinal vein occlusion） 等 の 網 膜 静 脈 閉 塞 症 、 糖 尿 病 網 膜
症 、 糖 尿 病 黄 斑 浮 腫 、 糖 尿 病 黄 斑 症 、 イ ー ル ズ 病 （ Eales disease） 、 コ ー ツ 病 （ Coats d
isease） 等 の 網 膜 血 管 先 天 異 常 、 ヒ ッ ペ ル 病 （ von Hippel disease） 、 脈 な し 病 （ pulsel
ess disease） 、 黄 斑 疾 患 （ 中 心 性 網 脈 絡 膜 症 （ central serous chorioretinopathy） 、
嚢 胞 様 黄 斑 浮 腫 （ cystoid macular edema） 、 加 齢 黄 斑 変 性 （ age-related macular degen
eration） 、 黄 斑 円 孔 （ macular hole） 、 近 視 性 黄 斑 萎 縮 （ myopic macular degeneration
）、網膜硝子体界面黄斑変性症、薬物毒性黄斑変性症、遺伝性黄斑変性等）、（裂孔原性
、牽引性、滲出性等の）網膜剥離、網膜色素変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。）の
予防又は治療剤、より好適には糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は加齢黄斑変性の予防又 20
は治療剤として利用できる。
【実施例】
【００４２】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。
なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２０
０６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。
【００４３】
［試験例１］保存試験 その１
表１に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレン（ＰＥ）製、ポリ 30
プロピレン（ＰＰ）製、又はポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製の容器に入れて医薬製剤を製し
た。
得られた各医薬製剤を、６０℃で３ヶ月間保存し、保存前後での色差（ΔＹＩ）を色差
計（分光測色計ＣＭ−７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））を用いて測定し、Δ
ＹＩの値が５以上のものを×、５未満のものを○と評価した。
結果を表２に示す。
【００４４】
【表１】

【００４５】

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【表２】

【００４６】
表２記載の結果の通り、リパスジルを含有する水性組成物をポリエチレン（ＰＥ）製、
ポリプロピレン（ＰＰ）製等のポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温で長期 10
間保存した場合においてもΔＹＩの値は低く抑えられていたのに対し、ポリ塩化ビニル（
ＰＶＣ）製の容器に収容した場合、ΔＹＩの値が高くなった。
【００４７】
［試験例２］保存試験 その２
表３に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、ポリエチレン（ＰＥ）製又はポ
リプロピレン（ＰＰ）製の容器に入れて医薬製剤を製した。
得られた各医薬製剤を、６０℃で３ヶ月間保存し、保存前後での色差（ΔＹＩ）を色差
計（分光測色計ＣＭ−７００ｄ：コニカミノルタセンシング（株））を用いて測定し、Δ
ＹＩの値が５以上のものを×、５未満のものを○と評価した。
結果を表４に示す。 20
【００４８】
【表３】

【００４９】 30
【表４】

【００５０】
表４記載の結果の通り、水性組成物の処方を変更した場合であっても、ポリエチレン（
ＰＥ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製等のポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、
高温で長期間保存した場合においてもΔＹＩの値は低く抑えられていた。
【００５１】 40
以上の試験例１、２の結果から、リパスジルを含む一般式（１）で表される化合物若し
くはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に
収容した場合、高温で長期間保存した場合でも相対的に変色が生じ難く、保存安定性に優
れることが明らかとなった。
【００５２】
［製造例１〜２７］
表５〜表７に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有す
る水性組成物を常法により調製し、これをポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して、製
造例１〜２７の医薬製剤を製造できる。
【００５３】 50
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【表５】

【００５４】 40

(13) JP 6236167 B2 2017.11.22
【表６】

【００５５】 40

(14) JP 6236167 B2 2017.11.22
【表７】

【００５６】 40
［製造例２８〜５４］
製造例１〜２７において、ポリエチレン製の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用容器
を用いて、製造例２８〜５４の医薬製剤を製造できる。
【００５７】
［製造例５５〜８１］
製造例１〜２７において、ポリエチレン製の代わりに環状ポリオレフィン（ＣＯＰ）製
の点眼剤用容器を用いて、製造例５５〜８１の医薬製剤を製造できる。
【００５８】
［製造例８２〜１６２］
製造例１〜８１において、リパスジル１塩酸塩２水和物の代わりに同量の４−ブロモ− 50
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５ − [［ （ ２ Ｓ ） − ２ − メ チ ル − １ ， ４ − ジ ア ゼ パ ン − １ − イ ル ］ ス ル ホ ニ ル ]イ ソ キ ノ リ
ンを用いたものを、製造例８２〜１６２の医薬製剤として、常法により製造できる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明によれば、保存安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適
に利用できる。

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(51)Int.Cl. ＦＩ
Ａ６１Ｐ 27/06 (2006.01) Ａ６１Ｐ 27/06
(72)発明者 杉本 信
静岡県富士市大野新田３３２−１ 興和株式会社富士研究所内
審査官 岩下 直人
(56)参考文献 米国特許出願公開第２００８／００６４６８１（ＵＳ，Ａ１）
ISOBE, Tomoyuki et. al，Effects of K-115, a Rho-Kinase Inhibitor, on Aqueous Humor Dyn
amics in Rabbits，Current Eye Research，２０１４年 ２月 ６日，Vol. 39, No. 8，p. 813
-822，ISSN 0271-3683, 特にAbstract、p.814「Drugs」の項
眼科New Insight 第2巻 点眼薬−常識と非常識−，１９８７年 ７月１０日，第3刷，ISBN4-8
9553-470-7, p.15-23，特にp.15「I.点眼薬の安定性とは何か」の項、p.16「光」の項、p.20「
点眼瓶・包装の選択」の項、p.21「点眼
(58)調査した分野(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／５５１
Ａ６１Ｊ １／０５
Ａ６１Ｋ ９／０８
Ｂ６５Ｄ ６５／００
Ａ６１Ｐ ２７／０２
Ａ６１Ｐ ２７／０６
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）